本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及膦酸衍生物類化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)是一種DNA病毒，屬于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)，其引起人類急性或慢性乙型病毒性肝炎。HBV感染是世界范圍內(nèi)的主要的公眾健康問題，有4億的慢性攜帶者。估計(jì)這些被感染的患者中的25-40％發(fā)展為肝硬化和肝癌。人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒(Lentivirus)，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，其引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。AIDS是嚴(yán)重?fù)p害人免疫系統(tǒng)的疾病且導(dǎo)致死亡。HBV的目前治療主要是用干擾素或直接作用劑例如合成的核苷。乙型肝炎病毒DNA(脫氧核糖核酸)是乙肝病毒的核心物質(zhì)和病毒復(fù)制的基礎(chǔ)，核苷類化合物可通過直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈，因此核苷類化合物是治療乙型肝炎的主要藥物，其中包括西多福韋、阿德福韋、拉米夫定以及替諾福韋等。HIV的目前治療主要是使用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，其中核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如有恩曲他濱、齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如有利匹韋林、依曲韋林、地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平，蛋白酶抑制劑例如有替拉那韋、奈非那韋、利托那韋等。不過，現(xiàn)有的治療方法仍存在對(duì)核苷的抗性、中止治療后病毒復(fù)制的回升、生物利用度低以及毒副作用等限制。因此，亟需具有更好療效的新的抗病毒化合物和方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R1選自H和烷基，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基?；⒒酋；?、亞磺?；?、巰基、芳基或雜芳基取代；R2選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多 個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基?；?、烷氨基?；?、磺?；?、亞磺?；€基、芳基或雜芳基取代；Cy1選自芳基和雜芳基，所述的芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基?；被?、烷基?；?、氨基?；?、烷基氨基?；?、硝基、氰基取代；和Cy2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，所述的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基?；被⑼榛；?、氨基?；?、烷基氨基酰基、氧代、硝基、氰基取代。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和藥學(xué)可接受的載體的組合物，以及包含本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和另一種或多種抗病毒感染性疾病的藥物的組合物。本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥治療病毒感染性疾病，尤其是治療人類免疫缺陷病毒或乙型肝炎病毒感染性疾病的方法，以及本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療病毒感染性疾病，尤其是治療人類免疫缺陷病毒或乙型肝炎病毒感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。針對(duì)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：第一方面，本發(fā)明提供通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R1選自H和烷基，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基?；⑼榘被；⒒酋；?、亞磺?；€基、芳基或雜芳基取代；R2選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基?；被；⑼榘被；⒒酋；?、亞磺酰基、巰基、芳基或雜芳基取代；Cy1選自芳基和雜芳基，所述的芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基?；?、氨基?；?、烷基氨基酰基、硝基、氰基取代；和Cy2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，所述的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基?；被?、烷基?；被；?、烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或前藥，其中：R1選自H和C1-6烷基，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基?；?、氨基?；⑼榘被；?、磺酰基、亞磺?；?、巰基、芳基或雜芳基取代。進(jìn)一步優(yōu)選地，R1選自H和C1-3烷基，所述的烷基可以被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基?；被；?、C1-6烷氨基酰基、磺?；喕酋；€基、芳基或雜芳基取代。更進(jìn)一步優(yōu)選地，R1選自H和C1-3烷基，所述的烷基可以被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基?；被；?、C1-3烷氨基酰基、磺?；喕酋；€基、苯基或雜芳基取代。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R2選自H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-12芳基和C6-12雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基?；⑼榘被；⒒酋；喕酋；€基、芳基或雜芳基取代。進(jìn)一步優(yōu)選地，R2選自H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基和C6-10雜芳基，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基?；?、氨基?；?、C1-6烷氨基?；⒒酋；喕酋；?、巰基、芳基或雜芳基取代。更進(jìn)一步優(yōu)選地，R2選自H、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-8芳基和C6-8雜芳基，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基?；?、氨基?；?、C1-3烷氨基?；?、磺酰基、亞磺?；€基、苯基或雜芳基取代。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R1選自H、甲基、乙基和丙基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：Cy1為苯基，Cy2選自苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，所述的苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基?；?、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、氧代、硝基、氰基取代。進(jìn)一步優(yōu)選地，Cy1為苯基，Cy2選自苯基、雜芳基、C3-8雜環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烯基，所述的苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6 環(huán)烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基?；被1-3烷基?；被；?、C1-3烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。更進(jìn)一步優(yōu)選地，Cy1為苯基，Cy2選自苯基、雜芳基、C3-6雜環(huán)烷基和C3-6雜環(huán)烯基，所述的苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基?；被；?、C1-3烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cy1為苯基，Cy2選自至少含有一個(gè)N原子的五元或六元雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，所述的苯基、五元或六元雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基?；被1-6烷基?；?、氨基?；?、C1-6烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cy1為苯基，Cy2選自含有1-3個(gè)N原子的五元或六元雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，所述的苯基、五元或六元雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基?；被?、C1-6烷基酰基、氨基?；?、C1-6烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cy1為苯基，Cy2選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基，所述的呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基?；被?、C1-6烷基酰基、氨基?；?、C1-6烷基氨基?；?、氧代、硝基、氰基取代。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cy1選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基，Cy2選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基，所述的苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨 基、C1-6烷基?；?、氨基?；1-6烷基氨基?；⒀醮?、硝基、氰基取代。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中Cy1為苯基，Cy2選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基和噠嗪基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡唑基或噠嗪基任選被甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、羥基丙基、羥基異丙基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、氧代、硝基和氰基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。本發(fā)明提供了以下具體化合物：另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式I化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：a)式(1)的化合物在堿性條件下與式(2)的化合物縮合，制得式(3)的化合物：b)式(3)的化合物與二氯亞砜反應(yīng)，制得式(4)的化合物；c)式(4)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)制得通式(I)的化合物。手性異構(gòu)體(I_1)、(I_2)可以通過對(duì)異構(gòu)體混合物(I)的手性柱分離得到：其中，R1、R2、Cy1、Cy2如以上通式I中所定義。第三方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的通式I所示化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與藥學(xué)上可接受載體?？梢詫⒈景l(fā)明的通式I所示化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實(shí)例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，且包含藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的載體、稀釋劑或賦形劑。第四方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式I所示化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或本發(fā)明的藥物組合物治療病毒性感染疾病的受治療者的方法，包括向所述受治療者施用通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或者包含通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物，以有效減少所述受治療者中所述病毒的病毒載量的量施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防病毒感染例如HBV和/或HIV病毒感染的方法，包括向需要此治療的個(gè)體給予本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制病毒感染例如HBV和/或HIV病毒感染的方法，包括使所述病毒與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或其藥物組合物接觸。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式I所示化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于預(yù)防或治療病毒性感染，尤其是HBV和/或HIV病毒感染疾病的應(yīng)用，以及在制備預(yù)防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備預(yù)防和/或治療HBV和/或HIV病毒感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。該類疾病的實(shí)例有急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、HIV感染以及乙型肝炎和丙型肝炎或丁型肝炎的混合感染。術(shù)語(yǔ)定義除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本發(fā)明的化合物含有多個(gè)不對(duì)稱中心，因此，可以以單一對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、單一對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單一非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的“異構(gòu)體”包括例如互變異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體形式。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外指明，本發(fā)明化合物的全部互變異構(gòu)體形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明所述的化合物與酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的酸例如可選自，但不限于：磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、半富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸或其類似物。本發(fā)明“溶劑化物”在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的復(fù)合物。溶劑是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。本發(fā)明的“前藥”是指在生物體中的生理?xiàng)l件下，由于與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物的化合物等。本發(fā)明“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或其化學(xué)的保護(hù)形式，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體的混合物。藥用組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。所述組合物通常用于制備治療和/或預(yù)防由一種或多種激酶介導(dǎo)的疾病的藥物。本發(fā)明“藥學(xué)上可接受的載體”是指對(duì)有機(jī)體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的一些實(shí)例包括，但不限于糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。本發(fā)明“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)，優(yōu)選含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。本發(fā)明的“鹵代烷基”是指至少被一個(gè)鹵素原子取代的烷基。本發(fā)明的“環(huán)烷基”是指環(huán)狀的飽和烴基，優(yōu)選8個(gè)碳原子以下的烴基。本發(fā)明的“C3-8環(huán)烷基”是指含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基。本發(fā)明的“C3-6環(huán)烷基”是指含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。本發(fā)明的“烷氧基”是指-O-烷基。本發(fā)明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。本發(fā)明的“烷基氨基”是指-NH-烷基或-N-(烷基)(烷基)。本發(fā)明的“烷基?；笔侵?C(O)-烷基。本發(fā)明的“氨基?；笔侵?C(O)-NH2，術(shù)語(yǔ)“烷氨基酰基”是指-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N-(烷基)(烷基)。本發(fā)明的“磺?；笔侵?S(O)2-烷基，術(shù)語(yǔ)“亞磺?；笔侵?S(O)-烷基。本發(fā)明的“芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)的芳烴基團(tuán)。合適的芳基包括苯基、萘基。本發(fā)明的“雜芳基”是指芳基中至少有一個(gè)碳原子被雜原子替代的芳香性基團(tuán)。所述的雜原子為O、S、N。例如，本文所述雜芳基包括但不限于吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。本發(fā)明的“雜環(huán)烷基”是指至少含有一個(gè)雜原子的飽和環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子為N、O或S。本發(fā)明的“雜環(huán)烯基”是指至少含有一個(gè)雜原子的不飽和環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子為N、O或S。具體實(shí)施方式下面代表性的實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例是為了更好地說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[羥基[(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備在2L的三頸瓶中，依次加入對(duì)羥基聯(lián)苯(19.0g,115.0mmol)，替諾福韋(30.0g,104.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50g,263mmol)，1,4-二氧六烷(1300mL)和吡啶(100mL)。上述反應(yīng)體系加熱到100℃，反應(yīng)12h。反應(yīng)液減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物，加水(200mL)，用飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到12，得到澄清的溶液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，水相在攪拌條件下，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到3，析出灰白色固態(tài)標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:440.1[M+H]+.步驟29-[(R)-2-[[氯代[(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備在250mL的單口瓶中，加入實(shí)施例1步驟1得到的9-[(R)-2-[[羥基[(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧 基]丙基]腺嘌呤(10g，22.8mmol)，乙腈(100mL)和二氯亞砜(19.44g,163mmol)。反應(yīng)體系在80℃攪拌3h。反應(yīng)液減壓蒸餾得到標(biāo)題化合物，不需要進(jìn)一步純化直接用于下一步。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備在250mL的單口瓶中，加入實(shí)施例1步驟2得到的9-[(R)-2-[[氯代[(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤和二氯甲烷(100mL)。反應(yīng)體系冷卻到-20℃,緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(7.67g,45.66mmol)溶在二氯甲烷(50mL)中的溶液，接著滴加三乙胺(9.2g,91.84mmol)。反應(yīng)體系在-20℃攪拌1h。反應(yīng)體系用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.14(m,2H),7.55-7.68(m,4H),7.41-7.48(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.09-7.23(m,4H),5.49-5.67(m,1H),4.76-4.92(m,1H),4.12-4.36(m,2H)，3.75-3.95(m,4H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:553.2[M+H]+.實(shí)施例29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-甲基聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-甲基聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為4-(4-甲基苯基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),7.53-7.63(m,4H),7.10-7.58(m,6H),5.52-5.68(m,1H),4.83-4.87(m,1H),4.30-4.13(m,2H)，3.82-4.10(m,4H),2.32(s,3H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:567.3[M+H]+.實(shí)施例39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(噻唑-4-基)苯酚的制備在100mL的三頸瓶中，依次加入4-羥基苯硼酸(10.0g,61.4mmol)，4-溴噻唑(10.2g,73.7mmol)， 碳酸鉀(25.4g,184.2mmol)，1,4-二氧六烷(30mmol)，水(10mL)和雙三苯基磷二氯化鈀(2.15g,3.07mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)體系加熱到90℃，攪拌3h。減壓濃縮蒸餾除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入飽和食鹽水，萃取分液。合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡黃色油狀粗品，經(jīng)柱層析純化得到米黃色固態(tài)標(biāo)題產(chǎn)物。ESI-MSm/z:178.0[M+H]+.步驟29-[(R)-2-[[羥基[(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例3步驟1制備得到的化合物4-(噻唑-4-基)苯酚和替諾福韋為原料，按照實(shí)施例1步驟1的方法制備得到標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:447.0[M+H]+.步驟39-[(R)-2-[[氯代[(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例3步驟2制備得到的9-[(R)-2-[[羥基[(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟2的方法制備得到標(biāo)題化合物。步驟49-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例3步驟3制備得到的9-[(R)-2-[[氯代[(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制備得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ9.18(s,1H),8.10-8.14(m,2H),7.90-7.97(m,2H),7.12-7.20(m,3H),5.42-5.67(m,1H),4.71-4.91(m,1H),4.12-4.41(m,2H),3.72-4.02(m,3H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:560.2[M+H]+.實(shí)施例49-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(5-氯噻唑-4-基)苯酚的制備在250mL三頸瓶中，加入實(shí)施例3步驟1得到的4-(噻唑-4-基)苯酚(5g,28.21mmol)，N-氯代丁二酰亞胺(4.50g,33.85mmol)和乙腈(50mL)。反應(yīng)體系在50℃，加熱反應(yīng)2h。原料消失，加入水(50mL)淬滅上述反應(yīng)體系，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:211.9[M+H]+.步驟29-[(R)-2-[[羥基[(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例4步驟1制備得到的化合物4-(5-氯噻唑-4-基)苯酚和替諾福韋為原料，按照實(shí)施例1步驟1的方法制備得到標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:481.0[M+H]+.步驟39-[(R)-2-[[氯代[(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備在以實(shí)施例4步驟2制備得到的9-[(R)-2-[[羥基[(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟2的方法制備得到標(biāo)題化合物。步驟49-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例4步驟3制備得到的9-[(R)-2-[[氯代[(4-(5-氯噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制備得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.32-8.41(m,2H),7.82-8.13(m,3H),7.12-7.30(m,3H),5.55-5.67(m,1H),4.71-4.91(m,1H),4.12-4.41(m,2H),3.72-4.02(m,4H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:594.1[M+H]+.實(shí)施例59-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟12-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制備在1000mL的單口瓶中，先加入1-(4-甲氧苯基)丙酮(30g,0.2mol)和乙腈(500mL)，接著在室溫下加入4-甲基苯磺酸(38.0g,0.2mol)。反應(yīng)體系攪拌5分鐘后，分批加N-溴代丁二酰亞胺(35.6g,0.2mol)，加畢，升溫回流3h，補(bǔ)加N-溴代丁二酰亞胺(5.0g,0.028mol)，繼續(xù)回流2h，反應(yīng)結(jié)束。減壓除去乙腈，殘留物溶于乙酸乙酯(400mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH到10，萃取分液，有機(jī)相用水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡黃色油狀粗品。粗品冰浴下重結(jié)晶(乙酸乙酯：石油醚＝3:1，80mL)，得白色固態(tài)標(biāo)題化合物。步驟24-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑的制備在250mL的單口瓶中，加入實(shí)施例5步驟1得到的2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(35.0g,0.153mol)和甲酰胺(150mL)，加熱至130℃反應(yīng)2h，原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯(5×200mL)萃取，有機(jī)相干燥后濃縮，得到褐色固態(tài)標(biāo)題化合物。不需要進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)。ESI-MSm/z:190[M+H]+.步驟34-(5-甲基噁唑-4-基)苯酚的制備在50mL的單口瓶中，加入實(shí)施例5步驟2制備得到的4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(1.3g，6.22mmol)和甲磺酸(15mL)，加入DL-蛋氨酸(3.71g,24.8mmol)，加畢，60℃攪拌24h，原料基本反應(yīng)完全。冷卻，倒入冰水，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有機(jī)相干燥濃縮，柱層析純化得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:176.0[M+H]+.步驟49-[(R)-2-[[羥基[(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例5步驟3制備得到的4-(5-甲基噁唑-4-基)苯酚和替諾福韋為原料，按照實(shí)施例1步驟1的方法制備得到標(biāo)題化合物。ESI-MSm/z:445.0[M+H]+.步驟59-[(R)-2-[[氯代[(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備在以實(shí)施例5步驟4制備得到的9-[(R)-2-[[羥基[(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟2的方法制備得到標(biāo)題化合物。步驟69-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備以實(shí)施例5步驟5制備得到的9-[(R)-2-[[氯代[(4-(5-甲基噁唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制備得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),8.13(d,2H),7.53-7.65(m,2H),7.08-7.22(m,4H),5.45-5.70(m,1H),4.73-4.89(m,1H),4.10-4.32(m,2H),3.75-4.02(m,4H),2.42-2.58(m,3H),1.02-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:558.2[M+H]+.實(shí)施例69-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(3-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(3-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-3-氯吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,1H),8.13(d,2H),8.04(d,1H),7.67(d,2H),7.64(d,1H),7.41-7.45(m,2H),7.17-7.24(m,2H),5.57-5.76(m,1H),4.80-5.76(m,1H),4.14-4.32(m,2H),3.78-4.02(m,4H),1.06-1.17(m,12H).ESI-MSm/z:588.0[M+H]+.實(shí)施例79-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(2-氟代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(2-氟代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為4-溴-3-氟苯酚，將4-羥基苯硼酸替換為苯硼酸，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,2H),7.38-7.53(m,6H),7.17(s,2H),6.98-7.13(m,2H),5.65-5.80(m,1H),4.78-4.86(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.85-4.00(m,4H),1.08-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:571.2[M+H]+.實(shí)施例89-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(吡啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(吡啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為對(duì)溴吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,2H),8.13(d,2H),7.68-7.81(m,4H),7.16-7.25(m,4H),5.60-5.69(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.12-4.32(m,2H),3.81-4.04(m,4H),1.02-1.15(m,12H).ESI-MSm/z:554.2[M+H]+.實(shí)施例99-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-3-氟吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.12-8.14(m,2H),7.79-7.92(m,3H),7.44-7.49(m,1H),7.16-7.28(m,4H),5.55-5.73(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.79-3.01(m,4H),1.07-1.17(m,12H).ESI-MSm/z:572.2[M+H]+.實(shí)施例109-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-氟代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-氟代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為4-氟溴苯，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.14(m,2H),7.54-7.69(m,4H),7.09-7.30(m,6H),5.50-5.68(m,1H),4.81-4.87(m,1H),4.17-4.32(m,2H),3.77-4.01(m,4H),1.06-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:571.2[M+H]+.實(shí)施例119-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻吩-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻吩-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴噻吩，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.22-8.28(m,2H),7.49-7.56(m,2H),7.04-7.25(m,5H),4.87-4.99(m,1H),4.38-4.50(m,1H),4.21-4.26(m,1H),4.16-4.18(m,2H),3.64-3.88(m,2H),1.18-1.30(m,12H).ESI-MSm/z:559.1[M+H]+.實(shí)施例129-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-氯代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4'-氯代聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為4-氯溴苯，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.14(m,2H),7.49-7.68(m,6H),7.10-7.20(m,4H),5.53-5.70(m,1H),4.78-4.88(m,1H),4.12-4.31(m,2H),3.74-4.03(m,4H),1.09-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:587.1[M+H]+.實(shí)施例139-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(3-甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(3-甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為4-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲基苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,1H),8.13(d,2H),7.82(t,1H),7.42-7.56(m,1H),6.95-7.30(m,5H),5.48-5.73(m,1H),4.77-4.88(m,1H),4.10-4.32(m,2H),3.75-4.02(m,4H),2.02-2.17(m,3H),1.00-1.20(m,12H).ESI-MSm/z:586.2[M+H]+.實(shí)施例149-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為4-(5-甲基噻吩-2-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.19(m,2H),7.50(dd,2H),7.00-7.38(m,5H),6.80(s,1H),5.42-5.68(m,1H),4.72-4.89(m,1H),4.06-4.31(m,2H),3.71-4.05(m,4H),2.46(s,3H),1.00-1.22(m,12H).ESI-MSm/z:573.1[M+H]+.實(shí)施例159-[(R)-2-[[[[1-甲基-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[1-甲基-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽替換為2-氨基-2-甲 基丙酸異丙酯鹽酸鹽，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),7.53-7.63(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.44-7.45(m,1H),7.11-7.26(m,4H),5.22-5.24(m,1H),4.86-4.90(m,1H),4.23-4.26(m,1H),4.19-4.23(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.76-3.92(m,2H),1.32-1.36(m,6H),1.02-1.23(m,9H).ESI-MSm/z:567.2[M+H]+.實(shí)施例169-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-5-氯吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.10(s,3H),7.95-8.10(m,5H),7.58-7.95(m,2H),6.85(d,1H),5.50-5.75(m,2H),4.80-5.50(m,2H),4.10-4.30(m,4H),1.26-1.30(m,3H),1.02-1.23(m,9H).ESI-MSm/z:588.2[M+H]+.實(shí)施例179-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-氯吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-4-氯吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.07-8.13(m,5H),7.47-7.50(m,1H),7.18-7.24(m,4H),5.57-5.71(m,1H),4.80-4.86(m,1H),4.17-4.33(m,2H),3.82-4.01(m,4H),1.06-1.15(m,12H).ESI-MSm/z:588.3[M+H]+.實(shí)施例189-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟12-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶的制備在100mL的三頸瓶中，依次加入2-溴-6-甲氧基吡啶(2.0g,10mmol)，DMF(30mL)和N-氯代丁二酰亞胺(1.42g,10mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?天。加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例18步驟1制得的2-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,2H),7.88(d,1H),7.68-7.87(m,2H),7.16-7.24(m,4H),6.84-6.87(m,1H),5.56-5.74(m,1H),4.80-4.90(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.83-4.00(m,7H),1.13-1.19(m,9H),1.06-1.10(m,3H).ESI-MSm/z:618.3[M+H]+.實(shí)施例199-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-3-甲氧基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.90(m,2H),8.45(s,2H),7.80-7.95(m,3H),7.63(d,1H),7.42(d,1H),7.10-7.20(m,2H),5.50-5.72(m,1H),4.86-4.93(m,2H),4.30-4.45(m,2H),3.82-4.10(m,3H),1.25-1.34(m,3H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:584.3[M+H]+.實(shí)施例209-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(4-乙?；交?苯酚的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1制得的4-(噻唑-4-基)苯酚的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為4-溴苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。步驟24-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯酚的制備在250mL的雙頸瓶中，加入實(shí)施例20步驟1得到的4-(4-乙?；交?苯酚(2.0g,9.4mmol)和無(wú)水THF(50mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)體系冷卻到-20℃,緩慢滴加3M甲基溴化鎂試劑(15.7mL)，反應(yīng)體系在-20℃攪拌1h，升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系在低溫下用飽和氯化銨水溶液淬滅,乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化。制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例20步驟2制得的4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.15(m,2H),7.51-7.62(m,6H),7.16-7.22(m,3H),7.08-7.11(m,1H),5.51-5.69(m,1H),5.03(s,1H),4.79-4.90(m,1H),4.23-4.34(m,2H)，3.74-4.03(m,4H),1.45(s,6H),1.06-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:610.9[M+H]+.實(shí)施例219-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.15(m,2H),8.02(s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.15-7.22(m,4H),5.52-5.71(m,1H),4.81-4.90(m,1H),4.14-4.34(m,2H),3.80-4.03(m,7H),1.08-1.22(m,12H).ESI-MSm/z:591.2[M+H]+.實(shí)施例229-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基] 丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為3-溴-1-甲基-1H-吡唑，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),7.65-7.80(m,4H),7.25(d,2H),7.01-7.20(m,2H),6.75(s,1H),5.50-5.77(m,1H),4.78-4.89(m,1H),4.10-4.30(m,2H),3.70-4.01(m,6H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:557.2[M+H]+.實(shí)施例239-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(嘧啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(嘧啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴嘧啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,2H),8.31-8.40(m,2H),8.12(s,2H),7.45(d,1H),7.10-7.32(m,4H),5.58-5.85(m,1H),4.85-4.95(m,1H),4.10-4.35(m,2H),3.82-4.10(m,4H),1.02-1.33(m,12H).ESI-MSm/z:555.3[M+H]+.實(shí)施例249-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(噠嗪-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(噠嗪-3-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為3-溴噠嗪，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.19-9.20(d,1H),8.10-8.22(m,5H),7.77-7.79(m,1H),7.19-7.29(m,4H),5.62-5.77(m,1H),4.81-4.85(m,1H),4.15-4.29(m,2H),3.80-4.00(m,4H),1.09-1.19(m,12H).ESI-MSm/z:554.8[M+H]+.實(shí)施例259-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-異丙氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟12-溴-6-異丙氧基吡啶的制備將鈉(5.0g,217.49mmol)緩慢加入到異丙醇(100mL)中，60℃加熱直至鈉塊消失。將2,6-二溴吡啶(51.52g,217.49mmol)加入體系，80℃加熱5h。加水(100mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。經(jīng)柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟22-溴-3-氯-6-異丙氧基吡啶的制備在100mL的三頸瓶中，依次加入實(shí)施例25步驟1制得的2-溴-6-異丙氧基吡啶(2.0g,10mmol)，DMF(30mL)和N-氯代丁二酰亞胺(1.42g,10mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?天。加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取分液。合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡黃色油狀粗品，經(jīng)柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-異丙氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例25步驟2制得的2-溴-3-氯-6-異丙氧基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,2H),7.84(d,1H),7.68(dd,2H),7.03-7.15(m,4H),6.77(d,1H),5.68(dt,1H),5.22(dq,1H),4.84(dt,1H),4.29(dd,1H),4.18(ddd,1H),3.81-4.03(m,4H),1.29(d,6H),1.11-1.18(m,9H),1.06-1.09(m,3H).ESI-MSm/z:645.8[M+H]+.實(shí)施例269-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-異丙氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-異丙氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-6-異丙氧基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.10(m,2H),8.01(dd,2H),7.74(t,1H),7.47(t,1H),7.14-7.22(m,4H),6.67(d,1H),5.56-5.72(m,1H),5.39(dt,1H),4.83(tt,1H),4.29(dd,1H),4.14-4.23(m,1H),3.77-4.03(m,4H),1.34(d,6H),1.14(dd,9H),1.07(t,3H).ESI-MSm/z:611.8[M+H]+.實(shí)施例279-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲 氧基]丙基]腺嘌呤步驟16-溴-5-氯-2-氨基吡啶的制備制備方法同實(shí)施例18步驟1制得的2-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶的制備方法，不同的是將原料2-溴-6-甲氧基吡啶替換為6-溴-2-氨基吡啶，制得標(biāo)題化合物。步驟29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例27步驟1制得的6-溴-5-氯-2-氨基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),7.42-7.63(m,3H),7.09-7.20(m,4H),6.45(s,1H),6.20(s,2H),5.50-5.75(m,1H),4.80-4.90(m,1H),4.10-4.30(m,2H),3.80-4.03(m,4H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:603.0[M+H]+.實(shí)施例289-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟16-溴-2-甲氨基吡啶的制備在100mL水熱反應(yīng)釜中加入2,6二溴吡啶(2.0g,8.5mmol)，40％甲胺水溶液(3.3g,25.5mmol)和乙醇(50mL)，90℃反應(yīng)3h。減壓濃縮，柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟26-溴-5-氯-2-甲氨基吡啶的制備制備方法同實(shí)施例18步驟1制得的2-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶的制備方法，不同的是將原料2-溴-6-甲氧基吡啶替換為實(shí)施例30步驟1制得的6-溴-2-甲氨基吡啶，制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例28步驟2制得的6-溴-5-氯-2-甲氨基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),7.55-7.63(m,2H),7.50(d,1H),7.10-7.25(m,4H),6.72(s,1H),6.45(d,1H),5.55-5.75(m,1H),4.80-4.95(m,1H),4.10-4.35(m,2H),3.75-4.00(m,4H),2.72(s,3H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:617.0[M+H]+.實(shí)施例299-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-二甲氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-二甲氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例28步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氨基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料甲胺溶液替換為二甲胺溶液，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.17(m,2H),7.55-7.68(m,3H),7.27-7.39(m,1H),7.13-7.20(m,2H),6.64-6.67(m,1H),5.53-5.71(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.18-4.32(m,2H)，3.82-4.01(m,4H),3.17(s,1H),3.04(s,6H),1.06-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:631.3[M+H]+.實(shí)施例309-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1中制得的4-(噻唑-4-基)苯酚的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為實(shí)施例18步驟1中制得的2-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶，制得標(biāo)題化合物。步驟24-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚的制備在100mL的三頸瓶中，依次加入實(shí)施例30步驟1中制得的4-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚(10.0g,42.5mmol)，三甲基環(huán)三硼氧烷(10g,80mmol)，碳酸鉀(25.4g,184.2mmol)，1,4-二氧六烷(30mmol)，水(10mL)和雙三苯基磷二氯化鈀(2.15g,3.07mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)體系加熱到90℃，攪拌3h。減壓濃縮蒸餾除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入飽和食鹽水，萃取分液。合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析純化制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟2-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-(噻唑-4-基)苯酚替換為實(shí)施例30步驟2中制得的4-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,2H),7.55-7.68(m,3H),7.13-7.20(m,4H),6.60-6.67(m,1H),5.52-5.71(m,1H),4.79-4.90(m,1H),4.13-4.32(m,2H),3.78-4.00(m,4H),3.04(s,6H),1.08-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:598.3[M+H]+.實(shí)施例319-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-6-三氟甲基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.30(d,1H),8.03-8.20(m,4H),7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.21-7.31(m,2H),7.15(s,2H),5.55-5.86(m,1H),4.75-4.89(m,1H),4.05-4.30(m,2H)，3.82-4.10(m,4H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:622.0[M+H]+.實(shí)施例31A9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備將實(shí)施例31中制得的粗產(chǎn)物9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(54.81mg)經(jīng)HPLC制備分離(制備柱：ChiralpakAS，流動(dòng)相：A:CO2；B:乙醇)后得到3.41mg標(biāo)題化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(保留時(shí)間：2.17min)。實(shí)施例31B9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備將實(shí)施例31中制得的粗產(chǎn)物9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(54.81mg)經(jīng)HPLC制備分離(制備柱：ChiralpakAS，流動(dòng)相：A:CO2；B:乙醇)后得到5.95mg標(biāo)題化合物9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(保留時(shí)間：4.18min)。實(shí)施例329-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基] 甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例18步驟1-2制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料2-溴-6-甲氧基吡啶替換為2-溴-6-三氟甲基吡啶，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H),8.15-8.16(m,2H),7.92-7.95(m,1H),7.67-7.73(m,2H),7.22-7.29(m,4H),5.58-5.76(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.14-4.33(m,2H),3.80-4.02(m,4H),1.07-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:656.2[M+H]+.實(shí)施例339-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-三氟甲氧基苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟19-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-三氟甲氧基苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1-4制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(4-(噻唑-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為4-三氟甲氧基溴苯，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.14(m,2H),7.73-7.77(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.12-7.21(m,4H),5.52-5.66(m,1H),4.81-4.87(m,1H),3.96-4.03(m,2H),3.79-3.94(m,4H),1.06-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:637.3[M+H]+.實(shí)施例349-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(5-甲基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟11-(4-羥基苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備在500mL的單口瓶中加入對(duì)溴苯酚(5.0g,28.9mmol)，2-羥基-4-甲基吡啶(1.76g,16mmol)，碳酸鉀(2.67g,19mmol)，氧化亞銅(1.28g,8.9mmol)和DMF(50mL)，室溫?cái)嚢柽^夜，乙酸乙酯萃取， 柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(5-甲基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為實(shí)施例34步驟1制得的1-(4-羥基苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,3H),7.53-7.63(m,5H),7.12-7.20(m,2H),6.43-6.52(m,1H),4.82-4.92(m,1H),4.10-4.40(m,3H),4.00(s,1H),3.75-3.90(m,3H),2.05(s,3H),1.02-1.23(m,12H).ESI-MSm/z:584.0[M+H]+.實(shí)施例359-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟1O-(2-氨基-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯的制備將2-羥基-5-甲基苯胺(25g,203.00mol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入對(duì)甲苯磺酰氯(42.57g,223.30mmol)，攪拌15min，將三乙胺(30.81mL,304.50mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，滴加入體系。室溫?cái)嚢?h。柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。。步驟2O-(2-肼基-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯的制備將實(shí)施例35步驟1制得的O-(2-氨基-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯(12.00g,43.27mmol)，亞硝酸鈉(4.48g,64.90mmol)置于250mL圓底燒瓶中，在冰水浴條件下緩慢加入5MHCl(100mL)，控制溫度不超過5℃。待滴加完畢，反應(yīng)3h后，將二氯化錫(19.53g,102.98mmol)加入體系，90℃反應(yīng)3h。濃縮，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟3O-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯的制備將實(shí)施例35步驟2制得O-(2-肼基-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯(12.65g,43.27mmol)溶于四氫呋喃(200mL)中，加入乙酰丙酮(4.33g,43.27mmol)，回流3h。反應(yīng)無(wú)需處理，直接進(jìn)行下一步。步驟42-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制備將實(shí)施例35步驟3制得的O-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯基)-4-甲基苯磺酸酯(12.65g,43.27mmol)的四氫呋喃溶液直接置于100mL燒瓶中，加入氫氧化鉀(4.72g,84.17mmol)溶液。80℃加熱1h。無(wú)需處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟59-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為實(shí)施例35步驟4中制得的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.12(d, 1H),7.96(d,1H),7.26(d,1H),7.01-7.19(m,3H),6.59-6.86(m,1H),5.91-6.00(m,1H),5.53-5.81(m,1H),4.83(dq,1H),4.11(qd,2H),3.49-3.88(m,4H),2.25-2.40(m,3H),2.10-2.19(m,3H),2.03(d,3H),1.02-1.28(m,9H),0.93-0.96(m,3H).ESI-MSm/z:585.3[M+H]+.實(shí)施例369-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2-甲氧基-5-氯嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯酚的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1制得的4-(噻唑-4-基)苯酚的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2,4,5-三氯嘧啶，制得標(biāo)題化合物。步驟24-(2-甲氧基-5-氯嘧啶-4-基)苯酚的制備在50mL的單口燒瓶中加入實(shí)施例36步驟1制得的4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯酚(1g,4.1mmol)，甲醇鈉(224mg,4.15mmol)和甲醇(20mL)，70℃反應(yīng)2h，經(jīng)柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2-甲氧基-5-氯嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為實(shí)施例36步驟2中制得的4-(2-甲氧基-5-氯嘧啶-4-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.12-8.13(m,2H),7.82-7.88(m,2H),7.16-7.29(m,4H),5.60-5.78(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.12-4.32(m,2H),3.79-3.97(m,7H),1.08-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:619.3[M+H]+.實(shí)施例379-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(2-氯代-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚的制備制備方法同實(shí)施例30步驟1-2中制得的4-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚的制備方法，不同的是將原料實(shí)施例18步驟1中制得的2-溴-3-氯-6-甲氧基吡啶替換為4-溴-2,5-二氯嘧啶，制得標(biāo)題化合物。步驟29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基] 氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為實(shí)施例37步驟1中制得的4-(2-氯代-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.13(d,2H),7.68(dd,2H),7.08-7.35(m,4H),5.55-5.84(m,1H),4.84(dq,1H),4.10-4.37(m,2H),3.77-4.06(m,4H),2.35(s,3H),1.12-1.16(m,9H),1.04-1.11(m,3H).ESI-MSm/z:603.2[M+H]+.實(shí)施例389-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][3-氯-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟13-氯-4-(4-乙?；交?苯酚的制備制備方法同實(shí)施例20步驟1制得的4-(4-乙?；交?苯酚的制備方法，不同的是將原料4-羥基苯硼酸替換2-氯代-4-羥基苯硼酸，制得標(biāo)題化合物。步驟29-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][3-氯-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例20步驟2-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-(4-乙?；交?苯酚替換為實(shí)施例38步驟1制得的3-氯-4-(4-乙?；交?苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.20(m,2H),7.53-7.56(m,2H),7.33-7.39(m,4H),7.06-7.15(m,3H),5.66-5.80(m,1H),5.04(s,1H),4.81-4.87(m,1H),3.92-4.02(m,2H),3.88-3.90(m,4H),1.46(s,6H),1.07-1.19(m,12H).ESI-MSm/z:645.3[M+H]+.實(shí)施例399-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲基-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(3-氨基-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯酚的制備制備方法同實(shí)施例3步驟1制得的4-(噻唑-4-基)苯酚的制備方法，不同的是將原料4-溴噻唑替換為2-溴-3-氨基-6-三氟甲基吡啶，制得標(biāo)題化合物。步驟24-(3-氯-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯酚的制備在500mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例39步驟1制得的4-(3-氨基-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯酚(10g,39.4mmol)，亞硝酸鈉(3.2g,47.3mmol)，濃鹽酸(100mL)，0℃反應(yīng)1小時(shí)。加入氯化亞銅(5.8g,59.1mmol)，加熱至40℃反應(yīng)1小時(shí)。加乙酸乙酯(80mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。柱層析純化，制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲基-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例30步驟2-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(3-甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料4-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)苯酚替換為4-(3-氯-6-三氟甲基吡啶-2-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.14(m,2H),8.01-8.03(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.51-7.78(m,2H),7.17-7.25(m,4H),5.57-5.75(m,1H),4.79-4.80(m,1H),3.94-4.04(m,2H),3.78-3.91(m,4H),2.41(s,3H),1.07-1.18(m,12H).ESI-MSm/z:636.3[M+H]+.實(shí)施例409-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2,5-雙(丙烷-2-基)嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤步驟14-(2,5-雙(丙烯-2-基)嘧啶-4-基)苯酚的制備在100mL的圓底燒瓶中，依次加入實(shí)施例36步驟1制得的4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯酚(1.0g,4mmol)和烯丙基頻那硼酸酯(2g,12mmol),碳酸鉀(2.5g,18mmol)，1,4-二氧六烷(15mmol)，水(5mL)和雙三苯基磷二氯化鈀(0.2g,0.4mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)體系加熱到90℃，攪拌3h。減壓濃縮蒸餾除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入飽和食鹽水，萃取分液。合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析純化制得標(biāo)題化合物。步驟24-(2,5-雙(丙烷-2-基)嘧啶-4-基)苯酚的制備在500mL反應(yīng)瓶中加入甲醇(250mL)、實(shí)施例40步驟1制得的4-(2,5-雙(丙烯-2-基)嘧啶-4-基)苯酚(2.5g，10mmol)，兩滴醋酸和兩勺10％濕鈀炭。通入氫氣反應(yīng)過夜，過濾，濃縮，制得標(biāo)題化合物。步驟39-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][4-(2,5-雙(丙烷-2-基)嘧啶-4-基)苯氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備制備方法同實(shí)施例1步驟1-3制得的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基][(聯(lián)苯-4-基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制備方法，不同的是將原料對(duì)羥基聯(lián)苯替換為實(shí)施例40步驟2制得的4-(2,5-雙(丙烷-2-基)嘧啶-4-基)苯酚，制得標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),8.13(s,2H),7.43-7.53(m,2H),7.15-7.25(m,4H),5.50-5.70(m,1H),4.76-4.90(m,1H),4.12-4.35(m,2H),3.80-4.10(m,4H),3.00-3.16(m,2H)，1.02-1.34(m,24H).ESI-MSm/z:639.0[M+H]+.藥理活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)例1體外抗HBV活性、對(duì)細(xì)胞活力影響實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1細(xì)胞HepG2.2.15細(xì)胞系由上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司提供。1.2化合物對(duì)照化合物1為WO2002/008241(PCT/US2001/023104)實(shí)施例3中公開的化合物GS-7340，參照WO2002/008241中描述的方法制備并通過氫譜和質(zhì)譜鑒定。對(duì)照化合物2為CN103665043(CN201310041647.4)實(shí)施例1中公開的化合物Ia，參照CN103665043中描述的方法制備并通過氫譜和質(zhì)譜鑒定?；衔餃?zhǔn)備：將本發(fā)明以上實(shí)施例制備的化合物及對(duì)照化合物用二甲基亞砜(DMSO)配制成10mM母液，暫存氮?dú)夤裰小?.3主要試劑本實(shí)驗(yàn)使用的主要試劑包括QIAamp96DNABloodKit(12)(購(gòu)于Qiagen公司)，F(xiàn)astStartUniversalProbeMaster(購(gòu)于Roche公司)，Cell-titerBlue檢測(cè)試劑(購(gòu)于Promega公司)。2實(shí)驗(yàn)方法2.1受試化合物體外抗HBV活性實(shí)驗(yàn)1)：化合物稀釋：用于體外抗HBV活性實(shí)驗(yàn)的所有化合物起始濃度為1μM，4倍稀釋，8個(gè)濃度；用于細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的所有化合物起始濃度10μM，4倍稀釋，8個(gè)濃度；用DMSO對(duì)化合物母液進(jìn)行稀釋。2)：體外抗HBV活性實(shí)驗(yàn)：種HepG2.2.15細(xì)胞(4×104細(xì)胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。第二天，加入含不同濃度化合物的新鮮培養(yǎng)液到培養(yǎng)孔中。第五天，吸除培養(yǎng)孔中舊的培養(yǎng)液，加入含不同濃度化合物的新鮮培養(yǎng)液。第八天，收集培養(yǎng)孔中的上清液，用于提取上清液中的HBVDNA。使用qPCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞HepG2.2.15上清液中的HBVDNA含量。設(shè)置不添加化合物的DMSO對(duì)照組。分析數(shù)據(jù)和計(jì)算抑制百分比：應(yīng)用如下公式計(jì)算抑制百分比：％Inh.＝(HBVDMSO-HBVCOM)/HBVDMSO×100％其中HBVDMSO為DMSO對(duì)照組的HBVDNA量，HBVCOM為化合物組的HBVDNA量。用GraphPadPrism軟件計(jì)算化合物的50％有效濃度(EC50)值。部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。2.2受試化合物對(duì)細(xì)胞活力影響實(shí)驗(yàn)細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)：種HepG2.2.15細(xì)胞到96孔板(4×104細(xì)胞/孔)，在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。第二天，加入含不同濃度化合物的新鮮培養(yǎng)液到培養(yǎng)孔中。第五天，吸除培養(yǎng)孔中舊的培養(yǎng)液，加入含不同濃度化合物的新鮮培養(yǎng)液。第八天，每孔加入Cell-titerBlue試劑，酶標(biāo)儀檢測(cè)各孔的熒光值。設(shè)置不添加化合物和細(xì)胞的培養(yǎng)基對(duì)照組，以及不添加化合物的DMSO對(duì)照組。分析數(shù)據(jù)和計(jì)算相對(duì)細(xì)胞活力：應(yīng)用如下公式計(jì)算細(xì)胞活性百分比：％Viability＝(FCOM–FMED)/(FDMSO–FMED)×100％其中FCOM為化合物組的熒光信號(hào)值，F(xiàn)MED為培養(yǎng)基對(duì)照組的熒光信號(hào)值，F(xiàn)DMSO為DMSO對(duì)照組的熒光信號(hào)值。用GraphPadPrism軟件計(jì)算化合物的50％細(xì)胞毒性濃度(CC50)值。部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。表1化合物EC50(nM)CC50(μM)化合物EC50(nM)CC50(μM)實(shí)施例11.59>10實(shí)施例62.76>10實(shí)施例151.34>10實(shí)施例183.32>10實(shí)施例1913.90>10實(shí)施例265.72>10實(shí)施例300.39>10實(shí)施例31A0.82>10實(shí)施例31B2.14>10實(shí)施例332.58>10實(shí)施例390.36>10實(shí)施例401.98>10GS-73401.92>10Ia1.31>10實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物的EC50為nM水平，部分化合物的EC50值好于對(duì)照藥GS-7340和Ia，具有非常好的抑制HBV病毒的能力。同時(shí)本發(fā)明化合物的CC50均大于10μM，具有小的細(xì)胞毒性，安全性好。實(shí)驗(yàn)例2大鼠組織分布的測(cè)定1.實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物雄性SD大鼠，購(gòu)自上海西普爾必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。實(shí)驗(yàn)前給予2-3天適應(yīng)期。給藥前禁食8～12h，給藥2h后給水，4h后給食。1.2化合物使用本發(fā)明以上實(shí)施例中制備的化合物用于大鼠組織分布的測(cè)定，其中對(duì)照化合物1為GS-7340，對(duì)照化合物2為化合物Ia，制備方法同實(shí)驗(yàn)例1。1.3主要試劑和儀器本實(shí)驗(yàn)中使用的試劑均商購(gòu)獲得。所使用的API4000型三重四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀和AnalystQSA01.01色譜工作站購(gòu)于美國(guó)ABSCIEX公司。2實(shí)驗(yàn)方法2.1供試化合物配制稱取本發(fā)明以上實(shí)施例制備的化合物及對(duì)照化合物各60mg(以游離堿計(jì))，分別加入至20mL乙醇-PEG400-生理鹽水(10:70:20)中，渦旋2min，超聲3min，配制濃度為3mg/mL的供試品溶液，用于口服給藥；取供試品溶液100μL用甲醇定容至100μg/mL，同時(shí)配制等濃度的對(duì)照品，HPLC上進(jìn)樣檢測(cè)供試品及對(duì)照品溶液濃度，計(jì)算供試品準(zhǔn)確度。2.2樣品采集單次口服給予SD大鼠測(cè)試化合物15mg-eq/kg，給藥體積為5mL/kg，大鼠給藥后4h股動(dòng)脈放血、斷頸處死，立即收集肝臟和血液(用肝素鈉抗凝)，置于冰上。2.3肝臟樣品處理和分析稱取0.4g肝臟，剪碎，于2mL75％甲醇-水中勻漿,將勻漿液離心(離心條件：8000rpm/min，5min，4℃)，轉(zhuǎn)移上清液凍存，進(jìn)樣前復(fù)溶、離心，取上清，用LC-MS/MS分析上清樣品中替諾福韋(TFV) 和替諾福韋二磷酸(TFV-DP)含量。2.4血漿樣品處理和分析采集后的全血樣品置于冰盒中，于30min以內(nèi)離心(離心條件：8000rpm/min，5min，4℃)并轉(zhuǎn)移上層血漿。收集的血漿凍存于-80℃冰箱，待最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)采血結(jié)束后，定量轉(zhuǎn)移血漿100μL，加300μL甲醇沉淀，振蕩、離心，加入流動(dòng)相稀釋，取上清，用LC-MS/MS分析上清樣品中TFV含量。計(jì)算各測(cè)試化合物經(jīng)口服給予大鼠4h后，大鼠肝臟中TFV和TFV-DP含量以及血漿中TFV含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2和表3所示。表2表3化合物肝臟TFV‐DP(ng/g)實(shí)施例257139.30實(shí)施例267288.97實(shí)施例281977.57實(shí)施例298958.46實(shí)施例305125.51實(shí)施例313586.67實(shí)施例31A5007.38實(shí)施例323040.00實(shí)施例354328.75實(shí)施例382276.05實(shí)施例396232.55實(shí)施例408104.44GS73402660.00測(cè)試化合物均為TFV的酯類前體藥物，口服后可被迅速吸收并降解成TFV，TFV在肝臟中可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋二磷酸(TFV-DP)，發(fā)揮抗HBV作用。TFV是前體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物TFV-DP途徑中的中間代謝產(chǎn)物，其在肝臟中的含量與TFV-DP的生成量呈正相關(guān)。肝臟中的TFV和TFV-DP濃度越高，表明測(cè)試化合物在靶器官中轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物TFV-DP的能力越強(qiáng)，化合物的抗HBV活性越好。同時(shí)，TFV的肝臟/血漿比值越高，表明測(cè)試化合物的靶器官選擇性越強(qiáng)，化合物的安全性可能越好。從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物給藥后在肝臟中轉(zhuǎn)變?yōu)門FV和TFV-DP的濃度高，肝臟/血漿TFV分配比高，明顯優(yōu)于化合物GS7340和Ia，具有好的抗HBV活性和安全性。另外，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有良好的血漿蛋白結(jié)合率，適于成藥，具有非常好的臨床應(yīng)用前景。盡管以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改和改變。本發(fā)明的權(quán)利范圍并不限于上文所作的詳細(xì)描述，而應(yīng)歸屬于權(quán)利要求書。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3