本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體的說涉及一種鹽酸厄羅替尼關(guān)鍵中間體2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸厄羅替尼(erlotinibhydrochloride)商品名為特羅凱(tarceva)，是由美國(guó)osipharmaceuticals開發(fā)，后經(jīng)羅氏制藥公司分別于2004年11月、2005年9月和2006年4月在美國(guó)、歐洲和中國(guó)批準(zhǔn)上市的替尼類抗腫瘤藥物。作為一種小分子化合物，鹽酸厄羅替尼屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)家族絡(luò)氨酸激酶抑制劑，適用于既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的治療。鹽酸厄洛替尼還是一種靶向藥物制劑，能夠瞄準(zhǔn)特定的病變部位，在目標(biāo)部位處蓄積或釋放有效成分，形成相對(duì)較高的濃度，從而在提高藥效的同時(shí)降低毒副作用，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害，具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。

在鹽酸厄羅替尼的合成工藝中，化合物“2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯”是一個(gè)關(guān)鍵中間體，對(duì)于它的合成方法有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，主要分為兩類。

第一類合成方法以美國(guó)輝瑞公司(pfizerinc.)報(bào)道的合成方法(us5747498)和cancerreaearchtechnology,ltd.報(bào)道的合成方法(wo2009053694)為代表，其合成路線如下：

該方法以乙酸為溶劑，濃硝酸為硝化劑進(jìn)行硝化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間24～48小時(shí)。jyothiprasad、nageshwarrao等在專利wo2007060691a2中描述到該硝化方法在放大生產(chǎn)時(shí)，反應(yīng)的收率和純度都會(huì)大幅下降，我們?cè)谥貜?fù)該專利方法 時(shí)同樣也發(fā)現(xiàn)了該問題。此外，我們還發(fā)現(xiàn)該硝化方法即使在3,4-二甲氧乙氧基苯甲酸乙酯的投料量較小時(shí)，反應(yīng)速率也非常慢，在10g規(guī)模級(jí)的反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行48小時(shí)，依然無法完全轉(zhuǎn)化，并且該方法的轉(zhuǎn)化率不高，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，因此，該方法難以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

第二合成方法以u(píng)beindustries,ltd.報(bào)道的合成方法(ep1650196)為代表，其合成路線如下：

該方法以乙酸作溶劑，濃硝酸(3.0eq)和濃硫酸(0.5eq)組成的混酸做硝化試劑進(jìn)行硝化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。重復(fù)該硝化方法時(shí)發(fā)現(xiàn)該硝化條件太強(qiáng)而導(dǎo)致三個(gè)較為嚴(yán)重的問題，1.由于濃硫酸的量較大，濃硫酸加入反應(yīng)液時(shí)極易造成原料3,4-二(2-甲氧乙氧基)的碳化；2.滴加硝酸時(shí)的反應(yīng)溫度難以控制，溫度極易迅速升高至100℃以上，導(dǎo)致副反應(yīng)急劇增加，使該反應(yīng)的純度降低至60％，收率降低至45％；3.由于使用的濃硫酸量很大，導(dǎo)致該方法在處理廢液時(shí)需消耗大量的堿水，產(chǎn)生大量的廢水，增加廢液處理成本也不綠色環(huán)保。上述三個(gè)原因?qū)е略撓趸椒ú贿m合用于進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，旨在提供一種制備鹽酸厄羅替尼關(guān)鍵中間體“2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯”的方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下。

本發(fā)明提供了一種制備鹽酸厄羅替尼關(guān)鍵中間體2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的方法，所述方法包括催化量濃硫酸存在條件下以乙酸和乙酸酐為溶劑將3,4-二(甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，濃硫酸的用量與3,4-二(甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯摩爾比為0.01～0.2:1，優(yōu)選0.01～0.1:1，更優(yōu)選0.01～0.05:1。

優(yōu)選的，發(fā)明所述的2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，以乙酸和乙酸酐混合物為溶劑，乙酸與乙酸酐的體積比為100:1～1:100，優(yōu)選乙 酸：乙酸酐比例為10:1～1:10，更優(yōu)選乙酸：乙酸酐比例為10:1～1:1。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，以乙酸和乙酸酐混合物為溶劑，與3,4-二(甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯體積質(zhì)量為1～10:1，優(yōu)選比例為3～4:1。

除非有另外申明，本發(fā)明所使用的體積質(zhì)量比的單位為l/kg。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，以硝酸為硝化劑，優(yōu)選硝酸的濃度66％。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，以硝酸為硝化劑，其用量與3,4-二(甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯摩爾比為1.5～10:1，優(yōu)選為2～5:1。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的“2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯”的制備方法，在10～100℃的反應(yīng)溫度條件進(jìn)行硝化反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍為35～55℃。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于，通過創(chuàng)造性的選擇冰醋酸和乙酸酐為溶劑，解決了冰醋酸在低溫時(shí)易結(jié)冰的問題，生產(chǎn)可操作性更強(qiáng)；并通過對(duì)二者體積比的優(yōu)化，大幅度的減少了濃硫酸的用量，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)速率快，縮短了反應(yīng)時(shí)間，在2小時(shí)內(nèi)可使反應(yīng)進(jìn)行完全。由于濃硫酸的用量大幅減少，防止原料發(fā)生碳化，產(chǎn)物收率和純度達(dá)到98％以上；另一方面，反應(yīng)結(jié)束處理廢液時(shí)，可以減少堿液的用量，進(jìn)而減少?gòu)U液的產(chǎn)生，綠色環(huán)保，節(jié)約生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明所述的方法，放大至20kg級(jí)別規(guī)模時(shí)，仍然可以使反應(yīng)時(shí)間在2小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到98％以上，收率達(dá)到96％以上，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的¹hnmr圖譜；

圖2為2-硝基-4,5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯的¹³cnmr圖譜。

具體實(shí)施方式

為體現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并非局限于具體實(shí)施例。

實(shí)例一

將冰乙酸(70l)、乙酸酐(10l)及3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(23kg，77.1mol)加入200l反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌下緩慢滴加硝酸(12l，269.85mol)。另取濃硫酸(200ml，3.85mol)稀釋于冰醋酸(2l)中。待硝酸滴加完畢，將稀釋好的濃硫酸的冰乙酸液緩慢滴加入反應(yīng)釜中，滴畢，升溫至40℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液降溫至20℃，攪拌下緩慢傾入冰水(80l)和二氯甲烷(80l)的混合液中，分出下層的二氯甲烷層，上層的水層加入二氯甲烷(80l)萃取1次，放出下層的有機(jī)層，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用純化水(80l)、碳酸氫鈉水液(100l)、飽和食鹽水(100l)洗滌，分出下層有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鈉(20kg)干燥3小時(shí)，甩慮，濾液50℃減壓濃縮得淺棕黃色油狀物25.9kg，收率：98％，hplc：99.39％。其¹hnmr圖譜基本與圖1相同，¹³c-nmr圖譜基本與圖2相同。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ：1.267-1.302(t，3h,j＝7.2),3.309(s，6h),3.699-3.721(t,4h,j＝4.4),4.273-4.313(m,6h,j＝4.8,7.3),7.344(s，1h),7.674(s，1h)。

實(shí)例二

將冰乙酸(80l)、乙酸酐(15l)及3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(27kg，90.5mol)加入200l反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌下緩慢滴加硝酸(14l，316.75mol)。另取濃硫酸(10ml，0.18mol)稀釋于冰醋酸(1l)中。待硝酸滴加完畢，將稀釋好的濃硫酸的冰乙酸液緩慢滴加入反應(yīng)釜中，滴畢，升溫至40℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液降溫至20℃，攪拌下緩慢傾入冰水(80l)和二氯甲烷(80l)的混合液中，分出下層的二氯甲烷層，上層的水層加入二氯甲烷(80l)萃取1次，放出下層的有機(jī)層，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用純化水(80l)、碳酸氫鈉水液(100l)、飽和食鹽水(100l)洗滌，分出下層有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鈉(20kg)干燥3小時(shí)，甩慮，濾液50℃減壓濃縮得淺棕黃色油狀物26.0kg，收率：98.3％，hplc：99.64％。其¹hnmr圖譜基本與圖1相同，¹³c-nmr圖譜基本與圖2相同。

實(shí)例三

將冰乙酸(80l)、乙酸酐(15l)及3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(25kg，83.8mol)加入200l反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌下緩慢滴加硝酸(13l，293.3mol)。另取濃硫 酸(460ml，8.4mol)稀釋于冰醋酸(1l)中。待硝酸滴加完畢，將稀釋好的濃硫酸的冰乙酸液緩慢滴加入反應(yīng)釜中，滴畢，升溫至40℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液降溫至20℃，攪拌下緩慢傾入冰水(80l)和二氯甲烷(80l)的混合液中，分出下層的二氯甲烷層，上層的水層加入二氯甲烷(80l)萃取1次，放出下層的有機(jī)層，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用純化水(80l)、碳酸氫鈉水液(100l)、飽和食鹽水(100l)洗滌，分出下層有機(jī)層。有機(jī)層用無水硫酸鈉(20kg)干燥3小時(shí)，甩慮，濾液50℃減壓濃縮得淺棕黃色油狀物27.9kg，收率：96.3％，hplc：99.0％。其¹hnmr圖譜基本與圖1相同，¹³c-nmr圖譜基本與圖2相同。