本發(fā)明涉及個(gè)人護(hù)理組合物諸如包含風(fēng)味劑/香料體系的口腔護(hù)理和皮膚護(hù)理組合物，所述風(fēng)味劑/香料體系包含一種或多種涼爽劑，其中由涼爽劑提供的涼爽感在更快發(fā)生、更高強(qiáng)度和/或更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間方面得到增強(qiáng)，從而改善了所述組合物對(duì)消費(fèi)者的吸引力和可接受性。
背景技術(shù)：
：口腔護(hù)理產(chǎn)品例如牙粉和漱口水被消費(fèi)者日常用作它們口腔護(hù)理衛(wèi)生方案的一部分。熟知，口腔護(hù)理產(chǎn)品可向消費(fèi)者提供治療和美容衛(wèi)生有益效果。治療有益效果包括齲齒預(yù)防，齒齦炎預(yù)防或超敏性控制，所述齲齒預(yù)防通常通過使用各種氟化物鹽來實(shí)現(xiàn)；所述齒齦炎預(yù)防通過使用抗微生物劑例如氟化亞錫、三氯生、精油來實(shí)現(xiàn)；或超敏性控制通過使用例如氯化鍶或硝酸鉀的成分來實(shí)現(xiàn)。由口腔護(hù)理制品提供的美容有益效果包括控制牙斑和牙結(jié)石的形成、牙齒色斑的去除和預(yù)防、牙齒美白、清新口氣、以及口感印象的總體改善，所述口感印象可被廣義地表征為口感美觀性。牙結(jié)石和牙斑以及行為和環(huán)境因素導(dǎo)致牙齒色斑的形成，嚴(yán)重影響了牙齒的美觀。趨于促生牙齒變色特性的行為和環(huán)境因素包括定期飲用咖啡、茶、可樂或吸食煙草產(chǎn)品，并且還包括使用某些口腔產(chǎn)品，所述口腔產(chǎn)品包含促進(jìn)牙齒變色的成分如陽離子抗微生物劑和金屬鹽。因此，家庭日常口腔護(hù)理需要含有多種成分的產(chǎn)品，所述成分通過不同的機(jī)制起作用來提供完整的治療和美觀有益效果范圍，包括防齲、抗微生物、抗齒齦炎、抗牙斑、抗牙結(jié)石和抗腐蝕、以及抗異味、口腔清新、色斑去除、色斑控制和牙齒美白。為了使日常使用的口腔護(hù)理產(chǎn)品如牙粉和漱口液提供完整的口腔護(hù)理功效，通常需要將活性物質(zhì)和添加劑組合在一起，其中許多具有在使用期間會(huì)造成負(fù)面美觀性的缺點(diǎn)，具體地是令人不悅的味道和感覺以及促生色斑。令人不悅的味道和口感已被描述為具有以下中的一個(gè)或多個(gè)：苦味、金屬腥味、澀味、咸味、麻味、針刺感、灼熱感或刺痛感、甚至是刺激感。伴隨有這些負(fù)面美觀性的用于口腔護(hù)理用途的典型成分包括抗微生物劑，例如西吡氯銨、氯己定、亞錫鹽和鋅鹽；牙齒漂白劑，例如過氧化物；抗牙垢劑，例如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽；和賦形劑，例如碳酸氫鈉和表面活性劑。為了減輕這些成分的美學(xué)負(fù)面影響，通常將口腔護(hù)理產(chǎn)品與風(fēng)味劑、甜味劑和涼爽劑進(jìn)行配制，以嘗起來味道盡可能好并且提供令人愉快的體驗(yàn)。具體地，希望口腔護(hù)理產(chǎn)品在使用期間和之后提供清新涼爽的感覺。除了緩解負(fù)面感覺以外，還將感覺劑分子配制到口腔護(hù)理組合物中以傳達(dá)功效信號(hào)。此類功效信號(hào)包括涼爽感、麻刺感、麻木感、溫?zé)岣小⒏侍鸶?、和流變感如相變和發(fā)泡或起泡。已描述了大量天然或合成源的涼爽劑化合物。最熟知的化合物為薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特別是野薄荷（MenthaarvensisL）和綠薄荷（MenthaviridisL）中。在薄荷醇異構(gòu)體中，l-異構(gòu)體最廣泛存在于自然界中，并且是通常被命名為薄荷醇的物質(zhì)，具有涼爽劑性質(zhì)。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷氣味，具有爽口清新的味道，并且當(dāng)施用到皮膚和黏膜表面上時(shí)，產(chǎn)生涼爽的感覺。其它薄荷醇異構(gòu)體（新薄荷醇、異薄荷醇和新異薄荷醇）部分相似，但是氣味和味道不同，即某些具有令人不悅的味道，描述為泥土味、樟腦味、霉味。異構(gòu)體之間的主要差異在于它們的涼爽效力。L-薄荷醇提供最具效力的涼爽感，即具有約800ppb的涼爽度下限，即可清晰辨識(shí)涼爽效果時(shí)的濃度。在此含量下，其它異構(gòu)體無涼爽效果。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，d-新薄荷醇具有約25,000ppb的涼爽度閾值，并且l-新薄荷醇具有約3,000ppb的涼爽度閾值。（R.Emberger和R.Hopp，“SynthesisandSensoryCharacterizationofMentholEnantiomersandTheirDerivativesfortheUseinNatureIdenticalPeppermintOils”，SpecialtyChemicals（1987），7（3），193-201）。該研究展示了l-薄荷醇在涼爽和清新方面的優(yōu)異感官性質(zhì)以及立體化學(xué)對(duì)這些分子活性的影響。在合成的涼爽劑中，許多是薄荷醇的衍生物或者是與薄荷醇結(jié)構(gòu)上相關(guān)的，即包含環(huán)己烷部分，以及是官能團(tuán)衍生的，所述官能團(tuán)包括羧酰胺、縮酮、酯、醚和醇。示例包括對(duì)薄荷烷甲酰胺化合物如商業(yè)上被稱為“WS-3”的N-乙基對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5（N-乙氧基羰基甲基對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺）、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺]和WS-14（N-叔丁基對(duì)薄荷烷-3-甲酰胺）。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。結(jié)構(gòu)上與薄荷醇不相關(guān)的合成羧酰胺涼爽劑的示例是被稱為“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺。合成涼爽劑的其它示例包括醇衍生物，如稱為TK-10的3-(1-薄荷氧基）-丙-1,2-二醇、異蒲勒醇（商品名為CoolactP）和對(duì)薄荷烷-3,8-二醇（商品名為Coolact38D）；稱為MGA的薄荷酮甘油縮醛；薄荷酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由HaarmarmandReimer提供的稱為的乳酸薄荷酯、和以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸單薄荷酯。TK-10描述于Amano等人的美國(guó)專利4,459,425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB1,315,626和美國(guó)專利4,029,759；5,608,119和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺涼爽劑描述于例如美國(guó)專利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的對(duì)薄荷烷甲酰胺描述于WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)對(duì)薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)對(duì)薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)對(duì)薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙?；交?對(duì)薄荷烷甲酰胺、N-(4-羥甲基苯基)對(duì)薄荷烷甲酰胺和N-(3-羥基-4-甲氧苯基)對(duì)薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的對(duì)薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公開于WO2006/103401以及美國(guó)專利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基酯公開于例如EP310299和美國(guó)專利3,111,127、3,917,613、3,991,178、5,703,123、5,725,865、5,843,466、6,365,215、6,451,844和6,884,903中。縮酮衍生物描述于例如美國(guó)專利5,266,592；5,977,166和5,451,404中。結(jié)構(gòu)上與薄荷醇無關(guān)但是已報(bào)道具有類似的生理涼爽效果的附加試劑包括α-酮基烯胺衍生物，其描述于美國(guó)專利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-環(huán)戊烯-1-酮（3-MPC）、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-環(huán)戊烯-1-酮（5-MPC）、和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮（DMPF）；icilin（也稱為AG-3-5，化學(xué)名1-[2-羥基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-2-酮），描述于Wei等人，J.Pharm.Pharmacol.(1983),35:110-112中。對(duì)薄荷醇和合成涼爽劑的涼爽劑活性的綜述包括H.R.Watson等人的J.Soc.Cosmet.Chem.（1978），29，185-200和R.Eccles，J.Pharm.Pharmacol.（1994），46，618-630。本發(fā)明提供了包含一種或多種涼爽劑的組合物，其中由所述一種或多種涼爽劑提供的涼爽感和清新感在發(fā)生、強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間方面得到增效。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：提供了一種組合物，所述組合物具有以下結(jié)構(gòu)：R1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化。提供具有上文所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中化合物在約5.2E-5%的濃度下提供比約30mM濃度的WS5更大的TRPM8活化；比約50mM濃度的異硫氰酸烯丙酯更大的TRPA1活化；和比約350nM濃度的辣椒素更大的TRPV1活化。提供具有上文所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中化合物在約5.2E-5%的濃度下提供與約30mM濃度的WS5相比至少約100%、105%、110%、115%、120%、125%或130%的TRPM8活化；與約50mM濃度的異硫氰酸烯丙酯相比至少約100%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%或240%的TRPA1活化；以及與約350nM濃度的辣椒素相比至少約95%、100%、105%、110%、或115%的TRPV1活化。提供了一種組合物，所述組合物具有以下結(jié)構(gòu)：R1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化。提供組合物，所述組合物具有以下結(jié)構(gòu)：R1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化。提供了一種組合物，所述組合物具有以下結(jié)構(gòu)：提供了個(gè)人護(hù)理組合物，所述組合物包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：R1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化；并且其中所述化合物活化TRPV1、TRPV1或TRPM8中的至少一種。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，通過下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其它的特征、方面和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。附圖說明圖1為化合物28級(jí)分1三次平行注射的UV色譜圖疊加。相對(duì)峰面積百分比示于該混合物中觀察到的每種同分異構(gòu)化合物上方。所有峰出現(xiàn)在QDa質(zhì)譜的標(biāo)稱m/z374處，表明這些是同分異構(gòu)物質(zhì)。圖2為化合物28級(jí)分2三次平行注射的UV色譜圖疊加。相對(duì)峰面積百分比示于該混合物中觀察到的每種同分異構(gòu)化合物上方。所有峰出現(xiàn)在QDa質(zhì)譜的標(biāo)稱m/z374處，表明這些是同分異構(gòu)物質(zhì)。級(jí)分2具有比級(jí)分1更高的同分異構(gòu)純度。圖3為化合物28級(jí)分1（虛線）和級(jí)分2（實(shí)線）分離分析期間產(chǎn)生的UV色譜圖跡線疊加。這些疊加示出，一些組分包含于兩個(gè)級(jí)分中，而一些組分基本上是獨(dú)特的，并且這兩種級(jí)分內(nèi)的異構(gòu)體的比率不同。所有峰出現(xiàn)在QDa質(zhì)譜的標(biāo)稱m/z374處，表明這些是同分異構(gòu)物質(zhì)。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及某些環(huán)丙烷甲酰胺結(jié)構(gòu)在低濃度下遞送促使涼爽響應(yīng)的途徑的發(fā)現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)，具有2-氨基-丙酰胺（CAS#4726-84-5）的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#824947-52-6）和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#847564-71-0）結(jié)構(gòu)具有增強(qiáng)的持久涼爽特性，并且具有氨基乙烷（CAS#75-04-7）部分的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-1-萘基--環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#863091-95-6）結(jié)構(gòu)遞送溫?zé)岣小煞N類型的環(huán)丙烷甲酰胺（涼爽和溫?zé)幔┰诘褪褂煤浚?-10ppm）下是有效的。上文化合物指定的立體化學(xué)基于由薄荷醇原料衍生的主要異構(gòu)體（1R,2S,5R）。由于從酰胺鍵構(gòu)建出另外的手性位點(diǎn)，因此可出現(xiàn)一種或多種附加的異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w。如WO2009/067410中所公開的，由環(huán)丙烷甲酰胺主鏈構(gòu)建出的結(jié)構(gòu)已被用作抗癌劑。如美國(guó)專利4,150,052中所示，僅一些所選環(huán)丙烷甲酰胺衍生物具有顯著的涼爽感。對(duì)WO2009/067410中所公開的分子進(jìn)行它們?cè)谄茐那傲邢侔┘?xì)胞方面的TRPM8活性的評(píng)定。本文所示數(shù)據(jù)示出，激發(fā)TRPM8不一定表示將察覺到?jīng)鏊?。因此，涼爽將為不可取的效?yīng)，并且有時(shí)它們將被避免。因此，本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)：當(dāng)配制成消費(fèi)產(chǎn)品時(shí)，可使用所選分子促發(fā)涼爽響應(yīng)。本發(fā)明的第二目的示出以下發(fā)現(xiàn)：所選環(huán)丙烷甲酰胺衍生物在非常低含量下可提供持久涼爽感，獲得制劑效率，尤其是涼爽劑化合物（涼爽劑），如下文所述那些。除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按總組合物的重量計(jì)。除非另外指明，本文提及的所有成分的百分比、比率和含量均基于該成分的實(shí)際含量，并且不包括在市售產(chǎn)品中可與這些成分一起使用的溶劑、填料或其它物質(zhì)。除非另外指明，本文所涉及的所有測(cè)量均在25℃下進(jìn)行。所謂“個(gè)人護(hù)理組合物”是指在常規(guī)使用過程中被施用至身體表面或與身體表面接觸以提供有益效果的產(chǎn)品。身體表面包括皮膚，例如表皮或粘膜；身體表面還包括與身體表面相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)，例如毛發(fā)、牙齒、或指/趾甲。個(gè)人護(hù)理組合物的示例包括被施用于人體以改善外觀、清潔、以及氣味控制或整體美觀的產(chǎn)品。個(gè)人護(hù)理組合物的非限制性示例包括口腔護(hù)理組合物，如牙粉、漱口水、摩絲、泡沫、口噴劑、錠劑、咀嚼片、口香糖、牙齒增白條帶、牙線和牙線涂層、口氣清新可溶解條帶、義齒護(hù)理產(chǎn)品、義齒粘合劑產(chǎn)品；剃須后凝膠和霜膏、剃須前準(zhǔn)備物、剃須凝膠、霜膏或泡沫、保濕劑和洗劑；咳嗽和感冒組合物、凝膠、膠囊、和咽喉噴劑；免洗型皮膚洗劑和霜膏、洗發(fā)劑、沐浴劑、身體搽劑如VicksVaporub；毛發(fā)調(diào)理劑、毛發(fā)染色和漂白組合物、摩絲、沐浴凝膠、條皂、止汗劑、除臭劑、脫毛劑、口紅、粉底、睫毛膏、防曬美黑霜和防曬乳液；女性護(hù)理組合物，如涉及吸收制品的洗劑和洗劑組合物；涉及吸收或一次性制品的嬰兒護(hù)理組合物；以及用于動(dòng)物如狗和貓的口腔清潔組合物。本發(fā)明還涉及“口腔健康組合物”，如本文所用，“口腔健康組合物”是指在需要時(shí)可通過口腔、嘴巴、喉嚨、鼻通道或它們的組合遞送至哺乳動(dòng)物的形式的組合物。非限制性示例包括液體組合物、咳嗽糖漿、呼吸系統(tǒng)用制劑、飲料、補(bǔ)給水、藥丸、軟凝膠、片劑、膠囊、凝膠組合物、泡沫組合物、鹽水洗液、以及它們的組合。液體組合物、凝膠組合物可以是可直接遞送至口腔和咽喉的形式。這些組合物和/或制劑可通過遞送裝置遞送，所述遞送裝置選自點(diǎn)滴器、泵、噴涂器、液體點(diǎn)滴器、經(jīng)由鼻通道遞送的含鹽洗液、杯子、瓶子、液體填充的凝膠、液體填充的樹膠、中心填充的膠、咀嚼物、薄膜、中心填充的錠劑、膠填充的錠劑、加壓噴涂器、噴霧器、吸氣裝置、液體填充的壓片、液體填充的膠質(zhì)膠囊、液體填充的膠囊、可壓擠的小藥囊、強(qiáng)力注射器、以及其它包裝和設(shè)備、以及它們的組合。噴涂器、霧化器和吸氣裝置可與電池或電功率源相聯(lián)。本發(fā)明還涉及呼吸系統(tǒng)用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述呼吸系統(tǒng)用制劑包含成膜劑；和增稠劑。所述制劑按需提供減輕。所述制劑可發(fā)揮作用以物理涂覆口腔和喉嚨，在位于咽喉層的上皮細(xì)胞上產(chǎn)生起緩和作用的屏障。另外，所述制劑可減輕炎癥，并且緩解與咳嗽和/或咽喉痛相關(guān)的輕微疼痛。優(yōu)選地，所述呼吸系統(tǒng)用制劑將不含藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及洗劑組合物和吸收制品，具體地涉及一次性吸收制品，所述制品具有施用于其上的洗劑處理組合物。一次性吸收制品可以為嬰兒尿布或婦女衛(wèi)生制品，包括失禁用品和經(jīng)期用品，如棉塞、衛(wèi)生巾、短褲護(hù)墊、陰唇間產(chǎn)品，等等。為了方便起見，本發(fā)明在下文公開了關(guān)于經(jīng)期用具的實(shí)施方案，如衛(wèi)生巾或短褲護(hù)墊。所述吸收制品可包括任何已知的或換句話講有效的頂片，例如對(duì)穿著者的身體適形、感覺柔軟并且無刺激的那種。適宜的頂片材料包括液體可透過的材料，其朝向穿著者的身體取向并接觸穿著者的身體，從而允許身體排出物迅速透過頂片，而不使流體經(jīng)過頂片流回到穿著者的皮膚。雖然頂片能夠使流體穿過其中而迅速轉(zhuǎn)移，但是也使洗劑組合物轉(zhuǎn)移或遷移到穿著者身體的外部或內(nèi)部上。適宜的頂片可由多種材料制成，如織造和非織造材料；開孔膜材料，包括開孔成形熱塑性膜、開孔塑料膜和纖維纏繞的開孔膜；液壓成形的熱塑性膜；多孔泡沫；蜂窩狀泡沫；蜂窩狀熱塑性膜；熱塑性稀松布；或它們的組合，如本領(lǐng)域熟知的制備如衛(wèi)生巾、衛(wèi)生護(hù)墊、失禁襯墊等經(jīng)期用品的材料。本發(fā)明的洗劑組合物包含至少一種通常為固體的流變結(jié)構(gòu)劑。洗劑組合物還可以包含其它任選成分，如表面能調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，洗劑組合物基本上由以下組成或由以下組成：流變結(jié)構(gòu)劑如微晶蠟、烷基聚二甲基硅氧烷、二山萮酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯、三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和亞乙基二油酸酰胺。個(gè)人洗劑組合物可包含單一流變結(jié)構(gòu)劑，或兩種或多種流變結(jié)構(gòu)劑的混合物。在制備根據(jù)本發(fā)明所述的加洗劑的經(jīng)期用具時(shí)，可將所述洗劑組合物施加到所述吸收制品的外表面上，諸如例如頂片的外表面上?？墒褂梅峙渚哂腥廴诨蛞后w稠度的光滑材料的多種施加方法中的任一種，如美國(guó)專利5,968,025和美國(guó)專利申請(qǐng)公布2005/0208113中所述。適宜的方法包括但不限于噴霧、印刷（例如柔性版印刷）、涂布（例如凹版涂布）、擠出、浸漬、或這些施加技術(shù)的組合，例如將洗劑組合物噴到旋轉(zhuǎn)表面如砑光輥上，然后該旋轉(zhuǎn)表面將組合物轉(zhuǎn)移到衛(wèi)生巾頂片的外表面上。此外，向經(jīng)期用具的一部分上施加洗劑組合物的方式可以使得基底或組件不會(huì)變得被洗劑組合物所飽和?？稍谘b配期間的任何點(diǎn)將洗劑組合物施加到經(jīng)期用具上。例如，所述洗劑組合物還可施加到頂片外表面上，然后使其與其它原料結(jié)合以形成最終經(jīng)期用具。如本文所用，術(shù)語“牙粉”包括牙齒或齦下糊劑、凝膠、或液體制劑，除非另外指明。牙粉組合物可以是單相組合物，或可以是兩種或更多種單獨(dú)牙粉組合物的組合。牙粉組合物可呈任何期望的形式，如深條紋的、淺條紋的、多層的、糊劑周圍有凝膠的、或它們的任意組合。在包括兩種或更多種單獨(dú)牙粉組合物的牙粉中，每種牙粉組合物均可被包含于物理上獨(dú)立的分配器隔室中，并且并排分配。如本文所用，術(shù)語“分配器”是指適于分配組合物（如牙粉）的任何泵、管或容器。如本文所用，術(shù)語“牙齒”是指自然牙齒以及人造牙齒或假牙。術(shù)語“口部可接受的載體或賦形劑”包括安全有效的用于口腔護(hù)理組合物中的材料和常規(guī)添加劑，包括但不限于氟化物離子源、抗牙結(jié)石劑或抗牙垢劑、緩沖液、研磨劑例如二氧化硅、堿金屬碳酸氫鹽、增稠材料、濕潤(rùn)劑、水、表面活性劑、二氧化鈦、風(fēng)味劑、甜味劑、木糖醇、著色劑、以及它們的混合物。本文中，術(shù)語“牙垢”和“牙結(jié)石”互換使用，并且是指礦物化的牙斑生物膜。本發(fā)明組合物的組分描述于以下段落中。SEQIDNO序列1人TRPV1DNA序列2人TRPA1DNA序列3人TRPM8DNA序列如本文所用，術(shù)語“TRPV1”或“TRPV1受體”是指瞬時(shí)受體電位香草酸受體亞型1，其是優(yōu)先表達(dá)在小直徑的感覺神經(jīng)元上的配體門控型、非選擇性陽離子通道并且檢測(cè)到有毒物以及其它物質(zhì)。TRPV1受體以SEQIDNO:1提供。TRPV1受體響應(yīng)于，例如，傷害和疼痛刺激。有毒刺激將包括提供辛辣（即辣）感覺的那些。如本文所用，術(shù)語“TRPV1激動(dòng)劑”是指根據(jù)本文所述的FLIPR方法，在1mM的濃度下提供比細(xì)胞中存在的基值鈣含量高至少1000計(jì)數(shù)或20%的鈣通量計(jì)數(shù)的任何化合物。術(shù)語“計(jì)數(shù)”定義為細(xì)胞系由于鈣離子跨細(xì)胞膜流入時(shí)導(dǎo)致的熒光變化，所述鈣離子與細(xì)胞內(nèi)存在的鈣離子敏感染料反應(yīng)。如本文所用，術(shù)語“TRPV1拮抗劑”是指根據(jù)在1mM濃度下提供比350μM辣椒素對(duì)TRPV1受體的活化低至少1000計(jì)數(shù)或20%鈣通量計(jì)數(shù)的任何化合物。如本文所用，術(shù)語“TRPV1減敏劑”是指顯示激動(dòng)劑活性并且造成已知TRPV1激動(dòng)劑所致活化下降的任何化合物。如本文所用，術(shù)語“TRPA1”或“TRPA1受體”是指瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族A成員1，具有包含18個(gè)預(yù)測(cè)的錨蛋白重復(fù)的大的富含半胱氨酸的N末端。TRPA1受體以SEQIDNO:2提供。TRPA1是配體門控型的、非選擇性陽離子通道，優(yōu)先在小直徑感覺神經(jīng)元上表達(dá)。如本文所用，術(shù)語“TRPA1激動(dòng)劑”是指根據(jù)本文所述的FLIPR方法，在1mM的濃度下提供比細(xì)胞中存在的基值鈣含量高至少1000計(jì)數(shù)或20%的鈣通量計(jì)數(shù)的任何化合物。術(shù)語“計(jì)數(shù)”定義為細(xì)胞系由于鈣離子跨細(xì)胞膜流入時(shí)導(dǎo)致的熒光變化，所述鈣離子與細(xì)胞內(nèi)存在的鈣離子敏感染料反應(yīng)。如本文所用，術(shù)語“TRPA1拮抗劑”是指根據(jù)在1mM濃度下提供比50μM異硫氰酸烯丙酯對(duì)TRPV1受體的活化低至少1000計(jì)數(shù)或20%鈣通量計(jì)數(shù)的任何化合物。如本文所用，術(shù)語“TRPA1減敏劑”是指顯示激動(dòng)劑活性并且造成已知TRPA1激動(dòng)劑所致活化下降的任何化合物。如本文所用，術(shù)語“TRPM8”或“TRPM8受體”是指對(duì)冷-和薄荷醇-敏感的受體（CMR1）或TRPM8。用于所述受體的TRPM8命名來自于其作為瞬時(shí)受體電位（TRP）家族的非選擇性陽離子通道的特性，其通過刺激包括低溫、薄荷醇和其它化學(xué)涼爽劑而被活化。TRPM8受體以SEQIDNO:3提供。通常稱為TRPM8或薄荷醇受體的涼爽受體已被示為區(qū)分引發(fā)和傳播非熱性涼爽感覺的有機(jī)分子強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的途徑（D.D.Mckemy，TheOpenDrugDiscoveryJournal2:81-882010）。McKemy報(bào)導(dǎo)了許多TRPM8激動(dòng)劑的EC50值，所述值在100nM至19mM范圍區(qū)間內(nèi)，從而示出，信道可在不同濃度的寬泛結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)被活化。該信道還具有CRM1和TRPP8的命名。后者如此命名歸因于其對(duì)前列腺細(xì)胞的辨識(shí)，其中它被用作識(shí)別以前列腺癌為靶標(biāo)的分子的途徑。如本文所用，術(shù)語“TRPM8激動(dòng)劑”是指根據(jù)本文所述的FLIPR方法，加入到TRPM8受體時(shí)，產(chǎn)生相對(duì)于背景的任何熒光增加的任何化合物。如本文所用，術(shù)語“TRPM8拮抗劑”是指直接加入時(shí)不顯示任何激動(dòng)活性并且抑制已知TRPM8激動(dòng)劑所致TRPM8受體活化的任何化合物。使用本文所述的FLIPR方法，相對(duì)于WS5活化TRPM8受體，鈣通量下降>20%的分子被認(rèn)為是TRPM8拮抗劑。如MerckManual定義的術(shù)語效能是指，如分級(jí)劑量響應(yīng)曲線如所描繪的，產(chǎn)生50%化學(xué)最大效應(yīng)所需的化合物濃度（EC50）或劑量（ED50）。當(dāng)占用和響應(yīng)之間存在線性關(guān)系時(shí)，EC50等于Kd（解離常數(shù)，其為50%的與所述受體結(jié)合的所考慮物質(zhì)的量度）。通常，在受體占用和響應(yīng)之間存在信號(hào)放大，這致使響應(yīng)的EC50大幅小于（即位于對(duì)數(shù)劑量響應(yīng)曲線橫坐標(biāo)的左邊）受體占用的KD。效能取決于化合物對(duì)其受體的親和力，以及化合物-受體交互作用與響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的效率。產(chǎn)生效應(yīng)所需的化合物的劑量與效能負(fù)相關(guān)。一般來講，僅在造成施用不可行的大劑量化合物的需要時(shí)，低效能才是重要的。量子劑量響應(yīng)曲線提供化合物效能信息，所述信息不同于由分級(jí)劑量響應(yīng)曲線導(dǎo)出的信息。在量子劑量響應(yīng)關(guān)系中，ED50為50%個(gè)體表現(xiàn)出指定量子效應(yīng)的劑量。對(duì)口腔和其它粘膜表面以及皮膚尤其具有生理涼爽效果的涼爽劑或化合物是多種產(chǎn)品中的常見成分，所述產(chǎn)品包括可食用組合物、個(gè)人護(hù)理組合物、以及風(fēng)味劑或香料組合物。可食用組合物的示例包括糖果、蜜餞、巧克力、口香糖、飲料和口服藥物。先前已描述了個(gè)人護(hù)理組合物，包括口腔護(hù)理組合物。由涼爽劑提供的舒適涼爽感覺有利于產(chǎn)品的吸引力和可接受性。具體地，口腔護(hù)理產(chǎn)品如牙粉和洗口液配有涼爽劑，因?yàn)樗鼈冊(cè)诳谇恢刑峁┛跉馇逍滦Ч约扒鍧?、涼爽、清新的感覺。現(xiàn)在得到確認(rèn)的是諸如涼爽或寒冷等感覺可歸因于在末梢神經(jīng)纖維處的受體通過刺激如低溫或化學(xué)涼爽劑的活化，其產(chǎn)生電化學(xué)信號(hào)，該信號(hào)傳送至大腦，然后其將進(jìn)來的信號(hào)翻譯、組織并且整合成知覺或感覺。在哺乳動(dòng)物的感覺神經(jīng)纖維處，不同種類的受體已被涉及到感覺寒冷的溫度或化學(xué)涼爽劑刺激中。在這些受體中，涉及感覺寒冷的主要候選者已被鑒別并且指定為寒冷和薄荷醇敏感受體（CMR1）或TRPM8。用于所述受體的TRPM8命名來自于其作為瞬時(shí)受體電位（TRP）家族的非選擇性陽離子通道的特性，其通過刺激包括低溫、薄荷醇和其它化學(xué)涼爽劑而被活化。然而，感知皮膚或口腔表面上令人愉快的涼爽感覺下的精確機(jī)理目前還未被清楚地理解。雖然已證明TRPM8受體被薄荷醇和其它涼爽劑活化，但是未完全理解的是其它哪些受體可能被涉及，并且這些受體需要被刺激或者也許被壓制到什么樣的程度，以使得總體感覺是愉快、涼爽和清新的。例如，薄荷醇廣泛用作涼爽劑，但是薄荷醇還能夠產(chǎn)生其它感覺，包括發(fā)麻、灼熱、刺痛和灼痛以及薄荷氣味和苦味。因此，能夠推斷出的是薄荷醇作用在多種不同的受體上，包括寒冷、溫暖、疼痛和味覺受體?？捎糜谌芙獗景l(fā)明化合物如下文所述化合物28的溶劑示例基于溶解度參數(shù)和粘結(jié)性能，所述溶解度參數(shù)和粘結(jié)性能由CharlesHansen在CharlesM.Hansen的“HansenSolubilityParameters:AUser'sHandbook”（CRCPress，2007）和由AllanF.M.Barton（1999）編輯的“TheCRCHandbookandSolubilityParametersandCohesionParameters”中進(jìn)行了解釋。每種材料由三維空間中的三個(gè)點(diǎn)界定，并且這三個(gè)點(diǎn)被稱為Hansen溶解度參數(shù)（HSP），其可如下定義。溶解度參數(shù)是理論計(jì)算出的數(shù)值常數(shù)，它是預(yù)測(cè)溶劑材料對(duì)特定溶質(zhì)溶解能力的可用工具。當(dāng)溶劑的溶解度參數(shù)在溶質(zhì)即待溶解材料的溶解度參數(shù)范圍內(nèi)時(shí)，可能發(fā)生所述溶質(zhì)的溶解。存在三個(gè)Hansen經(jīng)驗(yàn)和理論導(dǎo)出的溶解度參數(shù)：分散力組分（δD）、極性或偶極交互作用組分（δP）和氫鍵組分（δH）。三個(gè)參數(shù)（即分散、極性和氫鍵）中的每一個(gè)表示溶解力或溶劑能力的不同特性。將三個(gè)參數(shù)組合在一起為溶劑總體強(qiáng)度和選擇性的量度?？侶ansen溶解度參數(shù)為前述三個(gè)參數(shù)平方之和的平方根，其提供了更加綜合的溶劑溶解力描述。單獨(dú)溶解度參數(shù)和總?cè)芙舛葏?shù)單位以MPa0.5示出。然后，可將材料的溶解度參數(shù)繪制于正規(guī)三維圖中。由所述位置（δD、δP、δH），投射半徑以形成包圍溶解度區(qū)域的球體，因此其參數(shù)位于此空間內(nèi)的任何溶劑應(yīng)能夠溶解所關(guān)注的溶質(zhì)。材料（即溶質(zhì)）的HSP坐標(biāo)與材料（溶劑）的HSP坐標(biāo)間的距離在本文中被指定為Ra。三維距離Ra由下式定義：Ra2=4(δD1-δD2)2+(δP1-δP2)2+(δH1-δH2)2。以所選目標(biāo)分子為中心計(jì)算Hansen球體公式，在此情況下，所選目標(biāo)分子為化合物28和各自的各種異構(gòu)體（L、D和新）和對(duì)映體。目標(biāo)極性、分散力和氫鍵HSP是由5.1.9版“MolecularModelingPro”軟件（ChemSW，F(xiàn)airfieldCalif.，www.chemsw.com）計(jì)算出的目標(biāo)分子的Hansen溶解度參數(shù)或是得自Dynacomp軟件的Hansen溶解度。在此分析中，同樣經(jīng)由此軟件計(jì)算出每種溶劑的溶解度參數(shù)。半徑Ra=14的球體內(nèi)的是化合物28和異構(gòu)體物質(zhì)將溶解于其中的溶劑。為使在所選溶劑中的溶解度>5%，δ分散的優(yōu)選范圍為±3個(gè)單位，約15.2至21.2（MPa）0.5。δ極性的優(yōu)選范圍為±6個(gè)單位，約0至10.8（MPa）0.5。δ氫鍵的優(yōu)選范圍為±13個(gè)單位，約0至25（MPa）0.5。化合物28的HSP計(jì)算為分散=17.8，極性=5.6，并且氫鍵=9.0。用于溶解所述羧酰胺衍生物的具有適宜Hansen溶解度參數(shù)的風(fēng)味劑和芳香劑原材料的非限制性示例包括薄荷酮、香芹酮、松油、肉桂醛、乙醇、芐醇、桉油精、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、己烷、乙醇胺、環(huán)糊精和三醋精。理想的是，涼爽劑可產(chǎn)生與薄荷醇所產(chǎn)生的類似的涼爽或清新感覺，但是沒有與薄荷醇相關(guān)的某些缺點(diǎn)，如風(fēng)味改變、苦的余味、異味、強(qiáng)的氣味和灼熱或刺激的感覺，尤其是在高濃度下。希望所述涼爽劑化合物僅僅擁有區(qū)別性的氣味或風(fēng)味，同時(shí)提供持久的令人愉快的清新清涼的感覺，使得在使用后所述效應(yīng)仍能夠在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被察覺到，例如長(zhǎng)于15分鐘。薄荷醇一般提供起始高強(qiáng)度的涼爽作用，但是由于涼爽感覺在使用后幾分鐘內(nèi)急劇下降，因此其效果是相當(dāng)短暫的。相反，許多較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的涼爽劑化合物可能無法提供立即的涼爽感覺，即在施用的幾秒鐘之內(nèi)，尤其是當(dāng)以低含量使用時(shí)。因此，有持續(xù)的對(duì)在以下方面加強(qiáng)涼爽劑化學(xué)品的活性的方法的需要：加快涼爽感覺的發(fā)生、加強(qiáng)涼爽感覺（尤其是在較低濃度時(shí)）并且產(chǎn)生比薄荷醇所提供的更加持久的涼爽和清新的感覺。如前所述，本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)：如下所示的特點(diǎn)(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-環(huán)丙烷甲酰胺結(jié)構(gòu)在低濃度下遞送促使涼爽響應(yīng)的途徑。如下所示的結(jié)構(gòu)I，包括本發(fā)明化合物并且包括化合物28，代表已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可用作TRPM8活化調(diào)節(jié)劑的類屬。結(jié)構(gòu)I代表具有下文所示結(jié)構(gòu)的甲醇的雜烷基取代的芳基或雜烷基-芳基取代的烷基酰胺，并且包括其任何可接受的鹽或溶劑化物；其中：結(jié)構(gòu)IR1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化。上文結(jié)構(gòu)I中設(shè)想了多種立體異構(gòu)體，其中允許取代，并且每個(gè)立體中心的相對(duì)構(gòu)型將決定對(duì)受體的活性。雖然已知側(cè)鏈基團(tuán)的立體化學(xué)對(duì)分子活性可能是重要的，但是這些化合物的體內(nèi)活性是高度不可預(yù)測(cè)的。在一些情況下，相同分子的異構(gòu)體可具有能與之相比的活性。在其它情況下，相同分子的立體異構(gòu)體可具有增強(qiáng)或減弱的對(duì)受體的活性。在一些情況下，單獨(dú)的立體異構(gòu)體可不具有活性。受關(guān)注的特定化合物可衍生自存在于天然(-)-薄荷醇中的1R,2S,5R構(gòu)型。在這些情況下，1R,2S,5R-薄荷基酰胺的立體異構(gòu)衍生物將存在于所述分子的取代烷基側(cè)鏈片段中。雖然已知1R,2S,5R構(gòu)型對(duì)活性而言是重要的，但是N-取代的薄荷基酰胺衍生物的1S,2S,5R新-異構(gòu)體也已示出前途。R1選自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；對(duì)于n=0，X、Y=獨(dú)立地選自H、芳基、萘基；對(duì)于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z選自脂族CH2、芳族CH或雜原子；A=低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立體化學(xué)可在標(biāo)記*的位置處變化。在化合物28和776情況下（其將歸入結(jié)構(gòu)IA；并且更詳細(xì)論述于下文中），觀察到優(yōu)異的活性，其中氨基酸衍生的側(cè)鏈（丙氨酸）包含R（28）和S（776）兩者構(gòu)型。在這些情況下，雖然不受理論的限制，但是除了確切的立體化學(xué)以外，異構(gòu)體中的特定活性還由分子內(nèi)獨(dú)特結(jié)構(gòu)元素確定。雖然已知具有氫鍵合基團(tuán)（即-NHR、-OH、-CONHR等）、LogP值和分子量范圍的恰當(dāng)平衡的分子是優(yōu)選的，但是獨(dú)特的結(jié)構(gòu)元素可有助于這些優(yōu)選范圍內(nèi)的活性。受關(guān)注的當(dāng)前化合物在側(cè)鏈中包含極性基團(tuán)，所述極性基團(tuán)能夠氫鍵合，并且平衡整個(gè)結(jié)構(gòu)的親脂性。這些分子內(nèi)的立體化學(xué)特征也向所述結(jié)構(gòu)賦予3D維數(shù)，這可增強(qiáng)與特定受體的交互作用。據(jù)信，這些獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征致使對(duì)受體的親和力增強(qiáng)，這轉(zhuǎn)化為已觀察到的持久涼爽功效。已發(fā)現(xiàn)，具有2-氨基-丙酰胺（CAS#4726-84-5）的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#824947-52-6）和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#847564-71-0）結(jié)構(gòu)（上文示出）具有增強(qiáng)的持久涼爽特性，并且具有氨基乙烷（CAS#75-04-7）部分的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-1-萘基--環(huán)丙烷甲酰胺（CAS#863091-95-6）結(jié)構(gòu)遞送溫?zé)岣小煞N類型的環(huán)丙烷甲酰胺（涼爽和溫?zé)幔┰诘褪褂煤浚?-10ppm）下是有效的。使用如此低含量的這些材料的優(yōu)點(diǎn)使得它們能夠被配制成含水更高的組合物如漱口水，而無需另外的加工助劑如輔助表面活性劑、油或其它懸浮劑。這些材料也可提供味感減輕，如來自金屬鹽、過氧化物和CPC的味感。如化合物28示例的，持久TRPM8活性的其它適宜用途為用于食品應(yīng)用；皮膚調(diào)理，如處理非角質(zhì)化的多層上皮；止痛應(yīng)用如疼痛緩解劑；減輕炎癥；香煙添加劑；用于肌肉疼痛、用于骨性關(guān)節(jié)炎慢性疼痛、和用于化療引起的神經(jīng)病變的局部用藥膏；皮膚屏障恢復(fù)促進(jìn)劑；和止癢或殺菌藥物；以及用于擴(kuò)張血管時(shí)的血管收縮。本發(fā)明化合物如化合物28的用量取決于身體靶向TRPM8區(qū)域。例如在本發(fā)明化合物的口腔應(yīng)用如牙粉、牙線、口香糖或美白貼條中，使用含量可為按所述組合物的重量計(jì)約0.00001%至約0.1%；約0.00005%至約0.1%；約0.0001%至約0.05%；或約0.001%至約0.01%。當(dāng)本發(fā)明化合物用于漱口水中時(shí)，使用含量可為按所述組合物的重量計(jì)約0.000001%至約0.01%，或約0.0001%至約0.001%。當(dāng)以例如洗發(fā)劑和洗劑形式局部遞送本發(fā)明化合物如化合物28時(shí)，所述含量可為按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.5%，或按所述組合物的重量計(jì)約.01%至約0.4%。實(shí)施例實(shí)施例1為測(cè)定受試化合物（示于表1中）對(duì)TRPM8（SEQIDNO:3）、TRPA1（SEQIDNO:2）和TRPV1（SEQIDNO:1）活化所具有的效應(yīng)（如果有的話），采用下列方案。TRPM8方案-FLIPR測(cè)定為測(cè)定TRPM8是否活化，由具有TRPM8受體序列（SEQIDNO:3）的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）含量。在設(shè)至5%CO2的37℃哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)箱中，使采用人TRPM8穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293（人胚腎）細(xì)胞在75cm2燒瓶?jī)?nèi)的15mL生長(zhǎng)介質(zhì)[補(bǔ)充有10%FBS（胎牛血清）、100ug/mL青霉素/鏈霉素、5μg/mL殺稻瘟菌素、和100μg/mL博來霉素的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]內(nèi)生長(zhǎng)3天。在約2-3分鐘內(nèi)加入2mL的胰蛋白酶-EDTA緩沖液（25200，Invitrogen，GrandIsland，NY），分離細(xì)胞。通過加入8mL生長(zhǎng)介質(zhì)使胰蛋白酶失活。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至50mL管中并且以850rpm離心3分鐘以除去介質(zhì)。在離心后，細(xì)胞沉淀形成在管子底部，使它們與上層溶液分離。棄去上清液，將細(xì)胞沉淀物懸浮在1mL新鮮生長(zhǎng)介質(zhì)中，其中加入5μl（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.,Eugene,OR）鈣指示劑，并且輕輕振蕩培養(yǎng)30分鐘。Fluo-4AM是用于定量在100nM至1微摩爾范圍內(nèi)的細(xì)胞Ca2+濃度的熒光染料。在30分鐘結(jié)束時(shí)，加入45mL分析緩沖液（1xHBSS（Hank平衡鹽溶液）、20mMHEPES（4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗滌細(xì)胞，然后將所得混合物在850rpm下離心3分鐘以除去過量的緩沖液和Fluo-4AM鈣指示劑。將沉淀的細(xì)胞重新懸浮在10mL分析緩沖液中，并且將90μL等分試樣（約50,000個(gè)細(xì)胞）/孔遞送至96-孔的包含10μL受試化合物（1mM，在分析緩沖液中，最終濃度100μM）或者緩沖液對(duì)照物的檢測(cè)板上，并且在室溫下溫育30分鐘。在30分鐘后，將板置于熒光成像讀板儀（FLIPR384，得自MolecularDevices，Sunnyvale，CA）中，并且記錄基底的熒光（激發(fā)波長(zhǎng)488nm，并且發(fā)射波長(zhǎng)510nm）。然后加入溶于檢測(cè)緩沖液中的20μL的100mM的TRPM8激動(dòng)劑WS5涼爽劑，并且記錄熒光。為了確定受試化合物對(duì)TRPM8的直接影響，在添加每種化合物（表2和3）之后立即測(cè)量熒光。FLIPR方法的附加討論可見于Smart等人的“CharacterizationusingFLIPRofhumanvanilloidVR1receptorpharmacology”（EuropeanJournalofPharmacology417，51-58，2001）和Liu等人的“Developmentandvalidationofaplateletcalciumfluxassayusingafluorescentimagingplatereader”（AnalyticalBiochemistry357，216-224，2006）。TRPA1方案--FLIPR測(cè)定為測(cè)定TRPA1是否活化，由具有TRPA1受體序列（SEQIDNO:2）的轉(zhuǎn)染細(xì)胞來測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）含量。在設(shè)至5%CO2的37℃哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)箱中，使采用人TRPA1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞在75cm2燒瓶?jī)?nèi)的15mL生長(zhǎng)介質(zhì)[補(bǔ)充有10%FBS（胎牛血清）、100μg/mL青霉素/鏈霉素、100μg/mLG418的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]內(nèi)生長(zhǎng)3天。加入10mLPBS（磷酸鹽緩沖鹽水溶液），通過手動(dòng)輕搖使細(xì)胞分離，并轉(zhuǎn)移至50mL管中，并以850rpm離心3分鐘，以除去PBS。在離心后，細(xì)胞沉淀形成在管子底部，使它們與上層溶液分離。棄去上清液，并將細(xì)胞沉淀物懸浮在1mL新鮮生長(zhǎng)介質(zhì)中，其中加入5μL（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.）鈣指示劑，并且輕輕振蕩培養(yǎng)30分鐘。在30分鐘結(jié)束時(shí)，加入45mL分析緩沖液（1xHBSS（Hank平衡鹽溶液）、20mMHEPES（4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗滌細(xì)胞，并且然后將所得混合物在850rpm下離心3分鐘以除去過量的緩沖液和Fluo-4AM鈣指示劑。將沉淀的細(xì)胞重新懸浮在10mL分析緩沖液中，并且將遞送至96-孔檢測(cè)板的90μL等分試樣（～50,000個(gè)細(xì)胞）/孔置于熒光成像板閱讀器（FLIPRTETRA，得自MolecularDevices）上，并且記錄基底的熒光（激發(fā)波長(zhǎng)488nm，并且發(fā)射波長(zhǎng)510nm）。然后加入20μL待測(cè)試的受試化合物，并且記錄熒光（表2和3）。為了確定化合物是否為激動(dòng)劑，測(cè)定受試化合物的直接效應(yīng)。如果記錄到高于背景的任何熒光的升高，則認(rèn)為該化合物是激動(dòng)劑。激動(dòng)劑活性相對(duì)于用基準(zhǔn)激動(dòng)劑如針對(duì)TRPA1的50μM異硫氰酸烯丙酯所觀察到的來表示。TRPV1方案--FLIPR測(cè)定為測(cè)定TRPV1是否活化，由用TRPV1受體序列（SEQIDNO:）轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，來測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca+2）含量。在設(shè)至5%CO2的33℃哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)箱中，使采用人TRPV1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-239細(xì)胞在75cm2燒瓶?jī)?nèi)的15mL生長(zhǎng)介質(zhì)[補(bǔ)充有10%FBS（胎牛血清）、100μg/mL青霉素/鏈霉素、100μg/mLG418的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]內(nèi)生長(zhǎng)3天。加入10mL的PBS（磷酸鹽緩沖液），輕輕手搖振蕩分離細(xì)胞。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至50mL管中并且以850rpm離心3分鐘以除去PBS。在離心后，細(xì)胞沉淀形成在管子底部，使它們與上層溶液分離。棄去上清液，將細(xì)胞沉淀物懸浮在1ml新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，其中加入5μl（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.,Eugene,OR）鈣指示劑并輕輕振蕩溫育30分鐘。在30分鐘結(jié)束時(shí)，加入45mL分析緩沖液（1xHBSS（Hank平衡鹽溶液）、20mMHEPES（4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗滌細(xì)胞，并且然后將所得混合物在850rpm下離心3分鐘以除去過量的緩沖液和Fluo-4AM鈣指示劑。將沉淀的細(xì)胞重新懸浮在10mL分析緩沖液中，并且將遞送至96-孔檢測(cè)板的90μL等分試樣（～50,000個(gè)細(xì)胞）/孔置于熒光成像板閱讀器（FLIPRTETRA，得自MolecularDevices）上，并且記錄基底的熒光（激發(fā)波長(zhǎng)488nm，并且發(fā)射波長(zhǎng)510nm）。然后加入20μL待測(cè)試的受試化合物作為TRPV1受體激活劑，并且記錄熒光。將用化合物預(yù)處理的細(xì)胞的觀測(cè)值與緩沖液對(duì)照物比較；二者之間的差值表示受試化合物對(duì)激動(dòng)劑的效應(yīng)的量度（表2和3）。如果記錄到高于背景的任何熒光的升高，則認(rèn)為該化合物是激動(dòng)劑。激動(dòng)劑活性相對(duì)于用基準(zhǔn)激動(dòng)劑如針對(duì)TRPV1的350nM辣椒素所觀測(cè)到的表示。表1表2：對(duì)HEK293受體表達(dá)細(xì)胞測(cè)得的濃度每種受試化合物的濃度TRPM8TRPA1TRPV11800.001%0.001%0.001%7730.004%0.02%0.02%7760.004%0.02%0.02%7770.004%0.02%0.02%285.2E-6%5.2E-5%5.2E-5%305.2E-5%5.2E-5%5.2E-5%WS530微摩爾--異硫氰酸烯丙酯（AITC）-50微摩爾-辣椒素--350納摩爾表2示出對(duì)包含HEK293受體的細(xì)胞測(cè)試時(shí)，每種受試化合物的濃度。表3：受體活性受試的化合物TRPM8TRPA1TRPV1180108.80%68.02%0.01%773141.07%198.79%92.07%776139.41%112.99%94.61%777139.37%173.88%60.5%28130.42%242.50%104.50%30109.70%38.18%16.24%WS5100%--異硫氰酸烯丙酯（AITC）-100%-辣椒素--100%表3示出基于細(xì)胞的受體對(duì)三種受體（TRPM8、TRPA1和TRPV1）的活性?；衔?8對(duì)所有三種受體具有令人驚奇地高的活性，表明在體內(nèi)測(cè)試時(shí)，它可根據(jù)濃度遞送多種感覺。表3示出每種結(jié)構(gòu)對(duì)以下受體的影響：TRPM8（涼爽）；TRPA1（灼熱、麻木、麻刺、刺激）；和TRPV1（溫?zé)幔?。將所期望的受試化合物?duì)三種受體（TRPM8、TRPA1和TRPV1）的強(qiáng)度與對(duì)照受試化合物（用于TRPM8的WS5，用于TRPA1的異硫氰酸烯丙酯，和用于TRPV1的辣椒素）的強(qiáng)度進(jìn)行比較?；衔?73和777上的氨基乙烷部分朝向下面的苯基環(huán)丙烷甲酰胺，以從感知的涼爽感轉(zhuǎn)變成灼熱感（來自777的高TRPA1活性）和溫?zé)岣校▉碜?73的高TRPV1活性）。另外，化合物28相對(duì)于其它酰胺結(jié)構(gòu)的效能由表2和3示出。例如，在0.0000052%篩選含量下，化合物28遞送130%的WS5活性，并且在0.003%下測(cè)試WS5。在0.001%下測(cè)試N-(4-氰基甲基苯基)-對(duì)薄荷烷甲酰胺，以獲得109%的WS5活性。因此，在單個(gè)濃度下，化合物28的質(zhì)量效率比類別中的下一個(gè)最佳涼爽劑N-(4-氰基甲基苯基)-對(duì)薄荷烷甲酰胺高100倍。如下文所述，EC50值示出，在稀釋時(shí)其質(zhì)量效率更高，因?yàn)樗诜浅５偷氖褂煤肯卤３指呋钚??；衔?8和30示出另外的結(jié)構(gòu)，具有提供涼爽感的鄰近苯環(huán)的上述部分2-氨基丙酰胺；和提供溫?zé)岷?或灼熱感的鄰近苯環(huán)的乙醇胺。當(dāng)氨基乙烷背離苯環(huán)時(shí)，分子的感覺組分似乎減少，如由來自受試化合物30的涼爽或溫?zé)岣杏X減少所示。萘部分上的氨基乙烷（受試化合物777）遞送灼熱感。如表3中和由專門小組成員報(bào)導(dǎo)的涼爽感中所示，化合物28對(duì)TRPM8受體活化是高度強(qiáng)效的。實(shí)施例2使用仿效M.C.Meilgaard等人的“SensoryEvaluationTechniques”第4版（2007）中所述技術(shù)的方法來實(shí)施涼爽劑活性的感覺評(píng)定研究。五位專門小組成員用表4（樣品A至G）牙粉刷牙兩分鐘，樣品C至G在風(fēng)味劑（胡椒薄荷）中包含10份每百萬份（ppm）的表1中的受試化合物，并且樣品B包含100ppm化合物180（環(huán)己酰胺，N-[4-(氰基甲基)苯基]-5-甲基-2-(1-甲基乙基)）作為對(duì)照涼爽劑。刷吐后，專門小組成員接著用15mL漱口液漱洗他們的口腔，并且吐出。如表5中所示，專門小組成員接著評(píng)定涼爽強(qiáng)度，指定介于0（無涼爽感）至90之間的數(shù)。將表1的受試化合物放入到表4中所示的牙粉4C-4G中，并且評(píng)定它們的強(qiáng)度和涼爽感持續(xù)時(shí)間，如表5和6中所示。標(biāo)度為0，這是無涼爽感，至90，這是如同冰一樣涼的感覺。表4：包含表1的化合物的牙粉制劑*適量是指術(shù)語足夠量的，是指多達(dá)足夠，其中該配方的剩余部分用這種物質(zhì)補(bǔ)足。表5：專門小組成員評(píng)估涼爽特性表6：專門小組成員感官觀察表5和6中所示結(jié)果表明，表1中所示化合物28甚至在10份每百萬份的低濃度下，遞送強(qiáng)烈的持久涼爽感，而100份每百萬份的化合物180在60分鐘內(nèi)強(qiáng)度下降?；衔?8提供15分鐘至整個(gè)測(cè)試持續(xù)期間的涼爽感。大多數(shù)專門小組成員評(píng)定，感覺持續(xù)超過3小時(shí)。就化合物28而言，飲水使得涼爽感強(qiáng)度放大，專門小組成員注意到，當(dāng)水在齒齦和喉嚨的軟組織上流過后，它提供一陣涼爽感?；衔?76也表現(xiàn)出持續(xù)兩至三小時(shí)的強(qiáng)烈涼爽感，然而它沒有化合物28強(qiáng)烈。由于兩種化合物（776和28）均在10份每百萬份下測(cè)試，因此預(yù)計(jì)它們的感知強(qiáng)度隨著濃度的增加而更高，并且持續(xù)更久。令人驚奇的是，化合物773和777表現(xiàn)出高度的灼熱和/或溫?zé)?，然而它們的TRPM8活性大于比較對(duì)照性涼爽劑分子WS5。化合物30不具有感覺，然而它具有大于WS5的TRPM8活性。專門小組成員的觀察是，某些風(fēng)味劑類型將在涼爽感之前，產(chǎn)生灼熱/麻刺感。例如，化合物28與冬青風(fēng)味劑相混合，它將在使用的前半小時(shí)，除了涼爽感以外，還表現(xiàn)出喉嚨灼熱/麻刺感。當(dāng)與胡椒薄荷風(fēng)味劑相混合時(shí)，它將主要感知為涼爽感。這些觀察與特定TRP受體的放大效應(yīng)相符。冬青風(fēng)味劑本來包含兩種強(qiáng)效TRPA1活化劑：肉桂醛和水楊酸甲酯。由于化合物28除了對(duì)TRPM8以外，還具有強(qiáng)效TRPA1活化，因此在向大腦建立比沒有風(fēng)味劑A1組分更強(qiáng)的A1信號(hào)時(shí)，附加的A1信號(hào)可能是協(xié)同增效的。然而，胡椒薄荷主要包含TRPM8激動(dòng)劑，但是具有比化合物28更低的TRPM8EC50，從而與涼爽信號(hào)協(xié)同增效。另外，加入如美國(guó)專利公布2010/0086498中所示例的鈣信道增強(qiáng)劑（鈣可溶性螯合劑），可通過放大TRPM8感知，提供附加的感知涼爽感增益。涼爽劑增強(qiáng)劑的此類非限制性示例將為植酸、具有大于或等于3的鏈長(zhǎng)的多磷酸鹽、羧酸鹽聚合物如GantrezS-97、和多元醇?？赏ㄟ^與所選TRPV1加溫劑組合，進(jìn)一步增強(qiáng)涼爽感。TRPV1加溫劑的非限制性示例將為辣椒素、香草醇丁醚、香草醇乙醚、姜油酮和胡椒堿。其它加溫劑已先前描述于美國(guó)專利6,673,844中?；衔?8與其它TRPM8涼爽劑的組合可提供比單獨(dú)使用任一種更快的涼爽發(fā)生和更高的強(qiáng)度?；衔?8與另一種涼爽劑的組合將使得所用化合物28甚至更少，同時(shí)仍提供相當(dāng)長(zhǎng)（>3小時(shí)）的清新持久性，這可感知為涼爽感。可用的涼爽劑組合的示例包括WS23、薄荷烷二醇、薄荷基甲酰胺衍生物，如WS3、WS5、N-(4-氰基甲基苯基)-p-薄荷烷甲酰胺、和WS12。實(shí)施例3：化合物28的異構(gòu)體表征收集克數(shù)量的如下所述的化合物28的兩種級(jí)分。這兩種化合物28級(jí)分的異構(gòu)體含量通過使用WatersAcuityHClass超高效液相色譜儀（UPLC），由LC-UV-MS來表征，所述色譜儀配備樣本管理器、四元溶劑管理器、可調(diào)紫外（TUV）檢測(cè)器和QDa質(zhì)量選擇性單四極桿質(zhì)量分析器（WatersCorporation，Milford，MA）。為準(zhǔn)備進(jìn)行分析和表征，將每種級(jí)分的固體樣品稱重并且以約100μg/mL溶解于由50%去離子水/50%甲醇（MeOH，HPLC等級(jí)，得自EMDMilliporeCorporation，Billerica，MA）組成并且還包含0.1%三氟乙酸（TFA，SigmaAldrichCorporation，St.Louis，MO）的溶液中。使用具有1.7μm顆粒（WatersCorporation，Milford，MA）的2.1×100mmAcuityUPLCBEHShieldRP18柱，實(shí)現(xiàn)包含于化合物28各級(jí)分中的異構(gòu)體的分離。使用移動(dòng)相梯度，移動(dòng)相（A）由水和0.1%的得自SigmaAldrich的TFA組成，并且移動(dòng)相（B）由得自EMD的MeOH組成。注入前使移動(dòng)相組成平衡至75%（A）/25%（B），然后進(jìn)行5μl樣品注入，在10分鐘時(shí)使移動(dòng)相組成線性階升至100%（B）。使100%移動(dòng)相（B）保持3分鐘，然后在2分鐘內(nèi)階降回至初始條件。始終保持0.4mL/min的移動(dòng)相流量。通過監(jiān)測(cè)215nm處的檢測(cè)器吸光度，獲得UV跡線。給定化合物28的結(jié)構(gòu)，示于圖1至3中的UV跡線中的QDa正離子質(zhì)譜峰按預(yù)期在m/z374處顯示強(qiáng)的質(zhì)子化分子離子，并且表明圖1至3中凸顯的組分是化合物28的異構(gòu)體物質(zhì)。化合物28-級(jí)分1和2的UV分析分別示于圖1和2中，表明優(yōu)異的保留時(shí)間重復(fù)性和非常好的存在于這些混合物中的異構(gòu)體的分離。圖3提供級(jí)分1和級(jí)分2的代表性分析的UV疊加，凸顯化合物28的這兩種級(jí)分的異構(gòu)組成的差異。圖3示出化合物28的異構(gòu)體的HPLC。標(biāo)記為級(jí)分1的在7.4至7.5分鐘收集的級(jí)分對(duì)應(yīng)于遞送強(qiáng)烈涼爽感和由TRPM8活性測(cè)得的低EC50的主要異構(gòu)體和次要異構(gòu)體，如下表7、8和9中所示。標(biāo)記為級(jí)分2的在7.20至7.38分鐘收集的級(jí)分對(duì)應(yīng)于具有低得多的TRPM8值的化合物28的異構(gòu)體，其在所測(cè)試劑量下不提供涼爽響應(yīng)，如表7、8和9中所示。如實(shí)施例1中所述，由用TRPM8受體基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）含量，確定TRPM8活化，其結(jié)果示于表7和8中。表7：化合物28的TRPM8時(shí)間進(jìn)程活化表8：化合物28的異構(gòu)體的TRPM8時(shí)間進(jìn)程活化表7和8中所示的TRPM8數(shù)據(jù)（其中表7對(duì)應(yīng)于級(jí)分1，并且表8對(duì)應(yīng)于級(jí)分2）比較化合物28的異構(gòu)體（級(jí)分1、級(jí)分2）的兩個(gè)HPLC分離的劑量響應(yīng)。如表7和8中所示，兩個(gè)級(jí)分各自在781nM下快速活化TRPM8。然而，級(jí)分1在與級(jí)分2相比越來越低的劑量下持續(xù)活化。在由12.2nM劑量活化5分鐘時(shí)，級(jí)分1為對(duì)照物的103.8%；而相同時(shí)間點(diǎn)和劑量下，級(jí)分2為對(duì)照物的65.7%。活化10分鐘時(shí)，12.2nM劑量級(jí)分1為對(duì)照物的115.5%，而12.2nM劑量級(jí)分2為對(duì)照物的71.1%。異構(gòu)體的這些差異進(jìn)一步由如下表9所示的EC50值示出。表9：異構(gòu)體級(jí)分的EC50計(jì)算在由例如牙粉、錠劑、牙線、口香糖或美白貼條口腔施用本發(fā)明化合物時(shí)，當(dāng)化合物28分離成異構(gòu)體或混合的異構(gòu)體時(shí)，使用含量可為約10%至約70%的級(jí)分1和約10%至約70%的級(jí)分2，或約30%至約60%的級(jí)分1和約30%至約60%的級(jí)分2。當(dāng)為異構(gòu)體或混合的異構(gòu)體的化合物28與TRPA1激動(dòng)劑、TRPV1激動(dòng)劑或二者混合時(shí)，TRPA1或TRPV1激動(dòng)劑的用量將在按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.5%，或約0.01%至約0.2%的TRPA1或TRPV1激動(dòng)劑范圍內(nèi)，其中TRPA1激動(dòng)劑和/或TRPV1激動(dòng)劑可分別或同時(shí)加入到包含化合物28的組合物中。當(dāng)除了化合物28以外，還使用另一種TRPM8激動(dòng)劑時(shí)，附加TRPM8激動(dòng)劑的使用含量可為按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.5%，或約0.005%至約0.3%。如果除了化合物28以外，還使用TRPM8增強(qiáng)劑，則它可以按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.2%，或約0.005%至約0.1%的范圍加入。本發(fā)明的組合物可包含上文所公開范圍內(nèi)的多種TRPA1和TRPV1激動(dòng)劑，以由化合物28遞送增強(qiáng)的感覺信號(hào)。在以例如洗發(fā)劑和洗劑形式局部施用本發(fā)明化合物時(shí)，當(dāng)化合物28分離成異構(gòu)體或混合的異構(gòu)體時(shí)，使用含量可為約10%至約70%的級(jí)分1和約10%至約70%的級(jí)分2，或約30%至約60%的級(jí)分1和約30%至約60%的級(jí)分2。當(dāng)為異構(gòu)體或混合的異構(gòu)體的化合物28與TRPA1和/或TRPV1激動(dòng)劑混合時(shí)，TRPA1或TRPV1激動(dòng)劑的使用含量可在按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.5%，或約0.01%至約0.2%的TRPA1或TRPV1激動(dòng)劑范圍內(nèi)，其中TRPA1激動(dòng)劑和TRPV1激動(dòng)劑可分別或同時(shí)加入到包含化合物28的組合物中。當(dāng)除了化合物28以外，還使用另一種TRPM8激動(dòng)劑時(shí)，附加TRPM8激動(dòng)劑的使用含量可為按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.5%，或約0.005%至約0.3%。如果除了化合物28以外，還使用TRPM8增強(qiáng)劑，則它可以按所述組合物的重量計(jì)約0.001%至約0.2%，或約0.005%至約0.1%的含量使用。所述組合物可包含所述范圍內(nèi)的多種TRPA1和TRPV1激動(dòng)劑，以由化合物28遞送增強(qiáng)的感覺信號(hào)。實(shí)施例4：化合物28溶解度表10：溶解度參數(shù)計(jì)算如前所述，表10概述了化合物28及其異構(gòu)體（級(jí)分1、級(jí)分2）的Hansen溶解度參數(shù)。這些參數(shù)有助于識(shí)別將用于形成>5%原液的良好候選物的溶劑。由于口腔護(hù)理產(chǎn)品中的低使用含量，～1%的典型原液將足以遞送1至10ppm。較高（>5%）的溶劑將采用Hansen球體計(jì)算，并且5-6范圍內(nèi)的球體半徑將足以識(shí)別用于較高原液的溶劑。在1-5%范圍內(nèi)的原液的口腔護(hù)理用途范圍內(nèi)，通常用于口腔護(hù)理產(chǎn)物中的溶劑如乙醇、薄荷醇、香芹酮、茴香腦、芐醇、和多元醇可用于制備原液。實(shí)施例5：漱口水異構(gòu)體涼爽感使用常規(guī)方法制備漱口水，其包含化合物28的級(jí)分1或級(jí)分2，并且供予專門小組成員，以評(píng)定它們的涼爽特性。專門小組成員將漱口水在他們的口腔中漱洗1分鐘，然后吐出。吐出后，零時(shí)間點(diǎn)開始，并且自此計(jì)算漱洗后的時(shí)間，直至12小時(shí)。專門小組成員隨后評(píng)定呼吸體驗(yàn)到的感知清新體驗(yàn)，并且注意口腔內(nèi)部和嘴唇上的涼爽/清新感。自評(píng)定標(biāo)度為零（無涼爽感）至100（最大涼爽感）。表11：漱口水制劑成分對(duì)照物樣品A樣品B樣品C十六烷基氯化吡啶USP0.074%0.074%0.074%0.074%化合物28級(jí)分100.00005%00.0001%化合物28級(jí)分200.00005%0.0001%0Superol植物99.7%甘油USP/FCC5%5%5%5%泊洛沙姆4070.06%0.06%0.06%0.06%三氯蔗糖NF0.015%0.015%0.015%0.015%糖精鈉USP顆粒狀，高濕0.01%0.01%0.01%0.01%對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.02%0.02%0.02%0.02%對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.005%0.005%0.005%0.005%胡椒薄荷風(fēng)味劑0.1%0.1%0.1%0.1%純化水USP（瓶裝）適量適量適量適量*適量是指術(shù)語足夠量的，是指多達(dá)足夠，其中該配方的剩余部分用這種物質(zhì)補(bǔ)足。表12：專門小組成員對(duì)具有涼爽劑級(jí)分的漱口水的測(cè)試的結(jié)果表12的結(jié)果示出，化合物28的級(jí)分1和2的混合物（樣品A）與級(jí)分1（樣品C）或級(jí)分2（樣品B）單獨(dú)相比，在使用后前兩小時(shí)期間遞送更高的涼爽強(qiáng)度。級(jí)分1（樣品C）與級(jí)分2（樣品B）之間的涼爽感差異表明，如圖1中7.4分鐘處的峰所示的化合物28的異構(gòu)體（級(jí)分1）為提供持久涼爽特性的異構(gòu)體（級(jí)分1）。與圖2中7.20至7.38分鐘處的峰相對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體（級(jí)分2）不提供強(qiáng)效或持久的涼爽感。它被描述為比涼爽感更強(qiáng)的灼熱/麻刺感，并且感覺強(qiáng)度在1和2小時(shí)之間逐漸變?nèi)?。在?jí)分1和2之間顯然存在增效，其中無涼爽感的級(jí)分2提升級(jí)分1的強(qiáng)度。級(jí)分1的涼爽感的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不同于任何先前所測(cè)涼爽劑，因?yàn)閮H1ppm的為單獨(dú)異構(gòu)體（級(jí)分1或2）或異構(gòu)體混合物（級(jí)分1和2）的總涼爽劑（化合物28–級(jí)分1和2）就能夠遞送涼爽功效，其中甚至最強(qiáng)效的可商購(gòu)獲得的涼爽劑將需至少15ppm以遞送類似的初始強(qiáng)度，但是不能比擬化合物28的持續(xù)時(shí)間。實(shí)施例6：口香糖涼爽感口香糖制備通過將口香糖基料在微波中以20秒增量熔融直至軟化來制備表13中所示的口香糖制劑。將硬脂酸鎂撒布在一張蠟紙上，并且將軟化的口香糖基料放置在蠟紙的涂覆硬脂酸鎂的部分上。使口香糖基料涂覆有硬脂酸鎂，并且用帶手套的手揉捏，直至變軟。將口香糖基料壓成1/4英寸厚的塊；將粉末狀甜味劑和噴霧干燥的粉末狀風(fēng)味劑加入到口香糖表面的中央。將液體風(fēng)味劑和兩滴著色劑加在粉末狀甜味劑和噴霧干燥的粉末狀風(fēng)味劑的表面上，使液體風(fēng)味劑和著色劑吸收到噴霧干燥的粉末狀風(fēng)味劑和粉末狀甜味劑中，使其混合到口香糖基料中，而不損失任何材料。按需要微波化，以保持口香糖基料柔韌。將硬脂酸鎂和粉末狀甜味劑（1.2克）撒在蠟紙上以能夠鋪開，而口香糖基料不粘結(jié)，而且用少量甜味劑涂覆外部。將口香糖基料設(shè)置到硬脂酸鎂和粉末狀甜味劑上。使不銹鋼燒杯涂覆硬脂酸鎂，并且用它壓制/鋪展口香糖基料外側(cè)，以提供初始甜度。使用模壓機(jī)將口香糖基料切成長(zhǎng)條，并且在垂直方向再次切割，獲得各～1.0克的正方體。對(duì)于包含化合物28級(jí)分1的批料，將化合物28級(jí)分1加入到液體風(fēng)味劑中，并且如上所述制備，以得到1ppm的最終濃度。表13：口香糖制劑表14示出專門小組成員對(duì)口香糖對(duì)照物以及包含化合物28級(jí)分1的口香糖進(jìn)行取樣的結(jié)果。專門小組成員將口香糖咀嚼30分鐘，并且評(píng)定口香糖的應(yīng)用咀嚼屬性。那些屬性為甜度、風(fēng)味劑強(qiáng)度、涼爽感、苦味和清新感。專門小組成員按0（無屬性感知）至100（屬性最大感知），評(píng)定這些屬性。報(bào)導(dǎo)與包含化合物28級(jí)分1的口香糖相比，無涼爽劑的口香糖（對(duì)照物）的數(shù)據(jù)。表14：口香糖組應(yīng)用屬性包含化合物28級(jí)分1的口香糖示出應(yīng)用甜度特征的改善，如表14中所示。專門小組成員停止咀嚼上述口香糖后，他們繼而評(píng)定他們的呼吸和口腔的清新感，如表15中所示。專門小組成員通過呼吸監(jiān)控使用后由口香糖遞送的清新感，并且注意涼爽感和味覺感知以及他們口腔內(nèi)和他們嘴唇上的總體感知。他們?cè)?小時(shí)期間按0（無清新感）至100（最大清新感）進(jìn)行評(píng)定，每小時(shí)進(jìn)行評(píng)定。數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)于下表15中。表15：咀嚼后屬性使用后清新感1h2h3h4h口香糖對(duì)照物6.70.00.00.0具有化合物28級(jí)分1的口香糖33.333.330.026.7表15中報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)表明，包含化合物28級(jí)分1的口香糖與口香糖對(duì)照物相比，遞送持久的清新感。實(shí)施例7表16和17示出剃刮準(zhǔn)備組合物。將水溶性聚合物（聚環(huán)氧乙烷、羥乙基纖維素）加入到水中，并且通過攪拌混合，直至所述聚合物完全溶解（約30分鐘）。然后將所述含水混合物加熱并且在約60℃下加入油酸甘油酯、山梨醇和脂肪酸，并且充分?jǐn)嚢杌旌希瑫r(shí)持續(xù)加熱。在80-85℃下加入三乙醇胺，并且攪拌約20分鐘以形成含水皂相。在將所述含水皂相冷卻至室溫（～25℃）后，將剩余的組分（即蘆芭膠油、甘油、芳香劑、著色劑、植物制劑）加入到所述含水皂相中，并且通過攪拌充分混合以形成凝膠濃縮物。如果需要的話，加入水以使批料重量達(dá)到100%，從而補(bǔ)償任何由于蒸發(fā)而引起的水分損失。然后將濃縮物在填充線的壓力下與所述揮發(fā)性的后發(fā)泡劑混合，并且在氮?dú)鈮合掠眉羟型ㄟ^閥門填充到底部充氣的氣溶膠罐中。表16：剃刮準(zhǔn)備組合物1以Natrosol250HHR購(gòu)自HerculesInc.（Wilmington，DE）2以PolyoxWSR-301購(gòu)自AmercholCorp.（Piscataway，NJ）3以PolyoxWSRN-12K購(gòu)自AmercholCorp.（Piscataway，NJ）4以Microslip519購(gòu)自MicroPowdersInc.（Tarrytown，NY）4購(gòu)自GuardianLaboratories（Hauppauge，NY）*適量是指術(shù)語足夠量的，是指多達(dá)足夠，其中該配方的剩余部分用這種物質(zhì)補(bǔ)足。表17中所示的剃刮前準(zhǔn)備樣品是通過在足夠容納整個(gè)批次的容器中稱出水制備的。將具有葉輪的頂置式攪拌器插入容器中，并且增速攪拌以產(chǎn)生渦旋。將增稠劑和聚合物粉末（Polyox和HEC）預(yù)共混。將聚合物共混物撒入渦旋中直至混合。將批料加熱至70℃以水合所述聚合物。將液體分散體聚合物（例如Sepigel）加入批料中，并且混合直至均勻并且水合，增加rpm以保持良好混合。加入表面活性劑（例如Brig35）并且混合，直至均勻并且分散。將批料冷卻至低于45℃。一旦低于45℃，加入香料、防腐劑和其它溫度敏感的添加劑。冷卻至低于35℃并用水補(bǔ)足余量。表17：預(yù)剃刮制劑實(shí)施例8使用常規(guī)方法制備如下表18中所示的洗發(fā)劑組合物。表18使用常規(guī)方法制備如下表19-23中所示的調(diào)理劑組合物。用于表19-22中的組分的定義1.聚季銨鹽-6:聚(二烯丙基二甲基氯化銨)，以商品名Merquat100由Lubrizol提供，具有約6.2meq/g的電荷密度，和約150,000g/mol的分子量2.聚季銨鹽-6:聚(二烯丙基二甲基氯化銨)，以商品名Merquat106由Lubrizol提供，具有約6.2meq/g的電荷密度，和約15,000g/mol的分子量3.吡啶硫酮鋅：具有約1至約10微米的粒度4.碳酸鋅：具有約1至約10微米的粒度5.氨基硅氧烷：末端氨基硅氧烷，其購(gòu)自MomentivePerformanceMaterials，具有約10,000mPa·s的粘度，并且具有下式：(R1)aG3-a-Si-(-OSiG2)n-O-SiG3-a(R1)a其中G為甲基；a為整數(shù)1；n為400至約600的數(shù)；R1為符合通式CqH2qL的一價(jià)基團(tuán)，其中q為整數(shù)3，并且L為–NH2。表19表20表21表22與表19中的樣品1-5相比，表20中的樣品6-10向消費(fèi)者提供涼爽感。與表21中的樣品11-15相比，在表22的樣品16-20中，存在賦予消費(fèi)者的涼爽感。表23使用常規(guī)方法制備如下表24中所示的免洗型毛發(fā)組合物。表24*1以CarbopolUltrez21購(gòu)自Lubrizol（Wickliffe，OH）*2以CarbopolUltrez30購(gòu)自Lubrizol*3以Sepigel305購(gòu)自Seppic（Puteaux，F(xiàn)rance）*4以SepiMaxZen購(gòu)自Seppic*5以AmazeXT購(gòu)自AkzoNovel（Amsterdam，Netherlands）*6以JeesperseCPW-CG-02購(gòu)自Jeen（Fairfield，NewJersey）*7以StructurePlus購(gòu)自AkzoNobel*8a以ZPT購(gòu)自LonzaPersonalCare（Basel，Switzerland）*8b以ZincCarbonate購(gòu)自BrueggemannChemical（Newtown，PA）*9以Silsoft430DimethiconeCopolyol購(gòu)自Momentive（Waterford，NY）*10以AbilCare85購(gòu)自Evonik（Zurich，Switzerland）*11以CelquatH-100購(gòu)自AkzoNobel*12以LipofructylArganLS9779購(gòu)自BASF（Ludwigshafen，Germany）*13以PVPK-30購(gòu)自ISPTechnologies（Wayne，NewJersey）*14以MicrotheneFN510-00購(gòu)自EquistarChemicals（Houston，TX）*15以DryFloTS購(gòu)自AkzoNobel*16以Neolone950購(gòu)自RohmandHaas（Philadelphia，PA）*17以CremophorRH-40Surfactant購(gòu)自BASF*18以NeutrolTe購(gòu)自BASF*19以Trolamine購(gòu)自DowChemical（Houston，TX）*20以Glypure購(gòu)自DuPont（Wilmington，DE）本文所公開的量綱和值不應(yīng)被理解為嚴(yán)格限于所引用的精確值。相反，除非另外指明，否則每個(gè)這樣的量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的范圍。例如，公開為“40mm”的量綱旨在表示“約40mm”。除非明確排除或換句話講有所限制，將本文引用的每篇文獻(xiàn)，包括任何交叉引用或相關(guān)專利或?qū)＠暾?qǐng)以及本申請(qǐng)對(duì)其要求優(yōu)先權(quán)或其有益效果的任何專利申請(qǐng)或?qū)＠?，均?jù)此全文以引用方式并入本文。任何文獻(xiàn)的引用不是對(duì)其作為與本發(fā)明任何公開或本文受權(quán)利要求書保護(hù)的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可，或不是對(duì)其自身或與任何其它參考文獻(xiàn)或多個(gè)參考文獻(xiàn)的組合提出、建議或公開了此發(fā)明任何方面的認(rèn)可。此外，當(dāng)本發(fā)明中術(shù)語的任何含義或定義與以引用方式并入的文件中相同術(shù)語的任何含義或定義矛盾時(shí)，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中賦予該術(shù)語的含義或定義。雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可作出多個(gè)其它改變和變型。因此，本文旨在于所附權(quán)利要求中涵蓋屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有此類改變和變型。當(dāng)前第1頁1 2 3