本發(fā)明涉及根據(jù)一些實(shí)施方案用于基于特定mRNA生物標(biāo)志的一種或更多種表達(dá)譜鑒定患有癌前進(jìn)展期(advanced)息肉或結(jié)腸直腸癌的受試者的方法及試劑盒。本發(fā)明還包括用于結(jié)腸直腸癌的診斷、預(yù)防、療法管理、監(jiān)測(cè)和傾向鑒定的方法及試劑盒。發(fā)明背景結(jié)腸直腸癌(CRC)是最常見(jiàn)的癌癥之一，占所有癌癥病例的約10％和所有癌癥死亡的約8％。實(shí)體癌通?；诮M織病理學(xué)組織評(píng)價(jià)來(lái)診斷，其中用于CRC的金標(biāo)準(zhǔn)為光纖結(jié)腸鏡檢查。這種技術(shù)是勞動(dòng)密集型的、耗時(shí)的、昂貴的且極具侵入性的。已知，替代方案糞便潛血測(cè)試(fecaloccultbloodtest；FOBT)盡管不是侵入性的，卻受低靈敏度困擾。篩查和監(jiān)測(cè)測(cè)定對(duì)癌癥的早期檢測(cè)和管理至關(guān)重要。基于血液的測(cè)試能夠大規(guī)模篩查臨床上無(wú)癥狀(據(jù)推測(cè)為健康)的個(gè)體，以用于癌癥的診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)測(cè)。此外，基于血液的取樣是普遍且方便的，并因此，可增加無(wú)癥狀群體中的依從性。Bonilla等(OncologyLetters,2,719-714,2011)公開(kāi)了與罹患進(jìn)展期結(jié)腸直腸癌的患者中的不良預(yù)后相關(guān)的mRNA生物標(biāo)志。可與結(jié)腸直腸癌相關(guān)的數(shù)百個(gè)基因的綜合列表被公開(kāi)在例如Ye等，Plosone,2013；8(5),e62870；以及Garcia等，ClinicalChem.53(10):1860-1863,2007中。Marshall等(IntJCancer2010；126:1177-1186)公開(kāi)了基于從外周血細(xì)胞提取的RNA的用于CRC的生物標(biāo)志，其對(duì)應(yīng)于以下七個(gè)基因的組：ANXA3、CLEC4D、LMNB1、PRRG4、TNFAIP6、VNN1和IL2RB。US2010/0330079公開(kāi)了一種用于檢測(cè)用于早期診斷和管理結(jié)腸直腸癌的蛋白生物標(biāo)志的方法。該方法包括獲得關(guān)于外周血中51個(gè)基因的表達(dá)的定量信息。WO2011/012136公開(kāi)了一種用于基于一組miRNA的表達(dá)水平區(qū)分CRC樣品與非癌性樣品的方法。對(duì)以改進(jìn)的靈敏度和特異度用于早期檢測(cè)和治療癌前進(jìn)展期息肉和結(jié)腸直腸癌的具成本效益、快速、準(zhǔn)確和微創(chuàng)性(minimallyinvasive)的方法及試劑盒存在未滿足的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于鑒定受試者中的結(jié)腸癌和癌前息肉的方法及試劑盒。有利地，本發(fā)明的方法及試劑盒基于非侵入性的基于分子的分析(anon-invasivemolecularbasedanalysis)區(qū)分具有癌前進(jìn)展期息肉的結(jié)腸與結(jié)腸直腸癌。此外，本發(fā)明的方法及試劑盒提供了具有高靈敏度(至少60％)和高特異度(高于85％)的診斷平臺(tái)。本發(fā)明的前提是基于以下發(fā)現(xiàn)：早在明顯的疾病(overtdisease)外顯之前，疾病相關(guān)的生物標(biāo)志可在血漿或其他體液中被鑒定出。由本發(fā)明的生物標(biāo)志所賦予的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)來(lái)自以下事實(shí)：生物標(biāo)志是細(xì)胞外的，從而起源于所有身體組織。此外，這些生物標(biāo)志不受免疫應(yīng)答影響。本文提供了來(lái)自罹患結(jié)腸直腸癌的患者的血漿足跡(footprint)的這些生物標(biāo)志的存在或不存在作為早期診斷工具，對(duì)于其，治療策略可被設(shè)計(jì)并施用以預(yù)防、延遲或逆轉(zhuǎn)贅生性結(jié)腸直腸細(xì)胞的形成。本發(fā)明的數(shù)種疾病相關(guān)的生物標(biāo)志的一種或組合對(duì)診斷罹患癌前進(jìn)展期息肉或結(jié)腸直腸癌的受試者是有用的，或者有利地，對(duì)診斷對(duì)于結(jié)腸直腸癌為無(wú)癥狀的那些受試者是有用的。出人意料地，如本文顯示的，本發(fā)明的方法使用有限數(shù)目的核酸序列生物標(biāo)志的表達(dá)譜來(lái)鑒定健康的受試者、患有結(jié)腸直腸癌的受試者及患有癌前進(jìn)展期息肉的受試者。此外，本發(fā)明的生物標(biāo)志在遠(yuǎn)離疾病部位的血漿樣本中被鑒定出。出人意料地，基于所述血漿的生物標(biāo)志提供差異表達(dá)的基因譜，該基因譜以高特異度和高靈敏度與病理檢查報(bào)告相關(guān)。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量所述生物樣品中包含SEQIDNO:1中列出的核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?cutoffvalue)，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1且還包含選自SEQIDNO:2、3、5-7、12和17的至少一種核酸序列。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列且所述受試者被鑒定為患有結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列組成。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志還包含SEQIDNO:1和5中列出的核酸序列，且所述受試者被鑒定為患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1和5中列出的核酸序列組成。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1且還包含選自SEQIDNO:3、4、6和14的至少一種核酸序列。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和4以及選自SEQIDNO:3、6和14的至少一種核酸序列。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、3和4。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、4、6和14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、3、4和14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物樣品選自由以下組成的組：血液、血漿、唾液、血清或其組合。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物樣品為從外周血提取的血漿。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志為循環(huán)mRNA。根據(jù)一些實(shí)施方案，測(cè)量所述生物標(biāo)志的表達(dá)包括選自以下的至少一種核酸分析技術(shù)：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、定量PCR、核酸測(cè)序技術(shù)、限制性酶切消化、特異性雜交、單鏈構(gòu)象多態(tài)性測(cè)定(SSCP)及電泳分析。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，測(cè)量所述生物標(biāo)志的表達(dá)包括：從血漿提取mRNA、將所述mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA以及使用定量PCR測(cè)量所述cDNA的表達(dá)水平。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量所述生物樣品中包含SEQIDNO:2中列出的核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:2且還包含選自SEQIDNO:1、3、5-7、12和17的至少一種核酸序列。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量所述生物樣品中包含多種核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平，所述多種包括SEQIDNO:1及選自SEQIDNO:2、3、5-7、12和17的至少一種核酸序列；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量包含多種核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平，所述多種包括SEQIDNO:6、9和14；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，方法還包括提供所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?。根?jù)一些實(shí)施方案，方法還包括提供對(duì)應(yīng)于生物標(biāo)志的每種核酸序列的截?cái)嘀?。根?jù)一些實(shí)施方案，方法還包括提供對(duì)應(yīng)于生物標(biāo)志的多種核酸序列的截?cái)嘀怠８鶕?jù)一些實(shí)施方案，方法還包括治療患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者。根據(jù)一些實(shí)施方案，治療包括以下的至少一種：施用化療劑、進(jìn)行腸切除、應(yīng)用放射療法及其組合。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，化療劑選自由以下組成的組：5-氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑、卡培他濱及其組合。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌的受試者的試劑盒，所述試劑盒包括：(a)用于測(cè)量從受試者獲得的生物樣品中生物標(biāo)志的表達(dá)水平的工具，所述生物標(biāo)志包含選自由SEQIDNO:1至17組成的組的至少一種核酸序列；以及(b)用于確定所述至少一種生物標(biāo)志的截?cái)嘀祷蜿P(guān)于所述至少一種生物標(biāo)志的截?cái)嘀档男畔⒌墓ぞ?，其中至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述截?cái)嘀祵⑺鍪茉囌哞b定為患有結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，用于測(cè)量所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平的工具為能夠擴(kuò)增選自由SEQIDNO:1至17組成的組的至少一種核酸序列的至少一種寡核苷酸、能夠與所述至少一種核酸序列雜交的至少一種寡核苷酸、位于所述至少一種核酸序列側(cè)翼的核苷酸引物對(duì)及其組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，能夠與所述至少一種核酸序列雜交的至少一種寡核苷酸包含可檢測(cè)的標(biāo)記物。根據(jù)一些實(shí)施方案，可檢測(cè)的標(biāo)記物產(chǎn)生與所述至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平相關(guān)的信號(hào)。根據(jù)一些實(shí)施方案，可檢測(cè)的標(biāo)記物產(chǎn)生光學(xué)信號(hào)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述工具為位于至少一種核酸序列側(cè)翼的核苷酸引物對(duì)，且核苷酸引物對(duì)包含可檢測(cè)的標(biāo)記物。根據(jù)一些實(shí)施方案，試劑盒還包括其用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌的受試者的使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案、特征、優(yōu)勢(shì)和適用性的完全范圍將從下文提供的詳述和附圖變得明顯。然而，應(yīng)該理解，盡管指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，詳述僅通過(guò)示例的方式提供，因?yàn)楦鶕?jù)該詳述，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的多種改變和修改將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員變得明顯。附圖簡(jiǎn)述圖1示出了下文實(shí)施例中描述的實(shí)驗(yàn)程序的實(shí)施方案。圖2描繪了用于管家基因HPRT1(A)和TFRC(B)的每一個(gè)的引物的濃度校準(zhǔn)曲線。圖3描繪了對(duì)于以下6種不同的生物標(biāo)志，患有結(jié)腸直腸癌(癌癥)的受試者、患有癌前進(jìn)展期息肉(進(jìn)展期息肉)的受試者的真陽(yáng)性百分比(靈敏度)和健康(正常)亞群的假陽(yáng)性百分比(一(1)減去特異度)的餅形圖：BAD(A；SEQIDNO:2)、BAMBI(B；SEQIDNO:3)、NEK6(C；SEQIDNO:5)、FKBP5(D；SEQIDNO:7)、EPAS1(E；SEQIDNO:6)及CHD2(F；SEQIDNO:1)。圖4展示了兩種生物標(biāo)志組合的歸一化的表達(dá)水平(每個(gè)柱指單個(gè)受試者)：在健康(正常-紋理灰色)的受試者、患有癌前進(jìn)展期息肉(癌前-實(shí)體灰色)的受試者及患有結(jié)腸直腸癌(癌癥-實(shí)體黑色)的受試者中的(A)COX11、KIAA1199和BAD；且(B)CHD2和EPAS1。圖5為生物標(biāo)志BAD；BAMBI；CHD2；FKBP5；SASH3；NEK6；EPAS1和KLF9(分別為SEQIDNO:2、3、1、7、17、5、6和12)的最大值的ROC分析，且在健康(對(duì)照)和癌癥(CA)中的聚簇模型(cluster-model)的AUC產(chǎn)生75％的靈敏度和93％的特異度。圖6示出了對(duì)應(yīng)于圖5的標(biāo)志的聚簇模型健康(對(duì)照)和癌癥(CA)的樣品分布，其中虛線指示高于85％的特異度和最大約登指數(shù)點(diǎn)(Youdenindexpoint)(0.84)。圖7為生物標(biāo)志BAD和NEK6的最大值的ROC分析，且在健康(對(duì)照)和癌前(AD)中的聚簇模型的AUC產(chǎn)生60％的靈敏度和87％的特異度。圖8示出了對(duì)應(yīng)于圖7的標(biāo)志的聚簇模型健康(對(duì)照)和癌前(AD)的樣品分布，其中虛線指示高于85％的特異度和最大約登指數(shù)點(diǎn)(2)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了應(yīng)用于鑒定癌前進(jìn)展期息肉和結(jié)腸直腸癌的生物標(biāo)志及其組合。因此，本發(fā)明涉及用于分析牽涉癌前進(jìn)展期息肉和結(jié)腸直腸癌的血漿生物標(biāo)志的生物標(biāo)志和生物標(biāo)志組合及方法。本發(fā)明的生物標(biāo)志包括對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:75-91中列出的17個(gè)基因或其片段，包括SEQIDNO:1-17中列出的基因片段的一個(gè)或更多個(gè)mRNA區(qū)段。本發(fā)明的公開(kāi)的方法、試劑盒、生物標(biāo)志及生物標(biāo)志組合被設(shè)計(jì)為篩查并鑒定結(jié)腸直腸癌，優(yōu)選地具有等于或高于60％的靈敏度和等于或高于85％的特異度。通常，本發(fā)明的方法對(duì)獲得涉及血液樣品中的癌前進(jìn)展期息肉和結(jié)腸直腸癌的診斷包括早期診斷的生物標(biāo)志譜和關(guān)于許多不同基因的表達(dá)的定量信息是有用的。生物標(biāo)志的水平可經(jīng)電泳或免疫化學(xué)測(cè)量，其中免疫化學(xué)檢測(cè)可通過(guò)放射免疫測(cè)定、免疫熒光測(cè)定或通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志的水平通過(guò)qPCR測(cè)量。用于CRC的目前的分子診斷學(xué)尚不足夠靈敏以區(qū)分癌前進(jìn)展期息肉與結(jié)腸直腸癌。約60％的患者首次就被診斷為患有進(jìn)展期疾病。因此，在美國(guó)，在CRC患者的治療和管理方面每年花費(fèi)約$14B。因此，本文提供的診斷平臺(tái)克服了目前的CRC診斷的缺陷，所述診斷平臺(tái)提供高特異度和高靈敏度、以及低成本和改進(jìn)的患者依從性。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量所述生物樣品中包含SEQIDNO:1中列出的核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了一種用于鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：(a)提供來(lái)自受試者的生物樣品；(b)測(cè)量所述生物樣品中包含SEQIDNO:2中列出的核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平；以及(c)鑒定所述生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述生物標(biāo)志的截?cái)嘀?，從而將所述受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:3中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:4中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:5中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:6中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:7中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:8中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:9中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:10中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:11中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:12中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:13中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:14中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:15中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:16中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:17中列出的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含選自SEQIDNO:1-17的多種核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，方法包括測(cè)量生物標(biāo)志的表達(dá)水平，并確定選自SEQIDNO:1-17的每種核酸序列的截?cái)嘀担渲兴龆喾N的至少一種核酸序列的表達(dá)水平高于截?cái)嘀抵甘舅鍪茉囌邽榛加薪Y(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1中列出的核酸序列且還包含SEQIDNO:2-3、5-7、12和17的至少一種，且所述受試者被鑒定為患有結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列且所述受試者被鑒定為患有結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列組成。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:5。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1和SEQIDNO:5組成。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:3。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:4。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:6。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:3和SEQIDNO:4。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:3和SEQIDNO:6。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:3和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:3、SEQIDNO:6和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:4和SEQIDNO:6。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:4、SEQIDNO:6和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:6和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:6和SEQIDNO:9。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:6和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:9和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:6、SEQIDNO:9和SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由以上提及的組合的任何一個(gè)組成。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種用于鑒定患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者的方法，所述方法包括：獲得來(lái)自受試者的生物樣品；測(cè)量所述生物樣品中包含選自由SEQIDNO:1至17(表1B)中列出的組的至少一種核酸序列的生物標(biāo)志的表達(dá)水平；以及確定所述至少一種核酸序列的表達(dá)水平高于其截?cái)嘀?，從而將受試者鑒定為患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉或結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，確定SEQIDNO:1的表達(dá)水平低于SEQIDNO:1的截?cái)嘀?、至少一種第一生物標(biāo)志的表達(dá)水平低于所述至少一種第一生物標(biāo)志的截?cái)嘀登抑辽僖环N第二生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于所述至少一種第二生物標(biāo)志的截?cái)嘀担瑢⑹茉囌哞b定為患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉，其中所述第一生物標(biāo)志為SEQIDNO:3-8及10-13和15-17的任一種或更多種，且其中所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:2、9和14的至少一種。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:2。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:9。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:2和9。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:2和14。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述第二生物標(biāo)志包含SEQIDNO:9和14。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“癌前進(jìn)展期息肉”、“癌前”、“進(jìn)展期腺瘤”、“AD”、“AA”及“息肉”是可互換的并指結(jié)腸直腸息肉、贅生性癌前病變或可能發(fā)展成惡性腫瘤或腺瘤性息肉的其他異常組織生長(zhǎng)或病變。已顯示癌前進(jìn)展期息肉的檢測(cè)降低了CRC的發(fā)生率和死亡率。事實(shí)上，約85％的CRC是散發(fā)性的并且由腺瘤發(fā)展而來(lái)。根據(jù)一些實(shí)施方案，大于1cm的腺瘤或具有重度異生或絨毛狀結(jié)構(gòu)的腺瘤被稱為“進(jìn)展期腺瘤”，并且通常被認(rèn)為是在篩查中檢測(cè)的相關(guān)度最高的子集。估計(jì)由腺瘤發(fā)展為CRC需要5至10年。由于大多數(shù)CRC病例由癌前病變發(fā)展而來(lái)，篩查對(duì)患者具有顯著的臨床益處。根據(jù)一些實(shí)施方案，“生物標(biāo)志”包括但不限于以下的一種或更多種：具有特定生物學(xué)特性的分子指示物；可用來(lái)檢測(cè)結(jié)腸直腸癌的生物化學(xué)特征或事實(shí)。通常，“生物標(biāo)志”包括但不限于蛋白、核酸和代謝物，連同它們的多態(tài)性、突變、變體、修飾、亞基、片段、蛋白-配體復(fù)合物及降解產(chǎn)物、蛋白-配體復(fù)合物、元素、相關(guān)代謝物、電解質(zhì)、元素及其他分析物或樣品衍生的測(cè)量。生物標(biāo)志還可包括突變的蛋白或突變的核酸。生物標(biāo)志還可指健康狀態(tài)的非分析物生理標(biāo)志，其包括結(jié)腸直腸癌的其他臨床特征或危險(xiǎn)因素，諸如，但不限于年齡、種族及癌癥家族史。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)志”指基因或其片段的核酸序列，其表達(dá)指示結(jié)腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。生物標(biāo)志可以是代表基因或其片段的mRNA或與其對(duì)應(yīng)的cDNA。生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1-17的任一種或更多種。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志包含SEQIDNO:75-91的任一種或更多種或其片段，包括但不限于，SEQIDNO:1-17的任一種或更多種。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“核酸序列”和“多核苷酸”可互換使用，并且包括任何長(zhǎng)度的脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的核苷酸或其類似物的聚合形式。以下是多核苷酸的非限制性實(shí)例：基因或基因片段、外顯子、內(nèi)含子、信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)，核糖體RNA(rRNA)、核酶、cDNA、重組多核苷酸、支鏈多核苷酸、質(zhì)粒、載體、任何序列的分離的DNA、任何序列的分離的RNA、核酸探針及引物。多核苷酸可包含修飾的核苷酸，諸如甲基化的核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸序列可以被非核苷酸組分中斷。在聚合之后，多核苷酸可諸如通過(guò)與標(biāo)記組分綴合被進(jìn)一步修飾。術(shù)語(yǔ)還包括雙鏈分子和單鏈分子。RNA為高度不穩(wěn)定的、易于降解的，并因此在保護(hù)性細(xì)胞環(huán)境以外不太可能是穩(wěn)定的或可檢測(cè)的。然而，在正常狀態(tài)中被高度調(diào)控的RNA表達(dá)在病理狀態(tài)，諸如，癌癥中變得愈發(fā)失調(diào)。因此，對(duì)RNA表達(dá)進(jìn)行譜系分析對(duì)鑒定癌癥類型和時(shí)期是有用的。此外，出于以下的許多原因，使用來(lái)自血漿的循環(huán)RNA用于分析癌癥是非常有吸引力的：(a)取樣要求微創(chuàng)性方法(minimallyinvasivemethod)(抽取少量的血液)；(b)可重復(fù)地且在腫瘤進(jìn)展期間的任何時(shí)間獲得取樣，允許分析對(duì)治療的響應(yīng)；(c)整體的簡(jiǎn)單性使其適合于在處于風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀群體中使用；以及(d)注意到結(jié)腸癌中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤mRNA之間的相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的血漿中的mRNA比DNA更敏感。根據(jù)一些實(shí)施方案，代表生物標(biāo)志的核酸序列為循環(huán)mRNA。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“循環(huán)”指在血流中發(fā)現(xiàn)的核酸區(qū)段。根據(jù)一些實(shí)施方案，代表生物標(biāo)志的核酸序列為對(duì)應(yīng)于循環(huán)mRNA的cDNA。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“cDNA”指互補(bǔ)DNA。根據(jù)一些實(shí)施方案，cDNA指分離的多核苷酸、核酸分子或其任何片段或互補(bǔ)物。根據(jù)一些實(shí)施方案，cDNA通過(guò)重組技術(shù)獲得或經(jīng)合成方法來(lái)合成，可以是雙鏈的或單鏈的，代表編碼序列和/或非編碼的5'和3'序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文使用的“分析物”指待測(cè)量且任選地用于鑒定患有某些疾病或紊亂的亞群的任何物質(zhì)。換言之，生物標(biāo)志(分析物)可以是被客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)的作為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)χ委熜愿深A(yù)的藥理學(xué)響應(yīng)的指標(biāo)的特征。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“結(jié)腸癌”指在結(jié)腸的組織(大腸的最長(zhǎng)部分)中形成的癌癥和/或贅生物。通常，結(jié)腸癌是腺癌(在產(chǎn)生和釋放粘液及其他流體的細(xì)胞中引發(fā)的癌癥)。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“直腸癌”指在直腸的組織(在肛門之前的大腸的最后幾英寸)中形成的癌癥和/或贅生物。根據(jù)一些實(shí)施方案，在本發(fā)明的上下文中的術(shù)語(yǔ)“結(jié)腸直腸癌”包括但不限于出現(xiàn)在結(jié)腸或直腸中的癌癥。本發(fā)明部分地基于以下意外發(fā)現(xiàn)：來(lái)自受試者的流體(血液)樣品或任何排泄物中的不同生物標(biāo)志及生物標(biāo)志的不同的集(set)以高特異度和靈敏度鑒定受試者的癌性狀態(tài)或癌前狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明的鑒定是準(zhǔn)確并可靠的。此外，由于本發(fā)明的生物標(biāo)志從流體樣品(例如，血清、血漿或血液)或從排泄物(例如，糞便或尿液)獲得，本發(fā)明的方法有利地為非侵入性的。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“鑒定(identification)”、“將受試者鑒定(identifying)為”和“將受試者鑒定(identifies)為患有”是可互換的，并且包括以下的任一種或更多種：篩查結(jié)腸直腸癌；檢測(cè)癌癥的存在或癌癥的嚴(yán)重程度；癌癥的預(yù)后；癌癥的早期診斷；診斷癌前進(jìn)展期息肉；癌癥的療效和/或復(fù)發(fā)；以及用于選擇癌癥療法和/或治療的平臺(tái)，優(yōu)化給定的癌癥療法和/或預(yù)測(cè)療法對(duì)于特定受試者(例如，患者)或亞群的適合性或確定治療性產(chǎn)品在患者或亞群中的適當(dāng)?shù)慕o藥。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，受試者為人受試者。根據(jù)一些實(shí)施方案，從受試者獲得的樣品為體液或排泄樣品，包括但不限于精漿(seminalplasma)，血液，外周血，血清，尿液，前列腺液，精液(seminalfluid)，精液(semen)，皮膚、呼吸道、腸道和泌尿生殖道的外分泌物，淚液，腦脊液，痰，唾液，乳汁，腹膜液，胸膜液，腹膜液，囊液，體腔灌洗液，支氣管肺泡灌洗液，生殖系統(tǒng)灌洗液和/或身體的任何其他器官或體內(nèi)系統(tǒng)的灌洗液及糞便。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，獲得包含組織或流體的生物樣品通過(guò)以下收集方法中的任一種或更多種來(lái)進(jìn)行：血液取樣、尿液取樣、糞便取樣、痰取樣、胸膜液或腹膜液的抽吸、細(xì)針穿刺活檢、針穿刺活檢、芯針穿刺活檢和手術(shù)活檢以及灌洗液。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。無(wú)論采用何種程序，在獲得活檢物/樣品之后，可確定生物標(biāo)志的水平，并因此可做出診斷。根據(jù)一些實(shí)施方案，從受試者獲得的樣品為外周血。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“外周血”指包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板的血液。通常，樣品為循環(huán)血液的集合。根據(jù)一些實(shí)施方案，樣品為未隔離(sequester)在淋巴系統(tǒng)、脾、肝或骨髓內(nèi)的外周血樣品。根據(jù)一些實(shí)施方案，樣品為血漿樣品。根據(jù)一些實(shí)施方案，樣品為來(lái)源于外周血的血漿樣品。根據(jù)一些實(shí)施方案，本文描述的多種生物標(biāo)志任選地包括生物標(biāo)志的任何亞組合，和/或以至少一種其他生物標(biāo)志例如已知的生物標(biāo)志為特征的組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文描述的，多種生物標(biāo)志與結(jié)腸直腸癌相關(guān)。根據(jù)一些實(shí)施方案，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“多種”指至少兩種。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“多種”指至少2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種及17種。根據(jù)一些實(shí)施方案，“測(cè)量表達(dá)水平”包括評(píng)價(jià)臨床或受試者來(lái)源的樣品內(nèi)的給定物質(zhì)(通常為mRNA或cDNA)的存在、不存在、量或相對(duì)量(其可以為“有效量”)，包括此類物質(zhì)的定性或定量濃度水平，或以其他方式評(píng)價(jià)受試者的臨床參數(shù)的值或分類。根據(jù)一些實(shí)施方案，“測(cè)量表達(dá)水平”包括確定所述多種生物標(biāo)志的mRNA表達(dá)水平或確定對(duì)應(yīng)一種或更多種mRNA生物標(biāo)志的表達(dá)水平的cDNA的量或相對(duì)量。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物標(biāo)志的截?cái)嘀抵竻^(qū)分健康受試者群體與非健康受試者群體的表達(dá)水平。根據(jù)一些實(shí)施方案，在健康受試者群體中，SEQIDNO:1至17中列出的每種生物標(biāo)志的水平低于所述生物標(biāo)志的每一種的截?cái)嘀?。根?jù)一些實(shí)施方案，截?cái)嘀禐榻y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的值。根據(jù)一些實(shí)施方案，截?cái)嘀档膒值為至多0.05。根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于或低于所述至少一種生物標(biāo)志的所述截?cái)嘀荡_定了受試者的CRC狀態(tài)。根據(jù)一些實(shí)施方案，確定每種生物標(biāo)志的截?cái)嘀蛋y(cè)量為健康的、患有癌前進(jìn)展期息肉或患有結(jié)腸直腸癌的大的受試者群體中的所述至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括逆轉(zhuǎn)錄每種mRNA生物標(biāo)志并獲得相應(yīng)的互補(bǔ)DNA(cDNA)。根據(jù)一些實(shí)施方案，測(cè)量每種cDNA的量通過(guò)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)進(jìn)行。根據(jù)一些實(shí)施方案，表達(dá)水平通過(guò)定量實(shí)時(shí)PCR(qRT-PCR)測(cè)量。根據(jù)一些實(shí)施方案，優(yōu)選地選擇寡核苷酸對(duì)以具有兼容的解鏈溫度(Tm)，例如，相差小于7℃、優(yōu)選地小于5℃、更優(yōu)選地小于4℃、最優(yōu)選地小于3℃、理想地在3℃和0℃之間的解鏈溫度。如本文使用的，定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)為一種使用熒光探針定量測(cè)量DNA的擴(kuò)增的方法。該技術(shù)利用具有附連至5'末端的熒光探針和附連至3'末端的猝滅物的寡核苷酸探針。在PCR擴(kuò)增期間，這些探針與位于擴(kuò)增子中的靶序列雜交，并且當(dāng)聚合酶復(fù)制具有結(jié)合的探針的模板時(shí)，由于聚合酶5'-核酸酶活性，聚合酶還切割熒光探針。由于猝滅物分子和熒光探針之間的緊密接近通常阻止熒光被檢測(cè)到，解偶聯(lián)導(dǎo)致與探針切割循環(huán)的數(shù)目成比例的熒光強(qiáng)度的增加。根據(jù)一些實(shí)施方案，期望的靶序列的區(qū)段的長(zhǎng)度由引物相對(duì)于彼此的相對(duì)位置確定，并因此該長(zhǎng)度是可控參數(shù)。由于靶序列的期望的區(qū)段成為混合物中的優(yōu)勢(shì)序列(在濃度方面)，它們被稱為“PCR擴(kuò)增的”。許多變量可影響PCR的平均效率，所述變量包括，僅舉幾例，靶DNA長(zhǎng)度和二級(jí)結(jié)構(gòu)、引物長(zhǎng)度和設(shè)計(jì)、引物和dNTP濃度、以及緩沖液組成。與外源DNA(例如，溢出到實(shí)驗(yàn)室表面上的DNA)反應(yīng)的污染或交叉污染也是主要考慮因素。這些反應(yīng)條件必須針對(duì)每種不同的引物對(duì)和靶序列小心優(yōu)化。根據(jù)一些實(shí)施方案，確定生物標(biāo)志的表達(dá)水平可包括經(jīng)由本領(lǐng)域已知的任何方法以及如本文描述的檢測(cè)特定核酸序列的表達(dá)或表達(dá)水平。根據(jù)一些實(shí)施方案，確定cDNA或mRNA的量和/或濃度通過(guò)采用至少一種探針或至少一種引物，優(yōu)選地引物對(duì)來(lái)進(jìn)行。通常，核酸探針或引物適合于檢測(cè)本發(fā)明的特定生物標(biāo)志的表達(dá)或表達(dá)水平。如本文使用的，“引物”定義了能夠與靶序列退火(雜交)，從而產(chǎn)生可在適合的條件下作為DNA合成的起始點(diǎn)的雙鏈區(qū)域的寡核苷酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“引物對(duì)”在本文中指根據(jù)本發(fā)明的至少一些實(shí)施方案的一對(duì)寡核苷酸(oligonucleotide)(寡核苷酸(oligo))，其被選擇一起用于通過(guò)許多類型的擴(kuò)增方法中的一種、優(yōu)選地聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增選擇的核酸序列。其他類型的擴(kuò)增方法包括連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、鏈置換擴(kuò)增或基于核酸序列的擴(kuò)增，如下文更詳細(xì)地解釋的。如本領(lǐng)域通常已知的，寡核苷酸被設(shè)計(jì)為在選擇的條件下與互補(bǔ)序列結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，取決于特定的測(cè)定形式和特定的需求以及采用的靶基因組，寡核苷酸引物可具有任何適合的長(zhǎng)度。任選地，寡核苷酸引物的長(zhǎng)度為至少12個(gè)核苷酸、優(yōu)選地在15個(gè)和24個(gè)分子之間，并且它們可被改變以特別適合于選擇的核酸擴(kuò)增系統(tǒng)。如本領(lǐng)域通常已知的，寡核苷酸引物可通過(guò)考慮其與其靶序列雜交的解鏈點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)(Sambrook等，1989,MolecularCloning-ALaboratoryManual，第2版，CSHLaboratories)。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的生物標(biāo)志的表達(dá)水平使用表2中列出的引物確定。根據(jù)一些實(shí)施方案，診斷測(cè)定的“靈敏度”為測(cè)試為陽(yáng)性的患病個(gè)體的百分比(“真陽(yáng)性”的百分比)。通過(guò)測(cè)定未檢測(cè)出的患病個(gè)體為“假陰性”。未患病且在測(cè)定中測(cè)試為陰性的受試者稱為“真陰性”。診斷測(cè)定的“特異度”為一(1)減去假陽(yáng)性率，其中“假陽(yáng)性”率被定義為測(cè)試為陽(yáng)性而沒(méi)有疾病的那些的比例。盡管特定的診斷方法可能不提供狀況的確定性診斷，如果該方法提供有助于診斷的陽(yáng)性指示其就足夠了。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者(例如，未患癌癥的健康個(gè)體)相比時(shí)，本文公開(kāi)的方法以至少19％的靈敏度、至少97％的特異度區(qū)分疾病或狀況(特別是結(jié)腸直腸癌)。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少44％的靈敏度、至少92％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少56.5％的靈敏度、至少79％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與表現(xiàn)出模仿疾病或狀況癥狀的癥狀的受試者相比時(shí)，該方法以至少58％的靈敏度、至少92％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少66％的靈敏度、至少78％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少100％的靈敏度、至少85％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少56.5％的靈敏度、至少79％的特異度區(qū)分疾病或狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)與正常受試者相比時(shí)，該方法以至少53％的靈敏度、至少81％的特異度區(qū)分癌前進(jìn)展期息肉，并以至少87.5％的靈敏度、至少81％的特異度區(qū)分結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)生物標(biāo)志的“相對(duì)量”指受試者的樣品中與特定疾病或狀況的診斷一致的生物標(biāo)志的量。相對(duì)量可以是絕對(duì)量(例如，微克/ml)或相對(duì)量(例如，信號(hào)的相對(duì)強(qiáng)度)。根據(jù)一些實(shí)施方案，單獨(dú)的生物標(biāo)志和/或生物標(biāo)志的組合可任選地用于診斷疾病或狀況的發(fā)作時(shí)間。此類診斷可任選地用于多種狀況，包括突然發(fā)作的那些狀況。技術(shù)人員將理解，將指示物與不良結(jié)果的傾向相關(guān)聯(lián)為性能(靈敏度&特異度)分析。例如，大于預(yù)設(shè)截?cái)嘀档腞NA生物標(biāo)志表達(dá)水平可表示患者患有CRC，而小于或等于預(yù)設(shè)截?cái)嘀档腞NA生物標(biāo)志表達(dá)水平可指示受試者為健康的或未患有CRC。另外，生物標(biāo)志濃度從基線水平的變化可反映疾病的狀態(tài)或其進(jìn)展(如果牽涉時(shí)間監(jiān)測(cè))或治療的治療效果，而生物標(biāo)志表達(dá)水平中的變化程度可與CRC的嚴(yán)重程度相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性通常通過(guò)比較兩個(gè)或更多個(gè)群體，并確定置信區(qū)間(CI)和/或p值來(lái)確定。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的置信區(qū)間(CI)為90％、95％、97.5％、98％、99％、99.5％、99.9％及99.99％，同時(shí)優(yōu)選的p值為小于0.1、0.05、0.025、0.02、0.01、0.005、0.001或小于0.0001。在下文描述了用于鑒定CRC和癌前進(jìn)展期息肉的示例性統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物樣品中的感興趣的核酸的檢測(cè)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行。任選地，感興趣的核酸的檢測(cè)通過(guò)使用寡核苷酸探針的基于雜交的測(cè)定來(lái)實(shí)現(xiàn)。傳統(tǒng)的雜交測(cè)定包括PCR、逆轉(zhuǎn)錄酶PCR、實(shí)時(shí)PCR、定量PCR、定量實(shí)時(shí)PCR、RNA酶保護(hù)、原位雜交、引物延伸、斑點(diǎn)印跡或狹線印跡(RNA)及RNA印跡(即，用于RNA檢測(cè))。其他檢測(cè)方法包括含有在試紙條(dipstick)設(shè)置上的探針的試劑盒等。根據(jù)一些實(shí)施方案，探針可根據(jù)許多熟知的方法來(lái)標(biāo)記?？蓹z測(cè)標(biāo)志的非限制性實(shí)例包括配體、熒光團(tuán)、化學(xué)發(fā)光劑、酶及抗體。與探針一起使用的可以能夠增加本發(fā)明方法的靈敏度的其他可檢測(cè)標(biāo)志包括生物素和放射性核苷酸。普通技術(shù)人員將明白，特定標(biāo)記物的選擇決定了它與探針結(jié)合的方式。根據(jù)一些實(shí)施方案，探針選自表2中列出的探針。根據(jù)一些實(shí)施方案，探針寡核苷酸可在合成后通過(guò)摻入生物素化的dNTP或rNTP或一些類似的方法(例如，將生物素的補(bǔ)骨脂素衍生物光交聯(lián)至RNA)、隨后添加標(biāo)記的鏈霉親和素(例如，藻紅蛋白綴合的鏈霉親和素)或等同物來(lái)標(biāo)記。可選地，當(dāng)使用熒光標(biāo)記的寡核苷酸探針時(shí)，可將熒光素、FAM、麗絲胺、藻紅蛋白、羅丹明、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、FluorX以及其他附連至寡核苷酸。優(yōu)選地，本發(fā)明的生物標(biāo)志的檢測(cè)通過(guò)使用TaqMan測(cè)定、優(yōu)選地通過(guò)使用組合的報(bào)告物和猝滅物分子(RocheMolecularSystemsInc.)來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物樣品中的感興趣的核酸的檢測(cè)還可任選地通過(guò)基于NAT的測(cè)定來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述基于NAT的測(cè)定牽涉核酸擴(kuò)增技術(shù)，諸如例如PCR(或其變化形式，諸如例如qPCR)。選擇的或靶核酸序列的擴(kuò)增可通過(guò)許多適合的方法進(jìn)行。許多擴(kuò)增技術(shù)已被描述并可容易地被改變以適應(yīng)普通技術(shù)人員的特定需求。擴(kuò)增技術(shù)的非限制性實(shí)例包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(LCR)、鏈置換擴(kuò)增(SDA)、基于轉(zhuǎn)錄的擴(kuò)增、q3復(fù)制酶系統(tǒng)及NASBA。根據(jù)一些實(shí)施方案，來(lái)自受試者的核酸樣品在有利于擴(kuò)增最豐富的差異表達(dá)的核酸的條件下被擴(kuò)增。根據(jù)一些實(shí)施方案，對(duì)來(lái)自患者的mRNA樣品進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。根據(jù)一些實(shí)施方案，差異表達(dá)的核酸的擴(kuò)增同時(shí)進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，此類方法可適應(yīng)于檢測(cè)差異表達(dá)的蛋白而不是差異表達(dá)的核酸序列。根據(jù)一些實(shí)施方案，用于實(shí)踐本發(fā)明的核酸(例如，mRNA)可根據(jù)熟知的方法獲得。根據(jù)一些實(shí)施方案，檢測(cè)還可任選地用芯片或其他此類裝置來(lái)進(jìn)行。包括待分析的候選區(qū)域的核酸樣品任選地被分離、擴(kuò)增并用報(bào)告物基團(tuán)標(biāo)記。該報(bào)告物基團(tuán)可以是熒光基團(tuán)諸如藻紅蛋白。然后，使用流體學(xué)配置(fluidicsstation)將標(biāo)記的核酸與固定化在芯片上的探針一起孵育。在反應(yīng)完成后，將芯片插入掃描儀并檢測(cè)雜交的模式。當(dāng)信號(hào)從已被摻入核酸的報(bào)告物基團(tuán)發(fā)射時(shí)，收集雜交數(shù)據(jù)，所述核酸現(xiàn)與附連至芯片的探針結(jié)合。由于固定化在芯片上的每個(gè)探針的序列和位置是已知的，可確定與給定的探針雜交的核酸的身份。將領(lǐng)會(huì)的是，當(dāng)與自動(dòng)化設(shè)備一起使用時(shí)，以上描述的檢測(cè)方法可被用來(lái)既快速又容易地篩查多個(gè)樣品的疾病和/或病理狀況。根據(jù)一些實(shí)施方案，提供了用于鑒定生物樣品中的結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的試劑盒，所述試劑盒包含一種或更多種容器，所述容器填充有在包含SEQIDNO:1中列出的核酸序列的生物標(biāo)志側(cè)翼的核苷酸引物對(duì)，其中所述核苷酸引物對(duì)被設(shè)計(jì)為選擇性擴(kuò)增所述樣品中個(gè)體基因組的包含生物標(biāo)志的片段。根據(jù)一些實(shí)施方案，核苷酸引物對(duì)選自表2中列出的核苷酸引物對(duì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志還包含選自SEQIDNO:2、3、5-7、12和17的至少一種核酸序列，且所述核苷酸引物對(duì)分別包含以下的至少一種：SEQIDNO:30和31、SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:67和68、SEQIDNO:49和50、SEQIDNO:52和53、SEQIDNO:64和65以及SEQIDNO:73和74。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列，所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41、SEQIDNO:30和31、SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:67和68、SEQIDNO:49和50、SEQIDNO:52和53、SEQIDNO:64和65以及SEQIDNO:73和74，且所述試劑盒用于鑒定結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1-3、5-7、12和17中列出的核酸序列組成，所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41、SEQIDNO:30和31、SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:67和68、SEQIDNO:49和50、SEQIDNO:52和53、SEQIDNO:64和65以及SEQIDNO:73和74，且所述試劑盒用于鑒定結(jié)腸直腸癌。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和5中列出的核酸序列，所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:95和96以及SEQIDNO:67和68，且所述受試者被鑒定為患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志由SEQIDNO:1和5中列出的核酸序列組成，所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41以及SEQIDNO:67和68，且所述受試者被鑒定為患有癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1以及選自SEQIDNO:3、4、6和14的至少一種核酸序列，且所述核苷酸引物對(duì)分別包含SEQIDNO:40和41，以及SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:55和56、SEQIDNO:49和50、SEQIDNO:61和62的至少一種。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1和4以及選自SEQIDNO:3、6和14的至少一種核酸序列，且所述核苷酸引物對(duì)分別包含SEQIDNO:40和41以及SEQIDNO:55和56，以及SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:49和50、SEQIDNO:61和62的至少一種。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、3和4，且所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41、SEQIDNO:34和35以及SEQIDNO:55和56。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、4、6和14，且所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41、SEQIDNO:55和56、SEQIDNO:49和50以及SEQIDNO:61和62。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述生物標(biāo)志包含SEQIDNO:1、3、4和14，且所述核苷酸引物對(duì)包含SEQIDNO:40和41、SEQIDNO:34和35、SEQIDNO:55和56以及SEQIDNO:61和62。根據(jù)一些實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“癌癥”和“結(jié)腸直腸癌”是可互換的。根據(jù)一些實(shí)施方案，癌癥為浸潤(rùn)性的。根據(jù)其他實(shí)施方案，癌癥為非浸潤(rùn)性的。根據(jù)又其他實(shí)施方案，癌癥為非轉(zhuǎn)移性的。根據(jù)一些實(shí)施方案，癌癥為轉(zhuǎn)移性的。根據(jù)一些實(shí)施方案，癌癥為結(jié)腸直腸癌的轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的試劑盒和方法用于監(jiān)測(cè)處于結(jié)腸直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，諸如，在過(guò)去已被診斷患有局限性疾病、轉(zhuǎn)移性疾病的個(gè)體或在遺傳上與疾病相關(guān)的個(gè)體，或具有在過(guò)去被診斷患有癌癥的一級(jí)親屬和二級(jí)親屬的家庭成員(familymembersoffirstandseconddegree)的個(gè)體。具有結(jié)腸炎性狀況諸如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩結(jié)腸炎病史的個(gè)體也可被認(rèn)為是處于結(jié)腸直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)群體中的個(gè)體。根據(jù)本發(fā)明的分子診斷可用于監(jiān)測(cè)正經(jīng)歷結(jié)腸直腸癌或已針對(duì)結(jié)腸直腸癌治療的個(gè)體，以便確定癌癥是否已被消除。根據(jù)本發(fā)明的篩查和診斷試劑盒及方法可用于監(jiān)測(cè)已諸如通過(guò)遺傳篩查和/或家族史被鑒定為有遺傳傾向的個(gè)體。根據(jù)本發(fā)明的篩查和診斷試劑盒及方法可以用于監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀的個(gè)體，無(wú)論是否被鑒定為有遺傳傾向的。本發(fā)明對(duì)鑒定顯示出癌癥的至少一種癥狀或特征，例如結(jié)腸中息肉的存在的個(gè)體是有用的。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明用于監(jiān)測(cè)已被鑒定為具有家族醫(yī)療史的個(gè)體，所述家族醫(yī)療史包括罹患結(jié)腸直腸癌的親屬。同樣地，本發(fā)明對(duì)監(jiān)測(cè)已被治療并且腫瘤被去除或以其他方式經(jīng)歷緩解的個(gè)體是特別有用的。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明還提供了一種用于治療患有結(jié)腸直腸癌的受試者的方法，所述方法包括：鑒定患有結(jié)腸直腸癌或癌前進(jìn)展期結(jié)腸直腸息肉的受試者，以及治療所述受試者，其中治療包括以下的至少一種：施用化療劑、進(jìn)行腸切除、應(yīng)用放射療法及其組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，化療劑包括但不限于5-氟尿嘧啶、亞葉酸或奧沙利鉑或卡培他濱；和/或單克隆抗體，諸如貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗或替代性單克隆抗體，或其組合。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，治療受試者的癌前進(jìn)展期息肉包括去除所述癌前進(jìn)展期息肉。根據(jù)一些實(shí)施方案，去除所述癌前進(jìn)展期息肉包括進(jìn)行以下的一種或更多種：結(jié)腸鏡檢查、柔性乙狀結(jié)腸鏡檢查和開(kāi)放手術(shù)。每種可能性是本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的所述受試者的鑒定、診斷、早期診斷和/或預(yù)后使本領(lǐng)域技術(shù)人員(即，臨床醫(yī)師或醫(yī)師)能夠確定和/或管理受試者治療方案。管理受試者治療包括確定癌性狀態(tài)(例如，癌癥狀態(tài))的嚴(yán)重程度。例如，如果癌性狀態(tài)的嚴(yán)重程度指示手術(shù)是適合的，則醫(yī)師可安排患者進(jìn)行手術(shù)。同樣地，如果癌性狀態(tài)的嚴(yán)重程度指示晚期癌癥或者如果狀態(tài)是急性的，則進(jìn)一步的行動(dòng)可能不被批準(zhǔn)。此外，如果結(jié)果顯示治療已經(jīng)成功，則另外的管理或治療可以不是必需的。可選地，如果本發(fā)明的方法的結(jié)果是不確定的或者存在需要確定狀態(tài)的理由，則醫(yī)師可安排更多的診斷測(cè)試。因此，被發(fā)現(xiàn)具有至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于截?cái)嘀档幕颊呖山?jīng)歷另外的診斷程序，所述至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于截?cái)嘀祵⑺龌颊哞b定為患有結(jié)腸直腸癌。如本文使用的，“受試者”通常指哺乳動(dòng)物受試者。哺乳動(dòng)物受試者可以為人或非人、優(yōu)選地為人。根據(jù)一些實(shí)施方案，健康受試者被定義為未患有通過(guò)常規(guī)診斷方法確定的結(jié)腸直腸疾病或癥狀、結(jié)腸直腸相關(guān)的疾病或癌前進(jìn)展期息肉的受試者。如上文描寫的以及如下文權(quán)利要求部分要求保護(hù)的本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案和方面在以下實(shí)施例中獲得實(shí)驗(yàn)性支持。實(shí)施例實(shí)施例1-研究群體和樣本制備至少50歲且被安排結(jié)腸鏡檢查的受試者參與了該研究。為了確保僅平均風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體被登記，將以下排除在研究之外：先前的CRC或腺瘤；在先前6個(gè)月內(nèi)的缺鐵性貧血或便血(haematochezia)(血液在糞便中)；或指示疾病的增加的風(fēng)險(xiǎn)的家族史(患有CRC的兩個(gè)或更多個(gè)一級(jí)親屬或在50歲或以下患有CRC的一個(gè)或更多個(gè)一級(jí)親屬；或已知的Lynch綜合征或家族性腺瘤性息肉病)。結(jié)腸鏡檢查程序包括息肉切除術(shù)和活檢通過(guò)委員會(huì)認(rèn)證的內(nèi)窺鏡醫(yī)師(boardcertifiedendoscopist)使用用于鎮(zhèn)靜、監(jiān)測(cè)、成像及設(shè)備的篩查標(biāo)準(zhǔn)和部位特定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行?；顧z和手術(shù)樣本的組織病理學(xué)、診斷程序和分期使用常規(guī)程序。來(lái)自137名受試者的樣品可用于選擇進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室分析，包括55名正常受試者、47名患有進(jìn)展期腺瘤以及35名患有CRC。研究組的臨床以及組織學(xué)參數(shù)描述于表1A中。表1A：在征募用于研究的患者同意之后，在手術(shù)或結(jié)腸鏡檢查之前使用收集管(vacutainer)提供約10ml血液。收集的血液保持冷藏直至進(jìn)一步處理(多達(dá)收集后4小時(shí))。通過(guò)離心將血漿與血細(xì)胞分離。將血漿用試劑(Invitrogen)勻質(zhì)化。將每體積的血漿與3.5體積的TRIzol試劑混合。將混合物分進(jìn)儲(chǔ)存微管中并儲(chǔ)存在-80℃直至進(jìn)一步純化?？俁NA提取根據(jù)以下方案進(jìn)行：將300μl氯仿(119.38g/mol)添加至包含相同個(gè)體的TRIzolTM-血漿混合物的四個(gè)微管的每一個(gè)中。將溶液劇烈混合并在室溫孵育10分鐘。隨后，將混合物在4℃以14,000rpm離心15分鐘。將水相轉(zhuǎn)移至新管中并與等體積的氯仿劇烈混合，在室溫孵育3分鐘，并在4℃以14,000rpm離心15分鐘。在離心后，將上層相轉(zhuǎn)移至新的微管中；然后，添加來(lái)自RNeasyTM微型試劑盒(Qiagen)的總計(jì)1.4mlRLT緩沖液，并將管混合。此后，每個(gè)分離的上層相添加1.5倍體積的100％EtOH。將溶液充分混合并在-20℃孵育過(guò)夜。在該孵育后，將溶液解凍，將700μl混合物裝載在RNeasyTM旋轉(zhuǎn)柱(Qiagen)上，并在23℃、10,000g微離心30秒，并棄去流出液(flow-through)。如以上描述的，裝載解凍樣品的剩余部分，并將柱離心，直至所有溶液通過(guò)RNeasyTM旋轉(zhuǎn)柱過(guò)濾。進(jìn)一步的RNA純化通過(guò)遵循RNeasyTM微型試劑盒操作方案(Qiagen)完成。簡(jiǎn)言之，將旋轉(zhuǎn)柱用樣品裝載，并用500μlRPE緩沖液洗滌兩次。最后，通過(guò)添加35μl無(wú)RNA酶的水洗脫RNA。為了完全重懸RNA，將洗脫的RNA首先在65℃在熱塊中孵育5分鐘，并然后在冰上孵育5分鐘，然后旋轉(zhuǎn)下降。RNA定量使用NanoDropTM儀器(ThermoScientific)測(cè)量。為了使用基因表達(dá)芯片陣列測(cè)試基因表達(dá)譜，總RNA使用在冰上解凍的相同個(gè)體的TRIzol-血漿混合物來(lái)純化，并且每1mlTrizol添加15mg線性梯度丙烯酰胺(linearacrylamide)和200μl氯仿并劇烈混合。在室溫孵育10分鐘之后，將混合物在4℃以14000rpm離心15分鐘。分離水相，并如以上關(guān)于qPCR的RNA樣本制備描述的進(jìn)行進(jìn)一步的RNA純化步驟。為了通過(guò)qPCR測(cè)試基因表達(dá)水平，將10微升血漿RNA用于每個(gè)cDNA反應(yīng)。逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)用qScript緩沖液混合物和RT酶進(jìn)行。將產(chǎn)生的cDNA儲(chǔ)存在-20℃。對(duì)于使用Affymetrix表達(dá)微陣列的基因表達(dá)譜分析，cDNA被合成、純化并經(jīng)歷片段化和生物素標(biāo)記。實(shí)施例2-表達(dá)水平的定量最初，測(cè)試不同亞群中72個(gè)基因以確定其表達(dá)水平，其中17個(gè)基因(表1B)被選擇為用于檢測(cè)結(jié)腸直腸癌的生物標(biāo)志的組。表1B：隨后，將所需體積的cDNA稀釋x4，其中2μl用于qPCR。對(duì)于典型的qPCR反應(yīng)，將PerfeCTaqPCRSuperMix(目錄號(hào)95065,Quanta)與每個(gè)基因特異性的正向引物和反向引物(表2)集、水解探針及稀釋的cDNA以20μl的終體積一起使用。qPCR在ABIPrism7900系統(tǒng)中在Quanta的指定條件下在96孔PCR板中進(jìn)行52個(gè)循環(huán)。表2中列出的熒光標(biāo)記的探針包括以下標(biāo)記物的一種或更多種：在5’末端的FAM(還稱為56-FAM)、在3’末端的IABkFQ，并且還可包括N,N-二乙基-4-(4-硝基萘-1-基偶氮)-苯胺(還稱為‘ZEN’)。ZEN可在任何位置處被摻入。例如，ZEN可在距離3'末端的位置9、距離3'末端的位置10處或在探針中間(使得從ZEN位置起計(jì)數(shù)的約相同數(shù)目的核苷酸在3'和5'方向上延伸)被摻入。用于歸一化的參考基因?yàn)槿薍PRT1和人TFRC。對(duì)于每個(gè)基因的Δ-ΔCt(delta-deltaCt)及相對(duì)定量通過(guò)DataAssistv3.0計(jì)算。參考基因引物和探針序列如下：hHPRT1基因，正向引物-TATGCTGAGGATTTGGAAAGG(SEQIDNO:18)，反向引物-CATCTCCTTCATCACATCTCG(SEQIDNO:19；終濃度300nM)，探針-添加4個(gè)LNA的FAM-TATGGACAGGACTGAACG-3'IABkFQ(SEQIDNO:20)(終濃度200nM)。hTFRC正向引物-TTGCATATTCTGGAATCCCA(SEQIDNO:21)，反向引物-TCAGTTCCTTATAGGTGTCCATG(SEQIDNO:22；終濃度500nM)，探針-添加5個(gè)LNA的FAM-TCTGTGTCCTCGCAAAAA-3'IABkFQ(SEQIDNO:23)(終濃度250nM)。該過(guò)程的示例性流程圖示于圖1中。確定用于cDNA的引物和探針終濃度用100倍范圍校準(zhǔn)曲線以6個(gè)cDNA稀釋度進(jìn)行。顯示出在R2>0.95的準(zhǔn)確度的校準(zhǔn)曲線最佳斜率(-3.3)的引物和探針濃度被選擇作為用于每個(gè)基因的最佳濃度(圖2)。表2：實(shí)施例3-數(shù)據(jù)分析如圖2中示意性例示的，基于特定分子標(biāo)志及其組合的存在或不存在，通過(guò)全結(jié)腸鏡檢查的癌前息肉、結(jié)腸腺癌或正常結(jié)腸的存在被鑒定。對(duì)于所有的統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用SPSS包，版本21(IBMSPSSStatistics)。首先，從經(jīng)歷結(jié)腸鏡檢查的受試者收集血液。從而，結(jié)腸鏡檢查的結(jié)果和其中采集活檢樣品的病例的病理報(bào)告或癌性病例的病理報(bào)告被用作研究組的狀態(tài)的參考。該方法還用來(lái)鑒定可提供進(jìn)展期腺瘤和癌癥疾病狀態(tài)的最佳生物標(biāo)志的基因組合。如以上詳述的，研究組(表1A)被設(shè)計(jì)為由正常受試者(n＝55)、進(jìn)展期腺瘤(AA；n＝47)及結(jié)腸直腸癌(CRC；n＝35)的3個(gè)受試者組組成。通過(guò)qPCR的基因表達(dá)的歸一化是基于在血漿中穩(wěn)定表達(dá)的兩個(gè)參考基因的表達(dá)：HPRT1和人TFRC。引物-探針比率針對(duì)低RNA量來(lái)校準(zhǔn)，在3個(gè)數(shù)量級(jí)的cDNA濃度中產(chǎn)生最佳PCR效率(線性動(dòng)態(tài)范圍)。所有PCR結(jié)果被記錄為通過(guò)下式：RQ＝2^(-ΔCt)計(jì)算的相對(duì)量(RQ)，其中ΔCt為測(cè)量的候選檢測(cè)物基因標(biāo)志與參考管家基因hHPRT1和TFRC的Ct之間的差。確定截?cái)嘀狄源_保所有健康受試者(正常)低于該截?cái)嘀?。代表性生物?biāo)志的截?cái)嘀盗杏诒?中。表3：SEQIDNO:生物標(biāo)志截?cái)嘀?CHD2>102BAD>283BAMBI>3.55NEK6>3.36EPAS1>0.257FKBP5>212KLF9>717SASH3>2.6應(yīng)用幾種分析方法以基于來(lái)源于從健康受試者、患有癌前進(jìn)展期息肉的受試者和患有結(jié)腸直腸癌的受試者采集的樣品的數(shù)據(jù)確定疾病的狀態(tài)。進(jìn)一步確立的是，通過(guò)采用生物標(biāo)志的組合，改進(jìn)了結(jié)腸直腸癌的鑒定的靈敏度而不損害特異度。為了在對(duì)應(yīng)于組合中的每種生物標(biāo)志的表達(dá)水平范圍的不同值之間進(jìn)行比較，應(yīng)用組合數(shù)據(jù)分析算法。在選擇生物標(biāo)志的組合后，將組合中的每種生物標(biāo)志的表達(dá)水平與其截?cái)嘀颠M(jìn)行比較。代表性生物標(biāo)志的截?cái)嘀盗杏诒?中。使用該算法，如果組合中的每種生物標(biāo)志的表達(dá)水平低于其預(yù)定的截?cái)嘀?，則將值1分配給生物標(biāo)志的組合。如果所述組合中的至少一種生物標(biāo)志的表達(dá)水平高于其預(yù)定的截?cái)嘀?，則將值2分配給生物標(biāo)志的組合。所分配的值(1或2)在本文也被稱為歸一化的表達(dá)水平。健康(N)、癌前(AD)及癌癥(CA)群體中組合COX11、KIAA1199和BAD(SEQIDNO:9、14和2；表4A)以及CHD2和EPAS1(SEQIDNO:1和6；表4B)的歸一化的表達(dá)水平分別呈現(xiàn)于圖4A和4B中，其中高于截?cái)嘀档谋磉_(dá)水平以粗體呈現(xiàn)(圖4A和4B)。表4A：表4B：實(shí)施例4-結(jié)腸直腸癌的鑒定為了用至少一種生物標(biāo)志鑒定結(jié)腸直腸癌，選擇為最高的針對(duì)癌癥的生物標(biāo)志的靈敏度和特異度并且為最小的針對(duì)癌前進(jìn)展期息肉的靈敏度?？紤]到具有表達(dá)水平高于預(yù)定的截?cái)嘀档纳飿?biāo)志，單個(gè)生物標(biāo)志分析的結(jié)果在下文呈現(xiàn)于表5中。例如，如在表5中示出的，CHD2(SEQIDNO:1)在結(jié)腸直腸癌的檢測(cè)中顯示出97％的特異度和19％的靈敏度。生物標(biāo)志的組合或亞組可被用于通過(guò)應(yīng)用組合數(shù)據(jù)分析算法將受試者鑒定為患有結(jié)腸直腸癌，而不損害特異度。如表6中示出的，與單獨(dú)的每種生物標(biāo)志的靈敏度相比，組合數(shù)據(jù)分析可增加兩種生物標(biāo)志BAMBI(SEQIDNO:3)和HNRNHP3(SEQIDNO:4)的鑒定的靈敏度。在表7中示出了，與每種生物標(biāo)志的靈敏度相比，組合數(shù)據(jù)分析可增加兩種生物標(biāo)志CHD2(SEQIDNO:1)和EPAS1(SEQIDNO:6)的鑒定的靈敏度。在表8中示出了，與每種生物標(biāo)志的靈敏度相比，組合數(shù)據(jù)分析增加了三種生物標(biāo)志BAMBI(SEQIDNO:3)、HNRNPH3(SEQIDNO:4)和CHD2(SEQIDNO:1)的鑒定的靈敏度。表5：表6：表7：1組如在表6中的被分配診斷。表8：2組如在表6中的被分配診斷。在表9中示出了，與每種生物標(biāo)志的靈敏度相比，組合數(shù)據(jù)分析增加了四種生物標(biāo)志CHD2(SEQIDNO:1)、EPAS1(SEQIDNO:6)、HNRNPH3(SEQIDNO:4)和KIAA1199(SEQIDNO:13)的鑒定的靈敏度。表9：3組如在表6中的被分配診斷。在另一種分析方法中，已定義了qPCRΔCt結(jié)果的兩個(gè)數(shù)據(jù)集，癌癥-健康和AD-健康。計(jì)算了基因之間的關(guān)系以及病例-健康組間的基因的分散性量度(dispersionmeasure)。在癌癥-健康數(shù)據(jù)集中，表3中列出的8個(gè)基因之間的相關(guān)性揭示了彼此高度相關(guān)的兩個(gè)基因聚簇。聚簇1包括基因CHD2、BAD和BAMB1(分別為SEQIDNO:1-3)，且聚簇2包括基因NEK6、FKBP5和SASH3(分別為SEQIDNO:5、7和17)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)結(jié)果，產(chǎn)生了以下特征：1.Max_BAD_BAMBI_CHD2–該特征對(duì)應(yīng)于來(lái)自三個(gè)基因CHD2、BAD和BAMBI(分別為SEQIDNO:1-3)的最大值；2.Max_FKBP5_SASH3_NEK6–該特征對(duì)應(yīng)于來(lái)自三個(gè)基因NEK6、FKBP5和SASH3(分別為SEQIDNO:5、7和17)的最大值。邏輯回歸被用于使用以下四種特征開(kāi)發(fā)癌癥-健康的分類模型：a)Max_BAD_BAMBI_CHD2；b)Max_FKBP5_SASH3_NEK6；c)EPAS1；以及d)KLF9。分析獲得了以下模型方程：Y～max_BAD_BAMBI_CHD2+5xmax_FKBP5_NEK6_SASH3+23xEPAS1–3xKLF9-25。受試者工作特征(ROC)曲線分析被用來(lái)評(píng)價(jià)模型的分離能力(圖5)和收益(yield)(84.3％AUC，95％漸近CI：74.8％-93.9％，P值<0.001)。高于85％特異度的點(diǎn)和最大約登指數(shù)點(diǎn)(靈敏度+特異度-1)在點(diǎn)0.84處會(huì)合，具有75％的性能靈敏度和93％的特異度(圖6)。病例處理小結(jié)在表10中提供：標(biāo)簽有效的N(listwise)陽(yáng)性a28陰性b41缺失c27a-根據(jù)非參數(shù)假設(shè)其基因結(jié)果為陽(yáng)性的受試者b-其基因結(jié)果為陰性的受試者(零假設(shè)(nullhypothesis)：真面積＝0.5)c-其結(jié)果缺失的受試者對(duì)于健康-AD數(shù)據(jù)庫(kù)，t-檢驗(yàn)和/或逐步回歸模型被用來(lái)選擇參與模型構(gòu)建的特征。選擇BAD和NEK6(分別為SEQIDNO:2和5)，并且該模型的方程式如下：Y～BAD+11xNEK6-48ROC分析被用來(lái)評(píng)價(jià)模型對(duì)健康-AD的分離能力(圖7)并產(chǎn)生70.5％AUC(95％漸近CI：58.5％-82.5％，P值<0.001)。高于85％特異度的點(diǎn)和最大約登指數(shù)點(diǎn)在點(diǎn)2處會(huì)合，具有60％的性能靈敏度和87％的特異度(圖8)。病例處理小總在表11中提供：標(biāo)簽有效的N(listwise)陽(yáng)性a38陰性b46缺失c24a-根據(jù)非參數(shù)假設(shè)其基因結(jié)果為陽(yáng)性的受試者b-其基因結(jié)果為陰性的受試者(零假設(shè)：真面積＝0.5)c-其結(jié)果缺失的受試者這些分析強(qiáng)烈證明，盡管純化的血漿RNA不具有良好的質(zhì)量，鑒定與進(jìn)展期腺瘤或結(jié)腸直腸癌的檢測(cè)相關(guān)的基因仍然是可能的。以上具體實(shí)施方案的描述將如此完全地揭示本發(fā)明的一般性質(zhì)，使得其他人可以通過(guò)應(yīng)用現(xiàn)有的知識(shí)，容易地為各種應(yīng)用修改和/或調(diào)整此類具體實(shí)施方案而不需要過(guò)度實(shí)驗(yàn)且不背離一般概念，且因此，此類調(diào)整和修改應(yīng)當(dāng)并且預(yù)期被包含在本公開(kāi)的實(shí)施方案的等價(jià)物的含義和范圍內(nèi)。應(yīng)理解的是，本文采用的措辭或術(shù)語(yǔ)是為了描述而非限制的目的。用于進(jìn)行各種本公開(kāi)的功能的工具、材料和步驟可采取多種替代形式而不背離本發(fā)明。序列表<110>比奧馬卡爾技術(shù)有限公司<120>用于鑒定癌前結(jié)腸直腸息肉和結(jié)腸直腸癌的方法及試劑盒<130>BMC005PCD<150>US61/977636<151>2014-04-10<160>91<170>PatentIn版本3.5<210>1<211>138<212>DNA<213>人工序列<220><223>多核苷酸<400>1ccttacagcaacagaaagtgaagggcctaaaaaaactagagaacttcaagaaaaaagagg60acgaaatcaaacaatggttagggaaagtttctcctgaagatgtagaatatttcaattgcc120aacaggagctggcttcag138<210>2<211>137<212>DNA<213>人工序列<220><223>多核苷酸<400>2aggatgagtgacgagtttgtggactcctttaagaagggacttcctcgcccgaagagcgcg60ggcacagcaacgcagatgcggcaaagctccagctggacgcgagtcttccagtcctggtgg120gatcggaacttgggcag137<210>3<211>84<212>DNA<213>人工序列<220><223>多核苷酸<400>3ccgtgctgctcaccaaaggtgaaattcgatgctactgtgatgctgcccactgtgtagcca60ctggttatatgtgtaaatctgagc84<210>4<211>149<212>DNA<213>人工序列<220><223>多核苷酸<400>4ggaagaggtatgggaggacatggctatggtggagctggtgatgcaagttcaggttttcat60ggtggtcatttcgtacatatgagagggtt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