本專利申請要求于2014年2月27日提交的的美國臨時專利申請第61/945,227號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容納入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作NaV1.6抑制劑的雜環(huán)化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種疾病的方法。發(fā)明背景對白質(zhì)損害的機械學(xué)研究已顯示，軸突暴露至缺氧將導(dǎo)致過度的鈉內(nèi)流，其結(jié)果是鈉-鈣交換體(NCX)的功能逆轉(zhuǎn)，最終觸發(fā)鈣介導(dǎo)的細(xì)胞死亡級聯(lián)的活化。實驗上，該觀點得到大量實驗觀察的支持，包括用河豚毒素(TTX)或蛤蛘毒素阻斷鈉通道，阻斷NCX(用節(jié)普地爾、苯扎明(benzamil)、二氯苯扎明(dichlorobenzamil))或通過用Li+或膽堿取代Na+調(diào)節(jié)跨膜鈉梯度都能夠全部保護軸突防范缺氧傷害。相反地，在缺氧期間用藜蘆定增加鈉通道滲透性引起更高的傷害。在含氧量低的條件下，軸漿中三磷腺苷(ATP)的可獲得性成為限制，原因不僅是減少合成還是鈉-鉀腺苷三磷酸酶(Na+/K+-ATP酶)用于排出過量鈉的增加的需求。還已顯示，在氧化氮(NO)和反應(yīng)性氧類(ROS)由吞噬細(xì)胞比如巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生的炎性環(huán)境中，由于該介導(dǎo)物能夠直接作用于線粒體，特別是作用于牽涉于合成ATP本身中的酶，ATP的可獲得性被損害所減少。通過該機理，NO供體能夠惡化缺氧誘導(dǎo)的軸索損害。確實，在多發(fā)性硬化中，其中假設(shè)持續(xù)的鈉電流使得脫髓鞘軸突過載并且其中ATP的合成由于該疾病的炎性性質(zhì)受NO和反應(yīng)性氧類(ROS)影響，任意初始Na+過載不能被克服并且造成噁性循環(huán)，導(dǎo)致NCX的功能逆轉(zhuǎn)，其又活化Ca+2-介導(dǎo)的細(xì)胞級聯(lián)，包括增加的NO合成，其除損傷ATP合成本身之外還通過多種已知機理觸發(fā)軸索變性和細(xì)胞凋亡。多發(fā)性硬化病理的該方面充分記載于文獻中，已命名為虛擬缺氧(virtualhypoxia)。遵循鈉過載和軸索變性在多發(fā)性硬化中關(guān)聯(lián)的假設(shè)，復(fù)發(fā)-緩解性(RR)多發(fā)性硬化的后期階段中，特別是在顯得正常的腦組織中，通過使用鈉23(23Na)磁共振(MR)成像觀察到增加的鈉總含量。鈉通道阻斷劑比如苯妥英、卡馬西平、氟卡尼和拉莫三嗪是充分驗證的藥物并且指示不同病癥比如癲癇、神經(jīng)性疼痛和心律不齊。這些化合物全部具有一種共同特征，即它們?nèi)渴菭顟B(tài)依賴性的鈉通道阻斷劑。這意味著它們不影響鈉信道的正常功能，但特別地在病理學(xué)狀態(tài)中影響鈉信道的正常功能，在病理學(xué)狀態(tài)中高于正常的神經(jīng)元放電增加在任意時間點處于稱為失活狀態(tài)的構(gòu)象構(gòu)型的通道比例。這點對這些藥物的安全性是關(guān)鍵的，原因在于在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(CNS和PNS)和軸突中的作用電位由電壓-門控鈉通道控制。VGSC阻斷劑的全部上述實例已在EAE中測試，并且通常顯示出改善臨床得分，改善與疾病有關(guān)的軸索損失和脫髓鞘，并且逆轉(zhuǎn)試驗動物脊髓中的軸索電導(dǎo)率損失。電壓-門控鈉通道阻斷劑也展示在其它疾病模型包括作為有關(guān)的CNS傷害模型的脊髓損傷中的保護性效果?？傮w來說，上文討論的證據(jù)量是足夠可信的，其提高了科學(xué)人群試驗VGSC作為神經(jīng)保護性劑的效力的興趣。在隨機、雙盲II期臨床試驗中，測試了拉莫三嗪在繼發(fā)型進行性MS病人中的神經(jīng)保護，并且拉莫三嗪治療在2年內(nèi)降低了25-尺計時行走的劣化(p＝0.02)。兩種電壓-門控鈉通道(VGSC)同種型亦即Nav1.2和Nav1.6已顯示在多發(fā)性硬化病人的死后組織中和在模仿疾病的不同動物模型中過表達，所述疾病通稱為實驗自身免疫腦脊髓炎(EAE)。在過表達VGSC的神經(jīng)元中，過表達Nav1.6的那些與過表達Nav1.2的那些相比更頻繁地與變性標(biāo)記物淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(APP)共局部化。確實，長久以來已經(jīng)知曉，選擇性表達Nav1.2的軸突極度抵抗缺氧傷害。這可能涉及該通道的電生理學(xué)特性：在高頻刺激下Nav1.2與Nav1.6相比顯示更高的失活蓄積，同時產(chǎn)生更小的持續(xù)電流。另一方面，Nav1.6產(chǎn)生大持續(xù)電流，其可以在觸發(fā)NCX的逆轉(zhuǎn)功能中發(fā)揮作用，后者又能夠損傷其中Nav1.6和NCX共局部化的脫髓鞘軸突?？傮w來說，該證據(jù)指出Nav1.6同種型介導(dǎo)多發(fā)性硬化中的軸索變性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一方面提供通式I所示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物，其中Z1、Z2、X、A、Y、環(huán)B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q和r各自具有此處實施例中所限定和描述的意義。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療與NaV1.6相關(guān)的各種疾病、障礙或病征。這些疾病、障礙或病征包括本文所描述的那些。某些實施例的詳細(xì)描述本發(fā)明化合物的一般定義在某些方面，本發(fā)明提供NaV1.6的抑制劑。在一些實施方案中，這樣的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物，其中定義和描述了各變量?；衔锖投x本發(fā)明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的類別、子類和種類進一步加以說明。除非另外指示，否則如本文所用的以下定義應(yīng)適用。就本發(fā)明來說，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化學(xué)文摘社版本(CASversion)，化學(xué)與物理手冊(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)來識別。另外，有機化學(xué)的一般原理描述于“有機化學(xué)(OrganicChemistry)”(托馬斯·索瑞爾(ThomasSorrell)，大學(xué)自然科學(xué)圖書公司(UniversityScienceBooks)，索薩利托(Sausalito)：1999)和“馬奇高等有機化學(xué)(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，編輯：史密斯(SmitH，M.B.)和馬奇(MarcH，J.)，約翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，紐約(NewYork)：2001)中，這些書籍的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團”是指完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈(即無支鏈)或支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元但不為芳香族的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其具有單個連接點與分子的其余部分相連接。除非另外說明，否則脂肪族基含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-5個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-4個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-3個脂肪族碳原子，并且在一些實施例中，脂肪族基含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，“環(huán)脂肪族基”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元但非芳香族的單環(huán)C3-C6烴，其具有單個連接點與分子的其余部分相連接。示例性脂族基團是直鏈或支鏈的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其雜化物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。術(shù)語“低級烷基”是指C1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低級烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“低級鹵代烷基”指的是含有一個或多個鹵素原子的C1-4直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“雜原子”是指一個或一個以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和”是指具有一個或更多個不飽和單元的部分。本文所用的術(shù)語“二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈”是指二價亞烷基、亞烯基、亞炔基鏈，它們是此處定義的直鏈或支鏈。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣笔蔷蹃喖谆?(CH2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈?zhǔn)且粋€或一個以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。合適的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂肪族基所描述的取代基。術(shù)語“亞烯基”是指二價烯基。取代的亞烯基鏈?zhǔn)呛兄辽僖粋€雙鍵的聚亞甲基，其中一個或多個氫原子被取代基置換。合適的取代基包括下文描述有關(guān)取代的脂族基團的那些。術(shù)語“鹵素”指F、Cl、Br或I。單獨使用或作為較大部分如“芳烷基”、“芳羥基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”指單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)共具有5至14個環(huán)成員，其中系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族，并且其中系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實施方案中，“芳基”是指芳香環(huán)系統(tǒng)。示例性芳基是苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基等，其任選地包括一個或多個取代基。。如本文中所用，術(shù)語“芳基”的范圍內(nèi)也包括芳環(huán)與一個或一個以上非芳環(huán)稠合而成的基團，例如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氫萘基等。單獨使用或作為例如“雜芳烷基”或“雜芳羥基”等較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指如下基團，其具有5到10個環(huán)原子，優(yōu)選5、6或9個環(huán)原子；環(huán)系(cyclicarray)中共享6、10或14個π電子；并且除碳原子外，還具有1到5個雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”也包括雜芳環(huán)與一個或一個以上芳環(huán)、環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)稠合而成的基團，其中連接基團或連接點在雜芳環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳香族基”可互換使用，任一術(shù)語都包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選經(jīng)取代。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團”和“雜環(huán)狀環(huán)”可互換使用，并且是指飽和或部分不飽和并且除碳原子外還具有一個或一個以上、優(yōu)選1到4個如上文所定義的雜原子的穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)部分。當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子而使用時，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可能是N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基，從而形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，并且任何環(huán)原子都可以任選經(jīng)取代。這些飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)部分”在本文中可互換使用，并且也包括雜環(huán)與一個或一個以上芳環(huán)、雜芳環(huán)或環(huán)脂肪族環(huán)稠合而成的基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“部分不飽和”是指包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和”打算涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不打算包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。如本文所述，本發(fā)明的某些化合物可含有“任選經(jīng)取代”的部分。一般來說，術(shù)語“經(jīng)取代”之前無論是否存在術(shù)語“任選”，都意指指定部分的一個或一個以上氫經(jīng)合適的取代基置換?！叭〈摹边m用于結(jié)構(gòu)上明確的或暗示的一個或多個氫原子(例如，至少指以及至少指除非另外指示，否則“任選經(jīng)取代”的基團可能在此基團的各可取代位置上都具有合適的取代基，并且當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的一個以上位置可經(jīng)一個以上選自規(guī)定基團的取代基取代時，每個位置上的取代基可能相同或不同。本發(fā)明所預(yù)想的取代基組合優(yōu)選是會形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的取代基組合。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受允許其制造、檢測和在某些實施例中允許其回收、純化以及用于達成一個或一個以上本文中所揭示的目的的條件時實質(zhì)上不發(fā)生改變。“任選經(jīng)取代”的基團的可取代碳原子上的合適單價取代基獨立地為氘；鹵素；–(CH2)0–4Rο；–(CH2)0–4ORο；-O(CH2)0-4Rο，–O–(CH2)0–4C(O)ORο；–(CH2)0–4CH(ORο)2；–(CH2)0–4SRο；–(CH2)0–4PH，其可經(jīng)Rο取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH，其可經(jīng)Rο取代；–CH＝CHPH，其可經(jīng)Rο取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可經(jīng)Rο取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(Rο)2；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)Rο；–N(Rο)C(S)Rο；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)NRο2；-N(Rο)C(S)NRο2；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)ORο；–N(Rο)N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)N(Rο)C(O)NRο2；-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο；–(CH2)0–4C(O)Rο；–C(S)Rο；–(CH2)0–4C(O)ORο；–(CH2)0–4C(O)SRο；-(CH2)0–4C(O)OSiRο3；–(CH2)0–4OC(O)Rο；–OC(O)(CH2)0–4SRο，SC(S)SRο；–(CH2)0–4SC(O)Rο；–(CH2)0–4C(O)NRο2；–C(S)NRο2；–C(S)SRο；–SC(S)SRο，-(CH2)0–4OC(O)NRο2；-C(O)N(ORο)Rο；–C(O)C(O)Rο；–C(O)CH2C(O)Rο；–C(NORο)Rο；-(CH2)0–4SSRο；–(CH2)0–4S(O)2Rο；–(CH2)0–4S(O)2ORο；–(CH2)0–4OS(O)2Rο；–S(O)2NRο2；-(CH2)0–4S(O)Rο；-N(Rο)S(O)2NRο2；–N(Rο)S(O)2Rο；–N(ORο)Rο；–C(NH)NRο2；–P(O)2Rο；-P(O)Rο2；-OP(O)Rο2；–OP(O)(ORο)2；SiRο3；–(C1–4直鏈或支鏈亞烷基)O–N(Rο)2；或(C1–4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)O–N(Rο)2，其中各Rο可如下文所定義經(jīng)取代并且獨立地為氫、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元雜芳基環(huán))、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個獨立存在的Rο連同插入其間的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或多環(huán)，此環(huán)可如下文所定義經(jīng)取代。Rο(或由兩個獨立存在的Rο連同插入其間的原子一起形成的環(huán))上的合適單價取代基獨立地為氘、鹵素、–(CH2)0–2R·、–(鹵代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、-O(鹵代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR·2、–NO2、–SiR·3、–OSiR·3、-C(O)SR·、–(C1–4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)OR·、或–SSR·，其中各R·未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地選自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。Rο的飽和碳原子上的合適二價取代基包括＝O和＝S?！叭芜x經(jīng)取代”的基團的飽和碳原子上的合適二價取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R*2))2–3O–、或–S(C(R*2))2–3S–，其中各獨立存在的R*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。與“任選經(jīng)取代”的基團的鄰位可取代碳結(jié)合的合適二價取代基包括：–O(CR*2)2–3O–，其中各獨立存在的R*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。R*的脂肪族基上的合適取代基包括鹵素、–R·、-(鹵代R·)、-OH、–OR·、–O(鹵代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR·2、或–NO2，其中各R·未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地為C1-4脂肪族基、–CH2PH，–O(CH2)0–1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)?！叭芜x經(jīng)取代”的基團的可取代氮上的合適取代基包括或其中各獨立地為氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C1-6脂肪族基、未經(jīng)取代的-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個獨立存在的連同插入其間的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)。的脂肪族基上的合適取代基獨立地為鹵素、–R·、-(鹵代R·)、–OH、–OR·、–O(鹵代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR·2、或-NO2，其中各R·未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地為C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1PH，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。在某些實施方案中，術(shù)語“任選經(jīng)取代的”，“任選經(jīng)取代的烷基”，“任選經(jīng)取代的烯基”，“任選經(jīng)取代的炔基”，“任選經(jīng)取代的碳環(huán)”，“任選經(jīng)取代的芳基”，“任選經(jīng)取代的雜芳基”，“任選經(jīng)取代的雜環(huán)”，以及本文中所使用的任何其它任選經(jīng)取代的基團，是指未被取代的基團或者被取代的基團，其中由典型的取代基獨立地置換該基團上一個、兩個、三個或更多個氫原子，所述典型的取代基不限于：-F、-Cl、-Br、-I、氘，-OH、保護的羥基、烷氧基、氧代、硫代氧代，-NO2、-CN、CF3、N3，-NH2、保護的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH鏈炔基、-NH環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基，-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)基，-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳環(huán)基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)基，-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳環(huán)基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)基，-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳環(huán)基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳環(huán)基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)基，-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳環(huán)基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳環(huán)基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳環(huán)基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳環(huán)基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳環(huán)基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳環(huán)基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)基，-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳環(huán)基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)基，-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳環(huán)基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳環(huán)基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳環(huán)基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)基，-CH2NH2、-CH2SO2CH3，-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-碳環(huán)基、-雜環(huán)基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳環(huán)基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)基、或者甲基硫代甲基。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”用以指在可靠醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和低等動物的組織接觸使用而沒有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且與合理的效益/風(fēng)險比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是公知的現(xiàn)有技術(shù)。例如，SMBerge等人在J.PharmaceuticalSciences，第1977年，66，1-19，詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，納入其內(nèi)容作為參考。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機酸和堿以及有機酸和堿衍生而來的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是氨基與無機酸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者與有機酸如乙酸，草酸，馬來酸、酒石酸，檸檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者通過使用諸如離子交換等本領(lǐng)域的其他方法形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1–4烷基)4鹽。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其它藥學(xué)可接受的鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的合適的無毒的銨鹽，季銨鹽和胺陽離子。除非另有說明，本文所描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)形式(例如，對映體、非對映體、和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體)；例如，每一不對稱中心的R和S構(gòu)型、Z和E雙鍵異構(gòu)體、以及Z和E構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的混合物的單個立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體、非對映體、和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)包括這樣的化合物：其區(qū)別僅在于存在一個或多個同位素富集的原子。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物包括由氘或氚替換氫、或由一個13C-或14C-富集碳置換碳，這些化合物都本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一些實施方案中，基團包含一個或多個氘原子。具有通式I的化合物還應(yīng)包括其同位素標(biāo)記形式。具有通式I的化合物的同位素標(biāo)記形式與所述化合物的區(qū)別僅在于所述化合物的一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與通常是天然存在的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的一個或多個原子取代。市場上容易買到且可通過已知方法被結(jié)合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多個上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前藥或它們中任一個的藥學(xué)上可接受的鹽都應(yīng)理解為本發(fā)明的一部分?？梢远喾N有利的方式使用同位素標(biāo)記的通式I化合物。例如，結(jié)合了諸如3H或14C的放射性同位素的同位素標(biāo)記的通式1化合物可用于藥物和/或底物組織分布試驗。由于其制備簡單及可檢測性良好而尤其優(yōu)選這兩種放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于諸如氘(2H)的較重的同位素具有較高的代謝穩(wěn)定性，將這種同位素標(biāo)記化合物結(jié)合到通式I化合物中在治療上是有好處的。較高的代謝穩(wěn)定性直接導(dǎo)致體內(nèi)半衰期延長或劑量減少，這在多數(shù)情況下代表了本發(fā)明的優(yōu)選實施例。通?？赏ㄟ^進行本文本的實施例部分和制備部分中的合成方案和相關(guān)描述中公開的步驟來制備同位素標(biāo)記的通式I化合物，用容易得到的同位素標(biāo)記反應(yīng)物代替非同位素標(biāo)記反應(yīng)物。為了通過一級動力學(xué)同位素效應(yīng)控制化合物的氧化代謝，可將氘(2H)結(jié)合到所述化合物中。一級動力學(xué)同位素效應(yīng)是由于同位素核的替換而導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率發(fā)生變化，這是由于所述同位素替換之后形成共價鍵所需的基態(tài)能量的變化而引起的。較重的同位素的替換通常導(dǎo)致化學(xué)鍵的基態(tài)能量降低，從而引起速率限制的鍵斷裂反應(yīng)的速率降低。如果鍵斷裂發(fā)生在沿著多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點區(qū)中或其附近，產(chǎn)物分布比率可被顯著改變。解釋如下：如果氘被鍵合到碳原子的非可替換位置上，通常速率差異km/kd＝2-7。如果該速率差異被成功地應(yīng)用于易于氧化的通式I化合物，則該化合物在體內(nèi)的性質(zhì)可被顯著地改變，從而改善藥物動力學(xué)特性。在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑時，本領(lǐng)域技術(shù)人員嘗試在保持有利的體外特性的同時優(yōu)化藥物動力學(xué)參數(shù)?？梢院侠淼卣J(rèn)為，許多藥物動力學(xué)性質(zhì)差的化合物易于被氧化代謝。現(xiàn)有的體外肝微粒體試驗提供了關(guān)于這種類型的氧化代謝過程的有價值的信息，這些信息使得可以合理地設(shè)計具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代謝而提高穩(wěn)定性。因此，通式I化合物的藥物動力學(xué)性質(zhì)顯著地改善了，這種改善可用體內(nèi)半衰期(t/2)的延長、療效最好的濃度(Cmax)、劑量響應(yīng)曲線下的面積(AUC)以及F來定量地表示，也可用降低的清除率、劑量和材料成本來定量地表示。以下闡述用于說明上述內(nèi)容：把通式I化合物制備成一系列類似物，其中所述通式I化合物具有多個氧化代謝可能攻擊的位點，例如苯甲基氫原子和與氮原子鍵合的氫原子，在所述類似物中各種組合的氫原子被氘原子取代，因此所述氫原子中的一部分、大多數(shù)或全部被氘原子取代。半衰期的確定使得可以有利地及準(zhǔn)確地確定對氧化代謝的抵抗能力提高的程度。通過這種方式確定了，由于這種類型的氘-氫替換，母化合物的半衰期可被提高高達100％。通式I化合物中的氘-氫替換也可被用來有利地改變起始化合物的代謝物譜，以減少或消除不良有毒代謝物。例如，如果通過氧化性碳-氫(C-H)鍵斷裂產(chǎn)生了有毒代謝物，可以合理地認(rèn)為，含氘類似物將會顯著地減少或消除不良代謝物的產(chǎn)生，即使該具體的氧化反應(yīng)并不是速率決定步驟。更多現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于氘-氫替換的信息可參見例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，F(xiàn)oster，Adv.DrugRes.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis16(4)，683-688，1993。本文所使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”被定義為以可測量的親和力結(jié)合和/或抑制靶的化合物。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑的IC50和/或結(jié)合常數(shù)約大于20μM，在約10μM至20μM之間，或者約小于10μM。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑的IC50和/或結(jié)合常數(shù)約大于5μM，在約1μM至5μM之間，或者約小于1μM。本發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合僅為形成穩(wěn)定化合物的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指具有的穩(wěn)定性足以允許制造，并且能保持化合物的完整性足夠長的時間以用于本文詳述的各種目的(例如，向受試者治療性或預(yù)防性給藥)。本文的變量的任何定義中化學(xué)基團列表的記載包括該變量作為任何單個基團或列出基團的組合的定義。本文的變量的實施方案的記載包括該實施方案作為任何單個實施方案或與任何其他實施方案結(jié)合。3.實施例化合物的描述本發(fā)明的一方面提供通式I所示的化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物，式中：Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR)；Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR；X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-；或者X不存在；A是C1–6脂族基團，C5–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；R1是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；R2、R3、R4和R5中每個獨立地是氫或C1–6脂族基團；Y是–CH2-、–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-；環(huán)B是C5–10芳基，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)，上述每個基團任選經(jīng)取代；每個R6獨立地是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；q是0、1、2或3；r是1或2；以及每個R獨立地是氫，C1–6脂族基團，C5–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；或者在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，Z1是C(R)(R)。在某些實施例中，Z1是CH2。在某些實施例中，Z1是C(O)。在某些實施例中，Z1是C(S)。在某些實施例中，Z1是C(NR)。在某些實施例中，Z2是C(R)(R)。在某些實施例中，Z2是CH2。在某些實施例中，Z2是O。在某些實施例中，Z2是S。在某些實施例中，Z2是SO。在某些實施例中，Z2是SO2。在某些實施例中，Z2是NR。在某些實施例中，X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-。在某些實施例中，X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)N(R)-。在某些實施例中，X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)NH-。在某些實施例中，X是–O-。在某些實施例中，X是-C(O)-。在某些實施例中，X是-CO2-。在某些實施例中，X是-C(O)NH-。在某些實施例中，X不存在。在某些實施例中，A是任選經(jīng)取代的C1–6脂族基團。在某些實施例中，A是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、或直鏈或支鏈的己基；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，A是甲基。在某些實施例中，A是乙基。在某些實施例中，A是C3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，A苯基，萘基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，[3.3.0]雙環(huán)辛烷基，[4.3.0]雙環(huán)壬烷基，[4.4.0]雙環(huán)癸烷基，[2.2.2]雙環(huán)辛烷基，芴基，茚滿基，四氫萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色滿基，色烯基，噌啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1,5,2-二噻嗪基，二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氫吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，異二氫吲哚，異吲哚烯基，異苯并呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異二氫吲哚，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫雜環(huán)己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)丁烷基，或呫噸基；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，A選自以下基團，每個基團任選經(jīng)進一步取代：在某些實施例中，A選自以下基團：在某些實施例中，R1是H。在某些實施例中，R1是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在某些實施例中，R1是C1–6脂族基團，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，R1是C1–6脂族基團。在某些實施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、或直鏈或支鏈的己基；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，R1是甲基。在某些實施例中，R1是鹵素。在某些實施例中，R1是F、Cl、Br或I。在某些實施例中，R1是F或Cl。在某些實施例中，R1是F。在某些實施例中，R1是Cl。在某些實施例中，R1是–OR、–SR或–N(R)2。在某些實施例中，R1是–OR。在某些實施例中，R1是–OH。在各個實施例中，R2、R3、R4和R5中每個獨立地是H或C1–6脂族基團。在各個實施例中，R2、R3、R4和R5中每個獨立地是H或甲基。在各個實施例中，R2是H或C1–6脂族基。在各個實施例中，R2是H或甲基。在各個實施例中，R3是H或C1–6脂族基團。在各個實施例中，R3是H或甲基。在各個實施例中，R4是H或C1–6脂族基團。在各個實施例中，R4是H或甲基。在各個實施例中，R5是H或C1–6脂族基團。在各個實施例中，R5是H或甲基。在各個實施例中，Y是–CH2-。在各個實施例中，環(huán)B是C5–10芳基。在各個實施例中，環(huán)B是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)。在各個實施例中，環(huán)B選自：在各個實施例中，每個R6獨立地是–R、鹵素、-鹵代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在各個實施例中，每個R6獨立地是鹵素、–OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在各個實施例中，每個R6獨立地是鹵素、–OR、–SR、-SO2R、-SOR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在各個實施例中，每個R6獨立地是鹵素、–OR、–SR、-SO2R或–SOR。在各個實施例中，每個R6獨立地是鹵素。在各個實施例中，每個R6獨立地是–OR。在各個實施例中，每個R6獨立地是–SR。在各個實施例中，每個R6獨立地是-SO2R。在各個實施例中，每個R6獨立地是-SOR。在各個實施例中，每個R6獨立地選自F、Cl、Br、I、在某些實施例中，m是0、1或2。在某些實施例中，m是0。在某些實施例中，m是1。在某些實施例中，m是2。在某些實施例中，n是0、1或2。在某些實施例中，n是0。在某些實施例中，n是1。在某些實施例中，n是2。在某些實施例中，q是0、1或2。在某些實施例中，q是0。在某些實施例中，q是1。在某些實施例中，q是2。在某些實施例中，r是1。在某些實施例中，r是2。在某些實施例中，Z1、Z2、X、A、Y、環(huán)B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q和r各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式II所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、A、環(huán)B、R1、R6、m、n和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式III所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、環(huán)B、R1、R6和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式IV所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)B、R1、R6和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式V所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、環(huán)B、R1、R6和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式VI所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和R1各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式VII所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、A、環(huán)B、R1、R6、m、n和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式VIII所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、A、環(huán)B、R1、R6、m、n和q各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供選自實施例1-111的化合物。在一些實施例中，本發(fā)明提供選自上文描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。各種結(jié)構(gòu)示式可以顯示雜原子，沒有與其連接的基團、根、電荷或反離子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會明白這樣的示式意指雜原子與氫連接(例如，應(yīng)理解為)。在某些實施例中，按照以下實施例提供的流程合成本發(fā)明的化合物。4.用途、制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物根據(jù)另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測量抑制或拮抗NaV1.6。在某些實施例中，在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測量抑制或拮抗NaV1.6。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物被配制用于施用至有需要該組合物的病人本文所用的術(shù)語“病人”或“受試者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，最佳是人。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物”指的是無毒的載體、佐劑、或媒介物，它們不會破壞與其一起配制的化合物的藥理學(xué)活性。用在本發(fā)明的組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂?！八帉W(xué)上可接受的衍生物”是指任何無毒性的鹽、酯、酯的鹽或本發(fā)明的化合物的其它衍生物，它們被施加于接受者后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或具有抑制活性的代謝物或殘余物。本發(fā)明的組合物通過口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道或植入容器給予。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的是，組合物是經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。本發(fā)明的組合物的無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。這些懸浮液按照在本領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用適合的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的無菌可注射溶液或懸浮液。所使用的可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何可用的溫和的固定油包括合成的單-或二-甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制備注射劑，如同天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化油。這些油溶液或懸浮液還含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們常用于制備藥學(xué)上可接受的劑型制劑中，包括乳劑和混懸劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫(Tweens)、司盤(Spans)和其它乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體，或者其它劑型也可以用于配制的目的。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物以任何口服可接受的劑型口服給藥。示例性口服劑型是膠囊、片劑、水性混懸劑或溶液。對于口服用片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也會加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需要口服水懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要的話，任選地可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?；蛘?，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些通過將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來制成，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔融并釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和丙二醇。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部施用容易到達的部位和器官，包括眼、皮膚或下腸道疾病。根據(jù)各個部位或器官容易制備適合的局部制劑?？梢砸灾蹦c栓劑制劑(參見上文)或合適的灌腸劑來實現(xiàn)下腸道的局部施用。也可使用局部透皮貼劑。對于局部施用，在合適的軟膏中配制藥學(xué)上可接受的組合物，所述軟膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。局部施用本發(fā)明化合物的示例性載體包括礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蠟和水?？商娲?，在合適的洗液或乳膏中配制藥學(xué)上可接受的組合物，所述洗液或乳膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。合適的載體包括，但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物任選地通過鼻氣霧劑或吸入給藥。這種組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備，可制成在鹽水中的溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物配制用于口服給藥。這類制劑可與或不與食物施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物不與食物一起施用。在其他實施方案中，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物與食物施用。本發(fā)明的化合物任選地與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的組合物，所述化合物的量將取決于所治療的宿主、具體的給藥模式。優(yōu)選地，提供的組合物應(yīng)配制成0.01-100mg/kg體重/化合物之間的劑量，可以每天給予病人接受這些組合物。還應(yīng)當(dāng)理解，對于任何特定病人的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、給藥時間、排泄速率、藥物組合、以及治療醫(yī)師的判斷和具體疾病的嚴(yán)重程度。在組合物中本發(fā)明化合物的量還將取決于組合物中的特定化合物?；衔锖退帉W(xué)上可接受的組合物的用途在某些實施例中，本發(fā)明提供了在病人或生物樣品中抑制或拮抗NaV1.6的方法，所述方法包括向所述病人給予本發(fā)明的化合物或者使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物接觸。在某些實施例中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在調(diào)節(jié)或抑制或拮抗NaV1.6中的用途。術(shù)語“調(diào)節(jié)”表示基于特定的本發(fā)明化合物的作用而使NaV1.6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生任何的變化，本發(fā)明的化合物能夠與NaV1.6靶相互作用，使得識別、結(jié)合和啟動成為可能。化合物的特征是對NaV1.6具有高的親和力。在某些實施例中，物質(zhì)相對于大部分其他通道針對NaV1.6具有高度選擇性，以保證對單個NaV1.6靶的唯一和直接識別。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“識別”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之間的任何類別的相互作用，特別是共價或非共價結(jié)合或締合，例如共價鍵、親水/疏水相互作用、范德華力、離子對、氫鍵、配體-受體(酶-抑制劑)相互作用等等。這樣的締合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白質(zhì)或核苷酸序列)的存在。本發(fā)明的離子通道相互作用的特征是高親和力、高選擇性以及與其他靶分子有極小的甚至沒有交叉反應(yīng)，從而排除了對治療受試者產(chǎn)生不健康的和有害的作用。在某些實施例中，本發(fā)明涉及在抑制或拮抗NaV1.6的條件下使用本發(fā)明的至少一種通式(I)所示的化合物和/或生理學(xué)上可接受的鹽來抑制或拮抗NaV1.6的方法。在某些實施例中，所述系統(tǒng)是細(xì)胞系統(tǒng)。細(xì)胞系統(tǒng)定義為任何受試者，只要該受試者包含細(xì)胞。因此，細(xì)胞系統(tǒng)可以選自單細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)基、組織、器官和動物。在某些實施例中，調(diào)節(jié)NaV1.6的方法在體外進行。本說明書上文有關(guān)通式(I)化合物(包括其任何優(yōu)選實施例)的教導(dǎo)是有效的和適用的，當(dāng)在用抑制或拮抗NaV1.6的方法中不限于通式(I)化合物及其鹽。所提供的化合物是NaV1.6的抑制劑/拮抗劑，并因此適用于治療一種或多種與NaV1.6活性有關(guān)的病癥。因此，在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療NaV1.6介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括對有需要的病人給予本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物的步驟。另一方面，提供治療如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法：急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性障礙、精神障礙(例如焦慮和抑郁)、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭或頸部疼痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛或癌癥疼痛，所述方法包含對需要這種治療的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些優(yōu)選的實施方式中，提供治療如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法：急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛，所述方法包括對需要這種治療的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些其他實施方式中，提供治療如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法：神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸部疼痛，所述方法包括對需要這種治療的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其他實施方式中，提供治療如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法：嚴(yán)重或頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛、背痛、耳鳴和癌癥疼痛，所述方法包括對需要這種治療的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療自身免疫疾病和/或炎性疾病，包括神經(jīng)變性疾病，例如多發(fā)性硬化癥(MS)、多發(fā)性神經(jīng)炎(polyneuritis)、多神經(jīng)炎(multipleneuritis)，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、阿爾茨海默氏病或帕金森病。本發(fā)明還涉及一種治療患有免疫調(diào)節(jié)異常的受試者的方法，所述方法包括對所述受試者給予治療所述免疫調(diào)節(jié)異常有效量的通式I化合物。本發(fā)明優(yōu)選地涉及一種方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常是自身免疫疾病和/或炎性疾病，選自以下組內(nèi)：肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，阿爾茨海默氏病，帕金森病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型糖尿病，炎性腸病，膽汁性肝硬化，葡萄膜炎，多發(fā)性硬化，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，大皰性類天皰瘡，肉瘤樣病，牛皮癬，自身免疫肌炎，韋格納肉芽腫病，魚鱗病，Graves眼病和哮喘。本發(fā)明另外涉及方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病。本發(fā)明另外涉及方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常選自：器官或組織的移植，由移植引起的移植物抗宿主病，自身免疫綜合征包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，喬本氏甲狀腺炎，多發(fā)性硬化，重癥肌無力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，變應(yīng)性腦脊髓炎，腎小球腎炎，后傳染性自身免疫性疾病包括風(fēng)濕熱和后傳染性腎小球腎炎，炎性和過增殖皮膚病，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，濕疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大皰性類天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻疹，血管性水腫，脈管炎，紅斑，皮膚嗜酸性細(xì)胞增多癥，紅斑狼瘡，痤瘡，斑禿，角結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，與Behcet疾病有關(guān)的葡萄膜炎，角膜炎，皰疹性角膜炎，圓錐形角膜，角膜上皮營養(yǎng)不良，角膜性角膜白斑，眼天皰瘡，5莫倫潰瘍，鞏膜炎，Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada綜合征，肉瘤樣病，花粉變態(tài)反應(yīng)，可逆性梗阻性氣道疾病，支氣管哮喘，變應(yīng)性哮喘，內(nèi)因性哮喘，外因性哮喘，塵埃性哮喘，慢性或積習(xí)性哮喘，遲發(fā)性哮喘和氣道高應(yīng)答性，支氣管炎，胃潰瘍，由缺血疾病引起的血管損害和血栓形成，缺血性腸病，炎性腸病，引起壞死的小腸結(jié)腸炎，與熱灼傷有關(guān)的腸損傷，腹腔病，直腸炎，嗜酸細(xì)胞性胃腸炎，肥大細(xì)胞增多，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，偏頭痛，鼻炎，濕疹，間質(zhì)性腎炎，肺出血腎炎綜合征，溶血性-尿毒癥性綜合征，糖尿病性腎病，多肌炎，格-巴二氏綜合征，梅尼爾病，多發(fā)性神經(jīng)炎，多神經(jīng)炎，單神經(jīng)炎，神經(jīng)病，甲狀腺功能亢進，Basedow病，純紅細(xì)胞不發(fā)育，再生障礙性貧血，發(fā)育不全性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜，自體免疫性溶血性貧血，粒細(xì)胞缺乏癥，噁性貧血，巨幼細(xì)胞貧血，紅細(xì)胞發(fā)生不能，骨質(zhì)疏松癥，肉瘤樣病，纖維瘤肺，自發(fā)性間質(zhì)性肺炎，皮膚肌炎，尋常性白斑病，尋常性魚鱗病，光變應(yīng)性敏感性，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，主動脈炎綜合征，結(jié)節(jié)性多動脈炎，心肌病，硬皮病，Wegener肉芽腫，斯耶格倫氏綜合征，肥胖癥，嗜曙紅性筋膜炎，牙齦、牙周組織、牙槽骨、牙骨質(zhì)的損傷，腎小球腎炎，通過預(yù)防脫毛或提供育發(fā)和/或促進毛發(fā)產(chǎn)生和毛發(fā)生長的男性形態(tài)脫發(fā)或老年性脫發(fā)，肌營養(yǎng)不良，膿皮病和賽雜瑞綜合征，艾迪生病，在保藏、移植或缺血疾病時發(fā)生的器官的局部缺血再灌注損傷，內(nèi)毒素-休克，假膜性結(jié)腸炎，由藥物或輻射引起的結(jié)腸炎，缺血性急性腎功能不全，慢性腎功能不全，由肺-氧或藥物引起的毒素病，肺癌，肺氣腫，白內(nèi)障，鐵塵肺，視網(wǎng)膜色素變性，老年性黃斑變性，玻璃體結(jié)瘢，角膜堿灼傷，皮炎多形性紅斑，線性IgA大皰皮炎和水泥皮炎，齦炎，牙周炎，膿毒癥，胰腺炎，由環(huán)境污染引起的疾病，衰老，致癌作用，癌轉(zhuǎn)移和低氣壓病，由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病，Behcet疾病，自身免疫性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，硬化性膽管炎，肝部分切除，35急性肝壞死，由毒素引起的壞死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，B-病毒肝炎，非A/非B肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰弱，暴發(fā)性肝功能衰弱，遲發(fā)作性肝功能衰弱，"慢加急性"肝衰竭，化療藥物效果的增進，巨細(xì)胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌癥，老年癡呆，創(chuàng)傷和慢性細(xì)菌性感染。在某些實施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療上述列出的疾病或障礙或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療上述列出的疾病或障礙或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑給藥。所需確切的量將因受試者而異，依賴于受試者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，易于給藥和保持劑量的一致性。本文所用的表達方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對所治療的病人而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定病人或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“病人”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。如上文所一般描述的，本發(fā)明化合物可用作電壓-門控鈉離子通道的抑制劑。在一實施方式中，本發(fā)明的化合物和組合物是一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性過高在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性過高在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性過高在該疾病狀態(tài)中有牽連。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物和組合物是NaV1.6的抑制劑。在本發(fā)明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9抑制劑的化合物的活性可以按照本文實施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用的方法加以測定。也將被領(lǐng)會到的是，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的所需治療效果的可兼容性。也將被領(lǐng)會到的是，所用療法可以對同一病癥達到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹?。例如，示例性的另外的治療劑包括但不限于：非阿片樣?zhèn)痛藥(吲哚類，例如依托度酸，吲哚美辛，舒林酸，托美??；萘基酮類，例如萘丁美酮；昔康類，例如吡羅昔康；對氨基苯酚衍生物，例如對乙酰氨基酚；丙酸，例如苯海拉明，氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，萘普生，萘普生鈉，奧沙普秦；水楊酸鹽，例如ASS(阿司匹林)，膽堿三水楊酸鎂，二氟尼柳；芬那酸鹽，例如甲氯芬那酸，甲滅酸；和吡唑類，例如保泰松)，或者阿片樣物質(zhì)(麻醉劑)激動劑(例如可待因，芬太尼，氫嗎啡酮，左啡諾，哌替啶，美沙酮，嗎啡，羥考酮，羥嗎啡酮，丙氧芬，丁丙諾啡，布托啡諾，地佐辛，納布啡和戊唑辛)。另外，非藥物鎮(zhèn)痛方法可與施加一種或多種本發(fā)明的化合物聯(lián)用。例如，可采用麻醉方法(脊髓內(nèi)輸注、神經(jīng)阻滯藥)、神經(jīng)外科方法(CNS通道松解術(shù))、神經(jīng)刺激方法(經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、背柱刺激)、物理療法(物理治療、矯正裝置、透熱療法)或心理方法(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)等方法。其他合適的治療劑或方法一般描述于TheMerckManual，第17版，MarkH.Beers和RobertBerkow，MerckResearchLaboratories，1999，以及食品和藥物管理局網(wǎng)站www.fda.gov，其全部內(nèi)容納入本文作為參考。另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到組合物中，用于涂覆可植入醫(yī)藥裝置，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏印模和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括用于涂覆可植入裝置的組合物，所述組合物包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可兼容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或病人中抑制一種或多種NaV1.6活性，該方法包含對病人給予或者使所述生物樣品接觸通式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中抑制NaV1.6活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于對鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和對新型鈉離子通道抑制劑的對比評價。通式(I)所示的化合物和/或其生理上可接受的鹽可以用作制備其他藥物活性成分的中間體。藥物優(yōu)選地以非化學(xué)方法制備，例如通過將活性成分與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑結(jié)合，任選地在合適的劑型中摻合一或多種其他活性物質(zhì)。本發(fā)明通式(I)所示的化合物可在發(fā)病前或后給予一次或多次作為治療。本發(fā)明的上述化合物和醫(yī)學(xué)產(chǎn)品特別用于治療性治療。治療相關(guān)作用指某程度上解除一種或多種疾病癥狀，或部分或完全地將與疾病或病理相關(guān)的或?qū)е录膊』虿±砀淖兊囊环N或多種生理或生化參數(shù)逆轉(zhuǎn)成正常狀態(tài)。假如化合物以不同的時間間隔給予，監(jiān)測可被認(rèn)為是一種治療，以增強應(yīng)答和完全根除疾病病原體和/或癥狀?？梢允┘油环N或不同種化合物。也可以使用藥物來減低發(fā)展疾病或者甚至預(yù)先防止與NaV1.6活性相關(guān)的病癥出現(xiàn)，或者治療出現(xiàn)的或持續(xù)有的病癥。在本發(fā)明的意義中，如果受試者擁有上述生理或病理狀況的前置條件，例如家族性傾向、基因缺陷、或者曾經(jīng)有過病史，給予預(yù)防性治療是可取的。本發(fā)明也涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物的藥物。在某些實施例中，本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的藥物。本發(fā)明意義的“藥物”是藥物領(lǐng)域的任何藥劑，包括一或多種通式I化合物或其制劑(例如藥物組合物或藥物制劑)，可用于預(yù)防、治療、跟進或治療后調(diào)養(yǎng)患有與NaV1.6活性相關(guān)的疾病的病人，所述病人至少暫時地顯示整體病況或病人機體個別部分的病理改變。在各個實施例中，活性成分可以單獨給予或者與其他治療一起聯(lián)用。在藥物組合物中使用根據(jù)本發(fā)明的一或多□化合物可取得增效作用，即通式(I)化合物與作為活性成分的至少一種其他藥劑聯(lián)用，該其他藥劑可以是通式(I)的另一種化合物或者具有不同結(jié)構(gòu)骨架的化合物。該些活性成分可以同時或依次使用。本文包括治療方法，其中本文提供的至少一種化學(xué)個體與抗炎劑聯(lián)用?？寡讋┌ǖ幌抻诜晴摅w抗炎藥、非特異性和對COX-2具有特異性的環(huán)氧合酶酶抑制劑、金化合物、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因數(shù)(TNF)拮抗劑、免疫抑制劑和甲氨蝶呤。非甾體抗炎藥的實例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉和米索前列醇的組合、舒林酸、奧沙普秦、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、非諾洛芬鈣、酮洛芬、萘丁美酮鈉、柳氮磺吡啶、托美丁鈉和羥氯喹。非甾體抗炎藥的實例還包括對COX-2具有特異性的抑制劑，如塞來考昔、伐地考昔、蘆米考昔DND/或艾托考昔。在一些實施方案中，所述抗炎劑是水楊酸鹽。水楊酸鹽包括由不限于，乙酰基水楊酸或阿斯匹林、水楊酸鈉、膽堿以及水楊酸鎂?？寡讋┻€可以是皮質(zhì)類固醇。例如，皮質(zhì)類固醇可以是可的松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、強的松龍磷酸鈉、或潑尼松。在另外的實施方案中，抗炎劑是金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬。本發(fā)明還包括這樣的實施方案，其中抗炎劑是代謝抑制劑，例如二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如甲氨蝶呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(諸如來氟米特)。本發(fā)明的其它實施方案涉及一些組合，其中至少一種抗炎化合物是抗單克隆抗體(如依庫珠單抗或培克珠單抗)、TNF拮抗劑(如依那西普或英夫利昔單抗)，TNF拮抗劑是一種抗腫瘤壞死因數(shù)α單克隆抗體。本發(fā)明的其它實施方案涉及一些組合，其中至少一種活性成分是免疫抑制劑化合物，選自氨甲喋呤、來氟米特、環(huán)孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麥考酚酸莫酯。本申請公開的通式I所示的化合物可與包括抗癌藥物在內(nèi)的已知的治療劑聯(lián)用。此處所用的術(shù)語“抗癌藥物”涉及給予癌癥患者用于治療癌癥的任何藥物。以上定義的抗癌治療可作為單一療法應(yīng)用，或者除了本文公開的此處公開的通式I所示的化合物之外可包括常規(guī)手術(shù)或放射療法或藥物治療。這種藥物治療例如化療或靶向治療，可包括一種或多種，但是優(yōu)選地為一種以下抗腫瘤藥物：烷化劑：例如六甲密胺、苯達莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、異環(huán)磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、蘇消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齊醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；鉑化合物：例如卡鉑、順鉑、依鉑、米鉑水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達鉑、吡鉑、沙鉑；洛鉑、奈達鉑、吡鉑、賽特鉑；DNA改性劑：例如氨柔比星、蒽雙咪腙、地西他濱、米托蒽醌、甲基芐肼、曲貝替定、氯法拉濱；安吖啶、溴他里辛、匹杉瓊、laromustine1,3；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、貝洛替、依利醋銨、伏利拉辛(voreloxin)；微管改性劑：例如卡巴他賽、多西他賽、艾日布爾、伊沙匹隆、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春地辛、長春氟寧；康普瑞汀A4前體藥物(fosbretabulin)、替司他賽；抗代謝藥物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亞葉酸鈣、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、依諾他濱、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟；脫氧氟尿苷、艾西拉濱、雷替曲塞、沙帕他濱、替加氟2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素：例如博來霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊達比星、左旋咪唑、米替福新、絲裂霉素C、羅米地辛、鏈佐星、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、柔紅霉素、普卡霉素；阿柔比星、派來霉素、吡柔比星；激素/拮抗劑：例如阿巴瑞克、阿比特龍、比卡魯胺、布舍瑞林、卡普睪酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龍、甲睪酮、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、諾龍、尼魯米特、奧曲肽、潑尼松龍、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲狀腺激素阿爾法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、達那唑、洛瑞林、環(huán)硫雄醇、orteronel、恩雜魯胺1,3；芳香酶抑制劑：例如氨基格魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、來曲唑、睪內(nèi)酯、福美坦；小分子激酶抑制劑：例如克唑替尼、達沙替尼、厄洛替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、魯索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、維羅非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、達拉菲尼、達可替尼、dinaciclib、多韋替尼、恩扎妥林、尼達尼布、樂伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、馬賽替尼、米哚妥林、莫特塞尼、來那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普納替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-蘋果酸鹽1,3、依魯替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474光敏劑：例如甲氧沙林3、嚇吩姆鈉、他拉泊芬、替莫泊芬；抗體：例如阿侖單抗、貝西索單抗、貝倫妥單抗-維多汀、西妥昔單抗、迪諾塞麥、易普利單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、群司珠單抗、貝伐單抗2,3、卡妥索單抗、elotuzumab、依帕珠單抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠單抗、奧奴珠單抗、ocaratuzumab、奧戈伏單抗、雷莫蘆單抗、利妥木單抗、司妥昔單抗、托珠單抗、扎魯木單抗、扎木單抗、馬妥珠單抗、達妥珠單抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫單抗1、tabalumab1,3，EMD-5257974，納武單抗(nivolumab1,3)；細(xì)胞因子：例如阿地白介素、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3、西莫白介素、他索納明、替西白介素、奧普瑞白介素1,3、重組白介素β-1a4；藥物軛合物：例如地尼白介素-毒素連接物、替伊莫單抗、碘芐胍1123、松龍苯芥、曲妥珠單抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠單抗、奧唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奧英妥珠單抗、那莫單抗、莫奧珠單抗、锝(99mTc)阿西莫單抗、vintafolide1,3；疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、維特斯朋3、emepepimut-S3、結(jié)腸癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及其它藥物：阿利維甲酸、貝沙羅汀、硼替佐米、依維莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、來那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、噴司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、維A酸、維莫德吉、唑來膦酸、沙利度胺、伏立諾他、塞來考昔、西侖吉肽、恩替諾特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼達明、尼莫唑、帕比司他、培瑞維A酸、plitidepsin、泊馬度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、烏苯美司、伐司樸達多、今又生(gendicine4)、溶鏈菌4、reolysin4、鹽酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、維魯利秦4、卡非佐米1,3，血管內(nèi)皮抑制素4，immucothel4，貝利司他3，MGN-17034。(1Prop.INN(建議采用的國際非專有名稱)；2Rec.INN(推薦采用的國際非專有名稱)；3USAN(美國采用的名稱)；4noINN(沒有名稱))。本發(fā)明的另一方面提供藥盒，其由分開包裝的有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，以及任選地有效量的其他活性成分所組成。該藥盒包含合適的容器，例如，盒子、各種瓶子、袋子或安瓿。例如，該藥盒可包含分置的安瓿，每個安瓿裝有溶解形式或凍干形式的有效量本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，和有效量的其他活性化合物。本文所用的術(shù)語“治療”指逆轉(zhuǎn)、減緩、延遲此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的出現(xiàn)或抑制此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的發(fā)展。在一些實施方案中，在一或多種癥狀已經(jīng)出現(xiàn)后給予治療。在其他實施方案中，治療是在沒有癥狀的情況下給予。例如，在易感個體的癥狀發(fā)作之前給予治療(例如，基于癥狀歷史和/或遺傳或其它感受因素)。在癥狀消失后可繼續(xù)治療，例如防止或延遲其復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的方法采用任何能有效地治療或減輕上述病癥的嚴(yán)重程度的給藥量和給藥途徑給予化合物和組合物。所需要的確切量視乎不同受試者會有所不同，取決于人種、年齡和受試者的一般狀況、感染的嚴(yán)重程度、特定藥物、給藥方式等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成劑量單元形式，易于給藥和保持劑量均一。如本文中所使用的術(shù)語“單位劑型”指在物理上分開的單位，適于給待治療的病人單一劑量使用。然而，可以理解的是，本發(fā)明的化合物與組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任一具體病人或生物的特定劑量水平取決于多種因素，包括，需要治療的具體病情及其嚴(yán)重程度、所選用具體化合物的活性、所使用的具體組合物、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食狀態(tài)、給藥時間和途徑、具體化合物的排泄率、治療的持續(xù)時間、與所述用具體化合物聯(lián)用或共享的藥物等等本領(lǐng)域內(nèi)公知的因素。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可經(jīng)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏、或滴劑)、頰內(nèi)、口用或鼻用噴霧劑等等途徑施用于人和其他動物，這取決于感染的嚴(yán)重程度。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物以劑量水平約0.01mg/kg受試者體重至100mg/kg受試者體重，優(yōu)選約1mg/kg受試者體重至50mg/kg受試者體重經(jīng)口服或腸胃外給藥，每天一次或更多次，以獲得所需的治療效果。適合口服給藥的液體劑型包括，但不限于，藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型任選地含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)，增溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，是按照已知技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成無菌注射溶液、懸浮液或乳液?？刹捎玫目山邮艿妮d體和溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)性作為油溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，制備注射劑可使用脂肪酸例如油酸。在使用之前，通過細(xì)菌截留過濾器進行滅菌，或以滅菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，所述組合物可溶解或分散在滅菌水或其它滅菌可注射介質(zhì)中，以將注射用制劑滅菌。為了延長本發(fā)明化合物的作用，一般會減慢化合物經(jīng)皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或非晶態(tài)物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，而溶解速率又取決于晶體大小和結(jié)晶形式而變化的。或者，通過將化合物溶解或懸浮在油類載體中，延遲腸胃外給藥的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微膠囊基質(zhì)，制備注射劑的儲庫形式。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。將化合物包埋在與機體組織兼容的脂質(zhì)體或微乳液中，也可制備貯庫式可注射制劑。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，所述栓劑可通過將本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中熔融并釋放出活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥用可接受賦形劑或載體混合，所述藥用可接受賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或補充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)致濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。活性化合物也可與一種或多種賦形劑，例如上文描述的賦形劑，一起配制為微膠囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣、控釋包衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，所述稀釋劑例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常實踐中，這樣的劑型也包括除惰性稀釋劑之外的壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。用于局部或經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑?；钚曰衔镌跍缇鷹l件下與藥用可接受載體以及任何需要的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用的制劑、滴耳劑和滴眼劑也在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其額外優(yōu)點是能夠可控地向機體遞送化合物。在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中溶解或分散化合物，可制成這種劑型。也可使用吸收增強劑，用于增加化合物通過皮膚的通量。提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中，可以控制所述速率。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及一種在生物樣品中抑制Nav1.6活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物接觸的步驟。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及一種在生物樣品中抑制Nav1.6活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物接觸的步驟?？墒┘颖景l(fā)明的化合物或者將本發(fā)明的化合物與物理手段結(jié)合來診斷治療效果。含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物用于治療Nav1.6介導(dǎo)的病癥是有前景的一種新方法，可應(yīng)用在各種不同的治療中，能直接和實時改善人或動物的健康狀況。本發(fā)明的口服生物利用度和新的活性化學(xué)物質(zhì)更加方便了病人和醫(yī)生的順從性。通式(I)化合物及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對映體形式、非對映體、外消旋體、衍生物、前藥和/或代謝物的特征是高特異性和穩(wěn)定性、低制造成本和方便處理。這些特征構(gòu)成能重復(fù)再現(xiàn)作用的基礎(chǔ)，其中包括沒有交叉反應(yīng)，并且可靠安全地與靶結(jié)構(gòu)相互作用。本文所用的術(shù)語“生物樣品”包括，但不限于，細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物、從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料、以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或者其他體液或其提取物。具體實施方式如在下面的實施例所描述那樣，在某些示例性實施方案中按照以下一般程序制備化合物。應(yīng)當(dāng)理解，盡管一般方法描述了本發(fā)明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其他方法的也適用于合成本文描述的所有化合物及每個化合物的子類和種類。以下方法、流程和實施例的下列描述中使用的符號和慣例與現(xiàn)代科學(xué)文獻(例如美國化學(xué)協(xié)會或生物化學(xué)雜志)中使用的那些一致。除非另外指明，所有溫度以℃(攝氏度)表示。除非另外指出，全部反應(yīng)在室溫下進行。本發(fā)明的化合物由發(fā)明人設(shè)計的方法合成。在BrukerAvanceIII400MHz光譜儀上記錄1HNMR譜?；瘜W(xué)位移以在每百萬份(ppm，δ單位)表示。偶合常數(shù)以赫茲為單位(Hz)。分裂模式描述明顯的多重性，表示如下：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬)。從Agilenttechnologies的Agilent1200系列質(zhì)譜儀上獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，使用大氣化學(xué)電離(APCI)或電噴霧離子化(ESI)。柱：XBridgeC8，3.5μm，4.6x50mm；溶劑A：水+0.1％TFA；溶劑B：ACN；流量：2毫升/分鐘；梯度：0分：5％B，8分鐘：100％B，8.1分鐘：100％B，8.5分：5％B，10分鐘，5％B。從Agilenttechnologies的Agilent1200系列高效液相色譜儀上獲得HPLC數(shù)據(jù)，使用XBridge柱。溶劑A：水+0.1％TFA；溶劑B：ACN；流量：2毫升/分鐘；梯度：0分：5％B，8分鐘：100％B，8.1分鐘：100％B，8.5分：5％B，10分鐘，5％B。使用BiotageInitiatorMicrowaveSynthesizer按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議進行微波反應(yīng)。在本申請中可能出現(xiàn)的某些縮寫如下：δ化學(xué)位移d氘或雙峰dd雙峰中的雙峰DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜eq.當(dāng)量h小時1H質(zhì)子HPLC高壓液相色譜法J偶合常數(shù)LC液相色譜法m多重峰M分子離子MHz兆赫min分鐘mL毫升MS質(zhì)譜法m/z質(zhì)荷比NMR核磁共振RBF圓底燒瓶RT室溫s單峰TLC薄層色譜法UV紫外以下實施例使用的化合物編號對應(yīng)于上文的化合物編號。實施例合成中間體中間體1：3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(2.50g；11.61mmol；1.00eq.)溶解在DCM(25.00ml；10.00V)中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(1.26g；11.61mmol；1.00eq.)和三乙胺(4.52ml；34.84mmol；3.00eq.)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(5.54g；17.42mmol；1.50eq.)。反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時，加入冰水淬滅反應(yīng)。有機層減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，獲得3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.40g；10.91mmol；93.9％；browngum)。1HNMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝4.56Hz，1H)，7.71(t，J＝7.60Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.03-7.01(m，1H)，4.59(d，J＝4.76Hz，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.37-3.33(m，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.46(s，9H)。中間體2：吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺鹽酸鹽將N保護的酰胺3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體1,3.40g；10.91mmol；1.00eq.)與4M在二噁烷中的鹽酸溶液(10.00ml；40.00mmol；3.67eq.)在0℃一起攪拌3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶純化，獲得吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺鹽酸鹽(2.60g；10.54mmol；96.6％；乳白色固體)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.29(brs，1H)，9.07-9.04(m，2H)，8.69(d，J＝4.32Hz，1H)，8.21(t，J＝7.88Hz，1H)，7.67(d，J＝7.32Hz，2H)，4.55(d，J＝5.68Hz，2H)，3.37-3.34(m，1H)，3.28-3.14(m，4H)，2.23-2.14(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)。中間體3：3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3-氟-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(Enamine，0.10g；0.41mmol；1.00eq.)溶解在DCM(2.00ml；20.00V)中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(0.04g；0.41mmol；1.00eq.)和三乙胺(0.16ml；1.22mmol；3.00eq.)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(0.39g；0.61mmol；1.50eq.)。反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時，加入冰水淬滅反應(yīng)。有機層減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，獲得3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g；0.40mmol；97.6％；乳白色膠體)。1HNMR(CDCl3)δ8.59(d，J＝4.72Hz，1H)，7.92(brs，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，4.65(d，J＝4.68Hz，2H)，4.14-3.66(m，3H)，3.58-3.51(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.48(s，9H)。中間體4：3-氟-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽將3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體3，130.00mg；0.39mmol；1.00eq.)與4M在二噁烷中的鹽酸溶液(1.00ml；4.00mmol；10.15eq.)在0℃一起攪拌3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶純化，獲得3-氟-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽(90.00mg；0.30mmol；76.4％；乳白色固體)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.02(brs，2H)，9.37(brs，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.30(t，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝7.68Hz，2H)，4.73-4.62(m，2H)，3.75-3.56(m，2H)，3.54-3.29(m，3H)，2.50-2.36(m，2H)。中間體5：3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將3-甲基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(Enamine，2.50g；10.58mmol；1.00eq.)溶解在DCM(25.00ml；10.00V中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(1.17g；10.58mmol；1.00eq.)和三乙胺(4.12ml；31.73mmol；3.00eq.)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(10.10g；15.87mmol；1.50eq.)。反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時，加入冰水淬滅反應(yīng)。有機層減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，獲得3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.30g；10.27mmol；97.1％；乳白色膠體)。1HNMR(CDCl3)δ8.53(d，J＝4.56Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，4.56(d，J＝4.64Hz，2H)，3.73(d，J＝10.96Hz，1H)，3.53-3.43(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.83-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)，1.39(s，3H)。中間體6：甲基-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽將N保護的酰胺3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體5，3.40g；10.54mmol；1.00eq.)與4M在二噁烷中的鹽酸溶液(1.00ml；4.00mmol；10.15eq.)在0℃一起攪拌3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，在二氯甲烷-二乙醚中重結(jié)晶純化，獲得3-甲基-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽(3.00g；10.49mmol；99.6％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.60(brs，1H)，9.29(brs，1H)，9.03(t，J＝5.48Hz，1H)，8.75(d，J＝4.96Hz，1H)，8.36(t，J＝7.52Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，4.61(d，J＝5.60Hz，2H)，3.60-3.56(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.40(s，3H)。中間體7：3-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將3-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，15.0mmol)溶解在甲醇(50mL)中，室溫下分批加入硼氫化鈉(0.8g，22.5mmol)，攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物用柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯20％)純化，獲得標(biāo)題化合物(66％，2g，無色液體)。1HNMR(DMSO-d6)：δ4.63-4.64(m，1H)，3.20-3.37(m，4H)，2.92-3.18(m，2H)，2.19-2.50(m，1H)，1.50-1.98(m，2H)，1.38(s，9H)。中間體8：3-甲磺?；趸谆?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將3-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體7，1.5g，7.95mmol)溶解在干DCM(20mL)和DIPEA(3.9mL，22.3mmol)中，滴加入甲磺酰氯(0.63mL，0.82mmol)，室溫攪拌2小時。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(72％，1.6g，褐色油)。1HNMR(DMSO-d6)：δ4.15-4.17(m，1H)，3.00-3.25(m，5H)，2.49-2.50(m，1H)，1.59-1.90(m，2H)，1.38(s，9H)，0.97(s，3H)。中間體9：1-吡咯烷-3-基甲基-1H-咪唑鹽酸鹽0℃下將咪唑(0.58g，8.60mmol)溶解在干DMF(5mL)中，加入60％硼氫化鈉(0.2g，8.58mmol)，在同一溫度下攪拌3小時。加入3-甲磺?；趸谆?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體8，0.8g，2.86mmol)，反應(yīng)被加熱至60℃，保持2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。向得到的固體加入冰，用DCM萃取，有機層減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(石油醚/乙酸乙酯55％)純化。無色油用4M在二噁烷中的鹽酸溶液處理，攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物。LCMS：152.0(M+1)，Rt.1.32min，97.6％(max)，96.5％(220nm)。中間體10：3-異丁基硫烷基-苯甲酸甲酯將3-巰基-苯甲酸甲酯(0.35g，2.08mmol)與碳酸鉀(0.57g，4.16mmol)和異丁基碘(0.38g，2.08mmol)放入干DMF中，混合物在130℃微波加熱3小時。反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物(64％，0.3g，無色液體)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.80-7.80(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，3.84(s，3H)，2.90(d，J＝6.76Hz，2H)，1.77-1.80(m，1H)，0.98(d，J＝6.64Hz，6H)。中間體11：(3-異丁基硫烷基-苯基)-甲醇把3-異丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(中間體10，1g，4.46mmol)溶解在干THF(15mL)中，加入2M硼氫化鋰(3.3mL，6.69mmol)在THF中的溶液。反應(yīng)混合物室溫攪拌15小時，然后加入冰和乙酸乙酯。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯10％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物(80％，0.7g，無色液體)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.07-7.26(m，4H)，5.20(t，J＝5.80Hz，1H)，4.45(d，J＝5.80Hz，2H)，2.83(d，J＝6.80Hz，2H)，1.74-1.81(m，1H)，0.97(d，J＝6.64Hz，6H)。中間體12：1-氯甲基-3-異丁基硫烷基-苯室溫下把(3-異丁基硫烷基-苯基)-甲醇(中間體11，0.7g，3.57mmol)溶解在干DCM(10mL)中，滴加入過量的亞硫酰氯(6mL)。反應(yīng)混合物加熱至回流，且回流5小時，冷卻至室溫，用冰和乙酸乙酯處理。有機層先后用10％碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得所希望的產(chǎn)物(30％，0.23g，無色液體)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ7.20-7.37(m，4H)，4.72(s，2H)，2.85-2.87(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，0.97(d，J＝6.64Hz，6H)。中間體13：3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-苯甲酸甲酯室溫下把3-異丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(0.3g，1.33mmol溶解在干DCM(10mL)中，冷卻至室溫。向該溶液分批加入m-CPBA(0.46g，2.67mmol)，反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物先后用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯30％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物(90％，0.3g，無色液體)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ8.37-8.38(m，1H)，8.26-8.29(m，1H)，8.17-8.20(m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，3.90(s，3H)，3.29(d，J＝6.48Hz，2H)，1.98-2.05(m，1H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。中間體14：[3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-苯基]-甲醇采用中間體13，依據(jù)合成中間體11的程序合成中間體14。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.85(s，1H)，7.58-7.77(m，3H)，5.45(t，J＝5.72Hz，1H)，4.60(d，J＝7.76Hz，2H)，3.18(d，J＝6.44Hz，2H)，1.98-2.01(m，1H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。中間體15：1-氯甲基-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯采用中間體14為起始材料，依據(jù)合成中間體12的程序合成中間體15。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.65-7.81(m，2H)，4.89(s，2H)，3.22(d，J＝6.44Hz，2H)，1.99-2.02(m，1H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。中間體16：1-吡咯烷-3-基甲基-1H-[1,2,3]三唑鹽酸鹽采用中間體8和三唑為起始材料，依據(jù)合成中間體9的程序合成中間體16。LCMS：153.2(M+1)，Rt.0.45min，86.6％(max)，65％(220nm)。中間體20：2-(吡咯烷-3-基甲氧基甲基)-吡啶鹽酸鹽采用中間體8和3-羥基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯為起始材料，依據(jù)合成中間體9的程序合成中間體20。LCMS193.3(M+1)，Rt.2.19min，93.5％(max)。中間體21：吡啶-2-羧酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺鹽酸鹽把T3P(50wt.％在乙酸乙酯中的溶液；5.15mL；16.2mmol)加入至3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，8.94mmol)、吡啶-2-羧酸(1g；8.13mmol)和三乙胺(3.4mL，24.3mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，然后加入水。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯15％)純化，得到保護的產(chǎn)物。該產(chǎn)物用4M在二噁烷中的鹽酸溶液處理，室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到所希望的產(chǎn)物，為白色固體。LCMS：206.2(M+1)，Rt.1.05min，94.1％(max)，97.6％(254nm)。中間體22：3-異叔丁氧基-苯甲醛把3-羥基苯甲醛(25g，0.20mol)與碳酸鉀(84.8g，0.60mol)放入干DMF(200mL)中，向該溶液加入異叔丁基碘(55.3g，0.30mol)，在100℃加熱12小時。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，得到的濾液在減壓下濃縮，得到一種粗油。用柱色譜法純化該油，獲得所希望的產(chǎn)物。(53％，19g，無色油)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.40(d，J＝1.48Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，3.80(d，J＝6.52Hz，2H)，1.99-2.05(m，1H)，0.98(d，J＝6.68Hz，6H)。中間體23：1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-醇采用中間體22(5.1g，28.7mmol)和3-羥基吡咯烷(2.5g，29.0mmol)為起始材料，依據(jù)實施例1的程序合成中間體23，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體(69％，5g，無色液體)。LCMS：250.2(M+1)，Rt.3.03min，76.1％(max)。中間體24：甲磺酸1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基酯采用中間體23(5.0g，20.0mmol)和甲磺酰氯(2.5mL，31.0mmol)為起始材料，依據(jù)合成中間體8的程序合成中間體24，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體(60％，4.2g)。LCMS：3.47(M+1)，Rt.3.47min，82.2％(max)。中間體25：1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-腈把甲磺酸1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基酯(中間體24，4.2g，12.84mmol)溶解在干DMSO(10mL)中，加入KCN(1.7g，25.68)，反應(yīng)混合物在80℃加熱4小時。得到黃色的混合物，冷卻至室溫，加入鹽水(4mL)和水(4.5mL)。混合物用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。得到的殘留物用快速色譜法(二乙醚/異己烷)(50/50)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(82％，2.7g)。LCMS：259.0(M+1)，Rt.3.41min，90.6％(max)，89.4(220nm)。中間體26：N-羥基-1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-甲脒1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-腈(中間體25,2.7g，10.42mmol)和羥基胺(2.1mL50％w/v水溶液，31.27mmol)在乙醇(25mL)中的溶液加熱回流。2小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色液體(79％.2.4g)。LCMS：292.3(M+1)，Rt.2.82min，92.8％(max)，91.1(220nm)。中間體27：3-疊氮-1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷把疊氮化鈉(1.98g，30.58mmol)加入至甲磺酸1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基酯(中間體24，5g，15.3mmol)在干二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中，得到的懸液在65℃加熱8小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水稀釋，二乙醚萃取。有機層用水和鹽水洗兩次。有機萃取液干燥(MgS04)，過濾，真空蒸發(fā)，得到一種油。該油經(jīng)過快速硅膠色譜法純化，洗脫液是二乙醚/環(huán)己烷(20：80至40：60)，獲得標(biāo)題化合物，為一種油(73％，3.1g，無色液體)。LCMS：275.1(M+1)，Rt.3.58min，91.7％(max)。中間體28：1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯采用3-異叔丁氧基-苯甲醛(中間體22,3g，16.9mmol)和吡咯烷-3-羧酸甲酯(2g，15.3mmol)為起始材料，依據(jù)合成中間體23的程序合成中間體28，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體(42％，1.8g)。LCMS：292.2(M+1)，Rt.3.58min，95.9％(max)。中間體29：1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸酰肼把1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體28，0.8g，2.74mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入水合肼(5mL)。反應(yīng)混合物回流加熱3小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，獲得粗油。該油經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯25％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(75％，0.6g)。LCMS：292.3(M+1)，Rt.2.77min，88.0％(max)，87.8(220nm)。中間體30：乙酸2-{N'-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羰基]-肼基}-2-氧代-乙酯0℃下把1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸酰肼(中間體29，2g，6.87mmol)與N-甲基嗎啉(1.14mL，7.56)一起放入干DCM(25mL)中，加入乙酰氧基乙酰氯(1.4mL，10.3mmol)，反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物先后用水和鹽水洗滌，有機層經(jīng)干硫酸鈉干燥，柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯15％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(53％，1.4g)。LCMS：392.3(M+1)，Rt.2.99min，71.7％(max)。中間體31：乙酸5-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯把乙酸2-{N'-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-羰基]-肼基}-2-氧代-乙酯(中間體30，0.5g，1.27mmol)放入干DCM(10mL)中，加入三乙胺(0.53mL，3.8mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(0.32g，1.91mmol)，攪拌12小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯35％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(63％，0.3g)。LCMS：374.2(M+1)，Rt.3.26min，46.6％(max)。中間體32：1-(3-苯氧基芐基)吡咯烷-3-羧酸甲酯吡咯烷-3-羧酸乙酯(1當(dāng)量)、3-苯氧基-苯甲醛(1當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉與二氯乙烷(50ml)混合，混合物在65℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取。有機層合并，用水(20ml)和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗殘留物經(jīng)過柱色譜法純化，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯，獲得純的酯(75％，淺褐色膠狀物)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.48(t，J＝7.96Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.29(d，J＝7.64Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.06(m，2H)，4.40(d，J＝1.72Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.60(brs，2H)，3.43(brs，3H)，2.44(brs，1H)，2.33-2.31(m，1H)。中間體33：1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)吡咯烷-3-羧酸甲酯采用吡咯烷-3-羧酸乙酯和3-三氟甲氧基苯甲醛為起始材料，依據(jù)合成中間體32的程序合成中間體33。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33-7.29(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，6.96-6.94(m，1H)，4.60-4.51(m，2H)，3.76-3.66(m，5H)，3.14-3.10(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)。中間體34：1-(3-苯氧基芐基)吡咯烷-3-羧酸向1-(3-苯氧基芐基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體32)在THF(16mL)和水(4mL)中的溶液加入氫氧化鋰(0.43g，0.010mol)，室溫攪拌12小時。待反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物；加入水，用1.5NHCl酸化反應(yīng)混合物，獲得淺褐色膠體(80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.38(m，3H)，7.21-7.19(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-7.01(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，3.97(s，2H)，3.37-3.03(m，4H)，2.89(s，2H)，2.11-2.01(m，2H)。中間體35：1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)吡咯烷-3-羧酸采用中間體33為起始材料，依據(jù)合成中間體34的程序合成中間體35。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.26-7.22(m，1H)，6.96-6.94(m，2H)，6.92-6.89(m，1H)，4.75-4.69(m，2H)，3.58(s，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.39-2.37(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.77(s，2H)。中間體36：3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯向3-甲基-3-吡咯烷羧酸(1g，7.75mmol)在甲醇(15mL)中的溶液加入三甲基氯硅烷(4mL)，反應(yīng)混合物在室溫和氮氣氣氛下攪拌12小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物用柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯35％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為乳白色固體(88％，1g)。1HNMR：400MHz，DMSO-d6：δ9.56(s，1H)，3.66(s，3H)，3.45(d，J＝41.52Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.00(d，J＝11.88Hz，1H)，2.23-2.30(m，1H)，1.80-1.87(m，1H)，1.32(s，3H)。LCMS：144.0(M+H)，Rt.1.3min，96.7％(max)。中間體37：3-甲基-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯向3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體36，0.7g，4.89mmol)在干甲醇(10mL)中的溶液加入3-苯氧基苯甲醛(0.96g，4.89mmol)和催化量的乙酸(0.5mL)。然后，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.62g，9.79mmol)，室溫和氣氮氣氛下攪拌12小時。在減壓下完全蒸發(fā)掉掉甲醇，用柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯15％)，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體(51％，0.8g)。LCMS：326.3(M+H)，Rt.3.6min，92.3％(max)。中間體38：3-甲基-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸0℃下向3-甲基-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體37，0.8g，2.46mmol)在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氫氧化鋰(0.32g，7.38mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時。減壓下完全蒸發(fā)掉甲醇/THF。用稀鹽酸酸化獲得的溶液，過濾得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體(65％，0.5g)。LCMS：312.3.(M+H)，Rt.3.3min，86.1％(max)。中間體39：3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-羧酸甲酯向3-苯氧基苯甲酸(0.15g，0.70mmol)和3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.1g，0.70mmol)在干二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。反應(yīng)物冷卻至0℃，滴加入T3P(0.66mL，2.1mmol)。反應(yīng)物攪拌5小時。待反應(yīng)完成后(通過TLC監(jiān)測)，有機層用水洗滌，柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體(87％，0.2g)。LCMS：340.0(M+H)，Rt.4.6min，99.5％(max)，99.5％(254nm)。中間體40：3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-羧酸0℃下向3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體39，0.2g，0.58mmol)在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氫氧化鋰(0.077g，1.76mmol)。反應(yīng)物攪拌3小時。待反應(yīng)完成后(通過TLC監(jiān)測)，完全蒸發(fā)掉甲醇/THF，用稀鹽酸酸化反應(yīng)物，過濾得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體(73％，0.14g)。1HNMR：400MHz，DMSO-d6：δ12.56(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.26-7.39(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.04-7.15(m，4H)，3.18-3.84(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.21(d，J＝10.56Hz，1H)，1.90(s，1H)，1.79(t，J＝20.76Hz，1H)，1.19(s，3H)。LCMS：326.3(M+H)，Rt.3.9min，98.9％(max)，99.4％(254nm)。中間體41：3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯向3-三氟苯氧基苯甲醛(015g，0.78mmol)在干甲醇(10mL)中的溶液加入3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.11g，0.78mmol)和催化量的乙酸(0.5mL)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.097g，1.7mmol)，室溫和氣氮氣氛下攪拌過夜。待反應(yīng)完成后(通過TLC監(jiān)測)，完全蒸發(fā)掉掉甲醇，用柱色譜法，獲得標(biāo)題化合物，為無色液體48％，0.12g)。LCMS：318.2(M+H)，Rt.3.4min，33.3％(max)。中間體42：3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸0℃下向3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體41，0.12g，0.37mmol)在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氫氧化鋰(0.048g，1.13mmol)。反應(yīng)物攪拌3小時。待反應(yīng)完成后(通過TLC監(jiān)測)，完全蒸發(fā)掉甲醇/THF，用稀鹽酸酸化反應(yīng)物，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(90％，0.1g)。LCMS：304.3(M+H)，Rt.2.9min，97.3％(max)，1HNMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.61(m，J＝6.80，3H)，7.42(s，1H)，4.26(s，2H)，3.33(s，2H)，3.11(s，2H)，1.90(s，2H)，1.34(s，3H)。中間體43：3-氰基-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯0℃下向3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g，32.4mmol)在水/醚(85mL/60mL)中的溶液加入亞硫酸氫鈉(5.06g，48.6mmol)，攪拌15分鐘，加入氰化鉀(3.16g，48.6mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗四次。有機層用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(DCM/甲醇：0-3％)純化，獲得標(biāo)題化合物(52％，3.6g)。LCMS：13.0(M+H)，Rt.3.2min，99.2％(max)。中間體44：3-羥基-吡咯烷-3-羧酸甲酯把3-氰基-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體43，1g，4.72mmol)溶解在10mL甲醇和鹽酸水溶液(1.5N，5mL)中?；旌衔锛訜峄亓?小時?；旌衔餃p壓濃縮，除去水。得到的半固體在3x20mL甲醇：甲苯(1：1)中濃縮，以除去殘留水?；旌衔锶芙庠?2mL甲醇和0.4mL乙酰氯中，攪拌18小時。溶液在2x10mL甲醇和10mL甲醇：乙酸乙酯(1：1)中濃縮，得到1.2g琥珀油。該產(chǎn)物無需純化可直接使用。LCMS：146.0(M+H)，Rt.0.5min，79.7％(max)。中間體45：3-羥基-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯把1-氯甲基-3-苯氧基-苯(中間體47，1.4g，6.42mmol)溶解在DMF(15mL)中。向反應(yīng)混合物加入無水碳酸鉀(6.12g，19.26mmol)和3-羥基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體44，1.1g，7.7mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，經(jīng)硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。向得到的殘留物加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。經(jīng)快速色譜法(DCM/甲醇：0-5％)純化，得到所希望的產(chǎn)物(產(chǎn)率：69％)。LCMS：328.3(M+H)，Rt.3.2min，70.2％(max)。中間體46：(3-苯氧基-苯基)-甲醇把3-苯氧基-苯甲醛(5g，25.22mmol)溶解在干甲醇(60mL)中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(1.14g，30.26mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌1.5小時，減壓濃縮。得到的殘留物用飽和氯化銨溶液處理，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到所希望的產(chǎn)物(99％，5g)。LCMS：183.0(M+H)，Rt.5.4min，93.1％(max)。中間體47：1-氯甲基-3-苯氧基-苯把(3-苯氧基-苯基)-甲醇(中間體46，5g，25mmol)溶解在DCM(50mL)中，冷卻至0℃，滴加入亞硫酰氯(4ml，50mmol)，再加入一滴DMF。反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時，減壓濃縮，以除去溶劑。向得到的殘留物加入冰，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(95％，5.2g)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.36-7.43(m，3H)，7.13-7.20(m，2H)，6.95-7.07(m，4H)，4.73(s，2H)。中間體48：1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-2-酮將氫化鈉(0.97g，24.2mmol)放置在氮氣氣氛下的100mL單頸圓底燒瓶中，冷卻至0℃，加入DMF(15mL)。滴加入Δ-戊內(nèi)酰胺(1.6g，16.1mmol)和1-氯甲基-3-苯氧基-苯(中間體47，4.58g，21mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。加入冰，然后減壓濃縮。得到的殘留物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)快速柱色譜法(DCM/甲醇：0-5％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物(62％，2.85g)。LCMS：282.3(M+H)，Rt.4.5min，92.3％(max)。中間體49：2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸乙酯把1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-2-酮(中間體48，2.83g，10.07mmol)溶解在THF(30mL)中，冷卻至-78℃，滴加入1M雙(三甲基硅基)氨基鋰在THF中的溶液(20mL，20.14mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在-78℃滴加入氯甲酸乙酯(0.96ml，10.07mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，再加入冰和乙酸乙酯。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用快速柱色譜法(0-3％DCM/甲醇)純化，獲得所希望的產(chǎn)物(80％，2.86g)。LCMS：354.3(M+H)，Rt.4.9min，89.2％(max)。中間體50：3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸乙酯把2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸乙酯(中間體49，1.4g，3.96mmol)溶解在THF(15mL)中，冷卻至-78℃，滴加入雙(三甲基硅基)氨基鋰(1M在THF中的溶液)(4.75mL，4.75mmol)，然后加入甲基碘(0.8ml，11.89mmol)。反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時，再加入冰和乙酸乙酯。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，再用快速柱色譜法(0-3％DCM/甲醇)純化，獲得所希望的產(chǎn)物(97％，1.4g)。LCMS：368.3(M+H)，Rt.5.2min，90.9％(max)。中間體51：3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸把3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸乙酯(中間體50，1.4g，3.81mmol)溶解在四氫呋喃(14mL)、甲醇(6mL)和水(2mL)的混合物中。向該溶液加入氫氧化鋰一水合物(0.489g，11.44mmol)，室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入水(20mL)。用鹽酸水溶液(1.5N)酸化水相至pH6，用DCM萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得固體(93％，1.2g)。LCMS：296.2(M+H)，Rt.4.5min，94.3％(max)。中間體52：1-(3-苯氧基-環(huán)己-2,4-二烯基甲基)-吡咯烷-2-酮0℃下向氫化鈉(0.4g，17.5mmol)在2mL無水DMF中的溶液滴加入2-吡咯烷酮(1g，11.7mmol)在DMF(1mL)中的溶液，在同一溫度下攪拌10分鐘。然后緩慢地加入1-溴甲基-3-苯氧基苯(2.8g，16.6mmol)，攪拌12小時。用冰淬滅反應(yīng)混合物，過濾收集得到的固體，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(51％，1.6g)。LCMS：268.0(M+H)，Rt.4.3min，94.1％(max)，94.9(254nm)。中間體53：2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯把1-(3-苯氧基-環(huán)己-2,4-二烯基甲基)-吡咯烷-2-酮(中間體52,4g，14.9mmol)溶解在無水四氫呋喃(30ml)中，冷卻至-78℃。向上述溶液滴加入雙(三甲基硅基)氨基鋰(16ml，16.39mmol)(1M在THF中的溶液)，在同一溫度下攪拌1小時。滴加入氯乙酸乙酯(1.6g，14.9mmol)，攪拌2小時。向反應(yīng)混合物加入冰，用乙酸乙酯萃取。有機層先后用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯20％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(62％，3.1g)。LCMS：340.0(M+H)，Rt.4.8min，90.7％(max)。中間體54和55：3-羥基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯和3-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯室溫下把2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中間體53，1.5g，4.4mmol)放入2-丙醇(10mL)和氯化鈰七水合物(0.6g，1.7mmol)中。溶液鼓泡氧氣1小時，反應(yīng)混合物在氧氣氣氛下攪拌12小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯30％)純化，獲得兩種標(biāo)題化合物(中間體54，78％，610mg和中間體55，51％，520mg)。LCMS：(中間體55)374.0(M+H)，Rt.5.17min，94.5％(max)。LCMS：(中間體54)356.3(M+H)，Rt.4.32min，77.35％(max)。中間體56：3-羥基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸把3-羥基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中間體54，0.3g，0.84mmol)溶解在10ml四氫呋喃中，加入10％氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物用鹽酸水溶液(1.5N)酸化，調(diào)至pH3。過濾收集沉淀出的固體，得到所希望的產(chǎn)物，為膠狀固體(55％，150mg)。LCMS：328.2(M+H)，Rt.3.8min，82.8％(max)。中間體57：3-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸把3-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中間體55，0.5g，1.34mmol)溶解在10ml四氫呋喃中，加入10％氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物用鹽酸水溶液(1.5N)酸化，調(diào)至pH3。過濾收集沉淀出的固體，得到所希望的產(chǎn)物，為膠狀固體(28％，130mg)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ13.91(s，1H)，6.87-7.40(m，9H)，4.38-4.51(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，2.48-2.50(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)。中間體58：3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺酰基)-苯甲酸甲酯把3-異丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(0.8g，3.57mmol)溶解在干DCM(10mL)中，向該溶液加入氧化鉻(IV)(0.53g，5.35mmol)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯15％)純化，得到標(biāo)題化合物(58％，0.5g，無色液體)。1HNMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.92-8.23(m，3H)，7.70-7.74(m，1H)，3.89(s，3H)，2.68-2.80(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，0.97-1.10(m，6H)。中間體59：[3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺?；?-苯基]-甲醇采用中間體58為起始材料，依據(jù)中間體11的程序合成中間體59(48％，0.2g，無色液體)。LCMS：213.0(M+1)，Rt.2.48min，88.9％(max)，87.5％(220nm)。中間體60：3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺酰基)-苯甲醛把[3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺?；?-苯基]-甲醇(中間體59，0.2g，0.70mmol)溶解在干DCM(10mL)中，向該溶液加入戴斯-馬丁氧化劑(0.45g，1.06mmol)，室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物用10％碳酸氫鈉水溶液、再用水和鹽水洗滌，有機層用干硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯15％)純化，得到標(biāo)題化合物，為一種油(68％，0.1g)。LCMS：211.0(M+1)，Rt.2.85min，80.4％(max)，95.1％(254nm)。中間體61：3-甲基-1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸采用中間體36和2-苯基-噁唑-4-甲醛(Enamine)為起始材料，依據(jù)中間體37的程序合成中間體61。1HNMR(DMSO-d6)d：7.56-7.25(m，3H)，7.21-6.73(m，5H)，3.83-3.49(m，2H)，3.15-2.93(m，1H)，2.81-2.29(m，5H)，2.19-1.94(m，1H)。中間體62：4-(3-苯氧基-芐基)-嗎啉-2-羧酸乙酯向嗎啉-2-羧酸乙酯(300.00mg；1.88mmol；1.00eq.)和3-苯氧基-苯甲醛(0.37g；1.88mmol；1.00eq.)在DCM(5.00ml；78.30mmol；41.55eq.)中的溶液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.48g；2.26mmol；1.20eq.)。反應(yīng)混合物被加熱至40℃，保持2小時，然后用飽和碳酸氫鈉處理。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，獲得一種無色油。1HNMR(CDCl3)δ：7.40-7.26(m，3H)，7.16-7.00(m，5H)，6.96-6.88(m，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.04(dt，J＝11.1,3.6Hz，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.53(q，J＝9.0Hz，2H)，3.04-2.88(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。中間體63：4-(3-苯氧基-芐基)-嗎啉-2-羧酸把4-(3-苯氧基-芐基)-嗎啉-2-羧酸乙酯(中間體63，230.00mg；0.61mmol；1.00eq.)放入KOH(68.03mg；1.21mmol；2.00eq.)在甲醇(10.00ml；246.57mmol；406.66eq.)的溶液中，室溫攪拌2小時。用DCM稀釋混合物，加入5mLHCl(5N)淬滅反應(yīng)。分離出有機層，水層用DCM萃取兩次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，獲得所希望的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ：7.40-7.26(m，3H)，7.16-7.00(m，5H)，6.96-6.88(m，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.04(dt，J＝11.1,3.6Hz，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.04-2.88(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)。中間體64：3-甲基-1-(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸采用中間體36和2-苯基-噻唑-5-甲醛為起始材料，依據(jù)中間體61的程序合成中間體64。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(brs，1H)，7.99-7.84(m，2H)，7.74(s，1H)，7.56-7.40(m，3H)，3.85(s，2H)，2.94(d，J＝9.1Hz，1H)，2.63(dt，J＝13.9，7.3Hz，2H)，2.39(d，J＝9.1Hz，1H)，2.28(ddd，J＝13.3，7.9，5.8Hz，1H)，1.56(ddd，J＝13.5，8.0，6.3Hz，1H)，1.25(s，3H)。中間體65：3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯向3-(1-吡咯烷基磺?；?苯羧酸(500mg；1.96mmol；1.00eq.)在無水二氯甲烷(9ml)和甲醇(3ml)中的溶液滴加入(三甲基硅烷)重氮甲烷(1.47ml；2.94mmol；1.50eq.；2M在己烷中的溶液)，黃色溶液室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯10-40％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物，為白色固體(510mg，94％)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ8.25(ddt，J＝5.2,3.3，1.6Hz，2H)，8.09(ddd，J＝7.8，1.7，1.3Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.16(ddd，J＝6.8，4.4，2.7Hz，4H)，1.72-1.61(m，4H)。LCMS：270(M+1)，Rt.4.60min。HPLC：97.3％(254nm)，Rt.3.82min。中間體66：[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-甲醇將3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯甲酸甲酯(中間體65；500mg；1.86mmol；1.00eq.)在無水THF(25ml)中的溶液冷卻至0℃。滴加入氫化鋰鋁(1.02ml；2.04mmol；1.10eq.；2M在THF中的溶液)，無色溶液在0℃攪拌2小時。將無色溶液倒在50mL冰中，用固體氯化銨中和。渾濁的白色乳液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯20-80％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物，為白色固體(385mg，86％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.75(s，1H)，7.66(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，3.13(ddd，J＝6.8，4.4，2.7Hz，4H)，1.70-1.59(m，4H)。LCMS：242(M+1)，Rt.2.86min。HPLC：100％(254nm)，Rt.2.71min。中間體67：3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯甲醛[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-甲醇(中間體66；380mg；1.57mmol；1.00eq.)和氧化錳(iv)(2.74g；31.50mmol；20.00eq.)在無水DCM(15ml)中的懸液室溫攪拌4小時。黑色懸液經(jīng)硅藻土過濾，用DCM洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘留物經(jīng)過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯10-60％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物，為白色固體(349mg，93％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.13(s，1H)，8.29(t，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，3.24-3.13(m，4H)，1.73-1.59(m，4H)。LCMS：240(M+1)，Rt.3.38min。HPLC：100％(254nm)，Rt.3.29min。中間體68：1-[3-(吡咯烷-1-磺?；?-芐基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯吡咯烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(215mg；1.30mmol；1.00eq.)、3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯甲醛(中間體67；342mg；1.43mmol；1.10eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(386mg；1.82mmol；1.40eq.)在無水1,2-二氯乙烷(5ml)中的懸液在65℃攪拌3小時。黃褐色渾濁的溶液用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸鈉水溶液洗滌，有機相在減壓下濃縮。殘留物經(jīng)過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯20-100％)純化，獲得所希望的產(chǎn)物，為無色油(202mg，44％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.72(s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，3.69(dd，J＝35.5，13.5Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.13(t，J＝6.7Hz，4H)，3.04(ddd，J＝14.3，9.7，6.5Hz，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.07-1.89(m，2H)，1.70-1.55(m，4H)。LCMS：353(M+1)，Rt.2.31min。HPLC：99.3％(254nm)，Rt.2.44min。實施例11-(3-對甲苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(1)把吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺鹽酸鹽(中間體2，75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)、甲醇(1.13ml；15.00V)和三乙胺(0.04ml；0.33mmol；1.10eq.)溶解在乙酸(0.04g；0.61mmol；2.00eq.)中，加入THF(1.13ml；15.00V)和3-對甲苯氧基-苯甲醛(81.52mg；0.36mmol；1.20eq.)。反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(30.17mg；0.46mmol；1.50eq.)，反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時。減壓除去溶劑，得到的殘留物溶解在二氯甲烷中，先后用水(2x3mL)、飽和鹽水洗滌。有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物先經(jīng)硅膠柱色譜法純化，以除去起始材料，再經(jīng)過DSC-SCX柱純化，獲得終產(chǎn)物1-(3-對甲苯氧基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(38.00mg；0.09mmol；29.6％；乳白色固體)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝4.28Hz，1H)，8.39(t，J＝5.84Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.30-7.17(m，4H)，7.04(d，J＝7.72Hz，1H)，6.91-6.89(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)，4.32(d，J＝5.96Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.65-2.55(m，3H)，2.48-2.41(m，3H)，2.28(s，3H)。采用下表中列出的起始材料，依據(jù)實施例1的程序合成以下化合物。實施例21-(3-異丁基硫烷基-芐基)-吡咯烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯(46)把1-氯甲基-3-異丁基硫烷基-苯(中間體12，0.23g，1.09mmol)溶解在干DMF(10mL)中，加入碳酸鉀(0.45g，3017mmol)、吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺鹽酸鹽(中間體1，0.31g，1.31mmol)，反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯20％)純化。產(chǎn)率：15％(65mg，無色液體)。1HNMR：400MHz，(DMSO-d6)：δ8.40-8.48(m，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.08-7.25(m，6H)，4.33(d，J＝5.88Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.39-2.95(m，7H)，1.73-1.96(m，3H)，0.96(d，J＝6.64Hz，6H)。采用下表中列出的起始材料，依據(jù)實施例2的程序合成以下化合物。實施例32-{3-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-吡啶(48)把N-羥基-1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-甲脒(中間體26，0.2g，0.69mmol)溶解在干THF(3mL)中，向該溶液加入吡啶甲酸(0.1g，0.83mmol)、三乙胺(0.29mL，2.07mmol)和50％T3P在乙酸乙酯(0.64mL，1.03mmol)中的溶液。反應(yīng)混合物回流加熱10小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10％碳酸氫鈉水溶液處理，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯20％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色膠狀固體(12％，33mg)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.22(d，J＝7.88Hz，1H)，8.07-8.09(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.20(t，J＝8.00Hz，1H)，6.87(t，J＝7.16Hz，2H)，6.68-6.78(m，1H)，3.55-3.70(m，5H)，1.95-2.94(m，7H)，0.94(d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：379.2(M+1)，Rt.3.82min，91.7％(max)，99.1％(254nm)。采用下表中列出的起始材料，依據(jù)實施例3的程序合成以下實施例化合物。實施例42-{1-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-吡啶(60)把3-疊氮-1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷(中間體27，0.4g，1.46mmol)溶解在以下溶劑的混合物中：叔丁醇(4mL)和水(1mL)。向該溶液加入硫酸銅五水合物(0.01g，0.07mmol)、抗壞血酸鈉(0.03g，0.17mmol)和2-乙炔基-吡啶(0.15g，1.46mmol)，室溫攪拌15小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯20％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為所希望的產(chǎn)物(4％，20mg，無色液體)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.58-8.59(m，1H)，8.02(d，J＝7.92Hz，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.77-6.88(m，3H)，5.28(s，1H)，3.59-3.70(m，4H)，2.81-3.00(m，3H)，2.17-2.50(m，3H)，1.90-1.97(m，1H)，0.91(d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：(MethodB)378.3(M+1)，Rt.6.54min，90.3％(max)，85.0％(220nm)。采用下表中列出的起始材料，依據(jù)實施例4的程序合成以下實施例化合物。實施例5{5-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-甲醇(64)把乙酸5-[1-(3-異叔丁氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯(中間體31，0.1g，0.27mmol)放入甲醇(3mL)和水(1mL)中，向該溶液加入碳酸鉀(0.05g，0.40mmol)，室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的粗物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯35％)純化，獲得標(biāo)題化合物，為無色油(45％，40mg)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ7.17-7.21(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，6.77-6.80(m，1H)，5.83(t，J＝6.20Hz，1H)，4.58(d，J＝6.20Hz，2H)，3.53-3.70(m，5H)，2.86-2.90(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)，2.58-2.62(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：332.3(M+1)，Rt.3.04min，93.9％(max)，93.9％(220nm)。實施例6采用下表中列出的起始材料，依據(jù)以下描述的一般程序合成以下化合物。R＝PhorCH2CF3向10ml配有攪拌棒的微波小瓶加入胺(0.270g，1.5當(dāng)量)和DABAL-Me3(0.540mg，1.2當(dāng)量)。試劑懸于THF(4ml)中，用130℃微波加熱20分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入適當(dāng)?shù)闹虚g體(0.500g.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在130℃下用微波輻射20分鐘。冷卻至室溫，加入2MHCl淬滅反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機相合并，用水(20ml)和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗殘留物用柱色譜法純化，洗脫液是石油醚-乙酸乙酯，獲得純的酰胺。將胺(1當(dāng)量)在10mL二氯甲烷中的溶液與中間體34或35(1.2當(dāng)量)以及三乙胺(3當(dāng)量)混合。0℃下向反應(yīng)混合物加入T3P(3當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用10％NaHCO3溶液(1x20mL)、水(1x20mL)和鹽水溶液(1x20mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化，獲得酰胺產(chǎn)物。實施例73-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(110)把3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-芐基)-哌啶-3-羧酸(中間體51，0.1g，0.29mmol)與2-氨基甲基吡啶(0.045mL，0.44mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)一起放入無水二氯甲烷(5mL)中。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加入丙基磷酸酐(T3P)(0.28g，0.88mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。有機相用水(2X20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗物質(zhì)。該粗物質(zhì)經(jīng)過柱色譜法純化，獲得標(biāo)題化合物，為乳白色膠體(63％，80mg)。LCMS：430.3(M+H)，Rt.3.8min，97.8％(max)，97.6％(220nm)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ8.46-8.48(m，1H)，8.27(s，1H)，7.71-7.72(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.13-7.15(m，1H)，6.97-7.02(m，3H)，6.85-6.88(m，2H)，0.00(s，2H)，0.00(d，J＝5.72Hz，2H)，3.19-3.22(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.54-1.60(m，1H)，1.35(s，3H)。實施例81-[3-(吡咯烷-1-磺?；?-芐基]-吡咯烷-3-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺鹽酸鹽(111)向雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷加合物(65.5mg；0.26mmol；1.50eq.)和(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺(34.5μl；0.26mmol；1.50eq.)在無水THF(2.00ml)中的懸液施加130℃微波輻射20分鐘。向反應(yīng)混合物加入1-[3-(吡咯烷-1-磺?；?-芐基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中間體68；60.00mg；0.17mmol；1.00eq.)在無水THF(0.5ml)中的溶液，向紫色溶液施加130℃微波輻射40分鐘。向反應(yīng)混合物加入甲醇(0.5ml)，室溫攪拌10分鐘，減壓濃縮。殘留物經(jīng)過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇0-10％)純化。純的餾分在減壓下濃縮，溶解在甲醇(2ml)中，加入1N鹽酸水溶液(168μl)和水，凍干后得到標(biāo)題化合物，為黃色玻璃狀固體(74mg，87％)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.08(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.3Hz，2H)，4.75-4.46(m，4H)，3.81-3.34(m，5H)，3.27(ddd，J＝6.8，4.3，2.7Hz，4H)，2.74(s，3H)，2.60(s，3H)，2.32(ddd，J＝86.5,22.6，14.0Hz，2H)，1.76(t，J＝6.6Hz，4H)。LCMS：457(M+1)，Rt.1.97min。HPLC：98.8％(254nm)，Rt.2.26min。實施例9化合物板的制備將供試化合物配置在試驗準(zhǔn)備板(AssayReadyPlate)上，按照上文所述以及在項目方案中，每個孔裝有配在DMSO中的2μL化合物，化合物的試驗終濃度是被稀釋300倍。全部試驗板儲存在-80℃冷藏室內(nèi)。在試驗當(dāng)天，向適當(dāng)?shù)脑囼灠寮尤?98μL外部溶液，徹底地混合。這提供了1：100稀釋液。在IonWorks系統(tǒng)中向細(xì)胞再加入外部溶液，使上述稀釋液再稀釋1：3，最終獲得1：300的稀釋液。在每一塊試驗板上，預(yù)留至少8個孔作為賦形劑對照(0.3％DMSO)以及為每個針對待測試的細(xì)胞系具有特異性的陽性對照預(yù)留至少8個孔。用3倍稀釋液測試陽性對照的8點劑量響應(yīng)，以測定每個運行的IC50值。以下列出陽性對照化合物。離子通道陽性對照及濃度NaV1.6/1.2利多卡因：8倍、3倍稀釋液，起始濃度是100μM電生理學(xué)記錄溶液記錄電流的溶液如下：使用兩性霉素B以獲得電接入內(nèi)部記錄溶液中的細(xì)胞的內(nèi)部，細(xì)胞的終濃度是200μg/ml。實驗方案及數(shù)據(jù)分析Nav雙脈沖方案通過由-120mV的保持電位階躍至0mV2.5s(脈沖1)、然后是5ms的脈沖間間隔、并由-120mV的保持電位階躍至0mV20ms(脈沖2)，來引發(fā)Nav電流。施加電壓方案(Pre)，添加化合物，培育300秒，并最后一次在IonWorksQuattro上施加電壓方案(Post)。最低：-130mV，最高：-120mV，時間：160ms在運行測試前等待480s獲取接入12m，11s1.暫停1s2.導(dǎo)入試劑70s3.使流體循環(huán)600s4.暫停60s測量電流34m，34s施加信號一次而不重復(fù)指令電壓時間＝11.7876sPre/Post保持時間＝30/1s；樣本間隔＝0.1ms偏移電壓修正(mV)：Pre＝0，Post＝0從板1收回化合物：-Nunc384透明聚苯乙烯，Cat.No.262160*使用全部384孔-混合循環(huán)：4，沖洗循環(huán)：20化合物培育時間＝300s使用“Half-at-Once”掃描移液器預(yù)濕潤：持續(xù)時間＝30s-排出廢液板2溶劑沖洗：20個沖洗循環(huán)-Nunc384透明聚苯乙烯，Cat.No.262160清洗2m，29s估計實驗時間＝64m，43sNav數(shù)據(jù)分析測量的參數(shù)為由第1脈沖及第2脈沖階躍至0mV時引發(fā)的最大內(nèi)向電流。對所有數(shù)據(jù)的封接質(zhì)量、封接壓降(sealdrop)以及電流振幅進行過濾。計算添加化合物之前(Pre)及之后(Post)的峰電流振幅(Peak)，并通過將添加化合物后的電流振幅除以添加化合物前的電流振幅來評估堵塞量(amountofblock)。對第1脈沖及第2脈沖執(zhí)行這些過程。按照以下定義理解數(shù)據(jù)：實施例10藥物制劑(A)注射液瓶：將100g本發(fā)明化合物作為活性成分與5g磷酸二氫鈉在3L再蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)它的pH至6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射瓶中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個注射液瓶含有5mg活性成分。(B)栓劑：將20g本發(fā)明化合物作為活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷卻。每片栓劑含20mg活性成分。(C)溶液制劑：由1g作為活性成分的本發(fā)明化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940mL再蒸餾水中制成一種溶液。將該溶液的pH調(diào)至6.8，再將該溶液配至1L，放射滅菌。該溶液以眼藥水形式使用。(D)軟膏：在無菌條件下將500mg本發(fā)明化合物作為活性成分與99.5g凡士林混合。(E)片劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂按照常規(guī)方法壓成片劑，以致于每片含10mg活性成分。(F)包衣片劑：類似實施例E壓成片劑，然后按照常規(guī)方法用蔗糖包衣、馬鈴薯粉、滑石、黃芪膠和染料來包衣片劑。(G)膠囊劑：將2kg本發(fā)明化合物作為活性成分按照常規(guī)方法導(dǎo)入硬膠囊中，以致于每個膠囊含20mg活性成分。(H)安瓿劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分在60L再蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性成分。(I)吸入噴霧劑：將14g本發(fā)明化合物作為活性成分溶解在10L等滲氯化鈉溶液中，將該溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)可買到的帶泵機構(gòu)的噴霧容器中?？蓪⑷芤簢娙胱旎虮莾?nèi)。一次噴射(約0.1ml)相當(dāng)于一劑約0.14mg。盡管此處描述了本發(fā)明的許多實施例，但顯然采用本發(fā)明的化合物和方法可以改變基本實施例，從而提供其他實施例。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書而非以示例方式提供的具體實施例限定。當(dāng)前第1頁1 2 3