本申請(qǐng)要求2014年3月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/951,237的優(yōu)先權(quán)，其全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用包含2-亞磺酰氨基-三環(huán)環(huán)烷醇的PP2A的三環(huán)化學(xué)調(diào)節(jié)劑來治療疾病，例如癌癥、神經(jīng)退化疾病和其它病癥。
背景技術(shù)：
：FOXO(叉頭(Forkhead)轉(zhuǎn)錄因子，O型)蛋白質(zhì)為一組涉及多種生理學(xué)、代謝和發(fā)育通路控制的轉(zhuǎn)錄因子。它們?cè)诙喾N信號(hào)通路(包括胰島素和生長(zhǎng)因子信號(hào))中為下游效應(yīng)物；它們還通過氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)剝奪來調(diào)節(jié)。受FOXO活性影響的細(xì)胞過程包括細(xì)胞周期控制、分化、增殖和凋亡。FOXO介導(dǎo)的過程的調(diào)節(jié)異常已牽連多個(gè)病理學(xué)，尤其是包括腫瘤發(fā)生、炎癥、糖尿病和神經(jīng)退化狀況。FOXO轉(zhuǎn)錄因子的活性部分通過它們的亞細(xì)胞定位來控制，特別是它們與來自胞液的核定位以及它們隨后的轉(zhuǎn)錄活化。四種指定為FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6的FOXO蛋白質(zhì)存在于人細(xì)胞中，它們的活性通過多種機(jī)理控制，包括穩(wěn)定性(蛋白水解裂解)、亞細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄活化。該家族前三個(gè)成員的活性通過胞液-核移位來控制。FOXO1調(diào)節(jié)在細(xì)胞周期和凋亡中起到關(guān)鍵作用的多個(gè)基因的表達(dá)。FOXO的中樞調(diào)節(jié)機(jī)理為通過激酶和磷酸酶催化的可逆的磷酸化。FOXO1的磷酸化與14-3-3結(jié)合和胞液定位關(guān)聯(lián)，而去磷酸化的FOXO1易位至核并且在轉(zhuǎn)錄上為活性的。蛋白質(zhì)磷酸酶2A為四種主要的絲氨酸蘇氨酸磷酸酶之一，并且涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的負(fù)控制。蛋白質(zhì)磷酸酶2A全酶為由結(jié)構(gòu)亞單位A、催化亞單位C和調(diào)節(jié)亞單位B組成的異源三聚蛋白質(zhì)。PP2A異源三聚蛋白質(zhì)磷酸酶為普遍存在的和保存的磷酸酶，具有寬的底物特異性和不同的細(xì)胞功能。PP2A的靶標(biāo)為各種信號(hào)級(jí)聯(lián)的蛋白質(zhì)，例如Raf、MEK和AKT。PP2A與FOXO1直接相互作用，并且使FOXO1去磷酸化。通過調(diào)節(jié)前凋亡蛋白質(zhì)BIM的水平，抑制PP2A磷酸酶拯救FOXO1-介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。此外，PP2A直接調(diào)節(jié)FOXO3a亞細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄活化。不希望束縛于任何具體的理論，可能經(jīng)由PP2A的活化，通過對(duì)FOXO轉(zhuǎn)錄因子起作用，本文描述的化合物促進(jìn)凋亡。前列腺癌為美國(guó)男人癌癥死亡的第二大起因，在肺癌之后。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，36個(gè)男人中約1人死于前列腺癌。雄性激素(尤其是睪酮)促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。通過降低睪酮的量和活性，減慢發(fā)展的前列腺癌的生長(zhǎng)。稱為雄激素切除術(shù)的內(nèi)分泌治療為用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的第一治療線路。用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的雄激素剝奪治療在大多數(shù)患者中導(dǎo)致腫瘤退化和癥狀改善。然而，盡管閹割水平的血清睪酮，轉(zhuǎn)移性前列腺癌仍不可避免地發(fā)展。對(duì)于具有閹割-抗性前列腺癌(CRPC)的患者，已批準(zhǔn)若干新的療法；然而，沒有能治愈的，并且腫瘤最終發(fā)展抗性。為了對(duì)抗CRPC，需要新的方法和新的療法。乳腺癌可影響男人和女人。乳腺癌為在皮膚癌之后在女人中最流行的癌癥，預(yù)期每8個(gè)女人中約1人會(huì)在某些時(shí)期發(fā)展侵襲性乳腺癌。乳腺癌的一個(gè)子集(subset)表達(dá)雄激素受體(AR)，其已涉及作為該子集的治療靶標(biāo)。發(fā)現(xiàn)約10-20％的乳腺癌(每10人中多于1人)為三重陰性。"三重陰性乳腺癌"指不含雌激素受體、黃體酮受體或人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的乳腺癌。這意味著癌癥的生長(zhǎng)不受激素雌激素和黃體酮的支持，也不因存在太多的HER2受體而受到支持。因此，三重陰性乳腺癌對(duì)激素治療(例如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制劑)或靶向HER2受體的療法例如赫賽汀(化學(xué)名：曲妥單抗)無應(yīng)答。雖然這些腫瘤通?？芍委?，化療不是靶標(biāo)，并且應(yīng)答持續(xù)時(shí)間短。對(duì)于醫(yī)生和研究者，強(qiáng)烈感興趣的是找到可治療乳腺癌的新藥。基于2-氨基環(huán)烷醇支架的本文描述的化合物呈現(xiàn)抗增殖效果，并且在癌癥治療中可用作單一療法。此外，它們可與其它藥物聯(lián)合使用，以恢復(fù)對(duì)已發(fā)展抗性的化療的敏感度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類氨基環(huán)烷醇的芳基磺酰胺衍生物，通過調(diào)節(jié)PP2A，其誘導(dǎo)FOXO1轉(zhuǎn)錄因子易位至核。本文描述的化合物呈現(xiàn)抗增殖效果，并且可用于治療多種病癥，包括在癌癥治療中作為單一療法，或與其它藥物聯(lián)合使用以恢復(fù)對(duì)已發(fā)展抗性的化療的敏感度。在第一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物：其中：B選自由以下組成的組：直接的鍵、-O-、-(CH2-O)-、-(O-CH2)-、-C(＝O)N(CH3)-和-N(CH3)C(＝O)-；A選自N和CH；T為苯環(huán)或五元或六元雜芳族環(huán)；U為苯環(huán)或五元或六元雜芳族環(huán)；n為0、1或2；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、氰基、硝基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)酰基氨基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基，、-CC(＝O)O(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；R5和R6獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基和(C1-C3)鹵代烷硫基。在第二方面中，本發(fā)明涉及上述化合物在藥物中的方法和使用，特別是用于治療選自以下的疾?。?a)癌癥；(b)糖尿?。?c)自身免疫疾??；(d)年齡起病蛋白毒性疾病(ageonsetproteotoxicdisease)；(e)情緒病癥；(f)尋常痤瘡；(g)實(shí)體器官移植排斥；(h)移植物相對(duì)宿主疾?。?i)心臟肥大；(j)病毒感染；(k)寄生蟲感染；(l)孤獨(dú)癖；(m)精神分裂癥和(n)神經(jīng)興奮藥濫用。這些方法包括給予患者治療有效量的上述化合物。在第三方面中，本發(fā)明涉及一種用于在治療癌癥中恢復(fù)對(duì)一種或多種化療劑的敏感度的方法。所述方法包括給予有效量的上述化合物。在第四方面中，本發(fā)明涉及一種用于治療患者的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥涉及PP2A影響的信號(hào)級(jí)聯(lián)(例如PI3K-AKT、MAP激酶和mTOR通路)的調(diào)節(jié)異常。這些方法包括給予患者治療有效量的上述化合物。在第五方面中，本發(fā)明涉及包含上述化合物的藥物組合物。具體實(shí)施方式引入取代基時(shí)，對(duì)其進(jìn)行了一般定義，且在整個(gè)說明書和所有獨(dú)立權(quán)利要求中保留該定義。在組合物方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物：該式(I)的化合物如上所述。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(II)的化合物：在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(IIIa)或IIIb的化合物：在以下描述的實(shí)施方式中，除非另外指示，否則化合物可為式I、II、IIIa或IIIb。在一些實(shí)施方式中，n為1。這些化合物可預(yù)想為2-氨基環(huán)己醇的N-芳基磺?；苌铮涸谝恍?shí)施方式中，n為0。這些化合物可預(yù)想為2-氨基環(huán)戊醇的N-芳基磺?；苌铮涸谝恍?shí)施方式中，n為2。這些化合物可預(yù)想為2-氨基環(huán)庚醇的N-芳基磺?；苌铮涸谌魏吻笆鰜唽?環(huán)己醇、環(huán)戊醇或環(huán)庚醇)中，優(yōu)選的環(huán)烷醇為其中相對(duì)構(gòu)型使得胺和三環(huán)均與醇反式的那些化合物：在該反式：反式亞基中，化合物能夠?yàn)槿我环N單一對(duì)映異構(gòu)體IIIa和IIIb或兩種的混合物。如果是混合物，混合物最通常為外消旋的，但是不需要為外消旋的。生物學(xué)活性化合物的基本上純的單一對(duì)映異構(gòu)體(例如本文描述的那些)比它們的外消旋混合物通常更具優(yōu)勢(shì)。在任何前述亞屬(環(huán)己醇、環(huán)戊醇或環(huán)庚醇)中，A可為N或CH。在N-系列和CH系列二者中，B可為直接的鍵、-O-、-(CH2-O)-、-(O-CH2)-、-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。在一些實(shí)施方式中，T和U中至少一個(gè)為雜環(huán)，例如吡啶、嘧啶、二嗪、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯或呋喃。在一些實(shí)施方式中，T和U中的一個(gè)為苯環(huán)，T和U中的另一個(gè)選自吡啶、嘧啶和噻吩。在其它實(shí)施方式中，T和U均為苯環(huán)。當(dāng)B為直接的鍵，T和U為苯環(huán)并且A為N時(shí)，其中三環(huán)取代基為咔唑的環(huán)烷醇的亞屬產(chǎn)物：當(dāng)B為-O-，T和U為苯環(huán)并且A為N時(shí)，其中三環(huán)為二苯并噁嗪的環(huán)烷醇的亞屬產(chǎn)物：當(dāng)B為-(CH2-O)-或-(O-CH2)-，T和U為苯環(huán)并且A為N時(shí)，其中三環(huán)取代基為二苯并氧雜氮雜環(huán)庚烯(dibenzooxazepine)的環(huán)烷醇的兩個(gè)亞屬產(chǎn)物：當(dāng)B為-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-，T和U為苯環(huán)并且A為N時(shí)，其中三環(huán)取代基為二苯并二氮雜環(huán)庚烯的環(huán)烷醇的兩個(gè)亞屬產(chǎn)物：當(dāng)B為直接的鍵，T和U為苯環(huán)并且A為CH時(shí)，其中三環(huán)取代基為芴的環(huán)烷醇的亞屬產(chǎn)物：在一些實(shí)施方式中，R2和R4為H，R1和R3獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、CN、CO2CH3、CH3、CF3、OCF3和OCH3。在一些實(shí)施方式中，R1、R2、R3和R4均為H。在一些實(shí)施方式中，R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)位于遠(yuǎn)離橋頭碳兩個(gè)位置的碳處。在一些實(shí)施方式中，R5為H，R6選自H、F、Cl、CF3、OCF3、SCF3、N3和-CN。通常R6在對(duì)位。總之，本發(fā)明涉及：[1].式I、II、IIIa或IIIb的化合物。[2].根據(jù)以上[1]的化合物，其中，n為1。[3].根據(jù)以上[1]的化合物，其中，n為2。[4].根據(jù)以上[1]的化合物，其中，n為3。[5].根據(jù)以上[1]-[4]中任一項(xiàng)的化合物，其中，B為直接的鍵。[6].根據(jù)以上[1]-[4]中任一項(xiàng)的化合物，其中，B為-O-。[7].根據(jù)以上[1]-[4]中任一項(xiàng)的化合物，其中，B為-(CH2-O)-或-(O-CH2)-。[8].根據(jù)以上[1]-[4]中任一項(xiàng)的化合物，其中，B為-C(＝O)N(CH3)-或-N(CH3)C(＝O)-。[9].根據(jù)以上[1]-[8]中任一項(xiàng)的化合物，其中，A為N。[10].根據(jù)以上[1]-[8]中任一項(xiàng)的化合物，其中，A為CH。[11].根據(jù)以上[1]-[10]中任一項(xiàng)的化合物，其中，T和U均為苯環(huán)。[12].根據(jù)以上[1]-[10]中任一項(xiàng)的化合物，其中，T和U中至少一個(gè)選自吡啶、嘧啶、二嗪、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯和呋喃。[13].根據(jù)以上[1]-[10]或[12]中任一項(xiàng)的化合物，其中，T和U中的一個(gè)為苯環(huán)，T和U中的另一個(gè)選自吡啶、嘧啶和噻吩。[14].根據(jù)以上[1]-[13]中任一項(xiàng)的化合物，其中，R2和R4為H，R1和R3獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、CN、CO2CH3、CH3、CF3、OCF3和OCH3。[15].根據(jù)以上[1]-[14]中任一項(xiàng)的化合物，其中，R1、R2、R3和R4均為H。[16].根據(jù)以上[1]-[15]中任一項(xiàng)的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)位于遠(yuǎn)離橋頭碳兩個(gè)位置的碳處。[17].根據(jù)以上[1]-[16]中任一項(xiàng)的化合物，其中，R5為H，R6選自H、F、Cl、CF3，SCF3，OCF3，N3和CN。[18].根據(jù)以上[1]-[17]中任一項(xiàng)的化合物，其中，R6在對(duì)位。本文描述的化合物含有三個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可得到對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和關(guān)于絕對(duì)立體化學(xué)可定義為(R)-或(S)-的其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意在包括所有這些可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋和旋光體。旋光性(R)-和(S)-異構(gòu)體可使用同手性合成子或同手性試劑制備，或使用常規(guī)的技術(shù)光學(xué)拆分。當(dāng)本文描述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對(duì)稱性的中心時(shí)，并且除非另外指定，否則旨在包括(E)-和(Z)-幾何異構(gòu)體二者。同樣，旨在包括所有互變異構(gòu)形式。本文使用的外消旋的、雙非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或?qū)τ钞悩?gòu)純的化合物的圖解表示為取自MaehrJ.Chem.Ed.62，114-120(1985)的指示的修改形式：?jiǎn)尉€不提供關(guān)于立體化學(xué)的信息并且僅表達(dá)連接性；實(shí)心的和斷開的楔形用于指示手性元素的絕對(duì)構(gòu)型；實(shí)心的和斷開的粗線為指示顯示的相對(duì)構(gòu)型的幾何說明詞，但是不必然指示外消旋特性；且楔形輪廓和虛線表示不確定的絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)純的化合物。例如，圖示指示兩種反式:反式對(duì)映異構(gòu)體的任一種或二者：以任何比率，從純的對(duì)映異構(gòu)體到外消旋物。圖示：指示未知的絕對(duì)立體化學(xué)的單一對(duì)映異構(gòu)體，即，其可為前面兩種的結(jié)構(gòu)的任一種，作為基本上純的單一對(duì)映異構(gòu)體。最后，表示為：指示純的(1R,2R,6S)-2-氨基-6-(C-連接的三環(huán))環(huán)己醇。就本發(fā)明公開的目的而言，“純的”或“基本上純的”對(duì)映異構(gòu)體旨在表示對(duì)映異構(gòu)體為至少95％的顯示的構(gòu)型和5％或更少的其它對(duì)映異構(gòu)體。類似地，“純的”或“基本上純的”非對(duì)映異構(gòu)體旨在表示非對(duì)映異構(gòu)體為至少95％的顯示的相對(duì)構(gòu)型和5％或更少的其它非對(duì)映異構(gòu)體。在描述實(shí)施例的立體化學(xué)的正文中，使用化學(xué)文摘(ChemicalAbstracts)的慣例。因此“(1R,2R,6S)-rel-“指示三個(gè)手性中心處于該相對(duì)關(guān)系，將通過實(shí)心粗線和虛線在結(jié)構(gòu)圖中描述，而沒有“rel”的“(1R,2R,6S)”指示該絕對(duì)構(gòu)型的單一對(duì)映異構(gòu)體，其通過實(shí)心的和斷開的楔形在結(jié)構(gòu)圖中描述。上述種類的所有成員在預(yù)測(cè)用途的篩選中呈現(xiàn)生物學(xué)活性。然而，在審查后可發(fā)現(xiàn)某些物種和種類使本發(fā)明的發(fā)明人不能取得專利。在此情況下，在申請(qǐng)人的權(quán)利要求中排除物種和種類認(rèn)為是專利審查的結(jié)果，并且不反映發(fā)明人的觀念或描述他們的發(fā)明，本發(fā)明包括不屬于公眾所有的種類I的所有成員。本文使用的并且如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，除非明確進(jìn)一步限制，否則引用“化合物”旨在包括該化合物的鹽。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“式……的化合物”指化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿(包括無機(jī)酸和堿和有機(jī)酸和堿)制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可由藥學(xué)上可接受的無毒酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。用于本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括乙酸、己二酸、海藻酸(alginic)、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟腦酸(camphoric)、樟腦磺酸(camphorsulfonic)、碳酸、檸檬酸、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphthoic)、羥乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic)、月桂基磺酸(laurylsulfonic)、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸(mandelic)、甲磺酸(methanesulfonic)、粘液酸(mucic)、萘撐磺酸(naphthylenesulfonic)、硝酸、油酸、撲酸(pamoic)、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸(tannic)、酒石酸、提歐克拉提酸(teoclatic)、對(duì)甲苯磺酸等。當(dāng)化合物含有酸性側(cè)鏈時(shí)，用于本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或由賴氨酸、精氨酸、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。適當(dāng)?shù)?，其它藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒銨陽(yáng)離子和與具有1-20個(gè)碳原子的烷基連接的羧酸根、磺酸根和磷酸根陰離子。本文還提供了一種藥物組合物，所述組合物包含上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。當(dāng)式I的化合物可能作為原料化學(xué)品給藥時(shí)，優(yōu)選作為藥物組合物呈現(xiàn)它們。根據(jù)其它方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽以及其一種或多種藥學(xué)上的載體和任選的一種或多種其它治療成分。載體必須是"可接受的"，意味著與制劑的其它成分相容并且不會(huì)對(duì)其接受者有害。制劑包括適用于口服、腸胃外(包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下和眼內(nèi))給藥的那些制劑。最合適的方式可取決于接受者的狀況和病癥。制劑可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法包括使式I的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽(“活性成分”)與構(gòu)成一種或多種附屬成分的載體締合的步驟。一般地，按照如下方式制備制劑：通過使活性成分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或二者均勻且親密締合，隨后，如果需要，使產(chǎn)品成形為期望的制劑。適用于口服給藥的本發(fā)明的制劑可按如下方式呈現(xiàn)：作為離散單元(discreteunits)，例如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；作為粉末或顆粒劑；作為在含水液體或非含水液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油型液體乳液或油包水型液體乳液?；钚猿煞诌€可作為丸劑、藥糖劑或糊劑呈現(xiàn)。片劑可通過壓縮或模塑制備，任選具有一種或多種附屬成分。壓縮的片劑可通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式的活性成分(例如粉末或顆粒劑)，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合而制備。模塑的片劑可通過在合適的機(jī)器中模塑被惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀化合物的混合物而制備。片劑可任選被包衣或刻痕并且可配制以提供持久、延遲或受控釋放其中的活性成分。用于腸胃外給藥的制劑包括含水和非含水無菌注射溶液劑，其可含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使得制劑與預(yù)期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)。用于腸胃外給藥的制劑還包括含水和非含水無菌混懸液，其可包括懸浮劑和增稠劑。制劑可在多計(jì)量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的單位計(jì)量中呈現(xiàn)，并且可儲(chǔ)存在冷凍-干燥的(凍干的)條件下，僅需要在臨用前加入無菌液體載體，例如鹽水、磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)等。臨時(shí)注射溶液劑和混懸液可由前面描述種類的無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物可以放射性標(biāo)記的形式存在，即，化合物可含有一個(gè)或多個(gè)含有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素，由于它們?nèi)菀字苽浜涂蓹z測(cè)。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物良好適用于正電子發(fā)射斷層掃描。本發(fā)明的放射性標(biāo)記的式I的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。方便地，通過用容易可得的放射性標(biāo)記的試劑代替非放射性標(biāo)記的試劑，通過進(jìn)行在實(shí)施例和流程中公開的方法，可制備這樣的放射性標(biāo)記的化合物。本文提供的化合物可用于治療患者的癌癥，所述方法包括給予患者治療有效量的式I的化合物。在一些實(shí)施方式中，癌癥表征為PI3K-AKT-FOXO信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常。例如，癌癥可選自由以下組成的組：卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、白血病、淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌和肉瘤。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括給予一種或多種另外的癌癥化療劑。在一些實(shí)施方式中，一種或多種另外的癌癥化療劑為EGFR抑制劑。另外的化療劑的非限制性實(shí)例包括厄羅替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥為耐化療癌癥。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括給予一種或多種癌癥化療劑。在一些實(shí)施方式中，一種或多種癌癥化療劑為EGFR抑制劑。例如，化療劑為厄羅替尼或吉非替尼。在一些實(shí)施方式中，給予式I的化合物可恢復(fù)其中患者已對(duì)一種或多種化療劑發(fā)展抗性的患者對(duì)一種或多種化療劑的敏感度。更特別是，可通過本文描述的化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于以下：心臟癌癥，包括，例如肉瘤，例如，血管肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；橫紋肌瘤；纖維瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌，包括，例如，支氣管播散癌(bronchogeniccarcinoma)，例如，鱗狀細(xì)胞，未分化的小細(xì)胞，未分化的大細(xì)胞和腺癌；肺泡和細(xì)支氣管癌；支氣管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤(chondromatoushamartoma)；和間皮瘤(mesothelioma)；胃腸癌，包括，例如，食管的癌癥，例如，鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃的癌癥，例如，上皮細(xì)胞癌(carcinoma)，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺的癌癥，例如，導(dǎo)管腺癌，胰島瘤，胰升血糖素瘤，胃泌素瘤，類癌瘤腫瘤(carcinoidtumors)和血管活性腸肽瘤(vipoma)；小腸的癌癥，例如，腺癌，淋巴瘤，類癌瘤腫瘤，卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神經(jīng)纖維瘤和纖維瘤；大腸的癌癥，例如，腺癌，管狀腺瘤，絨毛狀腺瘤，錯(cuò)構(gòu)瘤和平滑肌瘤；泌尿生殖道癌，包括，例如，腎臟的癌癥，例如，腺癌，維爾姆斯瘤(Wilm'stumor)(腎胚細(xì)胞瘤)，淋巴瘤和白血??；膀胱和尿道的癌癥，例如，鱗狀細(xì)胞癌，過渡型細(xì)胞癌(transitionalcellcarcinoma)和腺癌；前列腺的癌癥，例如，腺癌和肉瘤；睪丸的癌癥，例如，精原細(xì)胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，絨毛膜上皮癌(choriocarcinoma)，肉瘤，間隙細(xì)胞癌(interstitialcellcarcinoma)，纖維瘤，纖維腺瘤，腺瘤樣腫瘤和脂肪瘤；肝癌，包括，例如，肝細(xì)胞瘤(hepatoma)，例如，肝細(xì)胞癌；膽管癌(cholangiocarcinoma)；肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝細(xì)胞腺瘤；和血管瘤；骨癌，包括，例如，骨原性肉瘤(osteogenicsarcoma)(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維組織細(xì)胞瘤，軟骨肉瘤，尤因肉瘤(Ewing'ssarcoma)，惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細(xì)胞腫瘤背索上皮瘤(malignantgiantcelltumorchordoma)，骨軟骨瘤(osteochrondroma)(骨軟骨外生骨贅(osteocartilaginousexostoses))，良性軟骨瘤，成軟骨細(xì)胞瘤，軟骨肌瘤樣纖維瘤，骨樣骨瘤(osteoidosteoma)和巨細(xì)胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌，包括，例如，顱骨的癌癥，例如，骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黃瘤(xanthoma)和變形性骨炎(osteitisdeformans)；腦膜的癌癥，例如，脊膜瘤，脊膜肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤?。荒X的癌癥，例如，星形細(xì)胞瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(medulloblastoma)，膠質(zhì)瘤，室管膜瘤(ependymoma)，生殖細(xì)胞瘤(germinoma)(松果體瘤)，多形成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastomamultiform)，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(oligodendroglioma)，神經(jīng)鞘瘤(schwannoma)，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinoblastoma)和先天腫瘤(congenitaltumors)；和脊髓的癌癥，例如，神經(jīng)纖維瘤，脊膜瘤，膠質(zhì)瘤和肉瘤；婦科癌癥，包括，例如，子宮的癌癥，例如，子宮內(nèi)膜癌；宮頸的癌癥，例如，宮頸癌和前腫瘤宮頸發(fā)育異常(pretumorcervicaldysplasia)；卵巢的癌癥，例如，卵巢癌，包括漿液性囊腺癌(serouscystadenocarcinoma)，粘液性囊腺癌(mucinouscystadenocarcinoma)，未分類的癌，肉芽腫鞘細(xì)胞腫瘤(granulosathecalcelltumors)，SertoliLeydig細(xì)胞腫瘤，無性細(xì)胞瘤(dysgerminoma)和惡性畸胎瘤；外陰的癌癥，例如，鱗狀細(xì)胞癌，上皮內(nèi)癌(intraepithelialcarcinoma)，腺癌，纖維肉瘤和黑素瘤；陰道的癌癥，例如，透明細(xì)胞癌(clearcellcarcinoma)，鱗狀細(xì)胞癌，葡萄樣肉瘤(botryoidsarcoma)和胚胎橫紋肌肉瘤；和輸卵管的癌癥，例如，上皮細(xì)胞癌；血液系統(tǒng)癌癥，包括，例如，血液的癌癥，例如，急性脊髓性白血病，慢性脊髓性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，骨髓增生疾病，多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkin'slymphoma)(惡性淋巴瘤)和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(macroglobulinemia)；皮膚癌，包括，例如，惡性黑素瘤，基礎(chǔ)細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma)，鱗狀細(xì)胞癌，卡波西肉瘤，胎塊發(fā)育障礙痣(molesdysplasticnevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮膚纖維瘤，瘢痕瘤(keloids)，牛皮癬(psoriasis)；和腎上腺癌，包括，例如，神經(jīng)胚細(xì)胞瘤。癌癥可為實(shí)體腫瘤，其可為轉(zhuǎn)移性的或非轉(zhuǎn)移性的。癌癥還可在如白血病中發(fā)生，作為擴(kuò)散組織。本文描述的化合物還可與現(xiàn)有的治療癌癥的方法(例如通過化療、照射或外科手術(shù))組合給藥。因此，進(jìn)一步提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予患者有效量的根據(jù)式I的化合物，其中，將治療有效量的一種或多種另外的癌癥化療劑給予患者。合適的化療劑的實(shí)例包括EGFR抑制劑，例如厄羅替尼或吉非替尼。本文還提供了一種用于治療患者的糖尿病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的式I的化合物。本文還提供了一種用于治療患者自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的式I的化合物。自身免疫疾病可為例如炎性腸疾病(IBD)。時(shí)常和緊密地調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)，在維持自身耐受(即，防止自身免疫)和良性共棲體腸菌群的耐受中一種重要的細(xì)胞組分為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。Treg可細(xì)分為多個(gè)表型，但是最常見的是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的CD4+CD25+T細(xì)胞。Foxp3為FOXO蛋白質(zhì)(特別是FOXO1和FOXO3)的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。因此，在天然T-細(xì)胞中FOXO蛋白質(zhì)的活化促進(jìn)和引導(dǎo)分化，以保持Treg細(xì)胞的群落。急性免疫介導(dǎo)的排斥和慢性免疫介導(dǎo)的排斥為成功的實(shí)體器官移植關(guān)鍵的障礙。認(rèn)為通過放大Treg數(shù)量和/或功能，可防止/克服這些形式的排斥。類似地，用于治療各種惡性和非惡性狀況的同種異體造血細(xì)胞移植(Allo-HCT)的常見和致病并發(fā)癥為移植物相對(duì)宿主疾病，其中來自供體的移植的免疫細(xì)胞破壞接受者的多個(gè)器官(最顯著的是皮膚、腸和肝)。提高實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)指示可利用Tregs來預(yù)防和/或治療該疾病過程。因此，通過激活FOXO蛋白質(zhì)和誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Tregs，本發(fā)明的化合物可用于治療自身免疫和相關(guān)的疾病?；衔锟芍苯油ㄟ^治療給予受試者，或者，可從受試者收集T細(xì)胞并且體內(nèi)分化為Tregs，如Taylor等人[Blood99，3493-3499(2002)]描述的。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與常規(guī)的免疫抑制藥物(例如環(huán)胞霉素、FK506或雷帕霉素及其類似物)組合使用。此外，本發(fā)明的化合物可與組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(HDACi)共同給予，通過維持Foxp3乙酰化和活性，其已顯示增強(qiáng)Treg功能。本發(fā)明的各方面包括用于治療特征為Treg功能缺乏的自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予治療有用量的式I的化合物，任選與HDAC抑制劑組合。所述方法還可包括從患者提取天然T-細(xì)胞，使T-細(xì)胞體內(nèi)分化為Tregs，通過用式I的化合物治療，任選補(bǔ)充HDACi，接著給予患者Tregs，任選在給予前將式I的化合物與Tregs分離。如上所述，可如此治療的自身免疫疾病包括IBD、實(shí)體器官移植排斥和在異常-HCT中的GvHD。在一些實(shí)施方式中，可將化合物給予患者以治療自身免疫病癥，例如，愛迪生病(Addison’sdisease)、肌萎縮側(cè)索硬化(AmyotrophicLateralSclerosis)、腹腔疾病、克羅恩病(Crohnsdisease)、糖尿病、嗜曙紅粒細(xì)胞增多筋膜炎(eosinophilicfasciitis)、急性熱病性多神經(jīng)炎(GBS)、格雷夫斯病(Graves’disease)、紅斑狼瘡(Lupuserythematosus)、Miller-Fisher綜合征、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和脈管炎。在一些實(shí)施方式中，本文提供的化合物可用于治療患者的疾病或病癥，其中，所述疾病或病癥涉及過度或未調(diào)節(jié)的細(xì)胞增殖，所述方法包括給予患者治療有效量的式(I)的化合物。本文還提供了一種用于治療患者的疾病或病癥的方法，其中，所述疾病或病癥涉及PI3K-AKT-FOXO信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常，所述方法包括給予患者治療有效量的式I的化合物。本文還提供了一種用于治療患者的疾病的方法，其中，所述疾病表征為蛋白毒性(proteotoxicity)，包括導(dǎo)致神經(jīng)退化的年齡起病蛋白毒性，所述方法包括給予患者治療有效量的式I的化合物。過度磷酸化(Hyperphosphorylated)的Tau已暗示在若干神經(jīng)退化疾病中為致病的蛋白質(zhì)，此外PP2A已顯示在Tau的反向異常磷酸化中為重要的磷酸酶；參見例如LudovicMartin等人，TauproteinphosphatasesinAlzheimer’sdisease:TheleadingroleofPP2AinAgeingResearchReviews(在阿爾茨海默病中的Tau蛋白質(zhì)磷酸酶：PP2A在老化研究回顧中的引領(lǐng)作用)12(2013)39-49；MiguelMedina和JesusAvila，F(xiàn)urtherunderstandingofauphosphorylation:implicationsfortherapy(進(jìn)一步理解tau磷酸化：治療暗示)。ExpertRev.Neurotherapy，15(1)，115-112(2015)，以及MichaelVoronkov等人，Phosphoproteinphosphatase2A:anoveldruggabletargetforAlzheimer’sdisease(磷蛋白磷酸酶2A：用于阿爾茨海默病的一種新型可作為藥物的靶標(biāo))，F(xiàn)utureMedChem。2011年5月，3(7)821-833。過度磷酸化的α-突觸核蛋白為有毒蛋白質(zhì)的第二個(gè)樣本，再次PP2A已顯示反向其異常地磷酸化狀態(tài)；參見例如Kang-WooLee等人，EnhancedPhosphataseActivityAttenuatesalpha-SynucleinopathyinaMouseModelinNeurobiologyofDisease(在疾病的神經(jīng)生物學(xué)中在小鼠模式中增強(qiáng)的磷酸酶活性減弱α-突觸核蛋白通路)，2011年5月11日，31(19)6963-6971。在一些實(shí)施方式中，所述疾病選自由以下組成的組中：阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、前顳癡呆、漸進(jìn)性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)、皮層基礎(chǔ)退化(corticobasaldegeneration)和皮克病(Pick’sdisease)。本文提供的化合物還可用于一種用于治療患者的情緒病癥(mooddisorder)的方法，通過給予患者治療有效量的式I的化合物。在一些實(shí)施方式中，情緒病癥為應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁。本文還提供了一種治療患者的尋常痤瘡(acnevulgaris)的方法，通過給予患者治療有效量的式I的化合物。本文還提供了一種用于治療患者的心臟肥大的方法，通過給予患者治療有效量的式I的化合物。在一些實(shí)施方式中，心臟肥大與選自高血壓、心肌梗死和瓣膜心臟病(valvularheartdisease)的疾病關(guān)聯(lián)。本文提供的化合物可進(jìn)一步用于一種用于治療患者的病毒感染的方法，通過給予患者治療有效量的式I的化合物?？梢鸫委煹牟《靖腥镜牟《镜膶?shí)例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如JohnCunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接觸傳染性軟疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)、單純性皰疹病毒1型(HSV-1)、細(xì)胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳頭狀瘤病毒(BPV-1)、人T-細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞病毒1型、日本腦炎病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和西尼羅病毒(WestNilevirus)。本文還提供了一種用于治療患者的寄生蟲感染的方法，通過給予患者治療有效量的式I的化合物?？梢鸫委煹募纳x感染的寄生蟲的實(shí)例包括但不限于瘧原蟲屬(Plasmodium)和泰勒蟲屬(Theileria)。PP2A酶涉及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期和病毒變換的調(diào)節(jié)。許多病毒(包括細(xì)胞巨化病毒(cytomegalovirus)、副流感(parainfluenza)、DNA腫瘤病毒和HIV-1)利用不同的方法來開發(fā)PPA2，以修飾、控制或失活宿主的細(xì)胞活性[Garcia等人，MicrobesandInfection(微生物和感染)，2，2000，401-407]。因此，本文提供的化合物可進(jìn)一步用于一種用于治療患者的病毒感染的方法，通過給予患者治療有效量的式(I)的化合物。可引起待治療的病毒感染的病毒的實(shí)例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如JohnCunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接觸傳染性軟疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)、單純性皰疹病毒1型(HSV-1)、細(xì)胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳頭狀瘤病毒(BPV-1)、人T-細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞病毒1型、日本腦炎病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和西尼羅病毒(WestNilevirus)。絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶(包括PP2A)涉及調(diào)節(jié)突觸可塑性(D.G.Winder和J.D.Sweatt，NatureReviewsNeuroscience，第2卷，2001年7月，第461-474頁(yè))。持續(xù)降低的PP2A活性與保持突觸的長(zhǎng)期增強(qiáng)(LTP)關(guān)聯(lián)，因此，治療PP2A活化劑(例如本文描述的那些)可反向突觸LTP。濫用神經(jīng)興奮藥物(例如可卡因和去氧麻黃堿)與有害的突觸LTP關(guān)聯(lián)(L.Mao等人，Neuron67，2010年9月9日和A.Stipanovich等人，Nature，第453卷，2008，第879-884頁(yè))，其可成為上癮和復(fù)發(fā)的病理學(xué)的基礎(chǔ)，因此，本文描述的PP2A活化劑可用作神經(jīng)興奮藥濫用的治療。突觸結(jié)構(gòu)和信號(hào)的異常與孤獨(dú)癥光譜病癥聯(lián)系在一起，參見例如，YChen等人，CTTNBP2,butnotCTTNBP2NL,regulatesdendriticspinogenesisandsynapticdistributionofthestriatin–PP2Acomplex(CTTNBP2(而不是CTTNBP2NL)調(diào)節(jié)紋蛋白-PP2A復(fù)合物的樹突棘生成(dendriticspinogenesis)和突觸分布)，MolecularBiologyoftheCell，23，2012年11月15日，4383-4392。PP2A已顯示在樹突小棘(dendriticspines)的正常發(fā)育中是重要的，并且用本發(fā)明的化合物治療可改善或反向孤獨(dú)癥光譜病癥。除非另外限定，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。有機(jī)化學(xué)家(即，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員)使用的縮寫的全面列舉出現(xiàn)在JournalofOrganicChemistry的每一卷的第一期中。通常在題為“StandardListofAbbreviations(縮寫的標(biāo)準(zhǔn)列舉)”的表格中呈現(xiàn)的列舉通過引用結(jié)合到本文中。在本文引用的術(shù)語(yǔ)具有多個(gè)定義的情況下，除非另外描述，否則以在本部分中的那些為準(zhǔn)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“包含”和“包括”或其語(yǔ)法變體理解為指定所描述的特征、整數(shù)、步驟或組分，但不排除加入一種或多種另外的特征、整數(shù)、步驟、組分或其組。該術(shù)語(yǔ)包括術(shù)語(yǔ)“由……組成”和“基本上由……組成”。短語(yǔ)“基本上由……組成”或其語(yǔ)法變體當(dāng)在本文使用時(shí)理解為指定所描述的特征、整數(shù)、步驟或組分，但不排除加入一種或多種另外的特征、整數(shù)、步驟、組分或其組，但是只要另外的特征、整數(shù)、步驟、組分或其組不會(huì)實(shí)質(zhì)上改變要求保護(hù)的組合物或方法的基本和新型特征。本文使用的“患者”包括人和其它動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物)二者。因此所述方法適用于人治療和獸醫(yī)應(yīng)用二者。在一些實(shí)施方式中，患者為哺乳動(dòng)物，例如，靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，患者為人。治療可涉及給予診斷患有疾病的患者本文描述的化合物，并且可涉及將化合物給予不具有活性癥狀的患者。相反地，治療可涉及將組合物給予處于發(fā)展具體疾病的風(fēng)險(xiǎn)的患者或者報(bào)道疾病的一種或多種生理學(xué)癥狀，即使可能還未進(jìn)行該疾病的診斷的患者。提及本發(fā)明的劑型時(shí)，術(shù)語(yǔ)“給予(administer)(或給藥)”、“給予(administering)(或給藥)”或“給予(administration)(或給藥)”指向需要治療的受試者的系統(tǒng)引入劑型的作用。當(dāng)本發(fā)明的劑型與一種或多種其它活性劑(在它們的相應(yīng)的劑型中)組合給予時(shí)，“給予”及其變體每一次理解為包括同時(shí)和/或序貫引入劑型和其它活性劑。給予任何期望的劑型包括平行給予、共同給予或順序給予。在一些情況下，治療在大致相同的時(shí)間給予，例如，在彼此約幾秒到幾小時(shí)內(nèi)?！爸委熡行А绷康谋疚拿枋龅幕衔锿ǔ樽阋詫?shí)現(xiàn)期望的效果的量，并且可根據(jù)疾病狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及化合物的效力而變。認(rèn)識(shí)到比起用于治療活性疾病，可采用不同的濃度用于預(yù)防。通過改善一種或多種與潛在的病癥關(guān)聯(lián)的生理學(xué)癥狀，實(shí)現(xiàn)治療益處，使得在患者中觀察到改進(jìn)，盡管患者仍可能受到潛在的病癥的折磨。關(guān)于FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”指活化FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)及其與FOXO通路關(guān)聯(lián)的生物學(xué)活性。調(diào)節(jié)FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)包括上調(diào)(即，令人痛苦、活化或刺激)。FOXO調(diào)節(jié)劑的作用模式可為直接的，例如，通過與FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合作為配體。調(diào)節(jié)還可為間接的，例如，通過另外與FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合和激活FOXO轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)的另一個(gè)分子結(jié)合和/或修飾。在整個(gè)本說明書中，術(shù)語(yǔ)和取代基保留它們的定義。C1-C20烴包括烷基、環(huán)烷基、聚環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基和它們的組合。實(shí)例包括芐基、苯乙基、環(huán)己基甲基、金剛烷基(adamantyl)、樟腦基(camphoryl)和萘基乙基。烴基指包含氫和碳作為唯一的元素構(gòu)成的任何取代基。脂族烴為不是芳族的烴；它們可為飽和或不飽和的、環(huán)狀、直鏈或支鏈的。脂族烴的實(shí)例包括異丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、環(huán)戊基、降冰片烷基等。芳族烴包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。除非另外指定，否則烷基(或亞烷基)旨在包括直鏈或支鏈的飽和烴結(jié)構(gòu)和它們的組合。烷基指1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。環(huán)烷基為烴的子集，包括3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片烷基等。除非另外指定，否則術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”旨在包括其中環(huán)原子均為碳但不是任何氧化態(tài)的環(huán)系統(tǒng)。因此(C3-C10)碳環(huán)指非芳族和芳族系統(tǒng)二者，包括例如環(huán)丙烷、苯和環(huán)己烯的系統(tǒng)；(C8-C12)碳多環(huán)指例如降冰片烷、萘烷、茚滿和萘的系統(tǒng)。如果不另外限定，碳環(huán)指單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)。雜環(huán)指其中1-4個(gè)碳被選自由N、O和S組成的組的雜原子代替的脂族或芳族碳環(huán)殘基。氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化。除非另外指定，否則雜環(huán)可為非芳族(雜脂族)或芳族(雜芳基)。雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧雜環(huán)戊烯(當(dāng)作為取代基出現(xiàn)時(shí)，通常稱為亞甲基二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪(pyridazine)、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等。雜環(huán)殘基的實(shí)例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基(在歷史上也稱為thiophenyl(噻吩基))、苯并噻吩基、硫嗎啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基和四氫喹啉基。烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)指通過氧與母體結(jié)構(gòu)連接的1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈構(gòu)型的基團(tuán)。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。低級(jí)烷氧基指含有1-4個(gè)碳的基團(tuán)。就本申請(qǐng)的目的而言，烷氧基和低級(jí)烷氧基包括亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。術(shù)語(yǔ)"鹵素"指氟、氯、溴或碘原子。在一種實(shí)施方式中，鹵素可為氟或氯原子。除非另外指定，否則?；讣柞；屯ㄟ^羰基官能度(functionality)與母體結(jié)構(gòu)連接的直鏈、支鏈、環(huán)狀構(gòu)型的飽和、不飽和以及芳族的1，2，3，4，5，6，7和8個(gè)碳原子的基團(tuán)和它們的組合。實(shí)例包括乙?；⒈郊柞；?、丙?；?、異丁?；?。低級(jí)?；负?-4個(gè)碳的基團(tuán)。雙鍵氧當(dāng)作為取代基本身提及時(shí)，稱為“氧代”。本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”可與“未取代的或取代的”互換使用。術(shù)語(yǔ)“取代的”指用指定的自由基替代指定的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子。例如，取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基等指其中在每一個(gè)殘基中的一個(gè)或多個(gè)H原子被以下代替的烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基：鹵素、鹵代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羥基低級(jí)烷基、羰基、苯基、雜芳基、苯磺酰基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、氨基羰基(也稱為甲酰氨基)[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括環(huán)烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、巰基、烷硫基、亞砜、砜、磺酰基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、?；被榛Ⅴ；被檠趸?、?；被?、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、羥基亞氨基、烷氧基亞氨基、氧雜烷基、氨基磺?；⑷郊谆?、脒基、胍基、脲基、芐氧基苯基和芐氧基?！把醮币舶ㄔ凇叭芜x的取代的”提及的取代基中；本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，因?yàn)檠醮鸀槎r(jià)基團(tuán)，存在其中其不適合作為取代基的情況(例如，在苯基上)。在一種實(shí)施方式中，1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氫原子被指定的自由基代替。在烷基和環(huán)烷基的情況下，多于三個(gè)氫原子可被氟代替；實(shí)際上，所有可用的氫原子可被氟代替。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、酰基、羥基烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基羰基氧雜烷基、羧基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基芳基磺?；?、芳基磺酰基氨基和芐氧基。當(dāng)在整個(gè)說明書和所有獨(dú)立權(quán)利要求書中引入和保留時(shí)，取代基Rn為一般性限定。實(shí)施例制備化合物可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。需要保護(hù)和脫保護(hù)和選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。用于該目的的合適的基團(tuán)在化學(xué)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)教科書中討論，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))[JohnWiley&Sons，NewYork，1999]，ProtectingGroupChemistry，第1版，OxfordUniversityPress，2000；和March的AdvancedOrganicchemistry:反應(yīng)s,Mechanisms,andStructure(高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu))，第5版，Wiley-IntersciencePublication，2001。總的來說，式I的化合物可按照如流程1、2和3中顯示的來制備。第一步是三環(huán)與環(huán)烯烴連接，將變?yōu)榘被h(huán)烷醇。當(dāng)A為N時(shí)，第一步如下：流程1當(dāng)A為CH時(shí)，第一步如下：流程2其余的步驟相同：流程3前述流程產(chǎn)生(1S,2S,3R)-rel構(gòu)型的磺酰胺產(chǎn)物。當(dāng)期望其它相對(duì)構(gòu)型的產(chǎn)物時(shí)，環(huán)烯烴可用試劑(例如間-氯過苯甲酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它試劑)氧化，所得到的環(huán)氧化物以反式方式打開。以下呈現(xiàn)示例性合成：實(shí)施例1該合成由市售可得的3-溴環(huán)己-1-烯使市售可得的10H-吩噁嗪烷基化開始，以77％收率得到10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪。四氧化鋨催化的二羥基化以44％收率得到二醇。用甲磺酰氯處理二醇，以48％收率提供甲磺酸酯。疊氮化鈉-誘導(dǎo)的疊氮化物置換得到粗品疊氮化物，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。經(jīng)由施陶丁格(Staudinger)反應(yīng)由疊氮化物合成胺；由甲磺酸酯得到胺的總收率為8％。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯處理胺，以42％收率得到實(shí)施例1的靶標(biāo)磺酰胺。10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(phenoxazine)。在室溫下，向10H-吩噁嗪(2.00g，10.9mmol)的DMF(11mL)溶液加入NaH(0.480g，11.9mmol，60％在礦物油中的懸浮液)。將混合物在室溫下混合1小時(shí)。將3-溴環(huán)己-1-烯(3.51g，21.8mmol)加入到以上溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下混合3小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，真空濃縮，以得到殘余物，將其通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷)，以得到10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(2.21g，77％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.84-6.71(7H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.84-5.82(1H，m)，4.58(1H，bs)，2.23-2.15(3H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.84-1.77(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ147.4，134.8，130.1，129.8，123.5，121.2，115.8，114.4，55.3，24.8，24.6，22.4；LCMSm/z264.1354([M+H+]，C18H18NO理論值(require)264.3411)。3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。將10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(2.21g，8.39mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(0.098g，0.838mmol)和四氧化鋨(0.080mL，0.008mmol，2.5％在叔丁醇中)在叔丁醇(11.6mL)和水(2.3mL)中的溶液在室溫下混合12小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取，濃縮，通過快速層析法純化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(1.09g，44％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.94(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，6.73-6.69(4H，m)，4.76(1H，d，J＝5.4Hz)，4.52(1H，d，J＝2.4Hz)，4.00-3.95(2H，m)，3.92-3.87(1H，m)，1.96-1.89(1H，m)，1.83-1.81(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.51-1.43(2H，m)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)δ148.2，136.1，124.2，121.9，117.4，115.7，71.3，70.5，62.0，31.4，29.4，19.7；LCMSm/z298.2582([M+H+]，C18H20NO3理論值298.3558)。2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基甲磺酸酯。在氬氣下，在0℃下，向3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(1.09g，3.67mmol)的吡啶(2.8mL)溶液加入甲磺酰氯。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將1NHCl加入到反應(yīng)混合物中，用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，濃縮，以得到殘余物，將其通過快速層析法純化(SiO2，75％-100％二氯甲烷-己烷)，以得到2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基甲磺酸酯(0.668g，48％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.93-6.80(8H，m)，5.15(1H，d，J＝10.8Hz)，4.51(1H，bs)，4.23(1H，bs)，3.18(1H，s)，2.88(3H，s)，2.13-1.82(4H，m)，1.62-1.55(2H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ149.1，134.9，124.1，123.2，117.7，116.3，84.081.7，70.0，61.3，38.9，30.6，18.7；LCMSm/z376.2399([M+H+]，C19H22NO5S理論值376.4461)。2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇。將2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基甲磺酸酯(0.417g，1.11mmol)的DMF(2mL)溶液用疊氮化鈉(0.144g，2.22mmol)處理。在Biotage微波反應(yīng)器中將混合物在110℃下加熱28小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，真空濃縮。得到的殘余物通過快速層析法純化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(0.112g，31％)，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。將2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(0.127g)的THF(1.4mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.114g，0.433mmol)、H2O(0.043g，2.36mmol)處理，在室溫下攪拌17小時(shí)。將溶液濃縮至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氫氧化銨)，以得到(2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(0.029g，8％，經(jīng)兩步)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.99-6.77(8H，m)，4.67(1H，m)，3.66(1H，t，J＝18.6Hz)，3.36-3.32(1H，m)，2.94-2.70(3H，m)，1.95-1.93(1H，m)，1.82-1.80(1H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.36-1.27(1H，m)，1.21-1.15(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ150.0，135.0，123.8，123.5，119.7，116.2，74.8，70.5，56.2，33.1，28.1，23.0；LCMSm/z297.2937([M+H+]，C18H21N2O2理論值297.3710)。N-(2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺。將2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(0.029g，0.098mmol)的DMF(0.5mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(0.055mL，0.392mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.018g，0.108mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?7小時(shí)。將混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌，以除去DMF，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到實(shí)施例1的N-(2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.021g，42％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝4.2，10.8，12.0Hz)，3.11(1H，ddd，J＝4.2，9.6，11.4Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.68-1.66(1H，m)，1.35-1.25(2H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，73.0，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；LCMSm/z521.2955([M+H+]，C25H24F3N2O5S理論值521.5281)。實(shí)施例1的克-規(guī)格的合成流程4所有反應(yīng)在多個(gè)批次中進(jìn)行(參見實(shí)驗(yàn))。合成用市售可得的3-溴環(huán)己-1-烯使市售可得的10H-吩噁嗪1烷基化開始，以粗品109％收率得到10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪2。2的四氧化鋨催化的二羥基化以67％收率得到二醇3。用亞硫酰氯處理二醇3提供粗品硫化物4(91％收率)。4的疊氮化鈉誘導(dǎo)的疊氮化物置換得到粗品疊氮化物5(69％收率)，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。胺6經(jīng)由施陶丁格反應(yīng)以79％收率由5合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯處理6，以97％收率得到實(shí)施例1的靶標(biāo)磺酰胺。實(shí)驗(yàn)10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪。用40.0g10H-吩噁嗪進(jìn)行反應(yīng)(5次反應(yīng)，每次8.00g)。典型的方法：在室溫下，向10H-吩噁嗪(8.00g，43.7mmol)的DMF(44.0mL)溶液加入NaH(1.91g，48.1mmol，60％在礦物油中的懸浮液)。將混合物在室溫下混合1小時(shí)。將3-溴環(huán)己-1-烯(14.1g，87.4mmol)加入到以上溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下混合4小時(shí)。向以上五個(gè)反應(yīng)中加入冷水，過濾沉淀物，經(jīng)泵干燥，以得到粗品10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(62.5g，109％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.84-6.71(7H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，5.84-5.82(1H，m)，4.58(1H，bs)，2.23-2.15(3H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.84-1.77(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ147.4，134.8，130.1，129.8，123.5，121.2，115.8，114.4，55.3，24.8，24.6，22.4；LCMSm/z264.1354([M+H+]，C18H18NO理論值264.3411)。3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。用50.0g10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪進(jìn)行反應(yīng)(5次反應(yīng)，每次10.0g)。典型的方法：將10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(10.0g，37.9mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(4.89g，41.7mmol)和四氧化鋨(3.84mL，0.379mmol，2.5％在叔丁醇中)在叔丁醇(50.0mL)和水(10.0mL)中的溶液在室溫下混合38小時(shí)。向以上五個(gè)反應(yīng)中加入固體亞硫酸氫鈉(每個(gè)反應(yīng)約3.00g)，將混合物攪拌1小時(shí)，將所有混合物合并，制成硅膠和二氯甲烷的漿料。真空除去二氯甲烷，以制備硅膠塞。在多個(gè)批次中通過快速層析法進(jìn)行純化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到固體產(chǎn)物，將其用1:4乙酸乙酯-己烷搗碎，以得到白色粉末狀的3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(37.7g，67％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.94(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，6.73-6.69(4H，m)，4.76(1H，d，J＝5.4Hz)，4.52(1H，d，J＝2.4Hz)，4..00-3.95(2H，m)，3.92-3.87(1H，m)，1.96-1.89(1H，m)，1.83-1.81(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.51-1.43(2H，m)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)δ148.2，136.1，124.2，121.9，117.4，115.7，71.3，70.5，62.0，31.4，29.4，19.7；LCMSm/z298.2582([M+H+]，C18H20NO3理論值298.3558)。4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物。用28.0g3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇進(jìn)行反應(yīng)(4次反應(yīng)，每次7.00g)。典型的方法：在氬氣下，將3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(7.00g，13.5mmol)的二氯甲烷(100.0mL)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(14.9mL，107mmol)處理。之后經(jīng)20分鐘非常緩慢地加入亞硫酰氯(2.93mL，40.4mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。將以上四個(gè)反應(yīng)在二氯甲烷和水之間分配，濃縮，以得到殘余物，將其在多個(gè)批次中通過快速層析法進(jìn)行純化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到固體產(chǎn)物，將其用1:10乙酸乙酯-己烷搗碎，以得到類白色粉末狀的4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物(29.4g，粗品91％)，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇。用28.0g的4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物進(jìn)行反應(yīng)(7次反應(yīng)，每次4.00g)。典型的方法：4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物(4.00g，11.6mmol)的DMF(8.0mL)溶液用疊氮化鈉(2.27g，34.9mmol)處理。在Biotage微波中，在密封的20mL小瓶中將混合物在110℃下加熱4小時(shí)。通過用針刺穿小瓶蓋，釋放壓力，更換蓋子，在相同的微波中將混合物在110℃下再加熱12小時(shí)。向以上七個(gè)反應(yīng)中加入鹽水(約400mL)，將混合物攪拌3小時(shí)。上清液水層用二氯甲烷萃取。將底部大塊的暗色沉淀物與以上二氯甲烷層合并，加入二氧化硅，真空除去溶劑，以制備干燥塞(plug)。在多個(gè)批次中通過快速層析法進(jìn)行純化(SiO2，6％-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(18.1g，粗品69％)。2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇。用18.0g的2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇進(jìn)行反應(yīng)(6次反應(yīng)，每次3.00g)。典型的方法：將2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(3.00g，9.31mmol)的THF(32.0mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(2.68g，10.2mmol)、H2O(0.042g，2.32mmol)處理，在室溫下攪拌40小時(shí)。將以上六個(gè)反應(yīng)濃縮至干，溶解于二氯甲烷中，加入二氧化硅，真空除去溶劑，以制備干燥塞。在多個(gè)批次中通過快速層析法進(jìn)行純化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，3％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氫氧化銨)，以得到2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(13.1g，79％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.99-6.77(8H，m)，4.67(1H，m)，3.66(1H，t，J＝18.6Hz)，3.36-3.32(1H，m)，2.94-2.70(3H，m)，1.95-1.93(1H，m)，1.82-1.80(1H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.36-1.27(1H，m)，1.21-1.15(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ150.0，135.0，123.8，123.5，119.7，116.2，74.8，70.5，56.2，33.1，28.1，23.0；LCMSm/z297.2937([M+H+]，C18H21N2O2理論值297.3710)。實(shí)施例1：N-(2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。用15.0g的2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇進(jìn)行反應(yīng)(3次反應(yīng)，每次5.00g)。典型的方法：將2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇(5.00g，16.9mmol)的DCM(55.0mL)和DMF(11.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(9.42mL，67.6mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(3.00mL，17.7mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時(shí)。將以上三個(gè)反應(yīng)在水和CH2Cl2之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(100mL×5)洗滌，以除去DMF，真空濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷中，加入二氧化硅，真空除去溶劑，以制備干燥塞。在多個(gè)批次中通過快速層析法進(jìn)行純化(SiO2，0％-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體，將其用9:1乙醚-己烷搗碎，過濾，干燥，以得到白色粉末狀的實(shí)施例1的N-(2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(25.38g，97％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝9.6，10.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝4.2，10.8，12.0Hz)，3.11(1H，ddd，J＝4.2，9.6，11.4Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.68-1.66(1H，m)，1.35-1.25(2H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，73.0，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；LCMSm/z521.2955([M+H+]，C25H24F3N2O5S理論值521.5281)。用70:30己烷:乙醇洗脫的具有OZ-H的手性制備型HPLC用于將實(shí)施例1拆分為其對(duì)映異構(gòu)體。峰1(保留時(shí)間5分鐘)為實(shí)施例2>99％ee；[α]D＝-3(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝+19(c＝1.0，CH3OH)，峰2(保留時(shí)間9分鐘)為實(shí)施例3>99％ee；[α]D＝+3(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝-23(c＝1.0，CH3OH)。還使用OZ-H固定相柱和1.0mL/分鐘70:30己烷:乙醇實(shí)施分析手性HPLC。實(shí)施例1b的立體選擇性合成式I的化合物還可通過利用已知的手性原料在立體選擇性路線中合成，除去了在合成外消旋物(或其它混合物)后手性分離對(duì)映異構(gòu)體的必要性。以下顯示的合成采用手性烯丙醇，其可隨后環(huán)氧化，并且用三環(huán)部分的陰離子打開手性環(huán)氧化物。該方法還允許指定實(shí)施例1a和實(shí)施例1b的絕對(duì)立體化學(xué)。為了建立這些化合物的絕對(duì)構(gòu)型，進(jìn)行不對(duì)稱合成(流程4B)。手性原料(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷1由已知的R-(+)-環(huán)己烯-2-醇通過文獻(xiàn)方法制備，如在流程4A中顯示的。流程4A原料環(huán)己-2-烯甲酸甲酯根據(jù)在以下參考文獻(xiàn)的支持信息中詳述的方法合成：TimothyR.Ramadhar，Jun-ichiKawakami，AlanJ.Lough和RobertA.Batey，Org.Lett.，2010，12(20)，第4446-4449頁(yè)。該材料(1)根據(jù)在BernhardJ.Lussem和Hans-JoachimGais.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6066-6067中描述的方法去外消旋化，以提供手性(R)-環(huán)己-2-烯醇(2)。文獻(xiàn)值[α]D＝+42(c＝1.0，CHCl3)。(R)-環(huán)己-2-烯醇(2)的環(huán)氧化根據(jù)在ToshioSato，YoshihikoGotoh，MakotoWatanabe和TamotsuFujisawaChemistryLetters，1983，1533-1536中的方法實(shí)施，以提供手性環(huán)氧化物(1R,2R,3S)-順式-2,3-環(huán)氧環(huán)己-1-醇(3)。(1R,2R,3S)-順式-2,3-環(huán)氧環(huán)己-1-醇的芐基化使用在FedericoCalvani，PaoloCrotti，CristinaGardelli，MauroPineschi。Tetrahedron(四面體)，1994，50(45)，12999-13022中的方法實(shí)施，以提供原料1，如在流程4B中顯示的。流程4B合成通過用市售可得的10H-吩噁嗪使先前合成的(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷1環(huán)氧化物打開而開始，以得到2?；衔?使用10％Pd/C在氫氣下去保護(hù)，以得到二醇3，由1，總收率為41％。用亞硫酰氯處理二醇3提供粗品硫化物4。在微波反應(yīng)器中4的疊氮化鈉誘導(dǎo)的疊氮化物置換得到粗品疊氮化物5，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。胺6由5經(jīng)由施陶丁格反應(yīng)合成；由3到6的總收率為49％。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯處理6，以22％收率得到實(shí)施例1b的靶標(biāo)磺酰胺。實(shí)驗(yàn)(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇3。10H-吩噁嗪(0.323g，1.76mmol)的甲苯(1.0mL)溶液用氨基鈉(50重量％在甲苯中的懸浮液，0.274g，3.52mmol)處理。加入(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷1(0.300g，1.47mmol)/甲苯(1.6mL)，將混合物加熱至100℃達(dá)19小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，倒在飽和氯化銨水溶液(100mL)上。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，25g，0％-20乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇2(0.422g，粗品62％)，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇2(0.422g，1.09mmol)的THF:MEOH(1:1，4.6mL)溶液用10％Pd/C(0.110g，0.110mmol)處理，隨后放置在H2(g)氣氛下。將混合物在25℃下攪拌15小時(shí)，隨后通過硅藻土墊過濾，用熱甲醇和乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇3(0.201g，41％，經(jīng)兩步)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ7.00(2H，dd，J＝7.2，0.6Hz)，6.89-6.86(2H，m)，6.80-6.78(2H，m)，6.72(2H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，4.13(1H，brs)，4.03(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，3.90(1H，td，J＝11.4，3.6Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.85-1.73(3H，m)，1.53-1.48(2H，m)；ESI-HRMS計(jì)算值C18H20NO3[M+H+]298.1438，實(shí)測(cè)298.1439。(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇6。在氬氣下，將(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇3(0.201g，0.675mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.147mL，2.03mmol)處理。之后經(jīng)20分鐘加入亞硫酰氯(0.748mL，5.40mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，在二氯甲烷和水之間分配，濃縮，以得到殘余物，將其通過快速層析法純化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(3aS,4R,7aR)-4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物4(0.146g，粗品63％)。(3aS,4R,7aR)-4-(10H-吩噁嗪-10-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物4(0.146g，0.425mmol)的DMF(2.5mL)溶液用疊氮化鈉(0.099g，1.53mmol)處理。在Biotage微波反應(yīng)器中，將混合物在100℃下加熱14小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，用鹽水洗滌，真空濃縮。得到的殘余物通過快速層析法純化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，以得到粗品(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇5(0.106g，粗品77％)，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化。將(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇5(0.106g，0.329mmol)的THF(1.20mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.094g，0.362mmol)、H2O(0.001mL，0.056mmol)處理，在室溫下攪拌17小時(shí)。將溶液濃縮至干，溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，3％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氫氧化銨)，以得到(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇6(0.076g，49％，經(jīng)兩步)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ6.96(2H，dd，J＝7.8，0.6Hz)，6.85(2H，td，J＝7.2，1.2Hz)，6.77(2H，td，J＝7.8，1.2Hz)，6.70(2H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，3.73-3.70(1H，m)，3.42-3.38(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，1.92-1.90(1H，m)，1.86-1.82(2H，m)，1.73-1.71(1H，m)，1.40-1.37(1H，m)，1.22-1.19(1H，m)；ESI-HRMS計(jì)算值C18H21N2O2[M+H+]297.1598，實(shí)測(cè)297.1597。N-((1S,2S,3R)-2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(實(shí)施例1b)。將(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己醇6(0.076g，0.256mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.143mL，1.03mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.048mL，0.282mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)。將混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(30mL×5)洗滌，以除去DMF，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，9％-50％乙酸乙酯-己烷，以得到N-((1S,2S,3R)-2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(實(shí)施例1b)(0.029g，22％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.94(2H，m)，6.88(2H，dt，J＝1.4，7.7，7.8Hz)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.72(2H，m)，3.85-3.82(1H，m)，3.42-3.37(1H，m)，3.12-3.09(1H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.78-1.74(2H，m)，1.67-1.66(1H，m)，1.35-1.27(2H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ151.7，149.6，141.0，135.3，129.2，123.3，122.5，120.8，118.6，115.4，72.9，69.2，59.3，32.3，28.5，22.3；ESI-HRMS計(jì)算值C25H24F3N2O5S[M+H+]521.1353，實(shí)測(cè)521.1349；[α]D＝+13(c＝1.0，CH2Cl2)；[α]D＝-11(c＝1.0，CH3OH)；通過分析手性HPLC>98％還證實(shí)對(duì)映異構(gòu)同一性和純度(OZ-H柱，70:30己烷-EtOH，1mL/分鐘，保留時(shí)間：9分鐘)。因此通過該路線生產(chǎn)的材料與實(shí)施例1的層析拆分的峰2相同，也就是實(shí)施例1b，此外其絕對(duì)立體化學(xué)確定為：N-((1S,2S,3R)-2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。此外，實(shí)施例1a的絕對(duì)構(gòu)型確定為：N-((1R,2R,3S)-2-羥基-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。上述富含旋光性的實(shí)施例1a和1b的合成采用層析分離外消旋的實(shí)施例1，通過手性HPLC或由已知構(gòu)型的富含旋光性的環(huán)己烯-2-醇立體選擇性合成。此外，可拆分在實(shí)施例1的合成中的中間體，隨后富含旋光性的材料向前，以得到實(shí)施例1a或?qū)嵤├?b。例如，外消旋的3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(在流程4B中的中間體3)可通過手性HPLC使用IF-3分析柱(4.6mm直徑×150mm長(zhǎng)，3微米粒徑)，70:30己烷-EtOH，1mL/分鐘)拆分，以得到洗脫的對(duì)映異構(gòu)體，保留時(shí)間分別為3.7(峰1)和4.7(峰2)分鐘。在流程4中，在用3-溴環(huán)己-1-烯使10H-吩噁嗪烷基化時(shí)，引入第一個(gè)立體中心，以得到外消旋的10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪?？蓪?shí)施采用手性催化不對(duì)稱合成10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪，以控制第一立體中心，接著非對(duì)映選擇性滲透，以得到富含旋光性的3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇，如以下描述的。(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇的不對(duì)稱合成。流程5(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇：20mL微波反應(yīng)小瓶裝料Pd2.dba3.CHCl3(0.052g，0.05mmol)和(S,S)-DACH-苯基Trost配體(0.104g，0.15mmol)。將小瓶密封，抽空，反填充氬氣三次。將干燥脫氣的二氯甲烷(2.5mL)加入到該小瓶中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將外消旋的環(huán)己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯(0.238g，1.20mmol)加入到小瓶中，將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至含有10H-吩噁嗪(0.183g，1.00mmol)/干燥脫氣的二氯甲烷(3.0mL)的單獨(dú)的20mL微波反應(yīng)小瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10天。此時(shí)，反應(yīng)混合物在硅膠上蒸發(fā)，經(jīng)歷柱層析法(SiO2；100％己烷)，以得到純的(R)-10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(0.114g，43％)。HRMSm/z264.1383([M+H+]，C18H18NO理論值264.1379)。將(R)-10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪(0.114g，0.432mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(0.056g，0.476mmol)和四氧化鋨(0.040mL，0.004mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(1.30mL)和水(0.30mL)溶液在室溫下混合34小時(shí)。反應(yīng)混合物用固體亞硫酸氫鈉溶液處理，攪拌1小時(shí)，在硅膠上蒸發(fā)，通過快速層析法純化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(0.101g，79％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ7.01-7.00(2H，m)，6.88(2H，bs)，6.80(2H，m)，6.73-6.72(2H，m)，4.14(1H，m)，4.04-4.03(1H，m)，3.90(1H，bs)，1.93(1H，bs)，1.84-1.74(3H，m)，1.53-1.52(2H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ123.3，122.3，118.7，115.3，72.2，70.6，64.3，30.8，28.7，19.1；HRMSm/z298.1437([M+H+]，C18H20NO3理論值298.1438)。采用這種方式生產(chǎn)的材料呈現(xiàn)[α]D＝+0.03(c＝1.0，CH2Cl2)。通過分析手性HPLC>99％證實(shí)對(duì)映異構(gòu)純度(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分鐘，保留時(shí)間：4.7分鐘)。該材料與4.7分鐘外消旋物的峰2共洗脫。此外，通過相同的手性HPLC分析，通過流程1B的方法(即，由(R)-(+)-環(huán)己-2-烯醇)生產(chǎn)的(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇具有保留時(shí)間4.7分鐘，這證實(shí)了來自以上顯示的不對(duì)稱催化的產(chǎn)物的絕對(duì)立體化學(xué)，即，(R)-10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10H-吩噁嗪和(1R,2S,3R)-3-(10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。其它對(duì)映異構(gòu)系列可通過相同的方法評(píng)價(jià)，但是采用手性配體的相對(duì)的對(duì)映異構(gòu)體，即，在不對(duì)稱烯丙基化步驟中，使用(R,R)-DACH-苯基Trost配體。實(shí)施例2合成由用市售可得的3-溴環(huán)己-1-烯使市售可得的5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]ox氮雜環(huán)庚烯的烷基化開始，以83％收率得到5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯(oxazepine)。烯烴的四氧化鋨催化的二羥基化以40％收率得到二醇。用甲磺酰氯處理二醇以10％收率提供甲磺酸酯。甲磺酸酯的疊氮化鈉誘導(dǎo)的疊氮化物置換得到區(qū)域異構(gòu)疊氮化物：以29％收率得到2-疊氮基-6-三環(huán)環(huán)己醇，以17％收率得到2-疊氮基-3-三環(huán)環(huán)己醇。2-氨基-6-三環(huán)環(huán)己醇由2-疊氮基-6-三環(huán)環(huán)己醇經(jīng)由施陶丁格反應(yīng)以80％收率合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯處理2-氨基-6-三環(huán)環(huán)己醇以53％收率得到實(shí)施例2的靶標(biāo)磺酰胺。5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯。在室溫下，向5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯(4.37g，22.1mmol)的DMF(22mL)溶液加入NaH(0.975g，24.4mmol，60％在礦物油中的懸浮液)。將混合物在室溫下混合20分鐘。在室溫下，將3-溴環(huán)己-1-烯(7.12g，44.2mmol)加入到以上溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，真空濃縮，以得到殘余物，將其通過快速層析法純化(SiO2，0％-5％乙酸乙酯/己烷)，以得到5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯(5.08g，83％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(1H，m)，7.17-7.14(3H，m)，7.06-7.04(1H，m)，6.97-6.94(1H，m)，6.89-6.87(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，5.99-5.98(1H，m)，5.71(1H，d，J＝10.2Hz)，4.58(1H，d，J＝14.4Hz)，4.35-4.32(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.97-1.86(2H，m)，1.70-1.65(2H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ157.8，147.5，141.0，131.9，131.2，129.7，128.7，128.1，124.4，123.7，122.1，120.1，119.6，118.2，56.9，48.6，26.9，25.2，21.6；LCMSm/z278.3577([M+H+]，C19H20NO理論值278.3677)。(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。將5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯(5.08g，18.3mmol)、四氧化鋨(1.84mL，0.183mmol，2.5％在叔丁醇中)和N-甲基嗎啉N-氧化物(2.35g，20.1mmol)的叔丁醇：水(25mL：5mL)溶液在室溫下混合34小時(shí)。反應(yīng)混合物用固體亞硫酸氫鈉處理1小時(shí)，濃縮，通過快速層析法純化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。(2.30g，40％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.31(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.24(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.11-7.10(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，7.00-6.97(2H，m)，6.88(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，6.62-6.60(1H，m)，4.59(1H，d，J＝14.4Hz)，4.43(1H，d，J＝3.6Hz)，4.39(1H，d，J＝5.4Hz)，4.28(1H，d，J＝14.4Hz)，3.97(1H，bs)，3.81(1H，td，J＝4.8，10.2Hz)，3.65(1H，td，J＝3.0，6.0Hz)，1.67-1.65(1H，m)，1.59-1.46(3H，m)，1.42-1.35(2H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ150.6，129.0，128.5，124.4，123.6，123.1，122.0，120.4，72.5，69.0，62.0，49.9，29.9，27.5，19.6；LCMSm/z312.3229([M+H+]，C19H22NO3理論值312.3823)。(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)-2-羥基環(huán)己基甲磺酸酯。在氬氣下，在0℃下，向外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(2.30g，7.39mmol)的吡啶(16.0mL)溶液加入甲磺酰氯(0.572mL，7.39mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用1NHCl處理，用DCM萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，濃縮，以得到殘余物，將其通過快速層析法純化(SiO2，90％二氯甲烷-己烷)，以得到外消旋-(1S,2R,3S)-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)-2-羥基環(huán)己基甲磺酸酯(0.301g，10％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.29-7.28(1H，m)，7.25-7.23(1H，m)，7.11-7.09(2H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.97-6.94(1H，m)，6.81-6.79(1H，m)，4.89-4.87(1H，m)，4.45(2H，s)，4.38-4.37(1H，m)，4.06(1H，td，J＝10.2，3.6Hz)，2.94(3H，s)，1.85-1.82(1H，m)，1.72-1.58(4H，m)，1.51-1.49(1H，m)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ157.9，149.6，141.0，130.7，128.7，128.6，124.1，123.4，121.9，121.4，121.1，119.4，83.2，69.1，59.3，48.8，37.5，30.7，29.0，18.6；LCMSm/z390.3659([M+H+]，C20H24NO5S理論值390.4727)。(1R,2R,6S)-rel-2-疊氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇。將(1S,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)-2-羥基環(huán)己基甲磺酸酯(0.301g，0.773mmol)的DMF(1mL)溶液用疊氮化鈉(0.075g，1.16mmol)處理。在Biotage微波反應(yīng)器中將混合物在110℃下加熱14小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液，混合物在二氯甲烷中萃取，真空濃縮。得到的殘余物通過快速層析法純化(SiO2，10％乙酸乙酯-己烷)，以得到主要產(chǎn)物-(1R,2R,6S)-rel-2-疊氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇(0.075g，29％)和次要產(chǎn)物-(1R,2R,6S)-rel-2-疊氮基-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇(0.044g，17％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.28(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.23(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.12-7.11(2H，d)，7.06-7.03(2H，m)，6.92-6.89(1H，m)，6.72-6.69(1H，m)，4.65(1H，d，J＝14.4Hz)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，3.83(1H，td，J＝10.2，4.8Hz)，3.63(1H，td，J＝10.8，4.8Hz)，3.35-3.32(1H，m)，2.05-2.01(2H，m)，1.75-1.73(1H，m)，1.43-1.31(3H，m)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ158.8，148.4，142.1，131.1，128.8，128.2，123.9，123.6，121.4，120.5，119.8，119.4，71.9，69.2，60.8，46.9，33.6，31.3，20.7；LCMSm/z337.2954([M+H+]，C19H21N4O2理論值337.3951)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.25-7.21(2H，m)，7.12-7.02(4H，m)，6.95-6.92(1H，m)，6.79-6.77(1H，m)，4.42(2H，s)，4.21(1H，d，J＝1.2Hz)，3.98(1H，td，J＝11.4，3.6Hz)，3.61-3.60(1H，dd，J＝10.8，3.0Hz)，1.79-1.77(1H，m)，1.66-1.61(2H，m)，1.55-1.46(3H，m)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ158.0，149.3，140.6，131.1，128.6，128.3，123.9，123.3，121.4，121.0，120.8，119.4，69.4，65.4，59.2，46.91，31.2，29.0，19.0；LCMSm/z337.3301([M+H+]，C19H21N4O2理論值337.3951)。(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇。將(1R,2R,6S)-rel-2-疊氮基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇(0.075g，0.223mmol)的THF(0.8mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.064g，0.245mmol)、H2O(0.001mL，0.056mmol)處理，在室溫下攪拌17小時(shí)。將溶液濃縮至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷：甲醇：35％氫氧化銨)，以得到(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇(0.055g，80％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.29-7.25(3H，m)，7.61-7.15(1H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.93(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，6.75-6.72(1H，m)，4.73(1H，d，J＝15.0Hz)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，3.86(1H，td，J＝10.2，4.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，2.92(1H，td，J＝10.8，4.2Hz)，2.10-2.09(1H，m)，1.93-1.91(1H，m)，1.76-1.74(1H，m)，1.49-1.41(2H，m)，1.24-1.18(1H，m)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ157.8，148.4，143.1，131.1，128.7，127.9，124.2，123.8，121.2，120.9，120.0，119.8，73.4，69.1，51.1，46.5，34.3，32.8，21.3；LCMSm/z311.2788([M+H+]，C19H23N2O2理論值311.3976)。N-((1R,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。將(1S,2R,6S)-rel-2-氨基-6-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)環(huán)己醇(0.055g，0.177mmol)的DMF(1.5mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(0.030mL，0.212mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.033mL，0.195mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。將混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(30mL×3)洗滌，以除去DMF，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，25％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到N-((1R,2R,3S)-rel-3-(二苯并[b,e][1,4]氧雜氮雜環(huán)庚烯-5(11H)-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.050g，53％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.74-7.72(2H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.18-6.90(7H，m)，6.93-6.90(1H，m)，6.73-6.70(1H，m)，4.31(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，3.83(1H，dd，J＝10.2，4.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝10.2，3.6Hz)，3.29(1H，dd，J＝10.2，10.2Hz)，2.06-2.00(2H，m)，1.69-1.68(1H，m)，1.41-1.28(3H，m)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ158.2，151.5，148.9，142.6，140.2，130.2，128.9，128.6，124.5，123.9，121.3，120.7，120.5，119.9，119.5，71.3，69.3，53.4，33.9，33.2，20.8；LCMSm/z535.2464([M+H+]，C26H27F3N2O5S理論值536.5621)。實(shí)施例3，4，5，6和7R5＝OCF3(實(shí)施例3)，R5＝Cl(實(shí)施例4)，R5＝CN(實(shí)施例5)，R5＝OCH3(實(shí)施例6)，R5＝H(實(shí)施例7)。到外消旋的實(shí)施例3的第一條路線：9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑。將咔唑(4.00g，23.9mmol)的DMF(40mL)溶液冷卻至0℃，用NaH(60％在礦物油中的懸浮液，1.00g，25.1，mmol)處理，攪拌0.5小時(shí)，隨后用3-溴-環(huán)己-1-烯(3.03mL，26.3mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌14小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的甲醇中，攪拌，直至白色固體沉淀，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(5.41g，91％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6.11-6.14(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，5.33-5.38(1H，m)，2.33-2.36(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.02-2.05(1H，m)，1.89-1.92(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ140.1，131.0，129.1，125.5，123.5，123.4，120.4，118.9，52.0，27.7，25.0，22.2；(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。在25℃下，將9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(4.00g，16.2mmol)的t-BuOH-H2O5:1(20.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，2.02mL，0.162mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(2.08g，17.8mmol)處理。將混合物在25℃下攪拌14小時(shí)，用亞硫酸氫鈉的飽和水溶液(5mL)處理，攪拌另外的1小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明泡沫狀的標(biāo)題化合物(4.86g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.10(2H，brs)，7.44(2H，brs)，7.32(1H，brs)，7.24(3H，brs)，4.65(1H，td，J＝14.4，4.2Hz)，4.65(1H，td，J＝10.2Hz)，3.75(1H，s)，2.92(2H，brs)，2.27(1H，qd，J＝14.4，5.4Hz)，1.86-1.94(3H，m)，1.62-1.64(1H，m)，1.43(1H，t，J＝14.4Hz)；LCMSm/z282.1503([M+H+]，C18H19NO2理論值282.1489)。(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基甲磺酸酯。將(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(4.86g，15.7mmol)的吡啶(5.0mL)溶液冷卻至0℃，用逐滴的甲磺酰氯(1.22mL，15.7mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。將殘余物懸浮于CH2Cl2(200mL)中，有機(jī)相用1MHCl(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(6.12g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.08(2H，brs)，2H[7.59(brs)，7.50(brs)]，7.46(2H，t，J＝7.2Hz)，7.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(1H，brs)，5.40(1H，d，J＝10.2Hz)，5.14(1H，td，J＝12.0，4.2Hz)，4.51(1H，brs)，2.29(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.16-2.18(1H，m)，2.10-2.11(1H，m)，2.02-2.06(1H，m)，1.76(2H，t，J＝12.0Hz)，1.54(3H，s)；LCMSm/z360.1267([M+H+]，C19H21NO4S理論值360.1264)。(1R,2S,6R)-rel-2-疊氮基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基甲磺酸酯(6.12g，17.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液用NaN3(1.66g，25.5mmol)處理，并且加熱至70℃達(dá)14小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，在飽和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油狀的標(biāo)題化合物(0.792g，15％)，剩余的為未反應(yīng)的原料。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamers)的混合物)2H[8.13(t，J＝8.4Hz)，8.09(t，J＝7.8Hz)]，7.57(1H，t，J＝9.6Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.43(1H，t，J＝6.0Hz)，2H[7.30(t，J＝7.8Hz)，7.26-7.28(m)]，5.32(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[4.64(td，J＝4.2Hz)，4.40-4.48(m)]，1H[3.67(ddd，J＝12.6，9.6，4.2Hz)，3.53-3.57(m)]，1H[2.60，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.45(qd，J＝12.0，3.6Hz)]，1H[2.34-2.37(m)，2.25(brs)]，2.17(1H，m)，3H[2.03-2.06(m)，2.02(s)，1.93-2.00(m)]，2H[1.74(qd，J＝13.8，3.6Hz)，1.53-1.65(m)]；LCMSm/z307.1559([M+H+]，C20H24N2O理論值307.1553)。(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(1R,2S,6R)-rel-2-疊氮基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.792g，mmol)的DMF(10.0mL)溶液用PPh3(4.71g，18.0mmol)、H2O(0.5mL)處理，在25℃下攪拌14小時(shí)。將混合物真空濃縮，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非極性雜質(zhì)，接著0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接著17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脫產(chǎn)品)。將經(jīng)純化的餾分合并，與甲苯共沸干燥，以得到米色油狀的標(biāo)題化合物(0.238g，39％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.6Hz)，4.33-4.37(1H，ddd，J＝12.6，9.6，6.0Hz)，4.03(1H，t，J＝9.6Hz)，2.65-2.69(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.40(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，1.88-1.90(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝10.8，3.0Hz)，1.77-1.79(1H，m)，1.51(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ141.9，138.7，132.3，126.1，125.5，124.3，120.8，120.2，119.21，119.15，111.7，109.3，75.7，60.2，56.0，33.3，28.9，23.4；LCMSm/z281.1851([M+H+]，C18H20N2O理論值281.1648)。到外消旋的實(shí)施例3的第二條路線和單一對(duì)映異構(gòu)體實(shí)施例3a和3b9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑。將咔唑(4.00g，23.9mmol)的DMF(40mL)溶液冷卻至0℃，用NaH(60％在礦物油中的懸浮液，1.00g，25.1，mmol)處理，攪拌0.5小時(shí)，隨后用3-溴-環(huán)己-1-烯(3.03mL，26.3mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl水溶液(100mL)淬滅。對(duì)于較大規(guī)模，混合物可用H2O(100mL)、CH3OH(200mL)處理，隨后通過過濾收集已形成的白色固體。或者，混合物用CH2Cl2-己烷(50:50混合物，3×200mL)萃取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，100％己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的甲醇中，攪拌，直至白色固體沉淀，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(5.41g，91％)。11HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.2Hz)，6..11-6.14(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，5.33-5.38(1H，m)，2.33-2.36(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.02-2.05(1H，m)，1.89-1.92(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ140.1，131.0，129.1，125.5，123.5，123.4，120.4，118.9，52.0，27.7，25.0，22.2。(1R,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。在25℃下，將9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(4.00g，16.2mmol)的t-BuOH-H2O5:1(20.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，2.02mL，0.162mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(2.08g，17.8mmol)處理。將混合物在25℃下攪拌14小時(shí)，用亞硫酸氫鈉的飽和水溶液(5mL)處理，攪拌另外的1小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。將純的餾分合并，真空濃縮，隨后再懸浮于最少量的乙酸乙酯，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(4.86g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.10(2H，brs)，7.44(2H，brs)，7.32(1H，brs)，7.24(3H，brs)，4.65(1H，td，J＝14.4，4.2Hz)，4.65(1H，td，J＝10.2Hz)，3.75(1H，s)，2.92(2H，brs)，2.27(1H，qd，J＝14.4，5.4Hz)，1.86-1.94(3H，m)，1.62-1.64(1H，m)，1.43(1H，t，J＝14.4Hz)；LCMSm/z282.1503([M+H+]，C18H19NO2理論值282.1489)。(3aS,4R,7aR)-rel-4-(9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物。將外消旋-(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(5.34g，19.0mmol)的CH2Cl2(50.0mL)溶液冷卻至0℃，用逐滴的三乙胺(21.1mL，152.0mmol)和SOCl2(緩慢，經(jīng)30分鐘)(4.14mL，57.0mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)，倒在飽和氯化鈉水溶液(100mL)上，隨后在CH2Cl2(3×100mL)中萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物(7.13g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為亞硫酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)8.06-8.18(2H，m)，4H[7.66(brs)，7.33-7.47(m)，7.23-7.27(2H，m)，1H[5.51(dd，J＝9.6，4.8Hz)]，1H[5.42(ddd，J＝14.4，9.6，4.8Hz)，4.50(ddd，J＝14.4，9.6，4.8Hz)]，1H[5.34-5.37(m)，4.90-4.92(m)]，2.55-2.58(1H，m)，2.45(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)，2.10-2.16(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，1.90-1.97(1H，m)，1.90(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)；LCMSm/z328.0997([M+H+]，C18H17NO3S理論值328.1002)。(1S,2S,6R)-rel-2-疊氮基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將外消旋-(3aS,4R,7aR)-4-(9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物(11.0g，33.6mmol)的DMF(40.0mL)溶液用NaN3(6.56g，100.8mmol)處理，并且加熱至100℃達(dá)72小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，在飽和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。材料可通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油狀的標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)2H[8.13(t，J＝8.4Hz)，8.09(t，J＝7.8Hz)]，7.57(1H，t，J＝9.6Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.43(1H，t，J＝6.0Hz)，2H[7.30(t，J＝7.8Hz)，7.26-7.28(m)]，5.32(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[4.64(td，J＝4.2Hz)，4.40-4.48(m)]，1H[3.67(ddd，J＝12.6，9.6，4.2Hz)，3.53-3.57(m)]，1H[2.60，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.45(qd，J＝12.0，3.6Hz)]，1H[2.34-2.37(m)，2.25(brs)]，2.17(1H，m)，3H[2.03-2.06(m)，2.02(s)，1.93-2.00(m)]，2H[1.74(qd，J＝13.8，3.6Hz)，1.53-1.65(m)]；LCMSm/z307.1559([M+H+]，C20H24N2O理論值307.1553)。外消旋-(1S,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。由先前的步驟，將粗品殘余物懸浮于THF(50mL)中，用PPh3(13.2g，50.4mmol)、H2O(1.0mL)處理，在25℃下攪拌14小時(shí)。將混合物真空濃縮，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非極性雜質(zhì)，接著0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接著17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脫產(chǎn)品)。將經(jīng)純化的餾分合并，與甲苯共沸干燥，以得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(6.11g，65％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.6Hz)，4.33-4.37(1H，ddd，J＝12.6，9.6，6.0Hz)，4.03(1H，t，J＝9.6Hz)，2.65-2.69(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.40(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，1.88-1.90(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝10.8，3.0Hz)，1.77-1.79(1H，m)，1.51(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25(1H，qd，J＝13.8，3.6Hz)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ141.9，138.7，132.3，126.1，125.5，124.3，120.8，120.2，119.21，119.15，111.7，109.3，75.7，60.2，56.0，33.3，28.9，23.4；LCMSm/z281.1851([M+H+]，C18H20N2O理論值281.1648)。(1S,2S,3R)-rel-N-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。將外消旋-(1S,2S,6R)-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(7.11g，25.4mmol)的DMF(50.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(3.52mL，25.4mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(4.30mL，25.4mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(200mL)和CH2Cl2(300mL)之間分配。水層用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(4×200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-25％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(11.9g，88％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)2H[8.11(d，J＝7.2Hz)，8.06(d，J＝7.8Hz)]，2H[7.93(d，J＝9.0Hz)，7.86(d，J＝9.0Hz)]，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)]，7.38-7.45(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(3H，m)，5.76(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.19(d，J＝4.8Hz)，5.09(d，J＝8.4Hz)]，2H[4.56(td，J＝12.0，4.2Hz)，4.29-4.38(m)]，1H[3.60-3.66(m)，3.23-3.27(m)]，1H[2.49(qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.41(qd，J＝11.1，1.8Hz)]，1H[2.24-2.25(m)，2.19(m)]，2H[1.97(t，J＝15.0Hz)，1.90(d，J＝10.8Hz)]，2H[1.59-1.66(m)，1.47-1.55(m)]；LCMSm/z505.1415([M+H+]，C25H23F3N2O4S理論值505.1403)。由ChiralcelOD-H拆分得到實(shí)施例3的純的對(duì)映異構(gòu)體，制備規(guī)格，用100％MeOH洗脫。峰1：實(shí)施例3aN-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺N-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；tR＝4.4分鐘；白色固體，熔點(diǎn)107-109℃(由IPA-己烷)：[α]D＝-7(1.0，在CH2Cl2中)，[α]D＝+5(1.0，在CH3OH中)。峰2：實(shí)施例3bN-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺N-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；tR＝6.7分鐘；白色固體，熔點(diǎn)107-109℃(由IPA-己烷)：[α]D＝+7(1.0，在CH2Cl2中)，[α]D＝-5(1.0，在CH3OH中)。采用與用于吩噁嗪實(shí)施例1a和1b精確類似的方式，可指定實(shí)施例3a和3b的絕對(duì)構(gòu)型，也就是，通過由已知絕對(duì)構(gòu)型的手性原料(參見流程4A)立體選擇性合成(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。在25℃下，將9H-咔唑(0.500g，3.00mmol)的甲苯(8.0mL)溶液用氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，0.240g，6.00mmol)和(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(0.582g，2.85mmol)處理，攪拌0.5小時(shí)。隨后將容器密封，將混合物加熱至90℃達(dá)14小時(shí)。將容器冷卻，用飽和氯化銨溶液(50mL)處理，隨后用甲苯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明油狀的標(biāo)題化合物(0.371g，33％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.60(1H，brm)，7.43-7.46(6H，m)，7.37(2H，t，J＝7.2Hz)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，4.89(1H，ddd，J＝12.6，11.4，4.8Hz)，4.80(1H，d，J＝11.4Hz)，4.66(1H，d，J＝11.4Hz)，4.52(1H，ddd，J＝11.4，9.0，3.0Hz)，4.11-4.14(1H，m)，2.45(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，2.25-2.31(1H，m)，2.16(1H，d，J＝8.4Hz)，1.99-2.05(1H，m)，1.94(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.72-1.78(1H，m)，1.56-1.63(1H，m)；LCMSm/z372.2047([M+H+]，C25H25NO2理論值372.1958)。(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。將(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.100g，0.269mmol)的THF:MeOH(1:1，8.0mL)溶液用10％Pd/C(0.030g)處理，放置在H2(g)氣氛下，在25℃下攪拌6小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，以得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.035g，47％)。[α]D＝+0.41(c＝1.0，CH2Cl2)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，d，J＝7.2Hz)，7.05-7.31(2H，brs)，6.96(2H，t，J＝7.2Hz)，4.47(1H，ddd，J＝7.8，5.4，3.6Hz)，4.16(1H，q，J＝6.0Hz)，3.98(1H，t，J＝3.6Hz)，3.30-3.60(2H，brs)，2.60-2.90(2H，brs)，2.44(1H，brs)，2.28(1H，六重峰，J＝7.8Hz)，1.93(1H，六重峰，J＝6.0Hz)，1.74(1H，六重峰，J＝7.2Hz)，1.54(1H，六重峰，J＝7.8Hz)；LCMSm/z282.1482([M+H+]，C18H20NO2理論值282.1489)。旋光純的二醇通過以上對(duì)于實(shí)施例3所描述的相同系列的轉(zhuǎn)化向前以達(dá)到最終產(chǎn)物，實(shí)施例3b，N-((1S,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。通過手性分析型HPLC分析，由旋光性(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷生產(chǎn)的實(shí)施例3b與峰2共洗脫(ChiralcelOD-H20％IPA-己烷，峰1：tR＝7.5分鐘，峰2：tR＝25.1分鐘)，這樣建立實(shí)施例3b的絕對(duì)立體化學(xué)為1S,2S,3R。此外，制備型和分析型HPLC方法的對(duì)映異構(gòu)體的峰-1，N-((1R,2R,3S)-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，實(shí)施例3a的絕對(duì)立體化學(xué)確定為1R,2R,3S。采用與對(duì)于實(shí)施例1a和1b精確類似的方式，可在實(shí)施例3a或3b的合成中進(jìn)行中間體的不對(duì)稱合成。因此如以下描述的進(jìn)行(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇的合成。(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇：20mL微波反應(yīng)小瓶裝料Pd2.dba3.CHCl3(0.052g，0.05mmol)和(S,S)-DACH-苯基Trost配體(0.104g，0.15mmol)。將小瓶密封，抽空反填充氬氣三次。將干燥脫氣的二氯甲烷(2.5mL)加入到該小瓶中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將外消旋的環(huán)己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯(0.238g，1.2mmol)加入到小瓶中，將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至含有9H-咔唑(0.167g，1.00mmol)/干燥脫氣的二氯甲烷(3.0mL)的單獨(dú)的20mL微波反應(yīng)小瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10天。此時(shí)，反應(yīng)混合物在硅膠上蒸發(fā)，經(jīng)歷柱層析法(SiO2；100％己烷)，以得到純的(R)-9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(0.082g，33％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.05-8.04(2H，m)，7.55(2H，bs)，7.36(2H，bs)，7.15(2H，bs)，6.08(1H，bs)，5.86(1H，bs)，5.39(1H，bs)，2.31-2.17(3H，m)，1.99-1.92(3H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ140..0，130.5，128.8，125.1，123.2，119.7，118.5，109.9，51.7，27.2，24.5，21.8；HRMSm/z248.1434([M+H+]，C18H18N理論值248..1436)。將(R)-9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑(0.035g，0..142mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(0.018g，0.156mmol)和四氧化鋨(0.016mL，0.001mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(1.00mL)和水(0.10mL)溶液在室溫下混合60小時(shí)。反應(yīng)混合物用固體亞硫酸氫鈉溶液處理，攪拌1小時(shí)，在硅膠上蒸發(fā)，通過快速層析法純化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(0.037g，95％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.07(2H，d，J＝6.6Hz)，7.65-7.63(2H，m)，7.40(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，4.55(1H，dd，J＝10.8，3Hz)，4.23(1H，d，J＝2.4Hz)，2.51-2.44(1H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.88-1.77(3H，m)，1.70-1.67(1H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ125.1，119.7，118.3，71.0，70.5，55.3，31.1，28.8，19.1；LCMSm/z282.2184([M+H+]，C18H20NO2理論值282.1489)。采用這種方式生產(chǎn)的材料呈現(xiàn)[α]D＝+0..43(c＝1.0，CH2Cl2)。通過分析手性HPLC>99％(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分鐘，保留時(shí)間：5.2分鐘)，還證實(shí)對(duì)映異構(gòu)同一性和純度。(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇的備選合成：9H-咔唑(0.500g，3.00mmol)的甲苯(8.0mL)溶液用氫化鈉(60重量％在礦物油中的分散體，0.240g，6..00mmol)處理。加入(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(0.582g，2.85mmol)，將混合物加熱至100℃達(dá)24小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，倒在飽和氯化銨水溶液(100mL)上。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，0％-20乙酸乙酯-己烷)，以得到(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.125g，82％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，bs)，7.46-7.41(6H，m)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.23(2H，t，J＝7.8Hz)，4.91-4.87(1H，m)，4.80-4.79(1H，m)，4.66-4.64(1H，m)，4.53-4.49(1H，m)，4.13-4.12(1H，m)，2.45(1H，ddd，J＝26.4，13.2，4.2Hz)，2.28-2.25(2H，m)，2.16-2.15(1H，m)，2.02-1.90(2H，m)，1.75-1.73(1H，m)，1.62-1.56(1H，m)；LCMSm/z372.2057([M+H+]，C25H26NO2理論值372.1959)。(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.100g，0.269mmol)的THF:MEOH(1:1，1.10mL)溶液用10％Pd/C(0.030g，0.029mmol)處理，隨后放置在H2(g)氣氛下。將混合物在25℃下攪拌24小時(shí)，隨后通過硅藻土墊過濾，用熱甲醇和乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過快速層析法純化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到(1R,2S,3R)-3-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(0.035g，47％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ8.07(2H，d，J＝6.6Hz)，7.65-7.62(2H，bs)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(2H，d，J＝7.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝10.8，3Hz)，4.23(1H，d，J＝1.8Hz)，2.51-2.44(1H，m)，2.11-1.92(2H，m)，1.88-1.72(3H，m)，1.70-1.67(1H，m)；13CNMR(150MHz，MeOD)δ125.1，119.7，118.3，109.1，71.0，70.5，55.3，31.1，28.8，19.1；HRMSm/z282.1482([M+H+]，C18H20NO2理論值282.1489)。采用這種方式生產(chǎn)的材料呈現(xiàn)[α]D＝+0.41(c＝1.0，CH2Cl2)。通過分析手性HPLC>99％(IF-3柱，70:30己烷-EtOH，1.5mL/分鐘，保留時(shí)間：5.2分鐘)，還證實(shí)對(duì)映異構(gòu)同一性和純度。這證實(shí)了通過以上顯示的(S,S)-DACH-苯基Trost配體介導(dǎo)的催化方法得到的材料的絕對(duì)立體化學(xué)，即，在第一步中得到(R)-9-(環(huán)己-2-烯-1-基)-9H-咔唑，以產(chǎn)生立體中心。如在實(shí)施例1中，通過相同的方法，但是采用手性配體的相對(duì)的對(duì)映異構(gòu)體，即，在不對(duì)稱烯丙基化步驟中，使用(R,R)-DACH-苯基Trost配體，可得到其它對(duì)映異構(gòu)系列。實(shí)施例4-7N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-氯苯磺酰胺實(shí)施例4。將(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.059g，0.210mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(29.0μL，0.210mmol)和4-氯苯磺酰氯(0.044g，0.210mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯中，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的實(shí)施例4(0.500g，52％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.11(1H，dd，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝6.6Hz)，7.42(2H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.24(2H，dt，J＝15.0，7.2Hz)，5.14(1H，d，J＝3.6Hz)，4.29-4.37(2H，m)，3.20-3.25(1H，m)，2.38-2.45(1H，m)，2.23-2.27(1H，m)，2.09(1H，brs)，1.89-1.92(2H，m)，1.48-1.54(2H，m)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ141.6，138.3，129.6，128.9，126.2，125.7，120.1，119.7，111.4，109.1，73.0，60.1，59.0，31.7，28.3，22.9；LCMSm/z455.1202([M+H+]，C24H23ClN2O3S理論值455.1191)。N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-氰基苯磺酰胺實(shí)施例5。將(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.078g，0.276mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(38μL，0.276mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.056g，0.276mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙醚中，并且通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的實(shí)施例5(0.0434g，35％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，2H[7.91(d，J＝8.4Hz)，7.87(d，J＝8.4Hz)]，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，2H[7.44(t，J＝7.2Hz)，7.40(t，J＝7.8Hz)]，1H[7.36(d，J＝8.4Hz)，7.33(d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，dt，J＝20.4，7.2Hz)，5.73(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.29(d，J＝9.0Hz)，5.19(d，J＝6.0Hz)]，1H[4.55(ddd，J＝13.8，12.6，4.2Hz)，4.31(ddd，J＝13.8，10.2，4.2Hz)]，4.24(1H，t，J＝9.6Hz)，1H[3.56-3.65(m)，3.21-3.28(m)]，1H[2.48-2.51(m)，2.35-2.42(m)]，2.16-2.20(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.47(2H，t，J＝10.8Hz)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ145.1，141.6，138.3，133.0，127.9，127.7，126.3，125.6，124.6，122.9，121.0，120.4，119.7，117.6，116.4，111.4，109.1，72.9，60.1，59.1，32.1，28.5，22.9；LCMSm/z446.1546([M+H+]，C25H23N3O3S理論值446.1533)。N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺實(shí)施例6。將(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.0786g，0.280mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(39.0μL，0.280mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.0580g，0.280mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯和通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的實(shí)施例6(0.0521g，41％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.11(1H，d，J＝7.2Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝6.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.4Hz)，7.21(2H，dt，J＝13.2，7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，5.36(1H，d，J＝6.0Hz)，4.28-4.34(2H，m)，3.82(3H，s)，3.15-3.20(1H，m)，2.49(1H，brs)，2.36(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.05-2.09(1H，m)，1.82(2H，t，J＝12.6Hz)，1.40-1.50(2H，m)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ163.0，141.6，138.4，132.1，129.5，126.0，125.5，124.4，122.8，120.8，120.2，119.34，119.27，117.6，114.4，111.5，109.2，72.9，59.8，59.0，55.7，31.5，28.4，23.0；LCMSm/z451.1887([M+H+]，C25H26N2O4S理論值451.1686)。N-((1S,2S,3R)-rel-3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)苯磺酰胺實(shí)施例7。將(1R,2S,6R)-rel-2-氨基-6-(9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.0791g，0.282mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(39.0μL，0.282mmol)和苯磺酰氯(36.0μL，0.282mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的實(shí)施例7(0.0454g，38％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，q，J＝5.4Hz)，2H[7.92(d，J＝7.8Hz)，7.83(d，J＝7.2Hz)]，7.56(1H，q，J＝7.2Hz)，7.49-7.53(3H，m)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(2H，dt，J＝12.6，7.8Hz)，5.77(1H，t，J＝10.2Hz)，1H[5.30(d，J＝4.8Hz)，5.13(d，J＝9.0Hz)]，2H[4.56(td，J＝12.6，4.2Hz)，4.29-4.37(m)]，1H[3.60-3.66(m)，3.22-3.26(m)]，1H[2.48(qd，J＝13.2，3.6Hz)，2.41(qd，J＝12.6，3.6Hz)]，2.29(1H，brs)，2.15-2.18(1H，brs)，2H[1.91-1.96(m)，1.84-1.87(m)]，2H[(1.54-1.63(m)，1.42-1.52(m)]；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ141.6，140.6，138.4，132.9，129.3，127.3，127.1，126.1，125.6，124.5，122.9，120.9，120.3，119.5，111.5，109.2，73.0，59.9，59.1，31.6，28.4，22.9；LCMSm/z421.1618([M+H+]，C24H24N2O3S理論值421.1580)。實(shí)施例8和9R5＝OCF3(實(shí)施例8)，R5＝Cl(實(shí)施例9)10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-1。將5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(1.00g，4.76mmol)的DMF(5.0mL)溶液冷卻至0℃，用NaH(60％在礦物油中的懸浮液，0.200g，5.00mmol)和碘甲烷(0.33mL，5.24mmol)處理。將溶液溫?zé)嶂?5℃，攪拌14小時(shí)。將混合物倒在飽和NaCl水溶液(100mL)上，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘余物通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.886g，83％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.90(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.11(1H，td，J＝7.2，1.8Hz)，7.07(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.02(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.46(1H，s)，3.55(3H，s)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ168.8，150.8，143.4，135.8，133.1，132.7，125.9，125.0，124.5，123.4，122.8，120.4，118.7，38.3；LCMSm/z225.1040([M+H+]，C14H12N2O理論值225.1022)。外消旋-5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-1。將10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.622g，2.77mmol)的CHCl3(5.0mL)溶液用Et3N(1.15g，8.32mmol)和3-溴環(huán)己-1-烯(0.38mL，3.32mmol)處理。將溶液溫?zé)嶂?0℃，攪拌2小時(shí)。將混合物真空濃縮，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.836g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為構(gòu)象異構(gòu)體的混合物)1H[7.78(d，J＝6.6Hz)，7.62(td，J＝6.0，1.2Hz)]，7.19-7.25(1H，m)，7.04-7.12(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，6.93-6.97(1H，m)，1H[6.86-6.89(m)，6.75(d，J＝7.8Hz)，1H[5.91-5.94(m)，5.89-5.90(m)]，1H[5.68-5.69(m)，5.63-5.64(m)]，4.45(1H，brs)，3H[3.47(s)，3.45(s)]，1.90(2H，brs)，1.80-1.84(1H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.48-1.65(1H，m)，1.43-1.48(1H，m)；LCMSm/z305.1690([M+H+]，C20H20N2O理論值305.1648)。5-((1R,2S,3R)-rel-2,3-二羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-1。在25℃下，將外消旋-5-(環(huán)己-2-烯-1-基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.826g，2.71mmol)的t-BuOH-H2O5:1(5.0mL)溶液用OsO4(2.5重量％在t-BuOH中的溶液，0.34mL，0.027mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(0.403g，2.98mmol)處理。將混合物在25℃下攪拌14小時(shí)，用亞硫酸氫鈉的飽和水溶液(5mL)處理，攪拌另外的1小時(shí)。將混合物真空濃縮，將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明膜狀的標(biāo)題化合物(0.754g，82％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為構(gòu)象異構(gòu)體的混合物)1H[7.74(t，J＝1.8Hz)，7.72(t，J＝1.8Hz)]，7.37(1H，tt，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.22-7.25(2H，m)，7.12-7.15(3H，m)，7.10(1H，t，J＝6.6Hz)，4.21(1H，brs)，2H[3.94-3.95(m)，3.89-3.91(m)，3.82-3.87(m)]，3H[3.58(s)，3.57(s)]，2.08-2.11(1H，m)，1.91-1.93(1H，m)，1.83-1.86(1H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.43-1.46(1H，m)；LCMSm/z339.1747([M+H+]，C20H22N2O3理論值339.1703)。(1R,2S,3R)-rel-2-羥基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)環(huán)己基甲磺酸酯。將5-((1R,2S,3R)-rel-2,3-二羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.734g，2.17mmol)的吡啶(5.0mL)溶液冷卻至0℃，用逐滴的甲磺酰氯(168μL，2.17mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌3小時(shí)，隨后真空濃縮。將殘余物懸浮于CH2Cl2(200mL)中，有機(jī)相用1MHCl(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.761g，84％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為構(gòu)象異構(gòu)體的混合物)1H[7.77(dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.73(dd，J＝7.8，1.2Hz)]，1H[(7.42(td，J＝9.0，1.2Hz)，7.38(td，J＝7.8，1.2Hz)]，7.25-7.30(2H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，4.80-4.84(1H，m)，2H[4.31-4.34(m)，4.22(brs)，4.07(brs)]，3H[3.65(s)，3.60(s)]，3H[2.89(s)，2.82(s)]，2.14-2.16(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，1.89-1.98(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.44-1.48(1H，m)；LCMSm/z417.1498([M+H+]，C21H24N2O5S理論值417.1479)。5-((1R,2S,3S)-rel-3-疊氮基-2-羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-1。將(1R,2S,3R)-rel-2-羥基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)環(huán)己基甲磺酸酯(0.614g，1.47mmol)的DMF(3.0mL)溶液用NaN3(0.144g，2.21mmol)處理，并且在微波照射下加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，在飽和NaCl水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-20％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.444g，83％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1H[7.85(dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.81(dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.40(1H，tt，J＝7.8，1.8Hz)，2H[7.37(d，J＝7.8Hz)，(t，J＝7.8Hz)]，7.24-7.26(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，3H[3.57(s)，3.54(s)]，3.42-3.45(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.31-3.32(1H，m)，2.23-2.25(0.5小時(shí)，m)，1.95-2.01(2H，m)，1.83(0.5小時(shí)，五重峰的雙峰，J＝10.2，3.6Hz)，1H[1.75(brs)，1.70-1.75(m)]，1.67(0.5小時(shí)，qd，J＝12.6，4.2Hz)]，1.37(0.5小時(shí)，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.24-1.30(2H，m)；LCMSm/z364.1814([M+H+]，C20H21N5O2理論值364.1768)。5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-1。將5-((1R,2S,3S)-rel-3-疊氮基-2-羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.424g，1.17mmol)的THF(5mL)溶液用PPh3(0.337g，1.28mmol)、H2O(0.3mL)處理，在25℃下攪拌14小時(shí)。將混合物真空濃縮，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非極性雜質(zhì)，接著0-3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物，接著17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脫產(chǎn)品)。將經(jīng)純化的餾分合并，與甲苯共沸干燥，以得到透明膜狀的標(biāo)題化合物(0.393g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1H[7.83(dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.78(d，J＝8.4Hz)]，7.37-7.41(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，2H[7.15-7.19(m)，7.11-7.15(m)]，3H[3.56(s)，3.54(s)]，1H[3.40-3.45(m)，3.35-3.39(m)]，1H[3.20(t，J＝9.6Hz)，3.06(t，J＝9.0Hz)]，2.61-2.66(1H，m)，2H[2.23-2.26(m)，1.99(m)]，1.76-1.83(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.63(1H，dt，J＝13.8，3.0Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.08(1H，d的六重峰，J＝13.2，3.6Hz)；LCMSm/z338.2148([M+H+]，C20H23N3O2理論值338.1863)。4-三氟甲氧基-N-((1S,2S,3R)-rel-2-羥基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)環(huán)己基)苯磺酰胺實(shí)施例8。將5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.0800g，0.238mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(33.0μL，0.238mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(40.0μL，0.238mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的實(shí)施例8(0.100g，75％)；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.94(2H，t，J＝7.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.38(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23-7.24(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，5.27(1H，d，J＝6.6Hz)，3.53(3H，s)，3.35-3.37(2H，m)，3.34(1H，s)，3.08-3.10(1H，m)，1.99-2.01(1H，m)，1.83-1.85(1H，m)，1.60-1.63(1H，m)，1.32-1.38(1H，m)，1.12-1.18(2H，m)；LCMSm/z562.1625([M+H+]，C27H26F3N3O5S理論值562.1618)。4-氯-N-((1S,2S,3R)-rel-2-羥基-3-(10-甲基-11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)環(huán)己基)苯磺酰胺實(shí)施例9。將5-((1R,2R,3S)-rel-3-氨基-2-羥基環(huán)己基)-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.0800g，0.238mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(33.0μL，0.238mmol)和4-氯苯磺酰氯(0.050g，0.238mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)。將經(jīng)純化的餾分合并，溶解于最少量的乙酸乙酯，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的實(shí)施例9(0.0958g，79％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ2H[7.81(d，J＝8.4Hz)，7.78(d，J＝7.2Hz)]，2H[7.47(d，J＝8.4Hz)，7.44(d，J＝8.4Hz)]，7.33-7.38(1H，m)，7.30-7.33(2H，m)7.21-7.23(2H，m)，7.11-7.14(2H，m)，1H[5.39(d，J＝6.6Hz)，5.32(d，J＝4.8Hz)]，3.52(3H，s)，2H[3.41(s)，3.35-3.37(m)，3.29(s)，3.19(t，J＝9.6Hz)]，1H[3.03-3.08(m)，2.95(七重峰，J＝4.8Hz)]，1H[2.20-2.22(m)，1.98(m)]，2H[1.75-1.79(m)，1.65-1.70(m)，1.56-1.60(m)]，1.29-1.34(1H，m)，1.13-1.17(2H，m)；LCMSm/z512.1409([M+H+]，C26H26ClN3O4S理論值512.1405)。實(shí)施例10該合成通過市售可得的9H-芴1與環(huán)己-2-烯-1-基乙酸酯的鈀-催化的C-烯丙基化開始，以得到烯烴(ZhurnalOrganicheskoiKhimii，1986，22(7)，1565-6)。四氧化鋨催化的二羥基化將得到二醇。用甲磺酰氯處理二醇將提供甲磺酸酯。疊氮化鈉誘導(dǎo)的疊氮化物置換將得到疊氮化物。胺可經(jīng)由施陶丁格反應(yīng)合成。用市售可得的4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯處理胺將得到實(shí)施例10的靶標(biāo)磺酰胺。實(shí)施例12，13和14可通過在流程6中顯示的路線來合成：a：在強(qiáng)堿(例如NaH)存在下，被保護(hù)的非對(duì)映異構(gòu)環(huán)氧化物與氮三環(huán)反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)可為例如芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基。b：用適當(dāng)?shù)脑噭┏ケＷo(hù)基團(tuán)，例如，對(duì)于叔丁基二甲基甲硅烷基，催化氫化芐基或叔丁基氟化銨。c：在堿(例如三乙胺)存在下，用亞硫酰氯處理二醇。d：用疊氮化物(例如疊氮化鈉)使亞硫酸酯開環(huán)。e：用膦(例如三苯基膦)使疊氮化物還原為胺f：(未顯示)用適當(dāng)?shù)谋交酋Ｂ仁拱孵；缭谝陨显S多實(shí)施例中描述的。實(shí)施例15使用環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸酯，通過鈀-催化的C-烯丙基化，采用與以上在實(shí)施例10中顯示的類似的方式合成。手性材料。與立體選擇性合成3-旋光性原料類似的方法(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。在0℃下，3-氟-9H-咔唑(1.00g，5.40mmol)的甲苯(10mL)溶液用NaH(60％在礦物油中的懸浮液，0.431g，10.8mmol)和(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(1.10g，5.40mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?00℃，攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，用飽和NH4Cl水溶液(50mL)處理，用甲苯(3×50mL)萃取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的甲苯中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.38g，66％)和少量的其它區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)(0.229g，11％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.75(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41-7.47(7H，m)，7.36(1H，tt，J＝6.0，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.17(1H，t，J＝8.4Hz)，4.80-4.84(1H，m)，4.79(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，d，J＝11.4Hz)，4.43-4.48(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.28(1H，五重峰的雙峰，J＝14.4，3.0Hz)，2.18(1H，d，J＝9.6Hz)，1.98-2.03(1H，m)，1.91(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.73-1.76(1H，m)，1.55-1.61(1H，m)；LCMSm/z390.1855([M+H+]，C25H24FNO2理論值390.1864)。(1R,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。將(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(1.36g，3.49mmol)的THF:MeOH(1:1，10.0mL)溶液用10％Pd/C(0.370g)處理，放置在H2(g)氣氛下，在25℃下攪拌48小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.926g，89％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.05(1H，brs)，7.76(1H，brs)，7.41-7.60(3H，brm)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.15-7.24(1H，brs)，5.31(1H，s)，4.85(1H，brs)，4.49(1H，brs)，4.31-4.32(1H，m)，2.56(1H，brs)，2.38(1H，brs)，2.12-2.17(1H，m)，2.00(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.96(1H，d，J＝3.0Hz)，1.93-1.96(1H，m)，1.65-1.76(2H，m)；LCMSm/z300.1393([M+H+]，C18H18FNO2理論值300.1394)。(3aS,4R,7aR)-4-(3-氟-9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物。在0℃下，將(1R,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(0.906g，3.03mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液用逐滴的三乙胺(3.36mL，24.2mmol)和SOCl2(0.66mL，9.08mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)，倒在飽和氯化鈉水溶液(100mL)上，隨后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色油狀的標(biāo)題化合物(1.16g，99％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為亞硫酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)8.07(1H，brs)，1H[7.78(brs)，7.73(brs)，7.67(brs)，7.60(brs)]，2H[7.40-7.54(m)，7.35(brs)]，7.27(2H，t，J＝6.0Hz)，7.19(1H，brs)，1H[5.48(brs)，5.27(m)]，5.34-5.44(1H，m)，1H[4.93-4.95(m)，4.47(brs)]，2.57-2.61(1H，m)，2.36-2.55(1H，m)，2.16(1H，tt，J＝16.8，4.2Hz)，2.00-2.08(2H，m)，1.82-2.00(1H，m)，1.88(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)；LCMSm/z346.0912([M+H+]，C18H16FNO3S理論值346.0908)。(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(3aS,4R,7aR)-4-(3-氟-9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物(1.16g，3.36mmol)的DMF(10.0ml)溶液用疊氮化鈉(0.656g，10.1mmol)處理，并且在微波照射下加熱至110℃達(dá)14小時(shí)?；旌衔镉肅H2Cl2(200mL)稀釋，該有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到透明油狀的標(biāo)題化合物(0.775g，71％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.05(d，J＝7.2Hz)，8.04(d，J＝7.8Hz)]，1H[7.78(dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[7.55(d，J＝8.4Hz)，7.38(dd，J＝9.0，3.6Hz)]，7.43-7.52(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，1H[7.21(td，J＝9.0，3.0Hz)，7.17(td，J＝8.4，2.4Hz)]，4.35-4.47(2H，m)，3.54-3.61(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，1.94-1.98(1H，m)，1.55-1.64(2H，m)；LCMSm/z325.1455([M+H+]，C18H17FN4O理論值325.1459)。(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.755g，2.33mmol)的THF(10.0mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(0.794g，3.03mmol)、H2O(0.5mL)處理，在25℃下攪拌14小時(shí)。將溶液濃縮至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非極性雜質(zhì)，接著3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物和17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脫產(chǎn)品)。將純產(chǎn)物的合并的餾分濃縮，與甲苯共沸干燥，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.648g，93％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.06(d，J＝7.8Hz)，8.01(d，J＝8.4Hz)]，1H[7.77(dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.01(d，J＝9.0，2.4Hz)]，2H[7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.44(m)]，1H[7.50(dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.34(dd，J＝9.0，4.2Hz)]，2H[7.24(t，J＝7.8Hz)，7.13-7.21(m)]，1H[4.35(ddd，J＝12.6，10.2，4.2Hz)，4.29(ddd，J＝12.6，10.2，4.2Hz)]，3.97-4.04(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，1H[2.41(qd，7.34(dd，J＝13.2，3.6Hz)，2.37(qd，J＝13.2，4.2Hz)]，1.83-1.94(6H，m)，1.48-1.56(1H，m)，1.30(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)；LCMSm/z299.1556([M+H+]，C18H19FN2O理論值299.1554)。實(shí)施例31aN-((1S,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。將(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3-氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.220g，0.737mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(107μL，0.774mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(131μL，0.774mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)。將純的餾分合并，濃縮，將殘余物溶解于最少量的乙酸乙酯中，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.269g，70％)。[α]D＝+3(1.0，在CH2Cl2中)，1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1H[8.02(d，J＝7.8Hz)，7.97(d，J＝7.8Hz)]，2H[7.94(d，J＝1.8Hz)，7.93(d，J＝1.8Hz)]，1H[7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.65(d，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[7.53(d，J＝7.8Hz)，7.29(d，J＝8.4Hz)，1H[7.45(dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.16(dd，J＝9.0，4.2Hz),]，7.40(1H，dt，J＝7.8Hz)，7.31(2H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，1H[7.23(t，J＝7.2Hz)，7.19(t，J＝7.2Hz)]，1H[7.13(td，J＝9.0，2.4Hz)，7.06(td，J＝8.4，2.4Hz)]，1H[5.32(d，J＝5.4Hz)，5.26(d，J＝4.8Hz)]，4.18-4.32(2H，m)，3.21-3.24(1H，m)，2H[2.35-2.41(m)，2.28-2.35(m)]，2.13-2.16(1H，m)，1.85-1.89(2H，m)，1.41-1.54(2H，m)；LCMSm/z523.1313([M+H+]，C25H22F4N2O4S理論值523.1309)。實(shí)施例31b上述對(duì)映異構(gòu)體由(1R,2S,6R)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷起始，以得到實(shí)施例31b：N-((1S,2S,3R)-3-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。[α]D＝-3(1.0，在CH2Cl2中)。實(shí)施例32a和32b手性材料。與立體選擇性合成3-旋光性原料類似的方法(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。在0℃下，將3,6-二氟-9H-咔唑(1.00g，4.92mmol)的甲苯(10mL)溶液用NaH(60％在礦物油中的懸浮液，0.393g，9.84mmol)和(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(1.00g，4.92mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?00℃，攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻至25℃，處理用飽和NH4Cl水溶液(50mL)，用甲苯(3×50mL)萃取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的甲苯中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.78g，89％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.66-7.69(2H，m)，7.39-7.45(5H，m)，2H[7.35-7.39(m)，7.31(dd，J＝9.0，4.2Hz)]，7.15-7.21(2H，m)，4.79(1H，d，J＝12.0Hz)，4.77(1H，ddd，J＝12.6，10.8，4.2Hz)，4.59(1H，d，J＝12.0Hz)，4.41(1H，ddd，J＝12.0，10.2，3.0Hz)，4.10-4.11(1H，m)，2.37(1H，qd，J＝13.2，4.2Hz)，2.29(1H，五重峰的雙峰，J＝14.4，2.4Hz)，2.20(1H，d，J＝9.0Hz)，1.98-2.02(1H，m)，1.91(1H，qt，J＝13.8，3.6Hz)，1.72-1.77(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)；LCMSm/z408.1770([M+H+]，C25H23F2NO2理論值408.1770)。(1R,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。將(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(1.77g，4.34mmol)的THF:MeOH(1:1，10.0mL)溶液用10％Pd/C(0.923g)處理，放置在H2(g)氣氛下，在25℃下攪拌48小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.14g，82％)，具有另外的回收的原料(0.41g，23％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.68(2H，brs)，7.45(2H，brs)，7.20(2H，brs)，4.79(1H，ddd，J＝13.2，10.8，4.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)，2.64(1H，brs)，2.32(1H，qd，J＝12.2，3.6Hz)，2.07-2.13(1H，m)，2.10-2.17(1H，brm)，1.91-2.01(2H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.62-1.68(1H，m)；LCMSm/z318.1302([M+H+]，C18H17F2NO2理論值318.1300)。(3aS,4R,7aR)-4-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物。在0℃下，將(1R,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己烷-1,2-二醇(1.26g，3.97mmol)的CH2Cl2(20.0mL)溶液用逐滴的三乙胺(4.40mL，31.8mmol)和SOCl2(0.86mL，11.9mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)，倒在飽和氯化鈉水溶液(100mL)上，隨后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物(1.29g，89％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(作為亞硫酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)2H[7.71(brs)，7.66(brs)，7.60(brs)]，7.34(2H，brs)，7.15-7.25(2H，brs)，1H[5.43(dd，J＝9.6，4.8Hz)，5.22(dd，J＝10.2，5.4Hz)]，1H[5.37-5.39(m)，4.93-4.95(m)]，4.24(1H，ddd，J＝13.2，9.0，4.2Hz)，2.56-2.63(1H，m)，2.39(1H，qd，J＝13.2，3.0Hz)，2.16(1H，tt，J＝9.6，4.2Hz)，2.00-2.07(2H，m)，1.94-2.00(1H，m)，1.86(1H，qt，J＝13.8，3.0Hz)；LCMSm/z364.0797([M+H+]，C18H15F2NO3S理論值364.0813)。(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(3aS,4R,7aR)-4-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)六氫苯并[d][1,3,2]二氧雜硫醇2-氧化物(1.27g，3.50mmol)的DMF(8.0ml)溶液用疊氮化鈉(0.684g，10.5mmol)處理，并且在微波照射下加熱至110℃達(dá)14小時(shí)?；旌衔镉肅H2Cl2(200mL)稀釋，該有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-10％乙酸乙酯-己烷)，以得到米色油狀的標(biāo)題化合物(0.921g，77％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.71(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，7.23(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.18(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，4.40(1H，td，J＝10.2，4.2Hz)，4.33(1H，t，J＝10.2Hz)，3.56(1H，ddd，J＝10.8，9.0，4.2Hz)，2.40(1H，qd，J＝12.6，3.6Hz)，2.20-2.22(2H，m)，2.01-2.03(1H，m)，1.95-1.98(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ158.1(d，J＝54Hz)，156.6(d，J＝60Hz)，139.0，135.6，124.6(dd，J＝36，18Hz)，122.9(dd，J＝36，18Hz)，114.6(d，J＝102Hz)，114.1(d，J＝96Hz)，112.1(d，J＝36Hz)，110.1(d，J＝36Hz)，106.8(d，J＝90Hz)，106.1(d，J＝96Hz)，74.5，65.8，60.1，30.3，28.5，22.8；LCMSm/z343.1374([M+H+]，C18H16F2N4O理論值343.1365)。(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇。將(1S,2S,6R)-2-疊氮基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.901g，2.63mmol)的THF(10.0mL)溶液冷卻至0℃，用PPh3(1.04g，3.95mmol)、H2O(0.5mL)處理，在25℃下攪拌14小時(shí)。將溶液濃縮至干，溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-50％乙酸乙酯-己烷，以除去非極性雜質(zhì)，接著3％MeOH-CH2Cl2，以除去三苯基膦氧化物和17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH，以洗脫產(chǎn)品)。將純產(chǎn)物的合并的餾分濃縮，與甲苯共沸干燥，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.790g，95％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.70(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.0，3.6Hz)，7.21(1H，td，J＝9.0，3.0Hz)，7.16(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，4.31(1H，ddd，J＝13.2，10.2，3.6Hz)，4.02(1H，t，J＝9.0Hz)，2.74(1H，ddd，J＝12.0，9.0，3.6Hz)，2.37(1H，qd，J＝13.2，3.6Hz)，1.75-2.05(3H，m)，1.55(1H，qt，J＝13.2，3.6Hz)，1.35(1H，qd，J＝13.8，4.2Hz)；LCMSm/z317.1459([M+H+]，C18H18F2N2O理論值317.1460)。N-((1S,2S,3R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。將(1R,2S,6R)-2-氨基-6-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)環(huán)己醇(0.200g，0.664mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液冷卻至0℃，用Et3N(97.0μL，0.697mmol)和4-三氟甲氧基苯磺酰氯(118μL，0.697mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌2小時(shí)。將混合物在飽和NaCl水溶液(50mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。將殘余物溶解于最少量的CH2Cl2中，通過快速層析法純化(SiO2，0-35％乙酸乙酯-己烷)。將純的餾分合并，濃縮，將殘余物溶解于最少量的乙酸乙酯中，通過加入己烷沉淀，以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物實(shí)施例32a(0.347g，97％)。[α]D＝+4(1.0，在CH2Cl2中)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1H，td，J＝9.0，2.4Hz)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.27(1H，t，J＝9.6，3.0Hz)，3.98(1H，ddd，J＝13.2，10.2，4.2Hz)，3.17-3.23(1H，m)，3.03(1H，d，J＝3.0Hz)，2.22(1H，qd，J＝13.2，4.8Hz)，1.80-1.82(1H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.41(1H，td，J＝12.2，3.6Hz)，1.22-1.30(1H，m)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ157.9(d，J＝24Hz)，156.3(d，J＝18Hz)，152.3，139.7，138.7，135.4，129.2，124.3(dd，J＝36，18Hz)，122.5(dd，J＝36，18Hz)，121.1，120.4(q，J＝1032Hz)，114.4(d，J＝102Hz)，113.9(d，J＝36Hz)，112.3(d，J＝36Hz)，110.1(d，J＝36Hz)，106.4(d，J＝96Hz)，105.8(d，J＝96Hz)，72.4，60.1，59.1，31.4，28.3，22.7；LCMSm/z541.1223([M+H+]，C25H21F5N2O4S理論值541.1215)。實(shí)施例32b上述對(duì)映異構(gòu)體由(1R,2S,6R)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷起始，以得到實(shí)施例32b，也就是N-((1R,2R,3S)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。[α]D＝-4(1.0，在CH2Cl2中)。取代的吩噁嗪取代的吩噁嗪和吩噁嗪系統(tǒng)的雜環(huán)狀類似物為已知的，并且通過用于實(shí)施例1，1a和1b的合成的方法或其變體，這些可摻入到在本發(fā)明中公開的活性化合物中。在I.Thome和CarstenBolm，Org.Lett.，第14卷，第7期，2012，第1892-1895頁(yè)中描述的合成提供容易得到若干相關(guān)的試劑，例如2-氟-10H-吩噁嗪、3-氟-10H-吩噁嗪、2-(三氟甲基)-10H-吩噁嗪和8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪。作為一個(gè)實(shí)例，具有另外的水解除去N-保護(hù)基團(tuán)的2-氟-10H-吩噁嗪的文獻(xiàn)合成在流程7中顯示。流程7相關(guān)的銅介導(dǎo)的方法已用于得到3,7-二氟-10H-吩噁嗪，如在流程8中顯示的：流程8本發(fā)明的化合物可通過對(duì)于實(shí)施例1，1a和1b所描述的方法來合成，如在流程9A和9B中顯示的，使用N-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺及其對(duì)映異構(gòu)體作為實(shí)例。流程9A因此，2-氟-10H-吩噁嗪被環(huán)狀烯丙基親電試劑(例如3-溴環(huán)己-1-烯)烷基化，在基于鋨的試劑的情況下，產(chǎn)物被四氧化鋨、鋨酸鉀或其它試劑和適當(dāng)?shù)妮o助氧化劑(例如N-甲基嗎啉N-氧化物)順式-二羥基化。這得到外消旋的3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇：其可通過制備型手性HPLC或其它方法拆分，以得到單一對(duì)映異構(gòu)體，并且這些或外消旋的材料可如在實(shí)施例1中描述的向前。如前所述，二醇反應(yīng)，以形成環(huán)狀亞硫酸酯，其被疊氮化物置換，并且還原為氨基，其隨后與芳基磺酰氯(在流程9A中，4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯)反應(yīng)，以得到靶標(biāo)實(shí)施例，外消旋的N-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。其可通過制備型手性HPLC或其它方法拆分為其對(duì)映異構(gòu)體，以得到靶標(biāo)化合物的單一對(duì)映異構(gòu)體，N-((1R,2R,3S)-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺和N-((1S,2S,3R)-3-(2-氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺?；蛘撸蓪?duì)相關(guān)的取代的吩噁嗪進(jìn)行Pd介導(dǎo)的不對(duì)稱烯丙基化，如在流程3B中顯示的，使用3,7-二氟-10H-吩噁嗪作為一個(gè)實(shí)例，以得到單一對(duì)映異構(gòu)體，無需拆分。流程9B因此，手性催化劑由Pd2.dba3.CHCl3和(S,S)-DACH-苯基Trost配體形成，如在實(shí)施例1中描述的。將其加入到3,7-二氟-10H-吩噁嗪和環(huán)己-2-烯-1-基碳酸叔丁酯的混合物中，讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。產(chǎn)物為(R)-10-(環(huán)己-2-烯-1-基)-3,7-二氟-10H-吩噁嗪，將其分離，順式-二羥基化，以得到(1R,2S,3R)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。該材料向前至如上所述的N-((1S,2S,3R)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺靶標(biāo)。其它對(duì)映異構(gòu)體N-((1R,2R,3S)-3-(3,7-二氟-10H-吩噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺使用由(R,R)-DACH-苯基Trost配體形成的催化劑合成。圍繞順式-二羥基化步驟的第三條路線是2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷的環(huán)氧化物打開，其任一種對(duì)映異構(gòu)體可由旋光純的環(huán)己-2-烯-1-醇得到，如在實(shí)施例1中描述的。該路線在流程10中顯示，使用8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪作為一個(gè)實(shí)例。流程10因此，適當(dāng)取代的吩噁嗪或雜芳族變體(例如流程4中的8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪)與(1S,2R,6S)-2-(芐氧基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷在堿性條件下反應(yīng)，以得到(1S,2R,6R)-2-(芐氧基)-6-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1-醇。使用溫和氫解或其它適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)方法使芐氧基部分分裂，以得到(1R,2S,3R)-3-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)環(huán)己烷-1,2-二醇。使用以上顯示的步驟，該二醇向前得到N-((1S,2S,3R)-3-(8-氟-10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噁嗪-10-基)-2-羥基環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。使用上述方法或相關(guān)的變體，可合成外消旋的化合物或以下顯示的它們的任一種對(duì)映異構(gòu)體。咔唑的雜環(huán)狀類似物咔唑系統(tǒng)的雜環(huán)狀類似物為已知的，通過以下描述的方法，這些可摻入到在本發(fā)明中公開的活性化合物中。雜環(huán)狀系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚、4H-噻吩并[3,2-b]吲哚和9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，其可摻入到以下顯示的實(shí)施中：摻入9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的方法在流程11A和11B中顯示：流程11A流程11A中的步驟與用于實(shí)施例1的那些類似。備選的合成路線在流程11B中顯示：流程11B流程11B中的步驟為用(1S,2R,6R)-N,N-二芐基-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-胺使9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚烷基化，脫保護(hù)，和與芳基磺酰胺反應(yīng)，以得到活性化合物。如在流程1B中顯示的，環(huán)氧化物可為旋光性的，并且任一種對(duì)映異構(gòu)體可用于在Aciro，Caroline；Davies，StephenG.；Roberts，PaulM.；Russell，AngelaJ.；Smith，AndrewD.；Thomson，JamesE.，Organic&BiomolecularChemistry(有機(jī)和生物化學(xué))(2008)，6(20)，3762-3770和Davies，StephenG.；Long，MarcusJ.C.；Smith，AndrewD.，ChemicalCommunications(英國(guó)，劍橋)(2005)，(36)，4536-4538中描述的方法。9H-吡啶并[3,4-b]吲哚可摻入到N-2-羥基-3-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、在流程11A和11B中的方法得到的任一種其對(duì)映異構(gòu)體或其相關(guān)的變體中。通過在流程2中顯示的方法，可將4H-噻吩并[3,2-b]吲哚摻入到靶標(biāo)結(jié)構(gòu)中。該方法與用于實(shí)施例1的類似，不同之處在于，在第一步中，使用甲硅烷基醚保護(hù)基團(tuán)代替在環(huán)氧化物烷基化劑(((1S,2R,6S)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷上的芐基。環(huán)氧化物可為手性的，如所顯示的，并且使用任一種對(duì)映異構(gòu)體。流程12細(xì)胞存活性測(cè)定(IC50測(cè)定)根據(jù)Denizot，F(xiàn).和R.Lang，JournalofImmunologicalMethods，1986.89(22)：第271-277頁(yè)實(shí)施細(xì)胞存活性測(cè)定。在12孔板中，以150,000個(gè)細(xì)胞/孔將H1650肺癌細(xì)胞鋪板。鋪板后24小時(shí)，如所描述的用提高濃度的藥物和對(duì)照物處理細(xì)胞。藥物處理后48小時(shí)，細(xì)胞用100μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)處理，在37℃下孵育2小時(shí)。MTT溶液隨后用300μL的正丙醇代替，再等分至96孔板。使用96孔板讀數(shù)器，在600nm下，實(shí)施每一種溶液的光譜分析，一式三份。結(jié)果示于表1：表1.細(xì)胞存活性數(shù)據(jù)實(shí)施例#IC50(μM)152203104155206207258159251120菌落形成測(cè)定促克隆形成測(cè)定的協(xié)議遵循Sangodkar等人，JClinInvest2012；122:2637-51。細(xì)胞培養(yǎng)和染色：對(duì)于A549luc和H1650細(xì)胞二者，在6孔板的每一個(gè)孔中播種500個(gè)細(xì)胞，允許附加24小時(shí)，隨后藥物治療。接下來的一天，細(xì)胞用適當(dāng)劑量的藥物或等體積的DMSO治療(對(duì)于每一個(gè)條件，治療兩個(gè)平行試驗(yàn))。對(duì)于每一個(gè)條件，在初始治療后4天，耗盡的培養(yǎng)基用含有相同藥物劑量的新的培養(yǎng)基代替。在初始治療后7天(A549luc)或8天(H1650)，收獲細(xì)胞。簡(jiǎn)要地，從每一個(gè)孔吸出培養(yǎng)基，細(xì)胞用冰冷的PBS洗滌兩次，隨后讓板在室溫下干燥4小時(shí)。將細(xì)胞在由10％甲醇和10％冰醋酸/蒸餾水組成的固定溶液中固定一小時(shí)，隨后在溶解于甲醇中的1％(w/v)結(jié)晶紫中染色過夜。第二天，從孔吸出染色溶液，板用蒸餾水溫和洗滌，以除去過量的染劑，隨后菌落計(jì)數(shù)。在ChemiDocXRS+(Bio-Rad)上使群落成像，圖像作為8-bitTIFF文件輸出。在ImageJ中使用菌落計(jì)數(shù)器插入對(duì)菌落計(jì)數(shù)，其中菌落尺寸定義為4-400正方形像素，最小圓形度設(shè)定為0.6。對(duì)于每一個(gè)條件，將重復(fù)的孔取平均，以得到單一值?？蓡为?dú)分析對(duì)于A549luc細(xì)胞的結(jié)果(菌落數(shù)量)和對(duì)于H1650細(xì)胞的結(jié)果(菌落數(shù)量)。對(duì)于所選實(shí)施例的菌落形成的GI50在下表中顯示。體內(nèi)癌癥模式為了評(píng)定化合物的體內(nèi)效果，產(chǎn)生肺癌細(xì)胞系H441的皮下異種移植物。將細(xì)胞(5×106)注入6-8周大的雄性BALB/cnu/nu小鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)的右肋腹。通過卡尺測(cè)量，一周兩次評(píng)定腫瘤體積。基于平均100mm3/組的初始腫瘤體積將小鼠隨機(jī)分成治療組。小鼠通過口服管伺法投料15mg/kg實(shí)施例1aQD，15mg/kg實(shí)施例1aBID，50mg/kg實(shí)施例1aQD，或50mg/kg實(shí)施例3aQD。一周兩次測(cè)量小鼠腫瘤，達(dá)研究的持續(xù)時(shí)間。每周記錄小鼠體重，如下計(jì)算在治療期間小鼠體重的百分?jǐn)?shù)：在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的重量/初始重量×100。觀察動(dòng)物的毒性跡象(粘液性腹瀉、腹部僵硬和重量減輕)，沒有觀察到不利的跡象。小鼠經(jīng)歷治療達(dá)30天，在最后一次投料后2小時(shí)處死。隨后切除腫瘤，切割，用于在福爾馬林中固定，并在液氮中急冷?；衔镲@示統(tǒng)計(jì)學(xué)上相對(duì)媒介物對(duì)照(C)顯著劑量依賴性抑制腫瘤(T)生長(zhǎng)，如在下表A中顯示的。由化合物治療組相對(duì)媒介物對(duì)照組的動(dòng)物體重判斷，沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著毒性，如在下表中B顯示的。表A表B雖然就說明的目的已描述了典型的實(shí)施方式，但是前述說明和實(shí)施例不應(yīng)看做是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。因此，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到各種修改、改編和備選。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3