本發(fā)明是關(guān)于一種二甲基吡啶胺衍生物及其醫(yī)藥用途，尤指一種用于傳輸醫(yī)藥試劑至標(biāo)的疾病部位的二甲基吡啶胺衍生物。先前技術(shù)磷脂質(zhì)絲胺酸(PS)是一種膜磷脂質(zhì)，一般位于健全細(xì)胞的膜內(nèi)表面。在特定環(huán)境下，PS亦存在于膜外表面上(參見Leventisetal.,Annu.Rev.Biophys.2010,39,407-27)。具體來說，PS暴露在癌細(xì)胞的外表面上(參見Thorpeetal.,BreastCancerResTreat1995,36(2),237-51；Ranetal.,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.2002,54(5),1479-84以及Thorpe,Thromb.Res.2010,125Suppl2,S134-137)。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)PS存在于腫瘤血管及腫瘤衍生的微血管內(nèi)(參見Staffordetal.,Neoplasia.2011,13,299-308；及Yinetal.,CancerImmunologyResearch2013,1,1-13)。此外，在多種致病粒如細(xì)菌及病毒中，PS大量暴露在膜外表面上(參見Huangetal.,CancerRes.2005,65(10),4408-16；及Whiteetal.,Bioconjug.Chem.2010,21(7),1297-1304)。最終當(dāng)細(xì)胞死亡路徑異常時，PS被發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞的外側(cè)表面。舉例說明，除了癌癥以外的病癥，例如神經(jīng)退化性障礙、心血管疾病、自身免疫性疾病、以及代謝性疾病皆驗(yàn)證了PS的表面位置(參見Smithetal.,Mol.Pharm.2011,8(2),583-90)。因此，PS提供了用于醫(yī)藥試劑輸送的有效標(biāo)的，可應(yīng)用于治療上述病癥。現(xiàn)今使用磷脂結(jié)合蛋白V(ProteinAnnexinV)透過連結(jié)至PS。然而，此種連結(jié)需要大量鈣離子(Ca2+)，可能會活化“翻轉(zhuǎn)酶(scramblases)”而使鄰近正常細(xì)胞內(nèi)的PS外露出來，導(dǎo)致標(biāo)的到正常細(xì)胞的錯誤情形。因此，目前亟需發(fā)展一種傳輸試劑，能夠選擇性連結(jié)與疾病相關(guān)的PS，以達(dá)到醫(yī)藥試劑的專一定位輸送。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明是在不經(jīng)意的情況下發(fā)現(xiàn)：特定二甲基吡啶胺衍生物用于傳輸醫(yī)藥試劑至標(biāo)的疾病部位相當(dāng)有效，其中該標(biāo)的疾病部位于細(xì)胞膜外表面上具有磷脂質(zhì)絲胺酸。本發(fā)明的一個目的在于提供一種下式(I)的化合物。上式(I)的化合物，每一A1、A2、A3、A4、A5、A6及B1各自獨(dú)立為一C1-C6二價脂肪基、一C1-C6二價雜脂肪基、一二價芳香基、或一二價雜芳香基；B2為一鍵結(jié)、一C1-C6二價脂肪基、一C1-C6二價雜脂肪基、一二價芳香基、一二價雜芳香基、D1-NR1-C(O)-D2、D1-C(O)NR1-D2-NR1’-C(O)-D3、D1-D2-C(O)-NR1-C(O)-D3、或D1-D2-D3，每一D1、D2、D3各自獨(dú)立為一C1-C6二價脂肪基、一C1-C6二價雜脂肪基、一二價芳香基、一二價雜芳香基、一C1-C10二價芳烷基、或一C1-C10二價雜芳烷基、且每一R1及R1’各自獨(dú)立為H、一C1-C6二價雜脂肪基、一二價芳香基、一二價雜芳香基、或一C1-C10二價芳烷基；每一L1及L2各自獨(dú)立為一鍵結(jié)、NR2、NR2C(O)、NR2C(S)、NR2CR3R4、NR2SO2、NR2C(O)NR3、或NR2C(S)NR3，每一R2、R3、及R4各自獨(dú)立為H、一C1-C6單價脂肪基、一C1-C6單價雜脂肪基、一單價芳香基、一單價雜芳香基、一C1-C14單價芳烷基、一C1-C14單價雜芳烷基、C(s)R’、或C(O)R’，其中R’為一C1-C6單價脂肪基、一C1-C6單價雜脂肪基、一單價芳香基、一單價雜芳香基、一C1-C14單價芳烷基、一C1-C14單價雜芳烷基，且L1及L2中至少一個非為一鍵結(jié)；每一W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、及W8各自獨(dú)立為N或CR5，R5為H、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6雜脂肪基、或一鹵素脂肪基；X為一鍵結(jié)、氧、硫、或NR6，R6為H、一C1-C6單價脂肪基、一C1-C6單價雜脂肪基、一單價芳香基、一單價雜芳香基一C1-C14單價芳烷基、或一C1-C14單價雜芳烷基；Y為一芳香環(huán)或一雜芳香環(huán)；以及Z為一療效部。上式(I)的化合物，每一脂肪基、雜脂肪基、芳烷基、及雜芳烷基為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C12二烷胺基、及C1-C6鹵素烷基取代；且每一芳香基和雜芳香基為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6雜脂肪基、或一鹵素脂肪基取代。如上述式1的化合物的一實(shí)施方案中，Y為式1所示的化合物的另一實(shí)施方案中，每一W1、W2、W3、及W4為N，且每一W5、W6、W7、及W8為CH；或者每一W1、W2、W3、及W8為N，且每一W4、W5、W6、及W7為CH。式1所示的化合物的再一實(shí)施方案中，每一A1、A2、A3、A4、A5、及A6為亞甲基。式1所示的化合物的又一實(shí)施方案中，B1可為乙烯基、丙烯基、丁烯基、或亞己基；X可為O或NH；L2可為C(O)。并且，在上述化合物中，L1可為一鍵結(jié)、NH、NHCH2、NHC(O)、NHSO2、NHC(O)NH、此外，在式(I)的化合物中，B2可為一鍵結(jié)、乙烯基、亞苯基、在式(I)的化合物中，Z為一療效部，由療效藥物形成。Z透過一鍵結(jié)連接至L2，例如酰胺鍵或酯或硫酯鍵。透過酵素水解而由式(I)釋出，Z轉(zhuǎn)變成一具有細(xì)胞毒殺效果(例如抗增生)的療效藥物。Z較佳為一抗癌療效部、一抗病毒療效部、一抗菌療效部、一免疫刺激療效部、一免疫抑制療效部、一用于治療心血管疾病的療效部、或一細(xì)胞毒殺性部。Z的范例可包含但不限于：于本發(fā)明中，使用的“脂肪基”一詞表示飽和或不飽和、線性或支鏈、非環(huán)狀、環(huán)狀或多環(huán)的碳?xì)浠鶊F(tuán)；范例包含但不限于：烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、環(huán)烷基、環(huán)亞烷基、環(huán)烯基、環(huán)亞烯基、環(huán)炔基和環(huán)亞炔基(cycloalkynylene)。于本發(fā)明中，使用的“雜脂肪基”一詞表示包含至少一雜原子的脂肪基，雜原子是選自由氮(N)、氧(O)、磷(P)、硼(B)、硫(S)、硅(Si)、銻(Sb)、鋁(Al)、錫(Sn)、砷(As)、硒(Se)及鍺(Ge)。于本發(fā)明中，使用的“鹵素脂肪基”一詞表示經(jīng)一或多個鹵素原子取代的脂肪基團(tuán)。于本發(fā)明中，使用的“烷基”一詞表示含1-20個(例如1-10個及1-6個)碳原子的直鏈或支鏈烴基；范例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、和叔丁基。于本發(fā)明中，使用的“亞烷基”一詞表示二價烷基；范例包含：–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、–CH2(CH3)CH2–、及–CH2CH2CH2CH2–。于本發(fā)明中，使用的“鹵素烷基”一詞表示經(jīng)一或多個鹵素原子(氯、氟、溴或碘)取代的烷基；范例包含三氟甲基、溴甲基及4,4,4-三氟丁基?！胞u素亞烷基”一詞表示二價鹵烷基?！半s亞烷基”一詞表示二價烷基，其中一個或多個碳原子是經(jīng)雜原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))取代?！巴檠趸币辉~表示–O–烷基；范例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基?！胞u素烷氧基”一詞表示經(jīng)一個或多個鹵素原子取代的烷氧基?！跋┗币辉~表示含2-20個(例如2-10個及2-6個)碳原子和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基?！碍h(huán)烷基”一詞表示具有3至12個碳原子的飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)烴基；環(huán)烷基的范例包含但不限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基?！碍h(huán)亞烷基”一詞表示二價環(huán)烷基?！半s環(huán)烷基”一詞表示具有一個或多個雜原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))的非芳香性5-8員單環(huán)、8-12員雙環(huán)、或11-14員三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基的范例包含但不限于：哌嗪基(piperazinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氫噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二惡基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)、和四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。“雜環(huán)亞烷基”一詞表示二價雜環(huán)烷基?！胺蓟币辉~表示6碳單環(huán)、10碳雙環(huán)、14碳三環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)可具有1至5個取代基。芳基的范例包含苯基、萘基和蒽基?！皝喎蓟币辉~表示二價芳基?！胺纪榛币辉~表示經(jīng)芳基取代的烷基?！胺枷┗币辉~表示經(jīng)芳基取代的烯基?！半s芳基”一詞表示具有一個或多個雜原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))的芳香性5-8員單環(huán)、8-12員雙環(huán)、或11-14員三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。范例包含：三唑基(triazolyl)、惡唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)、和苯并噻唑基(benzothiazolyl)?！半s芳烷基”一詞表示經(jīng)雜芳基取代的烷基?！半s芳烯基”一詞表示經(jīng)雜芳基取代的烯基。“雜亞芳基”一詞表示二價雜芳基?！胞u素”一詞表示氟、氯、溴、或碘基?！鞍坊币辉~表示由胺類衍生的基團(tuán)，其是未經(jīng)取代或經(jīng)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基單/雙取代。“烷胺基”一詞表示烷基–NH–?！岸榘坊币辉~表示烷基–N(烷基)–。“?；?acyl)”一詞表示–C(O)–烷基、–C(O)–芳基、–C(O)–環(huán)烷基、–C(O)–雜環(huán)烷基、或–C(O)–雜芳基。于本發(fā)明中敘及的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、及芳氧基皆包含經(jīng)取代及未經(jīng)取代的基團(tuán)。取代基的范例包含但不限于：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、巰基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、鏈烷磺?；?alkanesulfonyl)、烷基羰基、脲基(carbamido)、氨基甲?；?、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被取代。于本發(fā)明中，“化合物”一詞表示上述化合物連同其鹽類、溶劑化物及金屬復(fù)合物。鹽類可形成于陰離子與化合物上的正電荷基團(tuán)(例如胺基)之間，合適的陰離子范例包含：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸、硝酸、磷酸、檸檬酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、蘋果酸、甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸(fumurate)、谷氨酸(glutamate)、葡糖醛酸(glucuronate)、乳酸鹽、戊二酸、和馬來酸(maleate)。鹽類亦可形成于陽離子與負(fù)電荷基團(tuán)之間；合適的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子(如四甲基銨離子)。鹽類更包括：含四價氮原子者。溶劑化物表示形成于活性化合物與藥學(xué)上可接受溶劑之間的復(fù)合物。藥學(xué)上可接受溶劑的范例包含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸及乙醇胺。金屬復(fù)合物可由化合物和金屬離子形成。金屬離子為帶二價或更多價的陽離子。金屬復(fù)合物一般透過金屬離子和式(I)化何物的螯合作用所形成。金屬離子的范例包含Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Cd2+及其組合。本發(fā)明的另一特征在于使用上述化合物來制造用于治療PS相關(guān)病癥的藥物。因此，藉由將有效劑量的本發(fā)明化合物或有效劑量的其他活性試劑注入一有治療需要的主體，本發(fā)明相對的用途就是使用此類化合物治療PS相關(guān)病癥。本發(fā)明范疇包含的藥物組合物，包括：一個藥學(xué)上可接受的載體；以及一個上述式(I)化合物與金屬離子形成的復(fù)合物。用于治療PS相關(guān)病癥，該藥物組合物的活性試劑可進(jìn)一步包含其他療效試劑。這療效試劑包含但不限于：免疫調(diào)節(jié)試劑，例如干擾素α、β及γ；抗病毒試劑，包含利巴韋林(ribavirin)和金剛烷胺(amantadine)；任何PS相關(guān)病癥中的療效試劑標(biāo)的，該活性試劑與本發(fā)明的化合物可在兩個不同時間供給受試者、或同時供給受試者(但使用兩種劑量)；或者，該活性試劑與本發(fā)明的化合物可合并在一組藥物組合物中(如上述)，以單一劑量形式使用?？诜慕M成物可為任何口服可接受的劑量形式，包含膠囊、錠劑、乳膠及液態(tài)懸浮液、分散液及溶液。在錠劑的情況下，一般使用的載體包含乳糖和玉米淀粉。一般也會添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。以膠囊的形式用于口服，有效的稀釋劑包含乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服液態(tài)懸浮液或乳膠時，活性試劑可懸浮或溶解在油相與乳化劑或懸浮劑的混合中。若有需要，可添加特定甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?？诜墓腆w劑量形式可由噴灑干燥技術(shù)、熱熔擠出成形方法、微?；凹{米研磨技術(shù)制備而成。鼻式氣霧或吸入組成物可根據(jù)藥物成形的
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的技術(shù)制成。例如：該組成物可使用食鹽水而制備為溶液，利用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的苯甲醇或其他防腐劑、用以提升生物可利用性的吸收促進(jìn)劑、氟碳化物、及/或其他溶解劑或分散劑。含活性化合物的組成物的給藥方式亦可經(jīng)由直腸給藥的栓劑形式。藥物組合物中的載體必須是“可接受的”，代表載體與組成物的活性成分為兼容的(較佳為能夠穩(wěn)定活性成分)且不會對治療主體有害?？墒褂靡环N或多種的溶解劑作為藥物賦形劑，用于輸送活性化合物。其他載體的范例包含膠體的氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉及D&CYellow#10黃色試劑。本發(fā)明的范圍另包含一種治療與含磷脂質(zhì)絲胺酸進(jìn)出的細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，在此病癥中，通常細(xì)胞內(nèi)磷脂質(zhì)暴露于細(xì)胞的外表面。該方法包括：將一有效劑量的上述其中一種化合物注入一有需要的主體。注入的式(I)的化合物可為化合物與帶有兩價或多價正電荷的金屬離子(例如Zn2+)所形成的復(fù)合物形式，該病癥出現(xiàn)在病毒感染、細(xì)菌感染、免疫疾病、癌癥、器官移植體中細(xì)胞死亡失調(diào)(misregulationofcelldeathinorgantransplant)、神經(jīng)退化性疾病中的細(xì)胞死亡失調(diào)、或心血管疾病中的細(xì)胞死亡失調(diào)?！爸委煛币辉~表示：根據(jù)治愈、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、改善或影響疾病、癥狀或傾向(predisposition)的目的提供或注入化合物至主體?！坝行┝俊币辉~表示：在主體上獲得理想成效所需的化合物含量。本
技術(shù)領(lǐng)域：
中具有通常知識者根據(jù)投藥路徑、賦形劑的使用及與其他醫(yī)藥治療(例如使用其他活性成分)并用的可能性，進(jìn)而判斷有效劑量是否需要調(diào)整。本發(fā)明的一個或多個實(shí)施例詳述如下，透過下述內(nèi)容及申請專利范圍可顯而亦知本發(fā)明的其他特征、目的、及優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施方式透過實(shí)施例1-51所述流程，合成51個實(shí)施例化合物顯示如下，以及隨后描述測試方式。除非另有說明，下方列舉的全部化合物包含它們的外消旋體(racemates)(即，等量的手性分子的左旋及右旋對映異構(gòu)物)。本發(fā)明的化合物可由本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的合成方法所制備(參見R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations(2ndEd.,VCHPublishers1999)；P.G.M.WutsandT.W.Greene,Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(4thEd.,JohnWileyandSons2007)；L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis(JohnWileyandSons1994)；及L.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(2nded.,JohnWileyandSons2009)及其后續(xù)版本)。[合成二甲基吡啶胺中間物(DPA，結(jié)構(gòu)如下所示)]二甲基吡啶胺中間物(DPA)是根據(jù)以下步驟制備：步驟1取5-羥基異苯二甲酸(25g,137mmol,1eq.)于室溫攪拌下加入200mL甲醇中以形成溶液，添加2,2-二甲氧丙烷(1.2eq.)及p-甲苯磺酸(TsOH,0.2eq.)。于60℃下攪拌后，將甲醇蒸發(fā)移除之。得到的粗混合物使用乙酸乙酯(EtOAc)/水進(jìn)行分配萃取(partition)，利用硫酸鎂(MgSO4)將有機(jī)層干燥并濃縮得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱層析純化，得到二甲基5-羥基異苯二甲酯(23g,79％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.96(s,6H),7.77(s,2H),8.26(s,1H)。步驟2取二甲基5-羥基異苯二甲酸酯(28g,133mmol,1eq.)于冰浴下加入1400mL干燥四氫呋喃(THF)以形成溶液，攪拌同時緩慢添加氫化鋁鋰(LiAlH4或LAH,4eq.)，將得到的混合物加熱至40℃，于此溫度下攪拌16小時，然后添加氯化胺(NH4Cl)水溶液以終止反應(yīng)。待攪拌1.5小時后，使用硅藻土過濾該混合物，并以THF洗滌。將有機(jī)揮發(fā)物蒸發(fā)，接著剩余物利用水和EtOAc進(jìn)行分配萃取，將水相以EtOAc萃取三次。組合三次得到的EtOAc層，利用MgSO4干燥，得到產(chǎn)物(5-羥基-1,3-亞苯基)二甲醇(17g,82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(s,6H),6.71(s,2H),6.80(s,1H)。步驟3取(5-羥基-1,3-亞苯基)二甲醇(7.27g,47mmol,1eq.)于室溫攪拌下加入200mL乙腈中以形成溶液，緩慢添加2-(4-溴丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.2eq.)及碳酸鉀(K2CO3,2eq.)。將得到的混合物于回流下加熱8小時，待移除揮發(fā)物后，剩余物利用水和EtOAc進(jìn)行分配萃取。將EtOAc層以鹽水洗滌并以MgSO4干燥，將EtOAc蒸發(fā)后得到2-(4-(3,5-雙(羥甲基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(13g,產(chǎn)率78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.65(m,2H),1.86-1.81(m,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.64(s,2H),6.81(s,2H),6.91(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.84-7.82(m,2H)。步驟4取2-(4-(3,5-雙(羥甲基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(7.44g,21mmol,1eq.)于冰浴攪拌下加入420mL無水二氯甲烷(CH2Cl2)以形成溶液，緩慢添加三苯基膦(PPh3,2.3eq.)和四溴化碳(CBr4,4.5eq.)。將得到的反應(yīng)混合物回溫至室溫，攪拌16小時，再添加甲醇(MeOH)以終止反應(yīng)。待CH2Cl2和MeOH蒸發(fā)后，剩余物利用水和CH2Cl2進(jìn)行分配萃取。將CH2Cl2層以MgSO4干燥，并以蒸餾濃縮得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱層析純化，得到產(chǎn)物(5.2g,51％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-1.81(m,4H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),4.41(s,4H),6.82(s,2H),6.98(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.86-7.84(m,2H)。步驟5取2-(4-(3,5-雙(溴甲基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.86g,8.06mmol,1eq.)于室溫攪拌下加入25mL干燥二甲基甲酰胺(DMF)以形成溶液，緩慢添加雙(吡啶-2-基甲基)胺(2eq.)及K2CO3(5eq.)。待攪拌16小時后，蒸發(fā)DMF。得到的反應(yīng)粗混合物利用水和CH2Cl2進(jìn)行分配萃取，將CH2Cl2層以MgSO4干燥，并濃縮得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱層析純化，得到產(chǎn)物A(4.8g,83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-1.82(m,4H),3.61(s,4H),3.78-3.74(m,10H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),6.82(s,2H),7.03(s,1H),7.12-7.08(m,4H),7.63-7.53(m,8H),7.69-7.67(m,2H),7.82-7.80(m,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。步驟六取化合物A(5.9g,8.23mmol,1eq.)于室溫攪拌下加入200mL乙醇(EtOH)以形成溶液，緩慢添加聯(lián)氨(H2N-NH2,10eq.)。將得到的反應(yīng)混合物攪拌16小時，于回流下加熱2小時，然后冷卻至室溫。移除EtOH得到一粗混合物，利用CH2Cl2萃取兩次，組合兩次得到的CH2Cl2溶液，以MgSO4干燥，濃縮后得到DPA(4.1g,85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-1.55(m,2H),1.84-1.75(m,2H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.56(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),6.84(s,2H),7.04(s,1H),7.13-7.08(m,4H),7.63-7.55(m,8H),8.48(d,J＝4.5Hz,4H)。[合成九個DPA聯(lián)結(jié)劑，DL-1至DL-9]DL-1將DPA(400mg,0.681mmol,1eq.)及三乙基胺(1mL)溶于CH2Cl2(40mL)，然后在0℃下添加乙基4-氯-4-氧代丁酸酯。將得到的溶液于0℃下攪拌2小時，然后以飽和氯化銨水性洗滌3次(3x40ml)。將CH2Cl2層以MgSO4干燥，并減壓濃縮得到DL-1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.19(m,3H),1.70-1.67(m,2H),1.84-1.78(m,2H),2.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.29(m,2H),3.64(s,4H),3.79(s,8H),3.96(t,J＝6Hz,2H),4.16-4.09(m,2H),6.83(s,2H),7.05(s,1H),7.14-7.11(m,4H),7.64-7.57(m,8H),8.50(d,J＝4.4Hz,4H)。DL-2將DL-1(487mg,0.68mmol,1eq.)溶于MeOH(4mL)及LiOH水溶液(4mL,0.5N)中，然后于室溫下攪拌15小時。移除MeOH后，利用CH2Cl2(100mL)萃取剩余物，以飽和氯化銨水溶液洗滌CH2Cl2溶液兩次(2x100mL)，使用MgSO4干燥，經(jīng)減壓濃縮后得到DL-2(380mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.67(m,2H),1.82-1.79(m,2H),2.48(m,2H),2.68(m,2H),3.34(m,2H),3.63(s,4H),3.80(s,8H),3.96(t,J＝8Hz,2H),6.83(s,2H),6.90(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.66-7.54(m,8H),8.51(d,J＝4.8Hz,4H)。DL-3取DPA(400mg,0.68mmol,1eq.)溶于CH2Cl2(40mL)以形成溶液，于0℃下添加三乙基胺(2mL)及甲基3-(氯羰基)丁酸酯。將得到的反應(yīng)混合物于0℃下攪拌2小時，然后以CH2Cl2(100mL)稀釋，將CH2Cl2溶液以飽和NH4Cl水溶液洗滌兩次(2x100mL)，使用MgSO4干燥，經(jīng)減壓濃縮后得到一粗萃物，使用管柱層析(二氧化硅膠體；MeOH：CH2Cl2＝1:13)純化后得到DL-3(280mg,55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-1.84(m,4H),3.58-3.54(m,2H),3.63(s,4H),3.78(s,8H),3.91(s,3H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),6.85(s,2H),7.05(s,1H),7.13-7.10(m,4H),7.50-7.46(m,1H),7.63-7.56(m,8H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.36(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H)。DL-4將DPA(1g,1.7mmol,1eq.)及甲基4-甲酰基苯甲酸酯(840mg,5.12mmol,3eq)溶于MeOH(20mL)中，并在65℃下攪拌15小時。待溶液冷卻至0℃，添加硼氫化鈉(1g,26mmol,15eq)，再于0℃下攪拌1小時。在減壓下移除MeOH后，以CH2Cl2(100mL)萃取剩余物。將CH2Cl2溶液以飽和NH4Cl水溶液洗滌兩次(2x100mL)，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮。得到的反應(yīng)物利用管柱層析純化(二氧化硅膠體；MeOH：CH2Cl2＝1:9)得到DL-4(700mg,56％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-1.68(m,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,4H),3.79(s,8H),3.82(s,2H),3.86(s,3H),3.95(t,J＝6Hz,2H),6.83(s,2H),7.04(s,1H),7.14-7.09(m,4H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.63-7.55(m,8H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),8.48(d,J＝4.2Hz,4H)。DL-5將DL-4(600mg,0.82mmol,1eq)及二叔丁基二碳酸酯(360mg,1.65mmol,2eq)溶于CH2Cl2(60mL)中，并于室溫下攪拌15小時。移除CH2Cl2后，將得到的剩余物進(jìn)行管柱層析純化(二氧化硅膠體；MeOH：CH2Cl2＝1:13)，得到DL-5(550mg,81％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.40(m,9H),1.72(m,2H),1.89(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.64(s,4H),3.79(s,8H),3.89(s,3H),3.92(m,2H),4.47(m,2H),6.82(s,2H),7.07(s,1H),7.14-7.09(m,4H),7.27(d,J＝9Hz,2H),7.63-7.56(m,8H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。DL-6將DL-4(300mg,0.41mmol)溶于MeOH(3mL)及LiOH水溶液(3mL,0.5N)中，將得到的混合物于室溫下攪拌15小時。移除MeOH后，將剩余物以CH2Cl2(100mL)萃取。將CH2Cl2溶液以飽和NH4Cl水溶液洗滌兩次(2x100mL)，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮，得到DL-6(260mg,88％)。DL-7將DL-5(550mg,0.66mmol)溶于MeOH(6mL)及LiOH水溶液(6mL,0.5N)中，將得到的混合物于室溫下攪拌15小時。移除MeOH后，將剩余物以CH2Cl2(100mL)萃取，將CH2Cl2溶液以飽和NH4Cl水溶液洗滌兩次(2x100mL)，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮，得到DL-7(480mg,89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.26(m,13H),3.29-3.23(m,2H),3.65(s,4H),3.81(m,10H),4.53(s,2H),6.77(s,2H),6.93(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.38(m,2H),7.63-7.53(m,8H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),8.54(d,J＝4.2Hz,2H)。DL-8混合DL-6(260mg,0.36mmol,1eq)、K2CO3(745mg,5.40mmol,15eq)、4-氯-7-硝基苯[c][1,2,5]惡二唑(100mg,0.50mmol)、及CH2Cl2(30mL)，于40℃下攪拌15小時。將得到的反應(yīng)混合物以CH2Cl2(100mL)萃取，然后將CH2Cl2溶液以水洗滌兩次(2x100mL)，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮。將得到的反應(yīng)物進(jìn)行管柱層析純化(二氧化硅膠體；MeOH：CH2Cl2＝1:1)，得到DL-8(200mg,63％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ1.36(m,1H),1.69-1.51(m,3H),3.13(m,2H),3.54(s,4H),3.66(m,10H),3.98(m,2H),6.68(m,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.21-7.17(m,4H),7.35-7.25(m,2H),7.54-7.51(m,4H),7.71-7.63(m,4H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),8.38(m,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,4H)。DL-9取DL-3(0.37mmol)加入MeOH(3mL)及LiOH水溶液(3mL,0.5N)以形成溶液，于室溫下攪拌15小時。在減壓下移除MeOH后，以CH2Cl2(100mL)萃取剩余物。將CH2Cl2溶液以飽和NH4Cl水溶液洗滌兩次(2x100mL)，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮，得到DL-9(240mg,88％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-1.86(m,4H),3.64(m,6H),3.80(s,8H),4.14(m,2H),7.08(s,2H),7.20-7.12(m,5H),7.62-7.51(m,8H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),8.47(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,4H)。[實(shí)施例1]制備化合物1本發(fā)明的化合物1是由下述步驟制備而成。取DL-2(200mg,0.29mmol,1eq)溶于DMF(20mL)中以形成溶液，添加4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(170mg,0.44mmol,1.5eq)、羥基苯并三唑(117mg,0.87mmol,3eq)、N-(3-二甲基胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(170mg,0.87mmol,3eq)、及N-甲基嗎啉(175mg,1.74mmol,6eq)。于室溫下攪拌15小時后，將得到的反應(yīng)混合物以CH2Cl2(300mL)萃取，然后將CH2Cl2溶液以飽和NaHCO3水溶液(300mL)及水(5x300mL)洗滌五次，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮。將得到的反應(yīng)物進(jìn)行管柱層析純化(二氧化硅膠體；MeOH：CH2Cl2＝1:13)，得到化合物1(130mg,42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.74-1.67(m,2H),1.94-1.77(m,4H),2.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.06(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.61(s,4H),3.76(s,8H),3.92(t,J＝j(luò)＝6.0Hz,2H),5.20(s,2H),5.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.71(d,J＝16.4Hz,1H),6.77(s,2H),7.04(s,1H),7.12-7.09(m,4H),7.63-7.50(m,10H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝532.27。[實(shí)施例2-51]制備化合物2-51以下緊接著描述化合物42的合成，至于化合物2-41和43-51，皆由與下述相似的步驟或與上述實(shí)施例1所述相似的步驟制備而成。下方的方程式1表示制備聯(lián)結(jié)劑的合成順序，即由市售B經(jīng)過中間物C及D得到42-聯(lián)結(jié)劑。[合成42-聯(lián)結(jié)劑，用于制備化合物42的聯(lián)結(jié)劑]方程式1：合成聯(lián)結(jié)劑：(a)I.Boc2O,DCM,3小時；及II.甲基4-甲?；郊姿狨?NaBH4,MeOH,室溫,1小時；(b)1-(4-氯苯基)環(huán)-己烷羰基氯化物,DCM,室溫,1小時；(c)4MHCl于1,4-二惡烷中,MeOH,室溫,12小時。合成化合物C：取市售B(15g,101.21mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中以形成一溶液，添加三甲基胺(TEA,1eq.)，再添加二叔丁基二碳酸酯(Boc2O,0.5eq)。于室溫下攪拌3小時，然后于真空中移除溶劑。將粗萃物使用水及DCM進(jìn)行分配萃取。分離出復(fù)數(shù)層，利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥有機(jī)物，并濃縮成透明油狀物。將透明油狀物溶于200ml的MeOH中，添加甲基4-甲?；郊姿狨?15g,91.35mmol,0.9eq.)。于室溫下攪拌3小時后，添加硼氫化鈉(3.7g,97.80mmol,0.9eq.)。移除MeOH后將剩余物溶于200ml的CH2Cl2中，使用200ml的NH4Cl(aq)從CH2Cl2中萃取出質(zhì)子化產(chǎn)物。組合所有有機(jī)層，利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，進(jìn)行過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物以快速管柱層析純化(二氧化硅膠體；洗出液：EtOAc/己烷(2:1))，得到12.03g透明油狀的產(chǎn)物C(30.36mmol,30％)。合成化合物D：取化合物C(12.03g,30.36mmol)溶于200mlCH2Cl2中，添加1-(4-氯苯基)環(huán)-己烷羰基氯化物(11.57g,45.54mmol,1.5eq.)及三乙基胺(10ml,43.08mmol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌2小時。使用200ml的NH4Cl(aq)從200ml的CH2Cl2中萃取出質(zhì)子化產(chǎn)物。利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥有機(jī)層，進(jìn)行過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物以快速管柱層析純化(二氧化硅膠體；洗出液：EA/己烷(2:1))，得到13.11g透明油狀的化合物D(21.25mmol,70％)。合成化合物42-聯(lián)結(jié)劑：取化合物D(13.11g,21.25mmol)溶于MeOH(200mL)中，添加溶于二惡烷(10mL)中的4M鹽酸(HCl)，將反應(yīng)液于室溫下攪拌2小時，之后于真空中濃縮。將粗萃物使用NaH4Cl(aq)及DCM進(jìn)行分配萃取。分離出復(fù)數(shù)層，利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥有機(jī)物，經(jīng)濃縮后得到透明油狀的42-聯(lián)結(jié)劑(7.68g,14.87mmol,70％)。下方的方程式2表示從中間物DPA經(jīng)由中間物E、F、G、H及I制備化合物42的合成順序。方程式2：合成化合物42。(a)甲基4-甲?；郊姿狨?NaBH4,MeOH,室溫,1小時(90％)；(b)1-(4-氯苯基)環(huán)-己烷羰基氯化物,CH2Cl2,室溫,1小時(90％)；(c)0.5MLiOH(aq),MeOH,室溫,15小時(90％)；(d)42-聯(lián)結(jié)劑,HOBt,EDCI,NMM,室溫,15小時(40％)；(e)0.5MLiOH(aq),MeOH,室溫,15小時(82％)；(f)HOBt,EDCI,NMM,4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮,室溫,15小時(30％)。合成化合物E：取上述DPA(10g,17.01mmol)溶于200的MeOH中，添加甲基4-甲?；郊姿狨?5g,30.45mmol,1.8eq.)。于室溫攪拌3小時后，添加硼氫化鈉(3.7g,97.80mmol,5.7eq.)。移除MeOH后將剩余物溶于200ml的CH2Cl2中。使用200ml的1MHCl(aq)從CH2Cl2中萃取出質(zhì)子化產(chǎn)物。中和化水相層并將產(chǎn)物萃取至200ml的CH2Cl2。組合所有有機(jī)層，利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，進(jìn)行過濾并蒸發(fā)溶劑，以得到11.26g的黃色油狀產(chǎn)物E(15.30mmol,90％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.70-1.78(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.62(s,4H),3.78(s,8H),3.87(s,2H),3.89(s,3H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),6.82(s,2H),7.03(s,1H),7.03-7.13(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.62(m,8H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.48(d,J＝8.0Hz,2H)。合成化合物F：取化合物E(11.26g,15.30mmol)溶于200ml的CH2Cl2中，添加1-(4-氯苯基)環(huán)-己烷羰基氯化物(7.71g,30.00mmol,2eq.)及三甲基胺(5ml,21.54mmol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌2小時。使用200ml的1MHCl(aq)從200ml的CH2Cl2中萃取出質(zhì)子化產(chǎn)物。中和水相層并將產(chǎn)物萃取至200ml的CH2Cl2中。利用硫酸鈉(Na2SO4)干燥有機(jī)層，進(jìn)行過濾并蒸發(fā)溶劑，以得到13.17g黃色油狀的產(chǎn)物F(13.77mmol,90％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.62(brs,12H),2.24(brs,2H),2.90(brs,1H),3.23(brs,1H),3.63(s,4H),3.78(s,8H),3.88(s,3H),.3.92(m,2H),4.02-4.14(m,2H),6.78(s,2H),6.95-7.39(m,11H),7.55-7.63(m,8H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(d,J＝6.4Hz,4H)。合成化合物G：將化合物F(13.17g,13.77mmol)溶于300ml的MeOH中，添加50ml的0.5MLiOH(aq)。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時。移除溶劑后，將剩余物回溶至CH2Cl2，將不溶的剩余物過濾掉。將濾液以水洗滌，利用MgSO4(s)干燥，再于真空下移除溶劑，得到淡黃色粉末的產(chǎn)物G(11.68g,12.39mmol,90％)，直接用于下一步驟。合成化合物H：將含G(11.68g,12.39mmol)的40mlDMF溶液加熱至40℃，添加EDCI(2g,12.8mmol)及HOBt(2g,14.8mmol)，將反應(yīng)液于室溫下攪拌30分鐘，添加化合物42-聯(lián)結(jié)劑，即4-({{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)己烷羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯(9.6g,18.58mmol)，然后添加N-甲基嗎啉(NMM,5ml,45.5mmol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌15小時，之后以水稀釋。利用200ml的CH2Cl2分離和萃取該水溶液。組合所有萃取物，以鹽水洗滌(4×100mL)，利用Na2SO4(s)干燥，經(jīng)過濾和蒸餾后，將粗萃物以快速管柱層析純化(pH＝7的二氧化硅膠體；洗出液：MeOH/CH2Cl2(1:9))，得到酯類化合物H(7.14g,4.95mmol,40％)。合成化合物I：取化合物H(7.14g,4.95mmol)溶于200ml的MeOH中，添加30ml的0.5MLiOH(aq)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時。移除溶劑后，將剩余物回溶至100ml的CH2Cl2，將不溶的剩余物過濾掉。將濾液以水洗滌，利用MgSO4(s)干燥，再于真空下移除溶劑，得到白色粉末的產(chǎn)物I(5.83g,4.08mmol,82％)，直接用于下一步驟。合成化合物42：將含I(5.83g,4.08mmol)的20mlDMF溶液加熱至40℃，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺(EDCI,1g,6.4mmol,1.5eq.)及羥基苯并三唑(HOBt,1g,7.2mmol,1.7eq.)并攪拌之。于室溫下攪拌30分鐘后，添加4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮(3g,7.64mmol,1.87eq.)，然后添加N-甲基嗎啉(NMM,5ml,45.5mmol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌15小時，之后以水稀釋。利用100ml的CH2Cl2分離和萃取該水溶液。組合所有萃取物，以鹽水洗滌(4×100mL)，利用Na2SO4(s)干燥，經(jīng)過濾和蒸餾后，將粗萃物以快速管柱層析純化(pH＝7的二氧化硅膠體；洗出液：MeOH/CH2Cl2(0.5:9.5))，得到白色粉末的酯類化合物42(2.21g,1.22mmol,30％)?；衔?：由DL-9制備而來，產(chǎn)率為40％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H),1.93-1.98(m,6H),3.21-3.23(m,2H),3.57(m,2H),3.78(s,4H),3.96(d,J＝16Hz,4H),4.11(m,2H),4.34(d,J＝16Hz,4H),5.32(s,2H),5.38(d,J＝16.4Hz,1H),5.58(d,J＝16.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.81(s,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,4H),7.65(s,1H),7.67-7.76(m,4H),8.11-8.22(m,6H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.69(d,J＝4Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝555.27?；衔?：1HNMR(400MHz,DMSO)δ0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H),1.45(m,4H),1.71(m,4H),1.85(m,2H),2.67(m,2H),3.14-3.16(m,2H),3.55(s,4H),3.67(s,8H),3.94(m,2H),5.30(s,2H),5.42(s,2H),6.80(s,2H),7.04(s,1H),7.20-7.23(m,4H),7.31(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,4H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.72(m,4H),7.95(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝510?；衔?：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.97-1.83(m,6H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),3.50(s,4H),3.54(s,8H),3.60-3.64(m,，2H),4.04(m,2H),5.28(d,J＝11.7Hz,2H),5.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝16.2Hz,1H),6.80(s,2H),7.12(s,1H),7.31-7.18(m,12H),738-7.41(m,8H),7.55-7.60(m,1H),7.66-7.68(m,2H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(d,J＝9Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.63(s,1H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝553.74。化合物5：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.8Hz,3H),1.83-1.97(m,6H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.21(m,2H),3.65(s,4H),3.80(s,8H),3.96-4.00(m,4H),5.27(s,2H),5.31(d,J＝16.2Hz,1H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.84(s,2H),7.07(s,1H),7.10-7.15(m,4H),7.52-7.66(m,11H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,2H),8.28(d,J＝9Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝549.化合物6：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.61(t,J＝1.5Hz,1H),8.49(dt,J＝4.8,1.2Hz,4H),8.34(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.63(m,3H),7.62-7.56(m,9H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.27(m,5H),7.25-7.18(m,1H),7.14-7.10(m,4H),7.07(s,1H),6.80(s,2H),6.15-6.11(m,1H),5.73(d,J＝16.5Hz,1H),5.31-5.25(m,3H),4.84(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,8H),3.64(s,4H),3.36-3.10(m,6H),1.97-1.83(m,2H),1.66-1.57(m,4H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝629。化合物7：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.46(d,J＝4.5Hz,4H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.66-7.55(m,10H),7.11-7.07(m,4H),7.04(s,1H),6,79(s,2H),5.68(d,J＝16.5Hz,1H),5.27-5.22(m,3H),3.95-3.89(m,2H),3.77(s,8H),3.62(s,4H),3.10-3.08(m,4H),1.90-1.72(m,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝574?；衔?：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.4Hz,4H),8.38(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.76-7.71(m,3H),7.60-7.57(m,4H),7.54-7.51(m,5H),7.48(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.08(m,4H),6.96(s,1H),6.83(s,2H),6.06(m,1H),5.68(d,J＝16.0Hz,1H),5.22(d,J＝16.0Hz,1H),5.19(d,J＝27.2Hz,1H),5.14(d,J＝27.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,8H),3.60(s,4H),3.39-3.36(m,2H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.81(m,4H),1.74(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝563.25?；衔?：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.65(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.16-8.08(m,3H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,2H),7.64-7.51(m,8H),7.14(t,J＝6Hz,4H),7.00(s,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,2H),5.45(dd,J＝172,16.4,2H),5.21(s,1H),5.08(s,2H),5.03(s,1H),3.88-3.82(m,10H),3.66(s,4H),3.58-3.46(m,4H),3.25-3.22(m,2H),3.10-2.95(m,4H),2.58-2.51(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.70-1.57(m,4H),1.36(t,J＝8Hz,3H),1.02(t,J＝8Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝667.29。化合物11：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.47(dd,J＝5.1,0.9Hz,4H),8.22-8.19(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.64-7.52(m,16H),7.43-7.30(m,6H),7.11-7.04(m,5H),6.85(s,2H),5.71(d,J＝16.2Hz,1H),5.27(d,J＝16.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.68(s,2H),4.05(m,2H),3.76(s,8H),3.61(4H),3.57(m,2H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),1.93-1.83(m,6H),1.35(t,J＝7.8Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝646.29。化合物12：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.5Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.85(m,6H),2.58-2.51(m,1H),3.24-3.03(m,6H),3.38-3.29(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.67(s,4H),3.82(s,8H),3.91-3.87(m,1H),4.00(t,J＝4.8Hz,2H),4.69(d,J＝3.0Hz,2H),5.27(d,J＝12.0Hz,2H),5.30(d,J＝16.5Hz,1H),5.74(d,J＝16.2Hz,1H),6.86(s,2H),7.04(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.40-7.36(m,2H),7.71-7.55(m,12H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝9.3Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝641.26。化合物13：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.06-0.88(m,6H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.83-1.65(m,4H),1.97-1.85(m,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,1H),2.41(t,J＝7.2Hz,1H),3.16(m,2H),3.35(m,1H),3.49(m,1H),3.65(s,2H),3.67(s,2H),3.80(s,8H),3.96(m,2H),4.68(s,1H),4.72(s,1H),5.27(s,2H),5.31(d,J＝14.1Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.84(s,2H),7.15-7.07(m,5H),7.41-7.34(m,2H),7.69-7.56(m,10H),7.96-7.94(m,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝583.27。化合物14：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.40(t,J＝8.1Hz,3H),1.97-1.81(m,6H),3.21-3.13(m,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,4H),3.82(s,8H),3.97(m,2H),4.92(s,2H),5.28(d,J＝3.9Hz,2H),5.32(d,J＝13.2Hz,1H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.85(s,2H),6.95-6.92(m,1H),7.15-7.10(m,5H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.69-7.56(m,11H),7.96(m,1H),8.31-8.24(m,3H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝603.74。化合物15：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.51(d,J＝4.2Hz,4H),8.31-8.16(m,3H),7.98-7.95(m,1H),7.72-7.53(m,10H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.18-7.11(m,4H),7.08(s,1H),6.84(s,2H),5.57(dd,J＝133,16.5Hz,2H),5.28(s,2H),4.69(d,J＝4.8Hz,2H),3.97(d,J＝5.4Hz,2H),3.86-3.72(m,10H),3.70-3.56(m,4H),3.52-3.29(m,2H),3.22-3.13(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.82-1.54(m,12H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.30-1.14(m,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝603.78?；衔?6：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.96-1.85(m,4H),3.17(q,J＝8.0Hz,2H),3.29(s,1H),3.57(s,1H),3.69(s,4H),3.83(s,9H),4.00(s,1H),4.64(s,1H),4.87(s,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,2H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),5.76(d,J＝16Hz,1H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),7.15-7.12(m,5H),7.31-7.29(m,2H),7.49(m,3H),7.63-7.57(m,9H),7.69-7.66(m,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,2H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝639.72?；衔?7：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.63(m,1H),1.81-1.94(m,5H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(m,1H),3.61(m,5H),3.78(m,9H),4.00(m,1H),4.71(s,1H),4.90(s,1H),5.24(d,J＝8Hz,2H),5.27(d,J＝16Hz,1H),5.70(d,J＝16.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.84(s,1H),7.07-7.11(m,5H),7.32-7.38(m,4H),7.50-7.56(m,15H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝638.83。化合物18：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.37(t,J＝7.8Hz,3H),1.50-1.46(m,2H),1.77(m,2H),1.93-1.83(m,2H),3.16(q,J＝7.5Hz,2H),3.66(s,4H),3.74-3.72(m,2H),3.81(s,8H),4.09-3.96(m,4H),4.82(d,J＝9.3Hz,2H),5.28(d,J＝4.2Hz,2H),5.31(d,J＝14.7Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),7.26-7.10(m,15H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.68-7.55(m,10H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.49(d,J＝4.5Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝645.79?；衔?9：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.74(m,2H),1.93-1.84(m,6H),3.18-3.10(m,2H),3.39-3.44(m,2H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝5.7Hz,2H),4.62(s,2H),5.31-5.25(m,3H),5.71(d,J＝16.5Hz,1H),6.81(s,2H),7.13-7.08(m,6H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.62-7.54(m,8H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,2H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝632?；衔?0：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.8Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.77(m,2H),1.95-1.85(m,4H),3.17-3.12(m,2H),3.56(m,2H),3.69(s,4H),3.82(s,8H),3.96(m,2H),4.92(s,2H),5.28(s,2H),5.30(d,J＝16.5Hz,1H),5.74(d,J＝16.5Hz,1H),6.82(s,2H),7.08(s,1H),7.16-7.12(m,4H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.67-7.56(m,10H),7.95(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,2H),8.28(d,J＝9Hz,1H),8.52(m,4H),8.68(s,1H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝627。化合物21：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.96-1.85(m,4H),2.09(m,2H),3.16-3.11(m,2H),3.64(m,2H),3.67(s,4H),3.80(s,8H),4.06(t,J＝6Hz,2H),4.13(m,2H),5.33-5.27(m,3H),5.74(d,J＝16.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,2H),7.15-7.10(m,5H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.66-7.54(m,10H),7.94(s,1H),8.28-8.23(m,3H),8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝630?；衔?2：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.51(s,4H),8.31-8.18(m,3H),7.97-7.94(m,1H),7.72-7.60(m,10H),7.44-7.30(m,2H),7.19-7.07(m,5H),6.86(s,2H),5.54(dd,J＝172,16.4Hz,2H),5.28(s,2H),4.73(d,J＝16.4Hz,2H),3.99(s,2H),3.83-3.74(m,10H),3.70-3.67(m,4H),3.50(s,1H),3.38(s,1H),3.18(s,2H),2.50-2.42(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.81(s,4H),1.73-1.67(m,2H),1.45-1.39(m,3H),1.32-1.30(m,6H),1.08-1.02(m,3H),0.89-0.87(m,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝604.79?；衔?3：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.59(m,1H),1.76(m,1H),1.96-1.83(m,4H),3.20-3.14(m,2H),3.30(m,1H),3.59(m,1H),3.67(s,4H),3.81(s,8H),3.89-4.02(m,2H),4.66(s,1H),4.90(s,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,2H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),5.75(d,J＝16.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),7.14-7.10(m,5H),7.42-7.35(m,5H),7.63-7.57(m,10H),7.69-7.66(m,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝8Hz,2H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H).質(zhì)譜:(EM+2H+)/2＝600.76。化合物24：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.44-1.37(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.99-1.86(m,4H),3.19-3.15(m,2H),3.68-3.65(m,6H),3.82-3.80(m,10H),4.09-3.94(m,2H),5.29(s,2H),5.31(d,J＝16.2Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.90(s,1H),7.14-7.12(m,5H),7.28(d,J＝5.1Hz,2H),7.64-7.39(m,12H),7.72-7.67(m,2H),7.99-7.80(m,4H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.32-8.27(m,2H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝625.77。化合物25：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.60-1.49(m,4H),1.93-1.81(m,2H),2.46(s,1H),2.54(s,2H),3.03(m,1H),3.17-3.10(m,2H),3.44(m,1H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.86(m,2H),4.50(s,1H),4.72(s,1H),5.25(d,J＝4.2Hz,2H),5.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝16.5Hz,1H),6.80-6.77(m,2H),7.12-7.08(m,5H),7.19-7.17(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.50-7.42(m,3H),7.65-7.54(m,11H),7.68(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.06(m,2H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝658.26?；衔?6：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.68(m,8H),1.95-1.86(m,4H),2.28(m,2H),2.95(m,1H),3.16(q,J＝7.5Hz,2H),3.30(m,1H),3.67(s,4H),3.81(s,8H),3.91(m,2H),4.22(s,1H),4.65(s,1H),5.28(d,J＝3.6Hz,2H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.81(s,2H),7.15-7.10(m,5H),7.38-7.20(m,6H),7.61-7.56(m,8H),7.69-7.64(m,2H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,2H),8.29(d,J＝9.3Hz,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝658.28?；衔?7：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.77-1.60(m,2H),1.93-1.84(m,4H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(m,1H),3.61(m,1H),3.66(s,4H),3.81(s,8H),4.01-3.94(m,2H),4.61(s,1H),4.90(s,1H),5.28(s,2H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.85(s,1H),7.14-7.10(m,5H),7.69-7.55(m,16H),7.96(s,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,2H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝634.76?；衔?8：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.49(dd,J＝4.5,0.9Hz,4H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.63-7.50(m,10H),7.13-7.09(m,4H),7.06(s,1H),6.85(s,2H),5.85(t,J＝6.0Hz,1H),5.72(d,J＝16.2Hz,1H),5.28(d,J＝16.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.01(t,J＝5.4Hz,2H),3.80(s,8H),3.65(s,4H),3.40(q,J＝6.0Hz,2H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),1.95-1.82(m,6H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝504?；衔?9：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.85-7.55(m,12H),7.12-7.08(m,5H),6.79(s,2H),5.71(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),5.29(d,J＝16.5Hz,1H),5.21(d,J＝7.8Hz,2H),3.92(m,1H),3.78-3.74(m,11H),3.63-3.59(m,5H),3.36-3.34(m,2H),3.11-3.08(m,2H),2.40-1.72(m,10H),1.37-1.32(m,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝552.化合物31：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.23(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.88-7.56(m,15H),7.45-7.41(m,4H),7.35(t,J＝6.4Hz,1H),7.11-7.08(m,5H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),5.73(d,J＝16.0Hz,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.79(s,1H),4.68(s,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.80-3.77(m,8H),3.64-3.61(m,4H),3.58-3.54(m,2H),3.12-3.10(m,2H),1.89-1.88(m,6H),1.38-1.33(m,3H),1.04-1.01(m,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝586.77?；衔?2：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.62-7.54(m,10H),7.11(t,J＝6.0Hz,4H),7.05(s,1H),6.82(s,2H),6.13-6.09(m,1H),5.69(d,J＝16.4Hz,1H),5.26(d,J＝16.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(d,J＝12.0Hz,1H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,8H),3.63(s,4H),3.34(q,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.04(m,3H),2.87(t,J＝11.2Hz,1H),2.33-2.28(m,1H),1.93-1.79(m,8H),1.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝559.26。化合物33：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.47(d,J＝4.8Hz,4H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.64-7.49(m,10H),7.47-7.41(m,1H),7.10(t,J＝6.0Hz,4H),7.04(s,1H),6.78(s,2H),5.69(d,J＝16.5Hz,1H),5.27(d,J＝16.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.91(m,2H),3.82(m,2H),3.76(s,8H),3.72-3.68(m,4H),3.61(s,6H),3.31-3.27(m,2H),3.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.66(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.12-1.09(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝615.80?；衔?4：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.38(d,J＝4.0Hz,4H),7.74-7.71(m,4H),7.62-7.58(m,7H),7.35(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.24-7.21(m,4H),6.89(s,1H),6.58(s,2H),5.35(m,1H),4.97(m,1H),4.73(s,2H),4.25-4.24(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.91(s,3H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,8H),3.61(m,1H),3.49(s,4H),3.20-3.17(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.94(d,J＝18.4Hz,1H),2.80(d,J＝18.4Hz,1H),2.49-2.30(m,6H),2.10-1.93(m,2H),1.71-1.53(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝605。化合物35：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.49(d,J＝4Hz,4H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.68-7.41(m,11H),7.15-7.06(m,6H),5.52(dd,J＝175.6,16.4Hz,2H),5.22(s,2H),4.14(s,2H),3.96(s,4H),3.83-3.73(m,8H),3.48(s,2H),3.09-3.07(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.019(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝510?；衔?6:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.68(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.24(t,J＝8Hz,2H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝2Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.43(m,10H),7.11-7.04(m,6H),5.54(dd,J＝178.6,16Hz,2H),5.27(s,2H),3.83-3.76(m,11H),3.49(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.95-1.84(m,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝542?；衔?7:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.50-8.48(m,4H),8.31-8.24(m,3H),7.97(s,1H),7.70-7.52(m,12H),7.16-7.10(m,6H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),6.78(s,2H),6.05(s,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),5.34-5.28(m,3H),4.74(s,2H),4.04(m,2H),3.77(s,8H),3.59(s,4H),3.55(m,2H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(q,J＝7.5Hz,4H),1.97-1.84(m,6H),1.41(t,J＝7.8Hz,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝636?；衔?8:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.32-1.25(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.63(m,6H),1.93-1.85(m,6H),2.22-2.17(m,2H),2.90(m,1H),3.20-3.15(m,3H),3.88-3.67(m,26H),4.09(s,1H),4.54(s,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,2H),5.31(d,J＝12.0Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.77(s,2H),6.97(m,1H),7.26-7.11(m,10H),7.72-7.55(m,12H),7.99-7.96(m,3H),8.29-8.26(m,3H),8.49(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝798?；衔?9:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(m,1H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H),1.65-1.96(m,11H),2.01(m,2H),2.24(m,2H),3.13-3.19(m,3H),3.44-3.54(m,5H),3.59-3.64(m,12H),3.77(s,8H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),4.30(s,1H),4.67(s,1H),5.27(d,J＝12.4Hz,2H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.80(s,2H),7.05(s,1H),7.09-7.12(m,5H),7.20-7.30(m,5H),7.54-7.62(m,8H),7.65-7.68(m,2H),7.76(m,4H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝6.8Hz,2H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝798?；衔?0:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.29(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.66-1.97(m,9H),2.17-2.26(m,3H),2.75(m,1H),3.12-3.20(m,3H),3.39(m,1H),3.74-3.86(m,12H),4.10(s,1H),4.72(s,1H),5.27-5.34(m,3H),5.75(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(s,2H),7.12-7.14(m,4H),7.20-7.31(m,6H),7.44-7.46(m,4H),7.55-7.60(m,4H),7.64-7.67(m,3H),7.93(s,1H),8.10-8.18(m,2H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.51(m,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝645?；衔?1:1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.12(s,3H),1.21(s,3H),1.68(s,3H),1.91(s,3H),1.63-2.33(m,4H),2.26(s,3H),2.41(s,3H),2.38-2.58(m,8H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.18-3.27(m,2H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.88-5.93(m,2H),6.20(t,J＝9.2Hz,1H),6.29(s,1H),6.81(s,2H),7.06(s,1H),7.06-7.12(m,4H),7.27-7.63(m,24H),7.79(d,J＝5.6Hz,2H),8.13(d,J＝5.6Hz,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝762?；衔?2:1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(m,8H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.88(m,2H),2.01(s,5H),2.10-2.41(m,8H),2.85(s,1H),2.92(s,1H),3.15(m,3H),3.44(s,2H),3.50-3.71(m,13H),3.76(s,8H),3.86(s,2H),4.10(dd,J＝7.2Hz,4H),4.32(s,2H),4.53(s,1H),5.24(s,2H),5.30(d,J＝16Hz,1H),5.73(d,J＝16Hz,1H),6.75(s,3H),6.95(br,2H),7.1-7.25(m,13H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.64(m,8H),7.64-7.72(m,3H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝901.6?；衔?3:1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.12(s,3H),1.20(s,3H),1.67(s,3H),1.93(s,3H),2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.21-2.76(m,8H),2.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.36-3.41(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.71(t,J＝4.4Hz,4H),3.78(s,4H),3.84(s,8H),4.16-4.20(m,3H),4.41-4.57(m,3H),4.70(s,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),5.66(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),5.86-5.90(m,1H),6.17(q,J＝9.2Hz,1H),6.31(d,J＝4.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.00(s,1H),7.03-7.09(m,4H),7.19-7.63(m,34H),7.80(dd,J＝17.6,7.2Hz,2H),8.12(m,2H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝831?；衔?4:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),1.85-1.96(m,6H),3.14-3.54(m,2H),3.52-3.57(m,2H),3.65(s,4H),3.80(s,8H),4.057-4.10(m,2H),5.27(s,2H),5.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.73(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(s,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.12(m,6H),7.28-7.66(m,18H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝661.4。化合物45:1HNMR(CDCl3,300MHz):δ＝1.11(s,3H),1.18(s,3H),1.66(s,3H),1.89(s,3H),2.18(s,3H),2.27(s,3H),2.02-2.57(m,7H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(q,J＝4.8Hz,2H),3.40(t,J＝5.1Hz,2H),3.54-3.63(m,10H),3.70(t,J＝4.5Hz,4H),3.77(s,4H),3.81(s,8H),4.18(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.47(m,3H),4.94(d,J＝9.0Hz,1H),5.43(d,J＝3.6Hz,1H),5.66(d,J＝6.6Hz,1H),5.90(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),6.16(t,J＝9.0Hz,1H),6.28(s,1H),7.06-7.09(m,8H),7.22-7.61(m,33H),7.79(dd,J＝7.5Hz,2H),8.11(dd,J＝7.5Hz,2H),8.46(d,J＝4.5Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝978。化合物46:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.12(s,3H),1.19(s,3H),1.68(s,3H),1.87-1.88(m,1H),1.90(s,3H),2.07-2.13(m,1H),2.20(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.42(s,3H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.66-2.67(m,1H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.31(m,2H),3.79-3.96(m,18H),4.11(s,2H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.28(m,2H),4.31(d,J＝8Hz,1H),4.40-4.45(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.68(d,J＝6.8Hz,1H),5.94(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),6.22(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.13(m,4H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.66(m,21H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.41(d,J＝4.8Hz,2H),8.49(d,J＝4.8Hz,2H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝857.8?；衔?7:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,9H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.97(m,4H),2.03-2.08(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.36-3.40(m,2H),3.85(s,4H),3.95(s,6H),4.26(s,2H),5.30-5.34(m,3H),5.78(d,1.04,J＝3.6Hz,3H),7.09-7.13(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.5(d,J＝8Hz,2H),7.60-7.76(m,9H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),8.0(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-8.32(m,4H),8.48(dJ＝7.6Hz,2H),8.55(d,J＝6.8Hz,2H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝626.8?；衔?8:1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.88(m,6H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.90(m,2H),2.23(br,5H),2.93(br,2H),3.13(m,3H),3.25(s,2H),3.41-3.78(m,21H),3.91(m,2H),4.11(s,2H),4.33(s,2H),4.56(s,2H),5.25(s,2H),5.32(d,J＝18.4Hz,1H),5.76(d,J＝16.4Hz,1H),6.74(s,2H),6.98(s,2H),7.04-7.51(m,30H),7.69(m,4H),7.95(s,2H),8.17(d,J＝6Hz,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H)?；衔?9:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(m,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.69(m,11H),1.83-2.02(m,4H),2.27(m,2H),2.84(m,1H),3.00(d,J＝5.7Hz,2H),3.14-3.21(m,3H),3.64(s,3H),3.76(s,4H),3.84(s,8H),4.15(s,1H),4.57(s,1H),4.74-4.80(m,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,2H),5.32(d,J＝14.7Hz,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.95(s,2H),7.10-7.14(m,4H),7.18-7.33(m,6H),7.43-7.46(m,4H),7.57-7.62(m,4H),7.67-7.70(m,2H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝730?；衔?0:1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.88(m,2H),1.13(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.30(m,4H),1.68(s,3H),1.69-1.91(m,6H),1.91(s,3H),2.05-2.32(m,2H),2.21(s,3H),2.42(s,3H),2.55-2.97(m,6H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.14-3.54(m,8H),3.64(s,4H),3.67(s,8H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),4.10-4.12(m,2H),4.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.19(d,J＝4.4Hz,1H),4.29-4.45(m,3H),4.95-4.97(m,2H),5.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.19(t,J＝9.2Hz,1H),6.29(s,1H),6.43-6.45(m,1H),6.82(s,2H),6.82-7.14(m,5H),7.27-7.63(m,26H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),8.13(d,J＝7.2Hz,2H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝937?；衔?1:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.40(m,12H),1.83-1.91(m,6H),3.16-3.23(m,2H),3.47-4.05(m,28H),4.55(s,2H),4.77(s,2H),5.28-5.34(m,3H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.86(s,2H),7.01-7.13(m,5H),7.60-7.66(m,16H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+2H+)/2＝760.4。上述每一化合物的Zn-DPA共軛體，表示為Zn-DPA-(化合物編號)，是由下述流程制備而成。詳細(xì)說明，化合物1-51各自與2莫耳當(dāng)量的硝酸鋅混合于一溶液中(該溶液含二氯甲烷及甲醇(1:1)的混合溶劑)，于室溫下攪拌1小時。于真空下移除溶劑，得到對應(yīng)的Zn-DPA共軛體。下方列出的多個Zn-DPA共軛體的分析數(shù)據(jù)作為代表性實(shí)施例：Zn-DPA-(8):1HNMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.86(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.66(p,J＝7.7Hz,2H),1.79-1.89(m,4H),3.16(q,J＝7.7Hz,2H),3.20(q,J＝7.7Hz,2H),3.75(d,J＝16.1Hz,4H),3.84(s,4H),4.11(br,2H),4.33(d,J＝16.1Hz,4H),5.31(s,2H),5.41(s,2H),6.48(br,1H),6.51(s,1H),6.86(s,1H),6.99(s,2H),7.02(s,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,4H),7.60(t,J＝7.0Hz,4H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,2.1Hz,2H),8.05(t,J＝7.7Hz,4H),8.14(s,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,3H),8.95(s,1H)。質(zhì)譜：(EM+Zn+2H+)/2＝595,(EM+2Zn+2H+)/2＝627。Zn-DPA-(11):1HNMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.86(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.79-1.88(m,6H),3.16(q,J＝7.7Hz,2H),3.48(s,2H),3.73(d,J＝16.1Hz,4H),3.81(br,4H),4.10(br,1H),4.32(d,J＝16.1Hz,4H),4.73(s,2H),5.32(s,2H),5.41(s,2H),6.52(s,1H),6.86(s,1H),6.98(s,2H),7.29–7.31(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,4H),7.58–7.62(m,6H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.76(t,J＝7.7Hz,2H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,4H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,4H),8.84(br,1H)。質(zhì)譜：(EM+Zn+2H+)/2＝678,(EM+2Zn+2H+)/2＝710。Zn-DPA-(17):1HNMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.85(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.74-1.88(m,6H),3.15(q,J＝7.7Hz,3H),3.53(s,1H),3.69–3.83(m,8H),3.94(br,1H),4.16(br,1H),4.30–4.38(m,4H),4.73(s,1H),4.88(s,1H),5.30(s,2H),5.40(s,2H),6.51(s,1H),6.54–6.88(m,2H),6.93(s,1H),7.02(s,1H),7.30–7.64(m,17H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.75(d,J＝9.1Hz,1H),8.05(t,J＝7.7Hz,4H),8.15(s,1H),8.18–8.21(m,3H),8.64(d,J＝5.6Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+Zn+2H+)/2＝670,(EM+2Zn+2H+)/2＝702。Zn-DPA-(31):1HNMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.85(t,J＝7.0Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝7.7Hz,1H),1.82-1.84(m,6H),3.07–3.15(m,2H),3.50(br,1H),3.60(br,1H),3.71(t,J＝17.5Hz,4H),3.81(s,4H),4.12–4.14(m,2H),4.31(t,J＝14.7Hz,4H),4.65(s,1H),4.82(s,1H),5.29(s,2H),5.41(s,2H),6.51(s,1H),6.86(s,1H),6.99(s,2H),7.26–7.72(m,20H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,3H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,4H)。質(zhì)譜：(EM+Zn+2H+)/2＝618,(EM+2Zn+2H+)/2＝650。[Zn-DPA共軛體的血漿穩(wěn)定性]分別從對應(yīng)化合物8、12、25、26及42制備而來的Zn-DPA共軛體，即Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)，加入小鼠血漿中于37℃下培養(yǎng)至24小時，用以測驗(yàn)這些共軛體的穩(wěn)定性。利用高性能液相層析系統(tǒng)分析樣品，判定待測共軛體于四個時間點(diǎn)(即0、3、6及24小時)下的濃度。計(jì)算培養(yǎng)于血漿后3、6及24小時待測共軛體的剩余百分比。結(jié)果如下表1所示。百分比越高表示穩(wěn)定性越佳，在五個待測共軛體中，由化合物26及42分別制備出的Zn-DPA-(26)及Zn-DPA-(42)穩(wěn)定性最好。經(jīng)過24小時培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)這些共軛體的95％以上仍維持于血漿中。表1：Zn-DPA共軛體Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)的穩(wěn)定性(剩余量百分比)Zn共軛體時間＝0時間＝3hr時間＝6hr時間＝24hrZn-DPA-(8)1009082-Zn-DPA-(12)1008476-Zn-DPA-(25)1009085-Zn-DPA-(26)100999795Zn-DPA-(42)100999897[對癌細(xì)胞生長的抑制能力]細(xì)胞培養(yǎng)SCM-1、MiaPaca2及Colo205細(xì)胞生長于RPMI1640(RoswellParkMemorialInstitute)培養(yǎng)液(RPMI；Gibco)，培養(yǎng)液中添加10％小牛血清(FBS；Gibco)。Detroit551細(xì)胞生長于Dulbecco'smodifiedEagle's培養(yǎng)液(DMEM)，培養(yǎng)液中添加10％FBS、50U/mL青霉素和鏈霉素、及1％非必需氨基酸(NEAA；Gibco)。Zn-DPA共軛體，即由對應(yīng)化合物8、12、25、26及42分別制備的Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)，用來抑制人類癌細(xì)胞(SCM-1,Colo205,MiaPaca2)及人類胚胎皮膚纖維細(xì)胞Detroit551生長，步驟如下。細(xì)胞存活率試驗(yàn)利用MTS試驗(yàn)(Promega,Madison,WI,USA)檢測細(xì)胞存活率。詳細(xì)說明：細(xì)胞生長在平底96孔盤中(2500～3000細(xì)胞/孔)培養(yǎng)24小時，添加培養(yǎng)液時一并添加預(yù)定濃度的待測化合物。細(xì)胞再培養(yǎng)72小時，培養(yǎng)結(jié)束時，移除培養(yǎng)液并以100μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2H-四唑鎓/吩嗪硫酸甲酯混合物稀釋。接著，細(xì)胞再于37℃、5％CO2濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1.5小時，使活細(xì)胞將四唑鎓鹽轉(zhuǎn)成甲臜，此轉(zhuǎn)換是利用BioTekPowerWave-X吸收值微孔盤測量儀偵測于490nm下的吸收率而判定。將得到的數(shù)據(jù)使用載劑二甲基亞砜(DMSO)處理的對照組(100％存活率)以及背景值控制組(0％存活率)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以確認(rèn)生長抑制率。IC50值是定義為：相較于載劑處理的對照組，引發(fā)細(xì)胞存活率下降50％所需的化合物濃度，這些數(shù)值是利用GraphPadPrismversion4軟件(SanDiego,CA,USA)計(jì)算。下表2顯示五個Zn-DPA共軛體的IC50值，即Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)；表中同時顯示作比較用的兩種抗癌化合物的IC50值，即SN-38及CPT-11，參照下方的兩化合物的結(jié)構(gòu)。請注意Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)、以及CPT-11為抗癌化合物SN-38的前驅(qū)藥物，Zn-DPA-(26)、Zn-DPA-(42)、及CPT-11分別含約24％、18％、及58％的SN-38。表2：Zn-DPA共軛體Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、Zn-DPA-(42)及兩種抗癌化合物SN-38及CPT-11的對抗人類癌細(xì)胞(SCM-1、MiaPaca2及Colo205)及人類胚胎皮膚纖維細(xì)胞Detroit551的IC50值。共軛體或化合物Colo205SCM-1MiaPaca2Detroit551Zn-DPA-(8)0.420.64-9.3Zn-DPA-(12)0.120.94-2.9Zn-DPA-(25)0.581-7.2Zn-DPA-(26)1.12.60.12>10Zn-DPA-(42)3.7-0.55>10SN-380.140.640.024CPT-11>10>103.6>10*單位為μM[活體抗腫瘤試驗(yàn)]兩種Zn-DPA共軛體Zn-DPA-(26)及Zn-DPA-(42)是用于活體抗腫瘤試驗(yàn)，對抗生長于裸鼠上的Colo205或MiaPaca2腫瘤，步驟如下。詳細(xì)說明：Colo205或MiaPaca2細(xì)胞培養(yǎng)并維持于含RPMI-1640培養(yǎng)液的燒瓶中，培養(yǎng)液中添加10％FBS。收取1×106個細(xì)胞并皮下注射接種制公的裸鼠成鼠的左側(cè)腹部，將平均腫瘤大小約為200mm3的待腫瘤小鼠分成一組。使用數(shù)字光標(biāo)尺測量腫瘤尺寸，并利用公式：體積＝(長度×寬度^2)/2計(jì)算腫瘤體積(單位：mm3)。小鼠飼養(yǎng)于配置有空氣過濾器和無菌墊料的滅菌籠里，位于國家衛(wèi)生研究院的實(shí)驗(yàn)動物中心，在研究過程中，所有小鼠生活在12小時光照/12小時黑夜的循環(huán)下，并供應(yīng)滅菌水和飼料(自由進(jìn)食)。在此試驗(yàn)中，使用one-wayANOVAanalysis和Newman-Keuls多重比較法進(jìn)行分析，Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)的多種劑量，即40mg/kg、20mg/kg、及10mg/kg，相較于載劑控制組皆具有顯著差異(p<0.05)。Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)皆溶于10％DMSO/20％蓖麻油聚氧乙烯醚(CremophorEL)/70％左旋糖的混合液中，采用靜脈注射方式給藥，劑量為20mg/kg或10mg/kg，一天一次，連續(xù)五天；或劑量為40mg/kg，一周兩次，連續(xù)兩周。CPT-11(40mg/kg)采用靜脈注射方式給藥，一周兩次，連續(xù)兩周；以及SN-38(10mg/kg)溶于10％DMSO/20％蓖麻油聚氧乙烯醚(CremophorEL)/10％Na2CO3/60％dextrose左旋糖的混合液中，采用靜脈注射方式給藥，一天一次，連續(xù)五天，共兩周。相較于CPT-11中含有58％的SN-38，雖然包含在Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)中的SN-38含量分別僅有24％和18％，在Colo205腫瘤異種移植小鼠模式試驗(yàn)中，這兩種Zn-DPA共軛體比SN-38和CPT-11治療組別更顯示出非預(yù)期的優(yōu)異抗腫瘤活性。更具體說明，相較于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)時，Zn-DPA-(26)在10mg/kg及40mg/kg劑量時顯示出非預(yù)期的優(yōu)異抗腫瘤活性；并且，同樣為非預(yù)期地，Zn-DPA-(42)的抗腫瘤活性顯示出劑量依附(dose-dependent)現(xiàn)象，且在三種劑量中相較于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)皆顯示出更高的抗腫瘤活性。此外，在MiaPaca2腫瘤異種移植小鼠模式試驗(yàn)中，Zn-DPA-(42)顯示出非預(yù)期的優(yōu)異抗腫瘤活性且呈劑量依附(dose-dependent)現(xiàn)象，且在40mg/kg、20mg/kg、及10mg/kg劑量中相較于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)皆顯示出更高的抗腫瘤活性。[其他實(shí)施例]本說明書中揭露的所有特征可用任何組合方式結(jié)合，本說明書中揭露的每一特征可由相同、等質(zhì)、或相似目的的替代特征取代，因此，除非另有明確規(guī)定，揭露的每一個特征僅為等質(zhì)或相似特征類型中的一范例。透過上述說明，本發(fā)明中具有通常知識者可輕易了解本發(fā)明的必要特征，在不背離本發(fā)明的精神及范圍下，本發(fā)明可以進(jìn)行各種變化及修飾以應(yīng)用至各種用途或條件。例如：其他結(jié)構(gòu)相似于本發(fā)明化合物的化合物亦可檢查其治療與含磷脂質(zhì)絲胺酸進(jìn)出的細(xì)胞相關(guān)病癥的效果，因此，其他實(shí)施例同樣含括于本發(fā)明的專利申請范圍中。當(dāng)前第1頁1 2 3