本申請要求2014年5月21日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/001,188的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容通過該具體引用而并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及咪唑衍生物、其制備方法、含其的藥物組合物及其作為N-甲酰肽受體(FPR)諸如N-甲酰肽受體2(FPR2)調(diào)節(jié)劑的藥物用途。本發(fā)明具體涉及這些化合物及其藥物組合物在治療與FPR調(diào)節(jié)諸如FPR2調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥中的用途。發(fā)明背景FPR家族屬于七跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。該家族在人類中包括三個成員。該家族的成員之一FPR2(也稱為FPRL-1或ALXA4)主要在炎性細(xì)胞諸如單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞上表達(dá)，并已證實(shí)在炎癥和人體病變過程中在白細(xì)胞運(yùn)輸方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用(參見ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2是響應(yīng)于一組結(jié)構(gòu)多樣的外源性和內(nèi)源性配體的特別混雜的受體，所述配體包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、趨化因子變體sCKβ8-1、神經(jīng)保護(hù)肽humanin、抗炎性類十二烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的蛋白膜聯(lián)蛋白A1(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2在許多系統(tǒng)中轉(zhuǎn)導(dǎo)花生四烯酸衍生的LXA4的抗炎作用，并且已證實(shí)在炎癥消退方面發(fā)揮關(guān)鍵作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharmacology&Therapeutics2010；127：175-188)。如從受體的生物作用所預(yù)期的那樣，F(xiàn)PR2敲除小鼠顯示出在疾病狀態(tài)下加重的炎癥(參見DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，D’AquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，F(xiàn)lowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2：Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010；184：2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13)。已證實(shí)LXA4或其類似物和膜聯(lián)蛋白I蛋白對FPR2的活化通過以下方面導(dǎo)致抗炎活性：促進(jìn)炎癥的積極消退，其涉及抑制多形核中性粒細(xì)胞(PMN)和嗜酸性粒細(xì)胞遷移；并且還刺激單核細(xì)胞遷移，從而使得能夠以非炎性方式從炎癥部位清除凋亡細(xì)胞(參見GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13，MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24：4240-4249)。此外，已證實(shí)FPR2抑制天然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞毒性并促進(jìn)T細(xì)胞活化，其進(jìn)一步促進(jìn)組織損傷炎性信號的下調(diào)。已證實(shí)FPR2與LXA4和膜聯(lián)蛋白相互作用在皮膚炎癥、血管發(fā)生、上皮遷移、水腫、禿頂、缺血再灌注和眼部炎癥(諸如內(nèi)毒素引起的葡萄膜炎和角膜傷口愈合)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺怯幸娴?參見RevilleK，CreamJK，ViversS，DransfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicationsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006；176：1878-1888；SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25：101-137.；MedeirosR，RodriguesGB，F(xiàn)igueiredoCP，RodriguesEB，GrummanAJr，Menezes-de-LimaOJr，PassosGF，CalixtoJB.Molecularmechanismsoftopicalanti-inflammatoryeffectsoflipoxinA(4)inendotoxin-induceduveitis.MolecularPharmacology2008；74：154-161；GronertK，MaheshwariN，KhanN，HassanIR，DunnM，SchwartzmannML.Aroleforthemouse12/15-lipoxygenasepathwaysinpromotingepithelialwoundhealingandhostdefense.JournalofBiologicalChemistry2005；280：15267-15278；GronertK.Lipoxinsintheeyeandtheirroleinwoundhealing.Prostaglandins，LeukotrienesandEssentialfattyAcids.2005；73：221-229；TakanoT，F(xiàn)ioreS，MaddoxJF，BradyHR，PetasisNA，SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflammation：evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997；185：1693-1704.；LeoniG，AlamA，NeumannPA，LambethJD，ChengG，McCoyJ，HilgarthRS，KunduK，MurthyN，KustersD，ReutelingspergerC，PerrettiM，ParkosCA，NeishAS，NusratA.AnnexinA1，formylpeptidereceptor，andNOX1orchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013；123：443-54；LeedomA，SullivanAB，DongB，LauD，GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofpathologicalangiogenesisinresponsetochronicinjury.AmericanJournalofPathology2010；176：74-84；TsurukiT，TakahataK，YoshikawaM.Mechanismoftheprotectiveeffectofintraperitoneallyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007；71：1198-202)。LXA4及其類似物的藥學(xué)應(yīng)用因天然聚烯烴天然產(chǎn)物固有的物理化學(xué)性質(zhì)而受阻。因此，F(xiàn)PR2的小分子抗炎激動劑將在炎性障礙(包括眼睛的炎性障礙)中具有廣泛的治療益處。選擇性靶向FPR2還將與作用范圍更廣的抗炎劑諸如類固醇或NSAID相比具有減少副作用的益處，而后者具有升高IOP的嚴(yán)重副作用并延遲眼睛傷口愈合。除了遷移進(jìn)眼組織中的炎性細(xì)胞外，F(xiàn)PR2還在角膜和眼后方的眼組織中表達(dá)。選擇性靶向FPR2鑒于其強(qiáng)效抗炎和促上皮修復(fù)作用還在皮膚傷口愈合中具有益處。此外，已證實(shí)一些皮膚病具有異常的LL37表達(dá)，LL37是一種被證實(shí)為FPR2的天然配體的促炎性抗菌肽(cathelicidin)。在慢性炎性疾病紅斑痤瘡中，LL37高表達(dá)，且據(jù)信在發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮關(guān)鍵作用(YamasakiK，DiNardoA，BardanA，MurakamiM，OhtakeT，CodaA，DorschnerRA，BonnartC，DescarguesP，HovnanianA，MorhennVB，GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.NatureMedicine.2007；13：975-80)。FPR2因此代表了在涉及過度炎性反應(yīng)的疾病或病癥中開發(fā)新治療劑的新的重要的變革性分子靶標(biāo)。JournalofCombinatorialChemistry(2007)，9(3)，370-385教導(dǎo)了與抗生素的核苷肽類別具有結(jié)構(gòu)相似性的胸苷二肽脲(thymidinyldipeptideurea)文庫：HelveticaChimicaActa(1998)，81(7)，1254-1263教導(dǎo)了作為用于生物監(jiān)測異氰酸酯暴露的潛在放射量測定器的4-氯苯基異氰酸酯(1-氯-4-異氰酸根合苯)與氨基酸的加合物的合成和光譜鑒定：YingyongHuaxue(1990)，7(1)，1-9教導(dǎo)了二肽和三肽甜味劑以及L-苯丙氨酸衍生物的構(gòu)效關(guān)系：FR2533210公開了作為合成甜味劑的L-苯丙氨酸：WO2005047899公開了由以下支架表示的選擇性活化FPR2受體的化合物：US2013/0109866公開了作為FPR2調(diào)節(jié)劑的以下通式結(jié)構(gòu)的化合物：發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)一組作為強(qiáng)效且選擇性的FPR2調(diào)節(jié)劑的咪唑脲衍生物。因此，本文所述的化合物可用于治療多種多樣的與FPR受體諸如FPR2的調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥。如本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”包括但不限于：受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑、反向拮抗劑、部分激動劑和部分拮抗劑。本發(fā)明描述調(diào)節(jié)FPR2生物活性的式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物因此具有在醫(yī)學(xué)方面的用途，例如在治療患有由FPR調(diào)節(jié)諸如FPR2調(diào)節(jié)所減輕的疾病和/或病癥的哺乳動物受試者(包括人)中的用途。在一個方面，本發(fā)明提供由式I表示的化合物：其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每個所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R20；每個所述環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R21；每個所述雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自一個或多個R22；每個所述芳基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R23；并且每個所述環(huán)烯基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R24；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個或多個R20；所述環(huán)烷基取代基選自一個或多個R21；所述雜環(huán)取代基選自一個或多個R22；所述芳基取代基選自一個或多個R23；并且所述環(huán)烯基取代基選自一個或多個R24；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亞烷基)q-OC1-8烷基；每個R10獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R11一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R11獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R10一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1-8烷基；每個R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；R17為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R18獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R19獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：R1為H或鹵素；R2為H；R3為C1-3鹵代烷基、鹵素或-OR17；R4為H；R5為H或鹵素；R6為H或未被取代的C1-3烷基；R7為H；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代的C1-4烷基；R10為H或未被取代的C1-3烷基；R11為H或未被取代的C1-3烷基；R17為未被取代的C1-3烷基；每個R18為H或未被取代的C1-3烷基；每個R19為H；m為0或1；并且n為0、1或2；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：R1為H或鹵素；R2為H；R3為C1-3鹵代烷基、鹵素或-OR17；R4為H；R5為H或鹵素；R6為H或未被取代的C1-3烷基；R7為H；R8為H、OR9或NR10R11；R9為H或未被取代的C1-4烷基；R10為H或未被取代的C1-3烷基；R11為H或未被取代的C1-3烷基；R17為未被取代的C1-3烷基；每個R18為H或未被取代的C1-3烷基；每個R19為H；m為0或1；并且n為0、1或2；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為0；n為0；并且R8為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為1；n為1；R8為OR9，其中R9為H或未被取代的C1-8烷基；R18為H或未被取代的C1-8烷基；并且R19為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為1；n為2；R8為NR10R11，其中R10為H或未被取代的C1-8烷基，并且R11為H或未被取代的C1-8烷基；每個R18為H；并且每個R19為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為1；n為2；R8為OR9，其中R9為H或未被取代的C1-8烷基；每個R18為H；并且每個R19為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為0；n為2；R8為OR9，其中R9為H；每個R18為H；并且每個R19為H。在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為0；n為1或2；并且R8選自磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素。在本發(fā)明的另一方面，提供在藥學(xué)上可接受的載體中包含治療有效量的本發(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物。在本發(fā)明的又一方面，提供用于治療與FPR諸如FPR2的調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙的方法。此類方法可例如通過向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯冒委熡行Я康谋景l(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物而執(zhí)行。在一些方面，該障礙為炎性疾病或病癥。在另外的方面，該炎性疾病或病癥為眼部炎性疾病或病癥，諸如干眼癥或術(shù)后炎癥，包括白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥。在另外其他方面，該炎性疾病或病癥為皮膚炎性疾病或病癥，諸如牛皮癬或紅斑痤瘡。在另外的方面，受試者為哺乳動物，包括人。本發(fā)明的一些化合物在下面示出，其中每種化合物由其IUPAC名稱和結(jié)構(gòu)識別。發(fā)明詳述應(yīng)當(dāng)理解，前文一般性描述和下文詳細(xì)描述均僅僅為示例性和闡釋性的，而不限制受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明。如本文所用，除非另外具體指明，否則單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)。本文使用了以下縮寫：Et3N三乙胺CH2Cl2二氯甲烷CD3OD氘代甲醇Na2SO4硫酸鈉DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯DMAP4-二甲基氨基吡啶HCl鹽酸NaOH氫氧化鈉CDCl3氘代氯仿EtOH乙醇K2CO3碳酸鉀NH4Cl氯化銨DMSO-d6氘代二甲基亞砜TMS四甲基硅烷HOBt羥基苯并三唑如本文所用的術(shù)語“烷基”是指具有直鏈或支鏈部分或其組合的飽和的、單價或二價烴部分。烷基基團(tuán)通常包含1至8個碳原子(即，C1-8烷基)，但按照說明可以含有可變數(shù)量的碳原子。例如，烷基基團(tuán)可含有1至4個碳原子(即，C1-4烷基)或1至3個碳原子(即，C1-3烷基)。烷基基團(tuán)任選地被一個或多個包括但不限于以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。例如，被取代的烷基包括鹵代烷基，諸如全鹵代烷基(例如，-CF3)。在又一個例子中，被取代的烷基包括被C1-6芳基取代的C1烷基(例如，芐基，其為(-CH2-苯基)。烷基的一個或多個亞甲基(CH2)基團(tuán)可被氧、硫、羰基、亞砜、磺?；虮欢rC3-6環(huán)烷基置換；烷基的一個或多個次甲基(CH)基團(tuán)可被氮置換。未被取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。未被取代的C1-3烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。如本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指通過打開雙鍵而衍生自烯烴或通過從不同碳原子移除兩個氫原子而衍生自烷烴的二價飽和脂族基團(tuán)。亞烷基可包含1至8個碳原子(即，C1-8亞烷基)，例如C1亞烷基為亞甲基(-CH2-)；C2亞烷基為亞乙基(-CH2CH2-)，以此類推。如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指衍生自飽和環(huán)狀烴的3至8個碳原子的單價或二價基團(tuán)(即，C3-8環(huán)烷基)。環(huán)烷基基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)烷基基團(tuán)任選地被一個或多個包括但不限于以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。如本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指衍生自具有一個或多個雙鍵的飽和環(huán)烷基的3至8個碳原子的單價或二價基團(tuán)(即，C3-8環(huán)烯基)。環(huán)烯基基團(tuán)可以為單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)烯基基團(tuán)任選地被一個或多個包括但不限于以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。如本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”是指3至10元環(huán)，其可以為芳族的或非芳族的、飽和的或非飽和的，包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子或它們中至少兩個的組合，這些雜原子中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)可被一個或多個C＝O中斷；S和/或N雜原子可被氧化。雜環(huán)可以為單環(huán)的或多環(huán)的。雜環(huán)部分任選地被一個或多個包括但不限于以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。如本文所用的術(shù)語“芳基”是指含有6至10個碳原子的芳族烴環(huán)(即，C6-10芳基)。芳基基團(tuán)任選地被一個或多個包括但不限于以下的基團(tuán)取代：鹵素、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸和/或磷酸。芳基可以為單環(huán)的或多環(huán)的。如本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、氟和/或碘原子。如本文所用的術(shù)語“胺”或“氨基”代表式“-NRxRy”的基團(tuán)，其中Rx和Ry可以相同或獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“酰胺”代表式“-C(O)N(Rx)(Ry)”或“-NRxC(O)Ry”的基團(tuán)，其中Rx和Ry可以相同或獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“磺酰胺”代表式“-S(O)2N(Rx)(Ry)”或“-NRxS(O)2Ry”的基團(tuán)，其中Rx和Ry可以相同或獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“醛”代表式“-C(O)H”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“酯”代表式“-C(O)O(Rx)”的基團(tuán)，其中Rx為烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“酮”代表式“-C(O)Rx”的基團(tuán)，其中Rx為烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“羥基”代表式“-OH”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“羰基”代表式“-C(O)-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“羧基”代表式“-C(O)O-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“羧酸”代表式“-C(O)OH”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“羧酸根”代表式“-C(O)O-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“亞砜”代表式“-S(O)-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“磺?；贝硎健?SO2-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“硫酸根“代表式“-OS(O)2O-”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“磺酸”代表式“-S(O)2OH”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“膦酸”代表式“-P(O)(OH)2”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“磷酸”代表式“-(O)P(O)(OH)2”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“硝基”代表式“-NO2”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“腈”代表式“-CN”的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“醚”代表式“-ORx”的基團(tuán)，其中Rx為烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。如本文所用的術(shù)語“硫醚”代表式“-SRx”的基團(tuán)，其中Rx為烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，如上所定義的那樣。術(shù)語“被取代”意指指定原子上的一個或多個氫被選自指定基團(tuán)的基團(tuán)置換，前提條件是在現(xiàn)有狀況下不超過指定原子的正常價態(tài)且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，才可允許此類組合。所謂“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)定，能夠以有用的純度從反應(yīng)混合物中分離，并配制成有效的治療劑。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保持本發(fā)明化合物的所需生物活性并表現(xiàn)出微弱的或不表現(xiàn)出不良毒性作用的鹽或復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式I化合物能夠形成的具有治療活性的無毒堿式或酸式鹽形式。如本文所用的術(shù)語“羧酸根電子等排體”是指代替羧酸的基團(tuán)，諸如選自磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)的基團(tuán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素。術(shù)語“治療有效量”意指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的將引起對其有需要的受試者出現(xiàn)生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物組合物的量。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由式I表示的化合物：其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每個所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R20；每個所述環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R21；每個所述雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自一個或多個R22；每個所述芳基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R23；并且每個所述環(huán)烯基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R24；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個或多個R20；所述環(huán)烷基取代基選自一個或多個R21；所述雜環(huán)取代基選自一個或多個R22；所述芳基取代基選自一個或多個R23；并且所述環(huán)烯基取代基選自一個或多個R24；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑、吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亞烷基)q-OC1-8烷基；每個R10獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R11一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R11獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R10一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1-8烷基；每個R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；R17為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R18獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R19獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中：m為0；n為1、2、3、4、5、6、7或8；并且R8為選自磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)的羧酸根電子等排體，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素。本發(fā)明的一些化合物可與酸或堿(包括藥學(xué)上可接受的酸或堿)形成鹽。本文所述的化合物的此類藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為堿以其游離形式存在的式I的化合物的酸加成鹽形式可通過將該游離堿用適當(dāng)?shù)乃崽幚矶@得，諸如無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等；或有機(jī)酸，比如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等。以其酸形式存在的式I的化合物的堿加成鹽形式可通過將該酸用適當(dāng)?shù)膲A處理而獲得，諸如無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨等；或有機(jī)堿，比如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜堿、芐星青霉素、嗎啉等。(參見HandbookofPharmaceuticalSalts，P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth(編)，VerlagHelveticaChimicaActa，Zürich，2002，329-345)。一些式I的化合物及其一些中間體可在其結(jié)構(gòu)中包含一個或多個不對稱中心；每個不對稱中心可以按R或S構(gòu)型存在，所述R和S標(biāo)記對應(yīng)于PureandAppliedChemistry(1976)，45，11-13中所述的規(guī)則。因此，化合物可以按對映體和非對映體形式存在。除非另外具體指明，否則本發(fā)明的范圍包括所有對映體、非對映體及其混合物，包括外消旋混合物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，各個非對映體形式可通過以常規(guī)方式分離其混合物而獲得。例如，可以采用色譜分離；可進(jìn)行手性色譜以分離各個對映體。本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的富含同位素的化合物。本發(fā)明的任何化合物可包含豐度高于或不同于天然比率的一個或多個同位素原子，諸如氘2H(或D)替代氫1H(或H)，或使用富含13C的材料替代12C等。相似的取代可用于N、O、S和P。使用同位素可有助于本發(fā)明的分析以及治療方面。例如，使用氘可通過改變本發(fā)明化合物的代謝(率)而延長體內(nèi)半衰期。這些化合物可根據(jù)通過使用富含同位素的試劑所述的制備方法而制備。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供在藥學(xué)上可接受的載體中包含治療有效量的本發(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和包含本發(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物適用于治療或預(yù)防其中可能存在涉及FPR(諸如FPR2)的組分的病癥。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，提供用于治療與FPR諸如FPR2的調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙的方法。此類方法可例如通過向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯冒委熡行Я康谋景l(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物而執(zhí)行。更具體地講，本發(fā)明提供：本發(fā)明的化合物在制造用于治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的藥劑中的用途；和/或治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的方法；其中該疾病或病癥為眼部炎性疾病，包括但不限于：年齡相關(guān)性黃斑變性，濕性黃斑變性，干性黃斑變性，葡萄膜炎，干眼癥，角膜炎，影響眼睛后部的過敏性眼部疾病和病癥，諸如黃斑病和視網(wǎng)膜變性，包括非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性，滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性，脈絡(luò)膜新生血管，糖尿病性視網(wǎng)膜病(增生性)，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，黃斑囊樣水腫，和糖尿病性黃斑水腫；感染性角膜炎，皰疹性角膜炎，角膜新生血管，淋巴管炎，葡萄膜炎，視網(wǎng)膜炎，脈絡(luò)膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變，白塞氏病，鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變，傳染性(梅毒，萊姆病，結(jié)核病，弓形體病)，中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)，多灶性脈絡(luò)膜炎，多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(白點(diǎn)綜合征)，眼結(jié)節(jié)病，后鞏膜炎，匐行性脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征，伏格特-小柳-原田綜合征；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，黃斑囊樣水腫，彌漫性血管內(nèi)凝血，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，高血壓眼底改變，眼部缺血綜合征，視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤，柯氏癥(Coat’sdisease)，旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張，半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視乳頭靜脈炎(papillophlebitis)，視網(wǎng)膜中央動脈阻塞，視網(wǎng)膜分支動脈阻塞，頸動脈疾病(CAD)，霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎(frostedbranchangiitis)，鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病，血管樣條紋癥，家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變，和視網(wǎng)膜靜脈周圍炎(Ealesdisease)；創(chuàng)傷/手術(shù)病癥，諸如交感性眼炎，葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病，視網(wǎng)膜脫離，外傷，激光引起的病癥，光能療法引起的病癥，光凝固，手術(shù)期間灌注不足，輻射性視網(wǎng)膜病變，骨髓移植性視網(wǎng)膜病變，角膜傷口愈合，術(shù)后角膜傷口愈合和/或炎癥，和白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥；增生性疾病，諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜，以及增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變；感染性疾病，諸如眼組織胞漿菌病，眼弓蛔蟲病，擬眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)，眼內(nèi)炎，弓形體病，與HIV感染相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病，與HIV感染相關(guān)的脈絡(luò)膜疾病，與HIV感染相關(guān)的葡萄膜炎疾病，病毒性視網(wǎng)膜炎，急性視網(wǎng)膜壞死，進(jìn)行性外層視網(wǎng)膜壞死，真菌視網(wǎng)膜疾病，眼梅毒，眼結(jié)核病，彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎，和蠅蛆??；遺傳性疾病，諸如視網(wǎng)膜色素變性，具有相關(guān)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的系統(tǒng)性疾病，先天性靜止性夜盲，錐體營養(yǎng)不良，斯特格氏病(Stargardt’sdisease)和眼底黃色斑點(diǎn)癥，貝斯特氏病(Best’sdisease)，視網(wǎng)膜色素上皮的圖形樣營養(yǎng)不良，X性連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥，索斯比眼底營養(yǎng)不良(Sorsby’sfundusdystroph)，良性同心性黃斑病變(benignconcentricmaculopathy)，比蒂氏結(jié)晶型營養(yǎng)不良(Bietti’scrystallinedystrophy)和彈性纖維性假黃瘤；視網(wǎng)膜撕裂/裂孔，諸如視網(wǎng)膜脫離，黃斑裂孔和巨大視網(wǎng)膜撕裂；腫瘤，諸如與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病，視網(wǎng)膜色素上皮的先天性肥厚，后葡萄膜黑色素瘤，脈絡(luò)膜血管瘤，脈絡(luò)膜骨瘤，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮聯(lián)合錯構(gòu)瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，眼底血管增生瘤，視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤，和眼內(nèi)淋巴瘤；以及影響眼睛后部的各種其他疾病，諸如點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變，急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變，近視視網(wǎng)膜變性，和急性視網(wǎng)膜色素上皮炎，瞼緣炎，瞼板腺功能障礙(MDG)，青光眼，分支靜脈阻塞，貝斯特氏卵黃狀黃斑變性(Best’svitelliformmaculardegeneration)，色素性視網(wǎng)膜炎，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和光感受器或視網(wǎng)膜色素上皮的任何其他退行性疾病(Perretti，Mauroetal.Pharmacology&Therapeutics127(2010)175-188)。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供：本發(fā)明的化合物在制造用于治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的藥劑中的用途；和/或治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的方法；其中該疾病或病癥為皮膚炎性疾病或病癥，包括但不限于：皮膚傷口愈合、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、燒傷、紅斑痤瘡、特異性皮炎、痤瘡、牛皮癬、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光損傷、黑斑病、炎癥后色素沉著過度、色素沉著疾病、禿頂、瘢痕化和非瘢痕化形式。在另外其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供：本發(fā)明的化合物在制造用于治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的藥劑中的用途；和/或治療患有一種或多種由FPR調(diào)節(jié)(諸如FPR2調(diào)節(jié))所緩解的疾病或病癥的哺乳動物受試者(包括人類受試者)的方法；其中該疾病或病癥選自：中風(fēng)、冠狀動脈疾病、阻塞性氣道疾病、HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管障礙諸如冠狀動脈疾病、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛、免疫障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性紊亂、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎、敗血病、炎性腸病、惡病質(zhì)和心絞痛。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，治療由FPR受體的調(diào)節(jié)(諸如FPR2的調(diào)節(jié))而緩解的疾病或病癥的方法包括：向?qū)υ撝委熡行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康谋景l(fā)明的至少一種化合物或其對映體、非對映體或互變異構(gòu)體，或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽。在任何給定情況下將施用的化合物的實(shí)際量將由醫(yī)生考慮到相關(guān)情況而確定，諸如病癥的嚴(yán)重性、受試者/患者的年齡和體重、患者的一般身體狀況、病癥的原因和施用途徑。將以任何可接受的劑型向受試者經(jīng)口施用化合物，諸如片劑、液體制劑、膠囊劑、散劑等，或者其他途徑可能是所需的或必要的，尤其是在患者出現(xiàn)惡心時。此類其他途徑可包括但不限于透皮、腸胃外、皮下、鼻內(nèi)、通過植入支架、鞘內(nèi)、玻璃體內(nèi)、眼睛局部、眼睛后部、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和直腸內(nèi)遞送模式。另外，可對制劑進(jìn)行設(shè)計(jì)以經(jīng)歷一段給定的時間延遲活性化合物的釋放，或仔細(xì)控制療程中給定時間釋放的藥物量。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供在其藥學(xué)上可接受的載體中包含本發(fā)明的至少一種化合物的藥物組合物。短語“藥學(xué)上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其他成分相容并且對其受體無害。本發(fā)明的藥物組合物可以固體、溶液、乳液、混懸液、貼片、膠束、脂質(zhì)體等劑型使用，其中所得組合物包含作為活性成分與適用于腸內(nèi)或腸胃外應(yīng)用的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑配混的本發(fā)明的一種或多種化合物。本發(fā)明的化合物可例如與常用的無毒、藥學(xué)上可接受的片劑、微丸、膠囊劑、栓劑、溶液劑、乳劑、混懸劑和任何其他適用劑型的載體結(jié)合。可用的載體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、馬鈴薯淀粉、脲、中長鏈三甘油酯、葡聚糖和適用于制造固體、半固體或液體劑型的制劑的其他載體。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、稠化劑、著色劑和芳香劑。本發(fā)明的化合物以足以對病程或病況產(chǎn)生所需效果的量包含在藥物組合物中。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以為適于經(jīng)口使用的劑型，例如作為片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。適于經(jīng)口使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制造藥物組合物的任何方法制備，并且此類組合物可包含選自以下的一種或多種物質(zhì)：甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；矯味劑，諸如薄荷油、冬青油或桂櫻油；著色劑和防腐劑，以便提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。包含與無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑配混的本發(fā)明化合物的片劑也通過已知的方法制造。所用的賦形劑可以例如為：(1)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造粒和崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸；(3)粘合劑，諸如黃蓍膠、玉米淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及(4)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以無包衣或它們可以通過已知的技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收并因此在較長的時間段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以采用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延時材料。在一些情況下，經(jīng)口使用的制劑可以為硬明膠膠囊劑，其中將本發(fā)明的化合物與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。它們也可以為軟明膠膠囊劑，其中將本發(fā)明的化合物與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。藥物組合物可以為無菌注射用混懸劑。該混懸劑可根據(jù)已知的方法使用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑配制。無菌注射用制劑也可以為無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如作為1，3-丁二醇中的溶液。通常將無菌、固定油用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝蔴油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪載劑(如油酸乙酯)等等?？筛鶕?jù)需要摻入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以為適于局部使用的形式，例如作為油混懸液，作為水性液體或無水液體中的溶液或混懸液，或作為水包油或油包水液體乳液。藥物組合物可通過以下方式制備：將治療有效量的作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)的眼科可接受的藥物賦形劑結(jié)合，并制備適于局部眼睛使用的單位劑型。在液體制劑中，治療有效量通常介于約0.001與約5％(w/v)之間，優(yōu)選地約0.001至約2.0％(w/v)。對于眼科應(yīng)用，優(yōu)選地使用生理鹽水溶液作為主要載劑來制備溶液。此類眼科溶液的pH優(yōu)選地應(yīng)通過適當(dāng)?shù)木彌_體系維持在4.5與8.0之間，中性pH是優(yōu)選的但不是必需的。制劑還可以含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑?？捎迷诒景l(fā)明的藥物組合物中的優(yōu)選防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、氯代丁醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞。優(yōu)選的表面活性劑例如為Tween80。同樣，各種優(yōu)選的載劑也可用在本發(fā)明的眼科制劑中。這些載劑包括但不限于聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素環(huán)糊精和純化水。可根據(jù)需要或在合適時添加滲透壓調(diào)節(jié)劑。它們包括但不限于鹽，尤其是氯化鈉、氯化鉀，甘露糖醇和甘油，或任何其他合適的眼科可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑?？梢允褂酶鞣N用于調(diào)節(jié)pH的緩沖劑和手段，只要所得的制劑為眼科可接受的即可。因此，緩沖劑包括乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。酸或堿可根據(jù)需要用于調(diào)節(jié)這些制劑的pH。以類似的方式，用于本發(fā)明的眼科可接受的抗氧化劑包括但不限于：焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化羥基苯甲醚和丁基化羥基甲苯?？砂谘劭浦苿┲械钠渌x形劑組分為螯合劑。優(yōu)選的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑也可用于代替該螯合劑或與該螯合劑結(jié)合使用。各成分通常按以下量使用：本發(fā)明的活性化合物的實(shí)際劑量取決于具體的化合物并取決于要治療的病癥；對適當(dāng)劑量的選擇完全在技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。本發(fā)明的眼科制劑便利地以適于定量施加的形式包裝，諸如在配有滴管的容器中，以有利于施加到眼睛。適于逐滴施加的容器通常由合適的惰性、無毒塑料制成，并通常容納約0.5與約15ml之間的溶液。一個包裝可包括一個或多個單位劑量。無防腐劑的溶液通常在不能重復(fù)銷售的容器中配制，該容器容納最多約10個，優(yōu)選地最多約5個單位劑量，其中典型的單位劑量為1至約8滴，優(yōu)選地1至約3滴。一滴的體積通常為約20-35微升。本發(fā)明的化合物還可以以用于經(jīng)直腸給藥的栓劑形式施用。這些組合物可通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑混合而制備，諸如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，這些賦形劑在常溫下為固體，但在直腸腔內(nèi)則液化和/或溶解以釋放藥物。由于個體受試者在癥狀嚴(yán)重性方面可表現(xiàn)出較大的變化并且每種藥物具有其獨(dú)特的治療特性，因此每名受試者所采用的精確施用模式和劑量將由從業(yè)者決定。本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可采用與合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的常規(guī)方法相似的方式制備。下文所示的合成方案1示出了可以如何制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。方案1.制備本發(fā)明的化合物的方法。除非另外具體指明，否則可變基團(tuán)均如式I所定義的那樣?；衔顴為式1的化合物，其中m為0或1，n為1、2、3、4、5、6、7或8，并且R8不為OH)?；衔颋為式I的化合物，其中m為1，n為1、2、3、4、5、6、7或8，并且R8為OH。在中間體D中，m為0或1，n為1、2、3、4、5、6、7或8，并且R8不為OH。(a)(b)(c)式I的化合物可如方案1中所示的那樣制備。一般來講，使中間體A與被取代的苯基異氰酸酯(中間體B)反應(yīng)以產(chǎn)生化合物C(方案1a)?；衔顲可進(jìn)一步改性以提供化合物E或F(方案1b和1c)。例如，使化合物C與中間體D反應(yīng)以得到化合物E。當(dāng)化合物E為咪唑酯時，可將該酯水解以提供對應(yīng)的羧酸，即化合物F。例如，當(dāng)化合物E為乙酯(即，R8為-OEt)時，將該化合物用氫氧化鈉水解以提供對應(yīng)的羧酸。在另一個例子中，當(dāng)化合物E為叔丁酯(即，R8為-OtBu時)，使該化合物與甲酸反應(yīng)以提供非外消旋苯基脲咪唑羧酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠按照常規(guī)修改和/或調(diào)整方案1以合成落在式I范圍內(nèi)的本發(fā)明的任何化合物。本文所述的每一特征以及此類特征中兩個或更多個的每一組合均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要這樣的組合中所包括的特征不相互抵觸即可。本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案如下。在實(shí)施方案(1)中，提供式I的化合物：其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每個所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R20；每個所述環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R21；每個所述雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自一個或多個R22；每個所述芳基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R23；并且每個所述環(huán)烯基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R24；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個或多個R20；所述環(huán)烷基取代基選自一個或多個R21；所述雜環(huán)取代基選自一個或多個R22；所述芳基取代基選自一個或多個R23；并且所述環(huán)烯基取代基選自一個或多個R24；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亞烷基)q-OC1-8烷基；每個R10獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R11一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R11獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R10一起形成未被取代的雜環(huán)；每個R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1-8烷基；每個R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；R17為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R18獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R19獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(2)中，提供實(shí)施方案(1)的化合物，其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、鹵素、-S(O)2NR10R11、NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每個所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R20；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個或多個R20；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亞烷基)q-OC1-8烷基；每個R10獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基，或與R11一起形成雜環(huán)；每個R11獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基，或與R10一起形成雜環(huán)；每個R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1-8烷基；每個R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；R17為H或未被取代的C1-8烷基；每個R18為H或未被取代的C1-8烷基；每個R19為H或未被取代的C1-8烷基；每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1或2；每個p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(3)中，提供實(shí)施方案(1)或(2)的化合物，其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基和鹵素；其中每個所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個或多個R20；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、鹵素或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個或多個R20；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-3亞烷基)q-OC1-3烷基(例如，-OCH2CH2-OCH3或-(OCH2CH2)2-OCH2CH3)；R10為H或未被取代的C1-8烷基；R11為H或未被取代的C1-8烷基；R17為H或未被取代的C1-8烷基；每個R18為H或未被取代的C1-8烷基；每個R19為H或未被取代的C1-8烷基；每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸和酰胺；m為0或1；n為0、1或2，并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(4)中，提供實(shí)施方案(1)、(2)或(3)中任一個的化合物，其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代的C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和鹵素；R3為未被取代的C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素或-OR17；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個或多個R25；R7為H；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-3亞烷基)q-OC1-3烷基；R10為H或未被取代的C1-8烷基；R11為H或未被取代的C1-8烷基；R17為未被取代的C1-8烷基；每個R18為H或未被取代的C1-8烷基；每個R19為H；R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸和酰胺；m為0或1；n為0、1或2，并且q為1、2或3；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(5)中，提供實(shí)施方案(1)至(4)中任一個的化合物，其中：每個R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代的C1-8烷基和鹵素；R3為C1-8鹵代烷基、鹵素或-OR17；R6為H或未被取代的C1-8烷基；R7為H；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代的C1-8烷基；R10為H或未被取代的C1-8烷基；R11為H或未被取代的C1-8烷基；R17為未被取代的C1-8烷基；每個R18為H或未被取代的C1-8烷基；每個R19為H；m為0或1；并且n為0、1或2；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(6)中，提供實(shí)施方案(1)至(5)中任一個的化合物，其中：R1為H或鹵素；R2為H；R3為C1-3鹵代烷基、鹵素或-OR17；R4為H；R5為H或鹵素；R6為H或未被取代的C1-3烷基；R7為H；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑和吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代的C1-4烷基；R10為H或未被取代的C1-3烷基；R11為H或未被取代的C1-3烷基；R17為未被取代的C1-3烷基；每個R18為H或未被取代的C1-3烷基；每個R19為H；m為0或1；并且n為0、1或2；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為o且n為0時，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時，則R8不為H。在實(shí)施方案(7)中，提供實(shí)施方案(1)的化合物，其中：每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-O、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-8烷基、-SC1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、羧酸、-C(O)C1-8烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-8烷基；每個R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-8烷基、-SC1-8烷基、未被取代的C1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、羧酸、-C(O)C1-8烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-8烷基；并且每個R25獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NRxRy、OC1-8烷基、-SC1-8烷基、羧酸、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-8烷基。在實(shí)施方案(8)中，提供實(shí)施方案(1)的化合物，其中：每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、羧酸、-C(O)C1-3烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基；每個R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、未被取代的C1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、羧酸、-C(O)C1-3烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基；并且每個R25獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NRxRy、OC1-3烷基、-SC1-3烷基、羧酸、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基。在實(shí)施方案(9)中，提供實(shí)施方案(1)至(3)中任一個的化合物，其中：每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-8烷基、-SC1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、羧酸、-C(O)C1-8烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-8烷基。在實(shí)施方案(10)中，提供實(shí)施方案(1)至(3)中任一個的化合物，其中：每個R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、羧酸、-C(O)C1-3烷基、-C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、-S(O)2N(Rx)(Ry)、-NRxS(O)2Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基。在實(shí)施方案(11)中，提供實(shí)施方案(1)至(4)和(9)中任一個的化合物，其中：每個R25獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NRxRy、OC1-8烷基、-SC1-8烷基、羧酸、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-8烷基。在實(shí)施方案(12)中，提供實(shí)施方案(1)至(4)和(10)中任一個的化合物，其中：每個R25獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NRxRy、OC1-3烷基、-SC1-3烷基、羧酸、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、C(O)N(Rx)(Ry)、-NRxC(O)Ry、磺酸、膦酸和磷酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基。在實(shí)施方案(13)中，提供實(shí)施方案(1)至(4)中任一個的化合物，其中：每個所述烷基取代基選自鹵素、-OH、-CN、硝基、-NRxRy、-OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基和羧酸；其中每個Rx和Ry獨(dú)立地選自H和未被取代的C1-3烷基；在實(shí)施方案(14)中，提供實(shí)施方案(1)至(4)中任一個的化合物，其中每個所述烷基取代基為鹵素。在實(shí)施方案(15)中，提供實(shí)施方案(1)至(14)中任一個的化合物，其中R8選自H、OR9和NR10R11。在實(shí)施方案(16)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為0；n為0；并且R8為H。在實(shí)施方案(17)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為1；R8為OR9，其中R9為未被取代的C1-8烷基；R18為H；并且R19為H。在實(shí)施方案(18)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為1；R8為OR9，其中R9為H；R18為H；并且R19為H。在實(shí)施方案(19)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為1；R8為OR9，其中R9為未被取代的C1-8烷基；R18為未被取代的C1-8烷基；并且R19為H。在實(shí)施方案(20)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為1；R8為OR9，其中R9為H；R18為未被取代的C1-8烷基；并且R19為H。在實(shí)施方案(21)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為2；R8為NR10R11，其中R10為H或未被取代的C1-8烷基，并且R11為H或未被取代或被取代的C1-8烷基；每個R18為H；并且每個R19為H。在實(shí)施方案(22)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為2；R8為OR9，其中R9為未被取代的C1-8烷基；每個R18為H；并且每個R19為H。在實(shí)施方案(23)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為1；n為2；R8為OR9，其中R9為H；每個R18為H；并且每個R19為H。在實(shí)施方案(24)中，提供實(shí)施方案(1)至(15)中任一個的化合物，其中：m為0；n為2；R8為OR9，其中R9為H；每個R18為H；并且每個R19為H。在實(shí)施方案(25)中，提供實(shí)施方案(1)至(24)中任一個的化合物，前提條件是R6不為H。在實(shí)施方案(26)中，提供實(shí)施方案(1)至(24)中任一個的化合物，前提條件是R6不為H，R18為H，并且R19為H。在實(shí)施方案(27)中，提供實(shí)施方案(1)至(26)中任一個的化合物，其中每個C1-8烷基獨(dú)立地任選地被C1-4烷基置換，并且當(dāng)未被取代時，每個C1-4烷基獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基。在實(shí)施方案(28)中，提供選自以下的化合物：及其互變異構(gòu)體；以及前述任一個的藥學(xué)上可接受的鹽。在實(shí)施方案(29)中，提供藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的根據(jù)實(shí)施方案(1)至(28)中任一個的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。在實(shí)施方案(30)中，提供根據(jù)實(shí)施方案(1)至(29)中任一個的化合物或藥物組合物，其用于治療對此治療有需要的受試者中的炎性疾病或病癥。在實(shí)施方案(31)中，提供根據(jù)實(shí)施方案(1)至(29)中任一個的化合物或藥物組合物，其用于治療對此治療有需要的受試者中的炎性疾病或病癥，其中該疾病或病癥為眼部炎性疾病或病癥，或皮膚炎性疾病或病癥。在實(shí)施方案(32)中，提供治療對此治療有需要的受試者中的疾病或病癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的根據(jù)實(shí)施方案(1)至(29)中任一個的化合物或藥物組合物，從而治療該疾病或病癥。在實(shí)施方案(33)中，提供實(shí)施方案(32)的方法，其中該疾病或病癥為(a)眼部炎性疾病或病癥，或(b)皮膚炎性疾病或病癥。在實(shí)施方案(34)中，提供實(shí)施方案(32)或(33)的方法，其中該疾病或病癥為眼部炎性疾病或病癥；在又一個實(shí)施方案中，該炎性疾病或病癥選自：年齡相關(guān)性黃斑變性，濕性黃斑變性，干性黃斑變性，葡萄膜炎，干眼癥，角膜炎，影響眼睛后部的過敏性眼部疾病和病癥，諸如黃斑病和視網(wǎng)膜變性，包括非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性，滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性，脈絡(luò)膜新生血管，糖尿病性視網(wǎng)膜病(增生性)，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，黃斑囊樣水腫，和糖尿病性黃斑水腫；感染性角膜炎，皰疹性角膜炎，角膜新生血管，淋巴管炎，視網(wǎng)膜炎和脈絡(luò)膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變，白塞氏病，鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變，傳染性(梅毒，萊姆病，結(jié)核病，弓形體病)，中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)，多灶性脈絡(luò)膜炎，多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(白點(diǎn)綜合征)，眼結(jié)節(jié)病，后鞏膜炎，匐行性脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征，伏格特-小柳-原田綜合征；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，黃斑囊樣水腫，彌漫性血管內(nèi)凝血，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，高血壓眼底改變，眼部缺血綜合征，視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤，柯氏癥，旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張，半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視乳頭靜脈炎，視網(wǎng)膜中央動脈阻塞，視網(wǎng)膜分支動脈阻塞，頸動脈疾病(CAD)，霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎，鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病，血管樣條紋癥，家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變，和視網(wǎng)膜靜脈周圍炎；創(chuàng)傷/手術(shù)病癥，諸如交感性眼炎，葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病，視網(wǎng)膜脫離，外傷，激光引起的病癥，光能療法引起的病癥，光凝固，手術(shù)期間灌注不足，輻射性視網(wǎng)膜病變，骨髓移植性視網(wǎng)膜病變，角膜傷口愈合，術(shù)后角膜傷口愈合和/或炎癥，和白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥；增生性疾病，諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜，以及增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變；感染性疾病，諸如眼組織胞漿菌病，眼弓蛔蟲病，擬眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)，眼內(nèi)炎，弓形體病，與HIV感染相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病，與HIV感染相關(guān)的脈絡(luò)膜疾病，與HIV感染相關(guān)的葡萄膜炎疾病，病毒性視網(wǎng)膜炎，急性視網(wǎng)膜壞死，進(jìn)行性外層視網(wǎng)膜壞死，真菌視網(wǎng)膜疾病，眼梅毒，眼結(jié)核病，彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎，和蠅蛆??；遺傳性疾病，諸如視網(wǎng)膜色素變性，具有相關(guān)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的系統(tǒng)性疾病，先天性靜止性夜盲，錐體營養(yǎng)不良，斯特格氏病和眼底黃色斑點(diǎn)癥，貝斯特氏病，視網(wǎng)膜色素上皮的圖形樣營養(yǎng)不良，X性連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥，索斯比眼底營養(yǎng)不良，良性同心性黃斑病變，比蒂氏結(jié)晶型營養(yǎng)不良和彈性纖維性假黃瘤；視網(wǎng)膜撕裂/裂孔，諸如視網(wǎng)膜脫離，黃斑裂孔和巨大視網(wǎng)膜撕裂；腫瘤，諸如與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病，視網(wǎng)膜色素上皮的先天性肥厚，后葡萄膜黑色素瘤，脈絡(luò)膜血管瘤，脈絡(luò)膜骨瘤，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮聯(lián)合錯構(gòu)瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，眼底血管增生瘤，視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤，和眼內(nèi)淋巴瘤；以及影響眼睛后部的各種其他疾病，諸如點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變，急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變，近視視網(wǎng)膜變性，和急性視網(wǎng)膜色素上皮炎，全身性炎癥疾病諸如中風(fēng)，冠狀動脈疾病，阻塞性氣道疾病，HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，心血管障礙諸如冠狀動脈疾病，神經(jīng)炎癥，神經(jīng)障礙，疼痛和免疫障礙，哮喘，變應(yīng)性紊亂，炎癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，牛皮癬，CNS疾病諸如阿爾茨海默病，關(guān)節(jié)炎，敗血病，炎性腸病，惡病質(zhì)，心絞痛，術(shù)后角膜炎癥，瞼緣炎，MGD，青光眼，分支靜脈阻塞，貝斯特氏卵黃狀黃斑變性，色素性視網(wǎng)膜炎，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和光感受器或視網(wǎng)膜色素上皮的任何其他退行性疾病。在實(shí)施方案(35)中，提供實(shí)施方案(34)的方法，其中該眼部炎性疾病或病癥選自：干眼癥、術(shù)后角膜愈合、術(shù)后角膜炎癥和白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥。在實(shí)施方案(36)中，提供實(shí)施方案(32)或(33)的方法，其中該疾病或病癥為皮膚炎性疾病或病癥；在又一個實(shí)施方案中，該皮膚炎性疾病或病癥選自：皮膚傷口、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、燒傷、紅斑痤瘡、特異性皮炎、痤瘡、牛皮癬、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光損傷、黑斑病、炎癥后色素沉著過度、色素沉著疾病、禿頂、瘢痕化和非瘢痕化形式。在實(shí)施方案(37)中，提供實(shí)施方案(36)的方法，其中該皮膚炎性疾病或病癥為牛皮癬或紅斑痤瘡。在實(shí)施方案(38)中，提供實(shí)施方案(32)至(37)中任一個的方法，其中該受試者為人。在實(shí)施方案(39)中，提供實(shí)施方案(32)的方法，其中該疾病或病癥選自：中風(fēng)、冠狀動脈疾病、阻塞性氣道疾病、HIV介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管障礙諸如冠狀動脈疾病、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛、免疫障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性紊亂、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎、敗血病、炎性腸病、惡病質(zhì)和心絞痛。在實(shí)施方案(40)中，提供實(shí)施方案(39)的方法，其中該疾病或病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在實(shí)施方案(41)中，提供實(shí)施方案(39)或(40)的方法，其中該受試者為人。以下實(shí)施例示出可以如何制備根據(jù)本發(fā)明的化合物，并提供某些具體化學(xué)轉(zhuǎn)變的細(xì)節(jié)。這些實(shí)施例只是為了為了進(jìn)行示意性的說明，而無意也不應(yīng)被視為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠按照常規(guī)修改和/或調(diào)整這些實(shí)施例以合成由式I涵蓋的本發(fā)明的任何化合物，并將認(rèn)識到可在不脫離本發(fā)明精神或范圍的情況下對這些實(shí)施例作出變化和修改。所有未描述其合成的試劑、溶劑、催化劑均購自化學(xué)品供應(yīng)商，諸如SigmaAldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、TransWorldChemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、RyanScientific、SiliCycle、Anaspec、SynChem、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd；然而一些已知的中間體則根據(jù)已公布的程序制備?；衔锩Q由ACDLab12.5版生成；實(shí)施例中所用的一些中間體和試劑名稱由諸如ChemBioDrawUltra12.0版、ACDLab12.5版或得自MDLISISDraw2.5SP1的AutoNom2000的軟件生成。一般來講，化合物的鑒定使用NMR光譜進(jìn)行。NMR光譜在300或600MHzVarianNMR光譜儀上記錄并在室溫下采集?；瘜W(xué)位移參照內(nèi)部TMS或溶劑信號以ppm給出。通常，除非另外指明，否則本發(fā)明的化合物均通過中壓液相色譜純化。實(shí)施例1化合物11-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-咪唑-2-基)丙基]脲向25℃下1-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)和2mL吡啶的溶液中加入4-溴-苯基異氰酸酯(23mg，0.12mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NH4Cl(2mL)猝滅，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取產(chǎn)物。分層，將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮濾液。將殘余物通過中壓液相色譜在硅膠上用100％乙酸乙酯純化，得到作為白色固體的化合物1。1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δppm：8.76(s，1H)，7.37(q，J＝9.0Hz，4H)，6.92(br.s.，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，1H)，1.83(dquin，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.73(dquin，J＝13.8，7.1Hz，1H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H).化合物2至6以及28至31以與化合物1的實(shí)施例1所述的程序相似的方式由相應(yīng)的氨基咪唑制得。結(jié)果在表1中制表。表1實(shí)施例2化合物7[2-(1-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}丙基)-1H-咪唑-1-基]乙酸乙酯向25℃下化合物1(257mg，0.80mmol)和12mLDMF的溶液加入碳酸鉀(220mg，1.60mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.18mL，1.04mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮成油并用水(4mL)猝滅，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取產(chǎn)物。分層，將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮濾液。將殘余物通過中壓液相色譜在硅膠上用100％乙酸乙酯純化，得到作為白色固體的化合物7。1HNMR(CD3OD，300MHz)δppm：7.32-7.38(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，4.89-5.13(m，2H)，4.76-4.82(m，1H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，1.85-2.11(m，2H)，1.14-1.25(m，3H)，0.91-1.03(m，3H).化合物8至12、14、15和32至35以與化合物7所述的程序相似的方式由相應(yīng)的脲制得。結(jié)果在表2中制表。表2實(shí)施例3化合物233-[2-(1-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}丙基)-1H-咪唑-1-基]丙酸乙酯向25℃下化合物1(137mg，0.43mmol)和10mLEtOH的溶液加入DMAP(52mg，0.43mmol)和丙烯酸乙酯(0.47mL，4.3mmol)。將所得混合物在微波中在130℃下攪拌3小時。將混合物濃縮成油，并將殘余物通過中壓液相色譜在硅膠上用100％乙酸乙酯純化，得到作為淺黃色固體的化合物23。1HNMR(CD3OD，300MHz)δppm：7.24-7.39(m，4H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，4.99(t，J＝7.3Hz，1H)，4.41-4.54(m，1H)，4.24-4.36(m，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).化合物24和25以與化合物20所述的程序相似的方式由相應(yīng)的脲制得。結(jié)果在表3中制表。表3實(shí)施例4化合物16[2-(1-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}丙基)-1H-咪唑-1-基]乙酸向化合物2(99mg，0.24mmol)和10mL乙醇的溶液加入1mL1NNaOH。將混合物在25℃下攪拌3小時。將所得反應(yīng)用10％HCl(1mL)猝滅，并用EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用丙酮∶己烷(1∶9)沖洗四次，得到作為淺黃色固體的化合物16。1HNMR(CD3OD，300MHz)δppm：7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24-7.37(m，4H)，5.07-5.17(m，1H)，4.88-4.98(m，2H)，1.94-2.11(m，2H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H).化合物17至22以與化合物16所述的程序相似的方式由相應(yīng)的酯制得。結(jié)果在表4中制表。表4實(shí)施例5化合物26{2-[(1S)-1-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}丁基]-1H-咪唑-1-基}乙酸將化合物9(100mg，0.22mmol)和10mL甲酸的溶液在50℃下攪拌12小時。將所得反應(yīng)用水(10mL)猝滅，并用EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用丙酮∶己烷(5∶95)沖洗兩次，得到作為灰白色固體的化合物26。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.46(s，1H)，7.44(s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，5.13-5.27(m，1H)，4.96-5.11(m，2H)，1.90-2.04(m，2H)，1.32-1.64(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).化合物27和36至39以與化合物26所述的程序相似的方式由相應(yīng)的酯衍生物制得。結(jié)果在表5中制表。表5實(shí)施例6化合物402-(2-{(1S)-2-甲基-1-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}-1H-咪唑-1-基)乙酰胺向-78℃置于氬氣下的化合物36(50mg，0.13mmol)和6mL無水四氫呋喃的溶液加入三乙胺(17mg，0.17mmol)和氯甲酸乙酯(17mg，0.16mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后將氨氣鼓入反應(yīng)燒瓶中持續(xù)1小時。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用水(1mL)猝滅，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。分層，將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得產(chǎn)物通過中壓液相色譜在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)純化，得到作為白色固體的化合物40?；衔?0的物理化學(xué)數(shù)據(jù)在表6中示出。化合物412-(2-{(1S)-2-甲基-1-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}-1H-咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺將化合物36(47mg，0.12mmol)、EDC(35mg，0.18mmol)、HOBt(255mg，0.18mmol)、丙胺(9mg，0.14mmol)、N-甲基嗎啉(25mg，0.24mmol)和8mL無水二氯甲烷的溶液在25℃下攪拌12小時。將混合物用水(10mL)猝滅，并用EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將所得產(chǎn)物通過中壓液相色譜在硅膠上用100％乙酸乙酯純化，得到作為白色固體的化合物41?；衔?1的物理化學(xué)數(shù)據(jù)在表6中示出?；衔?2N，N-二甲基-2-(2-{(1S)-2-甲基-1-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}-1H-咪唑-1-基)乙酰胺化合物42以與化合物41所述的程序相似的方式由相應(yīng)的酸衍生物制得。化合物42的物理化學(xué)數(shù)據(jù)在表6中示出。表6實(shí)施例7化合物131-(4-溴苯基)-3-{1-[1-(2-羥乙基)-1H-咪唑-2-基]乙基}脲向25℃下化合物5(150mg，0.49mmol)和2mLDMF在密閉試管中的溶液加入碳酸鉀(100mg，0.75mmol)和2-溴乙醇(0.10mL，1.50mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌36小時。將混合物濃縮成油并用水(4mL)猝滅，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取產(chǎn)物。分層，將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮濾液。將殘余物通過中壓液相色譜在硅膠上用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)純化，得到作為白色固體的化合物13。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.22-7.40(m，4H)，7.08(s，，1H)，6.92(s，1H)，5.19(m，1H)，4.21-4.37(m，1H)，4.01-4.15(m，1H)，3.72-3.89(m，2H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H).實(shí)施例8生物學(xué)數(shù)據(jù)根據(jù)式I的化合物的生物活性在下表7中示出。將穩(wěn)定表達(dá)FPR2的CHO-Gαl6細(xì)胞在(F12、10％FBS、1％PSA、400μg/ml遺傳霉素和50μg/ml潮霉素)中培養(yǎng)。一般來講，在實(shí)驗(yàn)前一天，將18,000個細(xì)胞/孔鋪板在384孔透明底部聚-D-賴氨酸包被的板中。第二天，在FLIPRTetra上分析篩選化合物所誘導(dǎo)的鈣活性。使用EP3和MultiPROBE機(jī)器人液體處理系統(tǒng)在384孔微孔板中準(zhǔn)備藥物板。以從0.61至10,000nM范圍內(nèi)的濃度測試化合物。結(jié)果表示為EC50(nM)和功效值。表7ND：未測定當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3