二氫異噁唑是殺真菌或除草劑活性成分的有價值的前體(US 2011/0223257 A1、WO 1995/007897 A1)或像抗癌HDAC-抑制劑那樣的有價值的藥物(WO 2008/006561 A1)。
已知的二氫異噁唑衍生物通過用異羥肟酸衍生物處理不飽和酮并隨后進(jìn)行閉環(huán)而制備(方案1)。實(shí)例可見于下述文獻(xiàn)中：A.A.R.Mohamed和M.H.A.Eman,Monatsh.Chem.,140,229(2009)；T.Shah和V.Desai,J.Serb.Chem.Soc.,72,443(2007)；S.B.Lohiya和B.J.Ghiya,Indian J.Chem.,25B,279(1996)；S.R.Mohane,V.G.Thakare和B.N.Berad,Asian J.Chem.,21,7422(2009)；V.Tiwari,P.Ali和J.Meshram,Ultrasonics Sonochem.,18,911(2011)；或M.Kidwai,S.Kukreja和R.Thakur,Lett.Org.Chem.,3,135(2006)。
方案1：
該方法的缺點(diǎn)在于會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，而且需要多步才能得到最終產(chǎn)品。
或者，二氫異噁唑衍生物可通過1,3-偶極體(1,3-dipole)加成制備(Tetrahedron 2000,56,1057–1064；Chemical&Pharmaceutical Bulletin 1976,24,1757或WO2011/085170)(方案2)：：
該方法的缺點(diǎn)在于必須使用堿，其——根據(jù)起始物料中是否存在不穩(wěn)定的官能團(tuán)——可引起副反應(yīng)。如果發(fā)生任何副反應(yīng)，通常導(dǎo)致收率降低。
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種沒有上述缺點(diǎn)的方法，并由此提供一種制備高收率二氫異噁唑衍生物的路徑。
上述目的通過一種制備式(I)的二氫異噁唑的方法實(shí)現(xiàn)，
其中，
R1為酮(a)
R2為任選地被通?；ハ嗒?dú)立的鹵素和C1-C4烷基磺?；趸〈淮位蚨啻蔚谋交?；
R3選自氯或溴；
其特征在于，在堿、酸和酸性pH的溶劑的存在下，，式(II)的羥基亞氨基氯化物通過消除反應(yīng)得到式(III)的化合物，
其中，
R3如上所定義，
式(III)的化合物在加入(IV)后原位轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，
其中R2如上所定義。
出人意料地，式(I)的吡唑可在本發(fā)明的條件下以良好的收率和高純度制備，這意味著本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)在之前所述的制備方法的上述缺點(diǎn)。
認(rèn)為該反應(yīng)出人意料的是，在pH小于7(酸性)的條件下，預(yù)料不到地由式(II)的化合物消除HCl。正相反，這些條件通常用于制備羥基亞氨基氯化物，例如在J.Org.Chem.45,3916(1980)或US 5,064,844中所記載的。因此，極其出人意料地發(fā)現(xiàn)，在明顯低于7的pH值下，優(yōu)選在pH 3和pH 5之間，可有效地生成1,3-偶極體(式III)并隨后由烯烴衍生物捕獲而形成式(I)的化合物。
優(yōu)選地，在本發(fā)明方法中式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的殘基定義如下：
R1為酮(a)
R2為被氯和甲基磺?；趸〈谋交?/p>
R3為氯。
一般定義
任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代的，其中在多取代的情況下，這些取代基可相同或不同。
在上式給出的符號的定義中，使用的統(tǒng)稱術(shù)語通常代表以下取代基：
鹵素：氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯、溴，且更優(yōu)選氯。
烷基：具有1至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如(但不限于)C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。該定義也適用于作為復(fù)合取代基(例如烷基磺?；?、烷氧基)一部分的烷基。
本發(fā)明的化合物可以以可能的任何不同的異構(gòu)形式的混合物存在，尤其是以立體異構(gòu)體(例如E和Z異構(gòu)體、蘇型和赤型異構(gòu)體)和光學(xué)異構(gòu)體的混合物存在，但是如果有的話，也可以互變異構(gòu)體的形式存在。公開并請求保護(hù)E和Z異構(gòu)體，同樣，也公開并請求保護(hù)蘇型和赤型異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及這些異構(gòu)體的混合物，以及可能的互變異構(gòu)形式。
方法說明
該方法如方案3所示：
方案3
在堿、酸和酸性pH的溶劑的存在下，式(II)的羥基亞氨基氯化物通過消除反應(yīng)得到式(III)的化合物，式(III)的化合物在加入(IV)后原位轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
對于本發(fā)明的反應(yīng)，必須控制pH值。該反應(yīng)通過下述過程進(jìn)行：在酸性條件下，加入緩沖體系或加入弱堿以捕獲自發(fā)消除的HCl，從而確保式(IV)、(III)或(I)的化合物不再發(fā)生去質(zhì)子化。優(yōu)選地，，pH值在pH 3和pH 5之間，更優(yōu)選在pH 3.5和pH 4.5之間。
弱堿可例如選自：碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或磷酸氫鹽，如磷酸(二)氫(二)鈉或磷酸(二)氫(二)鉀；或有機(jī)酸的堿性鹽，如乙酸鈉或苯甲酸鈉。優(yōu)選碳酸氫鈉。
緩沖體系由弱酸和弱酸的鹽組成，例如可選自：乙酸/乙酸鈉或乙酸/乙酸銨或甲酸/甲酸鈉或二氫磷酸鹽/一氫磷酸鹽。優(yōu)選乙酸/乙酸鈉。
該反應(yīng)可在選自下述的溶劑中進(jìn)行：鹵代烷，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；或芳香族化合物，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯；極性非質(zhì)子溶劑，例如N,N-二烷基甲酰胺、N,N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基丙烯基脲、四甲基脲；或腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；或醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二異丙基醚；酮，例如丙酮、甲基異丁基酮；羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯。該反應(yīng)可在這些溶劑的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在乙腈、乙酸乙酯或其混合物中進(jìn)行。有利地，該反應(yīng)可在水的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在-10℃至所用溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選0℃至50℃、更優(yōu)選5℃至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(II)的化合物是已知的，且可如J.Org.Chem.45,3916(1980)或US5,064,844中所記載的過程制備。
式(IV)的化合物是公知的。其為市售可得的，或可按照下述標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中記載的步驟制備：例如“有機(jī)合成(Organic Synthesis)”，如有機(jī)合成1928,8,84；有機(jī)合成1948,28,31；有機(jī)合成1953,33,62；有機(jī)合成1966,46,89；有機(jī)合成2006,83,45。
實(shí)施例
3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯的制備
將6g(0.038mol)溶解在50ml甲苯中的3-氯-2-乙烯基苯酚冷卻至0-5℃。在0-5℃下在15分鐘內(nèi)，加入4.4g(0.043mol)三乙胺，然后加入4.9g(0.043mol)甲磺酸氯化物于5ml甲苯中的溶液。攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物倒在冰上。相得到分離，將水相用25ml甲苯萃取。將合并的有機(jī)相用25ml水洗滌。在30℃下真空蒸出溶劑，，然后將殘留物在庚烷/叔丁基甲基醚中結(jié)晶。
得到5g純度為95％的3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(收率：56％)。
3-氯-2-[3-(氯乙?；?-4,5-二氫-1,2-噁唑-5-基]苯基甲磺酸酯的制備
將92g(0.55mol)4-氯乙酰乙酸乙酯和542g 37％的鹽酸的混合物在25℃下攪拌24小時。在40℃下將該混合物真空濃縮至320g，然后冷卻至5℃。加入215g 20％的氫氧化鈉，以使內(nèi)部溫度不超過10℃。將該混合物冷卻至0℃，再在15分鐘內(nèi)加入159g 20％的亞硝酸鈉溶液。觀察到氣體放出，并最終使1-氯-3-(羥基亞氨基)丙酮沉淀。在0℃下攪拌30分鐘后，將該混合物用360ml乙酸乙酯萃取一次，再用每次120ml乙酸乙酯萃取兩次。向合并的有機(jī)相中加入51g碳酸氫鈉和29g水。在0-5℃的溫度下在30分鐘內(nèi)引入37.6g氯氣。在0-5℃下攪拌30分鐘后，分離出一半混合物，向其中加入46.4g 3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(0.199mol)。將該混合物加熱至35℃并攪拌，同時通過加入25％的碳酸氫鉀水溶液將該混合物的pH調(diào)節(jié)到4.3至4.5。1小時后，加入另一半的氯肟溶液。在35℃下繼續(xù)再攪拌4小時，同時用總量129g 25％的碳酸氫鉀將pH保持在4.3至4.5。將混合物冷卻至20℃，并使相分離。有機(jī)相在30℃下真空濃縮至106g。將160ml乙醇加入殘油中，并將該混合物加熱至70℃。然后，將該混合物通過中間晶種緩慢地冷卻至20℃。有產(chǎn)物沉淀出，并在0℃下繼續(xù)攪拌1小時。將產(chǎn)物濾出，用冷的乙醇洗滌，然后在30℃下真空干燥。
得到55.6g純度為97％的3-氯-2-[3-(氯乙?；?-4,5-二氫-1,2-噁唑-5-基]苯基甲磺酸酯(收率：77％)。