本發(fā)明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。技術(shù)實現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(I)的化合物：(I)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2a表示氫、氟或氯；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或用C3-6環(huán)烷基取代的C1-2烷基；R4表示氫、甲基或乙基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ia)的化合物：(Ia)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2a表示氫、氟或氯；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或用C3-6環(huán)烷基取代的C1-2烷基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ib)的化合物：(Ib)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；R3表示氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或用C3-6環(huán)烷基取代的C1-2烷基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ic)的化合物：(Ic)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Id)的化合物：(Id)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中提供式(Ie)的化合物：(Ie)包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、用-C(=O)NHCH3取代的C1-6烷基或用-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-6烷基；R2b或R2c各自獨立地表示甲氧基或羥基；其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。WO2006/092430,WO2008/003702,WO01/68047,WO2005/007099,WO2004/098494,WO2009/141386,WO2004/030635,WO2008/141065,WO2011/026579,WO2011/028947,WO2007/003419,WO00/42026,WO2012/154760,WO2011/047129,WO2003/076416,WO2002/096873,WO2000/055153,EP548934,US4166117,WO2011/135376,WO2012/073017,WO2013/061074,WO2013/061081,WO2013/061077,WO2013/061080,WO2013/179034,WO2013/179033,WO2014/174307，它們各自公開了一系列的雜環(huán)基衍生物。發(fā)明詳述除非上下文另外指明，否則在本文件的所有部分中(包括本發(fā)明的用途、方法和其它方面)提及式(I)包括提及本文定義的所有其它子式(例如Ia、Ib、Ic、Id)、子類、優(yōu)先選擇、實施方案和實施例。本文使用的前綴“Cx-y”(其中x和y是整數(shù))是指給定基團中的碳原子數(shù)。因此，C1-6烷基包含1-6個碳原子，C3-6環(huán)烷基包含3-6個碳原子，羥基C1-6烷基包含1-6個碳原子等等。本文作為基團或基團的一部分使用的術(shù)語“C1-2烷基”、“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指包含1或2、或1-4或1-6個碳原子的線性或分支的飽和烴基。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。本文使用的術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”是指3-6個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。這樣的基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。本文作為基團或基團的一部分使用的術(shù)語“羥基C1-4烷基”或“羥基C1-6烷基”是指本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個或超過一個氫原子被羥基置換。因此術(shù)語“羥基C1-4烷基”或“羥基C1-6烷基”包括單羥基C1-4烷基、單羥基C1-6烷基以及多羥基C1-4烷基和多羥基C1-6烷基。1、2、3或更多個氫原子可被羥基置換，因此羥基C1-4烷基或羥基C1-6烷基可具有1、2、3或更多個羥基。這樣的基團的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基等。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等于2的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氫或氟。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2a表示氟。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R4表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，R4表示甲基或乙基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基；R4表示氫。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基；R4表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等于2的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氫或氟。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2a表示氟。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ia)的化合物中，n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等于2的整數(shù)。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示氫。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，R3表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，甚至更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等于1的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基。在一個實施方案中，在式(Ib)的化合物中，n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基；R3表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ic)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Id)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是乙基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示氫。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示甲氧基和R2c表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b表示羥基和R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b和R2c均表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R2b和R2c均表示羥基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(Ie)的化合物中，R1表示C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2b表示甲氧基；R2c表示甲氧基。在一個實施方案中，在式(I)的化合物中，n表示等于1或2的整數(shù)；R1表示氫或C1-6烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基或乙基；R2a表示氫或氟，特別是氫；R2b表示甲氧基或羥基；R2c表示甲氧基或羥基；R3表示C1-6烷基，更特別是C1-4烷基，甚至更特別是異丙基或甲基；R4表示氫。在一個實施方案中，本文定義的式(I)的化合物選自以下化合物或是以下化合物之一：其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，本文定義的式(I)的化合物選自以下化合物或是以下化合物之一：其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。為避免疑惑，應(yīng)理解對于一個取代基的每個一般和特定的優(yōu)先選擇、實施方案和實施例可與對于本文定義的一個或多個、優(yōu)選所有其它取代基的每個一般和特定的優(yōu)先選擇、實施方案和實施例組合，并且所有這樣的實施方案包括在本申請中。制備式(I)的化合物的方法在本部分中，與在本申請的所有其它部分中一樣，除非上下文另外指明，否則提及式(I)也包括本文定義的所有其它子類和其實施例。一般而言，式(I)的化合物可根據(jù)以下反應(yīng)方案制備。方案1在方案1中，適用以下反應(yīng)條件：1：式(II)的中間體與甲醛在合適的溶劑例如二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的存在下在范圍為室溫至回流的溫度下反應(yīng)。認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，識別保護(hù)基在什么條件下和在分子的什么部分上可能是合適的。例如，R1取代基上或吡唑部分上的保護(hù)基，或R3取代基上或R2a,b,c取代基上的保護(hù)基，或其組合。還認(rèn)為技術(shù)人員能夠識別最可行的保護(hù)基，例如–C(=O)-O-C1-4烷基或或O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。本發(fā)明還包含氘化的化合物。在合成過程中，這些氘化的化合物可通過使用合適的氘化中間體制備。式(I)的化合物還可通過本領(lǐng)域已知的反應(yīng)或官能團轉(zhuǎn)換來彼此轉(zhuǎn)化。其中R1表示氫的式(I)的化合物，在合適的堿例如氫化鈉或碳酸鉀和合適的溶劑例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺的存在下，通過與C1-6烷基-W或羥基C1-6烷基-W反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成其中R1表示C1-6烷基或羥基C1-6烷基的式(I)的化合物，其中W表示合適的離去基團，例如鹵素，例如溴等。其中R1表示氫的式(I)的化合物，在合適的堿例如氫化鈉和合適的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺的存在下通過與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反應(yīng)，接著通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行甲硅烷基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，也可轉(zhuǎn)化成其中R1表示C1-6烷基-OH的式(I)的化合物。其中R1表示氫的式(I)的化合物，通過在合適的堿例如三乙基胺和合適的溶劑例如醇例如甲醇的存在下與C1-6烷基-乙烯基砜反應(yīng)，或通過與C1-6烷基-2-溴乙基砜在合適的去質(zhì)子化試劑例如NaH和合適的溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下反應(yīng)，也可轉(zhuǎn)化為其中R1表示用–S(=O)2-C1-6烷基取代的乙基的式(I)的化合物。其中R2b或R2c表示–OCH3的式(I)的化合物，通過在合適的溶劑例如二氯甲烷的存在下與三溴化硼反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R2b或R2c表示–OH的式(I)的化合物。其中R2b或R2c表示–OH的式(I)的化合物，通過在合適的堿例如碳酸鉀和合適的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺的存在下與甲基碘反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R2b或R2c表示–OCH3的式(I)的化合物。一般而言，式(Id)的化合物還可根據(jù)以下反應(yīng)方案，通過將它們與動物例如大鼠或人的肝臟部分孵育，然后從孵育介質(zhì)中分離需要的產(chǎn)物來制備。方案2式(II)或(II-a)的中間體可按WO2011/135376中所述制備(例如WO2011/135376的式(I-b)或(I-b-3)的化合物)。本發(fā)明的另一方面是制備本文定義的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：(i)在合適的溶劑例如二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的存在下在合適的溫度例如范圍為室溫至回流的溫度下，將式(II)的化合物與甲醛反應(yīng)；其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4和n如本文所定義；和任選地，之后將一種式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物。藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其衍生物在此部分中，同在本申請的所有其它部分中一樣，除非文中另有說明，否則提及式(I)包括提及本文定義的其所有其它的子類、優(yōu)先選擇、實施方案及實施例。除非另有說明，否則提及具體化合物還包括例如下文論述的其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、酯、前藥、同位素及保護(hù)形式；優(yōu)選其離子形式或鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或溶劑合物；更優(yōu)選其離子形式或鹽或互變異構(gòu)體或溶劑合物或保護(hù)形式，甚至更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或溶劑合物。許多式(I)化合物可以鹽的形式存在，例如酸加成鹽，或在某些情況下，有機和無機堿的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有的這類鹽均在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且提及式(I)化合物時包括化合物的鹽形式。應(yīng)了解，提及“衍生物”包括提及其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、酯、前藥、同位素及保護(hù)形式。本發(fā)明的一個方面提供本文定義的化合物或其鹽、互變異構(gòu)體或溶劑合物。本發(fā)明的另一個方面提供本文定義的化合物或其鹽或溶劑合物。提及本文定義的式(I)化合物及其子類時將所述化合物的鹽或溶劑合物或互變異構(gòu)體包括在內(nèi)。本發(fā)明化合物的鹽形式通常是藥學(xué)上可接受的鹽，Berge等,1977,“PharmaceuticallyAcceptableSalts”,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19頁論述了藥學(xué)上可接受的鹽的實例。但是，也可將非藥學(xué)上可接受的鹽制成中間體形式，然后可將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽?？捎糜诶缂兓蚍蛛x本發(fā)明化合物的這樣的非藥學(xué)上可接受的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的部分?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法例如通過描述于PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(編輯),CamilleG.Wermuth(編輯),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388頁,August2002的方法，自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般可通過在水或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中，使這些化合物的游離酸或堿形式與合適的堿或酸反應(yīng)來制備所述鹽；一般使用非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本發(fā)明的化合物可作為一鹽或二鹽存在，這取決于自其中形成鹽的酸的pKa。可與各種各樣的酸(無酸機和有機酸兩者)形成酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與選自以下的酸形成的鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及?；被岷完栯x子交換樹脂。一組具體的鹽包括自乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽。另一組酸加成鹽包括自乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、谷氨酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的鹽。如果化合物是陰離子或具有可為陰離子的官能團，那么可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如A13+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代銨離子的實例是衍生自以下的銨離子：乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常用的季銨離子的實例是N(CH3)4+。當(dāng)式(I)化合物含有胺官能團時，這些化合物可按技術(shù)人員熟知的方法例如通過與烷化劑反應(yīng)，來形成季銨鹽。這些季銨鹽化合物落入式(I)的范圍內(nèi)。含有胺官能團的式(I)化合物還可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能團的式(I)化合物也包括N-氧化物。當(dāng)化合物含有若干胺官能團時，可將一個或多于一個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物，參見例如JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版,WileyInterscience,pages。更具體地講，N-氧化物可通過L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)制備，其中在例如惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)。本發(fā)明的化合物可與例如水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物。本文所用術(shù)語“溶劑合物”意指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時，溶劑合物將能夠分離。術(shù)語“溶劑合物”欲包括溶液相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實例包括本發(fā)明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的組合。當(dāng)本發(fā)明的化合物在溶液中時，可發(fā)揮其生物作用。溶劑合物在制藥化學(xué)中眾所周知。它們對物質(zhì)制備(例如有關(guān)其純化)、物質(zhì)保存(例如其穩(wěn)定性)的方法和物質(zhì)處理的容易性將會很重要，并常常構(gòu)成化學(xué)合成的分離或純化階段的部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過標(biāo)準(zhǔn)和長期采用的技術(shù)確定通過用于制備指定化合物的分離條件或純化條件是否形成水合物或其它溶劑合物。這種技術(shù)的實例包括熱解重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、X射線晶體學(xué)檢測(例如單晶X射線晶體學(xué)檢測或X射線粉末衍射法)和固態(tài)NMR(SS-NMR，亦稱為魔角自旋NMR或MAS-NMR)。這樣的技術(shù)同NMR、IR、HPLC和MS一樣是技術(shù)化學(xué)家的標(biāo)準(zhǔn)分析工具包的部分?；蛘呒夹g(shù)人員可采用結(jié)晶條件，包括具體溶劑合物所需的溶劑的量，特意形成溶劑合物。之后可采用上述標(biāo)準(zhǔn)方法以確定是否形成了溶劑合物。式(I)還包括化合物的任何絡(luò)合物(例如與化合物(例如環(huán)糊精)的包合絡(luò)合物或包合物，或與金屬的絡(luò)合物)。此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物(結(jié)晶)或非晶體形式，同樣欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物可以多種不同的幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式存在，且提及式(I)化合物時包括所有這類形式。為了避免產(chǎn)生歧義，當(dāng)化合物以幾種幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式之一存在并且只具體描述或顯示其中一種時，所有其它形式也都包括在式(I)中。互變異構(gòu)體的其它實例包括在例如以下的互變異構(gòu)體對中的酮式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。當(dāng)式(I)化合物含一個或多個手性中心并可存在兩種或更多種旋光異構(gòu)體時，提及式(I)化合物時包括其所有旋光異構(gòu)體形式(例如對映體、差向異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，或為單一旋光異構(gòu)體，或為兩種或更多種旋光異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。旋光異構(gòu)體可通過其旋光性表征和鑒定(即用+和-異構(gòu)體或d和l異構(gòu)體表征和鑒定)，或者可按照其絕對立體化學(xué)，用Cahn、Ingold和Prelog開發(fā)的“R和S”命名法表征，參見JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992,第109-114頁；也可參見Cahn,Ingold和Prelog(1966),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415。可通過多種技術(shù)包括手性色譜法(手性支持物上的色譜法)分離旋光異構(gòu)體，這類技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。作為手性色譜法的替代方案，旋光異構(gòu)體可如下分離：與手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯?；?L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對映異構(gòu)的鹽，通過優(yōu)先結(jié)晶分離非對映異構(gòu)體，然后將鹽解離，得到游離堿的單一對映體。當(dāng)式(I)化合物存在兩種或更多種旋光異構(gòu)體形式時，一對對映體中的一個對映體可顯示相對于另一個對映體的優(yōu)勢，例如就生物活性而言。因此，在某些情況下，需要使用對映體對中的單獨一個或者許多非對映異構(gòu)體中的單獨一個作為治療劑。因此，本發(fā)明提供含具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55%(例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)存在。在一個通用的實施方案中，式(I)化合物總量的99%或更多(例如基本全部)可以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)存在。當(dāng)鑒定出特定的異構(gòu)體形式(例如S構(gòu)型，或E異構(gòu)體)時，這意味著所述異構(gòu)體形式基本不含其它異構(gòu)體，即所述異構(gòu)體形式以本發(fā)明化合物總量的至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多(例如基本全部)存在。在上文或下文中，每當(dāng)化合物包括以下鍵時，這表示所述化合物是具有未知構(gòu)型的單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，提及具體元素時將該元素所有同位素都包括在內(nèi)。例如提及氫時將1H、2H(D)和3H(T)都包括在內(nèi)。同樣，提及碳和氧時分別將12C、13C和14C及16O和18O都包括在內(nèi)。同位素可以是放射性或非放射性的。在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物不含放射性同位素。優(yōu)選此類化合物用于治療用途。然而，在另一個實施方案中，化合物可含有一種或多種放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物可用于診斷情境。式(I)還包含帶有羧酸基團或羥基的式(I)的化合物的酯例如羧酸酯和酰氧基酯。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)在其范圍內(nèi)包括帶有羥基的式(I)化合物的酯。在本發(fā)明的另一實施方案中，式(I)在其范圍內(nèi)不包括帶有羥基的式(I)化合物的酯。酰氧基的實例(反酯)由-OC(=O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的具體實例包括但不限于-OC(=O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代謝的酯)。所述“前藥”是指例如體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。在代謝期間，酯基裂解，得到活性藥物?？赏ㄟ^例如使母體化合物上的任何羥基基團酯化來形成這類酯，適當(dāng)時，先將母體化合物中存在的任何其它反應(yīng)基團保護(hù)起來，隨后在需要時脫保護(hù)。這類易代謝的酯的實例包括C1-6氨基烷基[例如氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基[例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲?；趸?乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基]。同樣，一些前藥通過酶促激活，得到活性化合物，或者化合物當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時得到活性化合物(例如抗原導(dǎo)向酶前藥療法(antigen-directedenzymepro-drugtherapy(ADEPT))、基因?qū)蛎盖八幆煼?gene-directedenzymepro-drugtherapy(GDEPT))、配體導(dǎo)向酶前藥療法(ligand-directedenzymepro-drugtherapy(LIDEPT))，等等)。例如，所述的前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)本文所述的本發(fā)明化合物抑制或調(diào)節(jié)某些酪氨酸激酶的活性，因此化合物將可用于治療或預(yù)防，特別是治療由這些酪氨酸激酶特別是FGFR介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況。FGFR蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)受體的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能，包括有絲分裂發(fā)生、傷口愈合、細(xì)胞分化和血管生成和發(fā)育。正常和惡性細(xì)胞兩者的生長以及增殖都受FGF局部濃度變化的影響，F(xiàn)GF是胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在類固醇激素依賴性癌癥向激素非依賴性狀態(tài)的發(fā)展中可能特別重要。FGF及其受體在幾種組織和細(xì)胞系以高水平表達(dá)，過量表達(dá)被認(rèn)為促成惡性表型。此外，多個癌基因是編碼生長因子受體的基因的同源物，并且在人胰腺癌中存在FGF依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?；罨目赡苄?Knights等,PharmacologyandTherapeutics2010125:1(105-117)；KorcM.等,CurrentCancerDrugTargets20099:5(639-651))。兩種原型成員是酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF或FGF1)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF或FGF2)，迄今已經(jīng)鑒定出至少二十種截然不同的FGF家族成員。經(jīng)由編號為1-4的四種類型的高親和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)(FGFR1-FGFR4)傳導(dǎo)對FGF的細(xì)胞反應(yīng)。破壞FGFR1途徑可能影響腫瘤細(xì)胞增殖，因為除使內(nèi)皮細(xì)胞增殖以外，這種激酶在許多腫瘤類型中被激活。腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中FGFR1的過量表達(dá)和活化表明了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。最近的研究表明，在典型性小葉癌(CLC)中FGFR1表達(dá)與致瘤性之間的關(guān)系。CLC導(dǎo)致全部乳腺癌的10-15%，一般缺乏p53和Her2表達(dá)同時保持雌激素受體的表達(dá)。在約50%的CLC病例中證實了8p12-p11.2的基因擴增，并且表明這與FGFR1表達(dá)增加有關(guān)。用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明具有這種擴增的細(xì)胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感。橫紋肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期間異常增殖和分化所引起的最常見的小兒軟組織肉瘤。FGFR1在原發(fā)性橫紋肌肉瘤腫瘤中過量表達(dá),并且與5'CpG島的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表達(dá)異常相關(guān)。FGFR1還與肺鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌有關(guān)。成纖維細(xì)胞生長因子受體2對酸性和/或堿性成纖維細(xì)胞生長因子以及角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子配體具有高親和力。成纖維細(xì)胞生長因子受體2還在成骨細(xì)胞生長和分化期間傳導(dǎo)FGF的有力成骨作用。導(dǎo)致復(fù)雜功能變化的成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變表明誘導(dǎo)顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，意味著FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在膜內(nèi)骨形成中起主要作用。例如，在以過早顱縫骨化為特征的Apert(AP)綜合征中，大多數(shù)病例與造成成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的功能獲得的點突變相關(guān)。此外，綜合征型顱縫早閉患者中的突變篩查表明，許多復(fù)發(fā)性FGFR2突變是重型斐弗綜合征(Pfeiffersyndrome)的原因。FGFR2的特定突變包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常情況，包括Apert綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征，與成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變發(fā)生有關(guān)。斐弗綜合征(PS)的大多數(shù)病例(即使不是全部)還由成纖維細(xì)胞生長因子受體2基因的新生突變引起，最近表明，成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變打破控制配體特異性的基本原則之一。也就是說，成纖維細(xì)胞生長因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2c和FGFR2b已獲得與非典型FGF配體結(jié)合并被非典型FGF配體激活的能力。配體特異性的這種損失導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，并表明這些疾病綜合征的嚴(yán)重表型由成纖維細(xì)胞生長因子受體2的異位配體依賴性活化造成。FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)導(dǎo)致異位表達(dá)或失調(diào)的、有組成型活性的FGFR3受體。這種異常與多發(fā)性骨髓瘤的亞類和在膀胱癌、肝細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌中有關(guān)。因此，F(xiàn)GFR3抑制劑可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌。FGFR3還在膀胱癌、特別是浸潤性膀胱癌中過量表達(dá)。FGFR3常常被尿路上皮癌(UC)中的突變激活。升高的表達(dá)與突變相關(guān)(85%的突變腫瘤表現(xiàn)出高水平表達(dá))，但42%的無可檢出突變的腫瘤也顯示過量表達(dá)，包括許多肌肉浸潤性腫瘤。FGFR3還與子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌有關(guān)。FGFR4的過量表達(dá)與前列腺癌和甲狀腺癌兩者的預(yù)后差有關(guān)。此外，種系多態(tài)性(Gly388Arg)與肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的發(fā)病率提高有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)FGFR4的截短形式(包括激酶結(jié)構(gòu)域)存在于40%的垂體瘤中，但不存在于正常組織中。在肝、結(jié)腸和肺腫瘤中觀察到FGFR4過量表達(dá)。FGFR4涉及結(jié)腸直腸癌和肝癌，其中其配體FGF19的表達(dá)常常升高。FGFR4也與星形細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤有關(guān)。纖維化狀況是由纖維組織的異?；蜻^度沉積造成的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題。這出現(xiàn)在許多疾病中，包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程。尚未充分了解病理性纖維化的機制，但是認(rèn)為由參與成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原和纖連蛋白)的沉積的各種細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子(TNF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ))的作用造成。這導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)與功能和后續(xù)病理學(xué)的改變。許多臨床前研究已證實在肺纖維化臨床前模型中成纖維細(xì)胞生長因子上調(diào)。據(jù)報道TGFβ1和PDGF參與纖維發(fā)生過程，其它已發(fā)表的著作表明，F(xiàn)GF升高和隨之而來的成纖維細(xì)胞增殖的增加可能響應(yīng)升高的TGFβ1。已報道的抗纖維化藥吡非尼酮的臨床效果表明在特發(fā)性肺纖維化(IPF)等病況中靶向纖維化機制的潛在治療益處。特發(fā)性肺纖維化(亦稱為隱源性致纖維化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的進(jìn)行性病況。肺的肺泡逐漸被纖維化組織替代，其變得更厚，引起組織將氧傳送到血流中的能力不可逆地喪失。該病況的癥狀包括呼吸急促、慢性干咳、疲勞、胸痛和食欲減退以致體重快速減輕。該病況極嚴(yán)重，5年死亡率約50%。因此，抑制FGFR的化合物可特別通過抑制血管生成，而用于提供在腫瘤中防止生長或引發(fā)細(xì)胞凋亡的手段。因此預(yù)期該化合物將證實可用于治療或預(yù)防增殖性病癥，例如癌癥。特別是具有受體酪氨酸激酶(RTK)的激活突變體或受體酪氨酸激酶上調(diào)的腫瘤可能對該抑制劑特別敏感。具有本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者還會發(fā)現(xiàn)用RTK抑制劑治療特別有益，例如具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤(例如膀胱或腦腫瘤)的患者。血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)慢性增殖性疾病常常伴隨著顯著的血管生成，這可促成或保持炎性和/或增殖性狀態(tài)，或者通過血管的浸潤性增殖造成組織破壞。血管生成通常用于描述新生或置換血管的發(fā)育，即新生血管形成。其是必要的生理學(xué)正常過程，在胚胎中籍此建立血管系統(tǒng)。除排卵、行經(jīng)和傷口愈合的位置外，在大多數(shù)正常成人組織中通常不發(fā)生血管生成。但是，許多疾病以持續(xù)和失調(diào)的血管生成為特征。例如，在關(guān)節(jié)炎中，新毛細(xì)血管侵入關(guān)節(jié)并破壞軟骨。在糖尿病中(和在許多不同的眼病中)，新血管侵入黃斑或視網(wǎng)膜或其它眼部結(jié)構(gòu)，并且可能導(dǎo)致失明。動脈粥樣硬化過程與血管生成有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。對重大疾病中涉及血管生成的認(rèn)識伴隨著用于鑒定和開發(fā)血管生成抑制劑的研究。這些抑制劑通常因響應(yīng)血管生成級聯(lián)中的分散靶標(biāo)(例如通過血管生成信號激活內(nèi)皮細(xì)胞；降解酶的合成和釋放；內(nèi)皮細(xì)胞遷移；內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)小管的形成)而分類。因此，血管生成發(fā)生在許多階段中，正進(jìn)行嘗試以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于阻斷這些不同階段的血管生成的化合物。有出版物教導(dǎo)，通過不同機制發(fā)揮作用的血管生成抑制劑在例如癌癥和轉(zhuǎn)移、眼病、關(guān)節(jié)炎和血管瘤之類的疾病中有益。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，一種多肽，在體外對內(nèi)皮細(xì)胞是促有絲分裂的，并且在體內(nèi)刺激血管生成反應(yīng)。VEGF也與不適當(dāng)?shù)难苌捎嘘P(guān)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化參與細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基的磷酸化，由此調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活和分化。已鑒定出VEGF的三種PTK受體：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體參與血管生成并且參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。特別引人關(guān)注是VEGFR-2，其是主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的跨膜受體PTK。通過VEGF激活VEGFR-2是引發(fā)腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達(dá)對于腫瘤細(xì)胞可能是組成型的，并且還可在響應(yīng)某些刺激時上調(diào)。一種這樣的刺激是缺氧，其中VEGF表達(dá)在腫瘤和相關(guān)宿主組織中均上調(diào)。VEGF配體通過與其細(xì)胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而激活VEGFR-2。這導(dǎo)致VEGFR的受體二聚體形成和VEGFR-2的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域處的酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結(jié)構(gòu)域起將磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基的作用，由此為VEGFR-2下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供結(jié)合部位，最終導(dǎo)致引發(fā)血管生成。VEGFR-2的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合部位處的抑制會阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，并起干擾血管生成引發(fā)的作用。血管生成是由被稱作血管生成因子的各種細(xì)胞因子介導(dǎo)的新的血管形成的生理過程。盡管對其在實體瘤中的可能的病理生理作用已被廣泛研究了30多年，但最近才認(rèn)識到慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和其它惡性血液病中血管生成增強。通過各種實驗方法證明了在CLL患者的骨髓和淋巴結(jié)中血管生成水平提高。盡管血管生成在這種疾病的病理生理學(xué)中的作用仍有待充分闡明，但是實驗數(shù)據(jù)表明，幾種血管生成因子在疾病進(jìn)程中發(fā)揮作用。血管生成的生物標(biāo)志物也表明在CLL中具有預(yù)后相關(guān)性。這就表明VEGFR抑制劑也可有益于白血病(例如CLL)患者。為使腫瘤塊超出臨界尺寸，必須形成相關(guān)血管系統(tǒng)。已經(jīng)提出，靶向腫瘤血管系統(tǒng)會限制腫瘤擴大，并且可能是有用的癌癥療法。對腫瘤生長的觀察表明，小腫瘤塊可以在沒有任何腫瘤特異性血管系統(tǒng)的情況下在組織中持續(xù)存在。非血管化腫瘤的生長停滯歸因于在腫瘤中心缺氧的作用。最近，已經(jīng)鑒定出各種促血管生成和抗血管生成因子，并得出“血管生成開關(guān)”(其中破壞腫瘤塊中血管生成刺激物和抑制劑的正常比率導(dǎo)致自主血管形成的過程)的概念。血管生成開關(guān)似乎受驅(qū)動惡性轉(zhuǎn)化(致癌基因的激活和腫瘤抑制基因的喪失)的相同基因改變支配。幾種生長因子起血管生成的正調(diào)節(jié)劑的作用。其中最重要的是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和血管生成素。血小板反應(yīng)蛋白(Tsp-1)、血管抑素和內(nèi)皮抑素等蛋白質(zhì)起血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)劑的作用。VEGFR2而非VEGFRl的抑制在小鼠模型中顯著干擾血管生成開關(guān)、持續(xù)血管生成和初始腫瘤生長。在晚期腫瘤中，出現(xiàn)對VEGFR2阻斷的表型耐受，因為腫瘤在治療過程中在生長抑制的初期后再生長。對VEGF阻斷的這種耐受性包括腫瘤血管生成的再激活，其不依賴于VEGF并與其它促血管生成因子(包括FGF家族的成員)的缺氧介導(dǎo)的誘導(dǎo)相關(guān)。這些其它的促血管生成信號在功能上牽涉在逃逸期中腫瘤的血管重建和再生長，因為在面臨VEGF抑制時FGF的阻斷削弱進(jìn)展。在第2階段研究中，在用pan-VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑AZD2171治療的患者中存在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤血管正?；嫩E象。與循環(huán)生物標(biāo)志物組合的血管正?；腗RI測定提供了評估對抗血管生成劑的反應(yīng)的有效手段。PDGFR惡性腫瘤是細(xì)胞增殖不受控制的結(jié)果。生長促進(jìn)因子與生長抑制因子之間的微妙平衡控制著細(xì)胞生長。在正常組織中，這些因子的產(chǎn)生和活性導(dǎo)致分化的細(xì)胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受調(diào)節(jié)的方式生長。惡性細(xì)胞逃避這種控制；自然平衡受干擾(通過各種機制)并失調(diào)，發(fā)生異常細(xì)胞生長。腫瘤發(fā)展中重要的生長因子是血小板衍生生長因子(PDGF)，其包含通過細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體(PDGFR)傳送信號并刺激包括生長、增殖和分化在內(nèi)的各種細(xì)胞功能的肽生長因子家族。選擇性抑制劑的優(yōu)勢具有差異化選擇性特征的FGFR激酶抑制劑的研發(fā)提供了在由FGFR失調(diào)控驅(qū)動的疾病的患者亞組中使用這些靶向劑的新機會。對其它激酶(特別是VEGFR2和PDGFR-β)顯示出抑制作用降低的化合物提供了具有差異化副作用或毒性特性并因此允許更有效地治療這些適應(yīng)癥的機會。VEGFR2和PDGFR-β的抑制劑與毒性例如分別與高血壓或水腫相關(guān)聯(lián)。在VEGFR2抑制劑的情況下，這種引起高血壓的作用常常是劑量限制性的，在某些患者群中可能出現(xiàn)治療不當(dāng)，并需要臨床管理。生物活性和治療用途本發(fā)明的化合物及其亞組具有成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性和/或血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性和/或血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性，其可用于預(yù)防或治療本文中描述的疾病狀態(tài)或病況。此外，本發(fā)明的化合物及其亞組可用于預(yù)防或治療激酶介導(dǎo)的疾病或病況。提及預(yù)防或防止或治療疾病狀態(tài)或病況(例如癌癥)時，在其范圍內(nèi)包括減少或降低癌癥的發(fā)病率。本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”在用于激酶活性時旨在定義蛋白激酶生物活性水平的變化。因此，調(diào)節(jié)包括引起相關(guān)蛋白激酶活性的提高或降低的生理變化。在后一情況下，該調(diào)節(jié)可以被描述為“抑制”。調(diào)節(jié)可直接或間接發(fā)生，可在任何生理水平上由任何機制介導(dǎo)，生理水平包括例如基因表達(dá)水平(包括例如轉(zhuǎn)錄、翻譯和/或翻譯后修飾)、編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調(diào)節(jié)元件的基因的表達(dá)水平。因此，調(diào)節(jié)可意味著激酶的升高/抑制表達(dá)或過量表達(dá)或表達(dá)不足，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和/或由轉(zhuǎn)錄作用造成的表達(dá)增加或降低，以及由一種或多種突變造成的一種或多種蛋白激酶的活性過高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。術(shù)語“調(diào)節(jié)的”、“調(diào)節(jié)性”和“調(diào)節(jié)”也照此解釋。例如與本文所述激酶聯(lián)用(并且適用于例如各種生理過程、疾病、狀況、病況、療法、治療或干預(yù))的本文所用術(shù)語“介導(dǎo)(的)”，是指有限制的操控使得該術(shù)語適用的各種過程、疾病、狀況、病況、治療或干預(yù)是其中所述激酶發(fā)揮生物學(xué)作用的那些。在該術(shù)語適用于疾病、狀況或病況的情況下，激酶所起的生物學(xué)作用可以是直接或間接的，并且對于疾病、狀況或病況(或其病因或進(jìn)程)的癥狀表現(xiàn)可能是必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，例如激酶過量表達(dá))不必是該疾病、狀況或病況的近因：相反，預(yù)期激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括具有多因素病因并且其中所述激酶僅是部分參與的復(fù)雜進(jìn)程的那些疾病、狀況或病況。在該術(shù)語適用于治療、預(yù)防或干預(yù)的情況下，激酶所起的作用可以是直接或間接的，并且對于治療、預(yù)防的實施或干預(yù)的結(jié)果應(yīng)是必需和/或足夠的。因此，由激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括對任何具體的癌癥藥物或治療產(chǎn)生抗性。因此，例如，本發(fā)明的化合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。更具體地講，式(I)化合物及其子類是FGFR的抑制劑。例如，本發(fā)明的化合物具有針對FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4、特別是選自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的活性；或式(I)化合物及其子類特別是FGFR4的抑制劑。優(yōu)選的化合物是抑制選自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一種或多種FGFR的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是IC50值小于0.1μM的化合物。本發(fā)明的化合物還具有針對VEGFR的活性。另外，與VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFR相比，本發(fā)明的許多化合物顯示針對FGFR1、2和/或3和/或4的選擇性，這類化合物代表本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案。所述化合物特別顯示相對于VEGFR2的選擇性。例如，許多本發(fā)明的化合物針對FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值在針對VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的1/10和1/100之間。特別是本發(fā)明的優(yōu)選化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性是針對或抑制VEGFR2的至少10倍。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4是針對或抑制VEGFR2的活性的至少100倍。這可采用本文所述方法測定。由于其在調(diào)節(jié)或抑制FGFR和/或VEGFR激酶中的活性，該化合物可用于特別是通過抑制血管生成來提供防止生長或誘導(dǎo)腫瘤凋亡的手段。因此預(yù)期該化合物將證實可用于治療或預(yù)防增殖性病癥例如癌癥。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療其中存在增殖、凋亡或分化障礙的疾病。特別是具有VEGFR的激活突變體或VEGFR上調(diào)的腫瘤和血清乳酸脫氫酶水平升高的患者對本發(fā)明的化合物特別敏感。還可發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的化合物治療對存在本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者特別有益。例如，VEGFR在其中克隆祖細(xì)胞可能表達(dá)VEGFR的急性白血病細(xì)胞中過量表達(dá)。此外，具有FGFR的任何同種型如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突變體或上調(diào)或過量表達(dá)的特定腫瘤對本發(fā)明的化合物可特別敏感，因此還發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的化合物治療對本文論述的存在所述特定腫瘤的患者特別有益。可能優(yōu)選的是治療涉及或針對例如本文論述的受體酪氨酸激酶之一的突變形式。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的技術(shù)(例如RTPCR和FISH)對存在所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷。可治療(或抑制)的癌癥的實例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱作胃癌)(例如胃腸間質(zhì)瘤)、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌、淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)；骨髓系造血系統(tǒng)腫瘤，例如白血病、急性和慢性髓細(xì)胞白血病、慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性綜合征、骨髓增生異常綜合征或前髓細(xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細(xì)胞癌、間充質(zhì)來源的腫瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。特別是肺鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、垂體腺癌。可治療(或抑制)的癌癥的實例包括但不限于膀胱癌、尿路上皮癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、手術(shù)不能切除的尿路上皮癌、乳腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌、肺的腺癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、軟組織肉瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、食管癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、食管的腺癌、膽管癌、肝細(xì)胞癌。某些癌癥對特定藥物的治療具有抗性。這可能由腫瘤類型所致或可能由于用化合物治療而產(chǎn)生。就此而言，提及多發(fā)性骨髓瘤時包括硼替佐米敏感性多發(fā)性骨髓瘤或難治性多發(fā)性骨髓瘤。同樣，提及慢性髓細(xì)胞性白血病包括伊馬替尼(imitanib)敏感性慢性髓細(xì)胞性白血病和難治性慢性髓細(xì)胞性白血病。慢性髓細(xì)胞性白血病也被稱作慢性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病或CML。同樣地，急性髓細(xì)胞性白血病也被稱作急性成髓細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病或AML。本發(fā)明的化合物還可用于治療細(xì)胞增殖異常的造血系統(tǒng)疾病(無論是惡變前還是穩(wěn)定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD")是其中生成過多細(xì)胞的一類骨髓疾病。它們涉及并可能發(fā)展成骨髓增生異常綜合征。骨髓增生性疾病包括真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。另一造血系統(tǒng)病癥是嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥。T細(xì)胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然殺傷細(xì)胞的那些疾病。此外，本發(fā)明的化合物可用于胃腸(也稱作胃)癌，例如胃腸間質(zhì)瘤。胃腸癌是指包括食管、胃、肝、膽管系統(tǒng)、胰腺、腸和肛門在內(nèi)的胃腸道的惡性病況。因此，在一個實施方案中，在用于治療包括異常細(xì)胞生長的疾病或病況的本發(fā)明的藥物組合物、用途或方法中，包括異常細(xì)胞生長的疾病或病況是癌癥。癌癥的特定亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌和甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。癌癥的其它亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌。具有FGFR如FGFR1抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防乳腺癌，特別是典型性小葉癌(CLC)。由于本發(fā)明的化合物具有FGFR4活性，因此它們也可用于治療前列腺癌或垂體癌，或它們可用于治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。特別是作為FGFR抑制劑的本發(fā)明的化合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生性病癥、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌。癌癥的其它亞類是多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌。特別是本發(fā)明的化合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤(特別是具有t(4;14)易位或過量表達(dá)FGFR3的多發(fā)性骨髓瘤)、前列腺癌(激素難治性前列腺癌)、子宮內(nèi)膜癌(特別是具有FGFR2激活突變的子宮內(nèi)膜腫瘤)和乳腺癌(特別是小葉乳腺癌)。特別是所述化合物可用于治療小葉癌，例如CLC(典型性小葉癌)。由于所述化合物具有針對FGFR3的活性，因此它們可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和膀胱癌。特別是，所述化合物具有針對具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤的活性，特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或腦腫瘤。特別是該化合物可用于治療t(4;14)易位陽性的多發(fā)性骨髓瘤。在一個實施方案中，所述化合物可用于治療肉瘤。在一個實施方案中，所述化合物可用于治療肺癌，例如鱗狀細(xì)胞癌。由于所述化合物具有針對FGFR2的活性，因此它們可用于治療子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、子宮癌、宮頸癌和結(jié)腸直腸癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也過量表達(dá)，因此本發(fā)明的化合物尤其可用于治療卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。在一個實施方案中，該化合物可用于治療肺癌特別是NSCLC、鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌。本發(fā)明的化合物還可用于治療用VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(例如Avastin)預(yù)先治療的腫瘤。特別是本發(fā)明的化合物可用于治療VEGFR2-耐受腫瘤。VEGFR2抑制劑和抗體用于治療甲狀腺癌和腎細(xì)胞癌，因此本發(fā)明的化合物可用于治療VEGFR2-耐受的甲狀腺癌和腎細(xì)胞癌。癌癥可以是對選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一種或多種、例如選自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一種或多種FGFR的抑制敏感的癌癥?？梢越柚缦挛奶峁┑募?xì)胞生長測定法或借助如在標(biāo)題為“診斷方法”的章節(jié)中提供的方法確定特定癌癥是否是對FGFR或VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制敏感的癌癥。本發(fā)明的化合物，特別是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物特別可用于治療或預(yù)防與存在升高水平的FGFR或VEGFR相關(guān)或以存在升高水平的FGFR或VEGFR為特征的類型的癌癥，例如在本文中在本申請前言部分中提到的癌癥。本發(fā)明的化合物可用于治療成年人群。本發(fā)明的化合物可用于治療兒童人群。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些FGFR抑制劑可以與其它抗癌藥聯(lián)用。例如，將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制劑與通過不同機制起調(diào)節(jié)細(xì)胞生長作用的另一作用劑組合可能是有益的，由此治療癌癥發(fā)展的兩個典型特征。下面提供這類組合的實例。本發(fā)明的化合物可用于治療由增殖病癥造成的其它病況例如II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s)、運動神經(jīng)元病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的化合物可能是有用的疾病狀態(tài)和病況的一個亞組由以下組成：炎性疾病、心血管疾病和傷口愈合。還已知FGFR和VEGFR在細(xì)胞凋亡、血管生成、增殖、分化和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，因此本發(fā)明的化合物還可用于治療下列非癌癥疾?。郝匝仔约膊。缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病、自身免疫性糖尿病、濕疹過敏反應(yīng)、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾?。恍难芗膊?，例如心臟肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經(jīng)變性病癥，例如阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性癡呆、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征、缺血性損傷相關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒性誘發(fā)肝病或酒精相關(guān)肝病、血液病例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統(tǒng)的退行性疾病，例如骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎、阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌癥疼痛。此外，F(xiàn)GFR2的突變與人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常相關(guān)，因此本發(fā)明的化合物可用于治療人骨骼發(fā)育異常，包括顱縫異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征。具有FGFR例如FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防骨骼疾病。具體的骨骼疾病是軟骨發(fā)育不全或致死性侏儒癥(也被稱作致死性發(fā)育異常)。具有FGFR例如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防其中以進(jìn)行性纖維化為癥狀的病理。可用本發(fā)明的化合物治療的纖維化病況包括表現(xiàn)出纖維組織的異?；蜻^度沉積的疾病，例如在肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程中。本發(fā)明的化合物還特別可用于治療肺纖維化，特別是在特發(fā)性肺纖維化中。FGFR和VEGFR在腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中過量表達(dá)和活化還表明本發(fā)明的化合物在預(yù)防和干擾腫瘤血管生成的引發(fā)中的作用。本發(fā)明的化合物特別可用于治療癌癥、轉(zhuǎn)移、白血病例如CLL、眼病例如年齡相關(guān)性黃斑變性，特別是濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、缺血性增殖性視網(wǎng)膜病變例如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)和糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血管瘤。可以采用下列實施例中提供的測定法測量本發(fā)明的化合物作為FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFRA/B的抑制劑的活性，并可以依據(jù)IC50值確定給定化合物所顯示的活性水平。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是IC50值小于1μΜ，更優(yōu)選小于0.1μM的化合物。本發(fā)明提供具有FGFR抑制或調(diào)節(jié)活性并且可用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的化合物。在一個實施方案中，提供用于療法、用作藥物的本文定義的化合物。在另一個實施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的本文定義的化合物。因此，例如，本發(fā)明的化合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。因此，在另一個實施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療癌癥的本文定義的化合物。在一個實施方案中，本文定義的化合物用于預(yù)防或治療FGFR依賴性癌癥。在一個實施方案中，本文定義的化合物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的癌癥。因此，本發(fā)明尤其提供：-用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于減少或降低由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶與本文定義的抑制激酶的式(I)化合物接觸。-通過使用本文定義的式(I)化合物抑制FGFR激酶的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法。-通過抑制FGFR激酶的活性用作細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的調(diào)節(jié)劑的本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療癌癥、特別是治療癌癥的本文定義的式(I)化合物。-用作FGFR調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)的本文定義的式(I)化合物。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途，所述化合物具有本文定義的式(I)。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療、特別用于治療癌癥的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于調(diào)節(jié)(例如抑制)FGFR的活性的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物在制備通過抑制FGFR激酶的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的藥物中的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物的用途，所述癌癥是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的癌癥。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者選自具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者被診斷為構(gòu)成具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群的一部分。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用于減少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療患有或疑似患有癌癥的患者的癌癥(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進(jìn)行診斷試驗以確定患者是否具有FGFR3基因遺傳畸變；和(ii)當(dāng)患者確實具有所述變體時，隨之給予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病狀態(tài)或病況(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進(jìn)行診斷試驗以檢測FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)特有的標(biāo)志物和(ii)當(dāng)診斷試驗表明FGFR激酶上調(diào)時，隨之給予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是非腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥以外的本文中公開的任何疾病)。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的病況。在一個實施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的骨骼病況。人骨骼發(fā)育中的特定異常包括顱縫的異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征、斐弗綜合征、軟骨發(fā)育不全和致死性侏儒癥(也稱作致死性發(fā)育異常)。突變激酶在用激酶抑制劑治療的患者群中可能出現(xiàn)耐藥激酶突變。這些部分發(fā)生在與治療中所用的特定抑制劑結(jié)合或相互作用的蛋白質(zhì)區(qū)域。所述突變降低或提高抑制劑結(jié)合并抑制所述激酶的能力。這會發(fā)生在與抑制劑相互作用或?qū)χС炙鲆种苿┡c靶結(jié)合是重要的任何氨基酸殘基處。與靶激酶結(jié)合而無需與突變氨基酸殘基相互作用的抑制劑很可能不受該突變影響并且仍將是該酶的有效抑制劑。胃癌患者樣品的研究表明在FGFR2中存在兩種突變——在外顯子IIIa中的Serl67Pro和在外顯子IIIc中的剪接位點突變940-2A-G。這些突變與引起顱縫早閉綜合征的種系激活突變相同并在13%所研究的原發(fā)性胃癌組織中觀察到。此外，在5%的受試患者樣品中觀察到FGFR3的激活突變，并且FGFR的過量表達(dá)與該患者組中的預(yù)后差有關(guān)。此外，存在在FGFR中觀察到的染色體易位或點突變，其造成功能獲得性的、過量表達(dá)的或有組成型活性的生物狀態(tài)。本發(fā)明的化合物因此特別適用于表達(dá)突變分子靶(例如FGFR)的癌癥?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的技術(shù)(例如RTPCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷。已經(jīng)表明，F(xiàn)GFR的ATP結(jié)合位點處的保守蘇氨酸殘基的突變會導(dǎo)致抑制劑耐受性。氨基酸纈氨酸561在FGFR1中已突變成甲硫氨酸，這相當(dāng)于之前報道的存在于Abl(T315)和EGFR(T766)中的突變，已表明該突變賦予對選擇性抑制劑的耐受性。FGFR1V561M的測定數(shù)據(jù)表明，與野生型相比，這種突變賦予對酪氨酸激酶抑制劑的耐受性。診斷方法給予式(I)化合物之前，可對患者進(jìn)行篩查，以確定患者所患或可能患上的疾病或病況是否是對用具有針對FGFR和/或VEGFR的活性的化合物治療敏感的疾病或病況。例如，可以分析取自患者的生物樣品以確定該患者所患或可能患上的病況或疾病(例如癌癥)是否是以遺傳異?；虻鞍踪|(zhì)表達(dá)異常為特征的病況或疾病，其中所述異常導(dǎo)致FGFR和/或VEGFR的水平或活性上調(diào)或?qū)е抡GFR和/或VEGFR活性的通路敏化，或?qū)е逻@些生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如生長因子配體水平或生長因子配體活性)上調(diào)或?qū)е略贔GFR和/或VEGFR活化下游的生化途徑上調(diào)。導(dǎo)致FGFR和/或VEGFR信號活化或敏化的這種異常的實例包括凋亡途徑的喪失或抑制、受體或配體的上調(diào)、或受體或配體的突變型變體(例如PTK變體)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突變體或上調(diào)、特別是FGFR1過量表達(dá)，或FGFR2或FGFR3的功能獲得性突變體的腫瘤可能對FGFR抑制劑特別敏感。例如，在許多病況中已鑒定出造成FGFR2的功能獲得的點突變。特別是在10%的子宮內(nèi)膜腫瘤中已鑒定出FGFR2的激活突變。此外，已鑒定出導(dǎo)致異位表達(dá)或失調(diào)、有組成型活性的FGFR3受體的FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點突變)，并且它們與多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌的子類相關(guān)聯(lián)。在伊馬替尼治療的患者中已鑒定出PDGF受體的特定突變T674I。此外，在約50%的小葉乳腺癌(CLC)病例中證實8p12-p11.2的基因擴增，這表明與FGFR1的表達(dá)增加有關(guān)。使用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明，存在這種擴增的細(xì)胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感?；蛘撸槍GFR或VEGFR的負(fù)調(diào)節(jié)劑或抑制劑的喪失，可以對取自患者的生物樣品進(jìn)行分析。在本文中，術(shù)語“喪失”包括編碼調(diào)節(jié)劑或抑制劑的基因的缺失、基因的截短(例如通過突變)、基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的截短、或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的失活(例如通過點突變)或通過其它基因產(chǎn)物的螯合。術(shù)語上調(diào)包括表達(dá)升高或過量表達(dá)，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和通過轉(zhuǎn)錄作用使表達(dá)增加以及活性過高和活化，包括通過突變的活化。因此，可以對患者進(jìn)行診斷試驗以檢測FGFR和/或VEGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物。術(shù)語診斷包括篩查。標(biāo)志物包括遺傳標(biāo)志物，包括例如測定DNA組成以鑒定FGFR和/或VEGFR的突變。術(shù)語標(biāo)志物還包括FGFR和/或VEGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如磷酸化與否)和前述蛋白質(zhì)的mRNA水平。診斷試驗和篩查通常用生物樣品進(jìn)行，生物樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(脫落腫瘤細(xì)胞的分離和富集)、糞便活檢樣品、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片、活檢樣品或尿液。蛋白質(zhì)的突變和上調(diào)的鑒定和分析方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。篩查方法可包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)方法，例如反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)或原位雜交例如如熒光原位雜交(FISH)。鑒定出攜帶FGFR和/或VEGFR突變的個體可指患者特別適于用FGFR和/或VEGFR抑制劑治療。在治療之前，可優(yōu)先篩查腫瘤中FGFR和/或VEGFR變體的存在情況。篩查方法通常可包括直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變型特異性抗體。另外，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述技術(shù)(例如RT-PCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷。此外，可通過采用PCR對例如腫瘤活檢樣品的直接測序和通過如上所述對PCR產(chǎn)物直接測序的方法，鑒定例如FGFR或VEGFR2的突變形式。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測上述蛋白質(zhì)的過量表達(dá)、活化或突變的所有這種公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。在通過RT-PCR的篩查中，通過產(chǎn)生mRNA的cDNA拷貝，接著通過PCR擴增cDNA來評價腫瘤中的mRNA水平。PCR擴增方法、引物選擇和擴增條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。通過例如Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc.；或Innis,M.A.等編輯(1990)PCRProtocols:aguidetomethods和applications,AcademicPress,SanDiego中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也描述了涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和操作。或者，可以使用市售RT-PCR試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)或如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通過引用結(jié)合到本文中的方法。用于評價mRNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的實例是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。通常，原位雜交包括下列主要步驟：(I)固定待分析的組織；(2)樣品預(yù)雜交處理以提高靶核酸的可及性，并降低非特異性結(jié)合；(3)核酸的混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)雜交后洗滌以除去在雜交中沒有結(jié)合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。用于這種應(yīng)用中的探針通常用例如放射性同位素或熒光報道分子標(biāo)記。優(yōu)選的探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000個或更多個的核苷酸，以便能夠在嚴(yán)格條件下與靶核酸特異性雜交。用于進(jìn)行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法描述于Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc和JohnM.S.Bartlett的FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverview,載于MolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版;ISBN:1-59259-760-2;2004年3月，第077-088頁；系列叢刊:MethodsinMolecularMedicine。(DePrimo等人(2003)，BMCCancer,3:3)描述了基因表達(dá)譜分析的方法。簡單來講，方案如下：使用引發(fā)第一鏈cDNA合成的(dT)24寡聚體,由總RNA合成雙鏈cDNA，接著用隨機六聚體引物合成第二鏈cDNA。雙鏈cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸體外轉(zhuǎn)錄cRNA。根據(jù)Affymetrix(SantaClara,CA,USA)所述方案，使cRNA化學(xué)斷裂，然后在人基因組陣列(HumanGenomeArrays)上雜交過夜?；蛘撸梢酝ㄟ^腫瘤樣品的免疫組織化學(xué)、用微量滴定板的固相免疫測定法、蛋白印跡法、二維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)和本領(lǐng)域已知的用于檢測特定蛋白的其它方法，測定由mRNA表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測方法可包括使用位點特異性抗體。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測FGFR和/或VEGFR上調(diào)或檢測FGFR和/或VEGFR變體或突變體的所有這類公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。可以采用標(biāo)準(zhǔn)酶測定法，例如本文所述的那些測定法，測量蛋白質(zhì)例如FGFR或VEGFR的異常水平。也可以在組織樣品中，例如在腫瘤組織中檢測活化或過量表達(dá)。通過用例如來自ChemiconInternational的測定法測量酪氨酸激酶活性。從樣品裂解液中使目標(biāo)酪氨酸激酶免疫沉淀并測量其活性。用于測量FGFR或VEGFR(包括其同種型)的過量表達(dá)或活化的備選方法包括測量微血管密度。這可以例如使用Orre和Rogers(IntJCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法測量。測定法還包括使用標(biāo)記物，例如在VEGFR的情況下，這些包括CD31、CD34和CD105。因此，所有這些技術(shù)也可用于鑒定特別適于用本發(fā)明的化合物治療的腫瘤。本發(fā)明的化合物特別可用于治療具有突變FGFR的患者。在62%的口腔鱗狀細(xì)胞癌中觀察到FGFR3中的G697C突變，該突變引起激酶活性的組成型活化。在膀胱癌病例中也已鑒定出FGFR3的激活突變。這些突變?yōu)榫哂胁煌潭鹊陌l(fā)病率(prevelence)的6種突變：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，發(fā)現(xiàn)FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性與提高的前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌發(fā)病率和侵襲性有關(guān)。本發(fā)明的化合物可特別用于治療具有FGFR3-TACC3易位的患者。因此，在又一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物用于制備用于治療或預(yù)防患者中的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途，所述患者已經(jīng)篩查并確定為患有對用具有針對FGFR活性的化合物治療敏感的疾病或病況或有患所述疾病或病況的風(fēng)險。所篩查的患者的特定突變包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性。另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療選自具有FGFR基因變體(例如FGFR3中的G697C突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性)的亞群的患者的癌癥的本發(fā)明化合物。與循環(huán)生物標(biāo)志物(循環(huán)祖細(xì)胞(CPC)、CEC、SDF1和FGF2)組合的血管正?；腗RI測定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和對比增強以測量血量、相對血管尺寸和血管通透性)也可用于鑒定用本發(fā)明的化合物治療的VEGFR2-耐受腫瘤。藥物組合物和組合鑒于其有用的藥理性質(zhì)，主題化合物可配制成用于給藥目的的各種藥物形式。在一個實施方案中，藥物組合物(例如制劑)包含至少一種本發(fā)明的活性化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它材料和任選其它治療或預(yù)防劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的本發(fā)明的化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體以充分混合組合，所述載體可根據(jù)給藥所需制劑的形式呈各種形式。藥物組合物可以是適于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、眼、耳、直腸、陰道內(nèi)或透皮給藥的任何形式。這些藥物組合物適宜為優(yōu)選適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥或通過腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可以使用任何常見的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，使用水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于腸胃外組合物，載體通常至少在很大程度上包含無菌水，盡管也可以包含例如有助于溶解的其它成分。例如可以制備可注射溶液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的合適添加劑組合，所述添加劑不會對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可利于向皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為透皮貼劑、作為點施制劑(spot-on)、作為軟膏劑。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑(teaspoonfuls)、湯匙量制劑(tablespoonfuls)等及其分隔的多劑量制劑(segregatedmultiples)。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑、湯匙量制劑等及其分隔的多劑量制劑。本發(fā)明的化合物以足以發(fā)揮其抗腫瘤活性的量給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易從下文提供的試驗結(jié)果確定有效量。一般預(yù)期治療有效量為0.005mg/kg-100mg/kg體重，特別是0.005mg/kg-10mg/kg體重。在一天中以適當(dāng)間隔以1、2、3、4或更多個分劑量給予所需劑量可為合適的。所述分劑量可以配制成單位劑型，例如每單位劑型含有0.5-500mg，特別是1mg-500mg，更特別10mg-500mg的活性成分。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99%重量、更優(yōu)選0.1-70%重量、甚至更優(yōu)選0.1-50%重量的本發(fā)明化合物和1-99.95%重量，更優(yōu)選30-99.9%重量，甚至更優(yōu)選50-99.9%重量的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分比以組合物的總重量計。作為本發(fā)明的另一方面，考慮本發(fā)明的化合物與另一種抗癌藥的組合，尤其用作藥物，更具體地說用于治療癌癥或相關(guān)疾病。為了治療上述病況，本發(fā)明的化合物可以有利地在癌癥療法中與一種或多種其它藥劑、更特別與其它抗癌藥或輔助劑聯(lián)用。抗癌藥或輔助劑(該療法中的載劑(supportingagents))的實例包括但不限于：-鉑配位化合物，例如任選與氨磷汀、卡鉑或奧沙利鉑組合的順鉑；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白質(zhì)結(jié)合粒子(Abraxane?)或多西他賽；-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，例如喜樹堿化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、鹽酸托泊替康；-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，例如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，例如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、任選與美司鈉組合的異環(huán)磷酰胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素、任選與右雷佐生組合的多柔比星、doxil、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcinA；-糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、西妥昔單抗、培妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖珠單抗、依庫珠單抗、替伊莫單抗、諾莫單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或來曲唑；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯和伏氯唑；-分化劑，例如類視黃醇、維生素D或視黃酸和視黃酸代謝阻滯劑(RAMBA)，例如異維甲酸(accutane)；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)；-抗生素，例如放線菌素D(antinomycinD)、博來霉素、絲裂霉素C、更生霉素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代謝藥，例如氯法拉濱、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、噴司他丁、硫鳥嘌呤；-凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，例如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙素或諾考達(dá)唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑、cmet抑制劑)，例如黃酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司、6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽；-法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替匹法尼；-組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；-泛素-蛋白酶體途徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-Yondelis；-端粒酶抑制劑，例如Telomestatin；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；-重組白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇干擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃醇，例如阿利維A酸、貝沙羅汀、維A酸(tretinoin)；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、諾龍(癸酸諾龍、苯丙酸諾龍)、地塞米松；-促性腺素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；-沙利度胺、來那度胺；-巰基嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；二膦酸鹽；帕利夫明；-甾體細(xì)胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、醋酸阿比特龍。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或其任何子類和實施例，和6-[二氟(6-吡啶-4-基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基)甲基]喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還在敏化腫瘤細(xì)胞以進(jìn)行放射療法和化學(xué)療法中具有治療應(yīng)用。因此本發(fā)明的化合物可用作“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”，或可以與另一種“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”聯(lián)合給予。本文所用術(shù)語“放射致敏劑”定義為以提高細(xì)胞對電離輻射的敏感性和/或促進(jìn)電離輻射可治療的疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優(yōu)選低分子量分子。本文所用術(shù)語“化學(xué)致敏劑”定義為以提高細(xì)胞對化學(xué)療法的敏感性和/或促進(jìn)化學(xué)療法可治療疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優(yōu)選低分子量分子。在文獻(xiàn)中已提出放射致敏劑的作用方式的幾種機制，包括：低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模擬氧或者在缺氧條件下表現(xiàn)得像生物還原劑；非低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如鹵化嘧啶)可以是DNA堿基的類似物并優(yōu)先摻入癌細(xì)胞的DNA中，并由此促進(jìn)放射誘導(dǎo)的DNA分子斷裂和/或阻礙正常DNA修復(fù)機制；已提出了放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能的作用機制的假設(shè)。許多癌癥治療方案目前采用與X-射線放射聯(lián)合的放射致敏劑。X-射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限于：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU1069、SR4233、ΕO9、RB6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑和所述放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。癌癥的光動力療法(PDT)利用可見光作為該敏化劑的放射活化劑。光動力放射致敏劑的實例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初卟啉、pheoborbide-a、細(xì)菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅和所述光動力放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。放射致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進(jìn)放射致敏劑摻入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細(xì)胞的化合物；在有或沒有其它放射的情況下作用于腫瘤的化療劑；或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物?；瘜W(xué)致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進(jìn)化學(xué)致敏劑摻入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細(xì)胞的化合物；作用于腫瘤的化療劑或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑(例如維拉帕米)可以與抗腫瘤藥聯(lián)用，以在耐受公認(rèn)化療劑的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性并增強這類化合物在藥物敏感的惡性腫瘤中的功效?？紤]到其有用的藥理性質(zhì)，本發(fā)明的組合的組分，即所述一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物可以配制成用于給藥目的的各種藥物形式。這些組分可以分別配制在獨立的藥物組合物中或含有所有組分的單一藥物組合物中。因此，本發(fā)明還涉及包含一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物以及藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌藥作為其它活性成分的產(chǎn)品，其作為組合制劑用于在患有癌癥的患者的治療中同時、分開或序貫使用。一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物可以同時(例如在分開的組合物或單一組合物中)或以任一順序序貫給予。在后一情況下，在一段時間內(nèi)以足以確保實現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時段和量及方式給予兩種或更多種化合物。要認(rèn)識到，優(yōu)選的給藥方法和順序及組合的各組分的各自劑量和方案取決于要給予的特定的其它藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、受治療的特定腫瘤和受治療的特定宿主。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)方法和根據(jù)本文提供的信息，可容易地確定最佳給藥方法和順序及劑量和方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定當(dāng)作為組合給予時本發(fā)明的化合物與一種或多種其它抗癌藥的重量比。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一樣，所述比率和確切劑量和給藥頻率取決于所用的本發(fā)明的特定化合物和其它抗癌藥、待治療的特定病況、待治療的病況的嚴(yán)重程度、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可能正使用的其它藥物。此外，顯而易見的是，可以根據(jù)治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估來降低或提高有效每日量。本發(fā)明式(I)化合物與另一抗癌藥的具體重量比范圍可以為1/10-10/1，更特別1/5-5/1，甚至更特別1/3-3/1。鉑配位化合物有利地以每療程1-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-400mg/m2的劑量給予，特別對順鉑而言為約75mg/m2的劑量，對卡鉑而言為約300mg/m2。紫杉烷類化合物有利地以每療程50-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如75-250mg/m2的劑量給予，特別對紫杉醇而言為約175-250mg/m2劑量，對多西他賽而言為約75-150mg/m2。喜樹堿化合物有利地以每療程0.1-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如1-300mg/m2的劑量給予，特別對伊立替康而言為約100-350mg/m2劑量，對托泊替康而言為約1-2mg/m2?？鼓[瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每療程30-300mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-250mg/m2的劑量給予，特別對依托泊苷而言為約35-100mg/m2劑量，對替尼泊苷而言為約50-250mg/m2?？鼓[瘤長春花生物堿有利地以每療程2-30mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對長春花堿而言為約3-12mg/m2的劑量，對長春新堿而言為約1-2mg/m2的劑量，對長春瑞濱而言為約10-30mg/m2的劑量?？鼓[瘤的核苷衍生物有利地以每療程200-2500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如700-1500mg/m2的劑量給予，特別對5-FU而言為200-500mg/m2的劑量，對吉西他濱而言為約800-1200mg/m2的劑量，對卡培他濱而言為約1000-2500mg/m2。烷基化劑(例如氮芥或亞硝基脲)有利地以每療程100-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如120-200mg/m2的劑量給予，特別對環(huán)磷酰胺而言為約100-500mg/m2的劑量，對苯丁酸氮芥而言為約0.1-0.2mg/kg的劑量，對卡莫司汀而言為約150-200mg/m2的劑量，對洛莫司汀而言為約100-150mg/m2的劑量?？鼓[瘤蒽環(huán)類衍生物有利地以每療程10-75mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如15-60mg/m2的劑量給予，特別對多柔比星而言為約40-75mg/m2的劑量，對柔紅霉素而言為約25-45mg/m2的劑量，對伊達(dá)比星而言為約10-15mg/m2的劑量。抗雌激素藥有利地根據(jù)特定藥劑和待治療的病況以每日約1-100mg的劑量給予。他莫昔芬有利地以5-50mg，優(yōu)選10-20mg的劑量每天兩次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實現(xiàn)和保持療效。托瑞米芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實現(xiàn)和保持療效。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量每天一次口服給予。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量每天一次口服給予。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予。依西美坦有利地以約25mg的劑量每天一次口服給予?？贵w有利地以約1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如有不同，則按本領(lǐng)域已知給予。曲妥珠單抗有利地以每療程1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積，特別是2-4mg/m2的劑量給予。這些劑量可以每療程例如一次、兩次或更多次給予，其可以例如每隔7、14、21或28天重復(fù)。式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽(特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽)及立體異構(gòu)形式可具有有價值的診斷性質(zhì)，因為它們可用于檢測或鑒定在標(biāo)記化合物與其它分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體之間的復(fù)合物的形成。該檢測或鑒定方法可以使用用標(biāo)記試劑如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)等標(biāo)記的化合物。放射性同位素的實例包括125I、131I、3H和14C。通常通過與合適的底物綴合進(jìn)而催化可檢出的反應(yīng)使得酶可被檢出。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優(yōu)選辣根過氧化物酶。發(fā)光物質(zhì)包括例如魯米諾、魯米諾衍生物、螢光素、水母發(fā)光蛋白和螢光素酶。生物樣品可定義為體組織或體液。體液的實例是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液、痰、唾液等。通用合成路線下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但僅僅是實例，并且無意以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。實驗部分下文中，術(shù)語“DCM”意指二氯甲烷，“Me”意指甲基，“Et”意指乙基，“MeOH”意指甲醇，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“Et2O”意指乙醚，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“CAN”意指乙腈，“H2O”意指水，“THF”意指四氫呋喃，“MgSO4”意指硫酸鎂，“NH4OH”意指氫氧化銨，“K2CO3”意指碳酸二鉀，“MgCl2”意指氯化鎂，“iPrNH2”意指異丙胺，“NH4HCO3”意指碳酸氫銨，“DMSO”意指二甲基亞砜，“EDTA”意指乙二胺四乙酸，“NADP”意指煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，“SFC”意指超臨界液相色譜，“MP”意指熔點。A.中間體的制備中間體1或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物4描述，和可按照其中對于化合物4描述的方案制備。中間體2或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為游離堿化合物137描述，和可按照其中對于化合物137描述的方案制備。中間體3或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物449描述，和可按照其中對于化合物449描述的方案制備。中間體4或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺在WO2011/135376中作為化合物135的游離堿或HCl鹽描述，和可按照其中對于化合物135描述的方案制備。中間體5或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]丙烷-1,3-二胺在WO2011/135376中作為化合物382描述，和可按照其中對于化合物382描述的方案制備。中間體6或7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉在WO2011/135376中作為中間體2描述，和可按照其中對于中間體2描述的方案制備。WO2011/135376通過引用結(jié)合到本文中。實施例A1a)制備中間體7將中間體6(5g;17mmol)、2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.6g;21mmol)、叔丁醇鈉(5g;52mmol)和rac-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-二萘(0.54g;0.87mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在室溫下在氮氣流下脫氣。10分鐘后，在室溫下在氮氣流下逐滴加入乙酸鈀(II)(388mg;1.7mmol)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，和傾至冰水和DCM上。將混合物通過celite?墊過濾。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物自乙醚結(jié)晶，和濾出沉淀物，真空下干燥，得到4g(61%)中間體7。b)制備中間體8在5℃在氮氣流下，將氫化鈉(0.21g;5.35mmol)加入至中間體7(0.7g;1.85mmol)的DMF(25mL)溶液。將混合物在5℃攪拌1小時。在5℃在氮氣流下，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.51mL;2.40mmol)和將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物傾入冷水中和產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到1.2g(定量)中間體8。粗產(chǎn)物無需任何純化用于下一步驟。c)制備中間體9將四丁基氟化銨(1M，在THF中)(2mL;2mmol)加入至中間體8(1g;1.85mmol)在THF(20mL)中的溶液，和將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物(1.2g)通過硅膠色譜純化(無規(guī)則SiOH,15-40μm;80g;洗脫液：98%DCM,2%MeOH,0.1%NH4OH)。收集純的流分，和將溶劑蒸發(fā)。殘留物(500mg)自乙醚結(jié)晶。將沉淀物過濾和干燥，得到410mg(52%)中間體9。MP:172℃(K)。d)制備中間體10在5℃將甲烷磺酰氯(0.3mL;3.88mmol)逐滴加入至中間體9(547mg;1.29mmol)和三乙胺(0.9mL;6.46mmol)在DCM(15mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時，用DCM稀釋和傾至10%K2CO3水溶液上。潷去有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到850mg(>100%)的中間體10。粗產(chǎn)物無需純化用于下一步驟。e)制備中間體11將中間體10(0.648g;1.29mmol)和異丙胺(2.4mL;28mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在100℃在密封管中加熱24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，和傾至水上。潷去有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物通過硅膠色譜純化(無規(guī)則SiOH;24g;梯度：從3%MeOH,97%DCM至10%MeOH,90%DCM)。收集純的流分和蒸發(fā)得到452mg(75%)的中間體11。B.制備式(I)的化合物實施例B1:制備化合物1將N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(中間體1)(0.42g;0.9mmol)、甲醛(37%溶液，在水中;0.21mL;2.8mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。加入水和EtOAc。潷去有機層，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)至干。殘留物(0.52g)通過硅膠色譜純化(固定相：球狀裸露的二氧化硅5μm150x30.0mm，流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1.2%NH4OH,88%DCM,12%MeOH梯度)。收集包含所需產(chǎn)物的流分，和蒸發(fā)至干。殘留物(0.37g)自MeOH和Et2O的混合物結(jié)晶。將沉淀物濾出和干燥，得到0.27g(64%)的化合物1(MP:190℃(DSC))。實施例B2:制備化合物2將N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(中間體2)(0.24g;0.52mmol)、甲醛(37%溶液，在水中;0.12mL;1.55mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天，沒有轉(zhuǎn)化。加入K2CO3(0.22g;1.55mmol)和將溶液進(jìn)一步在室溫下攪拌3天。提取有機層，經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)至干。殘留物(0.176g)通過硅膠色譜純化(固定相：球狀裸露的二氧化硅5μm150x30.0mm，流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1.3%NH4OH,87%DCM,13%MeOH梯度)。收集包含所需產(chǎn)物的流分，和蒸發(fā)至干。殘留物(79mg)用乙腈/水20/80經(jīng)冷凍干燥，得到66mg(34%)的化合物2，為黃色膠狀粉末。實施例B3:制備化合物3和4將50μM的中間體1在37℃下與12,000g來自大鼠肝臟的部分以1mg/ml蛋白孵育60分鐘。制備10mM的中間體1的甲醇母液，和將其在孵育介質(zhì)中稀釋200倍(0.25ml/50ml)(孵育時最終甲醇濃度0.5%)。孵育緩沖液包含1mMEDTA,5mMMgCl2和100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)。通過加入NADP(1mM終濃度)開始反應(yīng)。通過在干冰上快速冷凍終止孵育。最初使用乙酸乙酯提取得到的代謝產(chǎn)物。將代謝產(chǎn)物部分蒸發(fā)至干，復(fù)溶于DMSO:水(1:1,v/v)和使用反相UPLC分離。使用兩個InterchimStrategyC18-2,2.2μm,(150mmx3.0mmID)柱實現(xiàn)分離，以0.8ml/min使用溶劑A與經(jīng)20分鐘5-70%B的線性梯度。溶劑由溶劑A25mM乙酸銨pH4.0和溶劑B乙腈/甲醇(60/40,v/v)組成。收集對應(yīng)于所需產(chǎn)物的峰流分和蒸發(fā)至干，得到化合物3和4?；衔?化合物3也可按照描述于實施例1的方案，自WO2011/135376的化合物645起始而制備?；衔?或者，化合物3和4也可如下制備：在5℃在氮氣流下，將三溴化硼(1M，在DCM中;6mL;6mmol)逐滴加入化合物1(485mg;1.06mmol)的DCM(25mL)溶液。將溶液緩慢升至室溫，和攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，傾到鹽水上，和用固體K2CO3堿化。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物通過硅膠色譜純化(無規(guī)則SiOH,40g;流動相：從0.5%NH4OH,94.5%DCM,5%MeOH至0.5%NH4OH,89.5%DCM,10%MeOH梯度)。收集包含產(chǎn)物的流分和蒸發(fā)至干，得到110mg(23%)的化合物1和287mg的化合物3和4的混合物。該后一流分通過非手性SFC純化(ChiralpakAD-H5μm250*30mn;流動相：0.3%異丙胺,70%CO2,30%MeOH)。收集純的流分，濃縮和自Et2O/CAN結(jié)晶。將沉淀物過濾，得到53mg(11%)的化合物3(MP:255℃,K)和148mg(31%)的化合物4(MP:256℃,K)。實施例B4:將2mM的中間體1母液在甲醇中制備，和將其在孵育介質(zhì)中稀釋200倍(孵育時最終甲醇濃度0.5%)。在37℃以1mg/ml蛋白與12,000g來自大鼠肝臟的部分孵育60分鐘。孵育緩沖液包含1mMEDTA,5mMMgCl2和100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)。通過加入NADP(1mM終濃度)開始反應(yīng)。通過在干冰上快速冷凍終止孵育。將得到的孵育液(1ml)與5倍體積的乙腈混合，渦旋混合和超聲處理10分鐘。通過在8℃以3200rpm離心30分鐘除去蛋白質(zhì)。除去上清液和在氮氣流下在30℃蒸發(fā)至干。將提取物復(fù)溶于乙腈/水(1:1,v/v)。樣品如下分析：UPLC與MS檢測-超效液相色譜泵AcquityBinarySolventManager/Waters2777CTC-Pal-注射器-UV檢測器：WatersAcquityPDA-MS檢測器：WatersG2(S)QToFMS/ThermoLTQ-Orbitrap-數(shù)據(jù)系統(tǒng)：WatersMasslynx4.1操作條件：-柱：Interchim,StrategyC18-2,2.2μm2x(150mmx3.0mmID)-柱溫度：T=60℃-樣品溫度：T=10℃-流動相：溶劑A：0.025M乙酸銨pH4.0溶劑B：60/40(v/v)乙腈/甲醇-洗脫模式：線性梯度：-運行時間：30min-流速：0.8ml/min注射器注入：-流動相：乙腈:水(1:1,v/v)-流速：5μl/min檢測條件MS條件-waterssynaptg2和g2s質(zhì)譜儀MS分析使用配備有二元電噴射電離探針的WatersSYNAPTG2和G2S質(zhì)譜儀進(jìn)行，和以高分辨率、正離子模式操作。毛細(xì)管電壓設(shè)定為3kV和錐電壓為40V。源溫度為120℃，去溶劑化溫度為400℃。質(zhì)譜儀用通過樣品噴霧器遞送的甲酸鈉溶液校準(zhǔn)。LockSprayTMESI探針提供獨立來源的鎖質(zhì)量校準(zhǔn)物亮氨酸腦啡肽。在m/z556.2771的亮氨酸離子用作在全MS以及MSMS模式中的鎖質(zhì)量。QTOF數(shù)據(jù)(MS,MSMS)以質(zhì)心模式，以可變掃描時間(0.5–1.0秒)獲得。所有數(shù)據(jù)使用Masslynx軟件處理。MS條件-thermoltq-orbitrap質(zhì)譜儀LTQ-Orbitrap質(zhì)譜儀配備有以正離子模式操作的電噴射電離源。準(zhǔn)確質(zhì)量測量使用外部校準(zhǔn)或鎖質(zhì)量校準(zhǔn)(m/z391.2843的鎖質(zhì)量離子)獲得。對于最大靈敏度使用10ng/μL無變化藥物標(biāo)準(zhǔn)溶液調(diào)節(jié)源參數(shù)。相同的溶液用于限定在MSn片段化期間使用的最佳碰撞能量。對于MSn片段化從LC-MS跡線中使用數(shù)據(jù)依賴性掃描，選擇代謝產(chǎn)物。以質(zhì)心模式獲得數(shù)據(jù)和使用XCalibur軟件處理。在上述實驗中檢出化合物4([MH]+m/z445)、化合物3([MH]+m/z445)和化合物5([MH]+m/z431)?；衔?：實施例B5制備化合物6將中間體3(292mg;0.675mmol)、甲醛(37%水溶液;151μL;2.02mmol)在1,4-二噁烷(5.48mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。因為注意到低轉(zhuǎn)化，加入另外的甲醛(37%水溶液;252μL;3.37mmol)和將反應(yīng)混合物在70℃攪拌16小時。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物(0.325g)通過硅膠色譜純化(無規(guī)則SiOH,40g,流動相：從95%DCM,5%MeOH,0.5%NH4OH至90%DCM,10%MeOH,1%NH4OH梯度)。將包含產(chǎn)物的流分混合和濃縮，得到中間體流分(106mg)，其自Et2O/CAN的混合物結(jié)晶，過濾和干燥后得到86mg(28%)的化合物6。MP:170℃(K)。實施例B6作為HCl鹽(1.65HCl2.2H2O)制備化合物7將中間體4(293mg;0638mmol)、甲醛(37%水溶液;143μL;1.91mmol)在1,4-二噁烷(5.16mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。因為注意到無轉(zhuǎn)化，加入另外的甲醛(37%水溶液;238μL;3.18mmol)和將反應(yīng)混合物在70℃攪拌16小時。再次加入另外的甲醛(37%水溶液;477μL;6.36mmol)和將反應(yīng)混合物在70℃攪拌16小時。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物(0.48g)通過硅膠色譜純化(球狀裸露的二氧化硅5μm150x30.0mm,流動相：從0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至1%NH4OH,90%DCM,10%MeOH梯度)。將包含產(chǎn)物的流分混合和濃縮，得到148mg的中間體流分，其通過非手性SFC純化(固定相：CYANO6μm150x21.2mm,流動相：90%CO2,10%MeOH(0.3%iPrNH2))。將包含產(chǎn)物的流分混合和濃縮，得到100mg的中間體流分，將其溶于MeOH。在0℃加入0.1mL的HCl/iPrOH(2-5N)。然后將混合物濃縮，將得到的殘留物溶于Et2O。將沉淀物過濾和干燥，得到103mg(29%)的化合物7，為紅色固體。MP:152℃(K)。實施例B7制備化合物8將中間體11(382mg;0.82mmol)和甲醛(37%水溶液;308μL;4.11mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在60℃加熱3天。加入H2O和EtOAc。潷去有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘留物通過硅膠色譜純化(球狀裸露的二氧化硅5μm150x30.0mm;梯度：從71%庚烷,1%MeOH(+10%NH4OH),28%EtOAc至0%庚烷,20%MeOH(+10%NH4OH),80%EtOAc)。收集純的流分和蒸發(fā)至干。殘留物(65mg)通過反相色譜純化(X-Bridge-C185μm30*150mm;梯度：從80%NH4HCO30.5%,20%CH3CN至0%NH4HCO30.5%,100%CH3CN)。收集純的流分，蒸發(fā)得到15mg(4%)的化合物8。MP:266℃(K)。實施例B8制備化合物9將中間體5(0.21g;0.46mmol)和甲醛(37%水溶液;0.1mL;1.4mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。一周后，加入另外的甲醛(37%水溶液;0.5mL;20.55mmol)，將混合物在室溫下攪拌另外2天。加入H2O和EtOAc。提取有機層，經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)至干。得到的殘余物(170mg)通過反相色譜純化(固定相：X-Bridge-C185μm30*150mm,流動相：從85%NH4HCO30.5%,15%CAN至0%NH4HCO30.5%,100%CAN梯度)。將包含產(chǎn)物的流分混合和濃縮，得到中間體流分(10mg)，其用乙腈/水20/80冷凍干燥，得到9mg(4%)的化合物9，為黃色粉末。MP:在80℃(K)為膠狀物。分析部分LCMS(液相色譜/質(zhì)譜法)(見表A1)LC測量使用UPLC(超效液相色譜)Acquity(Waters)系統(tǒng)進(jìn)行，所述系統(tǒng)包括具有脫氣器的二元泵、自動采樣器、二極管陣列檢測器(DAD)和如下文各個方法中所指明的柱，所述柱保持在40℃的溫度。將自柱的液流帶到MS檢測器。MS檢測器配置有電噴射電離源。在Quattro(來自Waters的三聯(lián)四極質(zhì)譜儀)上，毛細(xì)管針頭電壓為3kV和源溫度維持在130℃。氮用作噴霧器氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。反相UPLC在WatersAcquityBEH(橋接的乙基硅氧烷/二氧化硅雜合物)C18柱(1.7μm,2.1x100mm)上以流速0.343ml/min進(jìn)行。兩個流動相(流動相A：95%7mM乙酸銨/5%乙腈；流動相B：100%乙腈)用于運行以下梯度條件：從84.2%A和15.8%B(保持0.49分鐘)在2.18分鐘內(nèi)至10.5%A和89.5%B，保持1.94分鐘和在0.73分鐘內(nèi)回到起始條件，保持0.73分鐘。使用注射體積2μl。對于正和負(fù)電離模式，錐電壓為20V。通過在0.2秒內(nèi)使用0.1秒的中間掃描延遲，從100至1000掃描獲得質(zhì)譜。DSC對于許多化合物，用DSC1(Mettler-Toledo)測定熔點(MP)。用溫度梯度10℃/分鐘測量熔點。最大溫度為350℃。值為峰值。對于許多化合物，用由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動指針和攝氏度溫標(biāo)組成的Kofler熱臺獲得熔點。NMR對于化合物1、2、6-9，NMR實驗使用BrukerAvanceIII500進(jìn)行，其使用內(nèi)部氘鎖和配備有反向三重共振(1H,13C,15NTXI)探針頭。化學(xué)位移(δ)以百萬份數(shù)(ppm)報告。對于化合物3和4，將各流分溶于250μl的無水DMSO-d6和將得到的溶液轉(zhuǎn)移至與各自的溶劑匹配的具有磁敏感性的5mmShigemiNMR管。實驗在配備有反向檢測5-mm冷凍探針(CPTCI)的BrukerAvance600MHz光譜儀上記錄。記錄1D1H和2DNOESY,HSQC和HMBC光譜，運行標(biāo)準(zhǔn)Bruker脈沖程序。NOESY光譜用于測定全空間連通性(through-spaceconnectivities)；HMBC光譜用于檢測全鍵連通性(through-bondconnectivities)?；瘜W(xué)位移(δ)以ppm報告。使用在2.50ppm處的DMSO-d5多重譜線的中心或在1.94ppm處的乙腈-d2多重譜線的中心作為內(nèi)參，從1D1H光譜獲得1HNMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)。耦合常數(shù)以Hz測量。13CNMR化學(xué)位移使用在39.51ppm處的DMSO-d6多重譜線的中心作為內(nèi)參獲得。表A1：Co.No.意指化合物編號；保留時間(Rt)/分鐘；MP意指熔點(℃)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，使用所指示的方案合成的化合物可作為溶劑合物例如水合物存在，和/或包含殘留的溶劑或較少雜質(zhì)?；衔?1HNMR在350°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.5Hz,6H)2.84(spt,J=6.5Hz,1H)2.88-2.93(m,2H)3.56(br.s.,2H)3.76(s,3H)3.82-3.91(m,5H)3.93(s,3H)6.42(d,J=2.2Hz,1H)6.57(d,J=2.2Hz,1H)6.97(d,J=2.7Hz,1H)7.26(dd,J=9.1,2.7Hz,1H)7.75(d,J=9.1Hz,1H)8.14(s,1H)8.46(s,1H)8.87(s,1H)化合物21HNMR在350°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.6Hz,6H)2.84(spt,J=6.6Hz,1H)2.88-2.95(m,2H)3.56(br.s.,2H)3.76(s,3H)3.80-3.95(m,5H)6.43(d,J=2.2Hz,1H)6.57(d,J=2.2Hz,1H)6.99(d,J=2.7Hz,1H)7.26(dd,J=9.5,2.7Hz,1H)7.75(d,J=9.5Hz,1H)8.35(br.s.,2H)8.92(s,1H)13.08(br.s.,1H)化合物31HNMR在300°K下進(jìn)行1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm0.98(d,J=6.42Hz,6H)2.82(spt,J=6.50Hz,1H)2.88(t,J=4.53Hz,2H)3.69(s,3H)3.91(s,3H)6.29(d,J=2.27Hz,1H)6.42(d,J=2.27Hz,1H)6.89(br.s.,1H)7.25(br.s.,1H)7.75(d,J=9.07Hz,1H)8.18(s,1H)8.53(s,1H)8.89(s,1H)化合物41HNMR在300°K下進(jìn)行1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm0.96(d,J=6.70Hz,6H)2.81(spt,J=6.70Hz,1H)2.86(t,J=4.34Hz,2H)3.79(s,3H)3.91(s,3H)6.26(d,J=1.89Hz,1H)6.41(d,J=2.27Hz,1H)6.91(br.s.,1H)7.27(br.s.,1H)7.75(d,J=9.44Hz,1H)8.18(s,1H)8.53(s,1H)8.89(s,1H)化合物61HNMR在300°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.43(t,J=7.3Hz,3H)2.22(brs,3H)2.82(brs,2H)3.50-4.10(m,10H)4.20(q,J=7.3Hz,2H)6.46(d,J=1.9Hz,1H)6.59(d,J=1.9Hz,1H)6.92(brs,1H)7.25(brd,J=7.3Hz,1H)7.77(d,J=9.1Hz,1H)8.20(s,1H)8.58(s,1H)8.92(s,1H)化合物71HNMR在300°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.32(dd,J=9.8,6.6Hz,6H)1.44(t,J=7.4Hz,3H)3.35-3.60(m,3H)3.93(s,3H)3.79(s,3H)4.22(q,J=7.5Hz,2H)4.43(brd,J=12.9Hz,1H)4.58(brs,1H)6.56(d,J=2.5Hz,1H)6.70(d,J=2.2Hz,1H)7.17(brd,J=1.9Hz,1H)7.30(dd,J=9.3,2.4Hz,1H)7.84(d,J=9.1Hz,1H)8.23(s,1H)8.62(s,1H)9.02(s,1H)10.26(brs,1H)化合物81HNMR在350°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=6.6Hz,6H)2.85(spt,J=6.5Hz,1H)2.92(t,J=4.6Hz,2H)3.58(brs,2H)3.80-4.05(m,11H)6.84(d,J=6.9Hz,1H)6.92(brs,1H)7.20(brd,J=9.5Hz,1H)7.79(d,J=9.1Hz,1H)8.15(s,1H)8.46(s,1H)8.89(s,1H)化合物91HNMR在300°K下進(jìn)行1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.97(brd,J=5.4Hz,6H)1.64(brs,2H)2.72(brs,2H)2.84(spt,J=6.4Hz,1H)3.50-3.80(m,7H)3.84(s,3H)3.92(s,3H)6.21(d,J=2.2Hz,1H)6.61(d,J=2.5Hz,1H)6.92(brs,2H)7.71(d,J=9.5Hz,1H)8.19(s,1H)8.54(s,1H)8.91(s,1H)二氮雜環(huán)的一些信號加寬，超出在DMSO-d6中在300K下測量的光譜的檢測。藥理學(xué)部分生物測定法AFGFR1(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR1(h)(25ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR2(酶測定法)在化合物(1%DMSO最終)存在下，在30μL的最終反應(yīng)體積中，將FGFR2(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和0.4μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結(jié)果以(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR3(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR3(h)(40ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和25μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR4(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR4(h)(60ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。KDR(VEGFR2)(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將KDR(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和3μMATP孵育。在室溫下孵育120分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm。Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。Ba/F3-FGFR1(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR1轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實驗。Ba/F3-FGFR3(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR3轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實驗。Ba/F3-KDR(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-KDR轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實驗。Ba/F3-FGFR4(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR4轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。上述測定法中本發(fā)明的化合物的數(shù)據(jù)提供在表A2中。表A2生物學(xué)測定B酶結(jié)合測定法(KINOMEscan?)本文公開的化合物的激酶酶結(jié)合親和力使用KINOMEscan?技術(shù)測定，其由DiscoveRxCorporation,SanDiego,California,USA(www.kinomescan.com)完成。表A3報告獲得的Kd值(nM)，其中Kd是抑制劑結(jié)合常數(shù)：表A3當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3