細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)蛋白家族由細胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的成員(細胞周期CDK)、參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的成員(轉(zhuǎn)錄CDK)以及具有其他功能的成員組成。CDK需要激活與調(diào)節(jié)性細胞周期蛋白亞基的聯(lián)系。細胞周期CDK CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D及CDK6/細胞周期蛋白D被相繼激活，以驅(qū)動細胞進入并通過細胞分裂周期。轉(zhuǎn)錄CDK CDK9/細胞周期蛋白T和CDK7/細胞周期蛋白H通過羧基末端結(jié)構(gòu)域(CTD)的磷酸化來調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。正轉(zhuǎn)錄因子b(P-TEFb)是CDK9和四種細胞周期蛋白配偶子(partner)(細胞周期蛋白T1、細胞周期蛋白K、細胞周期蛋白T2a或T2b)之一的異質(zhì)二聚體。

然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)僅參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，CDK7除此之外還作為CDK激活激酶(CAK)參與細胞周期調(diào)節(jié)。

通過起始前復(fù)合物(pre-initiation complex)在啟動子區(qū)的組裝以及通過CDK7/細胞周期蛋白H將CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化來啟動通過RNA聚合酶II進行的基因轉(zhuǎn)錄。對于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿著DNA模板移動20-40個核苷酸后終止mRNA轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶II的這種啟動子近端暫停由負延伸因子介導(dǎo)，并且被認為是調(diào)節(jié)響應(yīng)多種刺激的快速誘導(dǎo)基因的表達的主要調(diào)控機制(Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb在通過CTD的Ser 2的磷酸化和通過負延伸因子的磷酸化和失活來克服RNA聚合酶II的啟動子近端暫停并轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)性延伸狀態(tài)中起關(guān)鍵作用。

P-TEFb自身的激活由多種機制調(diào)節(jié)。約一半的細胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相關(guān)蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亞甲基二乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人,Mol Cell 29,588,2008)的失活復(fù)合物中。剩余的一半P-TEFb存在于包含溴結(jié)構(gòu)域(bromodomain)蛋白Brd4的活性復(fù)合物中(Yang等人,Mol Cell 19,535,2005)。Brd4通過與乙?；M蛋白的相互作用將P-TEFb募集至準(zhǔn)備用于基因轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域。通過與其正調(diào)節(jié)子和負調(diào)節(jié)子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：結(jié)合到7SK snRNA復(fù)合物上的P-TEFb代表這樣的儲庫：活性P-TEFb可根據(jù)細胞轉(zhuǎn)錄和細胞增殖的需求而從中釋放(Zhou&Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通過翻譯后修飾(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙?；?來調(diào)節(jié)(參見Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。

P-TEFb異質(zhì)二聚體的CDK9激酶活性的活性失調(diào)與多種人類病理學(xué)環(huán)境如過度增殖性疾病(例如癌癥)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相關(guān)。

癌癥被認為是由增殖和細胞死亡(細胞凋亡)的失衡介導(dǎo)的過度增殖性病癥。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多種人類腫瘤中，并導(dǎo)致腫瘤細胞的存活期延長和治療抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被證明會降低RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致短壽命的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)減少，恢復(fù)腫瘤細胞進行細胞凋亡的能力。很多與轉(zhuǎn)化的腫瘤表型相關(guān)的其他蛋白(例如Myc、NF-kB應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄物、有絲分裂激酶)是短壽命蛋白或由短壽命轉(zhuǎn)錄物(其對由P-TEFb抑制介導(dǎo)的降低的RNA聚合酶II活性敏感)編碼(參見Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。

許多病毒依靠宿主細胞的轉(zhuǎn)錄機器來轉(zhuǎn)錄它們自己的基因組。在HIV-1的情況下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR內(nèi)的啟動子區(qū)域。病毒轉(zhuǎn)錄激活子(Tat)蛋白結(jié)合到新生的病毒轉(zhuǎn)錄物上并通過募集P-TEFb來克服啟動子近端RNA聚合酶II暫停，從而促進轉(zhuǎn)錄延伸。此外，Tat蛋白通過置換7SK snRNA復(fù)合物內(nèi)的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2來增加活性P-TEFb部分。最近的數(shù)據(jù)表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在對宿主細胞無細胞毒性的激酶抑制劑濃度下阻斷HIV-1的復(fù)制(參見Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。類似地，已報道了其他病毒(如B-細胞癌癥相關(guān)的Epstein-Barr病毒)通過病毒蛋白募集P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb(Bark-Jones et al.,Oncogene,25,1775,2006)和人類嗜T淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中轉(zhuǎn)錄激活因子Tax募集P-TEFb(Zhou et al.,J Virol.80,4781,2006)。

長期心臟肥大(心臟對機械超負荷和壓力(血液動力學(xué)壓力，例如高血壓、心肌梗死)的適應(yīng)性反應(yīng))會導(dǎo)致心力衰竭和死亡。已證明心臟肥大與心肌細胞中增加的轉(zhuǎn)錄活性和RNA聚合酶II CTD的磷酸化有關(guān)。發(fā)現(xiàn)P-TEFb通過從失活的7SK snRNA/HEXIM1/2復(fù)合物中解離而被激活。這些發(fā)現(xiàn)提示P-TEFb激酶活性的藥理學(xué)抑制作為治療心臟肥大的治療方法(參見Dey等人,Cell Cycle 6,1856,2007)。

總之，多種證據(jù)表明P-TEFb異質(zhì)二聚體(＝CDK9和四種細胞周期蛋白配偶子(細胞周期蛋白T1、細胞周期蛋白K、細胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的選擇性抑制代表治療疾病(如癌癥、病毒性疾病和/或心臟疾病)的創(chuàng)新方法。CDK9屬于至少13種密切相關(guān)的激酶的家族，其中細胞周期CDK的亞群在細胞增殖的調(diào)節(jié)中發(fā)揮多種作用。因此，預(yù)計細胞周期CDK(例如，CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D、CDK6/細胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制會影響正常增殖組織如腸粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。為了使CDK9激酶抑制劑的治療范圍最大化，需要對CDK9具有高選擇性的分子。

一般的CDK抑制劑和CDK9抑制劑記載于許多不同的出版物中：

WO2008129070和WO2008129071都記載了2,4-二取代的氨基嘧啶作為一般的CDK抑制劑。還宣稱這些化合物中的一些可分別作為選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)和CDK5抑制劑(WO2008129071)，但沒有提供具體的CDK9IC₅₀(WO2008129070)或CDK5IC₅₀(WO2008129071)數(shù)據(jù)。這些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。

WO2008129080公開了4,6-二取代的氨基嘧啶，并證明了這些化合物對多種蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用，優(yōu)選對CDK9的抑制(實施例80)。

WO2005026129公開了4,6二取代的氨基嘧啶，并證明了這些化合物對于多種蛋白激酶(特別是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用。

WO 2009118567公開了嘧啶和[1,3,5]三嗪衍生物作為蛋白激酶(特別是CDK2、CDK7和CDK9)抑制劑。

WO2011116951公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的三嗪衍生物。

WO2012117048公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的三嗪衍生物。

WO2012117059公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的吡啶衍生物。

WO2012143399公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。

EP1218360B1(其對應(yīng)于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)記載了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，但沒有公開有效的或者選擇性的CDK9抑制劑。

WO2008079933公開了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它們作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑的用途。

WO2011012661記載了可用作CDK抑制劑的氨基吡啶衍生物。

WO2011026917公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。

WO2012066065公開了作為CDK9抑制劑的苯基-雜芳基胺。相比其他CDK亞型，優(yōu)選對CDK9的選擇性，然而公開的CDK-抑制數(shù)據(jù)僅限于CDK9。沒有公開連接至嘧啶核的C4位的雙環(huán)環(huán)系。在連接至嘧啶核的C4上的基團中，烷氧基苯基可被視作包含在內(nèi)，但沒有表明以連接至嘧啶環(huán)的C5上的氟原子和嘧啶的C2上的苯胺為特征的特定取代模式，其特征在于間位取代的磺?；?亞甲基。通常，實施例中所示的化合物的特征在于以取代的環(huán)烷基作為R¹，而不是苯基。

WO2012066070公開了作為CDK9抑制劑的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。

WO2012101062公開了作為CDK9抑制劑的以2-氨基吡啶核為特征的取代的二雜芳基化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。

WO2012101063公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-(雜芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。

WO2012101064公開了作為CDK9抑制劑的N-?；奏ざ蓟衔?。

WO2012101065公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。

WO2012101066公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。連接至雜芳核的氨基的取代基R¹僅限于非芳族基團但不包含取代的苯基。此外，二芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。

WO 2011077171公開了作為CDK9抑制劑的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。

WO 2014031937公開了作為CDK9抑制劑的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。

WO2013037896公開了作為CDK9選擇性抑制劑的二取代的5-氟嘧啶。

WO2013037894公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團(sulfoximine group)的二取代的5-氟嘧啶衍生物。

Wang等人(Chemistry&Biology 17,1111-1121,2010)記載了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉(zhuǎn)錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示出抗癌活性。

WO 2014060376公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。

WO 2014060375公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。

WO 2014060493公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。

WO 2014076028公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。

WO 2014076091公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。

WO 2014076111公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。

WO 2015001021公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含有磺亞胺基團的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。

WO2004009562公開了取代的三嗪激酶抑制劑。提供了所選化合物的CDK1和CDK4測試數(shù)據(jù)，但沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。

WO2004072063記載了作為蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制劑的雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。

WO2010009155公開了作為組蛋白去乙?；负?或細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的抑制劑的三嗪和嘧啶衍生物。記載了所選化合物的CDK2測試數(shù)據(jù)。

WO2003037346(對應(yīng)于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶β(LPAAT-β)活性和/或細胞(如腫瘤細胞)增殖的用途。

WO2005037800公開了作為VEGFR和CDK激酶(特別是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制劑的磺亞胺取代的苯胺基-嘧啶，其不具有直接鍵合至嘧啶環(huán)的芳環(huán)，但具有直接鍵合至苯胺基的磺亞胺基團。沒有公開CDK9數(shù)據(jù)。

WO2008025556記載了具有嘧啶核的氨基甲?；莵啺罚淇捎米骷っ敢种苿?。沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。沒有舉例說明具有氟嘧啶核的分子。

WO2002066481記載了作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的嘧啶衍生物。沒有提及CDK9且沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。

WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑(特別是作為JAK2激酶抑制劑)的用途。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。

WO2009032861記載了作為JNK激酶抑制劑的取代的嘧啶基胺。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。

WO2011046970涉及作為TBKL和/或IKKε抑制劑的氨基-嘧啶化合物。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。

WO2012142329涉及作為TBKL和/或IKKε抑制劑的氨基-嘧啶化合物。

WO2012139499公開了作為多種蛋白激酶抑制劑的脲取代的苯胺基-嘧啶。

WO2014106762公開了作為馬球樣(polo-like)激酶-1的抑制劑的4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物。

磺酰二亞胺是高價硫化合物，由Coliano和Braude首次記載于1964年(J.A.Cogliano,G.L.Braude,J.Org.Chem.1964,29,1397)，自發(fā)現(xiàn)它們以來，它們在科學(xué)界僅得到極少的關(guān)注(M.Candy,R.A.Bohmann,C.Bolm,Adv.Synth.Catal.2012,354,2928)。因此，對于磺酰二亞胺在藥物化學(xué)方法中的應(yīng)用僅有非常少的實例(例如參見a)DE2520230，Ludwig Heumann&Co.GmbH；b)W.L.Mock,J.-T.Tsay,J.Am.Chem.Soc.1989,111,4467)。

盡管事實上已知多種CDK抑制劑，但仍需要用于治療疾病(如過度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心臟疾病)的選擇性CDK9抑制劑，其提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中已知化合物的一種或多種優(yōu)勢，所述優(yōu)勢為例如：

·改善的活性和/或功效

·根據(jù)各個治療需求的有利的激酶選擇性特性

·改善的副作用特性，如減少的不想要的副作用、降低的副作用強度或降低的(細胞)毒性

·改善的物化性質(zhì)，如在水、體液及水性制劑(如用于靜脈內(nèi)給藥的水性制劑)中的溶解度

·改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，例如允許劑量減少或更簡單的給藥方案

·更簡單的藥物生產(chǎn)(例如通過更短的合成路線)或更簡單的純化。

本發(fā)明的一個特定目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其顯示出提高的對CDK9/細胞周期蛋白T1的選擇性(相比對CDK2/細胞周期蛋白E的選擇性)。

本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其顯示出提高的抑制CDK9活性的效力(由CDK9/細胞周期蛋白T1的更低的IC₅₀值來證明)。

本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。

本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的腫瘤細胞系中顯示出改善的抗增殖活性。

本發(fā)明的另一個目的是提供CDK9激酶抑制劑，其與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比表現(xiàn)出改善的水溶性。

本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，其與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，表現(xiàn)出改善的CaCo-2滲透性和/或改善的CaCo-2外排率(efflux ratio)。

此外，本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其具有對CDK9/細胞周期蛋白T1的高度選擇性(相比對CDK2/細胞周期蛋白E的選擇性)；和/或顯示出提高的抑制CDK9活性的效力和/或在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的腫瘤細胞系中顯示出改善的抗增殖活性，和/或顯示出改善的水溶性，和/或顯示出改善的CaCo-2滲透性和/或改善的CaCo-2外排率，和/或與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。

本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，

其中

R¹代表選自以下的基團：C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和雜芳基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C₁-C₆-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₃-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R⁶、R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₆-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

b)苯基-C₁-C₃-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

c)雜芳基-C₁-C₃-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

d)C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₃-烷基，其中C₃-C₆-環(huán)烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

e)雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基，其中雜環(huán)基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R^9a、R^9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₆烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基和雜芳基，

其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，包括在式(I)中的下文列出的式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及包括在式(I)中并且在下文作為示例性實施方案提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中包括在式(I)中并且在下文提及的化合物還不是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。

本發(fā)明的化合物可根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)以立體異構(gòu)體的形式(對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)存在。因此，本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其各自的混合物?？梢杂靡阎姆椒◤倪@種對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物中分離出立體異構(gòu)上純的組分。

如果本發(fā)明的化合物可為互變異構(gòu)形式，則本發(fā)明包含所有的互變異構(gòu)形式。

此外，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在(例如作為游離堿、或作為游離酸、或作為兩性離子)，或可以鹽的形式存在。所述鹽可以是通常用于制藥業(yè)的任意鹽，有機或無機加成鹽，特別是任意生理上可接受的有機或無機加成鹽。

優(yōu)選用于本發(fā)明目的的鹽是本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽。但是，也包含本身不適合藥用，但例如可用于分離和純化本發(fā)明化合物的鹽。

術(shù)語“生理上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機的酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸的鹽，或有機酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙堿酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸的鹽。

本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和由氨或具有1至16個碳原子的有機胺(例如且優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿和1-氨基-2,3,4-丁三醇)衍生而來的銨鹽。此外，本發(fā)明的化合物可與季銨離子形成鹽，所述季銨離子可通過例如將堿性含氮基團用試劑季銨化而獲得，所述試劑為例如低級烷基鹵化物如甲基-、乙基-、丙基-、和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂?；然?、-溴化物和-碘化物；芳烷基鹵化物如芐基-和苯乙基溴化物等。合適的季銨離子的實例為四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-芐基-N,N,N-三甲基銨。

本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，其可為單一鹽或所述鹽以任意比例的任意混合物。

出于本發(fā)明目的，溶劑化物為用于以固態(tài)或液態(tài)形式與溶劑分子通過配位形成絡(luò)合物的本發(fā)明化合物的那些形式的術(shù)語。水合物是一種特殊形式的溶劑化物，其中與水發(fā)生配位作用。優(yōu)選水合物作為本發(fā)明范圍內(nèi)的溶劑化物。

本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體被定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量與自然界中通?；蛑饕l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子替換的變體。可納入本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如為²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本發(fā)明化合物的某些同位素變體(例如，其中納入一種或多種放射性同位素(如³H或¹⁴C)的那些變體)可用于藥物和/或底物組織分布研究中。氚標(biāo)記的和碳-14(即¹⁴C)同位素是特別優(yōu)選的，因為它們易于制備和檢測。另外，用同位素(如氘)取代可得到某些由更高的代謝穩(wěn)定性帶來的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低，因此在某些情況下可優(yōu)選。本發(fā)明化合物的同位素變體通常可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，例如通過示例性方法或通過下文實施例中描述的制備方法，使用合適試劑的合適同位素變體來制備。

此外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語“前藥”包括這樣的化合物：其本身可能有生物學(xué)活性或無生物學(xué)活性，但在體內(nèi)滯留期間被轉(zhuǎn)化(例如通過代謝或水解)為本發(fā)明的化合物。

此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的晶型或多晶型物，作為單一多晶型物或多于一種的多晶型物以任意比例的混合物。

因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)以及非對映異構(gòu)形式，作為單一鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或非對映異構(gòu)形式，或作為多于一種的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或非對映異構(gòu)形式以任意比例的混合物。

出于本發(fā)明的目的，除非另有說明，取代基具有以下含義：

術(shù)語“鹵素”、“鹵素原子”或“鹵代”代表氟、氯、溴和碘，特別是溴、氯或氟，優(yōu)選氯或氟，更優(yōu)選氟。

術(shù)語“烷基”代表具有具體指定的碳原子數(shù)(例如C₁-C₁₀表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果沒有具體指定碳原子數(shù)，則術(shù)語“烷基”通常代表具有1至9個、特別是1至6個、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子(“C₁-C₆-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。優(yōu)選地，所述烷基具有1、2或3個碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。

術(shù)語“C₂-C₆-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指包含一個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基(“C₂-C₆-烯基”)。特別地，所述烯基是C₂-C₃-烯基、C₃-C₆-烯基或C₃-C₄-烯基。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。

術(shù)語“C₂-C₆-炔基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指包含一個三鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基。特別地，所述炔基是C₂-C₃-炔基、C₃-C₆-炔基或C₃-C₄-炔基。所述C₂-C₃-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

術(shù)語“C₃-C₇-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4、5、6或7個碳原子的、飽和或部分不飽和的、單價的、單環(huán)烴環(huán)。所述C₃-C₇-環(huán)烷基為例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。所述環(huán)烷基環(huán)是非芳族的，但可任選含有一個或多個雙鍵，例如環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，其中所述環(huán)與分子其余部分之間的鍵可以與所述環(huán)的任意碳原子連接，可以是飽和的或不飽和的。特別地，所述環(huán)烷基為C₄-C₆-環(huán)烷基、C₅-C₆-環(huán)烷基或環(huán)己基。

術(shù)語“C₃-C₅-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4或5個碳原子的、飽和的、單價的、單環(huán)烴環(huán)。特別地，所述C₃-C₅-環(huán)烷基為單環(huán)烴環(huán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。優(yōu)選所述“C₃-C₅-環(huán)烷基”為環(huán)丙基。

術(shù)語“C₃-C₆-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4、5或6個碳原子的、飽和的、單價的、單環(huán)烴環(huán)。特別地，所述C₃-C₆-環(huán)烷基為單環(huán)烴環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

術(shù)語“C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₃-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指上文定義的C₃-C₆-環(huán)烷基中的一個氫原子被上文定義的C₁-C₃-烷基取代，所述C₁-C₃-烷基將所述C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₃-烷基與分子的其余部分連接。特別地，所述“C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₃-烷基”是“C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₂-烷基”，優(yōu)選地，是“C₃-C₆-環(huán)烷基-甲基”。

術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為意指飽和或部分不飽和的、單價的、單環(huán)烴環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，并且還含有1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。特別地，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為意指“4至10元雜環(huán)”。

術(shù)語“4至10元雜環(huán)”應(yīng)理解為意指飽和或部分不飽和的、單價的、單環(huán)烴環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，并且還含有1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。

C₃-C₉-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環(huán)為4至10元的，在2個雜原子的情況下，所述環(huán)為5至11元的，并且在3個雜原子的情況下，所述環(huán)為6至12元的。

所述雜環(huán)為例如單環(huán)雜環(huán)，如氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、四氫呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、1,4-二氧六環(huán)基(1,4-dioxanyl)、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或奎寧環(huán)基(chinuclidinyl)。任選地，所述雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基或其可以是苯并稠合的。

特別地，C₃-C₇-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5、6或7個碳原子和另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環(huán)為4至8元的，在2個雜原子的情況下，所述環(huán)為5至9元的，并且在3個雜原子的情況下，所述環(huán)為6至10元的。

特別地，C₃-C₆-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5或6個碳原子和另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環(huán)為4至7元的，在2個雜原子的情況下，所述環(huán)為5至8元的，并且在3個雜原子的情況下，所述環(huán)為6至9元的。

特別地，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為是含有3、4或5個碳原子以及1、2或3個上述含雜原子的基團的雜環(huán)(“4至8元雜環(huán)”)，更特別地，所述環(huán)可含有4或5個碳原子以及1、2或3個上述含雜原子的基團(“5至8元雜環(huán)”)，更特別地，所述雜環(huán)為“6元雜環(huán)”，其應(yīng)理解為含有4個碳原子以及2個上述含雜原子的基團或5個碳原子以及1個上述含雜原子的基團，優(yōu)選4個碳原子以及2個上述含雜原子的基團。

術(shù)語“雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指雜環(huán)基、優(yōu)選4至7元雜環(huán)、更優(yōu)選5至7元雜環(huán)(各自如上文所定義)中的一個氫原子被上文定義的C₁-C₃-烷基取代，所述C₁-C₃-烷基將所述雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基與分子的其余部分連接。特別地，“雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基”是“雜環(huán)基-C₁-C₂-烷基”，優(yōu)選地，是雜環(huán)基-甲基。

術(shù)語“C₁-C₆-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指式-O-烷基的直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術(shù)語“烷基”如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構(gòu)體。特別地，所述“C₁-C₆-烷氧基”為“C₁-C₄-烷氧基”、“C₁-C₃-烷氧基”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或丙氧基。進一步優(yōu)選“C₁-C₂-烷氧基”，特別是甲氧基或乙氧基。

術(shù)語“C₁-C₃-氟烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和單價C₁-C₃-烷氧基，其中一個或多個氫原子相同或不同地被一個或多個氟原子取代。所述C₁-C₃-氟烷氧基為例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1,-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特別是“C₁-C₂-氟烷氧基”基團。

術(shù)語“烷基氨基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有如上定義的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基。例如，(C₁-C₃)-烷基氨基意指具有1、2或3個碳原子的單烷基氨基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的(C₁-C₆)-烷基氨基。術(shù)語“烷基氨基”包含例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。

術(shù)語“二烷基氨基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有兩個各自獨立的如上所定義的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基。例如，(C₁-C₃)-二烷基氨基代表具有兩個烷基的二烷基氨基，每個烷基具有1至3個碳原子。術(shù)語“二烷基氨基”包含例如：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

術(shù)語“環(huán)胺”應(yīng)理解為優(yōu)選意指環(huán)胺基團。優(yōu)選地，環(huán)胺意指具有4至10個、優(yōu)選4至7個環(huán)原子的飽和單環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是氮原子。合適的環(huán)胺尤其是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可任選地被1或2個甲基取代。

術(shù)語“鹵代-C₁-C₃-烷基”或同義使用的“C₁-C₃-鹵代烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術(shù)語“C₁-C₃-烷基”如上文定義，并且其中一個或多個氫原子被鹵原子相同或不同地取代，即一個鹵原子與另一個相獨立。優(yōu)選地，鹵代-C₁-C₃-烷基是氟代-C₁-C₃-烷基或氟代-C₁-C₂-烷基，例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃，更優(yōu)選地，是-CF₃。

術(shù)語“苯基-C₁-C₃-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指其中一個氫原子被上文定義的C₁-C₃-烷基取代的苯基，所述C₁-C₃-烷基將苯基-C₁-C₃-烷基與分子的其余部分連接。特別地，“苯基-C₁-C₃-烷基”是“苯基-C₁-C₂-烷基”，優(yōu)選地，是芐基。

術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子(“5至14元雜芳基”)、特別是5個環(huán)原子(“5元雜芳基”)或6個環(huán)原子(“6元雜芳基”)或9個環(huán)原子(“9元雜芳基”)或10個環(huán)原子(“10元雜芳基”)的單價芳族環(huán)系，其含有可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫；并且可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，此外在每種情況下可為苯并縮合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫噸基或噁庚英基(oxepinyl)等。優(yōu)選地，雜芳基選自單環(huán)雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基。

術(shù)語“5元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有5個環(huán)原子的單價芳族環(huán)系，并且其含有可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫。特別地，“5元雜芳基”選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。

術(shù)語“6元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有6個環(huán)原子的單價芳族環(huán)系，并且其包含可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子例如為氧、氮或硫。特別地，“6元雜芳基”選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。

術(shù)語“雜芳基-C₁-C₃-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指各自如上所定義的雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基，其中一個氫原子被如上所定義的C₁-C₃-烷基取代，所述C₁-C₃-烷基將所述雜芳基-C₁-C₃-烷基與分子的其余部分連接。特別地，所述“雜芳基-C₁-C₃-烷基”為雜芳基-C₁-C₂-烷基、吡啶基-C₁-C₃-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C₁-C₃-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，優(yōu)選吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。

本文使用的術(shù)語“離去基團”是指在化學(xué)反應(yīng)中作為穩(wěn)定物質(zhì)帶著成鍵電子被移去的原子或原子團。優(yōu)選地，離去基團選自：鹵素(特別是氯、溴或碘)、甲烷磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。

如本文所用，式氯-C₁-C₂-烷基-H的氯代脂族烴是指由1或2個碳原子及1、2、3、4或5個氫原子以及1、2、3、4或5個氯原子組成的飽和烴。特別地，氯-C₁-C₂-烷基-H是指二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。

全文中(例如在“C₁-C₁₀-烷基”的定義中)使用的術(shù)語“C₁-C₁₀”應(yīng)理解為意指具有1至10個有限的碳原子數(shù)(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的烷基。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₁-C₁₀”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₁₀、C₂-C₉、C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₁₀、C₃-C₉、C₃-C₈、C₃-C₇、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₁₀、C₄-C₉、C₄-C₈、C₄-C₇、C₄-C₆、C₄-C₅、C₅-C₁₀、C₅-C₉、C₅-C₈、C₅-C₇、C₅-C₆、C₆-C₁₀、C₆-C₉、C₆-C₈、C₆-C₇、C₇-C₁₀、C₇-C₉、C₇-C₈、C₈-C₁₀、C₈-C₉、C₉-C₁₀。

類似地，全文中(例如在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”的定義中)使用的術(shù)語“C₁-C₆”應(yīng)理解為意指具有1至6個有限的碳原子數(shù)(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₁-C₆”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅、C₅-C₆。

類似地，全文中(例如在“C₁-C₄-烷基”、“C₁-C₄-烷氧基”的定義中)使用的術(shù)語“C₁-C₄”應(yīng)理解為意指具有1至4個有限的碳原子數(shù)(即1、2、3或4個碳原子)的烷基。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₁-C₄”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₄。

類似地，全文中(例如在“C₁-C₃-烷基”、“C₁-C₃-烷氧基”或“C₁-C₃-氟烷氧基”的定義中)使用的術(shù)語“C₁-C₃”應(yīng)理解為意指具有1至3個有限的碳原子數(shù)(即1、2或3個碳原子)的烷基。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₁-C₃”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₃。

此外，全文中(例如在“C₃-C₆-環(huán)烷基”的定義中)使用的術(shù)語“C₃-C₆”應(yīng)理解為意指具有3至6個有限的碳原子數(shù)(即3、4、5或6個碳原子)的環(huán)烷基。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₃-C₆”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅、C₅-C₆。

此外，全文中(例如在“C₃-C₇-環(huán)烷基”的定義中)使用的術(shù)語“C₃-C₇”應(yīng)理解為意指具有3至7個有限的碳原子數(shù)(即3、4、5、6或7個碳原子，特別是3、4、5或6個碳原子)的環(huán)烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C₃-C₇”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C₃-C₇、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₇、C₄-C₆、C₄-C₅、C₅-C₇、C₅-C₆、C₆-C₇。

鍵上的符號表示分子中的連接位點。

本文(例如在本發(fā)明通式的化合物的取代基的定義中)使用的術(shù)語“一次或多次”應(yīng)理解為意指1、2、3、4或5次，特別是1、2、3或4次，更特別是1、2或3次，甚至更特別是1或2次。

當(dāng)在本文中使用單詞(化合物、鹽、水合物、溶劑化物等)的復(fù)數(shù)形式時，也意指單一的化合物、鹽、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表C₁-C₆烷基或C₃-C₅環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₃-烷基和氟-C₁-C₃-烷基；

R⁴代表氫原子或氟原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

R⁶、R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，其中所述C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

c)雜芳基-C₁-C₂-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

d)C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₂-烷基，其中C₃-C₆-環(huán)烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

e)雜環(huán)基-C₁-C₂-烷基，其中雜環(huán)基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

R^9a、R^9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₄-烷基、氟-C₁-C₃-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基和雜芳基，

其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表C₁-C₆烷基或C₃-C₅環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₃-烷基和氟-C₁-C₃烷基的基團；

R⁴代表氫原子或氟原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基；

R⁶、R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子；

R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表C₁-C₆-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)胺；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、甲基和三氟甲基；

R⁴代表氫原子或氟原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄烷基、C₃-C₄炔基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基；

R⁶、R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子；

R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C₁-C₂-烷氧基、C₃-C₅-環(huán)烷基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表C₁-C₃-烷基；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅和三氟甲基；

R⁴代表氫原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基；

R⁶代表選自以下的基團：氫、氟原子和氯原子，

R⁷代表氫；

R⁸代表C₁-C₃-烷基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表C₁-C₃烷基；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅；

R⁴代表氫原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₃-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，

其中所述C₁-C₃-烷基任選地被一個羥基取代；

R⁶代表氟原子，

R⁷代表氫；

R⁸代表C₁-C₃-烷基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中

R¹代表甲基；

R²代表選自以下的基團：

R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅；

R⁴代表氫原子；

R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、甲基、3-羥基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基；

R⁶代表氟原子，

R⁷代表氫；

R⁸代表甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表選自以下的基團：C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和雜芳基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C₁-C₆-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₃-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表選自以下的基團：C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和雜芳基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷基、氟代-C₁-C₂-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表選自以下的基團：C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和雜芳基-C₁-C₃-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C₁-C₆-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₃-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-環(huán)烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)胺。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷基、氟代-C₁-C₂-烷基、C₁-C₃-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(＝O)(OH)₂。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₆-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)胺。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₃-烷基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)胺。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表C₁-C₃-烷基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表甲基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表乙基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表正丙基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹代表異丙基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表選自以下的基團：

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表選自以下的基團：

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表基團

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表選自以下的基團：

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表基團

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表基團

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表選自以下的基團：

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表基團

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表基團

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表選自以下的基團：4-氟-2-甲氧基苯基和2,4-二氟苯基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表4-氟-2-甲氧基苯基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R²代表2,4-二氟苯基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₃-烷基和氟-C₁-C₃-烷基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₂-烷基和氟-C₁-C₂-烷基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、甲基和三氟甲基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅、甲基和三氟甲基。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅和三氟甲基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅和三氟甲基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表-SF₅基團。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、甲基和三氟甲基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁴代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF₅、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R⁴代表氫原子。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₃-烷基和氟-C₁-C₃-烷基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₃-烷基和氟-C₁-C₃-烷基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₂-烷基和氟-C₁-C₂-烷基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、C₁-C₂-烷基和氟-C₁-C₂-烷基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、甲基和三氟甲基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅、甲基和三氟甲基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅、甲基和三氟甲基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅、甲基和三氟甲基，且其中R⁴代表氫原子。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅和三氟甲基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF₅和三氟甲基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅和三氟甲基，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子、-SF₅和三氟甲基，且其中R⁴代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅，且其中R⁴代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表選自以下的基團：氟原子和-SF₅，且其中R⁴代表氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表氟原子，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表氟原子，且其中R⁴代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表氟原子，且其中R⁴代表氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表-SF₅基團，且其中R⁴代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表-SF₅基團，且其中R⁴代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R³代表-SF₅基團，且其中R⁴代表氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)₂R¹⁰、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-烯基、C₃-C₆-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₆-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基、C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-炔基、苯基，

其中所述C₁-C₄-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₃-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，

其中所述C₁-C₃-烷基任選地被一個羥基取代。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C₁-C₃-烷基、苯基，

其中所述C₁-C₃-烷基任選地被一個羥基取代。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表C₁-C₃-烷基，

其中所述C₁-C₃-烷基任選地被一個羥基取代。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表氫原子。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表氰基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表苯基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表丙-2-炔-1-基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表選自以下的基團：氫原子、氰基、甲基、3-羥基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基，

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表甲基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表乙基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁵代表3-羥基丙基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表選自以下的基團：氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表氫原子、氟原子或氯原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷各自獨立地代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基，且R⁷代表氫原子、氟原子或氯原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子或氯原子，且R⁷代表選自以下的基團：氫原子、氟原子或氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R⁷代表氫原子、氟原子或氯原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子或氯原子，且R⁷代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基，且R⁷代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子或氟原子、氯原子，且R⁷代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基，且R⁷代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子或氟原子，且R⁷代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子、氟原子或氯原子，且R⁷代表氫原子或氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子或氟原子，且R⁷代表氫原子、氟原子或氯原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子或氟原子，且R⁷代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫原子，且R⁷代表氫原子或氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表氫、對位-氟或?qū)ξ?氯，其中對位是指R²與分子其余部分連接的位點，且其中R⁷代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表對位-氟，其中對位是指R²與分子其余部分連接的位點，且其中R⁷代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷代表氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁷代表氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氫原子、氟原子或氯原子。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氫原子或氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表選自氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁶代表對位-氟，其中對位是指R²與分子其余部分連接的位點。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表選自氫原子、氟原子或氯原子。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表選自氫原子或氟原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表選自氫原子。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁷代表選自氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₆-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

b)苯基-C₁-C₃-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

c)雜芳基-C₁-C₃-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

d)C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₃-烷基，其中C₃-C₆-環(huán)烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基；

e)雜環(huán)基-C₁-C₃-烷基，其中雜環(huán)基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，其中所述C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

c)雜芳基-C₁-C₂-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

d)C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₂-烷基，其中C₃-C₆-環(huán)烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基；

e)雜環(huán)基-C₁-C₂-烷基，其中雜環(huán)基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基、苯基，其中所述C₃-C₅-環(huán)烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基；

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表雜芳基-C₁-C₂-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表C₃-C₆-環(huán)烷基-C₁-C₂-烷基，其中C₃-C₆-環(huán)烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表雜環(huán)基-C₁-C₂-烷基，其中雜環(huán)基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表C₁-C₄-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基、C₂-C₃-烯基、C₂-C₃-炔基、C₃-C₅-環(huán)烷基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C₁-C₃-烷基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₁-C₃-烷氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表選自以下的基團：

a)C₁-C₄-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C₁-C₂-烷氧基、C₃-C₅-環(huán)烷基；

b)苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表C₁-C₄-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C₁-C₂-烷氧基、C₃-C₅-環(huán)烷基；

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表苯基-C₁-C₂-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表芐基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表芐基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、二甲基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表芐基。

在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表C₁-C₃-烷基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表甲基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表乙基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表正丙基。

在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R⁸代表異丙基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表氫原子、氟原子或甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b各自獨立地代表氫原子或甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R^9b代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子或氟原子，且R^9b代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子或氟原子，且R^9b代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R^9b代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子，且R^9b代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R^9b代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子，且R^9b代表氫原子、氟原子或甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子、氟原子或甲基，且R^9b代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子，且R^9b代表氫原子或氟原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a代表氫原子或氟原子，且R^9b代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R^9a和R^9b代表氫原子。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₆烷基、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基和雜芳基，

其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、環(huán)胺、鹵代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₄-烷基、氟-C₁-C₃-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基和雜芳基，

其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、氟-C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-氟烷氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₄-烷基、C₃-C₇-環(huán)烷基、苯基和芐基，

其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、-NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹⁰代表選自以下的基團：C₁-C₄-烷基、C₅-C₆-環(huán)烷基、苯基和芐基，

其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、甲基、甲氧基、-NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基。

在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹⁰代表C₁-C₃-烷基。

應(yīng)理解，本發(fā)明涉及以上本發(fā)明的式(I)化合物的任意實施方案中的任意子組合。

更特別地，本發(fā)明包含以下在本文實施例部分公開的式(I)化合物。

非常特別優(yōu)選的是上述優(yōu)選實施方案的兩種或多種的組合。

特別地，本發(fā)明的優(yōu)選主題是以下化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽：

-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；

-(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；

-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺酰二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；

-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺酰二亞氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺；

-(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(亞氨基)甲基-λ⁶-亞硫烷基]氰胺；

-(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(亞氨基)甲基-λ⁶-亞硫烷基]氨基}丙-1-醇；

-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；

-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺。

已在一般術(shù)語中或在優(yōu)選范圍內(nèi)詳述的基團的上述定義也適用于式(I)的終產(chǎn)物，并且類似地，適用于每種制備情況中所需的起始原料或中間體。

本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法，在該方法中，將式(6)的化合物，

其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的，在作為溶劑的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在堿金屬碳酸鹽的存在下，通過用N-氯琥珀酰亞胺處理來氧化，

然后加入式R⁵-NH₂的胺，其中R⁵如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的，以得到式(I)的化合物，

并且在該方法中，如果合適，將所得化合物任選地由相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸轉(zhuǎn)化成其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。

本發(fā)明還涉及用于制備式(Ia)化合物的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的，在該方法中，將式(6)的化合物，

其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的，在作為溶劑的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在堿金屬碳酸鹽的存在下，通過用N-氯琥珀酰亞胺處理來氧化，

然后加入六甲基二硅氮烷以得到式(Ia)的化合物，

并且在該方法中，如果合適，將所得化合物任選地由相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸轉(zhuǎn)化成其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。

本發(fā)明還涉及一種用于制備式(6)化合物的方法，在該方法中，將式(5)的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的，

與O-三甲基苯磺酰羥胺在式氯-C₁-C₂-烷基-H的氯化脂族烴中反應(yīng)，

得到式(6)的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的。

本發(fā)明還涉及式(6)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和溶劑化物，

其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的。

本發(fā)明還涉及式(6)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和溶劑化物用于制備式(I)化合物的用途，

其中R¹、R²、R³和R⁴如本發(fā)明對式(I)化合物所定義的。

本發(fā)明的化合物顯示出有價值的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)作用譜，這是不可預(yù)期的。

因此，它們適合用作治療和/或預(yù)防人類和動物疾病的藥物。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“治療”包括預(yù)防。

本發(fā)明化合物的藥物活性可通過它們作為CDK9抑制劑的作用來解釋。因此，將通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和溶劑化物的鹽用作CDK9抑制劑。

另外，本發(fā)明的化合物顯示出特別高的抑制CDK9活性的效力(通過CDK9/CycT1實驗中的低IC₅₀值來證明)。

在本發(fā)明的上下文中，CDK9的IC₅₀值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1a(“CDK9/CycT1激酶實驗”)測定。

令人驚訝的是，結(jié)果證明與其他細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶相比，優(yōu)選與CDK2相比，通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和溶劑化物的鹽選擇性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選用作CDK9的選擇性抑制劑。

本發(fā)明的通式(I)的化合物顯示出比對CDK2抑制顯著更強的CDK9抑制。

在本發(fā)明的上下文中，CDK2的IC₅₀值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法2a(“CDK2/CycE激酶實驗”)測定。

此外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的CDK9抑制劑相比，本發(fā)明的通式(I)的優(yōu)選化合物在高ATP濃度下顯示出令人驚訝的抑制CDK9活性的高效力，這可通過在CDK9/CycT1高ATP激酶實驗中它們的低IC₅₀值來證明。因此，這些化合物不太可能由于高的細胞內(nèi)ATP濃度而被競爭出CDK9/CycT1激酶的ATP結(jié)合口袋(R.Copeland等人,Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730-739)。根據(jù)這個性質(zhì)，與經(jīng)典的ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發(fā)明的化合物特別能夠在細胞內(nèi)持續(xù)較長時間地抑制CDK9/CycT1。這提高了向患者或動物給藥后在藥代動力學(xué)清除介導(dǎo)的降低的抑制劑血清濃度下的抗腫瘤細胞功效。

在本發(fā)明的上下文中，在高ATP濃度下的CDK9的IC₅₀值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，其根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶實驗”)測定。

與高ATP濃度下的CDK2抑制相比，通式(I)的本發(fā)明化合物在高ATP濃度下變現(xiàn)出明顯更強的CDK9抑制。

在本發(fā)明的上下文中，在高ATP濃度下的CDK2的IC₅₀值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，其根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法2b(“CDK9/CycE高ATP激酶實驗”)測定。

此外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的CDK9抑制劑相比，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物在腫瘤細胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中顯示出提高的抗增殖活性。

在本發(fā)明的上下文中，在腫瘤細胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中的抗增殖活性優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法3(“增殖實驗”)測定。

此外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的化合物相比，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物令人驚訝地在pH 6.5的水中顯示出增加的溶解度。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選根據(jù)平衡搖瓶溶解度實驗測定在pH 6.5的水中的溶解度，所述實驗即以下材料和方法部分中所述的方法4a(“藥物水溶性的高通量測定(在DMSO中100mmolar)”)和方法4b(“粉末在水中的熱力學(xué)溶解度”)。

此外，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物的特征在于具有改善的藥代動力學(xué)特性，例如與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，穿過Caco-2細胞單層時的表觀Caco-2滲透率(P_appA-B)增大。

此外，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物的特征在于具有改善的藥代動力學(xué)特性，例如與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，穿過Caco-2細胞單層時從基底室(basal compartment)至頂室(apical compartment)的外排率(外排率＝P_app B-A/P_app A-B)降低。

在本發(fā)明的上下文中，從基底室至頂室的表觀Caco-2滲透率值(P_app A-B)或外排率(定義為比率(P_app B-A)/(P_app A-B))優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法5(“Caco-2滲透實驗”)測定。

本發(fā)明的另一個主題是本發(fā)明的通式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病優(yōu)選為與CDK9活性相關(guān)或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病，特別是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選為過度增殖性疾病。

本發(fā)明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表達。因此，式(I)的化合物預(yù)期有作為治療劑的價值。因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中治療與CDK9活性相關(guān)或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的如上所定義的式(I)化合物。在某些實施方案中，與CDK9活性相關(guān)的疾病是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選為過度增殖性疾病，特別是癌癥。

全文中所述的術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”按常規(guī)使用，例如，出于對抗、緩解、降低、減輕、改善疾病或病癥(如癌癥)的病況的目的，對受試者進行的管理或護理。

術(shù)語“受試者”或“患者”包括能夠患有細胞增殖性疾病或與程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足有關(guān)的疾病的有機體，或者能夠從本發(fā)明化合物的給藥中獲得益處的有機體，例如人和非人動物。優(yōu)選的人包括患有或易于患有如本文所述的細胞增殖性疾病或相關(guān)狀況的人類患者。術(shù)語“非人動物”包括脊椎動物，例如哺乳動物，如非人靈長類動物、羊、牛、狗、貓和嚙齒動物(例如，小鼠)，以及非哺乳動物，如雞、兩棲類動物、爬行動物等。

術(shù)語“與CDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”應(yīng)包括與CDK9活性相關(guān)或涉及CDK9活性的疾病(例如CDK9的過度活性)、以及伴隨這些疾病的癥狀?！芭cCDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”的實例包括由于調(diào)節(jié)CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)的突變導(dǎo)致的CDK9活性增強而引起的疾病，或者由于CDK9/細胞周期蛋白T/RNA聚合酶II復(fù)合物被病毒性蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活導(dǎo)致的CDK9活性增強而引起的疾病，或由于有絲分裂信號通路的激活導(dǎo)致的CDK9活性增強而引起的疾病。

術(shù)語“CDK9的過度活性”是指與正常的非疾病細胞相比增強的CDK9的酶活性，或者是指會導(dǎo)致不想要的細胞增殖、或程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足的增強的CDK9活性，或者是指導(dǎo)致CDK9組成性激活的突變。

術(shù)語“過度增殖性疾病”包括涉及不期望或不受控制的細胞增殖的疾病，并且包括涉及程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足的疾病。本發(fā)明的化合物可用于細胞增殖和/或細胞分裂的預(yù)防、抑制、阻斷、減少、降低、控制等，和/或用于引起細胞凋亡。該方法包括向需要其的受試者(包括哺乳動物，包括人)給予能有效治療或預(yù)防疾病的一定量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。

本發(fā)明上下文中的過度增殖性疾病包括但不限于，例如，牛皮癬、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、子宮內(nèi)膜異位癥，骨骼障礙、血管生成或血管增殖性病癥、肺動脈高壓、纖維化疾病、系膜細胞增殖性疾病、結(jié)腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)和實體瘤，如乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝臟、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥以及它們的遠端轉(zhuǎn)移。那些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的實例包括但不限于，浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌，以及犬或貓乳腺癌。

呼吸道癌的實例包括但不限于，小細胞肺癌和非小細胞肺癌、以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤和間皮瘤。

腦癌的實例包括但不限于，腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、室管膜瘤、以及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。

雄性生殖器官的腫瘤包括但不限于，前列腺癌和睪丸癌。

雌性生殖器官的腫瘤包括但不限于，子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。

消化道的腫瘤包括但不限于，肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、和唾液腺癌、肛門腺腺癌、肥大細胞腫瘤。

泌尿道的腫瘤包括但不限于，膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌，以及遺傳性和散發(fā)性乳頭狀腎癌。

眼癌包括但不限于，眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。

肝癌的實例包括但不限于，肝細胞癌(有或沒有纖維板層變異體的肝細胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細胞膽管癌。

皮膚癌包括但不限于，鱗狀細胞癌、卡波濟氏肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌、非黑素瘤皮膚癌、和肥大細胞腫瘤。

頭頸癌包括但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、和鱗狀細胞癌、口腔黑色素瘤。

淋巴瘤包括但不限于，AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于，軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增多癥、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤、和平滑肌肉瘤。

白血病包括但不限于，急性髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病和多毛細胞白血病。

可以使用本發(fā)明的化合物和方法治療的纖維化增殖性疾病(即細胞外基質(zhì)的異常形成)包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化、和系膜細胞增殖性病癥，包括腎病如血管球性腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合癥、移植排斥和腎小球病。

可以通過給予本發(fā)明化合物治療的人或其他哺乳動物的其他病癥包括腫瘤生長、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈堵塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及與表皮下水皰形成相關(guān)的大皰性病癥，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。

本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和治療氣道和肺部疾病、胃腸道疾病以及膀胱和膽管的疾病。

上述病癥在人類中已被很好地表征，但也在其他動物(包括哺乳動物)中以相似的病因存在，并且可以通過給予本發(fā)明的藥物組合物治療。

在本發(fā)明的其他方面，將本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，特別是病毒引起的感染性疾病的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括機會性疾病)由逆轉(zhuǎn)錄病毒、嗜肝DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒和/或腺病毒引起。在本方法的另一優(yōu)選的實施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄病毒選自慢病毒或腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒(oncoretrovirus)，其中所述慢病毒選自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，優(yōu)選HIV-1或HIV-2，并且其中所述腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒選自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在本方法的另一優(yōu)選的實施方案中，所述嗜肝DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，優(yōu)選HBV，所述皰疹病毒選自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，優(yōu)選HCMV，并且所述黃病毒選自HCV、西尼羅河病毒或黃熱病病毒。

通式(I)的化合物還可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，例如心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心絞痛、血管神經(jīng)性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律失常、心律失常性右心室發(fā)育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房纖顫、貝赫切特綜合癥、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預(yù)防、頸動脈狹窄、腦出血、變應(yīng)性肉芽腫綜合癥、糖尿病、埃布斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格氏復(fù)合癥、膽固醇栓塞、細菌性心內(nèi)膜炎、纖維肌性發(fā)育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心力衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發(fā)作、硬腦膜外血腫、硬膜下血腫、希-林二氏病、充血、高血壓、肺動脈高壓、肥厚性增長、左心室肥大、右心室肥大、左心發(fā)育不全綜合征、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、血管-骨肥大綜合癥(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側(cè)髓綜合征、長QT綜合征二尖瓣脫垂、煙霧病、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病、再狹窄、史奈頓(Sneddon)綜合征、狹窄、上腔靜脈綜合征、綜合征X、心動過速、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、毛細血管擴張癥、顳動脈炎、法樂氏四聯(lián)癥、血栓閉塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室纖顫、威廉斯(Williams)綜合征、外周血管疾病、靜脈曲張和腿部潰瘍、深靜脈血栓形成、沃-帕-懷綜合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)。

優(yōu)選為心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、咽峽炎(angina)、心絞痛、心律失常、心血管疾病預(yù)防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺動脈高壓、肥厚性增長、再狹窄、狹窄、血栓形成和動脈硬化。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物作為藥物的用途。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上文提及的疾病的用途。

本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的用途。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明化合物，其用作藥物。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明化合物，其用于治療和/或預(yù)防上述疾病。

本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防上述疾病的方法中。

本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法中。

本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的藥物中的用途。

本發(fā)明的另一主題是使用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的方法。

本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是使用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法。

本發(fā)明的另一方面涉及藥物結(jié)合物，其包含本發(fā)明的通式(I)化合物和至少一種或多種其他活性成分。

本文使用的術(shù)語“藥物結(jié)合物”是指作為活性成分的至少一種本發(fā)明的通式(I)化合物和至少一種其他活性成分的結(jié)合物，其具有或不具有其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑。

本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的通式(I)化合物和惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的佐劑。

本文使用的術(shù)語“藥物組合物”是指至少一種藥物活性劑和至少一種其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑的蓋侖制劑(galenic formulation)。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物結(jié)合物和/或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的用途。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物結(jié)合物和/或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的用途。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物結(jié)合物和/或藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病。

本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物結(jié)合物和/或藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。

式(I)的化合物可作為單獨的藥劑給藥，或與一種或多種其他治療劑結(jié)合給藥，其中所述結(jié)合不引起不可接受的副作用。這種藥物結(jié)合包括給予含式(I)化合物和一種或多種其他治療劑的單一藥物劑量制劑，以及以其各自分開的藥物劑量制劑形式給予式(I)化合物和各其他治療劑。例如，可將式(I)化合物和治療劑以單一口服劑量組合物(如片劑或膠囊劑)形式一起給予患者，或者將各試劑以分開的劑量制劑形式給予。

當(dāng)使用分開的劑量制劑時，可將式(I)化合物和一種或多種其他治療劑在基本相同的時間給予(例如同時)或在分別錯開的時間給予(例如依次)。

特別地，本發(fā)明化合物可以與其他抗腫瘤劑的固定結(jié)合或分開結(jié)合的形式使用，所述其他抗腫瘤劑為例如烷化劑、抗代謝藥、源自植物的抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、喜樹堿衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素和/或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、抗血管生成化合物和其他抗腫瘤藥物。在這點上，以下是可與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的第二試劑的實例的非限制性列表：

.烷化劑，包括但不限于氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostallicin、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、馬磷酰胺、苯達莫司汀(bendamustin)和二溴衛(wèi)矛醇；鉑配位的烷基化化合物,包括但不限于順鉑、卡鉑、依鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和賽特鉑；

.抗代謝劑，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、單獨的5-氟尿嘧啶或與亞葉酸的組合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱、吉西他濱、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、地西他濱、依氟鳥氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二鈉、噴司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、長春新堿和長春瑞濱；

.激素治療劑，包括但不限于依西美坦，醋酸亮丙瑞林，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑，17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑如醋酸阿比特龍，5-α還原酶抑制劑如非那雄胺和依立雄胺，抗雌激素如他莫昔芬檸檬酸鹽和氟維司群、曲譜瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑，抗雄激素如比卡魯胺、氟他胺、米非司酮、尼魯米特、康士得，和抗孕酮，以及它們的組合；

·源自植物的抗腫瘤物質(zhì)，包括例如選自有絲分裂抑制劑的物質(zhì)，例如埃坡霉素如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃坡霉素B，長春堿，長春氟寧，多西他賽和紫杉醇；

·細胞毒素拓撲異構(gòu)酶抑制劑，包括但不限于阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、貝洛替康、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康、拓撲替康、edotecarin、表柔比星、依托泊苷、依喜替康、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、吡喃阿霉素(pirambicin)、匹克生瓊(pixantrone)、魯比替康、索布佐生、tafluposide以及它們的組合；

.免疫藥劑包括干擾素，例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a和干擾素γ-n1，以及其他免疫增強劑，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、烏苯美司、阿地白介素、阿侖單抗、BAM-002、達卡巴嗪、賽尼哌、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗、奧佐米星、替伊莫單抗、咪喹莫特、來格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索納明、tecleukin、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗、Vimlizin、依帕珠單抗、米妥莫單抗、奧戈伏單抗(oregovomab)、pemtumomab以及普羅文奇；梅里亞黑色素瘤疫苗

.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是修飾活生物體或生物反應(yīng)的防御機制的藥劑，所述生物反應(yīng)如組織細胞的生存、生長或分化以引導(dǎo)其具有抗腫瘤活性；此類藥劑包括例如云芝多糖、香菇多糖、西左非蘭(sizofiran)、溶鏈菌制劑(picibanil)、ProMune或烏苯美司；

·抗血管生成化合物包括但不限于阿維A、阿柏西普、血管抑素、阿普立定、asentar、阿西替尼、西地尼布(recentin)、貝伐單抗、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、康普立停、DAST、內(nèi)皮抑素、芬維A胺、常山酮、帕唑帕尼、蘭尼單抗、rebimastat、removab、來那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鯊胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；

·抗體，包括但不限于曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、ticilimumab、伊匹單抗、魯昔單抗、卡妥索單抗、阿塞西普、奧戈伏單抗和阿侖單抗；

·VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和蘭尼單抗；帕拉丁(Palladia)

·EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼和凡德他尼；

·HER2抑制劑，例如拉帕替尼、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗；

·mTOR抑制劑，例如替西羅莫司、西羅莫司/雷帕霉素和依維莫司；

·c-Met抑制劑；

·PI3K和AKT抑制劑；

·CDK抑制劑，例如核抑制劑(roscovitine)和夫拉平度；

·紡錘體組裝檢查點抑制劑和靶向抗有絲分裂藥劑，例如PLK抑制劑、Aurora抑制劑(例如Hesperadin)、檢查點激酶抑制劑和KSP抑制劑；

·HDAC抑制劑，例如帕比司他、伏立諾他、MS275、貝利司他(belinostat)和LBH589；

·HSP90和HSP70抑制劑；

·蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米和來那度胺；

·絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA119)和Raf抑制劑如索拉非尼；

·法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；

·酪氨酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、波舒替尼、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和c-Kit抑制劑；帕拉丁、馬賽替尼

·維生素D受體激動劑；

·Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉、奧利默森鈉(oblimersen sodium)和棉子酚；

·分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗；

·核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱；

·腫瘤壞死凋亡誘導(dǎo)配體受體1激動劑，例如馬帕木單抗(mapatumumab)；

·5-羥基色胺受體拮抗劑，例如rEV598、xaliprode、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、格拉司瓊、Zindol和AB-1001；

·整合素抑制劑，包括α5-β1整合素抑制劑，例如E7820、JSM6425、volociximab和內(nèi)皮抑素；

·雄激素受體拮抗劑，包括例如癸酸諾龍、氟甲睪酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡魯胺、氟他胺、apo-環(huán)丙孕酮、apo-氟他胺、醋酸氯地孕酮、安得卡錠、Tabi、醋酸環(huán)丙氯地孕酮和尼魯米特；

·芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯、依西美坦、氨基氨魯米特和福美坦；

·基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；

·其他抗癌劑，包括例如阿利維A酸、安普利近、阿曲生坦貝沙羅汀、硼替佐米(bortezomib)、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-門冬酰胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基尿素、培門冬酶、噴司他丁、他扎羅汀、萬珂(velcade)、硝酸鎵、canfosfamide、darinaparsin和維甲酸。

本發(fā)明的化合物也可與放射療法和/或手術(shù)介入聯(lián)合用于癌癥治療。

通常，將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物結(jié)合使用會起到以下作用：

(1)與單獨給予一種試劑相比，在減緩腫瘤生長或者甚至消除腫瘤上產(chǎn)生更好的功效，

(2)降低所給予的化療試劑的給藥量，

(3)提供這樣的化療治療：其使患者很好地耐受且與單一試劑化療和某些其他結(jié)合治療相比具有較少的有害藥理學(xué)并發(fā)癥，

(4)能夠在哺乳動物(特別是人)中治療更廣譜的不同癌癥類型，

(5)在受治療的患者中提供更高的響應(yīng)率，

(6)與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比，在受治療的患者中提供更長的存活時間，

(7)使腫瘤進展需要更長的時間，和/或

(8)與其他癌癥試劑結(jié)合時產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，得到至少與單獨使用試劑時一樣好的功效和耐受性。

此外，式(I)的化合物可以自身形式或以組合物形式用于研究和診斷或作為分析參照標(biāo)準(zhǔn)品等，這都是本領(lǐng)域熟知的。

本發(fā)明的化合物可全身和/或局部作用。為此目的，其可以適合的方式給藥，例如，通過口服、胃腸外、肺部、鼻內(nèi)、舌下、舌、口腔、直腸、真皮、透皮、結(jié)膜或耳部途徑給藥或作為植入物或支架給藥。

對于這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以適合的施用形式給藥。

適于口服給藥的劑型為，如現(xiàn)有技術(shù)中所述起作用并快速和/或以改良形式遞送本發(fā)明化合物的劑型，其包含晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如，片劑(包衣片劑或未包衣片劑，例如具有腸溶包衣或溶解延緩的包衣或不溶性包衣和控制本發(fā)明化合物的釋放的包衣)、在口腔中快速分解的片劑、或膜劑/壓片劑、膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液劑。

可在避免吸收步驟(例如經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、椎管內(nèi)或腰內(nèi))或包含吸收(例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))的情況下進行胃腸外給藥。尤其適于胃腸外給藥的劑型為溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍干劑和無菌粉劑形式的注射和輸注制品。

適于其他給藥途徑的實例為用于吸入的藥物形式(尤其是粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑/溶液劑/噴霧劑；待經(jīng)舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/壓片劑或膠囊劑、栓劑、用于眼或耳的制品、陰道膠囊劑、水性懸浮劑(洗劑、振蕩合劑)、親脂性懸浮劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)(例如硬膏劑)、乳液(milk)、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。

本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化為所述的劑型。這可用本身已知的方式，通過與惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的佐劑混合來進行。這些佐劑尤其包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，例如鐵氧化物)以及風(fēng)味掩蔽劑和/或氣味掩蔽劑。

此外，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的佐劑的藥物，以及它們用于上述目的的用途。

當(dāng)本發(fā)明的化合物被作為藥物給予人或動物時，它們可以本身的形式被給予或者作為藥物組合物被給予，所述藥物組合物包含例如0.1％至99.5％(更優(yōu)選地，0.5％至90％)的活性成分以及一種或多種惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的佐劑。

無論選擇何種給藥途徑，本發(fā)明的通式(I)化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。

可改變本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分給藥的實際劑量水平和時間過程，以獲得可使特定患者有效實現(xiàn)所需治療響應(yīng)且對該患者沒有毒性的活性成分的量。

材料和方法：

除非另有說明，以下測試和實施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份數(shù)。各情況中的液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)均基于體積計。

在所選的生物實驗中對實施例進行一次或多次測試。當(dāng)進行多于一次的測試時，所報告的數(shù)據(jù)為平均值或中位值，其中

·平均值——也稱算術(shù)平均值——表示所獲得的值之和除以所測試的次數(shù)，以及

·中位值表示一組值以升序或降序排列時的中間數(shù)。如果數(shù)據(jù)組中的值的數(shù)目為奇數(shù)，則中位值為中間值。如果數(shù)據(jù)組中的值的數(shù)目為偶數(shù)，則中位值為兩個中間值的算術(shù)平均值。

對實施例進行一次或多次合成。當(dāng)進行多于一次的合成時，生物實驗的數(shù)據(jù)表示使用由一個或多個合成組的測試獲得的數(shù)據(jù)組計算的平均值或中位值。

化合物的體外藥理學(xué)性質(zhì)可以根據(jù)以下實驗和方法測定。

1a.CDK9/CycT1激酶實驗：

使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實驗對本發(fā)明化合物的CDK9/CycT1抑制活性進行定量：

在昆蟲細胞中表達并通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標(biāo)記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(產(chǎn)品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。

對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)中，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl₂，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與所述酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來啟動激酶反應(yīng)，并將所得的混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK9/CycT1的濃度，并進行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在1μg/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。

將所得混合物在22℃下孵育1小時以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈霉抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發(fā)之后，在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC₅₀值。

1b.CDK9/CycT1高ATP激酶實驗

將酶和測試化合物預(yù)孵育后，使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實驗對本發(fā)明化合物在高ATP濃度下的CDK9/CycT1抑制活性進行定量。

在昆蟲細胞中表達且通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標(biāo)記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(商品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如JERINI peptide technologies公司(柏林，德國)。

對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl₂，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK9/CycT1的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與所述酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來啟動激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK9/CycT1的濃度，并進行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在0.5μg/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。

將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發(fā)之后，在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和在622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC₅₀值。

2a.CDK2/CycE激酶實驗：

使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET實驗對本發(fā)明化合物的CDK2/CycE抑制活性進行定量：

在昆蟲細胞(Sf9)中表達且通過谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinase GmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。

對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl₂，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與所述酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來啟動激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK2/CycE的濃度，并進行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在130ng/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。

將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發(fā)之后，在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和在622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC₅₀值。

2b.CDK2/CycE高ATP激酶實驗：

使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝時間分辨的熒光能量轉(zhuǎn)移)實驗對本發(fā)明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性進行定量：

在昆蟲細胞(Sf9)中表達且通過谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinase GmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。

對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl₂，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與所述酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的ATP溶液(3.33M＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來啟動激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK2/CycE的濃度，并進行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在15ng/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077，作為替代物，可以使用來自Cisbio Bioassays的鋱穴合物標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體])的溶液來終止反應(yīng)。

將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發(fā)之后，在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和在622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC₅₀值。

3.增殖實驗

將經(jīng)培養(yǎng)的腫瘤細胞(HeLa，人宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌細胞，ECACC#93112519；DU 145，激素非依賴性人前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐藥性的人宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人結(jié)腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2500個細胞/孔(A2780)、1500個細胞/孔(Caco-2)、或1000個細胞/孔(B16F10)的密度鋪板于96孔多孔滴定板中的200μL補充有10％胎牛血清的各自的生長培養(yǎng)基中。24小時后，將一個板(零點板)的細胞用結(jié)晶紫染色(參見下文)，同時將其他板的培養(yǎng)基用新鮮的培養(yǎng)基(200μl)替換，向其中加入不同濃度(0μM，以及0.001-10μM范圍內(nèi)的濃度；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)的測試物質(zhì)。將細胞在測試物質(zhì)的存在下孵育4天。通過用結(jié)晶紫對細胞進行染色測定細胞增殖：通過在室溫下添加20μl/測量點的11％戊二醛溶液將細胞固定15分鐘。在將所固定的細胞用水洗滌三個循環(huán)后，將板在室溫下干燥。通過添加100μl/測量點的0.1％結(jié)晶紫溶液(pH 3.0)對細胞進行染色。在將經(jīng)染色的細胞用水洗滌三個循環(huán)后，將板在室溫下干燥。通過添加100μl/測量點的10％乙酸溶液將染料溶解。使用光度法在595nm波長下測定消光值。通過將所測量的值歸一化為零點板的消光值(＝0％)和未處理的(0μm)細胞的消光值(＝100％)來計算以百分比計的細胞數(shù)目的變化。通過4參數(shù)擬合來測定IC₅₀值(在50％最大效應(yīng)時的抑制濃度)。

將非粘附性MOLM-13人急性髓性白血病細胞(DSMZ ACC 554)以5000個細胞/孔的密度接種于96孔多孔滴定板中的100μL補充有10％胎牛血清的生長培養(yǎng)基中。24小時后，使用Cell Titre-Glo發(fā)光法細胞活力檢測試劑盒(Promega)測定一個板(零點板)中的細胞活力，同時將50μL含測試化合物的基質(zhì)加入其他板的孔中(終濃度范圍為0.001-10μM，用DMSO作對照；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)。在暴露72小時后使用Cell Titre-Glo發(fā)光法細胞活力檢測試劑盒(Promega)評估細胞活力。通過對測量數(shù)據(jù)進行4參數(shù)擬合來測定IC₅₀值(在50％最大效應(yīng)時的抑制濃度)，其被歸一化為經(jīng)媒質(zhì)(DMSO)處理的細胞(＝100％)和在化合物暴露之前立即獲取的測量讀數(shù)(＝0％)。

4.平衡搖瓶溶解度實驗：

4a)藥物水溶性的高通量測定(在DMSO中100mM)

測定藥物水溶性的高通量篩選方法是基于：

Thomas Onofrey和Greg Kazan，Performance and correlation of a96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility，

http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf

該實驗在96孔板中進行。將各孔加滿單獨的化合物。

所有移液步驟用機器人平臺進行。

將100μl在DMSO中的10mM藥物溶液通過真空離心濃縮并溶于10μl DMSO中。加入990μl pH6.5的磷酸鹽緩沖液。DMSO的含量為1％。將多孔滴定板置于振蕩器上并在室溫下混合24小時。將150μL的懸浮液轉(zhuǎn)移至過濾板。用真空歧管過濾之后，將濾液以1:400和1:8000稀釋。將具有20μL在DMSO中的10mM藥物溶液的第二個微量滴定板用于校準(zhǔn)。通過在DMSO/水1:1中稀釋來制備兩種濃度(0.005μM和0.0025μM)并用于校準(zhǔn)。通過HPLC-MS/MS對過濾板和校準(zhǔn)板定量。

化學(xué)品：

制備0.1m pH 6.5的磷酸鹽緩沖液：

將61.86g NaCl和39.54mg KH₂PO₄溶解在水中并補足至1L。將混合物用水以1:10稀釋，并用NaOH將pH調(diào)節(jié)至6.5。

材料：

Millipore MultiScreen_HTS-HV板0.45μm

色譜條件如下：

HPLC柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm

進樣體積：1μL

流速：1.5mL/min

流動相：酸性梯度

A：水/0.05％HCOOH

B：乙腈/0.05％HCOOH

0min→95％A 5％B

0.75min→5％A 95％B

2.75min→5％A 95％B

2.76min→95％A 5％B

3min→95％A 5％B

使用質(zhì)譜儀軟件(AB SCIEX：Discovery Quant 2.1.3.和Analyst 1.6.1)測定樣品進樣和校準(zhǔn)進樣的面積。通過內(nèi)部開發(fā)的Excel宏計算溶解度值(以mg/l計)。

4b)粉末在水中的熱力學(xué)溶解度

通過平衡搖瓶法測定化合物在水中的熱動力學(xué)溶解度(參見例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。制備藥物的飽和溶液并且將溶液混合24h以確保達到平衡。將溶液離心分離以除去不溶部分，使用標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線來測定化合物在溶液中的濃度。為了制備樣品，在4mL玻璃小瓶中稱量2mg固體化合物。加入1mL pH 6.5磷酸鹽緩沖液。將懸浮液在室溫下攪拌24小時。之后將溶液離心。為了制備用于標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)的樣品，將2mg固體樣品溶解在30mL乙腈中。在超聲處理之后，將溶液用水稀釋至50mL。將樣品和對照用具有UV檢測的HPLC定量。每個樣品有兩種進樣體積(5μL和50μL)平行三份。標(biāo)準(zhǔn)品有三種進樣體積(5μL、10μL和20μL)。

色譜條件：

HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm

進樣體積：樣品：3×5μL和3×50μL

標(biāo)準(zhǔn)：5μL，10μL，20μL

流速：1.5mL/min

流動相：酸性梯度：

A:水/0.01％TFA

B:乙腈/0.01％TFA

0min→95％A 5％B

0-3min→35％A 65％B，線性梯度

3-5min→35％A 65％B，等度

5-6min→95％A 5％B，等度

UV檢測器：接近最大吸收的波長(200nm至400nm)

樣品進樣和標(biāo)準(zhǔn)品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟件(Waters Empower 2FR)測定。

4c)在pH 4的檸檬酸鹽緩沖液中的熱力學(xué)溶解度

通過平衡搖瓶法測定熱力學(xué)溶解度[文獻：Edward H.Kerns和Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods，p276-286。Burlington,MA:Academic Press]。

制備藥物的飽和溶液并將溶液混合24小時以確保達到平衡。將溶液離心以除去不溶的部分，使用標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線測定溶液中化合物的濃度。

為了制備樣品，在4mL玻璃小瓶中稱量1.5mg固體化合物。加入1mL pH 4的檸檬酸鹽緩沖液。將懸浮液置于攪拌器上并在室溫下混合24小時。然后將溶液離心。為了制備用于標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)的樣品，將0.6mg固體樣品溶解在19mL乙腈/水1:1中。在超聲處理后，用乙腈/水1：1將溶液補足至20mL。

通過具有UV檢測的HPLC對樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進行定量。每個樣品有兩種進樣體積(5μL和50μL)，平行三份。標(biāo)準(zhǔn)品有三種進樣體積(5μL、10μL和20μL)。

化學(xué)品：

pH 4的檸檬酸鹽緩沖液(MERCK Art.109435；1L緩沖液由11768g檸檬酸、4480g氫氧化鈉、1604g氯化氫組成)

色譜條件如下：

HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm

進樣體積：樣品：3×5μL和3×50μL

標(biāo)準(zhǔn)品：5μL、10μL、20μL

流速：1.5mL/min

流動相：酸性梯度：

A：水/0.01％TFA

B：乙腈/0.01％TFA

0min：95％A 5％B

0-3min：35％A 65％B，線性梯度

3-5min：35％A 65％B，等度

5-6min：95％A 5％B，等度

UV檢測器：接近最大吸收的波長(200至400nm)

樣品進樣和標(biāo)準(zhǔn)品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟件(Waters Empower 2FR)測定。

樣品進樣和標(biāo)準(zhǔn)品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟件(Waters Empower 2FR)測定。

5.Caco-2滲透實驗：

將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig，德國)以4.5×10⁴個細胞每孔的密度接種在0.4μm孔徑的24孔插入板上，并使其在補充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培養(yǎng)基中生長15天。將細胞保持在37℃和潮濕的5％CO₂氣氛中。每2-3天更換培養(yǎng)基。在進行滲透實驗之前，將培養(yǎng)基替換為不含F(xiàn)CS的肝素-碳酸鹽轉(zhuǎn)運緩沖液(pH 7.2)。為了評價單層完整性，測量跨膜電阻(TEER)。將測試化合物預(yù)先溶解在DMSO中，并將其加入到頂端隔室或基底外側(cè)隔室中，在轉(zhuǎn)運緩沖液中的終濃度為2μM。在37℃下溫育2h前后，從兩個隔室中取樣。用甲醇沉淀后，通過LC/MS/MS分析來進行化合物含量的分析。計算頂端至基底外側(cè)(A→B)和基底外側(cè)至頂端(B→A)方向的滲透率(P app)。使用以下方程計算表觀滲透率：

Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)

其中Vr是接收室中培養(yǎng)基體積，Po是在t＝0時測量的供給室中測試藥物的峰面積或峰高，S是單層的表面積，P2是在溫育2小時后測量的接受室中測試藥物的峰面積，t是孵育時間。通過將Papp B-A除以Papp A-B計算基底外側(cè)(B)至頂端(A)的外排率。此外，計算化合物回收率。

制備實施例

化合物的合成

本發(fā)明式(I)的磺酰二亞胺衍生物的合成優(yōu)選根據(jù)如方案1中所示的一般合成路線來進行。

除了下述路線之外，根據(jù)有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識，也可以使用其它路線合成目標(biāo)化合物。因此，下列方案中示例的轉(zhuǎn)化順序不是限制性的，并且可以組合來自多種方案的合適的合成步驟以形成另外的合成順序。此外，取代基R¹、R²、R³、R⁴和/或R⁵中任一個的相互轉(zhuǎn)化可以在示例的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實現(xiàn)。這些修飾可以是例如保護基的引入、保護基的裂解、官能團的還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入允許取代基進一步相互轉(zhuǎn)化的官能團的那些。合適的保護基及其引入和裂解是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。具體實例在隨后的段落中描述。此外，可以進行兩個或更多個連續(xù)步驟，而不在所述步驟之間進行后處理，例如，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的“一鍋(one-pot)”反應(yīng)。

磺酰二亞胺部分的幾何結(jié)構(gòu)使得一些通式(I)的化合物是手性的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，優(yōu)選通過手性固定相上的制備型HPLC，將外消旋磺酰二亞胺分離成其對映異構(gòu)體。

在第一步中，將2,4-二氯-5-氟嘧啶(1；CAS-No.2927-71-1)與式(2)的硼酸衍生物R²-B(OR)₂(其中R²如對通式(I)的化合物所定義的)反應(yīng)以生成式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)、或硼酸的酯例如其異丙酯(R＝-CH(CH₃)₂)，優(yōu)選來自頻哪醇的酯，其中硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(R-R＝-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-)。參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其引用的參考文獻。

通過Pd催化劑催化偶聯(lián)反應(yīng)，例如通過Pd(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh₃)₄]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd₂(dba)₃]，或通過Pd(II)催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh₃)₂Cl₂]、乙酸鈀(II)和三苯基膦，或通過[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl₂]來催化。

反應(yīng)優(yōu)選在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水的混合物中并在堿(如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀水溶液)的存在下進行。

在第二步中，將式(3)的化合物與式(4)的苯胺衍生物(其中R¹、R³和R⁴如對通式(I)的化合物所定義的)反應(yīng)以生成相應(yīng)的式(5)的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。式(5)的化合物可以通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備(對于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald的'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions',第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,德國,2004)。

優(yōu)選使用合適的基于聯(lián)芳基單膦的鈀預(yù)催化劑，其易于被活化并確?；钚缘膯芜B接的Pd(0)絡(luò)合物的形成(參見例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反應(yīng)在升高的溫度下于弱堿的存在下進行(參見例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最優(yōu)選使用本文所述的在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基叔丁醚加成物、2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯和磷酸鈉。該反應(yīng)優(yōu)選在微波爐中或油浴中于130℃下在氬氣氣氛下進行3小時。

或者，該偶聯(lián)反應(yīng)可以在醇(如1-丁醇中)或在惰性溶劑(如DMF、THF、DME、二噁烷或這些溶劑的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氫或4-甲基苯磺酸)的存在下進行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在升高的溫度(如140℃)下進行。

式(4)的苯胺衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如，通過還原相應(yīng)的硝基苯衍生物。存在于式(4)的苯胺衍生物或相應(yīng)的硝基苯前體中的硫醚部分可以通過相應(yīng)的芐基鹵化物與式R¹SH的硫醇(其中R¹如對式(I)的化合物所定義的)在堿性條件下的反應(yīng)容易地引入。式R¹-SH的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以以相當(dāng)多的品種商購。

方案1

在第三步中，在惰性溶劑(如式氯-C₁-C₂-烷基-H的氯代脂族烴，更優(yōu)選二氯甲烷)中，在-20℃至80℃(優(yōu)選-10℃至60℃、更優(yōu)選0℃至40℃)的溫度下，通過用O-三甲基苯磺酰羥胺(MSH)處理，將式(5)的硫化物轉(zhuǎn)化為式(6)的化合物(參見例如：C.Bolm等人，Angew.Chem.2002,124,4516)。

在最后的步驟中，在一鍋順序中將式(6)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物：在-20℃至50℃(優(yōu)選-10℃至40℃、更優(yōu)選0℃至30℃)的溫度下，在作為溶劑的羧酰胺(優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物，更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在作為堿的堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉)的存在下，用N-氯琥珀酰亞胺(NCS)氧化，然后加入式(7)的伯胺(其中R⁵如對通式(I)的化合物所定義的)或六甲基二硅氮烷(在反應(yīng)產(chǎn)物中的R⁵代表氫原子的情況下)(參見例如：C.Bolm等人,Angew.Chem.2002,124,4516)。

在方案2中描述了本發(fā)明的含有磺酰二亞胺基團的二取代的5-氟嘧啶衍生物的替代性合成方法。

在第一步中，將式(3)的化合物(其中R²如對通式(I)的化合物所定義的)與合適的式(8)的苯胺反應(yīng)(其中R³和R⁴如對通式(I)的化合物所定義的)得到式(9)的化合物。

該偶聯(lián)反應(yīng)可以在醇(如1-丁醇)中或在惰性溶劑(例如DMF、THF、DME、二噁烷或這些溶劑的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氫或4-甲基苯磺酸)的存在下進行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在升高的溫度(如140℃)下進行。

或者，可以使用如上所述的鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

式(8)的苯胺在某些情況下是可商購的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，通過還原相應(yīng)的羧酸或其酯。

方案2

在第二步中，將式(9)化合物(其中R²、R³和R⁴如對通式(I)化合物所定義的)轉(zhuǎn)化為式(10)化合物(其中R²、R³和R⁴如對通式(I)化合物所定義的，并且其中LG表示離去基團，優(yōu)選氯或溴)。優(yōu)選地并且如本文所述，在NMP或DMF和DCM中的亞硫酰氯用于形成芐基氯衍生物(LG＝Cl)。使用在DCM中的四溴甲烷和三苯基膦可形成芐基溴衍生物(LG＝Br)(參見例如：Polla等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12,1151)。

在第三步中，將式(10)化合物轉(zhuǎn)化為式(5)的硫醚(其中R¹、R²、R³和R⁴如對通式(I)化合物所定義的)，通過與合適的式R¹SH(其中R¹如對式(I)化合物所定義的)的硫醇在堿性條件下反應(yīng)而得到相應(yīng)的式(5)的硫醚(參見例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式R¹-SH的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以以相當(dāng)多的品種商購。

在最后的步驟中，式(5)的硫醚可以如方案1中所述的轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺酰二亞胺。

化學(xué)的描述以及下文實施例中所使用的縮寫為：

br(寬峰)；CDCl₃(氘化氯仿)；cHex(環(huán)己烷)；d(雙重峰)；dd(雙重雙峰)；dtr(三重雙峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亞砜)；eq(當(dāng)量)；ES(電噴射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(質(zhì)譜)；MSH(O-三甲基苯磺酰羥胺)；NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)；NCS(N-氯琥珀酰亞胺)，NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl₂([1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO₂(硅膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)；trd(雙重三峰)。

化學(xué)命名：

使用ACD LABS的程序′ACD/Name batch version12.01′產(chǎn)生實施例的IUPAC名稱。

鹽化學(xué)計量：

在本文中，特別是在實驗部分中，對于中間體和本發(fā)明實施例的合成，當(dāng)化合物作為具有相應(yīng)的堿或酸的鹽的形式提及時，所述鹽形式的精確化學(xué)計量組成(如通過相應(yīng)的制備和/或純化方法獲得)在大多數(shù)情況下是未知的。

除非另有說明，化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴例如“氯化氫”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“x HCl”、“x CF₃COOH”、“x Na⁺”應(yīng)理解為不是化學(xué)計量規(guī)格，而僅僅是鹽的形式。

實施例1：

5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4561-3；BAY 1456924)

中間體1.1的制備：

1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(LUEK 3404-11；BAY 1142659)

在0℃下，向經(jīng)攪拌的1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(10.0g；52.8mmol；CAS-RN:1214344-25-8；Hansa Fine Chemicals)于乙醇(108mL)中的溶液中分三次添加甲硫醇鈉(5.2g；73.8mmol)。將冷浴移除并將該批次在室溫下攪拌20小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(10.3g)，其在不進一步純化的情況下使用。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ＝8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.42(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。

中間體1.2的制備：

3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(LUEK 3663-7；BAY 1174741)

在0℃下，將氯化鈦(III)溶液(約15％，在約10％的鹽酸中，348mL；Merck Schuchardt OHG)加入經(jīng)攪拌的粗制的1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(10.3g)于THF(515mL)中的溶液中。將冰浴移除并將該批料在室溫下攪拌18小時。加入固體碳酸氫鈉溶液，將用冰浴冷卻的反應(yīng)混合物的pH值升至7。將該批次用固體氯化鈉飽和并用乙酸乙酯/THF(1:1)萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(7.4g)，其在不進一步純化的情況下使用。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ＝6.41(m,2H),6.26(m,1H),3.55(s,2H),2.01(s,3H)。

中間體1.3的制備：

2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶

將在1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和2M碳酸鉀溶液(1.8mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)鈀(0)(138mg；0.12mmol)的批次使用氬氣脫氣。將該批次在90℃于氬氣氣氛下攪拌16個小時。冷卻之后，將該批次用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉飽和水溶液洗滌。將有機相用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯1:1)純化，得到所需產(chǎn)物(106mg；0.41mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ＝8.47(m,1H),7.51(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),3.85(s,3H)。

中間體1.4的制備：

5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3862-12；BAY 1191376)

將在甲苯(58.0mL)和1-甲基吡咯烷-2-酮(11.5mL)中的3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(1480mg；8.64mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2884mg；11.2mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基叔丁基醚加合物(536mg；0.65mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(309mg；0.65mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸鉀(9173mg；43.2mmol)的批次用氬氣脫氣。將批料在氬氣氣氛下在130℃下攪拌3小時。冷卻后，將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯5％至30％)，得到所需產(chǎn)物(2200mg；5.62mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ＝8.32(m,1H),7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.25(br,1H),7.13(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,1H),3.87(s,3H),3.63(s,2H),2.01(s,3H)。

中間體1.5的制備：

(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4552-3；BAY 1467709)

在0℃下，向o-(三甲基苯磺?；?乙酰羥肟酸乙酯(1.82g；6.39mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(6.5mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.5mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘后，加入冷水(30mL)，并將產(chǎn)物MSH用DCM萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌并干燥(Na₂SO₄)。在0℃下將該MSH于DCM中的溶液緩慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(2.50g；6.39mmol)于DCM(6.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)該批次，直到剩下約5mL溶劑。將所得懸浮液抽濾。將固體用二乙醚洗滌并真空干燥，得到所需產(chǎn)物(3.04g；5.00mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.24(s,1H),8.62(m,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.14(m,1H),6.97(m,1H),6.83(m,1H),6.73(s,2H),5.96(s,2H),4.59(d,1H),4.38(d,1H),3.83(s,3H),3.03(s,3H),2.49(s,6H),2.16(s,3H)。

終產(chǎn)物的制備：

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(300mg；0.49mmol)溶于DMF(1.3mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(63mg；0.59mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(79mg，0.59mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二硅氮烷(239mg；1.48mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。加入氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次并用DCM萃取一次，將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。通過制備型HPLC純化殘余物，得到所需產(chǎn)物(40mg；0.09mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.04(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.83(m,1H),4.24(s,2H),3.83(s,3H),2.80(s,3H)。

實施例2：

(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4570；BAY 1456927)

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(230mg；0.38mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(48mg；0.46mmol)，隨后加入N-氯代琥珀酰亞胺(61mg，0.46mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入甲胺于乙醇中的溶液(8M；0.14mL；1.14mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。加入氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次，并將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(8mg；0.02mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.07(s,1H),8.59(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),4.26(m,2H),3.83(s,3H),2.68(s,3H),2.53(s,3H)。

實施例3：

(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺酰二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4715；BAY 1746480)

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入苯胺(92mg；0.99mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌28h。加入水，將產(chǎn)物用DCM萃取三次，并將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(29mg；0.06mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.57(m,1H),7.71(m,1H),7.53(m,2H),7.11(m,3H),6.96(m,3H),6.84(m,1H),6.74(m,1H),4.58(d,1H),4.51(d,1H),3.83(s,3H),3.00(s,1H),2.96(s,3H)。

實施例4：

(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺酰二亞氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4717；BAY 1747385)

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入炔丙胺(54mg；0.99mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。加入水，將產(chǎn)物用DCM萃取三次，將合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(19mg；0.04mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.06(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.55(m,1H),7.51(m,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.88(m,1H),4.33(m,2H),3.84(s,4H),3.69(m,2H),2.94(tr,1H)；2.78(s,3H)。

實施例5：

(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(亞氨基)甲基-λ⁶-亞硫烷基]氰胺(LUEK 4726；BAY 1747857)

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入氰基疊氮鈉(63mg；0.99mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。加入水和氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用DCM萃取三次，將合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(36mg；0.08mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.14(s,1H),8.60(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,2H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),6.88(m,1H),4.73(d,1H),4.67(d,1H),4.36(s,1H),3.83(s,3H),3.15(s,3H)。

實施例6：

(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(亞氨基)甲基-λ⁶-亞硫烷基]氨基}丙-1-醇(LUEK 4681；BAY 1752108)

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}芐基)(甲基)-λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入3-氨基丙-1-醇(0.075mL；0.99mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌27h。加入氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次，將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(10mg；0.02mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.60(m,1H),7.75(m,1H),7.55(m,1H),7.50(s,1H),7.13(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,1H),4.41(s,2H),3.84(s,3H),3.44(tr,2H),3.00(m,2H),2.83(s,3H),1.55(m,2H)。

實施例7：

4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4751；BAY 1750730)

中間體7.1的制備：

2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶

在氬氣氣氛下，在90℃下，將在2M碳酸鉀(173mL)和1,2-二甲氧基乙烷(496mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(19.3g；115.5mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(20.0g；127.0mmol；Aldrich Chemical Inc.)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(9.4g；11.5mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)的混合物攪拌90分鐘。冷卻后，將該批次用乙酸乙酯稀釋并用稀釋的氯化鈉水溶液洗滌。將有機相用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物先通過色譜法(己烷/乙酸乙酯20％至50％)純化，然后用己烷消化，得到所需產(chǎn)物(15.0g；61.2mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ＝8.56(m,1H),7.73(m,1H),7.07(m,1H),6.95(m,1H)。

中間體7.2的制備：

[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇(LUEK 4714)

向在1-丁醇(5mL)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(2.50g；10.22mmol)和[3-氨基-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇([CAS號1427316-37-7]2.57g；10.3mmol)的混合物中加入三氟乙酸(0.75mL；9.74mmol)，并將混合物在密封管中在140℃下攪拌20小時。冷卻至室溫時，所需產(chǎn)物沉淀并將其通過過濾分離。在濃縮母液時，更多的產(chǎn)物沉淀，并將其通過過濾分離。將固體產(chǎn)物部分合并并真空干燥，得到所需產(chǎn)物(2.59g；5.66mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]＝10.30(s,1H),8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.83-7.89(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,1H),5.46(br.s.,1H),4.54(d,2H)。

中間體7.3的制備：

N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(LUEK 4719)

在0℃下，將[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇(2.59g；5.38mmol)于DCM(15mL)中的懸浮液用亞硫酰氯(3.1mL，43.03mmol)處理。將混合物在0至25℃下攪拌3小時。將該批次濃縮得到粗產(chǎn)物(2.77g)，其在不進一步純化的情況下使用。

中間體7.4的制備：

4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(BAY 1247168，LUEK 4722)

在-40℃下，向經(jīng)攪拌的粗制的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.77g；5.41mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇鈉(0.57g；8.12mmol)。將冷卻浴移除并將該批次在室溫下攪拌3小時。將該批次再冷卻至-40℃，并分批加入另外的甲硫醇鈉(0.19g；2.71mmol)。將冷卻浴移除并將該批次在室溫下攪拌1小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(2.12g；4.31mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,300K)δ[ppm]＝8.45(s,1H),8.29(s,H),7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.37(m,2H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),3.73(s,2H),2.05(s,3H)。

中間體7.5的制備：

(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)芐基](甲基)–λ⁴-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4734；BAY1733070)

在0℃下向o-(三甲基苯磺酰基)乙酰羥肟酸乙酯(175mg；0.62mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.1mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘后，加入冷水(30mL)，并將產(chǎn)物MSH用DCM萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌并用Whatman過濾器過濾。在0℃下將該MSH于DCM中的溶液緩慢加入到4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(300mg；0.62mmol)于DCM(6.0mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將該批次蒸發(fā)直至剩下約2mL溶劑，加入乙醚和己烷。將所得懸浮液在5℃下保持過夜，然后抽濾。將固體用乙醚洗滌并真空干燥，得到所需產(chǎn)物(270mg；0.38mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.49(s,1H),8.77(m,1H),8.57(m,1H),7.91(s,1H),7.81(m,1H),7.58(m,1H),7.50(s,1H),7.33(m,1H),6.72(s,2H),6.00(br,2H),4.69(d,1H),4.48(d,1H),3.06(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。

終產(chǎn)物的制備：

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)芐基](甲基)-λ⁴-亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(250mg；0.36mmol)溶于DMF(1.1mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(45mg；0.43mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(57mg，0.43mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二硅氮烷(172mg；1.07mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19h。加入氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次，用DCM萃取一次，并將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(41mg；0.08mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.32(s,1H),8.75(m,1H),8.46(m,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),7.32(m,1H),4.37(s,2H),2.83(s,3H),2.80(s,3H),2.41(s,1H)。

實施例8：

5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4792；BAY 1809271)

中間體8.1的制備：

[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇(BAY 1201874，LUEK 3963-4)

向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol；參見中間體1.3)和[3-氨基-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇([CAS號：1427316-37-7]1.96g；7.87mmol)于1-丁醇(3.80mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.57mL；7.40mmol)，將混合物在密封管中在140℃下攪拌16小時。將該批次冷卻并濃縮，用DCM消化，得到粗產(chǎn)物(2.28g)，其在不進一步純化的情況下使用。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]＝10.20(s,1H),8.63(m,1H),8.39(s,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.36(s,1H),7.13(m,1H),6.95(m,1H),4.53(br,2H),3.83(s,3H)。

中間體8.2的制備：

N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 3990-4)

在0℃下，將粗制的[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]甲醇(2.26g)于DCM(12.0mL)中的懸浮液用亞硫酰氯(2.8mL，38.6mmol)處理。將混合物在0至25℃下攪拌3小時。將該批次濃縮，得到粗產(chǎn)物(2.30g)，其在不進一步純化的情況下使用。

中間體8.3的制備：

5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3993-6；BAY 1204339)

在-40℃下，向經(jīng)攪拌的粗制的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(2.30g)于乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇鈉(0.50g；7.07mmol)。將冷卻浴移除并將該批次在室溫下攪拌5小時。將該批次再冷卻至-40℃，分批加入另外的甲硫醇鈉(0.17g；2.36mmol)。將冷卻浴移除并將該批次在室溫下攪拌30小時。將該批次再冷卻至-40℃，分批加入另外的甲硫醇鈉(0.33g；4.71mmol)。將冷卻浴移除并將該批次在室溫下攪拌16小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(DCM/EtOH 98:2)純化，得到所需產(chǎn)物(1.20g；2.40mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,300K)δ[ppm]＝8.33(m,1H),8.23(m,1H),7.61(br,1H),7.51(m,1H),7.33(m,2H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H)。

中間體8.4的制備：

(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)芐基](甲基)亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4789-1)

在0℃下向o-(三甲基苯磺酰基)乙酰羥肟酸乙酯(365mg；1.28mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(12.7mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；12.7mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘后，加入冷水(60mL)，并將產(chǎn)物MSH用DCM萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌并用Whatman過濾器過濾。在0℃下將該MSH于DCM中的溶液緩慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(638mg；1.28mmol)于DCM(12.7mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40小時。UPLC-MS分析顯示大約一半的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基}-2-胺沒有反應(yīng)，因此在0℃下將相同量的MSH于DCM中的溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時。將該批次蒸發(fā)，直到剩下約5mL溶劑，加入乙醚和己烷。將所得懸浮液在5℃下保持5天，然后抽濾。將固體用乙醚洗滌并真空干燥，得到所需產(chǎn)物(734mg；1.03mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.40(s,1H),8.64(m,1H),8.56(m,1H),7.91(s,1H),7.55(m,2H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.73(s,2H),5.98(s,2H),4.68(d,1H),4.47(d,1H),3.83(s,3H),3.05(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。

終產(chǎn)物的制備：

在烘干的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ⁶-硫烷基)芐基](甲基)-λ⁴-亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(250mg；0.35mmol)溶于DMF(1.3mL)中并冷卻至0℃。加入碳酸鈉(45mg；0.42mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亞胺(56mg，0.42mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二硅氮烷(169mg；1.05mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。加入氯化鈉水溶液，將產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次，用DCM萃取一次，并將合并的有機層用Whatman過濾器過濾并濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(12mg；0.02mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.22(s,1H),8.62(m,1H),8.45(m,1H),7.92(s,1H),7.54(m,2H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),2.82(s,3H)。

下表1提供了實施例部分描述的化合物的概述：

表1

結(jié)果：

表2：本發(fā)明化合物對CDK9和CDK 2的抑制

IC₅₀(在最大效應(yīng)的50％時的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”表示未在相應(yīng)的實驗中測試該化合物。

①：實施例編號

②：CDK9：CDK9/CycT1激酶實驗，如在材料和方法的方法1a.下所述

③：CDK2：CDK2/CycE激酶實驗，如在材料和方法的方法2.下所述

④：CDK9比CDK2的選擇性：材料和方法的方法1a.和2a.的IC₅₀(CDK2)/IC₅₀(CDK9)

⑤：高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶實驗，如在材料和方法的方法1b.下所述

⑥：高ATP CDK2：CDK2/CycE激酶實驗，如在材料和方法的方法2b.下所述

⑦：高ATP CDK9比高ATP CDK2的選擇性：材料和方法的方法1b.和2b.的IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)

表2

表3a和3b：如材料和方法的方法3.下所述，測定本發(fā)明的化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13細胞的增殖抑制。所有的IC₅₀(在最大效應(yīng)的50％時的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”表示未在相應(yīng)的實驗中測試該化合物。

①：實施例編號

②：HeLa細胞增殖抑制

③：HeLa-MaTu-ADR細胞增殖抑制

④：NCI-H460細胞增殖抑制

⑤：DU145細胞增殖抑制

⑥：Caco-2細胞增殖抑制

⑦：B16F10細胞增殖抑制

⑧：A2780細胞增殖抑制

⑨：MOLM-13細胞增殖抑制

表3a：由細胞系表示的適應(yīng)癥

表3b：增殖抑制

表4：如材料和方法的方法4a.和4b.下所述的平衡搖瓶法，測定本發(fā)明的化合物在pH 6.5的水中的熱力學(xué)溶解度；“n.t.”表示未在相應(yīng)的實驗中測試該化合物。

①：實施例編號

②：如材料和方法的方法4a.下所述的來自DMSO溶液的熱力學(xué)水溶解度pH 6.5[mg/L]。

③：如材料和方法的方法4b.下所述的來自粉末的熱力學(xué)水溶解度pH 6.5[mg/L]。

表5：如材料和方法的方法5.下所述，測定本發(fā)明化合物的Caco-2滲透性。

①：實施例編號

②：測試化合物的濃度，以μM表示。

③：P_app A-B(M_ari)以[nm/s]表示

④：P_app B-A(M_ari)以[nm/s]表示

⑤：外排率

表5