本發(fā)明涉及可用于治療與白介素-1受體相關(guān)的激酶(IRAK)有關(guān)的自身免疫和炎性疾病的化合物，更尤其是調(diào)節(jié)IRAK4的功能的化合物。本發(fā)明的背景蛋白激酶是催化蛋白中的特定殘基的磷酸化的酶的家族，寬泛地分為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由于各種機(jī)理導(dǎo)致的某些激酶的失調(diào)所產(chǎn)生的不合適的活性，被認(rèn)為是許多疾病的病因，包括但不局限于：癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝失調(diào)以及神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病。因此，人們探尋激酶的有效和選擇性抑制劑，作為各種人類疾病的潛在治療方法。在自身免疫疾病和無菌性炎癥的治療中，人們對靶向先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生濃厚興趣。天然免疫系統(tǒng)的受體為細(xì)菌和病毒的攻擊提供了第一道防線。這些受體識(shí)別細(xì)菌和病毒的產(chǎn)品以及促炎性細(xì)胞因子，從而啟動(dòng)信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致上調(diào)炎癥細(xì)胞因子如TNFα、IL6和干擾素。最近，已經(jīng)顯而易見的是，自我生成的配體，例如，核酸和炎癥的產(chǎn)物，例如，高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和晚期糖化最終產(chǎn)物(AGE)，是Toll樣受體(TLR)的配體，它是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵受體(O'Neill2003,Kanzler等人2007,Wagner2006)。這表明TLR在自身免疫原因所導(dǎo)致的炎癥的引發(fā)和持續(xù)存在作用。白介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）是參與先天免疫調(diào)節(jié)的一種廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Suzuki&Saito2006)。IRAK4負(fù)責(zé)啟動(dòng)來自TLR和IL-1/18受體家族成員的信號(hào)。據(jù)報(bào)道，在小鼠中，激酶非活性的嵌入（knock-ins）IRAK4和IRAK4的目標(biāo)缺失引起TLR和IL-1誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子減少(Kawagoe等人2007；Fraczek等人，2008；Kim等人，2007)。IRAK4激酶基因死亡嵌入（-deadknock-in）小鼠也被證明是在抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(AIA)和血清轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(K/BxN)模型中的抗誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Koziczak-Holbro2009)。同樣，缺乏IRAK4的人也似乎顯示不能對Toll配體和IL-1的刺激作出反應(yīng)(Hernandez&Bastian2006)。然而，不存在IRAK4的個(gè)體的免疫缺陷表型狹窄地局限于革蘭氏陽性細(xì)菌的挑戰(zhàn)，但不是革蘭氏陰性細(xì)菌、病毒或真菌。這種革蘭氏陽性的敏感性也隨著年齡的增長而逐漸降低，這意味著在沒有IRAK4的情況下的先天免疫的冗余或補(bǔ)償機(jī)理(Lavine等人2007)。這些數(shù)據(jù)表明，在細(xì)胞因子導(dǎo)致的自身免疫疾病的治療中，IRAK4激酶活性的抑制劑應(yīng)該具有治療價(jià)值，同時(shí)免疫抑制的副作用最小。其它最近的研究表明，靶向IRAK4可以用于其它炎性病變，例如，動(dòng)脈粥樣硬化和擴(kuò)散性大B細(xì)胞淋巴瘤(Rekhter等人2008;Ngoetal2011)。因此，IRAK4激酶活性的抑制劑是多種疾病的潛在治療劑，包括但不局限于：自身免疫疾病、炎癥、心血管疾病、癌癥和新陳代謝病。對于附加信息，參見下列參考文獻(xiàn)∶N.Suzuki和T.Saito,TrendsinImmunology,2006,27,566.T.Kawagoe,S.Sato,A.Jung,M.Yamamoto,K.Matsui,H.Kato,S.Uematsu,O.Takeuchi和S.Akira,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1013.J.Fraczek,T.W.Kim,H.Xiao,J.Yao,Q.Wen,Y.Li,J.-L.Casanova,J.Pryjma和X.Li,JournalofBiologicalChemistry,2008,283,31697.T.W.Kim,K.Staschke,K.Bulek,J.Yao,K.Peters,K.-H.Oh,Y.Vandenburg,H.Xiao,W.Qian,T.Hamilton,B.Min,G.Sen,R.Gilmour和X.Li,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1025.M.Koziczak-Holbro,A.Littlewood-Evans,B.Pollinger,J.Kovarik,J.Dawson,G.Zenke,C.Burkhart,M.Muller和H.Gram,Arthritis&Rheumatism,2009,60,1661.M.Hernandez和J.F.Bastian,CurrentAllergyandAsthmaReports,2006,6,468.E.Lavine,R.Somech,J.Y.Zhang,A.Puel,X.Bossuyt,C.Picard,J.L.Casanova和C.M.Roifman,JournalofAllergyandClinicalImmunology,2007,120,948.M.Rekhter,K.Staschke,T.Estridge,P.Rutherford,N.Jackson,D.Gifford-Moore,P.Foxworthy,C.Reidy,X.-d.Huang,M.Kalbfleisch,K.Hui,M.-S.Kuo,R.Gilmour和C.J.Vlahos,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2008,367,642.O'Neill,L.A.(2003)."TherapeutictargetingofToll-likereceptorsforinflammatoryandinfectiousdiseases."CurrOpinPharmacol3(4):396.Kanzler,H等人(2007)“Therapeutictargetingofinnateimmunitywithtoll-likereceptoragonistsandantagonists.”NatureMedicine13:552.Wagner,H.(2006)“EndogenousTLRligandsandautoimmunity”AdvancesinImmunol91:159.Ngo,V.N.等人，(2011)“OncogenicallyactiveMyD88mutationsinhumanlymphoma”Nature470:115。本發(fā)明概述本發(fā)明提供了式Ia的化合物其中X和X'各自獨(dú)立地是CR8、N或-N+-O-；Y獨(dú)立地是N、-N+-O-或CR8'；條件是，X、X'或Y中的至少一個(gè)既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一個(gè)是-N+-O-；R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元環(huán)烷基)；具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元雜環(huán)烷基)；具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元雜芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基任選被一個(gè)至五個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷氧基取代；R2是-(CR3aR3b)m-(3至10元環(huán)烷基)；具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(3至10元雜環(huán)烷基)；具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元雜芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基任選被一個(gè)至五個(gè)R4取代；其中，如果所述雜環(huán)烷基和雜芳基上的雜原子是N，則所述N任選被R4'取代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被NH2、OH或氰基取代；R3a和R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鍵、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元環(huán)烷基)、具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)n-(4至10元雜環(huán)烷基)、具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)n-(5至10元雜芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成3至6元環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任選被鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；其中，如果所述雜環(huán)烷基上的雜原子是N，則所述N任選被R4'取代；R4'獨(dú)立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3至7元環(huán)烷基)、-(CR3aR3b)n-(4至10元雜環(huán)烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基、烯基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'與它們各自鍵合的相應(yīng)的原子一起形成3至6元環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任選被鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；R5獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被鹵素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基取代；或兩個(gè)R5與它們鍵合的氧原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基；R6是-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；R7是氫或C1-C6烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)烷基或5至6元雜芳基或芳基，其中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、-NR11aR11b、-OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代取代；R8'是氫、氘、鹵素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aNR11b；R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元環(huán)烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元雜環(huán)烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基各自任選被氟或C1-C3烷基取代；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、鹵素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；R11a和R11b各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；和如果是C2-C6烷基，則所述烷基任選被氘、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素或OH取代；m獨(dú)立地是0、1、2或3；n獨(dú)立地是0、1、2或3；p獨(dú)立地是0或1；和t是1、2或3；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了含有所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物的方法、使用所述化合物和其它治療劑的聯(lián)合治療以及制備所述化合物的方法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物所使用的中間體。尤其是，本發(fā)明式I的新的雙環(huán)激酶抑制劑化合物在下列疾病和/或病癥領(lǐng)域具有抑制IRAK4的治療作用，這種疾病和/或病癥包括但不局限于：癌癥、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和/或病癥和/或與炎癥和疼痛有關(guān)的病癥、增殖疾病、造血功能障礙、血液惡性腫瘤、骨病、腎病、纖維化疾病和/或病癥、代謝失調(diào)、肌肉疾病和/或病癥、呼吸系統(tǒng)疾病、肺病癥、遺傳疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病和/或病癥、慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)病、心血管、血管或心臟病、眼科/眼睛疾病、傷口恢復(fù)、感染和病毒病。因此，在未滿足需要的很寬的范圍內(nèi)，抑制IRAK4具有治療多種適應(yīng)癥的潛力。附圖說明圖1∶從基線耳朵測量數(shù)據(jù)算起，在第5天的平均耳朵腫脹(μm)變化。在最后一天，相比于賦形劑，實(shí)施例296(POBID，每天，5天)和P40Ab(IP，第1、4天)處理的小鼠的耳朵腫脹顯著地降低(p值和%)。圖2∶圖2：在使用實(shí)施例26的大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中的Delta爪體積。本發(fā)明的詳細(xì)說明參考下列本發(fā)明的示范性實(shí)施方案和其中所包括的實(shí)施例的詳細(xì)說明，可以更容易地理解本發(fā)明。應(yīng)該理解，本發(fā)明不局限于特定地合成法，合成方法當(dāng)然地可以變化。還應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語只是為了描述具體實(shí)施方案，并不具有限制性。本文引用的所有專利、專利申請和參考文獻(xiàn)，本文以引證的方式結(jié)合其全部內(nèi)容。由描述本發(fā)明的此說明書和附屬的權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。本發(fā)明還有許多特征，不一定完全被權(quán)利要求所包括。然而，可以理解，所有這種新的主題是本發(fā)明的一部分。定義除非本文另外定義，否則，與本發(fā)明結(jié)合使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所通常理解的含義。說明書和附加權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)(a)”、“一種(an)”和“該(the)”包括多個(gè)對象，除非上下文另外清楚地規(guī)定。術(shù)語“大約”是指表示額定值的正或負(fù)10%的近似值的相對術(shù)語，在一個(gè)實(shí)施方案中，它指的是正或負(fù)5%，在另一個(gè)實(shí)施方案中，是指正或負(fù)2%。對于本公開的領(lǐng)域，近似值的這種水平是合適的，除非具體表明該值要求更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆秶Ｐg(shù)語“烷基”是指僅僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈飽和烴部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有一個(gè)至六個(gè)碳原子；在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有一個(gè)至四個(gè)碳原子；在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有一個(gè)至三個(gè)碳原子。這種取代基的非限制性例子包括：甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、異戊基、己基，等等。視情況而定，烷基可以根據(jù)權(quán)利要求所定義在每個(gè)碳上任選被取代。典型的取代基包括但不局限于：氟、氯、OH、氰基、烷基(任選被取代)、環(huán)烷基，等等。在有些情況下，烴取代基(即，烷基、環(huán)烷基，等等)中的碳原子數(shù)目是通過前綴“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示的，其中，x是取代基中的碳原子的最小數(shù)目，y是最大數(shù)目。由此，例如，“C1-C6-烷基”或“C1-6烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步舉例說明，C3-C6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基是指含有3至6個(gè)碳環(huán)原子的飽和環(huán)烷基。除非另外說明，否則，單獨(dú)或作為另一個(gè)術(shù)語的一部分的“亞烷基”是指表明碳原子數(shù)目的飽和的支鏈或直鏈或環(huán)烴雙自由基，典型地具有1-6個(gè)碳原子，并且具有兩個(gè)單價(jià)原子團(tuán)核心，這種單價(jià)原子團(tuán)核心是通過從母體烷烴的相同或兩個(gè)不同碳原子上除去兩個(gè)氫原子所得到的。典型的亞烷基原子團(tuán)包括但不局限于：亞甲基(-CH2-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亞甲基、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亞丙基、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等等；視情況而定，其任選被1至5個(gè)合適的上述取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有C2-6烯基時(shí)，該化合物可以以純的E(entgegen)形式、純的Z(zusammen)形式或其任何混合物形式存在?！皝喭榛?alkylidene)”或“烯基”是指從相同碳原子上除去兩個(gè)氫原子的烷烴所形成的二價(jià)基團(tuán)，其中，游離化合價(jià)是雙鍵的一部分，如本文所描述，任選被取代。術(shù)語亞烷基還包括“丙二烯(衍生物)”，其中，在碳原子上，與它的兩個(gè)相鄰碳核的每個(gè)核具有雙鍵，例如，丙二烯。根據(jù)情況，烯基可以如權(quán)利要求所定義在每個(gè)碳上任選被取代，視情況而定，任選被1至5個(gè)上面所定義的合適取代基取代，和在本文中例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪烴，包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，如本文所描述，任選被取代。優(yōu)選，它是具有2至6個(gè)碳原子的低級炔基。例如，本文使用的術(shù)語“C2-6炔基”是指上述具有2至6個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈炔基自由基。視情況而定，炔基可以在每個(gè)碳上任選被取代，如權(quán)利要求所定義。典型的取代包括但不局限于：視情況而定，任選被1至5個(gè)上面所定義的合適取代基取代，和本文中例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指完全氫化的、由單、二或三環(huán)組成的、含有3至10個(gè)碳的非芳香環(huán)。相應(yīng)地，環(huán)烷基可以是單環(huán)，典型地含有3至7個(gè)環(huán)原子。實(shí)例包括但不局限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?；蛘撸?或3個(gè)環(huán)可以稠合在一起，例如，二環(huán)癸基和萘烷基。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括橋聯(lián)二環(huán)烷基系統(tǒng)，例如但不局限于：二環(huán)[2.2.1]庚烷和二環(huán)[1.1.1]戊烷。如本文所描述，根據(jù)情況，環(huán)烷基可以任選被1至5個(gè)上述合適的取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指單價(jià)飽和部分，由一個(gè)至三個(gè)環(huán)組成，具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自N、O或S)和3至10個(gè)碳原子。雜環(huán)烷基可以如本文所定義的方式任選被取代。雜環(huán)烷基部分的例子包括但不局限于：任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜?基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基（thiadiazolylidinyl）、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基（benzoazolylidinyl）、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。根據(jù)情況，雜環(huán)烷基可以任選被1至5個(gè)本文所定義的合適取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。除非另外說明，否則，單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的術(shù)語“雜烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴自由基，由規(guī)定數(shù)目的碳原子和一個(gè)至三個(gè)雜原子組成，雜原子選自O(shè)、N和S，和其中，氮和硫原子可以任選被氧化，并且氮雜原子可以任選被季銨化。雜原子O、N和S可以處于雜烷基的任何內(nèi)部位置。雜原子S可以處于雜烷基的任何位置，包括烷基與分子的其余部分相連接的位置。至多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的。除非另外說明，否則，單獨(dú)或作為另一個(gè)取代基的一部分的術(shù)語“雜亞烷基”是指衍生自雜烷基(如上所述)的二價(jià)基團(tuán)。對于雜亞烷基，雜原子還可以處于鏈的任何一端或兩端?？梢曰Q使用的術(shù)語“烷氧基”和“烷基氧基”是指式-OR的部分，其中，R是通過氧原子鍵合的本文所定義的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基部分。烷氧基可以如本文所定義的方式任選被取代。這種烷氧基的非限制性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基，等等。術(shù)語“芳基”是指含有一或兩個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香系統(tǒng)，其中，這種環(huán)可以稠合。如果環(huán)是稠合的環(huán)，則其中的一個(gè)環(huán)必須是完全不飽和的環(huán)，并且稠環(huán)可以是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。術(shù)語“稠合”是指，第二個(gè)環(huán)與第一個(gè)環(huán)共用(即，共享)兩個(gè)相鄰原子而存在(即，連接或形成)。術(shù)語“稠合”相當(dāng)于術(shù)語“縮合”。芳基可以如本文所定義的方式任選被取代。術(shù)語“芳基”包括芳族基，例如，苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H茚基和1,2,3,4-四氫萘基。根據(jù)情況，芳基可以任選被1至5個(gè)上述合適的取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。術(shù)語“雜芳基”是指含有5至6個(gè)環(huán)原子的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(即，氧、氮或硫)，其余的環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氧、氮和硫。雜芳基取代基的例子包括6元環(huán)取代基，例如，吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和噠嗪基；以及5元環(huán)取代基，例如，三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和異噻唑基。在具有雜芳基取代基的基團(tuán)中，與基團(tuán)鍵合的雜芳基取代基的環(huán)原子可以是一個(gè)雜原子，或可以是環(huán)碳原子。類似地，如果雜芳基取代基也被基團(tuán)或取代基取代，則所述基團(tuán)或取代基可以與一個(gè)雜原子鍵合，或可以與環(huán)碳原子鍵合。術(shù)語“雜芳基”還包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物環(huán)的基團(tuán)。進(jìn)一步的實(shí)例包括：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噠嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。根據(jù)情況，雜芳基可以任選被1至5個(gè)本文所定義的合適取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。單環(huán)雜芳基和雜環(huán)烷基的例子包括：呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫雜環(huán)戊烯基、氧硫雜環(huán)戊烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、硫雜噁二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、二吖嗪基(包括噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基、as-三嗪基和v-三嗪基)、噁嗪基(包括2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪基)、異噁嗪基(包括鄰異噁嗪基或?qū)Ξ悋f嗪基)、噁唑烷基、異噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括2H-1,2,4-噁二嗪基或2H-1,2,5-噁二嗪基)和嗎啉基。術(shù)語“雜芳基”還包括具有一或兩個(gè)環(huán)的稠環(huán)系統(tǒng)，其中，這種環(huán)可以是稠合的環(huán)，其中，稠合如上所述。應(yīng)該理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可以通過不同的環(huán)原子與所標(biāo)明的底物鍵合或連接(沒有表示具體連接點(diǎn))，則指的是所有可能的點(diǎn)，無論是否通過碳原子，或者，例如，三價(jià)氮原子。例如，術(shù)語“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”是指2-或3-噻吩基，等等。在有些情況下，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的環(huán)取代基(即，雜芳基或雜環(huán)烷基)中的原子數(shù)目是通過前綴“x-至y-元”表示的，其中，x是形成取代基的環(huán)部分的原子的最小數(shù)目，y是最大數(shù)目。由此，例如，“5至6元雜芳基”是指在雜芳基的環(huán)部分中含有5至6個(gè)原子的雜芳基，包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。本發(fā)明的雜原子選自氮、氧和硫。本發(fā)明的化合物可以含有堿性氮原子(例如，烷基胺或雜環(huán)，例如，吡啶，等等)，通過用氧化劑(例如，MCPBA和/或過氧化氫)處理，其可以轉(zhuǎn)變?yōu)镹-氧化物，提供本發(fā)明的其它化合物。由此，可以轉(zhuǎn)變?yōu)镹-氧化物(N→O或-N+-O-)衍生物的所有含氮化合物是本發(fā)明的一部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，作為降解和排除化合物的天然生化過程的一部分，可以形成代謝產(chǎn)物。例如，一些本發(fā)明的化合物可以天然地形成N-氧化物，如下面式If'的化合物或式Ia化合物的其他領(lǐng)域所述。作為天然生化過程的一部分所形成的代謝產(chǎn)物，例如，這些或其它代謝產(chǎn)物，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果取代基被描述為“獨(dú)立地”具有一個(gè)以上的變量，則取代基的每個(gè)實(shí)例的選擇與所列合適變量中的其它變量無關(guān)。因此，每個(gè)取代基可以相同或不同于其它取代基。“患者”或“受試者”是指溫血?jiǎng)游?，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔子、狗、牛、山羊、羊、馬、猴子、黑猩猩和人。術(shù)語“可藥用”是指物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)上和/或毒理學(xué)方面與制劑所包含的其它組分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物相容。術(shù)語“治療有效量”是指：(i)治療或預(yù)防具體疾病、病癥或障礙的本發(fā)明化合物的數(shù)量，(ii)減輕、改善或消除具體疾病、病癥或障礙的一個(gè)或多個(gè)癥狀的本發(fā)明化合物的數(shù)量，或(iii)預(yù)防或延遲本文所述的具體疾病、病癥或障礙的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的數(shù)量。除非另外說明，否則，本文使用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩和、抑制這種術(shù)語所適用的障礙或病癥的進(jìn)展，延遲其發(fā)展，延遲其發(fā)作，或預(yù)防該障礙或病癥，或這種障礙或病癥的一或多種癥狀。除非另外說明，否則，本文使用的術(shù)語“治療”是指治療作用，“治療”如上面剛剛定義的那樣。術(shù)語“治療”還包括患者的輔助和新輔助治療。為了避免疑惑，本文的“醫(yī)治”包括洽愈、減輕和預(yù)防性治療，以及給予用于這種治療的藥物。本文使用的術(shù)語“式I”、“式Ia”“式IIa-IIg”、“式III”和“式IIIa”可以在下文中稱為“本發(fā)明的化合物”，并且統(tǒng)稱為“式I的化合物”。相應(yīng)地，術(shù)語“式I的化合物”包括式Ia、IIa-IIg、III和IIIa的化合物。還定義這種術(shù)語包括式I化合物的所有形式，包括水合物、溶劑化物、異構(gòu)體、晶體和非晶狀形式、其同形體、多晶型物、互變異構(gòu)體和代謝產(chǎn)物。例如，本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽，可以以未溶劑化的和溶劑化形式存在。當(dāng)溶劑或水緊密地結(jié)合時(shí)，復(fù)合物具有明確的化學(xué)計(jì)量，與濕度無關(guān)。然而，當(dāng)溶劑或水弱結(jié)合時(shí)，如在通道(channel)溶劑化物和吸濕性的化合物中那樣，水/溶劑含量取決于濕度和干燥條件。在此情況下，非化學(xué)計(jì)量性是正常的。本發(fā)明的化合物具有不對稱碳原子。本文可使用實(shí)線()、實(shí)體楔形()或虛線楔形()來描述本發(fā)明化合物的碳-碳鍵。使用實(shí)線描述與不對稱碳原子的鍵，是指包括該碳原子處的所有可能的立體異構(gòu)體(例如，具體對映異構(gòu)體、外消旋混合物，等等)。使用實(shí)體或虛線楔形描述與不對稱碳原子的鍵，是指只包括所表示的立體異構(gòu)體。式I的化合物可以含有一個(gè)以上的不對稱碳原子。在那些化合物中，使用描述與不對稱碳原子的鍵的實(shí)線是指包括所有可能的立體異構(gòu)體。例如，除非另有說明，否則，是指式I的化合物可以以對映異構(gòu)體和非對應(yīng)異構(gòu)體或其外消旋體和混合物的形態(tài)存在。使用實(shí)線描述與式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子的鍵，以及使用實(shí)體或虛線楔形描述與同一化合物的其它不對稱碳原子的鍵，意思是指存在非對應(yīng)異構(gòu)體的混合物。式I的立體異構(gòu)體包括本發(fā)明化合物的順和反異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(例如，R和S對映異構(gòu)體)、非對應(yīng)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，包括顯示出一個(gè)以上類型異構(gòu)現(xiàn)象的化合物；以及其混合物(例如，外消旋體和非對映體對)。還包括酸加成或堿加成鹽，其中，反離子是旋光性的，例如，D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。本發(fā)明的化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。例如，用173舉例說明的化合物可以存在若干互變異構(gòu)形式，包括吡咯烷-2-酮形式、實(shí)施例173a和5-羥基-3,4-二氫-2H-吡咯形式、實(shí)施例173b。所有這種互變異構(gòu)形式包括在式I化合物的范圍內(nèi)和本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解并且認(rèn)識(shí)到，本文所描述的許多實(shí)施例可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且在式I、Ia、IIa-IIg、III和IIIa的化合物的范圍內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體在溶液中以互變異構(gòu)體組的混合物形態(tài)存在。在固體形式中，通常以一個(gè)互變異構(gòu)體為主。盡管可以描述一個(gè)互變異構(gòu)體，但本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體和其鹽。實(shí)施例173a和173b描述了互變異構(gòu)體的例子。當(dāng)任何外消旋體結(jié)晶時(shí)，可能是兩種不同類型的晶體。第一個(gè)類型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中，產(chǎn)生晶體的一個(gè)均質(zhì)形式，其含有兩個(gè)等摩爾數(shù)量的對映異構(gòu)體。第二個(gè)類型是外消旋混合物或混合體，其中，產(chǎn)生等摩爾數(shù)量的兩種形式的晶體，每個(gè)形式含有單一對映異構(gòu)體?？梢允褂醚苌詿o機(jī)或有機(jī)酸的鹽形式的本發(fā)明的化合物。根據(jù)具體化合物，化合物的鹽可能是有利的，這是由于鹽的一或多種物理性質(zhì)，例如，在不同溫度和濕度下，藥物穩(wěn)定性提高，或在水或油中的合乎需要的溶解度。在有些情況下，化合物的鹽還可以用作化合物的分離、純化和/或拆分的助劑。如果給予患者鹽(例如，與體外使用說法相對)，優(yōu)選，鹽是可藥用鹽。術(shù)語“可藥用鹽”是指通過式I化合物與酸或堿混合所制備的鹽，其中，通常認(rèn)為酸的陰離子或堿的陽離子適合于人類使用?？伤幱名}尤其可用作本發(fā)明方法的產(chǎn)品，這是因?yàn)椋鄬τ谀阁w化合物，它們的水溶性更大。在用于藥物時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽是無毒的“可藥用鹽”。術(shù)語“可藥用鹽”所包括的鹽指的是本發(fā)明化合物的無毒的鹽，其通常利用游離堿與合適的有機(jī)或無機(jī)酸的反應(yīng)來制備。如果可能的話，本發(fā)明化合物的合適的可藥用酸加成鹽包括衍生自無機(jī)酸的那些鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，以及衍生自有機(jī)酸的那些鹽，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合適有機(jī)酸通常包括，例如，脂族酸、環(huán)脂族酸、芳香酸、芳基脂肪族酸、雜環(huán)酸、羧酸和有機(jī)酸的磺酸類別。合適的有機(jī)酸的具體例子包括：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、苦杏仁酸鹽、雙羥萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、海藻酸鹽(algenate)、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甘油庚酸鹽(glycoheptanoate)、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽和十一烷酸鹽。此外，如果本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分，其合適的可藥用鹽可以包括：堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如，季銨鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，由堿(其形成無毒的鹽)形成堿鹽，包括：鋁、精氨酸、苯乍生、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、氨基丁三醇和鋅鹽。有機(jī)鹽可以由仲、叔或季胺鹽制備，例如，氨基丁三醇、二乙胺、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-葡甲胺)和普魯卡因。含有堿性氮的基團(tuán)可以被下列試劑季銨化：如低級烷基(C1-C6)鹵(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴)，等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，還可以形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。本發(fā)明的化合物的所謂的“前體藥物”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此，本身具有很小藥理學(xué)活性或沒有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的某些衍生物，當(dāng)給予身體內(nèi)或身體上時(shí)，可以被轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂心繕?biāo)活性的本發(fā)明化合物，例如，通過水解分裂方式。這種衍生物稱為“前體藥物”。在下列文獻(xiàn)中可以得到前體藥物用途的其它信息：“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和V.Stella)和“BioreversibleCarriersinDrugDesign”,PergamonPress,1987(ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociation)。按照本發(fā)明，例如，可以如下制備前體藥物：利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的某些部分作為“前體部分”，替代任何式I化合物中所存在的合適的官能團(tuán)，如“DesignofProdrugs”byH.Bundgaard(Elsevier,1985)所描述。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與式I所列舉的那些化合物相同，但是，實(shí)際上一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子取代?？梢越Y(jié)合進(jìn)本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如，分別是2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如，引入放射性同位素(例如，3H和14C)的那些化合物，可用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。尤其優(yōu)選氚化(即，3H)和碳14(即，14C)同位素，這是由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進(jìn)一步的，用重同位素(例如，氘，即，2H)取代，由于代謝穩(wěn)定性更大，例如，增加體內(nèi)半衰期或降低劑量要求，所以，可以提供某些治療優(yōu)勢，并因此在一些情況下可以優(yōu)選。權(quán)利要求中主張的本發(fā)明的化合物可以特別地定義用含有氘的或氘的取代。在取代基團(tuán)中術(shù)語氘核、含氘的或氘的缺失并不意味著排除含氘，它們所有的可互換使用。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式I化合物和其前體藥物，通?？梢岳孟旅娣磻?yīng)路線和/或?qū)嵤├椭苽渲泄_的方法來制備，利用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑來替代非同位素標(biāo)記的試劑。本文確定的所有專利和出版物，本文以引證的方式結(jié)合其全部內(nèi)容，并且用于所有目的。本發(fā)明的化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，如上所述以及在此更充分的描述，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中X和X'各自獨(dú)立地是CR8、N或-N+-O-；Y獨(dú)立地是N、-N+-O-或CR8'；條件是，X、X'或Y中的至少一個(gè)既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一個(gè)是-N+-O-；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在一方面，本發(fā)明提供了式Ia的化合物，其中，X是N，X'是CR8，Y是CR8'；X是N，X'是N，和Y是CR8'；X是N，X'是CR8，Y是N；X是CR8，X'和Y是N；X和X'是CR8，和Y是N；X是CR8，Y是CR8'，和X'是N；X和X'是CR8，和Y是CR8'；或所述化合物的可藥用鹽，或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)方面，R6是-C(O)NHR7、-CO2R7或氰基；和R7是氫；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf或IIg的化合物，其中，R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元環(huán)烷基)；或具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元雜環(huán)烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至五個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷氧基取代；R2是-(CR3aR3b)m-(3至7元環(huán)烷基)，其中，所述環(huán)烷基任選被一個(gè)至四個(gè)R4取代；具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元雜環(huán)烷基)，其中，所述雜環(huán)烷基在碳原子處任選被一個(gè)至五個(gè)R4取代，和其中，如果雜原子是N，則所述N任選被R4'取代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被NH2、氰基或鹵素取代；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立和任選地是鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元環(huán)烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至7元雜環(huán)烷基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或NR11aR11b取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成3至6元環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任選被鹵素、氘、-OR5、-NR11aR11b或氰基取代；且其中，如果所述雜環(huán)烷基上的雜原子是N，則所述N任選被R4'取代；R4'獨(dú)立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基任選被NH2、氰基或鹵素-(CR3aR3b)n-(3至7元環(huán)烷基)或(CR3aR3b)n-(4至10元雜環(huán)烷基)取代，其中，所述烷基、烯基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'與它們各自鍵合的相應(yīng)的原子一起形成3至6元環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任選被鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；R5是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被鹵素取代；R6是-C(O)NHR7或氰基；R7是氫或C1-C6烷基；R8獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元雜芳基或5至6元芳基，其中，所述烷基或雜芳基或芳基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；R8'是氫、氘、鹵素、氰基、-OR5或NR11aNR11b；R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元環(huán)烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元雜環(huán)烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基各自任選被氟或C1-C3烷基取代；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟或氰基取代；R11a和R11b各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被OH取代；m獨(dú)立地是0、1或2；n獨(dú)立地是0或1；p獨(dú)立地是0或1；和t是0、1、2或3；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在本發(fā)明的一方面，R1是C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；-(CR3aR3b)m-(3至6元環(huán)烷基)；或具有一個(gè)至三個(gè)雜原子的-(CR3aR3b)m-(3至5元雜環(huán)烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C1-C6烷氧基取代；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R6是-C(O)NHR7或氰基；R7是氫；m獨(dú)立地是0或1。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了化合物，其中，R1是氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；甲基、乙基、丙基或異丙基，各自任選被一個(gè)至三個(gè)氟或氘取代；丙二烯、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、氧雜環(huán)丁烷或四氫呋喃，每個(gè)任選被氟或C1-C3烷基取代。在另一個(gè)方面，R2選自吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌啶-2-酮基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、噁唑烷基、噁唑烷-2-酮基、1,3-氧雜氮雜環(huán)己烷-2-酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基、嗎啉基、嗎啉-3-酮基、噻唑基、異噻唑基、異噻唑烷-1,1-二氧基(dioxidyl)、1,2-噻嗪烷1,1-二氧基(dioxidyl)、六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-吲哚-2(3H)-酮基、八氫-1H-異吲哚基、氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)基、氧雜環(huán)丁烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-氮雜環(huán)庚烷基、1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、環(huán)己-2-烯基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；其中，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至四個(gè)R4取代。在另一個(gè)方面，R2的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至四個(gè)R4取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成3至6元環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)F、Cl、OH、氰基、C1-C3烷基(任選被OH、F或Cl取代)、C1-C3氟烷基或C1-C6烷氧基取代；Rq獨(dú)立地是氫、氘或C1-C3烷基，其中，所述烷基任選被鹵素取代；R3a和R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立和任選地是鹵素；C1-C3烷基；C2-C4烯基；氧代；-OR5；-C(O)R10；-(CR3aR3b)n-(3至5元環(huán)烷基)；或-(CR3aR3b)n-(4至7元雜環(huán)烷基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OH、氰基、C1-C6烷氧基或-NR11aR11b取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3羥烷基、甲氧基或乙氧基取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；R5是氫、甲基或乙基；R9是苯基；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟或氰基取代；R11a和R11b各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；或其可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)方面，R4選自F、Cl、OH；任選被一個(gè)至五個(gè)氘、Cl、F、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基任選被一個(gè)至三個(gè)Cl、F、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3羥烷基、甲氧基或乙氧基取代；或兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-C(O)(CH2)tCN取代；或其可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III的化合物其中X和X'各自獨(dú)立地是CR8或N；Y獨(dú)立地是N或CR8'；條件是，X、X'或Y的至少一個(gè)不是N；R1是C1-C6烷基或C1-C6環(huán)烷基，其中，所述烷基或環(huán)烷基任選被氘、鹵素、OH、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)取代；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)(一、二、三、四或五次)獨(dú)立和任選地是鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元環(huán)烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至6元雜環(huán)烷基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OH、CN、-C(O)(CH2)tCN或-C1-C6烷氧基取代；-NR11aR11b；兩個(gè)R4與它們各自鍵合的相應(yīng)的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基任選被一個(gè)至三個(gè)F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、C1-C3羥烷基、甲氧基或乙氧基取代；R5是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟取代；R8獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元雜芳基或芳基，其中，所述烷基或雜芳基或芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；R8'是氫、氘、鹵素或氰基；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟或氰基取代；R11a和R11b各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被OH取代；n獨(dú)立地是0或1；和t是1、2或3；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在一方面，本發(fā)明涉及化合物，其中，Y是N；X和X'是CR8。在另一個(gè)方面，X和X'各自是CR8，Y是CR8'。在另一個(gè)方面，X和Y是N，X'是CR8。在另一個(gè)方面，X和是N，X'是CR8，Y是CR8'。在另一個(gè)方面，R1是C1-C3烷基，其中，所述烷基是任選被一個(gè)至三個(gè)氘、F、Cl或C1-C3烷氧基取代；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立和任選地是F；Cl；OH；或任選被一個(gè)至五個(gè)氘、Cl、F、OH、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或兩個(gè)R4與它們鍵合的相應(yīng)的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基任選被一個(gè)至三個(gè)Cl、F、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3二鹵代烷基、C1-C3三鹵代烷基、C1-C3羥烷基、甲氧基或乙氧基取代；或兩個(gè)R4與它們鍵合的碳一起形成4至6元雜環(huán)烷基，其中，所述雜環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或-C(O)(CH2)tCN取代。在另一個(gè)方面，R1是甲基、乙基、丙基或異丙基，其中，每個(gè)所述R1部分任選被氘、氟或甲氧基取代；R4獨(dú)立和任選地選自氟、OH、甲基、乙基、乙烯基、丙基，其中，所述甲基、乙基、乙烯基或丙基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟、OH或甲氧基取代；或兩個(gè)R4與它們鍵合的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基任選被一個(gè)至三個(gè)Cl、F、OH、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3二鹵代烷基、C1-C3三鹵代烷基、C1-C3羥烷基、甲氧基或乙氧基取代；R8獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IIIa的化合物其中X和X'各自獨(dú)立地是CR8或N；Y獨(dú)立地是N或CR8'；條件是，X、X'或Y的至少一個(gè)不是N；R1是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、鹵素、OH、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基取代；R3a和R3b各自獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；R4a和R4b各自獨(dú)立地是氫、氘、氟、OH、-OR5、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基或丙基，任選被一個(gè)至五個(gè)氘、氟、甲氧基或OH取代；R4c和R4d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立和任選地是鹵素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元環(huán)烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至6元雜環(huán)烷基)，其中，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選和獨(dú)立地被一個(gè)至五個(gè)氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；NH2；或R4c和R4d與它們鍵合的碳一起形成4至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其中，所述雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或R4a和R4c與它們鍵合的碳一起形成4至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其中，所述雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；R5是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氟取代；R8是氫、鹵素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被鹵素取代；R8'是氫、氘、鹵素或氰基；和n獨(dú)立地是0或1；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在一方面，本發(fā)明提供的R8是氫、甲基或氟；R1是任選被氘取代的甲基、乙基、異丙基或丙基；R4a是氫；任選被氘、氟、甲氧基取代的甲基、乙基或丙基；R4b是氫或氟；R4c是氫或OH；R4d是氫、氟、甲氧基或OH；或任選被1、2或3個(gè)氟取代的甲基；或任選被1、2、或3個(gè)氟取代的乙基；或R4c和R4d或者R4a和R4c與它們鍵合的碳一起形成任選被一個(gè)至三個(gè)氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代的環(huán)丙基；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及表1或3所描述的化合物；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及表2所描述的中間體化合物；或所述化合物的可藥用鹽，或所述化合物或所述鹽的互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成和制備表2所描述的中間體化合物的方法，如本文所描述的反應(yīng)路線和制備部分中所詳述。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及合成和制備表1或3的化合物的方法，如本文所描述的反應(yīng)路線和制備部分中所詳述。IRAK4適應(yīng)癥本發(fā)明的化合物還用于治療和/或預(yù)防IRAK酶介導(dǎo)或與其相關(guān)的疾病或病癥；所述方法包括：給予需要其的患者有效量的本發(fā)明的化合物。所述疾病可以是但不局限于下列類別：自身免疫疾病、炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、新陳代謝病、基于感染的疾病、基于創(chuàng)傷或組織損傷的疾病、纖維化疾病、遺傳性疾病、由IL1途徑的過度活性所導(dǎo)致的疾病、心血管疾病、血管疾病、心臟病、神經(jīng)病學(xué)疾病、神經(jīng)變性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肺疾病、呼吸道疾病、腎疾病、皮膚和/或皮膚病學(xué)疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、口腔疾病、疼痛和感覺疾病、造血疾病、關(guān)節(jié)疾病、肌肉疾病、骨疾病以及眼科和/或眼睛疾病。具體的自身免疫疾病包括但不局限于：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、過敏性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(以及產(chǎn)生到的并發(fā)癥)、Sj?gren's綜合癥、多發(fā)性硬化、哮喘、腎小球性腎炎、腸易激綜合征、炎癥性腸病、克羅恩氏病、強(qiáng)直性脊柱炎、Beh?et's疾病、狼瘡腎炎、硬皮病、系統(tǒng)性硬皮病、I型或幼體糖尿病、全身脫毛、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、抗磷脂抗體綜合癥、惡性貧血的萎縮性胃炎、自身免疫性脫發(fā)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性血小板減少、大皰性類天皰瘡、恰加斯式病、乳糜瀉、慢性肝炎、科根綜合征、皮膚肌炎、子宮內(nèi)膜異位、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯氏病、Guillain-Barré綜合癥、橋本氏病(或橋本氏甲狀腺炎)、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、自發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、膜性腎小球病、硬斑病、重癥肌無力、嗜眠病、天皰瘡、惡性貧血、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、多肌炎、夏科氏肝硬變、瑞特氏綜合癥、精神分裂癥、交感性眼炎、系統(tǒng)性硬化、顳動(dòng)脈炎、甲狀腺炎、血管炎、白癲風(fēng)、慢性陰部疼痛、Wegner's肉芽腫病、掌跖角化病、系統(tǒng)性發(fā)病的幼體萊特爾氏綜合征(SJIA)本文單獨(dú)列出的適應(yīng)癥。具體的炎性疾病包括但不局限于：慢性阻塞的肺疾病、呼吸道高響應(yīng)性、囊性纖維化、急性呼吸困難綜合癥、竇炎、鼻炎、牙齦炎、粥樣硬化、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、牙周病或本文單獨(dú)列出的適應(yīng)癥。具體疼痛病癥包括但不局限于：炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙疼痛、經(jīng)前疼痛、中樞性疼痛、灼傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、外傷后損傷、與腸易激綜合征相關(guān)的疼痛、痛風(fēng)、與本說明書列出的任何其它適應(yīng)癥或本文單獨(dú)列出的適應(yīng)癥相關(guān)的疼痛。具體的呼吸性、呼吸道和肺部病癥包括但不局限于：哮喘(可以包括慢性、晚期、支氣管、過敏性、內(nèi)因性、外因性或粉塵)、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、肺部的高動(dòng)脈壓、囊性纖維化、間質(zhì)性肺疾病、急性肺損傷、結(jié)節(jié)病、過敏性鼻炎、久咳、支氣管炎、復(fù)發(fā)性的氣道阻塞、肺氣腫或支氣管痙攣或本文單獨(dú)列出的疾病類型的適應(yīng)癥。具體的胃腸(GI)病癥包括但不局限于：腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、肝絞痛及其它膽病癥、腎絞痛、以腹瀉為主的IBS、與GI膨脹相關(guān)的疼痛、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、腸易激綜合征、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性的胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的變態(tài)反應(yīng)性疾病包括但不局限于：過敏癥、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性蕁麻疹、血管性水腫、變應(yīng)性哮喘、對食品、藥物、蟲咬、花粉的過敏性反應(yīng)；或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的基于感染的疾病包括但不局限于：敗血癥、膿毒性休克、病毒病、瘧疾、Lyme疾病、眼睛感染、結(jié)膜炎、Whipple疾病或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的基于創(chuàng)傷和組織損傷的病癥包括但不局限于：腎小球損傷、再灌注損傷(例如，心臟、腎、肺的再灌注損傷)、脊髓損傷、組織疤痕、組織粘附、組織修復(fù)、移植物排斥(例如，心臟、肺、骨髓、軟骨、角膜、腎、四肢、肝臟、肌肉、成肌細(xì)胞、胰腺、胰島、皮膚、神經(jīng)、小腸、氣管的移植物排斥)、超敏反應(yīng)或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的纖維化疾病包括但不局限于：特發(fā)性肺纖維化、肝臟纖維化、腎纖維化或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的由IL1途徑的過度活性所引起的疾病但不局限于：Cryopyrin相關(guān)的周期綜合癥、肌炎以及下面綜述所包括的適應(yīng)癥：C.A.Dinarello,A.Simon和J.W.M.vanderMeer,Treatinginflammationbyblockinginterleukin-1inabroadspectrumofdiseases,NatRevDrugDiscov,2012,11(8),633-652,http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800以及其中含有的附加信息，或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的眼科/眼睛疾病包括但不局限于：葡萄膜炎、年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性的黃斑水腫、角膜結(jié)膜炎、與Beh?et’s疾病相關(guān)的葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、角膜炎、鏡片誘導(dǎo)的葡萄膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、Graves'眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合癥、干燥性角膜結(jié)膜炎、小皰、虹膜睫狀體炎、交感性眼炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、眼睛新血管化、干眼綜合癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的關(guān)節(jié)、肌肉和骨病癥包括但不局限于：骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、手的糜爛性骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)纖維化/外傷性的膝蓋損傷、前部十字膝蓋韌帶撕裂、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、復(fù)發(fā)性的多灶性骨髓炎、Majeed綜合癥、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)的該腰脊椎、抗合成酶綜合癥、自發(fā)的炎性肌病、關(guān)節(jié)軟骨鈣質(zhì)沉著病、系統(tǒng)性發(fā)病的幼體萊特爾氏綜合征(SJIA)、痛風(fēng)和焦磷酸晶體關(guān)節(jié)炎或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的皮膚/皮膚病學(xué)疾病包括但不局限于：牛皮癬、特異性皮炎、皮膚狼瘡、痤瘡、皮膚肌炎、濕疹、瘙癢、硬皮病、Sweet綜合癥/嗜中性的皮膚病、嗜中性的脂膜炎、肢皮炎(膿皰性牛皮癬形式)或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的腎疾病包括但不局限于：急性腎損傷(AKI)(敗血癥-AKI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)-AKI、心臟手術(shù)-AKI、非心臟手術(shù)-AKI、移植手術(shù)-AKI順鉑-AKI、顯影/顯影劑誘導(dǎo)的AKI)、腎小球腎炎、IgA腎病、新月體性GN、狼瘡腎炎、HIV相關(guān)的腎病、膜狀腎病、C3腎小球病、致密淀積物疾病、ANCA血管炎、糖尿病性的腎病、溶血-尿毒癥的綜合癥、非典型性溶血-尿毒癥的綜合癥、腎病綜合癥、腎炎綜合癥、高血壓性腎硬化、ApoL1腎病、局灶性分節(jié)性的腎小球硬化癥、Alport綜合癥、Fanconi綜合癥、晶體性腎病、腎石病、腎病綜合癥、腎移植物排斥、淀粉樣變性、SJIA中的腎小球腎炎或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的遺傳性疾病包括但不局限于：家族性地中海熱(FMF)、CAPS(FCAS、Muckle-Wells綜合癥、NOMID/CINCA)、CAPS中的男性不育、NLRP12自身炎癥綜合癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的造血疾病包括但不局限于：溶血性貧血或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的肝臟疾病包括但不局限于：肝臟纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或本文單獨(dú)的肝臟疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的口腔疾病包括但不局限于：牙齦炎、牙周病或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。具體的新陳代謝病包括但不局限于：II型糖尿病(以及所產(chǎn)生的并發(fā)癥)、痛風(fēng)和高尿酸血癥、代謝綜合癥、胰島素耐受性、肥胖癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。本發(fā)明的化合物還用于治療選自下列的增殖疾病：良性或惡性腫瘤、實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨或甲狀腺癌、肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸的腺瘤、頸和頭部的腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增殖、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、惡性腺瘤、角化棘皮瘤、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、肺小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、惰性多發(fā)性骨髓瘤的郁積或血液學(xué)的惡性腫瘤(包括白血病、彌漫性的大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、ABCDLBCL、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、原發(fā)性滲透性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、Waldenstrom's巨球蛋白血癥(WM)、脾的邊緣區(qū)淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、血管內(nèi)的大B細(xì)胞淋巴瘤)或本文單獨(dú)疾病類型所列出的適應(yīng)癥。心血管病癥包括但不局限于：冠心病、急性冠狀動(dòng)脈的綜合癥、局部缺血性心臟病、第一次或復(fù)發(fā)性的心肌梗塞、繼發(fā)性的心肌梗塞、非ST段升高的心肌梗塞或ST段升高的心肌梗塞、缺血性的猝死、暫時(shí)性缺血性發(fā)作、周圍性的阻塞性動(dòng)脈疾病、心絞痛、粥樣硬化、高血壓、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)、舒張期功能障礙(例如，左心室的舒張期功能障礙、舒張期心力衰竭和舒張期充盈受損)、收縮期的功能障礙(例如，射血分?jǐn)?shù)降低的收縮期的心力衰竭)、血管炎、ANCA血管炎、后壁心肌梗塞心臟重新塑造心房纖顫、心律失常(心室)、缺血、肥厚型心肌病、心源性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈依從性削弱、心肌的壞疽病斑、血管損傷、左心室肥厚、噴血分?jǐn)?shù)降低、心臟病變、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚、冠狀動(dòng)脈的纖維素樣壞死、不利的重新塑造、中風(fēng)，等等，或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。還包括靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈的動(dòng)脈血栓、大腦動(dòng)脈血栓、腦血管栓塞、腎栓塞、肺栓塞和由下列引起的血栓：(a)人工瓣膜或其它植入物，(b)留置導(dǎo)管，(c)支架，(d)凡肺分流術(shù)，(e)血液透析，或(f)血液與促進(jìn)血栓的合成材料的表面接觸的其它過程。必須指出，血栓包括堵塞(例如，分流術(shù)之后的堵塞)和再閉塞(例如，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)期間或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)之后的再閉塞)。II型糖尿病的心血管并發(fā)癥與炎癥有關(guān)，相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可以用于治療糖尿病糖尿病性的并發(fā)癥，例如，大血管疾病、高血糖、代謝性綜合癥、葡糖耐量削弱、高尿酸血癥、糖尿、白內(nèi)障、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性的腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖癥、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥和胰島素耐受性綜合癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性病癥中，已經(jīng)證明了先天免疫和炎癥與疾病的聯(lián)系。因此，本發(fā)明的化合物尤其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性病癥(即，障礙或疾病)，例如，多發(fā)性硬化、偏頭痛；癲癇；阿爾海默氏癥；帕金森氏癥；腦損傷；中風(fēng)；腦血管疾病(包括腦動(dòng)脈硬化、大腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血和腦低氧-缺血)；認(rèn)知障礙(包括健忘癥、老年癡呆、HIV相關(guān)的癡呆、阿爾海默氏癥相關(guān)的癡呆、亨廷頓癥相關(guān)的癡呆、Lewy體癡呆、血管癡呆、藥物相關(guān)的癡呆、精神錯(cuò)亂和輕微的認(rèn)知損害)；智力缺陷(包括唐氏綜合癥和不穩(wěn)定的X綜合征)；睡眠障礙(包括嗜睡、生理節(jié)奏睡眠障礙、失眠、深眠狀態(tài)和睡眠缺乏)和精神病癥(例如，焦慮癥(包括急性精神緊張性障礙、廣泛焦慮癥、社交焦慮癥、恐慌障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和強(qiáng)迫性的強(qiáng)制性障礙)；人為障礙(包括急性幻覺性躁狂)；脈沖控制障礙(包括強(qiáng)制性賭博和間歇性暴發(fā)性障礙)；情緒障礙(包括雙相I障礙、雙相II障礙、躁狂癥、混合的激動(dòng)狀態(tài)、重度抑郁癥、慢性抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥、精神病性抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥)；精神運(yùn)動(dòng)障礙；精神障礙(包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣的障礙和妄想障礙)；藥癮(包括麻醉品依賴性、酒精中毒、苯丙胺依賴性、可卡因成癮、煙堿依賴性和藥物戒除綜合癥)；進(jìn)食障礙(包括厭食癥、貪食癥、狂食障礙、食欲過盛和食冰癖)；以及兒童精神病癥(包括注意力缺陷障礙、注意力缺陷/活動(dòng)亢進(jìn)障礙、行為障礙和孤獨(dú)癥)、肌營養(yǎng)的側(cè)索硬化、慢性疲勞綜合癥或本文單獨(dú)的疾病類型所列出的適應(yīng)癥。通常，給予有效治療本文所描述病癥的數(shù)量的本發(fā)明的化合物。通過任何合適的途徑、以適合于這種途徑的藥物組合物形式和意向治療的有效劑量給予本發(fā)明的化合物。使用藥用領(lǐng)域所熟知的臨床前和臨床途徑，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易確定治療醫(yī)學(xué)病癥的進(jìn)展所要求的化合物的治療有效劑量?？梢钥诜o予本發(fā)明的化合物?？诜o藥可以包括吞咽，使化合物進(jìn)入胃腸道，或可以使用口腔含化或舌下給藥，利用這種途徑，化合物直接從口腔進(jìn)入血液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以將本發(fā)明的化合物直接給予到血液、肌肉或內(nèi)臟器官中。腸胃外給藥的合適方法包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。腸胃外給藥的合適裝置包括針頭(包括顯微針)注射器、無針頭注射器和輸液技術(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以將本發(fā)明的化合物局部給予至皮膚或粘膜，即，經(jīng)皮或透皮給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以通過鼻內(nèi)或吸入來給予本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以直腸或陰道給予本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以對眼睛或耳朵直接給予本發(fā)明的化合物。所述化合物和/或含有所述化合物的組合物的劑量方案基于各種因素，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)病癥；病癥的嚴(yán)重程度；給藥途徑；以及所使用的具體化合物的活性。由此，劑量方案可以相差很大。每天每千克體重大約0.01mg至大約100mg的劑量等級水平，可用于治療上述病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝?以單一劑量或分開劑量給藥)通常為大約0.01至大約100mg/kg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0.1至大約50mg/kg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，總?cè)談┝繛榇蠹s0.5至大約30mg/kg(即，每千克體重的本發(fā)明化合物的mg數(shù))。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為0.01至10mg/kg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為0.1至1.0mg/kg/天。劑量單位組合物可以含有這種數(shù)量或其構(gòu)成日劑量的約量。在許多情況下，每天可以重復(fù)多次給予化合物(通常不多于4次)。如果需要的話，每天多劑量典型地可以用于增加總?cè)談┝?。對于口服給藥，可以提供片劑形式的組合物，片劑含有大約0.01mg至大約500mg的活性成分，或在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有大約1mg至大約100mg的活性成分。對于靜脈內(nèi)給藥，在以恒定速率輸液期間，劑量可以在大約0.1至大約10mg/kg/分鐘的范圍。按照本發(fā)明的合適患者包括哺乳動(dòng)物患者。按照本發(fā)明的哺乳動(dòng)物包括但不局限于：犬、貓、牛、山羊、馬、羊、豬、嚙齒類、兔類動(dòng)物、靈長類，等等，并且包括在子宮內(nèi)的哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，人是合適的患者。人類患者可以是成年人和在任何一個(gè)發(fā)育階段的人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一或多種本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療本文列舉的病癥。為了治療上面提到的病癥，可以以化合物本身的形式給予本發(fā)明的化合物?；蛘?，藥用鹽適合于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這是由于它們相對于母體化合物具有更大的水溶性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物。這種藥物組合物包括本發(fā)明的化合物與藥用載體。載體可以是固體、液體或它們兩者，并且可以與所述化合物一起配制為單位劑量組合物，例如，片劑，其可以含有0.05%至95%重量的活性化合物。本發(fā)明化合物可以與作為靶向藥物載體的合適的聚合物結(jié)合。還可以存在其它藥理學(xué)活性物質(zhì)?？梢酝ㄟ^任何合適的途徑、優(yōu)選以適合于這種途徑的藥物組合物形式和意向治療的有效劑量給予本發(fā)明的化合物?；钚曰衔锖徒M合物，例如，可以口服、直腸、胃腸外或局部給藥。例如，固體劑量形式的口服給藥可以存在于分散單位中，例如，硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、糖錠或片劑，各自含有預(yù)定數(shù)量的至少一種本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥可以是粉劑或顆粒劑形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑量形式是舌下給藥，例如，糖錠。在這種固體劑型中，式I的化合物通常與一或多種助劑相結(jié)合。這種膠囊劑或片劑可以含有控制釋放制劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包括緩沖劑，或可以與腸溶衣一起制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥可以是液體劑量形式?？诜o藥的液體劑型包括，例如，含有在本領(lǐng)域普遍使用的惰性稀釋劑(例如，水)的藥用乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這種組合物還可以包含助劑，例如，濕潤、乳化、懸浮、調(diào)味(例如甜味)和/或芳香劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括腸胃外劑量形式?！澳c胃外給藥”包括，例如，皮下注射、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射和輸液。注射制劑(例如，無菌的注射水性或油性懸浮液)可以按照已知技術(shù)、使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑來配制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括局部劑量形式。“局部給藥”包括，例如，透皮給藥，例如，通過透皮貼片或離子電滲裝置，眼內(nèi)給藥或鼻內(nèi)或吸入給藥。局部給藥的組合物還包括，例如，局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏劑和乳膏劑。局部制劑可以包括能夠增加活性成分通過皮膚或其它病區(qū)的吸收或滲透的化合物。當(dāng)通過透皮裝置給予本發(fā)明的化合物時(shí)，使用儲(chǔ)池和多孔膜類型或固體基質(zhì)種類的貼片，完成給藥。為此目的，典型的制劑包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、撲粉、敷料、泡沫體、膜劑、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、綁帶和微乳劑。還可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白凡士林、丙三醇、聚乙二醇和丙二醇?？梢該饺霛B透增強(qiáng)劑；參見，例如，J.Pharm.Sci.,88(10),955-958,byFinnin和Morgan(1999年10月)。適合于局部給予至眼睛的制劑包括，例如，滴眼劑，其中，將本發(fā)明的化合物溶解或懸浮在合適的載體中。適合于眼睛或耳部給藥的典型制劑可以是在等滲無菌鹽水(調(diào)節(jié)pH值)中的微粉化混懸劑或溶液劑的滴液形式。適合于眼睛和耳部給藥的其它制劑包括軟膏劑、可生物降解的(例如，可吸收的凝膠海棉、膠原)和不能生物降解的(例如，硅氧烷)植入物、薄片、鏡片和顆?；蚨嗯菹到y(tǒng)，例如，類脂泡囊或脂質(zhì)體?？梢耘c防腐劑(例如，苯扎氯銨)一起使用聚合物，例如，交聯(lián)的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸，纖維素聚合物，例如，羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多糖聚合物，例如，瓊脂糖膠質(zhì)。還可以通過離子電滲方式遞送這種制劑。對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，通過患者擠壓或抽吸容器，可從泵噴霧容器中方便地遞送溶液劑或混懸劑形式的本發(fā)明的活性化合物，或借助于合適的發(fā)射劑，從增壓容器或霧化器中噴射氣溶膠遞送該化合物。適合于鼻內(nèi)給藥的制劑通常以干粉形式從干粉吸入器中給藥(單獨(dú)、混合物形式，例如，與乳糖干混合，或混合的組分微粒形式，例如，與磷脂混合，例如，磷脂酰膽堿)，或從增壓容器、泵、噴霧、噴霧器(優(yōu)選，使用電水動(dòng)力學(xué)的噴霧器，產(chǎn)生細(xì)霧劑)或霧化器中噴射氣溶膠，可以使用或不使用合適的發(fā)射劑，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對于鼻內(nèi)使用，粉劑可以包含生物粘附劑，例如，殼聚糖或環(huán)糊精。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括直腸劑量形式。這種直腸劑量形式可以是，例如，栓劑形式?？煽芍浅Ｒ?guī)栓劑基質(zhì)，但視情況而定，可以使用各種替換物。還可以使用藥物領(lǐng)域已知的其它載體材料和給藥模式。可以利用藥學(xué)的任何眾所周知的技術(shù)，制備本發(fā)明的藥物組合物，例如，有效的制劑和給藥方法。上面與有效制劑和給藥方法有關(guān)的因素在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?，并且在?biāo)準(zhǔn)教科書中進(jìn)行了描述。例如，下列文獻(xiàn)論述了藥物的制劑：Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania,1975;Liberman等人，Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;以及Kibbe等人，Eds.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(3rdEd.),AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,1999。在治療各種病癥或疾病狀態(tài)的過程中，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或與其它治療劑聯(lián)用?？梢酝瑫r(shí)給予(在相同的劑型中，或在單獨(dú)的劑型中)或順序給予本發(fā)明的化合物及其它治療劑。可以同時(shí)、并行或順序給予兩種或多種化合物。另外，通過在給藥之前，將化合物混合，或通過在相同的時(shí)間點(diǎn)，但在不同的解剖部位，或使用不同的給藥途徑，給予所述化合物，可以進(jìn)行同時(shí)給藥。短語“并行給藥”、“共同給藥”、“同時(shí)給藥”和“同時(shí)給予”是指聯(lián)合給予所述化合物。本發(fā)明包括以式I化合物的形式提供的IRAK抑制劑化合物和一或多種其它藥用活性劑的聯(lián)用藥的用途。如果給予活性劑的聯(lián)用藥，則可以在單獨(dú)的劑型或合并的單一劑型中，順序或同時(shí)給予它們。相應(yīng)地，本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有適量的：(a)包含式I的化合物或所述化合物的藥用鹽的第一個(gè)藥劑；(b)第二個(gè)藥用活性劑；和(c)藥用載體、賦形劑或稀釋劑?？梢詥为?dú)給予本發(fā)明的化合物，或與一或多種其它治療劑聯(lián)用。“聯(lián)合給藥”或“聯(lián)合治療”是指，并行給予所治療的哺乳動(dòng)物本發(fā)明的化合物和一或多種其它治療劑。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，可以同時(shí)給予每個(gè)組分，或在不同的時(shí)間點(diǎn)以任何順序給藥。由此，可以獨(dú)立地給予每個(gè)組分，但在時(shí)間上應(yīng)該充分接近，以便提供目標(biāo)治療效果。由此，本文所描述的預(yù)防和治療方法包括使用聯(lián)合藥劑。給予哺乳動(dòng)物（包括人）治療有效量的聯(lián)合藥劑。“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的數(shù)量，當(dāng)單獨(dú)給予或與其它治療劑聯(lián)合給予哺乳動(dòng)物本發(fā)明的化合物時(shí)，這種數(shù)量可有效治療目標(biāo)疾病/病癥，例如，炎性病癥，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。還參見，T.Koutsokeras和T.Healy,Systemiclupuserythematosusandlupusnephritis,NatRevDrugDiscov,2014,13(3),173-174，治療狼瘡所使用的治療劑。尤其是，預(yù)期可以與下列治療劑一起給予本發(fā)明的化合物：非甾體抗炎癥的藥物(NSAID)，包括但不局限于：非選擇性的COX1/2抑制劑，例如，吡羅昔康、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、布洛芬、依托度酸、甲滅酸、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮(例如，苯丁唑酮)、水楊酸鹽(例如，阿司匹林)；選擇性的COX2抑制劑，例如：西樂葆、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔、美洛昔康；免疫調(diào)節(jié)劑和/或消炎藥，包括但不局限于：氨甲喋呤、來氟米特、環(huán)索奈德氯喹、羥氯奎、d-青霉胺、金諾芬、柳氮磺吡啶、金硫蘋果酸鈉、環(huán)孢靈、硫唑嘌呤、可瑪林、羥基脲、類視黃醇、富馬酸鹽(例如，一甲基和二甲基富馬酸鹽)、乙酸格拉默(glatiramer)、米托蒽醌、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特、麥考酚酸莫酯和環(huán)磷酰胺、拉喹莫德(laquinimod)、voclosporin、PUR-118、AMG357、AMG811、BCT197；抗瘧藥，包括但不局限于：羥氯奎(Plaquenil)和氯喹(Aralen)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、美沙拉秦(mesalamine)(Asacol)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)：抗生素，包括但不局限于：甲硝噠唑或環(huán)丙沙星；抗TNFα藥劑，包括但不局限于：因福利美、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗(certolizumabpegol)、戈利木單抗(golimumab)和依那西普；抗CD20藥劑，包括但不局限于：利妥昔單抗(rituximab)、ocrelizumab、奧法木單抗(ofatumumab)和PF-05280586；止瀉藥，例如，地芬諾酯(Lomotil)和洛哌丁胺(Imodium)；膽汁酸結(jié)合劑，例如，考來烯胺、阿洛司瓊(lotronex)和ubiprostone(Amitiza)；通便劑，例如，氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax)、Dulcolax、Correctol和Senokot，以及抗膽堿能藥或解痙藥，例如，雙環(huán)維林(Bentyl)；T淋巴細(xì)胞活化抑制劑，包括但不局限于：阿巴西普：抗IL1治療，包括但不局限于：阿那白滯素、利洛納塞(rilonacept)、卡那單抗(canakinumab)、gevokizumab、MABp1和MEDI-8968；可以口服、吸入、注射、局部、直腸、通過眼睛遞送給藥的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：倍他米松、脫氫可的松、氫化可的松、氫化潑尼松、氟尼縮松、醋酸曲安奈德(triamcinolineacetonide)、倍氯米松、二丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、糠酸莫美松、醋酸氟輕松、去羥米松、甲基強(qiáng)的松龍或PF-04171327；氨基水楊酸衍生物，包括但不局限于：柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；抗α4整聯(lián)蛋白藥劑，包括但不局限于：那他珠單抗(natalizumab)；αα1-或α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，包括但不局限于：六氫脫氧麻黃堿、苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃堿或鹽酸萘唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸丁芐唑啉或鹽酸丁腎素；ββ-腎上腺素能激動(dòng)劑，包括但不局限于：間羥異丙腎上腺素、異丙(去甲)腎上腺素(isoprotenerol)、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、叔丁喘寧、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸botolterol、吡布特羅；抗膽堿能藥劑，包括但不局限于：異丙托溴銨、噻托溴胺、氧托溴銨、阿地溴銨(aclindiniumbromide)、胃長寧、哌侖西平(pirenzipine)或替侖西平(telenzepine)；吸入式長效beta-激動(dòng)劑、長效毒蕈堿拮抗劑和長效皮質(zhì)類甾醇，包括但不局限于：下列參考文獻(xiàn)所包括的那些：Y.Mushtaq,TheCOPDpipeline,NatRevDrugDiscov,2014,13(4),253-254。http://dx.doi.org/10.1038/nrd425；白細(xì)胞三烯途徑調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：5-LO抑制劑(例如，棄白通)、FLAP拮抗劑(例如，維夫拉朋(veliflapon)、非夫拉朋(fiboflapon))、LTD4拮抗劑(例如，孟魯司特、扎魯司特或普侖司特；H1受體拮抗劑，包括但不局限于：西替利嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯丁或撲爾敏；PDE4抑制劑，包括但不局限于：阿普司特(apremilast)、羅氟司特或AN2728；維生素D受體調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：帕立骨化醇(paricalcitol)；Nrf2途徑活化劑，包括但不局限于：富馬酸鹽、蘿卜硫素(sulfurophane)和甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)；RAR相關(guān)的孤兒受體(ROR)家族的調(diào)節(jié)劑，尤其是RORg；趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑和/或拮抗劑，包括但不局限于：CCR2拮抗劑(例如，CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872、NOX-E36)、CCR2/5拮抗劑(例如，PF-4634817)、CCR9(例如，vercirnon、CCX507)、CCR1調(diào)節(jié)劑、CCR4調(diào)節(jié)劑、CCR5調(diào)節(jié)劑、CCR6調(diào)節(jié)劑、CXCR6調(diào)節(jié)劑、CXCR7調(diào)節(jié)劑)和CXCR2調(diào)節(jié)劑(例如，danirixin、AZD5069)；前列腺素，包括但不局限于：前列環(huán)素；PDE5抑制劑，包括但不局限于：西地那非、PF-489791、伐地那非和他達(dá)拉非(tadalafil)；內(nèi)皮肽受體拮抗劑，包括但不局限于：波生坦、安立生坦(ambrisentan)、sparsentan、阿曲生坦(atrasentan)、zibotentan和馬西替坦(macitentan)；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑，包括但不局限于：利奧西呱(riociguat)；干擾素，包括但不局限于：干擾素β-1a、干擾素β-1b；鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：芬戈莫德(fingolimod)、ponesimod；補(bǔ)體途徑的抑制劑，包括但不局限于：C5aR拮抗劑(例如，CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制劑(例如，依庫珠單抗(eculizumab))、補(bǔ)體因子B和D的抑制劑、MASP2的抑制劑(例如，OMS-721)和ARC-1905；Janus激酶(一或多種JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)的抑制劑，包括但不局限于：decernotinib、賽度替尼(cerdulatinib)、JTE-052、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、baricitinib、peficitinib、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543和PF-06263276；其它抗炎癥的或免疫調(diào)節(jié)激酶的抑制劑，包括但不局限于：脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑、p38MAP激酶抑制劑(例如，PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、賽馬莫德(semapimod)、pexmetinib、ARRY-797、RV-568、度馬莫得(dilmapimod)、ralimetinib)、PI3K抑制劑(例如，GSK-2126458、pilaralisib、GSK-2269557)、PI3Kg和/或PI3Kd抑制劑(例如，CAL-101/GS-1101、duvelisib)、JNK抑制劑、ERK1和/或2抑制劑、IKKb抑制劑、BTK抑制劑、ITK抑制劑、ASK1抑制劑(例如，GS-4997)、PKC抑制劑(例如，sotrastaurin)、TrkA拮抗劑(例如，CT-327)、MEK1抑制劑(例如，E6201)；抗氧化劑，包括但不局限于：髓過氧物酶抑制劑(例如，AZD-3241)、NOX4及其它NOX酶(例如，GKT-137831)和N-乙酰半胱氨酸；IL5的抑制劑，包括但不局限于：美泊珠單抗、瑞利珠單抗(reslizumab)和benralizumab；IL4的抑制劑，包括但不局限于：帕考珠單抗(pascolizumab)、altrakincept和pitrakinra；IL13的抑制劑，包括但不局限于：tralokinumab、anrukinzumab和lebrikizumab；抗IL6藥劑，包括但不局限于：托珠單抗(tocilizumab)、olokizumab、siltuximab、PF-4236921和sirukumab；IL17/IL17R的抑制劑/拮抗劑，包括但不局限于：蘇金單抗(secukinumab)、RG-7624、brodalumab和ixekizumab；IL12和/或IL23的拮抗劑，包括但不局限于：tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和AMG139；IL33的抑制劑，包括但不局限于：AMG282；IL9的抑制劑，包括但不局限于：MEDI-528；GM-CSF的抑制劑，包括但不局限于：MT203；抗CD4藥劑，包括但不局限于：tregalizumab和rigerimod；CRTH2拮抗劑，包括但不局限于：AZD-1981；B淋巴細(xì)胞刺激物抑制劑(BLYS；亦稱BAFF)、通常在SLE患者中升高的蛋白的抑制劑，包括但不局限于：地諾單抗(belimumab)、tabalumab、blisibimod和atacicept；CD22-特異性單克隆抗體，包括但不局限于：依帕珠單抗；干擾素-α的抑制劑，包括但不局限于：sifalimumab和rontalizumab；I型干擾素受體的抑制劑，包括但不局限于：MEDI-546；FcγRIIB激動(dòng)劑，包括但不局限于：SM-101；熱休克蛋白10(Hsp10，亦稱伴侶蛋白10或EPF)的改性和/或重組形式，包括但不局限于：INV-103；TNF超家族受體12A(TWEAK受體)的抑制劑，包括但不局限于：BIIB-023、enavatuzumab和RG-7212；黃嘌呤氧化酶的抑制劑，包括但不局限于：別嘌醇、苯溴馬隆、非布索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)、硫嘌呤醇(tisopurine)和肌醇；URAT1(亦稱SLC22A12)的抑制劑，包括但不局限于：雷西納德(lesinurad)、RDEA3170、UR1102和levotofispam；痛風(fēng)和/或降低尿酸水平的其它治療，包括但不局限于：秋水仙堿、pegloticase、苯碘達(dá)隆、isobrominidione、BCX4208和arhalofenate；toll類受體(TLR)的抑制劑，包括但不局限于：TLR7、TLR8、TLR9中的一或多種(例如，IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2和/或TLR4(例如，VB-201、OPN-305)；TLR的激動(dòng)劑，包括但不局限于：TLR7(例如，GSK2245035、AZD8848)、TLR9(例如，AZD1419)；活化劑SIRT1，包括但不局限于：SRT2104；A3受體激動(dòng)劑，包括但不局限于：CF101；治療牛皮癬使用的其它藥劑，包括但不局限于：IDP-118、LAS41004、LEO80185、LEO90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、cimzia、優(yōu)特克單抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH900222、ACT-128800、AEB071、阿利維A酸(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、hectoral(度骨化醇(doxercalciferol))、LEO22811、Ly3009104(INCB28050)、卡泊三烯(calcipotriene)泡沫體(STF115469)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690,550)、M518101和CycloPsorb?；抗纖維化藥劑，包括但不局限于：吡非尼酮(pirfenidone)、LOXL2的抑制劑(例如，Simtuzumab)、FT-011、epiregulin和/或TGFα的調(diào)節(jié)劑(例如，LY-3016859)、TGFβ的調(diào)節(jié)劑(例如，LY-2382770、fresolimumab)；脯氨?；u化酶抑制劑，包括但不局限于：GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934和DS-1093；粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞菌落-刺激因子的抑制劑，包括但不局限于：GSK3196165(MOR103)、PD-0360324和mavrilimumab；MAdCAM和/或α4β7整聯(lián)蛋白的抑制劑，包括但不局限于：PF-00547659和MEDI7183(abrilumab)；結(jié)締組織生長因子(CTGF)的抑制劑，包括但不局限于：PF-06473871；組織蛋白酶C的抑制劑，包括但不局限于：GSK2793660；可溶性環(huán)氧水解酶的抑制劑，包括但不局限于：GSK2269557；TNFR1相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的抑制劑，包括但不局限于：GSK2862277；抗CD19藥劑，包括但不局限于：MEDI-551和AMG729；抗B7RP1藥劑/ICOS配體的抑制劑，包括但不局限于：MEDI5872和AMG-557；胸腺基質(zhì)淋巴蛋白的抑制劑，包括但不局限于：AMG157；IL2的抑制劑，包括但不局限于：達(dá)(克)珠單抗；亮氨酸富集的重復(fù)神經(jīng)元蛋白6A的抑制劑，包括但不局限于：抗Lingo(Biogen)；整聯(lián)蛋白的抑制劑，包括但不局限于：alpha-V/beta-6(STX-100)和alpha-V/beta-3(VPI-2690B)；抗CD40L藥劑，包括但不局限于：CDP-7657；多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：ABT-614；半乳凝素(galectin)-3的抑制劑和/或調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：GCS-100和GR-MD-02；治療糖尿病性腎病的藥劑，包括但不局限于：DA-9801和ASP-8232；治療急性腎損傷的藥劑，包括但不局限于：THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3和MTP-131；炎癥小體(inflammasomes)的調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：NLRP3的抑制劑；溴結(jié)構(gòu)域(bromodomains)的調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于：BRD4；GPR43的調(diào)節(jié)劑；和TRP通道的抑制劑，包括但不局限于：TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6和TRPC6。其它治療劑包括：抗凝血?jiǎng)┗蚰桃种苿⒖寡“寤蜓“逡种苿?、凝血抑制劑、溶解血栓劑或纖維蛋白溶解劑、抗心律不齊劑、抗高血壓劑、鈣通道阻斷劑(L型和T型)、強(qiáng)心苷、利尿劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NO給予劑，例如，有機(jī)硝酸鹽，NO促進(jìn)劑，例如，磷酸二酯酶抑制劑、膽固醇/脂質(zhì)降低劑和脂質(zhì)特性治療、抗糖尿病劑、興奮劑、消炎劑(甾體和非甾體)、抗骨質(zhì)疏松劑、激素替代治療、口服避孕劑、抗肥胖劑、抗焦慮劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗?jié)儎┖臀甘彻芊戳鲃?、生長激素和/或生長激素促泌劑、甲狀腺類似物(包括甲狀腺激素受體拮抗劑)、抗感染劑、抗病毒劑、抗菌劑和抗真菌劑。在ICU環(huán)境下使用的藥劑包括，例如，多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、硝化甘油、硝普鹽，等等?？捎糜谥委熝苎椎穆?lián)用藥劑包括，例如，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、麥考酚酸、嗎乙(mofetil)、利妥昔單抗(rituximab)，等等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了聯(lián)用藥，其中，第二個(gè)藥劑為至少一種選自下列的藥劑：因子Xa抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶解血栓劑和纖維蛋白溶解劑。示范性的因子Xa抑制劑包括阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的合適的抗凝血?jiǎng)┑睦影ǎ焊嗡?例如，未級分的和低分子量肝素，例如，依諾肝素和達(dá)特肝素(dalteparin))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二個(gè)藥劑為至少一種選自下列的藥劑：華法林、未分級肝素、低分子量肝素、合成戊糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、雙氯芬酸、硫氧唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗、美加拉群(melagatran)、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、組織纖溶酶原激活物、改進(jìn)的組織纖溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶和鏈激酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥劑為至少一種抗血小板藥劑。尤其優(yōu)選的抗血小板藥劑是阿司匹林和氯吡格雷。本文使用的術(shù)語抗血小板藥劑(或血小板抑制劑)，表示抑制血小板功能的藥劑，例如，抑制血小板的凝聚、粘附或顆粒狀分泌物。藥劑包括但不局限于：各種已知的非甾體抗炎癥的藥物(NSAID)，例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、雙氯芬酸、硫氧唑酮、吡羅昔康以及其藥用鹽或前體藥物。NSAIDS當(dāng)中，優(yōu)選阿司匹林(乙酰水楊酸或ASA)和COX-2抑制劑，例如，西樂葆或吡羅昔康。其它合適的血小板抑制藥劑包括：IIb/IIIa拮抗劑(例如，替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)和阿昔單抗)、血栓烷-A2-受體拮抗劑(例如，伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A2-合成酶抑制劑、PDE-III抑制劑(例如，Pletal、雙嘧達(dá)莫)以及其藥用鹽或前體藥物。本文使用的術(shù)語抗血小板藥劑(或血小板抑制劑)還包括ADP(腺苷二磷酸)受體拮抗劑，優(yōu)選，嘌呤能受體P2Y1和P2Y12的拮抗劑，更加優(yōu)選P2Y12的拮抗劑。優(yōu)選的P2Y12受體拮抗劑包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定和氯吡格雷，包括其藥用鹽或前體藥物。氯吡格雷是更加優(yōu)選的藥劑。噻氯匹定和氯吡格雷也是優(yōu)選的化合物，這是由于已知它們在使用中對于胃腸道很柔和。本文使用的術(shù)語凝血抑制劑(或抗凝血因子藥劑)表示絲氨酸蛋白酶凝血因子的抑制劑。通過抑制凝血因子，各種凝血因子介導(dǎo)的過程受到破壞，例如，凝血因子介導(dǎo)的血小板活化(簡而言之，例如，血小板的凝聚和/或纖溶酶原激活物抑制劑-1和/或血清素的顆粒狀分泌物)和/或纖維形成。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知許多凝血抑制劑，在與本發(fā)明化合物的聯(lián)用藥中包括這些抑制劑。這種抑制劑包括但不局限于：硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班和美加拉群(melagatran)包括其藥用鹽和前體藥物。硼精氨酸衍生物和硼肽包括：硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如，賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸、高精氨酸的C端alpha-氨基硼酸衍生物，以及其相應(yīng)的異硫脲類似物。本文使用的術(shù)語水蛭素包括：水蛭素的合適的衍生物或類似物，本文稱為水蛭肽(hirulogs)，例如，二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)。本文使用的術(shù)語溶栓劑或纖維蛋白溶解劑(或溶栓劑或溶解血纖維蛋白的藥劑)表示能夠溶解血塊(血栓)的藥劑。這種藥劑包括：組織纖溶酶原活化劑(天然或重組)和其修改型、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制劑、PAI-1抑制劑(即，組織纖溶酶原激活物抑制劑的滅活劑)、alpha2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑和乙酰化的纖溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物，包括其藥用鹽或前體藥物。本文使用的術(shù)語阿尼普酶是指乙?；睦w溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物，例如，如EP028,489所描述，本文以引證的方式結(jié)合其公開內(nèi)容。本文使用的術(shù)語尿激酶表示雙和單鏈尿激酶，在本文中，后者還稱為尿激酶原。合適的抗心律失常藥劑的例子包括：I類藥劑(例如，丙胺苯丙酮)；II類藥劑(例如，美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛(carvadiol)和普奈洛爾)；III類藥劑(例如，梭達(dá)羅、多非利特、胺碘酮、阿齊利特和伊布利特(ibutilide))；IV類藥劑(例如，硫氮卓酮和維拉帕米)；K+通道開放劑，例如，IAch抑制劑，以及IKur抑制劑(例如，WO01/40231公開的那些化合物)。本發(fā)明的化合物可以與抗高血壓藥聯(lián)用，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(例如，血壓測量)，可以容易地測定這種抗高血壓活性?？垢哐獕核巹┑暮线m例子包括：α腎上腺素能阻斷劑；β腎上腺素能阻斷劑；鈣通道阻斷劑(例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平和氨氯地平)；血管擴(kuò)張劑(例如，肼苯噠嗪)、利尿藥(diruetics)(例如，氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、雙氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、托拉塞米(torsemide)、利尿磺胺、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺內(nèi)酯)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、噴托普利(Pentopril)、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)；AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、伊貝沙坦、丙戊沙坦)；ET受體拮抗劑(例如、塞塔生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和美國專利號(hào)5,612,359和6,043,265)公開的化合物；雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO00/01389公開的化合物)；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，gemopatrilat和硝酸鹽)。示范性的抗心絞痛藥劑是伊伐布雷定(ivabradine)。合適的鈣通道阻斷劑(L型或T型)的例子包括地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平以及mybefradil。合適的強(qiáng)心苷的例子包括迪吉塔利和烏本苷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與一或多種利尿劑共同給予。合適的利尿劑的例子包括：(a)髓袢利尿劑，例如，利尿磺胺(例如，LASIX?)、托拉塞米(torsemide)(例如，DEMADEX?)、布美他尼(bemetanide)(例如，BUMEX?)和依他尼酸(例如，EDECRIN?)；(b)噻嗪型利尿劑，例如，氯噻嗪(例如，DIURIL?、ESIDRIX?或HYDRODIURIL?)、雙氫氯噻嗪(例如，MICROZIDE?或ORETIC?)、芐噻嗪、雙氫氟噻嗪(例如，SALURON?)、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪和吲達(dá)帕胺(例如，LOZOL?)；(c)苯并吡咯酮型利尿劑，例如，氯噻酮(例如，HYGROTON?)和美托拉宗(例如，ZAROXOLYN?)；(d)喹唑啉型利尿劑，例如，喹噻酮；和(e)保鉀利尿劑，例如，三氨蝶啶(例如，DYRENIUM?)和阿米洛利(例如，MIDAMOR?或MODURETIC?)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與髓袢利尿藥共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，髓袢利尿藥選自利尿磺胺和托拉塞米(torsemide)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物可以與利尿磺胺共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物可以與托拉塞米(torsemide)共同給予，后者可以任選是托拉塞米(torsemide)的控制或緩釋形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與噻嗪型利尿劑共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，噻嗪型利尿劑選自氯噻嗪和雙氫氯噻嗪。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物可以與氯噻嗪共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物可以與雙氫氯噻嗪共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物可以與苯并吡咯酮型利尿劑共同給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯并吡咯酮型利尿劑是氯噻酮。合適的聯(lián)用藥鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的例子包括螺內(nèi)酯(sprionolactone)和依普利酮。合適的聯(lián)用藥磷酸二酯酶抑制劑的例子包括：PDEIII抑制劑(例如，西洛他唑)；和PDEV抑制劑(例如，西地那非)。本發(fā)明的化合物可以與膽固醇調(diào)節(jié)劑(包括膽固醇降低劑)聯(lián)用，例如，脂肪酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑、HMG-CoA合酶基因表達(dá)抑制劑、MTP/ApoB分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、鯊烯環(huán)化酶抑制劑、合并的鯊烯環(huán)氧酶/鯊烯環(huán)化酶抑制劑、貝特類(fibrate)、煙堿酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑或藥劑，例如，米泊美生(mipomersen)。合適的膽固醇/脂質(zhì)降低劑和脂質(zhì)特性治療的例子包括：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、NK-104(也叫作伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也叫作羅蘇伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鯊烯合成酶抑制劑；貝特類(fibrate)；膽汁酸螯合劑(例如，消膽胺)；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂氧化酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；以及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。消炎劑還包括sPLA2和lpPLA2抑制劑(例如，darapladib)、5LO抑制劑(例如，atrelueton)以及IL-1和IL-1r拮抗劑(例如，卡那單抗(canakinumab))。其它動(dòng)脈粥樣硬化藥劑包括：調(diào)節(jié)PCSK9的作用的藥劑，例如，所謂的bococizumab。II型糖尿病的心血管并發(fā)癥與MPO的不利水平有關(guān)，相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可以與抗糖尿病的藥劑聯(lián)用，尤其是抗II型糖尿病的藥劑。合適的抗糖尿病藥劑的例子包括(例如，胰島素、二甲雙胍(metfomin)、DPPIV抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑、類似物和模擬物、SGLT1和SGLT2抑制劑)。合適的抗糖尿病藥劑包括：乙?；?CoA羧化酶-(ACC)抑制劑，例如，WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508所描述的那些，二脂酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)抑制劑，例如，WO09016462或WO2010086820所描述的那些，AZD7687或LCQ908、二脂酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶2(DGAT-2)抑制劑、單酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺酰脲(例如，醋酸己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列甲嗪、優(yōu)降糖、格列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲和甲苯磺丁脲)、美格替耐、α-淀粉酶抑制劑(例如，tendamistat、萃他丁(trestatin)和AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制劑(例如，阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如，脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列醇、帕地霉素(pradimicin)-Q和柳氮定(salbostatin))、PPARγ激動(dòng)劑(例如，巴格列酮、環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、依沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮和羅格列酮)、PPARα/γ激動(dòng)劑(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、雙縮胍(例如，二甲雙胍)、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)調(diào)節(jié)劑，例如，激動(dòng)劑(例如，exendin-3和exendin-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯泰(albiglutide)、依澤那太(Byetta?)、阿必魯泰(albiglutide)、利西拉來(lixisenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如，trodusquemine、hyrtiosal提取物，以及Zhang,S.等人在DrugDiscoveryToday,12(9/10),373-381(2007)中公開的化合物)、SIRT-1抑制劑(例如，白藜蘆醇、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如，WO2005116014中的那些、西他列汀、維格列汀(vildagliptin)、阿洛利停(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun氨基-端激酶(JNK)抑制劑、葡糖激酶活化劑(GKa)，例如，WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482所描述的那些、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰島素、胰島素模擬物、糖原磷酸化酶抑制劑(例如，GSK1362885)、VPAC2受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑，例如，E.C.Chao等人在NatureReviewsDrugDiscovery9,551-559(2010年7月)中所描述的那些，包括達(dá)格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211，以及WO2010023594中的那些，胰高血糖素受體調(diào)節(jié)劑，例如，Demong,D.E.等人在AnnualReportsinMedicinalChemistry2008,43,119-137中所描述的那些，GPR119調(diào)節(jié)劑，尤其是激動(dòng)劑，例如，WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人在MedicinalChemistry2009,44,149-170中所描述的那些(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)，F(xiàn)GF21衍生物或類似物，例如，Kharitonenkov,A.等人在CurrentOpinioninInvestigationalDrugs2009,10(4)359-364中所描述的那些，TGR5(還稱為GPBAR1)受體調(diào)節(jié)劑，尤其是激動(dòng)劑，例如，Zhong,M.,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10(4),386-396所描述的那些，以及INT777、GPR40激動(dòng)劑，例如，Medina,J.C.,AnnualReportsin,2008,43,75-85所描述的那些，包括但不局限于：TAK-875、GPR120調(diào)節(jié)劑，尤其是激動(dòng)劑，高親合性煙酸受體(HM74A)活化劑和SGLT1抑制劑，例如，GSK1614235?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗糖尿病藥劑的其它代表性的例子，例如，可以在WO2011005611的28頁35行至30頁19行中得到。優(yōu)選的抗糖尿病藥劑是二甲雙胍和DPP-IV抑制劑(例如，西他列汀、維格列汀(vildagliptin)、阿洛利停(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))。其它抗糖尿病藥劑可以包括：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑或調(diào)節(jié)劑、果糖1,6-二磷酸酶的抑制劑、醛糖還原酶的抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑、TORC2的抑制劑CCR2和/或CCR5的抑制劑、PKC異構(gòu)型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制劑、脂肪酸合成酶的抑制劑、絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結(jié)合蛋白4、糖皮質(zhì)激素受體、生長抑素(somatostain)受體(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)的調(diào)節(jié)劑、PDHK2或PDHK4的抑制劑或調(diào)節(jié)劑、MAP4K4的抑制劑、IL1家族的調(diào)節(jié)劑，包括IL1beta，RXRalpha的調(diào)節(jié)劑。另外，合適的抗糖尿病藥劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.ExpertOpin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列出的機(jī)理。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的化合物還可以與其它心血管或腦血管治療法結(jié)合，包括PCI、支架、藥物洗脫支架、干細(xì)胞治療和醫(yī)療器材，例如，植入式起搏器、心臟除顫器或心臟再同步治療。在哺乳動(dòng)物中，本發(fā)明的化合物可以與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性藥劑聯(lián)用。其它神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性藥劑的例子包括：抗抑郁劑、抗精神病藥、抗疼痛劑、抗阿爾海默氏癥藥劑和抗焦慮劑?？梢耘c本發(fā)明的化合物聯(lián)用的抗抑郁劑的具體類別的例子包括：去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆性的抑制劑(RIMA)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑和非典型的抗抑郁劑。合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺類三環(huán)和仲胺類三環(huán)。合適的叔胺類三環(huán)和仲胺類三環(huán)的例子包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、度琉平、布替林、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、地昔帕明和馬普替林。合適的SSRI的例子包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。單胺氧化酶抑制劑的例子包括異唑肼、苯乙肼和tranylcyclopramine。合適的單胺氧化酶的可逆性抑制劑的例子包括嗎氯貝胺。在本發(fā)明中使用的合適的SNRI的例子包括文拉法新。合適的非典型的抗鎮(zhèn)靜劑的例子包括安非他酮、鋰、曲唑酮和乙氧苯氧甲基嗎啉?？拱柡Ｄ习Y藥劑的例子包括NMDA受體拮抗劑，例如，美金胺(Memantine)；以及膽堿酯酶抑制劑，例如，多奈哌齊和加蘭他敏(galantamine)?？梢耘c本發(fā)明的化合物聯(lián)用的抗焦慮藥劑的合適類別的例子包括：苯并二氮雜?和血清素1A受體(5-HT1A)激動(dòng)劑，以及CRF拮抗劑。合適的苯并二氮雜?包括阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、鉀氯氮、地西泮、氯羥安定、去甲羥基安定和環(huán)丙二氮?。合適的5-HT1A受體激動(dòng)劑包括丁螺環(huán)酮和伊沙匹隆。合適的CRF拮抗劑包括verucerfont。合適的非典型的抗精神病藥包括帕潘立酮(paliperidone)、齊拉西酮、利培酮(risperidone)、阿立哌唑、奧氮平和喹硫平。合適的煙堿乙酰膽堿拮抗劑包括CP-601927和瓦倫尼克林(Varenicline)?？固弁此巹┌ㄆ占影土?、加巴噴丁、可樂定、新斯的明、巴氯芬、咪達(dá)唑侖、氯胺酮和齊考諾肽(ziconotide)。本發(fā)明進(jìn)一步包括適合用于進(jìn)行上述治療方法的試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒包括：含有一或多種本發(fā)明化合物的第一個(gè)劑型以及配藥容器，其數(shù)量足以完成本發(fā)明的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑盒包括一或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步包括用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物，包括其鹽和/或互變異構(gòu)體。常規(guī)合成反應(yīng)路線可以利用下述方法，結(jié)合有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的那些修飾和轉(zhuǎn)化方法，制備式I的化合物。本文使用的起始原料是商業(yè)購買的原料，或可以利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備[例如，標(biāo)準(zhǔn)參考書中公開的那些方法，例如，CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience出版)]。優(yōu)選的方法包括但不局限于下述那些方法。在任何下列合成順序期間，可能必須和/或需要保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)?？梢岳贸Ｒ?guī)保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)這種保護(hù)，例如，描述在下列文獻(xiàn)中的那些保護(hù)基：T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWiley&Sons,1981;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWiley&Sons,1991;以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWiley&Sons,1999，本文以引證的方式結(jié)合其內(nèi)容。式I的化合物或它們的藥用鹽，可以按照本文下面論述的反應(yīng)路線來制備。除非另外指明，否則，反應(yīng)路線中的取代基同上所述。利用普通化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，分離和純化產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，反應(yīng)路線、方法和實(shí)施例中使用的各種符號(hào)、上標(biāo)和下標(biāo)，是為了表述的便利性，和/或，為了反映它們在反應(yīng)路線中的引入順序，不一定相當(dāng)于附加的權(quán)利要求中的符號(hào)、上標(biāo)或下標(biāo)。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在很多情況下，這些化合物是可以在合成反應(yīng)路線的各個(gè)階段、使用傳統(tǒng)方法分離的混合物和對映體，例如但不局限于：結(jié)晶、正相色譜、反相色譜和手性色譜，得到單一對映體。反應(yīng)路線是合成本發(fā)明化合物所使用的代表性的方法。它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。反應(yīng)路線1反應(yīng)路線1說明了制備式Ia化合物的方法。式A的化合物，其中，Lv是可取代的離去基團(tuán)(例如，氯或氟)，用式B的化合物(例如，參見反應(yīng)路線9，或商業(yè)購買)處理，提供式Ia的產(chǎn)物。該反應(yīng)通常在合適的堿(例如，碳酸銫、叔丁醇鉀、氫化鈉或六甲基二硅胺化鉀)的存在下、在合適的溶劑或溶劑混合物(例如，THF或二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。式A的化合物可以如隨后的反應(yīng)路線所述來制備。式R2-OH的化合物可以得自于商品供應(yīng)商，或利用化學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的方法來制備，或可以如隨后的反應(yīng)路線所述來制備。如果需要的話，式Ia的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。例如，式Ia的化合物，其中，R6=CN，可以進(jìn)行腈水解反應(yīng)，提供式Ia的化合物，其中，R6=CONH2?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行該反應(yīng)，例如，利用酸或堿，任選在氧化劑的存在下，例如，過氧化氫，或使用化學(xué)或酶催的催化劑。在其它情況下，可以用試劑進(jìn)一步處理式Ia的化合物，例如，酸，使保護(hù)基斷裂，例如，叔丁氧羰基，和/或使用其它試劑，衍生出官能團(tuán)，例如，羧基、氨基或羥基。反應(yīng)路線2反應(yīng)路線2說明了制備式Ia化合物的另一個(gè)方法，尤其適合于式A化合物中的X和Y兩個(gè)都是碳的那些情況。該方法提供了：使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，用式B的化合物(其中，R12O-基團(tuán)是羥基或磺酸基，例如，對甲苯磺酸基或甲磺酸基；例如，參見反應(yīng)路線9，或商業(yè)購買)，將式A的化合物烷基化，提供式Ia的產(chǎn)物。例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，在合適的溶劑中，例如，THF，用式B的化合物(R12=H)處理式A的化合物(“Mitsunobu反應(yīng)”)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。或者，在堿(例如，碳酸銫)的存在下，在合適的溶劑中，例如THF或二甲基甲酰胺，使用式B的化合物(R12O=TsO或其它磺酸酯)，可以進(jìn)行式A的化合物的烷基化。如果需要的話，式Ia的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。例如，式Ia的化合物，其中，R6=CN，可以進(jìn)行腈水解反應(yīng)，提供式Ia的化合物，其中，R6=CONH2?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行該反應(yīng)，例如，利用酸或堿，任選在氧化劑的存在下，例如，過氧化氫，或使用化學(xué)或酶催的催化劑。在其它情況下，可以用試劑進(jìn)一步處理式Ia的化合物，例如，酸，使保護(hù)基斷裂，例如，叔丁氧羰基，和/或，使用其它試劑，衍生出官能團(tuán)，例如，羧基、氨基或羥基。反應(yīng)路線3反應(yīng)路線3說明了制備式A的化合物的方法，其中，Y=N，X=CH，如上所述。在合適的溶劑中，例如，DMF，使用烷基化劑，例如，碘甲烷(R1=甲基)，以及堿，例如，K2CO3，處理式Ci的酸。然后，在溶劑中，例如，THF，使用合適的還原劑(例如，NaBH4)處理，使所得到的式Cii的酯還原成式Ciii的化合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，用氯鉻酸吡啶或二氧化錳處理，使式Ciii的醇氧化為式Civ的醛。通過與氨基乙醛縮醛反應(yīng)，而后用醚合三氟化硼處理，由式Civ的醛形成異喹啉環(huán)，如SyntheticCommunications1999,29(9),p.1617所述。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在溶劑(例如，DMF或吡啶)中，用氰化銅(I)處理，使所得到的式Cv的異喹啉氰化，得到式Cvi的腈。用合適的氧化劑氧化，例如，過氧化氫或過酸，例如，間氯過苯甲酸或過乙酸，得到式Cvii的異喹啉N-氧化物。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通常在額外的溶劑中，或在沒有額外溶劑的條件下，用三氯氧磷處理，可以進(jìn)行鹵化，得到式A的中間體(Lv=Cl)。反應(yīng)路線4反應(yīng)路線4說明了制備式A的化合物的方法，其中，Y=N，X=CH。在合適的溶劑中，例如，DMF或DMSO，使用烷基化劑，例如，2-溴丙烷(R1=異丙基)，以及堿，例如，K2CO3，處理式Cviii的醛。然后，通常在吡啶和哌啶的存在下，式Cix的醛與丙二酸進(jìn)行Knoevenagel縮合，得到式Cx的酸。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法，例如，用氯甲酸酯繼續(xù)處理，而后與疊氮化鈉反應(yīng)，該酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺xi的?；B氮。一旦加熱，?；B氮可以進(jìn)行Curtius反應(yīng)，最終得到式Cxii的化合物。Curtius反應(yīng)可以在合適的溶劑(例如，二苯醚)中、在通常超過200℃的溫度下進(jìn)行。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在鈀催化劑存在下，用氰化鋅處理，使式Cxii的化合物氰化，得到式Cxiii的化合物。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通常在額外的溶劑中，或在沒有額外溶劑的條件下，用三氯氧磷處理，可以將其進(jìn)行鹵化，得到式A的中間體(Y=N，X=CH，Lv=Cl)。反應(yīng)路線5反應(yīng)路線5說明了制備式A的化合物的方法，其中，X和Y=N。使用硝酸，將式Cxiv的酯硝化，得到式Cxv的化合物，然后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在酸溶液中，用氯化錫(II)處理，使式Cxv的化合物還原成式Cxvi的胺。用甲酰胺或類似的試劑順序處理，可以形成式Cxvii的喹唑啉酮。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在溶劑中，例如，THF，用氰化鋅和鈀催化劑(例如，四(kis)三苯基膦鈀(0))處理，使所得到的式Cxvii的喹唑啉酮氰化，得到式Cxviii的腈。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通常在額外的溶劑中，或在沒有額外溶劑的條件下，用三氯氧磷處理，可以將其進(jìn)行鹵化，得到式A的中間體(Lv=Cl)。反應(yīng)路線6反應(yīng)路線6說明了制備式A化合物的方法。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在鈀催化劑的存在下，在溶劑(例如，乙醇)中，使用氫氣，將式Cxix的硝基苯甲酸酯還原，得到式Cxx的胺。在原甲酸三烷基酯的存在下，例如，原甲酸三乙酯，在合適的溶劑中，例如，乙醇，該胺與丙二酸衍生物(例如，Meldrum's酸)縮合，得到式Cxxi的化合物。通常在溶劑中，例如，二苯醚或道氏熱載體A，將式Cxxi的化合物加熱到通常超過200℃的溫度下，進(jìn)行熱環(huán)化，得到式Cxxii的喹諾酮，在某些情況下，伴有式Cxxiii的區(qū)域異構(gòu)體。在溶劑中，例如，THF水溶液，用堿(例如，氫氧化鋰)進(jìn)行選擇性皂化，可以分離這些異構(gòu)體，得到式Cxxiv的目標(biāo)喹諾酮。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通常在額外的溶劑中，或在沒有額外溶劑的條件下，用三氯氧磷處理，可以將該化合物鹵化。然后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，該羧酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)轸弱０?，例如，在反?yīng)相容的溶劑中，例如，1,4-二噁烷，用過量的氨處理，得到式A的中間體。反應(yīng)路線7反應(yīng)路線7說明了制備式A的化合物的方法，其中，X和Y兩者都是碳?？梢詫κ紺xxv的萘酚進(jìn)行Fischer酯化，得到式Cxxvi的化合物。使用合適的保護(hù)基(PG)，可以屏蔽遠(yuǎn)端的羥基，例如，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，在合適的溶劑中，例如，1,2-二氯乙烷，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑，形成甲硅烷基醚，提供式Cxxvii的化合物。在合適的溶劑中，例如，THF，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，使用醇R1-OH，可以進(jìn)行近端羥基的烷基化(“Mitsunobu反應(yīng)”)，提供式Cxxviii的化合物，可以用堿將其皂化，得到式Cxxix的化合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以使伯酰胺轉(zhuǎn)化，例如，使用試劑，例如，草酰氯，轉(zhuǎn)化為?；?，得到式Cxxx的化合物，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，式Cxxx的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭紸的伯酰胺，例如，通常在合適的溶劑(例如，THF、水或溶劑的混合物)的存在下，接觸過量的氨。反應(yīng)路線8反應(yīng)路線8說明了制備其它式A化合物的方法。在該方法中，將式A的化合物脫烷烴，除去R1烷基，得到式Ai的化合物。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以進(jìn)行脫烷基化，例如，在溶劑中，例如，DCM，利用無水氯化鋁或三溴化硼，并且當(dāng)R6=CN時(shí)，可以最有利地進(jìn)行。隨后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，在合適的溶劑中，例如，THF，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，用醇R1-OH處理（''Mitsunobu反應(yīng)），或在合適的溶劑中，例如，THF或DMF，用烷基化劑(例如，烷基氯、溴或碘(R1-Cl、R1-Br或R1-I))和堿(例如，K2CO3)處理，可以進(jìn)行OH基團(tuán)的烷基化，形成新的R1基團(tuán)，得到新的式A的化合物。反應(yīng)路線9反應(yīng)路線9說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些式B化合物的方法。式Cxxxi的化合物在化學(xué)文獻(xiàn)中為大家所熟知，尤其是其中Ra和Rb兩個(gè)都是甲基以及其中Ra是(取代的)苯基、Rb是H的那些化合物。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)大家公認(rèn)的條件，在合適的溶劑(例如，THF、醚、MTBE或2-甲基THF)中，用合適的堿(通常是六甲基二硅胺化鋰或二異丙基胺化鋰)處理式Cxxxi的化合物。然后，可以用親電試劑處理該混合物，在內(nèi)酰胺環(huán)上形成親電子的E1。合適的親電子試劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括但不局限于：鹵化劑，例如，親電的鹵素，烷基化劑，例如，烷基鹵，羰基化合物，例如，醛、酮或酯，氧化劑，例如，分子氧或磺?；蹼s氮雜環(huán)丙烷，胺化劑，例如，磺酰疊氮，以及含硫的親電子試劑，例如，二硫化物、硫氰酸酯、亞磺酸酯和磺?；u?？梢詫λ玫降氖紺xxxii的取代的內(nèi)酰胺進(jìn)行第二次該過程，在內(nèi)酰胺環(huán)上建立另一個(gè)親電體，在反應(yīng)路線中用E2表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，親電體E1和E2本身可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入親電體E1和E2可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。最后，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，親電體E1和E2最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線10反應(yīng)路線10說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，使式Cxxxi的化合物氧化為式Cxxxiv的烯烴化合物。這種氧化通常利用亞砜或硒亞砜的消除反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，或在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Saegusa-Tsuji氧化的轉(zhuǎn)化中，用合適的堿(例如，二異丙基胺化鋰和三甲基氯硅烷)處理，而后用鈀鹽和烯丙醇的碳酸酯，將所得到的甲硅烷基乙烯酮縮醛胺氧化來實(shí)現(xiàn)。使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，通常在三甲基氯硅烷和銅化合物的存在下，用有機(jī)金屬試劑(例如，甲基鋰(Rc=甲基)，或氯化乙基鎂(Rc=乙基))處理，式Cxxxiv的烯烴可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺xxxv的化合物。然后，可以用反應(yīng)路線10中E1表示的親電體處理式Cxxxv的化合物，在內(nèi)酰胺環(huán)上形成親電體E1，如先前反應(yīng)路線9所描述。同樣，可以對所得到的式Cxxxvi的化合物第二次進(jìn)行該過程，在內(nèi)酰胺環(huán)上形成另一個(gè)親電體，在反應(yīng)路線10中用E2表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，親電體E1和E2以及Rc基團(tuán)本身可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入Rc基團(tuán)以及親電體E1和E2可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，Rc基團(tuán)以及親電體E1和E2最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線11反應(yīng)路線11說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，對式Cxxxiv的烯烴化合物進(jìn)行環(huán)丙烷化，通常用適當(dāng)取代的锍鹽和合適的堿處理。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，Rd和Re基團(tuán)可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入含有Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，含有Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線12反應(yīng)路線12說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，攜帶合適的保護(hù)基PG1和PG2的式Cxxxix的烯烴，其中，PG1是，例如，氨基甲酸酯，例如，氨基甲酸叔丁酯，PG2是，例如，三烷基甲硅烷基，例如，TBDMS，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺xl的化合物。通常在三甲基氯硅烷和銅化合物的存在下，用有機(jī)金屬試劑(例如，甲基鋰(Rc=甲基)或氯化乙基鎂(Rc=乙基))處理，可以實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。然后，可以用親電體(E1)處理式Cxl的化合物，在內(nèi)酰胺環(huán)上形成親電體E1，如先前反應(yīng)路線9所描述。同樣，可以對所得到的式Cxli的化合物第二次進(jìn)行該過程，形成另一個(gè)親電體(E2)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，親電體E1和E2以及Rc基團(tuán)本身可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入Rc基團(tuán)以及親電體E1和E2可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，Rc基團(tuán)以及親電體E1和E2最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線13反應(yīng)路線13說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，用合適的堿處理式Cxxxi的化合物，而后用親電體(E1)處理，在內(nèi)酰胺環(huán)上形成親電體E1，如先前反應(yīng)路線9所描述。使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，使式Cxliii的化合物氧化為式Cxliv的烯烴化合物，如先前反應(yīng)路線10所描述。對式Cxliv的烯烴化合物進(jìn)行環(huán)丙烷化，如先前反應(yīng)路線11所描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，E1、Rd和Re基團(tuán)可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入含有E1、Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，含有E1、Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線14反應(yīng)路線14說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，使式Cxxxi的烯烴化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺xxxv的化合物，如先前反應(yīng)路線10所描述。使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，使式Cxxxv的化合物氧化為式Cxlvi的烯烴化合物，如先前反應(yīng)路線10所描述。對式Cxxxv的烯烴化合物進(jìn)行環(huán)丙烷化，如先前反應(yīng)路線11所描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，Rc、Rd和Re基團(tuán)可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入含有Rc、Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，含有Rc、Rd和Re基團(tuán)的環(huán)丙烷環(huán)最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。反應(yīng)路線15反應(yīng)路線15說明了制備反應(yīng)路線1和2使用的R2-OH類型的某些化合物的方法。在該方法中，使用化學(xué)文獻(xiàn)已知的方法，通常在合適的溶劑中，例如，丙酮，在紫外線輻射下，用烯烴試劑(例如，乙烯或丙烯)處理，式Cxxxi的烯烴可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺xlviii的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，Rc、Rg、Rh和Ri基團(tuán)可以進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。還能夠認(rèn)識(shí)到，引入含有Rf、Rg、Rh和Ri基團(tuán)的環(huán)丁烷環(huán)可以形成立體異構(gòu)體的混合物，可以利用已知的方法將該混合物分離為分離的立體異構(gòu)純的化合物。如在反應(yīng)路線9中，通常使用酸進(jìn)行處理，除去含有Ra和Rb的縮醛胺保護(hù)基，得到式B的R2-OH化合物。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，含有Rf、Rg、Rh和Ri基團(tuán)的環(huán)丁烷環(huán)最終得到式Ia的化合物中的取代基R4。實(shí)驗(yàn)方法和工作實(shí)施例下面說明各個(gè)本發(fā)明的化合物的合成。可以單獨(dú)使用這些實(shí)施例舉例說明的方法或?qū)⑵渑c本領(lǐng)域通常已知的技術(shù)組合使用，制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物?？梢岳斫猓厦婷枋龅谋景l(fā)明的中間體化合物不局限于所給出的具體對映體，還包括所有的立體異構(gòu)體和其混合物。還應(yīng)該理解，式Ia的化合物可以包括式Ia化合物的中間體。實(shí)驗(yàn)方法通常在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，尤其在使用對氧或水份敏感的試劑或中間體的情況下。如果合適的話，通常使用商品溶劑和試劑，不需要進(jìn)一步純化，包括無水溶劑(通常是AldrichChemicalCompany,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM產(chǎn)品)。通常在真空下干燥產(chǎn)物，而后繼續(xù)進(jìn)一步的反應(yīng)，或提供給生物試驗(yàn)。由液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)、常壓化學(xué)電離(APCI)或氣相色譜-質(zhì)譜(GCMS)儀器報(bào)道質(zhì)譜數(shù)據(jù)。用百萬分之一(ppm，δ)表達(dá)核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)的化學(xué)位移，以所使用的氘化溶劑得到的殘余峰作為參考。對于其它實(shí)施例或方法中提到的合成方法，可以改變反應(yīng)條件(反應(yīng)時(shí)長和溫度)。通常，反應(yīng)而后進(jìn)行薄層色譜和/或液相色譜-質(zhì)譜，并且當(dāng)合適的時(shí)候，進(jìn)行后處理。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，純化可以在實(shí)驗(yàn)之間改變：通常，選擇洗脫液/梯度所使用的吸附劑、溶劑和溶劑比例，提供合適的Rf或保留時(shí)間。本領(lǐng)域技術(shù)人員還能夠認(rèn)識(shí)到，可以用各種方式進(jìn)行HPLC純化，包括：使用正固定相、反固定相、手性固定相和超臨界洗脫液。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到對色譜和HPLC純化條件的合適選擇。下列制備例描述了下述方法和實(shí)施例中使用的某些中間體的制備。下列制備例、方法和實(shí)施例目的是舉例說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案和其中的制備物，并不是為了以任何方式限制說明書，包括權(quán)利要求。除非另外指明，否則，所有的反應(yīng)物是商購的反應(yīng)物。除非另外表明，否則，下列縮寫具有所示的含義∶APCI-常壓化學(xué)電離br.-寬峰℃-攝氏度CDCl3-氘化氯仿CD3OD-氘化甲醇d-雙峰dd-雙二重峰D2O-氧化氘dmso-d6-全氘化的二甲亞砜dt-雙三重峰g-克H(例如，1H,2H)-氫hr-小時(shí)LC-液相色譜m-多重峰M-摩爾濃度mg-毫克MHz-兆赫min-分鐘mL-毫升mmol-毫摩爾mp-熔點(diǎn)MS-質(zhì)譜NMR-核磁共振pH-水合氫離子濃度的負(fù)對數(shù)psi-磅/平方英寸q-四重峰s-單峰t-三重峰td-三雙重峰μL-微升除非另外表明，否則，下列化學(xué)式和簡稱具有所示的含義∶AcOH-冰醋酸BF3-Et2O-醚合三氟化硼B(yǎng)HT-2,6-二叔丁基-4-甲酚CHCl3-氯仿DAST-(二乙基氨基)三氟化硫DCM-二氯甲烷DMAP-(4-二甲基氨基)吡啶DMF-二甲基甲酰胺DMSO-二甲亞砜EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et3N-三乙胺EtOAc-乙酸乙酯EtOH-乙醇HCl-鹽酸HNO3-硝酸H2SO4-硫酸H3PO4-磷酸LDA-二異丙基胺化鋰MeCN-乙腈MeOH-甲醇MgSO4-無水硫酸鎂K2CO3-碳酸鉀K3PO4-無水磷酸三鉀KOH-氫氧化鉀MTBE-甲基叔丁基醚Na2CO3-碳酸鈉Na2SO4-無水硫酸鈉NaBH4-硼氫化鈉NaHCO3-碳酸氫鈉NaOH-氫氧化鈉NFSI-N-氟(二苯磺酰基)酰亞胺，CAS133745-75-2NH4Cl-氯化銨POCl3-三氯氧磷TFA-三氟乙酸THF-四氫呋喃TMSCl-三甲基氯硅烷。制備例制備例1：1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(P1)步驟1.合成4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS35387-92-9,C1).向3-羥基-4-碘苯甲酸(CAS58123-77-6，C12)(10800g，40.9mole)的DMF(65L)溶液中加入K2CO3(25398g，184mole)，而后緩慢的加入的硫酸二甲酯(11352g，90mole)。將該混合物加熱至大約50℃下過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，用EtOAc(50L)稀釋，并通過Celite?塞過濾。用EtOAc(10LX3)充分地洗滌固體。將合并的EtOAc濾液倒入水中。攪拌大約30分鐘之后，分離EtOAc層，并用水、1MNaOH和鹽水進(jìn)一步順序洗滌。分離EtOAc層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C1。產(chǎn)率：11750g(98%)。步驟2.合成(4-碘代-3-甲氧基苯基)甲醇(CAS244257-61-2,C2)向化合物C1(11750g，40.2mole)的THF(35L)溶液中加入NaBH4(7645g，201.09mole)，并回流?；亓鲿r(shí)，以大約每小時(shí)1升的速度將MeOH(25L)慢慢地加入到該反應(yīng)混合物中。反應(yīng)完成之后，倒入冷稀HCl的溶液中。一旦淬滅過量的NaBH4，過濾該溶液，并用EtOAc(2.5LX3)提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水順序洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將所得到的粗品用MTBE處理。將所得到固體濾出，用水、鹽水洗滌濾液，用Na2SO4干燥，過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，提供標(biāo)題C2。產(chǎn)率∶9900g(93%)。步驟3.合成4-碘代-3-甲氧苯甲醛(CAS121404-83-9,C3)向C2(9900g，34.5mole)的CHCl3(186L)溶液中加入二氧化錳(18000g，207mole)，并將該得到的混合物回流大約16小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，并通過硅藻土墊過濾，然后用CHCl3充分地洗滌。減壓蒸發(fā)CHCl3，提供標(biāo)題C3。產(chǎn)率：9330g(95%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H),7.99(d,1H),7.14(dd,1H),3.95(s,3H)。步驟3.合成6-碘代-7-甲氧基異喹啉(CAS244257-63-4,C4)向化合物C3(9300g，35mole)的甲苯(60L)溶液中加入氨基乙醛二甲基縮醛(5590g，53mole)，并將該混合物回流大約4小時(shí)，同時(shí)利用Dean-Stark分水器，除去釋放出的水。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約0℃，而后加入三氟乙酸酐(22305g，106mole)，而后加入BF3-Et2O(15080g，106mole)，保持內(nèi)部溫度低于5℃。將該反應(yīng)混合物在大約25℃下攪拌大約16小時(shí)，傾倒入冰和氫氧化銨的混合物中，進(jìn)行淬滅。用EtOAc(10LX3)提取產(chǎn)物，并將合并的EtOAc提取物用水和鹽水順序洗滌。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，濃縮，得到黑褐色的殘余物。其在攪拌下，用MTBE和己烷的混合物(1:1v/v，30L)處理，而后用6MHCl(9L)處理。濾出沉淀的固體，并用MTBE洗滌。將固體懸浮在EtOAc(5L)中，并用氫氧化銨堿化。分離EtOAc層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品化合物C4的褐色固體。HPLC(230nm)顯示，其純度大約為83%。將粗品(1000g)加入到AcOH(2.5L)中，并在大約25℃下攪拌大約90分鐘。濾出固體，并用AcOH(500mL)洗滌。將濾液用飽和Na2CO3水溶液中和。濾出所得到的沉淀的固體，用水(4L)洗滌，并在大約70-75℃下烘干大約5小時(shí)，得到大約780g的純C4。類似地，將剩余的粗品C4(4kg)純化，提供標(biāo)題化合物C4。產(chǎn)率：4300g(42%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),8.45(d,1H),8.35(s,1H),7.45(d,1H),7.15(s,1H)4.00(s,3H)。步驟4.合成7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(C5)向化合物C4(4300g，15mole)的DMSO(39L)溶液中加入氰化銅(I)(2954g，33mole)，并將該混合物加熱至大約120℃，保持大約3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰和氫氧化銨的混合物(40L)中，進(jìn)行淬滅，并過濾。用EtOAc(10LX2)提取濾液。在攪拌下，將固體殘余物再次用氫氧化銨溶液(10L)和EtOAc(10L)處理。過濾后，將淀出物用MeOH和CHCl3的混合物(1:9，v/v)重復(fù)洗滌若干次，并將合并的提取物用鹽水洗滌。用Na2SO4干燥提取物，過濾，并減壓濃縮。將所得到的粗品與己烷一起研磨，提供標(biāo)題化合物C5。產(chǎn)率：2250g(87%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(br.s,1H),8.55(br.s,1H),8.15(s,1H),7.60(d,1H),7.30(s,1H),4.05(s,3H)。步驟5.合成7-甲氧基異喹啉-6-甲腈N-氧化物(C6)在大約40-45℃，用大約4小時(shí)向化合物C5(500g，2.7mole)的DCM(5L)溶液中慢慢地加入30%過乙酸(413g，5.4mole，2當(dāng)量)。將得到的混合物在相同溫度下攪拌大約16小時(shí)。在此步驟中，消耗50%的起始原料，為了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，再加入2當(dāng)量的過乙酸。將該反應(yīng)混合物在大約40-45℃下加熱，并用TLC監(jiān)測。再經(jīng)過大約8小時(shí)之后，還剩余痕量的起始原料。再加入0.5當(dāng)量的過乙酸，并將該反應(yīng)繼續(xù)大約5小時(shí)。將該多相反應(yīng)物質(zhì)冷卻至大約25℃，并過濾。用水(2LX3)洗滌所得到的固體，隨后與丙酮(2L)一起研磨。干燥之后，獲得250g化合物C6。將過濾得到的DCM層用飽和NaHCO3水溶液(15L)洗滌。將所得到的水層用DCM(1.5LX2)反萃取，并將合并的DCM層用鹽水洗滌。濃縮之后，獲得150g化合物C6。將初始過濾所得到的酸性水層用飽和Na2CO3水溶液(5L)堿化，并用DCM(1LX2)提取。將DCM層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到30g的化合物C6。將各批次的化合物C6合并，提供標(biāo)題化合物C6。產(chǎn)率：430g(80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(br.s.,1H),8.05-8.18(m,2H),7.71(d,1H),7.12(s,1H),4.08(s,3H)。步驟5.合成1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(P1)在大約1小時(shí)期間內(nèi)，向化合物C6(700g，3.5mole)的DCM(14L)懸浮液中逐滴加入磷酰氯(333.5mL，3.5mole)。加入完成之后，該反應(yīng)混合物是均相溶液，并在大約25℃下攪拌過夜。反應(yīng)完成之后，將該混合物倒入冰水(5L)中，并將所得到的固體濾出。將固體用飽和NaHCO3水溶液(1LX2)洗滌，而后用水洗滌。干燥之后，獲得360g化合物P1，HPLC純度為93%。將過濾得到的DCM層分離。將過濾得到的水層用DCM(1LX2)提取。將合并的DCM溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，隨后用水和鹽水順序洗滌。將DCM溶液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供300g化合物P1，HPLC純度為75%。將該物質(zhì)加入到AcOH(900mL)和EtOAc(1200mL)的混合物中，然后加熱到大約70-75℃，保持大約30分鐘。在該混合物仍是熱的(大約70℃)時(shí)，濾出固體。將固體進(jìn)一步用EtOAc(300mL)洗滌，而后用己烷(350mL)洗滌，干燥，得到200g化合物P1，HPLC純度為95%。通過與EtOAc和MTBE的混合物(1:1，v/v)一起研磨，將HPLC純度為93%的P1(360g，93%)進(jìn)一步純化，并過濾。干燥之后，回收300g化合物P1。將各批次的P1合并，提供標(biāo)題化合物P1。產(chǎn)率：500g(65%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,1H),8.18(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,1H),7.15(s,3H)。制備例2：1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-甲腈(P2)步驟1.合成3-溴-4-異丙氧基苯甲醛(CAS191602-84-3,C7).將3-溴-4-羥基苯甲醛(1500g，7.5mol)和K2CO3(1290g，9.3mol)在無水DMSO(15L)中的混合物用2-溴丙烷(1010g，8.2mol)處理，并在大約55℃下攪拌過夜。再加入200g(1.6mol)2-溴丙烷，并繼續(xù)該反應(yīng)大約另外4小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至大約30℃，并加入EtOAc(22.5L)和水(22.5L)。分離EtOAc相，并將水相用EtOAc(2X7.5L)反萃取。將合并的EtOAc相用水(2X15L)洗滌，而后用鹽水(15L)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C7。產(chǎn)率：1800g(99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.07-8.08(d,1H),7.76-7.79(d,1H),6.98(d,1H),4.67-4.74(m,1H),1.42-1.44(d,6H)。步驟2.合成(E)-3-(3-溴-4-異丙氧基苯基)丙烯酸(CAS1344851-82-6,C8)將化合物C7(1800g，7.4mol)在無水吡啶(7.56L)中用丙二酸(1002g，9.6mmol)和哌啶(316g，3.7mmol)處理，并加熱到回流，保持大約2小時(shí)。減壓蒸餾，除去溶劑。將其用冷水(37.8L)處理，并攪拌大約0.5小時(shí)，然后用AcOH(大約300mL)酸化，將pH值調(diào)節(jié)至大約4.0。將該懸浮液用力攪拌大約1小時(shí)，使所有的固體破碎，然后，過濾收集產(chǎn)物，用水(3.6L)洗滌，真空干燥，提供標(biāo)題化合物C8。產(chǎn)率：2014g(95%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.94-7.95(d,1H)7.64-7.67(dd,1H),7.48-7.52(d,1H),7.14-7.16(d,1H),6.43-6.47(d,1H),4.71-4.77(m,1H),1.29-1.31(d,6H)。步驟3.合成(E)-3-(3-溴-4-異丙氧基苯基)丙烯?；B氮化物(C9)向化合物C8(1000g，3.5mol)的丙酮(17.5L)攪拌溶液中加入Et3N(355g，3.5mol)，并將該混合物冷卻至大約-5℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(495g，4.56mol)，并保持溫度在大約-5℃。加入完成之后，在大約-5℃下，將該混合物再攪拌大約1小時(shí)。在大約-5℃，慢慢地加入疊氮化鈉(342g，5.3mol)水(1264mL)溶液。完成加入疊氮化鈉溶液之后，將該反應(yīng)混合物慢慢地加熱至大約25℃，并攪拌大約0.5小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)通過加入到水(50L)中，并在大約25℃下攪拌大約30分鐘淬滅。濾出沉淀，用水(2L)洗滌，干燥，提供標(biāo)題化合物C9。產(chǎn)率：978g(90%)。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ8.07-8.08(d,1H),7.74-7.77(dd,1H),7.60(s,1H),7.16-7.20(d,1H),6.60-6.66(d,1H),4.74-4.82(m,1H),1.29-1.32(d,6H)。步驟4.合成6-溴-7-異丙氧基異喹啉-1(2H)-酮(C10)向預(yù)先加熱到大約230℃的二苯醚(8L)和三正丁胺(328g，1.77mol)的混合物中加入化合物C9(550g,1.77mol)(溶于二苯醚(2.5L)中)，同時(shí)，使溫度維持在大約230℃。加入完成之后，攪拌，并繼續(xù)加熱大約0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，并慢慢地加入到己烷(27.5L)中。將所得到的漿液冷卻至大約0℃，并攪拌大約0.5小時(shí)。濾出粗品沉淀，并將沉淀用冷己烷(5.5L)洗滌。真空干燥濕濾餅，得到310g粗品C10。重復(fù)該反應(yīng)另外三次，得到1064g粗品C10。在回流下，將粗品溶于THF(5.3L)中，并冷卻至大約0℃。將該漿液攪拌大約0.5小時(shí)，然后過濾，并將濾餅真空干燥，得到574g的C10。濃縮濾液，并色譜純化，額外得到181g，提供標(biāo)題化合物C10。產(chǎn)率：755g(46%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.24-8.26(d,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.55-7.56(d,1H),4.85-4.91(m,1H),1.51-1.52(d,6H)。步驟5.合成7-異丙氧基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲腈(C11)將化合物C10(490g，1.74mol)和氰化鋅(265g，2.25mol)加入到無水DMF(9.8L)中，并在25℃下充分?jǐn)嚢璐蠹s5分鐘。將該反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎獯蠹s20分鐘，而后，加入四(kis)四三苯基膦鈀(0)(120g，0.104mol)，并將該反應(yīng)混合物在大約25℃下攪拌大約5分鐘，而后加熱至大約100℃。在大約100℃下，將該混合物保持大約16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，用EtOAc(4.9L)稀釋，并攪拌大約0.5小時(shí)。將該混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc(1L)洗滌。在大約75℃下，在大約10torr的壓力下，將合并的濾液濃縮。將水(4.9L)加入到殘余物中，并將該混合物攪拌大約0.5小時(shí)。濾出沉淀，用水(1L)洗滌，在大約60℃下真空干燥。將沉淀與MTBE(4.9L)一起攪拌大約0.5小時(shí)，并過濾。將該過程重復(fù)另外兩次，而后，用MTBE(0.5L)洗滌濾餅，并在大約60℃下真空干燥，提供標(biāo)題化合物C11。產(chǎn)率：390g(98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.26(d,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.54-7.56(d,1H),4.85-4.99(m,1H),1.51-1.52(d,6H)。步驟6.合成1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-甲腈(P2)在大約25℃，將化合物C11(390g，1.7mol)和POCl3(10.97kg，71.5mol)攪拌大約5分鐘，然后加熱到大約100℃，并在大約100℃下保持大約0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，并在大約60℃下減壓濃縮。將殘余物用冰(7.8kg)淬滅，然后在攪拌下，用25%K2CO3溶液(7.8L)中和，直到該混合物大約為pH=7為止。將該溶液用DCM(3x5L)提取，并將合并的提取物用10%NaHCO3溶液(2x3.9L)洗滌。分離DCM，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將正庚烷(3.9L)加入到殘余物中，并將該混合物在大約25℃下攪拌大約0.5小時(shí)。濾出沉淀，用正庚烷(390mL)洗滌濾餅，并在大約60℃下真空干燥，提供標(biāo)題化合物P2。產(chǎn)率：338g(80%)。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ8.73(s,1H),8.29-8.31(d,1H),7.89-7.91(d,1H),7.67(s,1H),5.02-5.06(m,1H),1.41-1.43(d,6H)。制備例3：4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈(P3)步驟1.合成3-羥基-4-碘苯甲酸(CAS58123-77-6,C12)向3-羥基苯甲酸(25g，181mmol)的水(180mL)攪拌溶液中加入1MNaOH水溶液(188mL)和碘化鈉(28.1g，188mmol)，而后緩慢的加入次氯酸鈉水溶液(0.9M，209mL)。將該混合物在大約25℃下攪拌大約2小時(shí)，然后在冰中冷卻，并用濃HCl酸化至pH=3。加入足夠數(shù)量的10%抗環(huán)血酸溶液，得到無色混合物。濾出殘余沉淀，用水洗滌，并溶于EtOAc中。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C12。產(chǎn)率∶34mg(71%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ12.98(brs,1H),10.65(s,1H),7.78(dd,1H),7.32(d,1H),7.11(dd,1H)。步驟2.合成4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS35387-92-9,C13)在大約0℃，向化合物C12(84g，318mmol)的DMF(300mL)攪拌溶液中加入K2CO3(177g，1273mmol)，而后加入甲基碘(79.3mL，1273mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌大約16小時(shí)，然后用EtOAc(2L)稀釋，用水(600mLx2)洗滌，而后用鹽水(100mLx2)洗滌。將EtOAc用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供標(biāo)題化合物C13。產(chǎn)率：84g(90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,1H),7.44(d,1H),7.36(dd,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H)。步驟3.合成4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(C14)將化合物C13(10g，38mmol)的AcOH(92mL)攪拌溶液用70%濃HNO3(11.9mL)處理，同時(shí)在大約25℃水浴中冷卻，而后加入乙酸酐(46mL)。然后，將該混合物放入預(yù)先加熱的在大約70℃的油浴中。大約2小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，用1MNaOH溶液(200mL)稀釋并用EtOAc(200mLx2)提取。將合并的提取物用NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C14。產(chǎn)率∶10g(78%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.50(s,1H),7.32(s,1H),4.01(s,3H),3.84(s,3H)。步驟4.合成2-氨基-4-碘代-5-甲氧基苯甲酸甲酯(C15)向化合物C14(19g，56mmol)的MeOH(300mL)攪拌溶液中加入氯化亞錫二水合物(40.7g，180mmol)的120mL6MHCl溶液中。將該混合物在大約25℃下攪拌大約16小時(shí)，然后濃縮。將殘余物與飽和氟化鉀水溶液一起攪拌，并用EtOAc提取兩次。用Na2SO4干燥合并的提取物，過濾，并濃縮。將殘余物與DCM和己烷的混合物一起研磨，提供標(biāo)題化合物C15。產(chǎn)率：14g(81%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.35(s,1H),7.14(s,1H),3.79(s,3H),3.68(s,3H)。步驟5.合成7-碘代-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(C16)將化合物C15(17g，55mmol)的甲酰胺(170mL)攪拌溶液在大約160℃下加熱大約18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，用水(170mL)稀釋，并在大約10℃下攪拌大約30分鐘。濾出沉淀，用水洗滌，而后用二乙醚洗滌，真空干燥，提供標(biāo)題化合物C15。產(chǎn)率∶12g(71%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.16(brs,1H),3.93(s,3H)。步驟6.合成6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲腈(C17)將化合物C16(16g，53mmol)的二甲基乙酰胺(80mL)攪拌溶液用氬氣脫氣大約15分鐘，而后加入氰化鋅(6.22g，53mmol)，而后加入TMEDA(2.38mL，16mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(4.85g，5.3mmol)和（Xantphos）(3.06g，5.3mmol)。將該混合物在大約80℃下、在氬氣氛圍中加熱大約5小時(shí)，然后冷卻至大約25℃，用二乙醚(1L)稀釋，并過濾。將沉淀溶于MeOH和DCM的混合物(1/4，v/v)中，并通過Celite?過濾。濃縮濾液，并將殘余物用柱色譜純化，提供標(biāo)題化合物C17。產(chǎn)率∶5.4g(50%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ12.47(br.s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),4.02(s,3H)。步驟7.合成4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈(P3)將化合物C17(10g，49.8mmol)和POCl3(250mL)的混合物在大約100℃下加熱大約16小時(shí)，然后冷卻至大約25℃，并濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P3。產(chǎn)率∶2.8g(27%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ9.11(s,1H),8.75(s,1H),7.66(s,1H),4.14(s,3H)。制備例4：4-氯-6-異丙氧基喹啉-7-甲酰胺(P4)步驟1.合成2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(C18)將濃H2SO4(150mL)慢慢地加入到2-羥基-5-硝基苯甲酸(1000g，5.4mol)的無水MeOH(5L)溶液中。加入完成之后，將該混合物加熱至回流，保持大約24小時(shí)。反應(yīng)完成之后，過濾該混合物，并保留沉淀。濃縮濾液，得到固體殘余物。將殘余物和前述沉淀溶于EtOAc中，并用水洗滌兩次。然后，將EtOAc用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C18。產(chǎn)率∶900g(84%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.42(s,1H),8.80-8.79(d,1H),8.31-8.35(dd,1H),7.07-7.10(d,1H),4.04(s,3H)。步驟2.合成2-異丙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(C19)將化合物C18(900g，4.56mol)、三苯基膦(1.33kg，5.02mol)和2-丙醇(3.8kg，5.02mol)溶于無水THF(18L)中，并冷卻至大約5℃。加入偶氮二甲酸二異丙基酯(1.01kg，5.02mol)，將該反應(yīng)升溫至大約25℃，并攪拌過夜。將該混合物減壓濃縮，并將殘余物用EtOAc(5L)處理。過濾除去殘留的不溶解的固體，并蒸發(fā)濾液。用柱色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C19。產(chǎn)率∶760g(70%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.29-8.34(dd,1H),7.01(d,1H),4.73-4.77(m,1H),3.90(s,3H),1.33(d,6H)。步驟3.合成5-氨基-2-異丙氧基苯甲酸甲酯(C20)將化合物C19(760g，3.17mol)的EtOH(12L)溶液用鈀/炭(76g)處理，并將該混合物在大約25℃下、在大約50psig的氫氣氛圍中攪拌大約1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，通過硅藻土過濾該混合物，并用額外的EtOH洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，提供標(biāo)題化合物C20。產(chǎn)率∶600g(60%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ6.83-6.85(d,1H),6.76-6.79(dd,1H),4.31-4.37(m,1H),3.86(s,3H),2.80-3.60(br.s,2H),1.29-1.31(d,6H)。步驟4.合成5-(((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亞基)甲基)氨基)-2-異丙氧基苯甲酸甲酯(C21)將化合物C20(600g，2.88mol)、Meldrum's酸(640g，3.44mol)和原甲酸三乙酯(560g，3.44mol)在EtOH(7L)中的混合物、在回流下加熱過夜。將該混合物冷卻至大約20℃，過濾收集所得到的沉淀，提供標(biāo)題化合物C21。產(chǎn)率∶620g(60%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.07-11.17(br.d,1H),8.53-8.58(d,1H),7.69-7.70(d,1H),7.29-7.33(dd,1H),7.02-7.05(d,1H),4.55-4.62(m,1H),2.91(s,3H),1.75(d,6H),1.38-1.40(d,6H)。步驟5.合成6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-甲酸甲酯(C22)在大約240℃，將化合物C21(20g，55mmol)逐份加入到預(yù)先加熱的道氏熱載體A(480mL)中。加入完成之后，在此溫度下繼續(xù)加熱和攪拌大約另外5分鐘。將該混合物冷卻至大約20℃，用柱色譜純化，得到6.2g化合物C22和6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。將相同規(guī)模的該過程重復(fù)另外29次，提供標(biāo)題化合物C22和6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。產(chǎn)率∶311g(72%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ11.90(s,2H),7.94-7.92(d,1H),7.87-7.86(d,1H),7.83(s,1H),7.62-7.54(m,3H),6.01-6.02(d,1H),5.93-5.91(d,1H),4.72-4.66(m,1H),4.62-4.56(m,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),1.29-1.31(d,6H),1.20-1.22(d,6H)。步驟6.合成6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-羧酸(C23)將化合物C22和6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-5-甲酸甲酯的混合物(311g，1.19mol)加入到THF(1.55L)和水(1.55L)中。加入氫氧化鋰一水合物(199g，4760mmol)，并將該混合物在大約25℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用EtOAc提取4次，直到水相中不存在6-異丙氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-5-甲酸甲酯為止。加入1MHCl，將水層調(diào)節(jié)至大約pH=1，并將水層用EtOAc提取兩次。將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C23。產(chǎn)率∶129g(44%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ11.6-13.0(br.s,1H),8.04-8.06(d,1H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),6.20-6.22(d,1H),4.69-4.73(m,1H),1.30-1.32(d,6H)。步驟7.合成4-氯-6-異丙氧基喹啉-7-甲酰胺(P4)在回流下，將化合物C23(129g，520mmol)和POCl3(2L)的混合物加熱大約6小時(shí)。減壓濃縮該混合物，得到深色油，將該深色油在大約0℃下立即用10L飽和氨氣二噁烷溶液處理。然后，將該混合物在大約25℃下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物，并將濾液濃縮。將殘余物用DCM(1L)稀釋，并用水洗滌。濃縮DCM提取物，獲得固體殘余物，將其與二乙醚一起研磨，進(jìn)行純化，提供標(biāo)題化合物P4。產(chǎn)率∶55g(40%)。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ8.90(s,1H),8.71-8.72(d,1H),7.80(br.s,1H),7.50(s,1H),4.90(m,1H),1.47(d,6H)。制備例5：5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)步驟1.合成3,5-二羥基-2-萘甲酸甲酯(C24)將3,5-二羥基-2-萘甲酸(2.2kg，10.8mol)的無水MeOH(16L)溶液冷卻至25℃以下，而后在大約3小時(shí)期間內(nèi)加入亞硫酰氯(2.56kg，21.5mol)。加入之后，將該混合物在大約25℃下攪拌過夜。慢慢地加入額外500g的亞硫酰氯，并將該混合物再攪拌大約16小時(shí)，直到反應(yīng)完成為止。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，并將殘余物吸收在冷水中。使用NaHCO3水溶液，將所得到的懸浮液調(diào)節(jié)至大約pH=8。濾出沉淀，用水(0.5Lx3)洗滌，真空干燥，提供標(biāo)題化合物C24。產(chǎn)率∶2.25kg(96%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.19(s,1H),10.18(s,1H),8.37(s,1H),7.49(s,1H),7.39-7.42(d,1H),7.14-7.18(t,1H),6.88-6.90(d,1H),3.95(s,3H)。步驟2.合成5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羥基-2-萘甲酸甲酯(C25)向化合物C24(500g，2.3mol)的1,2-二氯乙烷(7.5L)溶液中加入咪唑(233g，3.4mol)。加入之后，將該混合物加熱至大約45℃，并攪拌大約45分鐘，而后逐滴加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(453g，2.7mol)。然后，將該混合物加熱到大約65℃，并在此溫度下保持大約兩個(gè)小時(shí)。將水(3L)加入到該混合物中，并分離二氯乙烷層。用DCM(1Lx2)提取水相。將合并的DCM提取物用水(2Lx2)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將冷MeOH加入到殘余物中，并攪拌大約10分鐘。濾出沉淀，用冷MeOH洗滌，真空干燥，提供標(biāo)題化合物C25。產(chǎn)率∶900g(86%)。重復(fù)該過程，制備額外的化合物C25。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ10.35(s,1H),8.42(s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.72(t,4H),7.52(m,7H),6.90-6.96(t,1H),6.37-6.41(d,1H),3.97(s,3H),1.13(s,9H)。步驟3.合成5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C26)將三苯基膦(1.15kg，4.4mol)溶于THF(13L)中，在攪拌下，用偶氮二甲酸二異丙酯(885g，4.4mol)處理，冷卻，并保持溫度低于大約25℃。加入完成之后，將該混合物攪拌大約10分鐘。然后，在大約1小時(shí)期間內(nèi)，將甲醇(876mL，21.9mol)加入到該混合物中，同時(shí)冷卻，保持溫度低于大約25℃。將化合物C25(1.0kg，2.2mol)逐份加入到該混合物中。將得到的溶液加熱至大約80℃，保持大約1小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，并濃縮至干。用柱色譜純化殘余物，而后在回流下與EtOH和石油醚的3/1混合物一起加熱大約1小時(shí)，提供標(biāo)題化合物C26。產(chǎn)率：500g(49%)。重復(fù)該過程，制備額外的化合物C26。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ8.24(s,1H),7.61-7.77(m,5H),7.42-7.52(m,7H),7.01-7.06(t,1H),6.50-6.53(d,1H),3.97(s,3H),3.86(s,3H),1.13(s,9H)。步驟4.合成5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酸(C27)將化合物C26(1.33kg，2.8mol)和氫氧化鋰一水合物(475g，11.3mol)加入到THF(3L)，MeOH(500mL)和水(3l)的混合物中。將該混合物在大約25℃下攪拌過夜，而后，用EtOAc(4L)和水(2L)稀釋該混合物。分離水相，并將EtOAc相用水(2Lx2)提取。將合并的水相用EtOAc(2Lx2)提取，然后用濃HCl酸化至大約pH=3。濾出沉淀，用水(1Lx3)洗滌，真空干燥，提供標(biāo)題化合物C27。產(chǎn)率∶533g(86%)。重復(fù)該過程，制備額外的化合物C27。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ12.80(br.s,1H),10.16(s,1H),8.12(s,1H),7.50(s,1H),7.37(d,1H),7.15-7.24(m,1H),6.92(dd,1H),3.90(s,3H)。步驟5.合成5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)在大約25℃，將化合物C27(80g，360mmol)在DMF(15mL)和無水THF(2L)的混合物中的懸浮液用草酰氯(64mL)處理。將所得到的懸浮液攪拌大約1小時(shí)，然后濃縮至干，將殘余物懸浮在2L無水THF中，并在冰中冷卻。在大約五至十分鐘期間內(nèi)，加入濃氫氧化銨(220mL)。然后，將得到的混合物在大約25℃下再攪拌大約二十分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(100mL)，并減壓蒸發(fā)THF。加入水(1L)，濾出沉淀，用水洗滌，并真空干燥。將所得到的固體懸浮在EtOAc中，并在回流下加熱大約2小時(shí)。濾出固體，用EtOAc洗滌，干燥，提供標(biāo)題化合物P5。產(chǎn)率：51g(65%)。重復(fù)這些步驟，總共制備1.0kgP5。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.19(s,1H),8.21(s,1H),7.80-7.81(br.s,1H),7.60-7.61(br.s,1H),7.51(s,1H),7.38-7.41(d,2H),7.19-7.20(t,1H),6.97-6.99(d,1H),3.96(s,3H)。合成5-羥基-3-異丙氧基-2-萘甲酰胺(P6)利用與化合物P5一樣的方法，在步驟3的化合物C25的反應(yīng)中，用2-丙醇替代MeOH，制備該化合物，提供標(biāo)題化合物P6。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ9.00-10.8(br.s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.35-7.37(d,1H),7.16-7.20(t,1H),6.90-6.91(d,1H),4.80-4.86(m,1H),1.39-1.41(d,1H)。制備例6：1-氯-7-乙氧基異喹啉-6-甲腈(P7)步驟1.合成1-氯-7-羥基異喹啉-6-甲腈(C28)向化合物P2(10.0g，40.6mmol)的250mLDCM攪拌溶液中加入無水氯化鋁(16.3g，122mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱大約4小時(shí)。通過傾析，取出上清液，并將冰加入到保留在燒瓶中的殘余物中，進(jìn)行人工破碎，得到淺黃色懸浮液。濾出固體，用水洗滌，干燥，用醚洗滌，提供標(biāo)題化合物C28。產(chǎn)率∶8.1g(97%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ11.95(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,1H),7.84(d,1H),7.69(s,1H)。步驟2.合成1-氯-7-乙氧基異喹啉-6-甲腈(P7)在0℃，向化合物C28(9.0g，44.1mmol)的190mLDMF攪拌溶液中加入叔丁醇鉀(6.9g，61.8mmol)。大約15分鐘之后，加入碘乙烷(8.8mL，110mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約4小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物，并濾出所得到的沉淀，干燥。然后，將沉淀與MeOH和二乙醚的混合物(9/1，v/v)一起研磨，提供標(biāo)題化合物P7。產(chǎn)率∶7.6g(83%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.72(s,1H),8.31(d,1H),7.90(d,1H),7.62(s,1H),7.62(s,1H),4.37(q,2H),1.47(t,3H)。合成1-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)異喹啉-6-甲腈(P8)利用與化合物P7一樣的方法制備該化合物，在步驟2的化合物C28的反應(yīng)中，用3-溴丙-1-炔替代碘乙烷，提供標(biāo)題化合物P8。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.78(s,1H),8.34(d,1H),7.93(d,1H),7.84(s,1H),5.25(s,2H),3.79(s,1H)。合成1-氯-7-甲氧基-d3-異喹啉-6-甲腈(P9)利用與化合物P7一樣的方法制備該化合物，在步驟2的化合物C28的反應(yīng)中，用甲基-d34-甲基苯磺酸酯替代碘乙烷，提供標(biāo)題化合物P9。1HNMR(400MHz,dmso-d6):δ8.73(s,1H),8.31(d,1H),7.91(d,1H),7.63(s,1H)。合成1-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)異喹啉-6-甲腈(P10)利用與化合物P7一樣的方法制備該化合物，在步驟2的化合物C28的反應(yīng)中，用1-溴-2-甲氧基乙烷替代碘乙烷，提供標(biāo)題化合物P10。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,1H),4.40(t,2H),3.90(t,2H),3.51(s,3H)。制備例7：1-氯-7-(環(huán)丙基甲氧基)異喹啉-6-甲腈(P11)步驟1.合成1-氯-7-(環(huán)丙基甲氧基)異喹啉-6-甲腈(P11)將三苯基膦(0.78g，3.0mmol)的THF(8mL)溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(0.61g，3mmol)處理。大約5分鐘之后，加入環(huán)丙基甲醇(0.29g，4.0mmol)，而后加入化合物C28(0.41g，2.0mmol)。將該混合物加熱大約1.5小時(shí)，然后冷卻，并濃縮。將殘余物與MeOH一起研磨，過濾，提供標(biāo)題化合物P11。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.75(s,1H),8.31(d,1H),7.91(d,1H),7.64(s,1H),4.20(d,1H),1.35(m,1H),0.65(d,2H),0.46(d,2H)。合成1-氯-7-叔丁氧基異喹啉-6-甲腈(P12)利用與化合物P11一樣的方法制備該化合物，在步驟1的化合物C28的反應(yīng)中，用2-甲基-2-丙醇替代環(huán)丙基甲醇，提供標(biāo)題化合物P12。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.58(d,1H),1.63(s,9H)。合成1-氯-7-環(huán)丁氧基異喹啉-6-甲腈(P13)利用與化合物P11一樣的方法制備該化合物，在步驟1的化合物C28的反應(yīng)中，用環(huán)丁醇替代環(huán)丙基甲醇，提供標(biāo)題化合物P13。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.75(s,1H),8.31(d,1H),7.91(d,1H),7.50(s,1H),5.10(quin,1H),2.60-2.56(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。合成1-氯-7-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)異喹啉-6-甲腈(P14)利用與化合物P11一樣的方法制備該化合物，在步驟1的化合物C28的反應(yīng)中，用氧雜環(huán)丁烷-3-醇替代環(huán)丙基甲醇，提供標(biāo)題化合物P14。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.81(s,1H),8.35(d,1H),7.94(d,1H),7.27(s,1H),5.63-5.81(m,1H),5.06(t,1H),4.69(m,2H)。制備例8：4-氯-6-異丙氧基喹啉-7-甲腈(P15)步驟1.合成4-氯-6-異丙氧基喹啉-7-甲腈(P15)在攪拌下，將三氯氧磷(28.2mL，303mmol)逐滴加入到化合物P4(20g，75.8mmol)、吡啶(91mL，1.13mol)和咪唑(10.3g，151.5mmol)的DCM(300mL)溶液中。將該混合物在大約25℃下攪拌大約30分鐘。然后，在冰中冷卻該反應(yīng)混合物，用冷水(100mL)淬滅，慢慢地加入，使得溫度足以保持大約低于5℃。在冷卻下，繼續(xù)攪拌大約另外20分鐘。然后，將該混合物倒入1MHCl(500mL)中，并分離。用DCM提取水相。將合并的DCM提取物用1MHCl、水、Na2CO3溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，提供標(biāo)題化合物P15。產(chǎn)率∶12g(64%)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.41(s,1H),7.54(d,1H),7.52(s,1H),4.85(quin,1H),1.50(d,6H)。制備例9：4-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P16)步驟1.合成4-氯-6-羥基喹啉-7-甲腈(C29)向化合物P15(12.0g，48.6mmol)的180mLDCM攪拌溶液中加入無水氯化鋁(20.6g，155mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并在25℃下，將殘余物與0.1MHCl(400mL)一起攪拌2小時(shí)。濾出殘余的固體，用水、MeOH洗滌，干燥，提供標(biāo)題化合物C29。產(chǎn)率∶9.6g(96%)。1HNMR:(400MHz,dmso-d6)δ11.82(s,1H),8.74(d,1H);8.56(s,1H),7.81(d,1H),7.60(s,1H)。步驟2.合成4-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P16)在0℃，向化合物C29(9.6g，46.9mmol)的DMF(190mL)攪拌溶液中加入叔丁醇鉀(6.8g，61mmol)。大約15分鐘之后，加入碘甲烷(7.3mL，117mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約2小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物，并濾出所得到的沉淀，干燥。用水、己烷洗滌該固體，真空干燥，提供標(biāo)題化合物P15。產(chǎn)率∶8.1g(79%)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),8.41(s,1H),7.56(d,1H);7.52(s,1H),4.09(s,3H)。合成4-氯-6-乙氧基喹啉-7-甲腈(P17)利用與化合物P16一樣的方法制備該化合物，在步驟3的化合物C30的反應(yīng)中，用碘乙烷替代碘甲烷，提供標(biāo)題化合物P17。1HNMR:(400MHz,dmso-d6)δ8.72(s,1H),8.31(d,1H),7.89(d,1H),7.62(s,1H),4.38(q,2H),1.46(t,3H)。制備例10：1-氯-7-(二氟甲氧基)異喹啉-6-甲腈(P18)步驟1.合成1-氯-7-(二氟甲氧基)異喹啉-6-甲腈(P18)將化合物C27(164mg，0.8mmol)的DMF(2mL)溶液用二氟乙酸鈉(95mg，0.8mmol)和碳酸銫(285mg，0.9mmol)處理。將該混合物在大約60℃下加熱大約1小時(shí)。用25mL水和25mLEtOAc稀釋該混合物，分離EtOAc，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P18。產(chǎn)率∶133mg(65%)。1HNMR:(400MHz,dmso-d6)δ8.93(s,1H),8.48(d,1H),8.07(d,1H),8.02(dd,1H),7.70(t,1H)。制備例11：6-溴-1-氯-7-(三氟甲氧基)異喹啉(P19)步驟1.合成6-溴-1-氯-7-(三氟甲氧基)異喹啉(P19)將6-溴-7-(三氟甲氧基)異喹啉-1(2H)-酮(CAS1445564-99-7，410mg，1.3mmol)的6mLPOCl3懸浮液在回流下加熱大約40分鐘。將該混合物在冰中冷卻，然后倒入冰水中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。冰融化之后，用EtOAc(100mL)提取該混合物。分離EtOAc，并與飽和NaHCO3水溶液(100mL)一起攪拌，直到不出現(xiàn)氣泡為止。分離EtOAc，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用硅膠色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P19。產(chǎn)率：130mg(31%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H),8.24(d,1H),8.22(s,1H),7.56(d,1H)。制備例12：1-氯-7-環(huán)丙氧基異喹啉-6-甲腈(P21)步驟1.合成1-氯-7-(2-氯乙氧基)異喹啉-6-甲腈(C166)將化合物C28(2.4g，11.8mmol)、2-氯乙醇-1-(4-甲基苯磺酸酯)(CAS80-41-1，5.5g，23.5mmol)、Triton-405(6.63g，11.8mmol)和碳酸銫(4.58g，14.1mmol)在96mLTHF中的混合物、在大約65℃下加熱大約8小時(shí)。將該混合物用水稀釋，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C166。產(chǎn)率∶2.0g(64%)。LCMS:MH+=267.0。步驟2.合成1-氯-7-(乙烯氧基)異喹啉-6-甲腈(C167)在大約-20℃，將化合物C166(1.4g，5.3mmol)的THF(50mL)溶液用叔丁醇鉀(1.2g，10.6mmol)的15mLTHF溶液處理，而后，將該混合物加熱至大約25℃，并攪拌大約1小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C167。產(chǎn)率：1.1g(90%)。LCMS:MH+=230.9。步驟3.合成1-氯-7-環(huán)丙氧基異喹啉-6-甲腈(P21)在大約0℃，將化合物C167(220mg，0.9mmol)的50mLDCM溶液用醚化的重氮甲烷(150mL)、而后醋酸鈀(II)(25mg)順序處理。將該混合物在大約25℃下攪拌過夜，然后過濾該混合物，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P21。產(chǎn)率∶30mg(13%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.22-8.21(d,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.51-7.50(d,1H),3.99-3.95(m,1H),0.97-0.88(m,4H)。制備例13：3,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P22)步驟1.合成3-氯-7-碘代-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(C168)將7-碘代-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(CAS1300031-68-8，2.0g，6.6mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(976mg，7.3mmol)的AcOH(20mL)溶液在大約35℃下加熱大約18小時(shí)。過濾，將沉淀干燥，提供標(biāo)題化合物C168。產(chǎn)率：1.4g(63%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ12.25(br.s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.47(s,1H),3.91(s,3H)。步驟2.合成3,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P22)將化合物C168(2.6g，7.7mmol)和氰化亞銅(1.31g，15.5mmol)在吡啶(26mL)中的混合物、在大約120℃下加熱大約16小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并將濾液濃縮。將殘余物懸浮在甲苯中，濃縮，然后用POCl3(15mL，160mmol)和鹽酸三乙胺(1.47g，10.7mmol)處理。將該混合物在回流下加熱大約3小時(shí)，然后冷卻至大約25℃，并濃縮。將殘余物與含水NaHCO3一起攪拌。濾出所得到的沉淀，用正己烷洗滌，并真空干燥。將干燥固體懸浮在9/1比例的MeOH/DCM中，并加入固體NaHCO3。將該混合物攪拌大約5小時(shí)，過濾，并將濾液濃縮。將殘余物與二乙醚一起研磨，并真空干燥，提供標(biāo)題化合物P22。產(chǎn)率：1.5g(56%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.98(s,1H),8.71(s,1H),7.60(s,1H),4.11(s,3H)。制備例14：4-溴-1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-甲腈(P23)步驟1.合成7-異丙氧基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲腈(C169)將化合物P2(10.0g，40mmol)和鹽酸/1,4-二噁烷(4M，100mL)的水(100mL)溶液在密封管中、在大約120℃下加熱大約18小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，并用水稀釋。濾出沉淀，用水洗滌，干燥，提供標(biāo)題化合物C169。產(chǎn)率：7.5g(81%)。1HNMR(300MHz,dmso-d6)δ11.5(br.s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.12-7.16(t,1H),6.53-6.56(d,1H),4.85-4.93(m,1H),1.35-1.37(d,6H)。步驟2.合成4-溴-7-異丙氧基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-6-甲腈(C170)在大約25℃下，將N-溴代琥珀酰亞胺(14g，78mmol)的乙腈(150mL)溶液逐滴加入到化合物C169(15g，65mmol)的乙腈(1.38L)溶液中，并攪拌大約24小時(shí)，得到黃色懸浮液。將該反應(yīng)混合物濃縮至一半體積。濾出沉淀，用二乙醚洗滌，干燥，提供標(biāo)題化合物C170。產(chǎn)率：13.0g(65%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ11.8(br.s,1H),8.08(s,1H),7.84(s,1H),7.52-7.53(d,1H),4.92-4.98(m,1H),1.36-1.38(d,6H)。步驟3.合成4-溴-1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-甲腈(P23)將化合物C170(10.0g，32mmol)的POCl3(120mL)懸浮液在回流下加熱大約1.5小時(shí)。濃縮該混合物，并將殘余物溶于DCM中。用K2CO3、鹽水洗滌DCM提取物，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P23。產(chǎn)率：9g(85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.65(s,1H),4.87-4.93(m,1H),1.52-1.53(d,6H)。制備例15：4-羥基-6-甲氧基異喹啉-7-甲腈(P24)步驟1.合成2-((3-溴-4-甲氧苯甲基)氨基)乙酸乙酯(C173)在大約0℃，向甘氨酸乙酯鹽酸鹽(17g，126mmol)和Et3N(25.2g，252mmol)的DCM(100mL)和MeOH(100mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(53.1g，252mmol)。將該混合物攪拌大約30分鐘，而后加入3-溴-4-甲氧苯甲醛(26.8g，126mmol)，然后，將該混合物加熱至大約25℃，保持大約18小時(shí)。加入水(200mL)和飽和NH4Cl水溶液(100mL)，并將該混合物用DCM提取。將合并的DCM提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C173。產(chǎn)率∶15g(45%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.52(d,1H),7.26(dd,1H),7.05(d,1H),4.08(q,2H),3.82(s,3H),3.64(s,2H),3.27(s,2H),2.67(br.s.,1H),1.19(t,3H)。步驟2.合成2-(N-(3-溴-4-甲氧苯甲基)-4-甲基苯磺酰氨基)乙酸乙酯(C174)在0℃下，向化合物C173(18g，60mmol)和吡啶(24g，298mmol)的THF(400ml)溶液中加入甲苯磺?；?11.4g，60mmol)。在大約25℃下，將該混合物攪拌大約16小時(shí)，然后，用濃HCl酸化至大約pH3，并用DCM(3x300mL)提取。將合并的DCM提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C174。產(chǎn)率：17g(63%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,2H),7.26(d,2H),7.19(s,1H),7.11(dd,1H),6.76(d,1H),4.33(s,2H),3.94(q,2H),3.83(s,2H),3.81(s,3H),2.37(s,3H),1.08(t,3H)。步驟3.合成2-(N-(3-溴-4-甲氧苯甲基)-4-甲基苯磺酰氨基)乙酸(C175)在大約25℃下，向化合物C174(17g，37mmol)的THF(100mL)和MeOH(100mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.7g，74mmol)的水(100ml)溶液。將該混合物攪拌大約4小時(shí)，然后，部分地濃縮該混合物，除去THF和MeOH。用濃HCl將剩余溶液酸化至大約pH3，并用DCM(3x100mL)提取。用鹽水洗滌合并的DCM提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C175。產(chǎn)率：15g(94%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,2H),7.33(d,2H),7.27(s,1H),7.17(d,1H),6.83(d,1H),4.38(s,2H),3.93(s,2H),3.88(s,3H),2.43(s,3H)。步驟4.合成7-溴-6-甲氧基-2-甲苯磺酰基-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮(C176)在大約25℃下，向化合物C1175(4.27g，10mmol)的DCM(120ml)溶液中加入2滴DMF，而后加入草酰氯(6.3g，50mmol)。大約2小時(shí)之后，蒸發(fā)該混合物。將殘余物溶于DCM(100mL)中，并冷卻至大約-78℃。逐份加入無水氯化鋁(3.32g，25mmol)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約40分鐘，然后，在大約0℃下攪拌大約2小時(shí)。加入水，并分離DCM，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物與MeOH(7.5mL)和EtOAc(7.5mL)的混合物一起研磨。過濾收集沉淀，干燥，提供標(biāo)題化合物C176。產(chǎn)率：1.9g(46%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,2H),7.47(s,1H),7.31(s,1H),7.27(d,2H),4.43(s,2H),3.99(s,2H),3.89(s,3H),2.39(s,3H)。步驟5.合成7-溴-6-甲氧基異喹啉-4-醇(C177)將化合物C176(1.9g，4.6mmol)和NaHCO3(1.54g，18.5mmol)在EtOH(50mL)中的混合物、在回流下加熱大約2小時(shí)，然后冷卻至大約25℃，并濃縮。用EtOAc和水處理殘余物。分離EtOAc，并將水相用額外的EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C177。產(chǎn)率：300mg(26%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.50(br.s.,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),4.01(s,3H)。步驟6.合成4-羥基-6-甲氧基異喹啉-7-甲腈(P24)在大約25℃下，將化合物C177(100mg，0.39mmol)、氰化鋅(231mg，2mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(45mg，0.04mmol)的在5mLDMF中混合物攪拌大約10分鐘，然后在大約140℃下加熱大約6小時(shí)。冷卻該混合物，濃縮，用水處理殘余物，并用EtOAc提取。將EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P24。產(chǎn)率∶65mg(82%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.74(s,1H),8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.53(s,1H),4.06(s,3H)..制備例16：8-氟-5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P25)步驟1.合成5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C178)將化合物C26(40g，85mmol)的THF(150mL)溶液用四正丁基氟化銨(31g，119mmol)處理，并在25℃下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用AcOH中和，而后用水和EtOAc稀釋。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C178。產(chǎn)率∶16.50g(89%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.19(s,1H),8.21(s,1H),7.53(s,1H),7.39-7.42(d,1H),7.19-7.22(t,1H),6.96(d,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)。步驟2.合成8-氟-5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C179)在大約0℃，將SelectFluor(3.18g，8.6mmol)的DMF(10mL)溶液慢慢地加入到化合物C178(2.00g，8.6mmol)的DMF(20mL)溶液中。攪拌過夜之后，將該混合物用鹽水稀釋，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C179。產(chǎn)率：90mg(4%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.52(d,1H),6.86(dd,1H),6.77(dd,1H),3.98(s,3H),4.02(s,3H)。19FNMR(400MHz,CDCl3)δ-130.68。步驟3.合成8-氟-5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P25)在大約20℃，將化合物C179(90mg，0.36mmol)的THF(4mL)和水(2.5mL)溶液用氫氧化鋰(88mg，3.6mmol)處理。攪拌過夜之后，將該混合物用1MHCl酸化，并濃縮至干。將殘余物在DCM(5mL)中攪拌，并用草酰氯溶液(2M，0.27ml)以及催化數(shù)量的DMF處理。在大約20℃下，大約1小時(shí)之后，過濾該混合物，并濃縮至干。將殘余物吸收在THF(2mL)中，并在大約20℃，用氨/二噁烷溶液(0.5M，1mL)處理。大約1小時(shí)之后，過濾該混合物，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P25。產(chǎn)率∶27mg(32%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ10.17(br.s.,1H),8.32(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.00(dd,1H),6.82(dd,1H),3.98(s,3H)。19FNMR(400MHz,dmso-d6)δ-134.39。制備例17：(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20)步驟1.合成(S)-3,3-二甲基-5-(三甲基甲硅烷基氧基)-1,3,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]噁唑(C30)將二異丙胺(147mL，1.05mol)的無水THF(875mL)溶液冷卻至大約-25℃，并用正丁基鋰(2.5M，在己烷中，387mL，970mmol)處理。將該混合物在大約-20℃下攪拌大約30分鐘，然后冷卻至大約-70℃。加入(S)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，125g，806mmol)的THF(163mL)溶液，保持溫度大約低于-60℃。加入完成之后，再將該混合物攪拌大約5分鐘，而后在-60℃，加入TMSCl(132mL，1.05mol)。然后，將該混合物升溫至大約-10℃，而后減壓濃縮。將殘余物與無水己烷(1L)一起攪拌，濃縮，然后再次與無水己烷(1L)一起攪拌，并濃縮。將殘余物與無水己烷(1L)一起攪拌，過濾，并減壓濃縮，提供標(biāo)題化合物C30，其不用進(jìn)一步純化，直接進(jìn)入步驟2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.75(dd,1H),3.56(dd,1H),2.54(m,1H),2.31(dd,1H),1.49(s,3H),1.36(s,3H),0.24(s,9H)。步驟2.合成(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20)將步驟1的粗品化合物C30溶于THF(915mL)中，并用烯丙基甲基碳酸酯(104mL，911mmol)和醋酸鈀(II)(9.0g，40mmol)處理。將該混合物加熱至大約65℃，直到停止氣體逸出為止，然后，在氣體逸出停止之后，再加熱大約1小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，并減壓濃縮。用柱色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物P20。產(chǎn)率：90g(73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dd,1H)6.09(dd,1H)4.60-4.71(m,1H)4.13(dd,1H)3.33(dd,1H)1.67(s,3H)1.56(s,3H)。制備例18：(5S)-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L1)步驟1.合成(7aS)-3,3,6-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C31)在大約-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，3.0g，19mmol)的50mLTHF溶液中加入LDA(2M，12.1mL，20mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘，然后加入碘甲烷(3.03g，21mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約-78℃下保持大約10分鐘，然后，升溫至大約25℃下，保持大約1小時(shí)。向反應(yīng)中加入EtOAc(10mL)和水(10mL)，淬滅該反應(yīng)。分離EtOAc，并將水相用額外的EtOAc(50mLx2)提取。用鹽水洗滌合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C31。產(chǎn)率：3.1g(92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(m,2H),3.42(m,1H),2.87(dt,1H),2.38(m,1H),1.65(s,3H),1.46(s,3H),1.36(m,2H),1.20(s,1.5H),1.19(s,1.5H)。步驟2.合成(5S)-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L1)將化合物C31(58mg，0.34mmol)的MeOH(1.1mL)溶液用4-甲苯磺酸(1.4mg，7μmol)處理。將得到的混合物在60℃下攪拌大約4小時(shí)。真空濃縮該混合物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)1。產(chǎn)率：38mg(86%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.70-3.83(m,2H),3.39-3.49(m,1H),2.51-2.64(m,1H),2.30-2.42(m,1H),1.34-1.46(m,1H),1.23(s,1.5H),1.21(s,1.5H)。合成(5S)-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L2)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用NFSI替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.24-5.11(m,1H),3.83-3.32(m,3H),2.68-1.88(m,2H)。合成(3R,5R)-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L3)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用(R)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS103630-36-0，ChemicalCommunications，2011，47，10037-10039)替代(S)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6)，NFSI替代碘甲烷，而后分離非對映體的產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.96-5.16(m,1H),3.64-3.72(m,2H),3.41-3.49(m,1H),2.53-2.63(m,1H),1.85-2.02(m,1H)。合成(5S)-3-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L4)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用溴乙烷替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.03-4.17(m,2H),3.37-3.47(m,1H),2.69-2.83(m,1H),2.51-2.65(m,1H),2.37(s,1H),1.86-1.96(m,1H),1.33-1.44(m,1H),1.02(t,1H),0.95(t,3H)。合成(5S)-5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L5)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用氯(甲氧基)甲烷替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.63-3.84(m,2H),3.46-3.63(m,2H),3.38(s,3H),2.64-2.75(m,1H),2.17-2.39(m,2H),1.75-2.05(m,1H)。合成(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)吡咯烷-2-酮(L11)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用丙酮替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.27-6.42(m,1H),3.62-3.77(m,2H),3.50-3.59(m,1H),2.59-2.72(m,1H),1.92-2.04(m,2H),1.23(s,6H)。合成(5S)-3-((芐氧基)甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L12)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用CAS3587-60-8(“芐氧甲基氯”)替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.41(m,5H),6.58(br.s.,1H),4.46-4.63(m,2H),3.61-3.85(m,4H),3.41-3.53(m,1H),2.66-2.80(m,1H),2.30(m,1H),1.98(s,1H)。合成(3S,5S)-3-羥基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L13)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用CAS104372-31-8替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.41(dd,1H),4.07(dd,1H),3.82-3.93(m,1H),3.34-3.42(m,1H),2.41-2.49(m,1H),1.45-1.53(m,1H)。合成(3R,5S)-3-羥基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L14)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用CAS127184-05-8替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ5.79(d,1H),4.22-4.32(m,1H),4.16(td,1H),4.01(dd,1H),3.32-3.36(m,1H),3.17(d,1H),1.84-1.95(m,2H)。合成(3S,5S)-5-(羥甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L15)和(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L16)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備這些化合物，在步驟1中，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代碘甲烷，而后在步驟2之前，利用硅膠色譜分離非對映體的產(chǎn)物。將步驟2應(yīng)用于各個(gè)非對映異構(gòu)體，提供標(biāo)題化合物L(fēng)15和L16。L15：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(br.s.,1H),3.67-3.79(m,2H),3.52-3.62(m,1H),2.74-2.91(m,2H),2.28(dd,1H),1.99-2.15(m,2H)。L16：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.12(br.s.,1H)3.77-3.86(m,2H)3.43-3.52(m,1H)2.83-2.98(m,1H)2.71-2.82(m,1H)2.45-2.56(m,1H)1.99-2.15(m,1H)1.89(dd,1H)1.51-1.58(m,1H)。合成(5S)-5-(羥甲基)-3-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L20)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用四氫-4H-吡喃-4-酮(CAS29943-42-8)替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ4.30(d,1H),3.60-3.77(m,4H),3.51-3.60(m,1H),3.43-3.51(m,1H),3.34-3.42(m,1H),2.93(t,1H),2.51(t,1H),1.98-2.08(m,1H),1.86-1.94(m,2H),1.80(ddd,1H),1.58-1.69(m,1H),1.41-1.52(m,1H),1.24(dd,1H)。合成(5S)-5-(羥甲基)-3-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L22)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用CAS6704-31-0(氧雜環(huán)丁烷-3-酮)替代碘甲烷，提供步驟2使用的(6S,7aS)-6-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C81)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ5.82(d,1H),4.70-4.80(m,2H),4.46(d,1H),4.36-4.44(m,2H),3.42(dd,1H),3.27-3.31(m,1H),2.80-2.91(m,1H),1.83-1.98(m,2H)。合成(5S)-3-芐基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L28)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用芐基溴替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.64(s,1H),7.31(t,2H),7.24(m,3H),4.74(t,1H),3.16(q,2H),3.02(dd,1H),2.64(m,2H),2.54(s,1H),1.82(m,2H)。合成(3R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L31)利用與化合物L(fēng)1一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C49替代化合物C30，NFSI替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(dd,1H),3.98(d,1H),3.73(d,1H),3.66-3.64(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.51-2.40(m,1H),2.32-2.26(m,2H),1.91(ddd,1H),1.80(d,1H),1.56-1.36(m,2H)。制備例19：(3S,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L7)步驟1.合成(7aS)-6-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C32)在大約-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，1.0g，6.4mmol)的30mLTHF溶液中加入LDA(2M，4.0mL，8.0mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘，然后加入溴乙烷(0.80g，7.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約-78℃下保持大約10分鐘，然后，升溫至大約25℃，保持大約25分鐘。向反應(yīng)中加入EtOAc(10mL)和水(10mL)，淬滅該反應(yīng)。分離EtOAc，并將水相用額外的EtOAc(50mLx2)提取。用鹽水洗滌合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C32。產(chǎn)率：0.80g(68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.04-4.18(m,2H),3.35-3.49(m,1H),2.71-2.84(m,1H),2.50-2.65(m,1H),2.13-2.38(m,1H),1.77-1.96(m,1H),1.68(s,1H),1.64(s,2H),1.47(s,3H),1.35-1.44(m,1H),1.02(t,1H),0.94(t,2H)。步驟2.合成(6S,7aS)-6-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C33)和(6R,7aS)-6-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C34)在大約-78℃，向化合物C32(0.80g，4.4mmol)的5mLTHF溶液中加入LDA(2M，2.8mL，5.6mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘，然后用N-氟二(苯磺酰基)亞胺(NFSI)(1.65g，5.3mmol)的10mLTHF溶液處理。將該反應(yīng)混合物在大約-78℃下保持大約10分鐘，然后，升溫至大約25℃下，保持大約1小時(shí)。向反應(yīng)中加入EtOAc(10mL)和水(10mL)，淬滅該反應(yīng)。分離EtOAc，并將水相用額外的EtOAc(50mLx2)提取。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物溶于DCM(20ml)中，并過濾。濃縮濾液，用柱色譜分離殘余物，提供標(biāo)題化合物C33(產(chǎn)率：180mg，20%)和C34(產(chǎn)率：403mg，45%)。C33：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(dd,1H),3.84-3.95(m,1H),3.47(dd,1H),2.54(ddd,1H),1.95-2.11(m,2H),1.78-1.95(m,1H),1.72(s,3H),1.49(s,3H),1.07(t,3H)。C34：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.29-4.40(m,1H),4.17(dd,1H),3.34-3.43(m,1H),2.42(ddd,1H),1.98-2.11(m,1H),1.76-1.83(m,1H),1.71(ddd,1H),1.65(s,3H),1.53(s,3H),1.01(t,3H)。步驟3：合成(3S,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L7)將化合物C33(180mg，0.9mmol)的MeOH(5mL)溶液用4-甲苯磺酸(23mg，135μmol)處理。將得到的混合物在大約70℃下攪拌大約4小時(shí)。真空濃縮該混合物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)7。產(chǎn)率∶150mg(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(dd,1H),3.69(dd,1H),3.56(dd,1H),2.31-2.44(m,1H),1.96-2.12(m,2H),1.68-1.85(m,1H),1.03(t,3H)。合成(S)-3,3-二氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L6)利用與化合物L(fēng)7一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用NFSI替代溴乙烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.07-4.18(m,1H),3.78-3.92(m,1H),2.72-2.83(m,1H),2.04-2.18(m,1H)。合成(3R,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L8)利用與化合物L(fēng)7一樣的方法制備該化合物，在步驟3中，用化合物C34替代化合物C33。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-4.01(m,1H),3.81(dd,1H),3.46(dd,1H),2.29-2.47(m,1H),2.00-2.11(m,1H),1.83-2.00(m,1H),1.64-1.83(m,1H),1.02(t,3H)。合成(3R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L9)和(3S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L10)利用與化合物L(fēng)7和L8一樣的方法制備這些化合物，在步驟1中，用碘甲烷替代溴乙烷，而后在步驟2之前，利用色譜分離非對映體的產(chǎn)物。L9：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.77-3.83(m,1H),3.69-3.77(m,1H),3.53-3.62(m,1H),2.42-2.60(m,2H),1.53-1.64(m,3H)。L10：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.80(m,1H),3.70(td,1H),3.55-3.63(m,1H),2.26-2.40(m,1H),2.07-2.22(m,1H),1.59(d,3H)。合成(3S,5S)-3-((芐氧基)甲基)-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L17)和(3R,5S)-3-((芐氧基)甲基)-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L18)利用與化合物L(fēng)7和L8一樣的方法制備這些化合物，在步驟1中，用NFSI替代溴乙烷，在步驟2中，用芐氧甲基氯(CAS3587-60-8)替代NFSI，而后色譜分離非對映體產(chǎn)物。然后，對各個(gè)非對映異構(gòu)體進(jìn)行步驟3。L17：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.42(m,5H),6.40-6.55(m,1H),4.60(s,2H),3.88-4.00(m,1H),3.69-3.85(m,3H),3.46(dd,1H),2.35-2.56(m,1H),2.16-2.33(m,1H)。L18：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(br.s.,1H),7.24-7.39(m,5H),4.52-4.63(m,2H),3.63-3.86(m,4H),3.48(br.s.,1H),2.61(d,1H),1.95-2.13(m,1H)。合成(3R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)吡咯烷-2-酮(L19)利用與化合物L(fēng)7一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用NFSI替代溴乙烷，在步驟2中，用丙酮替代NFSI。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.45-3.42(m,1H),3.27(s,1H),2.57-2.49(m,1H),1.98-1.90(m,H),1.86-1.83(m,3H),1.32-1.31(m,3H)。合成(5S)-3-羥基-5-(羥甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L21)利用與化合物L(fēng)7一樣的方法制備這些化合物，在步驟1中，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代溴乙烷，在步驟2中，用CAS104372-31-8替代NFSI。LCMS:Rt=1.128min(213.7,MH+);1.258(213.7,MH+)。合成(5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L26)利用與化合物L(fēng)7一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-05-9)替代(S)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6)，1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代溴乙烷。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.57-3.53(m,1H),3.46-3.38(m,2H),2.93-2.80(m,1H),2.70-2.35(m,2H),2.27-2.10(m,1H)。制備例20：(3S,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L23)步驟1.合成(7aS)-3,3-二甲基-5-氧代六氫吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸甲酯(C35)在大約-78℃，向(S)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS99208-71-6，7.0g，45mmol)的THF(70mL)溶液中逐滴加入LDA(2.0m，56.4mL，113mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘，而后用一份碳酸二甲酯(10.2g，113mmol)處理。將該混合物在大約-78℃下再攪拌大約10分鐘，然后，升溫至大約25℃，并攪拌大約1小時(shí)。加入飽和磷酸二氫鉀水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C35。產(chǎn)率∶6.8g(71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.43-4.53(m,1H,次要非對映異構(gòu)體)，4.16-4.25(m,1H,主要非對映異構(gòu)體)，4.08-4.16(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體)，3.85(dd,1H,主要非對映異構(gòu)體)，3.81(s,3H,主要非對映異構(gòu)體)，3.79(s,3H,次要非對映異構(gòu)體)，3.64(d,1H,次要非對映異構(gòu)體)，3.53-3.60(m,1H,主要非對映異構(gòu)體)，3.43-3.51(m,1H,次要非對映異構(gòu)體)，2.49-2.57(m,1H,次要非對映異構(gòu)體)，2.34-2.44(m,1H,主要非對映異構(gòu)體)，2.22-2.33(m,1H,主要非對映異構(gòu)體)，1.98(dt,1Hm次要非對映異構(gòu)體)，1.68(s,3H,次要非對映異構(gòu)體)，1.67(s,3H,主要非對映異構(gòu)體)，1.48(s,3H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體)。步驟2.合成(7aS)-6-氟-3,3-二甲基-5-氧代六氫吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸甲酯(C36)將化合物C35(6.8g，32mmol)的THF(128mL)溶液用DBU(5.8g，38mmol)處理。將該混合物在大約25℃下攪拌大約15分鐘，然后冷卻至大約0℃，并用NFSI(12.1g，38mmol)處理。在大約0℃下保持大約15分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約3小時(shí)。濃縮該混合物，并將殘余物用EtOAc稀釋，用10%K2CO3水溶液洗滌。分離該混合物，并將水層用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C36。產(chǎn)率：5.0g(68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.37-4.33(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.83(s,3H),3.51-3.43(m,1H),2.49-2.42(m,2H),1.61(s,3H),1.46(s,3H)。步驟3.合成(6R,7aS)-6-氟-6-(羥甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C37)和(6S,7aS)-6-氟-6-(羥甲基)-3,3-二甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C38)在大約0℃，將化合物C36(6.0g，26mmol)的EtOH(100mL)溶液用加入的一份NaBH4(1.7g，44mmol)處理。將該混合物在大約0℃下攪拌大約1.5小時(shí)，而后用1MHCl處理，然后濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C37(產(chǎn)率：1.8g，34%)和C38(產(chǎn)率：400mg，8%)。C37：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(dd,1H),3.80-4.06(m,3H),3.46-3.54(m,1H),2.79(ddd,1H),2.10(dd,1H),1.97-2.08(m,1H),1.72(s,3H),1.50(s,3H)。C38：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.36-4.45(m,1H),4.19(dd,1H),3.93-4.04(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.39-3.49(m,1H),2.49(dd,1H),2.40(ddd,1H),1.97-2.14(m,1H),1.67(s,3H),1.54(s,3H)。步驟4.合成(6S,7aS)-6-氟-6-(氟甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C39)將化合物C37(1.5g，7.4mmol)的CHCl3(30mL)和吡啶(3.0mL，37mmol)溶液冷卻至大約-78℃，并用DAST(2.1mL，16mmol)處理。將該混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約18小時(shí)，然后在大約45℃下加熱大約2小時(shí)。將該混合物冷卻至大約-78℃，并加入MeOH，進(jìn)行淬滅。將該混合物升溫至大約25℃，攪拌大約30分鐘，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C39。產(chǎn)率：450mg(30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.68-4.62(m,1H),4.58-4.51(m,1H);4.19(dd,1H),4.03-3.95(m,1H),3.49(t,1H),2.84-2.79(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.70(s,3H),1.52(s,3H)。步驟5.合成(3S,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L23)向化合物C39(450mg，2.2mmol)的50.4mL乙腈和5.6mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(19mg，0.11mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約25℃下攪拌大約16小時(shí)，然后在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)23。產(chǎn)率：260mg(72%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(brs,1H),4.73-4.65(m,1H),4.62-4.51(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.58(brs,1H),2.72-2.62(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.03-2.00(m,1H)。合成(3R,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L24)利用與化合物L(fēng)23一樣的方法制備該化合物，在步驟4中，用C38替代C37。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.67(dd,1H),4.63(d,1H),3.82-3.90(m,1H),3.62(dd,1H),3.48(dd,1H),2.27-2.52(m,2H)。制備例21：(5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25)步驟1.合成(3R,7aS)-6-羥基-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C40)在大約-78℃，向(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-05-9，1.0g，4.3mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(2.0M，3.0mL)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約0.5小時(shí)，然后，在大約-78℃，逐滴加入(1R)-(-)-10-樟腦磺酰基)氧雜氮雜環(huán)丙烷(樟腦磺啞嗪，CAS104372-31-8，1.0g，4.7mmol)的THF(10mL)溶液。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后，在大約25℃下攪拌大約1.5小時(shí)。加入10mL的EtOAc和10mL的水，并濃縮該混合物。將殘余物用水稀釋，并用EtOAc提取。將EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C40。產(chǎn)率：450mg(42%)。LCMS:m/z,250.1(M+1)，保留時(shí)間∶0.748min步驟2.合成(3R,7aS)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C41)將化合物C40(468mg，1.8mmol)、氧化銀(I)(232mg，1.0mmol)和碘甲烷(710mg，5.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物、在大約25℃下攪拌大約6小時(shí)。加入額外的氧化銀(I)(464mg，2.0mmol)和碘甲烷(710mg，5.0mmol)，大約18小時(shí)之后，過濾該混合物，濃縮，提供標(biāo)題化合物C41，其不用進(jìn)一步純化，直接使用。產(chǎn)率∶370mg(75%)。LCMS:m/z,263.9(M+1)，保留時(shí)間∶0.883min步驟3.合成(5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25)將化合物C41(430mg，1.6mmol)的AcOH(8mL)和水(2mL)溶液在大約75℃下攪拌大約30分鐘。濃縮該混合物，加入MeOH，并將得到的混合物再次濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)25。產(chǎn)率∶204mg(86%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.19(br.s,1H)3.89-3.86(m,1H),3.68-3.65(m,2H),3.49-3.43(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.30-2.00(m,1H),1.68-1.64(m,1H)。制備例22：(S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(L27)步驟1.合成(S)-3',3'-二甲基二氫-1'H-螺[環(huán)丙烷-1,6'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(3'H)-酮(C42)在大約-78℃，將(S)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，233mg，1.5mmol)的THF(10mL)溶液用LDA(2.0m，1.6mL)處理。加入1,3,2-二氧雜硫雜環(huán)戊烷2,2-二氧化物(CAS1072-53-3，242mg,1.9mmol)的THF(10mL)溶液，加入速度應(yīng)該保持內(nèi)部溫度小于大約-65℃。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后，升溫至大約-20℃。將該混合物攪拌大約45分鐘，并逐漸地升溫至大約-3℃，而后再冷卻至大約-78℃。加入LDA(2.0M，1.95mmol)，并將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后，慢慢地加熱至大約25℃，并保持大約8小時(shí)。將該混合物用半飽和的NH4Cl水溶液處理，并用EtOAc提取。將EtOAc提取物用飽和NH4Cl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C42。產(chǎn)率∶120mg(44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.29-4.21(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.61(s,3H),1.45(s,3H),1.19-1.14(m,1H),1.25-1.17(m,1H),1.16-1.14(m,1H),0.95-0.94(m,1H),0.93-0.90(m,1H)。步驟2.合成(S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(L27)向化合物C42(120mg，0.66mmol)的4.5mL乙腈和0.5mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(12mg，0.06mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)27，其不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步。產(chǎn)率：105mg。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.82-3.82(m,1H),3.80-3.50(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.04-1.02(m,2H),0.81-0.80(m,2H)。制備例23(3R,5S)-3-氟-3-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L29)步驟1.合成(7aS)-6-烯丙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C43)在-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，10g，64.5mmol)的THF(160mL)攪拌溶液中加入LDA(2M，40.3mL)，并將該混合物攪拌大約0.5小時(shí)。加入烯丙基溴(6.2mL，71mmol)，并將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后升溫至大約25℃，并攪拌大約1小時(shí)。用EtOAc-水(1:1，60mL)淬滅，并分離。用EtOAc提取水相，并將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)29。產(chǎn)率∶8.85g(70%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.78-5.71(m,1H),5.14-5.02(m,2H),4.13-4.03(m,2H),3.40-3.36(m,1H),2.90-2.72(m,1H),2.63-2.42(m,1H),2.35-2.15(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.64(s,3H),1.44(s,3H)。步驟2.合成(6S,7aS)-6-烯丙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C44a)在-78℃，向L29(5.0g，25.6mmol)的THF(80mL)攪拌溶液中加入LDA(2M，16.0mL)。大約0.5小時(shí)之后，加入NFSI(8.89g，28.2mmol)的THF(20mL)溶液，并將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘。將該反應(yīng)混合物升溫至大約25℃，保持大約1小時(shí)。將該混合物用EtOAc-水(1:1)淬滅。用EtOAc提取水相，并將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C44a。產(chǎn)率：1.9g(35%)。還獲得非對映異構(gòu)體C44b。產(chǎn)率：1.1g(20%)。C44a：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.78-5.68(m,1H),5.19-5.15(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.11(dd,1H),3.33(t,1H),2.72-2.65(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.37-2.27(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.59(s,3H),1.48(s,3H)。C44b：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.85-5.76(m,1H),5.29-5.23(m,2H),4.14(dd,1H),3.89-3.81(m,1H),3.44(t,1H),2.75-2.67(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H)。步驟3.合成(6R,7aS)-6-氟-6-(2-羥乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C45)在大約-78℃下，將臭氧化的氧氣流鼓入化合物C44a(500mg，1.4mmol)的DCM(20mL)溶液中，鼓入大約15分鐘。使氬氣流通過該混合物大約15分鐘，然后，在大約-78℃，用二甲硫醚(5mL)處理該混合物，并在大約-78℃下攪拌大約1小時(shí)。蒸干該反應(yīng)混合物，并將殘余物溶于THF(18mL)和水(2mL)中。加入NaBH4(183mg，4.6mmol)，并將該混合物在大約25℃下攪拌大約2小時(shí)。將該混合物用飽和NH4Cl水溶液處理，并用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C45無色液體，其不用進(jìn)一步純化，直接使用。產(chǎn)率∶370mg(71%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.61(t,1H),4.11-4.08(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.47(t,1H),2.74-2.69(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.56(s,3H),1.36(s,3H)。步驟4.合成(6R,7aS)-6-氟-6-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C46)在大約-78℃，向化合物C45(370mg，1.7mmol)的CHCl3(15mL)溶液中加入吡啶(0.69mL，8.5mmol)，而后加入DAST(0.4mL，3.07mmol)。將該混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約18小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約-78℃，并緩慢的加入MeOH，進(jìn)行淬滅。在大約-78℃，經(jīng)過大約30分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約30分鐘，而后蒸干。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C46。產(chǎn)率∶120mg(32%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.80-4.53(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.46(t,1H),2.76-2.71(m,1H),2.34-2.19(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.68(s,3H),1.44(s,3H)。步驟5.合成(3R,5S)-3-氟-3-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L29)向化合物C46(130mg，0.62mmol)的5mL乙腈和0.5mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(11mg，0.06mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)29。產(chǎn)率∶170mg(83%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(br.s.,1H),4.52-4.96(m,2H),3.72-3.90(m,2H),3.55-3.72(m,1H),2.53-2.73(m,1H),2.31-2.51(m,1H),2.05-2.31(m,2H)。制備例24：(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L30)步驟1.合成(6S,7aS)-6-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C47)將(S)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS99208-71-6，10.0g，64mmol)的THF(200mL)攪拌溶液冷卻至大約-78℃，并加入LDA(2M，80mL，160mmol)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約30分鐘，而后加入四氫-4H-吡喃-4-酮(CAS29943-42-8，15mL，160mmol)/THF(50mL)。將該混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約2小時(shí)，而后用EtOAc-水(1:1)淬滅該反應(yīng)。分離EtOAc，并將水層用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C47。產(chǎn)率∶12g(74%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.14(m,1H),3.97-4.07(m,3H),3.34-3.42(m,3H),2.59-2.63(m,1H),1.99-2.05(m,2H),1.44-1.67(m,10H)。步驟2.合成(S)-6-(二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C48)將三乙胺(38mL，274mmol)加入到化合物C47(7.0g，27mmol)的DCM(150mL)攪拌溶液中。將得到的混合物冷卻至大約0℃，并加入甲磺酰氯(10.6mL，137mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約16小時(shí)，而后用DCM和水稀釋。分離DCM，并用DCM提取水層。將合并的DCM提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C48。產(chǎn)率：1.0g(16%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ5.61(dd,1H),4.22-4.27(m,1H),4.14-4.15(m,2H),4.05-4.08(dd,1H),3.79-3.81(m,2H),3.40-3.45(m,1H),3.25(d,1H),2.15-2.20(m,2H),2.10(ddd,1H),1.92-2.04(m,1H),1.65(s,3H),1.45(s,3H)。步驟3.合成(6R,7aS)-3,3-二甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C49)向化合物C48(1.1g，4.6mmol)的EtOAc(50mL)攪拌溶液中加入二氧化鉑(105mg，0.46mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約50psi氫氣氛圍中、在大約25℃下?lián)u動(dòng)大約4小時(shí)。過濾該混合物，并將固體用EtOAc洗滌。濃縮濾液，并將殘余物用色譜純化，提供標(biāo)題化合物C49。產(chǎn)率：0.75g(68%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.14(m,1H),4.04-4.07(dd,1H),3.96-4.00(m,2H),3.34-3.42(m,3H),2.59-2.62(m,1H),1.98-2.05(m,2H),1.83-1.89(m,1H),1.65-1.66(m,3H),1.44-1.61(m,7H)。步驟4.合成(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L30)將化合物C49(300mg，1.25mmol)的乙腈(5mL)和水(0.5mL)溶液用4-甲苯磺酸(11.9mg，0.06mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)30。產(chǎn)率：225mg(90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),3.97(d,2H),3.65(m,2H),3.47-3.36(m,3H),3.07(m,1H),2.48-2.43(m,1H),1.99-2.07(m,2H),1.82-1.88(m,1H),1.63-1.66(m,1H),1.41-1.49(m,3H)。制備例25：(3R,5S)-3-(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L32)步驟1.合成(6R,7aS)-6-(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C50)在大約-78℃，將DAST(0.41mL，2.9mmol)逐滴加入到化合物C81(0.51g，2.2mmol)的DCM(20mL)溶液中。大約2小時(shí)之后，將反應(yīng)溫度升至大約0℃，用50mL大約pH7的磷酸鹽緩沖液淬滅，并升溫至大約25℃。分離DCM，并用DCM提取水層兩次。將合并的DCM層用NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，得到被烯族副產(chǎn)物污染的化合物C50的樣品(0.47g)。為了除去烯烴，將樣品溶于EtOH(15mL)中，用Pearlman's催化劑(170mg)處理，并在40psi下氫化大約2小時(shí)。過濾該混合物，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C50。產(chǎn)率：0.14g(36%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.93-5.09(m,2H)4.74-4.87(m,1H)4.53-4.65(m,1H)4.16-4.25(m,1H)4.10-4.15(m,1H)3.52-3.67(m,1H)3.47(t,1H)2.32(ddd,1H)1.75(td,1H)1.65(s,3H)1.48(s,3H)。步驟1還獲得(6S,7aS)-3,3-二甲基-6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C51)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.93(dd,1H),4.79(dd,1H),4.60-4.68(m,1H),4.40(t,1H),4.13-4.22(m,1H),4.06-4.13(m,3H),3.39-3.47(m,1H),3.16-3.35(m,2H),2.37(ddd,1H),1.60(s,3H),1.46-1.56(m,1H),1.44(s,3H)。步驟2.合成(3R,5S)-3-(3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L32)將化合物C50(130mg，0.56mmol)溶于18mL乙腈和2mL水中，并用4-甲苯磺酸(5mg，0.03mmol)處理。將得到的混合物在大約25℃下攪拌大約18小時(shí)，另外在大約95℃下再攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)32。產(chǎn)率∶68mg(64%)。不用進(jìn)一步表征，直接使用。制備例26：(3R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L33)步驟1.合成(6R,7aS)-6-氟-6-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C52)在大約0℃，將六甲基二硅胺化鋰(1M，1.3mL)加入到化合物C37(180mg，0.89mmol)的THF(6ml)溶液中。大約0分鐘之后，加入碘甲烷(0.55mL，8.8mmol)。將該混合物升溫至大約25℃，并攪拌大約12小時(shí)。再加入另外的六甲基二硅胺化鋰和碘甲烷，并將該混合物再攪拌大約12小時(shí)。然后，用水和EtOAc處理該反應(yīng)。分離EtOAc，并將水相用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C52。產(chǎn)率∶116mg(60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(dd,1H),3.99(dd,1H),3.64-3.78(m,2H),3.40-3.52(m,4H),2.78(ddd,1H),1.94-2.11(m,1H),1.72(s,3H),1.49(s,3H)。步驟2.合成(3R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L33)將化合物C52(116mg，0.53mmol)溶于18mL乙腈和2mL水中，并用4-甲苯磺酸(5mg，0.03mmol)處理。將得到的混合物在大約25℃下攪拌大約18小時(shí)，另外在大約95℃下再攪拌大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)33。產(chǎn)率：89mg(94%)。不用進(jìn)一步表征，直接使用。制備例27：(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L34)步驟1.合成(3R,5S)-5-(羥甲基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L34)向化合物C51(130mg，0.62mmol)的8mL乙腈和0.5mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)34。產(chǎn)率∶35mg(33%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(bs,1H),4.91(t,1H),4.80(t,1H),4.69(t,1H),4.46(t,1H),3.75-3.80(m,2H),3.42-3.47(m,1H),3.20-3.26(m,1H),2.89-2.96(m,1H),2.33-2.40(m,2H)。制備例28：(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L36)步驟1.合成(7R,7aS)-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C53)將溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物(11.9g，57mmol)的醚(100mL)懸浮液冷卻至大約-10℃，并慢慢地加入甲基鋰溶液(1.6M，71.4mL，114mmol)。然后，將該混合物冷卻至大約-73℃，并慢慢地加入TMSCl(7.18mL，57mmol)。完成加入之后，將該混合物保持大約15分鐘，而后慢慢地加入化合物P20(3.50g，23mmol)/THF(10mL)。在大約-78℃，將該混合物再保持大約75分鐘，而后升溫至大約0℃。將該混合物在大約0℃下保持大約45分鐘，而后用飽和NH4Cl水溶液和氫氧化銨的混合物處理。分離醚層，并將水相用EtOAc提取兩次。用MgSO4干燥合并的提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C53。產(chǎn)率∶2.27g(59%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(dt,1H),3.89(dd,1H),3.66-3.77(m,1H),2.99(dd,1H),2.42-2.56(m,1H),2.13(dd,1H),1.65(s,3H),1.47(s,3H),1.02(d,3H)。步驟2.合成(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L36)向化合物C53(1.00g，5.9mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(8mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約95℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)36。產(chǎn)率：0.67g(88%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.53-3.71(m,3H),2.57-2.74(m,1H),2.36(dd,1H),2.10(dd,1H),1.11(d,3H)。合成(4S,5S)-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L35)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸-叔丁基酯(CAS81658-27-7)替代P20，得到步驟2使用的(2S,3S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(C78)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.60(dd,1H),3.48(dd,1H),3.27(d,1H),2.55(dd,1H),2.32-2.22(m,1H),1.95(dd,1H),1.15(d,3H)。合成(4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L46)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用CAS170885-07-1替代P20，以乙基溴化鎂替代甲基鋰，得到在步驟2使用的(3R,7S,7aS)-7-乙基-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C63)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66-3.64(m,1H),3.42-3.35(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.39-1.32(m,1H),0.88-0.84(m,3H)。合成(4R,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L47)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，以乙基溴化鎂替代甲基鋰，得到步驟2使用的(7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C54)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.34(dt,1H),3.90(dd,1H),3.72(dd,1H),2.91(dd,1H),2.31(dd,1H),2.25(m,1H),1.65(s,3H),1.52(d,1H),1.48(s,3H),1.27-1.38(m,1H),0.92(t,3H)。合成(4S,5S)-5-(羥甲基)-4-乙烯基吡咯烷-2-酮(L50)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用乙烯基溴化鎂替代甲基鋰，得到步驟2使用的(7S,7aS)-3,3-二甲基-7-乙烯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C55)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(br.s.,1H),5.88(ddd,1H),5.18(d,1H),5.15(d,1H),3.75(td,1H),3.63-3.71(m,1H),3.54-3.63(m,1H),3.16-3.29(m,2H),2.33-2.48(m,2H)。合成(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-乙烯基吡咯烷-2-酮(L51)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，以CAS170885-07-1替代P20，用乙烯基溴化鎂替代甲基鋰。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(br.s.,1H),5.74-5.91(m,1H),5.06-5.20(m,2H),3.80(d,1H),3.46-3.62(m,2H),2.70-2.87(m,1H),2.56(dd,1H),2.30(dd,2H)。合成(4S,5S)-4-環(huán)丙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L58)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，以環(huán)丙基溴化鎂替代甲基鋰，得到步驟2使用的(7S,7aS)-7-環(huán)丙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C56)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.80(d,2H),3.64(dt,1H),2.23-2.42(m,2H),1.69-1.87(m,1H),0.89(dtd,1H),0.52(dd,2H),0.04-0.23(m,2H)。合成(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-丙基吡咯烷-2-酮(L59)利用與化合物L(fēng)36一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用丙基溴化鎂替代甲基鋰，得到步驟2使用的(7R,7aS)-3,3-二甲基-7-丙基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C57)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.46(br.s,1H),4.63(t,1H),3.44-3.36(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.07-2.01(dd,1H),1.95-1.89(dd,1H),1.48-1.41(m,1H),1.39-1.20(m,3H),0.86(t,H)。制備例29：(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L37)步驟1.合成(6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C58)將化合物C53(0.93g，5.5mmol)的THF(22mL)溶液冷卻至大約-78℃，并用LDA(2.0M，3.44mL，6.88mmol)處理。將該混合物在大約-78℃下保持大約25分鐘，而后用NFSI(2.23g，6.8mmol)/THF(8mL)處理。在大約-78℃下再攪拌大約5分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃，保持大約1小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，并將該混合物減壓濃縮，除去所存在的THF。用EtOAc提取該混合物兩次，并將合并的提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C58。產(chǎn)率∶0.56g(55%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.77(m,1H),4.54(dtd,1H),3.96(dd,1H),3.68(dd,1H),2.53-2.73(m,1H),1.66(s,3H),1.53(s,3H),1.05(d,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-184.92。還獲得(6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C59)。產(chǎn)率：0.11g(11%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(dd,1H),3.95-4.10(m,2H),3.71-3.82(m,1H),2.86-3.03(m,1H),1.68(s,3H),1.49(s,3H),1.01(dd,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-202.08。步驟2.合成(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L37)向化合物C58(590mg，3.1mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(27mg，0.16mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)37。產(chǎn)率∶451mg(97%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(br.s.,1H),4.94(dd,1H),3.66-3.77(m,2H),3.60-3.66(m,1H),2.93(t,1H),2.61-2.81(m,1H),1.29(d,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-194.85。合成(3S,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L38)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C59替代化合物C58。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(br.s.,1H),4.86(dd,1H),3.72-3.83(m,2H),3.60-3.68(m,1H),2.67-2.80(m,1H),1.96(br.s.,1H),1.10(dd,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-201.74。合成(4R,5S)-5-(羥甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L48)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用碘甲烷替代NFSI，得到步驟2使用的(7R,7aS)-3,3,6,7-四甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C60)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.75-3.50(m,3H),2.70-2.58(m,1H),2.29-2.15(m,1H),1.21-1.05(重疊d,6H)。合成(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L54)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C54替代化合物C53，得到步驟2使用的(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C61)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(br.s.,1H),4.80(dd,1H),3.69-3.83(m,2H),3.52-3.64(m,1H),3.48(br.s,1H),2.27-2.52(m,1H),1.57-1.73(m,1H),1.49(dt,1H),1.04(t,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-198.72。在步驟1中還獲得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C62)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ4.78(dd,1H),4.40(dt,1H),3.93(dd,1H),3.56(dd,1H),2.30-2.46(m,1H),1.56(s,3H),1.52(ddd,1H),1.42(s,3H),1.35-1.48(m,1H),0.97(t,3H)。合成(3R,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L55)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C62替代化合物C58。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.05(br.s,1H),4.88(dd,1H),3.48-3.46(m,1H),3.41-3.38(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.62-1.55(m,2H),0.95(t,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-189.64。合成(3R,4R,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L57)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C63替代化合物C53，得到步驟2使用的(3R,6R,7R,7aS)-7-乙基-6-氟-3-(4-甲氧基-苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C64)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(dd,1H),3.83-3.80(m,1H),3.56-3.48m,2H),2.17-2.10(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.52-1.46(m,1H),0.99(t,1H)。合成(3S,4R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L90)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C78替代化合物C53。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(br.s.,1H),4.73(dd,1H),3.87(dd,1H),3.56(dd,1H),3.28-3.37(m,1H),2.24-2.37(m,1H),1.21(d,3H)。合成(3S,4S,5S)-4-環(huán)丙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L119)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，以化合物C56替代化合物C53，得到步驟2使用的(6S,7S,7aS)-7-環(huán)丙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C162)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.85(dd,1H),3.94(dd,1H),3.70-3.79(m,1H),3.60-3.70(m,1H),1.74-1.94(m,1H),0.78-0.94(m,1H),0.53-0.70(m,2H),0.23-0.37(m,2H)。步驟1還獲得(6R,7S,7aS)-7-環(huán)丙基-6-氟-3,3-二甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C163)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.91(d,1H),4.44-4.57(m,1H),3.94-4.09(m,2H),1.70-1.76(m,1H),1.67(s,3H),1.54(s,3H),0.55-0.73(m,3H),0.29-0.38(m,1H),0.17-0.27(m,1H)。合成(3R,4S,5S)-4-環(huán)丙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L120)利用與化合物L(fēng)37一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C163替代化合物C58。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.13(dd,1H),3.86(dd,1H),3.58-3.72(m,2H),1.71-1.92(m,1H),1.08(dtd,1H),0.51-0.70(m,2H),0.37(dq,1H),0.14-0.26(m,1H)。制備例30：(4S,5S)-4-乙基-3,3-二氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L40)步驟1.合成(7S,7aS)-7-乙基-6,6-二氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C65)在大約-78℃，將化合物C62(0.80g，4.0mmol)的THF(30mL)溶液用LDA(2M，4.97mL，9.94mmol)慢慢地處理。將該混合物在大約-78℃下保持大約45分鐘，而后加入NFSI(1.63g，5.17mmol)的THF(10mL)溶液。加入完成之后，將該混合物在大約-78℃下保持大約15分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約2小時(shí)。加入水和EtOAc，并分離EtOAc。用EtOAc提取水相，并將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C65。產(chǎn)率∶350mg(40%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.24(dd,1H),4.09(dd,1H),3.57(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.56(s,3H),1.53-1.38(m,2H),1.42(s,3H),0.92(t,3H)。步驟2.合成(4S,5S)-4-乙基-3,3-二氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L40)向化合物C65(350mg，1.91mmol)的14mL乙腈和1.6mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(18mg，0.09mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)40。產(chǎn)率：260mg(76%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(br.s,1H),3.78-3.75(m,2H),3.53-3.51(m,1H),2.65-2.52(m1H),1.89(br.s,1H),1.79-1.69(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.08(t,3H)。合成(4S,5S)-3,3-二氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L39)利用與化合物L(fēng)40一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C58替代化合物C62。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.76-3.48(m,2H),3.29-2.71(m,1H),2.69-2.60(m,1H),1.18-1.06(d,3H)。合成(3R,4S,5S)-3-((芐氧基)甲基)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L41)利用與化合物L(fēng)40一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C58替代化合物C62，用芐氧甲基氯(CAS3587-60-8)替代NFSI，得到步驟2使用的(6R,7S,7aS)-6-((芐氧基)甲基)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C66)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.41(m,5H),4.57(d,2H),3.47-3.86(m,5H),2.71-2.93(m,1H),1.04(d,3H)。步驟1還獲得(6S,7S,7aS)-6-((芐氧基)甲基)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C67)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.40(m,5H),4.68(d,1H),4.53(d,1H),4.45-4.51(m,1H),3.95(dd,1H),3.88(dd,1H),3.59-3.74(m,2H),2.72-2.85(m,1H),1.61(s,3H),1.51(s,3H),0.99(d,3H)。合成(3S,4S,5S)-3-((芐氧基)甲基)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L42)利用與化合物L(fēng)40一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C67替代化合物C65。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.45(m,5H),6.85(br.s.,1H),4.60(s,2H),3.87-3.99(m,1H),3.65-3.86(m,3H),3.44(dd,1H),2.32-2.55(m,1H),2.20-2.33(m,1H)。合成(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L44)利用與化合物L(fēng)40一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C60替代化合物C62，得到步驟2使用的(6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,6,7-四甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C68)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.90-4.78(m,2H),3.74-3.59(m,1H),2.81-2.66(m,1H),1.42(dd,3H),(1.04(d,3H)。步驟1還獲得(6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,6,7-四甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C69)。合成(3S,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L45)利用與化合物L(fēng)40一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C69替代化合物C65。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.59-3.56(m,2H),3.46-3.44(m,1H),2.41-2.22(m,1H),1.48-1.39(m,3H),1.10-1.01(m,3H)。制備例31(4S,5S)-4-((芐氧基)甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L43)步驟1.合成(3R,7R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C70)在大約-15℃，向溴化亞銅二甲硫醚(6.24g，30.2mmol)的THF(120ml)溶液中慢慢地加入2-甲基-1-丙烯基溴化鎂(0.5M，12160.5mmol)。大約15分鐘之后，將該混合物冷卻至大約-78℃。用大約15分鐘，加入CAS170885-07-1(1.4g，6.0mmol)和TMSCl(1.3g，12.1mmol)的THF(25ml)溶液。大約1小時(shí)之后，將NH4Cl水溶液加入到該混合物中，并升溫至大約25℃。加入乙酸乙酯，分離EtOAc，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C70。產(chǎn)率：1.1g(64.0%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.30(d,2H),6.92(d,2H),6.05(s,1H),5.27(dt,1H),4.13(dd,1H),3.87-3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.59-3.65(m,1H),3.15-3.25(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.46-2.52(s,1H),1.67(d,3H),1.61(d,3H)。步驟2.合成(3R,7S,7aS)-7-(羥甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C71)在大約-78℃，將化合物C70(1.1g，3.8mmol)的DCM(20ml)溶液用臭氧處理。一旦存在過量的臭氧，慢慢地加入甲硫醚(5mL)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約1小時(shí)，而后蒸干。將殘余物溶于9mLTHF和1mL水中，并用NaBH4(307mg，7.6mmol)處理。將該混合物在大約25℃下攪拌大約2小時(shí)，而后用NH4Cl水溶液和EtOAc處理。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C71。產(chǎn)率∶460mg(46%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.29(d,2H),6.93(d,2H),6.03(s,1H),4.87(t,1H),4.15(dd,1H),3.89-3.97(m,1H),3.75(s,3H),3.40-3.55(m,3H),2.39-2.55(m,3H)。步驟3.合成(4S,5S)-4-((芐氧基)甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L43)將化合物C71(220mg，0.84mmol)的DMF(4.2mL)溶液冷卻至大約0℃，并用氫化鈉(60%，40mg，1.0mmol)處理，而后用(溴甲基)苯(0.11mL，0.92mmol)處理。將該混合物在大約0℃下保持大約1小時(shí)，而后用水稀釋。用EtOAc提取該混合物。用Na2SO4干燥提取物，過濾，并濃縮。用在乙腈和水中的4-甲苯磺酸處理殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)43。產(chǎn)率∶100mg(51%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.52(s,1H),7.26-7.39(m,5H),4.77(t,1H),4.48(s,2H),3.35-3.46(m,3H),3.26-3.35(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.24-2.33(m,1H),1.85-1.95(m,1H)。制備例32：(4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L49)步驟1.合成(3R,7S,7aS)-7-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C72)在大約0℃，將化合物C71(460mg，1.75mmol)和2,6-二甲基吡啶(468mg，4.37mmol)的DCM溶液用DAST(563mg，3.5mmol)處理。將該混合物在大約25℃下攪拌大約5小時(shí)，而后用飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C72。產(chǎn)率：410mg(88%)。LCMS:m/z,265.3(M+1)，保留時(shí)間∶1.602min。步驟2.合成(4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L49)向化合物C71(100mg，0.38mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(3mg，0.02mmol)。在大約90℃下加熱該反應(yīng)混合物，直到溶劑蒸發(fā)為止。另外加入乙腈和水，并將該操作再重復(fù)若干次。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)49。產(chǎn)率：50mg(90%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.53-4.51(m,1H),4.41-4.40(m,1H),3.66-3.53(m,3H),2.65-2.54(m,2H),2.21-2.16(m,1H)。制備例33：(3S,4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L52)步驟1.合成(3R,7S,7aS)-7-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C73)在大約-78℃，向化合物C73(160mg，0.61mmol)的THF(3mL)溶液中加入LDA(2m，0.38mL)。將該混合物攪拌大約0.5小時(shí)，而后加入碘甲烷(107mg，0.76mmol)。將該混合物在大約-78℃下保持大約10分鐘，而后升溫至大約25℃，并攪拌大約1小時(shí)。加入EtOAc和水，并將該混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C73。產(chǎn)率∶140mg(82%)。LCMS:m/z,279(M+1)，保留時(shí)間∶1.244min步驟2.合成(3S,4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L52)將化合物C73(140mg，0.5mmol)的6.5mLAcOH和3.5mL水的溶液加熱至大約90℃，保持大約40分鐘，而后蒸干。將殘余物溶于25mLMeOH中，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)52。產(chǎn)率∶70mg(87%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.62-4.51(d,2H),3.71-3.68(m,1H),3.54(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.25(s,3H)。制備例34：(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L53)步驟1.合成(7aR)-3,3-二甲基-6-(苯基硒)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C74)在大約-78℃，將LDA(2M，41.9mL)加入到(R)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS103630-36-0，10g，64.4mmol)的THF(130mL)溶液中。大約30分鐘之后，加入二苯基聯(lián)硒化物(24.13g，77.3mmol)/THF(125mL)。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，而后升溫至大約25℃，保持大約1小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，并將該混合物部分濃縮，而后用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C74。產(chǎn)率∶12.0g(60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.64(m,2H),7.38-7.27(m,3H),4.27(dd,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.31(t,1H),3.13(t,1H),2.59-2.53(m,1H),2.33(dd,2H),1.84-1.75(m,1H),1.62and1.56(s,3H),1.59(s,3H),1.44and1.28(s,3H)。步驟2.合成(R)-3,3-二甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C75)在大約0℃，將化合物C74(12.0g，38.7mmol)的DCM(150mL)和吡啶(6.8mL)溶液用30%過氧化氫溶液(17.86mL，128mmol)處理。將該混合物在大約0℃下保持大約30分鐘，而后慢慢地升溫至大約25℃。大約3小時(shí)之后，將該混合物用DCM(100mL)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將DCM提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C75。產(chǎn)率：4.0g(68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,1H),6.09(dd,1H),4.66-4.62(m,1H),4.12(dd,1H),3.33(dd,1H),1.67(s,3H),1.55(s,3H)。步驟3.合成(7S,7aR)-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C76)在大約-10℃，將甲基鋰(1.6M，34.7mL)加入到溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物(5.7g，27.8mmol)的二乙醚(40mL)懸浮液中。加入完成之后，將該溶液冷卻至大約-78℃。大約10分鐘之后，加入TMSCl(3.5mL，27.7mmol)，而后加入化合物C75(1.7g，11.1mmol)的THF(28mL)溶液。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約2小時(shí)，然后升溫至大約20℃，保持大約1小時(shí)。在攪拌下，加入NH4Cl水溶液和氫氧化銨的混合物，而后將該混合物用EtOAc稀釋。分離EtOAc，并將水相用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C76。產(chǎn)率∶1.75g(93%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.33-4.28(m,1H),3.86(dd,1H),3.71(t,1H),2.97(dd,1H),2.50-2.43(m,1H),2.11(d,1H),1.63(s,3H),1.45(s,3H),1.01(d,3H)。步驟4.合成(6R,7R,7aR)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C77)將LDA(1.8M，7.03mL)加入到在-78℃的化合物C76(1.427g，8.4mmol)的THF(27mL)溶液中。大約1小時(shí)之后，加入NFSI(3.43g，10.5mmol)的THF(8mL)溶液。大約5分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃。大約3小時(shí)之后，加入EtOAc和水，并將該混合物部分濃縮，而后用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。將殘余物溶于DCM中，并過濾。濃縮濾液，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物C77。產(chǎn)率：282mg(18%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ5.27(dd,1H),3.99-4.08(m,1H),3.95(dd,1H),3.72(t,1H),2.94(quind,1H),1.58(s,3H),1.39(s,3H),0.90(dd,3H)。步驟5.合成(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L53)向化合物C77(280mg，1.5mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(15mg0.07mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)53。產(chǎn)率∶169mg(77%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ6.56(br.s,1H),4.83(dd,1H),3.52-3.67(m,2H),3.37-3.50(m,1H),2.83-2.94(m,1H),2.63-2.80(m,1H),0.98(dd,3H)。制備例35：(3S,4S,5S)-4-乙基-d5-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L56)步驟1.合成(7R,7aS)-7-乙基-d5-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C79)在80mLTHF中，由11.06g(97mmol)的乙基-d5溴化物和金屬鎂(2.73g，112mmol)制備全氘代溴化乙基鎂溶液。在大約-10℃，將一部分此溶液(43.5mL)加入到溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物(6.78g，32.6mmol)復(fù)合物的THF(40mL)懸浮液中。將該混合物在大約-10℃下攪拌大約10分鐘，而后冷卻至大約-78℃。加入三甲基氯硅烷(3.55g，32.6mmol)。大約15分鐘之后，加入化合物P20(2.0g，13.1mmol)/THF(20mL)。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，而后升溫至大約25℃，保持大約18小時(shí)。在攪拌下，加入NH4Cl水溶液和氫氧化銨的混合物，而后將該混合物用EtOAc稀釋，并過濾。分離EtOAc，并將水相用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C79。產(chǎn)率∶850mg(35%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.34(dt,1H),3.90(dd,1H),3.68-3.75(m,1H),2.91(dd,1H),2.31(dd,1H),2.24(t,1H),1.65(s,3H),1.48(s,3H)。步驟2.合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C80)在大約-78℃，將化合物C79(512mg，2.7mmol)的2-甲基THF(12.5mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，3.0mL)處理，并將該混合物在大約-78℃下保持大約45分鐘，而后加入到大約-78℃的NSFI(1.12g，3.54mmol)的2-甲基THF(12.5mL)溶液中。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，然后加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。分離EtOAc，并將水相用EtOAc(10mL)提取。用碘化鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、NaOH溶液、鹽水洗滌合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C80。產(chǎn)率：94mg(17%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ5.26(dd,1H),3.95-4.08(m,2H),3.61-3.71(m,1H),2.62-2.75(m,1H),1.58(s,3H),1.40(s,3H)。步驟3.合成(3S,4S,5S)-4-乙基-d5-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L56)向化合物C80(94mg，0.46mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)56。產(chǎn)率∶51mg(67%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ6.76(br.s.,1H),4.73(dd,1H),3.57-3.67(m,2H),3.32-3.42(m,1H),2.85(t,1H),2.40(dt,1H)。制備例36：(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L60)步驟1.合成(7R,7aS)-7-(羥甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C82)在大約-78℃下，將臭氧化的氧氣流鼓入化合物C55(1.95g，10.8mmol)的DCM(49mL)和MeOH(16mL)溶液中，鼓入大約2小時(shí)。在大約-78℃，加入二甲硫醚(10mL)，隨后在相同的溫度下，加入NaBH4(2.44g，64.6mmol)。大約30分鐘之后，將該反應(yīng)升溫至大約0℃，并攪拌大約2小時(shí)。加入乙酸乙酯，并將該混合物用水洗滌，然后用鹽水洗滌。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C82。產(chǎn)率∶1.2g(60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40-4.34(m,1H),3.97(dd,1H),3.86(dd,1H),3.72-3.62(m,2H),2.94(dd,1H),2.58-2.53(m,1H),2.25(d,1H),1.64(s,3H),1.45(s,3H)。步驟2.合成(7R,7aS)-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C83)向化合物C55(1.4g，7.5mmol)的THF(40mL)攪拌溶液中加入新制備的氧化銀(I)(17.48g，75.7mmol)，而后加入碘甲烷(5.37g，37.8mmol)。將該混合物在大約70℃下加熱大約16小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C83。產(chǎn)率：1.1g(73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.36-4.30(m,1H),3.92(dd,1H),3.68(dd,1H),3.39-3.25(m,2H),3.30(s,3H),2.93(dd,1H),2.61-2.53(m,1H),2.22(dd,1H),1.62(s,3H),1.46(s,3H)。步驟3.合成(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L60)向化合物C83(200mg，1.0mmol)的18.8mL乙腈和2.1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(9mg，0.05mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流，保持大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)60。產(chǎn)率∶150mg(93%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ3.49-3.34(m,5H),3.32(s,3H),3.23(s,3H),2.73-2.60(m,1H),2.09-1.95(m,2H)。制備例37：(4R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L61)步驟1.合成(7R,7aS)-6-氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C84)在-78℃，將化合物C83(250mg，1.3mmol)的THF(10mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，2.13mL)處理，并保持大約30分鐘，而后加入NFSI(436mg，1.4mmol)的THF(10mL)溶液。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，然后，升溫至大約25℃，保持大約1小時(shí)。加入水和EtOAc，并分離各相。用碘化鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、NaOH溶液、鹽水洗滌EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C84。產(chǎn)率∶90mg(33%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(d,1H),4.51-4.46(m,1H),3.96(dd,1H),3.70(dd,1H),3.49-3.44(m,2H),3.31(s,3H),2.74-2.63(m,1H),1.63(s,3H),1.46(s,3H)。還獲得(7R,7aS)-6,6-二氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C85)。產(chǎn)率∶45mg(15%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.24-4.19(m,1H),4.08(dd,1H),3.79(dd,1H),3.55(dd,1H),3.48(dd,1H),3.30(s,3H),2.94-2.85(m,1H),1.65(s,3H),1.53(s,3H)。步驟2.合成(7R,7aS)-6-氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C86)在大約0℃，將化合物C84(125mg，0.575mmol)的THF(10mL)溶液用六甲基二硅胺化鉀(1M，0.115mL)處理。大約5分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃，保持大約2小時(shí)。加入磷酸二氫鈉水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。用水、鹽水洗滌合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C86。產(chǎn)率：115mg(92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),4.89(d,1H,非對映異構(gòu)體2),4.51-4.47(m,1H,非對映異構(gòu)體2),4.07-4.01(m,2H,非對映異構(gòu)體1),3.96(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),3.83-3.78(m,1H,非對映異構(gòu)體1),3.70(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),3.57-3.53(m,1H,非對映異構(gòu)體1),3.49-3.44(m,2H,非對映異構(gòu)體2),3.47-3.43(m,1H,非對映異構(gòu)體1),3.31(s,3H,非對映異構(gòu)體2),3.30(s,3H,非對映異構(gòu)體1),3.04-3.00(m,1H,非對映異構(gòu)體1),2.74-2.63(m,1H,非對映異構(gòu)體2),1.67(s,3H,非對映異構(gòu)體1),1.63(s,3H,非對映異構(gòu)體2),1.49(s,3H,非對映異構(gòu)體1),1.46(s,3H,非對映異構(gòu)體2)。步驟3.合成(4R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L61)向化合物C86(130mg，0.6mmol)的10mL乙腈和0.6mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)61。產(chǎn)率：80mg(76%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),4.94(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),3.85-3.54(m,10H,非對映異構(gòu)體1和2),3.42(s,3H,非對映異構(gòu)體1),3.37(s,3H,非對映異構(gòu)體2),2.95-2.84(m,2H,非對映異構(gòu)體1和2)。合成(4R,5S)-3,3-二氟-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L63)利用與L61一樣的方法制備該化合物，在步驟3中，用化合物C85替代化合物C86。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.81(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.66-3.61(m,2H),3.39(s,3H),3.05-2.95(m,1H)。制備例38：(3S,4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L66)步驟1.合成(7S,7aS)-7-乙基-6-羥基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C87)在大約-78℃，將化合物C54(1.0g，5.5mmol)的THF(25mL)溶液用LDA(3.4mL，6.8mmol)處理。將該混合物保持大約20分鐘，然后用(1R)-(-)-(10-樟腦磺?；?氧雜氮雜環(huán)丙烷(CAS104372-31-8，1.50g，6.5mmol)的THF(5mL)溶液處理。大約30分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃，保持30分鐘。加入甲醇(2mL)，并濃縮該混合物。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C87。產(chǎn)率∶800mg(73%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟2.合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C88)向化合物C87(800mg，4.0mmol)的THF(50mL)攪拌溶液中加入新制備的氧化銀(I)(9.3g，40.2mmol)，而后加入碘甲烷(1.25mL，20.1mmol)。將該混合物在大約75℃下加熱大約16小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C88。產(chǎn)率∶180mg(21%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(d,1H),4.04-3.96(m,2H),3.70-3.66(m,1H),3.55(s,3H),2.52-2.50(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.62(s,3H),1.48-1.41(m,1H),1.47(s,3H),0.90(t,3H)。還獲得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C89)。產(chǎn)率∶375mg(44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.44-4.40(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.66(s,1H),3.64-3.59(m,1H),3.53(s,3H),2.17-2.12(m,1H),1.62(s,3H),1.50-1.41(m,1H),1.48(s,3H),1.38-1.30(m,1H),0.97(t,3H)。步驟3.合成(3S,4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L66)向化合物C88(180mg，0.8mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)66。產(chǎn)率∶75mg(51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.09(br,1H),3.68-3.64(m,2H),3.61(s,3H),3.57(d,1H),3.48(br.s,1H),2.84(br.s,1H),2.42-2.30(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.47-1.33(m,1H),0.97(t,3H)。合成(3R,4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L67)利用與L66一樣的方法制備該化合物，在步驟3中，用化合物C89替代化合物C88。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(br.s,1H),3.75-3.70(m,2H),3.63(s,3H),3.62-3.60(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.12(br.s,1H),1.73-1.64(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.00(t,3H)。合成(3S,4S,5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L64)利用與化合物L(fēng)66一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C53替代化合物C54，得到(7S,7aS)-6-羥基-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C90)。將步驟2應(yīng)用于化合物C90，得到(6S,7S,7aS)-6-甲氧基-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C91)和(6R,7S,7aS)-6-甲氧基-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C92)。將步驟3應(yīng)用于化合物C91，得到標(biāo)題化合物L(fēng)64。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.65-3.62(m,4H),3.59(s,3H),3.48(br.s,1H),2.69-2.64(m,1H),1.01(d,3H)。合成(3R,4S,5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L65)利用與化合物L(fēng)64一樣的方法制備該化合物，在步驟3中，用化合物C92替代化合物C91。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.37(br.s,1H),3.74-3.64(m,3H),3.63(s,3H),3.58-3.55(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.45(br.s,1H),1.20(d,3H)。合成(4S,5S)-3-(芐氧基)-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L68)利用與化合物L(fēng)66一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用(溴甲基)苯替代碘甲烷，在步驟3中使用所得到的非對映異構(gòu)體的混合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,5H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),6.27(br.s,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),5.15(d,1H,非對映異構(gòu)體1),5.01(d,1H,非對映異構(gòu)體2),4.71(d,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),3.93(d,1H,非對映異構(gòu)體1),3.78(d,1H,非對映異構(gòu)體2),3.69-3.60(m,3H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),2.40-2.32(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),1.69-1.63(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),1.54-1.40(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),0.98(t,3H,非對映異構(gòu)體1),0.92(t,3H,非對映異構(gòu)體2)。制備例39：((4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(L70)步驟1.合成(7S,7aS)-6-疊氮基-7-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C93)在大約-78℃，將LDA(2.0m，1.7mL)加入到化合物C54(500mg，2.7mmol)的THF(20mL)溶液中。在大約-78℃大約30分鐘之后，加入2,4,6-三異丙基苯磺?；B氮化物(CAS36982-84-0，2.0mL，0.66mmol)的10%溶液。在大約-78℃下攪拌大約10分鐘之后，將該溶液升溫至大約25℃，保持大約1小時(shí)。加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C93。產(chǎn)率∶500mg(82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.43(d,1H),4.13-4.08(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.70-3.65(m1H),2.49-2.47(m,1H),1.65(s,3H),1.75-1.42(m,2H),1.47(s,3H),0.90(t,3H)。步驟2.合成(7R,7aS)-6-氨基-7-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C94)向化合物C93(500mg，2.2mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入鈀/炭(100mg)，并將該混合物在氫氣氛圍中(1atm)攪拌大約16小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮，提供標(biāo)題化合物C94。產(chǎn)率∶380mg(86%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟3.合成(4R,5S)-3-氨基-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(C95)向化合物C94(380mg，1.9mmol)的27mL乙腈和3mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(0.40g，2.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，提供標(biāo)題化合物C95。產(chǎn)率∶300mg(47%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.47(d,2H),7.11(d,2H),4.13-4.10(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.46-3.43(m,1H),2.07(s,3H),2.06-1.91(m,1H),1.50-1.47(m,1H),1.39-1.35(m,1H),0.92(t,3H)。步驟4.合成((4S,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(L70)向化合物C95(300mg，1.9mmol)和Et3N(0.78mL，5.7mmol)的THF(10mL)和水(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.83mL，3.8mmol)。將該混合物在大約25℃下保持大約16小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物用色譜純化，提供標(biāo)題化合物L(fēng)70。產(chǎn)率∶280mg(ca.100%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.76(br.s,1H),6.37(d,1H),5.44(t,1H),4.07-3.93(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.37(br.m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.37(s,9H),1.33-1.28(m,1H),0.83(t,3H)。制備例40：(1R,4S,5S,6S)-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L74)步驟1.合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C96)在大約-78℃，向乙基二苯基锍四氟硼酸鹽(CAS893-69-6，31.36g，104mmol)的THF(200mL)攪拌懸浮液中慢慢地加入LDA(2M，65mL，130mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約-78℃下保持大約1.5小時(shí)，此時(shí)，慢慢地加入(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-07-1，12.0g，51.9mmol)的THF(90mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在大約-78℃下保持大約1.5小時(shí)，然后升溫至大約25℃。在大約25℃下，攪拌大約1.5小時(shí)，而后用EtOAc和NaHCO3溶液淬滅。分離EtOAc，并將水相用EtOAc反萃取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C96。產(chǎn)率∶6.5g(48%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,2H),6.84(d,2H),6.23(s,1H),4.14(dd,1H),3.88(dd,1H),3.78(s,3H),3.38(dd,1H),1.88-1.86(m,1H),1.79-1.77(m,1H),1.51-1.47(m,1H),1.14(d,3H)。還獲得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C97)。產(chǎn)率：1.5g(11%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,2H),6.85(d,2H),6.26(s,1H),4.20(t,1H),3.78(s,3H),3.70(t,1H),3.53(dd,1H),2.12-2.06(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.26(d,3H)。步驟2.合成(1R,4S,5S,6S)-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L74)向化合物C96(1.7g，6.6mmol)的45mL乙腈和5mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(64mg，0.33mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)74。產(chǎn)率：0.83g(90%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.40-3.59(m,3H),1.71(dd,1H),1.57(dt,1H),1.13(d,3H),1.02(dd,1H)。合成(1R,4S,5S,6R)-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L75)利用與L74一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C97替代化合物C96。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ6.12(br.s.,1H),3.45-3.54(m,2H),3.35(br.s,1H),3.26-3.33(m,1H),1.69-1.80(m,2H),1.23-1.39(m,1H),1.02(d,3H)。合成(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L72)利用與化合物L(fēng)74一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS187742-05-8)替代化合物C96。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.47-3.61(m,3H),1.97(ddd,1H),1.75-1.86(m,1H),1.19(td,1H),0.59-0.68(m,1H)。合成(1S,4S,5R)-4-(羥甲基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L73)利用與化合物L(fēng)74一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用(1-甲基)乙基二苯基锍四氟硼酸鹽(CAS40447-58-3)替代CAS893-69-6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(br.s.,1H),3.88(br.s.,1H),3.61-3.70(m,1H),3.48-3.61(m,1H),3.44(d,1H),1.70(d,1H),1.51(d,1H),1.10(s,3H),1.10(s,3H)。合成(1R,4S,5S,6S)-6-乙基-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L76)利用與化合物L(fēng)74一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用丙基二苯基锍四氟硼酸鹽(CAS14264-05-2)替代CAS893-69-6，得到步驟2使用的(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-乙基-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C98)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(br.s.,1H),3.63-3.69(m,1H),3.62(d,1H),3.49-3.56(m,1H),3.48(br.s,1H),1.63(ddd,1H),1.55(ddd,1H),1.29-1.39(m,2H),0.99(t,3H),0.95-1.05(m,1H)。步驟1還獲得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C99)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,2H),6.88(d,2H),6.28(s,1H),4.22(dd,1H),3.81(s,3H),3.73(dd,1H),3.53(dd,1H),2.14(d,2H),1.57-1.67(m,2H),1.51(dd,1H),1.08(t,3H)。合成(1R,4S,5S,6R)-6-乙基-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L77)利用與化合物L(fēng)74一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C99替代化合物C96。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(br.s,1H),4.41(br.s.,1H),3.68(dd,1H),3.57(dd,1H),3.40-3.48(m,1H),1.95(ddt,1H),1.71-1.77(m,1H),1.34-1.43(m,2H),1.19-1.29(m,1H),1.02(t,3H)。制備例41：(1S,4S,5R,6S)-6-(氟甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L79)步驟1.合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸乙酯(C100)將(乙氧甲?；谆?二甲基-溴化锍(CAS5187-82-6，15g，64.9mmol)溶于CHCl3(130mL)中。在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢地加入飽和K2CO3水溶液(61mL)，而后加入NaOH水溶液(50%，5.7mL)。繼續(xù)攪拌大約30分鐘。分離CHCl3層，并將水相用額外的CHCl3提取。將合并的CHCl3提取物用K2CO3干燥，過濾，濃縮，得到清澈的黃色液體(9.58g)。將其溶于DMSO(100mL)中。加入CAS170885-07-1(6.17g，26.7mmol)的DMSO(33mL)溶液。將該混合物在大約25℃下保持3天。加入乙酸乙酯(500mL)，并將該混合物用鹽水(3x200mL)洗滌。將合并的鹽水洗液用EtOAc提取，并將合并的EtOAc提取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C100。產(chǎn)率∶4.0g(47%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,2H),6.86(d,2H),6.24(s,1H),4.19-4.24(m,1H),4.13-4.19(m,2H),3.96(dd,1H),3.79(s,3H),3.46(dd,1H),2.61(dd,1H),2.50(ddd,1H),2.24(t,1H),1.27(t,3H)。還獲得(3R,5aS,6R,6aR,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸乙酯(C101)。產(chǎn)率∶4.33g(51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,2H),6.84(d,2H),6.26(s,1H),4.20(dd,1H),4.08-4.15(m,1H),4.08(q,2H),3.78(s,3H),3.46(dd,1H),2.37-2.45(m,3H),1.10(t,3H)。步驟2.合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(羥甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C102)在-78℃，將三乙基硼氫化鋰(1M，22.1mL)慢慢地加入到化合物C100(1.80g，5.7mmol)的THF(5.3mL)溶液中。將該混合物在大約-78℃下保持另外大約1小時(shí)，而后，慢慢地加入飽和NaHCO3水溶液(4.0mL)。將該混合物升溫至大約0℃，而后，為了控制隨后的放熱反應(yīng)，逐滴加入過氧化氫水溶液(30%，3.0mL)。然后將該混合物在大約0℃下保持大約20分鐘。在減壓下蒸發(fā)THF，并加入水(10mL)。用DCM提取該混合物，并將合并的DCM提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C102。產(chǎn)率∶900mg(58%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),6.86(d,2H),6.24(s,1H),4.17(dd,1H),3.92(dd,1H),3.79(s,3H),3.61(d,2H),3.42(dd,1H),2.36(br.s.,1H),2.14(dd,1H),2.00-2.06(m,1H),1.73-1.81(m,1H)。還獲得400mg(25%)醛C108。按照類似的方式，用三乙基硼氫化鋰處理化合物C101，得到C104。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,2H),6.87(d,2H),6.27(s,1H),4.24(dd,1H),3.97(dd,1H),3.81-3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.53(dd,1H),2.21-2.32(m,2H),1.81-1.94(m,2H)。步驟3.合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C103)在聚乙烯管瓶中，在大約25℃，將化合物C102(200mg0.73mmol)的DCM(3.6mL)溶液用Et3N(1.1mL7.3mmol)處理，而后用XtalFluor-E(249mg1.1mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(0.24mL1.4mmol)處理。將該混合物在大約25℃下保持3天。類似地進(jìn)行三個(gè)額外實(shí)驗(yàn)。將NaHCO3水溶液(4mL)加入到每個(gè)管瓶中，同時(shí)攪拌。大約20分鐘之后，將實(shí)驗(yàn)物質(zhì)倒入NaHCO3水溶液中，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C103。產(chǎn)率∶421mg(52%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.27(d,2H),6.90(d,2H),6.06(s,1H),4.39(ddd,1H),4.20-4.34(m,1H),4.17(dd,1H),3.97(dd,1H),3.77(s,3H),3.38(dd,1H),2.25-2.32(m,1H),1.99-2.04(m,1H),1.90(dt,1H)。步驟4.合成(1S,4S,5R,6S)-6-(氟甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L79)向化合物C103(421mg，1.5mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(15mg，0.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約85℃下加熱大約1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)79。產(chǎn)率∶209mg(87%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.43(ddd,1H),4.31(ddd,1H),3.51-3.66(m,3H),2.04(ddd,1H),1.93(m,1H),1.49(qt,1H)。合成(1S,4S,5R,6R)-6-(氟甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L78)利用與化合物L(fēng)79一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C101替代化合物C100。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(ddd,1H),4.28(ddd,1H),3.69(s,2H),3.53-3.61(m,1H),1.89(m,2H),1.45-1.55(m,1H)。制備例42：(1R,4S,5S)-6-(2-氟乙基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L80)步驟1.合成(3-氟丙基)二苯基锍四氟硼酸鹽(C105)將1-碘代-3-氟代丙烷(CAS462-40-8，8.80g，46.8mmol)、二苯硫(23.5mL，140mmol)和四氟硼酸銀(I)(9.11g，46.8mmol)的混合物在DCM(100mL)中、在大約38℃下加熱大約19小時(shí)。將該混合物用DCM(100mL)稀釋，過濾，并將濾液濃縮至大約50mL體積。過濾后，用乙醚(100mL)稀釋濾液。通過傾析的方法，從液體中分離出白色沉淀，并用兩個(gè)額外部分的DCM-乙醚洗滌沉淀，然后減壓干燥，提供標(biāo)題化合物C105。產(chǎn)率∶10.0g(53%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-8.00(m,4H),7.64-7.78(m,6H),4.66(dt,2H),4.31(t,2H),2.21(dtt,2H)。步驟2.合成(3R,5aR,6aS,6bS)-6-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C106)在大約-78℃，將化合物C105(578mg，1.7mmol)的THF(15mL)溶液用叔丁基鋰溶液(1.7M，1.32mL)處理。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，然后加入CAS170885-07-1(200mg，0.87mmol)的THF(5mL)溶液。在大約-78℃下經(jīng)過大約3小時(shí)之后，加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C106。產(chǎn)率∶170mg(67%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.27(d,2H,非對映異構(gòu)體1),7.26(d,2H,非對映異構(gòu)體2),6.90(d,2H,非對映異構(gòu)體1),6.89(d,2H,非對映異構(gòu)體2),6.07(s,1H,非對映異構(gòu)體1),6.06(s,1H,非對映異構(gòu)體2),4.60(q,2H,非對映異構(gòu)體1),4.48(q,2H,非對映異構(gòu)體2),4.24(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),4.20(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),4.13(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),3.92(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),3.78(s,3H,非對映異構(gòu)體1),3.77(s,3H,非對映異構(gòu)體2),3.48(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),3.34(dd,1H,非對映異構(gòu)體2)。步驟3.合成(1R,4S,5S)-6-(2-氟乙基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L80)向化合物C106(250mg，0.86mmol)的6mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(8mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)80。產(chǎn)率∶140mg(94%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ4.39-4.64(m,2H),3.31-3.56(m,2H),3.07-3.30(m,1H),2.21-2.35(m,2H),0.96-1.89(m,3H)。制備例43：(1S,4S,5S,6S)-4-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L81)步驟1.合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C107)向化合物C102(400mg，1.46mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中加入新制備的氧化銀(I)(1.68g，7.27mmol)，而后加入碘甲烷(0.46mL，7.27mmol)。將該混合物在大約60℃下加熱大約16小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C107。產(chǎn)率∶180mg(43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,2H),6.84(d,2H),4.15(dd,1H),3.92(dd,1H),3.78(s,3H),3.48(dd,1H),3.40(dd,1H),3.33(s,3H),3.21(dd,1H),2.13-2.11(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。步驟2.合成(1S,4S,5S,6S)-4-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-2-酮(L81)向化合物C107(100mg，0.35mmol)的3.6mL乙腈和0.4mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(3mg，0.02mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)81。產(chǎn)率：45mg(76%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(br.s,1H),3.68(m,2H),3.56(m,1H),3.48(m,1H),3.33(s,3H),3.17(m,1H),1.82(m,2H),1.37(m,1H)。合成(1S,4S,5S,6R)-4-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L82)利用與化合物L(fēng)81一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C104替代化合物C102。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(br.s,1H),3.73-3.68(m,1H),3.61-3.57(m,3H),3.42-3.38(m,1H),3.35(s,3H),3.18(br.m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.68-1.62(m,1H)。合成(1S,4S,5S,6S)-6-((芐氧基)甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L85)利用與化合物L(fēng)81一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用(溴甲基)苯替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,5H),5.67(br.s,1H),4.49(dd,2H),3.67-3.54(m4H),3.30-3.24(m,1H),1.85-1.76(br.m,2H),1.37-1.32(br.m,1H)。合成(1S,4S,5S,6R)-6-((芐氧基)甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L86)利用與化合物L(fēng)81一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用化合物C104替代化合物C102，用(溴甲基)苯替代碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),5.96(br.s,1H),4.56(d,1H),4.48(d,1H),3.73-3.64(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.47-3.43(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.72-1.64(m,1H)。制備例44：(1S,4S,5R,6S)-6-(二氟甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L84)步驟1.合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氫-1H-環(huán)丙烷并-[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲醛(C108)將化合物C102(9.20g，33mmol)的DCM(167mL)和水(1mL)溶液用DessMartin高碘烷(28.3g，67mmol)處理，并在大約25℃下攪拌大約2小時(shí)，此時(shí)，加入飽和NaHCO3水溶液(200mL)，并繼續(xù)攪拌大約30分鐘。分離DCM，并用額外的DCM提取水相。用MgSO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C108。產(chǎn)率∶5.50g(60%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(d,1H),7.32(d,2H),6.93(d,2H),6.17(s,1H),4.29(dd,1H),4.12(dd,1H),3.83(s,3H),3.53(dd,1H),2.89(dd,1H),2.64(ddd,1H),2.59(q,1H)。步驟2.合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C109)制備化合物C108(4.0g，14.6mmol)的1,2-二氯乙烷(16.3mL)和吡啶(24.1mL)溶液，以及DAST(7.7mL，58mmol)的1,2-二氯乙烷(33mL)溶液。配備10mL環(huán)狀管線的VaporTec流動(dòng)反應(yīng)器用于該實(shí)驗(yàn)。將10mL化合物C108的溶液部分加入到第一個(gè)環(huán)狀管線中。將10mLDAST的溶液部分加入到第二個(gè)環(huán)狀管線中。在大約90℃，以0.2mL/分鐘的速度將兩個(gè)環(huán)狀管線共同注入到加熱盤管中。一旦離開反應(yīng)盤管，使洗脫液通過碳酸鈣塞。一旦完成通過，用50mLDCM稀釋洗脫液，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離DCM，并用額外的DCM提取水相。用MgSO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。將該實(shí)驗(yàn)重復(fù)另外三次，并將合并的殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物C109。產(chǎn)率∶2.39g(55%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,2H),6.87(d,2H),6.27(s,1H),5.87(td,1H),4.25(dd,1H),3.98(dd,1H),3.81(s,3H),3.47(dd,1H),2.42(dd,1H),2.30(dd,1H),1.92-2.02(m,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-117.50,-120.09。步驟3.合成(1S,4S,5R,6S)-6-(二氟甲基)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L84)向化合物C109(2.39g，8.0mmol)的87mL乙腈和14mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(80mg，0.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約85℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)84。產(chǎn)率：1.41g(99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(br.s.,1H),5.83(td,1H),3.67-3.76(m,2H),3.55-3.63(m,1H),2.03-2.14(m,2H),1.50-1.61(m,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-116.67,-118.70。制備例45：(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L83)步驟1.合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C110)在大約-78℃，將CAS170885-07-1(242mg，1.0mmol)和N-[(氟甲基)氧代苯基-λ4-亞硫基(sulfanylidene)]-4-甲基苯磺酰胺(CAS1097193-08-2，513mg，1.6mmol)的THF(10mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，1.3mL)處理。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約3小時(shí)。加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取兩次。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C110。產(chǎn)率∶192mg(70%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.22-7.32(m,2H),6.85-6.95(m,2H),6.05(s,1H),4.88(dd,1H),4.17(dd,1H),3.94(dd,1H),3.77(s,3H),3.40(dd,1H),2.61(ddd,1H),2.38(dd,1H)。19FNMR(376MHz,CD3CN)δ-201.68。步驟2.合成(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L83)向化合物C110(1.10g，4.2mmol)的54mL乙腈和6mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(40mg，0.21mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌大約6小時(shí)，然后濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)83。產(chǎn)率：534g(88%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(br.s.,1H),4.41-4.63(m,1H),3.67-3.76(m,2H),3.55-3.65(m,1H),2.33(dd,1H),2.18(dd,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-205.65。制備例46：(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L87)步驟1.合成4-甲基-N-[(S)-(氟甲基)氧代苯基-λ4-亞硫基(sulfanylidene)]苯-磺酰胺(C111)在大約-78℃，將CAS170885-07-1(330mg，1.4mmol)和4-甲基-N-[(R)-甲基氧代苯基-λ4-亞硫烷基(sulfanylidene)]苯磺酰胺(CAS49620-56-6，701mg，2.1mmol)的THF(15mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，1.9mL)處理。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約3小時(shí)。加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取兩次。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C111。產(chǎn)率∶60mg(16%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟2.合成(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L87)將化合物C111(60mg，0.23mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)87。產(chǎn)率∶25mg(75%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。制備例47(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L88)步驟1.合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C112)在-78℃，將CAS170885-07-1(430mg，1.9mmol)和4-甲基-N-[(R)-[(1S)-1-氟乙基]-氧代苯基-λ4-亞硫基(sulfanylidene)]苯-磺酰胺(CAS1422176-84-8，952mg，2.8mmol)的THF(19mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，2.4mL)處理。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約10分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約3小時(shí)。加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc提取兩次。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C112。產(chǎn)率∶200mg(39%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,2H),6.88(d,2H),6.24(s,1H),4.25(dd,1H),3.81(s,3H),3.76-3.84(m,1H),3.50-3.57(m,1H),2.39-2.54(m,2H),1.56(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-157.20。還獲得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四-氫1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C113)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟2.合成(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L88)向化合物C112(211mg，0.76mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)88。產(chǎn)率∶110mg(91%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(br.s.,1H),3.69-3.78(m,1H),3.54-3.68(m,2H),2.68(s,1H),2.32(dd,1H),2.11(dd,1H),1.67(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-161.43。合成(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L89)利用與化合物L(fēng)88一樣的方法制備該化合物，在步驟2中，用化合物C113替代化合物C112。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。制備例48：(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-1-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L91)步驟1.合成(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5a-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C114)在大約-78℃，將LDA(2M，0.31mL)非常慢地加入到(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS187742-05-8，150mg，0.61mmol)和碘甲烷(0.20mL，3mmol)的THF(3mL)溶液中。大約1小時(shí)之后，加入額外的0.31mLLDA和0.2mL碘甲烷。用大約45分鐘將該混合物升溫至大約-20℃，并升溫至大約25℃，保持大約1.5小時(shí)。將該混合物倒入NaHCO3溶液中，并用EtOAc提取兩次。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C114。產(chǎn)率∶31mg(20%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.27(d,2H),6.89(d,2H),6.07(s,1H),4.13(dd,1H),3.81(dd,1H),3.77(s,3H),3.31(dd,1H),2.06(dd,1H),1.30(s,3H),1.08-1.18(m,2H)。步驟2.合成(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-1-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L91)向化合物C114(41mg，0.16mmol)的2mL乙腈和0.2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(2mg，0.008mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)91。產(chǎn)率∶21mg(93%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.46-3.55(m,2H),3.43(q,1H),1.75(dd,1H),1.28(s,3H),0.98(dd,1H),0.68(t,1H)。制備例49(1S,4S,5R,6S)-1-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L92)步驟1.合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C115)在大約-78℃，向(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-05-9，16.0g，68.59mmol)的THF(160mL)溶液中加入LDA(2M，48mL)，并攪拌大約30分鐘。在大約-78℃，加入NFSI(22.68g，72mmol)的THF(80mL)溶液。在大約-78℃，經(jīng)過大約30分鐘之后，將該混合物升溫至大約25℃，保持大約30分鐘。加入EtOAc和水，并將各相分離。用EtOAc提取水相。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C115。產(chǎn)率：12.4g(72%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,2H),6.88(d,2H),6.22(s,1H),5.14(dd,1H),4.40-4.29(m,2H),3.79(s,1H),3.46(dd,1H),2.62-2.51(m1H),2.23-2.07(m1H)。步驟2.合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-(苯基硒)四氫吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C116)在大約-78℃，向化合物C115(12.4g，49mmol)的THF(130mL)攪拌溶液中加入LDA(2M，35mL)，并攪拌大約30分鐘，而后，加入二苯基聯(lián)硒化物(16.96g，54mmol)的THF(70mL)溶液。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約30分鐘。加入EtOAc和水，并將各相分離。用EtOAc提取水相。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C116。產(chǎn)率：13g(65%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟3.合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C117)在大約0℃，將化合物C116(13.0g，32mmol)的DCM(260mL)和吡啶(5.7mL，70mmol)溶液用過氧化氫(30%，11.9mL，106mmol)處理。將該混合物在大約0℃下保持大約30分鐘，并升溫至大約25℃，保持大約2小時(shí)，而后用DCM和水稀釋。分離DCM，并用DCM提取水相。將合并的DCM提取物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C117。產(chǎn)率∶4.6g(58%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.43(d,2H),6.96(d,2H),6.72(dd,1H),5.91(s,1H),4.59(m,1H),4.36(dd,1H),3.80(s,3H),3.29-3.36(m,1H)。19FNMR(376MHz,CD3CN)δ-137.11。步驟4.合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C118)在大約-55℃，向乙基二苯基锍四氟硼酸鹽(CAS893-69-6，5.31g，17mmol)的DME(62mL)攪拌懸浮液中慢慢地加入LDA(2M，8.0mL，16mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約-55℃下保持大約45分鐘，此時(shí)，升溫至大約-35℃，并加入化合物C117(1.99g，8.0mmol)的DME(20mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在大約-30℃下保持大約1.5小時(shí)，然后加入NaHCO3水溶液和EtOAc。分離EtOAc，并將水相用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C118。產(chǎn)率∶362mg(16%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.28(d,2H),6.90(d,2H),6.12(s,1H),4.17(dd,1H),3.78(s,3H),3.66-3.75(m,1H),3.45(dd,1H),2.33(dd,1H),1.64(d,1H),1.25(dd,3H)。還獲得(3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C119)。產(chǎn)率∶816mg(37%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.30(d,2H),6.92(d,2H),6.15(s,1H),4.20-4.24(m,1H),3.78(s,3H),3.57-3.62(m,2H),2.72(dd,1H),2.13-2.23(m,1H),1.15(dd,3H)。步驟5.合成(1S,4S,5R,6S)-1-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-2-酮(L92)向化合物C118(400mg，1.4mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(14mg，0.07mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約25℃下保持大約12小時(shí)，然后濃縮，用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)92。產(chǎn)率∶181mg(79%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(br.s.,1H),3.66-3.81(m,1H),3.54-3.67(m,1H),3.36-3.50(m,1H),1.77-1.87(m,2H),1.29(d,3H)。合成(1S,4S,5R,6R)-1-氟-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L93)利用與化合物L(fēng)92一樣的方法制備該化合物，在步驟5中，用化合物C119替代化合物C118。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.63(dd,2H),3.28(dt,1H),2.38(dd,1H),1.95-2.07(m,1H),1.07(dd,3H)。制備例50：(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L94)步驟1.合成(3R,7S,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C120)將溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物(2.24g，10.8mmol)的醚(30mL)懸浮液冷卻至大約-10℃，并慢慢地加入甲基鋰(1.6M，13.5mL)。然后，將該混合物冷卻至大約-78℃，并慢慢地加入TMSCl(1.36mL，10.8mmol)。加入完成之后，將該混合物保持大約15分鐘，而后慢慢地加入(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-07-1，1.00g，4.3mmol)/THF(20mL)。在大約-78℃，將該混合物再保持大約2小時(shí)，而后升溫至大約25℃。將該混合物在大約25℃下保持大約1小時(shí)，而后用飽和NH4Cl水溶液和氫氧化銨的混合物處理。分離醚層，并將水相用EtOAc提取兩次。用MgSO4干燥合并的提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C120。產(chǎn)率∶457mg(43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,2H),6.89(d,2H),6.31(s,1H),4.20(dd,1H),3.81(s,3H),3.77(q,1H),3.59(dd,1H),2.61-2.72(m,1H),2.44-2.55(m,1H),2.29-2.42(m,1H),1.23(d,3H)。步驟2.合成(3R,7R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-6-(苯基硒)四氫-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C121)在大約-78℃，向化合物C120(450mg，1.8mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中加入LDA(2M，1.18mL)，并攪拌大約30分鐘，而后，加入苯基硒酰氯(462mg，2.4mmol)的THF(5mL)溶液。將該混合物在大約-78℃下保持大約30分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約2小時(shí)。加入EtOAc和水，并將各相分離。用EtOAc提取水相。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C121。產(chǎn)率∶343mg(47%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟3.合成(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C122)在大約0℃，將化合物C121(343mg，0.85mmol)的DCM(15mL)和吡啶(0.15mL)溶液用30%過氧化氫溶液(0.17mL，2.8mmol)處理。將該混合物在大約0℃下保持大約30分鐘，而后慢慢地升溫至大約25℃。大約3小時(shí)之后，將該混合物用DCM(10mL)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將DCM提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C122。產(chǎn)率：143mg(68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),6.91(d,2H),6.18(s,1H),5.82(s,1H),4.39-4.49(m,1H),4.21(s,1H),3.82(s,3H),3.47(s,1H),2.09(d,3H)。步驟4.合成(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6a-甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C123)在大約25℃，將六甲基二硅胺化鈉(1M，0.57mL)加入到碘化三甲基氧化锍(128mg，0.57mmol)的DMSO(2mL)懸浮液中。將該混合物在大約25℃下保持大約30分鐘，然后加熱到大約55℃，保持大約30分鐘。將該混合物冷卻至大約25℃，然后，加入化合物C122(100mg，0.41mmol)的THF(1mL)溶液。大約18小時(shí)之后，加入NH4Cl水溶液，并將該混合物用乙醚徹底地提取。將合并的醚提取物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C123。產(chǎn)率∶55mg(52%)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.24-7.29(m,2H)6.86-6.92(m,2H)6.06(s,1H)4.11-4.16(m,1H)3.92(ddd,1H)3.77(s,3H)3.50(dd,1H)1.72-1.77(m,1H)1.30(s,3H)1.19(s,1H)1.17(d,1H)。步驟5.合成(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L94)向化合物C123(200mg，0.77mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約95℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)94。產(chǎn)率∶95mg(87%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(br.s.,1H)3.81(dd,1H)3.62-3.68(m,1H)3.57-3.61(m,1H)2.12(br.s.,1H)1.62-1.68(m,1H)1.30(s,3H)0.99(dd,1H)0.85-0.89(m,1H)。合成(1R,4S,5S)-5-乙基-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L95)利用與化合物L(fēng)94一樣的方法制備該化合物，在步驟1中，用氯化乙基鎂替代甲基鋰。其不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。制備例51：(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L96)步驟1.合成(3R,7R,7aS)-3-苯基-7-乙烯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C124)將溴化亞銅-二甲硫醚復(fù)合物(10.4g，50mmol)的醚(70mL)懸浮液冷卻至大約-10℃，并慢慢地加入乙烯基溴化鎂(1M，100mL)溶液。將該混合物在大約-10℃下攪拌大約30分鐘。然后，將該混合物冷卻至大約-78℃，并慢慢地加入TMSCl(9.2mL，73mmol)。加入完成之后，將該混合物保持大約15分鐘，而后慢慢地加入(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS134107-65-6,6.70g，33mmol)/THF(70mL)。將該混合物在大約-78℃下額外保持大約4小時(shí)，然后，用飽和NH4Cl水溶液和氫氧化銨的混合物處理。分離醚層，并將水相用EtOAc提取兩次。用MgSO4干燥合并的提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C124。產(chǎn)率：5.53g(72%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.47(m,2H),7.31-7.40(m,3H),6.39(s,1H),5.88(ddd,1H),5.12-5.20(m,2H),4.19(dd,1H),3.96(q,1H),3.71(dd,1H),2.95(dq,1H),2.63-2.81(m,2H)。步驟2.合成(3R,7R,7aS)-6-氟-3-苯基-7-乙烯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C125)在THF中，經(jīng)過大約1小時(shí)，由正丁基鋰(2.5M，1.1mL)和二異丙胺(0.73mL，5.2mmol)形成LDA的溶液。在大約-78℃，將化合物C124(1.00g，4.4mmol)的THF(40mL)溶液用LDA溶液處理。大約30分鐘之后，加入NFSI(1.70g，5.2mmol)的THF(5mL)溶液。將該混合物升溫至大約25℃，保持大約16小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液，并將該混合物用EtOAc(50mL)提取。將EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C125。產(chǎn)率∶441mg(41%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.50(m,5H),6.48(s,1H),5.95(ddd,1H),5.31-5.38(m,2H),5.22(dd,1H),4.22-4.33(m,1H),3.75-3.86(m,2H),2.93-3.08(m,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-194.19,-198.01。步驟3.合成(3R,7S,7aS)-6-氟-7-(羥甲基)-3-苯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C126)在大約-78℃，將臭氧化的氧氣流鼓入化合物C125(440mg，1.8mmol)的DCM(6mL)和MeOH(2mL)溶液中。在該混合物的藍(lán)色持久之后，將該混合物用二甲硫醚(3mL)處理。加入NaBH4(202mg，5.3mmol)，并將該混合物在大約-78℃下攪拌大約30分鐘，而后升溫至大約0℃，保持大約30分鐘。將該混合物用飽和NH4Cl水溶液處理，并用EtOAc提取。將EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C126。產(chǎn)率∶207mg(46%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.50(m,5H),6.44(s,1H),5.31(dd,1H),4.36(dd,1H),4.04(dt,1H),3.87-3.97(m,2H),3.76(dd,1H),2.49-2.69(m,1H),1.69(t,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-193.64。步驟4.合成(3R,7R,7aS)-7-(溴甲基)-6-氟-3-苯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C127)將化合物C126(202mg，0.8mL)的DCM溶液用吡啶(0.13mL，1.6mmol)和四溴化碳(323mg，1.0mmol)處理。將三苯基膦(258mg，1.0mmol)慢慢地加入到該混合物中。將該混合物在大約25℃下保持大約2小時(shí)，然后，加入飽和NaHCO3水溶液，并將該混合物用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C127。產(chǎn)率∶185mg(73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.47(m,5H),6.45(s,1H),5.21(dd,1H),4.41-4.49(m,1H),3.82-3.89(m,2H),3.76-3.81(m,1H),3.56(dd,1H),2.74-2.88(m,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-193.19。步驟5.合成(3R,5aS,6aR,6bS)-5a-氟-3-苯基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C128)在大約-78℃，將化合物C127(185mg，0.59mmol)的THF(10mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，0.62mL)處理。在大約-78℃經(jīng)過大約15分鐘之后，將該混合物升溫至大約0℃，保持大約30分鐘，然后，加入額外部分的六甲基二硅胺化鋰(1M，0.31mL)。在大約0℃下再經(jīng)過大約30分鐘之后。將該混合物用飽和NH4Cl水溶液處理，并用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C128。產(chǎn)率∶110mg(80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.44(m,5H),6.40(s,1H),4.26(dd,1H),3.61-3.69(m,1H),3.53-3.60(m,1H),2.60(td,1H),1.90(ddd,1H),1.44(dt,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-208.58。步驟6.合成(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L96)向化合物C128(110mg，0.47mmol)的18mL乙腈和2mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(5mg，0.02mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約25℃下保持大約6小時(shí)，然后在大約60℃下，加熱大約6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)96。產(chǎn)率∶53mg(77%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。制備例52：(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-酮(L97)步驟1.合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(C129)將(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS81658-27-7，1.00g，3.1mmol)的丙酮(330mL)溶液用乙烯氣體飽和，并在大約-20℃下用紫外線照射大約6小時(shí)。在輻射期間，保持穩(wěn)定的乙烯氣體流。然后，濃縮該混合物，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物C129。產(chǎn)率∶250mg(23%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,1H),3.81(dd,1H),3.59(d,1H),3.03(t,1H),2.88(q,1H),2.49-2.44(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.54(s,9H),0.84(s,9H),0.06(m,6H)。步驟2.合成(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(C130)在大約25℃，將化合物C129(568mg，1.6mmol)的THF(8mL)溶液用四丁基氟化銨的溶液(1M，3.2mL)處理。大約4小時(shí)之后，將該混合物倒入水中，并用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C130。產(chǎn)率∶357mg(93%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(br.s.,1H),3.90-4.01(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.61(t,1H),2.91-2.99(m,1H),2.78-2.88(m,1H),2.41-2.52(m,1H),2.30-2.41(m,1H),2.01-2.16(m,2H),1.46(s,9H)。步驟3.合成(1R,4S,5S)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-酮(L97)在大約25℃，將化合物C130(357mg，1.5mmol)溶于DCM(1mL)中。加入DCM(1mL)和TFA(1mL)的混合物，并將該混合物在大約25℃下保持大約2小時(shí)。然后濃縮至干，提供標(biāo)題化合物L(fēng)97。產(chǎn)率∶211mg(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(br.s.,2H),4.34(dd,1H),4.17(dd,1H),3.82(t,1H),3.02-3.18(m,1H),2.82-2.99(m,1H),2.48-2.64(m,1H),2.36-2.48(m,1H),2.02-2.26(m,2H)。制備例53：(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-酮(L98)步驟1.合成(3R,5aS,7aR,7bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)丁烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C131)將化合物C117(300mg，1.2mmol)的丙酮(450mL)溶液用乙烯氣體飽和，并在大約-20℃下用紫外線照射大約6小時(shí)。在輻射期間，保持穩(wěn)定的乙烯氣體流。然后，濃縮該混合物，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物C131。產(chǎn)率∶170mg(51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,2H),6.90(d,2H),6.37(s,1H),4.21(dd,1H),3.81(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.32(dd,1H),3.06-3.01(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.49-2.42(m,1H),1.67-1.62(m,1H)。步驟2.合成(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-酮(L98)向化合物C131(200mg，0.72mmol)的9mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約70℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)98。產(chǎn)率∶115(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(br.s.,1H),3.55-3.71(m,2H),3.39-3.55(m,2H),2.81-3.00(m,1H),2.41-2.60(m,2H),2.18-2.34(m,1H),1.36-1.53(m,1H)。制備例54：(±)-(1S,5S)-5-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L100)步驟1.合成1-((苯甲酰氧基)甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C132)將1-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(CAS161152-76-7，427mg，2mmol)的DCM(6.4mL)溶液用苯甲酸(368mg，3mmol)、EDCI鹽酸鹽(581mg，3mmol)和DMAP(49mg，0.4mmol)處理，并加熱到大約40℃，保持大約12小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，用DCM稀釋，用1MHCl和10%Na2CO3水溶液洗滌。濃縮DCM溶液，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物C132，其不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。產(chǎn)率：0.57g(90%)。步驟2.合成1-((苯甲酰氧基)甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C133)將化合物C132(0.57g，1.8mmol)的EtOAc(20mL)溶液用高碘酸鈉(1.5g，7.2mmol)水(20mL)溶液和三氯化釕(21mg(50%)，0.054mmol)處理。將該混合物在大約20℃下攪拌大約6小時(shí)，然后，用2-丙醇(20mL)處理，并攪拌大約0.5小時(shí)。然后用水稀釋，并用EtOAc提取兩次。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C133，其不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。產(chǎn)率∶0.40g(60%)。步驟3.合成苯甲酸(4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基)甲基酯(C134)將化合物C133(0.40g，0.5mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(0.5mL)處理，并在大約25℃下攪拌大約15分鐘。濃縮該混合物，并將殘余物再溶解在甲苯中，再次濃縮，提供標(biāo)題化合物C134，其不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。步驟4.合成(5-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L100)將化合物C134(假定0.4mmol)在THF(2mL)中用NaOH(0.3mL，2M水溶液，0.6mmol)處理，并在大約25℃下攪拌大約1小時(shí)。不用進(jìn)一步表征，在下一步使用化合物L(fēng)100的溶液。制備例55：(±)-3-(羥甲基)八氫-1H-異吲哚-1-酮(L101)步驟1.合成(±)-3-(羥甲基)八氫-1H-異吲哚-1-酮(L101)將3-氧代八氫-1H-異吲哚-1-甲酸乙酯(CAS84385-29-5，400mg，1.9mmol)溶于THF(9.5mL)中，并加入硼氫化鋰(59mg，2.65mmol)。將該反應(yīng)在大約25℃下攪拌過夜。將該混合物冷卻至大約0℃，并逐滴加入2MHCl，直到停止氣體逸出為止。將該溶液用K2CO3中和，并過濾。濃縮濾液，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物L(fēng)101。產(chǎn)率：0.26g(81%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.63(t,1H),3.42-3.50(m,1H),3.38-3.42(m,2H),2.35-2.40(m,1H),2.23-2.30(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.40-1.63(m,3H),1.27-1.40(m,1H),0.84-1.11(m,3H)。制備例56：(S)-5-(羥甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(L102)步驟1.合成(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(C135)在大約25℃，將(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(CAS1109790-91-1，1.2g，4.7mmol)的DCM溶液用TFA(0.36mL，4.7mmol)處理大約2小時(shí)。濃縮該混合物，提供標(biāo)題化合物C135。產(chǎn)率∶1.2g(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(br.s.,1H),3.80(s,3H),2.48-2.66(m,3H),2.02-2.15(m,1H),1.58(s,3H)。步驟2.合成(S)-5-(羥甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(L102)將化合物C135(1.2g，4.7mmol)的THF(76mL)溶液用硼氫化鋰(218mg，9.9mmol)處理。使反應(yīng)進(jìn)行過夜，而后，將該溶液冷卻至大約0℃，并逐滴加入2MHCl，直到氣體逸出停止為止。將該溶液用K2CO3中和，并過濾。濃縮濾液。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C136的結(jié)晶的油。將其與醚一起研磨，過濾，提供標(biāo)題化合物L(fēng)102。產(chǎn)率：0.30g(49%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.43(br.s.,1H),4.83-4.87(m,1H),3.16-3.24(m,2H),2.06-2.21(m,2H),1.96(ddd,1H),1.59(ddd,1H),1.09(s,3H)。制備例57：5-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(L104)步驟1.合成2-((二苯基亞甲基)氨基)-3-(三氟甲基)戊二酸二乙基酯(C136)將2-((二苯基亞甲基)氨基)乙酸乙酯(CAS69555-14-2，1.9g，7mmol)、芐基三乙基NH4Cl(0.3g，1.3mmol)、10%NaOH水溶液(10mL)和DCM(10mL)的混合物在大約0℃下攪拌大約15分鐘。加入(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(CAS25597-16-4，1mL，7mmol)之后，將該混合物在大約0℃下強(qiáng)力攪拌大約90分鐘。分離DCM，并用DCM提取水相。用鹽水洗滌合并的DCM提取物，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C136。產(chǎn)率：2.6g(85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.67(m,2H),7.43-7.50(m,4H),7.31-7.38(m,2H),7.14-7.20(m,2H),4.43(d,1H),4.13-4.25(重疊q,4H),3.62-3.74(m,1H),3.12(dd,1H),2.81(dd,1H),1.27(重疊t,6H)。步驟2.合成5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(C137)將化合物C136(2.6g，6.0mmol)、10%檸檬酸水溶液(24mL，212mmol)和THF(17mL)的混合物在大約25℃下攪拌2天。用EtOAc提取反應(yīng)物，并將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C137。產(chǎn)率：1.1g(85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(br.s.,1H),4.28(q,2H),3.40(m,1H),2.70(dd,1H),2.52(dd,1H),1.33(t,3H)。步驟3.合成5-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(L104)向化合物C137(1.1g，5.1mmol)的THF(25mL)溶液中加入硼氫化鋰(0.16g，7.1mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌過夜。將該混合物冷卻至大約0℃，并加入2MHCl，直到氣體逸出停止為止。將該混合物用K2CO3中和，并過濾。濃縮濾液，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物L(fēng)104。產(chǎn)率∶0.44g(47%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.92(br.s.,1H,非對映異構(gòu)體1),6.89(d,1H,非對映異構(gòu)體2),5.35(m,1H,非對映異構(gòu)體2),5.07(t,1H,非對映異構(gòu)體1),3.84(m,1H,非對映異構(gòu)體2),3.58(m,1H,非對映異構(gòu)體1),3.30-3.46(m,3H,1H非對映異構(gòu)體1和2H非對映異構(gòu)體2的混合物),3.12(m,1H,非對映異構(gòu)體1),2.74(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),2.59(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),2.42(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),2.17(dd,1H,非對映異構(gòu)體1)。制備例58：(±)-((1R,6S)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基)甲醇(L105)步驟1.合成(±)-((1R,6S)-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基)甲醇(L105)為了獲得目標(biāo)靶向物質(zhì)，將(1-芐基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲醇(CAS244267-39-8，545mg，2.7mmol))環(huán)丙烷化，如Tetrahedron2003,59,6363所述，提供標(biāo)題化合物L(fēng)105。產(chǎn)率∶252mg(43%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.13-7.41(m,5H),4.42(t,1H),3.32-3.49(m,2H),3.28(dd,1H),3.08(dd,1H),2.74(d,1H),2.21-2.39(m,2H),1.77-1.98(m,2H),1.49-1.70(m,1H),0.69-0.85(m,1H),0.39-0.53(m,2H)。制備例59：(S)-4-(羥甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮(L106)步驟1.合成(S)-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-芐基5-甲基酯(C138)在大約25℃，向(S)-3-((芐氧基)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(CAS59760-01-9，3.0g，11.4mmol)的MeOH(40mL)懸浮液中慢慢地加入亞硫酰氯(0.4mL，5.7mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌過夜，而后減壓除去揮發(fā)物。將殘余物溶于DCM中，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌DCM。用MgSO4干燥DCM，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C138。產(chǎn)率∶2.9g(93%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.26-7.45(m,5H),5.19(q,2H),4.78(dd,Hz,1H),3.66(s,3H),3.63-3.71(m,1H),3.37(dd,1H),2.71(s,3H)。步驟2.合成(S)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-芐基5-甲基酯(C139)向化合物C138(0.96g，3.5mmol)的DME(17mL)溶液中加入K2CO3(0.96g，6.9mmol)，而后加入碘甲烷(0.87mL，13.9mmol)。將該混合物在大約50℃下加熱大約19小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，并用水稀釋。分離各層，并將水相用EtOAc提取三次。將合并的DME和EtOAc提取物用半飽和的NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C139。產(chǎn)率∶0.75g(74%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.31-7.44(m,5H),5.19(dd,2H),4.78(dd,1H),3.67-3.74(m,1H),3.37(dd,1H),3.31(s,2H),2.71(s,3H)。步驟3.合成(S)-5-(羥甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-甲酸芐基酯(C140)在大約0℃，將NaBH4(119mg，3.1mmol)慢慢地加入到化合物C139(0.75g，2.6mmol)的EtOH(7mL)溶液中。將該混合物在大約0℃下攪拌大約2.5小時(shí)，而后額外加入119mgNaBH4。在大約0℃下，繼續(xù)攪拌大約1.5小時(shí)。將鹽酸(10%)逐滴加入到冷卻的混合物中，直到停止放出氣體為止。減壓濃縮該混合物，并將殘余物吸收在EtOAc中。用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物C140。產(chǎn)率∶200mg(30%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.24-7.49(m,5H),5.10-5.28(m,2H),5.02(t,1H),4.04-4.19(m,1H),3.42-3.60(m,2H),3.25(dd,1H),2.71(s,3H)。步驟4.合成(S)-4-(羥甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮向化合物C140(200mg，0.74mmol)的MeOH(19mL)溶液中加入鈀/炭(25mg)，并將該混合物在氫氣氛圍(1atm)中攪拌大約6小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)106。產(chǎn)率∶61mg(64%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ3.46-3.55(m,1H),3.31-3.38(m,2H),3.24-3.31(m,1H),3.05(dd,1H),2.59(s,3H)。制備例60：1-芐基-6-羥基-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(L107)步驟1.合成1-芐基-1H-吡咯-2(5H)-酮(C141)將2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃(12.2mL，100mmol)、N-芐胺(10.9mL，100mmol)、濃HCl(12.5mL，150mmol)和水(400mL)的混合物在大約25℃下攪拌大約5小時(shí)。用固體NaHCO3中和該混合物，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C141。產(chǎn)率：5.0g(29%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.38(m,5H),6.33-6.36(m,1H),5.29-5.32(m,1H),4.65(s,2H),3.14-3.15(m,2H)。步驟2.合成1-芐基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吡咯(C142)在大約25℃，向化合物C141(2.0g，12mmol)和Et3N(3.3mL，23mmol)的無水DCM(20mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.4mL，12mmol)。大約5小時(shí)之后，用EtOAc和水稀釋該反應(yīng)混合物。分離水相，并用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C142。產(chǎn)率∶2.0g(61%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.15(m,4H),6.90-6.93(m,1H),6.03-6.04(m,1H),5.78-5.80(m,1H),5.07-5.09(m,1H),4.76(s,2H),0.073(s,9H),0.00(s,6H)。步驟3.合成1-芐基-5-(1-羥基環(huán)丁基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(C143)在25℃下，向化合物C142(500mg，1.7mmol)的DCM(12mL)溶液中加入3A分子篩和環(huán)丁酮(0.21mL，2.8mmol)。將得到的混合物在大約25℃下攪拌大約15分鐘，然后冷卻到大約-78℃。逐滴加入BF3-Et2O(0.32mL，370mg，2.6mmol)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約2小時(shí)，然后升溫到大約0℃，并用水淬滅。分離DCM，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，并將水相用DCM提取。將DCM提取物用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C143。產(chǎn)率∶300mg(71%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.09-7.24(m,5H),6.90-6.92(m,1H),6.23-6.25(m,1H),5.00(d,1H),4.27(d,1H),4.05-4.06(m,1H),2.21-2.23(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.82-1.86(m,2H),1.81(s,1H),1.42-1.49(m,1H)。步驟4.合成1-芐基-1-氮雜螺[4.4]壬烷-2,6-二酮(C144)在0℃，向化合物C143(300mg，1.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入濃HCl(0.2mL，2.2mmol)。將該混合物在大約0℃下攪拌大約5小時(shí)，濃縮，得到化合物C144，其不用純化，直接使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-7.30(m,5H),4.75(d,1H),3.90(d,1H),2.37-2.59(m,2H),2.21-2.37(m,1H),1.99-2.10(m,1H),1.83-1.99(m,3H),1.58-1.83(m,3H)。步驟5.合成1-芐基-6-羥基-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(L107)將NaBH4(38mg，0.93mmol)加入到化合物C144(150mg，0.62mmol)的MeOH(4mL)溶液中。將該混合物在大約25℃下攪拌大約20分鐘，而后用水稀釋，并用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)107的非對映異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率∶105mg(70%)。不用進(jìn)一步表征，在下一步直接使用。制備例61：(S)-4-(羥甲基)咪唑烷-2-酮(L108)步驟1.合成(4S)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸甲酯(C145)在大約25℃下，將(5S)-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-芐基5-甲基酯(CAS168399-08-4，325mg，1.2mmol)和10%Pd/C(33mg)的MeOH(4.7mL)懸浮液在氫氣氛圍中搖動(dòng)大約5.5小時(shí)。過濾該混合物，并濃縮，得到標(biāo)題化合物C145。產(chǎn)率∶163mg(97%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ6.73(s,1H),6.34(s,1H),4.25(ddd,1H),3.52-3.65(m,2H),3.32(2,3H)。步驟2.合成(4S)-4-(羥甲基)咪唑烷-2-酮(L108)在大約0℃，將硼氫化鈉(56mg，1.4mmol)加入到化合物C145(160mg，1.1mmol)的溶液中。將該混合物在大約0℃下攪拌大約3小時(shí)，然后，逐滴加入10%HCl溶液，直到停止氣體逸出為止。濃縮該混合物，并將殘余物用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌EtOAc，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)108。產(chǎn)率：360mg(目標(biāo)產(chǎn)物和鹽的混合物)。不用純化，在下一步直接使用。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ3.53-3.61(m,1H),3.30-3.36(m,2H),3.23-3.30(m,1H),3.04(dd,1H)。制備例62：(3S,3aR,6aS)-5-芐基-3-(羥甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮(L109)步驟1.合成(5aS,8aR,8bS)-7-芐基-3,3-二甲基六氫-1H-吡咯并[3',4':3,4]-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C146)在0℃，將化合物P20(100mg，0.65mmol)的DCM(5mL)溶液和N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS93102-05-7，232mg，0.98mmol)用TFA(0.01mL，0.13mmol)處理。將該混合物在大約25℃下保持大約16小時(shí)，然后在大約40℃下加熱大約4小時(shí)，而后額外加入232mg的CAS93102-05-7。繼續(xù)加熱大約16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，用Et3N(18μL，0.13mmol)中和，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C146。產(chǎn)率∶110mg(59%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.16-7.41(m,5H),3.98(dd,1H),3.78-3.87(m,1H),3.59-3.68(m,1H),3.48-3.58(m,1H),3.35(dd,1H),3.10(t,1H),2.95(d,1H),2.79(d,1H),2.56-2.66(m,1H),2.24(t,1H),2.18(dd,1H),1.53(s,3H),1.33(s,3H)。步驟2.合成(3S,3aR,6aS)-5-芐基-3-(羥甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮(L109)向化合物C5146(110mg，0.38mmol)的6mL乙腈和0.6mL水的攪拌溶液中加入TFA(36μl，0.46mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約60℃下加熱大約2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)109。產(chǎn)率∶60mg(64%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.37(m,5H),3.61(s,2H),3.46-3.55(m,2H),3.39-3.45(m,1H),2.92-3.02(m,2H),2.66-2.78(m,2H),2.57(dd,1H),2.45-2.53(m,1H)。制備例63：2-((5S)-5-(羥甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙腈(L110)步驟1：合成(5S)-5-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)-3-(氰基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(C147)在大約-78℃，將LDA溶液(2M，2.4mL)加入到(S)-2-(((叔丁氧羰基)-氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CAS360782-62-3，1.0g，3.2mmol)的THF(20mL)溶液中。大約30分鐘之后，加入溴乙腈(0.22mL，3.2mmol)。將該混合物在大約-78℃下攪拌大約20分鐘，然后加入飽和NaHCO3水溶液(2mL)。用水稀釋該混合物，并用EtOAc提取。將合并的EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C147。產(chǎn)率∶0.86g(77%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(dd,1H),4.36-4.44(m,1H),4.10-4.19(m,1H),3.08-3.22(m,1H),2.88(dd,1H),2.60(dd,1H),2.41(dd,1H),2.06-2.20(m,1H),1.53-1.62(m,18H)。步驟2.合成2-((5S)-5-(羥甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙腈(L110)將濃HCl(2mL)加入到化合物C147(500mg，1.4mmol)的MeOH(5mL)和DCM(5mL)溶液中。將該混合物在大約25℃下攪拌過夜，然后濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)110。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.76-3.67(m,1H),3.56-3.48(m,2H),2.90-2.87(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.27-2.24(m,1H),2.12-2.05(m,1H)。制備例64：(1S,3aS,6aR)-1-(羥甲基)-3-氧代四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸二叔丁基酯(L111)步驟1.合成(1S,3aS,6aR)-5-芐基-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氧代六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(C148)在大約25℃，將(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS81658-27-7，3.0g，9.2mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS93102-05-7，3.27g，13.8)的DCM(80mL)溶液用TFA(208mg，1.84mmol)處理，并保持大約18小時(shí)。加入三乙胺(0.26mL，1.84mmol)，并濃縮該混合物。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C148。產(chǎn)率∶2.6g(61%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.27-7.34(m,2H),7.19-7.27(m,3H),3.87-3.91(m,1H),3.84(dd,1H),3.65(d,1H),3.53(s,2H),2.90-2.97(m,1H),2.82-2.89(m,1H),2.65-2.73(m,2H),2.54-2.63(m,2H),1.45(s,9H),0.82(s,9H),0.01(s,3H),-0.02(s,3H)。步驟2：合成(1S,3aS,6aR)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氧代四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸二叔丁基酯(C149)向化合物C148(2.2g，4.8mmol)和二碳酸二叔丁基酯(3.1g，14.4mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入鈀/炭(200mg)，并將該混合物在氫氣氛圍(1atm)中攪拌大約18小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C149。產(chǎn)率：1.12g(49%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.99-4.10(m,2H),3.68-3.88(m,4H),3.45-3.55(m,1H),3.11(dd,1H),2.87-2.99(m,1H),1.54(s,9H),1.45(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H)。步驟3.合成(1S,3aS,6aR)-1-(羥甲基)-3-氧代四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸二叔丁基酯(L111)在大約25℃，將化合物C149(1.22g，2.6mmol)的THF(100mL)溶液用四丁基氟化銨(1M，3.9mL)處理。大約2小時(shí)之后，濃縮該混合物。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)111。產(chǎn)率：600mg(65%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.18(dd,1H),4.05(dd,1H),3.69-3.82(m,2H),3.56-3.69(m,1H),3.47(dd,1H),3.21(dd,1H),3.08-3.17(m,1H),2.87-2.99(m,1H),1.46(s,9H),1.46(s,9H)。制備例65：(4R,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(L112)步驟1.合成(4R,5S)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(L112)在大約0℃，向(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲酯(CAS182267-22-7，165mg，1.0mmol)的EtOH(6mL)混合物中加入NaBH4(43mg，1.1mmol)。氣體停止逸出之后，將該混合物在大約25℃下攪拌大約4小時(shí)。將該混合物再冷卻到大約0℃，并額外加入NaBH4(35mg，0.9mmol)。將該混合物升溫到大約25℃，大約2小時(shí)之后，加入飽和NH4Cl水溶液，并將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物，并將固體用EtOH洗滌。濃縮濾液，并將殘余物色譜純化，提供標(biāo)題化合物L(fēng)112。產(chǎn)率：97mg(72%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H),4.72-4.88(m,1H),3.99(br.s.,1H),3.74-3.86(m,1H),3.54-3.73(m,2H),1.38(d,3H)。制備例66：(1S,4S,5R)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L113)步驟1.合成(5aS,6aR,6bS)-3,3-二甲基四氫-1H-環(huán)丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C150)將化合物P20(1.0g，6.5mmol)的DCM(40mL)溶液冷卻到0℃，并加入重氮甲烷溶液(由6.7g的N-甲基-N-亞硝基脲在65mL二乙醚中制備)。在大約0℃，逐份加入乙酸鈀(72mg，0.32mmol)。將該混合物升溫至大約25℃，保持大約16小時(shí)。過濾該混合物，加入第二份重氮甲烷和乙酸鈀，并攪拌過夜。重復(fù)加入另外兩次的重氮甲烷和乙酸鈀。過濾該混合物，并將濾液濃縮。用HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物C150。產(chǎn)率：100mg(9%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.47-3.57(m,3H),1.90-1.98(m,1H),1.75-1.81(m,1H),1.12-1.19(m,1H),0.58-0.63(m,1H)。步驟2.合成(1S,4S,5R)-4-(羥甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(L113)向化合物C150(95mg，0.57mmol)的5mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入4-甲苯磺酸(5mg，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，并用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)113。產(chǎn)率∶35mg(33%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.61(br.s,1H),3.95(d,1H),3.65(dd,1H),3.51(dd,1H),3.34(dt,1H),2.01-2.10(m,1H),0.98-1.05(m,1H),0.78-0.83(m,1H)。制備例67：(1S,2S,5R)-6,6-二氯-2-(羥甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(L114)步驟1.合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二氯-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C151)向(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS247200-49-3，5.0g，16mmol)和芐基三乙基NH4Cl(0.73g，3.2mmol)的CHCl3(100mL)攪拌溶液中加入50%NaOH溶液(100mL)。將該混合物在大約25℃下攪拌大約16小時(shí)，然后用DCM稀釋，并分離。用額外的DCM提取水相兩次。將合并的DCM提取物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C151。產(chǎn)率：3.6g(57%)，無色液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-4.09(m,1H),3.81-3.89(m,1H),3.73-3.81(m,1H),3.61-3.73(m,1H),3.57(dd,1H),2.28-2.39(m,1H),2.22-2.29(m,1H),1.43(d,9H),0.90(d,9H),0.03-0.10(m,6H)。步驟2.合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二氯-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C152)將高碘酸鈉(654mg，3.0mmol)溶于水(6.5mL)中，并加入催化數(shù)量的二氧化釕水合物。攪拌5分鐘之后，加入化合物C151(400mg，1.0mmol)的EtOAc(6.5mL)溶液。將得到的混合物強(qiáng)力攪拌過夜。分離各相，并將EtOAc相用硫酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C152。產(chǎn)率∶290mg(70%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-4.21(m,1H),3.92-3.98(m,1H),3.85-3.91(m,1H),2.82(dd,1H),2.56(d,1H),1.51(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H)。步驟3.合成(1S,2S,5R)-6,6-二氯-2-(羥甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(L114)在大約25℃，將化合物C152(290mg，0.7mmol)在THF(8mL)中用四丁基氟化銨(1M，1.4mL)處理。將該混合物在大約25℃下攪拌大約4小時(shí)，然后加入水，并將該混合物用EtOAc(每次15mL)提取兩次。將合并的EtOAc提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)114。產(chǎn)率∶124mg(59%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.57(br.s.,1H),4.19-4.27(m,1H),4.08-4.15(m,1H),3.90(t,1H),2.81(d,1H),2.55(d,1H),1.51(s,9H)。制備例68：(S)-5-((S)-1-羥乙基)吡咯烷-2-酮(L115)步驟1.合成(S)-5-((S)-1-羥乙基)吡咯烷-2-酮(L115)在大約25℃，在大約40psi下，將(S)-5-((S)-1-羥乙基)-1-(9-苯基-9H-芴-9-基)吡咯烷-2-酮(CAS191406-21-0，750mg，2.0mmol)和鈀/炭(350mg)在MeOH(36mL)和EtOAc(36mL)中的混合物氫化大約30小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)115。產(chǎn)率∶220mg(84%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.51(br.s,1H),4.66(d,1H),3.41-3.45(m,1H),3.31-3.36(m,1H),2.08-2.13(m,2H),1.93-2.05(m,1H),1.62-1.70(m,1H),0.98(d,3H)。制備例69：(4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L116)步驟1.合成(7R,7aS)-7-(2-羥乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C153)在大約0℃，將環(huán)己烯(4.3mL，42mmol)加入到硼烷的THF溶液(1M，21.1mL)中。30分鐘之后，將該混合物升溫到大約25℃，并再攪拌大約30分鐘。冷卻到大約0℃后，用大約15分鐘逐滴加入化合物C55(2.55g，14.1mmol)的DCM(70mL)溶液。在0℃，大約90分鐘之后，加入水(40mL)，并將該混合物在大約0℃下攪拌大約30分鐘。將該混合物部分濃縮，除去大約50mLDCM，并加入THF(20mL)。加入過硼酸鈉四水合物(8.93g，56mmol)，并將該混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至大約20℃。分離各相，并將水相用DCM提取5次，用MTBE提取3次。將合并的DCM和MTBE提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C153。產(chǎn)率∶2.04g(73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(dt,1H),3.91(dd,1H),3.68-3.77(m,2H),3.60-3.68(m,1H),2.94(dd,1H),2.53-2.65(m,1H),2.34(dd,1H),1.71-1.82(m,1H),1.65(s,3H),1.51-1.62(m,2H),1.48(s,3H)。步驟2.合成(7S,7aS)-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C154)在大約0℃，向化合物C153(1.43g，7.2mmol)的DCM(36mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.09mL，17.9mmol)、DAST(1.75mL，14.4mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(1.16mL，7.2mmol)。將該混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至大約20℃，然后逐滴加入到飽和NaHCO3水溶液中。將該混合物用DCM提取4次。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C154。產(chǎn)率∶1.06g(73%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.55-4.52(m,1H),4.47-4.40(m,2H),3.92(dd,1H),3.78-3.73(m,1H),2.99(dd,1H),2.66-2.58(m,1H),2.36(dd,1H),2.01-1.86(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.60(s,3H),1.44(s,3H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-221.50。步驟3.合成(4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L116)向化合物C154(130mg，0.65mmol)的6.5mL乙腈和1.3mL水的攪拌溶液中加入TFA(5ul，0.07mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，濃縮，然后，兩次再溶解在乙腈和水中，濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)116。產(chǎn)率∶90mg(86%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.63-4.51(m,1H),4.51-4.37(m,1H),3.70-3.57(m,3H),2.72(m,1H),2.38-2.18(m,2H),2.14-1.95(m,1H),1.95-1.73(m,1H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-220.91。制備例70：(4R,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L117)步驟1.合成(7R,7aS)-7-(1,2-二羥基乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C155)在大約25℃，向化合物C55(1.50g，8.3mmol)的丙酮(30mL)和水(3mL)溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.38g，11.8mmol)，而后加入四氧化鋨(31mg，0.12mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌大約3小時(shí)，然后濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C155的兩個(gè)非對映異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率：1.47g(82%)。步驟2.合成(7R,7aS)-7-(羥甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C156)在大約25℃，向化合物C155(2.00g，9.3mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入水(5mL)，而后加入高碘酸鈉(2.19g，10.2mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻到大約0℃，用NaBH4(538mg，13.9mmol)處理，并攪拌大約1小時(shí)。過濾該混合物，濃縮，并將殘余物吸收在DCM中，過濾。濃縮濾液，提供標(biāo)題化合物C156。產(chǎn)率：1.69g(98%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.43(td,1H),3.98-3.84(m,2H),3.63-3.48(m,2H),2.98(dd,1H),2.59-2.49(m,1H),2.27(dd,1H),1.59(s,3H),1.43(s,3H)。步驟3.合成(7R,7aS)-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C157)在大約0℃，向化合物C156(1.70g，9.3mmol)的DCM(20mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.7mL，23mmol)、DAST(2.3mL，18.6mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(1.5mL，9.3mmol)。將該混合物在大約25℃下攪拌大約18小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液淬滅該反應(yīng)，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C157。產(chǎn)率∶800mg(46%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.34-4.63(m,3H),4.01(dd,1H),3.79-3.87(m,1H),3.03(ddd,1H),2.72-2.85(m,1H),2.26(dd,1H),1.67(s,3H),1.51(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-218.27。步驟4.合成(4R,5S)-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L117)向化合物C157(87mg，0.46mmol)的4mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入TFA(0.1mL，1.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在大約90℃下加熱大約1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至大約25℃，過濾，濃縮，然后再溶解在MeOH和甲苯中，并濃縮。將殘余物溶于MeOH和甲苯中，濃縮另外若干次，提供標(biāo)題化合物L(fēng)117。產(chǎn)率∶57mg(83%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.47-4.75(m,2H),3.73-3.82(m,1H),3.58-3.73(m,2H),2.96(td,1H),2.31(qd,2H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-222.48。制備例71：(3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L118)步驟1.合成(6S,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C158)在-78℃，將化合物C157(730mg，3.9mmol)的THF(20mL)溶液慢慢地用LDA(2M，2.9mL)處理。在-78℃，30分鐘之后，通過小管加入預(yù)先冷卻(-78℃)的NFSI(1.97g，6.2mmol)的THF(20mL)溶液。加入NFSI之后，在-78℃，立即用水淬滅該反應(yīng)，并升溫至25℃。將該溶液用額外的水(15mL)稀釋，并用MTBE(50mL)提取。再次用MTBE(50mL)提取水相，并將合并的MTBE提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C158。產(chǎn)率∶120mg(15%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(dd,1H),4.78-4.65(m,1H),4.65-4.53(m,1H),4.17-4.04(m,2H),3.96-3.86(m,1H),3.28-3.08(m,1H),1.69(s,3H),1.50(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-202.40,-228.51。還獲得(6R,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C159)。產(chǎn)率：540mg(68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(dd,1H),4.65(d,1H),4.50-4.58(m,2H),4.04(ddd,1H),3.75(ddd,1H),2.76-2.96(m,1H),1.65(s,3H),1.54(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-187.58,-223.88。步驟2.(6R,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氫吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C159)的差向異構(gòu)化在-78℃，將LDA(2M，0.89mL)加入到化合物C159(240mg，1.2mmol)的甲苯(3mL)溶液中。將該混合物攪拌30分鐘，而后，加入-78℃的BHT(517mg，2.3mmol)的甲苯(6mL)溶液。加入BHT之后，立即加入水(2mL)，并將該混合物升溫至20℃。加入EtOAc，并將水相再次用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供化合物C158。產(chǎn)率∶113mg(47%)。步驟3.合成(3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L118)向化合物C158(370mg，1.8mmol)的12mL乙腈和3mL水的攪拌溶液中加入硅膠結(jié)合的4-甲苯磺酸(132mg，0.09mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)118。產(chǎn)率∶250mg(84%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.03(dd,1H),4.81-4.74(m,1H),4.74-4.61(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.69(dd,1H),3.61(dd,1H),3.15-2.94(m,1H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-203.74,-227.31。制備例72：(3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L121)步驟1.合成(6S,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C160)在-78℃，將化合物C154(1.01g，5.0mmol)的THF(25mL)溶液慢慢地用LDA(2m，3.8mL)處理。在-78℃，30分鐘之后，通過小管加入預(yù)先冷卻(-78℃)的NFSI(2.58g，8.0mmol)的THF(25mL)溶液。20分鐘之后，在-78℃，用水(4mL)淬滅該反應(yīng)，并升溫至25℃。將該溶液用額外的水(25mL)稀釋，并用MTBE(25mL)提取。用MTBE(每次20mL)提取水相3次，并將合并的MTBE提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C160。產(chǎn)率∶350mg(32%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(dd,1H),4.48-4.66(m,1H),4.51(ddd,1H),4.11(dt,1H),3.99-4.06(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.98-3.08(m,1H),1.75-2.07(m,2H),1.68(s,3H),1.49(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-198.87,-219.80。還獲得(6R,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C161)。產(chǎn)率∶516mg(47%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.83(dd,1H),4.58-4.64(m,1H),4.44-4.53(m,2H),3.99(dd,1H),3.57(dd,1H),2.64-2.79(m,1H),1.72-2.01(m,2H),1.65(s,3H),1.51(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-185.95,-219.45。步驟2.(6R,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C161)的差向異構(gòu)體在大約-78℃，將LDA(2M，0.34mL)加入到化合物C161(100mg，0.46mmol)的甲苯(2mL)溶液中。將該混合物攪拌30分鐘，而后，加入在大約-78℃的BHT(201mg，0.91mmol)的甲苯(4mL)溶液。加入BHT之后，立即加入水(4mL)，并將該混合物升溫至大約20℃。加入MTBE，并將各相分離。用MgSO4干燥MTBE提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供化合物C160。產(chǎn)率∶36mg(36%)。步驟3.合成(3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L121)向化合物C160(460mg，0.39mmol)的21mL乙腈和5mL水的攪拌溶液中加入TFA(8uL，0.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，濃縮，然后兩次再溶解在乙腈和水中，并濃縮。將殘余物與CHCl3一起研磨，提供標(biāo)題化合物L(fēng)121。產(chǎn)率：270mg(72%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.86(dd,1H),4.62-4.70(m,1H),4.50-4.58(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.50-3.57(m,1H),2.78(m,1H),1.95-2.10(m,2H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-194.88,-217.30。制備例73：(±)-(3R,4R)-3-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(L122)步驟1.合成(±)-(3R,4R)-1-芐基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(C164)在大約0℃，在大約20分鐘期間內(nèi)，向(E)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(CAS25597-16-4，6.0g，36mmol)和TFA(0.55mL，7mmol)的DCM(60mL)溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS93102-05-7，16.85g，71mmol)。然后，將該反應(yīng)混合物回流加熱16小時(shí)。其用DCM(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌。用Na2SO4干燥DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C164。產(chǎn)率：10.5g(99%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.23-7.34(m,5H),4.07-4.15(m,2H),3.64(d,1H),3.54(d,1H),3.35-3.41(m,1H),3.12(q,1H),2.81(t,2H),2.69-2.73(m,1H),2.55-2.59(m,1H),1.17(t,3H)。步驟2.合成(±)-(3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(C165)向化合物C164(2.0g，6.6mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.3mL，9.97mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入氫氧化鈀/碳(600mg)，并將該混合物在氫氣氛圍中(1atm)攪拌大約16小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C165。產(chǎn)率∶1.8g(87%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.13(q,2H),3.60-3.68(m,2H),3.43-3.59(m,2H),3.25-3.39(m,2H),1.39(s,9H),1.19(t,1H)。步驟3.合成(±)-(3R,4R)-3-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(L122)將化合物C165(1.8g，5.8mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至大約0℃，并逐份加入硼氫化鋰(630mg，29mmol)。將該混合物在回流下加熱大約16小時(shí)。然后將其冷卻至大約25℃，并用EtOAc(50mL)稀釋。將EtOAc提取物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)122。產(chǎn)率∶1.3g(83%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ4.95(t,1H),3.55(br.s,1H),3.33-3.46(m,4H),3.14-3.19(m,1H),3.02(br.s,1H),2.44(br.s,1H),1.39(s,9H)。制備例74：(3S,4S,5S)-3,4-d2-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L123)步驟1.合成(S)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C172)在大約0℃，將化合物C62(2.00g，9.9mmol)和二苯基聯(lián)硒化物(3.32g，10.4mmol)的THF(40mL)溶液用六甲基二硅胺化鋰(1M，10.4mL)處理。將該混合物在大約0℃下保持大約30分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約3小時(shí)。加入水和EtOAc，并分離各相。用EtOAc提取水相，并將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于DCM(100mL)和吡啶(5.1mL，63mmol)中，并在大約0℃，用過氧化氫(30%，4.8mL，47mmol)處理。將該混合物在大約0℃下攪拌大約30分鐘，然后升溫至大約25℃，保持大約2小時(shí)。將該混合物用飽和NaHCO3水溶液、1MNaOH(兩次)、水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥DCM提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C172。產(chǎn)率∶1.56g(55%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.36(dt,1H),4.21(dd,1H),3.27-3.37(m,1H),2.31-2.50(m,2H),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.16(t,3H)。步驟2.合成(3S,4S,5S)-3,4-d2-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L123)將化合物C172(1.20g，6.0mmol)的乙醇-d1(50mL)溶液用銠/碳催化劑(5mg)處理，并在氘氛圍中、在一大氣壓的壓力和大約20℃的溫度下攪拌大約2小時(shí)。過濾該混合物，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)123。產(chǎn)率∶250mg(25%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(br.s.,1H),3.72-3.82(m,2H),3.55-3.66(m,1H),2.61(t,1H),1.59-1.71(m,1H),1.44-1.57(m,1H),1.06(t,3H)。制備例75：(3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L124)步驟1.合成(3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L124)向化合物C159(70mg，0.34mmol)的4mL乙腈和1mL水的攪拌溶液中加入TFA(3uL，0.03mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，濃縮，提供標(biāo)題化合物L(fēng)124。產(chǎn)率∶69mg(100%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.07(dd,1H)4.89-4.80(m,3H),4.79-4.67(m,1H),3.76(td,1H),3.67-3.58(m,2H),3.13-2.92(m,1H)。19FNMR(400MHz,CD3OD)δ-193.07,-226.18。制備例76：4-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮(L125)步驟1.合成2-亞環(huán)丙基乙酸乙酯(C180)在大約25℃，向1-乙氧基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-環(huán)丙烷(CAS27374-25-0，10g，57mmol)的甲苯(50mL)攪拌溶液中加入(乙氧甲酰基亞甲基)三苯基正膦(CAS1099-45-2，26g，74mmol)，而后加入苯甲酸(0.91g，7.5mmol)。將該混合物在大約90℃下加熱過夜，然后冷卻，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C180。產(chǎn)率∶3.2g(44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.22(s,1H),4.14(q,2H),1.40-1.46(m,2H),1.27(t,3H),1.20-1.24(m,2H)。步驟2.合成2-(1-(硝基甲基)環(huán)丙基)乙酸乙酯(C181)在大約60℃，將化合物C180(2.3g，18mmol)、硝基甲烷(4.90mL，91mmol)和DBU(2.73mL，18mmol)的MeCN(50ml)溶液加熱過夜。冷卻該混合物，用EtOAc稀釋，并用飽和NH4Cl水溶液洗滌。分離EtOAc，并將水相用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C181。產(chǎn)率∶1.7g(50%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(s,2H),4.15(q,2H),2.48(s,2H),1.26(t,3H),0.80-0.83(m,2H),0.70-0.74(m,2H)。步驟3.合成2-(1-(2-羥基-1-硝基乙基)環(huán)丙基)乙酸乙酯(C182)在大約25℃，將化合物C181(2.5g，13mmol)、多聚甲醛(0.802g，26mmol)和氟化鉀(78mg，1.3mmol)的2-丙醇(30ml)溶液攪拌大約36小時(shí)，然后濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物C182。產(chǎn)率：1.1g(38%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(q,2H),4.03-4.10(m,2H),3.92-3.96(m,1H),3.16-3.20(m,1H),2.86(d,1H),2.23(d,1H),1.27(t,3H),0.90-0.99(m,2H),0.79-0.83(m,1H),0.64-0.68(m,1H)。步驟4.合成4-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮(L125)向化合物C182(600mg，2.7mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入二氧化鉑(60mg)，并將該混合物在大約25℃、在氫氣氛圍中(1atm)攪拌大約20小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液在大約80℃下加熱大約24小時(shí)，然后濃縮。用色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物L(fēng)125。產(chǎn)率∶220mg(56%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ7.70(br.s.,1H),4.66(t,1H),3.25-3.39(m,2H),3.08(t,1H),2.39(d,1H),1.89(d,1H),0.73-0.86(m,1H),0.40-0.61(m,3H)。制備例76：1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺步驟1.使用去離子水制備無菌培養(yǎng)基，其含有葡萄糖(10g/L)、甘油(20g/L)、Difco酵母抽提物(5g/L)、Nutrisoyflour(5g/L)、NaCl(5g/L)、K2HPO4(5g/L)、P2000(1mL/L)，將pH值調(diào)節(jié)至7.0，而后在高壓釜中消毒。步驟2.在2"旋轉(zhuǎn)搖瓶機(jī)上(210rpm)，在30℃，使壯觀鏈霉菌(Streptomycesspectabilis)ATCC27465在25mL該培養(yǎng)基中生長兩天，預(yù)先將該培養(yǎng)基加入到三個(gè)無菌Nalgene燒瓶(250mL，隔板、泄爆封閉物)的每個(gè)燒瓶中。將每個(gè)燒瓶的內(nèi)含物無菌轉(zhuǎn)入三個(gè)無菌2LNalgene燒瓶(隔板、排出蓋板)的每個(gè)燒瓶中，每個(gè)燒瓶含有400mL相同的無菌培養(yǎng)基，然后按照上面的方式培養(yǎng)。兩天之后，將16mL1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺的DMSO(5mg/ml)溶液加入到每個(gè)燒瓶中。繼續(xù)按照上面的方式培養(yǎng)；每24小時(shí)，從燒瓶中無菌取樣。三天之后，將燒瓶的內(nèi)含物合并，用相同體積的乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，然后真空濃縮，得到3.7g棕色油。步驟3.使用高效液相制備色譜，分離上述制備例的化合物，其中，所述色譜使用0.1%三氟乙酸/水-乙腈梯度，PhenomenexLuna苯基-己基柱?；诩壏质占臅r(shí)間，用于收集所有目標(biāo)峰。將每個(gè)樣品干燥，利用LCMS檢驗(yàn)，確認(rèn)保留時(shí)間認(rèn)定和m/z=378daltons的母離子。1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺(實(shí)施例196)：1HNMR(600MHz,dmso-d6)δ8.85(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,1H),7.85(br.s,1H),7.71(s,2H),7.45(d,1H),4.58(dd,1H),4.48(d,1H),4.30(dd,1H),3.98(s,3H),3.87(dd,1H),1.72(q,2H),1.01(t,3H)。還制備下列兩個(gè)實(shí)施例：1-{[(3S,4S)-3-乙基-4-氟-2-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺(實(shí)施例197)，非對映異構(gòu)體的混合物：主要非對映異構(gòu)體：1HNMR(600MHz,dmso-d6)δ9.25(s,1H),8.18(s,1H),7.92(d,1H),7.6(s,1H),7.72(s,1H),7.6(s,1H),7.54(s,1H),4.96(dd,1H),4.5(dd,2H),3.98(s,3H),2.47(m,1H),1.67(m,1H),0.99(t,3H)。次要非對映異構(gòu)體：1HNMR(600MHz,dmso-d6)δ9.18(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,1H),7.83(s,1H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),5.14(dd,1H),4.5(dd,2H),3.92(s,3H),2.39(m,1H),1.58(m,1H),0.99(t,3H)。1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(1-羥乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺(實(shí)施例198)：1HNMR(600MHz,dmso-d6)δ9.0(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J1H),7.86(brs,1H),7.76(s,1H),7.71(bs,1H),7.44(d,1H),4.94(d,1H),4.83(dd,1H),4.60(dd,1H),4.26(dd,1H),4.07(m,1H),3.99(m,1H),3.916(m,1H),2.56(m,1H),1.23(d,3H)。方法下文列出的方法只是意在舉例說明本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施方案，不以任何方式限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以用多種方式改進(jìn)下述方法，例如，通過改變反應(yīng)溶劑或體積，用類似的試劑替代所描述的那些試劑，或用類似的催化劑替代所描述的那些催化劑。方法1將反應(yīng)物B，例如，4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS123855-51-6，商業(yè)購買，28mg，0.13mmol)，溶于0.5mL的DMSO中，并加入反應(yīng)物A，例如，1-氯-7-異丙氧基異喹啉-6-甲腈(P2)(0.2M，在DMSO中，0.5mL，0.10mmol)。然后，用叔丁醇鉀(1M，在THF中，0.13mL，0.13mmol)處理該混合物。將該反應(yīng)混合物在大約50℃至大約100℃下加熱，保持大約2至16小時(shí)，直到判斷反應(yīng)完成為止。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮濾液。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法2在大約25℃，向反應(yīng)物B，例如，(3S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮(L10)(314mg，2.1mmol)，的15mLDMF溶液中加入氫化鈉(60%，在礦物油中，342mg，8.6mmol)，并將該混合物攪拌大約15分鐘。加入反應(yīng)物A，例如，1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(P1)(513mg，2.3mmol)，并繼續(xù)攪拌大約16小時(shí)。用在大約0℃的EtOAc和水淬滅該反應(yīng)。用EtOAc提取該混合物，分離EtOAc，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法3在大約25℃，將反應(yīng)物B，例如，(3R,4S,5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L65)(105mg，0.66mmol)，以及反應(yīng)物A，例如，1-氯-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(P1)(120mg，0.55mmol)，在DMF(15mL)中攪拌。將六甲基二硅胺化鉀(1M，在THF中，1.37mL)溶液逐滴加入到該反應(yīng)混合物中。加入六甲基二硅胺化鉀完成之后，將該反應(yīng)額外攪拌大約50分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液和EtOAc的混合物中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。分離EtOAc，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法4在小微波管中，將反應(yīng)物B，例如，4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS109384-19-2，商業(yè)購買，50mg，0.2mmol)、反應(yīng)物A，例如，4-氯-6-異丙氧基-喹啉-7-甲酰胺(P4)(30mg，0.1mmol)，以及碳酸銫(300mg，0.9mmol)混合，并用1mLDMSO稀釋。將管封蓋，并在微波反應(yīng)器中、在大約150℃下加熱大約15分鐘。然后，用EtOAc和水稀釋該反應(yīng)混合物，并分離各相。用EtOAc提取水相三次，并將合并的EtOAc提取物干燥，濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。在有些情況下，可以使用碳酸鉀來代替碳酸銫。方法5將三苯基膦(1.59g，5.9mmol)加入到反應(yīng)物B(例如，(4R,5S)-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(l36))(393mg，2mmol)和反應(yīng)物A(例如，5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5))(430mg，2mmol)的10mLTHF懸浮液中。逐滴加入偶氮二甲酸二異丙基酯(0.84g，23.90mmol)。將該混合物在大約20℃下攪拌6天，然后濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法6將反應(yīng)物B(例如，(5S)-5-(羥甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25))(264mg，2mmol)的15mLDCM溶液用對甲苯磺酰氯(760mg，4mmol)和DMAP(512mg，4mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在大約25℃下攪拌大約12小時(shí)。將該混合物用水(15ml)洗滌。用Na2SO4干燥DCM，過濾，并濃縮。用硅膠色譜純化殘余物，得到312mg(52%)中間體對甲苯磺酸酯L25。向上面制備的中間體對甲苯磺酸酯L25(166mg，0.55mmol)的無水DMF(5mL)溶液中加入碳酸銫(357mg，1.1mmol)和反應(yīng)物A，例如，5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)(132mg，0.6mmol)。將該混合物在大約65℃下攪拌大約2小時(shí)。蒸發(fā)DMF，將殘余物與EtOAc一起攪拌，并過濾該混合物。用水(5mLx2)洗滌濾餅。將濾餅在真空下干燥，用EtOAc處理，并過濾。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法7將反應(yīng)物(例如，4-(((6-氰基-7-異丙氧基異喹啉-1-基)氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯)(42mg，0.10mmol)的DMSO(1mL)溶液用粉末K2CO3(41mg，0.30mmol)處理，而后用30%過氧化氫溶液(0.2mL，1.8mmol)處理。將該混合物在大約40℃至60℃下加熱大約15分鐘至16小時(shí)，直到判斷反應(yīng)完成為止。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮濾液。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。在某些情況下，可以用氫氧化鈉或氫氧化鉀代替K2CO3。方法8將反應(yīng)物(例如，1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈)(200mg，0.5mmol)的濃H2SO4(1.5mL)溶液加熱至大約55℃，保持大約兩個(gè)小時(shí)，然后冷卻至大約20℃。在強(qiáng)烈攪拌下，將該反應(yīng)混合物逐滴加入到7.3mL冰冷的濃氫氧化銨中，同時(shí)在冰中冷卻。過濾沉淀的固體，用水、庚烷、醚洗滌，并真空干燥。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法9將反應(yīng)物(例如，1-(((2S,4R)-4-((芐氧基)甲基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-甲酰胺)(20mg，0.44mmol)的MeOH(0.46mL)溶液用鈀/炭催化劑(5mg)處理，并在氫氣氛圍中、在大約1至5大氣壓的壓力和大約20℃至65℃的溫度下攪拌。然后，將該混合物冷卻至大約20℃，過濾，并濃縮濾液。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法10將反應(yīng)物(例如，4-(((6-氨甲酰基-7-異丙氧基異喹啉-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)(44mg，0.1mmol)在1.0至2.0mL合適溶劑(例如，DCM)中的溶液用TFA(0.10mL)或鹽酸(4M，在二噁烷中，0.4mL)處理。將該反應(yīng)混合物在大約30至40℃下加熱大約1至4小時(shí)，直到判斷反應(yīng)完成為止。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，真空濃縮，并使用色譜或HPLC純化。方法11將反應(yīng)物(例如，7-異丙氧基-1-(哌啶-4-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺)(41mg，0.12mmol)的DMF(1.0mL)溶液用氰基乙酸(11mg，0.12mmol)處理，而后用HATU(47mg，0.12mmol)和Et3N(35μl，0.25mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在大約30至50℃下加熱大約4至16小時(shí)，直到判斷反應(yīng)完成為止。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，真空濃縮，并使用色譜或HPLC純化。方法12將反應(yīng)物(例如，1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺)(500mg，1.4mmol)的DMF(15mL)溶液用SelectFluor?(511mg，1.4mmol)處理，并在大約55℃下加熱大約24小時(shí)。濃縮該混合物，加入二甲苯，并將該混合物再次濃縮。將這種濃縮(加入二甲苯)重復(fù)另外兩次，并將殘余物與EtOAc一起攪拌。濾出沉淀的固體，用EtOAc洗滌，并將EtOAc濾液合并，濃縮，并用EtOAc和水處理。分離EtOAc，真空濃縮，并用色譜或HPLC純化。方法13將反應(yīng)物(例如，(S)-3-甲氧基-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-萘甲酸甲酯)(366mg，1.1mmol)的THF(25mL)和水(25mL)溶液用氫氧化鋰(272mg，11.1mmol)處理。將得到的混合物在大約25℃下攪拌大約1小時(shí)，然后，將該混合物在真空下部分濃縮，除去THF。將剩余溶液用10%檸檬酸水溶液酸化，過濾收集所得到的沉淀，用水洗滌，并干燥。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法14將反應(yīng)物(例如，(S)-3-甲氧基-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-萘甲酸甲酯)(385mg，1.2mmol)的THF(25mL)溶液用Et3N(0.26mL，1.8mmol)處理，并在回流下加熱。將該混合物冷卻至大約25℃，然后加入BOP試劑(CAS56602-33-6，709mg，1.6mmol)。將該混合物攪拌大約25分鐘，直到幾乎所有的BOP試劑溶解為止，然后加入氫氧化銨(15M，1.5mL)。大約45分鐘之后，過濾該混合物，并將濾液濃縮。將殘余物用水處理，并過濾收集所得到的沉淀，用水洗滌，干燥。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法15將反應(yīng)物(例如，(S)-7-異丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-異喹啉-6-甲腈)(100mg，0.3mmol)的乙腈(6.1mL)溶液與N-溴代琥珀酰亞胺(55mg，0.3mmol)一起在大約60℃下加熱大約1.5小時(shí)。加入額外部分的N-溴代琥珀酰亞胺(30mg0.14mmol)。大約30分鐘之后，將該混合物冷卻至大約25℃，并用10mLEtOAc稀釋。將EtOAc提取物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)洗滌。用EtOAc(10mL)反萃取水相，并將合并的EtOAc提取物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法16在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)物(例如，(S)-4-溴-7-異丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)異喹啉-6-甲腈)(54mg，0.1mmol)、二(三苯基膦)-二氯化鈀(19mg，0.03mmol)、甲基三氟硼酸鉀(25mg，0.2mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的乙腈(0.75mL)和水(0.5mL)溶液在大約125℃下加熱大約30分鐘。將該混合物用EtOAc(10mL)稀釋，并用鹽水洗滌。用EtOAc(10mL)反萃取水相，并將合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法17將反應(yīng)物(例如，7-異丙氧基-1-(((3aS,6R,6aR)-1-甲氧基-2-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-6-基)氧基)異喹啉-6-甲酰胺)(42mg，0.1mmol)在3.25mL乙腈和0.25mL水中的溶液用六羰基鉬(34mg，0.13mmol)處理。將該反應(yīng)在回流下加熱大約18小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，用MeOH稀釋，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法18將反應(yīng)物(例如，(±)-1-((1R,6S)-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-甲酰胺)(54mg，0.15mmol)和二碳酸二叔丁基酯(37mg，0.17mmol)的THF(2mL)和水(2mL)溶液在大約25℃下攪拌大約45分鐘，然后用EtOAc和水稀釋。分離EtOAc，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法19將反應(yīng)物(例如，(S)-7-異丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-異喹啉-6-甲酰胺)(272mg，0.80mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液用5mL冷的50%H2SO4處理。將該混合物在大約55℃下加熱大約24小時(shí)，然后，冷卻至大約25℃，保持大約18小時(shí)。分離二噁烷，并用K2CO3將水相中和至大約pH5，然后用EtOAc重復(fù)提取。將合并的二噁烷和EtOAc提取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法20將反應(yīng)物(例如，(S)-5-(((6-溴-7-(三氟甲氧基)異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮)(78mg，0.19mmol)和氰化鋅(46mg，0.38mmol)的DMF(2.5mL)溶液用四(三苯基膦)鈀(0)(45mg，0.04mmol)處理。將該混合物在大約150℃下加熱大約20分鐘，然后用冰水(35mL)稀釋，并過濾。將沉淀溶于DCM中，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法21將反應(yīng)物(例如，1-(((1S,3aS,6aR)-5-芐基-3-氧代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)-7-異丙氧基異喹啉-6-甲酰胺)(50mg，0.10mmol)、甲醛水溶液(37%，6ml)的MeOH(50ml)溶液用鈀/炭催化劑(5mg)處理，并在氫氣氛圍中、在1大氣壓的壓力和大約20℃的溫度下攪拌大約2小時(shí)。過濾該混合物，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。方法22將反應(yīng)物(例如，(S)-4-溴-7-異丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)異喹啉-6-甲腈)(1.0g，2.4mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液用新干燥的乙酸鉀(729mg，7.4mmol)、二(戊酰二硼)(880mg，3.5mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(143mg，0.12mmol)處理。將該混合物在大約100℃下加熱大約16小時(shí)。將該混合物冷卻至大約25℃，過濾，并濃縮。殘余物可以直接用于隨后的工作，或可以用色譜或HPLC純化。實(shí)施例1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺步驟1.合成(7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C54)將溴化銅二甲硫醚復(fù)合物(833g，4.05mol)的二乙醚(6L)懸浮液冷卻至大約-20至-30℃，并用大約1小時(shí)加入乙基溴化鎂溶液(2M，在THF中，4.05L，8mole)，使溫度升高至大約-3℃。攪拌大約10分鐘之后，將該漿液冷卻至大約-70℃，并用大約1小時(shí)逐滴加入TMSCl(382mL，3.04mol)。大約50分鐘之后，用大約2小時(shí)將化合物P20(310g，2.02mol)/500mLMTBE逐滴加入到該混合物中。在加入期間，溫度保持在大約-72至-68℃。將該反應(yīng)混合物在大約-72℃下攪拌大約4小時(shí)，而后，用大約16小時(shí)升溫至大約-40℃。將該反應(yīng)混合物用半飽和的NH4Cl水溶液(4L)淬滅。相分離之后，用水洗滌溶劑相，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將該反應(yīng)總共進(jìn)行六次，并將合并的粗品用硅膠色譜純化，提供標(biāo)題化合物C54。產(chǎn)率1.4kg(63%，基于12.1mol的P20)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.34(dt,1H),3.90(dd,1H),3.72(dd,1H),2.91(dd,1H),2.31(dd,1H),2.25(m,1H),1.65(s,3H),1.52(d,1H),1.48(s,3H),1.27-1.38(m,1H),0.92(t,3H)。步驟2.合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C61)將二異丙胺(184mL，1.31mol)的THF(1.65L)溶液冷卻至大約-20至-30℃，并用正丁基鋰溶液(2.5M，在己烷中，491mL，1.23mol)處理大約10分鐘，使溫度升高至大約-20℃。攪拌大約10分鐘之后，將溶液冷卻至大約-70℃，并用大約30分鐘逐滴加入化合物C54(235g，1.17mol)的THF(588mL)溶液。在加入期間，溫度保持在大約-70至-60℃，在此溫度下攪拌大約30分鐘之后，在大約-70至-72℃，用大約80分鐘加入NFSI(387g，1.23mol)的1.2升THF溶液。在大約-70至-60℃下攪拌大約1小時(shí)之后，使該反應(yīng)升溫至大約20℃過夜。濾出沉淀的固體，并用THF(1L)洗滌。濃縮濾液，得到油狀殘余物。在此規(guī)模下，將整個(gè)反應(yīng)進(jìn)行三次，一次使用500g的化合物C61。將合并的粗品用硅膠色譜純化，提供標(biāo)題化合物C61。產(chǎn)率：350g(27%，基于6.6mol的C54)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.23(dd,1H),3.97-4.11(m,2H),3.68-3.77(m,1H),2.62-2.76(m,1H),1.69-1.79(m,1H),1.68(s,3H),1.45-1.52(m,3H),1.28-1.42(m,1H),0.97(t,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-199.61。還獲得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮，C62。產(chǎn)率：700g(54%，基于6.6mol的C54)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ4.78(dd,1H),4.40(dt,1H),3.93(dd,1H),3.56(dd,1H),2.30-2.46(m,1H),1.56(s,3H),1.52(ddd,1H),1.42(s,3H),1.35-1.48(m,1H),0.97(t,3H)。19FNMR(376MHz,CD3CN)δ-185.41。步驟3.(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C62)的差向異構(gòu)體在-30℃，向二異丙胺(310g，3.07mol)的甲苯(4L)溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M，1.22L，3.05mol)。將該混合物在-30℃下額外保持30分鐘，然后在-78℃，用2小時(shí)逐滴加入到化合物C62(556g，2.77mol)的甲苯(2L)溶液中。加入完成之后，將該混合物在-78℃下再保持30分鐘，而后用3小時(shí)逐滴加入BHT(1.26kg，5.73mol)的甲苯(5L)溶液，保持內(nèi)部溫度低于-65℃。加入完成之后，將該混合物在-78℃下保持30分鐘。將該混合物加熱至25℃，加入水，并分離甲苯。用DCM提取水層兩次，并將合并的甲苯和DCM提取物用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。用色譜純化殘余物，提供化合物C61。產(chǎn)率∶250g(45%)。還回收化合物C62。產(chǎn)率∶150g(27%)。步驟4.合成(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(L54)將化合物C61(90g，0.45mol)的乙腈(450mL)和水(45mL)溶液用TFA(6.8mL，90mmol)處理。用大約1小時(shí)將該混合物加熱至大約65℃，并在此溫度下保持大約3小時(shí)。然后，冷卻該混合物，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸餾出大約350mL溶劑。將殘余物用乙腈(400mL)稀釋，并蒸干。將乙酸異丙酯(250mL)加入到殘余物中，并將該混合物再次濃縮。將殘余物用庚烷(200mL)稀釋，并利用晶種來引起結(jié)晶。濾出兩批沉淀，提供標(biāo)題化合物L(fēng)54。產(chǎn)率∶46g(64%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(br.s.,1H),4.80(dd,1H),3.69-3.83(m,2H),3.52-3.64(m,1H),3.48(br.s,1H),2.27-2.52(m,1H),1.57-1.73(m,1H),1.49(dt,1H),1.04(t,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-198.72。步驟5.合成1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈(C171)將化合物L(fēng)54(8.00g，49.6mmol)和化合物P1(9.87g，45.1mmol)的混合物在DMF(83mL)中攪拌，并冷卻至大約-10℃。用大約45分鐘將六甲基二硅胺化鉀溶液(1M，在THF中，99mL，99mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，保持內(nèi)反應(yīng)溫度在大約-10℃。完成加入六甲基二硅胺化鉀之后，將該反應(yīng)在大約-10℃下額外攪拌大約30分鐘。制備24.9g磷酸二氫鈉的250mL水溶液。然后，將該反應(yīng)混合物倒入220mL該磷酸二氫鈉水溶液和250mLEtOAc中，同時(shí)，強(qiáng)烈攪拌。將反應(yīng)燒瓶用剩余的30mL磷酸二氫鈉水溶液沖洗，并將洗液加入到EtOAc混合物中。分離EtOAc。用EtOAc提取水溶液混合物三次。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，過濾，并濃縮。將二甲苯加入到殘余物中，并將該混合物濃縮。加入二甲苯，隨后另外蒸發(fā)兩次，提供標(biāo)題化合物C171。產(chǎn)率：15.37g(90%)。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.89(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,1H),7.80(s,1H),7.41(d,1H),4.90(dd,1H),4.56(dd,1H),4.24(dd,1H),4.09(dt,1H),4.03(s,3H),2.62(m,1H),1.58(m,2H),1.02(t,3H)。19FNMR(376MHz,dmso-d6)δ-199.18。步驟6.合成1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺(實(shí)施例296)在攪拌下，將化合物C171(15.37g，44.7mmol)和甲磺酸(218mL，3.36mol)的混合物在大約60℃下加熱大約26小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至大約25℃，并在攪拌下，慢慢地加入到1kg碎冰中。在加入期間，額外加入150g的冰，以便保證在加入結(jié)束時(shí)，還有冰保留在混合物中。加入乙酸乙酯(1L)。然后，將氫氧化銨(274mL)以及另外的750g冰慢慢地加入到攪拌的雙相混合物中，直到該混合物的pH值升高至大約8為止。然后，將該混合物升溫至大約30℃，使所有存在的固體溶解。分離EtOAc，并將水相用EtOAc(4x100mL)提取。用鹽水洗滌合并的EtOAc提取物，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：14.72g(91%)。用EtOH重結(jié)晶，得到分析純的樣品，熔點(diǎn)286℃。1HNMR(400MHz,dmso-d6)δ8.86(s,1H),8.16(s,1H),7.90(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.43(d,1H),4.91(dd,1H),4.54(dd,1H),4.26(dd,1H),4.09(br.s.,1H),3.97(s,3H),2.63(m,1H),1.60(m,2H),1.02(t,3H)。19FNMR(H去偶合的（decoupled）,376MHz,dmso-d6)δ-199.26。使用上述方法，類似地制備下列本發(fā)明的化合物。如本說明書所述，制備反應(yīng)物A。反應(yīng)物B是商業(yè)購買的已知的化合物，或如參考文獻(xiàn)所述制備的已知的化合物，或如本說明書所述制備的化合物。對于利用HPLC保留時(shí)間來表征那些實(shí)施例，使用下列HPLC條件：方法PF-AB01方法PF-AB10方法PF-CD05柱：XbridgeC182.1×50mm5μm柱：XbridgeC182.1×50mm5μm柱：XbridgeC182.1×50mm5μm溫度：50℃溫度：50℃溫度：50℃流動(dòng)相A：0.0375%TFA/水流動(dòng)相A：0.0375%TFA/水流動(dòng)相A：0.05%NH4OH/水流動(dòng)相B：0.01875%TFA/乙腈流動(dòng)相B：0.01875%TFA/乙腈流動(dòng)相B：100%乙腈梯度-初始1%B梯度-初始10%B梯度-初始5%B時(shí)間：0.00分鐘，1%B時(shí)間：0.00分鐘，10%B時(shí)間：0.00分鐘，5%B時(shí)間：0.60分鐘，5%B時(shí)間：0.50分鐘，10%B時(shí)間：0.50分鐘，5%B時(shí)間：4.00分鐘，100%B時(shí)間：4.00分鐘，100%B時(shí)間：3.40分鐘，100%B時(shí)間：4.30分鐘，1%B時(shí)間：4.30分鐘，10%B時(shí)間：4.20分鐘，100%B時(shí)間：4.70分鐘，1%B時(shí)間：4.70分鐘，10%B時(shí)間：4.21分鐘，5%B流速：0.8mL/min流速：0.8mL/min時(shí)間：4.70分鐘，5%B注射體積∶2μl注射體積∶2μl流速：0.8mL/min注射體積∶2μlAgilent1200HPLC/1956MSD/SEDEX75ELSDAgilent1200HPLC/1956MSD/SEDEX75ELSDAgilent1200HPLC/1956MSD/SEDEX75ELSD電離模式：API-ES電離模式：API-ES電離模式：API-ES極性-正極性-正極性-正表1的參考文獻(xiàn)和注釋1.OrganicProcessResearchandDevelopment,2011,15,1052-10622.EuropeanJournalofOrganicChemistry2005,1354-13663.如美國專利申請US2012/95040A1所述來制備4.Organic&BiomolecularChemistry,2005,3,603-611.、5.如WPO專利申請WO2007125405A2所述來制備6.如美國專利申請US2013/79324A1所述來制備7.KoreanJournalofMedicinalChemistry,1994,4,119-1258.OrganicProcessResearchandDevelopment,2011,15,1052-10629.JournalofOrganicChemistry,1987,52,5247-525410.如美國專利申請US2007/0265272A1所述來制備11.Tetrahedron:Asymmetry1995,6,1181-119012.BioorganicandMedicinalChemistryLetters2010,20,4749-475213.如美國專利申請US2012/95040A1所述來制備14.BioorganicandMedicinalChemistryLetters2011,21,3290-329615.Tetrahedron2012,68,1286-129816.如世界專利申請WO2013/042006A1所述來制備17.Tetrahedron:Asymmetry2004,15,1659-166518.Tetrahedron:Asymmetry,2002,13,647-65819.如世界專利申請WO2008/128919A2所述來制備20.JournalofMedicinalChemistry1987,30,992-99821.JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1,2002,1076-108222.如美國專利申請US2010/197654A1所述來制備23.JournaloftheAmericanChemicalSociety2010,132,1188-118924.Prostaglandins1979,17,223-22625.OrganicLetters,1999,1,2105-210726.Tetrahedron,2007,63,10587-1059527.TetrahedronLetters,1998,39,857-86028.如歐洲專利申請EP438311A2所述來制備29.JournaloftheAmericanChemicalSociety1999,121,10478-1048630.JournalofMedicinalChemistry1991,34,887-90031.JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry1997,2111-212232.TetrahedronLetters1989,30,6637-664033.ArchivderPharmazie1964,297,632-63834.CanadianJournalofChemistry1956,34,815-82035.JournalofOrganicChemistry,1997,62,4770-477936.1HNMR(500MHz,dmso-d6)δ8.28(s,1H,非對映異構(gòu)體1),8.18-8.22(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),8.16(s,1H,非對映異構(gòu)體2),7.87-7.91(d,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),7.74(br.s.,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),7.71(s,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),7.62(br.s,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),7.42(d,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),4.92-5.01(m,1H,非對映異構(gòu)體1),4.86-4.93(m,1H,非對映異構(gòu)體2),4.56(dd,1H,非對映異構(gòu)體1),4.44-4.51(m,1H,非對映異構(gòu)體2),4.31-4.38(m,1H,非對映異構(gòu)體1),4.22(dd,1H,非對映異構(gòu)體2),3.93-4.05(m,1H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),3.48-3.54(m,2H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體),3.27(s,3H,非對映異構(gòu)體1),3.26(s,3H,非對映異構(gòu)體2),2.69-2.80(m,1H,非對映異構(gòu)體1),2.61-2.68(m,1H,非對映異構(gòu)體2),2.33-2.43(m,1H,非對映異構(gòu)體1),2.21(dt,1H,非對映異構(gòu)體2),2.06-2.15(m,1H,非對映異構(gòu)體1),1.76(dt,1H,非對映異構(gòu)體2),1.35-1.45(m,6H,兩個(gè)非對映異構(gòu)體)37.4-溴-1-甲基-1H-咪唑在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。38.4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。39.4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。40.2-溴-4-甲基嘧啶在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。41.2-溴-5-氯嘧啶在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。42.6-溴代吡啶-2(1H)-酮在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。43.4-溴-2-甲基嘧啶在方法16的步驟中用作Suzuki偶合對。表2命名了一些本工作獨(dú)特的具體中間體。如反應(yīng)路線1所述，化合物(例如，可以分別由C5、C29和C17、C25和C179制備的P1、P16或P3、P5或P25)可以與醇進(jìn)行親核芳香取代反應(yīng)，得到通用結(jié)構(gòu)Ia的產(chǎn)物(參見反應(yīng)路線1)。如反應(yīng)路線2所述，化合物(例如，可以分別由C25和C179制備的P5或P25)可以進(jìn)行反應(yīng)，例如，烷基化或Mitsunobu反應(yīng)，得到通用結(jié)構(gòu)Ia的產(chǎn)物(參見反應(yīng)路線2)。如反應(yīng)路線10所述，可以在三甲基氯硅烷和銅化合物的存在下，用有機(jī)金屬試劑(例如，烷基鋰或烷基格氏試劑)處理α,β-不飽和內(nèi)酰胺(例如，(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20))。文獻(xiàn)中的一些實(shí)施例包括亞芐基保護(hù)的內(nèi)酰胺與烷基或乙烯基銅酸鹽試劑的反應(yīng)，使烷基或乙烯基加成，相對于所存在的立構(gòu)中心為反式。例如，參見：N.Okamoto等人，TetrahedronAsymmetry2001,12(9),1353-1358;S.Hara等人，Tetrahedron2004,60(37),8031-8035;A.Endo和S.Danishefsky,J.Am.Chem.Soc.2005,127(23),8298-8299。在本文所描述的化學(xué)過程中，使用縮酮衍生物P20，共軛加成通常以嶄新的方式出現(xiàn)，得到具有新的取代基的產(chǎn)物，這種取代基相對于所存在的立構(gòu)中心是順式。代表性的共軛加成產(chǎn)物包括C53、C54、C55和C56。這種內(nèi)酰胺可以進(jìn)行進(jìn)一步加工，例如，提供氟衍生物，例如C53、C59、C61和C62，或氧化衍生物，例如C54。表2中間體結(jié)構(gòu)名稱C57-甲氧基異喹啉-6-甲腈C281-氯-7-羥基異喹啉-6-甲腈P11-氯-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈C294-氯-6-羥基喹啉-7-甲腈P164-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈C176-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲腈P34-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈C255-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羥基-2-萘甲酸甲酯P55-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺C1798-氟-5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯P258-氟-5-羥基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺C53(7R,7aS)-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C54(7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C55(7S,7aS)-3,3-二甲基-7-乙烯基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C56(7S,7aS)-7-環(huán)丙基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C58(6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C59(6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C61(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C62(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮C54(7S,7aS)-7-乙基-6-羥基-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮L38(3S,4S,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮L47(4R,5S)-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L74(1R,4S,5S,6S)-4-(羥甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮L54(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L61(4R,5S)-3-氟-5-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮L68(4S,5S)-3-(芐氧基)-4-乙基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L116(4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L118(3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L121(3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮L124(3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮生物活性：IRAK4酶催DELFIA試驗(yàn)，方案A這是測定IRAK4酶活性的體外試驗(yàn)，該試驗(yàn)使用DELFIA(解離增強(qiáng)的鑭系熒光免疫測定，Perkin-Elmer)平臺(tái)，以及人類IRAK4FL(全長)結(jié)構(gòu)，在0.6mMATP(KM)下表征IRAK4抑制劑和對照化合物。在該試驗(yàn)中，酶的最終數(shù)量是0.1nMIRAK4FL，底物的最終濃度是50nM，DMSO的最終濃度是2.5%。將試驗(yàn)化合物溶解在DMSO中，得到濃度為30mM的儲(chǔ)備溶液。制備劑量反應(yīng)板，使其具有4mM初始化合物濃度，然后，在DMSO中進(jìn)行四倍系列稀釋，總共11個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。將化合物制備為40倍的多個(gè)最終試驗(yàn)濃度。為了開始試驗(yàn)，將含有20mMHEPES(pH=7.5)、5mMMgCl2、0.0025%Brij-35、600μMATP、0.21nM全長磷酸化重組人類IRAK4(GenBankIDAF445802)19μL反應(yīng)混合物等分到超凈聚丙烯384孔U型底平板(CorningLifeSciences)中。將劑量-反應(yīng)板中的1μL檢驗(yàn)化合物加入到該反應(yīng)混合物中，并在室溫下培養(yǎng)20分鐘。然后，加入20μL20mMHEPES(pH=7.5)、5mMMgCl2、0.0025%Brij-35、600μMATP和100nMERM-生物素化的肽(AGAGRDKYKTLRQIR)，使反應(yīng)開始。將該反應(yīng)在室溫下培養(yǎng)60分鐘，通過加入20μL0.3MEDTA，使反應(yīng)終止。將50μL該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入鏈霉親和素涂漬的檢測板(DELFIA鏈霉親和素涂漬的板，384孔白色板，Perkin-ElmerLifeSciences)中，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。每孔用75μL含有0.05%Tween-20的PBS洗滌該板，洗滌4次。然后，每孔用50μL抗pERM抗體(0.125μg/mL(CellSignalingTechnology))加上抗兔IgGEuN1(0.25μg/ml(Perkin-ElmerLifeSciences))的抗體混合物(在10mMMOPS(pH=7.5)、150mMNaCl、0.05%Tween-20、0.02%NaN3、1%BSA、0.1%明膠的溶液中)，將板培養(yǎng)45分鐘。每孔用50μL含有0.05%Tween-20的PBS洗滌該板，洗滌4次。然后，將DELFIA增強(qiáng)溶液(Perkin-ElmerLifeSciences)加入到板中，每孔加入50μL，然后，在EnVisionModel2103上讀數(shù)，使用340nm激發(fā)波長和665nm發(fā)射波長，進(jìn)行檢測。IRAK4酶催DELFIA試驗(yàn)，方案B這是測定IRAK4酶活性的體外試驗(yàn)，該試驗(yàn)使用DELFIA(解離增強(qiáng)的鑭系熒光免疫測定，Perkin-Elmer)平臺(tái)，以及人類IRAK4激酶域(aa154-460)結(jié)構(gòu)，在0.6mMATP(KM)下表征IRAK4抑制劑和對照化合物。在該試驗(yàn)中，酶的最終數(shù)量是114pMIRAK4激酶域，底物的最終濃度是200nM，DMSO的最終濃度是5%。將試驗(yàn)化合物溶解在DMSO中，得到濃度為30mM的儲(chǔ)備溶液。制備劑量反應(yīng)板，使其具有2mM初始化合物濃度，然后，在DMSO中進(jìn)行四倍系列稀釋，總共10個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。將化合物制備為20倍的多個(gè)最終試驗(yàn)濃度。為了開始試驗(yàn)，將含有20mMHEPES(pH=7.5)、5mMMgCl2、0.0025%Brij-35、600μMATP、228pM磷酸化重組人類IRAK4激酶域(aa154-460；GenBankIDAF445802)的40μL反應(yīng)混合物等分到超凈聚丙烯96孔U型底平板(CorningLifeSciences)中。將劑量-反應(yīng)板中的5μL檢驗(yàn)化合物加入到該反應(yīng)混合物中，并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。然后，加入50μL20mMHEPES(pH=7.5)、5mMMgCl2、0.0025%Brij-35、600μMATP和400nMERM-生物素化的肽(AGAGRDKYKTLRQIR)，使反應(yīng)開始。將該反應(yīng)在室溫下培養(yǎng)90分鐘，加入25μL0.5MEDTA，使反應(yīng)終止。將100μL該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入鏈霉親和素涂漬的檢測板(EvenCoat鏈親和素涂漬的板，96孔，R&DSystems)中，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。每孔用100μL含有0.05%Tween-20的PBS洗滌該板，洗滌4次。然后，每孔用50μL抗pERM抗體(CellSignalingTechnology，稀釋：1:5000)加上抗兔IgGEuN1(0.242μg/ml(Perkin-ElmerLifeSciences))的抗體混合物(在10mMMOPS(pH=7.5)、150mMNaCl、0.05%Tween-20、0.02%NaN3、1%BSA、0.1%明膠的溶液中)，將板培養(yǎng)45分鐘。每孔用100μL含有0.05%Tween-20的PBS洗滌該板，洗滌4次。然后，將DELFIA增強(qiáng)溶液加入到板中，每孔加入100μL，然后，在EnVisionModel2103上讀數(shù)，進(jìn)行檢測，使用340nm激發(fā)波長和665nm發(fā)射波長。在人類PBMC試驗(yàn)中R848誘導(dǎo)的TNFα該方案利用人類外周血單核細(xì)胞(PBMC)來進(jìn)行R848誘導(dǎo)的TNFα生成。R848是核內(nèi)體的Toll類受體TLR7和TLR8的合成激動(dòng)劑，它通過白介素-1受體相關(guān)的激酶4(IRAK4)發(fā)出信號(hào)。該試驗(yàn)用于評價(jià)在沒有血清情況下的基于細(xì)胞的IRAK4的小分子抑制劑的效能。利用新鮮的人類血液，使用ACCUSPIN-System-Histopaque-1077系統(tǒng)(SigmaAldrich)，通過在Histopaque-1077臺(tái)墊上分離，純化外周血單核細(xì)胞(PBMC)。簡要地說，將30mL人類血液加入到含有15mLHistopaque-1077的ACCUSPIN試管中，并在Eppendorf5804R搖擺籃式離心機(jī)(配有低速制動(dòng)器)中，在室溫下、在1200xg下旋轉(zhuǎn)20分鐘。收集界面層中的PBMC，通過多次離心，用PBS洗滌，直到上清液清澈為止。將純化的PBMC再懸浮在RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)培養(yǎng)基(Sigma-Aldrich)中。對于該試驗(yàn)，將含有最高濃度4mM化合物(在DMSO中)的化合物稀釋板連續(xù)稀釋4倍，稀釋11次。將250nL化合物稀釋物板點(diǎn)到384孔平底、帶有蓋板、TC處理的黑色(底部清澈)無菌聚苯乙烯板(CorningLifeSciences)中。將在含有5.5μMR848的50μLRPMI中的100,000個(gè)PBMC加入到384孔板的每個(gè)孔中，并在37℃下培養(yǎng)3小時(shí)。將板在1200xgEppendorf5804R搖擺籃式離心機(jī)中簡短地旋轉(zhuǎn)5分鐘，并將每個(gè)孔中的15μL上清液轉(zhuǎn)入人類TNFα384孔組織培養(yǎng)MSD試劑盒(MesoscaleDiscovery)的相應(yīng)的孔中。將10μL用MSDSULFO-TAG標(biāo)記的抗TNFα抗體(50μg/mL)加入到每個(gè)孔中，并在4℃下培養(yǎng)過夜。然后，用含有0.05%Tween20的1xPBS洗滌該板，而后，將35μLMSD讀數(shù)緩沖劑T(MesoscaleDiscovery)加入到每個(gè)孔中。然后，使該板在MSDSector成像儀6000上成像。表3.生物活性實(shí)施例#IRAK4DELFIA方案A的IC50值(nM)IRAK4DELFIA方案B的IC50值(nM)R848誘導(dǎo)的TNFαPBMC的IC50值(nM)IUPAC命名129134-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺244974-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺322394-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺49134-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺53234-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺66184-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺71704-(環(huán)戊基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺88344-(1-環(huán)丁基乙氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺95984-(環(huán)丁基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺107526-(丙-2-基氧基)-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺1132346-(丙-2-基氧基)-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺1210424-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺133834-[(1-甲基環(huán)丁基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺142314-[(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺1529696-(丙-2-基氧基)-4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺163864-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺174766-(丙-2-基氧基)-4-(三環(huán)[2.2.1.0～2,6～]庚-3-基氧基)喹啉-7-甲酰胺185074-(1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺193544-[(1S,2R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺201021-[(3aR,6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺21834-[(3aR,6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺22454-{[(3S)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺236564-{[(3R)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺244927-(丙-2-基氧基)-1-(四氫呋喃-3-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺2511307-(丙-2-基氧基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺264.61331-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺2724831-[(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺2813201-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺29761-[(3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3024457-(丙-2-基氧基)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺3126161-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺328401-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3328621-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺344831-{[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺35161-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺367357-(丙-2-基氧基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺3735161-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3846401-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺393861-(嗎啉-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺401091-[(1S,5S)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺4123517-(丙-2-基氧基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺422191-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺4333231-(哌啶-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺4442651-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺4519221-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺462377-(丙-2-基氧基)-1-{[(3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺4727861-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺483661-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺494517-(丙-2-基氧基)-1-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺507016-(丙-2-基氧基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺5124124-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺5242364-(7-氮雜螺[3.5]壬-1-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺5323804-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺5424354-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺552644-{[(3R,4R)-3,4-二甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺5614894-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺575.84-{[(5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺581444-[(3-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺592434-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺608.94-{[1-(氰基乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺612491-{[(2R)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺6212861-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺632521-{[(2S)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺646411-{[(3R)-4-(氰基乙?；?嗎啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺655631-({1-[(氰基乙酰基)氨基]環(huán)戊基}甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺662551-{[(3S)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺6717301-{[(3R)-1-(氰基乙?；?哌啶-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺683201-{[(1R,5R,6R)-3-(氰基乙酰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺69291-{[1-(氰基乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺704231-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺711534-{[(3aR,6aS)-2-(氰基乙?；?八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺7226251-[(1S,4R)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺7311611-{[(2S)-1-(氰基乙?；?氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺74431-{[(1S,4S,5S)-2-(氰基乙?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺7540391-{[(2S)-4-(氰基乙酰基)嗎啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺7617211-{[1-(氰基乙?；?-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺774681-{[(1S,5S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺7847431-{[(2R)-4-(氰基乙?；?嗎啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺794571-{[(3aR,4S,6aS)-2-(氰基乙酰基)八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺803331-{[(3R,4R)-1-(氰基乙?；?-4-乙基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺814791-{[(1S,5S,6S)-3-(氰基乙?；?-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺829691-{[1-(氰基乙酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺831751-{[(3S)-4-(氰基乙?；?嗎啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺845341-{[(3R,4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺856101-{[(3R,4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺862161-{[1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺8726214-{[(1R,5S,6r)-3-(氰基乙?；?-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺882924-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺893954-{[(1R,5R,6R)-3-(氰基乙?；?-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺904384-{[(1S,5S)-3-(氰基乙?；?-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺914894-{[1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺924734-{[(1S,5S,6S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺9315204-{[(3S)-1-(氰基乙?；?哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺945264-{[(1S,5S)-3-(氰基乙?；?-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺9531674-{[1-(氰基乙?；?-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺963014-{[(3R,4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺9727414-{[(3R)-1-(氰基乙?；?哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺985754-{[(2S)-4-(氰基乙?；?嗎啉-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺995244-{[1-(氰基乙?；?哌啶-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺1004824-{[1-(氰基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺10111771-[(1S,4S,5S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1022171-[(1R,4R,5R)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺10357527411-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲腈1046.617961-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺105844-甲基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺106514721-{[(2S)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺107161-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺10818671-[(1S,4R,6R)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺10919091-[(1S,4R,6S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺11041811671-{[(2S)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1111961-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1121501-{[(2S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺113531-{[(2S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1140.7335-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-(丙-2-基氧基)萘-2-甲酰胺115613-(丙-2-基氧基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]萘-2-甲酰胺1161461-[(5-氧代嗎啉-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1171367-(丙-2-基氧基)-1-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺1181621-[(3-氧基八氫-1H-異吲哚-1-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺11914291-[(2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺12011417-(環(huán)丁基氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺1217.63477-甲氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺122246727-乙氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺1237471-[(3aR,6aR)-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1247.81751-{[(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺125406851-{[(2S,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺126421-{[(2S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺127656821-{[(2S)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1280.3271-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1292317-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺1304171-{[(3aS,6R,6aR)-2-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1310.6291-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺13218811801-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1331751-{[(2S,4R)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1341361-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1351.2321-{[(2S,4S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1367.81841-{[(2S,4R)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺137981-{[(2S,4R)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺13810371-[(2-氧代哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1392561-[(1S,5S)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺140841-[(1R,5R)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺141702941-{[(2S,3S)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺14212221-[(6-氧代哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺14325421-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1441.41411-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1450.4411-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1460.2151-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺1475911611-{[2-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺148241-{[(2S)-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1491051-{[(2S,3S)-3-氨基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺150418641-{[(2S,4S)-4-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1511.2251-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1526.71391-{[(2S,4R)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺15314801-{[(2S)-2-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺154171-{[(2R)-2-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1552671-{[(2S,3S)-5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺15640971-{(1R)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1571521-{(1S)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺15814431-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺15933777-(丙-2-基氧基)-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺1601511-[(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺161881-[(1R,6S)-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺162351-[(1S,6R)-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺163139674491-{[(2S,4S)-4-氟-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1641.71161-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1655411-{[(2S,4R)-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1664.33891-{[(2S,4S)-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺167191-{[(3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-氧代四氫-3aH-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-c]吡咯-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1686.614564-氟-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1698901-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酸1700.8411-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1711011-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1731.3373-甲氧基-5-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺1743.11261-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1751011-{[(1S,5S)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1766958-氟-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1773.8431-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺17816891-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(三氟甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺1791.21991-{[(2S,4R)-4-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺180178625551-{[(2S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1815.75031-{[(2S)-4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺18210481-{[(2S,4R)-4-羥基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1830.2101-{[(2S,3S)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺184601-{[(2S,4S)-4-羥基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1851161-{[(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1863031-{[(5S,6R)-2-氧代-1-氮雜螺[4.4]壬-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1871.1401-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1881.9301-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺1890.3121-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺1902944-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1912527-(丙-2-基氧基)-1-(吡咯烷-3-基甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺1922841-{[(2S,4R)-4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺1932381-{[(2S,4S)-4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺19415.25-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺19534024-(氨甲基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺196111-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺197711-{[(3S,4S)-3-乙基-4-氟-2-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺1987151-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(1-羥乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺19929047-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2006977-叔丁氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2010.411-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺202859221-{[(4S)-2-氧代咪唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺2033.5471-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺20420647-(環(huán)丙基甲氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2053.63801-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺20621645706-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-7-甲酰胺207415-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺2081.1871-{[(2S,3S,4R)-4-氟-4-(羥甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺20925193096-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-甲酰胺21034671-{[(2S,3S,4S)-4-氟-4-(羥甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2112.7527-甲氧基-1-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2121501-{[(2S,3S)-3-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺21314161-{[(1S,3aS,6aR)-5-甲基-3-氧代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺2142151-{[(2S,3S)-3-(羥甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2151.7351-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2160.4273-甲氧基-5-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺2180.3115-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺2191.7651-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺2200.9148-氟-5-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺221541-{[(2S)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺22218701-{[(2R)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺223151-{[(2R)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺22411731-{[(2S,4R)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2253.41551-{[(2S,4S)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2262221-{[(1S,3aS,6aR)-3-氧代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺227197497-甲氧基-1-{[(4R,5R)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2284.21183-甲氧基-5-{[(4R,5R)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺229351462987-甲氧基-1-{[(4S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺23071997-甲氧基-1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺231675093-甲氧基-5-{[(2S,4S)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺232202613-甲氧基-5-{[(2S,4R)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺2330.3473-甲氧基-5-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺2341.9453-甲氧基-5-{[(4R,5S)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺2359710927-甲氧基-1-{[(5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2368.41257-甲氧基-1-{[(4R,5S)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺23729510761-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2383.7451-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺23911827-甲氧基-1-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2402.3245-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺24116157655-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺24226372487-甲氧基-1-{[(2S,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2432057137-甲氧基-1-{[(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2444.7641-{[(2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺245295297-甲氧基-1-{[(6S)-4-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2460.591-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2472928361-{[(2S,3R,4S)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2483.7871-{[(2S,3R,4R)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺249207641-{[(2S,3S)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2500.61444-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺2513.4721-{[(2S,3S)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2520.9401-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2532.61221-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺25429511-{[(2S,3S,4S)-3-(氟甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2551683115277-甲氧基-1-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺256200056171-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2576.8601-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺25814129331-{[(2S)-4-芐基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2593.11204-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺26020262754-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺2616711-{[(2S,4R)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2624.716046-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺263804961-{[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2644.81157-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺26515397-甲氧基-1-[(3-甲基-5-氧代嗎啉-3-基)甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺266743947-甲氧基-1-[(4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基)甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺267151587-甲氧基-1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2681.41754-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺2690.61044-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺2702907-甲氧基-1-{[(2S,4R)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2712.4527-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺27243224701-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲腈273436515861-(環(huán)戊基甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2742.27484-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺27511951371-{[(2R,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2764.11071-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺27728944207-甲氧基-1-{[(2R,3S)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2788.52997-乙氧基-1-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2791.22126-乙氧基-4-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺28037896-乙氧基-4-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺281111277-(環(huán)丙基氧基)-1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺282111917-乙氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2831277-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺284183201-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺28515310567-甲氧基-1-(((1R,2S,5R,6R)-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)異喹啉-6-甲酰胺28613770257-甲氧基-1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2877.723026-乙氧基-4-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺2883418091-{[(2R,3R,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺28956262711-{[(2S,4S)-4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺29012007-甲氧基-1-{[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-亞基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺291326-乙氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺2927831361-{[(2S,4R)-4-氟-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺2931.14626-乙氧基-4-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺2943.3247-乙氧基-1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2957.3677-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-1-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2960.22.41-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺29736571257-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-5-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺29812437-甲氧基-1-{[(2S,4S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺2994.3491-{[(1S,2S,5R)-1-乙基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺300759311-{[(1S,2S,5R)-6-乙基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺30133840471-(((1R,2S,5R,6R)-6-乙基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3022812757-甲氧基-1-{[(2S)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺30312760471-(((1S,2S,5S,6R)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3041.3351-{[(1R,2S,5S)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3052571-{[(2S,3S)-3-環(huán)丙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺30615540581-(((1R,2S,5R,6R)-6-(2-氟乙基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺30720607-甲氧基-1-{[(1R,2S,5S)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3089.81347-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3090.6171-{[(1R,2S,5S)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺310103801-(((1S,2S,5S,6R)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺31122910831-{[(1S,2S,5R)-6,6-二氯-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3121.3267-甲氧基-1-{[(2S,3R)-5-氧代-3-丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺31321015937-甲氧基-1-{[(1S,2S,5S)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺314198083567-甲氧基-1-{[(1S,2S,5S)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3151.5451-{[(1S,2S,5R)-6-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3161294644-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺3170.6221-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3181938171881-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-炔-1-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3191948109901-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙二烯基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3200.8111-{[(1R,2S,5S)-6-(二氟甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺32141883-氯-6-甲氧基-4-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺3226.1261-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3230.2304-{[(1R,2S,5S)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺3240.62774-{[(1S,2S,5R)-6-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺3250.4874-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺3261.211966-甲氧基-4-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺3272033071-{[(1S,2S,5S)-6-(羥甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺328931-{[(1S,2S,5S)-6-(羥甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺329132521-{[(2S,3R)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺330141347-甲氧基-1-{[(4S)-6-氧代-5-氮雜螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3330.31824-{[(1R,2S,5S)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺3344.217711-(((1R,2S,5R,6R)-6-氟-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺33547461-{[(1S,2S,5R)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3360.36741-{[(1S,2S,5R)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3370.16.51-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3380.231-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-[(三氘代)甲氧基]異喹啉-6-甲酰胺339902691-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)異喹啉-6-甲酰胺340124567-甲氧基-1-{[(2S,3R)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3410.3164-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺342100323821-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺343414081-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3440.20.51-{[(2S,3S,4S)-3-(五氘代)乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3450.21.61-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3466.11501-{[(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3470.6271-{[(2S,3R)-4,4-二氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3480.7421-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺349296294617-甲氧基-1-{[(2S,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺350585687-甲氧基-1-{[(2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3516.32131-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3523.35571-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3530.5201-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羥基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺35428877-甲氧基-1-{(1S)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}異喹啉-6-甲酰胺3551.7331-{[(2S,3S)-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3561155941-{[(2S,3R,4S)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺357305881-{[(2S,3R,4R)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3580.41.31-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3590.43.97-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3600.13.91-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3614.8271-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3621.1281-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺363111101-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺364161454-氟-7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3651877248-氟-7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]甲氧基}異喹啉-6-甲酰胺3666.1911-{[(2S,3R)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3670.4141-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3680.3101-{[(2S,3S,4S)-3-環(huán)丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3693.7451-{[(2S,3S,4R)-3-環(huán)丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3700.13.71-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺37176044-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺372116494-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3733561624-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3740.11.21-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代(3,4-二氘代)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3750.31-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基異喹啉-6-甲酰胺3767404-(4-甲基嘧啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺377724-(5-氯嘧啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺378594-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺3795034-(2-甲基嘧啶-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)異喹啉-6-甲酰胺體內(nèi)小鼠LPS/D-gal刺激模型在內(nèi)毒素誘導(dǎo)(脂多糖(LPS))的炎癥的體內(nèi)小鼠模型中，評價(jià)本發(fā)明的IRAK4化合物的效果。參見：S.Copeland,H.W.Warren,S.F.Lowry,S.E.Calvano,andD.Remick,Clin.Diagn.Lab.Immnol.2005,12(1),60-67。這個(gè)體內(nèi)模型的示范性方案如下。在刺激之前1小時(shí)，口服給予8至10周大的雌性C57/BL6小鼠賦形劑或配制的IRAK-4化合物。通過口服填喂的方式，給予賦形劑或IRAK4化合物，體積為10mL/kg?？诜f送賦形劑或化合物之后一小時(shí)，腹膜內(nèi)注射(IP)含有1μg/mLLPS和80mg/mLD-gal的溶液，刺激動(dòng)物。給每個(gè)小鼠注射200μL該溶液，最終刺激劑量為100ngLPS和8mgD-gal。LPS/D-gal刺激之后90分鐘，使動(dòng)物安樂死，并收集血液。使血液在室溫下凝結(jié)，離心分離血清，在-80℃下保存，用于分析。利用MesoScaleDiscovery(MSD)多路傳輸平臺(tái)，測定血清TNF和IL-6。該組由N=10個(gè)動(dòng)物/組組成。天然動(dòng)物和賦形劑對照組同時(shí)進(jìn)行每個(gè)研究。將平均細(xì)胞因子數(shù)據(jù)制圖，并進(jìn)行studentsT檢驗(yàn)，計(jì)算IRAK4處理組相對于賦形劑處理組的顯著性(t-檢驗(yàn)，p<0.05，相對于賦形劑)。相對于賦形劑處理組，計(jì)算IRAK4處理組的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的抑制百分比。表4包括許多研究的數(shù)據(jù)，欄中列出化合物、劑量(mg/kg(mpk))和血清TNF的%抑制。在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中重復(fù)某些化合物的劑量的情況下，表中給出了TNF的平均百分比抑制和標(biāo)準(zhǔn)偏差。表4：各個(gè)IRAK4抑制劑在小鼠LPS模型中的TNF的%抑制化合物劑量(mpk)%抑制TNF實(shí)施例2610078(+23)3041(+17)1027(+19)實(shí)施例173100983055實(shí)施例1893040實(shí)施例1943076咪喹莫特誘導(dǎo)的皮膚炎癥的小鼠模型也在咪喹莫特誘導(dǎo)的皮膚炎癥的體內(nèi)小鼠模型中，評價(jià)本發(fā)明的IRAK4抑制劑的效果(L.vanderFits,S.Mourits,J.S.A.Voerman,M.Kant,L.Boon,J.D.Laman,F.Cornelissen,A.-M.Mus,E.Florencia,E.P.Prens,和E.Luberts,J.Immunol.2009,182,5836-5845)。這個(gè)體內(nèi)模型的示范性方案如下。修剪掉12-14周大的雌性Balb/C小鼠的背部和左耳的毛，在該處使它們每天局部接受商業(yè)購買的咪喹莫特乳膏劑(5%)，連續(xù)接受3天。這可轉(zhuǎn)換為1.56mg活性化合物的日劑量。為了使小鼠獲得穩(wěn)定的、能夠通過耳朵厚度的增加來測定的皮膚炎癥，使這種劑量方案最佳化。通過口服填喂法，給予賦形劑或IRAK4化合物，每天兩次(AM和PM)，連續(xù)給予5天。每天在(AM)口服給予化合物或賦形劑之后1小時(shí)，以及在施加咪喹莫特之前，測定耳朵厚度。這個(gè)體內(nèi)模型的示范性方案如下?！ぴ诘?天，通過口服填喂法，用賦形劑或IRAK4抑制劑預(yù)先處理小鼠，口服填喂體積為10mL/kg。繼續(xù)口服給予化合物或賦形劑，每天兩次(BID)，連續(xù)給予5天?！みf送賦形劑或化合物之后一小時(shí)，使用測微器(Mitutoyo)測定基線耳朵厚度，一式三份，而后施加咪喹莫特。以此方式，每天測定耳朵厚度，然后，在第1、2和3天，將咪喹莫特乳膏劑施用于背部皮膚和左耳朵?！ぴ谠撗芯康牡?天，給予小鼠(AM劑量)賦形劑或IRAK4抑制劑?？诜f送之后一小時(shí)，測定耳朵，并使動(dòng)物安樂死。收集左耳朵；在-80℃下快速冷凍，保存，用于分析?！ひ远浜穸?微米，相對于基線測定)的平均變化形式提供數(shù)據(jù)。·該模型的陽性對照化合物是兩個(gè)IP注射的抗P40抗體，劑量為400μg/小鼠，在第1和4天給予。體內(nèi)大鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的大鼠體內(nèi)模型，評價(jià)本發(fā)明的IRAK4化合物的效果(M.Hegen,J.C.Keith,Jr,M.Collins,C.L.Nickerson-Nutter,Ann.Rheum.Dis.2008,67,1505-1515)。這個(gè)體內(nèi)模型的示范性方案如下。在第0天，利用II型膠原(CII)和不完全的Freund's助劑(IFA)的乳劑，使大約7周大的雌性Lewis大鼠免疫，并在第7天接受強(qiáng)化的CII/IFA。利用體積描記器，獲得后爪增加的體積?；诩膊〉陌l(fā)展，使動(dòng)物隨機(jī)加入處理組中。從免疫后的第11天開始，基于單個(gè)后爪體積的增加(相比于免疫基線測定后的第7天的后爪體積)，使大鼠加入隨機(jī)的處理組中。該組包括∶(1)首次自然的對照組，(2)賦形劑對照組，(3)口服給予p38抑制劑的組，(4)陽性對照，30mg/kg，一天一次，(5)口服給予實(shí)施例26的組，100mg/kg，每天兩次，(6)口服給予實(shí)施例26的組，30mg/kg，每天兩次，以及(7)口服給予實(shí)施例26的組，10mg/kg，每天兩次。除了包括兩個(gè)大鼠的自然的對照組之外，將十個(gè)大鼠編入每個(gè)處理組。將第0天指定為第一個(gè)處理天，并通過體積描記器每天獲取爪測量數(shù)據(jù)。每天給大鼠稱重。IRAK4抑制劑在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠模型中是有效的。圖2提供了研究結(jié)果，給出了口服給藥組的平均爪體積增加。尤其是，在下面的組中，在CIA大鼠中，每天用實(shí)施例26BID治療，治療8天，后爪腫脹減小(t-檢驗(yàn)，p<0.05，相對于賦形劑)∶實(shí)施例26，100mg/kg，PO，BID，第1天-第8天(結(jié)束)實(shí)施例26，30mg/kg，PO，BID，第2天-第8天BIRB796，30mg/kg，PO，QD，第1天-第8天用實(shí)施例26(PO，BID)以10mg/kg治療動(dòng)物，只是在治療后的第5天和第6天，后爪腫脹短暫地顯著減小。當(dāng)前第1頁1 2 3