該申請要求Runyon等2014年6月6日提交的題目為“ApelinReceptor(APJ)AgonistsandUsesThereof”的US62/008,688的利益，其通過引用以其整體被并入本文.1.領(lǐng)域本公開內(nèi)容大體涉及愛帕琳肽受體(apelinreceptor，APJ)的激動劑和此類激動劑的用途的發(fā)現(xiàn)。2.背景2.1前言：愛帕琳肽和愛帕琳肽受體(APJ)愛帕琳肽受體(APJ)在1993年作為孤兒G蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)被克隆。人類APJ基因位于11號染色體的長臂上，并且編碼377個氨基酸的蛋白偶聯(lián)的受體。由于兩個受體間的序列相似性，APJ的基因被定名為血管緊張肽受體樣1(AGTRL1)。Carpene等,JPhysiolBiochem.2007；63(4):359–373。然而，已知的用于血管緊張肽受體的肽能配體(包括血管緊張肽)沒有一個激活A(yù)PJ。直到1998年當(dāng)愛帕琳肽被鑒定為其內(nèi)源配體之前，APJ仍然是孤兒GPCR。Lee等,JNeurochem.2000；74(1):34–41；Habata等，BiochimBiophysActa.1999；1452(1):25–35。多年來，愛帕琳肽和APJ已顯現(xiàn)為多種生理過程的重要調(diào)節(jié)者。愛帕琳肽和APJ二者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中和周圍的一些組織中表達(dá)。已經(jīng)在一些器官的脈管系統(tǒng)中注意到APJ的表達(dá)并且APJ的表達(dá)是相關(guān)過程的有效的調(diào)節(jié)者，該相關(guān)過程包括血管發(fā)生和血管收縮。Cobellis等報(bào)道在并發(fā)先兆子癇的懷孕中愛帕琳肽和APJ二者的表達(dá)水平增加。Cobellis等,HistolHistopathol.2007；22(1):1-8。APJ還在心臟、肝臟和CNS的非血管細(xì)胞類型中表達(dá)，在該非血管類型中其主要作用目前正在研究中。Medhurst等,JNeurochem.2003；84(5):1162–1172。愛帕琳肽和APJ通常共定位在同一器官內(nèi)，預(yù)示著受體被其配體自分泌調(diào)節(jié)。然而，由于已在血液中檢測到愛帕琳肽，預(yù)示著受體的伴行的旁分泌調(diào)節(jié)也是可能的。愛帕琳肽–APJ系統(tǒng)已被暗示為多種生理功能的調(diào)節(jié)劑，并且被認(rèn)為在溫度調(diào)節(jié)、免疫、葡萄糖代謝、血管發(fā)生、體液平衡、心臟功能、肝臟功能和腎功能中發(fā)揮重要作用。Ladeiras-Lopes等,ArqBrasCardiol.2008；90(5):343–349。APJ在HIV感染期間還充當(dāng)共受體。O’Donnell等,JNeurochem.2007；102(6):1905–1917；Zou等,FEBSLett.2000；473(1):15–18。在多種病理生理狀況中，愛帕琳肽和APJ的表達(dá)被上調(diào)或下調(diào)。特別地，APJ似乎是心血管衰竭、肝纖維化、癌癥、血管病、胰腺炎的治療的新興的靶，并作為涉及HIV感染的預(yù)防劑。2011年，Andersen等綜述了愛帕琳肽和APJ作為用于肺高血壓和肺動脈高血壓(PAH)的治療用途的機(jī)會。Andersen等Pulm.Circ.2011；1(3)334-346。不幸的是，具有合適的藥理學(xué)性質(zhì)的APJ的小分子配體是缺乏的。至今被報(bào)道的非肽配體系統(tǒng)很少。Iturrioz等報(bào)道了含有多環(huán)熒光團(tuán)諸如麗絲胺的化合物，該多環(huán)熒光團(tuán)使得它們不適合于藥物用途。Iturrioz等,FASEBJ.2010；24:1506-1517；EP1903052(Llorens-Cortes等)。美國公布專利申請2014/0094450(Hachtel等)公開了苯并咪唑-羧酸酰胺類衍生物作為APJ受體調(diào)節(jié)物。因此，存在對APJ的小分子激動劑的需要。3、公開內(nèi)容概述在特定的非限制性實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容在實(shí)施方案1中提供了由式I表示的化合物：或藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或前藥的鹽。其中R1由下式表示：每個A獨(dú)立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、鹵素、羥基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8獨(dú)立地是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9或H；或R7和R8一起組成4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代；n為0、1、2、3、4或5；每個x獨(dú)立地是0-8；R2存在或不存在，并且如果存在，是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C3-8環(huán)烷基；R3存在或不存在，如果R2存在則R3不存在，并且如果R3存在，R3是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C3-8環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地是金剛烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9或H；或R4和R5一起組成4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代或選自包含R6的基團(tuán)；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8環(huán)烷基、H、雜芳基、或羥基；每個y獨(dú)立地是1-8；且Z是H2或＝O。4.附圖簡述圖1示出了用于本公開內(nèi)容的化合物的合成的一般合成方案。用于方案1的試劑和條件如下：(a)草酸二乙酯、NaOEt、EtOH，回流，3.5h；(b)異丁基肼三氟乙酸、冰乙酸、濃HCl，回流，3.5h；(c)LiOH、MeOH/THF/H2O，室溫，18h；(d)(S)-3-氨基-5-甲基己酸叔丁酯、BOP、Et3N、THF，室溫，1.5h；e)TFA、DCM，室溫，1.5h；(f)1-丙胺、BOP、Et3N、THF，室溫，2h。5.公開內(nèi)容詳述在非限制性的實(shí)施方案1中，本公開內(nèi)容提供了由式I表示的化合物：或藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或前藥的鹽。其中R1由式表示：每個A獨(dú)立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、鹵素、羥基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8獨(dú)立地是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9或H；或R7和R8一起組成4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代；n為0、1、2、3、4或5；每個X獨(dú)立地是0-8；R2存在或不存在，并且如果存在，是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C3-8環(huán)烷基；R3存在或不存在，如果R2存在則R3不存在，并且如果R3存在，R3是芳基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C3-8環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地是金剛烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9或H；或R4和R5一起組成4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代或選自包含R6的基團(tuán)；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8環(huán)烷基、H、雜芳基、或羥基；每個y獨(dú)立地是1-8；且Z是H2或＝O。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是4；每個A獨(dú)立地是C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基、或鹵素；R2是芳基、C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基、或鹵素；R2是芳基、C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基、或氟；R2是芳基、C1-4烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；且y是1-3。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基、或氟；R2是芳基、C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(C5-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；且y是1-3。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A獨(dú)立地是C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基；R2是芳基、C1-8烷基、或C3-8環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。在另一個非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基；R2是芳基、C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。R4、R5或R6是C1-8烷基雜芳基并且C1-8烷基雜芳基是C1-8烷基四唑，諸如C1烷基四唑或C2烷基四唑。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4烷氧基；且Z是＝O；n是2；可選地，每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C3烷氧基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A是C1烷氧基；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C1-4烷基R6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4-6環(huán)烷基；且Z是＝O；可選地，n是2；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C12烷基R6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4環(huán)烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4羥烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C4羥烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是(CH2)1-4CO2R9；R9是C1-4烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，每個A是C1烷氧基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是-(CH2)1-2CO2R9；R9是C1-2烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4烷氧基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C3烷氧基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C1-4烷基C6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4-6環(huán)烷基；且Z是＝O；可選地，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C12烷基R6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4環(huán)烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4羥烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C4羥烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是(CH2)1-4CO2R9；R9是C1-4烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是-(CH2)1-2CO2R9；R9是C1-2烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4烷氧基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C3烷氧基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C1-4烷基R6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4-6環(huán)烷基；且Z是＝O；可選地，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C5環(huán)烷基；R3不存在；R4是C12烷基C6雜環(huán)烷基；R5是-CH2CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是C4環(huán)烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基芳基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C1-4羥烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是C4羥烷基；且Z是＝O。在其他非限制性實(shí)施方案中，n是2；一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(芳基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是H；R8是(CH2)1-4CO2R9；R9是C1-4烷基；且Z是＝O；n是2；可選地，一個A是C1烷氧基且一個A是C1烷基苯基；R2是C4烷基；R3不存在；R4是C2烷基(苯基)；R5是-CONR7R8；R6是H；R7是甲基；R8是-(CH2)1-2CO2R9；R9是C1-2烷基；且Z是＝O。在另外的非限制性實(shí)施方案中，化合物可具有以下結(jié)構(gòu)中的一個。在另一個非限制性實(shí)施方案中，公開內(nèi)容提供了具有如表1中列出的以下化合物中的任一種的結(jié)構(gòu)的化合物：34、56、65、67、70、71、77、79、81、82、86、93、95、103、118、126、127、129、130、132、133、134、136、137、138、140、141、142、143、153、154、155、156、157、161、162、163、164、167、168、169、171、172、173、174、175、176、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、198、204、205、212、213、214、215、217、218、219、220、225、226、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、245、247、249、251、252、253、256、257、258、259、263和265。如本文使用的，取代基R4、R5、R6、R7或R8可以獨(dú)立地是單一的α、β、γ、δ氨基酸，或其相應(yīng)的側(cè)鏈，諸如20個自然存在的氨基酸例如丙氨酸(Ala/A)；精氨酸(Arg/R)；天冬酰胺(Asn/N)；天冬氨酸(Asp/D)；半胱氨酸(Cys/C)；谷氨酸(Glu/E)；谷氨酰胺(Gln/Q)；甘氨酸(Gly/G)；組氨酸(His/H)；異亮氨酸(Ile/I)；亮氨酸(Leu/L)；賴氨酸(Lys/K)；甲硫氨酸(Met/M)；苯丙氨酸(Phe/F)；脯氨酸(Pro/P)；絲氨酸(Ser/S)；蘇氨酸(Thr/T)；色氨酸(Trp/W)；酪氨酸(Tyr/Y)；和纈氨酸(Val/V)。單獨(dú)的氨基酸可以是R手性或S手性?？蛇x地，R4、R5、R6、R7或R8可以獨(dú)立地是由肽鍵連接的兩個或三個氨基酸。R4、R5、R6、R7或R8可以獨(dú)立地是二肽或三肽(Hobbs等,ProcNatAcadSciUSA.1993,90,6909-6913)；美國專利第6,075,121號(Bartlett等)類肽；或插烯多肽(Hagihara等,JAmerChemSoc.1992,114,6568)，其內(nèi)容通過引用以其整體被并入本文。R4、R5、R6、R7或R8可以獨(dú)立地是延伸的非天然氨基酸的一部分，例如Xie和Schultz,NatRevMolCellBiol.2006,7(10):775-82或Wang等,ChemBiol.2009,16(3):323-36，其內(nèi)容通過引用以其整體被并入本文。一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的實(shí)施方案1的化合物。在化合物的藥物組合物中，可以以對于治療以下有效的量存在：哮喘、動脈粥樣硬化、癌癥、心肌病、糖尿病、血脂障礙、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥、先兆子癇或腎病。更具體地，高血壓可以是肺動脈高血壓。肝病可以是酒精性肝病、毒物誘導(dǎo)的肝病或病毒誘導(dǎo)的肝病，且腎功能不全可以是多囊性腎病?？蛇x地，化合物可以以對于預(yù)防HIV神經(jīng)退行性變有效的量存在。5.1定義“烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的分枝的、直鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)，其通過從母烯烴的單個碳原子去除一個氫原子得到?；鶊F(tuán)對于雙鍵可以呈Z和E型(或順式或反式構(gòu)象)。典型的烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1,3-二烯-1-基以及類似的。烯基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的。在某些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)具有2至20個碳原子，且在其他實(shí)施方案中，2至8個碳原子?！巴檠趸敝富鶊F(tuán)-OR，其中R表示如本文定義的烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)。代表性實(shí)例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基以及類似的?！巴榛敝革柡偷摹⒎种Φ幕蛑辨湹膯蝺r的烴基，其通過從母烷烴的單個碳原子去除一個氫原子得到。典型的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基諸如丙-1-基、丙-2-基、和環(huán)丙-1-基、丁基諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基、叔丁基以及類似的。烷基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的，例如被鹵素取代。在某些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)包含1至20個碳原子?？蛇x地，烷基基團(tuán)可包含1至8個碳原子?！巴榛?芳基)”指無環(huán)芳基基團(tuán)，其中與碳原子(通常是末端或sp3碳原子)結(jié)合的氫原子中的一個被芳基基團(tuán)替換。典型的烷基(芳基)基團(tuán)包括但不限于，芐基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基芐基、2-萘基苯乙-1-基以及類似的。在某些實(shí)施方案中，烷基(芳基)基團(tuán)可以是(C6-20)烷基(芳基)例如，烷基基團(tuán)可以是(C1-10)，芳基部分可以是(C5-10)?！叭不敝妇哂兄辽僖粋€碳-碳三鍵的不飽和的分枝的或直鏈，其通過從母炔烴的單個碳原子去除一個氫原子得到。典型的炔基包括但不限于乙炔、丙炔、丁炔、2-戊炔、3-戊炔、2-己炔、3-己炔以及類似的。炔基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的。在某些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)具有3至20個碳原子，且在其他實(shí)施方案中，3至8個碳原子?！胺蓟敝竼蝺r的芳族烴基團(tuán)，其通過從母芳環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子去除一個氫原子得到。芳基包含5元和6元碳環(huán)芳環(huán)，例如苯或環(huán)戊二烯；雙環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)和芳香族的，例如，萘、茚滿；或兩個芳香環(huán)系統(tǒng)，例如苯基芐基、聯(lián)苯基、二苯基乙烷、二苯基甲烷。芳基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的，例如被鹵素取代?！碍h(huán)烷基”指飽和的或不飽和的環(huán)狀烷基基團(tuán)。當(dāng)想要特定的飽和水平時，使用命名“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”。通常環(huán)烷基包括但不限于源自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷以及類似的基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基基團(tuán)可以是C3-10環(huán)烷基，諸如例如C6環(huán)烷基?！凹膊　敝溉魏渭膊　⑽蓙y、狀況、癥狀或適應(yīng)癥。“鹵素”指氟、氯、溴或碘基團(tuán)?！半s芳基”指單價的雜芳族基團(tuán)，其通過從母雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個原子去除一個氫原子得到。雜芳基包含：5至7元的芳香族單環(huán)，該單環(huán)含有一個或更多個，例如1至4個，或在某些實(shí)施方案中，1至3個選自N、O和S的雜原子，其余的環(huán)原子是碳；和多環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，含有一個或更多個，例如1至4個，或在某些實(shí)施方案中，1至3個選自N、O和S的雜原子，其余的環(huán)原子是碳，且其中至少一個雜原子存在于芳環(huán)。雜芳基基團(tuán)可以是取代的或未被取代的。例如，雜芳基包括與5至7元環(huán)烷基環(huán)稠合的5至7元雜芳環(huán)，和與5至7元雜環(huán)烷基環(huán)稠合的5至7元雜芳環(huán)。對于此類稠合的、雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中僅一個環(huán)含有一個或更多個雜原子，連接的點(diǎn)可以在雜芳環(huán)或環(huán)烷基環(huán)。當(dāng)雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在某些實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)不超過2。在某些實(shí)施方案中，芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。典型的雜芳基基團(tuán)包括但不限于源自以下的基團(tuán)：吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、色烷、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二氮、噻唑、噻吩、三唑、氧雜蒽以及類似的。在某些實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)可以是5至20元間的雜芳基，諸如例如5至10元雜芳基。在某些實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)可以是源自噻吩、吡咯、苯并噻吩、香豆酮、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些雜芳基基團(tuán)。“藥學(xué)上可接受的”指通常被認(rèn)可用于在動物，并且更特別地在人類中使用?！八帉W(xué)上可接受的鹽”指化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，且其具有期望的母化合物的藥學(xué)活性。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，所述酸加成鹽是與無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及類似的形成的；或是與有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸以及類似的形成的；或(2)當(dāng)存在于母化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換；或與有機(jī)堿諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二環(huán)己基胺以及類似的配合形成的鹽?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”、“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的佐劑”分別指與本公開內(nèi)容的至少一種化合物一起施用的賦形劑、載體或佐劑?！八帉W(xué)上可接受的媒介物”指與本公開內(nèi)容的至少一種化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體中的任何一種。“立體異構(gòu)體”指組成原子在空間的排列不同的異構(gòu)體。彼此為鏡像且是光學(xué)活性的立體異構(gòu)體被命名為“對映異構(gòu)體”，而彼此不為鏡像且是光學(xué)活性的立體異構(gòu)體被命名為“非對映異構(gòu)體”。“受試者”包括哺乳動物和人類。術(shù)語“人類”和“受試者”在本文可互換使用?！叭〈摹敝钙渲械囊粋€或更多個氫原子每個獨(dú)立地被相同的或不同的取代基替換的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于CO2H、鹵素、羥基、-N3、-NH2、-SO(1-3)H或-SH?！爸委熡行Я俊敝府?dāng)向受試者施用用于治療疾病、或疾病或紊亂的至少一種臨床癥狀時，足以影響對疾病、紊亂或癥狀的此類治療的化合物的量。依據(jù)化合物、疾病、紊亂、和/或疾病或紊亂的癥狀，疾病、紊亂、和/或疾病或紊亂的癥狀的嚴(yán)重性，要被治療的受試者的年齡、和/或要被治療的受試者的體重，“治療有效量”可以改變。在任何給出的情況中合適的量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員可以是明顯的，或通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_定。任何疾病或紊亂的“治療(treating)”或“治療(treatment)”指阻止或改善疾病、紊亂、或疾病或紊亂的至少一種臨床癥狀；降低獲得疾病、紊亂、或疾病或紊亂的至少一種臨床癥狀的風(fēng)險；降低疾病、紊亂或疾病或紊亂的至少一種臨床癥狀的發(fā)展；或降低發(fā)展疾病或紊亂或疾病或紊亂的至少一種臨床癥狀的風(fēng)險?！爸委?treating)”或“治療(treatment)”還指或在身體上(例如，可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理上(例如，生理參數(shù)的穩(wěn)定)、或二者上抑制疾病或紊亂，或抑制對受試者是不可辨別的至少一種人體生理參數(shù)。另外，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指即使可能被暴露于或易患疾病或紊亂的受試者尚未經(jīng)歷或展現(xiàn)疾病或紊亂的癥狀，也延遲所述受試者的疾病或紊亂或至少其的癥狀的起始。5.2藥物組合物公開內(nèi)容還提供了包含有效量的式I(例如，本文公開的式和/或結(jié)構(gòu)中的任何一個)的化合物、或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物?？稍诒竟_內(nèi)容的藥物組合物中使用的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)諸如人血清白蛋白、緩沖液物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉,磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。如果需要，本公開內(nèi)容的化合物在藥物組合物中的溶解度和生物利用度可通過本領(lǐng)域熟知的方法增強(qiáng)。一個方法包括在制劑中使用脂質(zhì)賦形劑。參見"OralLipid-BasedFormulations:EnhancingtheBioavailabilityofPoorlyWater-SolubleDrugs(DrugsandthePharmaceuticalSciences),”DavidJ.Hauss,編InformaHealthcare,2007；"RoleofLipidExcipientsinModifyingOralandParenteralDrugDelivery:BasicPrinciplesandBiologicalExamples,”KishorM.Wasan,編Wiley-Interscience,2006。增強(qiáng)生物利用度的另一種已知的方法是使用本公開內(nèi)容的化合物的無定形形式，其任選地與泊咯沙姆諸如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF公司)、或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物配制。參見美國專利第7,014,866號(Infeld等)；和美國專利公布20060094744(Maryanoff等)和20060079502(Lang)。本公開內(nèi)容的藥物組合物包括那些適用于口服、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括含服和舌下)、肺部、陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))施用的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本文的式的化合物被經(jīng)皮施用(例如使用皮膚貼劑或離子電滲療法技術(shù))。其他制劑可以方便地以單位劑型例如，片劑、緩釋膠囊和以脂質(zhì)體存在，并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。參見，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Philadelphia,PA(第17版，1985)。此類制備方法包括使要被施用的分子與組成一種或更多種附屬成分的成分(諸如載體)聯(lián)合的步驟。通常，通常通過使活性成分與液體載體、脂質(zhì)體或細(xì)碎的固體載體或二者均勻地且密切地聯(lián)合制備組合物，然后，如果需要，使產(chǎn)品成形。在某些實(shí)施方案中，化合物是口服施用。本公開內(nèi)容的適用于口服施用的組合物可以作為離散單元諸如膠囊、小袋或片劑存在，每個含有預(yù)定量的活性成分；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；水包油液體乳液；油包水液體乳液；包裝在脂質(zhì)體中；或作為大丸劑等。軟明膠膠囊可用于含有此類懸浮液，其可有利地增加化合物吸收率。在用于口服使用的片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對于呈膠囊形式的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)口服施用水性懸浮液時，活性成分與乳化和懸浮劑組合。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。適用于口服施用的組合物包括錠劑，其包含在調(diào)味基礎(chǔ)(通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中的成分；和包含在惰性基礎(chǔ)諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的含藥。適用于腸胃外施用的組合物包括：水性和非水性無菌注射溶液，該水性和非水性無菌注射溶液可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；水性和非水性無菌懸浮液，該水性和非水性無菌懸浮液可包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以以單位劑量或多劑量容器(container)，例如密封的安瓿和小瓶，存在，并且可以儲存在冷凍干燥的(凍干的)條件下，在臨使用之前僅需要添加無菌液體載體，例如注射用水?？梢詮臒o菌粉末、顆粒和片劑制備臨時的注射溶液和懸浮液。此類注射溶液可以呈例如無菌可注射的水性或油性懸浮液形式?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤劑(諸如，例如，Tween80)和懸浮劑配制此懸浮液。無菌的可注射的制劑還可以為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液或懸浮液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可以被利用的可接受的媒介物和溶劑中的是甘露醇、水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)性油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)被利用。為了此目的，可以利用任何無刺激性的不揮發(fā)性油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。脂肪酸，諸如油酸和其甘油酯衍生物在注射劑的制備中是有用的，天然的藥學(xué)上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其的聚氧乙烯化的形式，也是有用的。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。本公開內(nèi)容的藥物組合物可以以用于直腸施用的栓劑的形式施用?？梢酝ㄟ^使本公開內(nèi)容的化合物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，所述非刺激性賦形劑在室溫下是固體，而在直腸溫度下是液體，并且因此在直腸中將融化以釋放活性組分。此類材料包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本公開內(nèi)容的藥物組合物可通過經(jīng)鼻氣霧劑或吸入施用。此類組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備，并且可以利用芐醇或其他合適的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其他溶解劑或分散劑，制備成鹽水中的溶液。參見，例如，美國專利第6,803,031號(Rabinowitz&Zaffaroni)。本公開內(nèi)容的藥物組合物的局部施用尤其在當(dāng)所需的治療涉及局部敷用易于接近的區(qū)域或器官時。對于局部至皮膚的局部敷用，藥物組合物應(yīng)以含有懸浮于或溶解于載體的活性組分的合適的軟膏配制。用于本公開內(nèi)容的化合物的局部施用的載體包括但不限于礦物油、液體石油、白色礦脂(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x地，藥物組合物可以以含有懸浮于或溶解于載體的活性化合物的合適的洗劑或乳膏配制。合適的載體包括但不限于礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。本公開內(nèi)容的藥物組合物還可以通過直腸栓劑制劑或以合適的灌腸劑配方局部施用至下腸道。本公開內(nèi)容還包括局部經(jīng)皮貼劑和離子電滲療法施用。為了在感興趣的部位施用，治療劑的敷用可以是局部的?？梢允褂枚喾N技術(shù)在感興趣的部位提供組合物，諸如注射、使用導(dǎo)管、套管針、拋射體(projectile)、普朗尼克凝膠、支架、藥物緩釋聚合物或提供內(nèi)部途徑的其他器械。因此，根據(jù)又另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容的化合物可以被摻入用于涂覆可植入醫(yī)療器械，諸如假體、人造瓣膜、血管移植物、支架或?qū)Ч艿慕M合物中。涂覆的可植入器械的合適的涂層和通常的制備是本領(lǐng)域已知的，并且在美國專利第6,099,562號(Ding&Helmus)；5,886,026(Hunter等)；和5,304,121(Sahatjian)中被例示。涂層通常是生物相容性聚合材料諸如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚已內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯和其混合物。任選地，涂層可進(jìn)一步被氟硅橡膠、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的合適的外涂層覆蓋以賦予組合物的控釋特性。用于介入器械的涂層被包括在藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物(如本文使用的那些術(shù)語)的定義內(nèi)。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容提供了涂覆可植入醫(yī)療器械的方法，所述方法包括使所述器械與以上描述的涂層組合物接觸的步驟。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是涂覆器械將發(fā)生在植入哺乳動物之前。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容提供了浸漬可植入藥物釋放器械的方法，所述方法包括使所述藥物釋放器械與本公開內(nèi)容的化合物或組合物接觸的步驟?？芍踩胨幬镝尫牌餍蛋ǖ幌抻谏锟山到獾木酆衔锬z囊或子彈、不可降解的可擴(kuò)散的聚合物膠囊和生物可降解的聚合物薄片。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容提供了用包含本公開內(nèi)容的化合物的化合物或組合物涂覆的以使得所述化合物是治療活性的可植入醫(yī)療器械。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容提供了用包含本公開內(nèi)容的化合物的化合物或組合物浸漬的或含有包含本公開內(nèi)容的化合物的化合物或組合物的可植入藥物釋放器械，以使得所述化合物從所述器械釋放并且是治療活性的。當(dāng)由于從受試者移除，器官或組織是可接近的時，此類器官或組織可被浸泡在含有本公開內(nèi)容的組合物的介質(zhì)中，本公開內(nèi)容的組合物可被涂到器官上，或本公開內(nèi)容的組合物可以以任何其他便利的方式應(yīng)用。在一個實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療或預(yù)防哮喘、動脈粥樣硬化、癌癥、心肌病、糖尿病、血脂障礙、HIV神經(jīng)退行性變、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥或先兆子癇的組合物，所述組合物包含式I的化合物，或更具體的本文所公開的化合物。在另一個實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療或預(yù)防癌癥、細(xì)胞增殖、糖尿病、體液平衡、心臟病(例如，高血壓和心力衰竭，諸如充血性心力衰竭)、HIV感染、免疫功能、肥胖癥、干細(xì)胞運(yùn)輸、轉(zhuǎn)移癌或靜脈相關(guān)的紊亂如血管瘤、靜脈機(jī)能不全、淤滯或血栓的組合物，所述組合物包含式I的化合物，或更具體的本文所公開的化合物。根據(jù)另一個實(shí)施方案，本公開內(nèi)容的組合物還包含第二治療劑。在一個實(shí)施方案中，第二治療劑是一種或更多種本公開內(nèi)容的另外的化合物。在另一個實(shí)施方案中，第二治療劑可以選自任何化合物或治療劑，所述任何化合物或治療劑當(dāng)與具有與式I的APJ受體化合物相同作用機(jī)理的化合物一起施用時，已知具有或顯示有利性質(zhì)。在特定的實(shí)施方案中，第二治療劑是在選自以下的疾病或狀況的治療或預(yù)防中有用的劑：哮喘、動脈粥樣硬化、癌癥、心肌病、糖尿病、血脂障礙、HIV神經(jīng)退行性變、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥或先兆子癇。在另一個實(shí)施方案中，第二治療劑是在選自以下的疾病或狀況的治療或預(yù)防中有用的劑：癌癥、細(xì)胞增殖、糖尿病、體液平衡、心臟病(例如，高血壓和心力衰竭，諸如充血性心力衰竭)、HIV感染、免疫功能、肥胖癥、干細(xì)胞運(yùn)輸或轉(zhuǎn)移癌。例如，當(dāng)疾病或狀況是充血性心力衰竭時，第二治療劑可以選自：ACE抑制劑、β阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、鈣通道阻斷劑、髓袢利尿劑、醛固酮拮抗劑和血管緊張肽受體阻斷劑。當(dāng)被治療的疾病或狀況是高血壓時，第二治療劑可以選自：α阻斷劑、β阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、促尿鈉排泄藥、促尿食鹽排泄藥、中樞作用的抗高血壓藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、雙重ACE和中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、醛固酮合成抑制劑、醛固酮受體拮抗劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑。β阻斷劑包括多沙唑嗪、哌唑嗪、坦洛新和特拉唑嗪。用于組合治療的β阻斷劑選自：醋丁洛爾(acebutolol)、acetutolol、阿替洛爾、比索洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、甲吲洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾(propanolol)、他林洛爾(taliprolol)和其藥學(xué)上可接受的鹽。鈣離子通道阻斷劑包括二氫吡啶(DHP)和非DHP。優(yōu)選的DHP選自由以下組成的組：氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、nigulpidine、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、ryosidine和其藥學(xué)上可接受的鹽。非DHP選自阿尼帕米、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、戈洛帕米、咪拉地爾、普尼拉明、噻帕米、和維拉帕米及其藥學(xué)上可接受的鹽。利尿劑是例如選自以下的噻嗪衍生物：阿米洛利、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪和甲氯噻嗪。中樞作用的抗高血壓藥包括可樂定、胍那芐、胍法辛和甲基多巴。ACE抑制劑包括阿拉普利、貝那普利、benazaprilat、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、moveltopril、培哚普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。優(yōu)選的ACE抑制劑包括貝那普利、依那普利、賴諾普利和雷米普利。雙重ACE/NEP抑制劑是例如奧馬曲拉、法西多曲和fasidotrilat。優(yōu)選的ARB包括坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦。優(yōu)選的醛固酮合成抑制劑是阿那曲唑、法倔唑和依西美坦。優(yōu)選的醛固酮受體拮抗劑是螺內(nèi)酯和依普利酮。優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑是例如，波生坦、恩拉生坦、阿曲生坦、達(dá)盧生坦、西他生坦和替唑生坦和其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物和任何以上描述的第二治療劑中的一種或更多種的單獨(dú)的劑型，其中所述化合物和第二治療劑是彼此相關(guān)的。如本文使用的術(shù)語“彼此相關(guān)”意指單獨(dú)的劑型被包裝在一起，或彼此附連，以使得單獨(dú)的劑型被打算一起出售和施用(彼此小于24小時之內(nèi)，連續(xù)地(consecutively)或同時地(simultaneously))是明顯的。在本公開內(nèi)容的藥物組合物中，本公開內(nèi)容的化合物以有效的量存在。如本文使用的，術(shù)語“有效的量”指當(dāng)以合適的給藥方案施用時，足以治療(治療性地或預(yù)防性地)靶紊亂的量。例如，有效的量足以降低或緩解正在治療的紊亂的嚴(yán)重性、持續(xù)時間或進(jìn)程，阻止正在治療的紊亂的發(fā)展，導(dǎo)致正在治療的紊亂的消退，或增強(qiáng)或改善另一種治療的預(yù)防或治療效果。優(yōu)選地，化合物以0.1wt.％至50wt.％，更優(yōu)選地1wt.％至30wt.％，最優(yōu)選地5wt.％至20wt.％的量存在于組合物中。用于動物和人類的劑量(以每平方米體表面積的毫克數(shù)計(jì))的相互關(guān)系被描述在Freireich等，(1966)CancerChemother.Rep50:219中。體表面積可以近似地從受試者的身高和體重確定。參見，例如，ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。對于包含第二治療劑的藥物組合物，第二治療劑的有效量在僅使用該劑的單一治療方案中通常使用的劑量的約20％和100％間。優(yōu)選地，有效的量在通常的單一治療劑量的約70％和100％間。這些第二治療劑的通常的單一治療劑量是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如，Wells等編,PharmacotherapyHandbook,第二版,AppletonandLange,Stamford,Conn.(2000)；PDRPharmacopoeia,TarasconPocketPharmacopoeia2000,Deluxe編,TarasconPublishing,LomaLinda,Calif.(2000)，該參考文獻(xiàn)中的每個通過引用以其整體被并入本文。用于在本公開內(nèi)容的方法中使用的化合物可被配制成單位劑型。術(shù)語“單位劑型”指適合作為用于正在經(jīng)歷治療的受試者的單位劑量的物理上離散的單元，其中每個單元含有活性物質(zhì)的計(jì)算的產(chǎn)生所需的治療效果的預(yù)定量，任選地與合適的藥物載體關(guān)聯(lián)。單位劑型可以用于單個每天治療劑量或多個每天治療劑量中的一個(例如，每天約1至4次或更多次)。當(dāng)使用多個每天治療劑量時，單位劑型對于每個劑量可以相同或不同。5.3治療方法本公開內(nèi)容還包括治療得益于APJ受體的調(diào)節(jié)的疾病、紊亂或病理狀況的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的本公開內(nèi)容的APJ受體化合物。可得益于APJ受體的調(diào)節(jié)(抑制或激活)的疾病和狀況包括但不限于哮喘、動脈粥樣硬化、癌癥、心肌病、糖尿病、血脂障礙、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥、先兆子癇或腎病。更具體地，高血壓可以是肺動脈高血壓。肝病可以是酒精性肝病、毒物誘導(dǎo)的肝病或病毒誘導(dǎo)的肝病，且腎功能不全可以是多囊性腎病。愛帕琳肽受體系統(tǒng)參與靜脈相關(guān)的紊亂。參見，例如，Lathen等,“ERG-APLNRAxisControlsPulmonaryVenuleEndothelialProliferationinPulmonaryVeno-OcclusiveDisease”2014Circulation130:1179-1191。愛帕琳肽受體系統(tǒng)還與心力衰竭有牽連。參見，例如，Sheikh等,“Invivogeneticprofilingandcellularlocalizationofapelinrevealsahypoxia-sensitive,endothelial-centeredpathwayactivatedinischemicheartfailure”2007AmJPhysiolHeartCircPhysiol294:H88-H98。Lathen等和Sheikh等二者的內(nèi)容此處通過引用以其整體被并入本公開內(nèi)容。在一個非限制性實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療受試者中愛帕琳肽受體(APJ)相關(guān)的紊亂的方法，所述方法包括向受試者施用實(shí)施方案1的化合物。愛帕琳肽受體(APJ)相關(guān)的紊亂可以是哮喘、動脈粥樣硬化、癌癥、心肌病、糖尿病、血脂障礙、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖或先兆子癇。本公開內(nèi)容提供的方法還包括用α阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β阻斷劑、鈣通道阻斷劑或利尿藥治療受試者?？蛇x地，本公開內(nèi)容提供了治療或預(yù)防靜脈相關(guān)的紊亂的方法，所述靜脈相關(guān)的紊亂如血管瘤、靜脈機(jī)能不全、淤滯或血栓。另外，本公開內(nèi)容提供了預(yù)防受試者的HIV神經(jīng)退行性變的方法，所述方法包括向受試者施用實(shí)施方案1的化合物。在一個實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的化合物的有效量范圍可以從每次治療約.005mg到約5000mg。在更具體的實(shí)施方案中，范圍從約.05mg到約1000mg、或從約0.5mg到約500mg、或從約5mg到約50mg。每天可以施用一次或更多次治療(例如，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次等)。當(dāng)使用多個治療時，量可以相同或不同。要理解的是，治療可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等施用。例如，對于每隔一天施用，治療劑量可以在星期一開始，在星期三施用的第一后續(xù)治療、在星期五施用的第二后續(xù)治療等。治療通常每天施用一次至兩次。如被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的，有效量還將依據(jù)治療的疾病、疾病的嚴(yán)重性、施用途徑、受試者的性別、年齡和總體健康狀況、賦形劑的使用、與其他治療性治療諸如其他劑的使用共使用的可能性和治療醫(yī)生的判斷，而改變。可選地，本公開內(nèi)容的化合物的有效量從約0.01mg/kg/天到約1000mg/kg/天、從約0.1mg/kg/天到約100mg/kg/天、從約0.5mg/kg/天到約50mg/kg/天、或從約1mg/kg/天到10mg/kg/天。在另一個實(shí)施方案中，以上治療方法中的任何一個包括向所述受試者共施用一種或更多種第二治療劑的另外的步驟?？梢詮囊阎谂c調(diào)節(jié)APJ受體的化合物共施用中有用的任何第二治療劑做出第二治療劑的選擇。第二治療劑的選擇還取決于要治療的特定的疾病或狀況。可以在本公開內(nèi)容的方法中使用的第二治療劑的實(shí)例是以上列出的用于在包含本公開內(nèi)容的化合物和第二治療劑的聯(lián)合組合物中使用的那些實(shí)例。本文使用的術(shù)語“共施用”意指第二治療劑可以作為單一劑型的一部分與本公開內(nèi)容的化合物一起施用(諸如本公開內(nèi)容的包含本公開內(nèi)容的化合物和如以上描述的第二治療劑的組合物)，或作為單獨(dú)的多劑型施用?？蛇x地，另外的劑可以在本公開內(nèi)容的化合物的施用之前施用、與本公開內(nèi)容的化合物的施用連續(xù)地施用或在本公開內(nèi)容的化合物的施用之后施用。在此類聯(lián)合治療處理中，通過常規(guī)方法施用本公開內(nèi)容的化合物和第二治療劑二者。向受試者施用包含本公開內(nèi)容的化合物和第二治療劑二者的本公開內(nèi)容的組合物，不排除在治療過程期間的另一個時間點(diǎn)向所述受試者單獨(dú)施用同一治療劑、任何其他第二治療劑或本公開內(nèi)容的任何化合物。在本公開內(nèi)容的一個實(shí)施方案中，當(dāng)向受試者施用第二治療劑時，本公開內(nèi)容的化合物的有效量少于當(dāng)不施用第二治療劑時的其有效量。在另一個實(shí)施方案中，第二治療劑的有效量少于當(dāng)不施用本公開內(nèi)容的化合物時的其有效量。以此方式，與任一劑的高劑量相關(guān)的不期望的副作用可被最小化。其他潛在的優(yōu)勢(包括但不限于改進(jìn)的給藥方案和/或降低的藥物成本)對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得明顯。5.4試劑盒本公開內(nèi)容還提供了用于治療靶疾病、紊亂或狀況的試劑盒。這些試劑盒包含(a)藥物組合物，所述藥物組合物包含式I的化合物或其鹽，其中所述藥物組合物在容器中；和(b)說明書，所述說明書描述使用藥物組合物來治療靶疾病、紊亂或狀況的方法。容器可以是任何器皿或可以容納所述藥物組合物的其他密封的或可密封的裝置。實(shí)例包括瓶、安瓿、分區(qū)的(devided)或多室的容納瓶，其中每個分區(qū)(division)或室包含所述組合物的單一劑量、分區(qū)的鋁箔包裝，其中每個分區(qū)包含所述組合物的單一劑量、或分配器(dispenser)，所述分配器分配所述組合物的單一劑量。容器可以呈如本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的形狀或形式，所述容器可以由藥學(xué)上可接受的材料制成，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重復(fù)密封袋(例如，為了容納放置到不同的容器的“重新填充”的片劑)、或具有單獨(dú)劑量的泡沫包裝，用于根據(jù)治療方案壓緊包裝。采用的容器可以取決于涉及的確切的劑型，例如常規(guī)的紙板盒通常將不用于容納液體懸浮液。在單個包裝中可以一起使用多于一個容器以銷售單一劑型是可行的。例如，片劑可以被包含在瓶中，瓶繼而可被包含在盒子內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，容器是罩板包裝。本公開內(nèi)容的試劑盒還可以包含施用或量取藥物組合物的單位劑量的裝置。如果所述組合物是可吸入的組合物，此類裝置可包括吸入器；如果所述組合物是可注射的組合物，此類裝置可包括注射器和針；如果所述組合物是口服液體組合物，此類裝置可包括注射器、匙、泵、或具有或不具有體積標(biāo)記的器皿；或適合存在于試劑盒中的組合物的劑量制劑的任何其他測量或遞送裝置。在某些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的試劑盒可以在容器的單獨(dú)的器皿中包含藥物組合物，所述藥物組合物包含第二治療劑，諸如以上列出的用于與本公開內(nèi)容的化合物共施用的那些中的一種。除非另外限定，本文使用的所有科技術(shù)語具有與本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的意思。本文使用的冠詞“一(a)”和“一(an)”指一個或多于一個(即，指至少一個)語法上的項(xiàng)目對象。舉例來說，“一個要素(anelement)”意指一個或更多個要素。貫穿說明書，詞語“包含(comprising，)”或變體諸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”將被理解為隱含包括陳述的要素、整數(shù)或步驟、或要素的組、多個整數(shù)或步驟，但不排除任何其他要素、整數(shù)或步驟、或要素的基團(tuán)、多個整數(shù)或步驟。本公開內(nèi)容可以適當(dāng)?shù)亍鞍睓?quán)利要求中描述的步驟、要素和/或試劑、“由權(quán)利要求中描述的步驟、要素和/或試劑組成”或“基本上由權(quán)利要求中描述的步驟、要素和/或試劑組成”。進(jìn)一步注意的是權(quán)利要求可以被起草為排除任何任選的要素。照此，該聲明意圖作為連同引用權(quán)利要求要素使用此類排他的術(shù)語諸如“唯一地(solely)”、“僅僅(only)”以及類似的或使用“否定”限定的先行基礎(chǔ)。如果提供一值的范圍，應(yīng)理解，除非上下文另外明確指明，否則在該范圍的上限值和下限值之間的每一個中間值至下限單位的十分之一也被具體地公開。在指定范圍內(nèi)的任何指定的值或中間值和在該指定范圍內(nèi)的任何其它指定的值或中間值之間的每個較小的范圍被包括在本公開內(nèi)容內(nèi)。這些較小的范圍的上限和下限可獨(dú)立地被包括在該范圍內(nèi)或排除在該范圍之外，并且其中任一個限值、兩個限值都不或者兩個限值都被包括在較小范圍內(nèi)的每個范圍也被包括在本公開內(nèi)容中，受限于指定范圍內(nèi)的特別排除的限值。在所述范圍包含所述限值中的一者或兩者的情況下，本公開中還包括排除那些所包含的限值中的任一者或兩者的范圍。以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本公開內(nèi)容，并且不意欲限制本公開內(nèi)容的范圍。特別是，應(yīng)該理解，本公開內(nèi)容不限于描述的特定的實(shí)施方案，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以改變。還應(yīng)該理解，本文所用的術(shù)語只是為了闡述特定實(shí)施方案，而非意在限制，因?yàn)楸竟_內(nèi)容的范圍將只由所附的權(quán)利要求書限定。6.實(shí)施例6.1.代表性化合物的方法和制備157：(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-氧代-1-(丙基氨基)己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(還參見圖1/方案1)。實(shí)驗(yàn)詳述：步驟1：制備4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯：向乙醇鈉的溶液(在乙醇中21％)(5.4mL,14.37mmol)逐滴添加在無水乙醇(15mL)中的草酸二乙酯(1.85mL,13.690mmol)和2,6-二甲氧基苯乙酮(2.45g,13.690mmol)的混合物。在室溫?cái)嚢璧玫降幕旌衔锍掷m(xù)30分鐘，之后形成黃色懸浮液。反應(yīng)混合物被加熱回流持續(xù)4h。將反應(yīng)冷卻至室溫。在真空中蒸發(fā)乙醇。用二乙醚(30mL)研磨得到的殘留物并且過濾以得到為黃色固體的4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的鈉鹽(4.0g，97％)。MSm/z:C14H16O6計(jì)算值280.09[M]+,實(shí)驗(yàn)值279.3[M-H]+。步驟2：制備異丁基肼三氟乙酸鹽：制備2-異丁基肼甲酸叔丁酯:在室溫下攪拌在甲醇(20mL)中的異丁醛(1.0g,13.867mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.8g,13.867mmol)持續(xù)1h。蒸發(fā)溶劑并且在真空中干燥得到的固體以產(chǎn)生定量收率的(E)-2-(2-甲基亞丙基)酰肼甲酸叔丁酯的白色固體。在室溫將氰基硼氫化鈉(1.2g,20.134mmol)分批添加到在75％水性乙酸(25mL)中的(E)-2-(2-甲基亞丙基)肼甲酸叔丁酯(2.5g,13.423mmol)的混合物中。在室溫?cái)嚢璧玫降娜芤撼掷m(xù)3h。用1NNaOH中和反應(yīng)混合物，用CH2Cl2(3x25mL)提取，用飽和的NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)以得到為油的標(biāo)題化合物(2.4g,95％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(d,J＝6.78Hz,6H),1.46(s,9H),1.64-1.82(m,1H),2.43(br.s.,1H),2.67(d,J＝6.78Hz,2H)。MSm/z:C9H20N2O2計(jì)算值188.15[M]+,實(shí)驗(yàn)值189.3[M+H]+。制備異丁基肼三氟乙酸鹽：將三氟乙酸(12mL)逐滴加入CH2Cl2中的2-異丁基肼甲酸叔丁酯(2.4g,12.747mmol)的溶液(12mL)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物持續(xù)1.5h。蒸發(fā)溶劑以得到定量收率的為無色油的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.04(dd,J＝9.04,6.78Hz,6H),2.04-2.25(m,1H),3.02(dd,J＝6.97,3.96Hz,2H)。MSm/z:C4H12N2計(jì)算值88.10[M]+,實(shí)驗(yàn)值89.4[M+H]+。步驟3：制備5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯:將4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(1.2g,3.965mmol)的鈉鹽和異丁基肼三氟乙酸鹽(0.962g,4.758mmol)與冰乙酸(25mL)和濃HCl(0.6mL)混合。將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)3.5h。冷卻后，將反應(yīng)混合物注入水中(25mL)。用CH2Cl2(3x30mL)提取水性層，且用飽和的水性NaHCO3洗滌合并的CH2Cl2層。然后用飽和的鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，隨后過濾。在真空中蒸發(fā)溶劑。通過硅膠快速色譜法(EtOAc:Hex)純化殘留物以得到為油的標(biāo)題化合物(0.535g,40％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(d,J＝6.78Hz,6H),1.39(t,J＝7.15Hz,3H),2.10-2.24(m,1H),3.72(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,6H),4.41(q,J＝7.16Hz,2H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.73(s,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C18H24N2O4計(jì)算值332.17[M]+,實(shí)驗(yàn)值333.4[M+H]+。步驟4：制備5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸:將在1mL水中的一水氫氧化鋰(189mg,4.513mmol)添加到在MeOH(11mL)和THF(2mL)中的5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500mg,1.504mmol)的溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔锍掷m(xù)18h。將反應(yīng)混合物濃縮到約一半體積，然后用醚(2x15mL)提取。用1NHCl酸化水性層，并用CH2Cl2(3x25mL)提取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑以得到為白色固體的標(biāo)題化合物(440mg,96％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.40Hz,6H),2.10-2.24(m,1H),3.72(d,J＝7.54Hz,2H),3.75(s,6H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(s,1H),7.40(t,J＝8.48Hz,1H).MSm/z:C16H20N2O4計(jì)算值304.14[M]+,實(shí)驗(yàn)值303.3[M-H]+。步驟5：制備(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸叔丁酯:將5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酸(50mg,0.164mmol)溶解在THF(1.5mL)中。向溶液中添加苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)(72mg,0.164mmol)和三乙胺(0.050mL,0.493mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴添加在0.3mLTHF中的(S)-3-氨基-5-甲基己酸叔丁酯(36mg,0.180mmol)，并且在室溫?cái)嚢璩掷m(xù)1.5h。在真空中蒸發(fā)THF，將水添加到殘留物中并且用CH2Cl2(3x15mL)提取水性層。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，隨后過濾。在真空中蒸發(fā)溶劑。通過硅膠快速色譜法(EtOAc:Hex)純化殘留物，以得到為油的標(biāo)題化合物(61mg,76％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.40Hz,3H),0.73(d,J＝6.78Hz,3H),0.97(d,J＝7.91Hz,6H),1.35-1.44(m,1H),1.47(s,9H),1.56-1.80(m,2H),2.07-2.19(m,1H),2.54(d,J＝5.65Hz,2H),3.63(d,J＝6.15Hz,2H),3.72(s,3H),3.73(s,3H),4.45-4.57(m,1H),6.61(d,J＝8.29Hz,2H),6.69(s,1H),7.19(d,J＝9.42Hz,1H),7.37(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C27H41N3O5計(jì)算值487.30[M]+,實(shí)驗(yàn)值488.7[M+H]+。步驟6：制備(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:將三氟乙酸(0.4mL)逐滴添加到在CH2Cl2(1mL)中的(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸叔丁酯(40mg,0.820mmol)的溶液(1mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌持續(xù)1h。在真空中蒸發(fā)溶劑。向殘留物添加醚/己烷(1:2)，研磨并且過濾，以得到為白色固體的標(biāo)題化合物(36mg,86％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.78Hz,6H),0.97(d,J＝6.22Hz,6H),1.42-1.57(m,1H),1.64-1.84(m,2H),2.02-2.18(m,1H),2.71(d,J＝5.27Hz,2H),3.65(d,J＝7.54Hz,2H),3.74(s,6H),4.41-4.53(m,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.71(s,1H),7.29-7.42(m,2H)。MSm/z:C23H33N3O5計(jì)算值431.24[M]+,實(shí)驗(yàn)值430.5[M-H]+。步驟7：制備(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-氧代-1-(丙基氨基)己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:將(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸(30mg,0.069mmol)溶解在THF(1.5mL)中。向溶液中添加苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)(31mg,0.069mmol)和三乙胺(0.029mL,0.208mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌持續(xù)15分鐘。逐滴添加在0.2mLTHF中的1-丙胺(4.5mg,0.0759mmol)，并且在室溫?cái)嚢璩掷m(xù)2h。在真空中蒸發(fā)THF，將水添加到殘留物中并且用CH2Cl2(3x15mL)提取水性層。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，隨后過濾。在真空中蒸發(fā)溶劑。通過硅膠快速色譜法(EtOAc:Hex)純化殘留物以得到為白色固體的標(biāo)題化合物(25mg,76％)。76％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(dd,J＝6.78,1.88Hz,6H),0.87(t,J＝7.35Hz,3H),0.95(d,J＝6.78Hz,6H),1.40-1.56(m,3H),1.61-1.82(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.54(d,J＝6.03Hz,2H),3.14-3.26(m,2H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.74(s,6H),4.34-4.46(m,1H),6.48-6.57(m,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.08(d,J＝9.04Hz,1H),7.37(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C26H40N4O4計(jì)算值472.62[M]+,實(shí)驗(yàn)值473.9[M+H]+。選擇的化合物的表征71：(S)-2-環(huán)己基-2-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙酸:94％收率；1HNMR(MeOH-d4,300MHz)δ1.11-1.41(m,5H),1.60-1.86(m,5H),1.89-2.04(m,1H),3.60(br.s.,6H),4.57(d,J＝6.03Hz,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.80(s,1H),7.02-7.10(m,2H),7.25-7.38(m,4H)。MSm/z:C26H28FN3O5計(jì)算值481.20[M]+,實(shí)驗(yàn)值482.5[M+H]+。56：(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:81％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.96(t,J＝6.78Hz,6H),1.40-1.51(m,1H),1.62-1.82(m,2H),2.70(d,J＝5.27Hz,2H),3.52(s,3H),3.59(m,3H),4.47-4.60(m,1H),6.50(d,J＝8.67Hz,2H),6.93-7.02(m,2H),7.22-7.35(m,5H)。MSm/z:C25H28FN3O5計(jì)算值469.20[M]+,實(shí)驗(yàn)值470.6[M+H]+。62：(S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)己酸甲酯:57％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.42(s,9H),1.44-1.58(m,4H),1.70-1.87(m,1H),1.90-2.04(m,1H),3.03-3.19(m,2H),3.55(s,3H),3.61(s,3H),3.77(s,3H),4.57(br.s.,1H),4.81-4.88(m,1H),6.51(t,J＝7.54Hz,2H),6.93-7.01(m,2H),7.23-7.33(m,4H),7.41(d,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C30H37FN4O7計(jì)算值584.26[M]+，實(shí)驗(yàn)值585.8[M+H]+。77：(S)-2-(3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸:64％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(d,J＝6.40Hz,6H),1.13-1.35(m,1H),1.46-1.59(m,1H),1.62-1.81(m,1H),2.49(dd,J＝13.94,7.54Hz,1H),2.84(dd,J＝14.32,6.03Hz,1H),3.58(s,6H),4.01-4.19(m,2H),4.51(br.s.,1H),6.50(d,J＝8.29Hz,2H),6.91(s,1H),6.97(t,J＝9.0Hz,2H),7.18-7.40(m,5H)。MSm/z:C27H31FN4O6計(jì)算值526.22[M]+,實(shí)驗(yàn)值525.6[M-H]+。79：(S)-3-(1-環(huán)己基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:92％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.97(d,J＝6.40Hz,6H),1.11-1.32(m,4H),1.43-1.57(m,1H),1.60-1.98(m,8H),2.65-2.79(m,2H),3.59-3.70(m,1H),3.74(s,6H),4.36-4.51(m,1H),6.62(s,1H),6.66(d,J＝7.54Hz,2H),7.22(br.s,1H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C25H35N3O5計(jì)算值457.26[M]+,實(shí)驗(yàn)值456.3[M-H]+。80:(S)-3-(5-(2,6-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:77％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.97(dd,J＝8.10,6.59Hz,6H),1.41-1.53(m,1H),1.63-1.82(m,2H),2.72(d,J＝5.65Hz,2H),4.51-4.62(m,1H),6.96-7.05(m,3H),7.24-7.37(m,6H)。MSm/z:C23H22Cl2FN3O3計(jì)算值477.10[M]+,實(shí)驗(yàn)值476.5[M-H]+。81:(S)-2-(3-(1-環(huán)己基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸:80％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.95(t,J＝6.40Hz,6H),1.09-1.35(m,3H),1.49-1.76(m,5H),1.77-1.95(m,5H),2.48(dd,J＝14.13,7.35Hz,1H),2.86(dd,J＝13.75,6.22Hz,1H),3.61-3.70(m,1H),3.75(s,6H),3.99-4.19(m,2H),4.38-4.52(m,1H),6.63(d,J＝3.01Hz,2H),6.65(s,1H),7.13(d,J＝8.67Hz,1H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H),7.51(t,J＝4.52Hz,1H)。MSm/z:C27H38N4O6計(jì)算值514.28[M]+,實(shí)驗(yàn)值513.5[M-H]+。82:(3S)-3-(5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:85％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.97(t,J＝6.40Hz,6H),1.39-1.55(m,1H),1.61-1.82(m,2H),2.71(d,J＝2.64Hz,2H),3.61(d,J＝6.78Hz,3H),4.46-4.62(m,1H),4.86(dd,J＝12.62,8.10Hz,1H),4.98(dd,J＝12.62,6.22Hz,1H),6.50(d,J＝8.29Hz,2H),6.92(t,J＝9.0,1H),6.98(s,1H),7.07(br.s.,1H),7.03–7.11(m,2H),7.15-7.34(m,7H)。MSm/z:C31H32FN3O5計(jì)算值545.23[M]+,實(shí)驗(yàn)值544.7[M-H]+。93：(S)-2-環(huán)己基-2-(1-環(huán)己基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙酸:87％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.08-1.39(m,8H),1.59-1.73(m,2H),1.74-1.98(m,10H),2.01-2.16(m,1H),3.62-3.70(m,1H),3.73(s,3H),3.75(s,3H),4.50-4.59(m,1H),6.63(d,J＝8.29Hz,2H),6.68(s,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H),7.46(d,J＝7.91Hz,1H)。MSm/z:C26H35N3O5計(jì)算值469.26[M]+,實(shí)驗(yàn)值468.5[M-H]+。94：(S)-3-(1-芐基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:93％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.96(dd,J＝6.40,3.01Hz,6H),1.39-1.58(m,1H),1.62-1.80(m,2H),2.63-2.76(m,2H),3.59(s,3H),3.61(s,3H),4.39-4.51(m,1H),5.09(s,2H),6.53(d,J＝8.29Hz,2H),6.78(s,1H),6.91-6.99(m,2H),7.16-7.24(m,3H),7.33(t,J＝8.48Hz,2H)。MSm/z:C26H31N3O5計(jì)算值465.23[M]+,實(shí)驗(yàn)值464.6[M-H]+。95：(S)-3-(1-(環(huán)己基甲基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:82％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.64-0.80(m,2H),0.97(d,J＝6.40Hz,6H),1.02-1.18(m,3H),1.42-1.64(m,7H),1.65-1.83(m,3H),2.65-2.78(m,2H),3.68(d,J＝7.16Hz,2H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),4.39-4.53(m,1H),6.61-6.65(m,1H),6.62(t,J＝8.48Hz,2H),6.70(s,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,1H)。MSm/z:C26H37N3O5計(jì)算值471.27[M]+,實(shí)驗(yàn)值470.6[M-H]+。96：(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:93％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.96(d,J＝4.90Hz,3H),0.94(d,J＝4.90Hz,3H),1.37-1.50(m,1H),1.62-1.80(m,2H),2.62-2.75(m,2H),3.51(s,3H),3.52(s,3H),4.39-4.53(m,1H),5.25(s,2H),6.50(d,,J＝6.10Hz,1H),6.80(s,1H),7.15(dd,J＝8.48,1.70Hz,1H),7.25-7.37(m,4H),7.39-7.45(m,2H),7.63-7.75(m,3H)。MSm/z:C30H33N3O5計(jì)算值515.24[M]+,實(shí)驗(yàn)值514.6[M-H]+。103:(S)-2-(3-(1-環(huán)己基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸甲酯:90％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.95(d,J＝6.40Hz,6H),1.09-1.35(m,4H),1.34-1.54(m,1H),1.56-1.69(m,2H),1.71-1.98(m,7H),2.61(d,J＝6.40Hz,2H),3.65(s,3H),3.74(s,6H),4.04(d,J＝5.27Hz,2H),4.43-4.55(m,1H),6.59-6.69(m,3H),7.08(t,J＝5.27Hz,1H),7.15(d,J＝9.04Hz,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C28H40N4O6計(jì)算值528.64[M]+,實(shí)驗(yàn)值529.8[M+H]+。125:(S)-3-(1-環(huán)辛基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:94％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.97(d,J＝6.40Hz,6H),1.23-1.45(m,6H),1.48-1.63(m,4H),1.66-1.86(m,5H),2.03-2.19(m,2H),2.72(t,J＝5.46Hz,2H),3.74(s,6H),3.94-4.05(m,1H),4.37-4.49(m,1H),6.63(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.23(s,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C27H39N3O5計(jì)算值485.29[M]+,實(shí)驗(yàn)值484.5[M-H]+。126:(3S)-3-(5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:98％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.98(dd,J＝6.40,1.51Hz,6H),1.10-1.31(m,4H),1.45-1.58(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.71-1.95(m,8H),2.70-2.76(m,2H),3.64-3.72(m,1H),4.36-4.49(m,1H),5.05(s,2H),6.63(dd,J＝8.48,2.45Hz,2H),6.71(s,1H),7.16-7.35(m,7H).。MSm/z:C31H39N3O5計(jì)算值533.29[M]+,實(shí)驗(yàn)值532.6[M-H]+。127:2-((3S)-3-(5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸甲酯:34％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.97(dd,J＝6.22,2.07Hz,6H),1.09-1.31(m,4H),1.42-1.57(m,3H),1.68-1.94(m,6H),2.62(d,J＝6.03Hz,2H),3.65(s,3H),3.66-3.72(m,1H),3.74(s,3H),4.03(t,J＝5.27Hz,2H),4.42-4.55(m,1H),5.05(s,2H),6.63(dd,J＝8.29,3.01Hz,2H),6.68(s,1H),7.07(d,J＝6.03Hz,1H),7.13-7.23(m,3H),7.25-7.39(m,4H)。MSm/z:C34H44N4O6計(jì)算值604.74[M]+,實(shí)驗(yàn)值605.8[M+H]+。128:(S)-2-(3-(1-環(huán)辛基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸甲酯:87％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.96(d,J＝6.78Hz,6H),1.22-1.46(m,6H),1.48-1.56(m,4H),1.65-1.84(m,5H),2.06-2.18(m,2H),2.58-2.64(m,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),3.93-4.02(m,1H),4.04(d,J＝5.65Hz,2H),4.42-4.51(m,1H),6.60-6.67(m,3H),7.06-7.16(m,2H),7.32-7.42(m,1H)。MSm/z:C30H44N4O6計(jì)算值556.33[M]+,實(shí)驗(yàn)值557.9[M+H]+。129:2-((3S)-3-(5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸:82％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.90-1.04(m,6H),1.09-1.38(m,4H),1.52-1.91(m,9H),2.50(ddd,J＝14.32,6.97,2.83Hz,1H),2.78-2.88(m,1H),2.89(s,1H),3.74(d,J＝1.51Hz,4H),3.98-4.24(m,2H),4.46(br.s.,1H),5.05(s,2H),6.41-6.71(m,3H),7.05-7.38(m,7H),7.47(d,J＝3.01Hz,1H)。MSm/z:C33H42N4O6計(jì)算值590.31[M]+,實(shí)驗(yàn)值589.7[M-H]+。130:(S)-2-(3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)乙酸甲酯：69％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(dd,J＝6.78,1.88Hz,6H),0.95(dd,J＝6.40,1.51Hz,6H),1.37-1.51(m,1H),1.61-1.83(m,2H),2.05–2.16(m,1H),2.61(d,J＝5.65Hz,2H),3.63(d,J＝7.16Hz,2H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),4.04(d,J＝5.65Hz,2H),4.42-4.54(m,1H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.68(s,1H),6.99(t,J＝5.09Hz,1H),7.14(d,J＝9.04Hz,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C26H38N4O6計(jì)算值502.28[M]+,實(shí)驗(yàn)值503.9[M+H]+。133:5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-N-((S)-1-(丁基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-甲酰胺:66％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J＝6.35Hz,3H),0.96(dd,J＝6.40,1.88Hz,6H),1.08-1.33(m,5H),1.38-1.53(m,4H),1.63–1.96(m,5H),2.55(d,J＝6.10Hz,2H),3.17-3.29(m,2H),3.62-3.72(m,4H),3.74(s,3H),4.34-4.49(m,1H),5.05(s,2H),6.55-6.66(m,3H),6.68(s,1H),7.08(d,J＝9.42Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.34(m,4H)。MSm/z:C35H48N4O4計(jì)算值588.37[M]+,實(shí)驗(yàn)值589.5[M+H]+。134:5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-N-((S)-5-甲基-1-((噁唑-2-基甲基)氨基)-1-氧代己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:72％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.93–0.99(m,6H),1.12-1.23(m,3H),1.45-1.56(m,1H),1.62-1.72(m,2H),1.73-1.80(m,4H),1.81-1.92(m,4H),2.65-2.72(m,2H),3.74(s,3H),4.43-4.53(m,1H),4.53-4.64(m,2H),5.06(d,J＝3.91Hz,2H),6.61-6.69(m,3H),6.93(s,1H),7.16-7.23(m,3H),7.25-7.36(m,5H),7.45(s,1H)。MSm/z:C35H43N5O5計(jì)算值613.33[M]+,實(shí)驗(yàn)值614.7[M+H]+。136:5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-N-((S)-1-((2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:46％收率；1HNMR(CDCl3,500MHz)δ0.93-0.96(m,3H),0.97(dd,J＝7.32,2.44Hz,3H),1.12-1.30(m,3H),1.40-1.50(m,2H),1.61-1.71(m,1H),1.72-1.82(m,3H),1.83-1.97(m,4H),2.58-2.63(m,2H),2.98(s,3H),2.97(d,J＝8.10,3H),3.66-3.71(m,1H),3.73(s,3H),4.05-4.12(m,2H),4.50-4.58(m,1H),5.05(s,2H),6.61(d,J＝5.10,2H),6.69(s,1H),6.82(br.s.,1H),7.17-7.26(m,2H),7.27-7.34(m,4H),7.38-7.45(m,1H)。MSm/z:C35H47N5O5計(jì)算值617.36[M]+,實(shí)驗(yàn)值616.7[M-H]+。138：3-((3S)-3-(5-(2-(芐氧基)-6-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酰氨基)丙酸乙酯:65％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.95(d,J＝6.78Hz,6H),1.10-1.33(m,4H),1.08-1.18(m,2H),1.24(t,J＝7.16Hz,3H),1.39-1.53(m,1H),1.62-1.81(m,4H),1.82-1.97(m,2H),2.46-2.58(m,3H),3.44-3.61(m,3H),3.63-3.75(m,1H),3.73(s,3H),4.05-4.16(m,2H),4.34-4.49(m,1H),5.05(s,2H),6.63(dd,J＝8.48,1.32Hz,1H),6.68(s,1H),6.76(d,J＝6.03Hz,1H),7.10-7.24(m,3H),7.24-7.42(m,5H)。MSm/z:C36H48N4O6計(jì)算值632.36[M]+,實(shí)驗(yàn)值631.6[M-H]+。140:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-((噁唑-2-基甲基)氨基)-1-氧代己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:36％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(d,J＝6.78Hz,6H),0.95(d,J＝6.40Hz,6H),1.40-1.53(m,1H),1.61-1.84(m,2H),2.02-2.18(m,1H),2.64(d,J＝6.03Hz,2H),3.62(d,J＝7.54Hz,2H),3.74(s,6H),4.41-4.50(m,1H),4.55-4.63(m,2H),6.63(d,J＝8.29Hz,2H),6.66(s,1H),7.00(s,1H),7.14(d,J＝7.91Hz,2H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H),7.49(s,1H)。MSm/z:C27H37N5O5計(jì)算值511.28[M]+,實(shí)驗(yàn)值512.3[M+H]+。141:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:61％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.78Hz,6H),0.94(d,J＝6.40Hz,6H),1.37-1.51(m,1H),1.60-1.82(m,2H),2.07-2.20(m,1H),2.54(d,J＝6.03Hz,2H),2.80(d,J＝4.90Hz,3H),3.63(d,J＝7.16Hz,2H),3.74(s,6H),4.34-4.49(m,1H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.68(s,2H),7.07(d,J＝9.42Hz,1H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C24H36N4O4計(jì)算值444.27[M]+,實(shí)驗(yàn)值445.5[M+H]+。142:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-((2-羥乙基)氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:61％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.75(d,J＝6.78Hz,3H),0.74(d,J＝6.78Hz,3H),0.96(d,J＝6.40Hz,6H),1.38-1.50(m,1H),1.60-1.83(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.45-2.68(m,3H),3.21-3.31(m,1H),3.47-3.62(m,2H),3.64(dd,J＝7.16,1.51Hz,2H),3.74(s,6H),4.43-4.57(m,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.68(s,1H),6.88-7.11(m,2H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C25H38N4O5計(jì)算值474.38[M]+,實(shí)驗(yàn)值475.7[M+H]+。143:(S)-N-(1-(丁基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:71％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(dd,J＝6.78,2.26Hz,6H),0.87(t,J＝7.16Hz,3H),0.94(d,J＝6.40Hz,6H),1.22-1.36(m,2H),1.41-1.53(m,3H),1.60-1.81(m,2H),2.07-2.19(m,1H),2.54(d,J＝6.03Hz,2H),3.19-3.28(m,2H),3.63(d,J＝7.16Hz,2H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),4.34-4.46(m,1H),6.51(br.s.,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.06(d,J＝8.67Hz,1H),7.37(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C27H42N4O4計(jì)算值486.65[M]+,實(shí)驗(yàn)值487.6[M+H]+。150:(S)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:67％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(d,J＝6.78Hz,6H),0.97(d,J＝6.40Hz,6H),1.46-1.55(m,1H),1.62-1.84(m,2H),1.98-2.11(m,1H),2.08(s,3H),2.64-2.79(m,2H),3.61(d,J＝7.54Hz,2H),3.75(s,6H),4.33-4.49(m,1H),6.63(d,J＝8.29Hz,2H),7.30(d,J＝8.29Hz,1H),7.39(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C24H35N3O5計(jì)算值445.26[M]+,實(shí)驗(yàn)值444.7[M-H]+。151:(S)-N-(1-(丁基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺:80％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(dd,J＝6.78,3.39Hz,6H),0.86(t,J＝7.16Hz,3H),0.95(d,J＝6.78Hz,6H),1.24-1.36(m,3H),1.40-1.52(m,2H),1.60-1.69(m,1H),1.69-1.83(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.08(s,3H),2.54(d,J＝6.40Hz,2H),3.15-3.33(m,2H),3.59(d,J＝7.16Hz,2H),3.74(s,6H),4.35-4.47(m,1H),6.62-6.74(m,3H),7.04(d,J＝9.04Hz,1H),7.39(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C28H44N4O4計(jì)算值500.34[M]+,實(shí)驗(yàn)值501.8[M+H]+。154:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-(己基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:64％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.40Hz,6H),0.85(t,J＝7.35Hz,3H),0.94(d,J＝6.78Hz,6H),1.21-1.34(m,6H),1.40-1.54(m,3H),1.61-1.82(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.53(d,J＝6.03Hz,2H),3.18-3.27(m,2H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.74(s,6H),4.35-4.45(m,1H),6.54(br.s.,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.09(d,J＝9.04Hz,1H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C29H46N4O4計(jì)算值514.35[M]+,實(shí)驗(yàn)值515.6[M+H]+。155:(S)-N-(1-((環(huán)己基甲基)氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:71％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.75(d,J＝3.77Hz,3H),0.72(d,J＝3.39Hz,3H),0.80-0.92(m,2H),0.94(d,J＝6.40Hz,6H),1.05-1.27(m,4H),1.38-1.54(m,3H),1.62-1.79(m,5H),2.06-2.19(m,1H),2.55(d,J＝6.03Hz,2H),3.01-3.16(m,2H),3.63(d,J＝7.16Hz,2H),3.72(s,3H),3.74(s,3H),4.37-4.47(m,1H),6.53-6.73(m,4H),7.07(d,J＝8.67Hz,1H),7.37(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C30H46N4O4計(jì)算值526.35[M]+,實(shí)驗(yàn)值527.5[M+H]+。156:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-氧代-1-(戊基氨基)己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:83％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(dd,J＝6.78,1.13Hz,6H),0.86(t,J＝7.35Hz,3H),0.94(d,J＝6.40Hz,6H),1.21-1.35(m,4H),1.39-1.53(m,3H),1.62-1.83(m,2H),2.04-2.20(m,1H),2.53(d,J＝6.03Hz,2H),3.19-3.26(m,2H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),4.34-4.48(m,1H),6.55(br.s.,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.08(d,J＝8.67Hz,1H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C28H44N4O4計(jì)算值500.67[M]+,實(shí)驗(yàn)值501.8[M+H]+。158：(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:72％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.78Hz,6H),0.95(dd,J＝6.40,1.51Hz,6H),1.46-1.57(m,1H),1.67-1.82(m,2H),2.05-2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.32-2.55(m,4H),2.89(dd,J＝14.51,3.96Hz,1H),3.45-3.60(m,3H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.73(s,6H),3.68-3.80(m,2H),4.32-4.44(m,1H),6.62(d,J＝8.29Hz,2H),6.67(s,1H),7.18(d,J＝8.67Hz,1H),7.37(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C28H43N5O4計(jì)算值513.33[M]+,實(shí)驗(yàn)值514.5[M+H]+。159:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-N-(5-甲基-1-氧代-1-((3-苯丙基)氨基)己-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺:68％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(dd,J＝6.78,1.13Hz,6H),0.95(d,J＝6.40Hz,6H),1.40-1.52(m,1H),1.61-1.75(m,1H),1.76-1.88(m,3H),2.05-2.18(m,1H),2.52(d,J＝6.03Hz,2H),2.62(t,J＝7.15Hz,2H),3.24-3.30(m,2H),3.62(d,J＝7.16Hz,2H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),4.35-4.48(m,1H),6.61(dd,J＝8.29,1.51Hz,2H),6.65-6.71(m,1H),6.68(s,1H),7.07(d,J＝9.04Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),7.21-7.24(m,2H),7.37(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:計(jì)算值C32H44N4O4548.34[M]+,實(shí)驗(yàn)值549.6[M+H]+。160:(S)-N-(1-(芐基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:66％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.78Hz,6H),0.94(d,J＝6.40Hz,6H),1.37-1.52(m,1H),1.63-1.80(m,2H),2.03-2.19(m,1H),2.60(d,J＝6.40Hz,2H),3.64(d,J＝7.54Hz,2H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.37-4.51(m,3H),6.62(s,1H),6.65(d,J＝6.40Hz,2H),7.11(d,J＝9.04Hz,1H),7.17-7.25(m,6H),7.38(t,J＝8.29Hz,1H)。MSm/z:C30H40N4O4計(jì)算值520.30[M]+,實(shí)驗(yàn)值521.6[M+H]+。161:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-(乙氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:69％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(d,J＝6.78Hz,6H),0.95(d,J＝6.40Hz,6H),1.10(t,J＝7.35Hz,3H),1.40-1.51(m,1H),1.60-1.82(m,2H),2.08-2.19(m,1H),2.53(d,J＝6.03Hz,2H),3.23-3.32(quin,J＝6.78Hz,2H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.74(s,6H),4.34-4.46(m,1H),6.50(br.s.,1H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.68(s,1H),7.07(d,J＝9.04Hz,1H),7.37(t,J＝8.48Hz,1H)。MSm/z:C25H38N4O4計(jì)算值458.29[M]+,實(shí)驗(yàn)值459.5[M+H]+。163:(S)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:10％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(dd,J＝6.78,1.88Hz,6H),0.97(d,J＝6.40Hz,6H),1.46-1.55(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.73-1.84(m,1H),2.06-2.18(m,1H),2.72(d,J＝5.65Hz,2H),3.63(d,J＝7.54Hz,2H),3.73(s,3H),3.75(s,3H),4.43-4.59(m,1H),6.62(dd,J＝8.29,1.51Hz,2H),6.72(s,1H),6.97(t,J＝8.85Hz,2H),7.05(d,J＝8.67Hz,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H),7.58(dd,J＝9.04,4.90Hz,2H),9.11(s,1H)。MSm/z:C29H37FN4O4計(jì)算值524.28[M]+，實(shí)驗(yàn)值525.6[M+H]+。165:(S)-3-(5-(2,6-二氯苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基己酸:71％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(d,J＝6.40Hz,6H),0.98(dd,J＝6.22,3.20Hz,6H),1.45-1.56(m,1H),1.65-1.82(m,2H),2.08-2.22(m,1H),2.73(d,J＝5.27Hz,2H),3.67(d,J＝7.54Hz,2H),4.45-4.56(m,1H),6.81(s,1H),7.22-7.24(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.43(s,1H),7.45(d,J＝1.88Hz,1H)。MSm/z:C21H27Cl2N3O3計(jì)算值439.14[M]+,實(shí)驗(yàn)值440.3[M+H]+。166:(S)-N-(1-(丁基氨基)-5-甲基-1-氧代己-3-基)-5-(2,6-二氯苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:85％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(d,J＝6.40Hz,6H),0.87(t,J＝7.35Hz,3H),0.96(dd,J＝6.40,2.26Hz,6H),1.23-1.37(m,2H),1.40-1.51(m,3H),1.64-1.79(m,2H),2.12-2.23(m,1H),2.48-2.62(m,2H),3.24(q,J＝6.66Hz,2H),3.66(d,J＝7.54Hz,2H),4.35-4.48(m,1H),6.31(br.s.,1H),6.78(s,1H),7.19(d,J＝9.04Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.41-7.49(m,2H)。MSm/z:C25H36Cl2N4O2計(jì)算值494.22[M]+,實(shí)驗(yàn)值495.4[M+H]+。169:(S)-2-環(huán)己基-2-(5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙酸:94％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.76(d,J＝6.78Hz,3H),0.74(d,J＝6.78Hz,3H),1.09-1.39(m,6H),1.63-1.91(m,5H),1.99-2.19(m,2H),3.69(dd,J＝7.16,3.01Hz,2H),3.73(s,3H),3.75(s,3H),4.55-4.64(m,1H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.72(s,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H),7.43(d,J＝8.67Hz,1H)。MSm/z:C24H33N3O5計(jì)算值443.24[M]+,實(shí)驗(yàn)值442.7[M-H]+。170:(S)-N-(2-(丁基氨基)-1-環(huán)己基-2-氧代乙基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-1-異丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺:65％收率；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.75(t,J＝6.78Hz,6H),0.91(t,J＝7.35Hz,3H),1.02-1.19(m,3H),1.20-1.40(m,5H),1.44-1.54(m,2H),1.68-1.90(m,4H),1.93-2.08(m,1H),2.10-2.21(m,1H),3.19-3.34(m,2H),3.58-3.67(m,2H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),4.29-4.36(m,1H),6.06-6.10(m,1H),6.62(d,J＝8.67Hz,2H),6.68(s,1H),7.29-7.42(m,2H)。MSm/z:C28H42N4O4計(jì)算值498.32[M]+,實(shí)驗(yàn)值499.9[M+H]+。NTRC-1(EC50＝～4μM)表1.6.2.化合物的愛帕琳肽激動劑活性的表征使用Giddings等(Giddings等,2010IntJHighThroScreen1:39-47，其內(nèi)容通過引用以其整體被并入本文)描述的方法，研究了以上化合物作為愛帕琳肽激動劑的體外活性。使用Giddings等中描述的方法和愛帕琳肽-13作為陽性對照，以下編號的化合物具有<10μM的激動劑活性(EC50)：34、56、65、67、70、71、77、79、81、82、86、93、95、103、118、126、127、129、130、132、133、134、136、137、138、140、141、142、143、153、154、155、156、157、161、162、163、164、167、168、169、171、172、173、174、175、176、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、198、204、205、212、213、214、215、217、218、219、220、225、226、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、245、247、249、251、252、253、256、257、258、259、263和265?；谌芜\(yùn)行，198號化合物具有53nM的平均活性。6.3化合物的體內(nèi)降血壓活性使用C57BL/6小鼠和Tatemoto等描述的程序測定了化合物的血壓活性。新型肽，愛帕琳肽經(jīng)由一氧化氮依賴的機(jī)制降低血壓。RegulPept.2001；99:87-92。使用以上描述的體外測定合成和表征化合物。引用愛帕琳肽施用之后發(fā)生血壓下降的研究已被公布。愛帕琳肽-13被用作陽性對照。缺乏APJ的敲除C57BL/6小鼠具有心血管缺陷。陽性對照化合物愛帕琳肽-13的序列在嚙齒動物和人類之間相同。Charo等AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2009Nov297(5):H1904-13；Carpene等JPhysiolBiochem.2007Dec；63(4):359-73。文獻(xiàn)中已報(bào)道了在這些小鼠物種中的血壓測定。Tiemann等AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003Feb；284(2):H464-74。在研究的第一天，11只動物用愛帕琳肽-13處理，11只僅用媒介物，且11只作為假性對照。后兩組被用于確定單獨(dú)的媒介物或注射對血壓(BP)的效果(如果有的話)。實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行：限制動物，并且進(jìn)行基線測定持續(xù)5分鐘。注射動物并且立即監(jiān)測持續(xù)15分鐘。測試劑的效果在該時間內(nèi)應(yīng)該是明顯的。Tatemoto等報(bào)道愛帕琳肽-13的效果在數(shù)分鐘內(nèi)是明顯的。Tatemoto等2001。給藥后，使用KentScientificCODA非侵入性血壓系統(tǒng)，立即記錄每只動物的血壓(舒張壓、收縮壓和平均血壓)和心率持續(xù)多達(dá)15分鐘。愛帕琳肽-13對照動物通過IP注射給藥，以在注射級水中制備的10nmol/kg(5mL/kg給藥體積)的愛帕琳肽-13作為陽性對照。在第2-5天，在增加的劑量中使用類似的方案。每天在三個組，每組11只的動物被隨機(jī)化，以通過IP注射接受兩種實(shí)驗(yàn)化合物中的任一種。每天被隨機(jī)分配到任意化合物處理組的22只動物，通過IP注射以劑量遞增方式以1、3、10和30mg/kg的給藥水平用化合物143或173連續(xù)4天給藥。在5天給藥時期的終點(diǎn)，將所有動物人道安樂死。0.4nmol/kg的愛帕琳肽-13使血壓降低～10％。下面的表3示出本文描述的化合物以劑量遞增方式降低血壓。在最高劑量，化合物使血壓平均降低9％。表2給藥方案施用途徑IP(腹膜內(nèi)的)劑量：濃度0.2、0.6、2和6mg/mL給藥體積，ml/kg5mL/kg劑量，ml/kg1、3、10和30mg/kg媒介物在芝麻油中的20％二甲基乙酰胺施用頻率：一天一次給藥期間的天數(shù)：1(基線和陽性對照)+4(測試)表3體內(nèi)血壓結(jié)果應(yīng)理解，盡管已經(jīng)結(jié)合其詳述描述了本公開內(nèi)容，前述描述意欲舉例說明本公開內(nèi)容，并非限制本公開內(nèi)容的范圍。本公開內(nèi)容的其他方面、優(yōu)勢和修改在下面列出的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本說明書中引用的全部出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，如同每個單獨(dú)出版物或?qū)＠暾埍痪唧w和單獨(dú)地指明通過引用并入。權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種由式I表示的化合物：或藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或前藥的鹽，其中，R1由下式表示：每個A獨(dú)立地是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、鹵素、羥基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8獨(dú)立地是烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或雜芳基；或R7和R8一起組成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代；n為1、2、3、4或5；每個x獨(dú)立地是0-8；R2存在或不存在，并且如果存在，是C1-8烷基、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R3存在或不存在，如果R2存在則R3不存在，并且如果R3存在，R3是C1-8烷基、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或C3-8環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地是金剛烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基雜芳基、C1-8烷基咪唑基、C1-8烷基吲哚基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；或R4和R5一起組成4-8元環(huán)，所述4-8元環(huán)可以被一個或更多個雜原子取代或選自包含R6的基團(tuán)；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8環(huán)烷基、H、雜芳基、或羥基；每個y獨(dú)立地是1-8；且Z是H2或＝O。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是4；每個A獨(dú)立地是C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基或鹵素；R2是C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基或鹵素；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基或氟；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(C5-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；且y是1-3。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中n是4；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基或氟；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(C5-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；且y是1-3。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是2；每個A獨(dú)立地是C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基；R2是C1-8烷基或C3-8環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中n是2；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中n是2；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(C5-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是C1-4烷基或H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中n是2；每個A獨(dú)立地是C1烷氧基、C1烷氧基芳基；R2是C4烷基或C6環(huán)烷基；R4是C1-4烷基、C1-4烷基(芳基)、C1-4烷基(C5-8環(huán)烷基)或-CO2R9；R5是-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6是H；R8是H；R9是C1-8烷基、H或是噁唑的雜芳基；x是1-4；y是1-3；且Z是＝O。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4、R5或R6是C1-8烷基雜芳基，且所述C1-8烷基雜芳基是C1-8烷基四唑。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有如表1中列出的以下化合物中的任一種的結(jié)構(gòu)：34、34P、56、65、67、70、71、77、79、81、82、86、93、95、103、118、126、127、129、130、132、133、134、136、137、138、140、141、142、143、153、154、155、156、157、161、162、163、164、167、168、169、171、172、173、174、175、176、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、198、204、205、212、213、214、215、217、218、219、220、225、226、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、245、247、249、251、252、253、256、257、258、259、263和265。12.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1-11所述的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述治療有效量是對于降低血壓有效的量。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述治療有效量是對于治療哮喘、心肌病、糖尿病、血脂障礙、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥、先兆子癇或腎功能不全有效的量。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述高血壓是肺動脈高血壓。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物誘導(dǎo)的肝病或病毒誘導(dǎo)的肝病。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述腎功能不全是多囊性腎病。18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述治療有效量是治療靜脈相關(guān)的紊亂有效的量。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述治療有效量是治療血管瘤、靜脈機(jī)能不全、淤滯或血栓有效的量。20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述治療有效量是降低HIV相關(guān)的神經(jīng)退行性變的可能性有效的量。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于愛帕琳肽受體(APJ)相關(guān)的紊亂的治療中的用途。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述愛帕琳肽受體(APJ)相關(guān)的紊亂是：哮喘、心肌病、糖尿病、血脂障礙、高血壓、炎癥、肝病、代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病、肥胖癥、先兆子癇或腎功能不全。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述高血壓是肺動脈高血壓。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物誘導(dǎo)的肝病或病毒誘導(dǎo)的肝病。25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述腎功能不全是多囊性腎病。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，還包含用于所述愛帕琳肽受體(APJ)相關(guān)的紊亂的治療的α阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β阻斷劑、鈣通道阻斷劑或利尿劑。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于在靜脈相關(guān)的紊亂的治療中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述靜脈相關(guān)的紊亂是血管瘤、靜脈機(jī)能不全、淤滯或血栓。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于在降低HIV相關(guān)的神經(jīng)退行性變的可能性的治療中的用途。當(dāng)前第1頁1 2 3