本發(fā)明涉及用于合成2,3,4,5,6,7-取代的茚類的工藝，所述2,3,4,5,6,7-取代的茚類是對于形成某些柄型金屬茂(ansa-metallocene)催化劑有用的前體。

發(fā)明背景

熟知的是，乙烯(以及通常地，α-烯烴類)在低壓或中壓下在某些過渡金屬催化劑的存在下可以容易地聚合。這些催化劑通常被稱為齊格勒-納塔型催化劑(Ziegler-Natta type catalyst)。

催化乙烯(以及通常地，α-烯烴類)的聚合的這些齊格勒-納塔型催化劑中的特別的組包括鋁氧烷活化劑和金屬茂過渡金屬催化劑。金屬茂包括在兩個(gè)η⁵-環(huán)戊二烯基型配體之間結(jié)合的金屬。通常，η⁵-環(huán)戊二烯基型配體選自η⁵-環(huán)戊二烯基、η⁵-茚基以及η⁵-芴基。

還熟知的是，這些η⁵-環(huán)戊二烯基型配體可以以無數(shù)種方式被改性。一種特別的改性包括在兩個(gè)環(huán)戊二烯基環(huán)之間引入連接基以形成柄型金屬茂。

WO2011/051705描述了當(dāng)用于聚乙烯的聚合時(shí)，展示特別地高的催化性能的某些柄型金屬茂催化劑。WO2011/051705中描述的催化劑包括在兩個(gè)相互連接的茚基部分之間結(jié)合的金屬原子。茚基部分在每個(gè)茚基部分的2位、3位、4位、5位、6位和7位具有取代基，并且連接基(例如-CH₂-CH₂-)將各茚基部分的1-位連接在一起。

在此類柄型金屬茂催化劑的合成中，首先形成期望的2,3,4,5,6,7-取代的茚前體并且然后通過插入將兩個(gè)茚基部分的1-位連接在一起的連接基來使兩個(gè)茚基部分交聯(lián)。然后，產(chǎn)生的連接的雙(2,3,4,5,6,7-取代的茚基)配體與期望的金屬絡(luò)合以形成柄型金屬茂催化劑。

作為此合成程序的部分，對于用于形成期望的2,3,4,5,6,7-取代的茚前體的簡單的、有效的且可縮放的工藝存在需求。

O’Hare等人(Organometallics 1992,11,48)描述了用于形成七甲基茚的工藝，所述七甲基茚作為用于形成某些金屬茂催化劑[也就是，雙(七甲基茚基)鐵(II)、雙(七甲基茚基)-六氟磷酸鐵(III)、雙(七甲基茚基)六氟磷酸鈷(III)以及雙(七甲基茚基)鈷(II)]的前體。

由O’Hare等人描述的工藝包括若干不同的反應(yīng)步驟。第一步包括使惕各酸與亞硫酰氯在回流下反應(yīng)持續(xù)5小時(shí)。將過量的亞硫酰氯在78℃下蒸發(fā)掉。然后將產(chǎn)物在減壓下(10mmHg,大約37℃)蒸餾以給出95％收率的無色液體(惕各酰氯(tigloyl chloride))。在隨后的步驟中，將AlCl₃的混合物在CS₂中在-5℃下攪拌并且經(jīng)過1小時(shí)的時(shí)間段緩慢地添加1,2,3,4-四甲基苯和惕各酰氯的混合物。在添加之后，混合物變成紅棕色并且添加固體CS₂。將混合物加溫至室溫并且攪拌過夜。然后，將混合物加熱至50℃持續(xù)2小時(shí)并且然后傾入到冰和濃HCl的混合物中，之后，用二乙醚萃取并且經(jīng)CaCl₂干燥醚層。在蒸餾之后，獲得深棕色粗制液體，其在減壓下進(jìn)一步地被蒸餾以給出85％收率的黃色油狀液體(2,3,4,5,6,7-六甲基二氫茚-1-酮酮)。在另外的步驟中，使該酮與LiMe反應(yīng)以形成七甲基茚。

盡管上文描述的工藝使形成期望的茚產(chǎn)物成為可能，然而對于形成可以被用于形成柄型金屬茂催化劑(例如WO2011/051705中描述的那些)的特別的2,3,4,5,6,7-取代的茚類的改進(jìn)的方法仍存在需求。特別地，對于簡單的、有效的、提供良好的產(chǎn)物純度并且適合于放大(scale-up)的改進(jìn)的合成方法存在需求。

發(fā)明概述

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供用于制備以下示出的式I的化合物的工藝：

其中R₁和R₂各自是(1-10C)烷基；

并且其中該工藝包括以下步驟：

(i)使式A的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的；

與氯化劑或溴化劑反應(yīng)以形成式B的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的并且X是氯或溴；

以及然后將1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑添加至反應(yīng)混合物以與化合物B反應(yīng)，以形成式C的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的；

(ii)使式C的化合物與氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的溶液反應(yīng)以使酮還原成對應(yīng)的醇，并且然后通過將脫水劑添加至反應(yīng)混合物以形成式I的化合物，也就是使醇脫水。

上文定義的工藝的步驟(i)是“一鍋”步驟(“one-pot”step)。因此,當(dāng)步驟(i)中陳述將1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑添加至反應(yīng)混合物以與化合物B反應(yīng)，以形成式C的化合物時(shí)，其意指將1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑直接地添加至包含式B的化合物的反應(yīng)混合物。在添加1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑之前，分離式B的化合物是不必要的。

合適地，步驟(ii)也是“一鍋”反應(yīng)，其中通過使式C的酮還原而形成的醇的脫水通過將脫水劑直接地添加至包含醇(還原的酮)的反應(yīng)混合物來促進(jìn)。在添加脫水劑之前，分離醇(還原的酮)是不必要的。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供用于制備如上文定義的式C的化合物的工藝，

其中該工藝包括以下步驟：

(i)使式A的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的；

與氯化劑或溴化劑反應(yīng)以形成式B的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的并且X是氯或溴；

以及然后將1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑添加至反應(yīng)混合物以與化合物B反應(yīng)，以形成式C的化合物：

其中R₁和R₂各自是如上文所定義的。

根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供形成如本文定義的式I的化合物的工藝，所述工藝包括使如本文定義的式C的化合物與氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的溶液反應(yīng)以使酮還原成對應(yīng)的醇并且然后使醇脫水以形成如本文定義的式I的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供用于形成式II的化合物的工藝

其中

R₁、R₂是如本文所定義的；并且

L是：式-[C(R^xR^y)]_n-的橋接基團(tuán)，其中n是1、2或3并且R^x和R^y各自獨(dú)立地是氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-6C)烷氧基；或基團(tuán)–SiR_aR_b，其中R_a和R_b各自獨(dú)立地選自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基或苯基；

其中該工藝包括：

(i)通過如本文定義的工藝，形成式I的化合物；

(ii)使式I的化合物與下式的有機(jī)鋰化合物、有機(jī)鈉化合物或有機(jī)鉀化合物反應(yīng)：

MQ

其中M是鋰、鈉、或鉀并且Q是(1-6C)烷基或芳基；

以形成以下示出的式D的化合物：

(iii)使兩當(dāng)量的上文示出的式D的化合物與一當(dāng)量的具有以下示出的式E的化合物反應(yīng)：

Z₁-L-Z₂

(E)

其中L是如前文所定義的并且Z₁和Z₂是合適的離去基團(tuán)(例如鹵素(例如氯或溴))，以形成式II的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供用于形成式III的化合物的工藝

其中R₁、R₂和L是如本文所定義的；

X是鋯、鉿或鈦；

Y選自鹵素、氫負(fù)離子、膦酸化或磺酸化的陰離子、或任選地被鹵素、硝基、氨基、苯基、(1-6C)烷氧基、或Si[(1-4C)烷基]₃取代的(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基或芳氧基。

其中該工藝包括：

(i)通過在上文本發(fā)明的第四方面中定義的工藝，形成式II的化合物；

(ii)使式II的化合物與下式的化合物反應(yīng)：

X(Y)₂(Z₃)₂

其中X和Y是如上文所定義的并且Z₃是合適的離去基團(tuán)(例如氯)。

本發(fā)明還涉及通過本文定義的工藝中的任一個(gè)可獲得的、獲得的、或直接地獲得的如本文定義的式I、式II或式III的化合物。

在從屬權(quán)利要求中公開優(yōu)選的實(shí)施方案。

發(fā)明詳述

定義

烷基

如本文所使用的術(shù)語“烷基”包括提到的典型地具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基部分。此術(shù)語包括提到的諸如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基及類似基團(tuán)的基團(tuán)。特別地，烷基可以具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子。

烯基

如本文所使用的術(shù)語“烯基”包括提到的典型地具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烯基部分。該術(shù)語包括提到的包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)碳碳雙鍵(C＝C)的烯基部分。此術(shù)語包括提到的諸如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基(propenyl)(烯丙基(allyl))、丁烯基、戊烯基以及己烯基的基團(tuán)，以及其順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體兩者。

炔基

如本文所使用的術(shù)語“炔基”包括提到的典型地具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的炔基部分。該術(shù)語包括提到的包含1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)碳碳三鍵(C≡C)的炔基部分。此術(shù)語包括提到的諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基的基團(tuán)。

烷氧基

如本文所使用的術(shù)語“烷氧基”包括提到的-O-烷基，其中烷基是直鏈的或支鏈并且包含1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子。在一類實(shí)施方案中，烷氧基具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)碳原子。此術(shù)語包括提到的諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及類似基團(tuán)的基團(tuán)。

芳基

如本文所使用的術(shù)語“芳基”包括提到的包含6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或10個(gè)環(huán)碳原子的芳香族環(huán)體系。芳基常常是苯基，但可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)體系，環(huán)中的至少一個(gè)是芳香族的。此術(shù)語包括提到的諸如苯基、萘基及類似基團(tuán)的基團(tuán)。

鹵素

如本文所使用的術(shù)語“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”包括提到的F、Cl、Br或I。特別地，鹵素可以是F或Cl，其中Cl是更常見的。

被取代的

如本文所使用的關(guān)于部分的術(shù)語“被取代的”意指在所述部分中的氫原子中的一個(gè)或更多個(gè)，特別地多達(dá)5個(gè)，更特別地1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)，彼此獨(dú)立地被對應(yīng)數(shù)目的所描述的取代基替代。如本文所使用的術(shù)語“任選地被取代的”意指被取代的或未被取代的。

當(dāng)然，將理解的是，取代基僅僅在其化學(xué)上是可能的位置處，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判斷(實(shí)驗(yàn)地或理論地)特定的取代是否是可能的，而沒有不恰當(dāng)?shù)呐?。例如，如果結(jié)合至具有不飽和(例如烯屬)鍵的碳原子，那么具有游離氫的氨基或羥基可以是不穩(wěn)定的。另外，當(dāng)然將理解的是，本文描述的取代基可以自身被任何取代基取代，服從如技術(shù)人員所理解的前面提及的對合適的取代的限制。

式I、式II和式III的化合物

如上文所指示的，本發(fā)明涉及通過本文定義的工藝制備式I、式II和式III的化合物。

在本文定義的式I、式II和式III的化合物中，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自(1-10C)烷基。合適地，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自(1-3C)烷基。在實(shí)施方案中，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自(1-2C)烷基。在特定的實(shí)施方案中，R₁和R₂兩者均是甲基。

合適地，R_a和R_b各自獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。甚至更合適地，R_a和R_b各自獨(dú)立地選自甲基、丙基以及烯丙基。最合適當(dāng)?shù)?，R_a和R_b兩者均是甲基。

在實(shí)施方案中，L是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或基團(tuán)–SiR_aR_b，其中R_a和R_b各自獨(dú)立地選自甲基、丙基和烯丙基。

在實(shí)施方案中，L是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或基團(tuán)–SiR_aR_b，其中R_a和R_b各自獨(dú)立地選自甲基和烯丙基。

在實(shí)施方案中，L是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或基團(tuán)–SiMe₂或–Si(Me)(烯丙基)。

在特定的實(shí)施方案中，L是-CH₂-CH₂-、或基團(tuán)–SiMe₂或–Si(Me)(烯丙基)。

在特定的實(shí)施方案中，L是-CH₂-CH₂-、或–SiMe₂。

在實(shí)施方案中，X是鋯或鉿。

在特定的實(shí)施方案中，X是鋯。

在特定的實(shí)施方案中，X是鉿。

在實(shí)施方案中，每個(gè)Y基團(tuán)是相同的。

在實(shí)施方案中，Y選自鹵素、(1-6C)烷基或苯基，其中烷基或苯基任選地被鹵素、硝基、氨基、苯基、(1-6C)烷氧基、或Si[(1-4C)烷基]₃取代。

在實(shí)施方案中，Y選自鹵素或(1-6C)烷基，所述烷基任選地被鹵素、硝基、氨基、苯基、(1-6C)烷氧基、或Si[(1-4C)烷基]₃取代。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自鹵素或(1-6C)烷基，所述烷基任選地被鹵素、苯基、或Si[(1-2C)烷基]₃取代。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自氯、溴、或(1-4C)烷基，所述烷基任選地被鹵素、苯基、或Si[Me]₃取代。

在特定的實(shí)施方案中，Y選自氯或(1-4C)烷基，所述烷基任選地被苯基或Si[Me]₃取代。

在另外的實(shí)施方案中，Y是氯、溴或甲基。

在另外的實(shí)施方案中，Y是氯或溴。

在另外的實(shí)施方案中，Y是氯。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是甲基。

在特定的實(shí)施方案中，R₁和R₂兩者均是甲基；L是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或基團(tuán)–SiR_aR_b，其中R_a和R_b各自獨(dú)立地選自甲基、丙基以及烯丙基；X是鋯或鉿；并且Y選自氯、溴、或(1-4C)烷基，所述烷基任選地被鹵素、苯基或Si[Me]₃取代。

在特定的實(shí)施方案中，R₁和R₂兩者均是甲基；L是-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或基團(tuán)–SiR_aR_b，其中R_a和R_b各自獨(dú)立地選自甲基和烯丙基；X是鋯或鉿；并且Y選自氯、溴、或(1-4C)烷基。

用于產(chǎn)生式I的化合物的工藝

如前文所描述的，本發(fā)明提供用于制備以下示出的式I的化合物的工藝：

所述工藝包括上文定義的步驟(i)和步驟(ii)。

本發(fā)明的工藝提供許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。首先，用于本發(fā)明的第一方面的本文定義的工藝的步驟(i)和步驟(ii)兩者均是獨(dú)立的“一鍋”步驟。當(dāng)相比于現(xiàn)有技術(shù)中描述的合成方法時(shí)，這提供更簡易的工藝。其還提供一些另外的優(yōu)點(diǎn)。

例如當(dāng)與由O’Hare等人(Organometallics 1992,11,48)描述的工藝比較時(shí)，本發(fā)明的工藝的步驟(i)具有以下優(yōu)點(diǎn)：

·可以減少反應(yīng)時(shí)間和溫度，從而使得反應(yīng)是更有成本效益的并且更適合用于放大。

·取消對蒸餾的需要，蒸餾是耗時(shí)的且能源密集型的。

·該工藝可以使用不同于O’Hare等人方法中使用的SOCl₂的氯化劑(例如比如草酰氯)，SOCl₂可以是有害的，因?yàn)槠湟饑?yán)重?zé)齻?/p>

.·還可以避免CS₂的使用，CS₂是可燃的、有毒的且具有非常低的閃點(diǎn)。

·反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，如果期望這樣的話。

·本發(fā)明的工藝還使酮(即式C的化合物)能夠以高的收率和改進(jìn)的純度(在本文描述的實(shí)施例中，以96％收率獲得六甲基茚酮(Ind^#＝O))被產(chǎn)生。

此外，該工藝的總收率是高的(在本文提供的實(shí)施例中，94％)并且產(chǎn)物的純度也是高的。

在步驟(ii)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的使用減少用于使酮還原的反應(yīng)時(shí)間。此外，用于使還原的酮脫水以形成式I的化合物所需的時(shí)間也通過本發(fā)明的工藝中采用的“一鍋”步驟(ii)反應(yīng)來減少。

反應(yīng)的第一步驟[步驟(i)]包括使式A的化合物：

其中R₁和R₂各自是如本文所定義的；

與氯化劑或溴化劑反應(yīng)以形成式B的化合物：

其中R₁和R₂各自是如本文所定義的并且X是氯或溴；

以及然后將1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑添加至反應(yīng)混合物以與化合物B反應(yīng)，以形成式C的化合物：

此全部步驟作為“一鍋”反應(yīng)進(jìn)行，其中初始反應(yīng)以形成化合物B，隨后添加需要的試劑(1,2,3,4-四甲基苯和路易斯酸催化劑)以隨后形成化合物C。

構(gòu)成步驟(i)的反應(yīng)可以在任何合適的溶劑中進(jìn)行。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道如何選擇用于此反應(yīng)的合適的溶劑。無毒的極性溶劑例如二氯甲烷、THF、醚類(例如甲基叔丁基醚(MtBE)或二氧六環(huán))等等是可以被使用的溶劑的實(shí)例。在特定的實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇用于此反應(yīng)的合適的反應(yīng)條件(反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間以及后處理程序)。

合適地，步驟(i)的工藝可以在室溫下(例如20-25℃)進(jìn)行或反應(yīng)混合物可以被加熱例如直到多達(dá)80℃的溫度，這取決于使用的溶劑。

步驟(i)的持續(xù)時(shí)間合適地在1小時(shí)和24小時(shí)之間，且16小時(shí)或更少的反應(yīng)時(shí)間通常是優(yōu)選的。

合適地，步驟(i)在惰性氣氛例如比如氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。

任何合適的氯化劑或溴化劑可以被用于與式A的化合物的反應(yīng)。合適地，氯化劑選自由以下組成的組：草酰氯、PCl₃、PCl₅以及SOCl₂，并且溴化劑選自由以下組成的組：PBr₃和PBr₅。

在實(shí)施方案中，氯化劑被用于形成式B的化合物，其中X是氯。在另外的實(shí)施方案中，氯化劑選自草酰氯、PCl₃和/或PCl₅。在特定的實(shí)施方案中，草酰氯被用作氯化劑。

式A的化合物和氯化劑之間的反應(yīng)可以耗費(fèi)從1小時(shí)至20小時(shí)。合適地，反應(yīng)在室溫下發(fā)生持續(xù)多達(dá)15小時(shí)，或更優(yōu)選地多達(dá)12小時(shí)。

式A的化合物和氯化劑或溴化劑之間反應(yīng)以形成式B的化合物之后，將路易斯酸催化劑連同1,2,3,4-四甲基苯添加至反應(yīng)混合物。

可以使用任何合適的路易斯酸催化劑。在實(shí)施方案中，路易斯酸催化劑選自AlCl₃、AlBr₃以及BCl₃。在特定的實(shí)施方案中，路易斯酸催化劑是AlCl₃。

合適地，將路易斯酸催化劑添加至反應(yīng)混合物，之后添加1,2,3,4-四甲基苯?？梢詫⒎磻?yīng)混合物冷卻例如至小于10℃，之后添加路易斯酸催化劑。

允許式B的化合物和1,2,3,4-四甲基苯之間的反應(yīng)進(jìn)行持續(xù)多達(dá)6小時(shí)，并且更優(yōu)選地多達(dá)4小時(shí)。

反應(yīng)可以通過添加酸(例如濃鹽酸)以及任選地使反應(yīng)混合物冷卻(例如通過添加冰)來猝滅。

然后，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從反應(yīng)混合物中萃取產(chǎn)物，即式C的化合物。

在此工藝的步驟(ii)中，使式C的化合物與氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的溶液反應(yīng)以使酮還原成對應(yīng)的醇，然后使所述醇脫水以形成如本文定義的式I的化合物。

再次，此反應(yīng)可以作為“一鍋”反應(yīng)進(jìn)行。此反應(yīng)步驟的第一部分包括式C的化合物的還原。這提供式CR的化合物：

此還原通過使用氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的溶液來實(shí)現(xiàn)。氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的合適的實(shí)例包括LiAlH₄和NaBH₄。在特定的實(shí)施方案中，氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑是LiAlH₄在合適的溶劑例如比如THF中的溶液。

此反應(yīng)合適地在惰性氣氛例如氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。還原反應(yīng)合適地進(jìn)行持續(xù)多達(dá)6小時(shí)，并且更優(yōu)選地多達(dá)4小時(shí)。

反應(yīng)可以在任何合適的溫度下進(jìn)行。例如，可以使用在0℃至30℃的范圍內(nèi)的溫度。合適地，使氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑的溶液冷卻例如至小于10℃，之后添加式C的化合物。

還原反應(yīng)合適地例如通過添加水來猝滅。然后使還原的式C的化合物(化合物CR)通過添加脫水劑來脫水?？梢允褂萌魏魏线m的脫水劑。合適地，脫水劑是酸，例如濃硫酸、濃鹽酸或濃磷酸。將脫水劑直接添加至反應(yīng)混合物使式C的化合物的還原形式(化合物CR)有效地脫水以提供期望的式I的化合物。

用于脫水步驟的反應(yīng)時(shí)間典型地多達(dá)60分鐘，并且更優(yōu)選地多達(dá)30分鐘。

然后使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)萃取期望的式I的化合物。

用于產(chǎn)生式II的化合物的工藝

根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供用于形成式II的化合物的工藝

其中

R₁、R₂和L是如本文所定義的。

該工藝包括：

(i)通過如本文定義的工藝，形成式I的化合物；

(ii)使式I的化合物與下式的有機(jī)鋰化合物、有機(jī)鈉化合物或有機(jī)鉀化合物反應(yīng)：

MQ

其中M是鋰、鈉、或鉀并且Q是(1-6C)烷基或芳基；

以形成以下示出的式D的化合物：

(iii)使兩當(dāng)量的上文示出的式D的化合物與一當(dāng)量的具有以下示出的式E的化合物反應(yīng)：

Z₁-L-Z₂

(E)

其中L是如前文所定義的并且Z₁和Z₂是合適的離去基團(tuán)(例如鹵素(例如氯或溴))，以形成式II的化合物。

此工藝的步驟(i)是前文所定義的。

在此工藝的步驟(ii)中，使式I的化合物合適地與有機(jī)鋰化合物(即M是鋰)反應(yīng)。合適的有機(jī)鋰化合物的實(shí)例是正丁基鋰。

合適地，在步驟(ii)中，Z₁和Z₂是相同的并且選自氯或溴，尤其溴。

任何合適的溶劑可以被用于此工藝的此工藝步驟(ii)和(iii)并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇合適的反應(yīng)條件。

其中L是-CH₂-CH₂-的化合物還可以通過以下形成：

(i)使式D1的化合物

(其中M是鋰、鈉、或鉀；并且R₁和R₂是如前文所定義的)與BrCN在合適的溶劑的存在下反應(yīng)以形成以下示出的式E1的化合物

以及

(ii)使式E1的化合物與C₁₀H₈.M在合適的溶劑的存在下反應(yīng)以形成式A的化合物。

式D1的化合物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)來容易地合成。

任何合適的溶劑可以被用于上文工藝的步驟(i)。特別地合適的溶劑是二乙醚。

類似地，任何合適的溶劑可以被用于上文工藝的步驟(ii)。合適的溶劑可以是例如甲苯、THF、DMF等等。

為了避免疑義，在上文工藝的步驟(ii)中使用的C₁₀H₈.M試劑是萘基鋰(lithium naphthalenide)、萘基鈉(sodium naphthalenide)或萘基鉀(potassium naphthalenide)。在實(shí)施方案中，C₁₀H₈.M是萘基鈉。

工藝步驟(ii)和(iii)在本領(lǐng)域中另外定義。例如，可以參考WO2011/051705(見第11頁第22行至第14頁第13行以及實(shí)施例–第17頁第11行至第19頁第1行)，其全部內(nèi)容通過引用據(jù)此并入。

此外，在J.Organomet.Chem.,694,(2009),1059-1068中描述用于合成乙烯-雙-六甲基茚基二鈉配體(di-sodium ethylene-bis-hexamethylindenyl ligand)的工藝。

根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供用于形成式III的化合物的工藝

其中R₁、R₂和L是如本文所定義的；

X是鋯、鉿或鈦；

Y選自鹵素、氫負(fù)離子、膦酸化或磺酸化的陰離子、或任選地被鹵素、硝基、氨基、苯基、(1-6C)烷氧基、或Si[(1-4C)烷基]₃取代的(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基或芳氧基。

其中該工藝包括：

(i)通過上文定義的工藝，形成式II的化合物；

(ii)使式II的化合物與下式的化合物反應(yīng)：

X(Y)₂(Z₃)₂

其中X和Y是如上文所定義的并且Z₃是合適的離去基團(tuán)(例如氯)。

此工藝的步驟(i)是上文所定義的。

此工藝的步驟(ii)典型地包括形成式IIa的化合物：

其中R₁、R₂、M和L是如上文所定義的；

之后與X(Y)₂(Z₃)₂反應(yīng)。

用于形成式IIa的化合物的合適的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的(見例如WO2011/051705)。合適地，式IIa的化合物通過使式II的化合物與如前文定義的化合物MQ(例如正丁基鋰)反應(yīng)來形成。

在此工藝的步驟(ii)中，Y是如本文所定義的配體并且Z₃合適地是鹵化物，例如氯或溴，尤其氯。

在實(shí)施方案中，Y和Z₃是相同的并且合適地是鹵化物，例如溴或氯，尤其氯。已經(jīng)形成式III的化合物之后，可以使該化合物反應(yīng)以用如本文定義的不同于鹵化物的另一個(gè)Y基團(tuán)替代Y基團(tuán)。

合適地，在如上文定義的工藝的步驟(ii)中，M是Li并且式IIa的化合物通過使式II的化合物與式MQ的有機(jī)鋰化合物反應(yīng)來形成。

在實(shí)施方案中，化合物X(Y)₂(Z₃)₂作為溶劑化物被提供。特別地，該化合物可以作為X(Y)₂(Z₃)₂.THF_p被提供，其中p是整數(shù)(例如2)。

任何合適的溶劑可以被用于上文定義的工藝的步驟(ii)。合適的溶劑可以是例如二乙醚、甲苯、THF、二氯甲烷、氯仿、己烷、DMF、苯等等。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇用于此類合成的合適的反應(yīng)條件(例如溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間、攪動等等)。

應(yīng)用

如先前所指示的，式I的化合物是用于形成本文定義的式II的配體和式III的金屬茂催化劑的極其重要的前體。式III的催化劑對于聚乙烯的聚合是特別地有用的。

如前文所討論的，當(dāng)與α-烯烴的聚合中使用的當(dāng)前金屬茂化合物比較時(shí)，這些催化劑化合物呈現(xiàn)優(yōu)越的催化性能。特別地，當(dāng)與α-烯烴的聚合中使用的當(dāng)前金屬茂化合物比較時(shí)，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)明顯地增強(qiáng)的催化活性。此外，通過在本發(fā)明的化合物的存在下的α-烯烴聚合產(chǎn)生的聚合物比使用其他催化劑制備的聚合物典型地具有更高的分子量，而沒有多分散性的伴隨的增加。此類材料被工業(yè)高度重視。

因此，本發(fā)明還提供當(dāng)通過本文定義的工藝制備時(shí)的式III的化合物。

實(shí)施例

現(xiàn)在將參考附圖描述本發(fā)明的實(shí)施例，在附圖中：

圖1示出六甲基茚酮(Ind^#＝O)的¹H NMR光譜；

圖2示出六甲基茚酮(Ind^#＝O)的分子結(jié)構(gòu)；

圖3示出六甲基茚(Ind^#H)的¹H NMR光譜；并且

圖4示出六甲基茚(Ind^#H)的分子結(jié)構(gòu)。

實(shí)施例1

一般反應(yīng)方案：

將41.8g惕各酸[反式-2-甲基丁烯酸](417mmol,1當(dāng)量)溶解在1LDCM中。向此混合物添加52.9g草酰氯(417mmol,1當(dāng)量)，其用100mL部分的二氯甲烷(DCM)內(nèi)洗(wash in)。將五滴N,N-二甲基甲酰胺用移液管吸取到劇烈地?cái)嚢璧娜芤褐?，引起大量的冒泡。將反?yīng)留在氮?dú)庀聰嚢璩掷m(xù)12h，之后冷卻至8℃。在N₂的流下迅速地添加61.2g三氯化鋁(459mmol,1.1當(dāng)量)，引起小的溫度升高并且產(chǎn)生的DCM漿料變成淺橙色。使50g 1,2,3,4-四甲基苯(TMB)(372mmol,0.90當(dāng)量)與100mL DCM混合并且轉(zhuǎn)移至壓力平衡的滴液漏斗。將TMB溶液以迅速逐滴的方式添加至攪拌的反應(yīng)混合物，產(chǎn)生從深橙色至紅色的顏色變化。在室溫下攪拌持續(xù)另外的四小時(shí)之后，構(gòu)成500mL濃HCl和500g冰的溶液，并且首先逐滴地并且然后更迅速地經(jīng)過10分鐘轉(zhuǎn)移至反應(yīng)混合物以使其猝滅。這引起深紅色漿料脫色成淺粉色溶液。使攪拌停止并且將DCM層傾倒出，之后用500mL DCM又萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層用500mL去離子水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中(40℃,550毫巴)減少。獲得96％收率的作為淺棕色油的產(chǎn)物(77.25g,357mmol)。

Ind^#＝O的質(zhì)子NMR在圖1中被示出并且分子結(jié)構(gòu)在圖2中被示出。

將100mL LiAlH₄(在THF中2.0M；200mmol,0.5當(dāng)量)與100mL干燥的、脫氣的THF合并并且將混合物在N₂下冷卻至8℃。將86.53gInd^#＝O(400mmol,1當(dāng)量)溶解在150mL干燥的、脫氣的THF中并且將此以迅速逐滴的方式經(jīng)過10分鐘的過程添加至攪拌的反應(yīng)混合物，引起溫度的小的升高。將反應(yīng)攪拌持續(xù)四小時(shí)，之后用14.4mL H₂O(800mmol,2當(dāng)量)經(jīng)過約30分鐘小心地分批地猝滅。首先緩慢地添加113mL濃H₂SO₄(>95％；2mol,5當(dāng)量)，引起顏色經(jīng)過30分鐘變化成中度深灰色。將反應(yīng)用另外的500mL H₂O猝滅并且用DCM(3x 500mL)萃取。將合并的有機(jī)層用另外的500mL H₂O洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并且在真空中(40℃,250毫巴)減少，提供98％收率的作為深棕色油的產(chǎn)物(78.51g,392mmol)。

Ind^#H的質(zhì)子NMR在圖3中被示出并且分子結(jié)構(gòu)在圖4中被示出。

實(shí)施例2

此合成基于R₁＝CH₃和R₂＝C₂H₅

3-乙基-惕各酰氯的合成

(E)-2-甲基戊-2-烯酰氯

將一當(dāng)量的草酰氯(26.45g,208mmol)在N₂的流下添加至包含一當(dāng)量的在DCM(500mL)中的(E)-2-甲基戊-2-烯酸(23.85g,208mmol)的2L反應(yīng)容器。在攪拌的同時(shí)，將五滴干燥的DMF用移液管吸取到混合物中，產(chǎn)生冒泡。將反應(yīng)留在回流狀態(tài)持續(xù)2小時(shí)。90分鐘之后，取出小份，示出反應(yīng)已經(jīng)完成。

¹H NMR(CDCl₃):δ1.08(t,3H,J＝7.6Hz,Me_b),δ1.88(q,3H,J＝1.0Hz,Me_a),δ2.26(quinq,2H,J＝7.5,0.9Hz,CH₂),δ6.87(tq,1H,J＝7.4Hz,1.3Hz,乙烯基-H)

¹³C{¹H}NMR(CDCl₃):δ12.57(Me_b),δ13.23(Me_a),δ22.93(CH₂),δ154.23(乙烯基-H)

(Ind^#,3-乙基)＝O的合成

3-乙基-2,4,5,6,7-五甲基-

2,3-二氫-1H-茚-1-酮

將反應(yīng)器冷卻至8℃并且允許平衡。將1.1當(dāng)量的三氯化鋁(30.6g,230mmol)在N₂的流下添加至反應(yīng)器。混合物幾乎立即從淺黃色變成深橙色。將0.9當(dāng)量的四甲基苯(25.0g,176mmol)在100mL DCM中稀釋并且轉(zhuǎn)移至壓力平衡的漏斗。將此混合物經(jīng)過15分鐘逐滴地添加至反應(yīng)容器，其中觀察到顏色從深橙色變化至血紅色。然后，將溶液留下攪拌持續(xù)兩小時(shí)，在此之后，構(gòu)成100mL濃HCl和100g冰的溶液并且用于猝滅反應(yīng)。在此后處理期間，反應(yīng)混合物從血紅色變化顏色至淺橙色溶液。將產(chǎn)物用DCM(3x 100mL)萃取并且合并的有機(jī)層用去離子水(3x 100mL)洗滌，之后使用無水MgSO₄干燥。將此過濾并且在真空中除去DCM溶劑以提供100％收率的米黃色固體(41.8g,214mmol)。

¹H NMR(CDCl₃):δ0.56(t,3H,J＝7.5Hz,Me_b),δ1.28(d,3H,J＝7.2Hz,Me_a),

δ1.70(m,2H,CH₂),δ2.23(s,3H,Ar-Me),δ2.28(s,3H,Ar-Me),δ2.28(s,3H,Ar-Me),δ2.62(s,3H,Ar-Me),δ2.74(quin,1H,J＝7.3Hz,CH),δ2.74(quin,1H,J＝7.3Hz,CH),δ3.45(ddd,1H,J＝7.4,6.1,3.6Hz,CH)

MS(ESI):實(shí)測為231.17446；計(jì)算為231.17434。

(Ind^#,3-乙基)H的合成

1-乙基-2,4,5,6,7-五甲基-1H-茚

將一當(dāng)量的3-乙基-2,4,5,6,7-五甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(22.4g,97mmol)添加至在施蘭克管(schlenk tube)中的50mL的干燥的、脫氣的THF。經(jīng)過30分鐘逐滴地添加0.5當(dāng)量的LiAlH₄(24.2mL,48mmol)并且將產(chǎn)生的混合物留在氮?dú)庀聰嚢璩掷m(xù)2小時(shí)。這引起反應(yīng)混合物變成淺橙色。將施蘭克管冷卻至0℃并且反應(yīng)通過逐滴地添加一當(dāng)量的去離子水(1.74mL,97mmol)猝滅。在經(jīng)過20分鐘逐滴地添加五當(dāng)量的濃H₂SO₄(26.1mL,483mmol)之后，反應(yīng)混合物變成深棕色。將產(chǎn)生的溶液轉(zhuǎn)移至2L反應(yīng)容器并且在N₂的流下攪拌持續(xù)30分鐘。然后將反應(yīng)用250mL去離子水猝滅并且用DCM(3x 500mL)萃取。將合并的有機(jī)層用去離子水(3x 100mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO₄干燥，過濾，并且溶劑在真空中除去以給出80.6％收率的淺棕色固體(16.8g,78mmol)。

¹H NMR(CDCl₃):δ0.46(t,3H,J＝7.4Hz,Me_b),δ1.97(dqd,1H,J＝13.9,7.4,3.7Hz,CH),δ2.09(d,1H,J＝0.8Hz,Me_a)δ2.14(m,1H,CH),δ2.29(s,3H,Ar-Me),δ2.29(s,3H,Ar-Me),δ2.36(s,3H,Ar-Me),δ2.37(s,3H,Ar-Me),δ3.36(t,1H,J＝4.5Hz,CH),δ6.62(quin,1H,J＝1.5Hz)

MS(ESI):實(shí)測為215.17966；預(yù)計(jì)為215.17943。

Ind^#,3-乙基Li的合成

1-乙基-2,4,5,6,7-五甲基-茚基鋰

將一當(dāng)量的1-乙基-2,4,5,6,7-五甲基-1H-茚(16.8g,78mmol)溶解在50mL DCM中并且轉(zhuǎn)移至施蘭克管。將溶劑在真空中除去，之后添加100mL戊烷。將1.1當(dāng)量的正丁基鋰(34.5mL,86mmol)在0℃下逐滴地添加至在攪拌下的深棕色混合物。允許溶液加溫達(dá)到室溫并且留下攪拌持續(xù)16小時(shí)。將產(chǎn)生的黃色懸浮液在空氣敏感的玻璃料上過濾。將粉末用戊烷(2x50mL)洗滌并且然后在真空下干燥以形成52.4％收率的白色固體(9.05g,41mmol)。

¹H NMR(C₅D₅N):δ1.47(t,3H,J＝7.3Hz,Me_b),δ2.45(s,3H,Ar-Me),δ2.46(s,3H,Ar-Me),δ2.65(s,3H,Ar-Me),δ2.66(s,3H,Ar-Me),δ2.89(s,3H,Me_a),δ3.31(q,2H,J＝7.3Hz,CH₂),δ6.37(s,1H,Ar-H)。

⁷Li NMR(C₅D₅N):δ1.06(s)。

(Ind^*,3-乙基)₂ZrCl₂的合成

在手套箱內(nèi)的施蘭克管中，將兩當(dāng)量的Ind^#,3-乙基Li(3g,13.6mmol)添加至一當(dāng)量的ZrCl₄(1.59g,6.84mmol)，并且在100mL苯中在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢璩掷m(xù)16小時(shí)。允許混合物沉降，并且過濾混合物。將溶液干燥以提供27.0％收率的橙色固體(1.09g,1.85mmol)。此固體包括外消旋異構(gòu)形式和內(nèi)消旋異構(gòu)形式兩者的相等的混合物，所述混合物證明通過從己烷、戊烷、Et₂O和苯中分步結(jié)晶是不可分離的。從甲苯中進(jìn)一步重結(jié)晶產(chǎn)生分離的外消旋-(Ind^*,3-乙基)₂ZrCl₂的淺黃色沉淀。

¹H NMR(C₆D₆):δ1.00(t,6H,J＝7.6Hz,Me),δ1.58(s,6H,Ar-Me),δ2.09(s,6H,Ar-Me),δ2.16(s,6H,Ar-Me),δ2.38(s,6H,Ar-Me),δ2.60(s,6H,Ar-Me),δ2.81(dq,2H,J＝15.3,7.7Hz,CH₂),δ3.31(dq,2H,J＝15.1,7.5Hz,CH₂),δ6.09(s,2H,Ar-H)。

在前述描述中、在權(quán)利要求和附圖中公開的特征單獨(dú)地和以任何組合地兩者均可以是用于以其多種形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的材料。