3-氯-2-乙烯基苯酚衍生物是藥物和農(nóng)用化學(xué)活性化合物的重要前體(參見，例如專利申請(qǐng)WO2008/013622、WO2009/094407、US2010/0240619、US2011/224257和WO2012/025557)。3-氯-2-乙烯基苯酚的合成記載于專利US1995/5424460中。將1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行回流，通過消除兩當(dāng)量的氯化氫而形成3-氯-2-乙烯基苯酚。1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷通過以下方式獲得：通過堿性氯代環(huán)己酮得到2，2，6，6-四氯環(huán)己酮，隨后加入乙烯基溴化鎂并進(jìn)行“原位”環(huán)化而形成環(huán)氧化物。該方法具有一些明顯的缺點(diǎn)。首先，使用具有生殖毒性的DMF作為溶劑；根據(jù)出版物Org.Process.Res.Dev.2013，77，1517-1525，其在未來可能不再允許用于工業(yè)合成。從經(jīng)濟(jì)角度來說，這種溶劑也是不合適的，因?yàn)槠潆y于從產(chǎn)物中分離，特別是從通常必須以其本身被焚燒的含水廢棄物中分離。另外，該反應(yīng)在能量消耗相對(duì)大的條件下進(jìn)行，因?yàn)樵摲磻?yīng)需要153℃的反應(yīng)溫度。釋放的氯化氫也不被中和，這在給定的反應(yīng)溫度下不可避免地導(dǎo)致溶劑的部分分解并破壞化學(xué)選擇性。芳香化反應(yīng)僅得到75.5％的中等產(chǎn)率。這是在通常為酸性的條件下得到僅中等的反應(yīng)選擇性或不令人滿意的產(chǎn)物穩(wěn)定性的證據(jù)。這種情況使得在該方法中純化粗產(chǎn)物是絕對(duì)必須的。另外，通過該專利中記載的柱層析法進(jìn)行純化對(duì)于農(nóng)用化學(xué)品、工業(yè)反應(yīng)來說也是不可能的。然而，與文獻(xiàn)中已知的從取代的環(huán)己烷中消除鹵化氫形成不飽和的環(huán)己烷，或經(jīng)徹底的芳香化形成的苯衍生物的其他方法相比，上述方法代表了以迄今為止經(jīng)濟(jì)上最有利的方式選擇性地制備2，3-取代苯酚的現(xiàn)有技術(shù)。由專利DE1911/254473和US1939/2183574可知，需要無機(jī)催化劑如氧化鈣或氯化鋇(II)在300-500℃的溫度下，將氯代環(huán)己烷轉(zhuǎn)化為環(huán)己烯。根據(jù)專利US1940/2204565和DE1949/824045，當(dāng)使用氫氧化鈉、氫氧化鈣、水或有機(jī)堿如N-乙基咔唑或二苯并吡咯作為催化劑時(shí)，相同的轉(zhuǎn)化可在更低(但仍較高)的溫度200-300℃下進(jìn)行。根據(jù)專利US1940/2210563，從1，2-二鹵代環(huán)己烷中雙消除溴化氫或氯化氫同樣需要在約300℃的溫度下無機(jī)催化劑如氧化鋁和甲醇的存在。當(dāng)使用硅藻土、鐵(US1956/2729686)或活性炭(US1956/2773105)時(shí)，通過消除三當(dāng)量的氯化氫而形成相應(yīng)的同分異構(gòu)體化合物1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯或1，3，5-三氯苯而進(jìn)行的1，2，3，4，5，6-六氯環(huán)己烷(林丹(lindane))的芳香化同樣需要300-350℃的溫度。使用金屬鹽如氯化鋁(III)(US1949/2559441；US1956/2742508)或氯化鐵(III)(US1955/2725404)可使反應(yīng)在更低的溫度范圍160-300℃下進(jìn)行，而使用有機(jī)堿或無機(jī)堿例如氫氧化鈉或烷基磺酸鈉(US1956/2745883；ChemickeZvesti1956，436-437)甚至可將溫度進(jìn)一步降低至100-200℃。然而，已發(fā)現(xiàn)林丹在水中在125-150℃下的反應(yīng)(Environ.Sci.Technol.2002，1337-1343)沒有化學(xué)選擇性并生成化合物1，4-二氯苯、2，5-二氯苯酚和苯酚。因此，在弱堿性的條件下，水的存在還導(dǎo)致氯原子被部分替換。此外，根據(jù)參考文獻(xiàn)Helv.Chim.Act.1954，1343-1345，可以通過使用甲醇中的甲醇鈉，但仍在210℃下，由林丹衍生物1，1，2，3，4，5，6-七氯-4-氟環(huán)己烷來選擇性地制備1，3，4，5-四氯-2-氟苯。與在上述實(shí)施例中沒有羰基的環(huán)己烷相比，根據(jù)烯醇化程度，鹵代或未鹵代的苯酚可在相對(duì)溫和的條件下由飽和或部分不飽和的環(huán)己酮或環(huán)己二酮進(jìn)行制備。例如，在105℃下，使用作為溶劑的DMA和堿三乙胺，可成功地進(jìn)行2，6-二氯-3，5，5-三甲基環(huán)己-2-烯-1-酮形成異構(gòu)體化合物2-氯-3，4，5-三甲基苯酚和2-氯-3，5，6-三甲基苯酚的反應(yīng)，在每種情況下的產(chǎn)率為35％(Bull.Soc.Chim.Belg.1987，663-674)。然而，這是相對(duì)特殊的情況，其中該反應(yīng)不是僅通過消除氯化氫進(jìn)行，因?yàn)楫a(chǎn)物的形成需要將一個(gè)偕位(geminal)甲基在共振穩(wěn)定的陽離子上進(jìn)行米爾文(Meerwein)重排。在另一反應(yīng)中，對(duì)于消除氯化氫而形成相應(yīng)地苯酚而言，優(yōu)選在二氯代環(huán)己-1，3-二酮和在66℃溫度下在四氫呋喃中的情況下(Tetrahedron1982，1221-1225)或在二氯代環(huán)己酮和110℃的溫度下在甲苯中的情況下(TetrahedronLett.2007，8930-8934)使用有機(jī)堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。雖然可實(shí)現(xiàn)良好的產(chǎn)率，但獲得和處理均昂貴的原子不經(jīng)濟(jì)的有機(jī)堿對(duì)于工業(yè)合成來說是不合適的，因此排除這些方法。為此，在0℃下，通過使用四氫呋喃中的1，5-二氮雜二環(huán)(4.3.0)壬-5-烯(DBN)，將鹵代的環(huán)氧環(huán)己烷3，4-二溴-6-氯-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷以51％的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為2-氯苯酚的方法(J.Chem.Soc.1984，2659-2664)不是一種可行的替代方案。在相當(dāng)高的反應(yīng)溫度165℃下，由氯代環(huán)氧甾體(epoxysteroid)熱消除(熱解)氯化氫而形成稠合的1，2-二羥基苯，也僅得到22％的產(chǎn)率(J.Chem.Soc.1998，1967-1972)。此時(shí)將省略例如與鹵代醌衍生物形成氫醌或進(jìn)一步的環(huán)己二酮和環(huán)己三酮的芳香化以及與環(huán)己烷(酮)稠合至芳族體系的芳香化的進(jìn)一步對(duì)比，因?yàn)樗鲶w系更容易進(jìn)行芳香化并且因?yàn)樗卯a(chǎn)物結(jié)構(gòu)與文中所討論的體系不具有可比性。鑒于此并考慮到上述缺點(diǎn)，由于原料相對(duì)容易獲得和實(shí)現(xiàn)化學(xué)選擇性，僅有RhonePoulencChimie的專利US1995/5424460代表了相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)和唯一可用于開發(fā)工業(yè)合成3-氯-2-乙烯基苯酚的方法。根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種不具有上述缺點(diǎn)并因此能夠以高產(chǎn)率獲得3-氯-2-乙烯基苯酚(I)的方法。上述目的通過制備式(I)的3-氯-2-乙烯基苯酚的方法而實(shí)現(xiàn)，其特征在于，將式(II)的1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷在堿、偶極非質(zhì)子添加劑和任選地溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到式(I)的化合物，出乎意料地，式(I)的3-氯-2-乙烯基苯酚可以以高純度進(jìn)行制備，從而本發(fā)明的方法克服了先前記載于現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法的上述缺點(diǎn)。方法說明方案1：通過將1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷(II)在堿、偶極非質(zhì)子添加劑和任選地溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備3-氯-2-乙烯基苯酚(I)。合適的偶極非質(zhì)子添加劑為，例如酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、碳酸酯類(碳酸亞丙基酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)、腈類(如乙腈、丙腈)、亞砜類/砜類(如二甲基砜、環(huán)丁砜)、脲類(N，N-二甲基丙烯基脲、N，N-二甲基乙烯基脲)和氨基甲酸酯類(如N，N-二甲基氨基甲酸甲酯、N，N-二甲基氨基甲酸乙酯)。優(yōu)選的添加劑為N，N-二甲基乙酰胺、碳酸亞丙基酯和環(huán)丁砜，其中特別優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。合適的溶劑為醚類(如甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、1，4-二氧六環(huán))、脂族和芳族類(如甲基環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、氯苯、二甲苯、均三甲苯、1，2-二氯苯)、酯類(如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯)、醇類(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇)或所述這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為醚類和酯類。非常特別優(yōu)選乙酸正丁酯。本發(fā)明的反應(yīng)在堿和偶極非質(zhì)子添加劑的存在下進(jìn)行，或在堿、偶極非質(zhì)子添加劑和溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選使用堿和作為添加劑的N，N-二甲基乙酰胺。還優(yōu)選使用堿、作為添加劑的N，N-二甲基乙酰胺和另外的溶劑。還優(yōu)選使用堿、作為添加劑的N，N-二甲基乙酰胺和另外的作為溶劑的乙酸正丁酯。合適的堿為碳酸鹽(如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鈣)、磷酸鹽(如磷酸鉀、磷酸鈉和磷酸鋰)、羧酸鹽(如乙酸鉀、乙酸鈉和乙酸鋰以及甲酸鉀、甲酸鈉、甲酸鋰)、氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰)以及有機(jī)堿(如三乙胺、二乙基異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶)。所述堿優(yōu)選以化學(xué)計(jì)量的量使用，以精確地捕獲所形成的兩當(dāng)量的氯化氫并始終保持pH為中性。優(yōu)選使用碳酸鹽和有機(jī)堿。特別優(yōu)選使用碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、三乙胺、二乙基異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶。非常特別優(yōu)選使用三乙胺、三正丁基胺、碳酸鈣和碳酸鋰。非常特別優(yōu)選使用碳酸鋰。本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案如下：將式(II)的化合物與添加劑和堿一起置于反應(yīng)容器中的有機(jī)溶劑中，并將反應(yīng)容器密封。隨后加熱反應(yīng)混合物，同時(shí)攪拌2至24小時(shí)直至反應(yīng)完全。本發(fā)明方法的一個(gè)非常特別優(yōu)選實(shí)施方案如下：將式(II)的化合物與N，N-二甲基乙酰胺和碳酸鋰一起置于反應(yīng)容器中的乙酸叔丁酯中，并將反應(yīng)容器密封。隨后加熱反應(yīng)混合物同時(shí)充分?jǐn)嚢?至48小時(shí)直至反應(yīng)完全。本發(fā)明的方法通常在50℃至150℃，優(yōu)選110℃至130℃的溫度下進(jìn)行。根據(jù)溶劑，本發(fā)明的方法在大氣壓或在最高達(dá)5巴的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行。然后，式(I)化合物的后處理和分離通過將反應(yīng)混合物冷卻至15-35℃，并隨后過濾掉鹽或用去離子水洗滌而進(jìn)行。視需要，優(yōu)選將有機(jī)相共沸干燥，并將產(chǎn)物在溶液中進(jìn)一步反應(yīng)，以進(jìn)行羥基隨后的官能化或在減壓下除去溶劑后作為油狀物分離。根據(jù)溶劑、濃度和所施用的外部溫度，反應(yīng)時(shí)間可在幾分鐘至幾小時(shí)的范圍內(nèi)進(jìn)行較大的變化。通常，式(I)化合物的后處理和分離通過將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃至25℃的溫度而進(jìn)行。在水性除去鹽和偶極非質(zhì)子添加劑后，在減壓下除去溶劑或萃取劑后，式(I)的化合物以油狀從有機(jī)相分離。如果對(duì)以此方式獲得的式(I)的化合物提供堿，則會(huì)形成相應(yīng)的鹽，即，酚鹽。本方法的另一優(yōu)點(diǎn)在于，式(I)的化合物能夠以直接用于后續(xù)反應(yīng)而無需預(yù)先純化的純度進(jìn)行制備。例如，在專利US2011/224257中描述的烷基化反應(yīng)中，有機(jī)相經(jīng)水相洗滌和干燥有機(jī)相之后，3-氯-2-乙烯基苯酚(I)可以在溶劑或萃取劑中進(jìn)一步反應(yīng)(例如烯丙基化，炔丙基化或2-甲氧基乙基化)或進(jìn)行磺化或?；磻?yīng)，其中A選自甲磺?；?、甲苯磺?；?、?；?、膦?；?、磷酰基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)的化合物直接轉(zhuǎn)化成式(III-I)的物質(zhì)(3-氯-2-乙烯基苯基)甲磺酸酯式(II)的化合物由US1995/5424460可知。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明：3-氯-2-乙烯基苯酚的制備將15.00g(純度80％，52.7mmol，1.0當(dāng)量)的1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷和4.70g(52.7mmol，1.0當(dāng)量)的碳酸鋰和19.2g的N，N-二甲基乙酰胺(220.5mmol，4.18當(dāng)量)置于在反應(yīng)容器中的28.8g的乙酸正丁酯(247.9mmol，4.7當(dāng)量)中，并伴隨著攪拌加熱至125℃的內(nèi)部溫度(135℃的外部溫度)。8小時(shí)后，通過GC分析測(cè)定原料全部轉(zhuǎn)化成3-氯-2-乙烯基苯酚。然后通過移除加熱浴并混入25mL的去離子水將懸浮液冷卻至25℃的內(nèi)部溫度。隨后進(jìn)行相分離，并將有機(jī)相用2×20mL的半飽和(half-concentrated)的氯化鈉溶液以及2×20mL的去離子水洗滌。然后在減壓下從有機(jī)相中除去水和溶劑，并分離出黃色油狀產(chǎn)物6.93g(理論的85％)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝7.08(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H，H5-Ar)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H，H4-Ar)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，H6-Ar)，6.79(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H，Hc-vin)，5.74(d，J＝12.0Hz，1H，Hb-Vin)，5.73(s，1H，OH)，5.68(d，J＝12.0Hz，1H，Ha-Vin)。下表中的幾個(gè)實(shí)施例可以證實(shí)不同的堿對(duì)化學(xué)選擇性的影響，以及因此對(duì)除此之外在相同條件下進(jìn)行的反應(yīng)的產(chǎn)率的影響：堿產(chǎn)率1.0當(dāng)量的碳酸鋰85％1.0當(dāng)量的碳酸鈣84％1.0當(dāng)量的碳酸鈉73％1.0當(dāng)量的碳酸鉀62％2.0當(dāng)量的三乙胺84％通過3-氯-2-乙烯基苯酚直接制備(3-氯-2-乙烯基苯基)甲磺酸酯將15.00g(純度80％，52.7mmol，1.0當(dāng)量)的1，5，5-三氯-6-乙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷和4.70g(52.7mmol，1.0當(dāng)量)的碳酸鋰和19.2g的N，N-二甲基乙酰胺(220.5mmol，4.18當(dāng)量)置于反應(yīng)容器中的28.8g乙酸正丁酯中，并伴隨著攪拌加熱至125℃的內(nèi)部溫度(135℃的外部溫度)。8小時(shí)后，通過GC分析測(cè)定原料全部轉(zhuǎn)化成3-氯-2-乙烯基苯酚。然后通過移除加熱浴并混入25mL的去離子水將懸浮液冷卻至25℃的內(nèi)部溫度。隨后進(jìn)行相分離，并將有機(jī)相用2×20mL的半飽和的氯化鈉溶液以及2×20mL的去離子水洗滌。然后將有機(jī)相在減壓下進(jìn)行共沸干燥并蒸餾除去少量溶劑。蒸餾殘余物隨后混入5.90g(58.28mmol，1.3當(dāng)量)三乙胺，冷卻至0℃并在15分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入6.67g(58.28mmol，1.3當(dāng)量)甲基磺酰氯。在結(jié)束加入后，將混合物加熱至22℃，并將50mL去離子水混入懸浮液中。隨后進(jìn)行相分離，水相用25mL乙酸正丁酯萃取并合并，有機(jī)相用50mL去離子水洗滌。隨后，將剩余的水和大部分溶劑從有機(jī)相中蒸餾除去。使用正庚烷吸收然后冷卻至-20℃，使得可通過結(jié)晶、過濾和干燥而獲得淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率8.71g(兩步理論值的71％)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝7.36(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，H4-Ar)，7.34(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，H2-Ar)，7.23(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，H3-Ar)，6.80(dd，J＝18.0，12.0Hz，1H，Hc-vin)，5.92(dd，J＝18.0，1.6Hz，1H，Hb-Vin)，5.74(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H，Ha-Vin)，3.12(s，3H，OSO2CH3)。當(dāng)前第1頁1 2 3