技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及選擇性抑制PI3K同工型的活性的新的化合物及其治療用途。

背景技術(shù)：

通過(guò)3'-磷酸化磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)牽涉于各種細(xì)胞過(guò)程中，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫性(Rameh等人，J.Biol.Chem.，274:8347-8350，1999)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)物。PI3K最初經(jīng)鑒別為與病毒性癌基因蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的蛋白質(zhì)，其使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇環(huán)的3'-羥基處的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol.，2:358-60，1992)。

基于底物特異性，提出三種類別的PI 3-激酶(PI3K)。I類PI3K使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP₂)磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。此外，II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，且III類PI3K使PI磷酸化。

PI 3-激酶的初始純化和分子克隆揭示，其為由p85和p110亞單元組成的異質(zhì)二聚體(Otsu等人，Cell，65:91-104，1991；Hiles等人，Cell，70:419-29，1992)。隨后，鑒別出四種不同的I類PI3K，命名為PI3Kα、β、δ以及γ同工型。每種同工型由不同的110kDa催化亞單元和調(diào)控亞單元組成。PI3Kα、β和δ催化亞單元(即，分別為p110α、p110β和p110δ)分別與相同的調(diào)控亞單元p85相互作用，而PI3Kγ催化亞單元(p110γ)與不同的調(diào)控亞單元p101相互作用。

研究也已顯示各PI3K同工型具有不同的表達(dá)方式。例如，編碼PI3Kα的PIK3CA經(jīng)常在人癌癥中突變(Engelman，Nat.Rev.Cancer，9：550-562，2009)。此外，PI3Kδ通常在造血細(xì)胞中表達(dá)。另外，顯示PI3K同工型與癌癥、炎癥或自身免疫性疾病中的增殖或存活信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)。因?yàn)楦鱌I3K同工型具有不同的生物功能，PI3K同工型為治療癌癥或疾病的潛在靶點(diǎn)(美國(guó)專利號(hào)6,800,620；8,435,988；8,673,906；美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2013/0274253)。

因此，存在開(kāi)發(fā)抑制PI3K同工型以治療PI3K介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的治療劑的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本申請(qǐng)?zhí)峁┝诵碌幕衔?，其為PI3K同工型的抑制劑。本申請(qǐng)還提供了組合物，包括藥物組合物，包含該化合物的試劑盒，和使用和制備該化合物的方法。本文提供的化合物可用于治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥。本申請(qǐng)還提供了用于治療的化合物。本申請(qǐng)還提供了用于治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的方法的化合物。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝怂龌衔镌谥苽溆糜谥委烶I3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂邢旅媸?I)結(jié)構(gòu)的化合物：

n為0、1、2、3或4；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為烷基或環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基或烷氧基所取代；

R′為氫或任選取代的烷基；

R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基；

R²為氰基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z；其中R^2x為氫、任選取代的烷基、雜烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；其中R^2y為氫和烷基，其中R^2z為烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基；

R⁴為雜芳基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

本申請(qǐng)還提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中

n為0、1、2或3；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基或C_1-6烷氧基所取代；

R′為氫或任選取代的C_1-6烷基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的磺?；?、任選取代的C_3-8芳基、任選取代的C_3-8雜芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基和任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基；

R²為氰基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z，

其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；

其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且

其中R^2z為C_1-6烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基或C_6-10芳基；

R⁴為六至十二元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳基和至少兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成四或八元雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些實(shí)施方案中，該化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代。在一些實(shí)施方案中，其中R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基。在其他實(shí)施方案中，其中每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基。在一些其他實(shí)施方案中，其中R²選自：氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y或-SO₂R^2z；其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)氧丙烷基或嗎啉基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些其他實(shí)施方案中，其中R³為選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基。在另外的實(shí)施方案中，其中R⁵為氫、甲基、乙基或丙基。在其他另外的實(shí)施方案中，R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成吡咯烷基。在另外的實(shí)施方案中，其中R⁴為具有至少兩個(gè)氮原子的單環(huán)雜芳基，其中R⁴任選被兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基和-NH₂。在另外的實(shí)施方案中，其中R⁴為二環(huán)雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)、至少兩個(gè)氮原子和至少一個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子；其中R⁴任選被兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基和-NH₂。

在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為選自表1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為選自表1a的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。在另外的實(shí)施方案中，所述化合物為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在其他實(shí)施方案中，所述化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其他另外的實(shí)施方案中，所述化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了藥物組合物，其包含式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例可選自載體、輔料和賦形劑。

本文還提供了在需要的人中治療疾病、障礙或病癥的方法，其通過(guò)向所述人給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。還提供了用于治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的方法的式(I)的化合物。本申請(qǐng)還提供了式(I)的化合物在制備用于治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。在某些實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥與PI3K相關(guān)或通過(guò)PI3K介導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥為炎性疾病。在其它實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥為癌癥。

本文還提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶多肽的活性的方法，其通過(guò)將所述多肽與式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物接觸。

還提供了抑制過(guò)度或破壞性免疫反應(yīng)的方法，包括給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

還提供了抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括將所述癌細(xì)胞與有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物接觸。

還提供了試劑盒，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。該試劑盒還可包含標(biāo)簽和/或說(shuō)明書(shū)，指示該化合物用于在需要的人中治療疾病、障礙或病癥。在一些實(shí)施方案中，該疾病、障礙或病癥可與PI3K活性相關(guān)或通過(guò)PI3K活性介導(dǎo)。

還提供了制品，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物和容器。在一個(gè)實(shí)施方案中，該容器可為瓶、罐、安瓿、預(yù)裝載注射器或靜脈輸液袋。

發(fā)明詳述

以下描述闡述了示例性方法、參數(shù)等。這些描述不用來(lái)作為本申請(qǐng)范圍的限制，而是作為示例性實(shí)施方案提供。

如本文中所用，以下詞語(yǔ)、短語(yǔ)及符號(hào)通常旨在具有如在下文中闡述的含義，但上下文另外說(shuō)明的情況除外。

不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短劃線(“-”)用于指示取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH₂經(jīng)由碳原子連接。在化學(xué)基團(tuán)之前端或末端的短劃線為出于方便之目的；可在存在或不存在一或多個(gè)短劃線的情況下描繪化學(xué)基團(tuán)而不失去其普通含義。穿過(guò)結(jié)構(gòu)中的線所畫(huà)的波浪線指示基團(tuán)的連接點(diǎn)。除非在化學(xué)上或在結(jié)構(gòu)上需要，否則化學(xué)基團(tuán)所書(shū)寫(xiě)或命名的次序不指示或暗示方向性。

前綴“C_u-v”表示以下基團(tuán)具有u至v個(gè)碳原子。例如，“C_1-6烷基”表示烷基具有1至6個(gè)碳原子。

本文中，提及“約”一個(gè)值或參數(shù)包括(且描述)針對(duì)該值或參數(shù)本身的實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±10％。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±5％。在某些其他實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±1％。此外，術(shù)語(yǔ)“約X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一(a/an)”及“該(the)”包括復(fù)數(shù)的提及形式。因此，例如提及“該化合物”包括多個(gè)這種化合物且提及“該分析”包括提及一或多個(gè)分析及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等效物。

“烷基”是指無(wú)支鏈的或支鏈的飽和烴鏈。如本文所述，烷基具有1至20個(gè)碳原子(即，C_1-20烷基)，1至8個(gè)碳原子(即，C_1-8烷基)，1至6個(gè)碳原子(即，C_1-6烷基)，或1至4個(gè)碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。當(dāng)由化學(xué)名稱命名或由分子式識(shí)別的具有特定數(shù)目碳的烷基殘基時(shí)，可涵蓋具有所述數(shù)目碳的全部幾何異構(gòu)體；因此，舉例來(lái)說(shuō)，“丁基”包括正丁基(即-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(即-CH(CH₃)CH₂CH₃)、異丁基(即-CH₂CH(CH₃)₂)以及叔丁基(即-C(CH₃)₃)；“丙基”包括正丙基(即-(CH₂)₂CH₃)和異丙基(即-CH(CH₃)₃)。

“烯基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵且具有2至20個(gè)碳原子(即，C_2-20烯基)，2至8個(gè)碳原子(即，C_2-8烯基)，2至6個(gè)碳原子(即，C_2-6烯基)，或2至4個(gè)碳原子(即，C_2-4烯基)的脂族基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵且具有2至20個(gè)碳原子(即，C_2-20炔基)，2至8個(gè)碳原子(即，C_2-8炔基)，2至6個(gè)碳原子(即，C_2-6炔基)，或2至4個(gè)碳原子(即，C_2-4炔基)的脂族基。術(shù)語(yǔ)“炔基”還包括具有一個(gè)三鍵和一個(gè)雙鍵的那些基團(tuán)。

“烷氧基”是指基團(tuán)“烷基-O-”。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“?；笔侵富鶊F(tuán)-C(＝O)R，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選被取代，如本文定義。?；膶?shí)例包括甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基-羰基和苯甲?；?。

“酰胺基”是指“C-酰胺基”基團(tuán)(其是指基團(tuán)-C(═O)NR^yR^z)，和“N-酰胺基”基團(tuán)(其是指基團(tuán)-NR^yC(═O)R^z)，其中R^y和R^z獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、或雜芳基；其各自可任選被取代。

“氨基”是指基團(tuán)-NR^yR^z其中R^y和R^z獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵代烷基，芳基，或雜芳基；其各自可任選被取代。

“芳基”是指具有單個(gè)環(huán)(例如單環(huán))或多個(gè)環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))的芳族碳環(huán)基團(tuán)，所述多個(gè)環(huán)包括稠合體系。如本文所述，芳基具有6至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_6-20芳基)，6至12個(gè)碳環(huán)原子(即，C_6-12芳基)，或6至10個(gè)碳環(huán)原子(即，C_6-10芳基)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定義的雜芳基或與其以任何方式重疊。如果一個(gè)或多個(gè)芳基與雜芳基環(huán)稠合，所得環(huán)體系為雜芳基。

“氰基”或“甲腈”是指基團(tuán)-CN。

“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的環(huán)狀烷基，其具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)體系)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)烯基的環(huán)狀基團(tuán))。如本文所述，環(huán)烷基具有3至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-20環(huán)烷基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12環(huán)烷基)，3至10個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-10環(huán)烷基)，3至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-8環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

“鹵素”或“鹵”包括氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”是指如上定義的無(wú)支鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素代替。例如，當(dāng)一個(gè)基團(tuán)取代有多于一個(gè)鹵素，其可通過(guò)使用對(duì)應(yīng)于連接的鹵素部分的數(shù)目的前綴來(lái)提及。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指取代有兩個(gè)(“二”)或三個(gè)(“三”)鹵素基團(tuán)的烷基，它們可為，但不必須為，相同的鹵素。鹵代烷基的實(shí)例包括二氟甲基(-CHF₂)和三氟甲基(-CF₃)。

“雜烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何關(guān)聯(lián)的氫原子)各自獨(dú)立被相同或不同雜原子基團(tuán)代替的烷基。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”包括具有碳和雜原子的無(wú)支鏈的或支鏈的飽和鏈。雜原子基團(tuán)包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其各自可任選被取代。雜烷基的實(shí)例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃和-CH₂NRCH₃，其中R為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基，其各自可任選被取代。如本文所述，雜烷基包括1至10碳原子，1至8個(gè)碳原子，或1至4個(gè)碳原子；和1至3個(gè)雜原子，1至2個(gè)雜原子，或1個(gè)雜原子。

“雜芳基”是指具有單環(huán)、多個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合的環(huán)的芳族基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。如本文所述，雜芳基包括1至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_1-20雜芳基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12雜芳基)，或3至8個(gè)碳環(huán)原子(即，C_3-8雜芳基)；和1至5雜原子，1至4個(gè)雜原子，1至3個(gè)環(huán)雜原子，1至2個(gè)環(huán)雜原子，或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。雜芳基的實(shí)例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與其重疊。

“雜環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)烯基的雜環(huán)烷基)。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)，其中該多環(huán)可為稠合、橋接或螺環(huán)的。如本文所述，雜環(huán)烷基具有2至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-20雜環(huán)烷基)，2至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-12雜環(huán)烷基)，2至10個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-10雜環(huán)烷基)，2至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-8雜環(huán)烷基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12雜環(huán)烷基)，3至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-8雜環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6雜環(huán)烷基)；具有1至5個(gè)環(huán)雜原子，1至4個(gè)環(huán)雜原子，1至3個(gè)環(huán)雜原子，1至2個(gè)環(huán)雜原子，或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、硫或氧。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、氮雜環(huán)丁烷基和嗎啉基。

“羥基”是指基團(tuán)-OH。

“氧代(oxo)”是指基團(tuán)(＝O)或(O)。

“磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)₂R，其中R為烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜芳基或芳基?；酋；膶?shí)例為甲基磺酰基、乙基磺?；?、環(huán)丙基磺?；图妆交酋；?。

可使用某些常用替代性化學(xué)名稱。舉例來(lái)說(shuō)，例如二價(jià)“烷基”、二價(jià)“芳基”等二價(jià)基團(tuán)也可分別稱為“亞烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亞芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定義，否則在基團(tuán)的組合在本文中稱為一個(gè)部分(例如芳基烷基)的情況下，最后一個(gè)提到的基團(tuán)含有將所述部分連接到分子其余部分的原子。

術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”意思是隨后所述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，且所述描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況以及其中所述事件或情形不發(fā)生的情況。此外，術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指的是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子可經(jīng)或不經(jīng)除氫以外的部分替換。

術(shù)語(yǔ)“取代”意思是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子經(jīng)除氫以外的部分替換，條件為不超過(guò)指定原子的正常化合價(jià)。所述一個(gè)或多個(gè)取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、氨基、酰胺基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞硫?；?、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸基(thiocyanate)、巰基、硫酮基、或其組合。作為實(shí)例，可以存在1、2、3、4、5或6個(gè)取代基。本文預(yù)期不包括通過(guò)進(jìn)一步用所附取代基無(wú)限地限定取代基得到的聚合物或類似不確定的結(jié)構(gòu)(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，該取代的烷基本身取代有取代的芳基，該取代的芳基進(jìn)一步被取代的雜烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中連續(xù)取代的最大數(shù)量為3。例如，取代的芳基被2個(gè)其它取代的芳基的連續(xù)取代被限制為取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。類似的，上述定義預(yù)期不包括不允許的取代方式(例如，取代有5個(gè)氟的甲基或具有兩個(gè)相鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。這些不允許的取代方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。當(dāng)用于修飾化學(xué)基團(tuán)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代的”可描述本文定義的其它化學(xué)基團(tuán)。例如，術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，當(dāng)一個(gè)基團(tuán)描述為任選取代的，該基團(tuán)的任何取代基本身為未取代的。

在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，所述取代基包括羥基、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。在其它實(shí)施方案中，“取代的環(huán)烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述取代基包括烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、羥基；“取代的芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，所述取代基包括鹵素、烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基和氰基，且“取代的磺酰基”是指基團(tuán)-S(O)₂R，其中R取代有一個(gè)或多個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基。在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)取代基可進(jìn)一步取代有鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，上述取代基各自都被取代。在其它實(shí)施方案中，所述取代基可進(jìn)一步取代有鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，上述取代基各自都未被取代。

PI3K抑制劑化合物

本申請(qǐng)?zhí)峁┝俗鳛镻I3K同工型的抑制劑的化合物。在一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(J)的結(jié)構(gòu)的化合物：

其中:

n為0、1、2、3或4；

W為CH或N；

A′為NR⁵R⁴、OR⁴或NR⁵C(O)R⁴；

B′為烷基、環(huán)烷基或雜烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基或烷氧基所取代，其中所述雜烷基任選被任選取代的烷基所取代；

R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基；

R²為氰基、C_3-8雜環(huán)烷基、-NR^2xR^2x、-NR^2xC(O)R^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z；其中R^2x為氫、任選取代的烷基、雜烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；其中R^2y為氫和烷基，其中R^2z為烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基；

R⁴為雜芳基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

另一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物

n為0、1、2、3或4；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基或C_1-6烷氧基所取代；

R′為氫或任選取代的C_1-6烷基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的磺?；⑷芜x取代的C_3-8芳基、任選取代的C_3-8雜芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基和任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基；

R²為氰基、嗎啉基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z，

其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；

其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且

其中R^2z為C_1-6烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基或C_6-10芳基；

R⁴為六至十二元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳基和至少兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成四或八元雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

另一方面，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：

n為0、1、2或3；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為烷基、環(huán)烷基或雜烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基或烷氧基所取代；

R′為氫或任選被C_6-10芳基取代的C_1-6烷基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基磺?；?/p>

R²為氰基、嗎啉基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z；其中R^2x為氫、任選取代的烷基、雜烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；其中R^2y為氫和烷基，其中R^2z為烷基；

其中R^2x為氫、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基、C_1-6烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、C_1-6烷基、C_6-10芳基、和C_3-8環(huán)烷基；

其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且其中R^2z為C_1-6烷基；

R³為氫、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基或任選被C_1-6烷基或C_6-10芳基所取代的C_1-6烷基，其每個(gè)任選被C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或C_6-10芳基所取代；

R⁴為六至十二元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳基和至少兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或C_1-6烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成四或八元雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他方面，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中

n為1或2；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y或-SO₂R^2z；

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)氧丙烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R⁴為六至十元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)和至少兩個(gè)氮原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基和丙基；且

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(II)的結(jié)構(gòu)：

其中n、A、B′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IIa)的結(jié)構(gòu)：

其中n、B′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IIb)的結(jié)構(gòu)：

其中n、B′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IIc)的結(jié)構(gòu)：

其中n、B′、R¹、R²、R³和R⁵如文中所定義，

p為0、1、2或3；

每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、C_1-4鹵代烷基和C_1-4烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IId)的結(jié)構(gòu)：

其中n、p、B′、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(III)的結(jié)構(gòu)：

其中n、A、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

B為烷基或環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基、烷氧基或雜環(huán)烷基所取代；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IIIa)的結(jié)構(gòu)：

其中n、B、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(J)或(I)的化合物可具有式(IIIb)的結(jié)構(gòu)：

其中n、p、B、R′、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

n為0、1、2、3或4；

W為CH或N；

A′為NR⁵R⁴、OR⁴或NR⁵C(O)R⁴；

B'為烷基、環(huán)烷基、雜烷基或雜環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基任選被羥基或烷氧基所取代，其中所述雜烷基任選被任選取代的烷基所取代；

R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的磺?；⑷芜x取代的烷基磺酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基；

R²為氫、氰基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y、-SO₂R^2z、任選取代的C_3-8雜環(huán)烷基或任選取代的C_3-8雜芳基；其中R^2x為氫、任選取代的烷基、雜烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；其中R^2y為氫和烷基，其中R^2z為烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基；

R⁴為雜芳基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，

其中：

R²為氫、氰基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、任選被甲基取代的哌嗪基、吡唑基、三唑基、NR^2xR^2x、NR^2yC(O)R^2x、C(O)NR^2xR^2y、OR^2y或SO₂R^2z，其中

R^2x為氫、嘧啶基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、任選被苯基或三氟取代的甲基、環(huán)丁基、任選被二氟取代的環(huán)己基、或環(huán)氧丙烷基；

R^2y為氫、甲基、叔丁基；

R^2z為甲基。

在一些其他方面，所述化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，其中

n為1或2；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y或-SO₂R^2z；

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為氫、任選被苯基或三氟取代的甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、任選被二氟或環(huán)氧丙烷基取代的環(huán)己基，或環(huán)氧丙烷基，其中每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R⁴為六至十元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)和至少兩個(gè)氮原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基和丙基；且

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

另一方面，所述PI3K抑制劑為具有式(IVa)結(jié)構(gòu)的化合物，

其中：

n為0、1、2、3或4；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_3-8雜烷基或C_3-8雜環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜烷基和雜環(huán)烷基任選被羥基或C_1-6烷氧基所取代；

R′為氫或任選取代的C_1-6烷基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、任選取代的磺?；⑷芜x取代的烷基磺?；⑷芜x取代的C_3-8芳基、任選取代的C_3-8雜芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基和任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基；

R²為氫、氰基、任選取代的C_3-8雜環(huán)烷基、任選取代的C_3-8雜芳基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z，

其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；

其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且

其中R^2z為C_1-6烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基或C_6-10芳基；

R⁴為六至十二元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳基和至少兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成四或八元雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IVa)的結(jié)構(gòu)，

其中：

n為0、1、2或3；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_3-8雜烷基或C_3-8雜環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜烷基和雜環(huán)烷基任選被羥基或C_1-6烷氧基所取代；

R′為氫或任選被C_6-10芳基取代的C_1-6烷基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基磺?；?；

R²為氫、氰基、嗎啉基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。

其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；

其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且

其中R^2z為C_1-6烷基；

R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基或C_6-10芳基；

R⁴為六至十二元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳基和至少兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷基和-NH₂；且

R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基，其中R⁵和R³與同它們相連的原子一起任選形成四或八元雜環(huán)；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IVa)的結(jié)構(gòu)，

其中：

n為1或2；

m為0或1；

A為單鍵或C(O)；

B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氫、氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y、-SO₂R^2z、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)氧丙烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R⁴為六至十元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)和至少兩個(gè)氮原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基和丙基；且

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，式(IV)化合物可具有式(IVb)的結(jié)構(gòu)：

其中n、A、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

B為烷基或環(huán)烷基，其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基基團(tuán)任選被羥基、烷氧基或雜環(huán)烷基所取代；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IVb)的結(jié)構(gòu)，

其中：

n為1或2；

A為單鍵或C(O)；

B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氫、氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y、-SO₂R^2z、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)氧丙烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R⁴為六至十元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)和至少兩個(gè)氮原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基和丙基；且

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(IV)化合物可具有式(IVc)的結(jié)構(gòu)：

其中n、B、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IVc)的結(jié)構(gòu)，

其中：

n為1或2；

B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其每個(gè)任選被甲氧基、乙氧基或羥基所取代；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氫、氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y、-SO₂R^2z、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)氧丙烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R⁴為六至十元雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)和至少兩個(gè)氮原子，其中所述雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基、和丙基；且

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

式(IV)化合物可具有式(IVd)的結(jié)構(gòu)：

其中n、p、B、R′、R¹、R²、R³、R^4a和R⁵如文中所定義，

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IVd)的結(jié)構(gòu)，

其中：

n為1或2；

R′為甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基；

每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基和氟代乙基；

R²為氫、氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHR^2x、-NR^2xR^2x、-NHC(O)R^2y、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NHR^2y、-C(O)NR^2xR^2y、-OH、-OR^2y、-SO₂R^2z、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。

其中每個(gè)R^2x獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán)氧丙烷基，每個(gè)R^2x任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)所取代；

其中每個(gè)R^2y獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基；且

其中每個(gè)R^2z獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基；

R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或苯基；

R^4a為氰基、-NH₂、氟、氯、溴、碘、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、或三氟乙基；

R⁵為氫；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(IIc)、(IId)和(IIIb)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中n、R¹、R²、R³和R⁵如文中所定義；p為2或3；且每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：氰基、-NH₂、氟、氯、溴、碘、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或三氟乙基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(IVd)結(jié)構(gòu)的化合物，其中n、R¹、R²、R³和R⁵如文中所定義；p為2或3；且每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：氰基、-NH₂、氟、氯、溴、碘、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、或三氟乙基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(J)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B′為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氰基、-OR^2y或-SO₂R^2z，其中R^2y為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，且其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氰基、-OR^2y或-SO₂R^2z，其中R^2y為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，且其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(J)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B′為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)-SO₂R^2z基團(tuán)所取代，其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(J)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B′為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)-OR^2y基團(tuán)所取代，其中R^2z為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(J)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B′為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)氰基所取代。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氰基、-OR^2y或-SO₂R^2z，其中R^2y為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，且其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)-OR^2y所取代，其中R^2z為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)氰基所取代。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氰基、-OR^2y或-SO₂R^2z，其中R^2y為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，且其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)-SO₂R^2z基團(tuán)所取代，其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)-OR^2y基團(tuán)所取代，其中R^2z為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)氰基所取代。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氰基、-OR^2y或-SO₂R^2z，其中R^2y為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，且其中R^2z為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)或兩個(gè)-OR^2y基團(tuán)所取代，其中R^2z為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑為具有上述式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)中任一個(gè)結(jié)構(gòu)的化合物，其中B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)被一個(gè)氰基所取代。

在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在一些實(shí)施方案中，n為1、2、3或4。在一些實(shí)施方案中，n為1、2或3。在其他實(shí)施方案中，n為1或2。在一些實(shí)施方案中，n為1，且R¹基團(tuán)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任何位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為2。R¹取代基或基團(tuán)可相同或不同。兩個(gè)R¹基團(tuán)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任何兩個(gè)位置。作為實(shí)例，第一個(gè)R¹可與第二個(gè)R¹處于鄰位、間位或?qū)ξ?。在另外的?shí)施方案中，n為3。所有R¹取代基或基團(tuán)可相同或不同，或者兩個(gè)R¹可與第三個(gè)R¹相同和不同。三個(gè)R¹基團(tuán)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任何三個(gè)位置。例如，第一個(gè)R¹可與第二個(gè)R¹處于鄰位，且第一個(gè)R¹可與第三個(gè)R¹處于對(duì)位。在另外的實(shí)施方案中，n為4。所有R¹取代基可相同或不同，三個(gè)R¹可與第四個(gè)R¹相同和不同，兩個(gè)R¹可與第四個(gè)R¹相同和不同。

在一些其他實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地為鹵素、氰基、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_1-6鹵代烷基、任選取代的C_1-6烷氧基、羥基、任選取代的C_3-6環(huán)烷基、任選取代的C_3-6雜環(huán)烷基、任選取代的C_6-10芳基、任選取代的C_4-8雜芳基或任選取代的C_1-6烷基磺?；Ｔ谝恍?shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地為鹵素、氰基、任選取代的C_1-4烷基、任選取代的C_1-4鹵代烷基、任選取代的C_1-4烷氧基、任選取代的C_3-6環(huán)烷基或任選取代的C_1-4烷基磺酰基。在其他實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷基或C_1-4烷基磺?；?。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲磺酰基、乙磺酰基或丙磺?；?。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、二氟甲基(-CHF₂)、三氟甲基(-CF₃)、甲氧基、甲磺?；?-SO₂CH₃)、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基或丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R¹獨(dú)立地為氟、氯、氰基、甲磺?；?、甲基或三氟甲基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，m為0。在一些實(shí)施方案中，m為1。在其中m為1的實(shí)施方案中，本申請(qǐng)化合物可具有式(III)、(IIIa)和(IIIb)中任一結(jié)構(gòu)。在其中m為1的實(shí)施方案中，NR′基團(tuán)的N原子結(jié)合到(或連接到)喹唑啉酮環(huán)上。R′為氫或任選被C_6-10芳基取代的C_1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，R′為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基。R′為氫、甲基、乙基、丙基、苯基甲基或苯基乙基。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝薘²為氰基、嗎啉基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z；其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；其中R^2z為C_1-6烷基；且每個(gè)R^2x、R^2y和R^2z任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素基團(tuán)所取代。另外，R²為氫、氰基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y、-SO₂R^2z、任選取代的C_3-8雜環(huán)烷基或任選取代的C_3-8雜芳基；其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；其中R^2z為C_1-6烷基；且每個(gè)R^2x、R^2y和R^2z任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，R²為氫、氰基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2y、-OR^2y或-SO₂R^2z、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基；其中R^2x為氫、任選取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基、任選取代的C_2-8雜環(huán)烷基、C_4-8雜芳基；其中R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；其中R^2z為C_1-6烷基；且每個(gè)R^2x、R^2y和R^2z任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，R²為氫、吡咯烷基、哌啶基、任選取代的哌嗪基、苯基、吡唑基或三唑基。在一些其他實(shí)施方案中，R²為氫、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡唑基或三唑基、任選被C_1-6烷基取代的哌嗪基。在另外的實(shí)施方案中，R²為氫、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡唑基或三唑基，任選被甲基、乙基、丙基或丁基取代的哌嗪基。在一些實(shí)施方案中，R²為氰基、嗎啉基、-NR^2xR^2x、-NR^2yC(O)R^2x、-C(O)NR^2xR^2x、-OR^2y、-SO₂R^2z，其中R^2x為氫、任選被C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基或C_4-8雜芳基；R^2y獨(dú)立地選自氫和C_1-6烷基；且R^2z為C_1-6烷基。在另外的實(shí)施方案中，R²為氰基、-NH₂、-NHR^2x(其中R^2x為甲基、丁基、丙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)丁基、環(huán)氧丙烷基、任選被一個(gè)或兩個(gè)氟原子取代的環(huán)己基)、-NHC(O)H、-NHC(O)R^2y(其中R^2y為甲基、乙基、丙基或丁基)、NR^2xR^2y(其中R^2x為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟代乙基、苯基甲基或苯基乙基；且R^2y為甲基、乙基或丙基)、-OH、-OR^2y(其中R^2y為甲基、乙基、丙基或丁基)和-SO₂NHR^2x(其中R^2z為甲基、乙基、丙基或丁基)。在另外其他的實(shí)施方案中，R²為氰基、嗎啉基、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NHC₂H₅、-NH(CH₂)₂CH₃、-NHCH(CH₃)₂、-NH(CH₂)₃CH₃、-NH(CH₂)₄CH₃、-NH(CH₂)₅CH₃、-NHC(CH₃)₃、-NHCH₂C₆H₅、NH-吡啶基、NH-嘧啶基、-NH環(huán)丙基(即-NHC₃H₅)、-NH環(huán)丁基(即-NHC₄H₇)、-NH環(huán)戊基(即-NHC₆H₁₁)、被兩個(gè)氟原子取代的-NH環(huán)己基(即-NHC₆H₁₁)(其也可稱為-NH(二氟環(huán)己基))、-NH環(huán)氧丙烷基(即NHC₃H₅O)、-NHC(O)CH₃、-NHC(O)C₂H₅、-NHC(O)H、-N(CH₃)(CH₃)、-N(CH₃)(CH₂CF₃)、-N(CH₃)(CH₂C₆H₅)、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-CONH₂、CON(CH₃)(CH₃)、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅和-SO₂C₃H₇。

在本申請(qǐng)中，B′為任選被羥基、C_1-6烷氧基或C_3-8環(huán)烷基取代的C_1-6烷基；任選被羥基或C_1-6烷氧基取代的C_3-8環(huán)烷基；或任選被C_1-6烷基或C_6-10芳基C_1-6烷基取代的C_1-6雜烷基。在一些實(shí)施方案中，B′為C_1-6烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：羥基和C_1-6烷氧基。在一些實(shí)施方案中，B′為C_3-8環(huán)烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：羥基和C_1-6烷氧基。在其他實(shí)施方案中，B′為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，每個(gè)烷基或環(huán)烷基基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：羥基和C_1-6烷氧基。在其他實(shí)施方案中，B′為C_1-6雜烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自C_1-6烷基和C_6-10芳基C_1-6烷基的基團(tuán)所取代。在一些其他實(shí)施方案中，B′為C_1-6烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基和羥基。在一些其他實(shí)施方案中，B′為C_3-8環(huán)烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基和羥基。在另外的其他實(shí)施方式中，B′為C_1-6鹵代烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基和苯基丙基。在另外的實(shí)施方案中，B′為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其每個(gè)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基和羥基。在其他另外的實(shí)施方案中，B′為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其每個(gè)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基和羥基。在另外其他的實(shí)施方案中，B′為具有氮原子的C_1-6鹵代烷基，其中鹵代烷基基團(tuán)的碳原子任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲基、乙基、丙基、苯基甲基、苯基乙基和苯基丙基。

還在本申請(qǐng)中，B為C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基，其每個(gè)任選被羥基或C_1-6烷氧基所取代。在一些實(shí)施方案中，B為C_1-6烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：羥基和C_1-6烷氧基。在一些實(shí)施方案中，B為C_3-8環(huán)烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：羥基和C_1-6烷氧基。在一些其他實(shí)施方案中，B為C_1-6烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基或羥基。在一些其他實(shí)施方案中，B為C_3-8環(huán)烷基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：甲氧基、乙氧基和羥基。在另外的實(shí)施方案中，B為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其每個(gè)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基和羥基的基團(tuán)所取代。在其他另外的實(shí)施方案中，B為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其每個(gè)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基和羥基的基團(tuán)所取代。B或B′的各種和全部變化可與如上所述的n、m、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。應(yīng)當(dāng)理解，二價(jià)的B和B′可由上文定義的烷基表示。例如，B為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基，其可分別由甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基所代表。

在一些實(shí)施方案中，R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基或任選取代的C_6-10芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R³為氫、C_3-6環(huán)烷基、C_6-10芳基、或任選被羥基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_3-6環(huán)烷基取代的C_1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH₂OH、-C₂H₄OH、-C₃H₆OH、芐氧基甲基(即)或苯基(即)。在一些其他實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或苯基。

在另外的實(shí)施方案中，R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，R⁵為氫或C_1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，R⁵為氫、甲基、乙基、丙基或丁基。在一些其他實(shí)施方案中，R⁵為氫。

在另外的實(shí)施方案中，R³和R⁵與同它們相連的原子(例如分別為碳和氮)一起任選形成雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)任選被氟、氯、溴或碘所取代。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為三元至八元雜環(huán)烷基(即具有3至8個(gè)環(huán)成員并且至少一個(gè)環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為四元至七元雜環(huán)烷基(即具有4至7個(gè)環(huán)成員并且至少一個(gè)環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為五元雜環(huán)烷基。在一些其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為C_3-8雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基或吡咯烷基。在一些其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為吡咯烷基。在一個(gè)其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為被鹵素取代的五元雜環(huán)烷基。在其他另外的實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)為被氟、氯、溴或碘取代的吡咯烷基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，R⁴為具有至少兩個(gè)氮原子和至少一個(gè)芳環(huán)的雜芳基，并且R⁴雜芳基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基的基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方案中，R⁴雜芳基為六至十二元雜芳基(即具有6至12個(gè)環(huán)成員的雜芳基)。在一些其他實(shí)施方案中，R⁴雜芳基為六至十元雜芳基(即具有6至10個(gè)環(huán)成員的雜芳基)。R⁴雜芳基可為單環(huán)或二環(huán)雜芳基。在一些實(shí)施方案中，R⁴雜芳基為具有至少兩個(gè)氮原子的單環(huán)雜芳基。在一些實(shí)施方案中，R⁴雜芳基為二環(huán)雜芳基，其具有至少一個(gè)芳環(huán)、至少兩個(gè)氮原子和至少一個(gè)選自N、O或S的另外的雜原子。在一些其他實(shí)施方案中，R⁴選自：嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基。

在上述任何式中，R⁴為雜芳基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基，其中所述R⁴雜芳基選自

在一些其他實(shí)施方案中，R⁴任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基和-NH₂。在另外其他的實(shí)施方案中，R⁴任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氟、氯和溴。

在一些其他實(shí)施方案中，R⁴選自：嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其每個(gè)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。在一些其他實(shí)施方案中，R⁴選自：噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。在其他實(shí)施方案中，R⁴選自：噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其每個(gè)任選獨(dú)立地被下列基團(tuán)所取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。在其他實(shí)施方案中，R⁴選自：噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其每個(gè)任選獨(dú)立地被一個(gè)選自氯、氟、溴和碘的基團(tuán)所取代。在其他實(shí)施方案中，R⁴選自：噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。在一些其他實(shí)施方案中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，其每個(gè)被兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH₂。n、m、R′、R²、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化可與如上所述的其各種和全部變化組合。

在一些實(shí)施方案中，A為C(O)。在一些實(shí)施方案中，A為單鍵。A的各種和全部變化可與如上所述的n、m、R′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。在一些其他實(shí)施方案中，A為C(O)，且R⁴雜芳基為如上所定義的二環(huán)基。在其他實(shí)施方案中，A為單鍵，且R⁴雜芳基為如上所定義的二環(huán)基。在另外的實(shí)施方案中，A為C(O)，且R⁴雜芳基為選自嘧啶基和吡嗪基的單環(huán)基。在其他實(shí)施方案中，A為單鍵，且R⁴雜芳基為選自嘧啶基和吡嗪基的單環(huán)基。

在另外的實(shí)施方案中，A′為OR⁴。在一些另外的實(shí)施方案中，A′為N(R⁵)C(O)R⁴。在另外的實(shí)施方案中，A′為NR⁵R⁴。A′的各種和全部變化可與如上所述的n、m、R²′、R¹、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。

在一些實(shí)施方案中，W為CH或N。在一些其他實(shí)施方案中，W為CH。在其他實(shí)施方案中，W為N。W的各種和全部變化可與如上所述的n、m、A′、R²′、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的各種和全部變化組合。

在式(IIc)、(IId)、(IIIa)和(IIIb)中，n、R¹、R²、R³和R⁵如文中所定義；p為0、1、2或3；且R^4a獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、-NH₂和任選取代的C_1-6烷基。在式(IVd)中，n、R¹、R²、R³和R⁵如文中所定義；p為0、1、2或3；且R^4a獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、-NH₂和任選取代的C_1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，p為0。在一些實(shí)施方案中，p為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，p為1或2。在一些實(shí)施方案中，p為1，且R^4a基團(tuán)可位于嘧啶環(huán)或吡嗪環(huán)的任意位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，p為2，且兩個(gè)R^4a取代基或基團(tuán)可相同或不同；兩個(gè)R^4a基團(tuán)中的每個(gè)可位于嘧啶環(huán)或吡嗪環(huán)的任意位置。在另外的實(shí)施方案中，p為3，且所有的R^4a取代基可相同或不同，或者兩個(gè)R^4a可與第三個(gè)R^4a相同和不同。

在本申請(qǐng)中，每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：鹵素、-NH₂、氰基、C_1-6鹵代烷基和C_1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基和二氟乙基。在另外的實(shí)施方案中，p為2或3，且每個(gè)R^4a獨(dú)立地選自：氟、氯、溴、碘、氰基、-NH₂、甲基和乙基。p和R^4a的各種和全部變化可與如上所述的n、R′、R¹、R²、R³和R⁵的各種和全部變化組合。

本申請(qǐng)的化合物可攜帶一個(gè)或多個(gè)手性中心。攜帶手性中心的化合物與不同的立體異構(gòu)體具有相同的分子式和相同的化學(xué)名稱。例如，以下攜帶一個(gè)手性中心的2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈可拆分為(S)和(R)對(duì)映異構(gòu)體，(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(R)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。

本申請(qǐng)的代表性化合物列于下表1。另外的化合物列于表1a。所述化合物可使用化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的命名系統(tǒng)和符號(hào)命名，包括，例如，ChemBioDraw Ultra 12.0，Chemical Abstract Service(CAS)，和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。例如，表1中的化合物42可分別使用IUPAC或ChemBioDraw Ultra 12.0命名為N-[3-[5-氯-2-[(1S)-1-[(2,6-二氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯或(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。

表1.代表性化合物

表1a.代表性化合物

本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮疚乃龅幕衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋化合物、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、多晶型物、前藥、或其混合物。另外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘韵禄衔?，其?到n個(gè)連接到碳原子的氫原子可置換為氘原子或D，其中n為分子中氫原子的數(shù)目。已知氘原子為氫原子的非放射性同位素。此類化合物可增加抗代謝性，且因此當(dāng)向哺乳動(dòng)物給予時(shí)，可適用于增加本文中所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的半衰期。參看例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的手段，例如通過(guò)采用一或多個(gè)氫原子已被氘置換的起始物質(zhì)來(lái)合成此類化合物。

術(shù)語(yǔ)“本申請(qǐng)的化合物”、“本文所述的化合物”、“本文所述任一式的化合物”或其變體是指具有式(J)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IIIa)和(IIIb)任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物。術(shù)語(yǔ)“本申請(qǐng)的化合物”、“本文所述的化合物”、“本文所述任一式的化合物”或其變體是指具有式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的化合物為本文所述化合物1-143。

“藥學(xué)上可接受的”或“生理學(xué)上可接受的”指的是化合物、鹽、組合物、劑型以及其它物質(zhì)，適用于制備適用于獸醫(yī)學(xué)或人類醫(yī)藥用途的藥物組合物?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或“生理學(xué)上可接受的鹽”指的是保留基礎(chǔ)化合物的生物有效性和特性且在生物學(xué)上或在其它方面并非不合需要的藥物化合物的鹽。存在酸加成鹽和堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備。適用于與基礎(chǔ)化合物反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的鹽(分別為酸加成鹽或堿加成鹽)的酸和堿為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。類似地，從基礎(chǔ)化合物(披露時(shí))制備藥學(xué)上可接受的鹽的方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知且披露于例如Berge等人Journal of Pharmaceutical Science,1977年1月第66卷,第1期和其它來(lái)源中。如果本文中所述的化合物以酸加成鹽形式獲得，那么可通過(guò)使酸式鹽溶液堿化獲得游離堿。相對(duì)來(lái)說(shuō)，如果產(chǎn)物為游離堿，那么可根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過(guò)將所述游離堿溶解于合適的有機(jī)溶劑中且用酸處理所述溶液，產(chǎn)生加成鹽，具體來(lái)說(shuō)藥學(xué)上可接受的加成鹽。

“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的化合物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)異構(gòu)體包括雙鍵異構(gòu)體、外消旋化合物、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。單一異構(gòu)體，如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，可通過(guò)不對(duì)稱的合成或通過(guò)拆分異構(gòu)體混合物而得到。異構(gòu)體混合物(例如外消旋化合物)的拆分可通過(guò)例如，常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，如在拆分劑的存在下結(jié)晶，或色譜法，使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱?！半p鍵異構(gòu)體”是指具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-和E-形式(或順-和反-形式)。

“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”指的是當(dāng)圍繞分子中的單鍵的旋轉(zhuǎn)由于與所述分子其它部分的空間相互作用受阻或受到極大地阻礙且在單鍵兩端的取代基不對(duì)稱，即其不需要立構(gòu)中心時(shí)，產(chǎn)生的構(gòu)象立體異構(gòu)體。在圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)能壘足夠高且構(gòu)象之間的相互轉(zhuǎn)化足夠慢的情況下，可允許異構(gòu)物質(zhì)的分離和分開(kāi)。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法分離。除非另有所述，該說(shuō)明書(shū)預(yù)期包括單獨(dú)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及混合物。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可通過(guò)相同化學(xué)名表示，而具有不同的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體指定。作為實(shí)例，以下結(jié)構(gòu)為化合物11，(S)-3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

“外消旋化合物”是指對(duì)映異構(gòu)體的混合物。

“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)形式”是指一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。如果化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或不對(duì)稱取代的雙鍵，則其可以立體異構(gòu)形式存在，因此，可制備為單獨(dú)的立體異構(gòu)體或混合物。除非另有所述，該說(shuō)明書(shū)預(yù)期包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體以及混合物。用于確定立體化學(xué)和立體異構(gòu)體的分離的方法是本領(lǐng)域熟知的(參見(jiàn)，例如，Advanced Organic Chemistry第4章，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。

“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指化合物的交替形式，其不同之處在于質(zhì)子的位置，如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或雜芳基如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“溶劑合物”通過(guò)溶劑和化合物的相互作用形成。還提供了本文所述的任一通式化合物的鹽的溶劑合物。還提供了所述通式化合物的水合物。

“前藥”在藥物領(lǐng)域定義為藥物無(wú)生物學(xué)活性的衍生物，其在給藥至人體后根據(jù)一些化學(xué)或酶途徑轉(zhuǎn)化為有生物學(xué)活性的母體藥物。

在上述任一實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在上述任一實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在上述任一實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了組合物，其包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的對(duì)映異構(gòu)體的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該混合物為外消旋混合物。在其它實(shí)施方案中，該組合物包含的化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體超過(guò)對(duì)應(yīng)的化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體且基本上不含其對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，基本上不含(R)-對(duì)映異構(gòu)體的組合物具有少于約40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％、或0.01％的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其它實(shí)施方案中，包含化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，相對(duì)其對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，其摩爾比為至少或約9:1，至少或約19:1，至少或約40:1，至少或約80:1，至少或約160:1，或至少或約320:1。

包含根據(jù)本文所述通式任一個(gè)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物也可以對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(e.e.)包含該化合物。作為實(shí)例，具有95％(S)-異構(gòu)體和5％(R)-異構(gòu)體的化合物將具有90％的e.e.。在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有的e.e.為至少約60％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或99％。

在上述任一實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。另一實(shí)施方案提供了組合物，其包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。作為實(shí)例，化合物具有95％一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和5％另一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，化合物分別具有約90、80、70、60、50、40、30、20、或10％的一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和10、20、30、40、50、60、70、80、或90％的另一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了本文所述的化合物的游離堿形式。在某些實(shí)施方案中，本文提供了本文所述化學(xué)式的化合物的對(duì)映異構(gòu)體、(R)或(S)構(gòu)型。在其它實(shí)施方案中，本文提供了本文所述化學(xué)式的化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了包含本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的組合物。所述組合物可包含外消旋混合物、含對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物或單一非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。這些化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本文中，好像具體且分別地列舉各種和每一異構(gòu)形式一樣。

在某些實(shí)施方案中，本文還提供了本文所述的化合物的多晶型物，如晶體和無(wú)定形形式。在一些實(shí)施方案中，還提供了本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的螯合物、非共價(jià)絡(luò)合物以及其混合物?！膀衔铩蓖ㄟ^(guò)使化合物在兩個(gè)(或兩個(gè)以上)點(diǎn)處配位至金屬離子來(lái)形成?！胺枪矁r(jià)錯(cuò)合物”通過(guò)化合物與另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物與所述分子之間不形成共價(jià)鍵。舉例來(lái)說(shuō)，絡(luò)合可通過(guò)范德華力相互作用、氫鍵合以及靜電相互作用(也稱作離子鍵合)發(fā)生。

化合物的治療用途

本文所述化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物可用于治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病和/或病癥。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谥委煹幕衔?。此外，本文提供了抑制一種或多種PI3K同工型的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物抑制PI3Kδ活性的方法。在其它實(shí)施方案中，提供了使用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物抑制PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的方法。本申請(qǐng)還提供了用于這些方法的方法。PI3K同工型可選擇性或特異性被抑制。此外，所述化合物可用于治療性或預(yù)防性抑制PI3K活性，如PI3Kδ和/或PI3Kβ。

根據(jù)本申請(qǐng)的化合物可與一種或多種其它治療劑組合使用。所述治療劑可為化合物、抗體、多肽或多核苷酸的形式。所述治療劑包括，但不限于，化學(xué)治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療性抗體，或其任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝税疚乃龅幕衔锖推渌委焺┑漠a(chǎn)品，其作為組合制劑以用于同時(shí)、分開(kāi)或相繼用于治療，例如治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的方法。

此外，所述治療劑可為抑制或調(diào)節(jié)以下激酶活性的那些：布魯頓酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、Janus激酶、賴氨酰氧化酶、賴氨酰氧化酶-樣蛋白、基質(zhì)金屬肽酶、含溴結(jié)構(gòu)域蛋白、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2、盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體(discoidin domain receptor)、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙?；浮⒌鞍准っ窩，或其任意組合。在某些實(shí)施方案中，所述治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kα，和/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(Janus激酶，包括JAK1，JAK2，和/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化的CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，包括ASK1)抑制劑，Aurora激酶、BRD(含溴結(jié)構(gòu)域蛋白，包括BRD4)抑制劑、Bcl(B-細(xì)胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1和/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4和/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1和/或CK2)抑制劑、DDR(盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體，包括DDR1和/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(法尼醇x受體)抑制劑、FAK(粘著斑激酶)抑制劑、GSK(糖原合酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙?；?抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-二氧化酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK(l-Kappa-B激酶)抑制劑、KDM5(賴氨酸脫甲基酶)抑制劑、LCK(淋巴細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶)抑制劑、LOX(賴氨酰氧化酶)抑制劑、LOXL(賴氨酰氧化酶樣蛋白，包括LOXL1，LOXL2，LOXL3，LOXL4，和/或LOXL5)抑制劑、MTH(mut T同系物)抑制劑、MEK(促分裂原-活化的蛋白激酶激酶)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2和/或MMP9)抑制劑、促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(程序性細(xì)胞死亡蛋白1)抑制劑、PD-L1(程序性死亡-配體1)抑制劑、PDGF(血小板-衍生的生長(zhǎng)因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A，B，C)抑制劑、STK(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄)抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank-結(jié)合激酶)抑制劑、TLR(toll樣受體調(diào)節(jié)劑，包括TLR-1，TLR-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-6，TLR-7，TLR-8，TLR-9，TLR-10，TLR-11，TLR-12，和/或TLR-13)抑制劑、TK(酪氨酸激酶)抑制劑、TPL2(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學(xué)治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療用抗體，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，所述JAK抑制劑為N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(通過(guò)ChemDraw命名)(也可稱為CYT0387或momelotinib)且可通過(guò)美國(guó)專利號(hào)8,486,941所述的方法合成。在某實(shí)施方案中，該SyK抑制劑為6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(通過(guò)ChemDraw命名)(也可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)且可通過(guò)美國(guó)專利號(hào)8,450,321所述的方法合成。在其它實(shí)施方案中，BTK抑制劑為按照ChemDraw命名的(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔?；?吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(也可為6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔?；?-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可通過(guò)美國(guó)專利8,557,803的方法合成。

化療劑可由其作用機(jī)理分類為例如下組：抗代謝/抗癌劑，例如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱、和阿糖胞苷)；和嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關(guān)抑制劑；抗增殖/抗有絲分裂劑，包含天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、和微管蛋白抑制劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、長(zhǎng)春堿、諾考達(dá)唑、埃坡霉素(epothilone)和諾維本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA破壞劑(放線菌素、安吖啶、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥(merchlorehtamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷、三亞乙基硫代磷酰胺；抗生素例如更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素；酶(L-天門(mén)冬酰胺酶，全身性代謝L-天冬酰胺和消滅沒(méi)有能力合成其自身天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥環(huán)磷酰胺及類似物，美法侖、苯丁酸氮芥)，和(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物，鏈佐星)、三氮烯-達(dá)卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝劑，例如葉酸類似物(氨甲喋呤)；鉑配位復(fù)合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)，尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗轉(zhuǎn)移劑；抑分泌劑(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑、他克莫司、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黃酮)和生長(zhǎng)因子抑制劑(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑，一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗、利妥昔單抗)；細(xì)胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)劑(維甲酸)；抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊達(dá)比星、伊立替康和米托蒽醌、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、喜?shù)堿)，皮質(zhì)激素(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松和潑尼松龍)；生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；功能障礙誘導(dǎo)劑，毒素例如霍亂毒素、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、百日咳桿菌腺苷酸環(huán)化酶毒素，或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活劑；和染色質(zhì)。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“化療劑”或“化療藥”(或“化療”，在用化療劑的治療的情況中)指包含用于治療癌癥的任何非蛋白質(zhì)的(即非肽的)化學(xué)化合物?；焺┑膶?shí)例包含烷化劑，例如塞替哌和環(huán)磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內(nèi)酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹(shù)堿(包括合成性類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多來(lái)新(adozelesin)、卡折來(lái)新(carzelesin)和比折來(lái)新(bizelesin)合成性類似物)；cryptophycins(特別是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性類似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司?。豢股厝缦┒?enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸鹽(bisphosphonate)如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(tuán)(neocarzinostatin chromophore)和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán)(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來(lái)霉素、放線菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊達(dá)比星、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素如絲裂霉素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌羅霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代謝物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物如二甲葉酸、甲氨喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鳥(niǎo)苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睪酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑(folic acid replenisher)如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達(dá)曲殺(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氫葉酸；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、桿孢菌素A和anguidine)；烏拉坦；長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫衫烷，例如例如紫杉醇(TAXOL(r))和多西他賽(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他濱(Gemzar(r))；6-硫鳥(niǎo)嘌呤；巰基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑和卡鉑；長(zhǎng)春堿；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿(vancristine)；長(zhǎng)春瑞濱(Navelbine(r))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達(dá)曲殺(edatrexate)；柔紅霉素；氨基喋呤；希羅達(dá)(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；類視黃醇(retinoid)如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸和伊立替康)，和上述任何物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽、酸或衍生物。在本申請(qǐng)中使用或包括一種或多種化學(xué)治療劑。

“化療劑”定義還包括用于調(diào)節(jié)或抑制激素對(duì)腫瘤作用的抗激素劑，例如抗雌激素劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括，例如他莫昔芬(包括Nolvadex^TM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和托瑞米芬(Fareston(r))；芳香酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素的生成，例如4(5)-咪唑類、氨魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(Megace(r))、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(Rivisor(r))、來(lái)曲唑(Femara(r))和阿那曲唑(Arimidex(r))；和抗雄激素藥，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任何一個(gè)的藥學(xué)上可接受鹽、酸或衍生物。

抗血管生成藥的示例包括但不限于，視黃酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管他丁(r)，內(nèi)皮他丁(r)、舒拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-1的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇(蛋白結(jié)合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚(yú)精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化殼多糖衍生物(從雪花蟹殼中制備)、硫酸化多糖肽多糖復(fù)合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物，包含例如脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA)、順羥基脯氨酸、d,I-3,4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸(thiaproline)、α-聯(lián)吡啶、β-氨基丙腈富馬酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-環(huán)糊精十四硫酸酯、eponemycin；煙曲霉素、硫代蘋(píng)果酸金鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯鄰氨苯甲酸二鈉或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性類固醇、羧基氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑如BB94。其他抗血管生成劑包含抗體，優(yōu)選針對(duì)下述血管生長(zhǎng)因子的單克隆抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。參見(jiàn)Ferrara N.和Alitalo,K."Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999)Nature Medicine5:1359-1364。

抗纖維化劑包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公開(kāi)的化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日公開(kāi)的名稱為"Inhibitors of lysyl oxidase"的美國(guó)專利4,965,288公開(kāi)的化合物，其涉及賴氨酰氧化酶抑制劑及其在治療與膠原異常沉積相關(guān)的疾病和病癥的用途；Kagan等人在1991年3月5日公開(kāi)的名稱為"Anit-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate"的美國(guó)專利4,997,854中的化合物，其涉及抑制LOX以治療多種病理纖維化狀態(tài)的化合物，其在此引入作為參考。其它示例性抑制劑描述于Palfreyman等人在1990年7月24日公開(kāi)的名稱為"Inhibitors of lysyl oxidase"的美國(guó)專利4,943,593中的化合物，其涉及化合物如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺；以及例如，美國(guó)專利5,021,456；美國(guó)專利5,5059,714；美國(guó)專利5,120,764；美國(guó)專利5,182,297；美國(guó)專利5,252,608中的化合物(涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?004/0248871，其在此引入作為參考。示例性抗纖維化劑還包括與賴氨酰氧化酶的活性位點(diǎn)的羰基反應(yīng)的伯胺，且更具體為那些在與羰基結(jié)合后產(chǎn)生經(jīng)共振穩(wěn)定的產(chǎn)物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它們的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如β-氨基丙腈(BAPN)，或2-硝基乙基胺，不飽和或飽和鹵代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、對(duì)-鹵代芐基胺，硒代高半胱氨酸內(nèi)酯。此外，該抗纖維化劑為銅螯合劑，滲透或不滲透細(xì)胞。示例性化合物包括間接抑制劑，如阻斷醛衍生物(源自通過(guò)賴氨酰氧化酶對(duì)賴氨酰和羥賴氨酰殘基的氧化脫氨)的化合物，如硫醇胺，特別是D-青霉胺，或其類似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，對(duì)-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((對(duì)-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化鈉(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸鹽(sulphanate)，4-疏基丁烷亞磺酸鈉三水合物。

免疫治療劑包括且不限于適用于治療患者的治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達(dá)木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達(dá)土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達(dá)西珠單抗(dacetuzumab)、達(dá)洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達(dá)珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費(fèi)拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達(dá)西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來(lái)沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂(lè)木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫(kù)珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、 沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、扎魯姆單抗(zalutumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。所例示的治療性抗體可進(jìn)一步用放射性同位素粒子標(biāo)記或與其組合，該放射性同位素粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘1-131。

本申請(qǐng)還提供了治療正經(jīng)歷一種或多種標(biāo)準(zhǔn)治療，如化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、外科手術(shù)、或其組合的受試者的方法。因此，一種或多種治療劑或抑制劑可在給予化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、外科手術(shù)或其組合之前、之中或之后給予。

化療治療的其他實(shí)例(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)的化療)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治療見(jiàn)于Cheson, B.D., Leonard, J.P., “Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma” The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626；和Wierda, W.G., “Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, 第285-294頁(yè)。在美國(guó)，淋巴瘤的發(fā)病模式在Morton, L.M.等人“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), 第265-276頁(yè)進(jìn)行分析。

免疫治療劑的實(shí)例包括，但不限于，利妥昔單抗(如Rituxan)、阿侖單抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人源化抗體)、加利昔單抗、ha20、替伊莫單抗、魯昔單抗、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體人腫瘤-衍生的HSPPC-96和維托珠單抗。其它免疫治療劑包括使用基于個(gè)體患者腫瘤的基因構(gòu)成(genetic makeup)的癌癥疫苗， 如淋巴瘤疫苗實(shí)例為GTOP-99

化學(xué)治療劑的實(shí)例包括阿地白介素、alvocidib、抗癌肽AS2-1、抗癌肽A10、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜樹(shù)堿、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬凈、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黃素、環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星(Adriblastine)、鹽酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依維莫司(RAD001)、芬維A胺、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達(dá)拉濱(Fludara)、格爾德霉素(17-AAG)、異環(huán)磷酰胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、來(lái)那度胺(CC-5013)、淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞、美法侖、甲氨蝶呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、霉酚酸酯、奈拉濱、奧利默森(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂質(zhì)體鹽酸多柔比星、培非司亭、噴司他丁(Nipent)、哌立福辛、潑尼松龍、潑尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重組干擾素α、重組白介素-12、重組白介素-11、重組flt3配體、重組人血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細(xì)胞、塞替派、替吡法尼、(硼替佐米或PS-341)、長(zhǎng)春新堿(Oncovin)、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他(SAHA)、伏立諾他、和FR(氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)、CVP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)、FCM(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環(huán)磷酰胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)和R-MCP(R-MCP)。

所述治療可補(bǔ)充有任何上述用干細(xì)胞移植或處理的治療或與其組合。一種改良的方法的實(shí)例為放射免疫治療，其中單克隆抗體與放射性同位素粒子，如銦In 111、釔Y 90、碘I-131組合。組合治療的實(shí)例包括，但不限于，碘-131托西莫單抗釔-90替伊莫單抗與CHOP。

其它治療過(guò)程包括外周血干細(xì)胞移植、自體造血干細(xì)胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注干細(xì)胞、干細(xì)胞支持的骨髓去除(干細(xì)胞支持的骨髓根除)、體外處理的外周血干細(xì)胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術(shù)、藥理學(xué)研究、低-LET鈷-60γ射線治療、博來(lái)霉素、常規(guī)手術(shù)、放射療法和非骨髓根除的同種異基因造血干細(xì)胞移植。

在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以治療有效量向需要的人給藥本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。該方法可用于治療患有或認(rèn)為患有疾病或病癥的患者，該疾病或病癥的癥狀或病理由PI3Kβ和/或PI3Kδ的表達(dá)或活性所介導(dǎo)。所述患者可為哺乳動(dòng)物或人。在某實(shí)施方案中，所述患者可為人。

“治療”或“處理”是用于得到有益的或者希望的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法。有益的或者希望的臨床結(jié)果可包括以下中的一個(gè)或者多個(gè)：a)抑制疾病或者病癥(例如，減少疾病或者病癥所導(dǎo)致的一個(gè)或者多個(gè)癥狀和/或減輕疾病或者病癥的程度)；b)減慢或者阻止與疾病或者病癥相關(guān)聯(lián)的一個(gè)或者多個(gè)臨床癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或者病癥，防止或者延緩疾病或者病癥的惡化或者進(jìn)展和/或防止或者延緩疾病或者病癥的傳播(例如，轉(zhuǎn)移))；和/或c)減輕疾病，即，導(dǎo)致臨床癥狀消退(例如，改善疾病狀態(tài)，提供疾病或者病癥的部分或者全部緩解，增強(qiáng)其它藥療法的效果，延緩疾病進(jìn)展，提高生命質(zhì)量和/或延長(zhǎng)存活)。

“預(yù)防”或“防止”是指疾病或病癥的任何處理，其使得疾病或病癥的臨床癥狀不發(fā)展。在一些實(shí)施方案中，化合物可給藥于處于疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)或具有疾病或病癥家族史的受試者(包括人)。

“受試者”或“患者”指的是動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(包括人)，其已經(jīng)或者將要為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。本申請(qǐng)所述方法可用于人類治療和獸醫(yī)應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為哺乳動(dòng)物；在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者為人類?！坝写诵枰氖茉囌摺敝傅氖侨祟?，其可已經(jīng)患有或者被懷疑患有會(huì)從某治療(例如用根據(jù)本申請(qǐng)的PI3K抑制劑化合物治療)受益的疾病、障礙或病癥。在某些實(shí)施方案中，所述受試者可為以下人類，其(i)未接受任何處理，包括化學(xué)治療處理，(ii)用至少一種化學(xué)治療處理基本難治的，(iii)處于用化學(xué)治療處理后的復(fù)發(fā)中，或(i)和(ii)二者。在一些實(shí)施方案中，所述受試者是至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學(xué)治療處理(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)化學(xué)療法)難治的。

術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或“有效量”的本申請(qǐng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，是指當(dāng)給予受試者足以實(shí)現(xiàn)治療的量，以提供治療益處，如改善癥狀或減緩疾病進(jìn)展。例如，治療有效量可為足以減少對(duì)PI3Kδ和PI3Kβ活性的抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的癥狀的量。所述治療有效量可取決于受試者和治療的疾病或者病癥、受試者的體重和年齡、疾病或者病癥的嚴(yán)重性和給藥方式而改變，其可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。

除了所述治療用途，本文所述的化合物對(duì)某些PI3K同工型具有選擇性或選擇性抑制。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)PI3Kβ具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，該化合物對(duì)PI3Kδ具有選擇性。在其它實(shí)施方案中，該化合物對(duì)PI3Kβ和PI3Kδ具有選擇性。對(duì)PI3K同工型的選擇性可通過(guò)測(cè)量化合物在抑制某些PI3K同工型中的活性而確定，其使用以下實(shí)施例中所述的測(cè)試或常用的方法。應(yīng)理解條件(例如試劑濃度或培養(yǎng)溫度)可改變且測(cè)試結(jié)果可改變。在一些情況下，所述值可在1至3倍的范圍內(nèi)改變。

術(shù)語(yǔ)“抑制”指示生物學(xué)活性或過(guò)程的基線活性的降低。術(shù)語(yǔ)“PI3K同工型的活性的抑制”或其變體是指相對(duì)于不存在本文所述的化合物的情況下PI3K同工型的活性，直接或間接響應(yīng)于本文所述任一式的化合物存在的任何PI3K同工型(例如，α、β、γ或δ)活性的降低?！癙I3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制”或其變體是指相對(duì)于不存在本文所述的化合物的情況下PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性，直接或間接響應(yīng)于本文所述化合物的存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的降低。在一些實(shí)施方案中，PI3K同工型活性的抑制可在治療前的同一受試者中比較，或與其它不接受所述治療的受試者比較。

不希望被任何理論所束縛，PI3K活性的降低可能是由于化合物與PI3K的直接相互作用，或由于本文所述的化合物與影響PI3K活性的一種或多種其它因素的相互作用。例如，化合物的存在可通過(guò)直接結(jié)合至PI3Kδ和/或PI3Kβ，通過(guò)引起(直接或間接)另一因素來(lái)降低PI3Kδ和/或PI3Kβ活性，或通過(guò)(直接或間接)降低細(xì)胞或有機(jī)體中存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ的量來(lái)降低PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性。

術(shù)語(yǔ)“PI3K抑制劑”或其變體是指抑制PI3K的活性的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3K同工型選擇性抑制劑”或其變體是指抑制一種或多種PI3K同工型的活性比其它其余PI3K同工型更有效的化合物。作為實(shí)例，術(shù)語(yǔ)“PI3Kβ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kβ同工型的活性比PI3K家族的其它同工型更有效的化合物，且術(shù)語(yǔ)“PI3Kδ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kδ同工型的活性比PI3K家族的其它同工型更有效的化合物。術(shù)語(yǔ)“雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kδ和PI3Kβ同工型二者的活性比PI3K家族的其它同工型更有效(例如，PI3Kα或γ)的化合物。

化合物作為酶活性(或其它生物學(xué)活性)的抑制劑的相對(duì)功效可如下建立：確定各化合物抑制活性達(dá)預(yù)定程度的濃度，然后比較結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物作為一種或多種PI3K同工型的抑制劑的功效可通過(guò)在生物化學(xué)測(cè)試中抑制50％活性的化合物濃度來(lái)測(cè)量，即，50％抑制濃度或“IC₅₀”。IC₅₀值的測(cè)定可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，包括以下實(shí)施例中所述的技術(shù)。通常，IC₅₀可通過(guò)在一系列濃度的研究化合物存在下測(cè)量給定酶的活性確定。然后可將實(shí)驗(yàn)獲得的酶活性值針對(duì)使用的化合物濃度繪圖。顯示50％酶活性(相比于不存在任何抑制劑的活性)的抑制劑的濃度作為IC₅₀值。類似地，其它抑制濃度可通過(guò)活性的適當(dāng)確定而定義。例如，在一些情形中可能需要建立90％抑制濃度，即，IC₉₀。

根據(jù)本申請(qǐng)，PI3Kβ選擇性抑制劑為以下化合物，其具有的對(duì)PI3Kβ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對(duì)PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα和PI3Kγ二者的IC₅₀的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多100分之一，至多200分之一，或至多500分之一。此外，PI3Kδ/β選擇性抑制劑為以下化合物，其具有的對(duì)PI3Kβ和PI3Kδ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對(duì)PI3Kα或PI3Kγ的IC₅₀的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多75分之一，至多100分之一，至多200分之一，和至多500分之一。雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑可對(duì)PI3Kδ和PI3Kβ二者具有相同或類似的IC₅₀或可對(duì)PI3Kδ或PI3Kβ具有不同的IC₅₀。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“功效”、“有效的”或其變體是指該化合物具有的IC₅₀值小于100nM。當(dāng)比較兩種化合物，具有較低IC₅₀值的化合物稱為更有效的抑制劑。

本申請(qǐng)的化合物顯示對(duì)PI3Kβ具有出人意料的選擇性。如實(shí)施例所示，表1中的一些化合物對(duì)PI3Kβ和PI3Kδ二者顯示低IC₅₀值(例如1至100nM)。表1a中的一些化合物也對(duì)PI3K同工型顯示出該活性。而且，某些式(I)的化合物顯示對(duì)PI3Kβ的IC₅₀值比對(duì)PI3Kγ的IC₅₀值低至少10倍至400倍，表明相比PI3Kγ，該化合物顯示對(duì)PI3Kβ有更高的選擇性(即，抑制PI3Kβ同工型的活性比PI3Kγ同工型更有效，如PI3Kγ/PI3Kβ比例所示)。某些式(IV)化合物顯示類似的選擇性。而且，本文所述的化合物顯示對(duì)PI3Kβ和PI3Kδ二者的選擇性。美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/745,437中所述的化合物(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，顯示對(duì)PI3Kγ有較低的選擇性(例如PI3Kγ/PI3Kβ比值小于1-倍)。本申請(qǐng)的結(jié)果表明本文所述化合物為PI3Kδ和PI3Kβ的雙重選擇性抑制劑且顯示相比PI3Kγ對(duì)PI3Kβ有更高的選擇性。本申請(qǐng)中提供的各專利和專利申請(qǐng)以其整體在此引入作為參考。

本文所述的方法可應(yīng)用于體內(nèi)或離體細(xì)胞群體?！绑w內(nèi)”意指在活的個(gè)體內(nèi)，如在動(dòng)物或人類內(nèi)。在此情況下，可在個(gè)體中在治療學(xué)上使用本文中所述的方法。“離體”意指在活的個(gè)體外部。離體細(xì)胞群體的實(shí)例包括體外細(xì)胞培養(yǎng)物及生物樣品，包括自個(gè)體獲得的流體或組織樣品。此類樣品可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活檢。在此情況下，該化合物可用于各種目的，包括治療及實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹＠?，其可離體使用來(lái)測(cè)定關(guān)于指定適應(yīng)癥、細(xì)胞類型、個(gè)體及其他參數(shù)，PI3K選擇性抑制劑的最佳給藥方案時(shí)間表及/或劑量。自此類用途搜集的信息可用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康幕蚺R床中以設(shè)定體內(nèi)治療方案。本發(fā)明可適合的其他離體用途如下所述或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)為明了的。本文所述化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物可進(jìn)一步表征以檢查在人類或非人類受試者中的安全性或耐受劑量。此類性質(zhì)可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法檢查。

相比于其它PI3K同工型，PI3Kδ通常在造血細(xì)胞中表達(dá)。此外，PI3Kβ通常在某些癌細(xì)胞中失調(diào)。細(xì)胞異常增殖通常干擾正常組織功能，其可導(dǎo)致異常細(xì)胞響應(yīng)如免疫、炎癥和/或凋亡。PI3Kδ和/或PI3Kβ的選擇性抑制劑可用于治療、抑制或防止癌癥和/或造血細(xì)胞的異常增殖和改善該癥狀和繼發(fā)病癥。

本文所述的化合物可用于治療患有多種與PI3K同工型或其活性相關(guān)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥(也統(tǒng)稱為“適應(yīng)癥”)的受試者。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“疾病”、“障礙”、“病癥”可互換使用。這些適應(yīng)癥可包括例如，癌癥，包括惡性血液病(例如白血病和淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、漿細(xì)胞腫瘤)和實(shí)體瘤、炎癥、纖維化、過(guò)敏病癥(包括超敏反應(yīng))、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、腎疾病、病毒感染、肥胖癥和自身免疫性疾病。

在其它實(shí)施方案中，本文所述的化合物可用于治療由PI3K活性介導(dǎo)、依賴于PI3K活性或與其相關(guān)的癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為自身免疫性疾病、炎性疾病或癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮炎、禿頭癥、腎炎、脈管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、腫瘤和實(shí)體瘤。

在其它實(shí)施方案中，所述疾病為實(shí)體瘤。作為實(shí)例，所述實(shí)體瘤包括但不限于胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥、CNS癌(例如，成神經(jīng)細(xì)胞瘤)，腦腫瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成人間變性星形細(xì)胞瘤)、骨癌、或軟組織肉瘤。在一些實(shí)施方案中，所述實(shí)體瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、或乳腺癌。

本申請(qǐng)還提供了治療需要的人的方法，所述人患有或疑患有對(duì)PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制有響應(yīng)或認(rèn)為有響應(yīng)的疾病或病癥，其通過(guò)向所述受試者給藥本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。

此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种芇I3Kδ和/或PI3Kβ多肽的激酶活性的方法，其通過(guò)將所述多肽與本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。

此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝私档图?xì)胞活力、增加細(xì)胞死亡或凋亡、增加對(duì)PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)的干擾、和/或減少趨化因子產(chǎn)生的方法，其通過(guò)使用有效量的本文所述任一式的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或混合物。

本申請(qǐng)還提供了擾亂白細(xì)胞功能的方法，其包括在需要的人中將白細(xì)胞與有效量的本文所述任一式的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。

還提供了抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括將所述癌細(xì)胞與有效量的本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。

試劑盒

本文還提供了試劑盒，其包含本申請(qǐng)化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，和合適的包裝。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒進(jìn)一步包含使用說(shuō)明。在一方面，試劑盒包含本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，和標(biāo)簽和/或說(shuō)明書(shū)，用于指示該化合物在治療適應(yīng)癥(包括本文所述的疾病或病癥)的使用。

本文還提供了制品，其包含在合適的容器中的本申請(qǐng)任一化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。該容器可為瓶、罐、安瓿、預(yù)裝載注射器和靜脈輸液袋。

藥物組合物和給藥方式

本文提供的化合物通常以藥物組合物形式給藥。因此，本文還提供了藥物組合物，其包含一種或多種文中所述的任一式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的選自載體、輔料和賦形劑的媒介物。合適的藥學(xué)上可接受的載體可包括，例如，惰性固體稀釋劑和填充劑，稀釋劑(包括無(wú)菌水溶液和多種有機(jī)溶劑)，滲透增強(qiáng)劑，增溶劑和輔料。此類組合物以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備。參見(jiàn)，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17th Ed.(1985)；and Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。

藥物組合物可以單一劑量或多劑量形式給藥。藥物組合物可通過(guò)各種方法給藥，包括例如經(jīng)直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)以及經(jīng)皮途徑。在某些實(shí)施例中，藥物組合物可藉由動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸胃外、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)口、局部或以吸入劑形式給藥。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物口服給藥。

一種給藥模式是腸胃外，例如通過(guò)注射給藥?？刹⑷氡疚乃龅乃幬锝M合物用于通過(guò)注射給藥的形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無(wú)菌水溶液以及類似藥物媒介物。

口服給藥可為用于給藥本文所述的化合物的另一途徑。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)膠囊或包覆腸溶包衣的片劑給藥。在制造包括至少一種具有本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的藥物組合物中，通常通過(guò)賦形劑稀釋活性成分和/或?qū)⑵涿芊庥诳沙誓z囊、囊袋、紙張或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上文所述)形式，其充當(dāng)活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以呈以下形式：片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊袋劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％的活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無(wú)菌可注射溶液以及無(wú)菌封裝粉末。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物為片劑形式。

合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿以及甲基纖維素。制劑可以另外包括：潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。

包括至少一種具有本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的組合物可經(jīng)配制以便在通過(guò)采用本領(lǐng)域中已知的操作向受試者給藥之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服給藥的控制釋放藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和溶出系統(tǒng)，其含有聚合物涂布的貯庫(kù)(reservoir)或藥物-聚合物基質(zhì)制劑?？刂漆尫畔到y(tǒng)的實(shí)例在美國(guó)專利第3,845,770號(hào)、第4,326,525號(hào)、第4,902,514號(hào)以及第5,616,345號(hào)中給出。用于本發(fā)明方法中的另一種制劑采用經(jīng)皮遞送裝置(“貼劑”)?？梢允褂么祟惤?jīng)皮貼劑以提供本文所述的化合物以控制量連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送藥劑的經(jīng)皮貼劑的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域中所熟知的。參看例如美國(guó)專利第5,023,252號(hào)、第4,992,445號(hào)以及第5,001,139號(hào)?？梢詷?gòu)建此類貼劑以連續(xù)、脈沖式或按需遞送藥劑。

關(guān)于制備例如片劑的固體組合物，主要活性成分可與藥物賦形劑混合，以形成含有具有上述任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物為均勻組合物時(shí)，活性成分可均勻分散在整個(gè)組合物中，以便組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。

本文所述的化合物的片劑或丸劑可以經(jīng)包衣或以其它方式混配以提供劑型，其具有作用時(shí)間延長(zhǎng)或保護(hù)免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)勢(shì)。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為在前者上的包封形式。兩種成分可以由腸衣層分開(kāi)，以抵抗在胃中的崩解和允許內(nèi)部成分完整地進(jìn)入十二指腸或使之延遲釋放。許多材料可以用作該腸衣層或包衣，所述材料包括許多聚合物酸，和聚合物酸與例如蟲(chóng)膠、鯨臘醇和乙酸纖維素的所述材料的混合物。

用于吸入或吹入的組合物可包括在藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可以含有如上文所描述的適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸道途徑給藥，用于局部或全身作用。在其它實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可以通過(guò)使用惰性氣體來(lái)霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入或所述霧化裝置可以連接到面罩托上或間歇性正壓呼吸機(jī)上?？梢詢?yōu)選地以適當(dāng)?shù)姆绞浇?jīng)口或經(jīng)鼻從傳遞調(diào)配物的裝置給藥溶液、懸浮液或粉劑組合物。

給藥

對(duì)任何具體受試者而言，本文所述的化學(xué)式的化合物的具體劑量水平將視多種因素而定，所述因素包括在經(jīng)歷療法的受試者中所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑以及排泄率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度。舉例來(lái)說(shuō)，劑量可表示為每千克受試者體重各化學(xué)式的化合物的毫克數(shù)(mg/kg)。約0.01到200mg/kg的劑量可能是適當(dāng)?shù)摹Ｔ谝恍?shí)施方案中，約0.01到150mg/kg可能是適當(dāng)?shù)?。在其它?shí)施方案中，0.05到100mg/kg的劑量可能是適當(dāng)?shù)?。?dāng)在體型廣泛不同的受試者之間調(diào)整劑量時(shí)，例如當(dāng)在兒童與成人中使用藥物時(shí)或當(dāng)將非人類受試者(例如狗)中的有效劑量轉(zhuǎn)換成適用于人類受試者的劑量時(shí)，根據(jù)受試者的體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化是尤其適用的。

日劑量也可描述為每劑量或每天給藥的化學(xué)式化合物的總量?；衔锏娜談┝靠蔀榧s1mg至2,000mg、約1,000至2,000mg/天、約1至1,000mg/天、約1至500mg/天、約100至150mg/天、約1至100mg/天、約1至50mg/天、約50至100mg/天、約100至125mg/天、約100至150mg/天、約100至175mg/天、約100至200mg/天、約100至225mg/天、約100至250mg/天、約100至350mg/天、約100至400mg/天、約100至450mg/天或約100至500mg/天。

當(dāng)口服給藥時(shí)，人受試者的總?cè)談┝靠蔀?mg至1,000mg/天、約1至100mg/天、約1至50mg/天、約50至100mg/天、100至200mg/天、約200至300mg/天、約300至400mg/天、約400至500mg/天、約100至150mg/天、約150至200mg/天、約200至250mg/天、約75至150mg/天或約150至300mg/天。

本申請(qǐng)的化合物或其組合物可使用上文所述的任何適合模式每天給藥一次、兩次、三次或四次。此外，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的給藥或治療可持續(xù)多天；舉例來(lái)說(shuō)，針對(duì)一個(gè)治療周期，治療通常將持續(xù)至少7天、14天或28天。在一些治療中，化合物或其組合物為連續(xù)給藥，即每天給藥。治療周期在癌癥化學(xué)療法中為熟知的，且常常與介于周期之間的約1到28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其它實(shí)施方案中，治療周期也可以是連續(xù)的。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述方法包括向受試者給藥約1到500mg上式化合物的初始日劑量且以一定增量增加劑量直到實(shí)現(xiàn)臨床功效為止?？墒褂眉s1、5、10、25、50、75或100mg的增量來(lái)增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每周兩次或每周一次地增加。

化合物的合成

本發(fā)明的化合物可以利用文中公開(kāi)的方法和路線變化形式而制備，鑒于本公開(kāi)以及本領(lǐng)域中公知的方法，所述路線變化形式將是明顯的。除了本申請(qǐng)中教導(dǎo)的以外，也可以使用常規(guī)的公知的合成方法。本文所述典型的化合物的合成可如下面實(shí)施例所描述那樣實(shí)現(xiàn)。如果可得，試劑可以例如自Sigma Aldrich或其他化學(xué)供應(yīng)商處商購(gòu)。通常，本文所述化合物通常在室溫和室內(nèi)壓力是穩(wěn)定的和可分離的。

一般合成

本發(fā)明化合物的典型實(shí)施方案可以利用下面描述的一般反應(yīng)方案合成。鑒于本申請(qǐng)的描述顯而易見(jiàn)的是，該一般反應(yīng)方案可以通過(guò)用具有類似結(jié)構(gòu)的其他原料替換起始原料而進(jìn)行變化，從而得到對(duì)應(yīng)的不同的產(chǎn)物。下面的合成描述給出了起始原料可如何變化得到相應(yīng)產(chǎn)物的多個(gè)實(shí)例。在取代基團(tuán)限定的給定所需產(chǎn)物的情況下，所必需的起始原料通常可通過(guò)檢查確定。起始原料典型地自商業(yè)來(lái)源得到或利用公開(kāi)的方法合成。為合成作為本發(fā)明所述實(shí)施方案的化合物，檢查需要合成的化合物的結(jié)構(gòu)會(huì)提供各個(gè)取代基的鑒定?？紤]到文中所給出的實(shí)施例，通過(guò)簡(jiǎn)單的檢查方法，最終產(chǎn)物的鑒定通常使得必需原料的鑒定變得明了。

合成反應(yīng)參數(shù)

術(shù)語(yǔ)“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指的是在與其一起描述的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亞甲基二氯(methylene chloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇等)。除非有相反指定，本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶劑為惰性有機(jī)溶劑，且反應(yīng)在惰性氣體(優(yōu)選氮?dú)?中進(jìn)行。

式(I)化合物可使用反應(yīng)方案I中所述的方法制備。

反應(yīng)方案I

步驟1—式(1)化合物的制備

式(1)的化合物可通過(guò)在脫水劑的存在下混合化合物(A)、(B)和(C)而制備。PG可為保護(hù)基，如叔丁氧基羰基(Boc)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)?；衔?A)、(B)和(C)可商購(gòu)或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知或常用的方法制備。R¹、R⁵、R’和R³如式(I)所定義。R^a為保護(hù)基如NHBoc，或R²如式(I)所定義?；衔?A)可在偶合劑如亞磷酸二苯酯的存在下在溶劑如吡啶中與化合物(B)混合。在室溫至100℃的溫度攪拌1至5小時(shí)后，添加化合物(C)。在室溫至100℃的溫度進(jìn)一步攪拌5至24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。為萃取式(1)的化合物，添加有機(jī)溶劑如乙酸乙酯(EtOAc)，然后將反應(yīng)混合物用弱酸、水和鹽水清洗。濃縮有機(jī)相以得到式(1)的化合物。式(1)的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何合適的方法，如硅膠色譜法純化?；蛘撸?1)的化合物可直接純化而不用水溶液后處理?；蛘?，式(1)的化合物可用于下一步而不用純化。當(dāng)需要將腈轉(zhuǎn)化成甲酰胺時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知條件下的反應(yīng)，例如用Parkins-Ghaffar催化劑處理。當(dāng)-B-R^a需要為鄰氨基醇時(shí)，可將烯烴與合適的氧化劑如間-氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)反應(yīng)，得到環(huán)氧化物，隨后可將其在添加劑如高氯酸鋰存在下與過(guò)量的胺R²NH₂反應(yīng)，得到氨基醇。當(dāng)-B-R²需要為砜時(shí)，可將硫化物與合適的氧化劑如間-氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)或過(guò)氧化氫反應(yīng)，得到砜。

步驟2—式(2)化合物的制備

可通過(guò)除去式(1)化合物的保護(hù)基來(lái)制備式(2)化合物。根據(jù)所用的保護(hù)基使用不同的條件。如果需要除去Boc基團(tuán)，將式(1)化合物溶于合適的溶劑中，并用合適的酸處理。作為實(shí)例，合適的溶劑包括二氯甲烷或二噁烷，合適的酸包括三氟乙酸、鹽酸或三溴化硼(BBr₃)。該反應(yīng)在-78℃至室溫進(jìn)行。反應(yīng)完成后，除去溶劑，得到式(2)化合物。如果需要除去Fmoc基團(tuán)，將式(1)化合物溶于合適的溶劑中，并用合適的堿處理。作為實(shí)例，合適的溶劑包括二氯甲烷或DMF，合適的堿包括哌啶。該反應(yīng)在0℃至50℃反應(yīng)0.5至24小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)用水稀釋，用合適的溶劑如EtOAc或二氯甲烷萃取。除去溶劑，得到式(2)化合物，不需進(jìn)一步純化而使用或者通過(guò)已知的方法如色譜法進(jìn)行純化后使用。

步驟3—式(I)和(3)化合物的制備

其中A為單鍵且R^a為R²的式(I)化合物通常可通過(guò)在合適的堿存在下，在合適的溶劑中，使式(2)化合物與合適取代的R⁴-X(其中X為鹵素)進(jìn)行偶合來(lái)制備。合適的堿的實(shí)例為二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉。合適的溶劑的實(shí)例為N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF、DMSO或異丙醇。而且，可使用添加劑如氟化鉀。該反應(yīng)典型地在50℃至150℃進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)。或者，該反應(yīng)可在微波中，在100℃至150℃進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)。其中A為C(O)且R^a為R²的式(I)化合物通?？赏ㄟ^(guò)在偶合劑如HATU、DCC或羰基二咪唑存在下，在合適的堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷或THF中，使式(2)化合物與合適的酸進(jìn)行偶合來(lái)制備。在反應(yīng)完成后可加入水來(lái)淬滅該反應(yīng)，可將沉淀物過(guò)濾，然后溶于有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)中。或者，可將該反應(yīng)混合物用合適的溶劑如EtOAc或二氯甲烷稀釋，而不是濾出固體?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法例如通過(guò)減壓除去溶劑將產(chǎn)物分離出來(lái)。該產(chǎn)物可使用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法例如殘余物的重結(jié)晶、沉淀或色譜法處理進(jìn)行純化。對(duì)于其中R^a為NR^2xBoc的式(3)化合物，Boc基團(tuán)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過(guò)上述步驟2的方法除去，得到其中R²為NHR^2x的式(I)化合物。如果需要進(jìn)一步官能化，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將其中R²為NHR^2x的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成R²為NR^2xC(O)R^2y的酰胺，所述方法例如與酸HOC(O)R^2y和如上所述的偶合劑如HATU反應(yīng)。此外，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)使所述胺與含有醛或酮的化合物，在還原劑如NaCNBH₃或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑如甲醇或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，將其中R²為NHR^2x的式(I)化合物烷基化，得到其中R²為NR^2xR^2y的式(I)化合物。此外，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑如DMF中，在50℃至150℃的溫度，所述胺與活化的芳環(huán)或雜芳環(huán)反應(yīng)，可將其中R²為NHR^2x的式(I)化合物芳基化或雜芳基化，得到其中R²為NR^2xR^2y的式(I)化合物。此外，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知條件下的反應(yīng)，例如用Parkins-Ghaffar催化劑處理，可將其中R²為CN的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R²為CONH₂的式(I)化合物。此外，其中R²為OH的式(I)化合物可通過(guò)將其中R^a為OPG(其中PG為合適的保護(hù)基)的式(3)化合物進(jìn)行脫保護(hù)而制備。合適的保護(hù)基可為乙酸酯、苯甲酸酯等。該保護(hù)基可通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑如LiOH或NaOH進(jìn)行處理來(lái)除去。

式(I)化合物也可使用反應(yīng)方案II中所示的方法制備。

反應(yīng)方案II

式(4)化合物的制備

可通過(guò)除去其中R^a為NR^2y且PG為Fmoc的式(1)化合物的保護(hù)基來(lái)制備式(4)化合物。將其中R^a為NR^2y且PG為Fmoc的式(1)化合物溶于合適的溶劑中，并用合適的酸處理。作為實(shí)例，合適的溶劑包括二氯甲烷或二噁烷，合適的酸包括三氟乙酸、鹽酸或三溴化硼(BBr₃)。該反應(yīng)在-78℃至室溫進(jìn)行。反應(yīng)完成后，除去溶劑得到式(4)化合物。

式(5)化合物的制備

式(5)化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如上述步驟3中所述，使式(4)化合物和酸與偶合劑如HATU進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。此外，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)上述步驟3中所述，通過(guò)與含有醛或酮的化合物，在還原劑如NaCNBH₃或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑如甲醇或二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，可將式(4)化合物烷基化。

式(6)化合物的制備

式(6)化合物可按照步驟2中所述，由式(5)化合物通過(guò)除去Fmoc獲得。將式(5)化合物溶于合適的溶劑中，并用合適的堿處理。作為實(shí)例，合適的溶劑包括二氯甲烷或DMF，并且合適的堿包括哌啶。該反應(yīng)在0℃至50℃的溫度進(jìn)行0.5至24小時(shí)。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用合適的溶劑如EtOAc或二氯甲烷萃取。除去溶劑，得到式(6)化合物，不需進(jìn)一步純化而使用或者通過(guò)已知的方法如色譜法進(jìn)行純化后使用。應(yīng)當(dāng)理解式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)方案1或2中所提供的方法，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的起始物制備。合成后，可將該化合物以游離堿或三氟乙酸鹽的形式分離，并進(jìn)一步由NMR表征。所得化合物以及它們的NMR表征可表示游離堿或鹽形式。母體化合物和相應(yīng)的鹽的比例未確定。

實(shí)施例1.式(1)化合物的制備

A.制備式(1)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R^a為NHBoc、R⁵為氫、PG為Fmoc且R³為苯基

向6-氯-4-氨基苯甲酸(0.92g,5.4mmol)和Fmoc-L-苯基甘氨酸(2.0g,5.4mmol)的吡啶(2.7mL)溶液中加入亞磷酸二苯酯(3.6mL,19mmol)。將混合物在40℃攪拌1小時(shí)。加入N-Boc-1,3-丙二胺(0.95g,5.4mmol)，并將反應(yīng)混合物在55℃攪拌過(guò)夜。將混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl(aq)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，并濃縮到硅膠上。將粗的產(chǎn)物混合物通過(guò)快速色譜法(SiO₂,0-55％EtOAc/己烷)純化，得到(S)-(3-(2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(苯基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 665.3(M+H⁺)。

B.使用實(shí)施例1A和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下列式(1)化合物

(S)-(4-(2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(芐基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(2-(2-((S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(丁-3-烯-1-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(4-(2-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((1S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(5-氯-2-((1S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(5-氯-2-((1S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(2-氰基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[(1S)-1-[3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-2-基]丙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯；

N-[(1S)-1-[3-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[(S)-[3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-2-基]-環(huán)丙基-甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯；

N-[(S)-[5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-喹唑啉-2-基]-環(huán)丙基-甲基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(1S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

N-[(1S)-1-[3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-2-基]乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯；

N-[(S)-環(huán)丙基-[5,8-二氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-喹唑啉-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(S)-環(huán)丙基-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-((1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基酯；

苯甲酸3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基酯；

苯甲酸(1S,4r)-4-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)己基酯；

(S)-4-((2-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

3-((2-((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

3-((2-((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(2-氰基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氯-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5,8-二氟-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(2-氰基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲磺酰基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(3-(甲磺酰基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(5,8-二氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((8-氯-6-氟-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(4-(甲硫基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(2-乙氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

((S)-1-(5-氯-3-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；且

(S)-(1-(3-(2-(1H-吡唑-5-基)乙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

C.制備式(1)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₄、R^a為CONH₂、R⁵為氫、PG為Boc且R³為環(huán)丙基

向(S)-((5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g,0.97mmol)在EtOH/H₂O(1：1,10mL)中的混合物中加入(二甲基次亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基次亞膦酸基-kP)]氫化鉑(II)(hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]platinum)(0.02g,0.05mmol)。將混合物在90℃攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并用DCM/H₂O稀釋。將水層用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO₂,0-20％MeOH/EtOAc)純化，得到(S)-((3-(5-氨基-5-氧代戊基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 449.2(M+H⁺)。

D.使用實(shí)施例1C和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下式(1)化合物：

N-[(S)-[3-(4-氨基-4-氧代-丁基)-5,8-二氯-4-氧代-喹唑啉-2-基]-環(huán)丙基-甲基]氨基甲酸叔丁酯；和

(S)-((3-(4-氨基-4-氧代丁基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

E.制備式(1)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₂、R^a為環(huán)氧乙烷基、R⁵為氫、PG為Boc且R³為甲基

在室溫，將固體mCPBA(1.27g,7.34mmol)加入到攪拌下的(S)-(1-(3-(丁-3-烯-1-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,3.67mmol)的DCM(50mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2天，然后用飽和的NaHCO₃溶液終止，并將水層用DCM(3x10mL)萃取。然后將合并的有機(jī)層經(jīng)Na₂SO₄干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜法處理，得到((1S)-1-(5-氯-3-(2-(環(huán)氧乙烷-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 394.1(M+H⁺)。

F.制備式(1)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為羥基取代的亞丁基、R^a為NHiPr、R⁵為氫、PG為Boc且R³為甲基

將高氯酸鋰(21mg,0.2mmol)和異丙胺(1.75mL,20mmol)加入到((1S)-1-(5-氯-3-(2-(環(huán)氧乙烷-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.0mmol)中。將生成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用EtOAc(20mL)稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并濃縮，得到粗的醇。色譜法處理，得到((1S)-1-(5-氯-3-(3-羥基-4-(異丙基氨基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS453.1(M+H⁺)。

G.使用實(shí)施例1F和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下式(1)化合物：

((1S)-1-(3-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基丁基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

H.制備式(1)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₄、R^a為SO₂Me、R⁵為氫、PG為Boc且R³為環(huán)丙基

將(S)-((5-氯-3-(4-(甲硫基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.527g,1當(dāng)量)和過(guò)氧化氫(0.26mL的30wt％水溶液,2.2當(dāng)量)的混合物在75℃攪拌16小時(shí)。加入額外的過(guò)氧化氫(0.12mL的30wt％水溶液,1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在75℃攪拌72小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并在DCM和H₂O之間分配。將水層用DCM萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮到硅膠上，并通過(guò)快速色譜法(SiO₂,0-55％EtOAc/己烷)純化，得到(S)-((5-氯-3-(4-(甲磺酰基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例2.式(2)化合物的制備

A.制備式(2)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、R³為苯基、B為(CH₂)₃、R^a為NHBoc且R⁵為氫，且在式(1)中PG為Fmoc

向(S)-(3-(2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(苯基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g,0.42mmol)的DMF(2mL)溶液中加入哌啶(0.15mL,1.5mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用EtOAc/H₂O稀釋，并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，輕輕倒出并濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO₂,0-20％MeOH/DCM)純化，得到N-[3-[2-[(S)-氨基(苯基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 443.2(M+H⁺)。

B.使用實(shí)施例2A和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下式(2)化合物，在式(1)中PG為Fmoc

(S)-(4-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(芐基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(2-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(4-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

(S)-(3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

N-[3-[2-[(1S)-1-氨基丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-4-((2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯；

3-((2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；和

3-((2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

C.制備式(2)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、Ra為-N(CH₃)₂、R⁵為氫且R³為甲基，且在式(1)中PG為Boc

將三氟乙酸(2mL)加入到(S)-(1-(5-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，得到(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽。ES/MS m/z＝309.2(M+H)⁺

使用實(shí)施例2c和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下式(2)化合物，在式(1)中PG為Boc：

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羥基-4-(異丙基氨基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-3-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基丁基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈；

(S)-5-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰胺；

2-[(1S)-1-氨基乙基]-3-[3-[芐基(甲基)氨基]丙基]-5-氯-喹唑啉-4-酮；

4-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丁腈；

5-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]戊酰胺；

4-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5,8-二氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丁酰胺；

2-[3-[2-[(S)-氨基(環(huán)丙基)甲基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]苯基]乙腈；

(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基酯；

苯甲酸3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基酯；

苯甲酸(1S,4r)-4-(2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)己基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-5,8-二氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氟-3-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-4-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁腈；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(甲磺酰基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈；

(S)-4-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁腈；

(S)-5-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊腈；

(S)-4-(2-(1-氨基丙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁腈；

(S)-5-(2-(1-氨基丙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊腈；

(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(3-(甲磺酰基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(3-(甲磺酰基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-4-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氯-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(4-(甲硫基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-乙氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1,3-二甲氧基丙-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-((S)-1-甲氧基丙-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-((S)-四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；和

(S)-3-(2-(1H-吡唑-5-基)乙基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮。

實(shí)施例3.式(I)或(3)化合物的制備

A.制備式(3)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R^a為NHBoc、R⁵為氫、A為單鍵、R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶且R³為苯基

將(S)-(3-(2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(71mg,0.16mmol)、2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(26mg,0.16mmol)和二異丙基乙胺(42μL,0.24mmol)在i-PrOH(1mL)中的混合物在微波中于130℃加熱8小時(shí)。冷卻后，將混合物濃縮到硅膠上，通過(guò)快速色譜法(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷，然后0-20％MeOH/EtOAc)純化，得到(S)-(3-(5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 576.2(M+H⁺)。

B.使用實(shí)施例3A和反應(yīng)方案I中所述的方法制備下式(I)或(3)化合物：

(S)-(4-(5-氯-4-氧代-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(4-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-(芐基(5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(芐基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-((2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-(3-氨基吡嗪-2-甲酰氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

(3-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(2-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(2-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(3-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(4-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-氨基丙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[2-[(1S)-1-[(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)氨基]丙基]-5-氯-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(S)-環(huán)丙基-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)甲基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(1S)-1-[(2,6-二氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(1S)-1-[(2,6-二氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)氨基]乙基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；

(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；

(S)-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(((5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-[5-氯-2-[(S)-環(huán)丙基-[(2,6-二氨基-5-氰基-嘧啶-4-基)氨基]甲基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(5-氯-4-氧代-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基酯；

苯甲酸3-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁基酯；

苯甲酸(1S,4r)-4-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)己基酯；

(S)-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-4-((2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯；

3-((2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

2-((2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

3-((2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(5-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(5-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(5,8-二氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(5,8-二氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(8-氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(8-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(8-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(5,8-二氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1S,3r)-3-(5,8-二氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(8-氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

苯甲酸(1R,3s)-3-(5,8-二氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯；

(R)-3-((5-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和

(S)-3-((5-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

C.制備式(3)化合物，其中A為CO、n為1、R¹為Cl、m為0、B為(CH₂)₃、R^a為NHBoc、R⁵為氫、R⁴為2,4-二氨基-5-溴吡嗪且R³為甲基

向(S)-(3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸的DCM溶液中加入HATU和DIEA。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。完成后，將該反應(yīng)濃縮至干，通過(guò)硅膠色譜法(20-80％EtOAc/己烷)純化，得到(S)-(3-(5-氯-2-(1-(3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

D.制備下式(3)化合物，其中A為CO、n為1、R¹為Cl、m為0、B為(CH₂)₃、R^a為NHBoc、R⁵為氫、R⁴為2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基且R³為甲基

向(S)-(3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.79mmol)、HATU(400mg,1.1mmol)和2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(196mg,1.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Hunig堿(0.4mL)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入水，并將混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，干燥(MgSO₄)，并濃縮。將殘余物在反相HPLC上純化，用0至95％CAN的水溶液(0.1％TFA)洗脫，得到(S)-(3-(2-(1-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS541.2(M+H)⁺。

E.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R²為NH₂、R⁵為氫、R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基、R³為苯基且R³為苯基

向(S)-(3-(5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.09mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。將混合物在室溫放置2小時(shí)。將混合物濃縮，得到(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.76–7.67(m,3H),7.61(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.43–7.34(m,3H),7.10(br s,2H),6.84(br s,2H),6.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.18–4.03(m,1H),3.85–3.76(m,1H),2.91–2.78(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.79–1.62(m,1H)。ES/MS 476.2(M+H⁺)。

F.使用實(shí)施例3E和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-3-(3-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.81(d,J＝6.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.90(br s,3H),7.68(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),5.50(p,J＝6.8Hz,1H),4.21(td,J＝13.4,4.2Hz,2H),4.00(td,J＝12.2,4.7Hz,2H),2.14(td,J＝13.2,4.8Hz,2H),1.98(td,J＝12.6,4.0Hz,2H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H)。ES/MS 444.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.93–7.84(m,2H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),5.40(p,J＝6.6Hz,1H),4.09(td,J＝13.3,4.8Hz,2H),3.93(td,J＝13.3,4.8Hz,2H),2.04(td,J＝12.6,4.7Hz,2H),1.94(td,J＝12.5,4.5Hz,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)。ES/MS 427.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-(芐基氨基)丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(br s,2H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.55–7.35(m,8H),5.34(p,J＝6.8Hz,1H),4.23–4.09(m,3H),3.99(p,J＝7.1Hz,1H),3.03(p,J＝7.0Hz,2H),2.26–2.02(m,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 489.2(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.68(m,3H),7.58(ddd,J＝7.6,6.6,1.2Hz,2H),5.35(p,J＝7.5Hz,1H),4.18–4.00(m,2H),2.98–2.86(m,2H),2.07–1.93(m,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 423.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-(芐基氨基)丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物8)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.73(m,2H),7.75(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.58(ddd,J＝9.9,8.1,1.2Hz,2H),7.52–7.39(m,5H),7.21–7.10(m,2H),6.95–6.79(m,2H),5.40(p,J＝6.8Hz,1H),4.19–4.02(m,4H),3.07(s,2H),2.21–2.02(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 504.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(芐基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物9)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,4H),7.61(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.20–7.16(m,3H),5.72(p,J＝6.7Hz,1H),4.63(d,J＝12.9Hz,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),3.70–3.53(m,2H),2.89(dt,J＝11.7,6.3Hz,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 505.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(芐基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.45–7.39(m,4H),7.38–7.28(m,1H),5.88(p,J＝7.2Hz,1H),4.77(d,J＝13.7Hz,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H),3.70(td,J＝11.6,10.9,5.4Hz,1H),3.32(td,J＝12.4,11.9,5.3Hz,1H),2.95(dd,J＝13.3,7.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 505.2(M+H⁺)。

(S)-3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物11)。以～1：1比例的非對(duì)映異構(gòu)體存在。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝7.3Hz,0.5H),9.19(d,J＝6.8Hz,0.5H),8.13(d,J＝4.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.88(s,1.5H),7.81(s,2H),7.74–7.63(m,2H),7.56(q,J＝1.2Hz,0.5H),7.54(dd,J＝1.7,1.0Hz,0.5H),7.53(dd,J＝7.9,1.2Hz,0.5H),7.48(dd,J＝8.2,1.2Hz,0.5H),5.89–5.81(m,1H),3.83(dt,J＝12.3,5.9Hz,0.5H),3.68(ddd,J＝12.9,9.3,6.4Hz,0.5H),3.63–3.51(m,0.5H),3.37–3.20(m,1H),3.16–3.00(m,3.5H),2.95(s,1.5H),1.62(d,J＝6.9Hz,1.5H),1.60(d,J＝6.9Hz,1.5H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(芐基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物12)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.56(m,3H),7.54(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.45–7.27(m,8H),5.84(p,J＝6.7Hz,1H),4.79(d,J＝14.0Hz,1H),4.47(d,J＝14.0Hz,1H),3.70(td,J＝13.1,10.9,5.8Hz,1H),3.30(td,J＝12.9,10.6,5.6Hz,1H),3.09–2.94(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS 490.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(芐基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝0.5Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.63(m,4H),7.57(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.34(s,2H),7.27(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.17–7.07(m,3H),5.76(p,J＝6.6Hz,1H),4.61(d,J＝12.6Hz,1H),4.49(d,J＝12.5Hz,1H),3.67–3.48(m,2H),2.92–2.72(m,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 490.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物14)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–7.71(m,3H),7.60(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.62(p,J＝7.2Hz,1H),3.74(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),3.30(dt,J＝13.2,8.2Hz,1H),3.05–2.96(m,2H),2.91(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 429.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.71(m,4H),7.56(ddd,J＝8.1,4.0,1.2Hz,2H),5.64(p,J＝6.8Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.07(s,4H),3.00–2.90(m,1H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 429.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.84(br s,3H),7.75–7.69(m,2H),7.54(ddd,J＝13.6,8.0,1.2Hz,2H),5.68(p,J＝6.8Hz,1H),3.74(dt,J＝12.0,5.7Hz,1H),3.24(dt,J＝13.5,8.2Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.86(s,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.72(s,4H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.1,6.0,1.2Hz,2H),7.36(s,2H),5.67(p,J＝7.0Hz,1H),3.62–3.52(m,1H),3.52–3.43(m,1H),3.14(t,J＝13.1Hz,1H),3.06–2.95(m,4H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-3-氨基-N-(1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物18)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝7.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.73–7.67(m,4H),7.57–7.49(m,2H),5.24(p,J＝6.7Hz,1H),4.25(ddd,J＝14.2,8.5,5.9Hz,1H),4.00(ddd,J＝14.7,8.9,6.5Hz,1H),2.92(h,J＝7.0Hz,2H),2.12–1.92(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 402.1(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物23)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,3H),7.55(d,J＝4.7Hz,1H),5.40(m,1H),4.23(s,1H),4.00(s,1H),3.46(brm,2H),2.93(m,2H),2.48(s,3H),2.24–2.11(m,1H),2.07(m,1H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 398.1(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(3-(4-氨基丁-2-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物24)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02(s,1H),7.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.35(s,1H),5.46(t,J＝6.8,6.8Hz,1H),4.54(m,1H),2.95(m,1H),2.66(m,1H),2,55(m,1H),2.16–2.04(m,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS413.0(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(3-(1-氨基丙-2-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物25)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.08(s,1H),7.71(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.35(s,2H),5.73(m,1H),4.33(m,1H),3.69(m,1H),3.23(m,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 398.9(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(2-氨基乙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物26)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.95(s,1H),7.80(s,2H),7.76(d,J＝6.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.37(s,1H),5.29(m,1H),4.59–4.46(m,1H),4.07(m,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 385.0(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(3-(3-氨基-2-甲基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物27)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02(s,1H),7.73–7.68(m,2H),7.63(m,1H),7.56–7.51(m,2H),5.36(m,1H),4.22(m,1H),4.06–3.95(m,2H),3.01–2.92(m,1H),2.73(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(dd,J＝6.8,2.5Hz,3H)。ES/MS 413.0(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(4-氨基丁基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物28)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02(s,1H),7.75(m,1H),7.66(m,1H),7.61(s,2H),7.56–7.47(m,2H),7.36(s,2H),5.42(m,1H),4.14–4.00(m,1H),3.95–3.81(m,1H),2.78(m,2H),1.76(m,2H),1.56(m,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 413.0(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.68–7.57(m,1H),7.49(s,3H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H)，，5.42(p,J＝6.7Hz,1H),4.23(ddd,J＝14.4,8.8,5.8Hz,1H),4.01(ddd,J＝14.5,8.7,6.1Hz,1H),2.91(dd,J＝10.5,4.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.11(ddq,J＝43.7,14.1,6.6Hz,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 379.2(M+H⁺)。

(S)-2-(1-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-氨基丙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物30)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93(s,1H),7.85–7.63(m,3H),7.54(ddt,J＝8.4,1.8,0.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),6.89(s,2H),5.36(p,J＝6.7Hz,1H),4.26(ddd,J＝14.2,8.5,5.9Hz,1H),4.02(ddd,J＝14.5,8.9,6.1Hz,1H),2.93(h,J＝7.0Hz,2H),2.17(dt,J＝14.7,7.3Hz,1H),2.06(dq,J＝13.9,7.0,6.6Hz,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,2H)。ES/MS408.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(s,2H),7.98(s,3H),7.73(dd,J＝8.5,7.5Hz,3H),7.65(s,3H),7.59–7.51(m,2H),5.42(p,J＝6.7Hz,1H),4.23(ddd,J＝14.4,8.8,5.8Hz,1H),4.01(ddd,J＝14.5,8.7,6.1Hz,1H),2.91(dd,J＝10.5,4.4Hz,2H),，2.61(t,J＝5.1Hz,3H),2.11(ddq,J＝43.7,14.1,6.6Hz,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 413.2(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物32)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),8.64–8.57(m,2H),7.75–7.66(m,3H),7.55(ddd,J＝22.8,8.0,1.2Hz,2H),7.01(dd,J＝6.7,4.5Hz,1H),6.49(s,2H),5.38(p,J＝6.7Hz,1H),4.33(ddd,J＝14.5,8.6,5.8Hz,1H),4.09–3.97(m,1H),3.00–2.87(m,2H),2.02(dh,J＝28.2,6.8Hz,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 441.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),7.79–7.69(m,4H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(br s,2H),5.36(ddd,J＝10.9,7.2,2.8Hz,1H),4.41–4.24(m,1H),3.94–3.77(m,1H),3.00–2.83(m,2H),2.26–1.92(m,3H),1.89–1.74(m,1H),1.64(ddd,J＝13.2,9.7,3.1Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 441.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物34)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.78–7.70(m,3H),7.59–7.52(m,2H),7.46(br s,2H),5.26(q,J＝7.1Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),4.08–3.93(m,1H),3.03–2.86(m,2H),2.24–1.88(m,4H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS 413.1(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(環(huán)丙基(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物35)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝7.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,7.7Hz,1H),7.70(s,2H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.13(t,J＝7.9Hz,1H),4.28–4.05(m,2H),2.99–2.85(m,2H),2.22–1.94(m,2H),1.81–1.67(m,1H),0.68–0.57(m,3H),0.56–0.46(m,1H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86–7.71(m,2H),7.58(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.20(br s,2H),5.24(td,J＝7.9,5.8Hz,1H),4.20–4.02(m,2H),2.98–2.88(m,2H),2.08–1.89(m,4H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS 428.2(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(環(huán)丙基(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物37)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97–8.92(m,1H),8.86(br s,1H),8.65–8.60(m,1H),8.23–8.18(m,1H),7.98–7.92(m,1H),7.78–7.67(m,3H),7.60(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.40(t,J＝7.8Hz,1H),4.37–4.27(m,1H),4.19–4.09(m,1H),3.01–2.89(m,2H),2.24–1.95(m,2H),1.81–1.69(m,1H),0.68–0.59(m,3H),0.52–0.44(m,1H)。ES/MS 436.1(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物38)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83–7.71(m,3H),7.68–7.55(m,4H),7.45(br s,2H),5.02(t,J＝8.1Hz,1H),4.13–3.91(m,2H),2.96–2.82(m,2H),2.06–1.83(m,2H),1.75–1.62(m,1H),0.65–0.38(m,4H)。ES/MS 448.8(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物39)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(br s,2H),7.75(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.28(br s,1H),6.94(br s,2H),6.69(br s,2H),5.47–5.32(m,1H),4.20–3.98(m,2H),3.12–2.91(m,2H),2.62–2.55(m,3H),2.15–1.94(m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 428.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物40)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.75(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.72(br s,2H),7.59(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.49(br s,1H),5.11(t,J＝7.8Hz,1H),4.17–3.99(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.14–1.89(m,2H),1.70–1.58(m,1H),0.63–0.36(m,4H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物41)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.39(br s,2H),7.93(br s,1H),7.75(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.39(p,J＝6.4Hz,1H),4.15–3.99(m,2H),3.10–2.92(m,2H),2.58(t,J＝5.4Hz,3H),2.30(s,3H),2.13–1.99(m,2H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 427.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物42)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84–7.71(m,4H),7.59(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.40(br s,2H),7.08(br s,2H),5.40(p,J＝6.6Hz,1H),4.18–4.00(m,2H),2.98–2.85(m,2H),2.10–1.91(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-2-(((5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物43)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.73(br s,2H),7.64(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.72(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),4.46–4.36(m,1H),4.17–4.07(m,1H),3.04–2.93(m,2H),2.26–2.13(m,1H),2.10–1.97(m,1H),1.59(q,J＝7.1Hz,1H),0.61–0.51(m,3H),0.42–0.34(m,1H)。ES/MS 504.0(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-氯嘧啶-5-甲腈(化合物44)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(br s,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(br s,2H),7.63(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.38(br s,1H),5.01(t,J＝8.0Hz,1H),4.08(ddd,J＝14.9,9.5,5.8Hz,1H),3.92(ddd,J＝14.5,9.5,5.7Hz,1H),2.92–2.82(m,2H),2.04–1.85(m,2H),1.77–1.67(m,1H),0.63–0.55(m,2H),0.55–0.46(m,1H),0.46–0.37(m,1H)。ES/MS 458.8(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(環(huán)丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物45)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.35(s,1H),8.52(d,J＝7.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.73(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.71(br s,2H),7.59(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.23(t,J＝7.9Hz,1H),4.28–4.08(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.23–1.94(m,2H),1.81–1.64(m,1H),0.65–0.55(m,3H),0.53–0.45(m,1H)。ES/MS 470.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物46)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.43–8.30(m,2H),7.77(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.30(br s,1H),7.22(br s,2H),6.94(br s,2H),5.08(t,J＝8.0Hz,1H),4.11–3.95(m,2H),3.04–2.89(m,2H),2.57(t,J＝5.4Hz,3H),2.09–1.88(m,2H),1.73–1.61(m,1H),0.61–0.53(m,2H),0.51–0.36(m,2H)。ES/MS 454.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物47)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.73(br s,2H),7.62(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.37(br s,4H),7.05(br s,2H),5.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.15–3.93(m,2H),2.95–2.83(m,2H),2.06–1.84(m,2H),1.74–1.61(m,1H),0.62–0.52(m,2H),0.52–0.37(m,2H)。ES/MS 440.2(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物48)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.71(s,2H),7.61(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.30–4.20(m,1H),4.17–4.07(m,1H),2.97–2.85(m,2H),2.20–1.94(m,2H),1.83–1.72(m,1H),0.68–0.57(m,3H),0.55–0.45(m,1H)。ES/MS 470.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物49)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.72(br s,2H),7.62(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.56(br s,1H),7.41(br s,1H),7.00(br s,1H),5.08(t,J＝8.0Hz,1H),4.13–3.91(m,2H),2.86(d,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,3H),2.05–1.85(m,2H),1.76–1.64(m,1H),0.64–0.52(m,2H),0.52–0.35(m,2H)。ES/MS 439.1(M+H⁺)。

(S)-3,5-二氨基-N-(1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.80-7.69(m,4H),7.61-7.52(m,2H),7.04(s,2H),5.21(p,J＝6.7Hz,1H),4.27(ddd,J＝14.3,8.7,5.9Hz,1H),4.03(ddd,J＝14.5,8.9,6.2Hz,1H),2.94(q,J＝6.3Hz,2H),2.13-1.91(m,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 497.1(M+H⁺)。

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物71)；

(S)-3-(3-氨基丙基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物72)；

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物73)；

(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基環(huán)丁基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物86)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.72(m,1H),7.54(m,2H),7.38(m,1H),5.53(m,1H),4.95(m,1H),4.11(m,1H),3.08(m,2H),2.44(m,1H),2.28(m,1H),1.45(d,J＝8Hz,3H)。ES/MS 411.0(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物87)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(m,1H),8.07(s,1H),7.69(m,1H),7.52(m,2H),7.38(m,2H),5.60(m,1H),4.30(m,2H),3.37(m,1H),3.05(m,3H),2.61(m,1H),1.97(m,2H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 439.0(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-3-(嗎啉-2-基甲基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物88)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.07(s,1H),7.74(m,1H),7.54(m,2H),7.35(m,2H),5.54(m,1H),4.19(m,2H),4.07(m,1H),3.90(m,1H),3.57(m,1H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),3.00(m,1H),2.85(m,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 441.2(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物89)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),7.98(s,1H),7.69(m,1H),7.49(m,2H),7.34(m,1H),5.34(m,1H),4.25(m,1H),3.97(m,1H),3.25(m,2H),2.93(m,2H),2.88(m,1H),2.01(m,1H),1.76(m,1H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡咯烷-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物90)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.04(s,1H),7.75(m,1H),7.56(m,2H),7.43(m,1H),5.42(m,1H),4.64(m,1H),4.36(m,2H),4.14(m,1H),3.91(m,1H),3.34(m,1H),3.10(m,1H),2.16(m,1H),1.73(m,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 425.1(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(哌啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物91)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(m,1H),8.37(m,1H),8.07(s,1H),7.70(m,1H),7.55(m,2H),7.43(m,1H),5.24(m,1H),4.63(m,1H),3.94(m,1H),3.84(m,1H),3.29(m,1H),2.67(m,1H),2.02(m,1H),1.78(m,1H),1.68(m,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(m,1H)。ES/MS 439.2(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(哌啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物92)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(m,1H),8.08(s,1H),7.70(m,1H),7.54(m,2H),7.39(m,1H),5.35(m,1H),4.14(m,1H),3.82(m,1H),3.21(m,2H),2.78(m,2H),2.38(m,1H),1.81(m,2H),1.57(m,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.38(m,1H)。ES/MS 439.3(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-((R)-哌啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物123)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(d,J＝11.3Hz,1H),8.12(d,J＝11.5Hz,1H),7.62–7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.04(d,J＝81.1Hz,4H),5.38(q,J＝6.9Hz,1H),4.11(dd,J＝14.5,8.7Hz,1H),3.83(dd,J＝14.4,5.8Hz,1H),3.25–3.14(m,3H),2.80(q,J＝11.8Hz,1H),2.73–2.62(m,1H),2.14(d,J＝11.7Hz,1H),1.77(d,J＝15.4Hz,2H),1.66–1.52(m,1H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.34(qd,J＝12.7,12.1,4.4Hz,1H)。ES/MS 454.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-((S)-哌啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物124)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(d,J＝11.4Hz,1H),8.11(d,J＝11.5Hz,1H),7.79–7.67(m,1H),7.63–7.50(m,2H),7.39–7.26(m,1H),7.16(s,2H),7.06–6.81(m,2H),5.54–5.40(m,1H),3.95(dq,J＝15.8,7.3Hz,2H),3.20(t,J＝16.3Hz,2H),2.77(dt,J＝21.9,10.9Hz,2H),2.15(s,1H),1.82–1.65(m,2H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H),1.29(td,J＝12.8,12.4,9.2Hz,1H)。ES/MS 454.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-((S)-吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物125)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75–8.50(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.46(m,2H),7.35(s,1H),7.09(s,1H),6.84(s,1H),5.41(p,J＝6.8Hz,1H),4.17(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),4.08(dd,J＝14.6,5.8Hz,1H),3.73(t,J＝5.3Hz,1H),3.13–2.97(m,2H),2.74–2.60(m,1H),2.10(dtd,J＝11.7,7.2,4.2Hz,1H),1.69(dt,J＝12.8,8.8Hz,1H),1.61(q,J＝5.9,4.5Hz,1H),1.56–1.52(m,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 440.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物126)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66(d,J＝23.6Hz,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝12.7,8.0,1.2Hz,2H),7.35(d,J＝12.2Hz,1H),7.13(s,2H),6.87(s,2H),5.44(p,J＝6.7Hz,1H),4.24–4.03(m,2H),3.12–2.90(m,2H),2.74–2.57(m,1H),1.99(dtd,J＝12.4,7.3,4.8Hz,1H),1.73(dq,J＝12.9,8.4Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 440.2(M+H⁺)。

G.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R²為NHCOCH₃、R³為甲基、R⁴為4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基且R⁵為氫

向(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(200mg,0.502mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)和乙酸(45mg,0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig堿(0.3mL)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入水，并將混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，干燥(MgSO₄)，并濃縮。將殘余物在反相HPLC上純化，用0至95％ACN的水溶液(0.1％TFA)洗脫，得到(S)-N-(3-(2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)乙酰胺(化合物51)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(s,1H),7.94(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝6.9Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.8,5.5,1.2Hz,2H),7.48(s,2H),5.42(p,J＝6.7Hz,1H),4.13(ddd,J＝14.5,9.9,5.7Hz,1H),3.89(ddd,J＝14.5,10.1,5.6Hz,1H),3.11(q,J＝6.5Hz,2H),1.88(ddt,J＝23.2,10.5,7.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 441.2(M+H⁺)。

H.使用實(shí)施例3G和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-N-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)特戊酰胺(化合物52)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87(t,J＝5.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.55(ddd,J＝7.8,5.3,1.2Hz,2H),6.73(s,2H),6.58(s,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.19(t,J＝10.6Hz,1H),3.94(t,J＝11.8Hz,1H),3.04(dd,J＝13.3,7.2Hz,1H),2.05–1.90(m,1H),1.73(d,J＝6.5Hz,1H),1.51(h,J＝7.8Hz,2H),1.12(s,9H),0.60–0.49(m,2H),0.48–0.39(m,1H),0.38–0.26(m,1H)。ES/MS 524.2(M+H⁺)。

(S)-N-(3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)乙酰胺(化合物53)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.12(t,J＝6.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.58(ddd,J＝10.9,8.0,1.2Hz,5H),5.16(t,J＝8.0Hz,1H),4.09–3.85(m,2H),3.22(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),3.04(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H),1.76(s,1H),1.69–1.56(m,2H),0.57(dt,J＝8.1,4.2Hz,3H),0.43(p,J＝4.8Hz,3H)。ES/MS 482.2(M+H⁺)。

I.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、R³為甲基、B為(CH₂)₃、R²為NH環(huán)氧丙烷基、R³為環(huán)丙基、R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-2-基且R⁵為氫

向(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(100mg,0.23mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入3-氧雜環(huán)丁酮(82mg,1.15mmlo)。在室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(964mg,4.5mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)，并將混合物用EtOAc(3x30mL)萃取并濃縮。將殘余物在反相HPLC上純化，用0至95％ACN的水溶液(0.1％TFA)洗脫，得到(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-(環(huán)氧丙烷-3-基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.25(s,2H),7.83–7.69(m,1H),7.67–7.47(m,2H),7.12(s,2H),6.84(s,2H),5.10(t,J＝7.9Hz,1H),4.73(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),4.60(q,J＝6.7Hz,2H),4.35(d,J＝7.0Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(s,2H),1.99(s,2H),1.74–1.58(m,1H),0.57(dd,J＝8.4,4.2Hz,2H),0.51–0.31(m,2H)。ES/MS 496.2(M+H⁺)。

J.使用實(shí)施例3I和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-(環(huán)丁基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,2H),7.88–7.70(m,1H),7.66–7.53(m,2H),7.18(d,J＝34.9Hz,2H),6.88(s,2H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),3.72–3.57(m,1H),2.99–2.74(m,2H),2.23–2.05(m,3H),1.98(dq,J＝16.0,8.1,7.6Hz,2H),1.78(td,J＝9.9,7.1Hz,2H),1.67(dq,J＝8.0,4.1,3.0Hz,1H),1.32–1.13(m,1H),0.56(dd,J＝8.2,4.6Hz,2H),0.50–0.43(m,1H),0.43–0.33(m,1H)。ES/MS 494.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物56)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝47.0Hz,2H),7.85–7.70(m,1H),7.68–7.51(m,2H),7.20(s,2H),6.93(s,1H),5.13(t,J＝8.0Hz,1H),4.06(t,J＝7.5Hz,2H),3.18(s,1H),3.01(s,2H),2.21–1.75(m,9H),1.67(dtd,J＝13.2,8.1,5.1Hz,1H),1.61–1.44(m,2H),0.62–0.52(m,2H),0.52–0.42(m,1H),0.42–0.30(m,1H)。ES/MS 558.2(M+H⁺)。

K.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R²為NH(嘧啶-2-基)、R³為甲基、R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-2-基且R₅為氫

將(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氨基丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.19mmol,1當(dāng)量)和2-氯嘧啶(22mg,0.193)的異丙醇(2mL)溶液在85℃攪拌7天。濃縮該反應(yīng)，并通過(guò)制備型HPLC純化，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝4.8Hz,2H),8.04(br s,2H),7.81(br s,2H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝9.1,8.0,1.2Hz,2H),7.32(br s,2H),6.59(t,J＝4.8Hz,1H),5.50–5.37(m,1H),4.11–3.97(m,2H),3.41–3.32(m,2H),2.01–1.90(m,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 492.2(M+H⁺)。

L.使用實(shí)施例3K和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝23.6Hz,4H),7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.36(s,2H),7.05(s,2H),5.42(p,J＝7.0Hz,1H),4.04(t,J＝7.8Hz,1H),3.60–3.46(m,1H),3.45–3.33(m,1H),2.03–1.88(m,2H),1.54(s,3H),1.52(s,3H)。ES/MS 490.2(M+H⁺)。

M.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R²為N(CH₃)₂、R³為甲基、R⁴為4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基且R₅為氫

向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg,0.65mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(100mg,0.65mmol)的IPA(2mL)溶液中加入Hunig堿(0.3mL)。在微波反應(yīng)器中在90℃攪拌4小時(shí)，加入水，并將混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，干燥(MgSO₄)，并濃縮。將殘余物在反相體系上純化，由0至95％ACN的水溶液(0.1％TFA)洗脫，得到(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物57)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(s,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.59–7.51(m,1H),5.42(p,J＝6.7Hz,1H),4.23(ddd,J＝14.4,8.8,5.8Hz,1H),4.01(ddd,J＝14.5,8.7,6.1Hz,1H),2.91(dd,J＝10.5,4.4Hz,2H),2.58(s,6H)2.11(ddq,J＝43.7,14.1,6.6Hz,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 427.2(M+H⁺)。

N.使用實(shí)施例3M和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物58)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.37(d,J＝10.8Hz,2H),7.75(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),7.57(m,1H),7.29(d,J＝11.9Hz,1H),6.94(s,2H),6.68(s,2H),5.39(q,J＝6.9Hz,1H),4.06(dd,J＝21.6,14.1Hz,3H),2.40(s,6H),2.06(d,J＝13.5Hz,2H),1.52(d,J＝6.4Hz,2H)。ES/MS 428.2(M+H⁺)。

(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.45(s,1H),8.38–8.25(m,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),5.63–5.46(m,1H),4.38–4.22(m,1H),4.10–3.90(m,3H),3.70–3.55(m,2H),3.41(t,J＝15.2Hz,2H),3.30–3.18(m,2H),3.13–2.96(m,2H),2.39–2.26(m,1H),2.25–2.12(m,1H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 469.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-3-(3-羥基-4-(異丙基氨基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物74)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,2H),7.79–7.67(m,1H),7.62–7.50(m,3H),7.27–7.21(m,2H),6.94(s,2H),5.55(s,1H),5.44(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,1H),3.91–3.77(m,1H),3.33–3.24(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.86–2.81(m,1H),1.90(q,J＝7.3Hz,2H),1.60–1.49(m,3H),1.28–1.17(m,6H)。ES/MS 486.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((1S)-1-(3-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基丁基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物75)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32–8.24(m,1H),8.23–8.18(m,1H),7.80–7.64(m,2H),7.63–7.51(m,2H),7.34(s,2H),7.03(s,2H),5.63–5.39(m,2H),4.38–3.93(m,1H),3.79(d,J＝10.3Hz,1H),3.01(d,J＝10.6Hz,1H),2.81–2.71(m,1H),1.98–1.88(m,2H),1.61–1.51(m,3H),1.27(s,9H)。ES/MS 500.2(M+H⁺)。

(S)-5-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰胺(化合物59)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.29(br s,1H),6.77(br s,1H),6.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.12(br s,2H),5.77(br s,2H),5.20(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),4.15–3.86(m,2H),2.16–2.05(m,2H),1.78–1.44(m,5H),0.57–0.32(m,4H)。ES/MS 491.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-(芐基(甲基)氨基)丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物60)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88–6.98(m,8H),6.82–6.57(m,2H),6.43(br s,2H),5.55–5.30(m,1H),4.51–3.77(m,3H),3.55–2.98(m,2H),2.75–2.57(m,1H),2.46–1.82(m,5H),1.51(d,J＝6.3Hz,3H)。ES/MS 518.2(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-((1-(3-(3-(芐基(甲基)氨基)丙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物61)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.49(br s,1H),7.83–7.11(m,8H),6.85(br s,1H),5.59–5.27(m,1H),4.52–3.78(m,4H),3.59–3.03(m,2H),2.77–2.62(m,2H),2.46–1.81(m,6H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H)。ES/MS 517.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物62)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(br s,2H),5.52–5.40(m,1H),4.18–4.02(m,1H),3.94–3.78(m,1H),3.23–3.09(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.35(s,3H),1.99–1.80(m,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 510.1(M+H⁺)。

(S)-3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈(化合物63)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),5.04(t,J＝8.1Hz,1H),4.36–4.22(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.85–2.72(m,1H),1.74–1.62(m,1H),0.66–0.41(m,4H)。ES/MS 445.1(M+1⁺)。

(S)-5-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰胺(化合物64)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.29(br s,1H),6.79(br s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(br s,2H),6.53(br s,2H),5.21(t,J＝8.1Hz,1H),3.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.02(m,2H),1.73–1.43(m,5H),0.61–0.39(m,3H),0.40–0.28(m,1H)。ES/MS 482.2(M+H⁺)。

(S)-4-(5,8-二氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺(化合物65)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(br s,1H),6.92(br s,1H),6.73(br s,2H),6.58(br s,2H),6.27(d,J＝8.7Hz,1H),5.48(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H),4.28–4.16(m,1H),3.97–3.86(m,1H),2.29–2.15(m,3H),1.94–1.78(m,1H),1.60–1.43(m,1H),0.62–0.45(m,3H),0.37–0.27(m,1H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)。

(S)-4-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺(化合物66)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.46(br s,1H),6.93(br s,1H),5.33–5.21(m,1H),4.27–4.08(m,1H),4.02–3.83(m,1H),2.27–2.07(m,3H),1.92–1.75(m,1H),1.64–1.49(m,1H),0.62–0.46(m,3H),0.42–0.30(m,1H)。ES/MS 468.2(M+H⁺)。

2-[3-[5-氯-2-[(S)-環(huán)丙基-[(2,6-二氨基-5-氯-嘧啶-4-基)氨基]甲基]-4-氧代-喹唑啉-3-基]苯基]乙腈

(S)-4-((1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物76)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.68(s,1H),7.81–7.59(m,2H),7.52(ddd,J＝8.0,1.2Hz,2H),6.91(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(s,2H),6.39(br s,2H),6.20(d,J＝2.2Hz,1H),5.62–5.16(m,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈(化合物77)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),7.97(s,1H),7.77–7.67(m,1H),7.63(br s,1H),7.59(br d,J＝6.7Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.44–7.04(br m,2H),6.17(d,J＝2.2Hz,1H),5.61–5.48(m,1H),5.44–5.19(m,2H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)。

(S)-3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物78)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.66(s,1H),9.09(br s,1H),8.14–8.00(m,2H),7.74–7.41(m,5H),6.20(d,J＝2.2Hz,1H),5.76–5.56(m,1H),5.56–5.28(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 422.1(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物79)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10(br s,1H),7.94-7.23(br m,2H),7.85(br s,2H),7.71(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.62(s,2H),7.57–7.48(m,2H),5.59–5.41(m,1H),5.22(d,J＝15.6Hz,1H),5.01(d,J＝15.6Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-((1H-咪唑-2-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物80)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83–7.76(m,1H),7.65(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.55(s,2H),7.33–6.81(br m,5H),5.55–5.33(m,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 437.1(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物81)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(br s,1H),8.10(br s,1H),7.84(br s,2H),7.78–7.68(m,1H),7.62–7.49(m,2H),7.60-7.22(br m,2H),5.49(d,J＝16.8Hz,1H),5.41–5.34(m,1H),5.31(d,J＝16.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 438.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(2-氰基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物104)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(td,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.57(ddt,J＝7.8,4.5,1.3Hz,2H),5.54–5.29(m,1H),4.36(dt,J＝14.6,7.6Hz,2H),4.16(dt,J＝14.1,6.8Hz,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 410.1(M+H⁺)。

((S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.81(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(td,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.42(s,1H),5.45(p,J＝6.6Hz,1H),4.13(ddd,J＝14.5,8.7,6.4Hz,1H),3.84(dt,J＝14.3,6.9Hz,1H),3.32(td,J＝6.1,1.9Hz,2H),1.94(ddt,J＝12.8,9.5,4.7Hz,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物106)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(d,J＝0.5Hz,1H),8.00–7.79(m,1H),7.61–7.35(m,2H),5.66–5.36(m,1H),4.09(dd,J＝14.4,6.7Hz,3H),3.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.25–3.04(m,3H),1.90(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 449.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物107)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04–7.84(m,1H),7.79–7.26(m,3H),5.73–5.15(m,1H),4.23–3.78(m,2H),3.53–3.28(m,2H),3.32–3.04(m,3H),2.04–1.74(m,2H),1.63–1.31(m,3H)。ES/MS 464.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5,8-二氟-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物108)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝7.1Hz,1H),7.77–7.56(m,1H),7.41(s,1H),7.25(ddd,J＝10.5,9.0,3.6Hz,2H),5.48(p,J＝6.7Hz,1H),4.14(dt,J＝14.3,7.5Hz,2H),3.87(dt,J＝14.4,7.5Hz,2H),3.31(td,J＝6.2,1.7Hz,2H),3.15(s,3H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 431.1(M+H⁺)。ES/MS 416.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氟-3-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物109)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(s,1H),7.81–7.44(m,3H),7.42–6.84(m,3H),5.45(q,J＝6.8Hz,1H),3.91(dq,J＝14.5,6.9,6.2Hz,4H),3.22–3.06(m,3H),2.16–1.76(m,2H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H)。ES/MS 431.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物110)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(s,1H),7.81–7.58(m,2H),7.53(ddt,J＝8.6,7.7,1.0Hz,2H),5.37(t,J＝6.8Hz,1H),3.94(q,J＝7.9,7.3Hz,3H),2.79–2.55(m,2H),1.99(tt,J＝14.9,6.5Hz,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 424.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物111)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84–7.61(m,1H),7.65–7.35(m,2H),7.19(s,2H),5.41(p,J＝6.8Hz,1H),4.21(ddd,J＝14.8,9.7,5.5Hz,1H),4.08–3.85(m,1H),3.44–3.06(m,2H),2.97(s,3H),2.15(d,J＝34.6Hz,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(2-氰基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物112)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),5.09(t,J＝8.2Hz,1H),4.37–4.09(m,2H),3.14–2.98(m,1H),2.97–2.80(m,1H),2.95–2.79(m,1H),1.74–1.56(m,1H),0.64–0.52(m,2H),0.51–0.41(m,2H)。ES/MS 436.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物113)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.76–6.67(m,3H),6.46(br s,3H),5.16(t,J＝7.9Hz,1H),4.21–4.11(m,1H),4.07–3.97(m,1H),2.64–2.57(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.66–1.56(m,1H),0.59–0.52(m,2H),0.46–0.40(m,2H)。ES/MS 450.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物114)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(br s,2H),6.47(br s,2H),5.15(t,J＝8.0Hz,1H),4.04–3.92(m,2H),1.81–1.49(m,5H),0.59–0.46(m,3H),0.41–0.31(m,1H)。ES/MS 464.2(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-氰基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物115)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.53(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(br s,2H),5.34–5.15(m,1H),4.43–3.87(m,2H),2.26–1.69(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。ES/MS 438.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(4-氰基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物116)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(br s,2H),5.35–5.26(m,1H),4.18–3.95(m,2H),2.61–2.54(m,2H),2.13–1.56(m,6H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。ES/MS452.2(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物117)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.3,7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.91(br s,2H),5.33–5.23(m,1H),4.43–4.32(m,1H),4.05–3.94(m,1H),3.41–3.26(m,2H),3.02(s,3H),2.40–2.22(m,1H),2.22–2.06(m,1H),1.98–1.84(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS 491.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物118)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73(dd,J＝8.2,7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.73(br s,2H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(t,J＝7.9Hz,1H),4.32–4.21(m,1H),4.12–3.99(m,1H),3.33(s,3H),3.32–3.20(m,2H),2.31–2.20(m,1H),2.19–2.04(m,1H),1.63–1.51(m,1H),0.60–0.52(m,2H),0.51–0.43(m,1H),0.41–0.32(m,1H)。ES/MS 503.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(5,8-二氯-3-(3-(甲磺?；?丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物119)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(br s,2H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),4.33–4.22(m,1H),4.10–3.99(m,1H),3.32–3.21(m,2H),2.99(s,3H),2.31–2.06(m,2H),1.62–1.51(m,1H),0.65–0.43(m,3H),0.43–0.30(m,1H)。ES/MS 537.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(3-(甲磺酰基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物120)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.08(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),6.75(br s,2H),6.46(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),4.38–4.24(m,1H),4.17–4.04(m,1H),3.32–3.24(m,2H),2.31–2.08(m,2H),1.65–1.53(m,1H),0.61–0.43(m,3H),0.40–0.32(m,1H)。ES/MS 521.1(M+1⁺)。

(S)-4-(8-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺(化合物121)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.06(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),7.43(s,1H),6.92(s,1H),6.73(s,2H),6.57(s,2H),6.29(d,J＝8.7Hz,1H),5.52–5.45(m,1H),4.35–4.17(m,1H),4.07–3.89(m,1H),2.30–1.74(m,4H),1.62–1.48(m,1H),0.63–0.26(m,4H)。ES/MS 486.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(4-(甲磺酰基)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物122)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(br s,2H),5.16(t,J＝8.0Hz,1H),4.04–3.94(m,2H),3.19–3.09(m,2H),2.95(s,3H),1.85–1.59(m,5H),0.60–0.43(m,3H),0.43–0.31(m,1H)。ES/MS 517.1(M+1⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-嗎啉代丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物127)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.85(s,1H),7.75(q,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.50(m,2H),7.43(s,2H),7.23–6.98(s,2H),5.40(p,J＝6.6Hz,1H),4.14–4.02(m,2H),3.99(d,J＝13.0Hz,2H),3.64(t,J＝12.3Hz,2H),3.42(s,2H),3.22(d,J＝10.1Hz,2H),3.08(s,2H),2.12(p,J＝7.8Hz,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 484.2(M+H⁺)。

(S)-3-(5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物128)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(s,2H),6.44(s,2H),5.41(p,J＝6.7Hz,1H),4.40(ddd,J＝14.1,9.7,6.1Hz,1H),4.04–3.89(m,1H),2.95(s,3H),2.89–2.81(m,1H),2.79(s,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 456.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物129)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(s,2H),6.35(s,2H),5.46–5.34(m,1H),4.08(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),3.97–3.82(m,1H),3.15(s,3H),1.87(tt,J＝12.9,6.2Hz,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.13(d,J＝8.1Hz,7H)。ES/MS 456.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(2-乙氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物130)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝10.8,8.0,1.2Hz,2H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(s,2H),6.45(s,2H),5.52(t,J＝6.8Hz,1H),4.52–4.39(m,1H),4.19–4.07(m,1H),3.76–3.55(m,2H),3.41(dd,J＝7.0,3.9Hz,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。ES/MS 429.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物131)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.65–7.50(m,2H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(s,2H),6.51(s,2H),5.50(p,J＝6.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.08–3.95(m,1H),3.91(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),3.72(ddd,J＝22.3,9.9,4.9Hz,2H),3.24(s,3H),3.17(s,3H),1.99(s,0H),1.51(d,J＝6.3Hz,3H)。ES/MS 459.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-3-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物132)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79–7.68(m,1H),7.60–7.50(m,2H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),6.71–6.59(m,2H),6.49(d,J＝13.0Hz,2H),5.45(p,J＝6.5Hz,1H),4.45(d,J＝10.9Hz,1H),3.93–3.76(m,2H),3.22(s,0H),3.17(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(d,J＝6.7Hz,1H)。ES/MS 429.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物133)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.1(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.61(ddt,J＝7.5,5.2,1.2Hz,2H),7.47(d,J＝24.2Hz,2H),5.49(p,J＝6.5Hz,1H),4.26–4.10(m,1H),4.01–3.83(m,1H),3.8–3.32(m,6H),3.31–2.96(m,2H),2.86(s,3H),1.59(dd,J＝6.5,1.3Hz,3H)。ES/MS 468.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物134)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(s,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.74(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.56(dddd,J＝7.7,5.4,2.1,1.2Hz,2H),7.44(s,1H),5.42(td,J＝6.8,2.1Hz,1H),4.19(dt,J＝14.5,6.5Hz,1H),3.96(ddd,J＝14.3,8.7,5.6Hz,1H),3.43(t,J＝10.2Hz,2H),3.28–3.05(m,2H),2.87(p,J＝10.1Hz,2H),2.19(ddt,J＝32.8,16.5,8.0Hz,2H),1.82(d,J＝14.3Hz,2H),1.65(dd,J＝26.6,13.8Hz,2H),1.55(dd,J＝6.6,1.9Hz,3H),1.39(t,J＝12.5Hz,1H),1.31–1.17(m,1H)。ES/MS 467.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物135)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55(ddt,J＝7.5,5.2,1.2Hz,2H),7.40(d,J＝24.2Hz,2H),5.45(p,J＝6.5Hz,1H),4.26–4.10(m,1H),4.01–3.83(m,1H),3.66–2.96(m,6H),2.80(s,3H),2.04(dd,J＝19.8,11.2Hz,2H),1.55(dd,J＝6.5,1.3Hz,3H),1.32–1.19(m,1H)。ES/MS 482.2(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物136)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(s,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.56(dddd,J＝7.7,5.4,2.1,1.2Hz,2H),7.44(s,2H),5.42(td,J＝6.8,2.1Hz,1H),4.35(qt,J＝14.5,6.8Hz,2H),3.67(d,J＝11.7Hz,2H),3.60–3.49(m,2H),3.14(dp,J＝23.8,7.9Hz,2H),2.04(s,2H),1.89(q,J＝11.4,9.4Hz,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 439.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物137)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.78(s,1H),7.83–7.72(m,1H),7.64–7.54(m,2H),7.38–7.20(m,2H),6.98(s,2H),5.30(p,J＝6.6Hz,1H),4.35(qt,J＝14.5,6.8Hz,2H),3.67(d,J＝11.7Hz,2H),3.60–3.49(m,2H),3.14(dp,J＝23.8,7.9Hz,2H),2.04(s,2H),1.89(q,J＝11.4,9.4Hz,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 454.0(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(3-(2-(1H-吡唑-5-基)乙基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物140)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80–7.70(m,1H),7.63–7.51(m,4H),6.09(d,J＝2.1Hz,1H),5.38(t,J＝6.9Hz,1H),4.59(m,1H),4.39–4.27(m,2H),4.06(dd,J＝14.5,7.9Hz,2H),3.05(q,J＝6.6,5.1Hz,2H),1.47(d,J＝6.5Hz,2H),1.26(d,J＝5.9Hz,2H)。ES/MS451.1(M+H⁺)。

O.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₂、R²為CONH₂、R³為環(huán)丙基、R⁴為2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基且R⁵為氫

向(S)-3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙腈(46mg,0.10mmol)在EtOH/H₂O(1：1,2mL)中的混合物中加入(二甲基次亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基次亞膦酸基-kP)]氫化鉑(II)(6mg,0.01mmol)。將混合物在90℃攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并用DCM/H₂O稀釋，并將水層用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(SiO₂,0-50％MeOH/EtOAc)純化，得到(S)-3-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙酰胺(化合物68)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.49(br s,1H),6.99(br s,1H),6.18–6.00(m,3H),5.66(br s,2H),5.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.58–4.37(m,1H),4.24–4.07(m,1H),2.78–2.63(m,1H),2.63–2.53(m,1H),1.63–1.47(m,1H),0.59–0.42(m,3H),0.39–0.30(m,1H)。ES/MS 463.1(M+H⁺)。

P.使用實(shí)施例3O和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-4-(5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺(化合物69)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.43(br s,1H),6.90(br s,1H),6.10(s,2H),5.90(d,J＝8.9Hz,1H),5.79(s,2H),5.30(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),4.33–4.23(m,1H),3.97–3.87(m,1H),2.35–2.18(m,3H),1.91–1.78(m,1H),1.56–1.46(m,1H),0.57–0.47(m,3H),0.34–0.27(m,1H)。ES/MS 477.1(M+H⁺)。

Q.制備式(I)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為環(huán)丁基、R²為OH、R³為甲基、R⁴為2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基且R⁵為氫

將溶于四氫呋喃(700μL)和甲醇(300μL)中的苯甲酸(1R,3s)-3-(2-((S)-1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)環(huán)丁基酯(27mg,0.052mmol)溶液用氫氧化鋰(7mg,0.16mmol)水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物懸浮于EtOAc中，并用1N HCl溶液洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并濃縮，得到淡黃色固體。將該固體溶于DMF中，并通過(guò)HPLC純化，得到4-氨基-6-(((S)-1-(5-氯-3-((1S,3R)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物82)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.76(m,1H),7.69(m,1H),7.50(d,J＝8Hz,2H),7.39(m,1H),5.55(m,1H),4.12(m,1H),3.73(m,1H),2.80(m,2H),2.57(m,1H),2.47(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 412.0(M+H⁺)。

R.使用實(shí)施例3Q和反應(yīng)方案I制備下式(I)化合物：

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-羥基丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物83)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.00(s,1H),7.70(m,1H),7.52(m,1H),7.34(m,1H),5.46(m,1H),4.21(m,2H),3.92(m,2H),1.88(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS 400.1(M+H⁺)。

4-氨基-6-(((1S)-1-(5-氯-3-(4-羥基丁-2-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物84)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),7.69(m,1H),7.59(m,1H),7.52(m,2H),5.65(m,1H),4.40(m,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),2.24(m,1H),1.96(m,1H),1.52(d,J＝8Hz,3H),1.47(d,J＝8Hz,3H)。ES/MS 414.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(4-羥基環(huán)己基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物85)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.71(m,1H),7.67(m,1H),7.49(m,1H),5.70(m,1H),3.85(m,1H),1.73(m,1H),1.70(m,1H),1.62(m,1H),1.50(d,J＝8Hz,3H)。ES/MS 440.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5-氯-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物93)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),5.52(p,J＝6.7Hz,1H),4.14(p,J＝8.2Hz,1H),3.85–3.74(m,1H),2.80–2.61(m,4H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 427.1(M+H⁺)。

5-氯-2-((S)-1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物94)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(t,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),5.53–5.44(m,1H),4.13(p,J＝8.2Hz,1H),3.81(p,J＝7.0Hz,1H),2.81–2.60(m,4H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 436.1(M+H⁺)。

5,8-二氯-2-((S)-環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物95)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.27(t,J＝7.7Hz,1H),4.21–4.09(m,1H),3.81(t,J＝7.1Hz,1H),2.84–2.63(m,4H),1.61–1.47(m,1H),0.64–0.39(m,4H)。ES/MS 496.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-環(huán)丙基(5,8-二氯-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物96)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),5.27(t,J＝7.7Hz,1H),4.12(t,J＝8.3Hz,1H),3.76(p,J＝7.3Hz,1H),2.80–2.57(m,4H),1.52(dt,J＝8.0,6.4Hz,1H),0.62–0.32(m,4H)。ES/MS 487.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-(8-氯-6-氟-3-((反)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物97)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),5.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.55–4.48(m,2H),3.23–3.03(m,2H),2.21–1.98(m,2H),1.51–1.43(m,1H),0.60–0.31(m,4H)。ES/MS471.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(8-氯-6-氟-3-((反)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物98)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),5.57(t,J＝6.7Hz,1H),4.92–4.82(m,1H),4.54–4.47(m,1H),3.21–3.05(m,2H),2.20–2.09(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS445.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(8-氯-6-氟-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物99)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),5.59(p,J＝7.1,6.6Hz,1H),4.14(p,J＝8.4,Hz,1H),3.76(p,J＝7.1Hz,1H),2.94–2.77(m,2H),2.61–2.51(m,1H),2.45–2.39(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 445.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-環(huán)丙基(5,8-二氯-3-((反)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物100)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(t,J＝7.4Hz,1H),4.99–4.89(m,1H),4.53–4.45(m,1H),3.16–2.99(m,2H),2.21–2.11(m,1H),2.09–1.98(m,1H),1.52–1.41(m,1H),0.60–0.31(m,4H)。ES/MS487.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5,8-二氯-3-((反)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物101)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),5.52(t,J＝7.0Hz,1H),4.89–4.80(m,1H),4.52–4.44(m,1H),3.14–3.01(m,2H),2.19–2.10(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.46(d,J＝6.3Hz,3H)。ES/MS 461.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-(8-氯-6-氟-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物102)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.30(t,J＝7.8Hz,1H),4.18(p,J＝8.6Hz,1H),3.79–3.69(m,1H),2.92(q,J＝8.7Hz,1H),2.83(q,J＝9.2Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.58–1.49(m,1H),0.60–0.31(m,4H)。ES/MS 471.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((S)-1-(5,8-二氯-3-((順)-3-羥基環(huán)丁基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物103)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),5.52(p,J＝6.8Hz,1H),4.08(p,J＝8.3Hz,1H),3.82–3.73(m,1H),2.76–2.56(m,4H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 461.1(M+H⁺)。

實(shí)施例4.式(4)化合物的制備

A.制備式(4)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R^2y為甲基、R³為甲基且R⁵為氫

按照上述方法，由(S)-(3-(2-(1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制備(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯。

實(shí)施例5.式(5)化合物的制備

A.制備式(5)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R^2y為甲基、R^2x為三氟乙基、R³為甲基且R⁵為氫

向(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲基氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.21g,0.40mmol)和碳酸鉀(0.33g,2.4mmol)在MeCN(8mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(70μL,0.49mmol)。將混合物于55℃加熱過(guò)夜。將混合物過(guò)濾，濃縮濾液。將殘余物在EtOAc和H₂O之間分配，并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，傾析并濃縮。殘余物不需進(jìn)行純化，得到(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯。

實(shí)施例6.式(6)化合物的制備

A.制備式(6)化合物，其中n為1、R¹為氯、m為0、B為(CH₂)₃、R^2y為甲基、R^2x為三氟乙基、R³為甲基且R⁵為氫

按照上述方法，由(S)-(1-(5-氯-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯制備(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮。

生物實(shí)施例

鑒定式(I)化合物對(duì)PI3K同工型的酶活性的特性。使用時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)分析測(cè)量活性。TR-FRET監(jiān)測(cè)三磷酸3,4,5-肌醇分子的形成，該分子與經(jīng)熒光標(biāo)記的PIP3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至GRP-1普列克底物蛋白(pleckstdn)同源結(jié)構(gòu)域蛋白。磷脂酰肌醇3-磷酸產(chǎn)物的增加導(dǎo)致TR-FRET信號(hào)減少，因?yàn)镚RP-1蛋白結(jié)合位點(diǎn)的經(jīng)標(biāo)記的熒光團(tuán)被置換。

I類PI3K同工型被表達(dá)且純化為異二聚體重組蛋白。TR-FRET測(cè)試的所有測(cè)試試劑和緩沖劑購(gòu)自Millipore。在初始速率條件，在25mM Hepes(pH 7.4)和2×Km ATP(75-500μM)、2μM PIP2、5％甘油、5mM MgCl₂、50mM NaCl、0.05％(v/v)Chaps、1mM二硫蘇糖醇和1％(v/v)DMSO的存在下在對(duì)各同工型的以下濃度下測(cè)試PI3K同工型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ在25至50pM，且PI3Kγ在2nM。將表1的化合物和化合物X((S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈)添加至測(cè)試溶液且在25℃培養(yǎng)30分鐘。該反應(yīng)用10mM EDTA、10nM標(biāo)記的-PIP3和35nM銪標(biāo)記的GRP-1檢測(cè)蛋白的終濃度終止，然后在Envision板讀數(shù)器上讀取TR-FRET(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延遲和500μs讀取視窗)。

基于陽(yáng)性對(duì)照(1μM渥曼青霉素)及陰性對(duì)照(DMSO)將結(jié)果歸一化，且通過(guò)將劑量-響應(yīng)曲線擬合至四參數(shù)方程計(jì)算PI3Kα、β、δ和γ的IC₅₀值。這些測(cè)試所產(chǎn)生的結(jié)果通常在所報(bào)導(dǎo)的平均值的3倍以內(nèi)。

表2總結(jié)了PI3K同工型β、δ和γ的IC₅₀(nM)值。這些結(jié)果表明本發(fā)明式(I)化合物抑制PI3Kδ和PI3Kβ二者。而且，化合物X顯示PI3KδIC₅₀為0.2nM，PI3KβIC₅₀為11nM，PI3KγIC₅₀為7nM?；衔颴和化合物47的PI3Kγ/PI3Kβ比例分別為0.6和230。這些結(jié)果表明相對(duì)于化合物X，本發(fā)明化合物對(duì)PI3Kβ(相比PI3Kγ)有更大的選擇性。使用相同的試驗(yàn)分析表1a化合物，結(jié)果總結(jié)在表2a中。

表2.對(duì)PI3K同工型β、δ和γ的IC₅₀值(nM).

表2a.對(duì)PI3K同工型β、δ和γ的IC₅₀值(nM)

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