本發(fā)明涉及具有賴氨酸特異性脫甲基酶-1(lysine-specific demethylase-1)(本說明書中有時(shí)簡寫為LSD1)抑制作用的環(huán)丙胺化合物，并且可用作藥物，例如用作癌癥、精神分裂癥、發(fā)育障礙，特別是具有智力殘疾的疾病(例如，自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥)、神經(jīng)變性疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性(例如，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubural pallidoluysian atrophy))和亨廷頓病)、癲癇(例如，Dravet綜合征)或藥物依賴等的預(yù)防或治療劑。

發(fā)明背景

LSD1是組蛋白的脫甲基化酶，其催化組蛋白H3的第4個(gè)賴氨酸殘基(H3K4me1/2)的一甲基化產(chǎn)物和二甲基化產(chǎn)物的脫甲基化反應(yīng)，并且形成副產(chǎn)物甲醛。另外，LSD1與作為一種輔酶的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成復(fù)合物，并且FAD通過作為氧化還原介質(zhì)的酶來促進(jìn)賴氨酸殘基的氧化。

當(dāng)將具有LSD1抑制活性的化合物應(yīng)用于神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)，通過抑制LSD1的組蛋白去甲基化活性(后述的實(shí)驗(yàn)例3)，增加組蛋白H3甲基化，特別是GAD1基因啟動(dòng)子周圍的H3K4甲基化。有許多出版物具有基因表達(dá)水平與組蛋白H3K4甲基化狀態(tài)之間的關(guān)系的分析，其結(jié)論是在基因啟動(dòng)子上促進(jìn)組蛋白H3K4甲基化導(dǎo)致基因的激活轉(zhuǎn)錄(Becker，Nature 2006，442：31-32；Ruthenburg等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007，8：983-994)。因此，假定給藥具有LSD1抑制活性的化合物在腦神經(jīng)元中累積組蛋白H3K4甲基化，其進(jìn)而導(dǎo)致腦中的GAD1mRNA表達(dá)。眾所周知，腦中GAD1mRNA表達(dá)的誘導(dǎo)對(duì)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是有效的。例如，已知向帕金森病患者腦內(nèi)注射GAD1基因表達(dá)載體可誘導(dǎo)GAD1mRNA表達(dá)并改善帕金森病患者的癥狀(LeWitt等人，Lancet Neurol.2011，10：309-319；Carlson，Physiology of Behavior 11^th edition 2013)。根據(jù)上述，認(rèn)為給予LSD1抑制劑增加組蛋白H3K4甲基化并導(dǎo)致腦中GAD1表達(dá)水平的增加，其可有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

另一方面，LSD1還催化組蛋白H3的第9個(gè)賴氨酸殘基的甲基化產(chǎn)物(H3K9me)的去甲基化反應(yīng)。已經(jīng)報(bào)道了一些疾病的動(dòng)物模型，例如可卡因依賴和Kleefstra綜合征的動(dòng)物模型中H3K9的甲基化的減少(Science 8Jan.2010，327，213-216，Genes Dev.Apr.2005，19，815-826)。已知H3K9甲基化的減少引起一些基因的異常增強(qiáng)的表達(dá)。因此，假定給予具有LSD1抑制活性的化合物加速腦神經(jīng)元中的組蛋白H3K9甲基化，其進(jìn)而降低腦中異常表達(dá)的基因的表達(dá)。根據(jù)上述，認(rèn)為LSD1抑制劑可能有效地治療一些具有甲基化的H3K9減少的疾病。

WO 2010/084160(專利文獻(xiàn)1)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R1-R5為H、鹵素等；R6為H或烷基；R7為H、烷基或環(huán)烷基；R8為-L-雜環(huán)基或-L-芳基，其中L為-(CH₂)_n-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nO(CH₂)_n-或-(CH₂)_nS(CH₂)_n-，并且n為0、1、2或3。

WO 2010/043721(專利文獻(xiàn)2)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R1-R5為H、鹵素等；R6為H或烷基；R7為H、烷基或環(huán)烷基；R8為-C(＝O)NRxRy或-C(＝O)Rz，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地為H、烷基等，并且Rz為H、烷氧基等。

WO 2011/035941(專利文獻(xiàn)3)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

(A’)_X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)

I

其中，(A’)為芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基等；(A)為雜芳基或芳基；X為0、1、2或3；(B)為環(huán)丙基環(huán)；(Z)為-NH-；(L)為-CH₂CH₂-等；(D)為-N(-R1)-R2、-O-R3或-S-R3，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、烷基等；并且R3為H、烷基等。

WO 2011/042217(專利文獻(xiàn)4)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

(A’)_X-(A)-(B)-(Z)-(L)-C(＝O)NH₂

(I)

其中，(A’)為芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、、雜環(huán)基等；(A)為雜芳基或芳基；X為0、1、2或3；(B)為環(huán)丙基環(huán)；(Z)為-NH-；(L)為-(CH₂)_mCR1R2-，其中m為0、1、2、3、4、5或6；并且R1和R2各自獨(dú)立地為H或C1-6烷基。

US 2010/0324147(專利文獻(xiàn)5)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽：

其中X為鍵、O、S或NH；并且R_A、R_B、R_C、R_D和R_E各自獨(dú)立地為H、C1-7烷基等。

WO 2010/143582(專利文獻(xiàn)6)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R¹為H、任選具有附加于其上的取代基的烷基等；R²為任選具有附加于其上的取代基的亞烷基；R³為任選具有附加于其上的取代基的烷基、任選具有附加于其上的取代基的苯基等；R⁴為任選具有附加于其上的取代基的烷基、任選具有附加于其上的取代基的苯基等；并且X為O、NH₂、NHCO、CONH、S或CH₂。

J.Am.Chem.Soc.2010，132，6827-6833(非專利文獻(xiàn)1)公開了作為LSD 1/2抑制劑的下式化合物：

WO 2012/156531(專利文獻(xiàn)7)公開了LSD1抑制劑用于預(yù)防或治療炎性疾病的用途。

WO 2012/156537(專利文獻(xiàn)8)公開了LSD1抑制劑用于預(yù)防或治療血栓、血栓形成或循環(huán)系統(tǒng)疾病的用途。

WO 2012/135113(專利文獻(xiàn)9)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中

R₁選自C_1-6烷基、-NSO₂Me、-NSO₂Ph、芳基烷氧基、C_3-7環(huán)烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羥基、C_1-4烷氧基、鹵素、酰胺、氨基、取代的氨基和-C(O)ORa；

R₂為H或COOH；

每個(gè)R₃獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、H、C_1-6烷基、-SO₂Ra、-NC(O)Ra、-CH₂C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳基烷基和雜芳基烷基；

每個(gè)Ra獨(dú)立地為H、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C_3-7環(huán)烷基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-3烷基氨基或-NHPh；

Rb為H或C_1-3烷基，或當(dāng)連接同一個(gè)原子時(shí)，

Ra和Rb一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)；

R₄為C_1-4烷基、?；?、-C(O)CF₃或H；

W為-(CH₂)_1-4或-CH(Rc)(CH₂)_0-3，其中Rc為CN或C_1-4烷基；

Y為N或C；

X為N或C；

Z為O或(CH₂)_q，其中q為0-2，并且當(dāng)q為0時(shí)，Z為鍵；

M為0-3，n為0-3；

條件是當(dāng)Z為O時(shí)，Y為N且X為C；

此外，條件是當(dāng)X為C時(shí)，與X連接的至少一個(gè)R₃基團(tuán)不為H。

WO 2013/022047(專利文獻(xiàn)10)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽。

其中

A為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；

R為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；或

A和R任選彼此鍵合以形成任選具有取代基的環(huán)；

Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自獨(dú)立地為氫原子或取代基；Q¹和Q²，以及Q³和Q⁴各自任選彼此鍵合以形成任選具有取代基的環(huán)；

X為氫原子、任選具有取代基的非環(huán)狀烴基或任選具有取代基的飽和環(huán)狀基團(tuán)；

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；

X和Y¹，以及Y¹和Y²各自任選彼此鍵合以形成任選具有取代基(一個(gè)或多個(gè)的環(huán)；和

Z¹、Z²和Z³各自獨(dú)立地為氫原子或取代基。

WO 2012/013727(專利文獻(xiàn)11)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽。

其中每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)11中所定義。

WO 2013/057322(專利文獻(xiàn)12)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽。

其中每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)12中所定義。

WO 2013/057320(專利文獻(xiàn)13)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽。

其中每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)13中所定義。

WO 2014/058071(專利文獻(xiàn)14)公開了作為LSD1抑制劑的下式化合物或其鹽。

其中每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)14中所定義。

The Journal of Neuroscience，October 17，2007，27(42)：11254-11262(非專利文獻(xiàn)2)公開了在精神分裂癥患者的腦中觀察到組蛋白H3K4甲基化的減少和Gad1mRNA表達(dá)的降低。另外，Nature Neuroscience，F(xiàn)eb.2015，18，199-209(非專利文獻(xiàn)3)公開了H3K4甲基化途徑與精神疾病例如精神分裂癥等深度相關(guān)。

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY，Aug.2011，31(16)，3298-3311(非專利文獻(xiàn)4)公開了LSD1是調(diào)節(jié)β珠蛋白轉(zhuǎn)錄并且可能參與β珠蛋白轉(zhuǎn)錄抑制的蛋白復(fù)合物的組分。已知β珠蛋白轉(zhuǎn)錄的活化可用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血和β地中海貧血，據(jù)此假定LSD1抑制導(dǎo)致β珠蛋白轉(zhuǎn)錄的解除抑制，并提供治療效果。

文獻(xiàn)列表

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO 2010/084160

專利文獻(xiàn)2：WO 2010/043721

專利文獻(xiàn)3：WO 2011/035941

專利文獻(xiàn)4：WO 2011/042217

專利文獻(xiàn)5：US 2010/0324147

專利文獻(xiàn)6：WO 2010/143582

專利文獻(xiàn)7：WO 2012/156531

專利文獻(xiàn)8：WO 2012/156537

專利文獻(xiàn)9：WO 2012/135113

專利文獻(xiàn)10：WO 2013/022047

專利文獻(xiàn)11：WO 2012/013727

專利文獻(xiàn)12：WO 2013/057322

專利文獻(xiàn)13：WO 2013/057320

專利文獻(xiàn)14：WO 2014/058071

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：J.Am.Chem.Soc.2010，132，6827-6833

非專利文獻(xiàn)2：The Journal of Neuroscience，October 17，2007，27(42):11254-11262

非專利文獻(xiàn)3：Nature Neuroscience，F(xiàn)eb.2015，18，199-209

非專利文獻(xiàn)4：MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY，Aug.2011，31(16)，3298-3311

發(fā)明概述

本發(fā)明要解決的問題

本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的LSD1抑制作用和高的LSD1選擇性的環(huán)丙胺化合物，并且可用作藥物，例如用作癌癥、精神分裂癥、發(fā)育障礙，特別是具有智力殘疾的疾病(例如，自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥)、神經(jīng)變性疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性(例如，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮)和亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥))、癲癇(例如，Dravet綜合征)或藥物依賴?yán)缈煽ㄒ蛞蕾嚨鹊念A(yù)防或治療劑。

解決問題的方法

本發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有優(yōu)異的LSD1抑制作用和高的LSD1選擇性，從而完成了本發(fā)明。

因此，本發(fā)明涉及以下。

[1]由下式表示的化合物

其中

A為任選取代的雜環(huán)基或任選取代的烴基；

B為選自以下的環(huán)

(1)任選與任選取代的5或6元環(huán)稠合的5或6元芳族雜環(huán)，和

(2)與任選取代的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)，

其中由B表示的環(huán)任選被取代，并通過其之間有一個(gè)原子的兩個(gè)鄰近的碳原子結(jié)合到由下式表示的基團(tuán)

和

由下式表示的基團(tuán)

R¹、R²、R³和R⁴各自獨(dú)立地為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；

A和R¹任選彼此鍵合以與相鄰氮原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)；和

R²和R³任選彼此鍵合以與相鄰氮原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，

或其鹽(在下文中也稱為化合物(I))。

[2][1]的化合物，其中A為

(1)任選取代的雜環(huán)基，或

(2)任選取代的C_3-10環(huán)烷基，

或其鹽。

[3][1]或[2]的化合物，其中B為選自以下的環(huán)

(1)5或6元芳族雜環(huán)，和

(2)與任選取代的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)，

其中由B表示的環(huán)任選被取代，并通過其之間有一個(gè)原子的兩個(gè)鄰近的碳原子結(jié)合到由式(II)表示的基團(tuán)和由式(III)表示的基團(tuán)，

或其鹽。

[4][1]、[2]或[3]的化合物，其中，在下式中

B為選自以下的環(huán)

其中

X¹、X²、X³和X⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個(gè)為氮原子；

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；

Y¹、Y²和Y³中的至少一個(gè)為氮原子、氧原子或硫原子；和

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子，該環(huán)任選被取代，或其鹽。

[5][1]、[2]、[3]或[4]的化合物，其中R¹、R²和R⁴各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C_1-6烷基，

或其鹽。

[6][1]、[2]、[3]、[4]或[5]的化合物，其中R³為

(1)氫原子，

(2)任選取代的C_1-6烷基，

(3)任選取代的C_3-10環(huán)烷基，或

(4)任選取代的雜環(huán)基，

或其鹽。

[7][1]的化合物，其中，在下式中

A為

(1)(i)5或6元芳族雜環(huán)基或(ii)4至6元非芳族雜環(huán)基，它們各自任選被C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子取代，或

(2)任選被鹵素原子取代的C_3-10環(huán)烷基；

B為選自以下的環(huán)

其中

X¹、X²、X³和X⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個(gè)為氮原子；

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；

Y¹、Y²和Y³中的至少一個(gè)為氮原子、氧原子或硫原子；和

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子，該環(huán)任選被C_1-6烷基取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為

(1)氫原子，

(2)任選被選自以下的取代基取代的C_1-6烷基

(a)C_3-10環(huán)烷基，

(b)任選被羧基取代的C_6-14芳基，

(c)任選被C_1-6烷基和C_6-14芳基取代的4至6元非芳族雜環(huán)基，所述C_1-6烷基任選被選自羧基的取代基取代，所述C_6-14芳基任選被羧基取代，和

(d)任選被氨基取代的5或6元芳族雜環(huán)基，

(3)任選被選自氨基和鹵素原子的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基或

(4)任選被選自以下的取代基取代的4至6元非芳族雜環(huán)基

(a)任選被鹵素原子取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-10環(huán)烷基，

(c)C_1-6烷基-羰基，和

(d)C_3-10環(huán)烷基-羰基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[7A][1]的化合物，其中A為

(1)(i)5或6元芳族雜環(huán)基或(ii)4至6元非芳族雜環(huán)基，它們各自任選被C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子取代，或

(2)任選被鹵素原子取代的C_3-10環(huán)烷基；

B為選自以下的環(huán)

噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氫苯并呋喃，其中所述環(huán)任選被C_1-6烷基取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為

(1)氫原子，

(2)任選被選自以下的取代基取代的C_1-6烷基

(a)C_3-10環(huán)烷基，

(b)任選被羧基取代的C_6-14芳基，

(c)任選被C_1-6烷基和C_6-14芳基取代的4至6元非芳族雜環(huán)基，所述C_1-6烷基任選被選自羧基的取代基取代，所述C_6-14芳基任選被羧基取代，和

(d)任選被氨基取代的5或6元芳族雜環(huán)基，

(3)任選被選自氨基和鹵素原子的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基，或

(4)任選被選自以下的取代基取代的4至6元非芳族雜環(huán)基

(a)任選被鹵素原子取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-10環(huán)烷基，

(c)C_1-6烷基-羰基，和

(d)C_3-10環(huán)烷基-羰基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[8][1]的化合物，其中A為

(1)哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基或噁唑基，它們各自任選被C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子取代，或

(2)任選被鹵素原子取代的C_3-10環(huán)烷基；

B為選自以下的環(huán)

噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氫苯并呋喃，其中所述環(huán)任選被C_1-6烷基取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為

(1)氫原子，

(2)任選被選自以下的取代基取代的C_1-6烷基

(a)C_3-10環(huán)烷基，

(b)任選被羧基取代的C_6-14芳基，

(c)各自任選被C_1-6烷基和C_6-14芳基取代的四氫吡喃基或哌啶基，所述C_1-6烷基任選被選自羧基的取代基取代，所述C_6-14芳基任選被羧基取代，和

(d)任選被氨基取代的噁二唑基，

(3)任選被選自氨基和鹵素原子的取代基取代的C_3-10環(huán)烷基，或

(4)四氫吡喃基或哌啶基，其各自任選被選自以下的取代基取代

(a)任選被鹵素原子取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-10環(huán)烷基，

(c)C_1-6烷基-羰基，和

(d)C_3-10環(huán)烷基-羰基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[8A][1]的化合物，其中A為

(1)哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基或噁唑基，它們各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，1或2個(gè)C_1-6烷基)取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代；

B為選自以下的環(huán)

噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氫苯并呋喃，其中所述環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為

(1)氫原子，

(2)任選被選自以下的取代基(優(yōu)選，一個(gè)取代基)取代的C_1-6烷基

(a)環(huán)丙基或環(huán)丁基，

(b)任選被羧基(優(yōu)選，一個(gè)羧基)取代的苯基，

(c)各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)和任選被羧基(優(yōu)選，一個(gè)羧基)取代的苯基取代的四氫吡喃基或哌啶基，所述C_1-6烷基任選被選自羧基的取代基(優(yōu)選，一個(gè)取代基)取代，和

(d)任選被氨基(一個(gè)氨基)取代的噁二唑基，

(3)各自任選被選自氨基和鹵素原子的取代基(優(yōu)選，1或2個(gè)取代基)取代的環(huán)丁基或環(huán)己基，或

(4)各自任選被選自以下的取代基(優(yōu)選，一個(gè)取代基)取代的四氫吡喃基或哌啶基

(a)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代的C_1-6烷基，

(b)環(huán)丙基，

(c)C_1-6烷基-羰基，和

(d)環(huán)丙基-羰基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[9][1]的化合物，其中A為

(1)吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，1或2個(gè)C_1-6烷基)取代，或

(2)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代的環(huán)己基；

B為噻吩環(huán)，該環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基或四氫吡喃基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[9A][1]的化合物，其中A為

吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，

B為噻吩環(huán)，該環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基或環(huán)丁基；和

R⁴為氫原子,

或其鹽。

[10][1]的化合物，其中A為

吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，

B為噻吩環(huán)，該環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基；和

R⁴為氫原子，

或其鹽。

[11]5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺或其鹽。

[12]4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺或其鹽。

[13]4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺或其鹽。

[14]一種藥物，其包含[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。

[15][14]的藥物，其為LSD1抑制劑。

[15A][14]的藥物，其為精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥)的預(yù)防或治療劑。

[16][14]的藥物，其為精神分裂癥、發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性、亨廷頓病、癲癇或藥物依賴的預(yù)防或治療劑。

[17][1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療精神分裂癥、發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性、亨廷頓病、癲癇或藥物依賴。

[18]一種抑制哺乳動(dòng)物中LSD1的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。

[19]一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的精神分裂癥、發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性、亨廷頓病、癲癇或藥物依賴的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。

[20][1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一項(xiàng)的化合物或其鹽在制備精神分裂癥、發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性、亨廷頓病、癲癇或藥物依賴的預(yù)防或治療劑中的用途。

[7B][4]的化合物，其中B為由下式表示的環(huán)

其中

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和

Y¹、Y²和Y³中的至少一個(gè)為氮原子、氧原子或硫原子，該環(huán)任選被取代，或其鹽。

[8B][1]的化合物，其中B為選自噻吩和噻唑的環(huán)，并且該環(huán)任選被取代，或其鹽。

[9B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R²為氫原子和R³為環(huán)丙基甲基，或其鹽。

[10B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R²為氫原子和R³為環(huán)丁基，或其鹽。

[11B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R²為氫原子和R³為四氫吡喃基，或其鹽。

[12B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R²為氫原子和R³為四氫吡喃基甲基，或其鹽。

[13B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R²為氫原子和R³為任選取代的哌啶基(優(yōu)選，任選被一個(gè)C_1-6烷基取代的哌啶基，所述C_1-6烷基任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)，或其鹽。

[14B][1]和[7B]至[13B]中任一項(xiàng)的化合物，其中R¹為氫原子，或其鹽。

[15B][1]和[7B]至[14B]中任一項(xiàng)的化合物，其中A為

(1)哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)環(huán)戊基或環(huán)己基，各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代，或其鹽。

在本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細(xì)描述。除非另有說明，每個(gè)取代基具有以下定義。

在本說明書中，“鹵素原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。

在本說明書中，“C_1-6烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基”的實(shí)例包括任選具有1至7，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_1-6烷基。其具體實(shí)例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本說明書中，“C_2-6烯基”的實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本說明書中，“C_2-6炔基”的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烷基”的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和金剛烷基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_3-10環(huán)烷基”的實(shí)例包括任選具有1至7，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_3-10環(huán)烷基。其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、2,3-二氟環(huán)丙基、環(huán)丁基、二氟環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烯基”的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。

在本說明書中，“C_6-14芳基”的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。

在本說明書中，“C_7-16芳烷基”的實(shí)例包括芐基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。

在本說明書中，“C_1-6烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷氧基”的實(shí)例包括任選具有1至7，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_1-6烷氧基。其具體實(shí)例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本說明書中，“C_3-10環(huán)烷氧基”的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。

在本說明書中，“C_1-6烷硫基”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷硫基”的實(shí)例包括任選具有1至7，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_1-6烷硫基。其具體實(shí)例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本說明書中，“C_1-6烷基-羰基”的實(shí)例包括乙酰基、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙酰基、戊?；?、3-甲基丁?；?、2-甲基丁?；?,2-二甲基丙?；⒓乎；透；?。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基-羰基”的實(shí)例包括任選具有1至7個(gè)，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_1-6烷基-羰基。其具體實(shí)例包括乙?；?、氯乙?；?、三氟乙?；?、三氯乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；图乎；?。

在本說明書中，“C_1-6烷氧基-羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。

在本說明書中，“C_6-14芳基-羰基”的實(shí)例包括苯甲?；?、1-萘甲?；?-萘甲?；?。

在本說明書中，“C_7-16芳烷基-羰基”的實(shí)例包括苯基乙?；捅交；?。

在本說明書中，“5至14元芳族雜環(huán)基羰基”的實(shí)例包括煙酰基、異煙?；?、噻吩甲酰基和糠?；?/p>

在本說明書中，“3至14元非芳族雜環(huán)基羰基”的實(shí)例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。

在本說明書中，“單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；钡膶?shí)例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲?；?/p>

在本說明書中，“單-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的實(shí)例包括芐基氨基甲?；捅揭一被柞；?。

在本說明書中，“C_1-6烷基磺?；钡膶?shí)例包括甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、仲丁基磺?；褪宥』酋；?。

在本說明書中，“任選鹵代的C_1-6烷基磺酰基”的實(shí)例包括任選具有1至7，優(yōu)選1至5個(gè)鹵素原子的C_1-6烷基磺酰基。其具體實(shí)例包括甲基磺?；?、二氟甲基磺?；?、三氟甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、4,4,4-三氟丁基磺?；?、戊基磺?；图夯酋；?。

在本說明書中，“C_6-14芳基磺?；钡膶?shí)例包括苯基磺酰基、1-萘基磺?；?-萘基磺?；?。

在本說明書中，“取代基”的實(shí)例包括鹵素原子、氰基、硝基、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的硫代氨基甲?；?、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的羥基、任選取代的硫烷基(SH)和任選取代的甲硅烷基。

在本說明書中，“烴基”(包括“任選取代的烴基”的“烴基”)的實(shí)例包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_3-10環(huán)烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本說明書中，“任選取代的烴基”的實(shí)例包括任選具有選自以下取代基組A的取代基的烴基。

[取代基組A]

(1)鹵素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代基，

(5)羥基，

(6)任選鹵代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，芐氧基)，

(9)5至14元芳族雜環(huán)氧基(例如，吡啶基氧基)，

(10)3至14元非芳族雜環(huán)氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，

(14)單-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，

(16)5至14元芳族雜環(huán)基羰氧基(例如，煙?；趸?，

(17)3至14元非芳族雜環(huán)基羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，

(18)任選鹵代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，

(19)任選被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，

(20)任選鹵代的C_1-6烷硫基，

(21)5至14元芳族雜環(huán)基，

(22)3至14元非芳族雜環(huán)基，

(23)甲?；?/p>

(24)羧基，

(25)任選鹵代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5至14元芳族雜環(huán)基羰基，

(28)3至14元非芳族雜環(huán)基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙氧羰基)，

(32)氨基甲?；?/p>

(33)硫代氨基甲?；?，

(34)單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?，

(35)C_6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯基氨基甲?；?，

(36)5至14元芳族雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?、噻吩基氨基甲酰基)，

(37)3至14元非芳族雜環(huán)基氨基甲?；?例如，嗎啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲?；?，

(38)任選鹵代的C_1-6烷基磺酰基，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5至14元芳族雜環(huán)基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，

(41)任選鹵代的C_1-6烷基亞磺酰基，

(42)C_6-14芳基亞磺酰基(例如，苯基亞磺?；?-萘基亞磺?；?、2-萘基亞磺酰基)，

(43)5至14元芳族雜環(huán)基亞磺酰基(例如，吡啶基亞磺?；?、噻吩基亞磺酰基)，

(44)氨基，

(45)單-或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)單-或二-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，

(47)5至14元芳族雜環(huán)基氨基(例如，吡啶基氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基)，

(49)甲酰氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙?；?N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，芐氧基羰基氨基)，

(55)C_1-6烷基磺?；被?例如，甲基磺?；被⒁一酋；被?，

(56)任選被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺?；被?、甲苯磺?；被?，

(57)任選鹵代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10環(huán)烷基，

(61)C_3-10環(huán)烯基和

(62)C_6-14芳基。

“任選取代的烴基”中的上述取代基的數(shù)目例如為1至5，優(yōu)選為1至3。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。

在本說明書中，“雜環(huán)基”(包括“任選取代的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”)的實(shí)例包括(i)芳族雜環(huán)基、(ii)非芳族雜環(huán)基和(iii)7至10元橋接的雜環(huán)基，除碳原子外每個(gè)還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子。

在本說明書中，“芳族雜環(huán)基”(包括“5至14元芳族雜環(huán)基”)的實(shí)例包括除碳原子外還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的5至14元(優(yōu)選5至10元)芳族雜環(huán)基。

“芳族雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例包括5或6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和

8至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選二環(huán)或三環(huán))芳族雜環(huán)基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

在本說明書中，“非芳族雜環(huán)基”(包括“3至14元非芳族雜環(huán)基”)的實(shí)例包括除碳原子外還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的3至14元(優(yōu)選4至10元)非芳族雜環(huán)基。

“非芳族雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例包括3至8元單環(huán)非芳族雜環(huán)基，例如氮丙啶基(aziridinyl)、氧雜環(huán)丙烷基(oxiranyl)、硫雜環(huán)丙烷基(thiiranyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、氮雜環(huán)庚三烯基(azepinyl)、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、二氮雜環(huán)辛烷基(diazocanyl)等；和

9至14元稠合多環(huán)(優(yōu)選二環(huán)或三環(huán))非芳族雜環(huán)基，例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環(huán)庚三烯基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氫喹喔啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基等。

在本說明書中，“7至10元橋接雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例包括奎寧環(huán)基和7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。

在本說明書中，“含氮雜環(huán)基”的實(shí)例包括含有至少一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的“雜環(huán)基”。

在本說明書中，“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例包括任選具有選自上述取代基組A的取代基的雜環(huán)基。

“任選取代的雜環(huán)基”中的取代基的數(shù)目例如為1至3。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。

在本說明書中，“?；钡膶?shí)例包括甲酰基、羧基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、亞磺基、磺基、氨磺酰基和膦?；髯匀芜x具有“1或2個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_3-10環(huán)烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14元芳族雜環(huán)基和3至14元非芳族雜環(huán)基的取代基，它們各自任選具有1至3個(gè)選自鹵素原子、任選鹵代的C_1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基和氨基甲?；娜〈?。

“?；钡膶?shí)例還包括烴-磺?；㈦s環(huán)基磺?；?、烴-亞磺?；碗s環(huán)基亞磺酰基。

在本文中，烴-磺酰基是指烴基鍵合的磺?；s環(huán)基磺?；侵鸽s環(huán)基鍵合的磺?；?，烴-亞磺?；侵笩N基鍵合的亞磺?；s環(huán)基亞磺?；侵鸽s環(huán)基鍵合的亞磺?；?。

“?；钡膬?yōu)選實(shí)例包括甲?；?、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆?；?、C_3-10環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基)、C_3-10環(huán)烯基-羰基(例如，2-環(huán)己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲?；?、單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?或二-C_2-6烯基-氨基甲?；?例如，二烯丙基氨基甲?；?、單-或二-C_3-10環(huán)烷基-氨基甲酰基(例如，環(huán)丙基氨基甲酰基)、單-或二-C_6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯基氨基甲?；?、單-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲?；?例如，甲基硫代氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲?；?例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、單-或二-C_3-10環(huán)烷基-硫代氨基甲?；?例如，環(huán)丙基硫代氨基甲?；?、環(huán)己基硫代氨基甲酰基)、單-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲?；?例如，苯基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲?；?例如，芐基硫代氨基甲?；⒈揭一虼被柞；?、5至14元芳族雜環(huán)基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲?；?、亞磺基、C_1-6烷基亞磺?；?例如，甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、磺基、C_1-6烷基磺?；?、C_6-14芳基磺?；?、膦?；蛦?或二-C_1-6烷基膦?；?例如，二甲基膦酰基、二乙基膦?；?、二異丙基膦酰基、二丁基膦?；?。

在本說明書中，“任選取代的氨基”的實(shí)例包括任選具有“1或2個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基、氨基甲?；?或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?、C_1-6烷基磺?；虲_6-14芳基磺?；娜〈?，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的氨基。

任選取代的氨基的優(yōu)選實(shí)例包括氨基、單-或二-(任選鹵代的C_1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、單-或二-C_2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、單-或二-C_3-10環(huán)烷基氨基(例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)己基氨基)、單-或二-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、單-或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，芐基氨基、二芐基氨基)、單-或二-(任選鹵代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙?；被?、丙酰基氨基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲?；被?、單-或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如，芐基羰基氨基)、單-或二-5至14元芳族雜環(huán)基羰基氨基(例如，煙酰基氨基、異煙酰基氨基)、單-或二-3至14元非芳族雜環(huán)基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、單-或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳族雜環(huán)基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲?；被?、(單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?氨基(例如，甲基氨基甲?；被?、(單-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?氨基(例如，芐基氨基甲酰基氨基)、C_1-6烷基磺?；被?例如，甲基磺?；被⒁一酋；被?、C_6-14芳基磺?；被?例如，苯基磺?；被?、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲?；?N-甲基氨基)。

在本說明書中，“任選取代的氨基甲酰基”的實(shí)例包括任選具有“1或2個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基、氨基甲酰基、單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；蛦?或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；娜〈?，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的氨基甲?；?/p>

任選取代的氨基甲?；膬?yōu)選實(shí)例包括氨基甲?；?、單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?、單-或二-C_2-6烯基-氨基甲?；?例如，二烯丙基氨基甲?；?、單-或二-C_3-10環(huán)烷基-氨基甲?；?例如，環(huán)丙基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；?、單-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、單-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?、單-或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲?；?例如，乙?；被柞；?、丙?；被柞；?、單-或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲?；?例如，苯甲?；被柞；?和5至14元芳族雜環(huán)基氨基甲?；?例如，吡啶基氨基甲?；?。

在本說明書中，“任選取代的硫代氨基甲酰基”的實(shí)例包括任選具有“1或2個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基、氨基甲酰基、單-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和單-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；娜〈?，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的硫代氨基甲?；?/p>

任選取代的硫代氨基甲?；膬?yōu)選實(shí)例包括硫代氨基甲酰基、單-或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲?；?、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲?；?、二乙基硫代氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、單-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲?；?例如，二烯丙基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_3-10環(huán)烷基-硫代氨基甲酰基(例如，環(huán)丙基硫代氨基甲?；?、環(huán)己基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲?；?例如，苯基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲?；?例如，芐基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲?；?、單-或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨基甲?；?例如，乙?；虼被柞；⒈；虼被柞；?、單-或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨基甲?；?例如，苯甲酰基硫代氨基甲?；?和5至14元芳族雜環(huán)基硫代氨基甲?；?例如，吡啶基硫代氨基甲?；?。

在本說明書中，“任選取代的氨磺?；钡膶?shí)例包括任選具有“1或2個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基、氨基甲?；?、單-或二-C_1-6烷基-氨基甲?；蛦?或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的氨磺?；?。

任選取代的氨磺?；膬?yōu)選實(shí)例包括氨磺酰基、單-或二-C_1-6烷基-氨磺?；?例如，甲基氨磺?；?、乙基氨磺?；?、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺?；?、N-乙基-N-甲基氨磺?；?、單-或二-C_2-6烯基-氨磺?；?例如，二烯丙基氨磺?；?、單-或二-C_3-10環(huán)烷基-氨磺?；?例如，環(huán)丙基氨磺?；?、環(huán)己基氨磺?；?、單-或二-C_6-14芳基-氨磺?；?例如，苯基氨磺酰基)、單-或二-C_7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，芐基氨磺?；?、苯乙基氨磺酰基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙?；被酋；⒈；被酋；?、單-或二-C_6-14芳基-羰基-氨磺?；?例如，苯甲酰基氨磺?；?和5至14元芳族雜環(huán)基氨磺?；?例如，吡啶基氨磺?；?。

在本說明書中，“任選取代的羥基”的實(shí)例包括任選具有“選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基羰基、3至14元非芳族雜環(huán)基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族雜環(huán)基、氨基甲?；?或二-C_1-6烷基-氨基甲?；?或二-C_7-16芳烷基-氨基甲?；?、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺?；娜〈?，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的羥基。

任選取代的羥基的優(yōu)選實(shí)例包括羥基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10環(huán)烷氧基(例如，環(huán)己氧基)、C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如，芐氧基、苯乙氧基)、C_1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基)、C_6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-羰氧基(例如，芐基羰氧基)、5至14元芳族雜環(huán)基羰氧基(例如，煙酰氧基)、3至14元非芳族雜環(huán)基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C_1-6烷氧基-羰氧基(例如，叔丁氧基羰氧基)、5至14元芳族雜環(huán)氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C_1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，芐基氨基甲酰氧基)、C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基)。

在本說明書中，“任選取代的硫烷基”的實(shí)例包括任選具有“選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5至14元芳族雜環(huán)基的取代基，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的硫烷基和鹵代硫烷基。

任選取代的硫烷基的優(yōu)選實(shí)例包括硫烷基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C_3-10環(huán)烷硫基(例如，環(huán)己硫基)、C_6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C_7-16芳烷硫基(例如，芐硫基、苯乙硫基)、C_1-6烷基-羰硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基、新戊酰硫基)、C_6-14芳基-羰硫基(例如，苯甲酰硫基)、5至14元芳族雜環(huán)硫基(例如，吡啶硫基)和鹵代硫基(例如，五氟硫基)。

在本說明書中，“任選取代的甲硅烷基”的實(shí)例包括任選具有“1至3個(gè)選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基的取代基，它們各自任選具有1至3個(gè)選自取代基組A的取代基”的甲硅烷基。

任選取代的甲硅烷基的優(yōu)選實(shí)例包括三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

在本說明書中，“5或6元芳族雜環(huán)”的實(shí)例包括除碳原子外還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的5或6元芳族雜環(huán)。“5或6元芳族雜環(huán)”的優(yōu)選實(shí)例包括例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、三嗪等的5或6元芳族雜環(huán)。

A為任選取代的雜環(huán)基或任選取代的烴基。

A優(yōu)選為

(1)任選取代的雜環(huán)基，或

(2)任選取代的C_3-10環(huán)烷基。

A更優(yōu)選為

(1)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，1或2個(gè)C_1-6烷基)取代的雜環(huán)基(優(yōu)選，(i)5或6元芳族雜環(huán)基或(ii)4至6元非芳族雜環(huán)基，除碳原子外每個(gè)還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子)(例如，哌啶基，異噁唑基，吡唑基，噻二唑基，噻唑基，四氫吡喃基，氧雜環(huán)丁烷基，噁二唑基，噻吩基，吡啶基，噁唑基)，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)。

A更優(yōu)選為

(1)哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)環(huán)戊基或環(huán)己基，各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代。

A特別優(yōu)選為

(1)吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，或

(2)環(huán)戊基或環(huán)己基，各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代。

B為選自以下的環(huán)

(1)任選與任選取代的5或6元環(huán)稠合的5或6元芳族雜環(huán)，和

(2)與任選取代的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)，

并且由B表示的環(huán)任選被取代，并通過其之間有一個(gè)原子的兩個(gè)鄰近的碳原子(via two adjacent carbon atoms with one atom in between)結(jié)合到由下式表示的基團(tuán)

和由下式表示的基團(tuán)

“任選取代的5或6元環(huán)”的實(shí)例包括任選具有選自上述取代基組A的取代基的5或6元環(huán)。

“任選取代的5或6元環(huán)”的取代基的數(shù)目例如為1至3。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各個(gè)取代基可以相同或不同。

B任選具有的取代基例如為選自上述取代基組A的取代基。

B任選具有的取代基的數(shù)目例如為1至3，優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選為1。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。

B優(yōu)選為選自以下的環(huán)

(1)5或6元芳族雜環(huán)，和

(2)與任選取代的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)，

并且由B表示的環(huán)任選被取代，并通過其之間有一個(gè)原子的兩個(gè)鄰近的碳原子結(jié)合到由式(II)表示的基團(tuán)和由式(III)表示的基團(tuán)。

在下式中

B更優(yōu)選為選自以下的環(huán)

其中

X¹、X²、X³和X⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子；

X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個(gè)為氮原子；

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；

Y¹、Y²和Y³中的至少一個(gè)為氮原子、氧原子或硫原子；和

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自獨(dú)立地為碳原子或氮原子，該環(huán)任選被取代。

B的優(yōu)選實(shí)例包括選自以下的環(huán)

所述環(huán)任選被1或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))C_1-6烷基取代。

B更優(yōu)選為由下式表示的環(huán)

其中

Y¹、Y²和Y³各自獨(dú)立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和

Y¹、Y²和Y³中的至少一個(gè)為氮原子、氧原子或硫原子，并且所述環(huán)任選被取代。

B特別優(yōu)選為選自噻吩和噻唑的環(huán)，并且所述環(huán)任選被取代。

B的另一優(yōu)選實(shí)施方案為各自任選被1或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))C_1-6烷基取代的噻吩或噻唑。

B的又一優(yōu)選實(shí)施方案為任選被一個(gè)C_1-6烷基取代的噻吩。

B的再一優(yōu)選實(shí)施方案為

其中R⁷為氫原子或C_1-6烷基。

R¹、R²、R³和R⁴各自獨(dú)立地為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基。

R¹優(yōu)選為氫原子或任選取代的C_1-6烷基，更優(yōu)選為氫原子或C_1-6烷基，特別優(yōu)選為氫原子。

A和R¹任選彼此鍵合以與相鄰氮原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)。

與相鄰氮原子一起通過A和R¹彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的“環(huán)狀基團(tuán)”的實(shí)例包括除碳原子外還含有一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子，并且任選進(jìn)一步含有一個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子等的雜原子的4至10元雜環(huán)基。“4至10元雜環(huán)基”的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、異噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、異噻唑啉-2-基、異噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-4-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基等。

與相鄰氮原子一起通過A和R¹彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的取代基的實(shí)例包括選自上述取代基組A的取代基。

與相鄰氮原子一起通過A和R¹彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”中的取代基的數(shù)目例如為1至3。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。

與相鄰氮原子一起通過A和R¹彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子外還含有一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子，并且任選進(jìn)一步含有一個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的4至10元雜環(huán)基(例如，氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)，并且所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)選自羥基和氰基的取代基取代。

關(guān)于-N(R¹)(A)部分，

R¹優(yōu)選為氫原子。

A優(yōu)選為

(1)各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代的哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氫吡喃基，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。

R²優(yōu)選為氫原子或任選取代的C_1-6烷基，更優(yōu)選為氫原子或C_1-6烷基，特別優(yōu)選為氫原子。

R³優(yōu)選為

(1)氫原子，

(2)任選取代的C_1-6烷基，

(3)任選取代的C_3-10環(huán)烷基，或

(4)任選取代的雜環(huán)基。

R³更優(yōu)選為

(1)氫原子，

(2)被一個(gè)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基甲基)取代的C_1-6烷基，

(3)被一個(gè)4至6元非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選，除碳原子外還含有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的4至6元非芳族雜環(huán)基)取代的C_1-6烷基(例如，四氫吡喃基甲基)，

(4)任選被一個(gè)氨基取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)己基)，或

(5)4至6元非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選，除碳原子外還含有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的4至6元非芳族雜環(huán)基)(例如，四氫吡喃基、哌啶基)，并且雜環(huán)基任選被一個(gè)選自以下的取代基取代

(a)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代的C_1-6烷基，和

(b)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)。

R³更優(yōu)選為氫原子、環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、環(huán)丁基或四氫吡喃基。

R³特別優(yōu)選為環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、環(huán)丁基或四氫吡喃基。

R²和R³任選彼此鍵合以與相鄰氮原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)。

與相鄰氮原子一起通過R²和R³彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的“環(huán)狀基團(tuán)”的實(shí)例包括除碳原子外還含有一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子，并且任選進(jìn)一步含有一個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子等的雜原子的4至10元雜環(huán)基?！?至10元雜環(huán)基”的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、異噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、異噻唑啉-2-基、異噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-4-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基等。

與相鄰氮原子一起通過R²和R³彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的取代基的實(shí)例包括選自上述取代基組A的取代基。

與相鄰氮原子一起通過R²和R³彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”中的取代基的數(shù)目例如為1至3。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。

與相鄰氮原子一起通過R²和R³彼此鍵合形成的“任選取代的環(huán)狀基團(tuán)”的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子外還含有一個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子，并且任選進(jìn)一步含有一個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的4至10元雜環(huán)基(例如，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基)，并且所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)氧代基取代。

R²和R³的優(yōu)選組合為

氫原子和環(huán)丙基甲基，

氫原子和環(huán)丁基，

氫原子和四氫吡喃基，

氫原子和四氫吡喃基甲基，或

氫原子和任選取代的哌啶基(優(yōu)選，任選被一個(gè)C_1-6烷基取代的哌啶基，所述C_1-6烷基任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)。

R⁴優(yōu)選為氫原子或任選取代的C_1-6烷基，更優(yōu)選，氫原子或C_1-6烷基，特別優(yōu)選氫原子。

在式(I)中，環(huán)丙烷環(huán)上由式(R¹)(A)N-CO-B-表示的取代基和由式-N(R²)(R³)表示的取代基的相對(duì)構(gòu)型為順式或反式，優(yōu)選反式。

具有優(yōu)選的相對(duì)構(gòu)型的式(I)化合物由下式(IA)表示。

相對(duì)構(gòu)型

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定義。

化合物(I)包括具有由下式(IB)或(IC)表示的絕對(duì)構(gòu)型的化合物及其任意比例的混合物。

絕對(duì)構(gòu)型

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定義。

化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例包括以下化合物。

[化合物A]

化合物(I)，其中

B為選自噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氫苯并呋喃的環(huán)，并且所述環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

A為

(1)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，1或2個(gè)C_1-6烷基)取代的雜環(huán)基(優(yōu)選，(i)5或6元芳族雜環(huán)基或(ii)4至6元非芳族雜環(huán)基，除碳原子外每個(gè)還含有1至4個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子)(例如，哌啶基、異噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、噁唑基)，所述C_1-6烷基任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代，或

(2)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)。

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為

(1)氫原子，

(2)被一個(gè)C_3-10環(huán)烷基取代的C_1-6烷基(例如，環(huán)丙基甲基)，

(3)被一個(gè)4至6元非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選，除碳原子外還含有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的4至6元非芳族雜環(huán)基)取代的C_1-6烷基(例如，四氫吡喃基甲基)，

(4)任選被一個(gè)氨基取代的C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基，環(huán)己基)，或

(5)任選被一個(gè)選自以下的取代基取代的4至6元非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選，除碳原子外還含有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的4至6元非芳族雜環(huán)基)

(a)任選被鹵素原子(優(yōu)選，1至3個(gè)鹵素原子)取代的C_1-6烷基，和

(b)C_3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)；和

R⁴為氫原子。

[化合物B]

化合物(I)，其中

B為選自以下的環(huán)

噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氫苯并呋喃，其中所述環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

A為

(1)吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，或

(2)環(huán)戊基或環(huán)己基，各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為氫原子、環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、環(huán)丁基或四氫吡喃基；和

R⁴為氫原子。

[化合物C]

化合物(I)其中

B為選自噻吩和噻唑的環(huán)，并且所述環(huán)任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代；

A為

(1)吡唑基、噻二唑基或四氫吡喃基，各自任選被C_1-6烷基(優(yōu)選，一個(gè)C_1-6烷基)取代，或

(2)環(huán)戊基或環(huán)己基，各自任選被鹵素原子(優(yōu)選，1或2個(gè)鹵素原子)取代；

R¹為氫原子；

R²為氫原子；

R³為環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、環(huán)丁基或四氫吡喃基；和

R⁴為氫原子.

[化合物D]

由式(IA)表示的化合物

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴如對(duì)化合物A所定義，并且空間構(gòu)型顯示相對(duì)構(gòu)型，或其鹽。

[化合物E]

由式(IA)表示的化合物

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴如對(duì)化合物B所定義，并且空間構(gòu)型顯示相對(duì)構(gòu)型，或其鹽。

[化合物F]

由式(IA)表示的化合物

其中A、B、R¹、R²、R³和R⁴如對(duì)化合物C所定義，并且空間構(gòu)型顯示相對(duì)構(gòu)型，或其鹽。

化合物(I)的鹽優(yōu)選為藥理學(xué)上可接受的鹽。這種鹽的實(shí)例包括與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽，以及與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。

與無機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；和銨鹽。

與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基乙二胺等形成的鹽。

與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。

與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽。

與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。

與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。

化合物(I)的鹽優(yōu)選為與無機(jī)酸(優(yōu)選，鹽酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選，三氟乙酸)形成的鹽。

化合物(I)也可以用作前藥?；衔?I)的前藥是指由于在生物體內(nèi)的生理?xiàng)l件下由于酶、胃酸等的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，即，根據(jù)酶進(jìn)行氧化、還原、水解等而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物；通過由于胃酸的水解而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物等?；衔?I)的前藥可以為通過使化合物(I)中的氨基進(jìn)行酰化、烷基化或磷酸化獲得的化合物(例如，通過使化合物(I)中的氨基進(jìn)行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等獲得的化合物)；通過使化合物(I)中的羥基進(jìn)行?；?、烷基化、磷酸化或硼酸化獲得的化合物(例如，通過使化合物(I)中的羥基進(jìn)行乙酰化、棕櫚?；?、丙酰化、新戊?；?、琥珀酰化、富馬?；?、丙氨?；投谆被谆驶?獲得的化合物；通過使化合物(I)中的羧基進(jìn)行酯化或酰胺化獲得的化合物(例如，通過使化合物(I)中的羧基進(jìn)行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化獲得的化合物)等。任何這些化合物可以通過本身已知的方法由化合物(I)制備。

化合物(I)的前藥可以為在如Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecular Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)中所述的生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物。

化合物(I)可以用同位素(例如，²H、³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I、¹¹C、¹⁸F)等標(biāo)記。

用同位素標(biāo)記或被同位素取代的化合物(I)可以用作例如用于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)的示蹤劑(PET示蹤劑)，并且可用于醫(yī)學(xué)診斷等領(lǐng)域。

化合物(I)可以是無水物或水合物?；衔?I)可以是溶劑化物或非溶劑化物。此外，化合物(I)可以是氘代化合物。

化合物(I)可以是晶體，并且單晶和晶體混合物都包括在化合物(I)中。晶體可以根據(jù)本身已知的結(jié)晶方法通過結(jié)晶來制備。

此外，化合物(I)可以是藥學(xué)上可接受的共晶體或共晶體鹽。本文中，共晶體或共晶體鹽是指由兩種或更多種在室溫下為固體的特定物質(zhì)組成的結(jié)晶物質(zhì)，其各自具有不同的物理性質(zhì)(例如，結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、熔融熱、吸濕性和穩(wěn)定性)。共結(jié)晶和共結(jié)晶鹽可以通過本身已知的共結(jié)晶方法制備。

當(dāng)化合物(I)包括異構(gòu)體例如光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體時(shí)，異構(gòu)體和混合物之一也包括在化合物(I)中。

化合物(I)或其前藥(在下文中有時(shí)簡稱為本發(fā)明化合物)具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，并且可以直接使用或者在與藥理學(xué)上可接受的載體等混合后以藥物組合物(在本說明書中，有時(shí)縮寫為“本發(fā)明的藥物”)的形式作為用于預(yù)防或治療下述各種疾病的藥劑用于哺乳動(dòng)物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)。

作為本文的藥學(xué)上可接受的載體，常用的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)用作制劑原料。在固體制劑中加入載體作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑；以及在液體制劑中作為溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、安撫劑等。如果需要，可以使用制劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

賦形劑的優(yōu)選實(shí)例如下：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁和偏硅酸鋁鎂。

潤滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。

粘合劑的優(yōu)選實(shí)例如下：α-淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。

崩解劑的優(yōu)選實(shí)例如下：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、輕質(zhì)無水硅酸和低取代羥丙基纖維素。

溶劑的優(yōu)選實(shí)例如下：注射用水、生理鹽水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油和棉籽油。

增溶劑的優(yōu)選實(shí)例如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉和乙酸鈉。

懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油。

等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。

緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括緩沖溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽。

安撫劑的優(yōu)選實(shí)例包括芐醇。

防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。

抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸鹽。

著色劑的優(yōu)選實(shí)例包括水溶性食用焦油染料(例如，食用紅色2號(hào)和3號(hào)，食用黃色4號(hào)和5號(hào)，食用藍(lán)色1號(hào)和2號(hào)等食用染料)；水不溶性色淀染料(例如，上述水溶性食用焦油染料的鋁鹽)和天然染料(例如，β-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅)。

甜味劑的優(yōu)選實(shí)例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜和甜菊糖。

本發(fā)明藥物的劑型的實(shí)例包括口服制劑，例如片劑(包括舌下片、口腔崩解片)、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒、粉末、錠劑、糖漿、乳劑、懸浮劑等；和腸胃外藥劑，例如注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑、滴注劑)，外用制劑(例如，皮膚制劑、軟膏)，栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻制劑、肺部制劑(吸入劑)、滴眼劑等，其可分別安全地口服或腸胃外給藥。

這些制劑可以是釋放控制制劑(例如，持續(xù)釋放微膠囊)，例如速釋制劑、緩釋制劑等。

本發(fā)明的藥物可以通過制劑技術(shù)領(lǐng)域中的常用方法制備，例如日本藥典中列出的方法等。

本發(fā)明化合物在本發(fā)明的藥物中的含量基于劑型、本發(fā)明化合物的劑量等而變化。例如，其為大約0.1至100wt％。

本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的LSD1抑制作用，并且可以用作哺乳動(dòng)物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)中的各種疾病的預(yù)防或治療劑。此外，由于本發(fā)明化合物顯示低的單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性和高的LSD1選擇性，所以其引起較少的副作用。

另外，本發(fā)明化合物預(yù)期在轉(zhuǎn)移到腦中后顯示抑制組蛋白H3K4甲基化的減少和抑制Gad1mRNA表達(dá)的降低，其來自LSD1的抑制。因此，其還可用作基于優(yōu)良作用例如神經(jīng)元功能、增強(qiáng)神經(jīng)可塑性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和促進(jìn)BDNF產(chǎn)生的藥物。

此外，本發(fā)明化合物在轉(zhuǎn)移到腦中后，來自LSD1的抑制，可以抑制組蛋白H3K9甲基化的減少。結(jié)果，其有效治療與H3K9的甲基化減少相關(guān)的一些疾病。

本發(fā)明化合物可以用作癌癥的預(yù)防或治療劑。癌癥的實(shí)例包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、直腸癌、食管癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌、腦腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、陰莖癌、兒童實(shí)體癌、卡波西肉瘤、AIDS相關(guān)的卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤和白血病。其中，所述化合物可以優(yōu)選用于前列腺癌、白血病和惡性淋巴瘤。

已知作為LSD1的底物的H3K4me2的水平和記憶改善相關(guān)(Nature 2007，Vol.447，page 175)，具有優(yōu)異的LSD1抑制作用的本發(fā)明化合物也可以用作神經(jīng)變性疾病的預(yù)防或治療劑。

本發(fā)明化合物可以用作貧血的治療劑。貧血的實(shí)例包括鐮狀細(xì)胞性貧血和β地中海貧血。

本發(fā)明化合物可以用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療劑。它作為疾病的預(yù)防或治療劑是有用的，例如

(1)精神疾病[例如，抑郁癥、重性抑郁癥、雙相抑郁癥、心境惡劣障礙、情緒障礙(季節(jié)性情感障礙等)、復(fù)發(fā)性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、應(yīng)激障礙、抑郁癥狀、躁狂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、焦慮綜合征、心境障礙、驚恐障礙、恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、Tourette綜合征、調(diào)節(jié)障礙、雙相障礙、神經(jīng)癥、精神分裂癥(例如，陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損傷)、慢性疲勞綜合征、焦慮性神經(jīng)癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、恐慌癥、焦慮癥、焦慮性精神狀態(tài)、情緒異常、循環(huán)情緒、神經(jīng)性抽搐、暈厥、成癮、性欲低下、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、精神病性重性抑郁癥、難治性重性抑郁癥、難治性抑郁癥]，

(2)神經(jīng)變性疾病[例如，阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、帕金森病、亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥)、多梗死性癡呆、額顳癡呆、額顳癡呆伴帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、Pick綜合征、尼曼-匹克綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、血管性癡呆、腦炎后帕金森綜合征、路易體癡呆、HIV癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生疾病(MND)、克雅氏病或朊病毒病、腦癱、進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、脊髓小腦變性(例如，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮)]，

(3)發(fā)育障礙，特別是智力障礙疾病(例如，自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化)，

(4)年齡相關(guān)的認(rèn)知和記憶障礙[例如，年齡相關(guān)的記憶障礙、老年性癡呆]，

(5)睡眠障礙[例如，內(nèi)在睡眠障礙(例如，心理生理失眠等)、外在睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙(例如，時(shí)區(qū)改變綜合征(時(shí)差)、輪班工作睡眠障礙、不規(guī)則睡眠-覺醒模式、遲發(fā)性睡眠期綜合征、晚期睡眠期綜合征、非24小時(shí)睡眠-覺醒障礙等)、異常睡眠、與內(nèi)部醫(yī)學(xué)或精神病學(xué)障礙相關(guān)的睡眠障礙(例如，慢性阻塞性肺病、阿爾茨海默病、帕金森病、腦血管性癡呆、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮性神經(jīng)癥)、壓力性失眠、失眠、失眠性神經(jīng)癥、睡眠呼吸暫停綜合征]，

(6)由麻醉劑、創(chuàng)傷性疾病或神經(jīng)變性疾病等引起的呼吸抑制，

(7)癲癇(例如，Dravet綜合征)、創(chuàng)傷性腦損傷、腦中風(fēng)、神經(jīng)性食物缺乏(neurotic anorexia)、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa)、食欲過盛、其它飲食障礙、酒精依賴、酒精濫用、酒精性遺忘、酒精偏執(zhí)狂、酒精偏好、酒精戒斷、酒精性精神錯(cuò)亂、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂癥、酒精依賴性精神障礙、酒精精神錯(cuò)亂、藥物依賴、藥物中毒、嗜藥癖、藥物恐怖、藥物癖、藥物戒斷、偏頭痛、應(yīng)激性頭痛(stress headache)、緊張性頭痛(catatonic headache)、糖尿病性神經(jīng)病、肥胖癥、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼埃病、自律性共濟(jì)失調(diào)、禿頭癥、青光眼、聽力損失、高血壓、心臟病、心動(dòng)過速、充血性心力衰竭、過度換氣、支氣管哮喘、呼吸暫停、嬰兒猝死綜合征、炎性疾病、過敏性疾病、陽痿、更年期障礙、不育、癌癥、HIV感染引起的免疫缺陷綜合征、應(yīng)激引起的免疫缺陷綜合征、腦脊髓膜炎、肢端肥大癥、失禁、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、腸易激綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、應(yīng)激性胃腸道紊亂、壓力嘔吐、應(yīng)激性潰瘍、腹瀉、便秘、術(shù)后腸梗阻等。

本發(fā)明化合物特別可用作預(yù)防或治療疾病例如精神分裂癥、發(fā)育障礙，特別是具有智力殘疾的疾病(例如，自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥)、神經(jīng)變性疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性(例如，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮)和亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥))、癲癇(例如，Dravet綜合征)或藥物依賴等的藥劑。

由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的LSD1抑制活性，因此預(yù)期對(duì)上述疾病顯示出優(yōu)異的治療效果。

本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、靶疾病、癥狀等而變化。例如，對(duì)于患有癌癥的成人患者的口服給藥，通常單次劑量為約0.01至100mg/kg體重，優(yōu)選0.1至50mg/kg體重，更優(yōu)選0.5至20mg/kg體重，并且該劑量優(yōu)選每日給予1至3次。

本發(fā)明化合物可以與藥物例如化療劑、免疫治療劑、細(xì)胞生長因子及其受體的藥物抑制作用(在下文中簡稱為并用藥物)組合使用。

通過將本發(fā)明化合物和并用藥物組合，可以獲得優(yōu)異的效果，例如

(1)與單次給予本發(fā)明化合物或并用藥物相比，可以減少劑量，

(2)與本發(fā)明化合物組合的藥物可以根據(jù)患者的狀況(輕度病例、嚴(yán)重病例等)進(jìn)行選擇，

(3)通過選擇與本發(fā)明化合物具有不同作用和機(jī)理的并用藥物，可以將治療時(shí)間設(shè)定得更長，

(4)通過選擇具有與本發(fā)明化合物不同的作用和機(jī)理的并用藥物，可以設(shè)計(jì)持續(xù)的治療效果，

(5)通過聯(lián)合使用本發(fā)明化合物和并用藥物等可以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。

在下文中，將本發(fā)明化合物和組合使用的并用藥物稱為“本發(fā)明的組合藥劑”。

當(dāng)使用本發(fā)明的組合藥劑時(shí)，本發(fā)明化合物和并用藥物的給藥時(shí)間沒有限制，本發(fā)明化合物或其藥物組合物和并用藥物或其藥物組合物可以同時(shí)給予給藥受試者，或可以在不同時(shí)間給予。并用藥物的劑量可以根據(jù)臨床使用的劑量來確定，并且可以根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、疾病、組合等適當(dāng)?shù)剡x擇。

本發(fā)明的組合藥劑的給藥方式?jīng)]有特別限制，在給藥中將本發(fā)明化合物和并用藥物組合即可。這種給藥方式的實(shí)例包括以下方法：

(1)通過同時(shí)處理本發(fā)明化合物和并用藥物獲得的單一制劑的給藥，(2)通過相同的給藥途徑同時(shí)給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(3)通過相同的給藥途徑以交錯(cuò)的方式給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(4)通過不同的給藥途徑同時(shí)給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑，(5)通過不同的給藥途徑以交錯(cuò)的方式(例如，以本發(fā)明化合物和并用藥物的順序給予，或以相反的順序)給予分別制備的本發(fā)明化合物和并用藥物的兩種制劑等。

并用藥物的劑量可以基于在臨床情況下使用的劑量適當(dāng)?shù)卮_定。本發(fā)明化合物和并用藥物的混合比例可以根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、靶疾病、癥狀、組合等適當(dāng)確定。

例如，本發(fā)明的組合藥劑中的本發(fā)明化合物的含量根據(jù)制劑的形式而不同，基于制劑，通常為約0.01至約100wt％，優(yōu)選約0.1至約50wt％，進(jìn)一步優(yōu)選約0.5至約20wt％。

本發(fā)明的組合藥劑中的并用藥物的含量根據(jù)制劑的形式而不同，基于制劑，通常為約0.01至約100wt％，優(yōu)選約0.1至約50wt％，進(jìn)一步優(yōu)選約0.5至約20wt％。

本發(fā)明的組合藥劑中的添加劑例如載體等的含量根據(jù)制劑的形式而不同，基于制劑，通常為約1至約99.99wt％，優(yōu)選約10至約90wt％。

當(dāng)本發(fā)明化合物和并用藥物分別配制成制劑時(shí)，其含量與上述相似。

化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷化劑(例如，氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、硫替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達(dá)卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、三亞乙基蜜胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、替勃溴銨、依托泊明、卡鉑、順鉑、米托鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、安巴莫司汀、鹽酸地布洛芬、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、苯達(dá)莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奧舒凡(treosulphan)、氯乙環(huán)磷酰胺、凈司他丁斯酯、阿多來新、半胱胺亞硝脲(cystemustine)、比折來新)、代謝拮抗劑(例如，巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(pemetrexed)、依諾他濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、安西他濱鹽酸鹽、5-FU藥物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他濱)、氨喋呤、奈拉濱(nelzarabine)、亞葉酸鈣、tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉(tiazofurin)、氨莫司汀、苯達(dá)莫司汀)、抗腫瘤抗生素(例如，放線菌素D、放線菌素C、絲裂霉素C、色霉素A3、鹽酸博來霉素、硫酸博來霉素、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸伊達(dá)比星)和植物衍生的抗腫瘤劑(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、硫酸長春地辛、表鬼臼毒噻吩糖苷、紫杉醇、多西他賽、長春瑞賓)。

免疫治療劑的實(shí)例包括溶鏈菌制劑(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、香菇多糖、烏苯美司、干擾素、白細(xì)胞介素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、淋巴細(xì)胞毒素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸(procodazole)和抗CTLA4抗體。

“細(xì)胞生長因子及其受體的藥物抑制作用”的實(shí)例包括抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗)、抗HER2抗體(例如，曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗體(例如，西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab))、抗VEGFR抗體、抗HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達(dá)沙替尼、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、來他替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡拉替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟芐氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]異噻唑-4-甲酰胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]環(huán)丙酰胺(VX-680)、2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲?；谆鵠-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基磷酸酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜卓-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸鈉(ON-1910Na)、4-[8-環(huán)戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫喋啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-糠酰異羥肟酸2-羥乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)和依維莫司(RAD001)。

用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的并用藥物的實(shí)例包括以下。

苯并二氮雜卓(氯氮卓、地西泮、氯氮卓鉀、勞拉西泮、氯硝西泮、阿普唑侖等)、L型鈣通道抑制劑(普加巴林等)、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁劑(鹽酸丙咪嗪、鹽酸阿米替林、鹽酸地昔帕明、鹽酸氯米帕明等)、選擇性血清素再攝取抑制劑(馬來酸氟戊肟胺、鹽酸氟西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、草酸艾司西酞普蘭等)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(鹽酸文拉法辛、鹽酸度洛西汀、鹽酸去甲文拉法辛等)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等)、米爾塔扎平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮、奈法唑酮鹽酸鹽、鹽酸安非他酮、馬來酸司普替林、5-HT_1A激動(dòng)劑、(鹽酸丁螺環(huán)酮、檸檬酸坦度螺酮、氫氯酸奧莫佐坦(osemozotan)等)、5-HT₃拮抗劑(氰美馬嗪等)、非心選擇性β阻斷劑(鹽酸普奈洛爾、鹽酸心得平等)、組胺H₁拮抗劑(鹽酸羥嗪等)、精神分裂癥的治療藥物(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氟奮乃靜、奧氮平、富馬酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗劑、其它抗焦慮藥物(安寧等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用于代謝型谷氨酸受體的藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(鹽酸阿米貝隆(amibegron)等)、GAT-1抑制劑(鹽酸噻加賓等)、N型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘氨酸位點(diǎn)激動(dòng)劑、NMDA拮抗劑(美金胺(memantine)等)、外周苯并二氮雜卓受體激動(dòng)劑、升壓素拮抗劑、升壓素V1b拮抗劑、升壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、尿苷、煙酸受體激動(dòng)劑、甲狀腺激素(T3，T4)、TSH、TRH(Hirtonin，Ceredist)、MAO抑制劑(硫酸苯乙基肼、反苯環(huán)丙胺硫酸酯、嗎氯貝胺等)、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反向激動(dòng)劑、COMT抑制劑(恩他卡朋等)、雙相性精神障礙的治療藥物(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、利魯唑(riluzole)、非氨酯等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥物(鹽酸哌甲酯、鹽酸脫氧麻黃堿等)、酒精依賴的治療藥物、孤獨(dú)癥的治療藥物、慢性疲勞綜合癥的治療藥物、痙攣的治療藥物、肌纖維痛綜合征的治療藥物、頭痛的治療藥物、失眠的治療藥物(依替唑侖、佐匹克隆、三唑侖、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒煙的治療藥物、重癥肌無力的治療藥物、腦梗塞的治療藥物、躁狂癥的治療藥物、嗜睡的治療藥物、疼痛的治療藥物、情緒不良的治療藥物、自發(fā)性共濟(jì)失調(diào)的治療藥物、男性和女性性功能障礙的治療藥物、偏頭痛的治療藥物、病理性賭博的治療藥物、多動(dòng)腿綜合征的治療藥物、物質(zhì)依賴的治療藥物(伐尼克蘭等)、酒精相關(guān)綜合征的治療藥物、腸易激綜合征的治療藥物、阿爾茨海默病的治療藥物(多奈哌齊、加蘭他敏、美金胺(memantine)等)、帕金森病的治療藥物、亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥)的治療藥物、ALS的治療藥物(利魯唑(riluzole)等、神經(jīng)營養(yǎng)因子等)、抗癲癇藥物(苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、加巴噴丁、苯巴比妥乙琥胺(phenobarbital ethosuximide)等)、脂質(zhì)異常的治療藥物，例如降低膽固醇的藥物(他汀系列(普伐他汀鈉、阿托伐他汀(atrovastatin)、西伐他汀、羅蘇伐他汀等)、貝特類(fibrate)(氯貝特等)、角鯊烯合成酶抑制劑)、異常行為的治療藥物或由于癡呆造成的漫游癥的抑制劑(鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥物等)、細(xì)胞程序死亡抑制劑、抗肥胖藥物、糖尿病的治療藥物、高血壓的治療藥物、低血壓的治療藥物、風(fēng)濕病的治療藥物(DMARD)、抗癌癥藥劑、甲狀旁腺的治療藥物(PTH)、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)、神經(jīng)元分化促進(jìn)劑、神經(jīng)再生促進(jìn)劑、非甾體抗炎藥物(美洛昔康、替諾昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞來考昔、羅非考昔、阿司匹林、吲哚美辛等)、甾體(地塞米松、醋酸可的松等)、抗細(xì)胞因子藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥物、核酸或核酸衍生物、適體藥物等。

上述并用藥物可以以兩種或更多種的組合以適當(dāng)?shù)谋壤褂谩?/p>

當(dāng)本發(fā)明化合物與并用藥物組合使用時(shí)，考慮到各藥物的相反作用，各自的劑量可以在安全范圍內(nèi)降低。結(jié)果，可以安全地防止由這些藥劑引起的相反作用。

本發(fā)明化合物還可以與非藥物治療組合使用。非藥物治療的具體實(shí)例包括(1)手術(shù)；(2)使用血管緊張素II等的高血壓化學(xué)療法；(3)基因治療；(4)高熱治療；(5)冷凍治療；(6)激光燒蝕法；(7)放射治療；和(8)免疫治療。

[制備方法]

在下文中，對(duì)本發(fā)明化合物的制備方法在下文中進(jìn)行說明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)以下制備方法和實(shí)施例的每個(gè)步驟中所示的方法或與其類似的方法制備化合物(I)。

在以下制備方法的每個(gè)步驟中使用的起始材料和試劑以及獲得的化合物可各自形成鹽。這種鹽的實(shí)例包括與上述本發(fā)明化合物的鹽類似的那些鹽等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中獲得的化合物為游離化合物時(shí)，可以通過本身已知的方法將其轉(zhuǎn)化成所需的鹽。相反，當(dāng)在每個(gè)步驟中獲得的化合物為鹽時(shí)，可以通過本身已知的方法將其轉(zhuǎn)化為游離形式或所需的其它類型的鹽。

雖然在每個(gè)步驟中獲得的化合物可以以反應(yīng)混合物形式或作為粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)，但是可以通過分離方法例如濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、溶劑萃取、分級(jí)(fractionation)、色譜法等根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離和/或純化每個(gè)步驟中獲得的化合物。

當(dāng)每個(gè)步驟的起始原料或試劑的化合物可商購時(shí)，可直接使用市售產(chǎn)品。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，雖然反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，但除非特別指出，通常為1min至72hr，優(yōu)選10min至8hr。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，雖然反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，但除非特別指出，通常為-78℃至300℃，優(yōu)選-78℃至150℃。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，雖然壓力根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，但除非特別指出，通常為1atm至20atm，優(yōu)選1atm至3atm。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，有時(shí)使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。雖然反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，但除非特別指出，通常為室溫至300℃，優(yōu)選50℃至250℃。雖然反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，但除非特別指出，通常為1min至48hr，優(yōu)選1min至8hr。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，除非特別指出，試劑相對(duì)于底物以0.5當(dāng)量至20當(dāng)量，優(yōu)選0.8當(dāng)量至5當(dāng)量使用。當(dāng)使用試劑作為催化劑時(shí)，試劑相對(duì)于底物以0.001當(dāng)量至1當(dāng)量，優(yōu)選0.01當(dāng)量至0.2當(dāng)量使用。當(dāng)還使用試劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，試劑以溶劑量使用。

在每個(gè)步驟的反應(yīng)中，除非特別指出，反應(yīng)在沒有溶劑的情況下進(jìn)行，或通過將起始材料溶解或懸浮于合適的溶劑中進(jìn)行。溶劑的具體實(shí)例包括實(shí)施例中描述的溶劑，以及以下溶劑。

醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；

醚：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；

芳族烴：氯苯、甲苯、二甲苯等；

飽和烴：環(huán)己烷、己烷等；

酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；

烴類鹵化物：二氯甲烷、四氯化碳等；

腈：乙腈等；

亞砜：二甲基亞砜等；

芳族有機(jī)堿：吡啶等；

酸酐：乙酸酐等；

有機(jī)酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；

無機(jī)酸：鹽酸、硫酸等；

酯：乙酸乙酯等；

酮：丙酮、甲基乙基酮等；

水。

兩種或更多種的上述溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋壤旌虾褪褂谩?/p>

當(dāng)在每個(gè)步驟的反應(yīng)中使用堿時(shí)，例如，使用下面所示的堿或?qū)嵤├兴龅膲A。

無機(jī)堿：氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鋰等；

堿式鹽：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；

有機(jī)堿：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；

金屬醇鹽：乙醇鈉、叔丁醇鉀等；

堿金屬氫化物：氫化鈉等；

金屬氨化物：氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰等；

有機(jī)鋰：正丁基鋰等。

當(dāng)在每個(gè)步驟的反應(yīng)中使用酸或酸性催化劑時(shí)，例如，使用下面所示的酸或酸性催化劑或?qū)嵤├兴龅哪切?/p>

無機(jī)酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；

有機(jī)酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；

路易斯酸：三氟化硼乙醚絡(luò)合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。

除非另有說明，每個(gè)步驟的反應(yīng)通過本身已知的方法進(jìn)行，例如，在Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，5th Edition，Volumes 13-19(The Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，Volumes 14-15(The Chemical Society of Japan ed.)；Seimitsu Yuki Gosei(Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory)，Revised 2nd Edition(L.F.Tietze，Th.Eicher，Nankodo Co.，Ltd.)；Revised Edition Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence(Hideo Togo，Kodansha Ltd.)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volumes I-VII(John Wiley&Sons，Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY PRESS)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka，Kagaku-Dojin Publishing Company，INC)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)1989等中所述的方法，或在實(shí)施例中所述的方法。

在每個(gè)步驟中，官能團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，在Wiley-Interscience，2007，“Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)；Thieme，2004，“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski)等中所述的方法，或在實(shí)施例中所述的方法。

醇等的羥基和酚羥基的保護(hù)基的實(shí)例包括醚型保護(hù)基，例如甲氧基甲基醚、芐基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氫吡喃基醚等；羧酸酯型保護(hù)基，例如乙酸酯等；磺酸酯型保護(hù)基，例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護(hù)基，例如叔丁基碳酸酯等；等。

醛的羰基保護(hù)基的實(shí)例包括縮醛型保護(hù)基，例如二甲基縮醛等；環(huán)狀縮醛型保護(hù)基，例如環(huán)狀1,3-二噁烷等；等。

酮的羰基保護(hù)基的實(shí)例包括縮酮型保護(hù)基，例如二甲基縮酮等；環(huán)狀縮酮型保護(hù)基，例如環(huán)狀1,3-二噁烷等；肟型保護(hù)基，例如O-甲基肟等；腙型保護(hù)基，例如N,N-二甲基腙等；等。

羧基保護(hù)基的實(shí)例包括酯型保護(hù)基，例如甲酯等；酰胺型保護(hù)基，例如N,N-二甲基酰胺等；等。

硫醇的保護(hù)基的實(shí)例包括醚型保護(hù)基，例如芐基硫醚等；酯型保護(hù)基，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等；等。

氨基和芳族雜環(huán)如咪唑、吡咯、吲哚等的保護(hù)基的實(shí)例包括氨基甲酸酯型保護(hù)基，例如氨基甲酸芐酯、氨基甲酸叔丁酯等；酰胺型保護(hù)基，例如乙酰胺等；烷基胺型保護(hù)基，例如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保護(hù)基，例如甲磺酰胺等；等。

保護(hù)基可以通過本身已知的方法除去，例如使用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基甲硅烷基鹵化物(例如，三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)、還原方法等方法除去。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，所用的還原劑包括金屬氫化物，例如氫化鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化四甲銨等；硼烷，例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物等；雷尼鎳；雷尼鈷；氫；甲酸等。當(dāng)還原碳-碳雙鍵或三鍵時(shí)，可以使用利用催化劑如鈀-碳、林德拉催化劑等的方法。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)，所用的氧化劑包括過酸，例如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、叔丁基過氧化氫等；高氯酸鹽，例如高氯酸四丁基銨等；氯酸鹽，例如氯酸鈉等；亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉等；高碘酸，例如高碘酸鈉等；高價(jià)碘試劑，例如亞碘酰苯等；具有錳的試劑，例如二氧化錳、高錳酸鉀等；鉛化合物，例如四乙酸鉛等；具有鉻的試劑，例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑等；鹵素化合物，例如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶絡(luò)合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行自由基環(huán)化反應(yīng)時(shí)，所用的自由基引發(fā)劑包括偶氮化合物，例如偶氮二異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引發(fā)劑，例如4,4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空氣或氧氣存在下的三乙基硼；過氧化苯甲酰等。所用的自由基反應(yīng)試劑包括三丁基錫烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化釤等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Wittig反應(yīng)時(shí)，所用的Wittig試劑包括亞烷基膦(alkylidene phosphorane)等。亞烷基膦可以通過本身已知的方法制備，例如，通過使鏻鹽與強(qiáng)堿反應(yīng)制備。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括膦?；宜狨ィ缍谆Ⅴ；宜峒柞ァ⒍一Ⅴ；宜嵋阴ァ⒍一Ⅴ；宜崾宥□サ龋粔A，例如堿金屬氫化物、有機(jī)鋰、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；氯化鋰、碘化鈉等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括路易斯酸和酰氯或烷基化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)?；蛘?，也可以使用有機(jī)酸和無機(jī)酸代替路易斯酸，并且也可以使用酸酐如乙酸酐等代替酰氯。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行芳族親核取代反應(yīng)時(shí)，使用親核試劑(例如，胺、咪唑等)和堿(例如，堿性鹽、有機(jī)堿等)作為試劑。

在每個(gè)步驟中進(jìn)行通過親核試劑的親核加成反應(yīng)、通過碳負(fù)離子的親核加成反應(yīng)、通過碳負(fù)離子的親核1,4-加成反應(yīng)(Michael加成)或通過碳負(fù)離子的親核取代反應(yīng)時(shí)，用于產(chǎn)生碳負(fù)離子的堿包括有機(jī)鋰、金屬醇鹽、無機(jī)堿、有機(jī)堿等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Grignard反應(yīng)時(shí)，Grignard試劑包括芳基鹵化鎂，例如苯基溴化鎂等；烷基鹵化鎂，例如甲基溴化鎂等。Grignard試劑可以通過本身已知的方法制備，例如，通過使烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂在作為溶劑的醚或四氫呋喃中反應(yīng)制備。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Knoevenagel縮合時(shí)，使用夾在兩個(gè)吸電子基團(tuán)之間的活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和堿(例如，有機(jī)堿、金屬醇鹽、無機(jī)堿)作為試劑。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)時(shí)，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作為試劑。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行醇、烷基鹵化物或磺酸鹽的疊氮化反應(yīng)時(shí)，所用的疊氮化劑包括二苯基磷?；B氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如，當(dāng)將醇疊氮化時(shí)，可以使用利用二苯基磷?；B氮化物和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、利用三甲基甲硅烷基疊氮化物和路易斯酸的方法等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行還原胺化反應(yīng)時(shí)，所用的還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫氣、甲酸、硼氫化鈉、2-甲基吡啶-硼烷絡(luò)合物等。當(dāng)?shù)孜餅榘坊衔飼r(shí)，所用的羰基化合物包括多聚甲醛，醛如乙醛等，和酮如環(huán)己酮等。當(dāng)?shù)孜餅轸驶衔飼r(shí)，所用的胺包括伯胺如氨、甲胺等；仲胺如二甲胺等，等?？梢韵蚍磻?yīng)中加入添加劑如原甲酸三甲酯等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)時(shí)，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作為試劑。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)或脲化反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括?；u，例如酰氯、酰溴等；和活性羧酸，例如酸酐，活性酯形式，硫酸酯形式等。羧酸的活化劑包括碳二亞胺型縮合劑，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪型縮合劑，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯型縮合劑，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷?；B氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫酰氯；鹵代甲酸低級(jí)烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；或這些的組合等。當(dāng)使用碳二亞胺型縮合劑時(shí)，可以向反應(yīng)中進(jìn)一步加入添加劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，所用的金屬催化劑包括鈀化合物，例如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等；鎳化合物，例如四(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，例如三(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物，例如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，可以向反應(yīng)中加入堿，并且這種堿的實(shí)例包括無機(jī)堿、堿式鹽等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行硫代羰基化反應(yīng)時(shí)，通常使用五硫化二磷作為硫代羰基化劑。然而，除五硫化二磷外，還可以使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物結(jié)構(gòu)的試劑，例如2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Wohl-Ziegler反應(yīng)時(shí)，所用的鹵化劑包括N-碘代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、溴、磺酰氯等。此外，通過向反應(yīng)中加入自由基引發(fā)劑，例如熱、光、過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等可以加速反應(yīng)。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行羥基的鹵化時(shí)，所用的鹵化劑包括氫鹵酸和無機(jī)酸的酰鹵，具體地，用于氯化的鹽酸、亞硫酰氯、磷酰氯等，和用于溴化的48％氫溴酸等。此外，可以使用通過三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳等的反應(yīng)由醇獲得烷基鹵化物的方法?；蛘撸梢允褂猛ㄟ^兩步反應(yīng)合成烷基鹵化物的方法，包括將醇轉(zhuǎn)化成磺酸鹽并使其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應(yīng)。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括烷基鹵化物，例如溴乙酸乙酯等；和亞磷酸酯，例如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙基)酯等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行磺酰化反應(yīng)時(shí)，所用的磺酰化劑包括甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行水解時(shí)，使用酸或堿作為試劑。當(dāng)進(jìn)行叔丁酯的酸水解時(shí)，有時(shí)加入甲酸、三乙基硅烷等以還原收集副產(chǎn)物叔丁基陽離子。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行脫水反應(yīng)時(shí)，所用的脫水劑包括硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Corey-Chaykovsky環(huán)丙烷化反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括三甲基碘化亞砜、叔丁醇鉀、氫化鈉等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行一氧化碳插入反應(yīng)和隨后的通過醇的親核取代反應(yīng)時(shí)，所用的金屬催化劑包括鈀化合物，例如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等；并且膦配體的實(shí)例包括三苯基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)等。

醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、芐醇等。

該反應(yīng)根據(jù)需要使用膦配體通常在一氧化碳?xì)夥障略诔褐良s10atm下在惰性溶劑中進(jìn)行。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)時(shí)，所用的試劑包括二苯基磷?；B氮化物和叔丁醇等。作為試劑，也可以使用氯甲酸乙酯、堿、疊氮化鈉、叔丁醇等。

當(dāng)在每個(gè)步驟中進(jìn)行非對(duì)映體鹽拆分方法時(shí)，所用的光學(xué)活性有機(jī)堿包括例如，((1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺、(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇等。

在每個(gè)步驟中獲得的化合物可以在通過已知手段例如手性柱色譜、光學(xué)分級(jí)結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)體衍生化等光學(xué)拆分之后使用。

在流程圖中，R⁵和R⁶為烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等，并且其它符號(hào)各自如上文所定義。在上述化合物(I)中包括化合物(Ia)至化合物(Ik)、化合物(Iaa)和化合物(Iga)，并且它們各自表示其中R³＝H的化合物(I)的化合物組。噻吩環(huán)、吡唑環(huán)、萘環(huán)、二氫苯并呋喃環(huán)、吡啶環(huán)和噻唑環(huán)各自在環(huán)上任選具有取代基。

<反應(yīng)流程圖1>

化合物(Ia)可以通過以下方法由化合物(1)制備。

<反應(yīng)流程圖2>

化合物(Ib)可以通過以下方法由化合物(10)制備。

化合物(11)可以通過使化合物(10)與N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)和堿反應(yīng)來制備。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。

化合物(12)可以通過使化合物(11)與丙烯酸酯反應(yīng)來制備。該反應(yīng)使用堿和鈀催化劑進(jìn)行，并且必要時(shí)，也可以使用膦配體。所用的丙烯酸酯包括丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。所用的鈀催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等。膦配體的實(shí)例包括三苯基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、三(鄰甲苯基)膦等。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、_Heck氫_{反應(yīng)}氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。在該步驟中，例如，也可以使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。

<反應(yīng)流程圖3>

化合物(Ic)可以通過以下方法由化合物(19)制備。

<反應(yīng)流程圖4>

化合物(Id)可以通過以下方法由化合物(31)制備。

化合物(32)可以通過使化合物(31)與丙烯酸酯反應(yīng)來制備。該反應(yīng)使用堿和鈀催化劑進(jìn)行，并且必要時(shí)也可以使用膦配體。所用的丙烯酸酯包括丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。所用的鈀催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等。膦配體的實(shí)例包括三苯基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)、三(鄰甲苯基)膦等。堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。在該步驟中，例如，也可以使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。

<反應(yīng)流程圖5>

化合物(Ie)可以通過以下方法由化合物(40)制備。

<反應(yīng)流程圖6>

化合物(If)可以通過以下方法由化合物(49)制備。

<反應(yīng)流程圖7>

化合物(Ig)可以通過以下方法由化合物(58)制備。

<反應(yīng)流程圖8>

化合物(Ih)可以通過以下方法由化合物(71)制備。

<反應(yīng)流程圖9>

化合物(Ii)可以通過以下方法由化合物(81)制備。

<反應(yīng)流程圖10>

化合物(Ij)可以通過以下方法由化合物(70)制備。

<反應(yīng)流程圖11>

化合物(Ik)可以通過以下方法由化合物(89)制備。

<反應(yīng)流程圖12>

化合物(Iaa)可以通過以下方法由化合物(6)或化合物(4)制備。

<反應(yīng)流程圖13>

化合物(Iga)可以通過以下方法由化合物(61)或化合物(63)制備。

實(shí)施例

以下通過參考實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)例和制劑實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明。然而，實(shí)施例不限制本發(fā)明，并且可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)修改本發(fā)明。

以下實(shí)施例中的“室溫”通常為約10℃至約35℃。除非另有說明，混合溶劑的比例為體積混合比和％是指wt％，除非另有說明。

在硅膠柱色譜中，NH的表示是指使用氨基丙基硅烷鍵合的硅膠。在HPLC(高效液相色譜)中，C18的表示是指使用十八烷基鍵合的硅膠。除非另有說明，洗脫溶劑的比例為體積混合比。

在以下實(shí)施例中，使用以下縮寫。

mp：熔點(diǎn)

MS：質(zhì)譜

[M+H]⁺，[M-H]^-：分子離子峰

M：摩爾濃度

N：當(dāng)量濃度

CDCl₃：氘化氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亞砜

¹H NMR：質(zhì)子核磁共振

LC/MS：液相色譜質(zhì)譜儀

ESI：電噴霧電離

APCI：大氣壓化學(xué)電離

THF：四氫呋喃

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亞砜

TFA：三氟乙酸

SFC：超臨界流體色譜

TEA：三乙胺

AA：乙酸

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

¹H NMR通過傅里葉變換NMR測量。對(duì)于分析，使用ACD/SpecManager(商品名)等。沒有描述顯示羥基、氨基等的非常輕微的質(zhì)子的峰。

MS通過LC/MS測量。作為電離方法，使用ESI方法或APCI方法。數(shù)據(jù)表示測量值(實(shí)測值)。通常，觀察到分子離子峰。然而，當(dāng)化合物具有叔丁氧羰基時(shí)，可以觀察到不含叔丁氧羰基或叔丁基的峰作為碎片離子。當(dāng)化合物具有羥基時(shí)，可以觀察到不含H₂O的峰作為碎片離子。在鹽的情況下，通常觀察到游離形式的分子離子峰或碎片離子峰。

旋光度([α]_D)中樣品濃度(c)的單位為g/100mL。

作為元素分析值(Anal.)，描述了計(jì)算值(Calcd)和實(shí)測值(Found)。

實(shí)施例1

4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

A)(E)-3-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯

在-5℃向叔丁醇鉀(4.59g)和無水THF(60mL)的混合物中加入二乙基膦?；宜嵋阴?7.5mL)，并將混合物攪拌20min。在-5℃向反應(yīng)混合物中加入5-溴-2-甲基噻吩-3-甲醛(7.0g)和無水THF(10mL)的混合物，并將混合物攪拌30min。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次(各100mL)。合并萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.2g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.17-1.35(3H，m)，2.45(3H，s)，4.19(2H，q，J＝5.8Hz)，6.40(1H，d，J＝15.7Hz)，7.48(1H，d，J＝15.7Hz)，7.78(1H，s)。

B)反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯

向氫化鈉(50％在油中，2.26g)在DMSO(50mL)中的懸浮液中加入三甲基碘化亞砜(10.4g)，并將混合物在室溫下攪拌1hr。向反應(yīng)混合物中加入(E)-3-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(6.5g)和DMSO(30mL)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌4hr。向反應(yīng)混合物中加入冰水(200mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(100mL，兩次)。合并萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(3.5g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.23(3H，t，J＝5.2Hz)，1.24-1.29(1H，m)，1.30-1.40(1H，m)，1.86-1.90(1H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.33(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，s)。

C)反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸

將反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯(500mg)溶于甲醇(8mL)中，在0℃加入氫氧化鈉(138mg)和水(2mL)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌2hr。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并在不高于10℃的內(nèi)部溫度下用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)至pH 6。通過過濾收集沉淀的固體，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(350mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.22-1.27(1H，m)，1.31-1.36(1H，m)，1.72-1.76(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.34(3H，s)，6.79(1H，s)，12.31(1H，brs)。

D)(反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸(1.5g)和叔丁醇(70mL)的混合物中加入三乙胺(8.3mL)和疊氮磷酸二苯酯(3.7mL)，并將混合物在90℃攪拌16hr。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。向殘余物中加入水(100mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次(各200mL)。合并萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.75g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.99-1.05(2H，m)，1.38(9H，s)，1.72-1.76(1H，m)，2.35(3H，s)，2.52-2.54(1H，m)，6.72(1H，s)，7.20(1H，s)。

E)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯

將(反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)，二異丙基乙胺(3.42mL)、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(0.96g)和甲醇(45mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥?10atm)下在80℃加熱16hr。冷卻至室溫后，濾出不溶物，并減壓濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.90g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.05-1.15(2H，m)，1.36(9H，s)，1.73-1.78(1H，m)，2.47(3H，s)，2.50-2.55(1H，m)，3.76(3H，s)，7.25(1H，brs)，7.34(1H，s)。

F)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(900mg)溶于甲醇(45mL)中，在0℃加入氫氧化鈉(1160mg)和水(15mL)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌16hr。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將水(10mL)加入到殘余物中。在不大于10℃的內(nèi)部溫度下用2mol/L鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 6，并用20％甲醇-二氯甲烷溶液萃取(各100mL)。合并萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(660mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.02-1.07(2H，m)，1.38(9H，s)，1.72-1.76(1H，m)，2.45(3H，s)，2.49-2.54(1H，m)，7.24(2H，s)，12.79(1H，s)。

G)(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(44.8mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(3.0mL)中，并將混合物冷卻至0℃。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(153mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并減壓濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯-THF稀釋，依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(64mg)。

MS：[M+H]⁺395.2。

H)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在室溫下向(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(64mg)、乙酸乙酯(5mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.811mL)，并將混合物在室溫下攪拌3天。通過過濾收集沉淀的固體，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(45mg)。

實(shí)施例2

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(42mg)、碳酸氫鈉(38.4mg)、THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(13μL)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在50℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌1hr。在室溫下向反應(yīng)混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(8.8μL)，將混合物在氮?dú)夥障略?0℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌30min。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(8.7mg)，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?0min。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(5mL)、水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，水層用乙酸乙酯和THF的混合物萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物洗滌，并溶于甲醇中。加入2mol/L氯化氫/甲醇溶液(2mL)，并將混合物減壓濃縮。將殘余物從乙醇/二異丙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(25.9mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.33-0.43(2H，m)，0.55-0.65(2H，m)，1.06-1.14(1H，m)，1.16-1.27(1H，m)，1.53-1.62(1H，m)，2.40-2.47(1H，m)，2.52(3H，s)，2.62(3H，s)，2.85-3.02(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.24(2H，brs)，12.66(1H，brs)。

實(shí)施例3

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)1-甲基-5-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

在0℃向5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.404g)、二異丙基乙胺(5.38mL)和DMF(24mL)的混合物中加入N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)(6.05g)，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.92g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.69(1H，s)。

B)5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

將1-甲基-5-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(890mg)、丙烯酸叔丁酯(1.35mL)、三(鄰甲苯基)膦(188mg)、乙酸鈀(69.3mg)、三乙胺(1.29mL)和DMF(8mL)的混合物在氮?dú)夥障略?0℃攪拌3hr。將反應(yīng)混合物倒入室溫的水中，混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(144mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.53(9H，s)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，6.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.07(1H，s)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)。

C)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

通過類似于實(shí)施例1步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。

MS：[M+H]⁺281.2。

D)2-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)丙烷甲酸

在0℃向5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(135mg)中加入三氟乙酸(2mL)，將混合物在室溫下攪拌4hr，并減壓濃縮。將水加入到殘余物中，混合物用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離水層，用2mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物用甲苯稀釋，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg)。

MS：[M+H]⁺225.1。

E)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟D、F、G和H以及實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例4

5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例3步驟A、B、C和D以及實(shí)施例1步驟D、F、G和H的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例5

4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二鹽酸鹽

A)3-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-萘甲酰胺

將3-溴-1-萘甲酸(3.00g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.32g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.80g)和無水1-羥基苯并三唑(1.94g)溶于無水DMF(60.0mL)中，加入三乙胺(4.16mL)，并將混合物在室溫下攪拌16hr。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(2.69g)。

MS：[M+H]⁺293.9。

B)3-溴-1-萘甲醛

在0℃向3-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-萘甲酰胺(2.69g)在THF(50.0mL)中的溶液中緩慢加入1.5mol/L二異丁基氫化鋁甲苯溶液(9.15mL)，并將混合物在氮?dú)夥障略?℃攪拌2hr。在0℃向反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.52g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.57-7.66(1H，m)，7.67-7.74(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.3Hz)，8.26(1H，s)，9.16(1H，d，J＝8.7Hz)，10.36(1H，s)。

C)(E)-3-(3-溴萘-1-基)丙烯酸叔丁酯

將氯化鋰(0.28g)真空干燥，并加入乙腈(20.0mL)。在0℃向混合物中加入3-溴-1-萘甲醛(1.52g)和二乙基膦?；宜崾宥□?1.71g)，并將混合物在氮?dú)夥障略?℃攪拌5min。在0℃向反應(yīng)混合物中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.02mL)，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢?8hr。在室溫下將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.93g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.57(9H，s)，6.46(1H，d，J＝15.9Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.75-7.82(2H，m)，8.02(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10-8.16(1H，m)，8.32(1H，d，J＝15.9Hz)。

D)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟B、D、E、F、G和H以及實(shí)施例3步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例6

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-萘甲酰胺鹽酸鹽

A)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)萘-1-基)環(huán)丙基)((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二鹽酸鹽(56.6mg)和碳酸氫鈉(35.9mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(19.5mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌3hr，并在0℃加入硼氫化鈉(10.8mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2hr，向反應(yīng)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.099mL)，并將混合物在室溫下攪拌16hr。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(33.5mg)。

MS：[M+H]⁺523.1。

B)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-萘甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟H的方法，獲得標(biāo)題化合物。

C₂₃H₂₆N₄O₂S HCl的分析計(jì)算值：C，60.19；H，5.93；N，12.21。實(shí)測值：C，59.52；H，5.87；N，11.88。

實(shí)施例7

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例6的方法，獲得標(biāo)題化合物。

C₂₁H₂₂N₄OS 2HCl的分析計(jì)算值：C，55.88；H，5.36；N，12.41。實(shí)測值：C，56.60；H，5.56；N，12.39。

實(shí)施例8

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(63.5mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室溫下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(153mg)，并將混合物攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(140mg)。

MS：[M+H]⁺415.3。

B)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)在乙酸乙酯中的溶液(2.0mL)中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.0mL)，并將混合物在室溫下攪拌3天。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(90mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺315.2。

C)N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(48.9mg)、碳酸氫鈉(46.8mg)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(19.1mg)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(7.91mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將混合物減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(42.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.11-1.34(3H，m)，1.54-2.12(13H，m)，2.83-3.04(4H，m)，3.21-3.34(2H，m)，3.86(3H，dd，J＝11.3，2.3Hz)，7.40(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.56(1H，brs)，9.39(2H，brs)。

實(shí)施例9

7-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例10

7-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11

7-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟G和H以及實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-7-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例13

5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-6-甲基煙酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例14

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-6-甲基煙酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例15

3-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-萘甲酰胺二鹽酸鹽

A)(E)-3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-萘甲酸甲酯

將3-溴-1-萘甲酸甲酯(500mg)、丙烯酸叔丁酯(0.422mL)、三(鄰甲苯基)膦(114mg)、乙酸鈀(43.2mg)、三乙胺(0.781mL)和無水DMF(3.00mL)的混合物在微波輻射下在100℃加熱1hr。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(575mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.56(9H，s)，4.03(3H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，8.07(1H，s)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，8.87(1H，d，J＝8.7Hz)。

B)3-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-萘甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟B、D、F、G和H以及實(shí)施例3步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。

C₁₇H₁₆N₄OS 2HCl H₂O的分析計(jì)算值：C，49.16；H，4.85；N，13.49。實(shí)測值：C，49.12；H，5.47；N，13.12。

實(shí)施例16

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-1-萘甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例6的方法，獲得標(biāo)題化合物。

C₂₃H₂₆N₄O₂S 2HCl 1.4H₂O的分析計(jì)算值：C，53.06；H，5.96；N，10.76。實(shí)測值：C，52.93；H，5.96；N，10.31。

實(shí)施例17

4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺1/2富馬酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(45mg)、三乙胺(0.034mL)、原甲酸三甲酯(0.027mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(0.014mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(9.3mg)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min。攪拌后，在冰冷卻下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并減壓濃縮。將所得殘余物懸浮于乙酸乙酯中，并在室溫下加入富馬酸(14.2mg)在乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30min，并通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(23mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.78-0.88(1H，m)，0.91-1.02(1H，m)，1.52-1.83(5H，m)，2.05-2.19(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.47(3H，s)，2.61(3H，s)，6.57-6.62(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)。

實(shí)施例18

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

通過類似于實(shí)施例19的方法，合成標(biāo)題化合物。

實(shí)施例19

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

A)(反式-2-(2-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、四氫-2H-吡喃-4-胺(37.4mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室溫下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(153mg)，并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(122mg)。

MS：[M+H]⁺381.2。

B)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向(反式-2-(2-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(122mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.60mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(95mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺281.2。

C)4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(45mg)、三乙胺(0.040mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(14.9mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(10.8mg)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min。攪拌后，在冰冷卻下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并減壓濃縮。將所得殘余物懸浮于乙酸乙酯中，在室溫下加入富馬酸(13.5mg)在乙醇中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌30min。攪拌后，通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(40mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.09-0.18(2H，m)，0.38-0.47(2H，m)，0.82-0.98(2H，m)，1.02-1.13(1H，m)，1.41-1.59(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.79-1.90(1H，m)，2.36-2.45(4H，m)，2.57(2H，dd，J＝6.82，1.89Hz)，3.28-3.42(2H，m)，3.80-3.96(3H，m)，6.57(2H，s)，7.26(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.57Hz)。

實(shí)施例20

5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例2的方法，合成標(biāo)題化合物。

實(shí)施例21

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

將4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(49mg)和硼烷-2-甲基吡啶絡(luò)合物(44.8mg)溶于甲醇(2.0mL)/乙酸(0.20mL)中，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(21.0mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并減壓濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，在室溫下加入富馬酸(9.32mg)在乙醇中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌30min。攪拌后，將混合物減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(12mg)。

¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ1.04-1.15(1H，m)，1.21-1.33(1H，m)，1.41-2.16(14H，m)，2.40(3H，s)，2.64-2.74(1H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.77-3.96(3H，m)，6.58-6.64(2H，m)，7.14-7.17(1H，m)。

實(shí)施例22

4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(50mg)、三乙胺(0.040mL)、原甲酸三甲酯(0.032mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(15.1mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(10.8mg)，并將反應(yīng)混合物攪拌10min。在冰冷卻下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將所得殘余物從乙醇/庚烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(10mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.12-1.22(1H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.75-1.91(2H，m)，2.14-2.32(4H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.47-2.49(3H，m)，2.71-2.85(1H，m)，3.80(3H，s)，3.82-3.92(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.89-7.95(1H，m)，9.47-9.67(2H，m)10.25-10.32(1H，m)。

實(shí)施例23

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

A)(2E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯

將氯化鋰(453mg)在高真空下干燥，并加入乙腈(40mL)。在0℃向該混合物中加入4-溴噻吩-2-甲醛(2.00g)和二乙基膦?；宜嵋阴?2.46g)，并將混合物在氮?dú)夥障略?℃攪拌5min。在0℃向反應(yīng)混合物中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.66mL)，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(2.52g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.18-1.31(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.07Hz)，6.37(1H，d，J＝15.90Hz)，7.58-7.89(3H，m)。

B)反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯

向三甲基碘化亞砜(2.54g)在DMSO(20mL)中的懸浮液中加入氫化鈉(60％，在油中，461mg)，并將混合物在室溫下攪拌30min。向反應(yīng)混合物中加入(2E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(2.51g)在DMSO(10mL)中的溶液，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^夜。在0℃將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.27g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.20(3H，t，J＝7.19Hz)，1.35-1.54(2H，m)，1.97(1H，ddd，J＝8.42，5.40，3.98Hz)，2.58-2.67(1H，m)，4.05-4.16(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.46(1H，d，J＝1.51Hz)。

C)反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸

將反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯(1.27g)溶于THF(5mL)和乙醇(5mL)中，在0℃加入8mol/L氫氧化鈉水溶液(1.44mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在0℃用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.11g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.29-1.50(2H，m)，1.78-1.87(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.45(1H，d，J＝1.51Hz)，12.49(1H，brs)。

D)(反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸(1.10g)和叔丁醇(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.745mL)和疊氮磷酸二苯酯(1.15mL)，并將混合物在室溫下攪拌2hr，然后在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(930mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.04-1.23(2H，m)，1.38(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.06，3.03Hz)，2.61(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝0.76Hz)，7.22-7.34(1H，m)，7.38(1H，d，J＝1.51Hz)。

E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯

將反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(925mg)、三乙胺(0.810mL)、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(425mg)和甲醇(100mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌8hr。濾出不溶物，用甲醇洗滌，并減壓濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(813mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.08-1.23(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.76(3H，s)，7.08-7.15(1H，m)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.51Hz)。

F)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯鹽酸鹽

在0℃向5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(450mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.78mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物溶于甲醇中，并加入乙酸乙酯。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(320mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.29(1H，dt，J＝7.76，6.15Hz)，1.47(1H，ddd，J＝10.13，5.96，4.73Hz)，2.56(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.79Hz)，2.81-2.94(1H，m)，3.73-3.80(3H，m)，7.23(1H，d，J＝0.76Hz)，8.12-8.18(1H，m)，8.51(3H，brs)。

G)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯

將5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(50.0mg)、碳酸氫鈉(44.9mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在室溫下攪拌30min，并加入環(huán)丙烷甲醛(18.0mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌2hr，并在0℃加入硼氫化鈉(12.1mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌1.5hr，并在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫河盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物溶于THF(3mL)中。加入三乙胺(0.037mL)和二碳酸二叔丁酯(0.077mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(75.7mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.09-0.30(2H，m)，0.34-0.52(2H，m)，0.91-1.01(1H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.28-1.43(10H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.70-2.81(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝14.39，7.19Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.20，7.00Hz)，3.73-3.80(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，8.08(1H，d，J＝1.51Hz)。

H)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(73.0mg)溶于THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.260mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(66.5mg)。

MS：[M+2H-Boc]⁺238.2。

I)(環(huán)丙基甲基)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(33.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(12.4mg)和三乙胺(0.027mL)溶于DMF(2mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(44.6mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(27.4mg)。

MS：[M+H]⁺435.3。

J)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向(環(huán)丙基甲基)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(27.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.310mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余物用LC/MS(C18，流動(dòng)相：水/乙腈(含有0.1％TFA))分級(jí)。將獲得的級(jí)分用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將混合物在室溫下攪拌2hr。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(22.9mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.35-0.44(2H，m)，0.53-0.64(2H，m)，1.28-1.39(1H，m)，1.63-1.75(1H，m)，2.63(3H，s)，2.80(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.79Hz)，2.90-2.99(2H，m)，7.51(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1.51Hz)，9.57(2H，brs)，10.08(1H，brs)，12.36-13.00(1H，m)。

實(shí)施例24

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(450mg)溶于甲醇(5mL)和THF(5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.89mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在0℃用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(385mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.02-1.23(2H，m)，1.39(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.59(1H，brs)，7.07(1H，d，J＝0.76Hz)，7.28(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝1.51Hz)，12.61(1H，brs)。

B)N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟G和H以及實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例25

4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(27mg)和三乙胺(0.094mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室溫下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(77mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在室溫下向所得殘余物和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.0mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(55mg)。

MS：[M-2HCl+H]⁺277.1。

實(shí)施例26

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

向4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(15mg)和乙酸乙酯的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。在室溫下向所得殘余物和乙酸乙酯的混合物中加入富馬酸(4.13mg)在乙醇中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌30min。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(9.0mg)。

¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ0.26-0.36(2H，m)，0.58-0.69(2H，m)，1.01-1.12(1H，m)，1.13-1.22(1H，m)，1.30-1.40(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.55(3H，s)，2.67(3H，s)，2.72-2.79(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，6.63-6.72(1H，m)，7.52-7.65(1H，m)。

實(shí)施例27

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

A)(E)-3-(5-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯

在0℃向氯化鋰(174mg)和乙腈(15mL)的懸浮液中加入5-溴噻吩-3-甲醛(770mg)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(0.840mL)，并將混合物在0℃攪拌10min。向反應(yīng)混合物中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.638mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.01g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.19-1.29(3H，m)，4.11-4.23(2H，m)，6.48(1H，d，J＝15.90Hz)，7.53(1H，d，J＝15.0Hz)，7.74(1H，d，J＝1.51Hz)，7.98(1H，d，J＝1.51Hz)。

B)反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯

在氮?dú)夥障孪蛉谆饣瘉嗧?1.01g)在DMSO(10mL)中的懸浮液中加入氫化鈉(60％，在油中，184mg)，并將混合物在室溫下攪拌30min。向反應(yīng)混合物中加入(E)-3-(5-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(1.00g)和DMSO(5mL)的混合物，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^夜。在室溫下將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(263mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.16-1.24(3H，m)，1.27-1.42(2H，m)，1.92(1H，ddd，J＝8.33，5.30，4.16Hz)，2.44(1H，ddd，J＝9.18，6.72，4.16Hz)，4.03-4.14(2H，m)，7.09(1H，d，J＝1.89Hz)，7.32(1H，d，J＝1.51Hz)。

C)反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸

將反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯(260mg)溶于THF(2mL)和乙醇(2mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.18mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(215mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22-1.40(2H，m)，1.78(1H，ddd，J＝8.33，5.30，4.16Hz)，2.39(1H，ddd，J＝9.09，6.44，4.16Hz)，7.08(1H，d，J＝1.51Hz)，7.30(1H，d，J＝1.51Hz)，12.35(1H，brs)。

D)(反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸(230mg)和叔丁醇(3mL)的混合物中加入三乙胺(0.156mL)和疊氮磷酸二苯酯(0.241mL)，并將混合物在室溫下攪拌2hr，然后在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(205mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.92-1.10(2H，m)，1.34-1.41(9H，m)，1.87(1H，ddd，J＝9.28，6.25，3.41Hz)，2.53-2.65(1H，m)，7.00(1H，d，J＝1.51Hz)，7.12(1H，d，J＝1.51Hz)，7.20(1H，brs)。

E)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯

將(反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg)、三乙胺(0.289mL)、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(152mg)和甲醇(30mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌8hr。濾出不溶物，并減壓濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(253mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.99-1.12(2H，m)，1.38(9H，s)，1.88-1.98(1H，m)，2.60(1H，brs)，3.80(3H，s)，7.22(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，7.59(1H，d，J＝1.51Hz)。

F)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(250mg)溶于THF(4mL)和甲醇(4mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.05mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(235mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.96-1.12(2H，m)，1.38(9H，s)，1.92(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.58(1H，brs)，7.22(1H，brs)，7.39-7.46(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，12.99(1H，brs)。

G)(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(35.8mg)和三乙胺(0.079mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(129mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(58.2mg)。

MS：[M+H]⁺381.2。

H)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(55.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.361mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(26.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.11-1.23(1H，m)，1.44(1H，ddd，J＝10.03，5.87，4.54Hz)，2.43(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.41Hz)，2.62(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝7.76，3.98Hz)，7.73(1H，s)，7.92-8.19(1H，m)，8.54(3H，brs)。

I)4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(24.0mg)、碳酸氫鈉(14.3mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(5.71mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(3.86mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(17.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.30-0.44(2H，m)，0.50-0.68(2H，m)，1.05-1.17(1H，m)，1.19-1.32(1H，m)，1.52-1.66(1H，m)，2.55-2.67(4H，m)，2.86-3.00(3H，m)，7.75(1H，s)，8.07(1H，brs)，9.37-9.60(2H，m)。

實(shí)施例28

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸(150mg)、4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(100mg)和三乙胺(0.295mL)溶于DMF(6mL)中，在室溫下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(242mg)，并將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(211mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.92-1.12(2H，m)，1.33-1.42(9H，m)，1.48-1.69(2H，m)，1.79-2.14(7H，m)，2.62(1H，brs)，3.92(1H，d，J＝7.57Hz)，7.22(1H，brs)，7.31(1H，s)，7.55(1H，d，J＝1.14Hz)，8.20(1H，d，J＝7.95Hz)。

B)4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(210mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.31mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，用乙酸乙酯洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(108mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺301.2。

C)4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(7.49mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(5.05mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫阂来斡盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，用乙酸乙酯洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(18.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.36(2H，brs)，0.59(2H，brs)，0.97-1.34(2H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.80-2.13(6H，m)，2.94(3H，d，J＝7.57Hz)，3.92(2H，brs)，7.44-7.75(2H，m)，8.23(1H，d，J＝8.33Hz)，9.19(1H，brs)。

實(shí)施例29

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

向4-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.7mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(5.05mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(甲醇/乙酸乙酯)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(14.8mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.11-1.33(1H，m)，1.42-2.20(15H，m)，2.93(1H，brs)，3.38-3.55(2H，m)，3.92(3H，d，J＝10.60Hz)，7.43-7.71(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6.82Hz)，9.43(1H，brs)。

實(shí)施例30

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)(反式-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(100mg)、4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(66.6mg)和三乙胺(0.197mL)溶于DMF(4mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(161mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(92.1mg)。

MS：[M+H]⁺401.2。

B)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.562mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(76.8mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺301.2。

C)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(7.49mg)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(5.05mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(14.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.38(2H，m，J＝3.41Hz)，0.58(2H，d，J＝6.44Hz)，1.07(1H，brs)，1.20-1.38(1H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.86(3H，m)，2.03(3H，m)，2.69(2H，m)，2.95(2H，d，J＝7.19Hz)，3.93(1H，brs)，7.28(1H，s)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.95Hz)，9.26(2H，brs)。

實(shí)施例31

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.7mg)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(5.05mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(甲醇/乙酸乙酯)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(18.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.25-1.41(1H，m)，1.62(5H，d，J＝10.60Hz)，1.77-2.15(9H，m)，2.62-2.80(1H，m)，2.89-3.08(1H，m)，3.39-3.59(1H，m)，3.92(3H，d，J＝9.47Hz)，7.28(1H，s)，7.95(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.95Hz)，9.44(2H，brs)。

實(shí)施例32

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)(2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(50.0mg)、四氫-2H-吡喃-4-胺(19.6mg)和三乙胺(0.049mL)溶于DMF(2mL)中，在室溫下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(81.0mg)，并將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(61.8mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.99-1.11(1H，m)，1.12-1.21(1H，m)，1.39(9H，s)，1.44-1.62(2H，m)，1.72(2H，dd，J＝12.49，2.27Hz)，2.06(1H，ddd，J＝8.99，5.77，3.41Hz)，2.62(1H，brs)，3.33-3.42(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.17(1H，s)，7.28(1H，brs)，7.83(1H，d，J＝1.51Hz)，8.00(1H，d，J＝7.95Hz)。

B)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃向(2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(59.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.402mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(45.5mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.17-1.31(1H，m)，1.40-1.62(3H，m)，1.64-1.79(2H，m)，2.55(1H，td，J＝6.44，3.41Hz)，2.75-2.88(1H，m)，3.29-3.45(2H，m)，3.79-4.01(3H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.94(1H，d，J＝1.51Hz)，8.08(1H，d，J＝7.95Hz)，8.55(3H，d，J＝2.65Hz)。

C)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(43.0mg)、碳酸氫鈉(29.8mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(11.9mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(8.06mg)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，并在冰冷卻下向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2hr。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(29.8mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.31-0.44(2H，m)，0.51-0.66(2H，m)，0.98-1.15(1H，m)，1.21-1.38(1H，m)，1.42-1.66(3H，m)，1.66-1.81(2H，m)，2.70(1H，ddd，J＝9.66，6.25，3.41Hz)，2.91-3.01(3H，m)，3.33-3.45(2H，m)，3.78-4.04(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.51Hz)，8.06(1H，d，J＝7.57Hz)，9.30(2H，brs)。

實(shí)施例33

5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯

向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg)、碳酸氫鈉(90.0mg)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(36.0mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(24.3mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于THF(3mL)中，并加入三乙胺(0.090mL)和二碳酸二叔丁酯(0.120mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并將混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(98.9mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.23-1.33(2H，m)，1.37(9H，s)，1.45-1.68(2H，m)，2.01-2.32(5H，m)，2.62(1H，ddd，J＝7.10，5.02，3.41Hz)，3.77(3H，s)，3.92-4.09(1H，m)，7.14-7.21(1H，m)，8.08(1H，d，J＝1.51Hz)。

B)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(95.0mg)溶于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.338mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(90.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22-1.32(2H，m)，1.38(9H，s)，1.48-1.67(2H，m)，2.04-2.30(5H，m)，2.61(1H，ddd，J＝7.29，4.45，3.41Hz)，3.94-4.07(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.99(1H，d，J＝1.51Hz)，12.60(1H，brs)。

C)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基環(huán)丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(45.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(18.4mg)和三乙胺(0.028mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(60.8mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(38.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.14-1.43(11H，m)，1.48-1.69(2H，m)，2.04-2.34(5H，m)，2.58-2.67(4H，m)，4.03(1H，quin，J＝8.52Hz)，7.47(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.14Hz)，12.64(1H，brs)。

D)5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基環(huán)丁酯(36.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.207mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(26.5mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.17(1H，t，J＝7.00Hz)，1.26-1.42(1H，m),1.56-1.68(1H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.29(4H，d，J＝13.63)，2.69-3.11(3H，m)，3.60-4.26(2H，m)，7.42(1H，s)，8.45(1H，brs)，9.67-10.18(1H，m)，13.03(1H，brs)。

實(shí)施例34

5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基環(huán)丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(45.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(15.5mg)和三乙胺(0.028mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(60.8mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(24.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.20-1.35(2H，m)，1.36-1.42(9H，m)，1.47-1.70(2H，m)，2.01-2.34(5H，m)，2.57-2.67(1H，m)，3.76-3.85(3H，m)，3.93-4.15(1H，m)，7.30(1H，d，J＝0.76Hz)，7.50(1H，s)，7.93(2H，s)，10.11(1H，s)。

B)5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基環(huán)丁酯(22.0mg)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.132mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(11.2mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.24-1.38(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，1.72-1.90(2H，m)，2.12-2.40(4H，m)，2.74(1H，ddd，J＝9.94，6.15，3.22Hz)，2.82-2.96(1H，m)，3.75-3.95(4H，m)，7.29-8.12(4H，m)，9.76(2H，brs)，10.26(1H，s)。

實(shí)施例35

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻唑-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)(E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯

在0℃向氯化鋰(450mg)在乙腈(30mL)中的懸浮液中加入2-溴噻唑-4-甲醛(2.00g)和二乙基膦?；宜嵋阴?2.17mL)，并將混合物在氮?dú)夥障略?℃攪拌5min。在0℃向反應(yīng)混合物中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL)，并將混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(2.34g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.25(3H，t，J＝7.00Hz)，4.19(2H，q，J＝6.94Hz)，6.54(1H，d，J＝15.52Hz)，7.60(1H，d，J＝15.52Hz)，8.14(1H，s)。

B)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯

在氮?dú)夥障孪蛉谆饣瘉嗧?2.35g)在DMSO(20mL)中的懸浮液中加入氫化鈉(50％，在油中，512mg)，并將混合物在室溫下攪拌30min。向反應(yīng)混合物中加入(E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.33g)和DMSO(10mL)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(912mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.16-1.23(3H，m)，1.39-1.48(2H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，4.09(2H，q，J＝6.94Hz)，7.56(1H，s)。

C)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙烷甲酸

將反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯(905mg)溶于THF(5mL)和乙醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.10mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(809mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.32-1.45(2H，m)，1.88(1H，ddd，J＝8.24，5.40，4.16Hz)，2.53-2.60(1H，m)，7.54(1H，s)，12.42(1H，brs)。

D)(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙烷甲酸(805mg)和叔丁醇(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.543mL)和疊氮磷酸二苯酯(0.838mL)，并將混合物在室溫下攪拌2hr，然后在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(514mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.05-1.14(2H，m)，1.37(9H，s)，2.06(1H，td，J＝7.57，3.03Hz)，2.79(1H，brs)，7.24(1H，brs)，7.36(1H，s)。

E)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙胺鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.57mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(158mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.24(1H，dt，J＝7.95，6.06Hz)，1.36-1.46(1H，m)，2.56(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.41Hz)，2.81-2.95(1H，m)，7.56(1H，s)，8.54(3H，brs)。

F)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)-N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙胺

將反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙胺鹽酸鹽(100mg)、碳酸氫鈉(131mg)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物在室溫下攪拌30min，并加入環(huán)丙烷甲醛(32.9mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌2hr，并在0℃加入硼氫化鈉(22.2mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌1.5hr，并在冰冷卻下將乙酸乙酯和水加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(84.4mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.02-0.09(2H，m)，0.33-0.41(2H，m)，0.76-0.89(1H，m)，0.90-1.03(2H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.36-2.47(4H，m)，7.27(1H，s)。

G)(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙基)(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯

將反式-2-(2-溴噻唑-4-基)-N-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙胺(81.0mg)溶于THF(4mL)中，并加入三乙胺(0.062mL)和二碳酸二叔丁酯(0.103mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(106mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.06-0.28(2H，m)，0.33-0.53(2H，m)，0.87-1.03(1H，m)，1.24(2H，dd，J＝7.57，6.44Hz)，1.35(9H，s)，2.18-2.33(1H，m)，2.79-2.99(2H，m)，3.21(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，7.44(1H，s)。

H)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻唑-2-甲酸甲酯

將(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)環(huán)丙基)(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg)、三乙胺(0.060mL)、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(31.4mg)和甲醇(15mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌8hr。冷卻至室溫后，濾出不溶物，并減壓濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(76.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.05-0.28(2H，m)，0.32-0.53(2H，m)，0.87-1.05(1H，m)，1.27-1.37(11H，m)，2.36(1H，td，J＝7.86，3.22Hz)，2.87-3.03(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，3.82-3.93(3H，m)，7.85(1H，s)。

I)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻唑-2-甲酸

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻唑-2-甲酸甲酯(93.0mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.330mL)，并將混合物在室溫下攪拌1hr。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(78.9mg)。

MS：[M+H]⁺339.2。

J)(反式-2-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻唑-4-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基(環(huán)丙基甲基)酯

將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻唑-2-甲酸(38.0mg)、4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(21.2mg)和三乙胺(0.063mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(51.2mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(17.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.07-0.28(2H，m)，0.32-0.54(2H，m)，0.90-1.04(1H，m)，1.23-1.42(11H，m)，1.64-1.95(5H，m)，1.99-2.12(3H，m)，2.29(1H，ddd，J＝9.47，6.25，3.22Hz)，2.94-3.07(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.96(1H，d，J＝7.95Hz)，7.66(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.71Hz)。

K)4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻唑-2-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻唑-4-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基(環(huán)丙基甲基)酯(16.0mg)和乙酸乙酯(1.5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.088mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(10.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.36(2H，d，J＝4.16Hz)，0.57(2H，d，J＝6.44Hz)，1.00-1.18(1H，m)，1.33-1.49(1H，m)，1.55-1.67(1H，m)，1.68-1.87(4H，m)，2.05(3H，brs)，2.76-2.85(1H，m)，2.94(2H，d，J＝6.44Hz)，3.13(1H，brs)，3.97(2H，brs)，7.78(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.71Hz)，9.33-9.67(2H，m)。

實(shí)施例36

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)反式-2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸

在室溫下向氫氧化鋰一水合物(12.7g)、水(100mL)和甲醇(100mL)的混合物中加入反式-2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸乙酯(16.7g)。在室溫下攪拌24hr后，在減壓下蒸發(fā)甲醇。水層用二氯甲烷洗滌，用2mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(14.7g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35-1.40(1H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.90-1.94(1H，m)，2.67-2.72(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)。

B)(2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將反式-2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸(14.7g)溶于丙酮(150mL)中，加入三乙胺(9.03g)，然后在-20℃加入氯甲酸乙酯(9.68g)。在-10℃至-20℃攪拌2hr后，加入疊氮化鈉(6.57g)和水(20mL)的混合物，并將混合物在-10℃至-20℃攪拌3hr。通過減壓濃縮來蒸發(fā)丙酮，并加入水(150mL)和甲苯(150mL)。水層用甲苯萃取兩次(100mL)。合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮至150mL。向所得混合物中加入叔丁醇(25mL)，并將混合物在回流下加熱18hr。將混合物減壓濃縮，并將殘余物通過硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(8.66g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.15(2H，t，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，2.08-2.13(1H，m)，2.67-2.74(1H，m)，4.81(1H，s)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(1H，d，J＝3.2Hz)。

C)反式-2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙胺鹽酸鹽

在0℃向(2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.57mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(135mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.23(1H，dt，J＝7.95，6.25Hz)，1.36-1.51(1H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.73-2.85(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝3.79，1.14Hz)，6.99-7.10(1H，m)，8.50(2H，brs)。

D)(2-反式-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向反式-2-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙胺鹽酸鹽(130mg)、碳酸氫鈉(107mg)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(43.0mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，然后在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(29.0mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于THF(5mL)中，加入三乙胺(0.094mL)和二碳酸二叔丁酯(0.156mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.08-0.27(2H，m)，0.35-0.52(2H，m)，0.88-1.06(1H，m)，1.14-1.24(1H，m)，1.25-1.34(1H，m)，1.39(9H，s)，2.20-2.32(1H，m)，2.65-2.77(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，6.71(1H，dd，J＝3.79，0.76Hz)，7.02(1H，d，J＝3.79Hz)。

E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯

將(2-反式-(5-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(155mg)、三乙胺(0.116mL)、二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(60.9mg)和甲醇(15mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌8hr。冷卻至室溫后，濾出不溶物，并減壓濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(138mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.06-0.30(2H，m)，0.33-0.52(2H，m)，0.84-1.05(1H，m)，1.23-1.33(1H，m)，1.35-1.49(10H，m)，2.39(1H，ddd，J＝9.47，6.25，3.22Hz)，2.76-2.87(1H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝14.20，7.00Hz)，3.73-3.82(3H，m)，6.96(1H，d，J＝3.79Hz)，7.63(1H，d，J＝3.79Hz)。

F)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(130mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.462mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(125mg)。

MS：[M+2H-(Boc)]⁺238.2。

G)(環(huán)丙基甲基)(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸(35.0mg)、4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(19.6mg)和三乙胺(0.058mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(47.3mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(42.3mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.08-0.28(2H，m)，0.34-0.52(2H，m)，0.88-1.04(1H，m)，1.18-1.27(1H，m)，1.32-1.42(10H，m)，1.50-1.69(2H，m)，1.77-1.96(3H，m)，1.97-2.13(3H，m)，2.32(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.89-3.04(1H，m)，3.10-3.26(1H，m)，3.91(1H，d，J＝7.57Hz)，6.86(1H，d，J＝3.79Hz)，7.58(1H，d，J＝3.79Hz)，8.16(1H，d，J＝7.57Hz)。

H)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

將(反式-2-(5-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基(環(huán)丙基甲基)酯(40.0mg)溶于乙酸乙酯(3mL)中，在0℃加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.220mL)，并將混合物在室溫下攪拌4hr。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(22.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.31-0.44(2H，m)，0.51-0.64(2H，m)，0.97-1.15(1H，m)，1.23-1.40(1H，m)，1.50-1.72(3H，m)，1.78-2.10(6H，m)，2.74(1H，ddd，J＝9.84，6.25，3.60Hz)，2.87-3.05(3H，m)，3.82-4.00(1H，m)，6.93(1H，d，J＝3.79Hz)，7.63(1H，d，J＝3.79Hz)，8.25(1H，d，J＝7.95Hz)，9.39(2H，brs)。

實(shí)施例37

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

A)(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁(環(huán)丙基甲基)酯

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸(35.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(13.1mg)和三乙胺(0.029mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(47.3mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(23.7mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.08-0.31(2H，m)，0.35-0.53(2H，m)，0.90-1.07(1H，m)，1.20-1.50(11H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.88(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，6.98(1H，d，J＝3.79Hz)，8.08(1H，brs)，12.85(1H，brs)。

B)5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基(環(huán)丙基甲基)酯(22.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.127mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯和甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(10.2mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.32-0.44(2H，m)，0.51-0.65(2H，m)，0.97-1.19(1H，m)，1.30-1.45(1H，m)，1.65-1.81(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.90(1H，m)，2.96(2H，d，J＝5.68Hz)，3.01-3.11(1H，m)，3.86(2H，s)，7.06(1H，d，J＝3.79Hz)，8.09(1H，s)，9.55(2H，brs)。

實(shí)施例38

N-環(huán)戊基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)

B)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)

通過SFC(柱：CHIRALPAK AD，20mmID×250mmL，由Daicel Corporation制造，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝820/180)將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯的外消旋物(16.9g)分級(jí)，并將所得級(jí)分減壓濃縮，得到保留時(shí)間短的標(biāo)題化合物(7.23g)和保留時(shí)間長的標(biāo)題化合物(7.39g)。

5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.07-1.25(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.60(1H，d，J＝5.30Hz)，3.76(3H，s)，7.08-7.14(1H，m)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.14Hz)。

HPLC保留時(shí)間2.859min(柱：CHIRALPAK ADH(商品名)，4.6mmID×150mmL，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝820/180，流速：4.0mL/min，溫度：35℃，檢測：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注射體積：0.005mL)。

5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.08-1.24(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝8.99，6.15，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.77(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.14Hz)。

HPLC保留時(shí)間1.950min(柱：CHIRALPAK ADH(商品名)，4.6mmID×150mmL，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝820/180，流速：4.0mL/min，溫度：35℃，檢測：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注射體積：0.005mL)。

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)純化為5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯。

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)純化為5-((1S,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯。

C)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)(458mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.93mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(435mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.05-1.22(2H，m)，1.39(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.06，3.03Hz)，2.59(1H，d，J＝7.57Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.28(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝1.51Hz)，12.61(1H，brs)。

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸。

D)(反式-2-(4-(環(huán)戊基氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](70.0mg)、環(huán)戊胺(23.1mg)和三乙胺(0.069mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(113mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(77.8mg)。

MS：[M+H]⁺351.3。

將(反式-2-(4-(環(huán)戊基氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為((1R,2R)-2-(4-(環(huán)戊基氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

E)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在0℃向(反式-2-(4-(環(huán)戊基氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](75.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.535mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(56.2mg)。

MS：[M+H-(HCl)]⁺251.2。

將5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽。

F)N-環(huán)戊基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在室溫下向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](53.0mg)、碳酸氫鈉(38.8mg)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(22.2mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(10.5mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫阂来斡盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(38.9mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.28-1.39(1H，m)，1.39-1.75(9H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.73(1H，ddd，J＝9.75，6.34，3.60Hz)，2.99(1H，brs)，3.24-3.34(2H，m)，3.47(1H，brs)，3.85-4.02(2H，m)，4.15(1H，sxt，J＝6.74Hz)，7.29(1H，s)，7.94(1H，d，J＝1.14Hz)，8.02(1H，d，J＝7.19Hz)，9.54(2H，brs)。

將N-環(huán)戊基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為N-環(huán)戊基-5-((1R,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例39

N-環(huán)戊基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]

通過類似于實(shí)施例38的方法，獲得標(biāo)題化合物。

將N-環(huán)戊基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]純化為N-環(huán)戊基-5-((1S,2S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺。

實(shí)施例40

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

A)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](70.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.3mg)和三乙胺(0.069mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(113mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(37.6mg)。

MS：[M+H]⁺381.2。

將(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

B)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在0℃向(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](37.6mg)、乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.247mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(34.5mg)。

MS：[M+H-(2HCl)]⁺281.1。

將5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽。

C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在室溫下向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](33.0mg)、碳酸氫鈉(19.6mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(12.8mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(5.30mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫阂来斡盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(19.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.16-1.41(3H，m)，1.60-1.77(3H，m)，1.84-2.06(1H，m)，2.63(3H，s)，2.70-2.84(1H，m)，2.94-3.11(3H，m)，3.29(2H，t，J＝11.93Hz)，3.90-4.00(2H，m)，7.51(1H，s)，8.46(1H，s)，9.26(2H，brs)。

將N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽。

實(shí)施例41

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]

通過類似于實(shí)施例40的方法，獲得標(biāo)題化合物。

將N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]純化為N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1S,2S)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽。

實(shí)施例42

5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

A)(反式-2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

將5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](70.0mg)溶于DMF(3mL)中。加入四氫-2H-吡喃-4-胺(27.5mg)、三乙胺(0.069mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(113mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(71.8mg)。

MS：[M+H]⁺367.2。

將(反式-2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為((1R,2R)-2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯。

B)5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在0℃向(反式-2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](69.5mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.474mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(53.6mg)。

MS：[M+H-(2HCl)]⁺267.2。

將5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽。

C)5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

在室溫下向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物](51.0mg)、碳酸氫鈉(35.4mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(14.2mg)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在0℃加入硼氫化鈉(9.56mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(28.7mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(2H，d，J＝6.06Hz)，1.22-1.36(1H，m)，1.43-1.62(3H，m)，1.65-1.91(4H，m)，2.11-2.32(4H，m)，2.65(1H，brs)，2.85(1H，d，J＝3.41Hz)，3.77-4.00(4H，m)，7.26(1H，s)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.95Hz)，9.49(2H，brs)。

將5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]純化為5-((1R,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽。

實(shí)施例43

5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]

通過類似于實(shí)施例42的方法，獲得標(biāo)題化合物。

將5-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)的化合物]純化為5-((1S,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽。

實(shí)施例44

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-((1R,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(400mg)溶于DMF(10mL)中，加入4,4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(291mg)、三乙胺(0.59mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(644mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(680mg)。標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。

MS：[M-tBu(C₄H₉)+2H]⁺345.1。

B)5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

將((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(680mg)和4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.7mL)在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，得到標(biāo)題化合物(500mg)。

MS：[M+H-(HCl)]⁺301.1。

C)N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-((1R,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(62.0mg)、硼烷-2-甲基吡啶絡(luò)合物(29.5mg)、甲醇(2.0mL)和乙酸(0.2mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(58.2mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18hr，并在0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫阂来斡盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過NH硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所得殘余物從乙醇/庚烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(40.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.27-1.41(1H，m)，1.49-1.72(5H，m)，1.77-2.16(8H，m)，2.61-2.73(1H，m)，2.89-3.08(1H，m)，3.26-3.39(2H，m)，3.40-3.55(1H，m)，3.83-4.02(3H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.92-7.98(1H，m)，7.99-8.08(1H，m)，8.99-9.48(2H，m)。

實(shí)施例45-59的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例45

5-((1R,2R)-2-(順式-(4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

或

5-((1R,2R)-2-(反式-(4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例46

5-((1R,2R)-2-(反式-(4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

或

5-((1R,2R)-2-(順式-(4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例47

5-((1R,2R)-2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例48

5-((1R,2R)-2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例49

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例50

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-((1R,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例51

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例52

5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例53

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例54

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例55

N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例56

N-環(huán)丙基-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例57

4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例58

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例59

4-(反式-2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例60

3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-噻吩基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸三鹽酸鹽

A)4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

通過類似于實(shí)施例2的方法，獲得標(biāo)題化合物。

MS：[M+H]+478.3。

B)4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室溫下向4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(301mg)、三乙胺(127.0mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(355.0mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18hr，并在0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過NH硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(213.0mg)。

MS：[M+H]⁺574.1。

C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-三氟-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟H的方法，獲得標(biāo)題化合物。

MS：[M-HCl+H]⁺474.1。

D)3-(4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯

在室溫下向N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-三氟-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(50.0mg)、三乙胺(10.9mg)和乙醇(2.0mL)的混合物中加入丙烯酸叔丁酯(12.6mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(44.0mg)。

MS：[M+H]⁺602.1。

E)3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯

在室溫下向3-(4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(44.0mg)、甲醇(1.0mL)和THF(1.0mL)的混合物中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.0mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min，并在室溫下加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。

MS：[M+H]⁺506.2。

F)3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?-2-噻吩基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸三鹽酸鹽

將3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(30.0mg)和4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.0mL)的混合物在室溫下攪拌過夜，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(33.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.29-1.41(1H，m)，1.44-1.64(2H，m)，1.72(1H，brs)，2.01(3H，d，J＝12.49)，2.63(3H，s)，2.76-3.08(7H，m)，3.17-3.35(3H，m)，3.42-3.56(2H，m)，7.51(1H，s)，8.46(1H，d，J＝1.14)，9.36-9.73(2H，m)，9.96-12.92(2H，m)。

實(shí)施例61至66的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例61

4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例62

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例63

4-(反式-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例64

4-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例65

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例66

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例67

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基-5-(反式-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(10.8mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.48μL)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，并在冰冷卻下加入硼氫化鈉(4.85mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并用乙酸乙酯稀釋。加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(15.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22-1.36(1H，m)，1.49-1.75(5H，m)，1.78-2.09(9H，m)，2.53(3H，s)，2.64(1H，brs)，2.89(1H，brs)，3.45(1H，brs)，3.93(3H，d，J＝10.98Hz)，7.06(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.95Hz)，9.50(2H，brs)。

實(shí)施例68

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例69

5-(反式-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

向5-(反式-2-氨基環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽(30.0mg)、碳酸氫鈉(17.2mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(7.32μL)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌30min。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(4.63mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并用乙酸乙酯稀釋。加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(22.1mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.35-0.45(2H，m)，0.55-0.65(2H，m)，1.03-1.20(1H，m)，1.24-1.36(1H，m)，1.59-1.70(1H，m)，2.60-2.75(8H，m)，2.86-3.02(3H，m)，7.47(1H，s)，9.51(2H，d，J＝4.54Hz)。

實(shí)施例70

2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例71

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)((1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸酯

在40℃將((1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺(1.040g)溶于甲醇(3.2mL)和二異丙醚(15.7mL)中，并加入反式-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸(900mg)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌5min，并加入甲醇(8mL)。將反應(yīng)混合物加熱至53℃以溶解沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻至46℃，并在46-47℃攪拌2hr。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫(28℃)，并攪拌過夜。通過過濾收集沉淀物，并將所得固體用乙酸乙酯/己烷(1/5＝乙酸乙酯/己烷(v/v)，4mL)的混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物(594mg，95.7％d.e.)。

MS：[M-H-(C₂₀H₃₁N)]^-245.0。

柱：CHIROBIOTIC R 4.6mmID×250mmL

洗脫溶劑：甲醇/TEA/AA＝1000/3/1(v/v/v)

流速：1.0mL/min

保留時(shí)間：4.4min

溫度：30℃

檢測：UV 254nm

濃度：0.5mg/mL

注射體積：0.010mL

B)((1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸酯

在62℃將(1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸酯(290mg，95.7％de)溶于乙醇(3.77mL)和二異丙醚(1.45mL)中，并在62℃進(jìn)一步滴加二異丙醚(8.12mL)。將混合物冷卻至46℃，并在45-47℃攪拌2hr。將混合物緩慢冷卻至室溫(28℃)，并攪拌過夜。此外，將混合物在0℃攪拌1hr。通過過濾收集沉淀物，并將所得固體用乙酸乙酯/己烷(1/5＝乙酸乙酯/己烷(v/v)，2mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(246mg，99.6％d.e.)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.84(3H，s)，1.00-1.76(19H，m)，2.21-2.38(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，2.71-2.87(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，6.81-6.86(1H，m)，6.88-6.92(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.10-7.19(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.5Hz)。

柱：CHIROBIOTIC R 4.6mmID×250mmL

洗脫溶劑：甲醇/TEA/AA＝1000/3/1(v/v/v)

流速：1.0mL/min

保留時(shí)間：4.3min.

溫度：30℃

檢測：UV 254nm

濃度：0.5mg/mL

注射體積：0.010mL

C)(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸

在室溫下向((1R,4aS,10aR)-7-異丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氫菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸酯(26.8g)在乙酸乙酯(300mL)中的懸浮液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(60.4mL)和水(200mL)，并將混合物在室溫下攪拌5min。分離水層，并用乙酸乙酯洗滌(200mL，兩次)。在0℃在冰冷卻下向水層中加入2mol/L鹽酸(35.2mL)以將混合物從pH 2調(diào)節(jié)至pH 3，并用乙酸乙酯萃取混合物(100mL，兩次)。分離有機(jī)層，萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(11.7g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.39(1H，ddd，J＝8.5，6.4，4.7Hz)，1.64-1.73(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.66-2.78(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝1.5，0.8Hz)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)。

D)((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酸(15g)和叔丁醇(150mL)的溶液中加入三乙胺(10.15mL)和疊氮磷酸二苯酯(13.07mL)，并將混合物在室溫下攪拌1hr，然后在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機(jī)層，依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(14.6g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.04-1.24(2H，m)，1.38(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.18，6.15，3.22Hz)，2.61(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝0.76Hz)，7.27(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝1.51Hz)。

E)5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸甲酯

在室溫下向((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g)在甲醇(180mL)中的溶液中加入三乙胺(6.31mL)和二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(828mg)，并將混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌6hr。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。將濾液減壓濃縮，將水加入到殘余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通過過濾除去有機(jī)層中的污染物，并將濾液減壓濃縮，得到殘余物A。

在室溫下向((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g)在甲醇(180mL)中的溶液中加入三乙胺(6.31mL)和二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(828mg)，并將混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌6hr。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。將濾液減壓濃縮，將水加入到殘余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通過過濾除去有機(jī)層中的污染物，并將濾液減壓濃縮，得到殘余物B。

合并殘余物A和B，并通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(11.1g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.05-1.25(2H，m)，1.35-1.42(9H，m)，2.08(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.76(3H，s)，7.12(1H，d，J＝0.76Hz)，7.28(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.51Hz)。

F)5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸

通過類似于實(shí)施例38步驟C的方法，獲得標(biāo)題化合物。

G)((1R,2R)-2-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-2-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

通過類似于實(shí)施例42步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。

H)5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例42步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。

I)5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽(1.54g)、三乙胺(2.12mL)、THF(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(0.428g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2hr，并在0℃加入硼氫化鈉(0.231g)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10hr，并加入到水中。在減壓下蒸發(fā)甲醇和四氫呋喃，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，并將混合物減壓濃縮。將所得殘余物從乙醇/庚烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.04g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.33-0.43(2H，m)，0.51-0.64(2H，m)，0.99-1.15(1H，m)，1.24-1.37(1H，m)，1.42-1.65(3H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.90-3.04(3H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.79-4.00(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，9.25(2H，brs)。

實(shí)施例72至80的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例72

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1S,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例73

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例74

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1R,2S)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例75

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例76

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例77

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例78

4-((1S,2R)-2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例79

4-((1R,2S)-2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例80

5-((1R,2R)-2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例81

N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

A)((1R,2R)-2-(4-((5-甲基異噁唑-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)環(huán)丙基)((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酸(50.0mg)和THF(2mL)的混合物中加入草酰氯(0.014mL)，并將混合物在0℃攪拌1hr。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到酰氯中間體。

在60℃向5-甲基異噁唑-3-胺(19.3mg)、DMAP(8.01mg)和吡啶(2mL)的混合物中加入上述酰氯和THF(1.5mL)的混合物，并將混合物在60℃攪拌2hr。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(17.2mg)。

MS：[M-Boc+H]⁺362.3。

B)N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

通過類似于實(shí)施例1步驟H的方法，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例82

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

A)(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸酯

在57℃將反式-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸(47.8g)和(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(29.2g)溶于乙醇(480mL)中，加入二異丙醚(480mL)，并將混合物冷卻至53℃。將反應(yīng)混合物在53℃攪拌1hr，冷卻至室溫，并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并攪拌1hr。通過過濾收集沉淀，并用乙酸乙酯/己烷(1/2＝乙酸乙酯/己烷(v/v))的混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物(32.6g，>99％d.e.)。

MS：[M-H-(C₉H₁₃NO)]^-246.8。

B)(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸酯

在60℃將(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸酯(32.5g)溶于乙醇(430mL)中，加入二異丙醚(850mL)，并將混合物冷卻至55℃。將反應(yīng)混合物在55℃攪拌1hr，冷卻至室溫，并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，攪拌1hr，通過過濾收集沉淀，并用乙酸乙酯/己烷(1/2＝乙酸乙酯/己烷(v/v))的混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物(27.5g，>99％d.e.)。

MS：[M-H-(C₉H₁₃NO)]^-246.8。

C)(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸

向(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸酯(26.0g)和乙酸乙酯的混合物中加入1mol/L鹽酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將甲苯加入到殘余物中，并將混合物減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(16.1g)。

MS：[M-H]^-246.8。

D)((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

在室溫下向(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙烷甲酸(16.0g)和叔丁醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(10.8mL)和疊氮磷酸二苯酯(16.7mL)，將混合物在室溫下攪拌2hr，并在80℃攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(18.1g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.91-1.11(2H，m)，1.37(9H，s)，1.87(1H，ddd，J＝9.28，6.25，3.41Hz)，2.56(1H，s)，7.00(1H，d，J＝1.89Hz)，7.12(1H，d，J＝1.89Hz)，7.18(1H，brs)。

E)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯

向((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g)和甲醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(7.88mL)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.04g)，并將混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃加熱6hr。通過硅藻土濾出不溶物，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，并用乙酸乙酯和水萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物A。

向((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g)和甲醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(7.88mL)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.04g)，并將混合物在一氧化碳?xì)夥?3atm)下在90℃攪拌6hr。通過硅藻土濾出不溶物，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，并用乙酸乙酯和水萃取。合并萃取液和殘余物A，用5％氨水(兩次)、N-乙酰基-L-半胱氨酸水溶液(兩次)、水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(15.2g)。

MS：[M-Boc+2H]⁺198.1。

F)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸

在0℃向4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(15.2g)在THF(50mL)/甲醇(50mL)中的溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(63.9mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘余物用二異丙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(13.4g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.00-1.11(2H，m)，1.34-1.42(9H，m)，1.92(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.54-2.66(1H，m)，7.21(1H，br.s.)，7.42(1H，d，J＝1.14Hz)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，12.99(1H，brs)。

G)((1R,2S)-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

向4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酸(13.3g)在DMF(200mL)中的溶液中加入5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.49g)、三乙胺(13.08mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(21.42g)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，通過過濾收集沉淀，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(12.1g)。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用0.1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，并通過過濾收集沉淀。所得固體用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.86g)。

MS：[M+H]⁺381.1。

H)4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向((1R,2S)-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g)在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中的懸浮液中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.97mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.55g)。

MS：[M+H-(2HCl)]⁺281.0。

I)4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(1.00g)、碳酸氫鈉(549mg)、THF(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(254μL)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌30min。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(161mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，將混合物攪拌過夜，并減壓濃縮。將殘余物從甲醇/二異丙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(723mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.33-0.42(2H，m)，0.54-0.65(2H，m)，1.01-1.17(1H，m)，1.20-1.32(1H，m)，1.53-1.66(1H，m)，2.56-2.65(4H，m)，2.86-3.02(3H，m)，7.75(1H，s)，8.07(1H，brs)，9.26-9.56(2H，m)。

實(shí)施例83

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例84

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在室溫下向(1S,2R)-4-(2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(3.36g)、THF(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中加入三乙胺(3.31mL)、原甲酸三乙酯(2.10mL)和環(huán)丁酮(0.856mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(540mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化。向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，將混合物攪拌過夜，并減壓濃縮。將殘余物從乙醇/水/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.17g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.18-1.29(1H，m)，1.48-1.60(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，2.12-2.39(4H，m)，2.54-2.67(4H，m)，2.74-2.86(1H，m)，3.74-3.92(1H，m)，7.74(1H，d，J＝1.14Hz)，8.06(1H，s)，9.79(2H，brs)。

實(shí)施例85至92的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例85

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例86

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例87

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例88

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例89

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例90

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例91

5-((1R,2R)-2-((1-乙?；哙?4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例92

5-((1R,2R)-2-((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例93

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-((1S,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

A)4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

將4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg)、4,4-二氟環(huán)己胺(27.3mg)和三乙胺(0.094mL)溶于DMF(1mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(77mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將所得殘余物(70.5mg)和4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.0mL)在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(51mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺315.1。

B)N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-((1S,2R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(40.0mg)、硼烷-2-甲基吡啶絡(luò)合物(36.7mg)、甲醇(2.0mL)和乙酸(0.2mL)的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(17.1mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18hr，并在0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫阂来斡盟惋柡望}水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，并在室溫下加入富馬酸(9.3mg)在乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(40.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.91(1H，m)，0.95-1.04(1H，m)，1.21-1.40(2H，m)，1.48-1.66(2H，m)，1.69-2.11(9H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.40(3H，s)，2.75-2.87(1H，m)，3.23-3.34(2H，m)，3.76-3.96(3H，m)，6.60(2H，s)，7.21(1H，s)，7.94-8.05(1H，m)。

實(shí)施例94

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-((1R,2S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例95

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

A)4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

將4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(150mg)，5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(69.7mg)和三乙胺(0.281mL)溶于DMF(5mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(230mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并通過過濾收集沉淀，得到固體A。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到固體B。將所得的固體A和B合并的固體(197mg)以及4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4mL)在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(120mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺295.1。

B)4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(11.8mg)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌1hr。在0℃加入硼氫化鈉(8.2mg)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，并將乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中。混合物用乙酸乙酯/THF萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(甲醇/乙酸乙酯)純化，將所得殘余物懸浮于乙酸乙酯中，并在室溫下加入富馬酸(8.4mg)在乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min，并通過過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(28.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.10-0.21(2H，m)，0.37-0.49(2H，m)，0.85-1.00(2H，m)，1.04-1.16(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.48(3H，s)，2.56-2.60(2H，m)，2.61(3H，s)，6.58(2H，s)，7.76(1H，s)。

實(shí)施例96

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富馬酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例97

5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1S,2R)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物中加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(18.6mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，在0℃加入硼氫化鈉(8.2mg)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(甲醇/乙酸乙酯)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所得殘余物從乙醇/庚烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(31.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.14-1.35(4H，m)，1.52-1.63(1H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.86-2.06(1H，m)，2.53(3H，s)，2.62(3H，s)，2.86-3.09(3H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.79-3.95(2H，m)，7.70-8.03(1H，m)，8.94-9.41(2H，m)，12.34-12.97(1H，m)。

實(shí)施例98

5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1R,2S)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例99

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、原甲酸三甲酯(17.3mg)、甲醇(1.0mL)和THF(1.0mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(11.8mg)，并將混合物在室溫下攪拌3hr。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(8.2mg)，將反應(yīng)混合物攪拌30min，并加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴?THF萃取，并將萃取液用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所得殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(18.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.12-1.24(1H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.17-2.31(4H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.62(3H，s)，2.71-2.86(1H,m)，3.31(3H，s)，3.76-3.94(1H，m)，7.70-7.91(1H，m)，9.06-9.71(2H，m)，12.20-13.03(1H，m)。

實(shí)施例100

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例101

4-((4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?-2-噻吩基)環(huán)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸二鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例102

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(35.0mg)、碳酸氫鈉(21.0mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丙烷甲醛(8.99μL)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(5.69mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將混合物攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(32.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.33-0.45(2H，m)，0.50-0.66(2H，m)，1.00-1.26(2H，m)，1.50-1.65(1H，m)，2.49(3H，s)，2.82-3.05(3H，m)，3.80(3H，s)，7.49-7.58(2H，m)，7.92(1H，s)，9.41(2H，brs)，10.34(1H，s)。

MS：[M-2HCl+H]⁺331.2。

實(shí)施例103

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例104

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(35.0mg)、碳酸氫鈉(21.0mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(9.01μL)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(5.69mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將混合物攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(29.6mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10-1.24(1H，m)，1.49-1.60(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.73-2.84(1H，m)，3.76-3.91(4H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.92(1H，s)，9.72(2H，d，J＝3.79Hz)，10.33(1H，s)。

實(shí)施例105至107的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例105

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽[光學(xué)異構(gòu)體，衍生自4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)的化合物]

實(shí)施例106

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例107

4-((1R,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例108

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、四氫-2H-吡喃-4-胺(0.042mL)和三乙胺(0.117mL)溶于DMF(5mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(153mg)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(114mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺381.3。

B)4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

向((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.723mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(92mg)。

MS：[M-HCl+H]⁺281.2。

C)4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽(35.0mg)、碳酸氫鈉(13.9mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入環(huán)丁酮(9.94μL)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在60℃攪拌1.5hr，在室溫下攪拌30min，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(6.27mg)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將混合物攪拌過夜，通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(29.7mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10-1.19(1H，m)，1.43-1.59(3H，m)，1.67-1.87(4H，m)，2.14-2.30(4H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.44(3H，s)，2.69-2.81(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.76-3.97(4H，m)，7.30-7.39(1H，m)，8.08(1H，d，J＝7.95Hz)，9.56(2H，brs)。

實(shí)施例109

4-((1R,2S)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

標(biāo)題化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例110和111的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例110

4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?-2-噻吩基)環(huán)丙基)氨基)甲基)苯甲酸

實(shí)施例111

5-((1R,2R)-2-(((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例112

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丁基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

在室溫下向5-((1R,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二鹽酸鹽(40mg)、三乙胺(0.055mL)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中加入環(huán)丁烷甲醛(13.33mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5min，并在0℃加入硼氫化鈉(7.5mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min。向反應(yīng)混合物中加入水、乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，并向所得級(jí)分中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將所得殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(31mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.21-1.35(1H，m)，1.44-1.65(3H，m)，1.82(6H，d，J＝7.2Hz)，1.98-2.14(2H，m)，2.57-2.79(2H，m)，2.88-2.98(1H，m)，3.06-3.16(2H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，9.01-9.34(2H，m)。

實(shí)施例113

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺蘋果酸鹽

在60℃向L-(-)-蘋果酸(50.2mg，0.37mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的懸浮液中加入5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(120mg，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)，并進(jìn)一步加入乙酸乙酯(2mL)。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(106mg)。將所得標(biāo)題化合物(106mg)從乙醇(0.3mL)和乙酸乙酯(1.2mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(65.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.12-0.25(2H，m)，0.37-0.54(2H，m)，0.82-1.12(2H，m)，1.23(1H，dt，J＝9.6，4.9Hz)，1.41-1.62(2H，m)，1.72(2H，dd，J＝12.9，2.3Hz)，2.14-2.29(1H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，3.17-3.46(2H，m)，3.81-4.00(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝7.6，6.1Hz)，7.18(1H，d，J＝0.8Hz)，7.84(1H，d，J＝1.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)。

實(shí)施例114

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺琥珀酸鹽

在60℃向琥珀酸(36.9mg，0.31mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(100mg，0.31mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr，并減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)，并進(jìn)一步加入乙酸乙酯(2mL)。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(105mg)。將所得標(biāo)題化合物(105mg)從乙醇(0.8mL)和乙酸乙酯(1.2mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(62.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.06-0.19(2H，m)，0.34-0.49(2H，m)，0.78-1.15(3H，m)，1.41-1.61(2H，m)，1.64-1.78(2H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.32-2.43(5H，m)，2.50-2.54(2H，m)，3.30-3.52(2H，m)，3.75-4.01(3H，m)，7.13(1H，d，J＝0.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)。

實(shí)施例115

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺富馬酸鹽

在60℃向富馬酸(42.7mg，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(118mg，0.37mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(2mL)，將混合物在室溫下攪拌，并通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(122mg)。將所得標(biāo)題化合物(122mg)從乙醇(1.08mL)和乙酸乙酯(1.8mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(85mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.06-0.17(2H，m)，0.36-0.48(2H，m)，0.82-1.18(3H，m)，1.52(2H，qd，J＝11.9，4.4Hz)，1.66-1.80(2H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.50-2.57(2H，m)，3.36(2H，td，J＝11.5，1.9Hz)，3.75-4.01(3H，m)，6.59(2H，s)，7.13(1H，s)，7.80(1H，d，J＝1.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)。

實(shí)施例116

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺磷酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg)和乙醇(4mL)的混合物中加入1mol/l磷酸水溶液(0.329mL)，并將混合物在室溫下攪拌3hr。通過過濾收集沉淀的固體，并從乙醇/水/二異丙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(97.0mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.90-1.12(2H，m)，1.52-1.74(2H，m)，1.77-1.94(2H，m)，1.95-2.21(3H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.62(3H，s)，3.34-3.50(1H，m)，7.56(1H，s)，7.98-8.04(1H，m)。

實(shí)施例117

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺琥珀酸鹽

在70℃向4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入琥珀酸(35.3mg)和乙醇(1mL)的混合物，并將混合物在室溫下攪拌2hr。通過過濾收集沉淀的固體，并從乙醇/水/二異丙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(78.2mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.83-1.02(2H，m)，1.49-1.82(4H，m)，1.82-1.91(1H，m)，2.03-2.19(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40(4H，s)，2.62(3H，s)，3.31(2H，dt，J＝15.52，7.76Hz)，7.51(1H，d，J＝1.14Hz)，7.96(1H，d，J＝1.14Hz)，10.00(2H，brs)。

實(shí)施例118

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺硫酸鹽

A)4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(13.3g)、THF(120mL)和甲醇(120mL)的懸浮液中加入三乙胺(15.7mL)、原甲酸三乙酯(8.32mL)和環(huán)丁酮(3.39mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(2.14g)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr。在0℃向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將混合物在0℃攪拌30min。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和THF，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物(6.35g)。

MS：[M+H]⁺335.0。

B)4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺硫酸鹽

在室溫下向4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(9.51g)和THF(150mL)的混合物中加入10％硫酸水溶液(27.4mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，并將混合物進(jìn)一步攪拌1hr。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌。將所得固體(10.8g)在65℃溶于乙醇(100mL)和水(65mL)中，并將混合物在65℃攪拌30min。向反應(yīng)混合物中滴加乙酸乙酯(250mL)。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫，并在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(9.46g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.21-1.32(1H，m)，1.42(1H，ddd，J＝10.22，6.06，4.54Hz)，1.74-1.92(2H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.63(3H，s)，2.84(1H，dt，J＝7.48，4.02Hz)，3.87(1H，quin，J＝8.05Hz)，7.74(1H，d，J＝1.14Hz)，8.04(1H，d，J＝1.14Hz)。

實(shí)施例119

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(650mg)中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(523mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.82-1.00(2H，m)，1.48-1.88(5H，m)，2.01-2.17(2H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.62(3H，s)，3.20-3.41(3H，m)，7.48(1H，d，J＝1.14Hz)，7.94(1H，d，J＝1.14Hz)。

實(shí)施例120

5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

向5-((1R,2R)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽(600mg)中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(520mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.06-0.17(2H，m)，0.42-0.55(2H，m)，0.86-1.04(2H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.44-1.57(2H，m)，1.91-2.13(3H，m)，2.37-2.50(1H，m)，2.53-2.66(2H，m)，3.45-3.61(2H，m)，3.93-4.05(2H，m)，4.06-4.25(1H，m)，5.62-5.77(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)。

實(shí)施例121和122的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例121

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丁基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例122

4-((1S,2R)-2-((環(huán)丁基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例123

4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

A)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯

通過SFC(柱：CHIRALPAK AD，20mmID×250mmL，由Daicel Corporation制造，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝900/100)將4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯分級(jí)，并將所得級(jí)分減壓濃縮，得到4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)(3.68g)和4-((1R,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)(3.72g)。

4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間短)

HPLC保留時(shí)間4.834min(柱：CHIRALPAK ADH，4.6mmIDx150mmL，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝900/100，流速：2.5mL/min，溫度：35℃，檢測：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注射體積：0.005mL)。

MS：[M-tBu+2H]⁺256.1。

4-((1R,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光學(xué)異構(gòu)體，保留時(shí)間長)

HPLC保留時(shí)間6.885min(柱：CHIRALPAK ADH，4.6mmIDx150mmL，流動(dòng)相：二氧化碳/甲醇＝900/100，流速：2.5mL/min，溫度：35℃，檢測：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注射體積：0.005mL)。

MS：[M-tBu+2H]⁺256.1。

B)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸

將4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(3.2g)溶于甲醇(20mL)和四氫呋喃(10mL)中，在0℃加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(12.9mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.06g)。

MS：[M-H]^-296.0。

C)((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯

將4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(3.06g)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(1.37g)和三乙胺(5.73mL)溶于DMF(30mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(4.69g)，并將混合物在40℃攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯和甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(3.7g)。

MS：[M+H]⁺377.1

D)4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

在0℃向((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲?；?噻吩-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g)在乙酸乙酯(45mL)和甲醇(25mL)中的懸浮液中加入4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(49.1mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(3g)。

MS：[M+H-2HCl]⁺277.1。

E)4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

在室溫下向4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽(3g)在甲醇(40mL)中的懸浮液中加入三乙胺(2.99mL，21.5mmol)、三甲氧基甲烷(1.90mL，17.2mmol)和環(huán)丁酮(0.77mL，10.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并在-40℃冷卻下加入硼氫化鈉(487mg)。將反應(yīng)混合物在-40℃攪拌1hr，加入飽和氯化銨水溶液，并將混合物減壓濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用飽和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物(2g)。

MS：[M+H]⁺331.1。

F)4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽

在0℃將4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(6.08mL，24.33mmol)加入到4-((1S,2R)-2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(2.68g，8.11mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中。通過過濾收集沉淀，并用乙酸乙酯洗滌，得到白色固體。將所得白色固體從乙醇、水和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.920g)，為白色固體。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10-1.26(1H，m)，1.51-1.55(1H，m)，1.66-1.94(2H，m)，2.14-2.36(4H，m)，2.39-2.50(4H，m)，2.76-2.81(1H，m)，3.70-3.93(4H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.92(1H，s)，9.68(2H，brs)，10.33(1H，s)。

實(shí)施例124和125的化合物可以根據(jù)本說明書中所述的制備方法、實(shí)施例中所示的方法或與其類似的方法制備。

實(shí)施例124

4-((1S,2R)-2-氨基環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二鹽酸鹽

實(shí)施例125

5-((1S,2S)-2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺鹽酸鹽

實(shí)施例化合物示于下表中。表中的MS顯示測量值。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

[表1-23]

由式(I)表示的化合物的其它優(yōu)選具體實(shí)例包括實(shí)施例中所示的以下化合物、其光學(xué)活性形式及其光學(xué)活性形式的混合物?？梢愿鶕?jù)上述制備方法、實(shí)施例中所示的方法或其類似方法制備實(shí)施例中所示的以下化合物、其光學(xué)活性形式及其光學(xué)活性形式的混合物。環(huán)丙烷環(huán)上的取代基的相對(duì)構(gòu)型為順式或反式，優(yōu)選反式。

實(shí)施例A1

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A2

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A3

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A4

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A5

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A6

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A7

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A8

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A9

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A10

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A11

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A12

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A13

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A14

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A15

N-環(huán)戊基-4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A16

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A17

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A18

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A19

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A20

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A21

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A22

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A23

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A24

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A25

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A26

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A27

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A28

N-環(huán)丙基-4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A29

N-環(huán)戊基-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A30

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A31

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A32

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A33

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A34

N-環(huán)戊基-4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A35

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A36

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A37

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A38

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A39

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A40

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A41

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A42

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A43

N-環(huán)戊基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A44

4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A45

N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A46

N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A47

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A48

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A49

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A50

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A51

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A52

N-環(huán)戊基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A53

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A54

N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A55

N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A56

N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A57

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A58

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A59

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A60

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A61

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例A62

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B1

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B2

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B3

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B4

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B5

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B6

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B7

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B8

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B9

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B10

4-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B11

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B12

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B13

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B14

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B15

N-環(huán)戊基-4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B16

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B17

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B18

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B19

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B20

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B21

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B22

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B23

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B24

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B25

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B26

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B27

4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B28

N-環(huán)丙基-4-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B29

N-環(huán)戊基-5-甲基-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B30

5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B31

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B32

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B33

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B34

N-環(huán)戊基-4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B35

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B36

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B37

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B38

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B39

4-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B40

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B41

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B42

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B43

N-環(huán)戊基-5-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B44

5-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B45

5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B46

5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B47

5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B48

5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B49

5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B50

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B51

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B52

N-環(huán)戊基-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B53

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B54

5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B55

5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B56

5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例B57

5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例C1

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C2

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C3

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C4

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C5

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C6

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C7

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C8

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C9

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C10

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C11

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C12

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C13

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C14

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C15

N-環(huán)戊基-5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C16

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C17

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C18

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C19

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C20

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C21

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C22

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C23

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C24

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C25

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C26

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C27

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C28

N-環(huán)丙基-5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C29

N-環(huán)戊基-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C30

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C31

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C32

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C33

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C34

N-環(huán)戊基-5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C35

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C36

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C37

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C38

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C39

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C40

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C41

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C42

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C43

N-環(huán)戊基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C44

5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C45

N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C46

N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C47

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C48

N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C49

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C50

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C51

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C52

N-環(huán)戊基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C53

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C54

N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C55

N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C56

N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例C57

N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D1

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D2

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D3

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D4

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D5

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-環(huán)戊基-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D6

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D7

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D8

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D9

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D10

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D11

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D12

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D13

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D14

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D15

N-環(huán)戊基-5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D16

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D17

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D18

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D19

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D20

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D21

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D22

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D23

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D24

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D25

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D26

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D27

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D28

N-環(huán)丙基-5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D29

N-環(huán)戊基-2-甲基-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D30

2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D31

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D32

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D33

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D34

N-環(huán)戊基-5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D35

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D36

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D37

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D38

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D39

5-(2-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D40

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D41

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D42

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D43

N-環(huán)戊基-2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D44

2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D45

2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D46

2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D47

2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D48

2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D49

2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D50

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D51

N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D52

N-環(huán)戊基-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D53

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D54

2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D55

2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D56

2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D57

2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D58

5-(2-(環(huán)丁基氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D59

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D60

2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D61

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D62

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基-5-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D63

N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)環(huán)丙基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例D64

5-(2-((環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E1

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E2

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E3

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E4

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E5

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E6

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E7

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E8

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E9

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E10

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E11

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E12

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E13

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E14

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E15

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E16

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E17

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E18

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E19

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E20

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E21

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E22

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E23

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E24

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E25

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E26

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E27

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E28

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E29

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E30

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E31

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E32

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E33

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E34

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E35

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E36

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E37

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E38

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E39

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E40

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E41

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E42

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E43

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E44

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E45

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E46

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E47

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E48

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E49

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E50

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E51

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E52

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E53

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E54

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E55

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E56

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E57

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E58

4-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E59

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E60

5-(2-((3-氨基環(huán)丁基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E61

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E62

4-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E63

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E64

5-(2-((4-氨基環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E65

4-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E66

4-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E67

5-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E68

5-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E69

4-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E70

4-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺

實(shí)施例E71

5-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)施例E72

5-(2-((4,4-二氟環(huán)己基)氨基)環(huán)丙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺

實(shí)驗(yàn)例1

根據(jù)書(Maniatis等人，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)中描述的方法或試劑附帶的方案中描述的方法進(jìn)行下述遺傳工程方法。

(1)具有TEV蛋白酶切割序列的GST標(biāo)記的表達(dá)載體的構(gòu)建

通過連續(xù)2次PCR方法構(gòu)建具有TEV蛋白酶切割序列的GST標(biāo)記的表達(dá)載體。首先，使用pGEX6P1(GE Healthcare)作為模板、兩個(gè)引物

GST-Sw-F：

5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’

[SEQ ID NO：1]

GST-Tv-R1：

5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’

[SEQ ID NO：2]

和PrimeStar GXL DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)進(jìn)行PCR。將模板DNA0.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶緩沖液10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各1.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶1μL和滅菌蒸餾水31.5μL混合。在98℃處理1min后，以98℃10秒、65℃5秒、72℃25秒的35次重復(fù)反應(yīng)開始PCR，接著在72℃反應(yīng)1min。然后，使用所得PCR產(chǎn)物作為模板、兩個(gè)引物

GST-Sw-F：

5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’

[SEQ ID NO：1]

GST-Tv-R2：

5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’

[SEQ ID NO：3]

和PrimeStar GXL DNA聚合酶進(jìn)行PCR。將模板DNA 0.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶緩沖液10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各1.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶1μL和滅菌蒸餾水31.5μL混合。在98℃處理1min后，以98℃10秒、65℃5秒、72℃25秒的25次重復(fù)反應(yīng)開始PCR，接著在72℃反應(yīng)1min。將所得PCR產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠(1％)上電泳，并從凝膠中回收含有一部分GST基因的約0.3kbp的DNA片段。回收的DNA片段用限制性內(nèi)切酶Swa I(New England Biolabs)和Bam HI(Takara Bio Inc.)切割，并插入到pGEX6P1的Swa I/Bam HI位點(diǎn)以構(gòu)建表達(dá)載體pGEX7V1。

(2)人LSD1(AOF2)cDNA的克隆

使用腦cDNA文庫(Takara Bio Inc.)作為模板、兩個(gè)引物

hLSD1-NheI-ko-F：

5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’

[SEQ ID NO：4]

hLSD1-St-NotI-R：

5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’

[SEQ ID NO：5]

和Pyrobest DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)通過PCR方法克隆人LSD1cDNA。將模板DNA 0.5μL、Pyrobest DNA聚合酶緩沖液5μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各2.5μL、Pyrobest DNA聚合酶0.5μL和滅菌蒸餾水35μL混合。在98℃反應(yīng)1min后，以98℃10秒、68℃5秒、72℃2.5min的35次重復(fù)反應(yīng)開始PCR，接著在72℃反應(yīng)1min。將所得PCR產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠(1％)上電泳，并從凝膠中回收含有人LSD1cDNA的約2.5kbp的DNA片段?；厥盏腄NA片段用限制性內(nèi)切酶Nhe I和Not I(Takara Bio Inc.)切割，并插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的Nhe I/Not I位點(diǎn)以構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3.1/hLSD1。

(3)在大腸桿菌中構(gòu)建人LSD1(172-833)的表達(dá)質(zhì)粒

使用pcDNA3.1/hLSD1作為模板、兩個(gè)引物

hLSD1-172aa-Bgl2-F：

5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’

[SEQ ID NO：6]

hLSD1-833aa-St-NotI-R：

5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’

[SEQ ID NO：7]

和PrimeStar MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)通過PCR方法構(gòu)建了用于在大腸桿菌中表達(dá)人LSD1(172-833)的質(zhì)粒。將模板DNA 1μL、PrimeStar MAX DNA聚合酶酶預(yù)混物25μL、10μM引物溶液各1.5μL和滅菌蒸餾水21μL混合。在98℃反應(yīng)1min后，以98℃10秒和68℃8秒的25次重復(fù)反應(yīng)開始PCR，接著在72℃反應(yīng)1min。將所得PCR產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠(1％)上電泳，并從凝膠中回收含有人LSD1(172-833)cDNA的約2kbp的DNA片段。用限制性內(nèi)切酶Bgl II和Not I(Takara Bio Inc.)切割回收的DNA片段，并插入到pGEX7V1的Bam HI/Not I位點(diǎn)以構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)。

(4)LSD1的制備

用表達(dá)質(zhì)粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)轉(zhuǎn)化大腸桿菌C43(DE3)pLysS。將所得重組大腸桿菌接種在添加有100mg/L氨芐青霉素和35mg/L氯霉素的TB培養(yǎng)基(1.2％胰蛋白胨、2.4％酵母提取物、0.4％甘油、17mM磷酸二氫鉀和72mM磷酸氫二鉀)，并在37℃培養(yǎng)。當(dāng)濁度達(dá)到500Klett單位時(shí)，將培養(yǎng)溫度改變?yōu)?6℃，加入終濃度為0.5mM的IPTG(異丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷)以誘導(dǎo)表達(dá)，并進(jìn)一步培養(yǎng)細(xì)胞14hr。將培養(yǎng)基以6,000g離心15min，并回收大腸桿菌沉淀。

將用于12L培養(yǎng)基的大腸桿菌沉淀懸浮于1000mL PBS(Immuno-Biological Laboratories Co.,Ltd.)、0.15M NaCl、5％(V/V)甘油(緩沖液A)和5000單位Benzonase(Merck)中，并加入1000mg溶菌酶和10片蛋白酶抑制劑(Roche)。使用Branson超聲波破碎機(jī)，將懸浮液通過超聲作用破碎3min，以33,000g離心60min，并回收上清液。將上清液施加到預(yù)先用0.1M Tris(pH8.0)、0.15M NaCl、5％(V/V)甘油(緩沖液B)平衡的兩個(gè)GSTrap 4B 5mL柱(GE Healthcare)，并將柱各自用30mL緩沖液B洗滌。從每個(gè)柱洗脫GST-hLSD1(172-833)，其中緩沖液B加入最終濃度為20mM的13mL GSH，施加到預(yù)先用緩沖劑B平衡的兩個(gè)HiLoad 26/60Superdex 200pg柱(GE Healthcare)，并用380mL緩沖液B洗脫。將總60mL含有GST-hLSD1(172-833)的級(jí)分用20mM Tris(pH 8.0)(緩沖液C)稀釋5倍，施加到預(yù)先用緩沖液C平衡的Mono Q 10/100GL柱(GE Healthcare)，并進(jìn)行0-500mM NaCl梯度洗脫，得到純化的GST-hLSD1(172-833)。將3.4mg His-TEV蛋白酶加入約34mg GST-hLSD1(172-833)中，并將混合物用50mM Tris(pH 8.0)、0.5mM EDTA，1mM DTT在4℃處理16hr以切割GST標(biāo)簽。裂解反應(yīng)后的反應(yīng)混合物用預(yù)先用緩沖液A平衡的Ni-NTA Superflow Cartridges 1mL(QIAGEN)和GSTrap4B 5mL柱(GE Healthcare)施加到兩個(gè)串聯(lián)偶聯(lián)柱上，所述緩沖液A添加終濃度為20mM的咪唑，并回收含有不含GST標(biāo)簽的hLSD1(172-833)的通流(flow-through)級(jí)分。用AmiconUltra 15(NWCO 30K)(Millipore Japan)將其濃縮至10mL，并用緩沖液A平衡的HiLoad 26/60Superdex 200pg柱(GE Healthcare)純化，得到hLSD1純化的產(chǎn)物(8.4mg)。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)，通過BCA蛋白測定試劑盒(Thermo Fisher Scientific K.K.)測量hLSD1的蛋白濃度。

(5)LSD1抑制活性的測定

向含有LSD1酶的反應(yīng)溶液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、0.1％BSA、1mM DTT)中加入溶于DMSO中的試驗(yàn)化合物，并使混合物在室溫下反應(yīng)60min。加入生物素-組蛋白H3單甲基化K4肽溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(生物素)-CONH2)以開始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)5min后，加入2-PCPA溶液以終止反應(yīng)。進(jìn)一步加入含有銪標(biāo)記的抗組蛋白H3抗體(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和鏈霉親和素-XL665(Cisbio)的檢測溶液(800mM氟化鉀、0.1％BSA)，并將混合物靜置60min。通過Envision(PerkinElmer)測量時(shí)間分辨熒光(激發(fā)320nm，發(fā)射615nm、665nm)。試驗(yàn)化合物的LSD1抑制率(％)通過下式計(jì)算。

抑制率(％)＝(1-(試驗(yàn)化合物計(jì)數(shù)-空白)÷(對(duì)照-空白))x 100

在不添加化合物條件下的LSD1酶反應(yīng)混合物的計(jì)數(shù)表示為對(duì)照，并且在不添加化合物和不添加LSD1酶條件下的計(jì)數(shù)表示為空白。達(dá)到50％抑制率所需的濃度作為IC₅₀值。結(jié)果示于表2中。

實(shí)驗(yàn)例2

(1)MAO-A抑制活性的測定

下面描述的MAO-A抑制活性評(píng)價(jià)遵循Promega KK的MAO-Glo(注冊(cè)商標(biāo))測定的方案。

將溶于DMSO中的試驗(yàn)化合物加入到含有MAO-A酶(Sigma-Aldrich Co.LLC.)的反應(yīng)溶液(100mM HEPES(pH7.5)、5％甘油)中，并使混合物在室溫下反應(yīng)15min。加入MAO底物(Promega KK)以開始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)60min后，加入熒光素檢測試劑(Promega KK)以終止反應(yīng)。在室溫下攪拌反應(yīng)20min后，通過Envision(PerkinElmer)測量發(fā)光。通過下式計(jì)算試驗(yàn)化合物的MAO-A抑制率(％)。

抑制率(％)＝(1-(試驗(yàn)化合物計(jì)數(shù)-空白)÷(對(duì)照-空白))x 100

在不添加化合物條件下的MAO-A酶反應(yīng)混合物的計(jì)數(shù)表示為對(duì)照，并且在不添加化合物和不添加MAO-A酶條件下的計(jì)數(shù)表示為空白。達(dá)到50％抑制率所需的濃度作為IC₅₀值。結(jié)果示于表2中。

(2)MAO-B抑制活性的測定

下面描述的MAO-B抑制活性評(píng)價(jià)遵循Promega KK的MAO-Glo(注冊(cè)商標(biāo))測定的方案。

將溶于DMSO中的試驗(yàn)化合物加入到含有MAO-B酶(Sigma-Aldrich Co.LLC.)的反應(yīng)溶液(100mM HEPES(pH 7.5)、5％甘油、10％DMSO)中，并使混合物在室溫下反應(yīng)15min。加入MAO底物(Promega KK)以開始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)60min后，加入螢光素檢測試劑(Promega KK)(50μL)以終止反應(yīng)。在室溫下攪拌反應(yīng)20min后，通過Envision(PerkinElmer)測量發(fā)光。通過下式計(jì)算試驗(yàn)化合物的MAO-B抑制率(％)。

抑制率(％)＝(1-(試驗(yàn)化合物計(jì)數(shù)-空白)÷(對(duì)照-空白))x 100

在不添加化合物條件下的MAO-B酶反應(yīng)混合物的計(jì)數(shù)表示為對(duì)照，并且在不添加化合物和不添加MAO-B酶條件下的計(jì)數(shù)表示為空白。達(dá)到50％抑制率所需的濃度作為IC₅₀值。結(jié)果示于表2中。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]

[表2-4]

[表2-5]

如表2所示，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的LSD1抑制活性。另外，本發(fā)明化合物的MAO-A抑制活性和MAO-B抑制活性低，并且本發(fā)明化合物具有選擇性LSD1抑制活性。

實(shí)驗(yàn)例3

大鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)元中的Gad1H3K4甲基化誘導(dǎo)活性

實(shí)驗(yàn)方法

在胚胎第19天從胎兒SD大鼠中分離海馬和大腦皮層，使用神經(jīng)細(xì)胞解離培養(yǎng)基(SUMITOMO BAKELITE，MS-0006L)制備細(xì)胞懸浮液，并以900000細(xì)胞/孔的密度鋪板在聚L-賴氨酸包被的6孔板(SUMITOMO BAKELITE，MS-0006L)上。在37℃和5％CO₂的條件下，將細(xì)胞在含有B27補(bǔ)充劑(Invitrogen，#17504044，1:50稀釋)、2mM L-谷氨酰胺(Lonza，#B76053)、100U/mL青霉素/100μg/mL鏈霉素(Lonza，#17-602E)和20μg/mL硫酸慶大霉素(Lonza，#17-519Z)的神經(jīng)基質(zhì)培養(yǎng)基(Invitrogen，#211103049)中培養(yǎng)10天。

然后，加入化合物至終濃度為10μM，進(jìn)一步培養(yǎng)細(xì)胞3天，并進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀。通過使用ChIP-IT Express Enzymatic(Active Motif，#53009)和H3K4me2抗體(Millipore，#07-030)進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀。吸出培養(yǎng)上清液，加入冰冷的PBS，并使用CELL SCRAPER(IWAKI)在冰上收集細(xì)胞懸浮液。通過在3000rpm、4℃離心5min除去上清液。將裂解緩沖液(500μL)加入到沉淀物中，并通過在冰上孵育30min裂解細(xì)胞。然后，將懸浮液在2400g、4℃離心10min，除去上清液，將沉淀懸浮于細(xì)胞裂解緩沖液[60mM KCl、15mM NaCl、5mMmgCl₂、0.1mM EGTA、15mM Tris-HCl(pH 7.6)、1.2M蔗糖、0.5mM DTT、蛋白酶抑制劑(Roche，#4693132)](500μL)中，并將懸浮液在10000g、4℃離心10min。除去上清液，將沉淀懸浮于消化緩沖液(120μL)中，并在37℃預(yù)溫育5min。加入剪切混合物，并將混合物在37℃溫育20min。加入0.5M EDTA(2.4μL)，將混合物在冰上孵育10min，并在18000rpm、4℃離心10min。收集上清液作為染色質(zhì)級(jí)分，并進(jìn)行免疫沉淀。

使用通過染色質(zhì)免疫沉淀獲得的DNA作為模板，進(jìn)行Gad1基因上游基因組區(qū)的定量PCR，并將測量值作為Gad1H3K4me2水平。使用正向引物：5’-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3’(SEQ ID NO：8)、反向引物：5’-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3’(SEQ ID NO：9)，通過ABI PRISM7900HT序列檢測系統(tǒng)(Applied Biosystems)和SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus-(TOYOBO，#QPK-212)進(jìn)行定量PCR。當(dāng)加入化合物時(shí)，與對(duì)照(未加入化合物)的H3K4me2水平相比，化合物的Gad1H3K4me2誘導(dǎo)由H3K4me2水平表達(dá)為100％。

Gad1H3K4me2誘導(dǎo)活性(％)(H3K4me2誘導(dǎo)表示為對(duì)照的百分比)＝(加入化合物時(shí)的H3K4me2水平÷未加入化合物時(shí)的H3K4me2水平)×100

通過上述方法測定的各化合物的Gad1H3K4me2誘導(dǎo)活性示于表3中。

[表3]

從表3的結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)H3K4甲基化具有誘導(dǎo)作用。

實(shí)驗(yàn)例4

小鼠血細(xì)胞數(shù)的評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)方法

將雄性ICR小鼠(以下稱為小鼠)在飼養(yǎng)設(shè)施中馴化至少一周。將小鼠在具有受控溫度和濕度的飼養(yǎng)室中在12:12小時(shí)光-暗循環(huán)下培養(yǎng)，并允許自由攝取飼料和水。

將化合物懸浮于0.5％甲基纖維素/0.5％檸檬酸/蒸餾水中，并口服給藥。所有化合物以1mg/kg、10mg/kg或100mg/kg(體重)的劑量重復(fù)給予小鼠7或9天。最終給予化合物后1天，收集全血。

使用Sysmex XT-1800i(Sysmex Corporation)，測量每單位體積收集的全血中的白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)。通過計(jì)算沒有給予化合物(0mg/kg組)的小鼠的每種血細(xì)胞數(shù)的均值，以及給予化合物的小鼠全血的每種血細(xì)胞數(shù)的均值的數(shù)目來確定每種化合物對(duì)每種血細(xì)胞數(shù)的影響。通過上述方法測定的血細(xì)胞數(shù)的值示于表4中。

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

從表4的結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物減少了對(duì)白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)的影響。

實(shí)驗(yàn)例5

小鼠海馬分布的評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)方法

將雄性ICR小鼠(以下稱為小鼠)在飼養(yǎng)設(shè)施中馴化至少一周。將小鼠在具有受控溫度和濕度的飼養(yǎng)室中在12:12小時(shí)光-暗循環(huán)下培養(yǎng)，并允許自由攝取飼料和水。

將化合物懸浮于0.5％甲基纖維素/0.5％檸檬酸/蒸餾水中，并口服給藥。所有化合物以10mg/kg(體重)的劑量給予小鼠。

在化合物給藥0.5hr或1hr收集血樣，同時(shí)分離海馬。通過LC/MS/MS方法測量每種試驗(yàn)化合物的血漿濃度和海馬濃度，計(jì)算比值(海馬/血漿濃度比)，并評(píng)價(jià)在海馬中的分布。結(jié)果示于表5中。

[表5]

如表5所示，證明本發(fā)明化合物均已分布在海馬中。

制劑實(shí)施例1

含有本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物可以例如根據(jù)以下配方制備。

1.膠囊

將上述(1)、(2)和(3)的總量和5mg(4)混合，并將混合物造粒。向其中加入剩余的5mg(4)，并將其全部密封在明膠膠囊中。

2.片劑

將上述(1)、(2)和(3)的總量、20mg(4)和2.5mg(5)混合，并將混合物造粒。向其中加入剩余的10mg(4)和2.5mg(5)，并將混合物圧縮模塑，得到片劑。

工業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的LSD1抑制作用，并且可用作藥物，例如用作癌癥、精神分裂癥、發(fā)育障礙，特別是具有智力殘疾的疾病(例如，自閉癥譜系障礙、Rett綜合征、唐氏綜合征、Kabuki綜合征、脆性X綜合征、Kleefstra綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Noonan綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥)、神經(jīng)變性疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓小腦變性(例如，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮)和亨廷頓病(亨廷頓舞蹈癥))、癲癇(例如，Dravet綜合征)或藥物依賴等的預(yù)防或治療劑。

本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)?zhí)?014-82057，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

序列表

<110> 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)

<120> 環(huán)丙胺化合物及其用途

<130> 092297

<150> JP 2014-082057

<151> 2014-04-11

<160> 9

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 35

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 1

agaatcattt aaatggtgat catgtaaccc atcct 35

<210> 2

<211> 44

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 2

cgccctgaaa gtacaggttc tcatccgatt ttggaggatg gtcg 44

<210> 3

<211> 33

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 3

ataataggat ccgccctgaa agtacaggtt ctc 33

<210> 4

<211> 44

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 4

tattatgcta gcgccaccat gttatctggg aagaaggcgg cagc 44

<210> 5

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 5

tattatgcgg ccgctcacat gcttggggac tgctgtgc 38

<210> 6

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 6

ataataagat cttcgggtgt ggagggcgca gctt 34

<210> 7

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 7

ataatagcgg ccgccatggc ccccaaaaac tggtctgca 39

<210> 8

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 8

tgatcttttc cctgctgtca 20

<210> 9

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 9

tcccatgagt aatccagaac g 21