本發(fā)明涉及5-羥甲基糠醛的選擇性氧化。

背景技術(shù)：

下式的5-羥甲基-2-糠醛(HMF)

在可再生碳水化合物技術(shù)中起到重要的作用，并在呋喃化學(xué)中表現(xiàn)為主要中間體。糖的三碳水化合物單體脫水導(dǎo)致了HMF的形成，這在文獻(xiàn)中是廣泛已知的。HMF提供了三個(gè)化學(xué)感興趣的位點(diǎn)—5-羥甲基基團(tuán)、2-甲醛(2-carbaldehyde)基團(tuán)和呋喃環(huán)本身。目前工業(yè)上最感興趣的是兩個(gè)側(cè)鏈，可以將其氧化以得到各種呋喃衍生物。

根據(jù)本發(fā)明，以下四種氧化HMF衍生物是特別令人感興趣的

下式的5-羥甲基呋喃-2-羧酸(HMFCA)

下式的2,5-二甲酰基呋喃(DFF)

下式的5-甲?；秽?2-羧酸(FFCA)

和

下式的2,5-呋喃二羧酸(FDCA)

可以認(rèn)為HMFCA是將HMF中的醛基基團(tuán)選擇性氧化以得到羧酸的結(jié)果。對(duì)于這種選擇性氧化，只有少數(shù)方案是已知的。在大多數(shù)情況下，使用昂貴的以化學(xué)計(jì)量的量的銀基試劑來合成HMFCA。堿性(NaOH)水性介質(zhì)中的氧化銀(Bull.Soc.Chim.Fr.1987，5，855-860)以及混合的銀-銅催化劑Ag₂O-CuO/O₂/NaOH/H₂O(US 3,326,944，1967)是最常用的試劑。從經(jīng)濟(jì)上來說，這些試劑不能用于大的工業(yè)規(guī)模。因此，提出了貴金屬催化劑(特別是鉑催化劑)，例如記載在ChemSusChem 2009，2，1138-1144；ChemSusChem 2009，2，672-675；Catal.Today 2011，160，55-60；Green Chem.2011，13，824-827；Green Chem.2011，13，2091-2099)中，或釕基催化(Top Catal.2011，54，1318-1324；Catal.Lett.2011，141，1752-1760)。氧化過程主要在空氣存在下和在水性反應(yīng)環(huán)境中進(jìn)行從而以高轉(zhuǎn)化頻率(TOF)合成具有較好的產(chǎn)率的HMFCA，使得該方法經(jīng)濟(jì)和環(huán)境友好。

對(duì)合成DFF，已知了大量的方案。在批量合成中，采用硝酸(J.Chem.Soc.Trans.1912，101，1074-1081)、乙酸鉛-(IV)/吡啶(Tetrahedron 1970，26，1291-1301)、CrO₃/吡啶或Ac₂O/DMSO(Noguchi Kenkyusho Jiho 1978，21，25-33；JP7909260，1979；JP8049368，1980)、BaMnO₄/苯/CCl₄/1,2-二氯乙烷(Bull.Soc.Chim.Fr.1987，5，855-860；J.Heterocycl.Chem.1983，20，233-235)或4-取代TEMPO/NaOCl/KBr(J.Heterocycl.Chem.1995，32，927-930)的經(jīng)典氧化反應(yīng)是已知的。

利用催化作用，采用均相和多相催化已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。使用鈷鹽、錳鹽、鋅鹽、鈰鹽或鋯鹽與氣態(tài)氧化劑一起可以批量合成DFF(US 2003/055271 A1，2003；Adv.Synth.Catal.2001，343，102-111；WO 01/072732 A2，2001；CA2400165 A1，2001；WO 2010/132740 A2，2010；Catal.Sci.Technol.2012，2，79-81)。此外，還報(bào)道了多種釩催化劑(ChemSusChem2011，4，51-54；Green Chem.2011，13，554-557；J.Mater.Chem.2012，22，3457-3461)。在多相催化中，有機(jī)溶劑中主要應(yīng)用釩-基催化劑(Pure Appl.Chem.2012，84，765-777；ChemCatChem 2013，5，284-293)、錳-基催化劑(Green Chem.2012，14，2986-2989)和銀-基催化劑(WO 2012/073251 A1，2012；Appl.Catal.B 2014，147，293-301)。

在技術(shù)上不同的，還采用了聲化學(xué)方法(Org.Prep.Proced.Int.1995，27，564-566；Pol.J.Chem.1994，68，693-698)和電化學(xué)方法(Synthesis 1996，11，1291-1292)-這兩種方法對(duì)于工業(yè)規(guī)模上的選擇性、大規(guī)模工藝來說興趣較低。

盡管文獻(xiàn)中公開了許多致力于將HMF選擇性氧化成DFF的出版物，但是僅有有限數(shù)量的所述條件可能找到工業(yè)應(yīng)用，滿足安全、快速、環(huán)境和經(jīng)濟(jì)友好的要求。然而，報(bào)道的工藝依賴于有機(jī)溶劑的使用，當(dāng)與強(qiáng)的、加壓的氧化劑如(如純氧)結(jié)合使用時(shí)，這些工藝很麻煩。此外，迄今，連續(xù)流動(dòng)技術(shù)僅在相當(dāng)特定的反應(yīng)策略下使用，其中，將超價(jià)碘物種(BAIB)或HNO₃與催化量的TEMPO組合使用(Beilstein J.Org.Chem.2013，9，1437-1442；Green Chem.2013，15，1975-1980)。

HMF的另一種氧化衍生物是FFCA，其由于其高反應(yīng)性和不穩(wěn)定性而在文獻(xiàn)中僅有少量報(bào)道。它可以采用雙相反應(yīng)介質(zhì)中的絡(luò)合催化體系(如4-BzOTEMPO/氯化乙酰膽堿/Py*HBr₃)(Bull.Chem.Soc.Jpn.2009，82，1000-1002)、金催化下的強(qiáng)酸性條件(Catal.Sci.Technol.2012，2，79-81)或者流動(dòng)中貴金屬催化來合成，但不能精確確定停留時(shí)間和時(shí)空產(chǎn)率使得該方法對(duì)于有成本效益的FFCA制備不太有吸引力(Top Catal.2010，53，1264-1269)。

FDCA也被報(bào)道為特別令人感興趣的氧化呋喃衍生物，因?yàn)槠渥鳛閷?duì)苯二甲酸的替代物在聚酯合成中有潛在的應(yīng)用。也在這里，采用硝酸(Chem.Weekblad 1910，6，717-727；Noguchi Kenkyusho Jiho 1979，22，20-27；Pol.J.Chem.1994，68，693-698)或高錳酸鹽(Bull.Soc.Chim.Fr.1987，5，855-860)進(jìn)行經(jīng)典的氧化以選擇性地得到產(chǎn)物FDCA。在催化工藝領(lǐng)域中，來自鈷型、錳型、鋅型、鈰型和鋯型的均相催化劑是容易知道的(US 2003/055271 A1，2003；Adv.Synth.Catal.2001，343，102-111；WO 01/72732 A2，CA2400165 A1，2001；WO 2010/132740 A2，2010；US 2009/0156841 A1，2009；WO 2011/043661 A1(A2)，2011；Catal.Sci.Technol.2012，2，79-81；WO 2012/161967 A1，WO 2012/161970 A2；US20120302769 A1，2012)。

利用多相催化，最終也在流動(dòng)中采用金催化劑(ChemSusChem 2009，2，1138-1144；ChemSusChem 2009，2，672-675；Top Catal.2012，55，24-32)、釕催化劑(Top Catal.2011，54，1318-1324；Catal.Lett.2011，141，1752-1760)以及鉑催化劑(Top.Catal.2000，13，237-242；US 3,326,944,1967；Stud.Surf.Sci.Catal.1990，55，147-157；Stud.Surf.Sci.Catal.1991，59，385-394；Top Catal.2010，53，1264-1269)。

從WO 2012/017052A1和WO 2008/054804A2中知曉涉及HMF反應(yīng)成氧化產(chǎn)物的其它方法。

然而，總結(jié)工藝參數(shù)和特征，尚未報(bào)道用于HMFCA、DFF、FFCA和FDCA的模塊化合成的精確確定、環(huán)境和經(jīng)濟(jì)友好、本質(zhì)上安全和可規(guī)?；姆椒?。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

目前，令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)了用于在相同反應(yīng)器裝備中由HMF制備不同的氧化5-羥甲基糠醛衍生物(如5-羥甲基呋喃-2-羧酸(HMFCA)、2,5-二甲?；秽?DFF)、5-甲?；秽?2-羧酸(FFCA)和2,5-呋喃二羧酸(FDCA))的方法。

一方面，本發(fā)明提供了一種用于在溶劑、氧化劑、催化劑和任選的堿和/或助溶劑的存在下，由下式的5-羥甲基-2-糠醛選擇性制備氧化呋喃衍生物的方法，

其特征在于：

-氧化過程在流動(dòng)中連續(xù)進(jìn)行，

-提供了改變反應(yīng)參數(shù)(如溫度、壓力、氧化劑和/或催化劑)的裝置。

本發(fā)明提供的方法在本文中也被稱為根據(jù)本發(fā)明的“方法”。

優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，用于氧化過程的溶劑是水，存在偶極非質(zhì)子溶劑作為助溶劑。特別優(yōu)選存在N-甲基吡咯烷酮作為助溶劑。

本發(fā)明的方法中的氧化呋喃衍生物包括至少一個(gè)醛基基團(tuán)和/或至少一個(gè)羧酸基團(tuán)，優(yōu)選5-羥甲基呋喃-2-羧酸(HMFCA)、2,5-二甲?；秽?DFF)、5-甲?；秽?2-羧酸(FFCA)和2,5-呋喃二羧酸(FDCA)。

本發(fā)明的方法在溶劑中，優(yōu)選在水中進(jìn)行。任選地，可以存在助溶劑。該助溶劑對(duì)更好的溶解性有用或使得能夠使用來自之前的脫水反應(yīng)的富含HMF的流作為原料。助溶劑的典型例子是偶極非質(zhì)子溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮；優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。

WO 2014/033289中公開了由糖類、特別是果糖制備HMF的方法，其涉及使用NMP作為溶劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以使用WO 2014/033289中公開的方法中的富含HMF的產(chǎn)物流(包括NMP)實(shí)施本發(fā)明的方法。因此，在氧化步驟之前不需要去除包含在所述富含HMF流中的NMP。

因此，在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將來自之前的脫水反應(yīng)、特別是糖類脫水的富含5-羥甲基-2-糠醛的流用作原料。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選采用包含NMP的流作為溶劑，并且該方法不包括在氧化步驟之前去除NMP的步驟。

在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，任選地在氧化步驟之前，可以進(jìn)行選自以下步驟中的一個(gè)以上預(yù)處理步驟：

(i)用水稀釋實(shí)際流至所需濃度

(ii)離心以分離在流的制備期間形成的任何黑焦油

(iii)過濾

(iv)使溶液通過填充有活性炭的填充床筒。

此外，通常發(fā)現(xiàn)，就反應(yīng)混合物的均化而言，偶極非質(zhì)子溶劑(包括NMP)，特別是在將HMF氧化成極性產(chǎn)物(如FDCA)中，具有有利的性質(zhì)。

最后，觀察到偶極非質(zhì)子溶劑(包括NMP)對(duì)催化劑穩(wěn)定性的積極影響(防止失活)。

根據(jù)本發(fā)明的方法在50℃至180℃、優(yōu)選60℃至160℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。

在本發(fā)明的方法中，

-用于制備5-羥甲基呋喃-2-羧酸的反應(yīng)溫度為60℃至120℃，特別是80℃至120℃，特別是100℃至120℃；

-用于制備2,5-二甲?；秽姆磻?yīng)溫度為100至160℃，特別是120至160℃，特別是140℃至160℃；

-用于制備5-甲?；秽?2-羧酸的反應(yīng)溫度為60℃至160℃，特別是80℃至140℃，特別是100℃至120℃；

-用于制備2,5-呋喃二羧酸的反應(yīng)溫度為60℃至160℃，特別是60℃至120℃，特別是80℃至120℃。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，當(dāng)采用水作為溶劑并使用NMP作為助溶劑時(shí)，采用稍微苛刻的反應(yīng)條件是有利的，特別是在期望的氧化產(chǎn)物是FDCA的情況下。發(fā)現(xiàn)溫度在120℃至160℃、特別是140℃至160℃范圍內(nèi)時(shí)是有利的。

根據(jù)本發(fā)明的方法在氧化劑的存在下進(jìn)行。該氧化劑優(yōu)選氧氣或空氣，特別是壓縮氧氣或壓縮空氣。

本發(fā)明的方法在壓力下進(jìn)行。優(yōu)選的工作壓力為5巴至100巴，特別是10巴至80巴。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用催化劑。用于制備HMF的氧化產(chǎn)物的催化劑是已知的。在本發(fā)明的方法中用于制備DFF的優(yōu)選催化劑是K-OMS-2；用于制備HMFCA、FFCA和FDCA的優(yōu)選催化劑為10％的Pt/C。

K-OMS-2和其在催化中的用途是已知的?！癘MS-2”表示錳鉀礦型結(jié)晶混合價(jià)態(tài)(氧化)錳基八面體分子篩?！癒-OMS-2中的K”代表鉀。K-OMS-2大約具有分子式KMn₈O₁₆，具有2×2錳鋇礦結(jié)構(gòu)?！癒-OMS-2”是指OMS-2的孔(隧道)被K⁺離子占據(jù)，K⁺離子中和了由共邊和共角的[MnO6]-八面體組成的OMS-2骨架的負(fù)電荷。

在本發(fā)明用于制備HMFCA、FFCA和FDCA的方法中，可以采用堿(例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉)作為助催化劑并用于增加溶解度。

在本發(fā)明的用于由5-羥甲基-2-糠醛選擇性制備2,5-呋喃二羧酸的方法中，發(fā)現(xiàn)以下特征的組合是特別有利的：

-使用選自碳酸鹽類和碳酸氫鹽類、特別是碳酸鈉和/或碳酸氫鈉的組的堿作為助催化劑

-工作壓力為80至100巴。

在氧化劑是壓縮氧氣的情況下，該實(shí)施方案是特別優(yōu)選的。特別地，發(fā)現(xiàn)在壓力低于80巴的情況下，觀察到了所用催化劑的失活，這導(dǎo)致了FDCA產(chǎn)率的損失和選擇性損失。

本發(fā)明的該實(shí)施方案中的優(yōu)選溫度為120℃至160℃，更優(yōu)選140℃至160℃。

進(jìn)一步優(yōu)選地，將活性炭上的鉑用作本發(fā)明的該實(shí)施方案中的催化劑。

同樣，依然在該實(shí)施方案中，優(yōu)選使用水作為溶劑。此外，優(yōu)選偶極非質(zhì)子溶劑、特別是NMP用作助溶劑。

與已知方法相反，本發(fā)明提供了使用相同的反應(yīng)器裝備而僅改變反應(yīng)參數(shù)(如溫度、壓力、氧化劑和/或催化劑)來合成四種不同的HMF的呋喃衍生物的單一方法。這反映了在工藝優(yōu)化時(shí)間、工藝成本和總體工藝效率方面的巨大好處，而這在批量化學(xué)中是不可能實(shí)現(xiàn)的。

不同于現(xiàn)有的批量方案，在該批量方案中，反應(yīng)條件需要從頭開始優(yōu)化，使反應(yīng)容器適應(yīng)所選擇的化學(xué)，而連續(xù)流動(dòng)方法以簡(jiǎn)潔的方式避免了這些缺點(diǎn)。開發(fā)的方法中最顯著的優(yōu)點(diǎn)是，實(shí)際反應(yīng)體積被降低到了非常小的體積(通常小于1mL)，這也將安全危害降低了幾個(gè)數(shù)量級(jí)。優(yōu)選通過連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器的并行而不是增加反應(yīng)體積，甚至還可以安全地處理和測(cè)量高壓的純氧。

具體實(shí)施方式

在以下反應(yīng)方案1中，示意性地概述了根據(jù)本發(fā)明的在連續(xù)流動(dòng)中從HMF開始選擇性地得到了四種呋喃衍生物(5-羥甲基呋喃-2-羧酸(HMFCA)、2,5-二甲?；秽?DFF)、5-甲?；秽?2-羧酸(FFCA)和2,5-呋喃二羧酸(FDCA))的氧化反應(yīng)。

反應(yīng)方案1

在以下示例中，所有溫度都以攝氏度(℃)表示。

采用了下列縮寫

DFF 2,5-二甲?；秽?/p>

FDCA 2,5-呋喃二羧酸

FFCA 5-甲?；秽?2-羧酸

HMF 5-羥甲基-2-糠醛

HMFCA 5-羥甲基呋喃-2-羧酸

HPLC 高效(以前稱為高壓)液相色譜法

K-OMS-2 錳八面體分子篩

min 分鐘

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

PDA 光電二極管陣列

RI 折射率

T 溫度

TFA 三氟乙酸

基于原料HMF的量計(jì)算出下表中的產(chǎn)率，用％表示。

使用HPLC(柱：Phenomenex Rezex RHM 150×7.8mm，流動(dòng)相：H2O中的0.1重量％TFA，溫度：85℃，流速：0.6mL/min，方法持續(xù)時(shí)間：23min(不含NMP的樣品)/60min(包含NMP的樣品)，檢測(cè)：RI或PDA，內(nèi)標(biāo)：苯酚)就HMF轉(zhuǎn)化率和HMFCA、DFF、FFCA或FDCA產(chǎn)率/選擇性來評(píng)價(jià)反應(yīng)性能。

示例1

氧化HMF得到HMFCA

首先用20mg硅藻土545填充每個(gè)CatCart(70×4mm)，然后加入280mg 10％的Pt/C。當(dāng)系統(tǒng)壓力改變時(shí)，每次使用新鮮的CatCart。在每個(gè)篩選系列之前，用H₂O(HPLC級(jí))凈化整個(gè)反應(yīng)線，更換系統(tǒng)閥的特氟隆玻璃料，并進(jìn)行ThalesNano X-Cube系統(tǒng)的自測(cè)試。使用NaOH/H₂O溶液總能實(shí)現(xiàn)初始系統(tǒng)穩(wěn)定，并且當(dāng)反應(yīng)參數(shù)保持恒定時(shí)，開始泵送反應(yīng)溶液，然后使系統(tǒng)在新條件下穩(wěn)定和平衡10min，然后收集兩個(gè)樣品，每個(gè)1mL。然后升高溫度并再次使系統(tǒng)穩(wěn)定(對(duì)實(shí)驗(yàn)系列內(nèi)的所有溫度都采用相同的程序)。在所有情況下，在系統(tǒng)壓力和外部氣體壓力之間提供40巴的壓力差以實(shí)現(xiàn)良好的系統(tǒng)穩(wěn)定性。在HMF到HMFCA的選擇性氧化中，采用溫度介導(dǎo)催化劑失活有利于合成HMFCA，而不是完全氧化的FDCA。

下表1提供了采用下列參數(shù)：0.5mL HMF(5mg/mL)、0.5mL NaOH(0.08M)、H₂O、10％Pt/C、80巴空氣、60-120℃、0.5mL/min×0.5mL/min、1min，在流動(dòng)中篩選的HMF-HMFCA氧化的結(jié)果總結(jié)。

表1

從表1可以明顯看出，在給定條件下，隨著溫度的增加，HMFCA產(chǎn)率增加。反應(yīng)優(yōu)選在60℃至120℃，特別是80℃至120℃，特別是100℃至120℃下進(jìn)行。如果溫度超過100℃，則HMFCA的產(chǎn)率急劇增加。因此，特別優(yōu)選的溫度為105至130℃，如110至125℃，例如115至120℃。

示例2

氧化HMF得到DFF

首先用50mg硅藻土545填充每個(gè)CatCart(70×4mm)，然后加入263.4mg K-OMS-2。當(dāng)系統(tǒng)壓力改變時(shí)，每次使用新鮮的CatCart。在每個(gè)篩選系列之前，用H₂O(HPLC級(jí))凈化整個(gè)反應(yīng)線，更換系統(tǒng)閥的特氟隆玻璃料，并進(jìn)行ThalesNano X-Cube系統(tǒng)的自測(cè)試。使用H₂O(HPLC級(jí))總能實(shí)現(xiàn)初始系統(tǒng)穩(wěn)定，并且當(dāng)反應(yīng)參數(shù)保持恒定時(shí)，開始泵送反應(yīng)溶液，然后使系統(tǒng)在新條件下穩(wěn)定和平衡10min，并且然后收集兩個(gè)樣品，每個(gè)1mL。然后升高溫度并再次使系統(tǒng)穩(wěn)定(對(duì)實(shí)驗(yàn)系列內(nèi)的所有溫度都采用相同的程序)。在所有情況下，在系統(tǒng)壓力和外部氣體壓力之間提供40巴的壓力差以實(shí)現(xiàn)良好的系統(tǒng)穩(wěn)定性。

使用一個(gè)或兩個(gè)催化劑筒，提供理想的反應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以制備產(chǎn)率良好(約70％)的DFF而僅需10巴的氧分壓。

為了降低純氧的可能危險(xiǎn)，還用合成空氣代替氧氣來進(jìn)行反應(yīng)。然而，為了達(dá)到相似的產(chǎn)率，壓縮空氣的壓力必須增加到80巴。

下表2示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-DFF氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、H₂O、K-OMS-2/硅藻土、10巴O₂、100-160℃、0.5mL/min，2min(采用一個(gè)催化劑筒)。

表2

下表3示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-DFF氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、H₂O、2×K-OMS-2/硅藻土、10巴O₂、100-160℃、0.5mL/min，4min(采用兩個(gè)催化劑筒)

表3

下表4示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-DFF氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、H₂O、K-OMS-2/硅藻土、80巴空氣、100-160℃、0.5mL/min，2min(采用一個(gè)催化劑筒)。

表4

下表5示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-DFF氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、H₂O、2×K-OMS-2/硅藻土、80巴空氣、100-160℃、0.5mL/min，4min(采用兩個(gè)催化劑筒)。

表5

從表2至5明顯的是，在給定條件下，可以實(shí)現(xiàn)高DFF產(chǎn)率和高DFF選擇性。平均產(chǎn)率隨著溫度的增加而增加。雙份催化劑并沒有引起大的差異，80巴的壓力與10巴的壓力相比也沒有引起大的差異。

產(chǎn)生與原料HMF相關(guān)的在約50％至70％范圍內(nèi)的DFF的溫度在約100至160℃，例如120℃至160℃，例如140至160℃的范圍內(nèi)。

示例3

氧化HMF得到FFCA

首先用20mg硅藻土545填充每個(gè)CatCart(70×4mm)，然后加入280mg 10％Pt/C。當(dāng)系統(tǒng)壓力改變時(shí)，每次使用新鮮的CatCart。在每個(gè)篩選系列之前，用H₂O(HPLC級(jí))凈化整個(gè)反應(yīng)線，更換系統(tǒng)閥的特氟隆玻璃料，并進(jìn)行ThalesNano X-Cube系統(tǒng)的自測(cè)試。使用H₂O(HPLC級(jí))總能實(shí)現(xiàn)初始系統(tǒng)穩(wěn)定，并且當(dāng)反應(yīng)參數(shù)保持恒定時(shí)，開始泵送反應(yīng)溶液，然后使系統(tǒng)在新條件下穩(wěn)定和平衡10min，并且然后收集兩個(gè)樣品，每個(gè)1ml。然后升高溫度并再次使系統(tǒng)穩(wěn)定(對(duì)實(shí)驗(yàn)系列內(nèi)的所有溫度都采用相同的程序)。在所有情況下，在系統(tǒng)壓力和外部氣體壓力之間提供40巴的壓力差以實(shí)現(xiàn)良好的系統(tǒng)穩(wěn)定性。在100℃的溫度下，實(shí)現(xiàn)了底物轉(zhuǎn)化率和對(duì)產(chǎn)物FFCA的產(chǎn)物選擇性之間的理想折衷。

下表6示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FFCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、2當(dāng)量的Na₂CO₃、H₂O、10％Pt/C、80巴空氣、60-160℃、0.5mL/min、2min。

表6

從表6明顯的是，在給定條件下，可以實(shí)現(xiàn)高FFCA產(chǎn)率和高FFCA選擇性。平均產(chǎn)率隨著溫度升高高達(dá)約120℃而增加。產(chǎn)生與原料HMF相關(guān)的在約45％至60％范圍內(nèi)的FFCA的溫度在60℃至160℃，特別是80℃至140℃，例如100至120℃的范圍內(nèi)。

示例4

氧化HMF得到FDCA

首先用20mg硅藻土545填充每個(gè)CatCart(70×4mm)，然后加入280mg 10％Pt/C。當(dāng)系統(tǒng)壓力改變時(shí)，每次使用新鮮的CatCart。在每個(gè)篩選系列之前，用H₂O(HPLC級(jí))凈化整個(gè)反應(yīng)線，更換系統(tǒng)閥的特氟隆玻璃料，并進(jìn)行ThalesNano X-Cube系統(tǒng)的自測(cè)試。使用NaOH/H₂O溶液或H₂O(HPLC級(jí))總能實(shí)現(xiàn)初始系統(tǒng)穩(wěn)定。采用Na₂CO₃或NaHCO₃作為堿添加劑，使系統(tǒng)穩(wěn)定，同時(shí)僅泵送H₂O(HPLC級(jí))，而不泵送Na₂CO₃或NaHCO₃水溶液。當(dāng)反應(yīng)參數(shù)保持恒定時(shí)，開始泵送反應(yīng)溶液，然后使系統(tǒng)在新條件下穩(wěn)定和平衡10min，并且然后收集兩個(gè)樣品，每個(gè)1ml。然后升高溫度并再次使系統(tǒng)穩(wěn)定(對(duì)實(shí)驗(yàn)系列內(nèi)的所有溫度都采用相同的程序)。在所有情況下，在系統(tǒng)壓力和外部氣體壓力之間提供40巴的壓力差以實(shí)現(xiàn)良好的系統(tǒng)穩(wěn)定性。

初始實(shí)驗(yàn)是使用NaOH作為堿進(jìn)行的。不幸的是，用NaOH溶液處理HMF溶液導(dǎo)致溶液立即變黑，隨后沉淀出黑色固體材料，使得溶液不適于流動(dòng)。為了克服這個(gè)問題，將HMF溶液和NaOH溶液進(jìn)行原位混合。然而，將NaOH溶液轉(zhuǎn)換為Na₂CO₃或NaHCO₃溶液能得到更好的結(jié)果。

下表7示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

0.5mL HMF(5mg/mL)、0.5mL NaOH(0.08M)、H₂O、10％Pt/C、40巴空氣、60-160℃、0.5mL/min×0.5mL/min、1min。

表7

下表8示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

0.5mL HMF(5mg/mL)、0.5mL NaOH(0.08M)、H₂O、10％Pt/C、80巴空氣、60-160℃、0.5mL/min×0.5mL/min、1min。

表8

從表7和表8中明顯的是，在給定條件下，可以幾乎獨(dú)立于溫度實(shí)現(xiàn)高FDCA產(chǎn)率和高FDCA選擇性。產(chǎn)生與原料HMF相關(guān)的在約60至80％范圍內(nèi)的FDCA的溫度在60至160℃，例如80℃至150℃的范圍內(nèi)。

下表9示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

0.5mL HMF(5mg/mL)、0.5mL NaOH(0.08M)、H₂O、10％Pt/C、40巴空氣、60-120℃、0.5mL/min×0.5mL/min、1min。

表9

從表9中明顯的是，在給定條件下，可以實(shí)現(xiàn)高FDCA產(chǎn)率和高FDCA選擇性。產(chǎn)生與原料HMF相關(guān)的在約60至80％范圍內(nèi)的FDCA的溫度在60至120℃，例如60℃至110℃的范圍內(nèi)。

下表10示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、2當(dāng)量的Na₂CO₃、H₂O、10％Pt/C、80巴O₂、60-120℃、0.5mL/min、2min。

表10

從表10中明顯的是，在給定條件下，在約50℃至140℃下可以實(shí)現(xiàn)HMF的高轉(zhuǎn)化率和具有高選擇性的FDCA的高產(chǎn)率，在約70℃至130℃的溫度范圍內(nèi)，HMF幾乎完全轉(zhuǎn)化為FDCA。

用相同的反應(yīng)設(shè)置進(jìn)行該示例，唯一的區(qū)別在于O₂壓力降低到40巴，得到以下結(jié)果：

表11

表11顯示，在較低氧壓下，尤其是在較高溫度下，F(xiàn)DCA產(chǎn)率和選擇性均降低。這顯然是由于催化劑失活。

下表12示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、4當(dāng)量的Na₂HCO₃、H₂O、10％Pt/C、80巴O₂、60-120℃、0.5mL/min、2min。

表12

從表12中明顯的是，在給定條件下，在約50℃至140℃下可以實(shí)現(xiàn)HMF的高轉(zhuǎn)化率和具有高選擇性的FDCA的高產(chǎn)率，在高于100℃的溫度下，例如約110℃至130℃的溫度下，HMF幾乎完全轉(zhuǎn)化為FDCA。

再次，用相同的反應(yīng)裝備進(jìn)行該示例，唯一的區(qū)別在于O₂壓力降低到40巴，得到以下結(jié)果：

表13

再次，根據(jù)表13，在較低氧壓下，尤其是在較高溫度下，由于催化劑失活，F(xiàn)DCA產(chǎn)率和選擇性均降低。

因此，上述示例表明，特別是將HMF氧化為FDCA，采用堿金屬碳酸鹽類或碳酸氫鹽類作為助催化劑和采用較高的氧壓，僅用2分鐘的停留時(shí)間就產(chǎn)生了非常好的結(jié)果。

示例5

采用水作為溶劑并采用NMP作為助溶劑將HMF氧化得到FDCA

在該示例中，將富含HMF，類似由糖先脫水產(chǎn)生的流的人造流作為原料。

根據(jù)上述示例4的描述進(jìn)行反應(yīng)。

下表14示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、4當(dāng)量的NaHCO₃、H₂O/NMP、10％Pt/C、80巴O₂、60-160℃、0.5mL/min、2min。

表14

從上表14可以明顯看出，基于包含NMP的產(chǎn)物流，同樣可以獲得良好的FDCA產(chǎn)率和FDCA選擇性的結(jié)果。然而，在稍高的溫度(例如120℃至160℃)下獲得了最好的結(jié)果。

示例6

將HMF氧化以從之前的糖脫水步驟的原料產(chǎn)物流得到FDCA：

將如在WO 2014/033289中所公開的通過使用NMP作為溶劑，將果糖脫水獲得的產(chǎn)物流在與上述示例5中公開的相同的條件下進(jìn)行處理。

再次，在該產(chǎn)物流中HMF與NMP的比為

HMF:NMP＝4.7重量％:95.3重量％。

在進(jìn)行氧化之前將該原料流進(jìn)行如下預(yù)處理：

(i)用純水稀釋實(shí)際流至所需的5mg/mL的HMF濃度；

(ii)離心以分離在流的制備期間形成的任何黑焦油；

(iii)用濾紙過濾；

(iv)使產(chǎn)生的溶液通過填充有活性炭的填充床筒。

下表15示出了采用下列參數(shù)在流動(dòng)中篩選的HMF-FDCA氧化的結(jié)果總結(jié)：

1mL HMF(5mg/mL)、4當(dāng)量的NaHCO₃、H₂O/NMP、10％Pt/C、80巴O₂、60-160℃、0.5mL/min、2min。

表15

表15顯示出-盡管結(jié)果比根據(jù)示例5的人造流的結(jié)果略差-但在FDCA產(chǎn)率和選擇性方面可以得到可接受的結(jié)果，再次特別是在較高的溫度(如140℃至160℃)下，而不需要事先從產(chǎn)物流中除去NMP。