阿爾茨海默病(AD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病并且導致中年以上人口中的進行性癡呆的產(chǎn)生。其臨床癥狀是記憶、認知、暫時和局部定向、判斷和推理的損害，以及嚴重的情緒紊亂。目前還沒有可以預防該疾病或其進展或穩(wěn)定地逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀的有效治療。在所有具有高預期壽命的社會中AD成為主要的健康問題，并且也成為這些社會健康體系的顯著經(jīng)濟負擔。AD的特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的2個主要病理學特征：淀粉樣蛋白斑塊的出現(xiàn)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer′sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿爾茲海默病的淀粉樣蛋白假說：通向治療之路的進展和問題)，Science.2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer′sdisease(淀粉樣蛋白β-蛋白前體的細胞生物學和阿爾茨海默病的機制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏綜合征(三體性21)患者中通常也發(fā)現(xiàn)有這兩個病理學特征，其在早期也顯示出類似AD的癥狀。神經(jīng)元纖維纏結(jié)是微管結(jié)合蛋白τ(MAPT)的細胞內(nèi)聚集體。淀粉樣蛋白斑塊出現(xiàn)在細胞外空間；它們的主要組分為Aβ-肽。后者是源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)由一系列蛋白裂解步驟的一組蛋白水解片段。已經(jīng)識別出數(shù)種形式的APP，其中最大量的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們都經(jīng)由不同的剪接產(chǎn)生于一個基因。Aβ-肽源自與APP相同的結(jié)構(gòu)域但是在它們的N-和C-端不同，主要物種為40和42個氨基酸長度。存在強烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的發(fā)病機理中的必需分子的數(shù)個證據(jù)鏈：1)由Aβ-肽形成的淀粉樣蛋白斑塊是AD病理學的不變部分；2)Aβ-肽對于神經(jīng)元是有毒的；3)在家族性阿爾茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突變導致增加水平的Aβ-肽和早期大腦淀粉樣變性；4)表達了這種FAD基因的轉(zhuǎn)基因小鼠展現(xiàn)出帶有與人類疾病的很多類似處的病理學。Aβ-肽由APP通過名為β-和γ-分泌酶的2個蛋白水解酶的連續(xù)作用產(chǎn)生。β-分泌酶首先將在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)外側(cè)大約28個氨基酸的APP細胞外結(jié)構(gòu)域斷開以產(chǎn)生含有TM-和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM內(nèi)的數(shù)個相鄰位置裂解以產(chǎn)生Aβ肽和細胞質(zhì)片段。γ-分泌酶是至少4個不同蛋白質(zhì)的復合物，其催化亞基非常類似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通過跨膜結(jié)構(gòu)域錨定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer′samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE對阿爾茨海默淀粉樣蛋白前體蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人類機體的很多組織中被表達，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地顯示其活性對于導致Aβ-肽的產(chǎn)生的APP加工是重要的，在沒有BACE1的情況下不產(chǎn)生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer′sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿爾茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生)，NatNeurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer′sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，盡管大腦中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿爾茨海默病的治療方法)，HumMolGenet.2001Jun1；10(12)：1317-24)。通過基因工程表達人類APP基因并在衰老過程中形成廣泛淀粉樣蛋白斑塊和阿爾茨海默病樣病理學的小鼠，當通過將BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性時不再表現(xiàn)為這樣(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分減少對APP轉(zhuǎn)基因小鼠中的阿爾茨海默斑塊和突觸病理學具有極大的影響).JBiolChem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推測BACE1活性的抑制劑可以是可用于阿爾茨海默病(AD)治療干預的藥劑。WO2011044181描述了亞氨基噻二嗪二氧化物并且WO2011044184描述了作為BACE1抑制劑的五氟硫亞氨基雜環(huán)。此外，β-淀粉樣肽在神經(jīng)組織(例如，大腦)之中，之上或周圍的形成或者形成和沉積被本發(fā)明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段產(chǎn)生Aβ。本發(fā)明提供式I的新化合物，它們的制備，基于根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物以及它們的制備，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿爾茨海默病中的用途。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供具有BACE1抑制性質(zhì)的三氮雜二環(huán)、其制備、包含其的藥物組合物及其作為治療活性物質(zhì)的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I化合物，或其藥用鹽，其中取代基和變量是如以下和權(quán)利要求中所述的。本發(fā)明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑以及進一步的沉積物的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病的治療性和/或預防性治療中使用。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I化合物以及它們的藥用鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在治療性和/或預防性治療與抑制BACE1相關(guān)的疾病和病癥，如阿爾茨海默病中的用途。此外，本發(fā)明的化合物通過抑制由APP或APP片段產(chǎn)生Aβ來抑制β-淀粉樣蛋白斑在神經(jīng)組織(例如，大腦)中、上或周圍的形成或形成和沉積。不管被討論的術(shù)語單獨或與其他基團組合地出現(xiàn)，下列對本說明書中使用的一般術(shù)語的定義均適用。除非另外指明，則本申請中使用的下列術(shù)語，包括說明書和權(quán)利要求書，均具有下面給出的定義。必須指出的是，當在說明書和所附權(quán)利要求中使用時，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數(shù)指代物，除非上下文另外明確地規(guī)定。術(shù)語“C1-6-烷基”，單獨或與其它基團組合，表示烴基，所述烴基可以是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈，其中所述烷基基團通常包含1至6個碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特別的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具體基團是甲基和乙基。最具體的基團是甲基。術(shù)語“鹵素-C1-6-烷基”或“C1-6-烷基-鹵素”，單獨或與其它基團組合，是指如本文所定義的C1-6-烷基，其被一個或多個鹵素，特別是1-5個鹵素，更特別是1-3個鹵素取代。特別的鹵素是氟，特別的“鹵素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特別的“鹵素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。實例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具體的基團是氟甲基。術(shù)語“氰基”，單獨或與其它基團組合，是指N≡C-(NC-)。術(shù)語“鹵素”，單獨或與其它基團組合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特別的“鹵素”是Cl、I和F。具體基團是F。術(shù)語“雜芳基”，單獨或與其它基團組合，是指這樣的芳香碳環(huán)基團，其具有單個4至8元環(huán)，尤其是5至8元環(huán)，或包含6至14個，尤其是6至10個環(huán)原子的多個稠合環(huán)，并且含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子，尤其是1N或2N，在所述基團中至少一個雜環(huán)是芳香性的?！半s芳基”的實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基等。特別的″雜芳基″是吡啶基和吡嗪基。術(shù)語“芳基”是指包含6至10個碳環(huán)原子的單價芳族碳環(huán)單環(huán)或二環(huán)的環(huán)體系。芳基部分的實例包括苯基和萘基。特別的“芳基”是苯基。術(shù)語“藥用鹽”是指適合與人類和動物的組織接觸使用的鹽。與無機和有機酸的合適的鹽的實例為，但是不限于：乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具體的酸是甲酸、三氟乙酸和鹽酸。具體的酸是三氟乙酸。術(shù)語“藥用載體”和“藥用輔助物質(zhì)”是指與制劑的其他成分相容的載體和輔助物質(zhì)如稀釋劑或賦形劑。術(shù)語“藥物組合物”包括包含預定量或比例的特定成分的產(chǎn)品，以及通過組合特定量的特定成分直接地或間接地得到的任何產(chǎn)品。尤其是，它包括包含一種或多種活性組分，和任選的包含惰性成分的載體的產(chǎn)品，以及由任何兩種以上的成分的組合、復合或聚集，或者由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用直接地或間接地得到的任何產(chǎn)物。術(shù)語“抑制劑”表示與特定受體的特定配體競爭、減少或防止該特定受體與該特定配體的結(jié)合或者減少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。術(shù)語“半最大抑制濃度”(IC50)是指在體外獲得生物過程的50％抑制所需的特定化合物的濃度?？梢詫C50值對數(shù)地轉(zhuǎn)換為pIC50值(-logIC50)，其中較大的值表示指數(shù)地增加的潛力。IC50值不是絕對值而依賴于試驗條件例如所采用的濃度?？梢詫C50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)轉(zhuǎn)換為絕對抑制常數(shù)(Ki)。術(shù)語“抑制常數(shù)”(Ki)是指特定抑制劑對受體的絕對結(jié)合親和性。其使用競爭結(jié)合測定測量，并且等于如果不存在競爭配體(例如放射性配體)特定抑制劑將占據(jù)受體的50％的情況下的濃度。可以將Ki值對數(shù)地轉(zhuǎn)換為pKi值(-logKi)，其中較大的值表示指數(shù)地增加的潛力?！爸委熡行Я俊币庵府敱唤o藥于受試者用于治療疾病狀態(tài)時，足以實現(xiàn)對于疾病狀態(tài)的這種治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒁蕾囉诨衔?、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康狀況、給藥的路線和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷以及其他因素而變化。術(shù)語“如本文所定義的”和“如本文所描述的”當涉及變量時通過引用結(jié)合變量的寬泛定義以及如果有的話，具體的、更具體的和最具體的定義。當涉及化學反應時術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應”意指在合適的條件下加入或混合兩種以上的試劑以制備所示和/或所需的產(chǎn)物。應該明白產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物的反應可能不一定直接得自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能產(chǎn)生最終導致所示和/或所需產(chǎn)物的形成的一種或多種中間體。術(shù)語“芳族的”是指如文獻中所定義的芳香性的傳統(tǒng)概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中所定義。術(shù)語“藥用賦形劑”是指在配制藥物產(chǎn)品中使用的不具有治療活性并且無毒的任意成分，如崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張度劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。當在化學結(jié)構(gòu)中存在手性碳時，意圖是該結(jié)構(gòu)包括作為純立體異構(gòu)體的與該手性碳相關(guān)的所有立體異構(gòu)體以及其混合物。本發(fā)明還提供藥物組合物、使用上述化合物的方法和制備上述化合物的方法。所有單獨的實施方案可以進行組合。本發(fā)明的一個實施方案提供式I化合物，其中R1選自由以下各項組成的組：i)H，ii)芳基，iii)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的芳基：氰基、鹵素、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基和、-O-C1-6-烷基、-O-C2-6-炔基、-O-C1-6-烷基-鹵素iv)雜芳基，和v)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氰基、鹵素、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C2-6-炔基和-O-C1-6-烷基-鹵素；R2選自由以下各項組成的組：i)C1-6-烷基，和ii)鹵素-C1-6-烷基；R3選自由以下各項組成的組：i)C1-6-烷基，和ii)鹵素-C1-6-烷基；R4選自由以下各項組成的組：i)C1-6-烷基，和ii)鹵素-C1-6-烷基；L選自由以下各項組成的組：i)不存在，和ii)-NH-C(＝O)-；或其藥用鹽。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其具有式Ia，其中L、R1、R2、R3和R4如本文中所述本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其具有式Ia，其中L、R1、R2、R3和R4如本文中所述本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被1-2個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氰基、鹵素、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C2-6-炔基和-O-C1-6-烷基-鹵素。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被1-2個獨立地選自以下各項的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟乙氧基、丁-2-炔氧基和丙-2-炔氧基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是5-氰基-3-氯吡啶基、5-氰基-3-甲基吡啶基、5-氰基-吡啶基、5-氟-3-甲基吡啶基、5-(氟甲氧基)吡啶基、5-丁-2-炔氧基吡嗪基、5-甲氧基吡嗪基、5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基、5-丙-2-炔氧基吡啶基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是5-氰基-3-甲基吡啶基、5-氰基-吡啶基、5-氟-3-甲基吡啶基、5-(氟甲氧基)吡啶基、5-丁-2-炔氧基吡嗪基、5-甲氧基吡嗪基、5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基、5-丙-2-炔氧基吡啶基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是鹵素-C1-6-烷基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是2，2，2-三氟乙基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是C1-6-烷基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是甲基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R3是C1-6-烷基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R3是甲基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是C1-6-烷基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是甲基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是鹵素-C1-6-烷基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是-CH2CF3。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及式I’的中間體化合物，其中R2、R3和R4如本文中所述本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及式A12的中間體化合物，其中R1、R2、R3和R4如本文中所述本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及式II的中間體化合物，其中R2、R3和R4如本文中所述并且Ar是如本文所述的芳基或雜芳基。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及式I”的化合物，其中R2、R3和R4如本文中所述本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其選自由以下各項組成的組：(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，(1R，5R)-5-[3-氟-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，(1R，5R)-5-[6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，(5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，N-(6-((5R)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧(oxido)-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丁-2-炔氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丙-2-炔氧基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其藥用鹽。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物的2，2，2-三氟乙酸鹽，其選自由以下各項組成的組：(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，(1R，5R)-5-[3-氟-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，(1R，5R)-5-[6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，(5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸，N-(6-((5R)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丁-2-炔氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丙-2-炔氧基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及如本文所述的式I化合物，其選自由以下各項組成的組：(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丁-2-炔氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丙-2-炔氧基吡啶-2-甲酰胺，(1R，5R)-5-[3-氟-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，和(1R，5R)-5-[6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺，或其藥用鹽。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及一種方法，所述方法包括使式XI’的化合物與式XII’的化合物反應以生成式I化合物。其中R1、R2、R3和R4如本文中所述。本發(fā)明的一個特定的實施方案涉及一種方法，所述方法包括使式A10的化合物反應以生成式II的化合物，其中R2、R3和R4如本文中所述并且Ar是如本文所述的芳基或雜芳基。本發(fā)明的一個特定實施方案提供通過本文所述的方法制備的如本文所述的式I化合物。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作BACE1活性的抑制劑。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所述的式I化合物和藥用載體和/或藥用輔助物質(zhì)。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制BACE1活性。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個特定實施方案提供一種用于抑制BACE1活性，特別是用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物給藥如本文所述的式I化合物。本發(fā)明的一個特定實施方案提供一種用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物給藥如本文所述的式I化合物。此外，本發(fā)明包括式I化合物的所有旋光異構(gòu)體，即非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、外消旋混合物、所有它們相應的對映體和/或互變異構(gòu)體以及它們的溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到式I化合物可以以互變異構(gòu)形式存在所有互變異構(gòu)形式都被涵蓋在本發(fā)明中。式I化合物可以含有一個以上不對稱中心，并且因此可以作為以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構(gòu)體混合物和單獨的非對映異構(gòu)體。取決于分子上不同取代基的性質(zhì)，可以存在另外的不對稱中心。每個這種不對稱中心將獨立地產(chǎn)生兩個光學異構(gòu)體，并且意圖是以混合物形式的、作為純的或部分提純的化合物的所有可能的光學異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意欲涵蓋這些化合物的所有這種同分異構(gòu)形式?？梢匀绫绢I(lǐng)域中所公知的通過本文所公開的方法的適當修改形式實現(xiàn)這些非對映體的獨立合成或它們的層析分離?？梢酝ㄟ^結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的x射線晶體學確定它們的絕對立體化學，如果需要，將其用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑衍生化。如果需要，可以將該化合物的外消旋混合物分離以將單獨的對映體分離?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法進行分離，如化合物的外消旋混合物與對映體純化合物的偶聯(lián)以形成非對映異構(gòu)體混合物，之后通過標準方法分離單獨的非對映異構(gòu)體，如分級結(jié)晶或色譜。在實施方案中，在提供旋光純對映異構(gòu)體的情況下，旋光純對映異構(gòu)體意指化合物含有＞90重量％的所需異構(gòu)體，特別是＞95重量％的所需異構(gòu)體，或者更特別是＞99重量％的所需異構(gòu)體，所述重量百分比基于化合物的一種或多種異構(gòu)體的總重量。可以通過手性選擇合成或通過對映體的分離制備手性純或手性富集的化合物?？梢詫ψ罱K產(chǎn)物或者備選地對合適的中間體進行對映體的分離。式I化合物可以通過許多合成路線例如方案1中所示制備。本發(fā)明式I化合物的制備可以通過順次或會聚的合成路線進行。本發(fā)明化合物的合成示于以下方案1中。進行所述反應和所得產(chǎn)物的純化所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在下面對方法的描述中使用的取代基和標志具有前文所給出的含義，除非有相反指示。更詳細地，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以通過下文給出的方法和步驟制備。制備式I化合物的一些典型步驟在方案1中描述。方案1：合成化合物I非商購的通式A3的芳基酮可以由通過以下方式制備自吡啶A1的甲硅烷基保護的吡啶A2合成：在惰性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中與強堿例如LDA和烷基氯硅烷，優(yōu)選地三乙基氯硅烷反應。然后可以將受保護的吡啶A2再次與強堿例如LDA和酰胺(例如對于R3＝Me為乙酰胺，優(yōu)選地N，N-二甲基乙酰胺)在惰性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中反應從而提供所需的芳基酮A3。式A4的亞磺酰亞胺可以類似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12通過以下方式制備：在路易斯酸如例如烷醇鈦(IV)，更特別地乙醇鈦(IV)存在下，在溶劑如醚例如二乙醚或更特別地四氫呋喃中，將式B3的芳基酮和亞磺酰胺，例如烷基亞磺酰胺，最特別地(R)-叔丁基亞磺酰胺或(S)-叔丁基亞磺酰胺縮合。式A4的亞磺酰亞胺向式A5的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺的轉(zhuǎn)化可以通過如Tang&Ellman所述的手性定向取代基立體選擇性地進行。式A4的亞磺酰亞胺可以在加成反應中與由式B4的磺酰亞胺酰胺和堿如正丁基鋰、六甲基二硅氨基鋰或LDA產(chǎn)生的鋰化的磺酰亞胺酰胺在溶劑如醚，例如二乙醚或更特別地四氫呋喃中，在低溫，優(yōu)選地在-78℃反應。式A5的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺的手性定向取代基和2，4-二甲氧基芐基(DMB)水解以提供式A7的氨基-磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式實現(xiàn)：首先在溶劑如醚例如二乙醚、四氫呋喃或更特別地1，4-二烷中用無機酸例如硫酸或特別地鹽酸處理以產(chǎn)生A6，其次用強的有機酸例如三氟乙酸處理(兩步都優(yōu)選地在環(huán)境溫度進行)以產(chǎn)生A7。式A7的氨基磺酰亞胺酰胺與異硫氰酸酯如苯甲?；惲蚯杷狨ピ谌軇┤缫宜嵋阴ァ⑺臍溥秽蛞译嬷性?℃至80℃的溫度(優(yōu)選地23℃)的反應提供式A8的硫脲磺酰亞胺酰胺。式A8的硫脲磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式被環(huán)化成式A9的N-苯甲?；碾呋酋啺孵０罚和ㄟ^與碳二亞胺如例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)(優(yōu)選地EDC·HCl)在溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈(優(yōu)選地乙腈)中在23℃至100℃(優(yōu)選地80℃)的溫度反應而脫水。式A9的磺酰亞胺酰胺(其中R’＝SiEt3)向式A10的去甲硅烷基化的磺酰亞胺酰胺的轉(zhuǎn)化可以在酸例如乙酸存在下在醚或酰胺中優(yōu)選地在THF和二甲基甲酰胺的混合物中在環(huán)境至升高的溫度(特別在23至40℃)利用四丁基氟化銨或優(yōu)選地氟化鉀實現(xiàn)。自式A9的N-苯甲?；碾呋酋啺孵０分潦紸10的N-叔丁氧基羰基化的脒磺酰亞胺酰胺的保護基轉(zhuǎn)移可以通過以下方式以兩步法實現(xiàn)：首先與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺存在下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中，在0℃至40℃(優(yōu)選地23℃)的溫度反應，從而提供式A18的雙?；碾呋酋啺孵０?，然后通過雙?；碾呋酋啺孵０放c胺親核試劑如例如二乙胺、二甲胺或氨(優(yōu)選地氨)在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(優(yōu)選地四氫呋喃)中在0℃至40℃(優(yōu)選地23℃)的溫度的反應選擇性地除去苯甲?；?。式A10中的溴基團向式A11中的胺基團的轉(zhuǎn)化可以通過以下方式進行：在L-抗壞血酸鹽和烷基-1，2-二胺(特別是反式-N，N′-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺)存在下在質(zhì)子溶劑如醇(特別是乙醇和水)中在升高的溫度(優(yōu)選地約70℃)與疊氮化物(特別是疊氮化鈉)和鹵化銅(I)(特別是碘化銅(I))反應。芳胺A11與羧酸(R1-CO2H)偶聯(lián)以提供式A12的酰胺可以在環(huán)境溫度在非質(zhì)子溶劑如EtOAc中利用T3P實現(xiàn)；或備選地，羧酸(R1-CO2H)可以通過以下方式活化：在氯化溶劑如二氯甲烷中在0℃使用試劑如草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez試劑，CAS-no.26189-59-3)，之后在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下在0℃至環(huán)境溫度與芳胺A11反應。除去式A12的化合物中的保護性叔丁氧基羰基以產(chǎn)生通式I化合物可以通過酸如三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷中在0℃至環(huán)境溫度的溫度實現(xiàn)。方案2：合成中間體B4式B2的甲烷亞磺酰氯可以如Youn，Joo-Hack；Herrmann，Rudolf在TetrahedronLetters1986，27(13)，1493-1494中所述通過在-30℃至35℃的溫度用硫酰氯和乙酸處理市售的式B1的二甲基二硫制備。粗的式B2的甲烷亞磺酰氯可以通過蒸餾純化或可以直接用于下個步驟以產(chǎn)生式B3的亞磺酰胺，這是通過在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在開始低至-78℃并且溫熱至0℃或23℃的溫度與過量的胺R2-NH2或胺R2-NH2與胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺的混合物的簡單反應實現(xiàn)的。式B4的磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式由式B3的亞磺酰胺制備：在惰性溶劑如乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷(優(yōu)選二氯甲烷)中，在開始低至-78℃并且溫熱至0℃的溫度與氯化劑如N-氯琥珀酰胺或次氯酸叔丁酯(優(yōu)選次氯酸叔丁酯)反應以產(chǎn)生中間體磺亞胺酰氯，之后在開始低至-78℃并且溫熱至0℃或23℃的溫度與過量的胺R4-NHDMB或胺R4-NHDMB與胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺的混合物反應。胺R4-NHDMB通常通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過胺R4-NH2與2，4-二甲氧基苯甲醛的還原胺化制備。方案3：合成化合物II溴衍生物A10向式II的芳基化的化合物的轉(zhuǎn)化可以通過以下方式實現(xiàn)：在堿如碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、乙酸鉀和鈀催化劑如四(三苯基膦)-鈀或2’-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯-氯化鈀(II)二降冰片基膦絡合物存在下、在升高的溫度、在微波爐中在80℃至120℃、在二烷/水或乙腈/水的溶劑混合物中使A10與硼酸或其相應的酯如頻哪醇酯反應。在這些條件下，熱裂開Boc-保護基以直接產(chǎn)生式II的化合物。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法獲得相應的與酸的藥用鹽，例如通過將式I化合物溶解在合適的溶劑如二烷或四氫呋喃中并加入合適量的相應的酸獲得。通?？梢酝ㄟ^過濾或通過色譜分離產(chǎn)物。用堿將式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽可以通過將這種化合物用這樣的堿處理而進行。形成這種鹽的一種可能方法是例如通過向該化合物在合適的溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n當量的堿鹽如M(OH)n，其中M＝金屬或銨陽離子，并且n＝氫氧根陰離子的數(shù)量，并且通過蒸發(fā)或冷凍干燥移除溶劑。特別的鹽是鹽酸鹽、甲酸鹽和三氟乙酸鹽。具體的是三氟乙酸鹽。在其制備未被描述在實施例中的情況下，可以根據(jù)類似方法或根據(jù)在此給出的方法制備式I化合物以及所有中間體產(chǎn)物。原材料是可商購的，本領(lǐng)域已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知方法或與其類似的方法制備。應理解，可以將本發(fā)明中通式I化合物在官能團處進行衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。藥理學測試式I化合物和它們的藥用鹽擁有有價值的藥理學特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物與BACE1活性的抑制有關(guān)。按照在下文中給出的測試研究該化合物。細胞Aβ-降低測定：可以使用Aβ40AlphaLISA測定。將HEK293APP細胞接種在96孔微量滴定板中的細胞培養(yǎng)基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/鏈霉素)中，至約80％會合并且將化合物以在1/3體積培養(yǎng)基中的3x濃度加入(保持終DMSO濃度為1％v/v)。在加濕培養(yǎng)箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收獲培養(yǎng)上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉樣蛋白β1-40(高特異性)試劑盒(Cat#AL275C)確定Aβ40濃度。在Perkin-ElmerWhiteOptiplate-384(Cat#6007290)中，將2ul培養(yǎng)上清與2μl10XAlphaLISA抗-hAβ受體珠+生物素化抗體抗-Aβ1-40Mix(50μg/mL/5nM)合并。室溫孵育1小時后，將16μl的1.25X鏈霉親和素(SA)供體珠制備物(25μg/mL)加入并且在暗處孵育30分鐘。然后使用EnVision-Alpha讀數(shù)器記錄在615nm處的光發(fā)射。將培養(yǎng)上清中Aβ40水平計算為最大信號(用1％DMSO而不用抑制劑處理的細胞)的百分比。使用ExcelXLfit軟件計算IC50值。表1：IC50值藥物組合物式I化合物和藥用鹽可以用作治療活性物質(zhì)，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以口服服用，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式。然而，也可以通過直腸實現(xiàn)給藥，例如，以栓劑的形式，或者經(jīng)腸胃外給藥，例如，以針劑的形式?？梢詫⑹絀化合物及其藥用鹽與制藥學惰性的、無機或有機的載體進行加工用于制備藥物制劑。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、包衣片劑、糖錠和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下經(jīng)常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有藥用助劑物質(zhì)如防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質(zhì)。含有式I化合物或其藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也可以通過本發(fā)明提供，與用于其制備的方法一樣，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥用鹽以及，如果需要，一種或多種其他有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥形式。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中必須根據(jù)個體需求而調(diào)節(jié)。在口服給藥的情形中，用于成人的劑量可以從約0.01mg/天變化至約1000mg/天的通式I化合物或相應量的其藥用鹽。該日劑量可以以單一劑量給藥或以分開的劑量給藥，并且此外，當需要時，也可以超過該上限。以下實施例說明本發(fā)明，但不對其進行限制，而是僅作為其示例。藥物制劑便利地含有約1-500mg，尤其是1-100mg的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物的實例為：實施例A以通常方式制造具有以下組成的片劑：表2：可能的片劑組成制造過程：1.將成分1、2、3和4混合，并用純水?；?。2.將顆粒在50℃下干燥。3.使顆粒通過合適的研磨設(shè)備。4.加入成分5并混合三分鐘；在合適的壓機上壓制。實施例B-1制備具有以下組成的膠囊：表3：可能的膠囊成分組成制造過程：1.將成分1、2和3在合適的混合機中混合30分鐘。2.加入成分4和5，并混合3分鐘。3.填充至合適的膠囊中。將式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合機中混合，并且之后在粉碎機中混合。將混合物送回混合機；將滑石加入其中并充分混合。將混合物通過機器填充至合適的膠囊中，例如硬明膠膠囊。實施例B-2制備具有以下組成的軟明膠膠囊：成分mg/膠囊式I化合物5黃蠟8氫化大豆油8部分氫化的植物油34大豆油110總計165表4：可能的軟明膠膠囊成分組成成分mg/膠囊明膠75甘油85％32Karion838(干物質(zhì))二氧化鈦0.4氧化鐵黃1.1總計116.5表5：可能的軟明膠膠囊組成制造過程將式I化合物溶解在其他成分的溫暖熔體中，并將混合物填充至適當大小的軟明膠膠囊中。根據(jù)一般程序處理所填充的軟明膠膠囊。實施例C制備以下組成的栓劑：成分mg/栓劑式I化合物15栓劑塊1285總計1300表6：可能的栓劑組成制造過程將栓劑塊在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。之后，將細粉化的式I化合物加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適大小的栓劑模具中，放置冷卻；之后將栓劑從模具移出并單獨地包裝在蠟紙或金屬箔中。實施例D制備以下組成的針劑：成分mg/針劑式I化合物3聚乙二醇400150乙酸適量至pH5.0針劑用水至1.0ml表7：可能的針劑組成制造過程將式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。將pH通過乙酸調(diào)節(jié)至5.0。通過加入余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將溶液過濾，使用適當過量裝入小瓶中并滅菌。實施例E制造以下組成的小藥囊：成分mg/小藥囊式I化合物50乳糖，細粉1015微晶纖維素(AVICELPH102)1400羧甲基纖維素鈉14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸鎂10香味添加劑1總計2500表8：可能的小藥囊組成制造過程將式I化合物與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。實驗部分為說明本發(fā)明提供以下實施例。它們不應被認為是作為本發(fā)明的范圍的限定，而僅作為其代表?？倓t縮寫：Boc＝叔丁氧基羰基，DMB＝3，3-二甲基-1-丁烯基，DCM＝二氯甲烷，EDC·HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，HCl＝氯化氫，HPLC＝高效液相色譜，LDA＝二異丙基氨基鋰，MS＝質(zhì)譜，THF＝四氫呋喃，T3P＝2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2，4，6-三氧化物。NMR：在BrukerAC-300頻譜儀上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶劑的殘余1H作為內(nèi)標記錄1HNMR譜。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或負離子噴霧(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能譜儀上用電子轟擊法(EI，70eV)測量質(zhì)譜(MS)。LC-MS(ESI，正或負離子)數(shù)據(jù)在配備有WatersAcquity、CTCPAL自動取樣器和WatersSQD單一四極質(zhì)譜儀的WatersUPLC-MSSystems上，使用ES離子化模式(正和/或負)記錄。在ZorbaxEclipsePlusC181，7μm2.1×30mm柱上，在50℃；A＝在水中的0.01％甲酸，B＝流動1的乙腈；梯度：0min3％B，0.2min3％B，2min97％B，1.7min97％B，2.0min97％B，實現(xiàn)分離。注射體積為2μL。MS(ESI，正或負離子)：FIA(流動注射分析)-MS在AppliedBiosystemAPI150質(zhì)譜儀上記錄。樣品引入利用CTCPAL自動取樣器和ShimadzuLC-10ADVPPump進行。在沒有柱的情況下，樣品以50μL/min的乙腈和10mM乙酸銨的混合物(1∶1)的流速被直接沖至質(zhì)譜儀的ESI源。注射體積為2μL。實施例的合成實施例1：(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺2，2，2-三氟乙酸鹽a)N-(2，2，2-三氟乙基)甲烷亞磺酰胺在-78℃向2，2，2-三氟乙胺(3.02g，2.41ml，30.4mmol，當量：3)在二乙醚(40ml)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(1.0g，10.1mmol，當量：1.00)(CAS676-85-7)在二乙醚(5ml)中的溶液。在完全加入后，形成白色沉淀。使反應混合物溫熱至0℃并且在該溫度攪拌2h。在室溫攪拌2h后，反應完成。將白色沉淀濾除并將所得的濾液在30℃蒸發(fā)從而產(chǎn)生N-(2，2，2-三氟乙基)甲烷亞磺酰胺，為無色液體(1.52g；93％)。MS：m/z＝162.0[M+H]+b)1-(2，4-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-[S-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-磺亞胺?；鵠甲胺警告：t-BuOCl是對光敏感的(在黑暗環(huán)境下操作)并且與橡膠反應劇烈，勿用橡膠隔膜！在-78℃向N-(2，2，2-三氟乙基)甲烷亞磺酰胺(1.5g，9.31mmol，當量：1.00)在無水四氫呋喃(THF)(50ml)中的攪拌的溶液快速加入次氯酸叔丁酯(1.06g，1.11ml，9.77mmol，當量：1.05)并將混合物在-78℃攪拌10min。在-78℃將在THF(10ml)中的1-(2，4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(2.02g，11.2mmol，當量：1.2)(CAS102503-23-1)逐滴加入至反應混合物，之后加入三乙胺(1.88g，2.59ml，18.6mmol，當量：2.0)并且在-78℃攪拌10min。用冰浴代替冷卻浴并將混合物在0℃攪拌1h，然后在22℃攪拌30min。加入飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)-水溶液并且在室溫攪拌10min。其后，小心地將混合物倒入1NHCl水溶液中，用乙酸乙酯稀釋，并將各個相分離。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，40g，25％至60％乙酸乙酯(EtOAc)，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為白色固體(2.56g；80.8％)。MS(ESI)：m/z＝341.2[M+H]+c)(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在22℃向根據(jù)Badiger，S.等的國際專利申請WO2012095469A1制備的1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(8.13g)在THF(59ml)中的溶液相繼加入(S)-(-)-叔丁基亞磺酰胺(3.26g)和乙醇鈦(IV)(11.2g)并將溶液在60℃攪拌6h。將混合物冷卻至22℃，用鹽水處理，將懸浮液攪拌10min并用硅藻土(dicalite)過濾。將各層分離，將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將剩余物通過急驟色譜(SiO2，正庚烷/EtOAc，5∶1)純化，從而提供標題化合物(7.5g，70％)，為黃色油狀物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。d)N-[(1R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2-[S-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)磺亞胺酰基]-1-甲基-乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺酰胺在-78℃向1-(2，4-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-[S-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-磺亞胺?；鵠甲胺(實施例1b)(7.97g，23.4mmol，當量：1.4)在THF(100ml)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(20.7ml，33.1mmol，當量：1.98)。將清的溶液在-78℃/-40℃攪拌2.5h(使反應混合物在1h后回到-40℃，在該溫度攪拌0.5h然后在-78℃攪拌余下的時間)。逐滴加入(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(實施例1c)(7.28g，16.7mmol，當量：1.00)在THF(50ml)中的溶液，使得溫度保持在-78℃至-73℃之間。將反應混合物在-78℃攪拌3h，然后在-78℃用飽和氯化銨(NH4Cl)-水溶液(80ml)和水(100ml)猝滅，之后用AcOEt(3x500ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)從而提供褐色油狀物。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，120g，10％至50％EtOAc，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色粘性油狀物(2.14g；17％)。MS(ESI)：m/z＝[M+H]+。1HNMR(300MHz，氯仿-d)0.77-1.05(m，15H)1.16-1.32(m，9H)1.92(s，3H)2.78(s，3H)3.22-3.71(m，2H)3.82(6H)3.92(d，J＝14.33Hz，1H)4.14(d，J＝14.13Hz，1H)4.24-4.29(d，1H)4.39-4.44(d，1H)5.81(s，1H)6.51(m，2H)6.45-6.51(m，2H)7.15-7.23(m，1H)7.30-7.44(m，1H)7.38(d，1H)。e)(2R)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-1-[S-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)磺亞胺?；鵠丙-2-胺在25℃向?qū)嵤├?d)(2.1g，2.71mmol，當量：1.00)在THF(20ml)中的攪拌的溶液加入HCl溶液(37％，在水中)(1.33g，1.11ml，13.5mmol，當量：5)并且攪拌2h。將粗混合物蒸發(fā)并將剩余物用AcOEt(250ml)/飽和NaHCO3-水溶液(100ml)萃取，將水層用EtOAc(3x100mL)反萃取。將有機層合并，用飽和NaCl水溶液(1x100mL)洗滌，用硫酸鎂(MgSO4)干燥并在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為無色粘性油狀物(1.75g；96％)。MS(ESI)：m/z＝673.2[M+H]+。f)(2R)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-1-[S-(甲基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)磺亞胺?；鵠丙-2-胺在25℃向?qū)嵤├?e)(1.75g，2.61mmol，當量：1.00)在二氯甲烷(10ml)中的攪拌的溶液加入TFA(14.9g，10.0ml，130mmol，當量：50)。將混合物攪拌1h。在加入三氟乙酸(TFA)并攪拌約15min后，形成亮粉色溶液。將反應混合物用冰冷的10％-Na2CO3-水溶液(80ml)調(diào)節(jié)至pH＝8-9，用二氯甲烷(250ml)萃取，將水層用二氯甲烷(3x100mL)反萃取。將有機層合并，用鹽水(1x100mL)洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮從而產(chǎn)生淡黃色蠟狀固體(1.4g；100％)。MS(ESI)：m/z＝523.1[M+H]+。g)N-[[(1R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-1-甲基-2-[S-(甲基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)磺亞胺?；鵠乙基]硫代氨基甲?；鵠苯甲酰胺在10mL圓底燒瓶中，將(2R)-2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-甲基-N′-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-1-磺酰亞胺酰胺(實施例1f)，0.205g，393μmol，當量：1.00)與THF(2.4ml)合并從而提供淡黃色稀懸浮液。加入異硫氰酸苯甲酰酯(70.6mg，58.1μl，432μmol，當量：1.1)并將深黃色懸浮液在室溫攪拌1.5h。將反應混合物用甲醇(MeOH)(1ml)稀釋并將形成的沉淀濾除，將所得的濾液蒸發(fā)。隨后將粗材料通過急驟色譜(硅膠，12g，0％至40％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(214mg；79％)。MS(ESI)：m/z＝682.3[M+H]+。h)N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺和N-[(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺在室溫向N-((2R)-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-1-(N-甲基-N′-(2，2，2-三氟乙基)磺酰胺亞胺?；?丙-2-基硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(實施例1g)，0.210g，307μmol，當量：1.00)在乙腈(2.9ml)中的溶液加入N-1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(EDC)(71.4mg，81.4μl，460μmol，當量：1.5)并且在80℃攪拌1.5h。將淡黃色溶液蒸發(fā)。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，12g，0％至40％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體，其是非對映體混合物(80mg；40％；N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺和102mg；51％N-[(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺)。MS(ESI)：m/z＝652.2[M+H]+。i)N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺在室溫向N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺(實施例1h)，0.08g，123μmol，當量：1.00)在無水THF(0.8ml)和DMF(0.8ml)中的溶液加入乙酸(14.8mg，14.1μl，246μmol，當量：2)和氟化鉀(14.3mg，246μmol，當量：2)并將形成的白色懸浮液在室溫攪拌1h。將反應混合物蒸發(fā)，將剩余物用AcOEt(20ml)/飽和NaHCO3-水溶液(5ml)萃取。將水層用EtOAc(3x15ml)反萃取。將有機層合并，用飽和NaCl(1x5ml)洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為白色固體(0.06g；91％)。MS(ESI)：m/z＝538.1[M+H]+。j)N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯1)在室溫向N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺(實施例1i)，0.060g，112μmol，當量：1.00)在THF(800μl)中的攪拌的溶液加入三乙胺(24.9mg，34.3μl，246μmol，當量：2.2)和4-(二甲基氨基)-吡啶基(DMAP)(2.73mg，22.4μmol，當量：0.2)，之后加入Boc2O(53.7mg，246μmol，當量：2.2)。將反應混合物攪拌3h。將深黃色粗反應混合物蒸發(fā)至干燥。將剩余物溶解在甲醇(500μl)并在室溫加入氨(7N，在MeOH中)(799μl，5.59mmol，當量：50)。將形成的淡褐色溶液攪拌15min。將反應混合物蒸發(fā)隨后通過急驟色譜(硅膠，4g，0％至30％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(0.043g；72％)。MS(ESI)：m/z＝534.1[M+H]+。k)(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺2，2，2-三氟乙酸鹽在室溫向N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(實施例1j)；0.002g，3.76μmol，當量：1.00)在二氯甲烷(60μL)中的攪拌的溶液加入TFA(85.7mg，57.9μL，751μmol，當量：200)并且攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為無定形無色固體(2.18mg；106％)。MS(ESI)：m/z＝434.1[M+H]+。實施例2：(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于實施例1i-k)中所述的方法，由N-[(1S，5R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺(實施例1h)制備實施例2，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(3.32mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝434.1[M+H]+。實施例3：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟-2-吡啶基]-5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽N-[(1R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯在10ml圓底燒瓶中，將實施例1k)(0.075g，141μmol，當量：1.00)與二烷(350μl)和水(100μl)合并從而提供無色溶液。在25℃向該溶液加入疊氮化鈉(73.3mg，1.13mmol，當量：8)、碘化銅(I)(10.7mg，56.4μmol，當量：0.4)、抗壞血酸鈉(11.2mg，56.4μmol，當量：0.4)，之后加入反式-N，N’-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(12.0mg，13.3μL，84.5μmol，當量：0.6)。將深綠色反應混合物加熱至70℃并且攪拌45min。將反應混合物用飽和NaHCO3-水溶液猝滅并用AcOEt(2ml)萃取3次。將有機層合并并用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，4g，5％至40％EtOAc，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(51mg；77％)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]+。a)N-[(1R，5R)-5-[6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(1.33mg，8.2μmol，當量：1.2)在二氯甲烷(100μl)中的懸浮液加入1-氯-N，N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.14mg，1.13μl，8.54μmol，當量：1.25)并將形成的無色懸浮液在0℃攪拌20min。在0℃將N-[(1R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.2mg，6.83μmol，當量：1.00)在二氯甲烷(146μl)中的溶液加入至以上反應混合物并將所得的黃色溶液在室溫攪拌60min。將反應混合物在真空中濃縮。將剩余物通過急驟色譜(4g硅膠，等度洗脫40％AcOEt，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(3.8mg；91％)。MS(ESI)：m/z＝613.2[M+H]+。b)N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟-2-吡啶基]-5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟-乙酸鹽在室溫向N-[(1R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.8mg，6.2μmol，當量：1.00)在二氯甲烷(70μl)中的攪拌的溶液加入TFA(106mg，71.7μl，930μmol，當量：150)并且攪拌30min。將反應混合物在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(4.05mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝513.2[M+H]+。實施例4：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟-2-吡啶基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-氰基吡啶甲酸開始制備實施例4，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(11.8mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝499.2[M+H]+。實施例5：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-氟-2-甲基吡啶甲酸開始制備實施例5，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(16.6mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝506.3[M+H]+。實施例6：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酸開始制備實施例6，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡褐色無定形固體(16.6mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]+。實施例7：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丁-2-炔氧基吡嗪-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸類似于對于實施例3所述的方法，由5-丁-2-炔氧基吡嗪-2-甲酸開始制備實施例7，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡褐色無定形固體(11.9mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝543.2[M+H]+。實施例8：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-甲氧基吡嗪-2-甲酸開始制備實施例8，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡褐色無定形固體(13.1mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝505.2[M+H]+。實施例9：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸開始制備實施例9，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡褐色無定形固體(3.92mg；95％)。MS(ESI)：m/z＝572.1[M+H]+。實施例10：N-[6-[(1R，5R)-3-氨基-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-丙-2-炔氧基吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽類似于對于實施例3所述的方法，由5-丙-2-炔氧基吡啶-2-甲酸開始制備實施例10，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡褐色無定形固體(31mg；100％)。MS(ESI)：m/z＝528.2[M+H]+。實施例11：(1R，5R)-5-[3-氟-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺在微波管中，將N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(實施例1j)(30mg，56.4μmol，當量：1.00)與乙腈(340μl)和水(340μl)合并從而提供無色溶液。向其加入乙酸鉀(16.6mg，169μmol，當量：3.00)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(13.1mg，67.6μmol，當量：1.2)從而提供懸浮液，然后最后在氮氣氛下加入四(三苯基膦)鈀(0)(6.51mg，5.64μmol，當量：0.1)。將微波(MW)管密封并在微波中在140℃加熱20min。將反應混合物通過制備型HPLC純化從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(5.14mg；22％)。MS(ESI)：m/z＝420.2[M+H]+。實施例12：(1R，5R)-5-[6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟吡啶-2-基]-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺在微波管中，將N-[(1R，5R)-5-(6-溴-3-氟-2-吡啶基)-2，5-二甲基-1-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基亞氨基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(實施例1j)(30mg，56.4μmol，當量：1.00)與二烷(340μl)和水(340μl)合并從而提供無色溶液。向其加入磷酸三鉀(35.9mg，169μmol，當量：3)和5-氯噻吩-2-基硼酸(11.0mg，67.6μmol，當量：1.2)從而提供懸浮液，然后最后在氮氣氛下加入2’-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯-氯化鈀(II)二降冰片基膦絡合物(3.16mg，5.64μmol，當量：0.1)。將MW管密封并在微波中在120℃加熱300min。將粗反應混合物通過制備型HPLC純化從而產(chǎn)生標題化合物，為淡黃色固體(8.39mg；32％)。MS(ESI)：m/z＝570.1[M+H]+。實施例13：N-[6-[3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸a)N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(N，S-二甲基磺亞胺?；?-2，2，2-三氟-乙胺在0℃在黑暗條件下，向甲磺酸甲酰胺(CAS18649-17-7)(2.4g，25.806mmol)在THF(30ml)中的攪拌的溶液逐滴加入tBuOCl(4.3ml，38.71mmol)并在相同溫度將反應混合物攪拌2h。向該混合物分別加入(2，4-二甲氧基-芐基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(CAS1016734-11-4)(8.3g，33.548mmol)和Cs2CO3(18.2g，51.613mmol)并且在25℃將溶液攪拌16h。將反應用水猝滅并用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)從而獲得粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜使用0-25％EtOAc-己烷作為洗脫溶劑進行純化從而獲得N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(N，S-二甲基磺亞胺?；?-2，2，2-三氟-乙胺，為無色液體(2g，22.8％)。m/z＝341.2[M+H]+。b)N-[2-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基吡啶-2-基)-1-[S-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]-N-甲基磺亞胺?；鵠丙-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺；非對映體混合物在-78℃向N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)甲烷磺酰亞胺酰胺(2.08g，6.11mmol，當量：1.4)在THF(24ml)中的溶液逐滴加入正丁基鋰(1.6N，在己烷中)(5.4ml，8.64mmol，當量：1.98)。將清的溶液在-78℃/-40℃攪拌2.5h(使反應混合物在1h后回到-40℃，在該溫度攪拌0.5h然后在-78℃攪拌余下的時間)。逐滴加入(S，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.9g，4.36mmol，當量：1)在THF(10ml)中的溶液(使得溫度保持在-78℃至-73℃之間)。將反應混合物在-78℃攪拌3h，然后在-78℃用20ml飽和NH4Cl-水溶液和30ml水猝滅，之后用AcOEt(3x150ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)從而提供褐色油狀物。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，80g，10％至50％EtOAc，在庚烷中)純化兩次，從而產(chǎn)生標題化合物實體A(68mg；2％)和標題化合物實體B(236mg；7％)。m/z＝777.199[M+H]+。實體A：1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm0.82-1.01(m，17H)0.83-0.84(m，1H)1.31-1.33(m，1H)1.35(s，9H)1.85(s，3H)2.47(s，3H)3.80(s，1H)3.82(s，3H)3.83(s，3H)4.44(s，2H)6.45-6.48(m，2H)6.45-6.48(m，1H)6.46-6.51(m，2H)7.22(d，J＝8.07Hz，1H)7.30(d，J＝2.62Hz，1H)7.36(s，1H)實體B：1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm0.83-0.97(m，15H)0.84-0.98(m，15H)1.18-1.30(m，11H)1.23-1.23(m，1H)1.23-1.23(m，1H)1.23-1.24(m，2H)2.52-2.58(m，3H)3.11(d，J＝13.72Hz，1H)3.65-3.76(m，1H)3.78-3.83(m，6H)3.86-3.98(m，1H)4.35-4.43(m，1H)4.45-4.57(m，1H)6.44-6.49(m，2H)6.56-6.57(m，1H)6.58(s，1H)7.22(d，J＝8.07Hz，1H)7.33(d，J＝2.62Hz，1H)c)2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N′-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-1-磺酰亞胺酰胺在室溫向2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-((S)-1，1-二甲基乙基亞磺酰亞胺)-N′-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-1-磺酰亞胺酰胺(0.1g，129μmol，當量：1)在THF(0.5ml)中的攪拌的溶液加入HCl(37％，在水中)(63.5mg，52.9μl，644μmol，當量：5)并且攪拌1h。將粗混合物蒸發(fā)并將剩余物用10mlAcOEt/3ml飽和NaHCO3-水溶液萃取，將水層用EtOAc(3x10mL)反萃取。將有機層合并，用飽和NaCl水溶液(1x3mL)洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為淡黃色膠狀物(88mg粗)。m/z＝523.2[M+H]+。d)N-[[2-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基吡啶-2-基)-1-[N-甲基-S-(2，2，2-三氟乙基氨基)磺亞胺?；鵠丙-2-基]硫代氨基甲?；鵠苯甲酰胺在10ml燒瓶中，將2-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-N′-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-1-磺酰亞胺酰胺(0.067g，128μmol，當量：1)與THF(800μl)合并從而提供淡黃色溶液。加入異硫氰酸苯甲酰酯(23.1mg，19μl，141μmol，當量：1.1)并將黃色溶液在25℃攪拌1.5h。將反應混合物蒸發(fā)。隨后將粗材料通過急驟色譜(硅膠，4g，10％至40％EtOAc，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡黃色無定形固體(44mg；50％)。m/z＝684.3[M+H]+。e)N-[(1R)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺和N-[(1S)-5-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，24-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺(非對映體混合物)在室溫向N-[[2-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基吡啶-2-基)-1-[N-甲基-S-(2，2，2-三氟乙基氨基)磺亞胺酰基]丙-2-基]硫代氨基甲?；鵠苯甲酰胺在乙腈(0.7ml)中的溶液加入N-1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(14.3mg，16.3μl，92μmol，當量：1.5)并將混合物在80℃攪拌1.5h。將淡黃色溶液蒸發(fā)。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，4g，0％至40％EtOAc，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(22mg；55％和10mg；25％)。m/z＝653.4[M+H]+。f)N-[5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]苯甲酰胺在25℃向N-(5-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-3-基)苯甲酰胺(0.180g，277μmol，當量：1)在無水THF(1.8ml)和DMF(1.8ml)中的溶液加入乙酸(33.2mg，31.6μl，553μmol，當量：2)和氟化鉀(32.1mg，553μmol，當量：2)并將形成的白色懸浮液在25℃攪拌1h。將反應混合物蒸發(fā)，將剩余物用7mlAcOEt/3ml飽和NaHCO3-水溶液萃取。將水層用EtOAc(3x5ml)反萃取。將有機層合并，用飽和NaCl(1x5ml)洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為白色固體(72mg；49％)。m/z＝538.2[M+H]+。g)N-[5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯在25℃向N-(5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-3-基)苯甲酰胺(0.085g，158μmol，當量：1)在THF(1.0ml)中的攪拌的溶液加入三乙胺(35.3mg，48.6μl，349μmol，當量：2.2)和DMAP(19.4mg，158μmol，當量：1)，之后加入二碳酸二叔丁酯(76.1mg，349μmol，當量：2.2)。將反應混合物攪拌6h。將額外的二碳酸二叔丁酯(34.6mg，158μmol，當量：1)、DMAP(3.87mg，31.7μmol，當量：0.2)、三乙胺(16mg，22.1μl，158μmol，當量：1)加入至反應混合物并且攪拌另外1h。將深黃色粗反應混合物蒸發(fā)至干燥。將剩余物溶解在MeOH(1.0ml)中并在25℃加入氨(7N，在MeOH中)(1.13ml，7.92mmol，當量：50)。將形成的褐色溶液攪拌25min。將反應混合物蒸發(fā)，隨后通過急驟色譜(硅膠，4g，0％至30％EtOAc，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無色泡沫狀物(42mg；50％)。m/z＝534.2[M+H]+。h)N-[5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯在10mL圓底燒瓶中，將(5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.045g，84.5μmol，當量：1)與二烷(225μl)和水(90μl)合并從而提供無色溶液。在25℃向該溶液加入疊氮化鈉(44mg，676μmol，當量：8)、碘化銅(I)(6.44mg，33.8μmol，當量：0.4)、抗壞血酸鈉(6.7mg，33.8μmol，當量：0.4)，之后加入反式-N，N-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(12mg，13.3μl，84.5μmol，當量：1)。將深綠色反應混合物加熱至70℃并且攪拌70min。將反應混合物用飽和NaHCO3-水溶液猝滅并用AcOEt萃取3次。將有機層合并并用飽和NaCl-水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將粗材料通過急驟色譜(硅膠，4g，5％至40％EtOAc，在庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為無定形固體(15mg；38％)。m/z＝469.3[M+H]+。i)N-[5-[6-[(5-氰基-3-甲基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(7.89mg，48.7μmol，當量：1.2)在二氯甲烷(0.6ml)中的懸浮液加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(Ghosez試劑)(6.77mg，6.71μl，50.7μmol，當量：1.25)并將形成的無色溶液在0℃攪拌15min。在0℃將(5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.019g，40.6μmol，當量：1)在二氯甲烷(800μl)中的溶液加入至以上反應混合物并使所得的黃色溶液回到室溫并且攪拌60min。將反應混合物在真空中濃縮。將剩余物通過急驟色譜(硅膠，4g，等度洗脫40％AcOEt，在正庚烷中)純化，從而產(chǎn)生標題化合物，為白色固體(8.8mg；35％)。m/z＝513.3[M+H-Boc]+。j)N-[6-[3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸在25℃向(5-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.8mg，14.4μmol，當量：1)在二氯甲烷(110μL)中的攪拌的溶液加入TFA(164mg，111μL，1.44mmol，當量：100)并且攪拌30min。將反應混合物在真空中濃縮從而產(chǎn)生標題化合物，為無色無定形固體(8.43mg；94％)。m/z＝513.3[M+H-TFA]+。實施例14：(5R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-3-胺；2，2，2-三氟乙酸類似于對于實施例13a)-13g)和13j)所述的方法，由(R，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺開始制備實施例14，從而產(chǎn)生標題化合物，為淡黃色無定形固體。m/z＝434.1[M+H-TFA]+。實施例15：N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸([1差向異構(gòu)體][實體B])類似于對于實施例13a)-13j)所述的方法，由(R，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺開始制備標題化合物。m/z＝434.1[M+H-TFA]+。實施例16：N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸([1差向異構(gòu)體][實體C])類似于對于實施例13a)-13j)所述的方法，由(R，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺開始制備標題化合物。m/z＝434.1[M+H-TFA]+。實施例17：N-(6-((5R)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基亞氨基)-1-氧-2-(2，2，2-三氟乙基)-5，6-二氫-2H-1，2，4-噻二嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺([1差向異構(gòu)體][實體C])類似于對于實施例13a)-13j)所述的方法，由(R，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺開始制備標題化合物。m/z＝533.1/531.2[M+H]+。Cl-同位素。實施例18：N-[6-[(5R)-3-氨基-5-甲基-1-甲基亞氨基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6H-1，2，4-噻二嗪-5-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；2，2，2-三氟乙酸([1差向異構(gòu)體][實體C])類似于對于實施例13a)-13j)所述的方法，由(R，Z)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺開始制備標題化合物。m/z＝506.2[M+H-TFA]+。當前第1頁1 2 3