喹喔啉化合物及其用途的制作方法

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煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT；也稱為內(nèi)脂素及前B細(xì)胞群落增強(qiáng)因子1(PBEF))為催化煙酰胺(NaM)與5-磷酸核糖-1-焦磷酸的縮合以產(chǎn)生煙酰胺單核苷酸的酶。此為細(xì)胞使用來(lái)制造煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的一個(gè)生物合成路徑中的第一及限速步驟。NAD+為涉及細(xì)胞代謝及內(nèi)穩(wěn)定的多種酶的重要輔因子。

抑制NAMPT導(dǎo)致NAD+的細(xì)胞濃度降低(Beauparlant等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26Abstract nr A82；及Roulson等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26Abstract nr A81)。與正常細(xì)胞相比癌細(xì)胞具有NAD+的較高基底轉(zhuǎn)換且還展示較高能量需求。NAMPT的小分子抑制劑已顯示致使細(xì)胞內(nèi)NAD+水平耗乏且最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡(Hansen,C M等人.Anticancer Res.20,42111-4220,2000)以及在異種移植模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)(Olese,U.H.等人.Mol Cancer Ther.9,1609-1617,2010)。

本發(fā)明化合物抑制NAMPT的活性且因此可適用于治療癌癥。在NAMPT抑制已與癌癥聯(lián)系的情況下，其中本發(fā)明化合物可具有治療效益的疾病包括(但不限于)結(jié)腸直腸癌(Van Beijnum,J.R.等人Int.J.Cancer 101,118-127,2002)且NAMPT參與血管生成(Kim,S.R.等人.Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150-156,2007)、多發(fā)性骨髓瘤(Chauhan,D.等人,Blood,2012,120,3519-3529)、乳癌(Lord,C.J.EMBO Mol.Med.2012,4,1087-1096)、白血病(Thakur,B.K.等人.Int.J.Cancer 2013,132,766-774)、非小細(xì)胞肺(NSCL)癌(Okumura,S.J.Thorac.Oncol.2012,7,49-56)、胃癌(Bi,T.Q.等人.Oncol.Rep.2011,26,1251-1257)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Travelli,C.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,829-840)、膀胱癌(Yang,H.J.Exp.Biol.Med.2010,235,869-876)、乳腺癌(Muruganandham,M.等人.Clin.Cancer Res.2005,11,3503-3513)、肝癌(Hasmann,M.Cancer Res.2003,63,7436-7442)、腎癌(Drevs,J.Anticancer Res.2003,23,4853-4858)、子宮頸腺癌(Pittelli,M.等人.J.Biol.Chem.2010,285,34106-34114)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Pitelli,N.等人)、淋巴瘤(Le,A.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,2037-2042)、胰臟癌(Le,A.等人)、卵巢癌(Olesen,U.H.等人.Mol.Cancer Ther.2010,9,1609-1617)、黑素瘤(Maldi,E.等人.Pigm.Cell Melanoma Res.2013,26,144-146)、前列腺癌(Zerp,S.F.等人.Radiother.and Oncol.10,2014,110,348)。

其中作為NAMPT抑制劑本發(fā)明化合物可具有治療效益的其他情況包括炎性病狀，諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、敗血癥、狼瘡、脊髓損傷及感染(Galli,M.等人Cancer Res.70,8-11,2010)。舉例而言，NAMPT為T(mén)淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞中的主要酶。選擇性抑制NAMPT引起淋巴細(xì)胞中NAD+耗乏，阻斷伴隨自體免疫疾病進(jìn)展的擴(kuò)大，而表達(dá)其他NAD+產(chǎn)生路徑的細(xì)胞類(lèi)型可未受傷害。小分子NAMPT抑制劑(FK866)已顯示選擇性阻斷活化T細(xì)胞的增殖且誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的細(xì)胞凋亡且在關(guān)節(jié)炎(膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎)的動(dòng)物模型中有效(Busso,N.等人.Plos One 3,e2267,2008)。FK866，一種小分子NAMPT抑制劑，改善實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓炎(EAE)，T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫病癥之模式的表現(xiàn)。(Bruzzone,S等人.Plos One 4,e7897,2009)。NAMPT活性增加人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，引起MMP-2及MMP-9活化，表明NAMPT抑制劑在防止肥胖及2型糖尿病的發(fā)炎介導(dǎo)的并發(fā)癥中的作用(Adya,R.等人Diabetes Care,31,758-760,2)。

清楚地，提供擁有良好治療特性，尤其用于治療癌癥、炎性病狀及T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的新穎NAMPT抑制劑將為有利的。

1.本發(fā)明化合物的一般描述

本發(fā)明提供為NAMPT的抑制劑且因此適用于治療癌癥、炎性病狀及T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的化合物。本發(fā)明涉及以下：

實(shí)施方案[1]：一種式I化合物：

(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R^A及R^B各自獨(dú)立地選自

及XR¹R²R³，其限制條件為R^A及R^B中之一者為且另一者為XR¹R²R³；

X選自CN、鹵素、C、O、S及N，其限制條件為(1)當(dāng)X為N時(shí)，則R¹、R²及R³中之一者不存在，(2)當(dāng)X為鹵素或CN時(shí)，則R¹、R²及R³不存在，且(3)當(dāng)X為O或S時(shí)，則R¹、R²及R³中之兩者不存在；

R¹、R²及R³各自獨(dú)立地選自氫；OR²⁰；N(R²⁰)₂；C_1-6脂族基，其中所述C_1-6脂族基的1或2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S、S(O)、S(O)₂或N(R¹⁹)置換；(CH₂)_s-6-10員芳基；(CH₂)_t-3-10員環(huán)脂族基；具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-10員雜環(huán)及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-10員雜芳基，其中所述C_1-6脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代；

或其中R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的原子X(jué)在X為C或N時(shí)一起形成選自以下的環(huán)：具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-10員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，

或其中R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的原子X(jué)在X為N時(shí)一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，

或其中R¹、R²及R³與其結(jié)合的原子X(jué)在X為C時(shí)一起形成選自以下的環(huán)：具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基，及6-10員芳基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代；

為選自以下的環(huán)：具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和及芳族單環(huán)，及具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的8-10員飽和、部分不飽和及芳族雙環(huán)；

R^a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₁-R⁸；

或其中兩個(gè)R^a與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^p取代；

R^p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂、OH、鹵素、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

Z₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自直接鍵、C_1-3亞烷基鏈、O、N(R¹⁶)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR¹⁶、N(R¹⁶)C(O)、N(R¹⁶)CO₂、S(O)₂NR¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂、OC(O)N(R¹⁶)、N(R¹⁶)C(O)NR¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂N(R¹⁶)及OC(O)，其中所述亞烷基鏈任選地經(jīng)一或多個(gè)R^h取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、鹵素、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₂-R⁶；

或其中兩個(gè)R^b與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)，及具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^c取代；

R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OR¹²、(CH₂)_v-C(O)R⁹及(CH₂)_w-NR¹⁰C(O)R¹¹；

Z₂在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自直接鍵、C_1-3亞烷基鏈、O、N(R¹⁷)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR¹⁷、N(R¹⁷)C(O)、N(R¹⁷)CO₂、S(O)₂NR¹⁷、N(R¹⁷)S(O)₂、OC(O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(O)NR¹⁷、N(R¹⁷)S(O)₂N(R¹⁷)及OC(O)，其中所述亞烷基鏈任選地經(jīng)一或多個(gè)Rⁱ取代；

Rⁱ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

或其中兩個(gè)R^k與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)，及具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的7-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^m取代；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

Z₃在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自直接鍵、C_1-3亞烷基鏈、O、N(R²⁴)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR²⁴、N(R²⁴)C(O)、N(R²⁴)CO₂、S(O)₂NR²⁴、N(R²⁴)S(O)₂、OC(O)N(R²⁴)、N(R²⁴)C(O)NR²⁴、N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁴)及OC(O)，其中所述亞烷基鏈任選地經(jīng)一或多個(gè)Rⁿ取代；

Rⁿ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

J選自直接鍵；直鏈或支鏈C_1-6脂族基，其中J的1或2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S或N(R¹³)置換且進(jìn)一步其中所述C_1-6脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^j取代；

R^j在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氟、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

或其中兩個(gè)R^j與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的3-6員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

或其中R中之一者及R^j與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的3-6員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

R在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基，其中所述C_1-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

R⁴選自氫及C_1-6脂族基；

或其中R及R⁴或R^j及R⁴中之一者與其結(jié)合的原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

R^e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基及(CH₂)_x-[具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)]，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^h取代；

或其中兩個(gè)R^e與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)之環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^h取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F及C_1-6脂族基；

R⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、鹵素、OR⁷、N(R¹⁹)₂、C_1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)及3-10員環(huán)脂族基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)及環(huán)脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^c取代；

R⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、鹵素、OR⁵、N(R²¹)₂、C_1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環(huán)脂族基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述芳基、環(huán)脂族基、雜芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^g取代；

R^g在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

R⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁵)₂及C_1-6脂族基；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁴)₂及C_1-6脂族基；

R¹²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹³在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²³在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、鹵素、OR³¹、N(R³²)₂、C_1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)及3-10員環(huán)脂族基，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)及環(huán)脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^m取代；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R³³在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

T為氫或(CH₂)_z-具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其限制條件為T(mén)僅在R及R⁴或R⁴及R^j與其結(jié)合的原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)時(shí)為氫；

R^d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、N(R³³)₂及C_1-6脂族基

或其中兩個(gè)R^d連同其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)；

R^q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2-3脂族基)及C_2-3脂族基，其中所述C_2-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

n為0、1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；x為0、1、2或3；及z為0、1、2或3；

其限制條件為：

a)當(dāng)R^A及R^B相同且選自任選經(jīng)取代的苯基、未經(jīng)取代的2-呋喃基、未經(jīng)取代的3-呋喃基、未經(jīng)取代的3-噻吩基、2-吡啶基及未經(jīng)取代的2-噻吩基；

o為0；

R及R⁴為氫；及

J為直接鍵或未經(jīng)取代的C₁脂族基時(shí)，則

T不為

及

b)該化合物不為：

實(shí)施方案[2]：一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

R^A及R^B各自獨(dú)立地選自

及XR¹R²R³，其限制條件為R^A及R^B中之一者為且另一者為XR¹R²R³；

R¹、R²及R³各自獨(dú)立地選自氫；N(R²⁰)₂；C_1-6脂族基，其中所述C_1-6脂族基的1或2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S、S(O)、S(O)₂或N(R¹⁹)置換；(CH₂)_s-6-10員芳基；(CH₂)_t-3-10員環(huán)脂族基；具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-10員雜環(huán)及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-10員雜芳基，其中所述C_1-6脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代；

R^a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₁-R⁸；

R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₂-R⁶；

R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OR¹²、(CH₂)_v-C(O)R⁹及(CH₂)_w-NR¹⁰C(O)R¹¹；

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

R在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基，其中所述C_1-3脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)F取代；

R⁴選自氫及C_1-6脂族基；

或其中兩個(gè)R^e與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)的環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^h取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F及C_1-6脂族基；

R⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁵)₂及C_1-6脂族基；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁴)₂及C_1-6脂族基；

R¹²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹³在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R^d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素及C_1-6脂族基

或其中兩個(gè)R^d連同其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)；

n為0、1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；x為0、1、2或3；及z為0、1、2或3；其限制條件為來(lái)自實(shí)施方案[1]的a)及b)。

實(shí)施方案[3]：一種式II化合物：

(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、X、J、R、R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^q、n、o及如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[4]：一種式III化合物：

(III)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、X、J、R、R¹、R²、R³、R⁴、R^a、Rq、n、o及如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[5]：如實(shí)施方案[1]至[4]中任一者的化合物，其中J選自直接鍵、C₁脂族基及C₂脂族基且J不經(jīng)一或多個(gè)R^j取代。

實(shí)施方案[6]：一種式IV、V、VI或VII的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、X、R、R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^q、n、o及如本文中關(guān)于式I所定義且R^j1、R^j2、R^j3及R^j4各自獨(dú)立地選自氫、氟、OH、O(C_1-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_1-3脂族基；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中的任何兩者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的3-6員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中之任一者及R中之一者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的3-6員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；及

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中之任一者及R中之一者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)的環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

且x為0、1、2或3。

具體實(shí)施方式

2.化合物及定義：

本發(fā)明化合物包括以上一般描述，且由本文中所披露的類(lèi)別、子類(lèi)及種類(lèi)進(jìn)一步說(shuō)明的化合物。應(yīng)了解，本文中對(duì)于各變量所描述的優(yōu)選子集可用于任何結(jié)構(gòu)子集。如本文中所用，除非另外指示，否則以下定義將適用。

如本文中所描述，本發(fā)明化合物可任選地經(jīng)一或多個(gè)諸如以上一般說(shuō)明或如由本發(fā)明的特定類(lèi)別、子類(lèi)及種類(lèi)例示的取代基取代。應(yīng)了解短語(yǔ)“任選地經(jīng)取代”可與短語(yǔ)“經(jīng)取代或未經(jīng)取代”互換使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”無(wú)論之前有或無(wú)術(shù)語(yǔ)“任選地”均意謂指定部分的氫基經(jīng)指定取代基的基團(tuán)置換，其限制條件為取代產(chǎn)生穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物。術(shù)語(yǔ)“可取代”當(dāng)參考指定原子使用時(shí)意謂連接至該原子的為氫基，該氫原子可經(jīng)適合取代基的基團(tuán)置換。除非另外指示，否則“任選經(jīng)取代的”基團(tuán)可在該基團(tuán)之各可取代位置處具有取代基，且當(dāng)任何既定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可經(jīng)一個(gè)以上選自指定群組的取代基取代時(shí)，每一位置處的取代基可相同或不同。由本發(fā)明預(yù)想的取代基的組合優(yōu)選為使得形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些取代基組合。

穩(wěn)定化合物或化學(xué)上可行的化合物為當(dāng)保持在約-80℃至約+40℃的溫度，在不存在水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下持續(xù)至少一周化學(xué)結(jié)構(gòu)不實(shí)質(zhì)性改變的化合物，或維持其完整性足夠長(zhǎng)時(shí)間以便適用于治療性或預(yù)防性給予給予患者的化合物。

如本文中所用，短語(yǔ)“一或多個(gè)取代基”是指取代基數(shù)目，其等于一至基于可用結(jié)合位點(diǎn)之?dāng)?shù)目可能的最大取代基數(shù)目，其限制條件為滿足上述穩(wěn)定性及化學(xué)可行性條件。

如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地選擇”意謂在單一化合物中可針對(duì)給定變量的多種情況選擇相同或不同值。

如本文中所用，“具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)，或具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環(huán)”包括環(huán)脂族、雜環(huán)、芳基及雜芳基環(huán)。

如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“芳族”包括如下文及本文中一般描述的芳基及雜芳基。

如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“脂族”或“脂族基”意謂任選經(jīng)取代的直鏈或支鏈C_1-12烴，或環(huán)狀C_1-12烴，其完全飽和或含有一或多個(gè)不飽和單元，但不為芳族(在本文中也稱作“碳環(huán)”、“環(huán)脂族基”、“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”)。舉例而言，適合脂族基包括任選經(jīng)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。除非另外規(guī)定，否則在各種實(shí)施方案中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個(gè)碳原子。

單獨(dú)或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代的直鏈或支鏈烴基。

單獨(dú)或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代的直鏈或支鏈烴基。

單獨(dú)或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)三鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代的直鏈或支鏈烴基。

單獨(dú)或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂族基(cycloaliphatic)”、“碳環(huán)(carbocycle)”、“碳環(huán)基(carbocyclyl)”、“碳環(huán)(carbocyclo)”或“碳環(huán)(carbocyclic)”是指具有3至約14個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的飽和或部分不飽和環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)脂族基為具有3-8或3-6個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的單環(huán)烴。環(huán)脂族基包括(但不限于)任選經(jīng)取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基或環(huán)辛二烯基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)脂族基(cycloaliphatic)”、“碳環(huán)(carbocycle)”、“碳環(huán)基(carbocyclyl)”、“碳環(huán)(carbocyclo)”或“碳環(huán)(carbocyclic)”還包括具有6-12、6-10或6-8個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的橋連或稠合雙環(huán)，其中雙環(huán)系統(tǒng)中的任何個(gè)別環(huán)均具有3-8個(gè)環(huán)碳原子。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3至10個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的飽和環(huán)系統(tǒng)。例示性單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且具有3至10個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。例示性單環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己烯基及環(huán)庚烯基。

術(shù)語(yǔ)“鹵脂族基”、“鹵烷基”、“鹵烯基”及“鹵烷氧基”是指視具體情況經(jīng)一或多個(gè)鹵素原子取代的脂族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”意謂F、Cl、Br或I。術(shù)語(yǔ)“氟脂族基”是指其中鹵素為氟的鹵脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基的實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。

術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如N取代的吡咯烷基中))。

單獨(dú)或作為較大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”及“芳-(ar-)”是指包含一至三個(gè)芳環(huán)的任選經(jīng)取代的C_6-14芳族烴部分。在一個(gè)方面中，芳基為C_6-10芳基。芳基包括(但不限于)任選經(jīng)取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“芳基”及“芳-”還包括其中芳基環(huán)與一或多個(gè)環(huán)脂族環(huán)稠合以形成任選經(jīng)取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(諸如四氫萘基、茚基或茚滿基環(huán))的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基(aryl)”可與術(shù)語(yǔ)“芳基(aryl group)”、“芳基環(huán)”及“芳環(huán)”互換使用。

“芳烷基”或“芳基烷基”包含與烷基共價(jià)連接的芳基，其任一者獨(dú)立地任選經(jīng)取代。在一個(gè)方面中，芳烷基為C_6-10芳基C_1-6烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基及萘甲基。

單獨(dú)或作為較大部分(例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”及“雜芳-(heteroar-)”是指具有5至14個(gè)環(huán)原子，例如具有5、6、9或10個(gè)環(huán)原子；在環(huán)狀陣列中共用6、10或14個(gè)π電子；且除碳原子外具有1至5個(gè)雜原子的基團(tuán)。雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，在一個(gè)方面中為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，在另一方面中為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及堿性氮原子之任何季銨化形式。舉例而言，雜芳基的氮原子可為堿性氮原子且還可任選地經(jīng)氧化為對(duì)應(yīng)N-氧化物。當(dāng)雜芳基經(jīng)羥基取代時(shí)，其還包括其對(duì)應(yīng)互變異構(gòu)體。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”及“雜芳-”還包括其中雜芳環(huán)與一或多個(gè)芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)稠合的基團(tuán)。雜芳基的非限制性實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、二氮雜萘基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。術(shù)語(yǔ)“雜芳基(heteroaryl)”可與術(shù)語(yǔ)“雜芳基環(huán)(heteroaryl ring)”、“雜芳基(heteroaryl group)”或“雜芳族基(heteroaromatic)”互換使用，任何所述術(shù)語(yǔ)均包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基及雜芳基部分獨(dú)立地任選地經(jīng)取代。

如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl)”、“雜環(huán)基(heterocyclic radical)”及“雜環(huán)(heterocyclic ring)”可互換使用且是指穩(wěn)定的3至8員單環(huán)或7-10員雙環(huán)雜環(huán)部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外具有一或多個(gè)，優(yōu)選一至四個(gè)如上文所定義的雜原子。當(dāng)參考雜環(huán)的環(huán)原子使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“氮”包括經(jīng)取代的氮原子。舉例而言，在具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如N取代的吡咯烷基中)。

雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接至其側(cè)基，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，且任何環(huán)原子可任選地經(jīng)取代。此類(lèi)飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)戊基、二氮雜基、氧氮雜基、硫氮雜基、嗎啉基及硫代嗎啉基。雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，在一個(gè)方面中為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，在另一方面中為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基及雜環(huán)基部分獨(dú)立地任選地經(jīng)取代。另外，雜環(huán)還包括其中雜環(huán)與一或多個(gè)芳基環(huán)稠合的基團(tuán)。

如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”是指在環(huán)原子之間包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”意欲涵蓋具有多個(gè)不飽和位點(diǎn)的環(huán)，但不意欲包括如本文中所定義的芳族(例如芳基或雜芳基)部分。

術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)烷基?！皝喭榛湣睘榫蹃喖谆?(CH₂)_n-，其中n為正整數(shù)，在一個(gè)方面中為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。任選經(jīng)取代的亞烷基鏈為其中一或多個(gè)亞甲基氫原子任選地經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂族基所描述的取代基且還包括本文中在說(shuō)明書(shū)中所描述的取代基。應(yīng)了解，亞烷基的兩個(gè)取代基可一起形成環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)取代基可一起形成3-7員環(huán)。取代基可在同一或不同原子上。

亞烷基鏈還可任選地間雜有官能團(tuán)。當(dāng)內(nèi)部亞甲基單元間雜有一個(gè)官能團(tuán)時(shí)，亞烷基鏈“間雜有”該官能團(tuán)。本文中適合“間雜官能團(tuán)(interrupting functional group)”的實(shí)例描述于本說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中。

出于清楚的目的，本文中所描述的所有二價(jià)基團(tuán)(包括例如上述亞烷基鏈連接基團(tuán))均意欲自左向右閱讀，出現(xiàn)變量的式或結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)地自左向右閱讀。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基等)可含有一或多個(gè)取代基，且因此可“任選地經(jīng)取代”。除上文及本文中所定義的取代基以外，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適合取代基還包括且一般選自-鹵基、-NO₂、-CN、-R⁺、-C(R⁺)＝C(R⁺)₂、-C≡C-R⁺、-OR⁺、-SR^o、-S(O)R^o、-SO₂R^o、-SO₃R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R⁺、-NR⁺C(S)R⁺、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺C(S)N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-R^o、-NR⁺CO₂R⁺、-NR⁺SO₂R^o、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-O-C(O)R⁺、-O-CO₂R⁺、-OC(O)N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-C(S)R^o、-CO₂R⁺、-C(O)-C(O)R⁺、-C(O)N(R⁺)₂、-C(S)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)-OR⁺、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R⁺、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR⁺、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)-OR⁺、-C(R^o)＝N-OR⁺、-P(O)(R⁺)₂、-P(O)(OR⁺)₂、-O-P(O)-OR⁺及-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂，其中R⁺獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基，或兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R⁺與其插入原子一起形成任選經(jīng)取代的5-7員芳基、雜芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)基環(huán)。各R^o為任選經(jīng)取代的脂族基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基。

脂族基或雜脂族基，或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)可含有一或多個(gè)取代基，且因此可為“任選經(jīng)取代的”。除非上文及本文中另外定義，否則脂族基或雜脂族基或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)的飽和碳上的適合取代基選自上文關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列的取代基且另外包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^o＝N-NHSO₂R^o或＝N-R*，其中R^o如上文所定義且各R*獨(dú)立地選自氫或任選經(jīng)取代的C_1-6脂族基。

除上文及本文中所定義的取代基以外，非芳族雜環(huán)的氮上的任選地存在的取代基還包括且一般選自-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-C(O)OR⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-S(O)₂R⁺、-S(O)₂N(R⁺)₂、-C(S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-N(R⁺)S(O)₂R⁺；其中各R⁺如上文所定義。雜芳基或非芳族雜環(huán)的環(huán)氮原子還可氧化以形成對(duì)應(yīng)N-羥基或N-氧化物化合物。具有氧化環(huán)氮原子的此類(lèi)雜芳基的非限制性實(shí)例為N-氧化吡啶基。

如上文詳述，在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)獨(dú)立R⁺(或本文中在說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中類(lèi)似定義的任何其他變量)與其插入原子一起形成選自以下的單環(huán)或雙環(huán)：3-13員環(huán)脂族基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12員雜環(huán)基、6-10員芳基或具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。

在兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R⁺(或本文中在說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中類(lèi)似定義的任何其他變量)與其插入原子一起時(shí)形成的例示性環(huán)包括(但不限于)以下：a)兩個(gè)獨(dú)立R⁺(或本文中在說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中類(lèi)似定義的任何其他變量)，其結(jié)合至同一原子且與該原子一起形成環(huán)，例如N(R⁺)₂，其中兩個(gè)R⁺與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R⁺(或本文中在說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中類(lèi)似定義的任何其他變量)，其結(jié)合至不同原子且與那些原子兩者一起形成環(huán)，例如其中苯基經(jīng)兩個(gè)OR⁺取代

此兩個(gè)R⁺與其結(jié)合的氧原子一起形成稠合6員含氧環(huán)：

應(yīng)了解，當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的R⁺(或本文中在說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中類(lèi)似定義的任何其他變量)與其插入原子一起時(shí)可形成多種其他環(huán)(例如螺環(huán)及橋聯(lián)環(huán))，且上文詳述的實(shí)例不意欲具有限制性。

除非另外說(shuō)明，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)還意謂包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如，對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及幾何(或構(gòu)象))形式，例如各不對(duì)稱中心的R及S構(gòu)型、(Z)及(E)雙鍵異構(gòu)體及(Z)及(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及幾何(或構(gòu)象)混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說(shuō)明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，除非另外說(shuō)明，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)還包括僅在一或多個(gè)同位素富集原子的存在方面不同的化合物。舉例而言，具有氫經(jīng)氘或氚置換或碳經(jīng)¹³C或¹⁴C富集碳置換的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類(lèi)化合物適用作(作為非限制性實(shí)例)生物學(xué)分析中的分析工具或探針。

應(yīng)理解當(dāng)所披露的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明包涵不含對(duì)應(yīng)光學(xué)異構(gòu)體的化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體、化合物的外消旋混合物及相對(duì)于其對(duì)應(yīng)光學(xué)異構(gòu)體在一種對(duì)映異構(gòu)體中富集的混合物。當(dāng)混合物的一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于其光學(xué)異構(gòu)體富集時(shí)，該混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的對(duì)映異構(gòu)過(guò)量。

本發(fā)明的對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法解析，例如通過(guò)形成可例如通過(guò)結(jié)晶分離的非對(duì)映異構(gòu)鹽；形成可例如通過(guò)結(jié)晶、氣液相色譜或液相色譜分離的非對(duì)映異構(gòu)衍生物或復(fù)合物；一種對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶促酯化；或在手性環(huán)境中，例如在結(jié)合有手性配位體或在手性溶劑存在下的手性支撐物(例如二氧化硅)上進(jìn)行的氣液相色譜或液相色譜。當(dāng)通過(guò)上述一種分離程序?qū)⑺鑼?duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實(shí)體時(shí)，需要另一步驟來(lái)釋放所需對(duì)映異構(gòu)形式?；蛘?，可通過(guò)使用光學(xué)活性試劑、底物、催化劑或溶劑進(jìn)行不對(duì)稱合成，或通過(guò)不對(duì)稱轉(zhuǎn)變將一種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種對(duì)映異構(gòu)體來(lái)合成特定對(duì)映異構(gòu)體。

當(dāng)所披露的化合物具有至少兩個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明涵蓋不含其他非對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體、不含其他非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的混合物、其中一種非對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于其他非對(duì)映異構(gòu)體富集的非對(duì)映體混合物及其中一種非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)相對(duì)于其他非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)富集的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的混合物。當(dāng)混合物的一種非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)相對(duì)于其他非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)富集時(shí)，該混合物中所述或所參考的非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)相對(duì)于該化合物的其他非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)富集例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的摩爾過(guò)量。

非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如色譜或結(jié)晶)來(lái)分離，且各對(duì)內(nèi)的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體可如上文所描述來(lái)分離。本文實(shí)例提供色譜分離制備本文中所披露的化合物中所用的前體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的特定程序。

3.例示性化合物的描述：

實(shí)施方案[7]：如實(shí)施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³選自

其中

Q選自CH₂、O、S及N(R¹⁹)；

W、W¹及W²各自獨(dú)立地選自CH₂、CHR^b、CR^bR^b、O、S及N(R²²)；

W³選自CH、CR^b及N；

R²²獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

q為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且

X、R¹、R¹⁹及R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[8]：如實(shí)施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³選自：

其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[9]：如實(shí)施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³選自：

其中

q為0、1、2、3、4、5、6、7或8；

Z_2A選自CH₂、CHRⁱ、CRⁱRⁱ、O、S及N(R¹⁷)；

Rⁱ選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

W選自CH₂、CHR^b、CR^bR^b、O、S及N(R²²)；

W³選自CH、CR^b及N；

R²²獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

且X、R⁶及R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[10]：式IX化合物：

(IX)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、J、X、R、R⁴、R^a、R^e、R^b、o、n及如本文中關(guān)于式I所定義，且

W選自CH₂、CHR^b、CR^bR^b、O、S及N(R²²)；

q為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且

R²²獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

實(shí)施方案[11]：一種式X、XI、XII或XIII的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、R、R^a、R^q、R⁴、n、o及

如本文中關(guān)于式I所定義，且其中

R^1A及R^2A各自獨(dú)立地選自氫；N(R²⁰)₂；C_1-6脂族基，其中所述C_1-6脂族基的1或2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S或N(R¹⁹)置換；(CH₂)_s-6-10員芳基；(CH₂)_t-3-10員環(huán)脂族基；具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-10員雜環(huán)及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-10員雜芳基，其中所述C_1-6脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代；

或其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-10員環(huán)脂族基，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，

或其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，

R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₂-R⁶；

R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OR¹²、(CH₂)_v-C(O)R⁹及(CH₂)_w-NR¹⁰C(O)R¹¹；

Rⁱ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

或其中兩個(gè)R^k與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)，及具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^m取代；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

Rⁿ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁵)₂及C_1-6脂族基；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁴)₂及C_1-6脂族基；

R¹²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且

R^j1、R^j2、R^j3及R^j4各自獨(dú)立地選自氫、氟、OH、O(C_1-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_1-3脂族基；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中的任一者及R中之一者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的3-6員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中的任一者及R⁴中之一者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

且x為0、1、2或3。

實(shí)施方案[12]：一種式X、XI、XII或XIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、R、R^a、R^q、R⁴、n、o及如本文中關(guān)于式I所定義，且其中

R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₂-R⁶；

R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OR¹²、(CH₂)_v-C(O)R⁹及(CH₂)_w-NR¹⁰C(O)R¹¹；

Rⁱ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

Rⁿ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁵)₂及C_1-6脂族基；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R¹⁴)₂及C_1-6脂族基；

R¹²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且

R^j1、R^j2、R^j3及R^j4各自獨(dú)立地選自氫、氟、OH、O(C_1-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_1-3脂族基；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

且x為0、1、2或3。

實(shí)施方案[13]：一種式XIV、XV、XVI或XVII的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、R、R⁴、R^q、o、R^a、n及如本文中關(guān)于式I所定義，且其中

R^1A選自氫；C_1-6脂族基，其中所述C_1-6脂族基的1或2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S或N(R¹⁹)置換；(CH₂)_s-6-10員芳基；(CH₂)_t-3-10員環(huán)脂族基；具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-10員雜環(huán)及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-10員雜芳基，其中所述C_1-6脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代；

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

Rⁿ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且

R^j1、R^j2、R^j3及R^j4各自獨(dú)立地選自氫、氟、OH、O(C_1-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_1-3脂族基；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中的任一者及R⁴中之一者與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代；且

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

且x為0、1、2或3。

實(shí)施方案[14]：一種式XVIII、XIX、XX或XXI的化合物：

其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、R、R⁴、R^q、o、R^a、n及如本文中關(guān)于式I所定義，且其中

R^k在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基及Z₃-R²³；

R^m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、CF₃、鹵素、OR²⁵、(CH₂)_q-C(O)R²⁶及(CH₂)_r-NR²⁷C(O)R²⁸；

Rⁿ在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CFH₂、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R¹⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

R²⁴在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1-6脂族基；

R²⁷在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R²⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自O(shè)H、OC_1-6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1-6脂族基；

R²⁹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R³¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CHCF₂、CH₂F、C_1-6脂族基及6-10員芳基；

R³²在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-3脂族基；

p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；

R^j1、R^j2、R^j3及R^j4各自獨(dú)立地選自氫、氟、OH、O(C_1-3脂族基)、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)₂及C_1-3脂族基；

或其中R^j1、R^j2、R^j3及R^j4中的任一者及R⁴與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^e取代，且

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1-6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1-6脂族基；

R¹⁸在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

且x為0、1、2或3。

實(shí)施方案[15]：如實(shí)施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-10員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[16]：如實(shí)施方案[1]至[6]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代的6員環(huán)己烯環(huán)，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[17]：如實(shí)施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中

選自6或10員芳基及具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-6員雜芳基，其中所述芳基及雜芳基任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5。

實(shí)施方案[18]：如實(shí)施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中

選自6員芳基及具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-6員雜芳基，其中所述芳基及雜芳基任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5。

實(shí)施方案[19]：如實(shí)施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中

為選自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚及苯并咪唑，其中所述任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5。

實(shí)施方案[20]：如實(shí)施方案[1]至[16]中任一者的化合物，其中

為選自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯、苯并噻吩及苯并咪唑，其中所述任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5。

實(shí)施方案[21]：如實(shí)施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n為0。

實(shí)施方案[22]：如實(shí)施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n為1或2。

實(shí)施方案[23]：如實(shí)施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n為1。

實(shí)施方案[24]：如實(shí)施方案[1]至[20]中任一者的化合物，其中n為2。

實(shí)施方案[25]：一種式XXII、XXIII、XXIV或XXV的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T、J、R、X、R¹、R²、R³、R⁴、R^q及o如本文中關(guān)于式I所定義且其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4、R^a5、R^a6、R^a7及R^a8各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6脂族基及Z₁-R⁸；

或其中兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5或兩個(gè)相鄰R^a6、R^a7及R^a8與其結(jié)合的原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-6員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^p取代；

R^p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)、OH、鹵素、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R¹⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、鹵素、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R^g在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F及C_1-6脂族基，且

R²¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基。

實(shí)施方案[26]：一種式XXIIA、XXIIIA、XXIVA的化合物：

R^p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、NH₂、NH(C_1-3脂族基)、N(C_1-3脂族基)、OH、鹵素、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R¹⁶在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基；

R^h在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、鹵素、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R^g在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CN、CF₃、CF₂H、CH₂F、鹵素、OH、O(C_1-3脂族基)及C_1-3脂族基；

R⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、CF₃、CF₂H、CH₂F及C_1-6脂族基，且

R²¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫及C_1-6脂族基。

實(shí)施方案[27]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J選自直接鍵、C₁脂族基及C₂脂族基且J不經(jīng)一或多個(gè)R^j取代。

實(shí)施方案[28]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為直接鍵。

實(shí)施方案[29]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為C₁脂族基。

實(shí)施方案[30]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為C₂脂族基。

實(shí)施方案[31]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為直鏈C_1-6脂族基，其中J的1-2個(gè)亞甲基單元任選地且獨(dú)立地經(jīng)O、S或N(R¹³)置換。

實(shí)施方案[32]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為直鏈C_1-6脂族基，其中J的1-2個(gè)亞甲基單元經(jīng)O置換。

實(shí)施方案[33]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為直鏈C_1-6脂族基且兩個(gè)R^j與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成選自3-4員環(huán)脂族環(huán)的環(huán)。

實(shí)施方案[34]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者的化合物，其中J為直鏈C₂脂族基，其中J的1個(gè)亞甲基單元經(jīng)O置換。

實(shí)施方案[35]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³為NR^1AR^2A且R^1A及R^2A如本文中關(guān)于式X、XI、XII或XIII所定義。

實(shí)施方案[36]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³為NR^1AR^2A且R^1A及R^2A各自獨(dú)立地選自C_1-6脂族基。

實(shí)施方案[37]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[36]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A各為甲基。

實(shí)施方案[38]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR¹R²R₃為OR^1A且R^1A如本文中關(guān)于式XIV、XV、XVI或XVII所定義。

實(shí)施方案[39]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[34]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³為SR^1A且R^1A如本文中關(guān)于式XVIII、XIX、XX或XXI所定義。

實(shí)施方案[40]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[39]中任一者的化合物，其中R^1A選自C_1-6脂族基、(CH₂)_s-6-10員芳基、(CH₂)_t-3-10員環(huán)脂族基、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-10員雜環(huán)及具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-10員雜芳基，其中所述脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代。

實(shí)施方案[41]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R^1A選自C_1-6脂族基、6-10員芳基及3-10員環(huán)脂族基。

實(shí)施方案[42]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R^1A選自C_1-4脂族基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)、(CH₂)_s-6員芳基(例如苯基、CH₂苯基、(CH₂CH₂)苯基)、(CH₂)_t-3-6員環(huán)脂族基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(CH₂)環(huán)己基、(CH₂)環(huán)丁基、(CH₂)環(huán)戊基、(CH₂)環(huán)丙基)、具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_u-4-6員雜環(huán)(例如氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、(CH₂)氧雜環(huán)丁烷基、(CH₂)四氫吡喃基、(CH₂)哌啶基、(CH₂)吡咯烷基)及具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的(CH₂)_p-5-6員雜芳基(例如(CH₂)吡唑基、(CH₂)噻吩基、(CH₂)噻唑基、(CH₂)呋喃基、(CH₂)咪唑基、(CH₂)異噁唑基、(CH₂)吡啶基、(CH₂CH₂)吡唑基、(CH₂CH₂)吡啶基、(CH₂CH₂)異噁唑基、(CH₂CH₂CH₂)呋喃基)，其中所述脂族基、芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)及雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代；s為0、1或2；t為0或1；u為0或1；p為1、2或3。

實(shí)施方案[43]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R^1A選自甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及環(huán)己基。

實(shí)施方案[44]：如實(shí)施方案[1]至[6]或[17]至[40]中任一者的化合物，其中R^1A選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、(CH₂)環(huán)己基、(CH₂)環(huán)丁基、(CH₂)環(huán)戊基、(CH₂)環(huán)丙基、(CH₂)苯基、(CH₂CH₂)苯基、(CH₂)氧雜環(huán)丁烷基、(CH₂)四氫吡喃基、(CH₂)哌啶基、(CH₂)吡咯烷基、(CH₂)吡唑基、(CH₂)噻吩基、(CH₂)噻唑基、(CH₂)呋喃基、(CH₂)咪唑基、(CH₂)異噁唑基、(CH₂)吡啶基、(CH₂CH₂)吡唑基、(CH₂CH₂)吡啶基、(CH₂CH₂)異噁唑基、(CH₂CH₂CH₂)呋喃基，其中所述R^1A任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代。

實(shí)施方案[45]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5為氫。

實(shí)施方案[46]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5中之一者不為氫。

實(shí)施方案[47]：如實(shí)施方案[25]至[44]或[46]中任一者的化合物，其中R^a3不為氫。

實(shí)施方案[48]：如實(shí)施方案[25]至[44]或[46]中任一者的化合物，其中R^a2不為氫。

實(shí)施方案[49]：如實(shí)施方案[47]的化合物，其中其余R^a1、R^a2、R^a4及R^a5為氫。

實(shí)施方案[50]：如實(shí)施方案[48]的化合物，其中其余R^a1、R^a3、R^a4及R^a5為氫。

實(shí)施方案[51]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2或R^a4中之一者不為氫。

實(shí)施方案[52]：如實(shí)施方案[51]的化合物，其中其余R^a1、R^a2(或R^a4)、R^a3及R^a5為氫。

實(shí)施方案[53]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2及R^a4不為氫。

實(shí)施方案[54]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1及R^a2不為氫。

實(shí)施方案[55]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1及R^a3不為氫。

實(shí)施方案[56]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2及R^a3不為氫。

實(shí)施方案[57]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1及R^a4不為氫。

實(shí)施方案[58]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a3及R^a4不為氫。

實(shí)施方案[59]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2、R^a3及R^a4不為氫。

實(shí)施方案[60]：如實(shí)施方案[53]至[59]中任一者的化合物，其中其余R^a1、R^a2、R^a4、R^a3及R^a5為氫。

實(shí)施方案[61]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2、R^a3、R^a4及R^a5中之一者不為氫。

實(shí)施方案[62]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a3、R^a4及R^a5中之一者不為氫。

實(shí)施方案[63]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a4及R^a5中之一者不為氫。

實(shí)施方案[64]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2、R^a3、R^a4及R^a5中之兩者不為氫。

實(shí)施方案[65]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a3、R^a4及R^a5中之兩者不為氫。

實(shí)施方案[66]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a4及R^a5中之兩者不為氫。

實(shí)施方案[67]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜環(huán)的環(huán)，且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[68]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN、N(R²¹)₂、S(O)₂N(R²¹)₂、CF₃、S(C_1-3脂族基)、SCF₃及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)的環(huán)且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[69]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN及C(O)NH₂。

實(shí)施方案[70]：如實(shí)施方案[25]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN、NH₂、OCH₂CH₃、SCF₃、CH₃、CH₂CH₃及C(O)NH₂。

實(shí)施方案[71]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN、N(R²¹)₂、S(O)₂N(R²¹)₂、CF₃、S(C_1-3脂族基)、SCF₃及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)的環(huán)，且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[72]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a2、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN、NH₂、OCH₂CH₃、SCF₃、CH₃、CH₂CH₃及C(O)NH₂。

實(shí)施方案[73]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN、N(R²¹)₂、S(O)₂N(R²¹)₂、CF₃、S(C_1-3脂族基)、SCF₃及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)的環(huán)，且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[74]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a3、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN、NH₂、OCH₂CH₃、SCF₃、CH₃、CH₂CH₃及C(O)NH₂。

實(shí)施方案[75]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN、N(R²¹)₂、S(O)₂N(R²¹)₂、CF₃、S(C_1-3脂族基)、SCF₃及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)的環(huán)，且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[76]：如實(shí)施方案[26]至[44]中任一者的化合物，其中R^a1、R^a2、R^a4及R^a5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN、NH₂、OCH₂CH₃、SCF₃、CH₃、CH₂CH₃及C(O)NH₂。

實(shí)施方案[77]：如實(shí)施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中R^a6、R^a7及R^a8均為氫。

實(shí)施方案[78]：如實(shí)施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中R^a6、R^a7及R^a8中之一者不為氫。

實(shí)施方案[79]：如實(shí)施方案[78]的化合物，其中其余R^a6、R^a7及R^a8為氫。

實(shí)施方案[80]：如實(shí)施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中R^a6、R^a7及R^a8各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C_1-3脂族基)、C_1-3脂族基、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R¹⁶)C(O)O(C_1-6脂族基)、(C_1-3亞烷基鏈)-N(R²¹)₂、OCF₃、N(R¹⁶)C(O)(C_1-6脂族基)、N(R¹⁶)S(O)₂(C_1-6脂族基)、CN及C(O)N(R²¹)₂，或兩個(gè)相鄰R^a6、R^a7及R^a8與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜環(huán)的環(huán)且R¹⁶及R²¹如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[81]：如實(shí)施方案[25]或[27]至[44]中任一者的化合物，其中R^a6、R^a7及R^a8各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OCH₃、OCF₃、CH₂NHC(O)O^tBu、CH₂NH₂、NHC(O)CH₃、CN及C(O)NH₂，或兩個(gè)相鄰R^a1、R^a2、R^a3、R^a4及R^a5與其結(jié)合的原子一起形成選自具有1個(gè)氧原子的5員雜環(huán)的環(huán)。

實(shí)施方案[82]：如實(shí)施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T為具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[83]：如實(shí)施方案[1]至[82]中任一者的化合物，其中T為具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮及硫的雜原子的5-9員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[84]：如實(shí)施方案[1]至[83]中任一者的化合物，其中T為具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮及硫的雜原子的5-6員雜芳基且所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[85]：如實(shí)施方案[1]至[84]中任一者的化合物，其中T為具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮及硫的雜原子的5員雜芳基且所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[86]：如實(shí)施方案[1]至[85]中任一者的化合物，其中T為具有兩個(gè)氮雜原子的5員雜芳基且所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[87]：如實(shí)施方案[1]至[84]中任一者的化合物，其中T為具有一個(gè)氮雜原子的6員雜芳基且所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[88]：如實(shí)施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T選自

其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[89]：如實(shí)施方案[1]至[81]中任一者的化合物，其中T選自

其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[90]：如實(shí)施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中R^d為氫、NH₂或CH₃。

實(shí)施方案[91]：如實(shí)施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中R^d為氫。

實(shí)施方案[92]：如實(shí)施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中R^d為NH₂。

實(shí)施方案[93]：如實(shí)施方案[1]至[89]中任一者的化合物，其中R^d為CH₃。

實(shí)施方案[94]：如實(shí)施方案[1]至[5]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[93]中任一者的化合物，其中J為直接鍵。

實(shí)施方案[95]：如實(shí)施方案[94]的化合物，其中T為具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的8-10員雙環(huán)雜芳基，其中所述雙環(huán)雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代；或具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-6員單環(huán)雜芳基，其中所述單環(huán)雜芳基經(jīng)兩個(gè)R^d取代，兩個(gè)R^d與其結(jié)合的一或多個(gè)原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)。

實(shí)施方案[96]：如實(shí)施方案[95]的化合物，其中T為具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的8-10員雙環(huán)雜芳基，其中所述雙環(huán)雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[97]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A中之一者為氫。

實(shí)施方案[98]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A為C_1-6脂族基，其中所述脂族基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代。

實(shí)施方案[99]：如實(shí)施方案[98]的化合物，其中所述C_1-6脂族基選自甲基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基及環(huán)己基。

實(shí)施方案[100]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A選自氮雜螺庚烷及四氫吡喃。

實(shí)施方案[101]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-7員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[102]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)：哌啶、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、咪唑烷酮、哌嗪、哌嗪酮、氮雜環(huán)庚烷、氧雜-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷及硫代嗎啉二氧化物，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[103]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所描述。

實(shí)施方案[104]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)且R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[105]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的6員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[106]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的6員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[107]：如實(shí)施方案[105]或[106]的化合物，其中由R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成的雜環(huán)未經(jīng)取代(q＝0)。

實(shí)施方案[108]：如實(shí)施方案[105]或[106]的化合物，其中由R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成的雜環(huán)經(jīng)一個(gè)R^b取代(q＝1)。

實(shí)施方案[109]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-9員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代，其中R^b如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[110]：如實(shí)施方案[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中R^1A及R^2A與其結(jié)合的氮原子一起形成選自三唑、咪唑、吡唑、吡咯并吡啶及吲唑的雜芳基。

實(shí)施方案[111]：如實(shí)施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、S(O)₂R⁶、N(R¹⁷)COR⁶、N(R¹⁷)S(CO)₂R⁶、CH₂N(R¹⁷)C(O)R⁶、CH₂CH₂C(O)OR⁶、C_1-6脂族基、C(O)R⁶、CN、S(O)₂R⁶、C(O)N(R¹⁷)、OR⁷、苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮、吡咯烷酮、哌啶、嗎啉、咪唑烷酮、哌嗪及吡咯烷。

實(shí)施方案[112]：如實(shí)施方案[111]的化合物，其中R⁷為C_1-6脂族基或氫。

實(shí)施方案[113]：如實(shí)施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自

其任選地經(jīng)一或多個(gè)R^c取代，其中R^c如本文中關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[114]：如實(shí)施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CH₂NHC(O)O^tBu、NHC(O)O^tBu、NHC(O)CH₃、NHSO₂CH₃、F、Cl、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、S(O)₂CH₃、S(O)₂NH₂、CN、C(O)CH₃、C(O)O^tBu、C(O)NH₂、CH₂CH₂C(O)OEt及CH₃。

實(shí)施方案[115]：如實(shí)施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者的化合物，其中R^b經(jīng)一個(gè)R^c取代。

實(shí)施方案[116]：如實(shí)施方案[115]的化合物，其中R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6脂族基、C(O)OR⁹及NR¹⁰C(O)OR¹¹。

實(shí)施方案[117]：如實(shí)施方案[116]的化合物，其中R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CH₃、C(O)O叔丁基及NHC(O)O叔丁基。

實(shí)施方案[118]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³均為氫。

實(shí)施方案[119]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成選自4-10員雜環(huán)及3-10員環(huán)脂族基的環(huán)，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代且其余R¹、R²及R³為氫或CH₃。

實(shí)施方案[120]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的環(huán)：具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，及3-10員環(huán)脂族基，其中所述環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代；R^b如本文中關(guān)于式I所定義且其余R¹、R²及R³為氫。

實(shí)施方案[121]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，且其余R¹、R²及R³為氫。

實(shí)施方案[122]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中的任何兩者與其結(jié)合的碳原子一起形成3-10員環(huán)脂族基，且其余R¹、R²及R³為氫。

實(shí)施方案[123]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中XR¹R²R³選自：

實(shí)施方案[124]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且與其結(jié)合的碳原子一起形成具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-10員雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^b取代且選自吡啶、噻唑、苯并咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、嘧啶及咪唑并吡啶。

實(shí)施方案[125]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為C且R¹、R²及R³中之一者為具有1-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)R^k取代。

實(shí)施方案[126]：式XXXVI化合物：

(XXXVI)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R^b、R⁴、y及R如關(guān)于式I所定義；

為其選自具有0-1個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-6員芳族單環(huán)，其中所述任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5；

J選自直接鍵、C₁脂族基及C₂脂族基；

T選自具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的5-6員單環(huán)雜芳基及具有2-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的9員雙環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如本文中關(guān)于式I所定義；

實(shí)施方案[127]：如實(shí)施方案[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82]至[126]中任一者的化合物，其中為其選自苯基、噻吩、吡咯及吡啶，其中所述任選地經(jīng)R^a取代，其中R^a如本文中關(guān)于式I所定義且n＝0、1、2、3、4或5。

實(shí)施方案[128]：如實(shí)施方案[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82]至[126]中任一者的化合物，其中選自

實(shí)施方案[129]：如實(shí)施方案[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]、[101]至[106]或[126]至[128]中任一者的化合物，其中R^b為鹵素且y為1。

實(shí)施方案[130]：如實(shí)施方案[1]至[81]或[90]至[130]中任一者的化合物，其中T選自咪唑、三唑、吡唑、吡啶、苯并咪唑及咪唑并吡啶，其中T任選地經(jīng)一或多個(gè)R^d取代，其中R^d如式I中所定義。

實(shí)施方案[131]：如實(shí)施方案[1]至[81]或[90]至[130]中任一者的化合物，其中T選自

其中R^d如關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[132]：如實(shí)施方案[1]至[81]或[90]至[131]中任一者的化合物，其中T選自

其中R^d如關(guān)于式I所定義。

實(shí)施方案[133]：如實(shí)施方案[1]至[4]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[132]中任一者的化合物，其中

選自

實(shí)施方案[134]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為鹵素且R¹、R²及R³不存在。

實(shí)施方案[135]：如實(shí)施方案[134]的化合物，其中X為氯。

實(shí)施方案[136]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為O且R¹、R²及R³中之一者為(CH₂)_s-6-10員芳基，s為0、1、2或3且其余R¹、R²及R³不存在。

實(shí)施方案[137]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為O且R¹、R²及R³中之一者為6-10員芳基且其余R¹、R²及R³不存在。

實(shí)施方案[138]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為O且R¹、R²及R³中之一者為C_1-6脂族基。

實(shí)施方案[139]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為O且R¹、R²及R³中之一者為3-10員環(huán)脂族基。

實(shí)施方案[140]：如實(shí)施方案[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者的化合物，其中X為O且R¹、R²及R³中之一者為具有1-5個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的4-10員雜環(huán)。

4.用途、調(diào)配及給藥

如上文所論述，本發(fā)明提供用作酶NAMPT的抑制劑的化合物。本發(fā)明化合物的NAMPT抑制可使用本領(lǐng)域中已知的多種方法測(cè)量。舉例而言，本發(fā)明化合物抑制NAMPT酶活性的能力可使用均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)分析使用hNAMPT蛋白及抗6His-Tb在用本發(fā)明化合物(或?qū)φ?，例如DMSO)及BodiPY配體處理的緩沖液中測(cè)量。TR-FRET信號(hào)可使用高通量微板讀取器(例如Pherastar)測(cè)量?？稍?20nm進(jìn)行激發(fā)?？上鄬?duì)于對(duì)照處理樣品計(jì)算在本發(fā)明化合物的單一濃度的抑制百分比值?？舍槍?duì)各本發(fā)明化合物產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線且擬合曲線以產(chǎn)生IC₅₀值。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以<100nM的IC₅₀值抑制NAMPT。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以<500nM的IC₅₀值抑制NAMPT。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以<1000nM的IC₅₀值抑制NAMPT。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以<2000nM的IC₅₀值抑制NAMPT。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以<10,000nM的IC₅₀值抑制NAMPT。

本發(fā)明還提供抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物。本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的能力可使用本領(lǐng)域中已知的多種方法測(cè)量。舉例而言，可測(cè)量本發(fā)明化合物抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。PC3細(xì)胞可經(jīng)涂布且在CO₂下溫育過(guò)夜。針對(duì)各測(cè)量，可用AIM無(wú)血清培養(yǎng)基稀釋本發(fā)明化合物(或媒介物，例如DMSO)且添加至細(xì)胞培養(yǎng)板。細(xì)胞培養(yǎng)板可隨后在CO₂下溫育72h?？商砑覥ell-titer glo溶液且可避光溫育培養(yǎng)板且可測(cè)量發(fā)光的量。可通過(guò)計(jì)算相對(duì)于DMSO處理的對(duì)照，經(jīng)測(cè)試化合物處理的樣品中的發(fā)光增加量來(lái)產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線?？蓽y(cè)量在單一濃度的剩余活力百分比值?？勺赃@些曲線確定生長(zhǎng)抑制(GI₅₀)或細(xì)胞活力(LD₅₀)值。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<1％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<2％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<3％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<4％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<5％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<10％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，該化合物在PC3細(xì)胞系中的活力百分比<50％。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物不包括如下化合物：當(dāng)該化合物的濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時(shí)，其在PC3細(xì)胞系中的活力百分比>50％。

如上文所論述，本發(fā)明提供用作酶NAMPT的抑制劑的化合物且因此，這些化合物適用于治療將對(duì)用NAMPT抑制劑的療法響應(yīng)的疾病、病癥及癥狀。因此，本發(fā)明提供治療癌癥、炎性病狀及/或T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的治療方法。這些治療方法涉及用治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物或包含治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物治療需要此治療的患者(人類(lèi)或其他動(dòng)物)。另外，本發(fā)明提供一或多種本發(fā)明化合物在制備用于人類(lèi)療法的藥物中的用途。

在一些實(shí)施方案中，治療方法包含抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)或治療或預(yù)防受試者的過(guò)度增殖性病癥的方法，其包括向受試者給予有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，治療方法包括延遲受試者的癌癥、炎性病癥或T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病發(fā)作或減少癌癥、炎性病癥或T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的癥狀的療法，其包括向受試者給予有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明還包含用治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物處理經(jīng)分離細(xì)胞。

如本文中所用，短語(yǔ)“用化合物治療”意謂直接將一或多種本發(fā)明化合物給予經(jīng)分離細(xì)胞或患者(動(dòng)物或人類(lèi))。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物。在一些實(shí)施方案中，患者為人類(lèi)患者。

存在NAMPT在結(jié)腸癌(Hufton等人,FEBS Lett.463(1-2):77-82(1999)，Van Beijnum等人,Int.J.Cancer.101(2):118-27(2002))、卵巢癌(Shackelford等人,Int J.Clin.Exp.Pathol.3(5):522-527(2010))、前列腺癌(Wang等人,Oncogene 30:907-921(2011))及多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)癌(Reddy等人,Cancer Biol.Ther.7(5):663-8(2008))中過(guò)度表達(dá)的報(bào)道。免疫組織化學(xué)分析表明NAMPT的強(qiáng)表達(dá)出現(xiàn)在大于20％的乳癌、肺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌及睪丸癌的活檢體中(www.proteinatlas.org)。此外，NAMPT轉(zhuǎn)錄已知在結(jié)腸癌(van Beijnum J R等人；及Hufton S E等人)及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Reddy P S等人)中上調(diào)。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療過(guò)度表達(dá)NAMPT的癌癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物。

鑒于以上，據(jù)信抑制NAMPT活性將在治療各種癌癥中有效。本發(fā)明提供通過(guò)給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物治療各種癌癥的方法。舉例而言，對(duì)應(yīng)于腸胃癌、前列腺癌、乳癌、睪丸癌、肉瘤、腎癌、皮膚癌、骨髓瘤、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、子宮頸癌或腦部癌癥的癌細(xì)胞類(lèi)型可由一或多種本發(fā)明化合物殺死。

在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物。在一個(gè)方面中，癌癥為腸胃癌。在一個(gè)方面中，癌癥為肝癌。在一個(gè)方面中，癌癥為胰腺癌。在一個(gè)方面中，癌癥為胃(stomach/gastric)癌。在一個(gè)方面中，癌癥為食道癌。在一個(gè)方面中，癌癥為結(jié)腸癌。在一個(gè)方面中，癌癥為大腸癌。在一個(gè)方面中，癌癥為小腸癌。在一個(gè)方面中，癌癥為前列腺癌。在一個(gè)方面中，癌癥為乳癌。在一個(gè)方面中，癌癥為睪丸癌。在一個(gè)方面中，癌癥為肺癌。在一個(gè)方面中，癌癥為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在一個(gè)方面中，癌癥為小細(xì)胞肺癌(SCLC)。在一個(gè)方面中，癌癥為肉瘤。在一個(gè)方面中，癌癥為腎癌。在一個(gè)方面中，癌癥為皮膚癌。在一個(gè)方面中，癌癥為骨髓瘤。在一個(gè)方面中，癌癥為卵巢癌。在一個(gè)方面中，癌癥為白血病。在一個(gè)方面中，癌癥為淋巴瘤。在一個(gè)方面中，癌癥為子宮頸癌。在一個(gè)方面中，癌癥為腦癌。在一個(gè)方面中，癌癥為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及治療已發(fā)現(xiàn)有利地對(duì)用NAMPT抑制劑的治療作出響應(yīng)的癌癥。另外，“治療癌癥”應(yīng)理解為包涵治療在癌癥的數(shù)個(gè)階段中的任一個(gè)，包括經(jīng)診斷但至今無(wú)癥狀癌癥的患者。

可由本發(fā)明的方法治療的特定癌癥為有利地對(duì)用NAMPT抑制劑的治療作出響應(yīng)的那些癌癥。此類(lèi)癌癥包括(但不限于)結(jié)腸癌、胃癌、惡性胰腺胰島細(xì)胞瘤、胰腺癌、食道癌、肝癌、前列腺癌、乳癌、威爾姆斯腫瘤(Wilms'tumor)、腎細(xì)胞癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣真菌病、特發(fā)性原發(fā)性巨球蛋白血癥、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞癌、子宮頸癌、子宮頸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、原發(fā)性腦癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)、睪丸癌、膀胱癌、惡性類(lèi)癌、絨膜癌、頭部或頸部癌、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、血小板增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤或卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)?？捎杀景l(fā)明的方法治療的其他病癥為惡性高鈣血癥、子宮頸增生或真性紅細(xì)胞增多癥。

重要地，NAD+還可通過(guò)數(shù)種NAMPT非依賴性途徑產(chǎn)生，包括：(1)自L-色氨酸經(jīng)由犬尿氨酸途徑重新合成；(2)自煙酸(NA)經(jīng)由Preiss-Handler途徑；及(3)自煙酰胺核糖苷或煙酸核糖苷經(jīng)由煙酰胺/煙酸核糖苷激酶(綜述于Khan,J.A.等人Expert Opin.Ther.Targets.11(5):695-705(2007)中)。然而，NAD+合成的這些不同路徑一般為組織特異性的：重新途徑存在于肝臟、大腦及免疫細(xì)胞中，Priess-Handler途徑主要在肝臟、腎臟及心臟中具有活性，且煙酰胺核糖苷激酶途徑的Nrk2在大腦、心臟及骨骼肌中表達(dá)(Bogan,K.L.及Brenner,C.Annu.Rev.Nutr.28:115-30(2008)及Tempel,W.等人,PLoS Biol.5(10):e263(2007))。

在NAD+合成的這些替代途徑中，Preiss-Handler途徑可能對(duì)癌細(xì)胞最重要。此途徑的第一及限速步驟，煙酸(NA)至煙酸單核苷酸(NAMN)的轉(zhuǎn)化，由酶NAPRT 1催化。

一些實(shí)施方案包括一種治療癌癥的方法，其中癌癥細(xì)胞展示低NAPRT1表達(dá)水平。在一個(gè)方面中，NAPRT1表達(dá)在腦癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤及骨肉瘤中最少。舉例而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤及肉瘤細(xì)胞系具有降低的NAPRT1表達(dá)(Watson等人Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療展示低NAPRT1表達(dá)水平的癌癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物。在一個(gè)方面中，癌癥為腦癌，諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在一個(gè)方面中，癌癥為肺癌。在一個(gè)方面中，癌癥為骨肉瘤。

雖然NAPRT1表達(dá)水平降低或不存在的那些癌癥可對(duì)用本發(fā)明的NAMPT抑制劑的治療較敏感，但向患有所述癌癥的患者給予NA可防止其他組織中與NAMPT抑制相關(guān)聯(lián)的毒性。為支持此概念，可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以顯示給予NA的小鼠經(jīng)受住在最大耐受劑量以上的NAMPT抑制劑劑量(還參見(jiàn)Beauparlant P.,等人Anticancer Drugs.20(5):346-54(2009)及Watson,等人Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。此現(xiàn)象在本領(lǐng)域中稱為“NA拯救”。因此，在一些實(shí)施方案中，本文中所披露的治療癌癥的方法除給予本發(fā)明化合物以外進(jìn)一步包括向患者給予煙酸或可形成煙酸或自替代途徑提供煙酰胺二核苷酸(NAD)的化合物，諸如喹啉酸(Sahm,F.,等人Cancer Res 73:3225(2013)；Henderson,T.D.等人J.Biol.Chem.170:261(1947)；Pittelli,M.等人J.Biol.Chem.285(44):34106(2010))。在一些此類(lèi)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以如針對(duì)單一療法所確定，超過(guò)特定的本發(fā)明化合物的最大耐受劑量的劑量給予。在一些實(shí)施方案中，給予NA可包括在給予一或多種本發(fā)明化合物之前給予NA，共給予NA與一或多種本發(fā)明化合物，或首先用一或多種本發(fā)明化合物治療患者，隨后在其之后給予NA。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NAMPT在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)與促炎基因CD68及TNF-α的表達(dá)相關(guān)(Chang等人；Metabolism.59(1):93-9(2010))。若干研究注意到響應(yīng)于NAMPT表達(dá)的反應(yīng)性氧物質(zhì)增加及NF-κB活化(Oita等人；Pflugers Arch.(2009)；Romacho等人；Diabetologia.52(11):2455-63(2009))。發(fā)現(xiàn)NAMPT血清水平在患有炎性腸病的患者中增加且與疾病活性相關(guān)(Moschen等人；Mutat.Res.(2009))。一項(xiàng)研究甚至表明在炎癥中NAMPT的異性機(jī)制：高NAMPT水平增加細(xì)胞NAD+水平，使得經(jīng)由NAD依賴性脫乙酰基酶SirT6后轉(zhuǎn)錄上調(diào)TNF(Van Gool等人Nat.Med.15(2):206-10(2009))。另外，抑制NAMPT降低發(fā)炎性細(xì)胞因子IL-6及TNF-α的水平(Busso等人PLoS One.21；3(5):e2267(2008))。在另一研究中，發(fā)現(xiàn)NAMPT抑制防止T-淋巴細(xì)胞中TNF-α及IFN-γ產(chǎn)生(Bruzzone等人；PLoS One.；4(11):e7897(2009))。

鑒于以上，據(jù)信抑制NAMPT活性將在治療炎性病狀(例如由各種病因引起的全身性或慢性炎癥)中有效。因此，本發(fā)明提供通過(guò)給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物治療炎性病狀的方法。NAMPT水平在關(guān)節(jié)炎小鼠模型中增加且用NAMPT抑制劑治療這些小鼠減少關(guān)節(jié)炎癥狀(Busso等人PLoS One.21；3(5):e2267(2008))。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供通過(guò)向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。

在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種治療炎性病狀的方法，其包括向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物。在一個(gè)方面中，炎性病狀為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)方面中，炎性病狀為炎性腸病。在一個(gè)方面中，炎性病狀為哮喘。在一個(gè)方面中，炎性病狀為COPD(慢性阻塞性肺病)。在一個(gè)方面中，炎性病狀為骨關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)方面中，炎性病狀為骨質(zhì)疏松。在一個(gè)方面中，炎性病狀為敗血癥。在一個(gè)方面中，炎性病狀與脊髓損傷相關(guān)。在一個(gè)方面中，炎性病狀與感染相關(guān)。

已顯示NAMPT表達(dá)在活化T細(xì)胞中上調(diào)(Rongavaux等人；J.Immunol.181(7):4685-95 2008))且I期臨床試驗(yàn)報(bào)道用NAMPT抑制劑治療的患者的淋巴細(xì)胞減少癥(綜述于von Heideman等人；Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)中)。另外，在T細(xì)胞自體免疫疾病，實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓炎(EAE)的小鼠模型中，NAMPT抑制降低臨床疾病記分及脊髓中的脫髓鞘(Bruzzone等人；PLoS One.4(11):e7897(2009))。鑒于以上，據(jù)信抑制NAMPT活性將在治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病中有效。因此，本發(fā)明提供通過(guò)向患者給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的方法。在一個(gè)方面中，自體免疫疾病為EAE。在一個(gè)方面中，自體免疫疾病為狼瘡。

雖然一或多種本發(fā)明化合物可用于單一療法的應(yīng)用以治療病癥、疾病或癥狀，本發(fā)明化合物還可用于組合療法，其中本發(fā)明化合物的使用與一或多種其他治療劑的使用組合以治療相同及/或其他類(lèi)型的病癥、疾病或癥狀。組合療法包括同時(shí)或依序給予治療劑?；蛘撸蓪⒅委焺┙M合成一種向患者給予的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與其他治療劑，諸如NAMPT的其他抑制劑組合使用。

已顯示NAMPT抑制使細(xì)胞對(duì)各種化學(xué)治療劑或細(xì)胞毒性劑的作用敏感。具體地，已顯示NAMPT抑制使細(xì)胞對(duì)以下敏感：氨氯吡脒、絲裂霉素C、依托泊苷、氮芥、鏈佐霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨喋呤、硼替佐米(bortezomib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、奧拉帕尼(olaparib)、TRAIL、環(huán)孢菌素A、丙戊酸鹽、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、甲氧胺鹽酸鹽(MX)、順鉑(cisplatin)、FX11(3-二羥基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔單抗(rituximab，RTX)、希迪諾爾(Sirtinol)、1-甲基-D-色氨酸及L-1-甲基色氨酸(Ekelund,S.等人Chemotherapy 48:196-204(2002)(淋巴瘤)；Rongvaux,A.等人The Journal of Immunology 181(7):4685-95(2008)；Martinsson,P.等人British Journal of Pharmacology 137:568-73(2002)(淋巴瘤)；Pogrebniak,A.等人European Journal of Medical Research 11(8):313-21(2006)(白血病),Myrexis US 2013/0317027(癌癥)；Bi,T.,等人,Oncology Reports 26(5):1251-1257(2011)(胃癌)；Bajrami,I.,等人,EMBO Molecular Medicine 4(10):1087-1097(2012)(TN乳癌)；Zoppoli,G.,等人,Experimental Hematology,38(11):979-988(2010)(白血病)；Cea,M.,等人,Haematologica 2009；94[增刊2]:495abs.1237(白血病)；Goellner,E.,等人Cancer Research,71:2308-2317(2011)；Travelli,C.,等人,The Journal of Pharmacology,338(3):829-840(2011)(成神經(jīng)細(xì)胞瘤)；Le,A.,等人,PNAS 2009107(5):2037-2042(淋巴瘤及胰腺癌)；Nahimana,A.,等人Leuk&Lymphoma,early online:1-10(2014)(B細(xì)胞淋巴瘤)Bowlby,S.等人,PLOS,7(6):e40195(2012)(前列腺癌)；Watson,M.等人,Molecular and Cellular Biology,29(21)5872(2009)；及Goellner,E.等人,Cancer Research,71:2308(2011))。還顯示NAMPT抑制增加某些腫瘤的輻射敏感度(Muruganandham,M.,等人Clin Cancer Res 11:3503-3513(2005)(乳腺癌)；Zerp,S.F.等人,Radiotherapy and Oncology ePub(前列腺癌))。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與第二治療劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二治療劑為氨氯吡脒、絲裂霉素C、依托泊苷、氮芥、鏈佐霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、甲氨喋呤、硼替佐米、達(dá)沙替尼、奧拉帕尼、TRAIL、環(huán)孢菌素A、丙戊酸鹽、替莫唑胺(TMZ)、甲氧胺鹽酸鹽(MX)、順鉑、FX11(3-二羥基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔單抗(RTX)、希迪諾爾、1-甲基-D-色氨酸及L-1-甲基色氨酸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其包含給予治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物及一或多種選自上文所描述的第二治療劑的第二藥劑。在一個(gè)方面中，癌癥為本文中所描述的任何癌癥。在一個(gè)方面中，癌癥為淋巴瘤、白血病、胃癌、乳癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或胰腺癌。

本發(fā)明的另一方面涉及抑制生物樣品或患者中的NAMPT活性，該方法包括向患者給予本發(fā)明化合物或包含該化合物的組合物或使該生物樣品與本發(fā)明化合物或包含該化合物的組合物接觸。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“生物樣品”一般包括體內(nèi)、體外及離體物質(zhì)，且還包括(但不限于)細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；獲自哺乳動(dòng)物的活檢體物質(zhì)或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。

本發(fā)明的又一方面為提供一種在單一封裝中包含單獨(dú)容器的試劑盒，其中本發(fā)明化合物、其組合物及/或鹽與藥學(xué)上可接受的載體組合使用以治療其中NAMPT發(fā)揮作用的病癥、癥狀及疾病。

因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供藥物組合物，其中這些組合物包含如本文中所描述的化合物中的任一者，且任選地包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。在某些實(shí)施方案中，這些組合物任選地進(jìn)一步包含一或多種額外治療劑。

還應(yīng)了解某些本發(fā)明化合物可以用于治療的游離形式存在，或適當(dāng)時(shí)以其藥學(xué)上可接受的衍生物形式存在。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括(但不限于)在向有需要的患者給予后能夠直接或間接提供如本文中另外所描述的化合物或其代謝物或殘余物的藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、所述酯的鹽或任何其他加合物或衍生物。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)適用于與人類(lèi)及低等動(dòng)物的組織接觸而具有不當(dāng)毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等且與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽?！八帉W(xué)上可接受的鹽”意謂本發(fā)明化合物的任何無(wú)毒鹽或酯的鹽，其在向接受者給予后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其抑制活性代謝物或殘余物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“其抑制活性代謝物或殘余物”意謂其代謝物或殘余物還為NAMPT的抑制劑。

藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在以引用的方式并入本文中的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細(xì)描述藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自適合無(wú)機(jī)及有機(jī)酸及堿的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽的實(shí)例為氨基與無(wú)機(jī)酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機(jī)酸(諸如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過(guò)使用本領(lǐng)域中所用的其他方法(諸如離子交換)形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨及N⁺(C_1-4烷基)₄鹽。本發(fā)明還預(yù)見(jiàn)本文中所披露的化合物的任何堿性含氮基團(tuán)的季銨化?？赏ㄟ^(guò)該季銨化獲得水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括(適當(dāng)時(shí))無(wú)毒銨、季銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根的抗衡離子形成的胺陽(yáng)離子。

如上文所描述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物，如本文中所用，其包括適于所需特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒介物、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤(rùn)滑劑及其類(lèi)似物。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用于調(diào)配藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體及用于制備其的已知技術(shù)。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)諸如因產(chǎn)生任何不合需要的生物影響或另外以有害方式與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分相互作用而與本發(fā)明化合物不相容，否則預(yù)期其用途在本發(fā)明范圍內(nèi)?？沙洚?dāng)藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(但不限于)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類(lèi)血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原質(zhì)水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無(wú)毒性相容潤(rùn)滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑還可根據(jù)調(diào)配者的判斷而存在于組合物中。

在又一方面中，提供一種治療增殖性病癥、炎性病癥或心血管病癥的方法，其包括向有需要的受試者給予有效量的化合物或藥物組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，化合物或藥物組合物的“有效量”為有效治療癌癥、炎性病狀或T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫疾病的量或有效治療癌癥的量。在其他實(shí)施方案中，化合物的“有效量”為抑制NAMPT且由此阻斷所得NAD+產(chǎn)生的量。

根據(jù)本發(fā)明方法的化合物及組合物可使用有效治療疾病的任何量及任何給予途徑給予。所需的確切量將在受試者的間變化，取決于受試者的物種、年齡及一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、具體藥劑、其給藥模式等。在一個(gè)方面中，為了給藥便利性及劑量均一性，本發(fā)明化合物以單位劑型調(diào)配。如本文中所用，表述“單位劑型”是指適于待治療患者的藥劑的物理離散單位。然而，應(yīng)理解本發(fā)明的化合物及組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)確定。任何具體患者或生物體的特定有效劑量均將取決于各種因素，包括所治療的疾病及疾病嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑及所用特定化合物的排泄速率；治療持續(xù)期間；與所用特定化合物組合或同時(shí)使用的藥物，及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所熟知的類(lèi)似因素。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“患者”意謂動(dòng)物，在一個(gè)方面中為哺乳動(dòng)物，且在另一方面中為人類(lèi)。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可經(jīng)口、經(jīng)直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過(guò)粉末、軟膏或滴劑)、經(jīng)頰、作為經(jīng)口或經(jīng)鼻噴霧等向人類(lèi)及其他動(dòng)物給予，此給藥方式取決于待治療的疾病的嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施方案中，可以每日每千克受試者體重約0.01毫克至約50毫克且優(yōu)選約1毫克至約25毫克的劑量水平，每日一或多次經(jīng)口或非經(jīng)腸給予本發(fā)明的化合物，以獲得期望的治療效果。

用于經(jīng)口給予的液體劑型包括(但不限于)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用于本領(lǐng)域中的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體為棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑，經(jīng)口組合物還可包括佐劑，諸如濕潤(rùn)劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑。

可根據(jù)已知技術(shù)使用適合分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑調(diào)配可注射制劑，例如無(wú)菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液。無(wú)菌可注射制劑還可為于無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物及溶劑中，可采用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。另外，在制備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。

可例如通過(guò)經(jīng)由細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)并入在使用之前可溶解或分散于無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中的呈無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑來(lái)將可注射制劑滅菌。

為延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的效果，通常需要減緩來(lái)自皮下或肌肉內(nèi)注射的化合物的吸收。這可通過(guò)使用具有差水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈章蕜t取決于其溶出率，溶出率又可取決于晶體尺寸及結(jié)晶形態(tài)?；蛘撸c胃外給予的化合物形式的延遲吸收通過(guò)將化合物溶解或懸浮于油媒介物中來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)在諸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備可注射貯庫(kù)形式。取決于化合物與聚合物的比率及所采用的具體聚合物的性質(zhì)而定，可控制化合物釋放的速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。還通過(guò)將化合物覆埋于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來(lái)制備貯庫(kù)可注射制劑。

在一個(gè)方面中，用于經(jīng)直腸或陰道給予的組合物為可通過(guò)將本發(fā)明化合物與適合非刺激賦形劑或載體(諸如可可脂、聚乙二醇)混合來(lái)制備的栓劑，或在環(huán)境溫度為固體但在體溫為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。

用于經(jīng)口給予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑及粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與以下混合：至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑(solution retarding agents)，諸如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤(rùn)土；及i)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。

相似類(lèi)型的固體組合物還可作為填充劑用于使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中?？捎冒录巴鈿ぃT如腸溶衣及藥物調(diào)配領(lǐng)域中熟知的其他包衣，來(lái)制備片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及粒劑的固體劑型。其可任選地含有遮光劑，且還可為僅或優(yōu)選在腸道的某一部分中任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)及蠟。相似類(lèi)型的固體組合物還可作為填充劑用于使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中。

活性化合物還可與一或多種如上文所指出的賦形劑一起呈微囊封形式?？捎冒录巴鈿ぃT如腸溶衣、控制釋放包衣及其他藥物調(diào)配領(lǐng)域中熟知的包衣，來(lái)制備片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及粒劑的固體劑型。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉摻合。如通常實(shí)踐，所述劑型還可包含惰性稀釋劑之外的其他物質(zhì)，例如制片潤(rùn)滑劑及其他制片助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。其可任選地含有遮光劑，且還可為僅或優(yōu)選在腸道的某一部分中任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)及蠟。

用于局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片?；钚越M分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體及如可為所需的任何所需防腐劑或緩沖劑摻合。還預(yù)期眼用制劑、滴耳劑及滴眼劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明預(yù)期使用經(jīng)皮貼片，其具有向身體提供化合物的控制遞送的附加優(yōu)點(diǎn)?？赏ㄟ^(guò)將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)中來(lái)制造所述劑型。還可使用吸收增強(qiáng)劑來(lái)增加化合物通過(guò)皮膚的通量。速率可通過(guò)提供速率控制膜或通過(guò)將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制。

雖然一或多種本發(fā)明化合物可用于單一療法的應(yīng)用以治療病癥、疾病或癥狀，但一或多種本發(fā)明化合物還可用于組合療法，其中本發(fā)明化合物或組合物(治療劑)的使用與一或多種其他治療劑的使用組合以治療相同及/或其他類(lèi)型的病癥、癥狀及疾病。組合療法包括同時(shí)或依序給予治療劑?；蛘撸蓪⒅委焺┙M合成一種向患者給予的組合物。

實(shí)驗(yàn)程序

I-A.制備某些例示性化合物：使用以下直接描述的一般方法及特定實(shí)例制備化合物1至514(顯示于以下表1中)。

1.一般合成方法及中間體：

本發(fā)明化合物可通過(guò)一般本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法及/或參考以下顯示的方案及合成實(shí)例來(lái)制備。例示性合成路徑闡述于以下方案中及實(shí)例中。

方案1：制備式iv化合物的一般方法

方案1顯示以中間體i為起始物質(zhì)制備式iv化合物的一般路徑。i的保護(hù)基(PG)(諸如PMB或tBu)可通過(guò)用酸(例如TFA)在苯甲醚任選存在下(方法Y)處理來(lái)移除，得到式ii化合物。在用鹵化劑(諸如亞硫酰氯)在適當(dāng)溶劑(諸如DMF)中在高溫處理ii之后，可產(chǎn)生式iii化合物?？呻S后用胺NHR^1AR^2A在方法A(在適當(dāng)堿(諸如DIPEA、KOAc、Et₃N或K₂CO₃)存在下及在適當(dāng)溶劑(諸如iPrOH、NMP、MeCN、DMF或DMSO)中)的條件下在高溫處理化合物iii，得到式iv化合物。

方案2：制備式xvii化合物的一般方法

方案2顯示以任選經(jīng)取代的3-氟或3-氯-4-硝基苯甲酸v(其中X'＝F或Cl)為起始物質(zhì)制備式xvii化合物的一般路徑。用醇(諸如甲醇)在酸性條件下處理v得到酯vi。vi與經(jīng)保護(hù)的胺使用方法A的條件(其中保護(hù)基(PG)可為例如PMB或tBu)的反應(yīng)得到化合物viii?；衔飗iii可在方法B(用鐵在酸性條件下在適當(dāng)溶劑(諸如乙醇)中在高溫處理)的條件下經(jīng)歷硝基還原，得到化合物ix?；衔飅x可經(jīng)歷與式x化合物在酸性條件下在適當(dāng)溶劑(諸如甲苯)中在高溫(方法N)的反應(yīng)得到式xi化合物?？赏ㄟ^(guò)用酸(諸如TFA)在苯甲醚的任選存在下(方法Y)處理實(shí)現(xiàn)xi的去除保護(hù)基，得到式xii化合物。用溴化試劑(諸如POBr₃)在適當(dāng)溶劑(諸如MeCN)中在高溫處理xii可得到式xiii化合物。用方法C(用堿水溶液(諸如NaOH或LiOH)在溶劑系統(tǒng)(諸如THF與MeOH或i-PrOH)中在室溫或高溫處理)的條件處理xiii可得到式xiv化合物，其可作為羧酸鹽(諸如Na、K、Li)或游離羧酸(當(dāng)處理包括用諸如HCl水溶液的酸處理時(shí))分離。xiv與鹵化試劑(諸如亞硫酰氯)在適當(dāng)溶劑(諸如THF或DMF)中(方法S，步驟1)的反應(yīng)可得到式xv化合物?？捎冒吩趬A性條件(諸如DIPEA或TEA)下在適當(dāng)溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xv得到式xvi化合物?；蛘?，可用胺在方法F的條件下處理化合物xiv，得到式xvi化合物?？呻S后用方法A的條件處理化合物xvi得到式xvii化合物。

方案3：制備式xxvi化合物的一般方法

方案3顯示以任選經(jīng)取代的4-氯-3-硝基苯甲酸或4-氟-3-硝基苯甲酸的酯xviii(其中X'＝F或Cl)為起始物質(zhì)制備式xxvi化合物的一般路徑。xviii與經(jīng)保護(hù)的胺(其中保護(hù)基可為例如tBu或PMB)使用方法A的條件的反應(yīng)得到化合物xix。化合物xix可在方法B的條件下經(jīng)歷硝基還原得到xx。用式x化合物在酸性條件下在適當(dāng)溶劑(諸如甲苯)中在高溫(方法N)處理xx可得到式xxi化合物?？赏ㄟ^(guò)用酸(諸如TFA)在苯甲醚的任選存在下(方法Y)處理實(shí)現(xiàn)xxi的去除保護(hù)基，得到式xxii化合物。或者，可使用以用氨在適合溶劑(諸如二噁烷)中通過(guò)在密封容器中或在微波照射下加熱處理xviii(方法O)開(kāi)始的順序制備式xxii化合物。用酰基鹵用適合堿(諸如TEA)在適當(dāng)溶劑(例如THF)中(方法P)處理硝基苯胺lxix得到式lxx化合物?？呻S后用氫氣在Pd金屬催化(例如10％Pd/木炭)下在適合溶劑(諸如THF及甲醇)中在壓力下(方法Q)還原化合物lxx的胺得到四氫喹喔啉lxxi?？赏ㄟ^(guò)用適合試劑(例如DDQ)在適合溶劑(諸如二噁烷)中(方法R)氧化實(shí)現(xiàn)lxxi至xxii的轉(zhuǎn)變。化合物xxii的酯的水解可在方法C的條件下實(shí)現(xiàn)，得到式xxiii化合物。與鹵化試劑(諸如亞硫酰氯)在適當(dāng)溶劑(諸如THF或DMF)中(方法S，步驟1)的反應(yīng)可得到式xxiv化合物?？捎冒吩趬A性條件(諸如DIPEA或TEA)下在適當(dāng)溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xxiv得到式xxv化合物?；蛘?，可使用方法F將xxiii轉(zhuǎn)變成xxv?；衔飜xv可經(jīng)歷與胺(根據(jù)方法A)、與硼酸或酯在方法D(使用催化劑(諸如PdCl₂(dppf)、Pd(amphos)Cl₂或PdCl₂(PPh₃)₂)，用堿(諸如Cs₂CO₃或K₂CO₃)在溶劑(諸如DCM、DME、1,4-二噁烷、i-PrOH或DMF)中在高溫鈴木偶聯(lián)(Suzuki coupling))的條件下或與醇或硫醇在方法E(在堿性條件(諸如DIPEA、NaH、Cs₂CO₃或叔丁醇鉀)下在溶劑(諸如DMF、NMP或THF)中醚(氧代或硫基)形成)的條件下的反應(yīng)，得到式xxvi化合物，其中XR¹R²R³為胺(方法A)，芳基、雜芳基或烷基(方法D)或醚或硫醚基(方法E)。應(yīng)注意對(duì)于方法D，起始鹵化物可為Cl或Br。

方案4：制備式xxxi化合物的一般方法

方案4顯示以xxvii為起始物質(zhì)制備式xxxi化合物(R^A及R^B均為環(huán))的一般路徑。起始物質(zhì)xxvii可在酸性條件(諸如乙酸)下在適當(dāng)溶劑(諸如甲苯)中在高溫與式xxviii的二芳基二酮反應(yīng)，得到式xxix化合物。化合物xxix的酯可用方法C的反應(yīng)條件經(jīng)歷水解得到式xxx化合物?；衔飜xx可與胺(NHR⁴C(R)₂JT)在方法F(使用偶聯(lián)劑(諸如HATU、HOBt或EDCI)在堿(諸如DIPEA或TEA)存在下在適合溶劑(諸如DMSO、DMA或DMF)中反應(yīng))的條件下反應(yīng)得到式xxxi化合物?；蛘撸椒⊿可用于xxx至xxxi的兩步轉(zhuǎn)變。

方案5：制備式xxxvi化合物的一般方法

方案5顯示以xxxii為起始物質(zhì)制備式xxxvi化合物的一般路徑。xxxii與鹵化(溴化或氯化)試劑(諸如POBr₃、POCl₃)在適當(dāng)溶劑(諸如乙腈)中在高溫的反應(yīng)得到式xxxiii化合物(其中X'＝Cl或Br)。可用方法D的條件用芳基硼酸酯或酸處理化合物xxxiii得到式xxxiv化合物?；衔飜xxiv的酯可用方法C的條件水解得到式xxxv化合物?；衔飜xxv可在方法F的條件下經(jīng)歷與胺(NHR⁴C(R)₂JT)的反應(yīng)得到式xxxvi化合物?；蛘?，方法S可用于xxxv至xxxvi的兩步轉(zhuǎn)變。

方案6：制備式xxxvi化合物的替代方法

方案6顯示自起始物質(zhì)xxxiii制備式xxxvi化合物的替代方法。用方法C的條件處理化合物xxxiii(其中X'＝Cl或Br)得到化合物xxxvii，其可作為鹽(當(dāng)使用氫氧化鈉時(shí)為Na)或羧酸(當(dāng)處理包括酸性處理(諸如HCl水溶液)時(shí))分離。可用鹵化劑(諸如亞硫酰氯)在適當(dāng)堿(諸如TEA)存在下在適合溶劑(諸如DMF)中處理化合物xxxvii得到化合物xxxviii?？捎冒吩趬A性條件(諸如TEA)下處理化合物xxxviii，得到式xxxix化合物?；蛘撸衔飜xxvii可使用胺及方法F的條件轉(zhuǎn)變成xxxix?；衔飜xxix可在方法D的條件下與芳基硼酸酯或酸反應(yīng)得到式xxxvi化合物。

方案7：制備式xl化合物的一般方法

方案7顯示以xxxix為起始物質(zhì)制備式xl化合物的一般方法?；衔飜xxix(其中X'＝Cl或Br)可用胺(NHR^1AR^2A)在方法A的條件下處理得到式xl化合物。

方案8：制備式xxxi化合物的替代方法

方案8顯示以xxx為起始物質(zhì)制備式xxxi化合物的替代方法。可用氯化試劑(諸如亞硫酰氯)在適當(dāng)溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟1)處理化合物xxx得到式xli化合物?？捎冒吩趬A性條件(諸如DIPEA)下在適當(dāng)溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xli得到式xxxi化合物。

方案9：制備式xliii化合物的一般方法

方案9顯示以xlii為起始物質(zhì)制備式xliii化合物的一般方法。可用烷基鹵化物(諸如碘代甲烷)在堿性條件(諸如K₂CO₃)下在適當(dāng)溶劑(諸如DMF)中處理化合物xlii得到式xliii化合物。

方案10：制備式xlv化合物的一般方法

方案10顯示以iii為起始物質(zhì)制備式xlv化合物的一般方法?？捎们杌?諸如氰化鉀)在甲苯磺酸鈉存在下在適當(dāng)溶劑(諸如DMF)中在高溫處理化合物iii得到式xlv化合物。

方案11：制備式I化合物的一般方法

方案11顯示以xlvi為起始物質(zhì)制備式I化合物的一般方法?？捎盟?諸如TFA)處理化合物xlvi得到式xlvii化合物?；衔飜lvii可經(jīng)歷用胺使用諸如甲基吡啶硼烷的試劑在適合溶劑(諸如MeOH)中在諸如AcOH的酸存在下的還原胺化得到式il化合物、式l化合物或式il及l(fā)化合物的混合物?；衔飅l可用DDQ(方法R)處理得到化合物l。

方案12：制備式lii化合物的一般方法

方案12顯示以li為起始物質(zhì)制備式lii化合物的一般方法,其中X及W³可為CH或氮?？捎肏Cl在適當(dāng)溶劑(諸如EtOAc)中處理化合物li得到式lii化合物。

方案13：制備式xxxvi化合物的替代方法

方案13顯示制備式xxxvi化合物的替代方法。在方法G(在醇溶劑(諸如乙醇)中在高溫)的條件下用3,4-二氨基苯甲酸酯xxvii處理酮酯liii，得到式liv化合物，其可使用本文所描述的其他方法(例如方案5)進(jìn)一步官能化成式xxxvi化合物。

方案14：制備式lxii化合物的一般方法

方案14顯示制備式lxii化合物的一般方法?？墒褂梅椒℉(用甘氨酸酯在堿性條件(諸如K₂CO₃)下在乙腈中在高溫)處理3-氟-4-硝基苯甲酸酯或3-氯-4-硝基苯甲酸酯xviii(其中X'＝F或Cl且R'為烷基)得到式lvi化合物，其可隨后在方法B(使用適合還原劑(諸如Fe)在AcOH中伴隨同時(shí)環(huán)化)的條件下還原隨后氧化以產(chǎn)生喹喔啉lviii?？稍诜椒↗(使用適合氧化試劑，例如MnO₂)的條件下進(jìn)行氧化。可在方法K(使用光延條件(Mitsunobu condition)，諸如醇(R'OH)、PPh₃、DIAD在THF中在高溫)的條件下實(shí)現(xiàn)醚形成以產(chǎn)生式lix化合物。所得醚lix隨后接著氧化以在方法L(使用適當(dāng)氧化劑，例如mCPBA在DCM中)下產(chǎn)生N-氧化物lx。用草酰氯在DMF中處理式lx化合物得到可接著轉(zhuǎn)變成化合物lxii的氯化物lxi。酯官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化使用以下順序，方法C，隨后方法F或方法S(方案2-6)實(shí)現(xiàn)。氯化物至C、O、N、S-取代的基團(tuán)的轉(zhuǎn)化使用方法A(N-取代)，D、T、U(使用鈴木、格林納或根岸偶聯(lián)(Suzuki,Grignard or Neishi coupling)的C-取代)，E(O、S-取代)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

方案15：制備式lxiii化合物的一般方法

方案15顯示制備式lxiii的C-取代的喹喔啉的一般方法?？捎酶窳旨{試劑，例如伯或仲烷基鎂鹵化物在Fe(III)催化(諸如Fe(acac)₃)下在適合溶劑(例如THF)中(方法T)處理鹵化物xxv得到式lxiii化合物。或者，還可采用根岸條件，例如根岸條件可為經(jīng)取代的苯甲基鋅鹵化物，用Ni(II)催化，諸如NiCl(dppp)，在適合溶劑，例如二噁烷中(方法U)。

方案16：制備式lxviii化合物的一般方法

方案16顯示制備式lxviii化合物的一般方法?？墒褂糜眠m合試劑(諸如SOCl₂)在催化量的DMF存在下氯化，隨后用醇用適合堿(諸如TEA)在適合溶劑(例如THF)中處理將羧酸xxiii轉(zhuǎn)化成化合物lxiv?？捎靡蚁┗a烷或乙烯基硼酸在Pd催化(諸如Pd(PPh₃)₄)下在適合溶劑(例如THF或甲苯)中(方法D)處理鹵化物lxiv得到式lxv化合物，其可接著氧化得到醛lxvi。氧化可使用適合試劑(例如OsO₄、NaIO₄)在適合溶劑(諸如二噁烷/水混合物)中(方法V)進(jìn)行。醛lxvi可隨后經(jīng)歷用伯或仲胺(NHR¹R²)使用適當(dāng)條件(諸如三乙酰氧基硼氫化鈉)在適合溶劑(例如DCM)中(方法W)的還原胺化得到式lxvii化合物，其可使用本文中所描述的其他方法(例如方法C隨后方法F或方法S)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成式lxviii化合物。

方案17：合成化合物lxxvi的一般途徑

方案17顯示合成類(lèi)似物lxxvi的一般程序。適當(dāng)保護(hù)(例如具有Boc保護(hù)基(PG))的烯丙胺lxxii經(jīng)由用適合試劑(諸如9-BBN)在適合溶劑(例如THF)中硼氫化，隨后用氫氧化鈉處理(方法X)來(lái)轉(zhuǎn)化成含有硼酸的化合物。中間體硼酸可使用鈴木條件，諸如Pd(PPh₃)₄，在適合溶劑(例如THF)中在高溫(方法D)與芳基/雜芳基鹵化物lxxiii偶聯(lián)得到化合物lxxiv。lxxiv去除保護(hù)基成lxxv可使用適合去除保護(hù)基條件，例如TFA在DCM中針對(duì)Boc基團(tuán)進(jìn)行(方法Y)。所得胺lxxv可隨后使用上文所描述的方法F或S轉(zhuǎn)變成酰胺lxxvi。

實(shí)例

以下表1描述由式I化合物表示的某些化合物。

表1

1.制備例示性化合物

定義

分析方法

NMR條件：

通過(guò)以下方法收集¹H NMR光譜：A)在Bruker AVANCE II(300MHz)或AVANCE III-400(400MHz)光譜儀上，B)在配備有5mm BBFO探針的400MHz Bruker Avance III光譜儀或配備有5mm QNP探針的400MHz Bruker Avance II光譜儀上，以用于測(cè)量。¹H NMR的化學(xué)位移以與作為氘化溶劑中的內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷相比的百萬(wàn)分率(ppm)(δ)低場(chǎng)形式報(bào)道且耦合常數(shù)(J)以赫茲(Hz)為單位。以下縮寫(xiě)用于自旋多重性：s＝單重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰且br＝寬峰。

LCMS條件：

通過(guò)以下方法中之一者記錄LCMS光譜。A)在連接至Micromass質(zhì)譜儀的使用反相C18管柱的Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC系統(tǒng)上。選擇各種梯度及操作時(shí)間以實(shí)現(xiàn)化合物最佳表征。流動(dòng)相基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指定FA)或10mM乙酸銨(方法指定AA)。使用的溶劑梯度的一個(gè)實(shí)例為100％流動(dòng)相A(流動(dòng)相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)至100％流動(dòng)相B(流動(dòng)相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)以1mL/min的流動(dòng)速率操作16.5min。B)通過(guò)流動(dòng)注入質(zhì)譜分析，其在無(wú)管柱的Shimadzu 20A系統(tǒng)上進(jìn)行，用含5mmol/L AcONH₄的水/乙腈＝34/66洗脫，使用等度模式歷經(jīng)1分鐘以0.1mL/min的流動(dòng)速率。使用ABSciex API3200用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用于最終化合物。C)通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜(LC/MS)分析，其在配備有L-column2 ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒徑，CERI，Japan)的Agilent 1200上進(jìn)行，用含5mM AcONH₄的超純水/乙腈＝90/10(流動(dòng)相A)及含5mM AcONH₄的超純水/乙腈＝10/90(流動(dòng)相B)洗脫，使用以下洗脫梯度：以1.5mL/min的流動(dòng)速率5％B至90％B歷經(jīng)0.9min隨后90％B等度歷經(jīng)1.1min(在220nm或254nm下檢測(cè))。使用Agilent 6130用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用于中間體。D)通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜(LC/MS)分析，其在配備有L-column2ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒徑，CERI，Japan)之Shimadzu LC-20AD上進(jìn)行，用含0.05％TFA之超純水(流動(dòng)相A)及含0.05％TFA之乙腈(流動(dòng)相B)洗脫，使用以下洗脫梯度：以1.5mL/min之流動(dòng)速率5％B至90％B歷經(jīng)0.9min隨后90％B等度歷經(jīng)1.1min(在220nm下檢測(cè))。使用Shimadzu LCMS-2020用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用于中間體。E)在連接至Agilent 6130質(zhì)譜儀的Agilent 1290 Infinity UPLC系統(tǒng)、連接至Waters Acquity SQ質(zhì)譜儀的Waters Acquity UPLC系統(tǒng)或連接至Waters Micromass ZQ質(zhì)譜儀的使用反相C18管柱的Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)上記錄LCMS光譜。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到取決于分析的化學(xué)物質(zhì)，梯度、管柱長(zhǎng)度及流動(dòng)速率的修改為可能的且一些條件可比其他條件更適用于化合物表征。

制備型HPLC：

使用用水-MeCN梯度洗脫的18×150mm Sunfire C-18管柱，使用通過(guò)322個(gè)泵操作的Gilson儀器(其中UV/可見(jiàn)155檢測(cè)器觸發(fā)級(jí)分收集設(shè)定成在200nm與400nm之間)進(jìn)行制備型HPLC。在Agilent 1100 LC/MSD儀器上進(jìn)行質(zhì)量控制級(jí)分收集。

實(shí)例1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-55)

步驟1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酰胺

在70℃攪拌N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酰胺(800mg，1.53mmol)(類(lèi)似于實(shí)例2，步驟4制備)及苯甲醚(0.332mL，3.06mmol)于TFA(5mL，64.9mmol)中的混合物過(guò)夜。真空濃縮混合物?；旌衔镉蔑柡蚇aHCO₃稀釋且用EtOAc/THF萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。殘余物用己烷/iPr₂O研磨得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酰胺(550mg，89％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.28(d,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,3H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),6.91(br s,1H),7.04-7.17(m,1H),7.23(s,1H),7.31-7.51(m,2H),7.69(s,1H),7.81-8.16(m,3H),8.40(s,1H),8.55-8.87(m,1H),12.75(br s,1H)。

步驟2：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.74mmol)于SOCl₂(0.271mL，3.72mmol)中的溶液中添加3滴DMF。在60℃攪拌混合物2h。真空濃縮混合物。殘余物用EtOAc及NaHCO₃飽和水溶液稀釋?zhuān)矣靡宜嵋阴ポ腿?。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物，得到不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用的不純白色固體(110.5mg)。

步驟3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱80mg先前步驟中獲得的白色固體、DIPEA(0.099mL，0.57mmol)、嗎啉(0.050mL，0.57mmol)及2-丙醇(3mL)的混合物1h。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物，得到N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉代喹喔啉-6-甲酰胺(15.3mg，67％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.97-2.21(m,2H),3.18-3.39(m,4H),3.41-3.56(m,2H),3.57-3.77(m,4H),3.89(s,3H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),6.80-7.15(m,4H),7.35-7.61(m,4H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H)。

實(shí)例2：3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-175)

步驟1：甲基-3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯

向3-氟-4-硝基苯甲酸(25.0g，135mmol)于MeOH(400mL)中的溶液中添加12M HCI(5.00mL)。反應(yīng)混合物回流18h。在冷卻之后，真空濃縮混合物。用EtOAc及水稀釋殘余物。分離有機(jī)層，用NaHCO₃飽和水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮，得到呈無(wú)色固體的甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.5g，93％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.98(s,3H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.08-8.12(m,1H)。

步驟2：3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯

向甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0g，126mmol)及TEA(37.0g，366mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(23.0g，168mmol)。在85℃攪拌混合物2h。在冷卻之后，混合物傾入碎冰(300g)中。用EtOAc萃取所得混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，且真空濃縮，得到呈橙色固體的3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(39.0g，98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.81(s,3H),3.92(s,3H),4.51(d,J＝5.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H)。

步驟3：4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯

在-78℃向3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(30.0g，94.9mmol)于EtOH(500mL)中的溶液中添加鐵粉(22.5g，402mmol)，隨后添加NH₄Cl(50.0g，935mmol)于水(280mL)中的溶液?；旌衔锘亓?h。在冷卻之后，通過(guò)經(jīng)由硅藻土墊過(guò)濾移除不溶物質(zhì)。真空濃縮濾液以移除EtOH。殘余物懸浮于NaHCO₃飽和水溶液中且隨后用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮，得到呈黏性橙色油狀物的粗4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(26.7g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。

步驟4：4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

向粗4-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(38.0g，94.9mmol)及2-氧代-2-苯乙酸甲酯(18.4g，112mmol)于甲苯(400mL)中的溶液中添加AcOH(4.70g，78.3mmol)。在90℃攪拌混合物40h。在冷卻之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀固體且用石油醚洗滌，得到呈黃色固體的4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(33.0g，87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.76(s,3H),3.96(s,3H),5.54(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.52(m,3H),7.96-7.99(m,2H),8.13(s,1H),8.37-8.39(m,2H)。

步驟5：3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

使4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(16.1g，40.2mmol)于苯甲醚(47mL)及TFA(200mL)中的溶液回流24h。在冷卻之后，用MeOH(200mL)稀釋混合物且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀且用MeOH洗滌，得到3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(8.30g，74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.90(s,3H),7.49-7.55(m,3H),7.84(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.94(dd,J＝3.6,5.6Hz,2H),8.33(t,J＝6.4Hz,2H),12.72(s,1H)。

步驟6：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

使3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)及磷酰溴(185g，645mmol)于MeCN(400mL)中的溶液回流18h。在冷卻之后，真空濃縮混合物。殘余物用CH₂Cl₂稀釋且傾入冰水中。所得混合物用NaHCO₃飽和水溶液中和至pH 7-8且隨后用CH₂Cl₂萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用石油醚洗滌所得固體得到3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.03(s,3H),7.54-7.56(m,3H),7.83-7.85(m,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H)。

步驟7：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉

在室溫向3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(6.00g，17.48mmol)于2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2.0M，17.5mL，35.0mmol)。在60℃攪拌混合物2h。在冷卻之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，且用異丙醚洗滌得到呈灰白色固體的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉(6.01g，98％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.46-7.63(m,3H),7.71-7.88(m,2H),7.96-8.04(m,1H),8.33-8.43(m,2H)。

步驟8：3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯

在室溫向亞硫酰氯(6.24mL，85.4mmol)及3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉(6.00g，17.1mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加5滴DMF。在50℃攪拌混合物4h。在冷卻之后，真空濃縮混合物得到粗3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯。不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用所得灰白色固體。

步驟9：3-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

將粗3-氯-2-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(5.18g，85.4mmol)溶解于THF(200mL)中，隨后添加TEA(7.15mL，51.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(2.45mL，20.5mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。通過(guò)添加NaHCO₃飽和水溶液淬滅反應(yīng)混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用異丙醚/己烷(1:1，100mL)洗滌所得固體，得到呈淡棕色固體的3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(5.17g，77％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.92-2.12(m,2H),3.19-3.47(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),6.91(s,1H),7.13-7.31(m,1H),7.47-7.63(m,3H),7.70(s,1H),7.77-7.99(m,2H),8.16-8.42(m,2H),8.48-8.67(m,1H),8.93(t,J＝5.4Hz,1H)。

步驟10：3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31.0mg，80μmol)、氮雜環(huán)丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(420μL，240μmol)及NMP(1mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。通過(guò)在60℃用空氣吹掉溶劑濃縮有機(jī)層。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(17.6mg，53％)。LCMS(ESI+):m/z＝413.2(M+H)

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-158)

步驟1：4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯

向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(12.0g，55.6mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加對(duì)甲氧基苯甲基胺(11.4g，83.5mmol)及KOAc(10.9g，111mmol)。在80℃攪拌反應(yīng)混合物5h。在冷卻之后，混合物傾入水(500mL)中且攪拌1h。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，且用水隨后冷乙醚洗滌，得到4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，94％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.72(s,3H),3.81(s,3H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),6.84-6.97(m,2H),7.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.90(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),9.01(t,J＝6.0Hz,1H)。

步驟2：3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯

將4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，52.5mmol)于100mL EtOH中的懸浮液加熱至回流20min且隨后添加鐵粉(11.7g，209.7mmol)，隨后100mL 1N NH₄Cl水溶液。反應(yīng)混合物回流2h且隨后冷卻至室溫。經(jīng)由硅藻土墊過(guò)濾混合物以移除不溶物質(zhì)且在減壓下濃縮濾液。將殘余物分配于水與EtOAc之間。分離有機(jī)層且用EtOAc萃取水層。經(jīng)合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥，過(guò)濾且在減壓下濃縮得到3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。

步驟3：1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

向苯甲?；姿峒柞?10.3g，62.7mmol)及3-氨基-4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]苯甲酸甲酯(16.3g，52.5mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加乙酸(2.4g，36.7mmol)。在回流下加熱反應(yīng)混合物2h且隨后添加額外乙酸(1.2g，18.4mmol)。所得混合物在90℃攪拌16h且隨后冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用石油洗滌且真空干燥，得到1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(12.2g，58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.76(s,3H),3.95(s,3H),5.51(s,2H),6.84(d,J＝6.6Hz,2H),7.24-7.26(m,2H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.50-7.51(m,3H),8.09-8.12(m,1H),8.36-8.38(m,2H),8.62-8.63(m,1H)。

步驟4：2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

在回流加熱1-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(56.0g，140mmol)于TFA(500mL)及苯甲醚(100mL)中的溶液48h。在冷卻至室溫之后，在減壓下移除溶劑且用MeOH(500mL)稀釋殘余物，劇烈攪拌1h。過(guò)濾出所得固體且真空干燥得到2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(26.0g，66％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.97(s,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.55(m,3H),8.19(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.41-8.44(m,2H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),11.79(br s,1H)。

步驟5：2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸

在室溫向2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(3.0g，10.7mmol)于MeOH(100mL)及THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2.0M，21.4mL，42.8mmol)。在60℃攪拌混合物3小時(shí)。在冷卻之后，混合物用1N HCl水溶液淬滅以使溶液的pH為2-3。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀且用水洗滌得到2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(2.78g，98％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.59(m,3H),8.07(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.19-8.43(m,3H),12.85(br s,1H),13.08(br s,1H)。

步驟6：2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯

在室溫向2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(1.80g，6.76mmol)及亞硫酰氯(60.0mL，822mmol)的懸浮液中添加5滴DMF?；旌衔锘亓?h。在冷卻之后，真空濃縮混合物得到粗2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯。所得灰白色固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。

步驟7：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

將來(lái)自先前步驟的粗2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯溶解于THF(100mL)中隨后添加TEA(2.83mL，20.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(1.13mL，8.11mmol)。在室溫?cái)嚢?h之后，通過(guò)添加NaHCO₃飽和水溶液淬滅反應(yīng)混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，穿過(guò)NH硅膠墊。濃縮濾液且用二異丙醚/己烷(1:1，30mL)研磨殘余物得到2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(2.10g，79％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.84-2.18(m,2H),3.15-3.45(m,2H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),6.90(s,1H),7.23(s,1H),7.52-7.63(m,3H),7.67(s,1H),7.78-7.96(m,2H),8.07-8.43(m,2H),8.67(d,J＝1.7Hz,1H),8.93(t,J＝5.5Hz,1H)。

步驟8：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31mg，80μmol)、2,4,6-三甲基硼氧雜環(huán)己烷(210mg，320μmol)及Cs₂CO₃(于水中2.0M，0.1mL)于DME(1mL)中的溶液中添加Pd(amphos)Cl₂(0.6mg，8.0μmol)。在100℃攪拌混合物過(guò)夜。在冷卻之后，向混合物中添加額外2,4,6-三甲基硼氧雜環(huán)己烷(40mg，160μmol)及Pd(amphos)Cl₂(0.6mg，8.0μmol)。在100℃攪拌混合物過(guò)夜。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。通過(guò)在60℃用空氣吹掉溶劑濃縮有機(jī)層。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(0.8mg，3％)。LCMS(ESI+)m/z＝372.2(M+H)。

實(shí)例4：[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-148)

在室溫向(4-(氨基甲基)苯基)硼酸鹽酸鹽(143mg，0.77mmol)及Cs₂CO₃(665mg，2.04mmol)于DME(10mL)及水(1.0mL)中的溶液中添加Boc₂O(178μL，0.77mmol)。在室溫?cái)嚢?0min之后，如下進(jìn)行鈴木偶聯(lián)：將2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(201mg，0.54mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟7制備)及Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(42.0mg，51.4μmol)添加至反應(yīng)混合物中。在微波照射下在100℃加熱混合物10h。在冷卻之后，混合物傾入NaHCO₃飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(187mg，65％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.23-1.52(m,9H),2.00-2.12(m,2H),3.32-3.39(m,2H),4.05-4.19(m,4H),6.91(s,1H),7.10-7.30(m,3H),7.32-7.77(m,9H),8.12-8.38(m,2H),8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.91(t,J＝5.2Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*不添加Boc₂O或Cs₂CO₃；反應(yīng)直接以鈴木偶聯(lián)開(kāi)始。

**使Boc基團(tuán)在反應(yīng)過(guò)程期間去除保護(hù)基。

實(shí)例5：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-80)

在微波照射下在170℃加熱DIPEA(67μL，0.38mmol)、苯酚(60mg，0.64mmol)及2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(50mg，0.13mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟7制備)及DMF(3.0mL)的混合物4h。通過(guò)添加水淬滅反應(yīng)混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜且隨后通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(19mg，32％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.90-2.10(m,2H),3.19-3.38(m,2H),4.06(t,J＝6.9Hz,2H),6.90(t,J＝1.1Hz,1H),7.23(t,J＝1.1Hz,1H),7.29-7.44(m,3H),7.45-7.55(m,2H),7.56-7.64(m,3H),7.68(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.06-8.30(m,3H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(t,J＝5.4Hz,1H)。

實(shí)例6：2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-137)

在微波照射下在170℃加熱3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(31mg，80μmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟7制備)、氮雜環(huán)丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(42μL，240μmol)及NMP(1mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。通過(guò)在60℃用空氣吹掉溶劑蒸發(fā)有機(jī)層。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(19mg，59％)。LCMS(ESI+)m/z＝413.2(M+H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*iPrOH用作溶劑。

**在140℃進(jìn)行反應(yīng)。

***在120℃進(jìn)行反應(yīng)。

實(shí)例7：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-18)二鹽酸鹽

步驟1：2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

在回流下加熱2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(15.0g，53.5mmol)(在實(shí)例3，步驟4中制備)于MeCN(400mL)及POBr₃(100g，349mmol)中的溶液16h。在冷卻至室溫之后，在減壓下濃縮混合物以移除溶劑。用冰水小心地稀釋殘余物且用K₂CO₃飽和水溶液中和至pH 7。用DCM萃取所得混合物且合并的有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且在減壓下濃縮。用石油醚洗滌所得固體且真空干燥得到2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(16.2g，73％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.01(s,3H),7.51-7.55(m,3H),7.82-7.84(m,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.85(s,1H)。

步驟2：2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

將2-溴-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.09g，3.18mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(1.09g，6.40mmol)懸浮于DMSO(30ml)中。向混合物中添加K₂CO₃(2.36g，17.08mmol)且在100℃攪拌混合物1.5h。使混合物冷卻至室溫且隨后通過(guò)過(guò)濾移除不溶物質(zhì)。向?yàn)V液中添加EtOAc及水且在室溫劇烈攪拌所得兩相混合物30min。分離水相且隨后用EtOAc萃取。經(jīng)合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥，過(guò)濾且真空濃縮。將殘余物懸浮于EtOAc(30mL)中且超聲處理懸浮液。通過(guò)過(guò)濾收集不溶黃色結(jié)晶固體，獲得第一批晶體(970mg)。通過(guò)NH硅膠色譜純化母液獲得第二批晶體(210mg)。合并晶體的純化批料得到2-(4-(嗎啉代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.180g，86％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.40(q,J＝12.2Hz,2H),1.75(d,J＝12.1Hz,2H),2.19-2.35(m,1H),2.42(s,4H),2.79(t,J＝12.4Hz,2H),3.55(s,4H),3.83(d,J＝13.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.47-7.63(m,3H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(s,2H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.8Hz,1H)。

步驟3：2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸

將2-(4-(嗎啉代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.18g，2.73mmol)懸浮于MeOH(50ml)及THF(10ml)中。在50℃攪拌懸浮液20min獲得澄清黃色溶液。向溶液中添加NaOH(于水中2.0M，10ml，20.0mmol)且在50℃攪拌混合物16h。將混合物冷卻至0℃。向混合物中添加1N HCl水溶液以調(diào)節(jié)至pH 7.0。在0℃攪拌混合物2h獲得黃色懸浮液。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌且隨后在90℃真空干燥3h獲得2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸(1.120g，98％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.29-1.50(m,2H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),2.18-2.34(m,1H),2.43(m,J＝4.2Hz,4H),2.78(t,J＝11.9Hz,2H),3.50-3.60(m,4H),3.81(d,J＝13.2Hz,2H),7.47-7.62(m,3H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(m,J＝1.3Hz,2H),8.11(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),13.09(br s,1H)。

步驟4：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺二鹽酸鹽

將2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酸(108.0mg，0.26mmol)溶解于DMA(5ml)中。向此溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(94.2mg，0.48mmol)、TEA(200μL，1.43mmol)及HATU(116mg，0.31mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。混合物用甲苯(10mL)稀釋且隨后在減壓下濃縮。殘余物用甲苯(10mL)稀釋且隨后在減壓下再次濃縮以移除DMA。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到黃色糖漿。殘余物溶解于MeOH(10mL)中且隨后用4N HCl(5mL)處理。在室溫?cái)嚢杷萌芤?0min。在減壓下濃縮溶液。殘余物溶解于MeOH(2mL)中且隨后用THF(5mL)及二異丙醚(30mL)稀釋。超聲處理所得懸浮液且隨后在減壓下濃縮獲得N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺二鹽酸鹽(144mg，93％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.63-1.84(m,2H),2.03(m,J＝7.1Hz,4H),2.79(t,J＝12.5Hz,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.42(m,7H),3.77-3.97(m,6H),6.55(s,1H),7.48-7.65(m,5H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.89(t,J＝5.6Hz,1H),14.16(br s,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例8：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-122)

步驟1：2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯

使乙酸(1.04mL，19.3mmol)及3,4-二氨基苯甲酸甲酯(3.21g，19.3mmol)及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(5g，20.3mmol)于甲苯(40mL)中的溶液回流2h。在90℃攪拌混合物過(guò)夜。在室溫用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用EtOAc洗滌殘余物且真空干燥得到呈灰白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(5.60g，77％)。LCMS(ESI+):m/z＝377.2(M+H)。

步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸

在室溫向2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(2.5g，6.64mmol)于MeOH(20mL)及THF(40mL)中之溶液中添加NaOH(于水中2M，6.64mL，13.3mmol)。在50℃攪拌混合物1h。在0℃用1N HCl水溶液淬滅混合物。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀且用水洗滌且真空干燥得到呈白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(2.34g，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝363.2(M+H)。

步驟3：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在0℃向2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(6.00g，16.6mmol)及DIPEA(8.56g，66.4mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加HATU(9.46g，24.9mmol)。在0℃攪拌其30min之后，向混合物中添加[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二鹽酸鹽(3.34g，18.2mmol)。在25-30℃攪拌混合物16h。隨后向反應(yīng)混合物中添加NaOH(于水中20％，60mL)且在25℃攪拌其0.5h。用H₂O(300mL)稀釋混合物且過(guò)濾懸浮液。用H₂O(100mL×3)洗滌濾餅且真空干燥得到粗產(chǎn)物。用石油醚/EtOAc(2/1，300mL)洗滌其且隨后自DMSO/H₂O(80mL/1600mL)再結(jié)晶得到黃色固體。所獲得的固體溶解于THF(100mL)、EtOAc(100mL)及DMF(100mL)中。通過(guò)過(guò)濾移除不溶物質(zhì)且傾入NaHCO₃飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用EtOH洗滌所得固體得到白色固體。所獲得的固體于DMSO(60mL)中的溶液逐滴添加至冰冷卻的水(500mL)中。在0℃攪拌混合物30min。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，且用冷水洗滌且真空干燥得到呈灰白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(3.35g，44％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.1(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.84-3.06(m,2H),3.52-3.77(m,2H),6.91(s,2H),7.08-7.35(m,4H),7.43-7.72(m,4H),8.09-8.39(m 2H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(t,J＝5.5Hz,1H),11.85(br s,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*使用EDCI及HOBT代替HATU。

步驟1a：制備2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯的替代程序

在室溫?cái)嚢?,4-二氨基苯甲酸甲酯(0.0702g，0.422mmol)及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.104g，0.422mmol)及碘(0.0107g，0.0422mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物4h。反應(yīng)混合物傾入冰水中且攪拌10min。通過(guò)過(guò)濾收集固體且用10％硫代硫酸鈉水溶液隨后水洗滌，隨后在真空下干燥得到呈淡棕色固體的2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(0.133g，84％)。LCMS(ESI+):m/z＝377.2(M+H)。

以與實(shí)例8中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*使用EDCI及HOBT代替HATU

**步驟1a用于以對(duì)應(yīng)二酮為起始物質(zhì)的合成順序中

***DMA溶劑及在步驟3中用作堿的TEA堿

實(shí)例9：3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-286)

步驟1：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

在回流下加熱3-氧代-2-苯基-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)(根據(jù)實(shí)例2，步驟5制備)及POBr₃(185g，645.3mmol)于MeCN(400mL)中的溶液18h。在冷卻至室溫之后，在減壓下濃縮所得混合物。殘余物用DCM稀釋且傾入冰水中。用NaHCO₃飽和水溶液將所得混合物中和至pH7-8且隨后用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且在減壓下濃縮。用石油醚洗滌所得固體且真空干燥得到呈灰白色固體的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.03(s,3H),7.54-7.56(m,3H),7.83-7.85(m,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H)。

步驟2：3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

在微波照射下在130℃加熱碳酸銫(1.42g，4.37mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(119mg，0.15mmol)、3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.46mmol)及(4-(氨基甲基)苯基)硼酸鹽酸鹽(410mg，2.19mmol)于DME(10mL)及水(1.00mL)中的混合物30min?；旌衔锢鋮s至室溫且添加Boc₂O(0.507mL，2.19mmol)。攪拌混合物2小時(shí)。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物，得到呈白色固體的3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(240mg，35％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)。

步驟3：3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸

在室溫向3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(230mg，0.49mmol)于MeOH(3.00mL)及THF(3.00mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2M，0.490mL，0.98mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。添加1N HCl以使溶液的pH為2-3。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀固體且用水洗滌且真空干燥得到呈灰白色固體的3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(195mg，88％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.2(M+H)。

步驟4：4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯

在室溫向DIPEA(0.092mL，0.53mmol)、2-(吡啶-3-基)乙胺(0.023mL，0.19mmol)及3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(80mg，0.18mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(87mg，0.23mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用ⁱPr₂O洗滌所得固體且真空干燥得到呈白色粉末狀的4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(85mg，87％)。LCMS(ESI+):m/z＝560.3(M+H)

步驟5：3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)中添加HCl(于EtOAc中4M，5mL，20.00mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。移除溶劑。所得固體溶解于EtOAc中，傾入NaHCO₃飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮得到呈白色固體的3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(32.8mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.03(t,J＝7.0Hz,2H),3.82(q,J＝6.8Hz,2H),3.91(s,2H),6.44(br s,1H),7.27-7.32(m,3H),7.33-7.44(m,3H),7.44-7.58(m,4H),7.59-7.67(m,1H),8.09-8.29(m,2H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.47-8.64(m,2H)。

實(shí)例10：[4-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-63)

在室溫向DIPEA(0.403mL，2.31mmol)、N-(3-氨基丙基)咪唑(0.110mL，0.92mmol)及3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)(根據(jù)實(shí)例9，步驟3制備)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(351mg，0.92mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc/THF萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠純化殘余物得到呈灰白色固體的4-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(299mg，69％)。LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.26-1.57(m,9H),1.82-2.19(m,2H),3.08-3.53(m,2H),3.94-4.32(m,4H),6.88-7.02(m,1H),7.13-7.31(m,3H),7.32-7.61(m,8H),7.78(s,1H),8.12-8.37(m,2H),8.57-8.76(m,1H),8.82-9.03(m,1H)。

實(shí)例11：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(I-85)

步驟1：3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉

在室溫向3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(5g，14.6mmol)(根據(jù)實(shí)例9，步驟1制備)于2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中的溶液中添加NaOH(于水中2M，14.6mL，29.1mmol)。在60℃攪拌混合物2h?；旌衔锢鋮s至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，且用ⁱPr₂O洗滌且真空干燥得到呈灰白色固體的3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉(4.48g，88％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.37-7.67(m,3H),7.70-7.88(m,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.25-8.54(m,2H)。

步驟2：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向SOCl₂(4.16mL，57.0mmol)及3-溴-2-苯基喹喔啉-6-甲酸鈉(4.0g，11.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加5滴DMF。在40℃攪拌混合物過(guò)夜。真空濃縮混合物。所得灰白色固體溶解于THF(200mL)中，隨后向混合物中添加TEA(4.76mL，34.2mmol)及N-(3-氨基丙基)咪唑(1.63mL，13.7mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用己烷/ⁱPr₂O＝1/1(100mL)洗滌所得固體且真空干燥得到呈淡棕色固體的N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(2.75g，62％)。LCMS(ESI+):m/z＝392.2(M+H)。

步驟3：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯

在微波照射下在130℃加熱碳酸銫(249mg，0.77mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(20.8mg，0.03mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.26mmol)及(3-(氨基甲基)苯基)硼酸鹽酸鹽(71.7mg，0.38mmol)于DME(4mL)及水(0.40mL)中的混合物1h?；旌衔锢鋮s至室溫且添加Boc₂O(0.119mL，0.51mmol)。攪拌混合物過(guò)夜。用NaHCO₃飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到呈淡棕色油狀物的[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基]氨基甲酸叔丁酯(49.1mg，34％)。LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.27-1.51(m,9H),2.00-2.11(m,2H),3.33-3.40(m,2H),4.04-4.21(m,4H),6.90(s,1H),7.12-7.31(m,4H),7.32-7.44(m,4H),7.45-7.54(m,2H),7.58(s,1H),7.69(s,1H),8.14-8.37(m,2H),8.70(s,1H),8.92(t,J＝5.4Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*步驟3條件：PdCl(amphos)，DME，2M Cs₂CO₃，130℃，1h微波照射；在處理之前無(wú)Boc保護(hù)。

**步驟3條件：PdCl₂(dppf)，DME，2M K₂CO₃，1h微波照射；在處理之前無(wú)Boc保護(hù)。

***步驟3：在處理之前無(wú)Boc保護(hù)。

實(shí)例12：3-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-120)

在室溫向3-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨甲?；?-3-苯基喹喔啉-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40.2mg，0.07mmol)(根據(jù)實(shí)例11，步驟3制備)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，5mL，0.07mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。真空濃縮混合物。所得固體溶解于EtOAc中且添加NaHCO₃飽和水溶液。隨后用EtOAc萃取混合物。分離有機(jī)層，用鹽水洗，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮得到呈棕色油狀物的3-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(26.5mg，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝463.2(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.00-2.13(m,2H)3.33-3.42(m,2H)3.70(s,2H)4.04-4.17(m,2H)6.90(t,J＝0.99Hz,1H)7.12-7.74(m,11H)8.13-8.40(m,2H)8.71(d,J＝1.51Hz,1H)8.92(t,J＝5.62Hz,1H)。

實(shí)例13：3-(4-乙?；哙?1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-168)

步驟1：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱DIPEA(0.201mL，1.15mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(356mg，1.91mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.38mmol)(根據(jù)實(shí)例2，步驟9制備)及2-丙醇(3mL)的混合物5h。在高真空下移除殘余溶劑。向混合物中添加TFA(3mL，38.94mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。通過(guò)NH硅膠色譜直接純化殘余物得到呈黃色固體的3-(苯甲基氨基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝442.1(M+H)。

步驟2：3-(4-乙?；哙?1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向TEA(0.025mL，0.18mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(40mg，0.09mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加AcCl(8.37μL，0.12mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。混合物用NaHCO₃飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。用iPr₂O洗所得固體且真空干燥得到呈淺黃色固體的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(35.7mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09(s,3H),2.13-2.25(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.42-3.69(m,6H),3.91-4.35(m,2H),6.66(t,J＝5.8Hz,1H),7.01(s,1H),7.10(s,1H),7.42-7.66(m,4H),7.84-8.08(m,4H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H)。

實(shí)例14：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-180)

步驟1：2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯

在室溫向SOCl₂(0.435mL，5.96mmol)及2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(720mg，1.99mmol)(根據(jù)實(shí)例8，步驟2制備)于THF(10mL)中的溶液中添加5滴DMF。在60℃攪拌混合物1h。真空濃縮混合物得到呈淺黃色固體的2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(753mg，100％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.10-7.35(m,4H),7.43-7.67(m,4H),8.08-8.36(m,2H),8.60-8.71(m,1H)。

步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向DIPEA(0.183mL，1.05mmol)及3-(吡啶-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(54.9mg，0.26mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(100mg，0.26mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜?；旌衔飪A入水中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌且用EtOAc穿過(guò)NH硅膠墊。濃縮濾液且用ⁱPr₂O研磨殘余物且真空干燥得到呈白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(71.4mg，56％)。LCMS(ESI+):m/z＝481.2(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.92-2.10(m,2H),2.77-2.92(m,2H),3.35-3.50(m,2H),7.06-7.37(m,6H),7.42-7.63(m,4H),7.64-7.81(m,1H),8.06-8.35(m,2H),8.40-8.55(m,1H),8.68(s,1H),8.93(t,J＝5.3Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例15：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-151)

在室溫向MeI(6.94μL，0.11mmol)及N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(42.1mg，0.09mmol)(根據(jù)實(shí)例8，步驟3制備)于DMF(3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(25.5mg，0.18mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到白色固體。通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化所獲得的固體得到呈白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(8.4mg，19％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.81-3.07(m,2H),3.49-3.80(m,5H),6.78(s,1H),7.05(s,1H),7.14-7.37(m,4H),7.44-7.70(m,4H),8.11-8.40(m,2H),8.65(s,1H),8.91-9.23(m,1H)。

實(shí)例16：2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-233)

在微波照射下在100℃加熱苯胺(0.052mL，0.57mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.38mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟7制備)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(44.3mg，0.08mmol)、Pd₂(dba)₃(35.1mg，0.04mmol)、叔丁醇鈉(73.6mg，0.77mmol)于甲苯(3mL)中的混合物1.5h。在冷卻之后，用NaHCO₃飽和水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到橙色油狀物。通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化所獲得的油狀物得到呈淺黃色非晶形固體的2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(15.3mg，9％)。LCMS(ESI+):m/z＝449.1(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.75-2.17(m,2H),3.02-3.52(m,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),6.90(br s,1H),6.98-7.15(m,1H),7.23(br s,1H),7.30-7.43(m,2H),7.48-7.78(m,5H),7.78-7.96(m,4H),8.01-8.21(m,1H),8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.59-8.81(m,2H)。

實(shí)例17：2-氰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-142)

在室溫向甲苯磺酸鈉(44.6mg，0.23mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.77mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟7制備)于DMF(5mL)中的溶液中添加KCN(60mg，0.92mmol)。在80℃在N₂氛圍下攪拌混合物3h。在冷卻之后，混合物傾入NaHCO₃飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，用EtOAc穿過(guò)NH硅膠墊。濃縮濾液且用ⁱPr₂O研磨殘余物且真空干燥得到2-氰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(215mg，73％)。LCMS(ESI+):m/z＝383.1(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.94-2.12(m,2H),3.22-3.42(m,2H),4.04-4.16(m,2H),6.90(t,J＝0.9Hz,1H),7.23(t,J＝0.9Hz,1H),7.52-7.76(m,4H),7.95-8.15(m,2H),8.23-8.48(m,2H),8.65-8.79(m,1H),9.02(t,J＝5.5Hz,1H)。

實(shí)例18：N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺(I-72)

步驟1：(2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯

向2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(4.00g，11.0mmol)(根據(jù)實(shí)例8，步驟2制備)及TEA(3.35g，33.1mmol)于無(wú)水叔丁醇(tert-BuOH)(40mL)中的溶液中添加DPPA(4.57g，16.6mmol)。在回流下在N₂氛圍下攪拌反應(yīng)混合物16h。在冷卻至室溫之后，混合物傾入水(100mL)中且用DCM(100mL×2)萃取。在減壓下濃縮萃取物。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到呈灰白色固體的(2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，67％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.52(s,9H),7.16-7.22(m,4H),7.42-7.52(m,4H),7.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.98(br s,1H)。

步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺二鹽酸鹽

在25℃攪拌(2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，7.39mmol)于HCl(于MeOH中4M，50mL)中的溶液16h。在減壓下濃縮混合物得到呈二鹽酸鹽形式的2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺(2.73g，91％)。LCMS(ESI+):m/z＝334.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.27-7.30(m,4H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.49-7.58(m,3H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H)。

步驟3：N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺二鹽酸鹽

向2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-胺二鹽酸鹽(240mg，0.591mmol)及4-(1H-咪唑-1-基)丁酸(100mg，0.649mmol)于吡啶(5mL)中的混合物中添加EDCI(187mg，0.974mmol)。在25℃攪拌所得混合物3h。混合物用DCM稀釋且用水洗滌。在減壓下濃縮有機(jī)層。通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物得到呈紅色固體的N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺二鹽酸鹽(100mg，31％)。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ2.16-2.27(m,2H),2.45-2.58(m,2H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.14-7.28(m,4H),7.46-7.57(m,4H),7.71(s,1H),7.85(s,1H),7.96(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),9.23(s,1H),10.76(br s,1H),14.53(br s,1H)。

實(shí)例19：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-164)

在室溫向DIPEA(0.229mL，1.31mmol)及2-(噻唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(52.8mg，0.26mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(100mg，0.26mmol)(根據(jù)實(shí)例14，步驟1制備)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜?；旌衔飪A入水中且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到呈灰白色固體的2,3-雙(4-氟苯基)-N-(2-(噻唑-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(35.4mg，28％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.1(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.12-3.26(m,2H),3.49-3.71(m,2H),7.15-7.36(m,4H),7.45-7.63(m,4H),7.75(s,1H),8.15-8.34(m,2H),8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.95(d,J＝0.6Hz,1H),9.06(t,J＝5.5Hz,1H)。

實(shí)例20：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-聯(lián)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(I-74)

步驟1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向TFA(10mL，153mmol)及水(0.5mL，27.8mmol)的混合物中添加2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(624mg，1.25mmol)(根據(jù)實(shí)例6制備，I-275)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h。在0℃用2M NaOH水溶液及Na₂CO₃飽和水溶液將反應(yīng)混合物堿化成pH 8且用EtOAc/MeOH萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且真空濃縮得到呈吸濕黃色非晶形固體的N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(1.22g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。LCMS(ESI+):m/z＝455.1(M+H)。

步驟2：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-聯(lián)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯

在室溫向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(130mg，0.066mmol)于MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中的溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.46mmol)及2-甲吡啶硼烷復(fù)合物(41mg，0.38mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?9h。在室溫用H₂O(4mL)稀釋反應(yīng)混合物。在室溫向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?min。用EtOAc及NaHCO₃飽和水溶液稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取水層。合并經(jīng)分離的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到無(wú)色非晶形固體(21mg)。LCMS(ESI+):m/z＝641.3(M+H)。

在室溫向所獲得的固體(21mg)于THF(3mL)中的溶液中添加DDQ(14.9mg，0.07mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h。用EtOAc及NaHCO₃飽和水溶液稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取水層。合并經(jīng)分離的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到呈黃色固體的[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-聯(lián)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(9.00mg，21％)。LCMS(ESI+):m/z＝639.4(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.51(m,13H),1.82(d,J＝11.2Hz,2H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H),2.10-2.25(m,4H),2.29-2.40(m,1H),2.76(t,J＝12.1Hz,2H),2.90(d,J＝10.0Hz,2H),3.38-3.48(m,1H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),3.93(d,J＝11.9Hz,2H),4.06-4.12(m,2H),4.39(br s,1H),6.27(t,J＝5.9Hz,1H),6.99(s,1H),7.09(s,1H),7.45-7.55(m,4H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例21：{[4-羥基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-聯(lián)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(I-231)

在室溫向N-(3-1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(140mg，0.31mmol)(根據(jù)實(shí)例20，步驟1制備)于MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中的溶液中添加((4-羥基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(116mg，0.50mmol)及2-甲基吡啶硼烷復(fù)合物(32.9mg，0.31mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?6h。在室溫用H₂O(4mL)稀釋反應(yīng)混合物。在室溫向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物5min。用EtOAc及NaHCO₃飽和水溶液稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取水層。合并經(jīng)分離的有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物得到呈黃色非晶形固體的{[4-羥基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-1,4'-聯(lián)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(11.0mg，5％)。LCMS(ESI+):m/z＝669.5(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.44(s,9H),1.58-1.65(m,6H),1.80-1.85(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.27(s,1H),2.32-2.83(m,7H),3.13(d,J＝6.3Hz,2H),3.53(q,J＝6.5Hz,2H),3.88-3.98(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),4.86(br s,1H),6.28(t,J＝6.1Hz,1H),6.99(t,J＝1.2Hz,1H),7.09(s,1H),7.42-7.55(m,4H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例22：2-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(I-271)

在室溫向1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-聯(lián)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.29mmol)(根據(jù)實(shí)例6制備，I-275)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，2mL，8.00mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。用EtOAc(10mL)稀釋反應(yīng)混合物。在0℃用2M NaOH水溶液中和所得混合物且用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且真空濃縮。所獲得的固體于THF/EtOAc(2/1)中研磨，通過(guò)過(guò)濾收集且用THF/EtOAc(2/1)洗滌且真空干燥得到呈黃色固體的2-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(143mg，95％)。LCMS(ESI+):m/z＝524.4(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.17-1.34(m,5H),1.58-1.66(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.65-2.81(m,4H),3.17-3.32(m,6H),3.81(d,J＝12.3Hz,2H),4.01-4.09(m,2H),6.89(s,1H),7.22(t,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),7.67(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),8.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(t,J＝5.5Hz,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例23：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-聯(lián)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-239)

步驟1：2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯

將2-氧代-3-苯基-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(1.08g，4.06mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟5制備)懸浮于甲苯(50ml)中。向混合物中添加SOCl₂(6mL，82.2mmol)及DMF(500μL)。伴隨劇烈攪拌使懸浮液回流1.5h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫且隨后在減壓下濃縮。將殘余物懸浮于甲苯(50ml)中且隨后再次蒸發(fā)以移除DMF得到2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(1.22g，99％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.56-7.62(m,3H),7.83-7.90(m,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H)。

步驟2：N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(660mg，2.18mmol)溶解于THF(30mL)中。向溶液中添加2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(335mg，3.01mmol)于THF(5mL)及三乙胺(1.00mL，7.17mmol)中的溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。向反應(yīng)混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(30mL)及EtOAc(50mL)。在室溫劇烈攪拌所得兩相混合物15min。分離水層且有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥。通過(guò)過(guò)濾移除不溶物質(zhì)且在減壓下濃縮濾液。所得固體研磨于含有10％三乙胺的正己烷/EtOAc(1/1)中且真空干燥得到呈黃色固體的N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(698mg，85％)。LCMS(ESI+):m/z＝378.1(M+H)。

步驟3：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-聯(lián)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在微波照射下在170℃加熱N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹喔啉-6-甲酰胺(305mg，0.81mmol)、[4,4'-聯(lián)哌啶]-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.13mmol)及DIPEA(0.423mL，2.42mmol)于iPrOH(3.2mL)中的混合物1.5h。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物。所得固體研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中，通過(guò)過(guò)濾收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗滌且真空干燥得到呈黃色固體的1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨甲?；鶀-3-苯基喹喔啉-2-基)-4,4'-聯(lián)哌啶-1-甲酸叔丁酯(325mg，66％)。LCMS(ESI+):m/z＝610.3(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.08-1.18(m,2H),1.45(s,9H),1.62-1.70(m,8H),2.55-2.78(m,4H),3.79(q,J＝5.8Hz,2H),3.86-3.95(m,2H),4.04-4.19(m,2H),4.25(t,J＝5.7Hz,2H),6.64(t,J＝5.9Hz,1H),6.95(t,J＝1.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.42-7.54(m,4H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),8.00(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H)。

實(shí)例24：2-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-130)三鹽酸鹽

步驟1：2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-苯基喹喔啉-6-碳酰氯(518mg，1.71mmol)(根據(jù)實(shí)例3，步驟6制備)溶解于THF(30mL)中。向溶液中添加2-(吡啶-2-基)乙胺(250μL，2.09mmol)及三乙胺(800μL，5.74mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(30mL)及EtOAc(50ml)。在室溫劇烈攪拌所得兩相混合物15min。分離水層且有機(jī)層用鹽水洗滌且經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥。通過(guò)過(guò)濾移除不溶物質(zhì)且在減壓下濃縮濾液。所得固體研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中且真空干燥得到呈棕色固體的2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(464mg，69％)。LCMS(ESI+):m/z＝389.2(M+H)。

步驟2：1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)-[4,4'-聯(lián)哌啶]-1-甲酸叔丁酯

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹喔啉-6-甲酰胺(299mg，0.77mmol)、[4,4'-聯(lián)哌啶]-1-甲酸叔丁酯(268mg，1.00mmol)及DIPEA(0.403mL，2.31mmol)于iPrOH(3.2mL)中的混合物2h。真空濃縮混合物。通過(guò)NH硅膠色譜純化殘余物。固體研磨于正己烷/EtOAc(1/1)中，通過(guò)過(guò)濾收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗滌且真空干燥得到呈黃色固體的1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)-[4,4'-聯(lián)哌啶]-1-甲酸叔丁酯(365mg，76％)。LCMS(ESI+):m/z＝621.4(M+H)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.04-1.17(m,2H),1.45(s,9H),1.57-1.71(m,8H),2.54-2.77(m,4H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.83-4.00(m,4H),4.05-4.22(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.42-7.66(m,5H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H)。

步驟3：2-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺三鹽酸鹽

在室溫向1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲?；?喹喔啉-2-基)-[4,4'-聯(lián)哌啶]-1-甲酸叔丁酯(351mg，0.57mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(于EtOAc中4M，3mL，12.0mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。在減壓下移除溶劑之后，在超聲處理下將殘余物溶解于EtOAc(10mL)及EtOH(2mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集所獲得的固體且在N₂氛圍下用EtOAc洗滌且真空干燥得到呈黃色固體的2-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺三鹽酸鹽(352mg，99％)。LCMS(ESI+):m/z＝521.2(M+H)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.10-1.42(m,6H),1.55-1.68(m,2H),1.71-1.84(m,2H),2.65-2.86(m,4H),3.18-3.37(m,4H),3.72-3.85(m,4H),7.48-7.59(m,3H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.85-7.98(m,4H),8.02(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.41-8.50(m,1H),8.51-8.67(m,1H),8.75-8.94(m,3H)。

實(shí)例25：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-253)

向裝有NaH(于礦物油中60％，11.7mg，0.293mmol)的小瓶中添加異丙醇(134μL，1.76mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol)(根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)。在室溫?cái)嚢杷蒙钌芤?0min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(36mg，57％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.08(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),6.91(s,2H),5.65(hept,J＝6.2Hz,1H),3.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(p,J＝7.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*使用KO^tBu堿于THF中進(jìn)行反應(yīng)

實(shí)例26：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-114)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(395mg，1.23mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(26.8mL)中。向溶液中添加3-(2-氨基乙氧基)吡啶(204mg，1.48mmol)及三乙胺(0.858mL，6.16mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(30mL)且隨后在室溫?cái)嚢?5分鐘。過(guò)濾，用水洗滌固體且真空干燥得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(484mg，93％)。LCMS(ESI+):m/z＝423.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(t,J＝5.2Hz,1H),8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.40-8.28(m,2H),8.18(dd,J＝4.9,3.7Hz,2H),8.01-7.89(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.34(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.7Hz,2H),3.75(q,J＝5.5Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.189mmol)、4-羥基哌啶(95.7mg，0.946mmol)、DIPEA(0.099mL，0.568mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(72mg，78％)。LCMS(ESI+):m/z＝488.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝4.3Hz,1H),8.05(ddd,J＝14.2,8.7,3.7Hz,3H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),3.79(m,1H),3.74-3.62(m,2H),3.10-2.91(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.56(m,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例27：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-47)

步驟1：4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(250g，1.16mol)于DMSO(1L)中的溶液中添加叔丁胺(340g，4.64mol)且在80℃攪拌混合物13h?；旌衔飪A入水(8L)中且在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)過(guò)濾收集固體且真空干燥得到呈黃色固體的4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(277g，95％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(br s,1H),8.52(br s,1H),7.96(br s,1H),7.38(br s,1H),3.82(s,3H),1.49(s,9H)。

步驟2：3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯

將4-(叔丁氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(92.3g，0.366mol)溶解于甲醇(1L)中。添加10％Pd/C(9.2g)?；旌衔镌贖₂下在35psi下加熱至40℃持續(xù)18小時(shí)。混合物冷卻至室溫，過(guò)濾且用EtOAc(200mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液得到粗產(chǎn)物。自EtOAc/石油醚(1:1)再結(jié)晶得到呈深灰色固體的3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯(240g，77％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.20(m,2H),6.72(m,1H),4.76(s,2H),4.52(s,1H),3.72(s,3H),1.36(s,9H)。

步驟3：(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯

向2L三頸圓底燒瓶中添加鎂(30.5g，1.25mol)、碘(1.0g，0.004mol)及0.85L無(wú)水THF?；旌衔镉肗₂及真空脫氣三次。在攪拌下反應(yīng)混合物通過(guò)熱風(fēng)槍加熱至回流直至黃色消失。在保持反應(yīng)混合物回流的速度下逐滴添加對(duì)溴氟苯(145g，0.85mol)于100mL THF中的溶液。在完成添加之后，反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?小時(shí)隨后冷卻至室溫。

在另一燒瓶中使草酸二甲酯(110g，0.94mol)于無(wú)水THF(1.1L)中的溶液冷卻至-78℃。向草酸二甲酯溶液中逐滴添加以上獲得的格林納溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物添加至NH₄Cl飽和水溶液(2L)中且用EtOAc(1L×2)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1L)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到殘余物。通過(guò)硅膠色譜純化得到粗產(chǎn)物，其自石油醚(200mL)再結(jié)晶得到第一批純產(chǎn)物(94g)。濃縮母液且再次通過(guò)硅膠色譜純化，自20mL石油醚再結(jié)晶，獲得第二批純產(chǎn)物(12g)。合并兩批得到(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(106g，34％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.07(m,2H),7.29-7.17(m,2H),3.99(s,3H)。

步驟4：3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

向3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯(59g，0.265mol)、(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(53g，0.292mol)于甲苯(1.5L)中的溶液中添加乙酸(8.0g，0.13mol)。將混合物加熱至回流持續(xù)2h。添加另一份乙酸(50g，0.8mol)。在90℃攪拌混合物過(guò)夜。每4小時(shí)添加額外份的乙酸(50g×3)，隨后反應(yīng)混合物保持在90℃攪拌過(guò)夜直至TLC指示起始物質(zhì)3-氨基-4-(叔丁氨基)苯甲酸甲酯完全消耗。真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物。殘余物溶解于TFA(0.8L)中且在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空濃縮混合物，用NaHCO₃飽和水溶液(1L)淬滅至pH 8至9。添加EtOAc(1.5L)。過(guò)濾所得雙層懸浮液且用EtOAc(500mL×3)洗滌所收集的濾餅。在高真空中干燥所收集的固體得到粗3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(85g，107％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.88(s,1H),8.48-8.39(m,2H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H)。

步驟5：3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸

在室溫向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯于MeOH(800mL)及THF(800mL)中的溶液中添加NaOH(于H₂O中2.0M，540mL，1.08mol)。在60℃攪拌混合物12h。在冷卻之后，混合物用1N HCl水溶液淬滅以使溶液的pH為2-3。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀且用MeOH(200mL)洗滌，真空干燥得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(67g，42％，歷經(jīng)三個(gè)步驟)。LCMS(ESI+):m/z＝285.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.08(s,1H),12.85(s,1H),8.48-8.39(m,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H)。

步驟6：2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯

在室溫向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(2.22g，7.81mmol)及亞硫酰氯(69.5mL，953mmol)的懸浮液中添加5滴DMF?；旌衔锘亓?h。在冷卻之后，真空濃縮混合物。所得灰白色固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。

步驟7：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(282mg，0.883mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(9.00mL，96.8mmol)中的懸浮液中添加3-(噠嗪-4-基)丙-1-胺·2HCl(223mg，1.06mmol)(類(lèi)似于實(shí)例31，步驟2制備)及三乙胺(0.615mL，4.42mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬旌衔?。?4h之后混合物分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水及鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(101mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1,424.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.19(s,1H),9.12(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.20-8.07(m,1H),7.96-7.86(m,2H),7.49-7.39(s,1H),7.27-7.24(m,2H),6.56(br s,1H),3.64(q,J＝6.8Hz,2H),2.82(t,J＝7.7Hz,2H),2.09(dd,J＝15.1,7.1Hz,2H)。

步驟8：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

于微波中在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(51.0mg，0.121mmol)、嗎啉(52.7μL，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(63.2μL，0.363mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，52％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ9.14(s,1H),9.02(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.05-8.03(m,3H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H),7.35-7.16(m,2H),3.40(t,J＝4.7Hz,4H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),2.83(t,J＝7.7Hz,2H),2.04(dt,J＝14.5,7.0Hz,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例28：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-220)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(275mg，0.856mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(18.6mL)中。向溶液中添加1-(1H-吲唑-5-基)甲胺(151mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6h。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層用水隨后鹽水洗滌且經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥。通過(guò)硅膠純化得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(184mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.02(s,1H),9.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝16.3,7.5Hz,3H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(50.0mg，0.116mmol)、哌啶(0.057mL，0.579mmol)、DIPEA(0.061mL，0.347mmol)及NMP(1.0mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜隨后制備型HPLC純化得到呈淺黃色固體的3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，63％)。LCMS(ESI+):m/z＝481.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.03(t,J＝7.1Hz,3H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(dd,J＝23.3,9.1Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.75(s,2H),3.30(m,4H),1.60(m,6H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例29：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-277)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.35g，4.21mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(91.5mL)中。向溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺二鹽酸鹽(1.00g，5.05mmol)及三乙胺(2.93mL，21.0mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(100mL)且在室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾且用水洗滌固體且干燥。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(620mg，36％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.70(s,1H),9.09(t,J＝5.3Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.02-7.88(m,2H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),6.88(s,2H),3.40(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.89(m,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(55.0mg，0.134mmol)、2-氧雜-7-氮雜螺[3,5]壬烷半草酸鹽(116mg，0.671mmol)、DIPEA(0.070mL，0.402mmol)及NMP(1.1mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并室溫有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體室溫3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)喹喔啉-6-甲酰胺(27mg，40％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.30(dd,J＝12.2,5.4Hz,2H),6.95(s,2H),4.47(s,4H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,2H),1.91(dd,J＝11.1,5.4Hz,4H)。

以與上文所描述類(lèi)似室溫方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例30：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-193)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(250mg，0.778mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)及3-(嘧啶-5-基)丙-1-胺鹽酸鹽(162mg，0.934mmol)(類(lèi)似于實(shí)例31，步驟2制備)于DMA(17mL)中的懸浮液中添加三乙胺(542μL，3.89mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(30mL)，且固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集所獲得的固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(320mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1(M+H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80mg，0.2mmol)、嗎啉(82.7μL，0.948mmol)及DIPEA(99.1μL，0.569mmol)于NMP(1.25mL)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(54mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝473.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(s,1H),8.79-8.69(m,3H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.40-3.30(m,2H),3.28-3.14(m,4H),2.70(m,2H),1.97-1.85(m,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例31：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-21)

步驟1：[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

將3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(1.90g，12.1mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(20.0mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加9-BBN(于THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)。在N₂氛圍下在0℃攪拌混合物隨后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。添加額外9-BBN(于THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)且在室溫?cái)嚢枞芤?.5小時(shí)。添加氫氧化鈉(于水中2.0M，16.0mL，32.0mmol)且在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。通過(guò)低真空抽空及用N₂沖洗3次將以上產(chǎn)生的烷基硼烷試劑溶液脫氣。將5-溴-2-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)及四(三苯基膦)鈀(362mg，0.313mmol)于無(wú)水THF(20.0mL，246mmol)中的溶液脫氣且添加至以上所獲得的硼酸溶液中。將混合物再脫氣兩次，在N₂氛圍下在80℃加熱17小時(shí)。棕色溶液冷卻至室溫且真空濃縮。水性殘余物用EtOAc萃取，用水隨后鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且真空濃縮得到粗殘余物。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈油狀物的[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，產(chǎn)率73％)。

步驟2：3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺·2[HCl]

將[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(10.0mL，123mmol)中。添加HCl(于二噁烷中4.0M，5.0mL，20.0mmol)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?3hr。過(guò)濾所得白色懸浮液且用EtOAc隨后己烷洗滌固體，于空氣中隨后真空干燥得到呈白色固體的3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺·2[HCl](0.861g，產(chǎn)率65％)。LCMS(ESI+):m/z＝151(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.67(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.98-2.90(m,2H),2.78(s,3H),2.11-2.00(m,2H)。

步驟3：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)及3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺鹽酸鹽(174mg，0.934mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(16.9mL，182mmol)中的懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(30mL)，固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集所獲得的固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(340mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝435.1(M+H)。

步驟4：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80mg，0.2mmol)、嗎啉(82.7μL，0.948mmol)、DIPEA(99.1μL，0.569mmol)于NMP(1.25mL，13.0mmol)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(20mg，21％)。LCMS(ESI+):m/z＝486.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.92-1.80(m,2H),2.41(s,3H),2.63(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.36-3.28(m,2H),3.68-3.60(m,4H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.55(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),8.12(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(m,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例32：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-132)

步驟1：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(275mg，0.856mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(18.5mL)中。向溶液中添加(1H-苯并咪唑-5-基甲基)胺二鹽酸鹽(226mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(20mL)且隨后在室溫?cái)嚢?5分鐘。過(guò)濾，用水洗滌固體且真空干燥得到呈淺黃色固體的N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(320mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(s,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.27-8.13(m,2H),7.95(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.62(m,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H)。

步驟2：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(98.0mg，0.227mmol)、嗎啉(0.099mL，1.13mmol)、DIPEA(0.118mL，0.681mmol)及NMP(1.9mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝483.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.89(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),4.78(s,2H),3.77-3.68(m,4H),3.31(m,4H)。

實(shí)例33：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-1)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)及[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二鹽酸鹽(172mg，0.934mmol)于DMA(16.9mL，182mmol)中的懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室溫?cái)嚢杈|(zhì)反應(yīng)混合物過(guò)夜。用EtOAc及飽和NaHCO₃稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取NaHCO₃層。合并的EtOAc層用水洗滌且蒸發(fā)至干燥，用少量CH₃CN及水研磨得到呈白色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(280mg，91％)。LCMS(ESI+):m/z＝396.1(M+H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.202mmol)、哌啶(99.9μL，1.01mmol)及DIPEA(106μL，0.606mmol)于NMP(1.34mL，13.8mmol)中的混合物30min。向反應(yīng)混合物中添加水，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀固體。用更多水隨后乙醚洗滌固體，且干燥得到3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(50mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝445.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.55(s,6H),2.98-2.84(m,2H),3.23(m,4H),3.62(m,2H),6.90(m,2H),7.40(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(m,2H),8.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(m,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例34：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-301)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(250mg，0.778mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)于DMA(16.9mL，182mmol)中的懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)及3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺HCl(0.151g，0.934mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液且固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集所獲得的固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(230mg，72％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70mg，0.2mmol)、哌啶(87.4μL，0.884mmol)及DIPEA(92.4μL，0.530mmol)于NMP(1.17mL，12.1mmol)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺(24mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝459.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.55(m,6H),1.94-1.80(m,2H),2.58(m,2H),3.23(m,4H),3.35(m,2H),6.79(s,1H),7.40(m,2H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),8.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.76(m,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例35：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-297)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(534mg，1.67mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)于N,N-二甲基乙酰胺(15.0mL，161mmol)中的懸浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg，2.00mmol)及三乙胺(1.16mL，8.36mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬芤?h。混合物分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水及鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈灰白色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(509mg，74％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1,412.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.53(br s,1H),8.91(t,J＝5.5Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.55(br s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.37(br s,1H),3.44-3.36(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.84(p,J＝7.3Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(62.0mg，0.151mmol)、嗎啉(66.0μL，0.756mmol)、N,N-二異丙基乙胺(79.0μL，0.454mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝461.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.12-7.99(m,3H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(br s,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),3.69(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(t,J＝7.1Hz,2H),3.29-3.27(m,4H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.92(p,J＝7.4Hz,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例36：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-282)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(339mg，1.06mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(23.0mL)中。向溶液中添加1-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(280mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液(25mL)且隨后在室溫?cái)嚢?5分鐘。過(guò)濾，用水洗滌固體且真空干燥得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(432mg，95％)。LCMS(ESI+):m/z＝433.0(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.55(s,1H),8.93(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(dd,J＝4.1,2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.87(s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.04(dd,J＝6.7,4.1Hz,1H),4.71(d,J＝5.3Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(81.0mg，0.187mmol)、4-羥基哌啶(94.6mg，0.936mmol)、DIEA(0.098mL，0.561mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(60mg，64％)。LCMS(ESI+):m/z＝498.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.05(dd,J＝6.7,4.2Hz,1H),4.82(s,2H),3.86-3.76(m,1H),3.70(m,2H),3.04(t,J＝10.4Hz,2H),1.87(m,2H),1.57(dd,J＝18.8,9.2Hz,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例37：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-82)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.567g，1.77mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(20.0mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(1.60mL，9.18mmol)，隨后添加3-甲基組胺二鹽酸鹽(0.350g，1.77mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。使混合物真空蒸發(fā)，與甲苯(約50mL)共沸。用EtOAc及水稀釋液體殘余物。有機(jī)層用水隨后鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，且過(guò)濾。濃縮濾液且通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(494mg，67％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝410.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.05(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,2H),6.74(s,1H),3.59(s,3H),3.58-3.53(m,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下將2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.101g，0.234mmol)、4-(哌啶-4-基)-嗎啉(0.199g，1.17mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.702mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.50mL)中的混合物加熱至170℃持續(xù)30min。混合物冷卻至室溫，用水(50mL)淬滅且用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾，且真空濃縮得到粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺(108mg，82％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝544.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.84(t,J＝5.4Hz,1H),8.44(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,1H),3.77(d,J＝12.4Hz,2H),3.59(s,3H),3.58-3.47(m,6H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝12.0Hz,2H),2.45(s,4H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H),1.78(d,J＝11.3Hz,2H),1.42(dd,J＝21.0,10.9Hz,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*反應(yīng)的溫度為120℃。

實(shí)例38：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-77)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(339mg，1.06mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(23.0mL)中。向溶液中添加3-(1,3-噻唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(272mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層用水隨后鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(250mg，55％)。LCMS(ESI+):m/z＝427.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(t,J＝5.4Hz,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),3.45(dd,J＝12.5,6.7Hz,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.13-1.99(m,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(80.0mg，0.187mmol)、4-羥基哌啶(94.8mg，0.937mmol)、DIPEA(0.098mL，0.562mmol)及NMP(1.5mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(67mg，73％)。LCMS(ESI+):m/z＝492.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,2H),4.72(d,J＝3.3Hz,1H),3.65(s,1H),3.57(d,J＝12.9Hz,2H),3.41(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝10.6Hz,2H),2.12-1.95(m,2H),1.73(m,2H),1.43(m,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例39：3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-291)

步驟1：2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(674mg，2.03mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)于N,N-二甲基乙酰胺(25.0mL，269mmol)中的溶液中添加三乙胺(1.41mL，10.1mmol)及2-吡啶-3-基乙胺(0.297g，2.43mmol)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?h。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈黃色固體的2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(601mg，70％)。LCMS(ESI+):m/z＝419.1,421.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.51(d,J＝9.5Hz,2H),8.38(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.61-6.43(m,1H),3.89(s,3H),3.80(q,J＝6.6Hz,2H),3.01(t,J＝6.9Hz,2H)。

步驟2：3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(108mg，0.214mmol)、4-(哌啶-4-基)-嗎啉(182mg，1.07mmol)、N,N-二異丙基乙胺(112μL，0.642mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.50mL，15.6mmol)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)HPLC純化粗混合物得到呈黃色固體的3-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(76.0mg，64％)。LCMS(ESI+):m/z＝553.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.48(d,J＝3.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.00(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.49(t,J＝5.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.83-3.67(m,6H),2.99(t,J＝6.9Hz,2H),2.82-2.66(m,6H),2.57(t,J＝11.5Hz,1H),1.89(d,J＝11.4Hz,2H),1.68-1.47(m,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例40：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-156)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺

將2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(445mg，1.39mmol)(類(lèi)似于實(shí)例3，步驟6，或?qū)嵗?7，步驟6制備)溶解于DMA(23.5mL)中。向溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺(245mg，1.66mmol)及三乙胺(0.966mL，6.93mmol)，且在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向混合物中添加NaHCO₃飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水隨后鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(365mg，61％)。LCMS(ESI+):m/z＝432.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.73(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.37(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.01-7.87(m,3H),7.62-7.51(m,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),7.29(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),4.58(m,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺

在微波照射下在170℃加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(85.0mg，0.197mmol)、4-羥基哌啶(99.5mg，0.984mmol)、DIPEA(0.103mL，0.590mmol)及NMP(1.6mL)的混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈淺黃色固體的3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(22mg，22％)。LCMS(ESI+):m/z＝497.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.28(t,J＝5.7Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),8.14(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(t,J＝4.6Hz,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.0Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.57(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,2H),1.74(m,2H),1.43(m,2H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例41：3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-273)

將2-氯-3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(65.0mg，0.152mmol)(在實(shí)例29中制備，I-50)、苯酚(40.0mg，0.425mmol)及碳酸鉀(105mg，0.762mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)中的混合物加熱至120℃持續(xù)1.5h。混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到呈白色固體的3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，41％)。LCMS(ESI+):m/z＝484.1,486.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,2H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),6.97(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.07(t,J＝7.3Hz,2H)。

實(shí)例42：2-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-202)

步驟1：2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(281mg，0.706mmol)(類(lèi)似于實(shí)例29，步驟1制備)于二噁烷(15.8mL)及水(1.59mL)中的溶液中添加碳酸鈉(224mg，0.918mmol)、叔丁基(二甲基){[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環(huán)戊烷-2-基)環(huán)己-3-烯-1-基]氧基}硅烷(311mg，0.918mmol)(根據(jù)：WO 2009/012125 A1制備)及PdCl₂(dppf)(58mg，0.071mmol)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣5分鐘且隨后在105℃加熱2h。在冷卻之后，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾混合物且蒸發(fā)濾液。通過(guò)硅膠純化殘余物得到2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(329mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝574.3(M+H)。

步驟2：2-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺

向2-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(325mg，55.6mmol)于DCM(7.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)且在室溫?cái)嚢杷萌芤哼^(guò)夜。添加1N NaOH直至反應(yīng)混合物為堿性。分離各層且用DCM萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物得到2-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(131mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.54-1.63(m,1H),1.74-1.86(m,3H),1.94-2.02(m,1H),2.19-2.35(m,3H),2.57-2.60(m,2H),3.23-3.28(m,2H),3.83(bs,1H),4.71(s,1H),5.82(s,1H),6.76(s,2H),7.08(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),7.68(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.94(t,J＝5.2Hz,1H),11.66(bs,1H)。

以與上文所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例43：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-502)

步驟1：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(28.2g，87.8mmol，根據(jù)實(shí)例44，途徑1，步驟3制備)于N,N-二甲基乙酰胺(650mL)中的混合物中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(20.9g，106mmol)及TEA(61mL，440mmol)且所得混合物在室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)混合物隨后傾入飽和碳酸氫鈉(500mL)中且攪拌90分鐘。過(guò)濾固體且用水(400mL)及乙醚(400mL)洗滌。固體隨后添加至水(500mL)中且超聲處理10分鐘。過(guò)濾固體得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(29g，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.73(bs,1H),9.11(bs,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.45-7.40(m,2H),6.98(bs,1H),6.82(bs,1H),3.42-3.38(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.00-1.93(m,2H)。

步驟2：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

將N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(20.0mg，0.0488mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中。向溶液中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(12.6mg，0.0732mmol)、碳酸鈉(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。小瓶用氮?dú)鈨艋瘞追昼娗蚁蛐∑恐刑砑佣然痆1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(4.01mg，0.00488mmol)。在微波照射下在100℃加熱反應(yīng)混合物30min。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物全部干燥。向干燥固體中添加DMSO(1.0mL)。過(guò)濾出固體且將剩余混合物轉(zhuǎn)移至潔凈小瓶中且通過(guò)制備型HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(4.9mg，20％)。LCMS(ESI+):m/z＝504.24(M+H)。

以與實(shí)例43中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*X-Phos及K₂CO₃用于步驟2中

**Cs₂CO₃用于步驟2中

實(shí)例44：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)

路徑1：

步驟1：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

將(4-氟苯基)(氧代)乙酸甲酯(50.0g，275mmol)及3,4-二氨基苯甲酸甲酯(46.9g，282mmol)于乙醇(2.5L)中的溶液加熱至回流持續(xù)2天。混合物冷卻至室溫且真空移除大部分乙醇以形成厚糊狀物。添加0.5L THF以得到可攪拌漿料且攪拌漿料1h，用1L乙醚進(jìn)一步稀釋且通過(guò)過(guò)濾收集呈區(qū)域異構(gòu)體的混合物形式的固體(50.0g，76.3％)。

步驟2：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸

在室溫向2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(50.0g，168mmol)(區(qū)域異構(gòu)體之混合物)于THF(0.9L)及甲醇(0.9L)中的溶液中添加含2.0M氫氧化鈉的水(300mL)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物2h。使混合物略微冷卻且一些固體形成。過(guò)濾反應(yīng)混合物同時(shí)升溫得到澄清橙色溶液。通過(guò)機(jī)械攪拌攪拌濾液。緩慢添加(歷經(jīng)15min)1N HCl水溶液(約450mL)至pH＝8。攪拌懸浮液5min，過(guò)濾，用100mL 1:1MeOH:THF洗滌，干燥得到淡黃色固體。[在一些情況下，此時(shí)仍存在一些非期望異構(gòu)體。若如此，將物質(zhì)再溶解于甲醇/THF混合物(每克各溶劑14毫升)及1N NaOH(4.2當(dāng)量)中，且隨后使用1N HCl再沉淀至pH＝8?？芍貜?fù)此溶解/再沉淀程序直至獲得純的期望區(qū)域異構(gòu)體。]向固體中添加300mL甲醇、300mL THF及250mL 1N NaOH且通過(guò)機(jī)械攪拌攪拌所得溶液直至溶解。通過(guò)添加1N HCl將所得溶液調(diào)節(jié)至pH＝2.5。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用MeOH轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，真空蒸發(fā)，且與MeCN共沸。在真空泵中干燥所得固體得到呈米色粉末的純酸性產(chǎn)物(26.3g，55.2％)。LCMS(ESI+):m/z＝285.0(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.34(s,1H),12.76(s,1H),8.44(dd,J＝9.1,5.8Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.83(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H)。

步驟3：3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯

向2-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-甲酸(16.2g，57.0mmol)于亞硫酰氯(80當(dāng)量，4560mmol)中的懸浮液中添加約10滴DMF，隨后在80℃(油浴溫度)攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物且與甲苯共沸，在真空泵下干燥得到淺黃色固體中間體。將中間體酸氯化物懸浮于乙醇(844mL)中，超聲處理5min，隨后添加DCM(650mL)，再超聲處理5min得到澄清溶液，且在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)溶液，與MeCN共沸且在高真空泵中干燥得到粉末產(chǎn)物3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(18.8g，90.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝331.1(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.28-7.20(m,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。

步驟4：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯

向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(1.21g，3.4mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.18g，6.88mmol)及碳酸銫(2.24g，6.88mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(77mL)，用氬氣脫氣3次，隨后添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(281mg，0.344mmol)，隨后在氮?dú)庀略?00℃攪拌過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫，用DCM(10mL)稀釋?zhuān)疫^(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗殘余物。通過(guò)在80g二氧化硅管柱中使用EtOAc/己烷(0/100至10/90)色譜來(lái)純化殘余物且得到白色泡沫狀固體產(chǎn)物(1.29g，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.11-7.05(m,3H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。

步驟5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸

將3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(1.29g，3.06mmol)溶解于THF(34mL)中且隨后添加水(8.5mL)，隨后含1.00M氫氧化鈉的水(8.5mL，8.5mmol，1.00mol/L)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。真空濃縮混合物得到水性殘余物。添加1N HCl直至pH為約7?；旌衔锍曁幚砑s10min，隨后過(guò)濾且干燥固體得到白色固體(0.800g，66％)。LCMS(ESI+):m/z＝394.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),7.08(t,J＝7.3Hz,3H),3.98(d,J＝4.4Hz,3H)。

步驟6：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)

向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(150mg，0.381mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(113mg，0.572mmol)于DMF(2.4mL)及TEA(0.532mL，3.81mmol)中的溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)的EtOAc(0.457mL，0.763mmol，1.67mol/L)。在室溫?cái)嚢枞芤哼^(guò)夜。用EtOAc及水稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層用10％LiCl洗滌，隨后用水洗滌2次隨后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，且過(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗殘余物且隨后于二氧化硅管柱中使用0-8％MeOH/DCM純化得到白色固體產(chǎn)物(146mg，76.5％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.20-7.09(m,3H),6.95(s,2H),3.95(s,3H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.07(m,2H)。

以與實(shí)例44，途徑1中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*HATU偶聯(lián)劑及THF溶劑用于步驟6中

路徑2：

步驟1：3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-(4-氟苯基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-甲酸(25.0g，88.0mmol，使用實(shí)例44，途徑1中所描述的程序制備)于亞硫酰氯(510mL，7040mmol)中的溶液中添加約10滴DMF。隨后在80℃攪拌所得混合物2h，冷卻至室溫且隨后蒸發(fā)溶劑。殘余物與約100mL甲苯共沸，隨后維持在高真空2h。中間體隨后懸浮于DMA(890mL)中。添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(20.9mL，106mmol)及TEA(61.1mL，440mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入飽和含碳酸氫鈉的水(500mL，570mmol，1.14mol/L)中且在室溫?cái)嚢?0min。通過(guò)過(guò)濾收集固體且用水(400mL)隨后乙醚(400mL)洗滌，轉(zhuǎn)移至燒瓶中，添加水(500mL)且超聲處理懸浮液約10min。過(guò)濾懸浮液且用水(400mL)洗滌固體，轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中且與MeCN共沸。在室內(nèi)真空下干燥固體得到最終產(chǎn)物(27.2g，75.5％)。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ12.16(s,1H),9.54(s,1H),9.00(d,J＝1.7Hz,1H),8.74(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.30(s,2H),3.82(t,J＝6.9Hz,2H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(m,2H)。

步驟2：2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]羰基}氨基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯

在氮?dú)夥諊略谑覝赜?0mL小瓶中攪拌3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(400mg，0.976mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及二碳酸二-叔丁酯(640mg，2.93mmol)于無(wú)水1,4-二噁烷(16mL)中的混合物18h。添加(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(500mg，2.93mmol)及1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(79.7mg，0.0976mmol)。通過(guò)真空抽空使混合物脫氣且用氮?dú)庠偬畛?次?；旌衔镌诘?dú)夥諊录訜嶂?05℃持續(xù)2h?；旌衔锢鋮s至室溫，用DCM(15mL)稀釋?zhuān)疫^(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗油狀物。粗油狀物于80g二氧化硅管柱中使用EtOAc/DCM(0/100至100/0)色譜得到固體產(chǎn)物(509mg，86％)。LCMS(ESI+):m/z＝601.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),6.87(d,J＝1.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.55(t,J＝6.7Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),2.09(p,J＝6.9Hz,2H),1.61(s,9H)。

步驟3：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-466)

將2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]羰基}氨基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(126mg，0.207mmol)溶解于THF(1.0mL)中。添加含1.00M鹽酸的水(1.0mL，1.0mmol)。在室溫?cái)嚢鑶螌尤芤?h?；旌衔镉?.0mL水稀釋?zhuān)婵照舭l(fā)以移除大部分THF。所得水層用NaHCO₃飽和水溶液變成堿性至pH約8.5，用DCM(8mL，1mL×2)萃取。合并的DCM混濁溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗固體產(chǎn)物。將粗物質(zhì)溶解于10％MeOH/DCM(10mL)中，低真空經(jīng)由2g二氧化硅墊過(guò)濾，再用10mL的10％MeOH/DCM洗滌墊直至濾液滴在TLC板上顯示無(wú)較強(qiáng)UV點(diǎn)。真空蒸發(fā)濾液。油狀殘余物用DCM(10mL)稀釋?zhuān)艺婵諠饪s直至出現(xiàn)固體。濃縮暫停15min以允許形成更多固體。隨后真空蒸發(fā)懸浮液，在真空泵中干燥得到灰白色固體產(chǎn)物(105mg，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝501.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.20-7.10(m,3H),6.98(s,2H),3.96(s,3H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(m,2H)。

以與實(shí)例44，途徑2中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例45：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-480)

步驟1：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯

向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(3.24g，9.2mmol；于實(shí)例44，步驟3中制備)、5-氯-2-氟苯基硼酸(2.00g，12.0mmol)及碳酸銫(6.00g，18.4mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(205mL)，用氬氣脫氣3次，隨后添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(380mg，0.460mmol)，隨后在氮?dú)庀略?00℃攪拌過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫，用DCM(30mL)稀釋?zhuān)疫^(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗殘余物。通過(guò)硅膠色譜純化得到白色泡沫狀固體產(chǎn)物(3.23g，83％)。LCMS(ESI+):m/z＝425.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.62(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。

步驟2：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸

將3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸乙酯(3.23g，7.60mmol)溶解于THF(84mL)中且隨后添加水(21mL)，隨后添加含1.00M氫氧化鈉的水(21mL，21mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。真空濃縮混合物得到水性殘余物。添加1N HCl直至pH為約2。過(guò)濾混合物且干燥固體得到呈白色固體的產(chǎn)物(2.85g，94％)。LCMS(ESI+):m/z＝397.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)。

步驟3：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-480)

向3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(2.85g，7.18mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(2.13g，10.8mmol)于DMF(45mL)及TEA(5.01mL，35.9mmol)中之溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)的EtOAc(8.60mL，14.4mmol)。在室溫?cái)嚢枞芤哼^(guò)夜。用EtOAc及水稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層用10％LiCl洗滌，隨后用水洗滌兩次隨后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗殘余物。通過(guò)硅膠色譜純化得到白色固體產(chǎn)物(2.90g，80％)。LCMS(ESI+):m/z＝504.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.66(s,1H),8.38-8.23(m,2H),7.82(d,J＝3.5Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,2H),7.52(s,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.08(t,J＝9.0Hz,1H),6.96(s,2H),3.53(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。

以與實(shí)例45中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例47：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-367)

步驟1：3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯

將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，2.0mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(3.36g，24.1mmol)及碳酸鉀(5.55g，40.2mmol)于MeCN(100mL)中的混合物加熱至70℃持續(xù)36小時(shí)。向混合物中添加水。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且真空濃縮得到呈黃色糖漿的3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.28g，93％)。LCMS(ESI+):m/z＝283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(m,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。

步驟2：2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

將3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯及鐵(13.0g，234mmol)于乙酸(232mL，4080mmol)及水(38.7mL，2150mmol)中的混合物加熱至70℃持續(xù)1.5h。在高溫下混合物變成深色均質(zhì)溶液。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。添加50mL水且混合物進(jìn)一步冷卻至0℃。經(jīng)燒結(jié)漏斗過(guò)濾混合物。過(guò)濾的紫色固體用水洗滌且在空氣下干燥得到2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(14.2g，88％)，LCMS(ESI+):m/z＝207.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.29(s,1H),7.24(m,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.25(s,1H),3.79(s,3H)。

步驟3：2-羥基喹喔啉-6-甲酸甲酯

向2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(3.09g，15.0mmol)于THF(75mL)中的懸浮液中添加氧化錳(IV)(6.51g，74.9mmol)。在室溫?cái)嚢钁腋∫哼^(guò)夜。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾混合物，使用EtOAc(20mL)且隨后甲醇(2×20mL)洗滌硅藻土墊。真空濃縮濾液得到2-羥基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.13g，36.9％)。LCMS(ESI+):m/z＝205.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.73(s,1H),8.29(m,1H),8.26(s,1H),8.10(m,1H),3.89(s,3H)

步驟4：2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯

圓底燒瓶裝有2-羥基喹喔啉-6-甲酸甲酯(2.91g，14.25mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(3.09mL，15.7mmol)、三苯基膦(4.11g，15.7mmol)及異丙醇(2.73mL，35.6mmol)于THF(73mL)中的混合物。密封燒瓶，抽空且用氮?dú)鈨艋?。?0℃加熱混合物過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合并的EtOAc層用鹽水洗滌且隨后經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且真空濃縮得到粗物質(zhì)。于二氧化硅管柱中使用EtOAc/己烷(0/100至20/80)色譜得到2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.67g，48％)。LCMS(ESI+):m/z＝247.1(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.48(m,1H),3.92(s,3H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H)。

步驟5：2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物

向2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(1.26g，5.11mmol)于DCM(26.0mL)中之溶液中添加間氯過(guò)苯甲酸(2.29g，10.2mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。反應(yīng)混合物分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與DCM之間。水層用DCM萃取兩次。合并的有機(jī)層用1M NaOH溶液洗滌三次，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且真空干燥得到2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.3g，97％)。LCMS(ESI+):m/z＝263.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),5.55(m,1H),4.00(s,3H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。

步驟6：3-氯-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯

在冰/鹽水浴下冷卻2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.75g，6.67mmol)于DMF(27.7mL)中的溶液，逐滴添加乙二酰氯(0.736mL，8.70mmol)，隨后使其升溫至室溫持續(xù)約30min。反應(yīng)混合物用水淬滅，隨后用DCM萃取3次。合并的有機(jī)層用水洗滌3次，隨后用鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且真空濃縮得到1.79g(95％)3-氯-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯。LCMS(ESI+):m/z＝281.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.01(s,1H),5.57(m,1H),3.99(s,3H),1.50(d,J＝6.2Hz,6H)。

步驟7：3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯

3-氯-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(243.0mg，0.8657mmol)及(3,4-二氟苯基)硼烷二醇(271mg，1.72mmol)、碳酸銫(846mg，2.60mmol)及DPP-Pd(0.260mmol/g裝載量；666mg，0.173mmol)稱重至微波小瓶中，用氮?dú)鈨艋?，隨后添加1,4-二噁烷(14.1mL)及水(3.53mL)。密封小瓶且于微波中在125℃加熱其30min。過(guò)濾以移除樹(shù)脂，隨后蒸發(fā)以移除溶劑。通過(guò)于二氧化硅管柱中使用0至30％EtOAc/己烷色譜來(lái)純化粗反應(yīng)混合物，得到3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(193mg，62％)。LCMS(ESI+):m/z＝359.1.(M+H)。

步驟8：3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸

向3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸甲酯(193mg，0.538mmol)于THF(3.2mL)及甲醇(3.2mL)中的溶液中添加含1.0M氫氧化鈉的水(1.6mL，1.6mmol)及水(1.6mL，88mmol)。在室溫?cái)嚢杷脩腋∫哼^(guò)夜直至獲得澄清溶液。用水稀釋溶液，隨后用1N NaOH調(diào)節(jié)直至pH達(dá)至大約3。過(guò)濾且收集所得沉淀。用水洗滌固體且隨后在真空下干燥得到3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸(185mg，99％)。LCMS(ESI+):m/z＝345.2(M+H)。

步驟9：3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-367)

在室溫向3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酸(40.5mg，0.118mmol)于THF(0.59mL)中的溶液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(32.4mg，0.176mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(49.2mg，0.129mmol)及TEA(81.9μL，0.588mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s1h。向反應(yīng)混合物中添加10ml水。過(guò)濾且收集所得沉淀。通過(guò)HPLC純化粗固體得到3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(56mg，92％，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+):m/z＝474.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(m,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.24(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.21-8.09(m,1H),8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(m,1H),7.56(m,2H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),5.59(m,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H)。

以與實(shí)例47中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例48：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(叔丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-341)

2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(300mg，0.7mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)、叔丁氧基甲基三氟硼酸鉀(568mg，2.93mmol)、碳酸銫(715mg，2.20mmol)及DPP-Pd(0.260mmol/g裝載量；469mg，0.122mmol)的混合物稱重至2-5mL微波小瓶中且用氮?dú)鈨艋?min。向小瓶中添加1,4-二噁烷(9.95mL，127mmol)及水(2.20mL，122mmol)。在微波照射下在150℃加熱混合物4h。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)HPLC純化得到呈白色固體的N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(叔丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝462(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J＝5.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,2H),7.93-7.83(m,2H),7.40(t,J＝8.3Hz,2H),6.98(s,2H),4.61(s,2H),3.45-3.33(m,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(q,J＝6.9Hz,2H),1.09(s,9H)。

實(shí)例49：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-443)

步驟1：N-(2-(-1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

向3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.03g，3.21mmol，根據(jù)實(shí)例44，途徑1，步驟3制備)于N,N-二甲基乙酰胺(45mL)中的混合物中添加2-(1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(709mg，3.85mmol)及TEA(2.24mL，16.1mmol)且在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物隨后傾入飽和碳酸氫鈉(50mL)中。添加水(50mL)及乙酸乙酯(200mL)。分離各層且用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。合并的有機(jī)層用水(5×50mL)洗滌，干燥，過(guò)濾且真空濃縮。硅膠色譜得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(541mg，42％)。LCMS(ESI+):m/z＝396.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.86(bs,1H),9.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.45-7.40(m,2H),6.92(bs,2H),3.68-3.62(m,2H),2.97-2.93(m,2H)。

步驟2：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-443)

向N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(20.0mg，0.0505mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(5-氯噻吩-2-基)硼酸(11.89mg，0.073mmol)、碳酸鈉(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。在用氮?dú)鈨艋∑繋追昼娭?，添加DPP-Pd(29.0mg，0.260mmol/g)。在微波照射下在120℃加熱反應(yīng)混合物30min。在冷卻之后，濃縮反應(yīng)混合物且隨后懸浮于DMSO(1.0mL)中。在過(guò)濾之后通過(guò)制備型HPLC純化混合物得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(3.1mg，7.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝478.38(M+H)。

以與實(shí)例49中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例50：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-491)

步驟1：4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯

向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(6.00g，27.6mmol)于THF(25mL)中于冰浴中的溶液中添加濃氨水(5.20mL，78.0mmol)。在攪拌30min之后，添加THF(25mL)以使極厚混合物變薄，隨后使其升溫至室溫過(guò)夜。移除溶劑且將殘余物懸浮于水(100mL)中。攪拌混合物30min。過(guò)濾固體且用水洗滌得到4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.85g，82％)。LCMS(ESI+):m/z＝215.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(bs,2H),6.80(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(s,3H)。

步驟2：2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯

向4-氟苯甲?；姿?981mg，5.84mmol)(如Boyce,Christopher W.等人,“Preparation of Quinoxaline Derivatives for use as CRTH2Receptor Modulators”,PCT Int.Appl.(2012),WO2012087861 A1,2012年6月28日中制備)于THF(13.2mL)中于冰浴中的溶液中添加DMF(23μL，0.29mmol)隨后添加乙二酰氯(0.513mL，6.07mmol)。使溶液歷經(jīng)2h升溫至室溫。將所得溶液添加至4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.14g，5.34mmol)及TEA(1.46mL，10.4mmol)于THF(39.5mL)中的溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物分布于EtOAc與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，48％)。LCMS(ESI-):m/z＝363.1(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.33-8.28(m,3H),7.49-7.45(m,2H),3.92(s,3H)。

步驟3：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

將2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，2.56mmol)及10％Pd/C(250mg)于THF(25mL)及甲醇(25mL)中的混合物轉(zhuǎn)移至帕爾震蕩器(Parr shaker)中。容器填充有35psi的氫氣且震蕩過(guò)夜。過(guò)濾催化劑且真空濃縮濾液。硅膠色譜得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(211mg，26％)。LCMS(ESI+):m/z＝319.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.64(d,J＝11.2Hz,1H),5.05(s,1H),3.80(s,3H)。

步驟4：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯

向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(210mg，0.660mmol)于1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加二氯二氰基醌(392mg，1.73mmol)且在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(61mg，29％)。LCMS(ESI+):m/z＝317.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.45(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.38(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝10.4Hz,1H),3.91(s,3H)。

步驟5：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸

在65℃攪拌7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸甲酯(131mg，0.414mmol)于THF(3.9mL)、甲醇(3.9mL)及1M氫氧化鈉水溶液(1.76mL，1.76mmol)中的溶液過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物且用1N HCl酸化至pH＝2。真空濃縮混合物且與MeCN共沸。向殘余物中添加甲醇(10mL)且攪拌混合物1h。過(guò)濾固體且用甲醇洗滌得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(99mg，79％)。LCMS(ESI+):m/z＝303.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.35(s,1H),12.85(s,1H),8.40-8.36(m,2H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.08(d,J＝10.2Hz,1H)。

步驟6：2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯

向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(91.0mg，0.301mmol)于亞硫酰氯(2.7mL，27mmol)中的懸浮液中添加5滴DMF。使混合物回流2h，冷卻且真空濃縮。所得固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。

步驟7：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(102mg，0.301mmol)于DMA(4.3mL)中的懸浮液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺·2HCl(72mg，0.36mmol)及TEA(0.210mL，1.50mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^(guò)夜?；旌衔锓植加谔妓釟溻c飽和水溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水洗滌五次，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(46mg，36％)。LCMS(ESI+):m/z＝428.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.84(d,J＝10.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.95(s,2H),3.52-3.48(m,2H),2.88-2.84(m,2H),2.10-2.03(m,2H)。

步驟8：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-491)

向裝有NaH(于礦物油中60％，8.60mg，0.215mmol)的小瓶中添加異丙醇(123μL，1.61mmol)及N-甲基吡咯烷酮(0.631mL，6.54mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(46.0mg，9.108mmol)。在室溫?cái)嚢杷蒙钌芤?5min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水洗滌三次隨后用鹽水洗滌，干燥，且真空濃縮。通過(guò)HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(3.0mg，5％，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+):m/z＝452.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(bs,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.07(bs,2H),5.71-5.65(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H)。

實(shí)例51：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-359)

步驟1：[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

將3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解于無(wú)水THF(50mL，600mmol)中，且用冰浴冷卻。逐滴添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮?dú)夥諊略诶鋮s下攪拌混合物隨后緩慢升至室溫過(guò)夜。添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)且在室溫再攪拌溶液3.5h。添加含2.0M氫氧化鈉的水(39.3mL，78.5mmol)且在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。通過(guò)低真空抽空且用氮?dú)鉀_洗3次來(lái)使所得溶液脫氣。添加2-氨基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(760mg，0.657mmol)于無(wú)水THF(20mL，200mmol)中的溶液。在氮?dú)夥諊聦⒒旌衔锛訜嶂?0℃持續(xù)20h。隨后將溶液冷卻至室溫且移除揮發(fā)物。用EtOAc萃取水性殘余物。有機(jī)層用水洗滌(3次)隨后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且濃縮，得到粗混合物。于150g Agilent二氧化硅管柱中使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)色譜得到[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g，13.4mmol，92.5％)。LCMS(ESI+):m/z＝252.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.55(m,3H),3.21-3.11(m,2H),2.57-2.47(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.47(s,9H)。

步驟2：5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]

將[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g，13.4mmol)溶解于THF(30mL，400mmol)中。添加含4M鹽酸的1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?天。過(guò)濾懸浮液且用EtOAc隨后己烷洗滌固體，于空氣中隨后在減壓下干燥得到5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]。LCMS(ESI+):m/z＝152.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。

步驟3：N-(3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(1.28g，4.00mmol)中添加DMA(25mL，270mmol)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?7h。通過(guò)蒸發(fā)移除大部分DMA且用EtOAc及水稀釋液體殘余物。有機(jī)層用水(×3)及鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且濃縮。在120g二氧化硅管柱上用2-10％MeOH/DCM純化粗混合物得到N-(3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(847mg，1.87mmol，46.7％)。LCMS(ESI+):m/z＝436.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。

步驟4：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-359)

小瓶裝有含60％NaH的礦物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢杌旌衔?min(觀察氣體產(chǎn)生，混合物變?yōu)樽仙?。向混合物中添加N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(74.3mg，0.170mmol)。在室溫?cái)嚢杷蒙畛壬芤?。?h之后混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。在24g硅膠管柱(連續(xù)梯度0-15％MeOH/CH₂Cl₂，歷經(jīng)25min)上純化粗混合物。得到呈白色固體的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(59.0mg，0.128mmol，75.4％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.21(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(hept,J＝6.1Hz,1H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),1.94(p,J＝7.3Hz,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,6H)。

實(shí)例52：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹喔啉6-甲酰胺(I-330)

向預(yù)先稱重有1H-1,2,3-三唑(0.0252g，0.366mmol)的2打蘭小瓶中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.0500g，0.122mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)、碳酸銫(0.119g，0.366mmol)及DMF(1.00mL)。在室溫震蕩混合物4h。隨后蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解于DMSO(1.2mL)中。在過(guò)濾之后，其通過(guò)制備型HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.012g，22％)。LCMS(ESI+):m/z＝443(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,2H),7.47-7.32(m,2H),7.24(s,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.27-2.03(m,2H)。

以與實(shí)例52中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例53：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-310)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(397mg，1.23mmol，使用與實(shí)例23，步驟1中所描述類(lèi)似的程序制備)于DMA(6.00mL，64.5mmol)中的懸浮液中添加3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-胺(208mg，1.48mmol)及TEA(0.860mL，6.17mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬旌衔铩Ｔ?h之后混合物分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水(×5)及鹽水洗滌，干燥，且濃縮。在40g硅膠管柱(連續(xù)梯度0-15％MeOH/CH₂Cl₂)上純化粗混合物得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(338mg，0.823mmol，66.6％)。LCMS(ESI+):m/z＝411.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.88(m,3H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(m,2H),2.13(p,J＝7.1Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-310)

小瓶裝有含60％NaH的礦物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢杌旌衔?min(觀察氣體產(chǎn)生，混合物變?yōu)樽仙?。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70.0mg，0.170mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬芤?。LCMS顯示完全轉(zhuǎn)化?；旌衔锓植加谒cEtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。在24g硅膠管柱(連續(xù)梯度0-15％MeOH/CH₂Cl₂，歷經(jīng)25min)上純化粗混合物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(74.0mg，0.127mmol，74.3％)。LCMS(ESI+):m/z＝435.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),8.13(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(p,J＝7.1Hz,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,6H)。

以與實(shí)例53中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例54：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-452)

向圓底燒瓶中添加氫化鈉(60:40氫化鈉:礦物油，0.0139g，0.347mmol)隨后異丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.19mL，12.3mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min，隨后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0750g，0.174mmol；于實(shí)例40，步驟1中制備)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?0min。將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且通過(guò)硅膠色譜純化得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(0.056g，71％)。LCMS(ESI+):m/z＝456.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.26-8.14(m,3H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.9Hz,2H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),4.68(s,2H),1.50(d,J＝6.2Hz,6H)。

實(shí)例55：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-506)

向圓底燒瓶中添加氫化鈉(60:40氫化鈉:礦物油，0.0139g，0.347mmol)隨后異丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.19mL，12.3mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min，隨后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0752g，0.174mmol；于實(shí)例36，步驟1中制備)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?0min。將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且通過(guò)制備型HPLC純化得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(0.032g，40％)。LCMS(ESI+):m/z＝457.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.90-8.80(m,1H),8.63-8.52(m,2H),8.29-8.14(m,3H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(dd,J＝6.7,4.2Hz,1H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),4.84(s,2H),1.51(d,J＝6.2Hz,6H)。

實(shí)例56：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(異丙基硫基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-375)

向2-丙硫醇(40.8μL，0.439mmol)于THF(1.07mL，13.2mmol)中的溶液中添加含1M叔丁醇鉀的THF(0.366mL，0.366mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min隨后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol，如實(shí)例29，步驟1中所描述制備)，且在室溫再攪拌混合物1h?；旌衔锓植加谒cEtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗混合物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(異丙基硫基)喹喔啉-6-甲酰胺(30mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝450.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60-8.48(m,2H),8.21(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,2H),4.20(h,J＝6.9Hz,1H),3.59(d,J＝5.5Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.13(s,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)。

實(shí)例57：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-380)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(537mg，1.67mmol，使用與實(shí)例23，步驟1中所描述類(lèi)似之程序制備)于DMA(15.0mL，161mmol)中的懸浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg，2.00mmol)及TEA(1.16mL，8.36mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬芤?。?h內(nèi)，混合物分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用水(×5)及鹽水洗滌，干燥，且濃縮。在40g硅膠管柱(連續(xù)梯度0-10％MeOH/CH₂Cl₂)上純化粗混合物，得到呈白色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(685mg，1.24mmol，74.3％)。LCMS(ESI+):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.91(t,J＝5.5Hz,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(t,J＝8.9Hz,2H),7.36(s,1H),3.37(q,J＝6.6Hz,2H),2.51(m,2H),1.83(p,J＝7.3Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-380)

小瓶裝有含60％NaH的礦物油(11.7mg，0.293mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(134μL，1.76mmol)。在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢杌旌衔?min(觀察氣體產(chǎn)生，混合物變?yōu)樽仙?。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(60.0mg，0.146mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸壬芤?h。混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。在24g硅膠管柱(連續(xù)梯度0-15％MeOH/CH₂Cl₂，歷經(jīng)25分鐘)上純化粗混合物，得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(63.5mg，0.0969mmol，66.2％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.36(d,J＝1.7Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),8.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.24-7.08(m,2H),5.57(hept,J＝6.2Hz,1H),3.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(h,J＝7.4Hz,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H)。

實(shí)例58：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(I-482)

向含60％NaH的礦物油(18.0mg，0.450mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.967mL，10.0mmol)中的冰冷懸浮液中添加異丙醇(54.2μL，0.708mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0-15分鐘。添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(58.0mg，0.142mmol，如實(shí)例34，步驟1中所描述制備)。在室溫?cái)嚢杷蒙钌芤?h。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-異丙氧基喹喔啉-6-甲酰胺(33.4mg；54.4％)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.84(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.23-8.15(m,3H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),5.59(h,J＝6.2Hz,1H),3.43-3.34(m,3H),2.59(m,2H),1.88(m,J＝7.3Hz,2H),1.45(d,J＝6.2Hz,6H)。

實(shí)例59：2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-340)

2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(112mg，0.281mmol)(列于實(shí)例29中；自2-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸類(lèi)似于實(shí)例27，步驟6及7制備)、4-氟苯硼酸(43.3mg，0.310mmol)、碳酸鉀(77.8mg，0.563mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(16mg，0.014mol)于二噁烷(4.5mL)及水(2.2mL)中的混合物用氬氣脫氣且在80℃加熱5h。在冷卻之后，真空濃縮反應(yīng)混合物且通過(guò)HPLC純化殘余物得到2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，27％)。LCMS(ESI+):m/z＝458.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(t,J＝5.2Hz,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.91(s,2H),6.71(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.44-3.39(m,2H),2.76-.272(m,2H),2.01-1.95(m,2H)。

以與實(shí)例59中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

*SiliaCat DPP-Pd及Cs₂CO₃用于步驟2中

實(shí)例60：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-441)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯(0.250g，0.778mmol，使用與實(shí)例23，步驟1中所描述類(lèi)似的程序制備)及3-(吡嗪-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(162mg，0.934mmol)于DMA(17mL)中的懸浮液中添加TEA(0.542mL，3.89mmol)。在室溫?cái)嚢杷贸吻迦芤哼^(guò)夜。用飽和NaHCO₃稀釋反應(yīng)混合物。形成沉淀，將其過(guò)濾且干燥得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(266mg，81％)。LCMS(ESI+):m/z＝422.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(m,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(m,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(m,2H),7.44(m,2H),3.41(m,2H),2.89(m,2H),2.03(m,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺

于微波中在170℃加熱小瓶中的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、哌啶(117μL，1.18mmol)、DIPEA(124μL，0.711mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.6mL)中的混合物30min。反應(yīng)混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc(×2)萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥且濃縮。通過(guò)硅膠色譜使用0-10％MeOH/CH₂Cl₂純化粗物質(zhì)得到3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(70mg，60％)。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(m,1H),8.61(m,1H),8.56(m,1H),8.47(m,2H),8.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.05(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(m,2H),3.38(m,2H),3.23(m,4H),2.88(m,2H),2.01(m,2H),1.55(m,6H)。

實(shí)例61：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-362)

步驟1：5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl]

將3-N-叔丁氧基羰基氨基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解于無(wú)水THF(50mL)中，且用冰浴冷卻。逐滴添加含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮?dú)夥諊略诶鋮s下攪拌混合物隨后升至室溫過(guò)夜。添加第二份含0.5M 9-BBN的THF(57.0mL，28.5mmol)且在室溫?cái)嚢枞芤?.5h。添加含2.0M氫氧化鈉的水(39.3mL，78.5mmol)且在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。所得硼酸溶液通過(guò)抽空脫氣且用氮?dú)鉀_洗3次。將2-氨基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(760mg，0.657mmol)于無(wú)水THF(20mL)中的溶液脫氣且添加至以上所獲得之硼酸溶液中?；旌衔镌倜摎鈨纱?，隨后在氮?dú)夥諊录訜嶂?0℃持續(xù)20h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫且真空蒸發(fā)。水性殘余物用EtOAc萃取，用水(3×)隨后鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且真空蒸發(fā)得到粗殘余物。通過(guò)硅膠色譜使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)純化所得殘余物得到泡沫狀固體中間體。將中間體[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g)溶解于THF(30mL)中。添加含4M鹽酸的1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?天。過(guò)濾反應(yīng)混合物且用EtOAc隨后己烷洗滌固體，于空氣中隨后在真空中干燥得到固體產(chǎn)物(2.45g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。

步驟2：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(1.14g，4.00mmol，如實(shí)例27，步驟5中所描述制備)于亞硫酰氯(12mL，160mmol)中的懸浮液中添加約5滴DMF。在回流下在氮?dú)夥諊聰嚢杌旌衔?h，隨后冷卻至室溫。真空蒸發(fā)所得白色懸浮液，隨后與無(wú)水甲苯共沸得到固體中間體。向固體中間體中添加DMA(25mL)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-氨基丙基)吡啶-2-胺·2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?7h。真空蒸發(fā)混合物且與甲苯(約50mL)共沸。用EtOAc及水稀釋液體殘余物。有機(jī)層用水(3次)隨后鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，且過(guò)濾。真空濃縮濾液且在120g二氧化硅管柱上用2-10％MeOH/DCM純化得到呈固體的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺。(0.847g,47％)。LCMS(ESI+):m/z＝436.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.50(t,J＝7.1Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。

步驟3：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-362)

將N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.100g，0.229mmol)及嗎啉(0.100mL，1.15mmol)于DMA(3.0mL)中的混合物于微波中加熱至160℃持續(xù)30min，隨后冷卻至室溫。直接在80g二氧化硅管柱上使用MeOH/DCM(0/100至10/90)純化反應(yīng)混合物得到呈固體的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.101g，89％)。LCMS(ESI+):m/z＝487.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.09-8.03(m,3H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.76-3.68(m,4H),3.47(t,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.27(m,4H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.92(dd,J＝15.6,6.4Hz,2H)。

以與實(shí)例61中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例62：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-424)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺

在室溫向3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(0.300g，1.06mmol，如實(shí)例27，步驟5中所描述制備)于亞硫酰氯(7.92mL，108mmol)中的懸浮液中添加約5滴DMF。隨后在回流下攪拌混合物1h直至固體完全溶解。冷卻且濃縮反應(yīng)混合物。殘余物與甲苯共沸且在高真空下干燥。向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-碳酰氯于DMA(7.8mL，83mmol)中的懸浮液中添加3-甲基組胺二鹽酸鹽(0.100g，0.505mmol)及TEA(0.736mL，5.28mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物用飽和Na₂HCO₃淬滅且于EtOAc中萃取。有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘余物得到呈棕色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(41mg，20％)。LCMS(ESI＝):m/z＝410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.79(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.94(s,1H),3.77(s,3H),3.73(t,J＝7.1Hz,2H),3.03(t,J＝7.0Hz,2H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺·CH₂O₂(I-424)

向NaH(于礦物油中60％，9.7mg，0.24mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.500mL，5.18mmol)中的懸浮液中逐滴添加異丙醇(0.0919mL，1.20mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘隨后逐滴添加至2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.041g，0.10mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，10.4mmol)中的溶液中。在室溫?cái)嚢杷米厣芤?h。用水及EtOAc稀釋混合物且用EtOAc再萃取水層。合并的有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)HPLC純化殘余物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹喔啉-6-甲酰胺(18mg，38％，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+):m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.22-8.13(m,3H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),6.75(s,1H),5.59(p,J＝6.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.47(m,6H)。

實(shí)例63：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-366)

在0℃向2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(100mg，0.2mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)、乙酰基丙酮鐵(III)鹽(8.4mg，0.024mmol)于THF(2mL，30mmol)中的溶液中逐滴添加含0.50M四氫吡喃-4-基氯化鎂的2-甲基四氫呋喃(2.4mL，1.2mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜且隨后用NH₄Cl飽和溶液淬滅，且隨后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)HPLC純化粗混合物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(32mg，30％)。LCMS(ESI+):m/z＝460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(t,J＝5.4Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.77(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.43(t,J＝8.9Hz,2H),6.92(s,2H),3.93(dd,J＝11.3,3.2Hz,2H),3.44-3.33(m,5H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.89(m,4H),1.73(d,J＝11.1Hz,2H)。

以與實(shí)例63中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例64：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-405)

步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯

將含3-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹喔啉-6-甲酸(11.0g，38.7mmol，如實(shí)例27，步驟5中所描述制備)的亞硫酰氯(128mL，1760mmol)(有1滴DMF)加熱至回流持續(xù)4h。在冷卻至室溫之后，在真空下移除所有溶劑持續(xù)2h。將固體溶解于四氫呋喃(285mL，3520mmol)中且進(jìn)一步添加TEA(14.7mL，106mmol)及甲醇(1.71mL，42.2mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。在蒸發(fā)所有溶劑之后，用50ml乙醚，隨后100ml己烷及20ml水洗滌殘余物，真空干燥固體得到呈黃色固體的2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(12.3g，100％)。LCMS(ESI+):m/z＝317.2(M+H)。

步驟2：3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯

向2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(500mg，2mmol)于甲苯(13.45mL，126.3mmol)中的溶液中逐滴添加三丁基乙烯基錫烷(691.4μL，2.368mmol)，且用氮?dú)鉀_洗10min。添加四(三苯基膦)鈀(0)(91.25mg，0.07897mmol)且在85℃攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO₄干燥且真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化粗混合物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(230mg，50％)。LCMS(ESI+):m/z＝309.5(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.83-7.68(m,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),6.76(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),4.04(s,3H)。

步驟3：3-(4-氟苯基)-2-甲?；高?6-甲酸甲酯

向3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹喔啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)于1,4-二噁烷(2.30mL)、水(0.70mL)中的溶液中添加含4％四氧化鋨的水(5:95，20.2μL，0.00584mmol)及偏過(guò)碘酸鈉(125mg，0.584mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。有機(jī)層用NaHSO₃、水及鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化粗混合物得到呈白色固體的3-(4-氟苯基)-2-甲?；高?6-甲酸甲酯(35mg，60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.48(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.36-7.22(m,2H),4.07(s,3H)。

步驟4：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯

在室溫?cái)嚢?-(4-氟苯基)-2-甲?；高?6-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)及嗎啉(30.9μL，0.355mmol)于DCM(1mL)中的溶液30min，隨后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg，0.484mmol)且在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。反應(yīng)混合物用NaHCO₃飽和溶液淬滅且用DCM萃取兩次且用鹽水洗滌且蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化粗混合物得到呈固體的3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(90mg，70％)。LCMS(ESI+):m/z＝382.2(M+H)。

步驟5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸

向3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(93mg，0.24mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加含1.00M氫氧化鈉的水(0.366mL，0.366mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。真空濃縮混合物得到水性殘余物。添加1N HCl直至pH為約6?；旌衔镉靡颐演腿∪危矣名}水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且蒸發(fā)得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(93mg，100％)。LCMS(ESI+):m/z＝368.2(M+H)。

步驟6：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-405)

向3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酸(93mg，0.25mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(60.2mg，0.304mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(116mg，0.304mmol)于THF(1mL)中的混合物中添加TEA(176μL，1.26mmol)。在室溫?cái)嚢枞芤哼^(guò)夜。用EtOAc及水稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層用10％LiCl洗滌，隨后用水洗滌2次隨后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥且過(guò)濾。真空濃縮濾液得到粗殘余物。通過(guò)HPLC純化粗殘余物得到呈甲酸鹽形式的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(35mg，26％)。(ESI+):m/z＝475.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57-8.51(m,1H),8.42(s,1H),8.28-8.15(m,2H),7.92(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.36(s,2H),7.31(t,J＝8.7Hz,2H),3.89(s,2H),3.68-3.60(m,4H),3.55(s,2H),3.09(s,2H),2.59(d,J＝4.1Hz,4H),2.22-2.09(m,2H)。

實(shí)例65：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-476)

在微波小瓶中添加于1,4-二噁烷(2mL)中的2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(150mg，0.36mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(ii)(0.040g，0.073mmol)及含0.5M 4-氯苯甲基氯化鋅的THF(2.93mL，1.46mmol)?；旌衔锩摎馊?，且(進(jìn)一步)于Biotage微波中在110℃加熱2h。反應(yīng)混合物用MeOH淬滅且用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮。通過(guò)HPLC純化粗混合物得到呈甲酸鹽形式的3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-6-甲酰胺(40mg，20％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝500.2(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56-8.52(m,1H),8.42(s,1H),8.30-8.14(m,2H),7.56(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝1.5Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),6.95-6.89(m,2H),4.46(s,2H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.04(m,2H)。

實(shí)例66：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-462)

向2打蘭小瓶中添加2-丙炔-1-醇(0.0137g，0.244mmol)、THF(1.00mL)及叔丁醇鉀(0.244mL，0.244mmol，于THF中1.0M)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5min，冷卻至0℃隨后添加含2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(0.040g，0.0976mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)的DMF(1.00mL)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。LCMS顯示完全轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。添加乙酸以淬滅過(guò)量堿。隨后溶劑完全蒸發(fā)。殘余物溶解于DMSO(1.2mL)中。在過(guò)濾之后，通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹喔啉-6-甲酰胺(0.0275g，60％)。LCMS(ESI+,FA):m/z＝430.2(M+H)

以與實(shí)例66中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例67：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲基氨基)環(huán)丁氧基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-331)

向具有N-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.491mmol)及THF(6.52mL)的圓底燒瓶中添加含1M叔丁醇鉀的THF(2.23mL，2mmol，1mol/L)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30min。隨后添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(400.0mg，0.9761mmol，根據(jù)實(shí)例29，步驟1制備)且攪拌混合物30min。LCMS顯示完全轉(zhuǎn)化。混合物分布于水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，且濃縮得到粗中間體。隨后添加5mL 4N HCl/二噁烷且在室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)溶劑，且使用制備型HPLC純化分離粗產(chǎn)物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲基氨基)環(huán)丁氧基]喹喔啉-6-甲酰胺(102mg，22％)。LC-MS:(FA)ES+475.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.34-8.09(m,3H),7.90(m,1H),7.42(m,2H),6.99(s,1H),6.79(s,1H),5.56(m,1H),3.38(m,4H),2.86(m,1H),2.72(m,2H),2.35(m,3H),2.23(m,2H),2.03-1.86(m,2H)。

以與實(shí)例67中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例68：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-333)

在室溫向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酸(113mg，0.289mmol)于THF(1.8mL)中的懸浮液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(120mg，0.818mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(152mg，0.399mmol)及TEA(253μL，1.81mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜且用2mL 1N NaOH淬滅且用10mL水進(jìn)一步稀釋。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)。使用在硅膠(12g)上的ISCO色譜，洗脫DCM/EtOAc純化殘余物，得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(110mg，65％)。LCMS(ESI+):m/z＝523.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(t,J＝5.7Hz,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.70-7.54(m,3H),7.39-7.24(m,3H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,3H)。

實(shí)例69：N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-419)

微波管裝有含N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(63.7mg，0.146mmol，根據(jù)實(shí)例61，步驟2制備)、4-氟苯硼酸(30.7mg，0.219mmol)、碳酸銫(95.2mg，0.292mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(8.44mg，0.00731mmol)的1,4-二噁烷(1.20mL，15.4mmol)及水(0.300mL，16.6mmol)。密封管，抽空且用氮?dú)?×3)凈化。反應(yīng)混合物加熱至100℃且劇烈攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，分布于NaHCO₃飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥且濃縮。在硅膠管柱(連續(xù)梯度0-15％MeOH/DCM)上純化得到呈白色固體的N-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙基]-2,3-雙(4-氟苯基)喹喔啉-6-甲酰胺(I-419)(51.0mg，70.4％產(chǎn)率)。LCMS(ESI+):m/z＝496.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(d,J＝1.51Hz,1H),8.22(dd,J＝2.51,9.54Hz,1H),8.19(d,J＝8.03Hz,1H),7.74-7.85(m,1H),7.56(dd,J＝5.27,8.53Hz,4H),7.44(dd,J＝3.01,9.29Hz,1H),7.14(t,J＝8.78Hz,4H),6.58(d,J＝8.53Hz,1H),3.50(t,J＝7.03Hz,2H),2.62(t,J＝7.65Hz,2H),1.96(quin,J＝7.34Hz,2H)。

以與實(shí)例69中所描述類(lèi)似的方式以適當(dāng)起始物質(zhì)起始制備下表中所列的化合物：

實(shí)例70：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-519)

向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(347mg，0.693mmol，實(shí)例44中的化合物I-466)于DMF(7.5mL)中的溶液中添加碳酸銫(293mg，0.900mmol)隨后碘甲烷(249mg，1.75mmol)且在室溫?cái)嚢杷萌芤?h。反應(yīng)混合物溶解于EtOAc(25mL)中且用水(5×5mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾且濃縮，得到粗產(chǎn)物。在硅膠(0-10％MeOH/DCM)上進(jìn)行色譜得到357mg(33％)3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙基]喹喔啉-6-甲酰胺(I-519)。LCMS(ESI+):m/z＝515.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.11(m,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.0Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.0Hz,1H),6.76(d,J＝1.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.56(3,3H),3.47-3.42(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.04-1.96(m,2H)。

生物數(shù)據(jù)

實(shí)例69：NAMPT酶測(cè)定

為測(cè)量NAMPT活性的抑制，用分析緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM DTT、100mM NaCl、10mM MgCl₂、0.005％Tween 20)將hNAMPT蛋白質(zhì)儲(chǔ)備液及抗6His-Tb(Cisbio；目錄號(hào)61HISTLB)稀釋成3×最終濃度。向此溶液中添加測(cè)試化合物或媒介物對(duì)照(DMSO)及BodiPY配體(以下結(jié)構(gòu))。培養(yǎng)板震蕩1-2分鐘，密封且在室溫在黑暗中溫育1小時(shí)。使用BMG Pherastar(在BMG Pherastar上的Lanthascreen方案)測(cè)量TR-FRET信號(hào)。在320nm下進(jìn)行激發(fā)，且測(cè)定BodiPY(520nm)與鋱(486nm)的發(fā)射比率。通過(guò)計(jì)算相對(duì)于DMSO處理的對(duì)照，測(cè)試化合物處理的樣品中的激發(fā)增加量來(lái)產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線。對(duì)于上文所描述的分析方法，相對(duì)于對(duì)照(DMSO)處理的樣品計(jì)算在單一濃度下的測(cè)試化合物抑制百分比值。擬合化合物濃度響應(yīng)曲線以自那些曲線產(chǎn)生IC₅₀值。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解作為在單一濃度下的抑制百分比或IC₅₀值產(chǎn)生的這些值經(jīng)受實(shí)驗(yàn)變化。

BODIPY配體的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明化合物以1μM的濃度進(jìn)行測(cè)定，抑制％值如下表(表2)中所示。由于溶解度限制一種化合物在1μM的數(shù)據(jù)不可獲得。另外，本發(fā)明化合物以以下IC50范圍抑制NAMPT：(A)<100nM；(B)100nM至<500nM；(C)500nM至<1000nM；(D)1000nM至<2000nM；或(E)2000nM至<10000nM。

表2.本發(fā)明化合物的NAMPT抑制

*由于溶解度限制，在1μM的數(shù)據(jù)不可獲得

分析本發(fā)明化合物以測(cè)量在1μM或1.667μM的濃度的PC3生長(zhǎng)抑制(表3)。為測(cè)量PC3生長(zhǎng)抑制，將在37℃在5％CO₂下維持于PRMI1640生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Life Technologies；目錄號(hào)11875)中的PC3細(xì)胞用胰蛋白酶處理且以每毫升8×10⁴個(gè)細(xì)胞，每孔細(xì)胞25μl的密度稀釋且涂于384孔黑色組織培養(yǎng)板中。在37℃在5％CO₂下溫育細(xì)胞過(guò)夜。對(duì)于各測(cè)量，測(cè)試化合物或媒介物對(duì)照(DMSO)用AIM無(wú)血清培養(yǎng)基稀釋且添加至細(xì)胞培養(yǎng)板中。在37℃在5％CO₂下溫育72小時(shí)。添加25μl Cell-titer glo溶液(Promega；目錄號(hào)G8462)且避光溫育細(xì)胞培養(yǎng)板10分鐘。測(cè)量發(fā)光。通過(guò)計(jì)算相對(duì)于DMSO處理的對(duì)照，測(cè)試化合物處理的樣品中的發(fā)光增加量來(lái)產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線。自那些曲線確定在單一濃度下的剩余活力百分比值、生長(zhǎng)抑制(GI₅₀)或細(xì)胞活力(LD₅₀)值。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解這些值經(jīng)受實(shí)驗(yàn)變化。

表3.本發(fā)明化合物的PC3生長(zhǎng)抑制

如以上所詳述，本發(fā)明化合物抑制NAMPT。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以在表2中顯示的濃度的抑制百分比抑制NAMPT。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以表2中顯示的IC₅₀值抑制NAMPT。

盡管我們已描述本發(fā)明的許多實(shí)施方案，但顯而易見(jiàn)，可改變我們的基本實(shí)例以提供利用本發(fā)明的化合物及方法的其他實(shí)施方案。因此，應(yīng)了解，本發(fā)明的范圍將由隨附權(quán)利要求書(shū)而非特定實(shí)施方案界定，特定實(shí)施方案已通過(guò)實(shí)例代表。

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