本發(fā)明涉及嘧啶-2，4-二胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含其作為有效成分的癌癥的預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

背景技術(shù)：

與可根據(jù)個(gè)體的需要實(shí)現(xiàn)有規(guī)律且有節(jié)制的增殖和抑制的正常細(xì)胞不同地，癌作為由在組織內(nèi)無視所需的狀態(tài)而進(jìn)行無限制的增殖的未分化細(xì)胞形成的細(xì)胞團(tuán)，也被稱為腫瘤。進(jìn)行這種無限制的增殖的癌細(xì)胞會(huì)滲透周圍的組織，在進(jìn)一步惡化的情況下，上述癌細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移至身體的其它器官，并伴隨劇烈的疼痛，并且最終稱為導(dǎo)致死亡的疑難病。

根據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)(American Cancer Society)的資料，在2007年全世界初步確診為癌癥的患者為1200萬名以上，死亡人數(shù)為760萬名，即，每天約有2萬名死于癌癥。在韓國的情況下，根據(jù)2006年統(tǒng)計(jì)局的報(bào)告，因癌癥死亡的人數(shù)占死亡原因的第一位。因此，為了減少因癌癥發(fā)生及抗癌而產(chǎn)生的精神及肉體上的痛苦以及改善生活質(zhì)量，而急需開發(fā)治療效果優(yōu)秀的腫瘤治療劑。

但是，雖然進(jìn)行了很多努力，但目前仍然未準(zhǔn)確地查明正常細(xì)胞是通過何種機(jī)制形質(zhì)轉(zhuǎn)換成癌細(xì)胞，而且由于環(huán)境因數(shù)、化合物質(zhì)、輻射線、病毒等外在因素及遺傳因子、免疫學(xué)因素等的內(nèi)在因素等錯(cuò)綜復(fù)雜地交織在一起而最終引發(fā)癌癥。在與引發(fā)癌癥有關(guān)的基因中，攢在致癌基因(oncogenes)和腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes)，當(dāng)它們之間的均衡因如上所述的內(nèi)在因素或外在因素而被破壞時(shí)，則引發(fā)癌癥。

癌癥大致分為血癌和實(shí)體瘤，如肺癌、胃癌、乳房癌、口腔癌、肝癌。子宮癌、食道癌、皮膚癌等，幾乎在身體的所有部位發(fā)生，并且作為它們的治療方法，最近，雖然將格列衛(wèi)或赫賽汀等的少數(shù)的靶向治療劑利用于特定癌癥的治療，但目前為止，手術(shù)、放射療法及利用抑制細(xì)胞增殖的化療劑的抗癌劑治療為主要方法。但是，由于不是靶向治療劑，因此現(xiàn)有化療劑的最大的問題為因細(xì)胞毒性而產(chǎn)生的副作用和耐藥性，由此即使通過抗癌劑而發(fā)生起初的成功的反應(yīng)，結(jié)果也會(huì)治療失敗。因此，為了克服這種化療劑的限制，而急需開發(fā)抗癌作用機(jī)制明確的靶向治療劑。

為此，為了開發(fā)靶向治療劑，正進(jìn)行與參與腫瘤形成的特定分子生物學(xué)基因相關(guān)的研究，尤其，分子生物學(xué)基因利用于針對癌癥的預(yù)后評估或是否進(jìn)行化學(xué)療法及放射治療等多種方面。

抑制作為特定分子生物學(xué)基因中的一種的酪氨酸激酶受體的最代表性的藥物可例舉格列衛(wèi)。上述格列衛(wèi)通過抑制Bcr-Abl融合基因的作用來起到抗癌作用，上述Bcr-Abl融合基因在慢性粒細(xì)胞性白血病中觀察到的費(fèi)城染色體內(nèi)通過染色體易位形成，作為酪氨酸激酶抑制劑，向慢性粒細(xì)胞性白血病患者給藥時(shí)，可獲得令人滿意的效果。然后，作為酪氨酸激酶抑制劑呈現(xiàn)抗癌效果的藥物有作為非小細(xì)胞性肺癌治療劑使用的表皮生長因子受體(EGFR，epidermal growth factor receptor)、作為酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)、作為腎細(xì)胞癌治療劑使用索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)，但已知具有出血、心臟麻痹、心臟衰竭、肝功能衰竭等的副作用。

最近，間變性淋巴瘤激酶(ALK，Anaplastic lymphoma kinase)在人體多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，從而作為靶向治療的目標(biāo)研究。

間變性淋巴瘤激酶的致癌過程主要為在間變性大細(xì)胞淋巴瘤觀察出的ALK-NPM(Nucleophosmin，核仁磷酸蛋白)的融合基因。若通過基因融合使間變性淋巴瘤激酶活性化，則使具有間變性淋巴瘤激酶的酪氨酸激酶發(fā)生異常行，從而引發(fā)癌癥。即，被非正常地活性化的間變性淋巴瘤激酶誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖，并通過妨礙細(xì)胞凋亡來繁殖細(xì)胞凋亡，并且通過重新排列細(xì)胞骨架來改變細(xì)胞形態(tài)。間變性淋巴瘤激酶的癌基因化通過與作為間變性淋巴瘤激酶的目標(biāo)物質(zhì)的下游分子(downstream molecule)的相互作用來實(shí)現(xiàn)，下游分子為介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞的物質(zhì)。間變性淋巴瘤激酶與正常或癌基因化的其它酪氨酸激酶相連接，從而進(jìn)行相互作用或是多種種類的其它路徑活性化。

尤其，在肺癌細(xì)胞的內(nèi)部，間變性淋巴瘤激酶基因與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4，Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4)基因相融合，從而生成作為活性形酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的EML4-ALK，此時(shí)，已知EML4-間變性淋巴瘤激酶的癌化能力依賴于酶活性，并且，Mosse等公開了在491個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤試料中與約26％的間變性淋巴瘤激酶基因擴(kuò)增相關(guān)的內(nèi)容。而且，已確認(rèn)間變性淋巴瘤激酶基因表達(dá)于大型B細(xì)胞淋巴瘤、全身性組織細(xì)胞瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳房癌及黑瘤細(xì)胞株等許多非造血細(xì)胞腫瘤，在稱為炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤的罕見疾病的情況下，常常發(fā)現(xiàn)多種種類的間變性淋巴瘤激酶融合蛋白，從而認(rèn)為這些融合蛋白與腫瘤的產(chǎn)生密切相關(guān)。

為此，正開發(fā)將通過阻隔間變性淋巴瘤激酶的活性化路徑來治療癌癥作為目的且將ALK-NPM作為目標(biāo)的治療劑。最近，在輝瑞公司(Pfizer)作為針對致腫瘤性變異的選擇性抑制劑開發(fā)的藥物中，作為小分子酪氨酸磷酸化酶抑制劑中的一種的克唑替尼(PF-023466)作為ATP競爭性c-Met/HGFR和間變性淋巴瘤激酶的抑制劑使用時(shí)，在非小細(xì)胞肺癌的治療方面具有效果，由此在2011年，從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)作為新藥獲得了許可。

并且，諾華(Novartis)公司的NVP-TAE684、LDK-378和中外(Chugai)公司的CH5424802也在包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株之外的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中具有較小腫瘤的大小的效果。

在專利文獻(xiàn)1中，作為用于限制現(xiàn)有間變性淋巴瘤激酶活性的用途而正開發(fā)具有多種骨骼的治療候選物質(zhì)，并且由于嘧啶衍生物可選擇性地抑制淋巴瘤激酶，從而公開了嘧啶衍生物可作為抗癌劑開發(fā)。

為此，本發(fā)明者在開發(fā)具有針對間變性淋巴瘤激酶的活性抑制效果的化合物的過程中，了解到特定結(jié)構(gòu)的嘧啶-2，4-二胺衍生物具有非常優(yōu)秀的間變性淋巴瘤激酶的活性抑制效果，從而可適用于癌癥預(yù)防或治療劑，由此完成了本發(fā)明。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

WO 2009143389 A1

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

技術(shù)問題

本發(fā)明的目的在于，提供嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的再一目的自傲與，提供上述嘧啶-2，4-二胺衍生物的制備方法。

本發(fā)明的還有一目的在于，提供包含上述嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的癌癥預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

本發(fā)明的另一目的在于，提供包含上述嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分且因間變性淋巴瘤激酶的過度活性而引發(fā)的疾病的預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

本發(fā)明的又一目的在于，提供包含嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的間變性淋巴瘤激酶的抑制劑。

解決問題的方案

為了達(dá)成上述目的，本發(fā)明提供由下述化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

化學(xué)式1：

在上述化學(xué)式1中，

A以及E獨(dú)立地為C、O、N或S；

a以及b獨(dú)立地為0～4的整數(shù)；

R¹為-H、-OH、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R²、R³、R⁴及R⁵獨(dú)立地為-H、-OH、＝O，未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基，未取代或一個(gè)以上的羥基被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基，C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷氧基、包含一個(gè)以上的選自由N、O以及S組成的組中的雜環(huán)原子的未取代或取代的3-10原子雜環(huán)烷基、未取代的C_6-10的芳基被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈的烷基、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)NHR¹⁰、-C(＝O)(CH₂)_rOH、-SO₂NR¹¹R¹²、-(CH₂)_pNR¹³R¹⁴、-(CH₂)_qC(＝O)NR¹⁵R¹⁶或-C(＝O)(CH₂)_kNR¹⁷R¹⁸，

此時(shí)，上述R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷以及R¹⁸獨(dú)立地為-H或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基，上述r、p、q以及k獨(dú)立地為0～10的整數(shù)，上述取代的3-10原子雜環(huán)烷基為一個(gè)以上的取代基被取代的3-10原子雜環(huán)烷基，上述取代基為選自由未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、鹵素、腈基以及硝基組成的組中的一種以上；

上述R²、R³、R⁴、R⁵中的兩個(gè)取代基由相同位置的碳原子同時(shí)取代，從而可與相連接的碳原子一同形成未取代的C_3-10的環(huán)烷基；

上述R²、R³、R⁴、R⁵中的兩個(gè)取代基由相鄰的原子分別取代，從而可與相連接的原子一同形成包含選自由N、O以及S組成的組中的一種以上的雜原子的未取代或取代的5-10原子雜環(huán)烷基，

上述取代的5-10原子雜環(huán)烷基為取代一個(gè)＝O的5-10原子雜環(huán)烷基；

R⁶為-H、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R⁷為C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R⁸為鹵素。

并且，本發(fā)明提供如下的由上述化學(xué)式1表示的化合物的制備方法，即，如下述反應(yīng)式1所示，上述化合物的制備方法包括：

步驟1，使由化學(xué)式2表示的化合物和由化學(xué)式3表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來制備由化學(xué)式4表示的化合物；

步驟2，由氫取代在上述步驟1中獲得的由化學(xué)式4表示的化合物的-Boc基來制備由化學(xué)式5表示的化合物；以及

步驟3，使在上述步驟2中獲得的由化學(xué)式5表示的化合物和由化學(xué)式6表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來獲得由化學(xué)式1表示的化合物。

反應(yīng)式1：

在上述反應(yīng)式1中，

-Boc為或

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、A、E、a以及b與上述化學(xué)式1中的定義相同。

并且，本發(fā)明提供包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的癌癥預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

并且，本發(fā)明提供包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分且因間變性淋巴瘤激酶的過度活性而引發(fā)的疾病地預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

并且，本發(fā)明提供包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的間變性淋巴瘤激酶的抑制劑。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的化合物具有非常優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶活性的效果，由此可提高針對具有EML4-ALK、NPM-ALK等的間變性淋巴瘤激酶融合蛋白的癌細(xì)胞的治療效果，并且預(yù)期可有效地防止癌癥復(fù)發(fā)，從而可有用地使用于癌癥預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

具體實(shí)施方式

以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。

本發(fā)明提供由下述化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

化學(xué)式1：

在上述化學(xué)式1中，

A以及E獨(dú)立地為C、O、N或S；

a以及b獨(dú)立地為0～4的整數(shù)；

R¹為-H、-OH、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R²、R³、R⁴及R⁵獨(dú)立地為-H、-OH、＝O、未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基、未取代或一個(gè)以上的的羥基被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基、C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷氧基、包含一個(gè)以上的選自由N、O以及S組成的組中的雜環(huán)原子的未取代或取代的3-10原子雜環(huán)烷基、未取代的C_6-10的芳基被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈的烷基、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)NHR¹⁰、-C(＝O)(CH₂)_rOH、-SO₂NR¹¹R¹²、-(CH₂)_pNR¹³R¹⁴、-(CH₂)_qC(＝O)NR¹⁵R¹⁶或-C(＝O)(CH₂)_kNR¹⁷R¹⁸，

此時(shí)，上述R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷以及R¹⁸獨(dú)立地為-H或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基，上述r、p、q以及k獨(dú)立地為0～10的整數(shù)，上述取代的3-10原子雜環(huán)烷基為一個(gè)以上的取代基被取代的3-10原子雜環(huán)烷基，上述取代基為選自由未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、鹵素、腈基以及硝基組成的組中的一種以上；

上述R²、R³、R⁴、R⁵中的兩個(gè)取代基由相同位置的碳原子同時(shí)取代，從而可與相連接的碳原子一同形成未取代的C_3-10的環(huán)烷基；

上述R²、R³、R⁴、R⁵中的兩個(gè)取代基由相鄰的原子分別取代，從而可與相連接的原子一同形成包含選自由N、O以及S組成的組中的一種以上的雜原子的未取代或取代的5-10原子雜環(huán)烷基，

上述取代的5-10原子雜環(huán)烷基為取代一個(gè)＝O的5-10原子雜環(huán)烷基；

R⁶為-H、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R⁷為C_1-10的直鏈或側(cè)鏈烷基；

R⁸為鹵素。

優(yōu)選地，A以及E獨(dú)立地為C、O、N或S；a以及b獨(dú)立地為0～3的整數(shù)；R¹為-H、-OH、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基；R²、R²、R³、R⁴以及R⁵獨(dú)立地為-H、-ΟH、＝O、未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、未取代或一個(gè)以上的羥基被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷氧基、包含一個(gè)以上的選自由N、O以及S組成的組中的雜環(huán)原子的未取代或取代的3-8原子雜環(huán)烷基、未取代的C_6-8的芳基被取代C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)NHR¹⁰、-C(＝O)(CH₂)_rOH、-SO₂NR¹¹R¹²、-(CH₂)_pNR¹³R¹⁴、-(CH₂)_qC(＝O)NR¹⁵R¹⁶或-C(＝O)(CH₂)_kNR¹⁷R¹⁸，此時(shí)，上述R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷以及R¹⁸獨(dú)立地為-H或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基，上述r、p、q以及k獨(dú)立地為0～5的整數(shù)，上述取代的3-8原子雜環(huán)烷基為一個(gè)以上的取代基被取代的3-8原子雜環(huán)烷基，上述取代基為選自由未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基、鹵素、腈基以及硝基組成的組中的一種以上；上述R²、R³、R⁴，R⁵中的兩個(gè)取代基由相同位置的碳原子同時(shí)取代，從而可與相連接的碳原子一同形成未取代的C_3-8的環(huán)烷基；上述R²、R³、R⁴，R⁵中的兩個(gè)取代基由相鄰的原子分別取代，從而可與相連接的原子一同形成包含選自由N、O以及S組成的組中的一種以上的雜原子的未取代或取代的5-8原子雜環(huán)烷基，上述取代的5-8原子雜環(huán)烷基為一個(gè)＝O被取代的5-8原子雜環(huán)烷基；R⁶為-H、鹵素或者未取代或一個(gè)以上的鹵素被取代的C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基；R⁷為C_1-5的直鏈或側(cè)鏈烷基；R⁸為-F、-Cl或-Br。

更優(yōu)選地，A以及E獨(dú)立地為C或N；a以及b獨(dú)立地為0～2的整數(shù)；R¹為甲基、二氟甲基、乙基、異丙基、異丁基或仲丁基；R²、R³、R⁴以及R⁵獨(dú)立地為-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、芐基、＝O、

上述R²、R³、R⁴、

R⁵中的兩個(gè)取代基由相同位置的碳原子同時(shí)取代，從而可與相連接的碳原子一同形成未取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；上述R²、R³、R⁴、R⁵中的兩個(gè)取代基由相鄰的原子取代，從而可與相連接的原子一同形成包含選自由N、O以及S組成的組中的一種以上的雜原子的未取代或取代的6原子雜環(huán)烷基，上述取代的6原子雜環(huán)烷基為一個(gè)＝O被取代的6原子雜環(huán)烷基；R⁶為-Cl；R⁷為異丙基；R⁸為-Cl或-Br。

本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的上述化合物的優(yōu)選的例子可以為下述化合物。

(1)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基異吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺；

(2)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(3)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(4)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(5)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-羥乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(6)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(7)6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-N-乙基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酰胺；

(8)1-6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-2-羥基乙烷-1-酮；

(9)6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-磺酰胺；

(10)2-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-N，N-二甲基乙酰胺；

(11)1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(12)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(13)1-(6'-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[環(huán)戊烷-1，4'-異喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(14)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氫-1'H-螺[環(huán)戊烷-1，4'異喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；

(15)1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[環(huán)己烷-1，4'異喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(16)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氫-1'H-螺[環(huán)己烷-1，4'異喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；

(17)1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(18)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(19)1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(20)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-異丁氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(21)1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(22)5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺；

(23)5-氯-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺；

(24)5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(25)5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(26)5-氯-N4-2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(27)5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(28)5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(29)1-(6'-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7'-甲氧基-1'-甲基-1'，4'-二氫-2'H-螺[環(huán)丙烷-1，3'異喹啉]-2'-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(30)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1'甲基-1'，4'-二氫-2'H-螺[環(huán)丙烷-1，3'異喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；

(31)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-芐基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(32)1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；

(33)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(34)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(35)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(36)2-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-乙烷-1-醇；

(37)1-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮；

(38)7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酰胺；

(39)1-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-羥基乙烷-1-酮；

(40)7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-磺酰胺；

(41)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(42)2-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺；

(43)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(44)7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；

(45)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(46)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(47)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(48)7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-1-酮；

(49)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(50)1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙酮；

(51)1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)-2-羥基乙酮；

(52)2-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙醇；

(53)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(54)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(55)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(3-環(huán)丁基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(56)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺；

(57)8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-1-酮；

(58)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺；

(59)1-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)乙酮；

(60)1-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)-2-羥基乙酮；

(61)2-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)乙醇；

(62)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺；

(63)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺；

(64)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(環(huán)氧丙烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺；

(65)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(66)7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-2(3H)-酮；

(67)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(68)1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)-2-羥基乙酮；

(69)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N2-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙醇；

(70)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(71)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(72)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(73)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(1-乙基-7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(74)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(1，1-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(75)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(76)6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-二氫異喹啉-1-羧酸；

(77)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(78)1-6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-2-羥基乙烷-1-酮；

(79)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-7-異丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(80)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-異丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(81)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(82)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-異丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(83)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺(環(huán)戊烷-1，4異喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(84)9-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-10-甲氧基-2，3，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4(11bH)-酮；

(85)10-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-7，7-二甲基-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4-酮；

(86)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(9-甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；

(87)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(88)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(5-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(89)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(90)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(91)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(92)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-6-甲氧基-4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(93)2-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇；

(94)1-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮；

(95)1-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-羥基乙烷-1-酮；

(96)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺(環(huán)丙烷-1，4異喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(97)10-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4-酮；

(98)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(9-甲氧基-1，3，4，6，7-11b-六氫-2H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；

(99)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-乙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(100)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-二氟甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(101)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽；

(102)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；

(103)6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-鎓碘化物；

(104)5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；

(105)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺；以及

(106)5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基異吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺。

本發(fā)明的由上述化學(xué)式1表示的嘧啶-2，4-二胺衍生物能夠以藥學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)使用，鹽可使用由藥學(xué)上可接受的游離酸(freeacid)形成的酸加成鹽。酸加成鹽可從鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸或亞磷酸等的無機(jī)酸、脂肪族單羧酸、脂肪族二羧酸、苯基取代的鏈烷酸酯、羥基鏈烷酸、羥基鏈烷二酸酯、芳香族酸類、脂肪族磺酸類、芳香族磺酸類等的無毒性有機(jī)酸及醋酸、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸等的有機(jī)酸獲得。這種藥學(xué)上無毒的鹽類包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸、草酸鹽、丙二酸、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸酯、己烷-1，6-二酸酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羥苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二酸酯、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸酯、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或扁桃酸鹽。

本發(fā)明的酸加成鹽可通過常規(guī)方法制備，例如，在使嘧啶-2，4-二胺衍生物溶解于有機(jī)溶劑后，例如，在溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等后，對通過添加有機(jī)酸或無機(jī)酸來生成的沉淀物進(jìn)行過濾并干燥來完成制備，并且也可在對溶劑和過量的酸進(jìn)行減壓蒸餾后進(jìn)行干燥或者在有機(jī)溶劑條件下進(jìn)行結(jié)晶化來完成制備。

并且，本發(fā)明不僅包括由上述化學(xué)式1表示的嘧啶-2，4-二胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括可由此制備的溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、水化物等。

并且，本發(fā)明提供由上述化學(xué)式1表示的化合物的制備方法，如下述反應(yīng)式1所示，上述化合物的制備方法包括：步驟1，使由化學(xué)式2表示的化合物和由化學(xué)式3表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來制備由化學(xué)式4表示的化合物；步驟2，由氫取代在上述步驟1中獲得的由化學(xué)式4表示的化合物的-Boc基來制備由化學(xué)式5表示的化合物；以及步驟3，使在上述步驟2中獲得的由化學(xué)式5表示的化合物和由化學(xué)式6表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來獲得由化學(xué)式1表示的化合物。

反應(yīng)式1：

在上述反應(yīng)式1中，-Boc為或R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、A、E、a以及b與上述化學(xué)式1中的定義相同。

以下，按步驟詳細(xì)說明本發(fā)明的由上述化學(xué)式1表示的化合物的制備方法。

在本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的制備方法中，上述步驟1為使由化學(xué)式2表示的化合物和由化學(xué)式3表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來制備由化學(xué)式4表示的化合物的步驟，更具體地，在有機(jī)溶劑及堿中使由上述化學(xué)式2表示的化合物和由化學(xué)式3表示的化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)來制備由化學(xué)式1表示的化合物的步驟。

此時(shí)，上述溶劑可使用四氫呋喃；二氧六環(huán)；包含乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶劑；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低級乙醇；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸鹽(acetonazenesulfonate)、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸酯、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。

并且，上述堿可當(dāng)量或過量使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等的有機(jī)堿作者氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等的無機(jī)堿。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的制備方法中，上述步驟2為由氫取代在上述步驟1獲得的由化學(xué)式4表示的化合物的-Boc基來制備由化學(xué)式5表示的化合物的步驟。

此時(shí)，上述溶劑可使用四氫呋喃；二氧六環(huán)；包含乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶劑；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低級乙醇；二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸酯、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未對反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行特別的限定，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的制備方法中，上述步驟3為使在上述步驟2獲得的由化學(xué)式5表示的化合物和由化學(xué)式6表示的化合物發(fā)生反應(yīng)來獲得由化學(xué)式1表示的化合物的步驟，更具體地，是如下的步驟，即，在使由化學(xué)式5表示的化合物溶解于有機(jī)溶劑后，由添加化學(xué)式6表示的化合物和二異丙胺，然后通過攪拌來獲得由化學(xué)式1表示的化合物。

此時(shí)，上述溶劑可使用四氫呋喃；二氧六環(huán)；包含乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶劑；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低級乙醇；二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸酯、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

起始物質(zhì)(由化學(xué)式3表示的化合物)的制備方法1

作為上述反應(yīng)式1的起始物質(zhì)的由化學(xué)式3表示的化合物可通過如反應(yīng)式2所示的制備方法制備并使用。

上述制備方法包括：步驟1，在堿存在的條件下使用三氟乙?；鶃肀Ｗo(hù)由化學(xué)式7表示的化合物的胺基，從而獲得由化學(xué)式8表示的化合物；步驟2，在上述步驟1中獲得的由化學(xué)式8表示的化合物中取代硝基來獲得由化學(xué)式9表示的化合物；步驟3，在酸存在的條件下使在上述步驟2中獲得的由化學(xué)式9表示的化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來獲得由化學(xué)式10表示的化合物；步驟4，在堿存在的條件下去除在上述步驟3中獲得的由化學(xué)式10表示的化合物地三氟乙?；鶃慝@得由化學(xué)式11表示的化合物；步驟5，使用-Boc基來保護(hù)在上述步驟4中獲得的由化學(xué)式11表示的化合物的胺基，從而獲得由化學(xué)式12表示的化合物；以及步驟6，將在上述步驟5中獲得的由化學(xué)式12表示的化合物的硝基還原成胺基來獲得由化學(xué)式3表示的化合物。

反應(yīng)式2：

在上述反應(yīng)式2中，-Boc為或R¹，R²、R³、R⁴、a、及b與上述化學(xué)式1中的定義相同。

以下，按步驟具體說明由上述化學(xué)式3表示的化合物的制備方法。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟1為在堿存在的條件下使用三氟乙?；鶃肀Ｗo(hù)由化學(xué)式7表示的化合物的胺基并獲得由化學(xué)式8表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的堿，可當(dāng)量或過量使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等的有機(jī)堿；NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等的無機(jī)堿。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或者混合使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜，乙腈等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟2為在上述步驟1獲得的由化學(xué)式8表示的化合物中取代硝基來獲得由化學(xué)式9表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的酸，可使用鹽酸、硫酸、甲磺酸、多聚磷酸(polyphosphoric acid)、硝酸(nitric acid)等，優(yōu)選地，可使用硝酸。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或混合使用醋酸無水物(acetic anhydride)、硝基甲烷(nitromethane)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地，可使用醋酸無水物及硝基甲烷。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟3為在酸存在的條件下使在上述步驟2獲得的由化學(xué)式9表示的化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來獲得由化學(xué)式10表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的酸，可使用鹽酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、多聚磷酸、硝酸等，優(yōu)選地，可使用硫酸。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或混合使用醋酸無水物、硝基甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地，可使用醋酸無水物及硝基甲烷。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟4為在堿存在的條件下去除在上述步驟3獲得的由化學(xué)式10表示的化合物的三氟乙?；鶃慝@得由化學(xué)式11表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的堿，可單量或過量使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等的有機(jī)堿；NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等的無機(jī)堿。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或混合使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟5為使用-Boc基保護(hù)在上述步驟4獲得的由化學(xué)式11表示的化合物的胺基來獲得由化學(xué)式12表示的化合物的步驟。

此時(shí)，可使用的-Boc基取代試料可以為或

并且，上述堿可當(dāng)量或過量使用三乙胺(TEA)、吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等的有機(jī)堿；NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等的無機(jī)堿，優(yōu)選地可使用三乙胺(TEA)。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或混合使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟6為將在上述步驟5獲得的由化學(xué)式12表示的化合物的硝基還原成胺基來獲得由化學(xué)式3表示的化合物的步驟。

此時(shí)，可使用的催化劑可以為為鈀催化劑(Pd/C)。

并且，上述反應(yīng)溶劑可使用甲醇；四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地可使用甲醇。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

起始物質(zhì)(由化學(xué)式3表示的化合物)的制備方法2

作為上述反應(yīng)式1的起始物質(zhì)的由化學(xué)式3表示的化合物可通過如下述反應(yīng)式3所示的方法制備并使用。

上述制備方法包括：步驟1，在堿存在的條件下使用氨基甲酸酯來保護(hù)由化學(xué)式13表示的化合物的胺基，從而獲得由化學(xué)式14表示的化合物；步驟2，在酸存在的條件下使在上述步驟1獲得的由化學(xué)式14表示的化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來獲得由化學(xué)式15表示的化合物；步驟3，取代在上述步驟2獲得的由化學(xué)式15表示的化合物的硝基來獲得由化學(xué)式16表示的化合物；步驟4，使用氫取代在上述步驟3獲得的由化學(xué)式16表示的化合物的羰基來獲得由化學(xué)式17表示的化合物；步驟5，在上述步驟4獲得的由化學(xué)式17表示的化合物的胺基中取代-Boc基來獲得由化學(xué)式18表示的化合物；以及步驟6，通過在上述步驟5獲得的由化學(xué)式18表示的化合物中添加催化劑來將硝基還原成胺基，從而獲得由化學(xué)式3表示的化合物。

反應(yīng)式3：

在上述反應(yīng)式3中，-Boc為或R¹，R²、R³、R⁴、a及b與上述化學(xué)式1中的定義相同。

以下，按步驟具體說明上述由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟1為在堿存在的條件下使用氨基甲酸酯來保護(hù)由化學(xué)式13表示的化合物的胺基并獲得由化學(xué)式14表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的溶劑，可使用三乙胺(TEA)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地，可使用三乙胺(TEA)及二氯甲烷(DCM)。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟2為在酸存在的條件下使在上述步驟1獲得的由化學(xué)式14表示的化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來獲得由化學(xué)式15表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的酸，可使用多聚磷酸、硝酸及三氟乙酸(TFA)。

并且，上述溶劑可使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟3為在上述步驟2獲得的由化學(xué)式15表示的化合物中取代硝基來獲得由化學(xué)式16表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的溶劑，可使用乙醇；四氫呋喃、二氧六環(huán)，二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地，可使用乙醇。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟4為使用氫取代在上述步驟3獲得的由化學(xué)式16表示的化合物的羰基來獲得由化學(xué)式17表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的堿，可當(dāng)量使用或過量使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等的有機(jī)堿；NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等的無機(jī)堿，優(yōu)選地可使用K₂CO₃。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟5為在上述步驟4獲得的由化學(xué)式17表示的化合物的胺基中取代-Boc基來獲得由化學(xué)式18表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的-Boc基取代試料，可使用或

并且，上述堿可當(dāng)量使用或過量使用三乙胺(TEA)、吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等的有機(jī)堿；NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃等的無機(jī)堿，優(yōu)選地，可使用三乙胺(TEA)。

并且，上述反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或混合使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等。

并且，優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

在本發(fā)明的由化學(xué)式3表示的化合物的制備方法中，上述步驟6為在上述步驟5獲得的由化學(xué)式18表示的化合物中添加催化劑來將硝基還原成胺基并獲得由化學(xué)式3表示的化合物的步驟。

此時(shí)，作為可使用的催化劑，可使用鈀催化劑(Pd/C)。

并且，上述反應(yīng)溶劑可使用甲醇；四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜、乙腈等，優(yōu)選地，可使用甲醇。

并且優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為0℃與溶劑的沸點(diǎn)之間，雖然未特別限定反應(yīng)時(shí)間，但優(yōu)選地進(jìn)行0.5～10小時(shí)的反應(yīng)。

并且，本發(fā)明提供包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的癌癥預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。

并且，本發(fā)明提供包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分且用于預(yù)防或治療因間變性淋巴瘤激酶的過度活性而引發(fā)的疾病的藥學(xué)組合物。

并且，本發(fā)明提供包含由上述化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽走位有效成分的間變性淋巴瘤激酶抑制劑。

本發(fā)明的上述藥學(xué)組合物及抑制劑的特征在于，通過抑制間變性淋巴瘤激酶的活性來抑制癌細(xì)胞的表達(dá)及生長。

間變性淋巴瘤激酶作為誘導(dǎo)攢在于癌細(xì)胞的癌的細(xì)胞增殖的基因，通過基因融合過程使間變性淋巴瘤激酶活性化，此時(shí)，具有間變性淋巴瘤激酶的酪氨酸激酶通過非正常行動(dòng)來誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖，并通過妨礙細(xì)胞凋亡來防止細(xì)胞凋亡，并且通過重新排列細(xì)胞骨架來使細(xì)胞形態(tài)變形，而且間變性巴瘤激酶通過與正?；虬┗蚧钠渌野彼峒っ赶噙B接來實(shí)現(xiàn)相互作用或使多種種類的其它路徑活性化。

為此，為了在酶步驟中檢測抑制本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的巴瘤激酶的增殖的活性，而進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表示，大部分的本發(fā)明的實(shí)施例的化合物具有優(yōu)秀的抑制包含間變性淋巴瘤激酶酶活性及間變性淋巴瘤激酶的作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的L1196M的細(xì)胞活性的能力(參照實(shí)驗(yàn)例1的表2)。

并且，為了了解本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的癌細(xì)胞增殖抑制能力而進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表示，本發(fā)明的實(shí)施例化合物抑制作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的H2228及H3122的間變性淋巴瘤激酶，從而具有優(yōu)秀的降低其增殖活性的能夠(參照實(shí)驗(yàn)例2的表3)。

并且，為了檢測本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的針對BaF3 EML4-ALK L1196M細(xì)胞及BaF3EML4-ALK WT細(xì)胞的細(xì)胞毒性而進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表示，大部分的本發(fā)明的實(shí)施例化合物在BaF3EML4-ALK WT(野生型(wild-type))細(xì)胞及對克唑替尼(crizotinib)具有耐性的BaF3 EML4-ALK L1196M細(xì)胞中細(xì)胞毒性IC₅₀值較低(參照實(shí)驗(yàn)例3的表4)。

因此，本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物抑制間變性淋巴瘤激酶的活性，從而可適用于預(yù)防或治療癌癥。例如，可適用于非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳房癌、胃癌、肺癌、黑瘤、大型B細(xì)胞淋巴瘤、全身性組織細(xì)胞瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌、子宮癌、前列腺癌等。

在將本發(fā)明的組合物作為醫(yī)藥品使用的情況下，包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥學(xué)組合物在臨床給藥時(shí)可制劑成如下的多種口服形態(tài)或非口服給藥形態(tài)并進(jìn)行給藥，但并不限定于此。

例如，作為口服給藥用劑型可以為片劑、丸劑、硬/軟膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳化劑、糖漿劑、顆粒劑、酏劑、糖劑等，但除了有效成分以外，這些劑型還包含稀釋劑(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘氨酸)、潤滑劑(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙烯吡咯烷酮)。片劑也可包含硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮等的結(jié)合劑，根據(jù)情況，可包含淀粉、凍粉、褐藻酸或其鈉鹽等的崩解劑或沸騰混合物及/或吸收劑、著色劑、香味劑及甜味劑。

包含由上述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成分的藥學(xué)組合物可實(shí)現(xiàn)非口服給藥，非口服給藥通過皮下注射、靜脈注射、肌肉內(nèi)注射或胸部內(nèi)注射的方法實(shí)現(xiàn)。

此時(shí)，為了制劑成非口服給藥用劑型，在水與穩(wěn)定劑或緩沖劑一同混合由上述化學(xué)式1表示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，由此制備成溶液或懸浮液，可將其制備成安瓿或藥瓶單位給藥型。上述組合物可經(jīng)過滅菌或者包含防腐劑、穩(wěn)定劑、可濕性粉劑或乳化促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽及/或緩沖劑等的助劑及有利于治療的其它物質(zhì)，并且可通過作為常規(guī)方法的混合、顆?；蛲糠蠓椒ㄍ瓿芍苿┗?。

包含由上述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成分的藥學(xué)組合物的針對人體的給藥量可根據(jù)患者的年齡、體重、性別、給藥形態(tài)、健康狀態(tài)及疾病程度不同，優(yōu)選地，可根據(jù)醫(yī)生或藥師的判斷按0.01至1000mg/kg/日的量且按規(guī)定時(shí)間間隔1日給藥數(shù)次，優(yōu)選地，可將給藥量分成1日1次至3次，并通過口服或非口服路徑完成給藥。

最優(yōu)選的實(shí)施方式

以下，通過制備例或?qū)嵤├敿?xì)說明本發(fā)明的由上述化學(xué)式1表示的化合物的制備方法。下述實(shí)施例作為由上述化學(xué)式1表示的化合物的制備方法的一例，僅用于例示本發(fā)明，本發(fā)明并不限定于此。通過下述實(shí)施例進(jìn)行說明的制備方法可通過使用有機(jī)合成領(lǐng)域中的公知的合成條件、適當(dāng)?shù)脑噭﹣韺?shí)現(xiàn)。

<制備例1>叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

步驟1：2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苯基乙基)乙酰胺的制備

在使4-甲氧基苯基乙基胺(12.0g，79.4mmol)溶解于二氯甲烷后，添加三氟醋酸無水物(13.5mL，95.2mmol)。

將溫度降低至0℃，緩慢添加三乙胺(27.6mL，198mmol)，并在常溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后，添加水來進(jìn)行稀釋，并使用乙酸乙酯提取2次，在使用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后，進(jìn)行加壓濃縮。通過柱層析純化完成加壓濃縮的濾液，并獲得目標(biāo)化合物(19g，97％)。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.71(s，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，9.46(s，1H)；

LC/MS 248.30[M⁺+H]。

步驟2：2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基乙基)乙酰胺的制備

使在上述步驟1獲得的2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苯基乙基)乙酰胺(20g，80.1mmol)溶解于三氟醋酸(206mL)，并在0℃的溫度下添加濃硝酸溶液(5.09g，80.1mmol)。在0℃的溫度下進(jìn)行2小時(shí)的反應(yīng)后，在減壓的條件下去除三氟醋酸，并通過乙酸乙酯進(jìn)行2次提取。通過蒸餾水和飽和氯化鈉水溶液清洗2次有機(jī)層，在通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后，進(jìn)行加壓濃縮。通過柱層析純化完成加壓濃縮的濾液，由此獲得目標(biāo)化合物(19.2g，81％)。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，3.42(q，J＝6.9，12.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，9.46(s，1H)；

LC/MS 293.28[M⁺+H]。

步驟3：2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制備

在硫酸(150mL)和醋酸(100mL)的混合溶液中添加在上述步驟2獲得的2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基乙基)乙酰胺(25.0g，85.6mmol)和多聚甲醛(14.5g)，并在50℃的溫度下加熱4小時(shí)。在冰水中投入反應(yīng)溶液，在通過乙酸乙酯進(jìn)行2次提取后，通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后進(jìn)行加壓濃縮。通過柱層析純化完成加壓濃縮的濾液，由此獲得目標(biāo)化合物(15.1g，58％)。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.86-2.92(m，2H)，3.80(m，2H)，3.88(s，3H)，4.81(s，1.3H)，4.85(s，0.7H)，7.33(s，0.6H)，7.38(s，0.4H)，7.76(s，1H)；

LC/MS 305.40[M⁺+H]。

步驟4：7-甲氧基-6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備

使在上述步驟3獲得的2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(15.0g，49.3mmol)溶解于乙醇(125mL)，并在蒸餾水(25mL)中添加完成溶解的碳酸鉀(27.2g，197mmol)溶液。在90℃的溫度下使反應(yīng)溶液反應(yīng)1小時(shí)后，將溫度降低至常溫，并在減壓條件下去除乙醇，在通過乙酸乙酯進(jìn)行2次提取后，通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后進(jìn)行加壓濃縮。通過柱層析純化完成加壓濃縮的濾液，由此獲得目標(biāo)化合物(8.1g，79％)。

1H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.04(s，2H)，6.71(s，1H)，7.65(s，1H)；

LC/MS 209.41[M⁺+H]。

步驟5：叔丁基-7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

使在上述步驟4獲得的7-甲氧基-6-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(7.0g，33.6mmol)溶解于二氯甲烷，并在0℃的溫度下添加二碳酸二叔丁酯(11g，46.1mmol)和三乙胺(21.2g，210mmol)。在常溫下反應(yīng)4小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)溶液，在通過二氯甲烷進(jìn)行提取后，通過飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析純化完成加壓濃縮的濾液，由此獲得目標(biāo)化合物(8.9g，86％)。

1H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.81(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.61(s，2H)，6.80(s，1H)，7.68(s，1H)；

LC/MS 309.38[M⁺+H]。

步驟6：叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

使在上述步驟5獲得的叔丁基-7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(8.5g，27.6mmol)溶解于乙酸乙酯(90mL)，在投入鈀催化劑(Palladium activated on carbon，0.80g)后，在氫氣的條件下，在常溫下進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)16小時(shí)后，利用細(xì)胞光墊來過濾反應(yīng)溶液，由此去除鈀催化劑，在進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(6.0g，75％)。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.41(s，9H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.32(s，2H)，4.54(s，2H)，6.37(s，1H)，6.56(s，1H)；

LC/MS 279.34[M⁺+H]。

<制備例2>叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

步驟1：甲基3-甲氧基苯基乙基氨基甲酸酯的制備

在使3-甲氧基苯基乙基胺(30.0g，198mmol)溶解于二氯甲烷后，添加碳酸鈉(42.1g，396mmol)。在0℃的溫度下緩慢地添加氯甲酸甲酯(18.6mL，238mmol)，并攪拌2小時(shí)。在完成反應(yīng)后，通過添加水來分離有機(jī)層，并通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。進(jìn)行加壓濃縮來獲得目標(biāo)化合物(35g，86％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.80(s，3H)，3.92(s，3H)，4.69(br s，1H)，6.74-6.79(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)；

EI/MS 209.1[M+]。

步驟2：6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的制備

將多聚磷酸(184mL，184mmol)投入反應(yīng)容器，在使溫度提升至120℃后，緩慢地添加在上述步驟1獲得的甲基3-甲氧基苯基乙基氨基甲酸酯(35.0g，167mmol)，然后在常溫下攪拌6小時(shí)。在以投入冰水的方式稀釋上述反應(yīng)溶液后，通過碳酸鉀進(jìn)行中和，然后通過二氯甲烷進(jìn)行提取，并以鹽水進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并進(jìn)行加壓濃縮，由此獲得目標(biāo)化合物(22.0g，65％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.91-2.99(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.85(s，3H)，6.71(m，1H)，6.79-6.91(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)；

EI/MS 177.1[M⁺]。

步驟3：6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的制備

使在上述步驟2獲得的6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(22.0g，124mmol)溶解于乙腈，并在0℃的溫度下添加三氟醋酸無水物(69.0mL，197mmol)。在反應(yīng)溶液中緩慢地添加硝酸鉀(10.6g，90.3mmol)，并在0℃的溫度下反應(yīng)1小時(shí)后，逐漸加熱至常溫。在冰水中緩慢地投入反應(yīng)溶液，在稀釋上述反應(yīng)溶液后，以碳酸鉀進(jìn)行中和，然后通過二氯甲烷進(jìn)行提取。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并進(jìn)行加壓濃縮，由此獲得目標(biāo)化合物(22.0g，65％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.57(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.02(br s，1H)，5.95(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.64-3.53(m，4H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(q，J＝6.9Hz，2H)；

EI/MS 222[M+]。

步驟4：6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備

在使在上述步驟3獲得的6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(14.0g，63.0mmol)溶解于四氫呋喃(100mL)，在0℃的溫度下添加BH₃-四氫呋喃絡(luò)合物(THF complex)(1M的四氫呋喃溶液，315mL，315mmol)后，回流攪拌12小時(shí)。在0℃的溫度下向反應(yīng)溶液中緩慢地添加甲醇后，進(jìn)行加壓濃縮，并向反應(yīng)混合物中添加2N的鹽酸水溶液。在對反應(yīng)溶液進(jìn)行3小時(shí)的加熱后，通過二氯甲烷進(jìn)行提取，并以飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并進(jìn)行加壓濃縮，由此獲得目標(biāo)化合物(8.0g，66％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.59(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.98(s，4H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.14-3.12(m，4H)，2.82-2.86(m，4H)，2.68-2.69(m，2H)；

EI/MS 208[M⁺]。

步驟5：叔丁基-6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

使在上述步驟4獲得的6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(8.0g，38.4mmol)溶解于二氯甲烷，并添加三乙胺(13.4mL，96.1mmol)。在0℃的溫度下添加二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.1mmol)，并在常溫下攪拌過夜。通過水來稀釋反應(yīng)溶液，并通過二氯甲烷進(jìn)行提取后，以飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，在進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(4.6g，39％)。

18：1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.01(s，1H)，6.83(s，1H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，2.90(t，J＝5.4Hz，2H)，1.49(s，9H)；

EI/MS 308[M⁺]。

步驟6：叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

使在上述步驟5獲得的叔丁基-6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(4.5g，14.6mmol)溶解于甲醇，并在添加鈀催化劑(Palladium activated on carbon(0.50g)后，在氫氣條件下，在常溫下進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)16小時(shí)后，利用細(xì)胞光墊來過濾反應(yīng)溶液，從而去除鈀催化劑，在進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(3.3g，81％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.53(s，1H)，6.46(s，1H)，4.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(br s，2H)，3.61(m，2H)，2.72(m，2H)，1.48(s，9H)；

LC/MS 279[M⁺+H]。

<實(shí)施例1>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基異吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：叔丁基5-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-6-甲氧基異吲哚啉-2-羧酸酯的制備

在使2，5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(1.01g，2.92mmol)溶解于50mL的四氫呋喃后，添加叔丁基5-氨基-6-甲氧基異吲哚啉-2-羧酸酯(814mg，2.92mmol)，在依次添加4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(65.5mg，0.29mmol)、Cs₂CO₃(3.1g，8.76mmol)、Pd(OAc)₂(84.5mg，0.15mmol)后，在通過填充氮?dú)鈦磉M(jìn)行脫氣后，在130℃的溫度下攪拌18小時(shí)。在完成反應(yīng)后，通過EA/H₂O進(jìn)行提取，然后通過MgSO₄對有機(jī)層進(jìn)行干燥，在進(jìn)行過濾后，進(jìn)行濃縮。通過柱層析(Hx：EA，3：1)進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(524mg，31％)。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基異吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺生物制備

使在上述步驟1獲得的叔丁基5-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-6-甲氧基異吲哚啉-2-羧酸酯(524mg，0.89mmmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在添加溶解有4M的鹽酸(HCl)的3mL的二氧六環(huán)后，在常溫下攪拌2小時(shí)。在完成反應(yīng)后，在減壓條件下去除鹽酸(HCL)溶液，由此獲得目標(biāo)化合物(510mg，95％)。

1H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，6.80(s，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.93-3.64(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，1.42-1.38(m，8H)；

LC/MS 474(M⁺+H)。

<實(shí)施例2>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯的制備

在使2，5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(1.01g，2.92mmol)溶解于50mL的四氫呋喃后，添加在上述制備例1的步驟6獲得的叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(814mg，2.92mmol)，在依次添加4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(65.5mg，0.29mmol)、Cs₂CO₃(3.1g，8.76mmol)、Pd(OAc)₂(84.5mg，0.15mmol)后，通過填充氮?dú)鈦磉M(jìn)行脫氣，然后在130℃的溫度下攪拌18小時(shí)。在完成反應(yīng)后，通過EA/H₂O進(jìn)行提取，然后通過MgSO₄對有機(jī)層進(jìn)行干燥，在進(jìn)行過濾后進(jìn)行濃縮。通過柱層析(Hx：EA，3：1)進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(524mg，31％)。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

使在上述步驟1獲得的6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯(524mg，0.89mmmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在添加溶解有4M的鹽酸的3mL的二氧六環(huán)后，在常溫下攪拌2小時(shí)。在完成反應(yīng)后，在減壓條件下去除鹽酸溶液，由此獲得目標(biāo)化合物(510mg，95％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.29(s，1H)，8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.95(s，1H)，4.34(s，2H)，3.89(s，3H)，3.50-3.35(m，3H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H)；

LC/MS 488.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例3>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

使在上述實(shí)施例2獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.10mmol)溶解于1mL乙醇，在0℃的溫度下添加二異丙胺(0.04mL，0.25mmol)和碘甲烷(0.01mL，0.15mmol)后，在常溫下攪拌18小時(shí)。以水稀釋反應(yīng)溶液，并通過二氯甲烷提取3次后，以飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，在進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(38mg，75％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.56(s，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.60(s，2H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.92(s，3)，3.30-3.15(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 501.1(M⁺)。

<實(shí)施例4>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將碘甲烷替換成碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.46(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.90(dd，J＝5.1，15.9Hz，4H)，2.71(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.21(m，9H)；

LC/MS 516.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例5>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-羥乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將碘甲烷替換成2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.56(s，1H)，8.48(q，J＝3.8Hz，1H)，8.15(d，J＝10.1Hz，2H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，H)，7.57(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，6.71(s，1H)，4.21(s，2H)，4.21(s，4H)，4.05-3.77(m，8H)，3.31-3.16(m，1H)，3.06(s，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)；

LC/MS 531.2(M⁺)。

<實(shí)施例6>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將碘甲烷替換成無水醋酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(s，1H)，58.53(dd，J＝8.6，11.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，J＝4.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-750(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.63(d，J＝12.7Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.58(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(t，J＝5.7Hz，1H)，3.65(t，J＝5.6Hz，1H)，3.32-3.18(m，1H)，2.70(dt，J＝5.4，27.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 530.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例7>6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-N-乙基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酰胺的制備

除了將碘甲烷替換成乙基異氰酸酯(ethyl isocyanate)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.20(m，1H)，6.64(s，1H)，4.55-4.37(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.53(m，2H)，3.40-3.16(m，3H)，2.67(t，J＝5.5Hz，2H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；

LC/MS 559.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例8>1-6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-2-羥基乙烷-1-酮的制備

除了將碘甲烷替換成乙醇酸(glycolic acid)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.53(t，J＝8.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.3(m，2H)，7.35-7.34(m，1H)，6.62(d，J＝18.1Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.39(s，1H)，4.25(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80-3.56(m，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.24(q，J＝6.9Hz，1H)，2.80-2.62(m，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)；

LC/MS 546.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例9>6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-磺酰胺的制備

除了將碘甲烷替換成磺酰胺(sulfonamide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，6.58(s，1H)，4.48(s，2H)，4.37(s，2H)，3.97(s，1H)，3.87(s，3H)，3.64(s，1H)，3.50(t，J＝5.9Hz，2H)，3.32-3.16(m，1H)，2.87-2.75(m，2H)1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 567.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例10>2-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-N，N-二甲基乙酰胺的制備

除了將碘甲烷替換成2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(2-chloro-N，N-dimethylacetamide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.58(s，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.47-5.23(m，4H)，5.10(d，J＝16.1Hz，2H)，4.78-4.60(m，2H)，3.91(s，3H)，3.35-3.20(m，1H)，3.09(s，3H)，2.98(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 573.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例11>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，25-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫化異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物(2，2，2-trifluoroacetyliodide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.01(s，6H)，1.12(d，J＝6.6Hz，6H)，3.42(hept，J＝6.6Hz，1H)，3.45-3.48(m，2H)，3.72(s，3H)，4.73(s，1H)，4.79(s，1H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.93(br，1H)，9.69(s，1H)；

LC/MS 611.84(M⁺+H)。

<實(shí)施例12>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.08(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.85(s，1H)，2.79(s，2H)，3.28(hept，J＝6.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.95(s，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.46(s，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.91(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.19(s，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，9.44(s，1H)；

LC/MS 515.76(M⁺+H)。

<實(shí)施例13>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[環(huán)戊烷-1，4-異喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)戊烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[環(huán)戊烷-1，4異喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)戊烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.79(s，1H)，9.09(br，1H)，8.30(s，2H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.45(s，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.72(s，1H)，3.58(s，3H)，3.48(s，2H)，3.35(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.52-1.57(m，8H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 337.76(M⁺+H)。

<實(shí)施例14>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)戊烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.59(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.29(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.82(s，2H)，1.59-1.72(m，8H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 541.87(M⁺+H)。

<實(shí)施例15>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[環(huán)己烷-1，4-異喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)己烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-(5-氯-4-5(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[環(huán)己烷-1，4異喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)己烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.78(s，1H)，9.04(br，1H)，8.30(s，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.78(s，1.6H)，4.69(s，0.4H)，3.81(s，2H)，3.73(s，3H)，3.44(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.15-1.63(m，10H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 651.80(M⁺+H)。

<實(shí)施例16>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺[環(huán)己烷-1，4異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.59(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.31(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.26(s，2H)，2.72(br，1H)，1.38-1.59(m，10H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 555.77(M⁺+H)。

<實(shí)施例17>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.52(t，J＝7.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝9.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)6.65(s，0.4H)，6.62(s，0.6H)，4.73(s，1H)，4.68(s，1H)，4.58(hept，J＝6.0Hz，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.26(hept J＝6.9Hz，1H)，2.69-2.76(m，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 612.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例18>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(br，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，6.54(s，1H)，4.54(hept，J＝6.3Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.26(hept J＝6.9Hz，1H)，3.08-3.13(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，1.93(br，1H)，1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 516.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例19>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丁氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-異丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2仙童的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丁氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.55(s，1H)，8.52-8.57(m，1H)，8.19(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(br，1H)，7.26-7.31(m，1H)6.64(s，0.6H)，6.61(s，0.4H)，4.73(s，1H)，4.69(s，1H)，3.79-3.86(m，4H)，3.25(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.77(br，2H)，2.14-2.21(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)；

LC/MS 626.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例20>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丁氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-異丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的5方獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(br，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，6.52(s，1H)，3.96(s，2H)，3.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.26(hept，J＝6.6Hz，1H)，3.10(br，2H)，2.59(br，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.71(br，1H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)；

LC/MS 530.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例21>1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-仲丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)6.64(s，0.7H)，6.61(s，0.3H)，4.72(s，1H)，4.68(s，1H)，4.34-4.35(m，1H)，3.81-3.85(m，2H)，3.26(hept，J＝6.6Hz，1H)，2.75(br，2H)，1.69-1.82(m，2H)，1.34(d，J＝5.4Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；

LC/MS 626.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例22>5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氫化異喹啉-6-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-仲丁氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.46(br，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，6.52(s，1H)，4.29-4.31(m，1H)，3.95(s，2H)，3.24(hept J＝6.6Hz，1H)，3.10(br，2H)，2.57(br，2H)，2.25(br，1H)，1.61-1.83(m，2H)，1.30(d，J＝6.6Hz，9H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；

LC/MS 530.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例23>5-氯-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例2獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2-氯-N，N-二甲基乙胺(2-chloro-N，N-dimethylethanamine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.27-8.18(m，2H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.66-7.55(m，2H)，6.62(d，J＝6.9Hz，1H)，4.64-4.51(m，2H)，3.89(s，3H)，3.79-3.74(m，1H)，3.68-3.63(m，4H)，3.28-3.23(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.73-2.67(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.26(s，6H)；

LC/MS 559(M⁺+H)。

<實(shí)施例24>5-氯-N4-2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例2獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53-9.42(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.67-7.56(m，2H)，6.54(s，1H)，3.89-3.85(m，5H)，3.68-3.85(m，3H)，3.27-3.21(m，1H)，2.91(m，2H)，2.75(m，4H)，1.96-1.93(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 571(M⁺+H)。

<實(shí)施例25>5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(br，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.92-7.95(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.55(br，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.64(s，1H)，4.08(q，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.21-3.30(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，1.78(br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(dd，J＝1.5Hz，6.9Hz，6H)；

LC/MS 501.9(M⁺+H)。

<實(shí)施例26>5-氯-N4-2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.44(s，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，6.71(s，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.86(s，3H)，3.30-3.12(m，2H)，3.08-2.93(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，1.98(s，1H)，1.29-1.17(m，9H)；

LC/MS 556.00(M⁺)。

<實(shí)施例27>5-氯-N4-2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-1-乙基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.43-8.40(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.25-6.19(m，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.60(d，J＝15Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)；

LC/MS 646.74(M⁺)。

<實(shí)施例28>5-氯-N4-2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-1-異丙基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.43-8.40(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.25-6.19(m，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.60(d，J＝15Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)；

LC/MS 646.74(M⁺)。

<實(shí)施例29>1-(6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-1甲基-1，4-二氫-2H-螺[環(huán)丙烷-1，3異喹啉]-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氫-2H-螺[環(huán)丙烷-1，3異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：1-(6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-1甲基-1，4-二氫-2H-螺[環(huán)丙烷-1，3異喹啉]-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氫-2H-螺[環(huán)丙烷-1，3異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，6.62(s，1H)，5.64(br，1H)，5.09(br，1H)，3.91(s，3H)，3.47(br，1H)，3.25(hept，J＝6.6Hz，1H)，1.89(br，1H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31(dd，J＝6.6，1.5Hz，6H)，1.20-1.25(m，1H)，1.02-1.04(m，2H)，0.75(br，1H)；

LC/MS 624.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例30>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氫-2H-螺[環(huán)丙烷-1，3異喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.07(d，J＝1.8，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.55(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.71(s，1H)，4.10(qJ＝6.6Hz，1H)，3.23(hept，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝16.2Hz，1H)，2.11(d，J＝15.9Hz，1H)，1.69(br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)，0.78-0.85(m，1H)，0.54-0.69(m，2H)，0.35-0.39(m，1H)；

LC/MS 528.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例31>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-芐基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-芐基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及(碘甲基)苯以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(br，1H)，7.88(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，6.77(s，1H)，3.90(s，3H)，3.73(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.68(br，2H)，2.51(br，2H)，1.50(s，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 606.0(M⁺+H)。

<實(shí)施例32>1-(6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-芐基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.55(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.92(s，3H)，3.60(br，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.71(br，2H)，1.84s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 612.3(M⁺+H)。

<實(shí)施例33>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.94(m，2H)，7.65(t，J＝6.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.69(s，1H)，3.89(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，1.71(br，2H)，1.46(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 516.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例34>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，8.18-8.50(m，2H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，4034(s，2H)，3.89(s，3H)，3.57-3.38(m，3H)，3.20-3.06(m，2H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；

LC/MS 488.5(M⁺+H)。

<實(shí)施例35>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.56(s，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.60(s，2H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.92(s，3)，3.30-3.15(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 501.1(M⁺)。

<實(shí)施例36>2-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-乙烷-1-醇的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的額方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.93(s，2H)，7.67(t，J＝7.67Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.62(s，1H)，4.59-4.43(m，5H)，3.97-3.79(m，3H)，3.79-3.66(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.93-2.67(m，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)；

LC/MS 532.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例37>1-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述<實(shí)施例34>獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及無水醋酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(d，J＝6.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.4，17.7Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.58(m，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，6.64(d，J＝6.2Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(t，J＝5.1Hz，1H)，3.73-3.62(m，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.84(dt，J＝5.8，13.4Hz，2H)，2.19(s，3)，1.31(d，J＝6.7Hz，6H)；

LC/MS 530.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例38>7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酰胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及異氰酸乙酯(ethyl isocyanate)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，.7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(d，J＝11.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.43(s，1H)，4.36(s，2H)，3.88(s，3H)，3.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.42-3.15(m，3H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.85(t，J＝7.1Hz，3H)；

LC/MS 559.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例39>1-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-羥基乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.51(t，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.52(m，2H)，7.40-7.27(m，1H)，6.65(d，J＝5.3Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.25(s，2H)，4.19(s，1H)，3.89(s，3H)，3.70-3.54(m，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，1H)，3.31-3.15(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 546.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例40>7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-磺酰胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及磺酰胺(sulfonamide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.28(m，1H)，6.62(s，1H)，5.00-4.75(m，2H)，4.20(s，2H)，3.87(s，3)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.16(m，1H)，2.94(t，J＝5.5Hz，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 567.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例41>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.46(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.90(dd，J＝5.1，15.9Hz，4H)，2.71(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.21(m，9H)；

LC/MS 516.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例42>2-(7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(2-chloro-N，N-dimethylacetamide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00-7.88(m，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.08(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.69-3.53(m，4H)，3.33-3.17(m，1H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 573.1(M⁺+H)。

<實(shí)施例43>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-碘-N，N-二甲基乙胺(2-iodo-N，N-dimethylethanamine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.66(s，1H)，8.80(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.18(s，1H)，7.89-7.87(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.39(s，1H)，6.71(s，1H)，5.84(s，1H)，3.95(s，3H)，3.89(m，2H)，3.73-3.49(m，6H)，3.26-3.21(m，1H)，2.99-2.95(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.25(s，6H)；

LC/MS 559(M⁺+H)。

<實(shí)施例44>7-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.66(s，1H)，8.80(s，1H)，8.69(m，1H)，8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(m，1H)，6.71(s，1H)，5.90(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(m，2H)，2.97(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 552(M⁺+H)。

<實(shí)施例45>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例34獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，8.16(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，6.61(s，1H)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74-3.58(m，5H)，3.28-3.23(m，1H)，2.87-2.65(m，6H)，1.88-1.81(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 671(M⁺+H)。

<實(shí)施例46>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-6-甲氧基-1甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.44(br，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(br，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.58(s，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.87(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.68-2.70(m，1H)，1.78(br，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(d，J＝6.0Hz，3H)；

LC/MS 501.9(M⁺+H)。

<實(shí)施例47>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.31(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，4.36(s，1H)，4.01-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.52-3.40(m，4H)，1.29-1.15(m，6H)；

LC/MS 552.10(M⁺)。

<實(shí)施例48>7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-1-酮的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-1-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.85(s，1H)，8.48(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.13-7.10(s，1H)，3.87(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.25(d，J＝6Hz，6H)；

LC/MS 516.10(M⁺)。

<實(shí)施例49>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.55(d，J＝8.49，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d，J＝7.86，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.53(s，1H)，6.70(s，1H)，3.87-3.84(m，4H)，3.25-3.23(m，3H)，3.08(s，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.05(s，1H)，1.68-1.67(m，2H)，1.34-1.14(m，6H)，1.11-1.09(m，3H)；

LC/MS 530.10(M⁺)。

<實(shí)施例50>1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換長在上述實(shí)施例47制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及無水醋酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.91(d，1H)，7.62-7.56(m，2H)，6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，4.47(d，J＝18.57，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.84(m，3H)，3.28-3.23(m，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.15(d，J＝9.03，2H)，2.06(s，3H)，1.78(s，2H)，1.32-1.25(m，6H)；

LC/MS 544.10(M⁺)。

<實(shí)施例51>1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)-2-羥基乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.94(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，6.93(s，1H)，6.64(s，1H)，4.57(s，1H)，4.28(d，J＝13.53Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.90(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.23(m，1H)，2.79-2.75(m，2H)，2.04(s，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.32-1.23(m，6H)；

LC/MS 560.04(M⁺)。

<實(shí)施例52>2-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙醇的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.62-7.57(t，J＝6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.47(s，1H)，3.32-3.20(q，J＝6Hz，1H)，3.00-2.86(m，5H)，2.71-2.68(m，2H)，2.35-2.30(s，1H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)；

LC/MS 546.08(M⁺)。

<實(shí)施例53>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.55(d，J＝14.16Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.72-7.51(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.92-3.77(m，3H)，3.66-3.63(m，1H)，3.48-3.47(m，1H)，2.76-2.44(m，4H)，2.05-1.98(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.37-1.17(m，6H)，1.00-0.77(m，2H)；

LC/MS 546.10(M⁺)。

<實(shí)施例54>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘-四氫-2H-吡喃(4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.55(d，J＝8.43Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.67(s，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.16(m，4H)，2.74-2.71(m，2H)，2.63(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.73-1.60(m，3H)，1.37-1.23(m，6H)；

LC/MS 585.15(M⁺)。

<實(shí)施例55>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-環(huán)丁基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例47獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及3-碘環(huán)氧丙烷(3-iodooxetane)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.54(d，J＝11.97Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝14.16Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，6.58(s，1H)，4.59(s，3H)，3.86(s，3H)，3.77-3.71(m，1H)，3.60(s，2H)，3.28-3.22(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.33-1.22(m，6H)；

LC/MS 556.12(M⁺)。

<實(shí)施例56>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基8-氨基-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.20(s，1H)，9.00-8.75(s.1H)，8.63(s，1H)，8.26(s，1H)，7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，6.98(s，1H)，4.05-4.00(s，2H)，3.68(s，3H)，2.96-2.92(m，4H)，1.84-1.81(m，4H)，1.17-1.10(m，6H)；

LC/MS 502.03(M⁺)。

<實(shí)施例57>8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-1-酮的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基8-氨基-7-甲氧基-1-氧代-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.58(s，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.15(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.44(s，1H)，6.68(s，1H)，6.26(s，1H)，3.91(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，36.15-3.13(m，3H)，2.80(s，2H)，1.96(s，2H)，1.60(s，2H)，1.17(s，6H)；

LC/MS 516.01(M⁺)。

<實(shí)施例58>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.21-3.12(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.51-2.36(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)；

LC/MS 530.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例59>1-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及無水醋酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.56(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.60(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.54(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.24-8.11(m，2H)，7.99-7.86(m，1H)，7.77-7.61(m，1H)，7.55(s，0.5H)，7.46(s，0.5H)，7.35-7.20(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.68(s，0.5H)，4.44(s，1H)，4.34(s，1H)，3.89(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.82(s，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.34-3.18(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.04(s，1.5H)，1.86(s，1.5H)，1.84-1.72(m，2H)，1.39-1.27(m，6H)；

LC/MS 544.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例60>1-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)-2-羥基乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.61(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.58(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.52(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.28(s，0.5H)，8.26-8.13(m，1.5H)，8.21-7.95(m，1H)，7.78-7.59(m，1H)，7.54(s，0.5H)，7.48(s，0.5H)，7.35-7.21(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.69(s，0.5H)，4.48(s，1H)，4.20(s，1H)，4.09(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89(m，3H)，3.58-3.49(m，1.5H)，3.43-3.37(m，0.5H)，3.37-3.25(m，1H)，2.96-2.93(m，2H)，1.82(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 560.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例61>1-(8-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)-2-羥基乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成，在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.57-2.46(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 546.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例62>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.33-8.16(m，2H)，8.16-8.00(m，1H)，7.90-7.73(m，1H)，7.73-7.59(m，1H)，7.59-7.42(m，1H)，7.12(s，1H)，4.60-4.29(m，2H)，3.91(s，3H)，3.78-3.52(m，7H)，3.24-3.00(m，3H)，2.38(m，2H)，2.17(m，4H)，1.41-1.22(m，6H)；

LC/MS 585.3(M⁺+H)。

<實(shí)施例63>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘-四氫-2H-吡喃(4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.54(s，1H)，8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.96-3.81(m，6H)，3.33-3.14(m，5H)，2.94-2.85(m，2H)，2.55-2.39(m，1H)，1.97(s，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.53-1.40(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 586.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例64>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(環(huán)氧丙烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例56獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-8-基)嘧啶-2，4-二胺及3-碘環(huán)氧丙烷(3-iodooxetane)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.57(s，1H)，8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.70(s，1H)，4.77-4.58(m，1H)，4.51-4.33(m，3H)，3.89(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.57(s，2H)，3.34-3.18(m，1H)，2.96-2.79(m，4H)，1.80-1.62(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；

LC/MS 558.2(M⁺+H)。

<實(shí)施例65>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫苯并[d]氮雜-3-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25-8.23(m，2H)，8.16-8.14(s，1H)，7.78-7.74(s，1H)，7.60-7.56(s，1H)，7.40-7.33(s，1H)，7.00-6.98(s，1H)，3.84(s，3H)，3.70-3.55(m，5H)，2.91-2.89(m，2H)，2.12(s，1H)，1.98(s，1H)，1.35-1.13(m，6H)；

LC/MS 502.03(M⁺)。

<實(shí)施例66>7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-2(3H)-酮的制備

除了將叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸酯替換成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氫苯并[d]氮雜-3-羧酸酯以外，以與上述實(shí)施例2相同額方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.46(d，J＝3Hz，1H)，8.14(d，J＝21Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.25-7.10(m，1H)，6.77(s，1H)，4.8(s，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.61(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，2.02(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.38-1.05(m，7H)；

LC/MS 516.20(M⁺)。

<實(shí)施例67>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例65獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，6.65(s，1H)，3.85(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.85-2.60(m，6H)，1.25-1.20(m，9H)；

LC/MS 530.08(M⁺)。

<實(shí)施例68>1-(7-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)-2-羥基乙酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例65獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(d，J＝18Hz，1H)，8.59-8.52(m，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.65(m，3H)，3.45-3.30(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，1.38(m，6H)；

LC/MS 560.06(M⁺)。

<實(shí)施例69>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N2-8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙醇的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例65獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.62-7.57(t，J＝6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.47(s，1H)，3.32-3.20(q，J＝6Hz，1H)，3.00-2.86(m，5H)，2.71-2.68(m，2H)，2.35-2.30(s，1H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)；

LC/MS 546.08(M⁺)。

<實(shí)施例70>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：1-(6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制備

在使2，5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(76mg，0.22mmol)溶解于11mL的異丙醇后，添加1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(63mg，0.20mmol)和對甲苯磺酸(p-TsOH)(38mg，0.20mmol)，然后通過填充氮?dú)鈦磉M(jìn)行脫氣，并在90℃的溫度下攪拌10小時(shí)。在完成反應(yīng)后，通過EA/H₂O進(jìn)行提取，然后通過MgSO₄對有機(jī)層進(jìn)行干燥，在進(jìn)行過濾后進(jìn)行濃縮。通過柱層析(Hx：EA，3：1)進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(48mg，38％)。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-異丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

使在上述步驟1獲得的1-(6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(40mg，0.06mmol)溶解于乙醇(1mL)，并添加溶解有K₂CO₃(35mg，0.26mmol)的0.5mL的水后，在90℃的溫度下攪拌4小時(shí)。在完成反應(yīng)后，通過EA/H₂O進(jìn)行提取，然后通過MgSO₄對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并在進(jìn)行過濾后進(jìn)行濃縮。通過柱層析(MC：MeOH，9：1)進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物(20mg，59％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.96(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，6.65(s，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，3.23-3.28(m，2H)，2.96-3.03(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.13(s，br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)；

LC/MS 530.4[M⁺+H]。

<實(shí)施例71>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-7-異丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(t，J＝6.9Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.71(s，1H)，4.56(sept，J＝6.0Hz，1H)，3.26(t，J＝6.9Hz，1H)，3.11(t，J＝5.4Hz，2H)，2.56(t，J＝5.4Hz，2H)，1.79(br，1H)，1.45(s，6H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 544.4[M⁺+H]。

<實(shí)施例72>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-6-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.44(s，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，1.78(br，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(s，6H)；

LC/MS 516.3[M⁺+H]。

<實(shí)施例73>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(1-乙基-7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92(br，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，1.41(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.08-3.09(m，2H)，2.56(br，2H)，2.15(br，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.69-1.75(m，1H)，1.41(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；

LC/MS 530.6[M⁺+H]。

<實(shí)施例74>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(1，1-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-1，1-二乙基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.95(m，2H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，6.59(s，1H)，3.89(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.15(br，2H)，2.95(br，1H)，2.62(br，2H)，1.73-1.93(m，4H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H)；

LC/MS 544.6[M⁺+H]。

<實(shí)施例75>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.69(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，br，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.87(s，2H)，1.94(s，br，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)；

LC/MS 516.3[M⁺+H]。

<實(shí)施例76>6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-二氫異喹啉-1-羧酸的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成6-氨基-7-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羧酸以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(br，1H)，8.48(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69-7.75(m，1H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.77(s，3H)，3.10-3.33(m，2H)，2.55-2.73(m，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 532.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例77>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.46(s，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.89(s，br，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.55(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(s，3H)，3.24(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.81-2.83(br，2H)，2.57-2.64(m，4H)，1.45(s，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)1.14-1.18(m，3H)；

LC/MS 544.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例78>1-6-(5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-2-羥基乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.55(s，1H)，8.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，4.20(d，J＝3.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.60(br，s，1H)，3.30-3.34(m，2H)，3.25(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.66-2.69(m，2H)，1.85(s，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS 574.1[M⁺+H]。

<實(shí)施例79>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-7-異丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例71制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-異丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.45(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，6.72(s，1H)，4.54(sept，J＝6.2Hz，2H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.84-2.61(m，6H)，1.38(s，6H)，1.37(d，J＝6.2Hz，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(br，3H)；

LC/MS 572.1[M⁺+H]。

<實(shí)施例80>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-異丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-6-異丙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.47(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.60(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)2.87(s，2H)，2.17(br，s，1H)，1.41(d，J＝6.1Hz，6H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(s，6H)；

LC/MS 544.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例81>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

步驟1：5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-6-乙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1制備的5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-N4-(2-(異丙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.46(s，1H)，8.551(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.79(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.51(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；

LC/MS 558.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例82>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(2-乙基-6-異丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例80制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-異丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.45(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.82(s，1H)，4.59(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.51(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41(s，2H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(s，6H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；

LC/MS 572.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例83>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺(環(huán)戊烷-1，4異喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.87(s，2H)，2.20(s，br，1H)，1.79-1.88(m，8H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 542.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例84>9-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-10-甲氧基-2，3，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4(11bH)-酮的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成9-氨基--甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4(11bH)-酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.52(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.85-4.90(m，1H)，4.74-4.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.52-3.72(m，3H)，3.24(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.76-2.92(m，3H)，2.45-2.50(m，1H)，1.64(br，s，1H)，1.31(dd，J＝4.7，6.8Hz，6H)；

LC/MS 557.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例85>10-((5-氯-4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-7，7-二甲基-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4-酮的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成10-氨基-9-甲氧基-7，7-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4(11bH)-酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.61-4.69(m，2H)，3.92(s，3H)，3.46-3.66(m，2H)，3.15-3.31(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，1.61(s，br，1H)，1.23-1，36(m，12H)；

LC/MS 584.8[M⁺+H]。

<實(shí)施例86>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(10-氨基-9-甲氧基-7，7-二甲基-3，4，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-2(11bH)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.89(s，3H)，3.22-3.33(m，1H)，2.76-3.09(m，5H)，2.32-2.49(m，4H)，1.95(s，br，1H)，1.23-1.38(m，12H)；

LC/MS 571.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例87>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.66(s，br，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.56(s，br，1H)，3.75(s，3H)，3.22(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.18(t，J＝5.9Hz，2H)，2.73(t，J＝5.9Hz，2H)，2.03(s，br，1H)，1.53(s，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 594.1[M⁺+H]。

<實(shí)施例88>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(5-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-5-15氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.68(s，br，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.57(s，br，1H)，3.79(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(t，J＝5.9Hz，2H)，1.72(s，br，1H)，1.54(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 550.1[M⁺+H]。

<實(shí)施例89>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.57(s，br，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝8.6Hz，1H)，7.46(s，br，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 595.9[M⁺+H]。

<實(shí)施例90>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.59(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.28(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.08(t，J＝5.7Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 550.1[M⁺+H]。

<實(shí)施例91>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例75制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.45(s，br，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(s，br，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.88(s，3H)，3.32(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz1H)，2.38(s，3H)，2.37(s，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)；

LC/MS 530.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例92>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-甲氧基-4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例75制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.44(s，br，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，br，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；

LC/MS 544.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例93>2-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇的制備

步驟1：5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-6-乙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

步驟2：2-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述步驟1制備的5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2，4-二胺及2-碘乙醇(2-iodoethanol)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，br，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(t，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，br，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.89(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.25(sept，J＝6.9Hz1H)，2.66(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(s，2H)，1.32-1.30(m，12H)；

LC/MS 560.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例94>1-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例75制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-(二甲胺基)乙酰碘化物(2-(dimethylamino)acetyliodide)以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.54(s，br，0.4H)，9.49(s，br，0.5H)，8.56(d，J＝8.6Hz，0.4H)，8.47(d，J＝8.3Hz，0.6H)，8.18(s，0.4H)，8.15(s，0.6H)，8.03(s，0.6H)，8.01(s，0.4H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(t，J＝7.3Hz，0.6H)，7.68(t，J＝8.3Hz，0.4H)，7.58(s，0.5H)，7.55(s，0.3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，0.6H)，7.28(t，J＝7.8Hz，0.4H)，6.81(s，0.4H)，6.78(s，0.6H)，4.64(s，0.8H)，4.56(s，1.2H)，3.90(s，3H)，3.59(s，0.7H)，3.53(s，1.2H)，3.29-3.19(m，3H)，2.34(s，3.7H)，2.30(s，2.3H)，1.32-1.27(m，12H)；

LC/MS 601.20[M⁺+H]。

<實(shí)施例95>1-(7-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-羥基乙烷-1-酮的制備

除了將5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替換成在上述實(shí)施例75制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸以外，以與上述實(shí)施例3相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.53(s，br，0.4H)，9.51(s，br，0.5H)，8.50(t，J＝8.6Hz，1H)，8.18(s，0.4H)，8.17(s，0.5H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(t，J＝7.2Hz，0.6H)，7.65(t，J＝7.1Hz，0.4H)，7.58(s，br，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，0.7H)，7.32(t，J＝7.3Hz，0.4H)，6.81(s，0.4H)，6.77(s，0.6H)，4.62(s，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.22-4.21(m，1H)，3.92(s，1.2H)，3.90(s，1.7H)，3.69(t，J＝4.1Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.29-3.17(m，2H)，1.33-1.28(m，12H)；

LC/MS 574.20[M⁺+H]。

<實(shí)施例96>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-螺(環(huán)丙烷-1，4異喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.49(s，br，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.69(t，J＝7.1Hz，1H)，7.56(s，br，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.94(s，2H)，3.85(s，3H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.93(s，2H)，1.86(s，br，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(t，J＝6.3Hz，2H)，0.86(t，J＝5.8Hz，2H)；

LC/MS 514.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例97>10-((5-氯-4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶胺-2-基)氨基)-9-甲氧基-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉)-4-酮的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成10-氨基-9-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4(11bH)-酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.51(s，br，1H)，9.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65-3.59(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.19-3.17(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.69-2.59(m，2H)，1.59(s，br，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，

1.29(d，J＝6.9Hz，3H)；

LC/MS 557.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例98>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(9-甲氧基-1，3，4，6，7-11b-六氫-2H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(10-氨基-9-甲氧基-3，4，6，7-四氫-1H-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-2(11bH)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.54(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，br，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.88(s，3H)，3.51-3.39(m，1H)，3.28(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.24-3.19(m，1H)，3.18-3.13(m，1.5H)，3.08-3.03(m，1H)，3.00-2.93(m，2.5H)，2.69-2.51(m，4H)，2.19-2.09(m，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)；

LC/MS 543.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例99>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-乙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-7-乙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(t，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，br，1H)，7.26(t，J＝5.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.11(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)，1.91(s，br，1H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 529.5[M⁺+H]。

<實(shí)施例100>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-二氟甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-7-(二氟甲氧基)-1，1-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.56(s，br，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，br，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.97(s，1H)，6.49(t，J＝73.6Hz，1H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.01(s，br，1H)，1.45(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 551.5[M⁺+H]。

<實(shí)施例101>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽的制備

使在上述實(shí)施例33獲得的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?5苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺(52mg，0.1mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，并在添加溶解有4M的鹽酸的二氧六環(huán)(3mL)后，在常溫下攪拌3小時(shí)。在完成反應(yīng)后，在減壓的條件下去除鹽酸溶液，由此獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.75(s，br，1H)，9.65(s，br，2H)，8.75(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.01(s，1H)，3.82(s，3H)，3.47(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.34-3.32(m，2H)，2.78(t，J＝5.4Hz，2H)，1.69(s，6H)，1.15(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 515.5[M⁺+H]。

<實(shí)施例102>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(6-氨基-7-甲氧基-1-丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.50(s，1H)，8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，J＝8.07Hz，1H)，7.94(d，J＝7.95Hz，1H)7.64-7.54(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.62(s，1H)，5.52-5.47(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.66(d，J＝1.5Hz，1H)1.89-1.78(m，2H)，1.48-1.23(m，8H)，0.97(t，J＝7.4，3H)；

LC/MS 530.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例103>6-((5-氯-4-((2-(異丙基磺?；?苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-鎓碘化物的制備

使在上述實(shí)施例3制備的5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(7-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺溶解于1mL的乙醇，在0℃的溫度下添加二異丙胺(0.04mL，025.mmol)和碘甲烷(0.01mL，0.15mmol)后，在常溫下攪拌18小時(shí)。通過稀釋反應(yīng)溶液，并通過二氯甲烷提取3次后，通過飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗。通過無水硫酸鎂對有機(jī)層進(jìn)行干燥，并在進(jìn)行加壓濃縮后，通過柱層析進(jìn)行純化，由此獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.59(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.85(s，2H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.61(s，6H)，3.32-3.16(m，1H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS(ESI)m/z516.2[M-127(I^-)]⁺。

<實(shí)施例104>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-8-甲氧基-1，1-二甲基-4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.48(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，2H)，8.03-7.88(m，2H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.21(m，1H)，6.83(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36-3.20(m，1H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85-2.75(m，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.52(s，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC/MS(ESI)m/z530.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例105>5-氯-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(7-氨基-8-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氫苯并[d]氮雜-3-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.48(s，1H)，8.55(d，J＝8.4，1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.62(t，J＝7.05，1H)，7.48(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，2.99-2.96(m，2H)，2.93(s，2H)，2.89-2.85(m，2H)，1.93-1.72(m，4H)，1.36(s，6H)，1.30(d，J＝15.3，6H)；

LC/MS(ESI)m/z530.2[M⁺+H]。

<實(shí)施例106>5-氯-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基異吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺的制備

除了將1-(6-氨基-7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替換成1-(5-氨基-6-甲氧基-1，1-二甲基異吲哚啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以與上述實(shí)施例70相同的方法獲得目標(biāo)化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.28(t，J＝6.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，1.44(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC/MS 501.9[M⁺+H]。

<比較例1>克唑替尼(Crizotinib)的制備

通過公知的方法制備克唑替尼。

<比較例2>LDK-378的制備

通過公知的方法制備LDK-378。

下述表1整理并示出了在實(shí)施例1-106制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

表1

＜實(shí)驗(yàn)例1＞對間變性淋巴瘤激酶的抑制活性評價(jià)

為了檢測酶步驟中的本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的淋巴瘤激酶的增殖抑制活性，而進(jìn)行如下的實(shí)驗(yàn)。

為了檢測對間變性淋巴瘤激酶的抑制活性，而在Greiner 96孔圓形平板中投入在實(shí)施例1至實(shí)施例106制備的化合物(2μl)，并混合并使間變性淋巴瘤激酶(1μl)和附著有生物素的肽底物(2μl)發(fā)生反應(yīng)15分鐘。此后，添加腺嘌呤核苷三磷酸溶液(5μl)，并在常溫下進(jìn)行30分鐘的激酶反應(yīng)。在反應(yīng)液中添加溶解于乙二胺四乙酸且附著有鏈霉親和素的XL 665(5μl)和附著有銪(Eu³⁺)的抗磷酸酪氨酸抗體(5μl)，由此終止反應(yīng)，在培養(yǎng)1小時(shí)后，利用均相時(shí)間分辨熒光(Homogeneous Time-resolved fluorescence，HTRF，Cisbio)來進(jìn)行分析。通過Wallac Envision 2013設(shè)備在615/665nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行解讀。進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)化合物的IC₅₀通過利用多棱鏡(版本5.01，繪制醫(yī)學(xué)圖表)軟件來實(shí)現(xiàn)。

為此，在計(jì)算出將間變性淋巴瘤激酶活性及包含間變性淋巴瘤激酶的作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的L1196M的細(xì)胞活性降低至50％的上述化合物的IC₅₀的結(jié)果，在本發(fā)明的實(shí)施例1至實(shí)施例106制備的化合物的IC₅₀值均小于0.01μM。尤其，下述表2示出了與比較例2(LDK-378)相比呈現(xiàn)出相同或明顯低的IC₅₀濃度的實(shí)施例化合物的具體的結(jié)果值。

表2

如上述表2所示，本發(fā)明的實(shí)施例的化合物具有優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶的酶活性及包含間變性淋巴瘤激酶的作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的L1196M的細(xì)胞活性的能力。

因此，由于本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物具有優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶的活性的效果，從而不僅可有用地使用于非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳房癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌癥的預(yù)防或治療用組合物，還可有用地使用于間變性淋巴瘤激酶的活性抑制劑。

<實(shí)驗(yàn)例2>癌細(xì)胞增殖抑制評價(jià)

為了檢測本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的癌細(xì)胞增殖抑制能力，而進(jìn)行了如下的實(shí)驗(yàn)。

<2-1>實(shí)驗(yàn)材料

作為實(shí)驗(yàn)材料細(xì)胞培養(yǎng)液的RPMI16培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)及胰蛋白酶夠買于Gibco公司(大島，紐約)，碳酸氫鈉、兩性霉素B及慶大霉素使用西格瑪化學(xué)品公司產(chǎn)品。

并且，作為在細(xì)胞毒性檢測實(shí)驗(yàn)中使用的試劑的磺酰羅丹明(SRB，sulforhodamine)B、三羥甲基氨基甲烷(trismabase)、三氯醋酸(TCA)等的試劑購買于西格瑪化學(xué)品公司。為了四氮唑藍(lán)鹽化合物檢測(MTS assay)，從普洛麥格(Promega)公司購買CellTite 96^r非放射性細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)(CellTiter 96^R Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)產(chǎn)品。

并且，為了培養(yǎng)細(xì)胞而使用的T-培養(yǎng)容器，96孔盤及在其它細(xì)胞培養(yǎng)中使用的一次性玻璃類夠買于falcon公司(林肯公園，新澤西)產(chǎn)品。

<2-2>使用設(shè)備

用于檢測細(xì)胞毒性的酶標(biāo)儀(microplate reader)為美谷分子儀器(Molecular Devices)公司(太陽谷，加利福尼亞州)的E-max或SpectraMax250機(jī)型。

<2-3>實(shí)驗(yàn)方法

步驟1：細(xì)胞培養(yǎng)

最終二甲基亞砜濃度為0.5％以外。

在實(shí)驗(yàn)中使用的癌細(xì)胞株均為來源于人體的癌細(xì)胞株，具體地，使用作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的H2228、H3122。

作為培養(yǎng)液，使用添加有10％的胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基，并在37℃及5％的二氧化碳的培養(yǎng)器中進(jìn)行培養(yǎng)，每3日至4日進(jìn)行一次傳代維持。

步驟2：根據(jù)化合物處理的增殖抑制活性評價(jià)

在96孔(well)平底板(flat-bottom microplate)的各孔中分配1×10⁴cells，為了使細(xì)胞附著于底面，而在培養(yǎng)24小時(shí)后，去除培養(yǎng)液。此后，添加實(shí)施例1至實(shí)施例106的化合物均被稀釋的培養(yǎng)液，并培養(yǎng)72小時(shí)。在終止與上述化合物的培養(yǎng)后，細(xì)胞毒性的檢測利用作為蛋白質(zhì)染色試劑的磺酰羅丹明或四氮唑藍(lán)鹽化合物檢測法來實(shí)現(xiàn)。在終止與實(shí)施例1至實(shí)施例106的化合物的培養(yǎng)后，去除培養(yǎng)，并在各孔中對冰冷的三氯醋酸溶液進(jìn)行處理，通過在4℃的溫度下放置1小時(shí)來固定細(xì)胞。去除上述三氯醋酸溶液，并在室溫下進(jìn)行干燥后，添加在1％的醋酸溶液溶解0.4％的磺酰羅丹明的染色溶液，通過在室溫下放置30分鐘來對細(xì)胞進(jìn)行染色。以使用1％的醋酸溶液進(jìn)行清洗的方式去除與細(xì)胞未結(jié)合的剩余磺酰羅丹明，在完成染色的細(xì)胞中添加pH為10.3至10.5的10mM的三羥甲基氨基甲烷緩沖液(Trisma base；unbuffered)，由此洗脫磺酰羅丹明。各孔的吸光度通過利用酶標(biāo)儀在520nM的波長范圍內(nèi)進(jìn)行檢測。

基于未添加藥物的孔(C)和添加藥物的各孔(T)及初次添加藥物時(shí)的孔(Tz)的OD值，在Tz＝T的情況下，根據(jù)[(T-Tz)/(C-Tz)]100的數(shù)學(xué)式計(jì)計(jì)算藥物的細(xì)胞毒性，并且，在Tz＞T的情況下，根據(jù)[(T-Tz)/(Tz)]100的數(shù)學(xué)式計(jì)算藥物的細(xì)胞毒性。

利用四氮唑藍(lán)鹽化合物檢測法的癌細(xì)胞增殖抑制檢測如下。具體地，在完成與在實(shí)施例1至實(shí)施例106制備的化合物的培養(yǎng)后，在混合用于形成普洛麥格公司的CellTiter 96^R非放射性細(xì)胞增殖檢測產(chǎn)品的酚嗪二甲酯硫酸鹽(PMS)溶液和四氮唑藍(lán)鹽化合物(MTS)溶液后，每孔投入20μL。在培養(yǎng)器放置4小時(shí)后取出，并在常溫下放置20分鐘。在利用美谷分子儀器公司的SpectraMax250機(jī)型來檢測490nM下的吸光度后，增殖計(jì)算出作為抑制效果的GI₅₀(生長抑制(Growth In hibition)為50％)值，其結(jié)果，在本發(fā)明的實(shí)施例1至實(shí)施例106制備的化合物的GI₅₀值均為0.05μM以下。尤其，下述表3示出了呈現(xiàn)出明顯低于比較例2(LDK-378)的IC₅₀濃度的實(shí)施例化合物的具體的結(jié)果值。

表3

如上述3所示，本發(fā)明的實(shí)施例化合物抑制作為非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株的H2228及H3122的間變性淋巴瘤激酶，并呈現(xiàn)出優(yōu)秀的降低其增殖活性的能力。

因此，由于本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物具有優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶的活性的效果，從而不僅可有用地使用于非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳房癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌癥的預(yù)防或治療用組合物，還可有用地使用于間變性淋巴瘤激酶的活性抑制劑。

<實(shí)驗(yàn)例3>由EML4-ALK轉(zhuǎn)染的BaF3細(xì)胞的細(xì)胞毒性評價(jià)為了檢測本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的針對BaF3EML4-ALK L1196M及BaF3 EML4-ALK WT細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而進(jìn)行了如下的實(shí)驗(yàn)。

具體地，通過慢病毒(lentivirus)感染BaF3細(xì)胞的EML4-ALK wt(野生型(wild-type))基因，由此準(zhǔn)備了使EML4-ALKwt穩(wěn)定地表達(dá)的BaF3EML4-ALK WT細(xì)胞株。并且，通過慢病毒感染BaF3細(xì)胞的EML4-ALKL1196M基因，由此準(zhǔn)備了使EML4-ALKL1196M穩(wěn)定地表達(dá)的BaF3EML4-ALK L1196M細(xì)胞株。在準(zhǔn)確地檢測上述兩種細(xì)胞株的細(xì)胞數(shù)量后，在96孔板(well plate)的各孔中按每4000個(gè)為90μl的體積投入，然后以10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.00064μM及0μM的濃度，在各孔中添加在上述實(shí)施例制備的化合物，并在37℃的細(xì)胞培養(yǎng)器放置3日。3日后，在各孔中分別添加10μl的WST-1溶液，若各孔的溶液的顏色變化，則利用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)(制造公司：美谷分子儀器，型號名：EMax Endpoint ELISA Microplate reader)，在450nm的條件下進(jìn)行檢測。利用所檢測的值計(jì)算細(xì)胞的量，計(jì)算各化合物的細(xì)胞毒性下的IC₅₀的結(jié)果，在本發(fā)明的實(shí)施例1至實(shí)施例106制備的化合物的IC₅₀值均小于0.05μM。尤其，下述表4示出了呈現(xiàn)出明顯低于比較例2(LDK-378)的IC₅₀濃度的實(shí)施例化合物的具體的結(jié)果值。

表4

如上述表4所示，在大部分的本發(fā)明的實(shí)施例化合物中，在具有針對BaF3 EML4-ALK WT(野生型wild-type)細(xì)胞及克唑替尼的耐性的BaF3 EML4-ALK L1196M細(xì)胞中呈現(xiàn)出小的細(xì)胞毒性IC550值。

因此，由于本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物具有優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶的活性的效果，從而不僅可有用地使用于非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳房癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌癥的預(yù)防或治療用組合物，還可有用地使用于間變性淋巴瘤激酶的活性抑制劑。

另一方面，本發(fā)明的由上述化學(xué)式1表示的化合物可根據(jù)目的實(shí)現(xiàn)多種形態(tài)的制劑化。以下，例示了包含本發(fā)明的由上述化學(xué)式1表示的化合物作為活性成分的幾個(gè)制劑化方法，但本發(fā)明并不限定于此。

<制劑例1>藥學(xué)制劑的制備

1-1.粉劑的制備

化學(xué)式1的衍生物 500mg

乳糖 100mg

滑石 10mg

混合上述成分，并填充于氣密布，由此制備粉劑。

1-2.片劑的制備

在混合上述成分后，根據(jù)常規(guī)的片劑的制備方法來進(jìn)行壓片，由此制備片劑。

1-3.膠囊劑的制備

根據(jù)常規(guī)的膠囊劑的制備方法來混合上述成分，并通過填充于明膠膠囊來制備膠囊劑。

1-4.注射劑的制備

化學(xué)式1的衍生物 500mg

注射用滅菌蒸餾水 適量

pH調(diào)節(jié)劑 適量

根據(jù)常規(guī)注射劑的制備方法，每安瓿(2ml)按上述成分含量制備。

1-5.水劑的制備

根據(jù)常規(guī)的水劑的制備方法，在凈化水投入各個(gè)成分，并進(jìn)行溶解，在添加適量的檸檬香精后，混合上述成分，并以添加凈化水的方式將整體調(diào)節(jié)成100ml，然后填充于褐色瓶，并進(jìn)行滅菌，由此制備液體。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

本發(fā)明的化合物具有非常優(yōu)秀的抑制間變性淋巴瘤激酶活性的效果，由此可提高針對具有EML4-ALK、NPM-ALK等的間變性淋巴瘤激酶融合蛋白的癌細(xì)胞的治療效果，并且預(yù)期可有效地防止癌癥復(fù)發(fā)，從而可有用地使用于癌癥預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物。