本發(fā)明總體上涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制劑，更具體地，涉及作為PI3K同工型的選擇性抑制劑的新化合物。

背景技術(shù)：

通過(guò)3’-磷酸化磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)已參與多種細(xì)胞過(guò)程，例如，惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫性。大體參見(jiàn)Rameh等人，J.Biol.Chem.，274:8347-8350(1999)。負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶；PI3K)。PI3K最初經(jīng)鑒別為與病毒性癌基因蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，其在肌醇環(huán)的3’-羥基處磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物。參見(jiàn)Panayotou等人，Trends Cell Biol2:358-60(1992)。

目前，基于底物特異性，對(duì)三類(lèi)PI3-激酶(PI3K)進(jìn)行區(qū)分。I類(lèi)PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇(PI)、4-磷酸磷脂酰肌醇和4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP₂)，分別產(chǎn)生3-磷酸磷脂酰肌醇(PIP)、3,4-二磷酸磷脂酰肌醇和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。II類(lèi)PI3K磷酸化PI和4-磷酸磷脂酰肌醇，而III類(lèi)PI3K僅可磷酸化PI。

PI3-激酶的初始純化和分子克隆揭示，其為由p85和p110亞單元組成的異二聚體。參見(jiàn)Otsu等人，Cell，65:91-104(1991)；Hiles等人，Cell，70:419-29(1992)。此后，鑒別出四種不同的I類(lèi)PI3K，命名為PI3Kα、β、δ和γ，各自由不同的110kDa催化亞單元和調(diào)控亞單元組成。更具體地，三種所述催化亞單元，即，p110α、p110β和p110δ，各自與相同的調(diào)控亞單元(即，p85)相互作用，而p110γ與不同的p101調(diào)控亞單元相互作用。如下所述，各種這些PI3K在人細(xì)胞和組織中的表達(dá)方式也是不同的。

PI3-激酶的p110δ同工型的鑒定描述于Chantry等人，J.Biol.Chem.，272:19236-41(1997)。觀(guān)察到人p110δ同工型以組織限制性方式(tissue-restricted fashion)進(jìn)行表達(dá)。它在淋巴細(xì)胞和淋巴組織中以高水平表達(dá)，這表明所述蛋白可能在免疫系統(tǒng)的PI3-激酶-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。有關(guān)p110δ同工型的詳述也可見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,858,753；5,822,910；和5,985,589，將它們引入本文作為參考。也可見(jiàn)Vanhaesebroeck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94:4330-5(1997)；和WO 97/46688。

然而，對(duì)用于治療由PI3K介導(dǎo)的增殖性障礙或疾病的額外治療劑仍存在需求。本發(fā)明提供了作為PI3K同工型抑制劑的新化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本申請(qǐng)?zhí)峁┝诵禄衔铮涫荘I3K同工型的抑制劑。本申請(qǐng)還提供了組合物(包括藥物組合物)、包含該化合物的試劑盒和使用和制備該化合物的方法。本文提供的化合物可用于治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥。本申請(qǐng)還提供了用于治療的化合物。本申請(qǐng)還提供了用于治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的方法的化合物。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝怂龌衔镌谥苽溆糜谥委熡蒔I3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。

在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?J)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

A為N或CH；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；

各R¹獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、氰基、NHC(＝O)亞烷基-N(R^1x)₂、NO₂、OR^1x、N(R^1x)₂、OC(＝O)R^1x、C(＝O)R^1x、C(＝O)OR^1x、芳基-OR^1y、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、NR^1xC(＝O)亞烷基-C(＝O)OR^1x、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-O-C(＝O)R^1x、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、C(＝O)NR^1xSO₂R^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烯基-N(R^1x)₂、C(＝O)NR^1x-亞烷基-OR^1x、C(＝O)NR^1x亞烷基-Het、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、NR^1x-亞烷基-N(R^1x)₂、NR^1xC(＝O)R^1x、NR^1xC(＝O)N(R^1x)₂、N(SO₂-烷基)₂、NR^1x(SO₂-烷基)、SO₂R^1z、SO₂N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、C(＝O)N(R^1x)₂、NHC(＝O)亞烷基-芳基、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-OC(＝O)R^1y、NHC(＝O)亞烷基-雜環(huán)烷基、NHC(＝O)亞烷基-Het、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1y、C(＝O)亞烷基-Het和NHC(＝O)鹵代烷基，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂和任選取代的烷氧基，

其中R^2x為氫、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起形成任選取代的4-、5-或6-元雜環(huán)；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-烷基、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，

其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基和任選取代的鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

具有式(J)結(jié)構(gòu)的化合物：

A為N或CH；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；

各R¹獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、氰基、NHC(＝O)亞烷基-N(R^1x)₂、NO₂、OR^1x、N(R^1x)₂、OC(＝O)R^1x、C(＝O)R^1x、C(＝O)OR^1x、芳基-OR^1y、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、NR^1xC(＝O)亞烷基-C(＝O)OR^1x、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-O-C(＝O)R^1x、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、C(＝O)NR^1xSO₂R^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烯基-N(R^1x)₂、C(＝O)NR^1x-亞烷基-OR^1x、C(＝O)NR^1x亞烷基-Het、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、NR^1x-亞烷基-N(R^1x)₂、NR^1xC(＝O)R^1x、NR^1xC(＝O)N(R^1x)₂、N(SO₂-烷基)₂、NR^1x(SO₂-烷基)、SO₂R^1z、SO₂N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、C(＝O)N(R^1x)₂、NHC(＝O)亞烷基-芳基、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-OC(＝O)R^1y、NHC(＝O)亞烷基-雜環(huán)烷基、NHC(＝O)亞烷基-Het、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1y、C(＝O)亞烷基-Het和NHC(＝O)鹵代烷基，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂和任選取代的烷氧基，

其中R^2x為氫、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起形成任選取代的4-、5-或6-元雜環(huán)；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-烷基、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，

其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基和任選取代的鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

前提是當(dāng)R⁵和R³形成被羥基、鹵素或甲氧基任選取代的5-元雜環(huán)時(shí)，R⁴為氰基、R⁶為氨基和R⁷為氨基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?I)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2或3；

各R¹獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、芳基-OR^1y、亞烯基-OR^1y、亞烯基-N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1yOR^1x、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烯基-OR^1y、O-亞烯基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、SO₂R^1z和SO₂N(R^1x)₂，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和SO₂N(R^2x)₂，

其中R^2x為氫和任選取代的烷基；

R³為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中各環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基基團(tuán)任選被鹵素或烷基取代，其中所述烷基基團(tuán)任選被-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被鹵素、烷基、鹵代烷基或NR^5xC(＝O)R^5y取代，

其中R^5x為氫或烷基，和其中R^5y為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或烷基-NH₂；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂R^4x、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，

其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、烷基和鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、烷基或鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、烷基或鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑是具有式(J)或(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：

n為1或2；

m為0、1或2；

各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、C_3-8雜芳基、C_6-10芳基、鹵素、氰基、C_6-10芳基-OR^1y、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-Het、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OR^1y、C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、C_2-6亞烯基-OR^1y、C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烯基-N(R^1x)₂、OR^1x、O-C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_2-6亞烯基-OR^1y、O-C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1y、SO₂R^1x、S-C_1-6亞烷基-OR^1z和SO₂N(R^1x)₂，

其中Het為C_3-8雜芳基或C_2-8雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基和C_3-8雜芳基，其中R^1z獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，和其中各Het、R^1x、R^1y和R^1z任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R³為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基，其中所述C_1-6烷基基團(tuán)任選被-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-6烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和NR^5xC(O)R^5y，其中R^5x為氫或C_1-6烷基和R^5y為C_1-6亞烷基-NH₂、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基或C(＝O)R^4x，其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑是具有式(J)或(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：

n為1或2；

m為0、1或2；

各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、C_5-8雜芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)NHC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OH、C_1-6亞烷基-OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C_3-8雜芳基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_6-10芳基、O-C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-NHC(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、OSO₂CF₃、S-C_1-6亞烷基-OH、SO₂C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、SO₂C_6-10芳基、SO₂C_3-8環(huán)烷基、SO₂C_1-6亞烷基-OH、SO₂N(C_1-6烷基)₂或SO₂NH₂；

其中各C_6-10芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、氧代、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和苯基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和SO₂NH₂；

R³為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NHC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂或C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂；

R⁵為氫或C_1-6烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6亞烷基-NH₂、NHC(＝O)C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、NHC(＝O)C_1-6鹵代烷基、NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6亞烷基-NH₂、NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基和NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6鹵代烷基；

R⁴為氰基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、C(＝O)H或C(＝O)C_1-6烷基；

R⁶為NH₂、鹵素或C_1-6烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素或C_1-6烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在式(J)或(I)的一些實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地為甲基、氯、氟、氰基、四氫吡啶基、-CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。在式(J)或(I)的一些其他實(shí)施方案中，各R²獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。在式(J)或(I)的一些其他實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基、丙基、-CH₂-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、環(huán)丙基、環(huán)丁基或苯基。在式(J)或(I)的其他實(shí)施方案中，R⁵為氫、甲基、乙基或丙基。在其他額外的實(shí)施方案中，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基，其中各氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基基團(tuán)任選被N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃或NHC(＝O)環(huán)丙基取代。在式(J)或(I)的另一實(shí)施方案中，R⁴為氰基、氯、溴、碘或C(＝O)CH₃。在一些實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、氯、氟、甲基、乙基或丙基。在一些實(shí)施方案中，R⁷為NH₂、氟、氯、甲基、乙基或丙基。在式(J)或(I)的又一實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、氯、氟、甲基、乙基或丙基；和R⁷為NH₂、氟、氯、甲基、乙基或丙基。

還提供了選自表1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，所述化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些額外的實(shí)施方案中，所述化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

還提供了選自化合物1-116的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，所述化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些額外的實(shí)施方案中，所述化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載劑。藥學(xué)上可接受的載劑的實(shí)例可選自載體、佐劑和賦形劑。

本申請(qǐng)還提供了治療受試者的方法，其患有或疑似患有對(duì)PI3Kδ活性的抑制有響應(yīng)或認(rèn)為有響應(yīng)的疾病或病癥，所述方法通過(guò)向所述受試者給藥本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為白血病、淋巴瘤、癌癥或炎癥。

本申請(qǐng)還提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，其通過(guò)將所述多肽與本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物接觸。本申請(qǐng)還提供了抑制過(guò)度或破壞性免疫反應(yīng)(例如哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和狼瘡)的方法。

本申請(qǐng)還提供了干擾白細(xì)胞功能的方法，其包括將所述白細(xì)胞與有效量的本文所述式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物接觸。

本申請(qǐng)還提供了抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括將所述癌細(xì)胞與有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物接觸。在一些實(shí)施方案中，所述癌細(xì)胞是造血干細(xì)胞來(lái)源的。

本申請(qǐng)還提供了一種試劑盒，其包含本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物；和指示所述化合物用于治療由PI3Kδ活性介導(dǎo)的疾病或病癥的標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明書(shū)。

還提供了制品，其包含本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物；和容器。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述容器可為瓶、罐、安瓿、預(yù)裝載注射器或靜脈輸液袋。

發(fā)明詳述

以下描述闡述了示例性方法、參數(shù)等。然而，應(yīng)理解這些描述不旨在作為本發(fā)明范圍的限制，而是作為示例性實(shí)施方案的描述來(lái)提供。

如本文中所用，以下詞語(yǔ)、短語(yǔ)及符號(hào)通常旨在具有如在下文中闡述的含義，但上下文另外說(shuō)明的情況除外。

不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短劃線(xiàn)(“-”)用于指示取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH₂經(jīng)由碳原子連接。在化學(xué)基團(tuán)之前端或末端的短劃線(xiàn)為出于方便之目的；可在存在或不存在一或多個(gè)短劃線(xiàn)的情況下描繪化學(xué)基團(tuán)而不失去其普通含義。穿過(guò)結(jié)構(gòu)中的線(xiàn)所畫(huà)的波浪線(xiàn)指示基團(tuán)的連接點(diǎn)。除非在化學(xué)上或在結(jié)構(gòu)上需要，否則化學(xué)基團(tuán)所書(shū)寫(xiě)或命名的次序不指示或暗示方向性。

前綴“C_u-v”表示以下基團(tuán)具有u至v個(gè)碳原子。例如，“C_1-6烷基”表示烷基具有1至6個(gè)碳原子。

本文中，提及“約”一個(gè)值或參數(shù)包括(且描述)針對(duì)該值或參數(shù)本身的實(shí)施方案。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±10％。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±5％。在一些其他實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±1％。此外，術(shù)語(yǔ)“約X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一(a/an)”及“該(the)”包括復(fù)數(shù)的提及形式。因此，例如提及“該化合物”包括多個(gè)這種化合物且提及“該分析”包括提及一或多個(gè)分析及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等效物。

“烷基”是指無(wú)支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1-20個(gè)碳原子(即，C_1-20烷基)、1-8個(gè)碳原子(即，C_1-8烷基)、1-6個(gè)碳原子(即，C_1-6烷基)或1-4個(gè)碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。當(dāng)具有具體碳數(shù)的烷基殘基用化學(xué)名稱(chēng)命名或通過(guò)分子式確定時(shí)，具有該碳數(shù)的所有幾何異構(gòu)體也包括在內(nèi)；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(即-CH(CH₃)CH₂CH₃)、異丁基(即-CH₂CH(CH₃)₂)和叔丁基(即-C(CH₃)₃)；和“丙基”包括正丙基(即-(CH₂)₂CH₃)和異丙基(即-CH(CH₃)₂)。

“烯基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵且具有2至20個(gè)碳原子(即，C_2-20烯基)，2至8個(gè)碳原子(即，C_2-8烯基)，2至6個(gè)碳原子(即，C_2-6烯基)，或2至4個(gè)碳原子(即，C_2-4烯基)的脂族基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳叁鍵且具有2至20個(gè)碳原子(即，C_2-20炔基)，2至8個(gè)碳原子(即，C_2-8炔基)，2至6個(gè)碳原子(即，C_2-6炔基)，或2至4個(gè)碳原子(即，C_2-4炔基)的脂族基。術(shù)語(yǔ)“炔基”還包括具有一個(gè)叁鍵和一個(gè)雙鍵的那些基團(tuán)。

“烷氧基”是指基團(tuán)“烷基-O-”。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“?；笔侵富鶊F(tuán)-C(＝O)R，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選被取代，如本文定義。?；膶?shí)例包括甲?；?、乙酰基、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基-羰基和苯甲?；?/p>

“酰胺基”是指“C-酰胺基”基團(tuán)(其是指基團(tuán)-C(═O)NR^yR^z)，和“N-酰胺基”基團(tuán)(其是指基團(tuán)-NR^yC(═O)R^z)，其中R^y和R^z獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、鹵代烷基、或雜芳基；其各自可任選被取代。

“氨基”是指基團(tuán)-NR^yR^z其中R^y和R^z獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵代烷基，芳基，或雜芳基；其各自可任選被取代。

“芳基”是指具有單個(gè)環(huán)(例如單環(huán))或多個(gè)環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))的芳族碳環(huán)基團(tuán)，所述多個(gè)環(huán)包括稠合體系。如本文所述，芳基具有6至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_6-20芳基)，6至12個(gè)碳環(huán)原子(即，C_6-12芳基)，或6至10個(gè)碳環(huán)原子(即，C_6-10芳基)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定義的雜芳基或與其以任何方式重疊。如果一個(gè)或多個(gè)芳基與雜芳基環(huán)稠合，所得環(huán)體系為雜芳基。

“羧基”是指-COOH或其鹽。

“羧酸酯”是指基團(tuán)-C(O)OR，其中R為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可任選被取代。在一些實(shí)施方案中，R為烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基，其各自可任選被取代。

“氰基”或“甲腈”是指基團(tuán)-CN。

“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的環(huán)狀烷基，其具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)體系)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)雙鍵的環(huán)狀基團(tuán))。如本文所述，環(huán)烷基具有3至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-20環(huán)烷基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12環(huán)烷基)，3至10個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-10環(huán)烷基)，3至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-8環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

“鹵素”或“鹵”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”是指如上定義的無(wú)支鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素代替。例如，當(dāng)一個(gè)基團(tuán)取代有多于一個(gè)鹵素，其可通過(guò)使用對(duì)應(yīng)于連接的鹵素部分的數(shù)目的前綴來(lái)提及。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指取代有兩個(gè)(“二”)或三個(gè)(“三”)鹵素基團(tuán)的烷基，它們可為，但不必須為，相同的鹵素。鹵代烷基的實(shí)例包括二氟甲基(-CHF₂)和三氟甲基(-CF₃)。

“雜烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何關(guān)聯(lián)的氫原子)各自獨(dú)立被相同或不同雜原子基團(tuán)代替的烷基。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”包括具有碳和雜原子的無(wú)支鏈或支鏈飽和鏈。通過(guò)舉例的方式，1、2或3個(gè)碳原子可獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)代替。雜原子基團(tuán)包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其各自可任選被取代。雜烷基的實(shí)例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃和-CH₂NRCH₃，其中R為氫、烷基、芳基、芳基烷基，雜烷基或雜芳基，其各自可任選被取代。如本文所用，雜烷基包含1-10個(gè)碳原子、1-8個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子；和1-3個(gè)雜原子、1-2個(gè)雜原子或1個(gè)雜原子。

“雜芳基”是指具有單環(huán)、多個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合的環(huán)的芳族基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。如本文所述，雜芳基包括1至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_1-20雜芳基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12雜芳基)，或3至8個(gè)碳環(huán)原子(即，C_3-8雜芳基)；和1至5雜原子，1至4個(gè)雜原子，1至3個(gè)環(huán)雜原子，1至2個(gè)環(huán)雜原子，或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。雜芳基的實(shí)例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與其重疊。

“雜環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)烷基)。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)，其中該多環(huán)可為稠合、橋接或螺環(huán)的。如本文所述，雜環(huán)烷基具有2至20個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-20雜環(huán)烷基)，2至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-12雜環(huán)烷基)，2至10個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-10雜環(huán)烷基)，2至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_2-8雜環(huán)烷基)，3至12個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-12雜環(huán)烷基)，3至8個(gè)環(huán)碳原子(即，C_3-8雜環(huán)烷基)，或3至6環(huán)碳原子(即，C_3-6雜環(huán)烷基)；具有1至5個(gè)環(huán)雜原子，1至4個(gè)環(huán)雜原子，1至3個(gè)環(huán)雜原子，1至2個(gè)環(huán)雜原子，或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立選自氮、硫或氧。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、氮雜環(huán)丁烷基和嗎啉基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“橋連-雜環(huán)烷基”是指在雜環(huán)烷基的兩個(gè)不相鄰原子處與具有至少一個(gè)雜原子的一個(gè)或者多個(gè)(例如，1或者2個(gè))4至10元環(huán)基團(tuán)連接的4至10元環(huán)基團(tuán)，其中各雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。如本文所用，橋連-雜環(huán)烷基包括二環(huán)和三環(huán)環(huán)系。也如本文所用，術(shù)語(yǔ)“螺-雜環(huán)烷基”是指這樣的環(huán)系：其中3至10元雜環(huán)烷基具有一個(gè)或者多個(gè)另外的環(huán)，其中所述一個(gè)或者多個(gè)另外的環(huán)為3至10元環(huán)烷基或者3至10元雜環(huán)烷基，其中所述一個(gè)或者多個(gè)另外的環(huán)的一個(gè)原子也為所述3至10元雜環(huán)烷基的原子。所述螺-雜環(huán)烷基的實(shí)例包括二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，例如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。上述定義還包括“雜環(huán)”。

“羥基”是指基團(tuán)-OH。

“氧代”是指基團(tuán)(＝O)或(O)。

“磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)₂R，其中R為烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜芳基或者芳基。磺?；膶?shí)例為甲基磺?；⒁一酋；?、苯基磺?；图妆交酋；?。

可使用一些常用替代性化學(xué)名稱(chēng)。舉例來(lái)說(shuō)，例如二價(jià)“烷基”、二價(jià)“芳基”等二價(jià)基團(tuán)也可分別稱(chēng)為“亞烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亞芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定義，否則在基團(tuán)的組合在本文中稱(chēng)為一個(gè)部分(例如芳基烷基)的情況下，最后一個(gè)提到的基團(tuán)含有將所述部分連接到分子其余部分的原子。

術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”意思是隨后所述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，且所述描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況以及其中所述事件或情形不發(fā)生的情況。此外，術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指的是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子可經(jīng)或不經(jīng)除氫以外的部分替換。

術(shù)語(yǔ)“取代”意思是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子經(jīng)除氫以外的部分替換，條件為不超過(guò)指定原子的正?；蟽r(jià)。所述一個(gè)或多個(gè)取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、氨基、酰胺基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲?；?、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、肼基、亞氨基、氧代、硝基、烷基亞硫酰基、磺酸基、烷基磺?；⒘蚯杷峄?thiocyanate)、巰基、硫酮基、或其組合。本文預(yù)期不包括通過(guò)進(jìn)一步用所附取代基無(wú)限地限定取代基得到的聚合物或類(lèi)似不確定的結(jié)構(gòu)(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，該取代的烷基本身取代有取代的芳基，該取代的芳基進(jìn)一步被取代的雜烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中連續(xù)取代的最大數(shù)量為3。例如，取代的芳基被2個(gè)其它取代的芳基的連續(xù)取代被限制為取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。類(lèi)似的，上述定義預(yù)期不包括不允許的取代方式(例如，取代有5個(gè)氟的甲基或具有兩個(gè)相鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。這些不允許的取代方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。當(dāng)用于修飾化學(xué)基團(tuán)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代的”可描述本文定義的其它化學(xué)基團(tuán)。例如，術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，當(dāng)一個(gè)基團(tuán)描述為任選取代的，該基團(tuán)的任何取代基本身為未取代的。一或多個(gè)取代基可包括，例如，1、2、3、4、5或6個(gè)取代基，1、2、3、4或5個(gè)取代基，1、2、3或4個(gè)取代基，1、2或3個(gè)取代基，1或2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。

在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，所述取代基包括羥基、鹵素、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。在其他實(shí)施方案中，“取代的環(huán)烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述取代基包括烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、氧代和羥基；“取代的雜環(huán)烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)烷基，所述取代基包括烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、氧代和羥基；“取代的芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，所述取代基包括鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基和氰基；“取代的雜芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，所述取代基包括鹵素、烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基和氰基，和“取代的磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)₂R，其中R被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。在其他實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)取代基還可被鹵素、烷基、鹵代烷基，羥基，烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進(jìn)一步取代，上述基團(tuán)各自都被取代。在其他實(shí)施方案中，所述取代基可被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進(jìn)一步取代，上述基團(tuán)各自都未被取代。

術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”、“本文所述化合物”、“本文所述任一式的化合物”或其變體是指具有任意上述式(J)、(I)、(I-A1)、(IA-2)、(I-A3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)的結(jié)構(gòu)的化合物，至少包括表1、2或3的化合物和本文所述化合物1-116。

PI3K抑制劑化合物

本文本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞米鱌I3K同工型(例如PI3Kδ)的抑制劑的化合物。在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?J)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

A為N或CH；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；

各R¹獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、氰基、NHC(＝O)亞烷基-N(R^1x)₂、NO₂、OR^1x、N(R^1x)₂、OC(＝O)R^1x、C(＝O)R^1x、C(＝O)OR^1x、芳基-OR^1y、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、NR^1xC(＝O)亞烷基-C(＝O)OR^1x、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-O-C(＝O)R^1x、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、C(＝O)NR^1xSO₂R^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烯基-N(R^1x)₂、C(＝O)NR^1x-亞烷基-OR^1x、C(＝O)NR^1x亞烷基-Het、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、NR^1x-亞烷基-N(R^1x)₂、NR^1xC(＝O)R^1x、NR^1xC(＝O)N(R^1x)₂、N(SO₂-烷基)₂、NR^1x(SO₂-烷基)、SO₂R^1z、SO₂N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、C(＝O)N(R^1x)₂、NHC(＝O)亞烷基-芳基、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-OC(＝O)R^1y、NHC(＝O)亞烷基-雜環(huán)烷基、NHC(＝O)亞烷基-Het、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1y、C(＝O)亞烷基-Het和NHC(＝O)鹵代烷基，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂和任選取代的烷氧基，

其中R^2x為氫、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起形成任選取代的4-、5-或6-元雜環(huán)；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-烷基、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基和任選取代的鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞米鱌I3K同工型(例如PI3Kδ)的抑制劑的化合物。在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?J)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

A為N或CH；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；

各R¹獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、氰基、NHC(＝O)亞烷基-N(R^1x)₂、NO₂、OR^1x、N(R^1x)₂、OC(＝O)R^1x、C(＝O)R^1x、C(＝O)OR^1x、芳基-OR^1y、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、NR^1xC(＝O)亞烷基-C(＝O)OR^1x、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-O-C(＝O)R^1x、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、C(＝O)NR^1xSO₂R^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烯基-N(R^1x)₂、C(＝O)NR^1x-亞烷基-OR^1x、C(＝O)NR^1x亞烷基-Het、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、NR^1x-亞烷基-N(R^1x)₂、NR^1xC(＝O)R^1x、NR^1xC(＝O)N(R^1x)₂、N(SO₂-烷基)₂、NR^1x(SO₂-烷基)、SO₂R^1z、SO₂N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、C(＝O)N(R^1x)₂、NHC(＝O)亞烷基-芳基、芳基-O-亞烷基-N(R^1x)₂、芳基-OC(＝O)R^1y、NHC(＝O)亞烷基-雜環(huán)烷基、NHC(＝O)亞烷基-Het、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1y、C(＝O)亞烷基-Het和NHC(＝O)鹵代烷基，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地選自鹵素、氰基、任選取代的烷基、鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂和任選取代的烷氧基，

其中R^2x為氫、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

R³為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起形成任選取代的4-、5-或6-元雜環(huán)；前提是當(dāng)R⁵和R³形成被羥基、鹵素或甲氧基任選取代的5-元雜環(huán)時(shí)，R⁴為氰基、R⁶為氨基和R⁷為氨基；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-烷基、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基和任選取代的鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、任選取代的烷基或任選取代的鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?I)結(jié)構(gòu)的化合物

其中：

n為1或2；

m為0、1或2；

各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、C_3-8雜芳基、C_6-10芳基、鹵素、氰基、C_6-10芳基-OR^1y、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-Het、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OR^1y、C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、C_2-6亞烯基-OR^1y、C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烯基-N(R^1x)₂、OR^1x、O-C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_2-6亞烯基-OR^1y、O-C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1y、SO₂R^1x、S-C_1-6亞烷基-OR^1z和SO₂N(R^1x)₂，

其中Het為C_3-8雜芳基或C_2-8雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基和C_3-8雜芳基，其中R^1z獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，和其中各Het、R^1x、R^1y和R^1z任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R³為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基，其中所述C_1-6烷基基團(tuán)任選被-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-6烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷基和NR^5xC(O)R^5y，其中R^5x為氫或C_1-6烷基和R^5y為C_1-6亞烷基-NH₂、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基或C(＝O)R^4x，其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一個(gè)方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂惺?I)結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2或3；

各R¹獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷、基鹵素、氰基、芳基-OR^1y、亞烯基-OR^1y、亞烯基-N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、亞烷基-C(＝O)-Het、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、亞烷基-N(R^1x)₂、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR^1y、亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR^1yOR^1x、O-亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-亞烯基-OR^1y、O-亞烯基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-N(R^1x)₂、O-亞烷基-CH(OR^1y)亞烷基-OR^1x、O-亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-C(＝O)-Het、S-亞烷基-OR^1x、SO₂R^1z和SO₂N(R^1x)₂，

其中Het為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、任選取代的烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，和其中R^1z獨(dú)立地為任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的芳基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基和SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫和任選取代的烷基；

R³為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中各環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基基團(tuán)任選被鹵素或烷基取代，其中所述烷基基團(tuán)任選被-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；

R⁵為氫或烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被鹵素、烷基、鹵代烷基或NR^5xC(＝O)R^5y取代，

其中R^5x為氫或烷基，和其中R^5y為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或烷基-NH₂；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂R^4x、鹵素、鹵代烷基或C(＝O)R^4x，

其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、烷基和鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、烷基或鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、烷基或鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其他實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑是具有式(J)或(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：

n為1或2；

m為0、1或2；

各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、C_3-8雜芳基、C_6-10芳基、鹵素、氰基、C_6-10芳基-OR^1y、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-Het、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OR^1y、C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、C_2-6亞烯基-OR^1y、C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烯基-N(R^1x)₂、OR^1x、O-C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_2-6亞烯基-OR^1y、O-C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1y、SO₂R^1x、S-C_1-6亞烷基-OR^1z和SO₂N(R^1x)₂，

其中Het為C_3-8雜芳基或C_2-8雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基和C_3-8雜芳基，其中R^1z獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，和其中各Het，R^1x，R^1y和R^1z任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R³為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基，其中所述C_1-6烷基基團(tuán)任選被-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁵為氫或C_1-6烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和NR^5xC(O)R^5y，其中R^5x為氫或C_1-6烷基和R^5y為C_1-6亞烷基-NH₂、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁴為氰基、C(＝O)NR^4xR^4y、SO₂-C_1-6烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基或C(＝O)R^4x，其中各R^4x和R^4y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

R⁶為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在一些實(shí)施方案中，所述PI3K抑制劑是具有式(J)或(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：

n為1或2；

m為0、1或2；

各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、C_5-8雜芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)NHC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OH、C_1-6亞烷基-OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C_3-8雜芳基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_6-10芳基、O-C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-OC1_-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-NHC(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、OSO₂CF₃、S-C_1-6亞烷基-OH、SO₂C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、SO₂C_6-10芳基、SO₂C_3-8環(huán)烷基、SO₂C_1-6亞烷基-OH、SO₂N(C_1-6烷基)₂或SO₂NH₂；

其中各C_6-10芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、氧代、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和苯基；

各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和SO₂NH₂；

R³為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NHC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂或C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂；

R⁵為氫或C_1-6烷基，或R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、NHC(＝O)C_1-6亞烷基-NH₂、NHC(＝O)C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、NHC(＝O)C_1-6鹵代烷基、NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6亞烷基-NH₂、NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基和NC_1-6烷基C(＝O)C_1-6鹵代烷基；

R⁴為氰基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、C(＝O)H或C(＝O)C_1-6烷基；

R⁶為NH₂、鹵素或C_1-6烷基；和

R⁷為NH₂、鹵素或C_1-6烷基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在式(J)或(I)的一些實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地為甲基、氯、氟、氰基、四氫吡啶基、-CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、-SO₂-C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH和-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。在式(J)或(I)的一些其他實(shí)施方案中，各R²獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。在式(J)或(I)的一些其他實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基、丙基、-CH₂-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、環(huán)丙基、環(huán)丁基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R³為-CH₂-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、環(huán)丙基、環(huán)丁基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基或環(huán)丙基。在式(J)或(I)的其他實(shí)施方案中，R⁵為氫、甲基、乙基或丙基。在其他額外的實(shí)施方案中，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基，其中各氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基基團(tuán)任選被N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃或NHC(＝O)環(huán)丙基取代。在一些實(shí)施方案中，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基，其中各氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基基團(tuán)任選被以下取代：C_1-4烷基、鹵素、N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃、NHC(＝O)CH₂環(huán)丙基或NHC(＝O)環(huán)丙基。在式(J)或(I)的另一實(shí)施方案中，R⁴為氰基、氯、溴、碘或C(＝O)CH₃。在式(J)或(I)的又一實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、氯、氟、甲基、乙基或丙基；和R⁷為NH₂、氟、氯、甲基、乙基或丙基。

在一些實(shí)施方案中，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基，其中各氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基基團(tuán)任選被1，2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為C_1-4烷基、甲氧基、乙氧基、鹵素、N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃、NHC(＝O)CH₂環(huán)丙基或NHC(＝O)環(huán)丙基；和各R¹獨(dú)立地為氯、氟、氰基、甲基、SO₂-苯基、-SO₂CH₃或-C₃H₆-C(＝O)OH。

在一些實(shí)施方案中，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基，其中各氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基基團(tuán)任選被以下取代：C_1-4烷基、鹵素、N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃、NHC(＝O)CH₂環(huán)丙基或NHC(＝O)環(huán)丙基；和各R¹獨(dú)立地為氯、氟、氰基、甲基、SO₂-苯基、-SO₂CH₃或-C₃H₆-C(＝O)OH。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，R³為甲基；n為1或2；和一個(gè)R¹為四氫吡啶基、CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、SO₂-C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，R³為甲基；n為1或2；和一個(gè)R¹為四氫吡啶基、CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂C₂H₄OH和-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為1、2、3或4時(shí)，則所述R¹取代基可分別單獨(dú)地作為R^1a、R^1b、R^1c或R^1d列出。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)m為1、2、3或4時(shí)，則所述R²取代基可分別單獨(dú)地作為R^2a、R^2b、R^2c或R^2d列出。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，R¹獨(dú)立地為甲基、氯、氟或氰基；R³為甲基或乙基；R⁴為氰基或鹵素；R⁶為NH₂、鹵素或C_1-4烷基；和R⁷為NH₂、鹵素或C_1-4烷基；其中R⁶和R⁷中只有一個(gè)為NH₂。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地為甲基、氯、氟、氰基、四氫吡啶基、-CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、-SO₂C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH和-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在其他實(shí)施方案中，n為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，n為1或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為1和所述R¹部分(例如R^1a)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任意位置，如下所描繪。

在另一實(shí)施方案中，n為2。在其中n為2的實(shí)施方案中，兩個(gè)R¹可能是相同的或不同的。兩個(gè)R¹部分可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任意兩個(gè)位置，如下所描繪。例如，兩個(gè)R¹部分(例如R^1a和R^1b)可在彼此相對(duì)、相間或相鄰位置。

還在另一實(shí)施方案中，n為3。在實(shí)施方案中，其中n為3，所有R¹可能是相同或不同的，或兩個(gè)R¹可以與第三個(gè)R¹相同或不同。三個(gè)R¹部分(例如R^1a、R^1b和R^1c)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基的任意三個(gè)位置，如下所描繪。例如，第一個(gè)R¹可以與第二個(gè)R¹相鄰而所述第一個(gè)R¹可以與第三個(gè)R¹相對(duì)。

在實(shí)施方案中，其中n為4，所有R¹(例如R^1a，R^1b，R^1c和R^1d)可能是相同或不同的。此外，三個(gè)R¹基團(tuán)可以與第四個(gè)R¹部分相同或不同，或兩個(gè)R¹部分可以與第三或第四個(gè)R¹部分相同或不同。所有四個(gè)R¹部分(例如R^1a、R^1b、R^1c和R^1d)可位于喹唑啉酮環(huán)的苯基上的任意位置。在前述任意實(shí)施方案中，各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d獨(dú)立地選自如本文所述的R¹所定義的基團(tuán)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地為C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、C_3-8雜芳基、C_6-10芳基、鹵素、氰基、C_6-10芳基-OR^1y、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-Het、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OR^1y、C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、C_2-6亞烯基-OR^1y、C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(R^1x)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、C_1-6亞烯基-N(R^1x)₂、OR^1x、O-C_1-6亞烷基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-Het、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-Het、O-C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_1-6亞烷基-CH(OR^1y)C_1-6亞烷基-OR^1x、O-C_2-6亞烯基-OR^1y、O-C_2-6亞烯基-N(R^1x)₂、O-C_1-6亞烷基-NR^1xC(＝O)OR^1x、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OR^1y、SO₂R^1z、S-C_1-6亞烷基-OR^1x和SO₂N(R^1x)₂；其中Het為雜芳基或雜環(huán)烷基，其中R^1x獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，其中R^1y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、芳基和雜芳基，其中R^1z獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基，和其中各Het、R^1x、R^1y和R^1z任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基。在一些實(shí)施方案中，Het為7-9元螺-雜環(huán)烷基，其為任選取代的，其中所述螺-雜環(huán)烷基具有至少兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子。在一些額外的實(shí)施方案中，Het為7-9元螺-雜環(huán)烷基，其選自2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其各自任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基。在一些實(shí)施方案中，Het為4-7元雜環(huán)烷基，其為任選取代的，其中所述雜環(huán)烷基為單環(huán)，其具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子。在其他實(shí)施方案中，Het為4-8元雜環(huán)烷基，其選自：哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基和四氫吡啶基，其各自任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、氧代、C_1-6烷基和C_6-10芳基。在其他實(shí)施方案中，Het獨(dú)立地選自2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和四氫吡啶基，其中Het任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、氧代、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和苯基。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，n為1或2和一個(gè)R¹為四氫吡啶基、CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、SO₂-C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，n為1或2和一個(gè)R¹為四氫吡啶基、CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、SO₂-C₂H₄-Het、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，n為1或2和一個(gè)R¹為四氫吡啶基、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、-C₃H₆-Het、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-環(huán)戊基和-SO₂C₂H₄OH，其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。

在一些實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、C_5-8雜芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)NHC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、C_1-6亞烷基-C_6-10芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜芳基、C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-OH、C_1-6亞烷基-OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NH₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-CH(OC_1-6烷基)C_1-6烷基NHC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C_3-8雜芳基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_6-10芳基、O-C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-OC_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-OC1_-6烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6亞烷基-OH、O-C_1-6亞烷基-NHC(＝O)OH、O-C_1-6亞烷基-O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、S-C_1-6亞烷基-OH、SO₂C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、SO₂C_6-10芳基、SO₂C_3-8環(huán)烷基、SO₂C_1-6亞烷基-OH、SO₂N(C_1-6烷基)₂或SO₂NH₂；其中各C_6-10芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基和C_3-8雜芳基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、氧代、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和苯基。在一些額外的實(shí)施方案中，各R¹獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_6-10芳基、C_5-8雜芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_2-8雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、C_1-6亞烷基-C(＝O)OH、C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_3-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C(＝O)NH₂、C_1-6亞烷基-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-N(C_1-6烷基)₂、O-C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-C_3-8雜芳基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)OC_1-6烷基、O-C_1-6亞烷基-C(＝O)-C_2-8雜環(huán)烷基、O-C_1-6亞烷基-CH(OH)C_1-6亞烷基-OH、S-C_1-6亞烷基-OH、SO₂C_1-6亞烷基-C_2-8雜環(huán)烷基、SO₂C_6-10芳基、SO₂C_3-8環(huán)烷基和SO₂C_1-6亞烷基-OH；其中各芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、氧代、甲基、乙基和苯基。n和R¹的每個(gè)和所有變體可與任意上述式中所述的W、m、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在一些實(shí)施方案中，m為0。在其他實(shí)施方案中，m為1、2、3或4。在又一其他實(shí)施方案中，m為1或2。在其中m為1的實(shí)施方案中，所述R²部分可位于該苯環(huán)的任意位置，如下所描繪。

在其中m為2的實(shí)施方案中，兩個(gè)R²可能是相同或不同的。兩個(gè)R²部分(例如R^2a和R^2b)可位于該苯環(huán)的任意兩個(gè)位置，如下所描繪。

在其中m為3的實(shí)施方案中，所有R²可能是相同或不同的或兩個(gè)R²可以與第三個(gè)R²相同或不同。該三個(gè)R²部分(例如R^2a、R^2b和R^2c)可位于所述苯環(huán)的任意三個(gè)位置。在其中m為4的實(shí)施方案中，所有四個(gè)R²可能是相同或不同的，兩個(gè)R²可以與第三或第四個(gè)R²相同或不同或三個(gè)R²可以與第四個(gè)R²相同或不同。所述四個(gè)R²部分(例如R^2a、R^2b、R^2c和R^2d)可位于所述苯環(huán)的任意四個(gè)位置。在前述任意實(shí)施方案中，各R^2a、R^2b、R^2c和R^2d獨(dú)立地選自如本文所述R²定義的部分。

在一些實(shí)施方案中，各R²獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基。在一些其他實(shí)施方案中，各R²獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。因此，對(duì)于具有m為1、2、3或4的化合物而言，各R^2a、R^2b、R^2c或R^2d獨(dú)立地為鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和SO₂N(R^2x)₂，其中R^2x為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基。在其中m為1的一些實(shí)施方案中，各R^2a獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。在其中m為2的一些實(shí)施方案中，各R^2a和R^2b獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。在其中m為3的其他實(shí)施方案中，各R^2a、R^2b和R^2c獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。在其中m為4的其他實(shí)施方案中，各R^2a、R^2b、R^2c和R^2d獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和SO₂NH₂。m和R²的每個(gè)和所有變體可與本文所述的W、n、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在其中n為2和m為2的式(I)的其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IA-1)的結(jié)構(gòu)：

其中：

R^1a和R^1b獨(dú)立地選自如本文所述R¹所定義的基團(tuán)；

R^2a和R^2b獨(dú)立地選自如本文所述R²所定義的基團(tuán)；和

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為2和m為2的式(I)的其他實(shí)施方案中，所述化合物為式(IA-2)：

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為2和m為2的式(I)的其他實(shí)施方案中，所述化合物為式(IA-3)：

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為1和m為2的式(I)的又一其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IB-1)的結(jié)構(gòu)：

其中R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為1和m為2的式(I)的又一其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IB-2)的結(jié)構(gòu)：

其中R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為1和m為2的式(I)的又一其他實(shí)施方案中，所述化合物為式(IB-3)：

其中R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為1和m為2的式(I)的又一其他實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IB-4)的結(jié)構(gòu)：

其中R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在其中n為1和m為2的式(I)的又一其他實(shí)施方案中，所述化合物為式(IB-5)：

其中R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定義；

或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物。

在實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1a為氯、氟、SO₂-苯基(即SO₂C₆H₆)、SO₂-甲基(即SO₂CH₃)、SO₂-甲基苯基、SO₂-環(huán)戊基、SO₂-亞乙基-OH(即SO₂C₂H₄OH)、SC₂H₄OH、SO₂CH₂-Het、O-C₂H₄(CH₃)(CH₂OH)₂、O-C₂H₄N(CH₃)₂、O-CH₂C(O)OC₃H₇、O-CH₂C(O)-Het、四氫吡啶基、CH₂COOH、C₂H₄COOH、C₃H₆COOH、CH₂C(O)NH₂、C₂H₄C(O)NH₂、C₃H₆C(O)NH₂、CH₂C(O)N(CH₃)₂、C₂H₄C(O)N(CH₃)₂、C₃H₆C(O)N(CH₃)₂、CH₂C(O)-Het、C₂H₄C(O)-Het、C₃H₆C(O)-Het、CH₂-Het、C₂H₄-Het、C₃H₆-Het、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het；其中Het為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各Het基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氧代、氟、甲基和苯基。在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1b為氟、氯、甲基或氰基。在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2a為氟、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基或SO₂NH₂。在其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2b為氟或氰基。R^1a和R^1b的每個(gè)和所有變體可與本文所述的R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1a為甲基、氯、氟、氰基、四氫吡啶基、-CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、-SO₂C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1b為氟、氯、甲基或氰基。在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2a為氟、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基或SO₂NH₂。在其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2b為氟或氰基。R^1a和R^1b的每個(gè)和所有變體可與本文所述的R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1a為四氫吡啶基、CH₂-C(＝O)OH、-C₂H₄-C(＝O)OH、-C₃H₆-C(＝O)OH、-CH₂-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂、-CH₂-C(＝O)-Het、C₂H₄-C(＝O)-Het、-C₃H₆-C(＝O)-Het、O-CH₂-C(＝O)OC₃H₇、O-C₂H₄-C(＝O)OC₃H₇、O-C₃H₆-C(＝O)OC₃H₇、-CH₂-Het、-C₂H₄-Het、-C₃H₆-Het、-CH₂-環(huán)丙基、-C₂H₄-環(huán)丙基、-C₃H₆-環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丁基、-C₂H₄-環(huán)丁基、-C₃H₆-環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)戊基、-C₂H₄-環(huán)戊基、-C₃H₆-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-C₂H₄-環(huán)己基、-C₃H₆-環(huán)己基、O-CH₂-NH₂、O-C₂H₄-NH₂、O-C₃H₆-NH₂、O-CH₂-N(CH₃)₂、O-C₂H₄-N(CH₃)₂、O-C₃H₆-N(CH₃)₂、O-CH₂-Het、O-C₂H₄-Het、O-C₃H₆-Het、O-CH₂-C(＝O)OH、O-C₂H₄-C(＝O)OH、O-C₃H₆-C(＝O)OH、O-CH₂-C(＝O)OCH₃、O-C₂H₄-C(＝O)OCH₃、O-C₃H₆-C(＝O)OCH₃、O-CH₂-C(＝O)-Het、O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、S-C₂H₄OH、S-C₃H₆OH、SO₂-苯基、SO₂-甲基苯基、-SO₂-乙基苯基、-SO₂-環(huán)丙基、-SO₂-環(huán)丁基、-SO₂-環(huán)戊基、-SO₂C₂H₄-Het、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂C₂H₄OH或-SO₂C₃H₆OH；其中Het獨(dú)立地選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，其中各哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、咪唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫吡啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：氟、氯、甲基、乙基、丙基、氧代或苯基。在一些其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^1b為氟、氯、甲基或氰基。在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2a為氟、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基或SO₂NH₂。在其他實(shí)施方案中，所述化合物具有任一上述式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)的結(jié)構(gòu)，其中R^2b為氟或氰基。R^1a和R^1b的每個(gè)和所有變體可與本文所述的R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在一些實(shí)施方案中，R³為氫、任選取代的C_1-6烷基、任選取代的C_3-8環(huán)烷基或任選取代的C_6-10芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R³為C_3-6環(huán)烷基、C_6-10芳基或C_1-6烷基，C_1-6烷基任選被羥基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基、C_3-6環(huán)烷基或-C(＝O)NR^3xR^3y取代，其中各R^3x和R^3y獨(dú)立地為氫、C_1-6烷基或C_1-6鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH₂OH、-C₂H₄OH、-C₃H₆OH、苯基、-CH₂-C(＝O)NH₂、-C₂H₄-C(＝O)NH₂、-C₃H₆-C(＝O)NH₂、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂或-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂。在一些其他實(shí)施方案中，R³為甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，苯基、-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂、-C₂H₄-C(＝O)N(CH₃)₂或-C₃H₆-C(＝O)N(CH₃)₂。

在其他實(shí)施方案中，R⁵為氫或任選取代的C_1-6烷基。在一些實(shí)施方案中，R⁵為氫或C_1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，R⁵為氫、甲基、乙基、丙基或丁基。在其他實(shí)施方案中，R⁵為氫。

在其他實(shí)施方案中，R³和R⁵與它們所連接的原子(分別例如碳和氮)任選形成任選取代的雜環(huán)。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)是任選取代的3-8元雜環(huán)烷基(即具有3-8個(gè)環(huán)成員和至少一個(gè)環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)是任選取代的4-7元雜環(huán)烷基(即具有4-7個(gè)環(huán)成員和至少一個(gè)環(huán)成員為雜原子的雜環(huán)烷基)。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)是C_3-8雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)是氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；其中各氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和NR^5xC(O)R^5y，其中R^5x為氫或C_1-6烷基和R^5y為C_1-6亞烷基-NH₂、C_1-6亞烷基-C_3-8環(huán)烷基或C_1-6鹵代烷基。在其他實(shí)施方案中，所述R³-R⁵雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和吡咯烷基，各任選被氟、氯、碘、甲基、乙基、丙基、N(CH₃)C(＝O)CH₂NH₂、N(CH₃)C(＝O)CHF₂、N(CH₃)C(＝O)CH₂CF₃、N(CH₃)C(＝O)環(huán)丙基、NHC(＝O)CH₂NH₂、NHC(＝O)CHF₂、NHC(＝O)CH₂CF₃或NHC(＝O)環(huán)丙基中的一個(gè)取代。

在又一其他實(shí)施方案中，R⁴為氰基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、C(＝O)H或C(＝O)C_1-6烷基。在一些其他實(shí)施方案中，R⁴為氰基、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基或C(＝O)CH₃。還在一些其他實(shí)施方案中，R⁴為氰基、氯、氟、甲基或C(＝O)CH₃。在一些實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、鹵素或C_1-6烷基。在其他實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基或丙基。在又一其他實(shí)施方案中，R⁶為NH₂、氯或甲基。在其他實(shí)施方案中，R⁷為NH₂、鹵素或C_1-6烷基。在一些額外的實(shí)施方案中，R⁷為NH₂、氟、氯、甲基、乙基或丙基。還在一些額外的實(shí)施方案中，R⁷為NH₂、氯或甲基。R⁴的每個(gè)和所有變體可與本文所述的W、n、m、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷的每個(gè)和所有變體組合。

在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，當(dāng)R⁵和R³形成被羥基、鹵素或甲氧基任選取代的5-元雜環(huán)時(shí)，R⁴為氰基、R⁶為氨基和R⁷為氨基；

對(duì)于本文所述的一些化合物，每個(gè)唯一的立體異構(gòu)體具有帶有后綴“a”、“b”等的化合物編號(hào)。例如，帶有一個(gè)手性中心的化合物1可拆分成其單一對(duì)映異構(gòu)體1a和1b。

在上述任一實(shí)施方案中，本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)理解，具有手性中心的各個(gè)化合物具有對(duì)應(yīng)于上文提供的“a”和“b”實(shí)例的對(duì)映異構(gòu)體。

本文還提供了組合物，其包含本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的對(duì)映異構(gòu)體的混合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含所述化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體且其基本上不含其對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，基本上不含(R)-對(duì)映異構(gòu)體的組合物具有少于等于約40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其他實(shí)施方案中，包含本文所述的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，(S)-對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于其對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，其摩爾比為大于等于約9:1、大于等于約19:1、大于等于約40:1、大于等于約80:1、大于等于約160:1或大于等于約320:1。

包含本文所述式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物也可含有對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(e.e.)的該化合物。作為實(shí)例，具有95％(S)-異構(gòu)體和5％(R)-異構(gòu)體的化合物將具有90％的e.e.。所述化合物具有的e.e.為至少約60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。在一些上述實(shí)施方案中，所述化合物是對(duì)映異構(gòu)體富集的本文所述式化合物的(S)-異構(gòu)體。

本申請(qǐng)還提供了一種組合物，其包含本文所述式化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體和(R)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物是外消旋混合物。在其他實(shí)施方案中，所述組合物包含本文所述化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體以過(guò)量于對(duì)應(yīng)的所述化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽存在。

在上述任一實(shí)施方案中，本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本文還提供了一種組合物，其包含本文所述化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物?！白柁D(zhuǎn)異構(gòu)體”是指當(dāng)圍繞分子中的單鍵的旋轉(zhuǎn)由于與所述分子其它部分的空間相互作用受阻或極大地減慢且在單鍵兩端的取代基不對(duì)稱(chēng)，產(chǎn)生的構(gòu)象立體異構(gòu)體(即其不需要立體中心)。在圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)能壘足夠高且構(gòu)象之間的相互轉(zhuǎn)化足夠慢的情況下，能夠分離和分開(kāi)異構(gòu)物質(zhì)。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是沒(méi)有不對(duì)稱(chēng)原子的對(duì)映異構(gòu)體。作為實(shí)例，化合物17可拆分成其單一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，如下所描繪。

本發(fā)明的代表性化合物以其非異構(gòu)形式列于下表1中。表1中的化合物使用ChemBioDraw Ultra命名。同樣地，所述化合物1-116(其包括表1中的一些化合物)使用ChemBioDraw Ultra命名。應(yīng)理解，可使用其他名稱(chēng)以確定化合物的相同結(jié)構(gòu)。其他化合物或基團(tuán)可用通用名或系統(tǒng)名稱(chēng)或非系統(tǒng)名稱(chēng)命名。所述化合物也可使用化學(xué)領(lǐng)域中公認(rèn)的其他命名系統(tǒng)和符號(hào)進(jìn)行命名，包括，例如，Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。本發(fā)明化合物的名稱(chēng)和編號(hào)用下表1中所示的代表性化合物進(jìn)行描述。表1中提供的化合物可為單一對(duì)映異構(gòu)體(例如，(S)-對(duì)映異構(gòu)體、(R)-對(duì)映異構(gòu)體)或所述化合物可存在為具有對(duì)映異構(gòu)體混合物的組合物。

表1.代表性化合物

本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮疚乃龅幕衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物，其中1-n個(gè)連接至碳原子的氫原子可被氘原子或D代替，其中n為該分子上的氫原子數(shù)。如本領(lǐng)域所知，氘原子為氫原子的非放射性同位素。此類(lèi)化合物可增加抗代謝性，且因此當(dāng)向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，可用于增加本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物的半衰期。參見(jiàn)例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的手段，例如通過(guò)采用一或多個(gè)氫原子已被氘置換的起始原料來(lái)合成此類(lèi)化合物。

還提供了本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)形式、多晶型物和前藥。“藥學(xué)上可接受的”或“生理學(xué)上可接受的”是指化合物、鹽、組合物、劑型以及其它物質(zhì)，其適用于制備適用于獸醫(yī)學(xué)或人類(lèi)醫(yī)藥用途的藥物組合物?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或“生理學(xué)上可接受的鹽”包括，例如，與無(wú)機(jī)酸的鹽和與有機(jī)酸的鹽。此外，如果本文所述化合物以酸加成鹽形式獲得，那么可通過(guò)使酸式鹽溶液堿化獲得游離堿。反之，如果產(chǎn)物為游離堿，那么可根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過(guò)將所述游離堿溶解于合適的有機(jī)溶劑中并用酸處理所述溶液，產(chǎn)生加成鹽，具體來(lái)說(shuō)藥學(xué)上可接受的加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解可用于制備無(wú)毒藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法。

“溶劑合物”通過(guò)溶劑和化合物的相互作用形成。還提供了本文所述化合物的鹽的溶劑合物。還提供了所述化合物的水合物。

“前藥”包括任意化合物，當(dāng)將其給藥至受試者，例如，在該前藥代謝過(guò)程之后，變成本文所述化合物。

在一些實(shí)施方案中，提供了本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其混合物的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其其他混合物。在那些情況下，所述單一對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體(即，光學(xué)活性形式)可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或通過(guò)拆分外消旋體獲得。外消旋體的拆分可通過(guò)，例如，常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，如在拆分劑的存在下結(jié)晶，或色譜法，使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱。此外，還提供了具有碳-碳雙鍵的本文所述化合物的Z-和E-形式(或順式-和反式-形式)。還提供了本文所述式化合物的所有互變異構(gòu)形式。

包含本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物的本文所提供的組合物可包含外消旋混合物、含對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物或單一非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。這些化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本文中，好像具體且分別地列舉各種和每一異構(gòu)形式一樣。

在一些實(shí)施方案中，本文也提供了本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物的晶體和無(wú)定形形式。

在一些實(shí)施方案中，還提供了本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物的螯合物、非共價(jià)絡(luò)合物及其混合物?！膀衔铩蓖ㄟ^(guò)使化合物在兩個(gè)(或兩個(gè)以上)點(diǎn)處配位至金屬離子來(lái)形成。“非共價(jià)絡(luò)合物”通過(guò)化合物與另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物與所述分子之間不形成共價(jià)鍵。例如，絡(luò)合可通過(guò)范德華力相互作用、氫鍵合以及靜電相互作用(也稱(chēng)作離子鍵合)發(fā)生。

化合物的治療用途

本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物可用于治療由PI3K同工型(例如PI3Kδ)介導(dǎo)的疾病和/或病癥。因此，本文提供了抑制一種或多種PI3K同工型的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了使用本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物抑制PI3Kδ活性的方法。所述PI3K同工型可選擇性地或特異性地被抑制。此外，所述化合物可用于治療性地或預(yù)防性地抑制PI3K活性。

在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向有此需要的受試者(包括人)給藥治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物。所述方法可用于治療患有或認(rèn)為患有疾病或病癥的受試者，該疾病或病癥的癥狀或病理由PI3Kδ的表達(dá)或活性所介導(dǎo)。

除了本文所述的治療用途之外，本發(fā)明的一些化合物具有選自以下的一種或多種性質(zhì)：(i)對(duì)任意PI3K同工型(例如PI3Kδ)具有選擇性；(ii)肝細(xì)胞穩(wěn)定性；和(iii)在細(xì)胞測(cè)試中具有效力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的一些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物對(duì)任意PI3K同工型(例如PI3Kδ)具有選擇性。在其他實(shí)施方案中，所述一些化合物至少對(duì)PI3Kδ具有選擇性。在又一其他實(shí)施方案中，一些化合物具有選自以下的性質(zhì)之一：(i)對(duì)PI3Kδ的選擇性；(ii)肝細(xì)胞穩(wěn)定性；和(iii)在細(xì)胞測(cè)試中具有效力。在又一其他實(shí)施方案中，一些化合物具有對(duì)PI3Kδ的選擇性和肝細(xì)胞穩(wěn)定性；或具有對(duì)PI3Kδ的選擇性和在細(xì)胞測(cè)試中的效力；或具有肝細(xì)胞穩(wěn)定性和在細(xì)胞測(cè)試中的效力。在一些實(shí)施方案中，一些化合物具有對(duì)PI3Kδ的選擇性、肝細(xì)胞穩(wěn)定性和在細(xì)胞測(cè)試中的效力。

在另一實(shí)施方案中，一些化合物具有肝細(xì)胞穩(wěn)定性。受試者的肝細(xì)胞穩(wěn)定性可使用目前本領(lǐng)域已知的任意方法進(jìn)行確定，包括下文實(shí)施例中所述的方法。例如，肝細(xì)胞穩(wěn)定性可根據(jù)清除率或半衰期進(jìn)行表征。在一些實(shí)施方案中，在人肝細(xì)胞中的所述半衰期大于等于約3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)或15小時(shí)。

還在另一實(shí)施方案中，一些化合物在細(xì)胞測(cè)試中具有效力。在細(xì)胞測(cè)試中的效力可使用目前本領(lǐng)域已知的任意方法進(jìn)行確定，包括下文實(shí)施例中所述的方法。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞測(cè)試中的活性小于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.1nM或0.01nM。例如，一些化合物可能對(duì)至少一種PI3K同工型(包括PI3Kδ)具有選擇性并且具有超過(guò)3小時(shí)半衰期的肝細(xì)胞穩(wěn)定性。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“效力”、“有效的”或其變體是指呈現(xiàn)出小于100nM的IC₅₀值的化合物。當(dāng)比較兩個(gè)化合物時(shí)，呈現(xiàn)出更低IC₅₀值的化合物被稱(chēng)為更有效的抑制劑。

“治療”或“處理”是用于得到有益的或者希望的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法。有益的或者希望的臨床結(jié)果可包括以下中的一個(gè)或者多個(gè)：a)抑制疾病或者病癥(例如，減少疾病或者病癥所導(dǎo)致的一個(gè)或者多個(gè)癥狀和/或減輕疾病或者病癥的嚴(yán)重性)；b)減慢或者阻止與疾病或者病癥相關(guān)聯(lián)的一個(gè)或者多個(gè)臨床癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或者病癥，防止或者延緩疾病或者病癥的惡化或者進(jìn)展，和/或防止或者延緩疾病或者病癥的傳播(例如，轉(zhuǎn)移))；和/或c)減輕疾病，即，導(dǎo)致臨床癥狀消退(例如，改善疾病狀態(tài)，提供疾病或者病癥的部分或者全部緩解，增強(qiáng)其它藥物療法的效果，延緩疾病進(jìn)展，提高生命質(zhì)量和/或延長(zhǎng)存活)。

“預(yù)防”或“防止”是指對(duì)疾病或病癥的任何處理，其使得疾病或病癥的臨床癥狀不出現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，化合物可給藥于處于疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)或具有疾病或病癥家族史的受試者(包括人)。

“受試者”指的是動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(包括人)，其已經(jīng)或者將要成為治療、觀(guān)察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。本文所述方法可用于人類(lèi)治療和獸醫(yī)應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者為人類(lèi)?！坝写诵枰氖茉囌摺敝傅氖侨祟?lèi)，其可已經(jīng)患有或者被懷疑患有會(huì)從一些治療(例如用根據(jù)本申請(qǐng)化合物的PI3K抑制劑治療)受益的疾病、障礙或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述受試者可為以下的人，其(i)未接受任何治療，包括化療治療，(ii)基本上用至少一種化療治療難治的，(iii)處于用化療治療后復(fù)發(fā)，或(i)和(ii)二者。在一些實(shí)施方案中，所述受試者是至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化療治療(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)化療)難治的。

術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或“有效量”的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物，是指當(dāng)給藥受試者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量，以提供治療益處，如改善癥狀或減緩疾病進(jìn)展。例如，治療有效量可為足以減少對(duì)PI3Kδ活性的抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的癥狀的量。所述治療有效量可取決于受試者和治療的疾病或者病癥、受試者的體重和年齡、疾病或者病癥的嚴(yán)重性和給藥方式而改變，其可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。

術(shù)語(yǔ)“抑制”指示生物學(xué)活性或過(guò)程的基線(xiàn)活性的降低?！癙I3K同工型的活性的抑制”或其變體是指相對(duì)于不存在本發(fā)明化合物的情況下PI3K同工型的活性，直接或間接響應(yīng)于存在本發(fā)明化合物時(shí)的任何PI3K同工型(例如，α、β、γ或δ)活性的降低。“PI3Kδ活性的抑制”或其變體是指相對(duì)于不存在本文所述化合物的情況下PI3Kδ的活性，直接或間接響應(yīng)于存在本文所述化合物時(shí)的PI3Kδ活性的降低。在一些實(shí)施方案中，PI3Kδ活性的抑制可與治療前的同一受試者比較，或與其它不接受所述治療的受試者比較。

不希望被任何理論所束縛，PI3Kδ活性的降低可能是由于化合物與PI3Kδ的直接相互作用，或由于本文所述化合物與影響PI3Kδ活性的一種或多種其它因素的相互作用。例如，任一上述式的化合物的存在可通過(guò)直接結(jié)合至PI3Kδ，通過(guò)引起(直接或間接)另一因素來(lái)降低PI3Kδ活性，或通過(guò)(直接或間接)降低細(xì)胞或有機(jī)體中存在的PI3Kδ的量來(lái)降低PI3Kδ的活性。

術(shù)語(yǔ)“PI3K同工型選擇性抑制劑”通常是指抑制一種或多種PI3K同工型的活性比其它其余PI3K同工型更有效的化合物。作為實(shí)例，術(shù)語(yǔ)“PI3Kδ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kδ同工型的活性比PI3K家族的其它同工型(例如，PI3Kα、β或γ)更有效的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3Kα選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kα同工型的活性比PI3K家族的其它同工型(例如，PI3Kβ、δ或γ)更有效的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3Kβ選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kβ同工型的活性比PI3K家族的其它同工型(例如，PI3Kα、δ或γ)更有效的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3Kα/β雙重選擇性抑制劑”通常是指抑制PI3Kα和PI3Kβ同工型的活性比PI3K家族的其它同工型(例如，PI3Kδ或γ)更有效的化合物。

化合物作為酶活性(或其它生物學(xué)活性)的抑制劑的相對(duì)功效可如下建立：確定各化合物抑制活性達(dá)預(yù)定程度的濃度，然后比較結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物作為一種或多種PI3K同工型的抑制劑的功效可通過(guò)在生物化學(xué)測(cè)試中抑制50％活性的化合物濃度來(lái)測(cè)量，即，50％抑制濃度或“IC₅₀”。IC₅₀值的測(cè)定可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，包括以下實(shí)施例中所述的技術(shù)。通常，IC₅₀可通過(guò)在一系列濃度的研究化合物存在下測(cè)量給定酶的活性確定。然后可將實(shí)驗(yàn)獲得的酶活性值針對(duì)使用的化合物濃度繪圖。顯示50％酶活性(相比于不存在任何抑制劑的活性)的抑制劑的濃度作為IC₅₀值。類(lèi)似地，其它抑制濃度可通過(guò)活性的適當(dāng)確定而定義。例如，在一些情形中可能需要建立90％抑制濃度，即，IC₉₀。

在一個(gè)實(shí)施方案中，PI3Kδ選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kδ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/10，在另一方面至多1/20和在另一方面至多1/30。在另一實(shí)施方案中，PI3Kδ選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kδ的IC₅₀為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/50，在另一方面至多1/100，在額外的方面至多1/200和還在另一方面至多1/500。PI3Kδ選擇性抑制劑通常以一定量給藥，使得其選擇性抑制PI3Kδ活性，如上文所述。

在一個(gè)實(shí)施方案中，PI3Kα選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kα的50％抑制濃度(IC₅₀)為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/10，在另一方面至多1/20和在另一方面至多1/30。在另一實(shí)施方案中，PI3Kα選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kα的IC₅₀為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/50，在另一方面至多1/100，在額外的方面至多1/200和還在另一方面至多1/500。PI3Kα選擇性抑制劑通常以一定量給藥，使得其選擇性抑制PI3Kα活性，如上文所述。

在一個(gè)實(shí)施方案中，PI3Kβ選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kβ的50％抑制濃度(IC₅₀)為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/10，在另一方面至多1/20和在另一方面至多1/30。在另一實(shí)施方案中，PI3Kβ選擇性抑制劑為以下化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)PI3Kβ的IC₅₀為對(duì)任意或所有其他I類(lèi)PI3K家族成員的IC₅₀的至多1/50，在另一方面至多1/100，在額外的方面至多1/200和還在另一方面至多1/500。PI3Kβ選擇性抑制劑通常以一定量給藥，使得其選擇性抑制PI3Kβ活性，如上文所述。

本文所述的方法可應(yīng)用于體內(nèi)或離體細(xì)胞群體。“體內(nèi)”意指在活的個(gè)體內(nèi)，如在動(dòng)物或人體內(nèi)。在此情況下，可在個(gè)體中在治療學(xué)上使用本文中所述的方法?！半x體”意指在活的個(gè)體外部。離體細(xì)胞群體的實(shí)例包括體外細(xì)胞培養(yǎng)物及生物樣品，包括自個(gè)體獲得的流體或組織樣品。此類(lèi)樣品可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法獲得。示例性的生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。示例性的組織樣品包括腫瘤及其活檢。在上下文中，本發(fā)明可用于各種目的，包括治療及實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹＠?，本發(fā)明可離體使用以就指定適應(yīng)癥、細(xì)胞類(lèi)型、個(gè)體及其他參數(shù)來(lái)測(cè)定PI3K選擇性抑制劑的最佳給藥方案時(shí)間表及/或劑量。自此類(lèi)用途搜集的信息可用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康幕蚺R床中以設(shè)定體內(nèi)治療方案。本發(fā)明可適合的其他離體用途如下所述或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)為明了的。所選化合物可進(jìn)一步表征以檢查在人類(lèi)或非人類(lèi)受試者中的安全性或耐受劑量。此類(lèi)性質(zhì)可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法檢查。

相比于其它PI3K同工型，PI3Kδ通常在造血細(xì)胞中表達(dá)。因此，PI3Kδ的選擇性抑制劑的直接作用可在造血細(xì)胞中觀(guān)察到。造血細(xì)胞通常分化成淋巴祖細(xì)胞或骨髓祖細(xì)胞，這兩種均最終分化成各種成熟細(xì)胞類(lèi)型，包括白細(xì)胞。一種類(lèi)型的造血細(xì)胞的異常增殖通常干擾其他造血細(xì)胞類(lèi)型的產(chǎn)生或存活，其可能導(dǎo)致免疫力低下、貧血和/或血小板減少癥。本文所述方法可通過(guò)抑制造血細(xì)胞的異常增殖來(lái)治療造血細(xì)胞的異常增殖。因此，這些方法也可改善由原發(fā)作用(例如白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的過(guò)度全身或局部水平)導(dǎo)致的癥狀和繼發(fā)病癥。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物可用于治療患有多種與造血細(xì)胞的異常增殖(包括淋巴祖細(xì)胞衍生的細(xì)胞和/或骨髓祖細(xì)胞衍生的細(xì)胞的過(guò)度產(chǎn)生)有關(guān)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥(也統(tǒng)稱(chēng)為“適應(yīng)癥”)的受試者。這些適應(yīng)癥可包括例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征和漿細(xì)胞腫瘤。在一些實(shí)施方案中，本文所述化合物可用于治療惡性血液病、炎癥、自身免疫性疾病、過(guò)敏疾病、心血管病和自身免疫性疾病。在一些實(shí)施方案中，過(guò)敏疾病可包括所有形式的超敏反應(yīng)。

在其他實(shí)施方案中，本文所述化合物可用于治療由PI3K活性(例如PI3Kδ活性)介導(dǎo)的、依賴(lài)于PI3K活性(例如PI3Kδ活性)或與PI3K活性(例如PI3Kδ活性)有關(guān)的癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病是惡性血液病。在一些實(shí)施方案中，所述疾病為淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或白血病。在具體實(shí)施方案中，所述惡性血液病為白血病或淋巴瘤。在具體實(shí)施方案中，所述疾病為急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、幼年骨髓單核細(xì)胞性白血病(JMML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、難治性惰性非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥(WM)、微小殘留病灶(MRD)、T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(B-ALL)、淋巴質(zhì)漿細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為T(mén)細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)或B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(B-ALL)。應(yīng)理解，在一些實(shí)施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤可能包括惰性B細(xì)胞疾病，其包括，例如，濾泡性淋巴瘤、淋巴質(zhì)漿細(xì)胞淋巴瘤、沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥和邊緣區(qū)淋巴瘤，并且所述侵襲性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。

在其他實(shí)施方案中，所述疾病是實(shí)體瘤。在具體實(shí)施方案中，所述實(shí)體瘤來(lái)自胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭和頸癌、黑色素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成年間變性星性細(xì)胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實(shí)施方案中，所述實(shí)體瘤來(lái)自非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌癥、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌或乳腺癌。

在一些實(shí)施方案中，所述疾病為自身免疫性疾病。在具體實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、重癥肌無(wú)力、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化(MS)、銀屑病、干燥綜合癥、銀屑病、自身免疫性溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。在其他實(shí)施方案中，所述疾病為炎癥。在又一其他實(shí)施方案中，所述疾病為過(guò)度或破壞性免疫反應(yīng)，例如哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼瘡。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熓茉囌叩姆椒?，所述受試者患有或疑似患有?duì)PI3Kδ活性的抑制有響應(yīng)或認(rèn)為有響應(yīng)的疾病或病癥，該方法通過(guò)給藥所述受試者本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物。本申請(qǐng)還提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，該方法通過(guò)將所述多肽與本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物接觸。本申請(qǐng)還提供了在有此需要的受試者(例如，人)中干擾白細(xì)胞功能的方法，其包括將所述白細(xì)胞與有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物接觸。本申請(qǐng)還提供了抑制造血干細(xì)胞來(lái)源的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括將所述癌細(xì)胞與有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物接觸。

組合療法

根據(jù)本申請(qǐng)的化合物可與一種或多種其它治療劑組合使用。所述治療劑可為化合物、抗體、多肽或多核苷酸的形式。所述治療劑包括，但不限于，化學(xué)治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療性抗體，或其任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝税疚乃龅幕衔锖推渌委焺┑漠a(chǎn)品其作為組合制劑以用于同時(shí)、分開(kāi)或相繼用于治療，例如治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的方法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與一種或多種其它治療劑組合使用，所述治療劑正被使用和/或開(kāi)發(fā)以治療癌癥或炎性疾病。所述一種或多種其它治療劑可以是針對(duì)以下的抑制劑：PI3K(例如PI3Kγ、PI3Kβ和/或PI3Kα)、Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2和/或JAK3)、脾酪氨酸激酶(SYK)、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)、含溴結(jié)構(gòu)域蛋白抑制劑(BRD)(例如BRD4)、賴(lài)氨酰氧化酶蛋白(LOX)、賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白(LOXL)(例如LOXL1-5)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)(例如MMP 1-10)、腺苷A2B受體(A2B)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)(例如IDH1)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ASK)(例如ASK1)、絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2、盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體(discoidin domain receptor，DDR)(例如DDR1和DDR2)、組蛋白脫乙酰酶(HDAC)、蛋白激酶C(PKC)或其任意組合。

一種、兩種、三種或多種所述治療劑(例如PI3K抑制劑、JAK抑制劑、SYK抑制劑、BTK抑制劑、BRD4抑制劑、LOXL2抑制劑、MMP9抑制劑、A2B抑制劑、IDH抑制劑、ASK抑制劑、TPL2抑制劑、DDR1抑制劑、TBK抑制劑、HDAC抑制劑、PKC抑制劑)還可進(jìn)一步使用或與化療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療性抗體或其任意組合進(jìn)行組合。

此外，所述治療劑可為抑制或調(diào)節(jié)以下激酶活性的那些：布魯頓酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、Janus激酶、賴(lài)氨酰氧化酶、賴(lài)氨酰氧化酶-樣蛋白、基質(zhì)金屬肽酶、含溴結(jié)構(gòu)域蛋白、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2、盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙?；浮⒌鞍准っ窩，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，所述治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kα，和/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(Janus激酶，包括JAK1，JAK2，和/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化的CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，包括ASK1)抑制劑，Aurora激酶、BRD(含溴結(jié)構(gòu)域蛋白，包括BRD4)抑制劑、Bcl(B-細(xì)胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1和/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調(diào)蛋白-依賴(lài)性蛋白激酶)抑制劑、CDK(細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶，包括CDK1、2、3、4和/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1和/或CK2)抑制劑、DDR(盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體，包括DDR1和/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(法尼醇x受體)抑制劑、FAK(粘著斑激酶)抑制劑、GSK(糖原合酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙?；?抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-二氧化酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK(l-Kappa-B激酶)抑制劑、KDM5(賴(lài)氨酸脫甲基酶)抑制劑、LCK(淋巴細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶)抑制劑、LOX(賴(lài)氨酰氧化酶)抑制劑、LOXL(賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白，包括LOXL1，LOXL2，LOXL3，LOXL4，和/或LOXL5)抑制劑、MTH(mut T同系物)抑制劑、MEK(促分裂原-活化的蛋白激酶激酶)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2和/或MMP9)抑制劑、促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(程序性細(xì)胞死亡蛋白1)抑制劑、PD-L1(程序性死亡-配體1)抑制劑、PDGF(血小板-衍生的生長(zhǎng)因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A，B，C)抑制劑、STK(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄)抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank-結(jié)合激酶)抑制劑、TLR(toll樣受體調(diào)節(jié)劑，包括TLR-1，TLR-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-6，TLR-7，TLR-8，TLR-9，TLR-10，TLR-11，TLR-12，和/或TLR-13)抑制劑、TK(酪氨酸激酶)抑制劑、TPL2(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學(xué)治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管形成劑、治療用抗體，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，所述JAK抑制劑為N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(通過(guò)ChemDraw命名)(也可稱(chēng)為CYT0387或momelotinib)且可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8,486,941所述的方法合成。在某實(shí)施方案中，該SyK抑制劑為6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(通過(guò)ChemDraw命名)(也可稱(chēng)為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)且可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8,450,321所述的方法合成。在其它實(shí)施方案中，BTK抑制劑為按照ChemDraw命名的(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(也可為6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔?；?-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利8,557,803的方法合成。

化療劑可由其作用機(jī)理分類(lèi)為例如下組：抗代謝/抗癌劑，例如嘧啶類(lèi)似物(氟尿苷、卡培他濱、和阿糖胞苷)；和嘌呤類(lèi)似物、葉酸拮抗劑和相關(guān)抑制劑；抗增殖/抗有絲分裂劑，包含天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、和微管蛋白抑制劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、長(zhǎng)春堿、諾考達(dá)唑、埃坡霉素(epothilone)和諾維本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA破壞劑(放線(xiàn)菌素、安吖啶、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥(merchlorehtamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷、三亞乙基硫代磷酰胺；抗生素例如更生霉素(放線(xiàn)菌素D)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星、蒽環(huán)類(lèi)抗生素、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素；酶(L-天門(mén)冬酰胺酶，全身性代謝L-天冬酰胺和消滅沒(méi)有能力合成其自身天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥環(huán)磷酰胺及類(lèi)似物，美法侖、苯丁酸氮芥)，和(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基亞硝基脲(BCNU)及類(lèi)似物，鏈佐星)、三氮烯-達(dá)卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝劑，例如葉酸類(lèi)似物(氨甲喋呤)；鉑配位復(fù)合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素、激素類(lèi)似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)，尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗轉(zhuǎn)移劑；抑分泌劑(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑、他克莫司、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黃酮)和生長(zhǎng)因子抑制劑(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑，一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗、利妥昔單抗)；細(xì)胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)劑(維甲酸)；抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊達(dá)比星、伊立替康和米托蒽醌、拓?fù)涮婵?、伊立替康、喜?shù)堿)，皮質(zhì)激素(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松和潑尼松龍)；生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；功能障礙誘導(dǎo)劑，毒素例如霍亂毒素、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、百日咳桿菌腺苷酸環(huán)化酶毒素，或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活劑；和染色質(zhì)。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“化療劑”或“化療藥”(或“化療”，在用化療劑的治療的情況中)指包含用于治療癌癥的任何非蛋白質(zhì)的(即非肽的)化學(xué)化合物?；焺┑膶?shí)例包含烷化劑，例如塞替哌和環(huán)磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮雜環(huán)丁烷類(lèi)如benzodopa、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和尿烷亞胺(uredopa)；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三亞乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內(nèi)酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹(shù)堿(包括合成性類(lèi)似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多來(lái)新(adozelesin)、卡折來(lái)新(carzelesin)和比折來(lái)新(bizelesin)合成性類(lèi)似物)；cryptophycins(特別是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成性類(lèi)似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；蒽環(huán)類(lèi)抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸鹽(bisphosphonate)如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(tuán)(neocarzinostatin chromophore)和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán)(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放線(xiàn)菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線(xiàn)菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-氧代-L-norleucine)、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊達(dá)比星、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素如絲裂霉素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌羅霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代謝物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類(lèi)似物如二甲葉酸、甲氨喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類(lèi)似物如氟達(dá)拉濱(氟達(dá)拉濱)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)；嘧啶類(lèi)似物如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鳥(niǎo)苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睪酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑(folic acid replenisher)如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達(dá)曲殺(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium乙酸酯)；埃坡霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氫葉酸；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、桿孢菌素A和anguidine)；烏拉坦；長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫衫烷，例如例如紫杉醇(TAXOL(r))和多西他賽(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他濱(Gemzar(r))；6-硫鳥(niǎo)嘌呤；巰基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類(lèi)似物，例如順鉑和卡鉑；長(zhǎng)春堿；鉑；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿(vancristine)；長(zhǎng)春瑞濱(Navelbine(r))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達(dá)曲殺(edatrexate)；柔紅霉素；氨基喋呤；希羅達(dá)(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；類(lèi)視黃醇(retinoid)如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸和伊立替康)，和上述任何物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽、酸或衍生物。在本申請(qǐng)中使用或包括一種或多種化學(xué)治療劑。

“化療劑”定義還包括用于調(diào)節(jié)或抑制激素對(duì)腫瘤作用的抗激素劑，例如抗雌激素劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括，例如他莫昔芬(包括Nolvadex^TM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和托瑞米芬(Fareston(r))；芳香酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中調(diào)節(jié)雌激素的生成，例如4(5)-咪唑類(lèi)、氨魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(Megace(r))、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(Rivisor(r))、來(lái)曲唑(Femara(r))和阿那曲唑(Arimidex(r))；和抗雄激素藥，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任何一個(gè)的藥學(xué)上可接受鹽、酸或衍生物。

抗血管生成藥的示例包括但不限于，視黃酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管他丁(r)，內(nèi)皮他丁(r)、舒拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-1的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇(蛋白結(jié)合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚(yú)精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化殼多糖衍生物(從雪花蟹殼中制備)、硫酸化多糖肽多糖復(fù)合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物，包含例如脯氨酸類(lèi)似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA)、順羥基脯氨酸、d,I-3,4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸、α-聯(lián)吡啶、β-氨基丙腈富馬酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-環(huán)糊精十四硫酸酯、eponemycin；煙曲霉素、硫代蘋(píng)果酸金鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯鄰氨苯甲酸二鈉或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性類(lèi)固醇、羧基氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑如BB94。其他抗血管生成劑包含抗體，優(yōu)選針對(duì)下述血管生長(zhǎng)因子的單克隆抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。參見(jiàn)Ferrara N.和Alitalo,K."Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999)Nature Medicine5:1359-1364。

抗纖維化劑包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公開(kāi)的化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日公開(kāi)的名稱(chēng)為"Inhibitors of lysyl oxidase"的美國(guó)專(zhuān)利4,965,288公開(kāi)的化合物，其涉及賴(lài)氨酰氧化酶抑制劑及其在治療與膠原異常沉積相關(guān)的疾病和病癥的用途；Kagan等人在1991年3月5日公開(kāi)的名稱(chēng)為"Anit-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate"的美國(guó)專(zhuān)利4,997,854中的化合物，其涉及抑制LOX以治療多種病理纖維化狀態(tài)的化合物，其在此引入作為參考。其它示例性抑制劑描述于Palfreyman等人在1990年7月24日公開(kāi)的名稱(chēng)為"Inhibitors of lysyl oxidase"的美國(guó)專(zhuān)利4,943,593中的化合物，其涉及化合物如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺；以及例如，美國(guó)專(zhuān)利5,021,456；美國(guó)專(zhuān)利5,5059,714；美國(guó)專(zhuān)利5,120,764；美國(guó)專(zhuān)利5,182,297；美國(guó)專(zhuān)利5,252,608中的化合物(涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?004/0248871，其在此引入作為參考。示例性抗纖維化劑還包括與賴(lài)氨酰氧化酶的活性位點(diǎn)的羰基反應(yīng)的伯胺，且更具體為那些在與羰基結(jié)合后產(chǎn)生經(jīng)共振穩(wěn)定的產(chǎn)物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它們的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如β-氨基丙腈(BAPN)，或2-硝基乙基胺，不飽和或飽和鹵代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、對(duì)-鹵代芐基胺，硒代高半胱氨酸內(nèi)酯。此外，該抗纖維化劑為銅螯合劑，滲透或不滲透細(xì)胞。示例性化合物包括間接抑制劑，如阻斷醛衍生物(源自通過(guò)賴(lài)氨酰氧化酶對(duì)賴(lài)氨酰和羥賴(lài)氨酰殘基的氧化脫氨)的化合物，如硫醇胺，特別是D-青霉胺，或其類(lèi)似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，對(duì)-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((對(duì)-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化鈉(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸鹽(sulphanate)，4-疏基丁烷亞磺酸鈉三水合物。

免疫治療劑包括且不限于適用于治療患者的治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達(dá)木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達(dá)土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達(dá)西珠單抗(dacetuzumab)、達(dá)洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達(dá)珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費(fèi)拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達(dá)西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來(lái)沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂(lè)木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(托西莫單抗)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫(kù)珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、扎魯姆單抗(zalutumumab)、CC49及3F8。所例示的治療性抗體可進(jìn)一步用放射性同位素粒子標(biāo)記或與其組合，該放射性同位素粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘1-131。歐比托珠單抗(obinutuzumab)也是免疫治療劑的實(shí)例。

本申請(qǐng)還提供了治療正經(jīng)歷一種或多種標(biāo)準(zhǔn)治療，如化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、外科手術(shù)、或其組合的受試者的方法。因此，一種或多種治療劑或抑制劑可在給予化學(xué)治療、放射治療、免疫治療、外科手術(shù)或其組合之前、之中或之后給予。

在一些實(shí)施方案中，所述受試者可以是人，其(i)用至少一種化療治療是基本難治的，或(ii)用化療治療后復(fù)發(fā)，或(i)和(ii)二者。在一些實(shí)施方案中，所述受試者是至少兩種、至少三種或至少四種化療治療(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)化療)難治的。

在一些實(shí)施方案中，所述受試者是至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化療治療(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)化療)難治的，所述化療治療選自氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、歐比托珠單抗、烷化劑、阿侖珠單抗和其他化療治療，例如CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)；R-CHOP(利妥昔單抗-CHOP)；hyperCVAD(超分隔的環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、地塞米松、氨甲喋呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔單抗-hyperCVAD)；FCM(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔單抗；坦西莫司和利妥昔單抗；坦西莫司和Iodine-131托西莫單抗和CHOP；CVP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)；R-CVP(利妥昔單抗-CVP)；ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔單抗-ICE)；FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)；FR(氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙立度胺、順鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊甙)。

化療治療的其他實(shí)例(包括標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)的化療)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治療見(jiàn)于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,第285-294頁(yè)。在美國(guó)，淋巴瘤的發(fā)病模式在Morton,L.M.等人“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),第265-276頁(yè)進(jìn)行分析。

治療淋巴瘤或白血病的免疫治療劑的實(shí)例包括，但不限于，利妥昔單抗(如Rituxan)、阿侖單抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人源化抗體)、加利昔單抗、ha20、替伊莫單抗、魯昔單抗、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1類(lèi)似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體人腫瘤-衍生的HSPPC-96和維托珠單抗。其它免疫治療劑包括使用基于個(gè)體患者腫瘤的基因構(gòu)成(genetic makeup)的癌癥疫苗，如淋巴瘤疫苗實(shí)例為GTOP-99。

治療淋巴瘤或白血病的化學(xué)治療劑的實(shí)例包括阿地白介素、alvocidib、抗癌肽AS2-1、抗癌肽A10、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜樹(shù)堿、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、BMS-345541、硼替佐米苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬凈、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黃素、環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星(Adriblastine)、鹽酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依維莫司(RAD001)、芬維A胺、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達(dá)拉濱(Fludara)、格爾德霉素(17-AAG)、異環(huán)磷酰胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、來(lái)那度胺(CC-5013)、淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞、美法侖、甲氨蝶呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、霉酚酸酯、奈拉濱、奧利默森(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂質(zhì)體鹽酸多柔比星、培非司亭、噴司他丁(Nipent)、哌立福辛、潑尼松龍、潑尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重組干擾素α、重組白介素-12、重組白介素-11、重組flt3配體、重組人血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細(xì)胞、塞替派、替吡法尼、(硼替佐米或PS-341)、長(zhǎng)春新堿(Oncovin)、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他(SAHA)、伏立諾他、和FR(氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)、CVP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)、FCM(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環(huán)磷酰胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)和R-MCP(R-MCP)。額外的實(shí)例包括ABT-199。

所述治療可補(bǔ)充有任何上述用干細(xì)胞移植或處理的治療或與其組合。一種改良的方法的實(shí)例為放射免疫治療，其中單克隆抗體與放射性同位素粒子，如銦In 111、釔Y 90、碘I-131組合。組合治療的實(shí)例包括，但不限于，碘-131托西莫單抗釔-90替伊莫單抗與CHOP。

其它治療過(guò)程包括外周血干細(xì)胞移植、自體造血干細(xì)胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注干細(xì)胞、干細(xì)胞支持的骨髓去除(干細(xì)胞支持的骨髓根除)、體外處理的外周血干細(xì)胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術(shù)、藥理學(xué)研究、低-LET鈷-60γ射線(xiàn)治療、博來(lái)霉素、常規(guī)手術(shù)、放射療法和非骨髓根除的同種異基因造血干細(xì)胞移植。

試劑盒

本文還提供了試劑盒，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑合物和合適的包裝。本文還提供了試劑盒，其包含式(J)、(I)、(J-1)、(J-1a)、(J-1b)、(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)或(IB-4)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑合物和合適的包裝。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒還包含使用說(shuō)明書(shū)。在一個(gè)方面，試劑盒包含式(J-1)、(J-1a)、(J-1b)、(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)或(IB-4)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或其溶劑合物和標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明書(shū)，用于指示所述化合物用于治療所述適應(yīng)癥(包括本文所述的疾病或病癥)。在一個(gè)方面，試劑盒包括選自化合物1-116的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑合物和標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明書(shū)，用于指示所述化合物用于治療所述適應(yīng)癥(包括本文所述的疾病或病癥)。

本文還提供了制品，其包括包含在合適的容器中的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其混合物。所述容器可為瓶、罐、安瓿、預(yù)裝載注射器和靜脈輸液袋。

藥物組合物和給藥方式

本文提供的化合物通常以藥物組合物形式給藥。因此，本文還提供了藥物組合物，其包含一種或多種本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的選自載體、輔料和賦形劑的媒介物。合適的藥學(xué)上可接受的載體可包括，例如，惰性固體稀釋劑和填充劑，稀釋劑(包括無(wú)菌水溶液和多種有機(jī)溶劑)，滲透增強(qiáng)劑，增溶劑和輔料。此類(lèi)組合物以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備。參見(jiàn)，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17th Ed.(1985)；and Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。

藥物組合物可以單一劑量或多劑量形式給藥。藥物組合物可通過(guò)各種方法給藥，包括例如經(jīng)直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)以及經(jīng)皮途徑。在一些實(shí)施例中，藥物組合物可經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸胃外、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)口、局部或以吸入劑形式給藥。

一種給藥模式是腸胃外，例如通過(guò)注射給藥。可并入本文所述的藥物組合物用于通過(guò)注射給藥的形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無(wú)菌水溶液以及類(lèi)似藥物媒介物。

口服給藥可為用于給藥本文所述的化合物的另一途徑。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)膠囊或腸衣片給藥。在制造包括至少一種本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物的藥物組合物中，通常通過(guò)賦形劑稀釋活性成分和/或?qū)⑵涿芊庥诳沙誓z囊、囊袋、紙張或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上文所述)形式，其充當(dāng)活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以呈以下形式：片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊袋劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％的活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無(wú)菌可注射溶液以及無(wú)菌封裝粉末。

合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿以及甲基纖維素。制劑可以另外包括：潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。

包括至少一種本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物的組合物可經(jīng)配制以便在通過(guò)采用本領(lǐng)域中已知的操作向受試者給藥之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服給藥的控制釋放藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和溶出系統(tǒng)，其含有聚合物涂布的貯庫(kù)(reservoir)或藥物-聚合物基質(zhì)制劑?？刂漆尫畔到y(tǒng)的實(shí)例在美國(guó)專(zhuān)利第3,845,770號(hào)、第4,326,525號(hào)、第4,902,514號(hào)以及第5,616,345號(hào)中給出。用于本發(fā)明方法中的另一種制劑采用經(jīng)皮遞送裝置(“貼劑”)。可以使用此類(lèi)經(jīng)皮貼劑以提供本文所述的化合物以控制量連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送藥劑的經(jīng)皮貼劑的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域中所熟知的。參看例如美國(guó)專(zhuān)利第5,023,252號(hào)、第4,992,445號(hào)以及第5,001,139號(hào)?？梢詷?gòu)建此類(lèi)貼劑以連續(xù)、脈沖式或按需遞送藥劑。

關(guān)于制備例如片劑的固體組合物，主要活性成分可與藥物賦形劑混合，以形成含有本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或混合物的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物為均勻組合物時(shí)，活性成分可均勻分散在整個(gè)組合物中，以便組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。

本文所述的化合物的片劑或丸劑可以經(jīng)包衣或以其它方式混配以提供劑型，其具有作用時(shí)間延長(zhǎng)或保護(hù)免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)勢(shì)。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為在前者上的包封形式。兩種成分可以由腸衣層分開(kāi)，以抵抗在胃中的崩解和允許內(nèi)部成分完整地進(jìn)入十二指腸或使之延遲釋放。許多材料可以用作該腸衣層或包衣，所述材料包括許多聚合物酸，和聚合物酸與例如蟲(chóng)膠、鯨臘醇和乙酸纖維素的所述材料的混合物。

用于吸入或吹入的組合物可包括在藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可以含有如上文所描述的適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸道途徑給藥，用于局部或全身作用。在其它實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可以通過(guò)使用惰性氣體來(lái)霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入或所述霧化裝置可以連接到面罩托上或間歇性正壓呼吸機(jī)上。可以?xún)?yōu)選地以適當(dāng)?shù)姆绞浇?jīng)口或經(jīng)鼻從傳遞調(diào)配物的裝置給藥溶液、懸浮液或粉劑組合物。

給藥

對(duì)任何具體受試者而言，本申請(qǐng)化合物的具體劑量水平將視多種因素而定，所述因素包括在經(jīng)歷療法的受試者中所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑以及排泄率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度。舉例來(lái)說(shuō)，劑量可表示為每千克受試者體重本文所述化合物的毫克數(shù)(mg/kg)。約0.1至150mg/kg的劑量可能是適當(dāng)?shù)?。在一些?shí)施方案中，約0.1至100mg/kg可能是適當(dāng)?shù)?。在其它?shí)施方案中，0.5至60mg/kg的劑量可能是適當(dāng)?shù)?。?dāng)在體型廣泛不同的受試者之間調(diào)整劑量時(shí)，例如當(dāng)在兒童與成人中使用藥物時(shí)或當(dāng)將非人類(lèi)受試者(例如狗)中的有效劑量轉(zhuǎn)換成適用于人類(lèi)受試者的劑量時(shí)，根據(jù)受試者的體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化是尤其適用的。

日劑量也可描述為每劑量或每天給藥的本文所述化合物的總量。式(J)、(J1-a)、(J1-b)、(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)或(IB-4))化合物的日劑量可為約1mg至4,000mg、約2,000至4,000mg/天、約1至2,000mg/天、約1至1,000mg/天、約10至500mg/天、約20至500mg/天、約50至300mg/天、約75至200mg/天或約15至150mg/天。本發(fā)明化合物(例如式(J)、(I)、(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)或(IB-4)的化合物)的日劑量也落入上述范圍內(nèi)。選自化合物1-116的化合物的日劑量也落入上述范圍。

當(dāng)口服給藥時(shí)，人受試者的總?cè)談┝靠蔀?mg至1,000mg、約10-500mg/天、約50-300mg/天、約75-200mg/天或約100-150mg/天。

本申請(qǐng)的化合物或其組合物可使用上文所述的任何適合模式每天給藥一次、兩次、三次或四次。此外，化合物的給藥或治療可持續(xù)多天；舉例來(lái)說(shuō)，針對(duì)一個(gè)治療周期，治療通常將持續(xù)至少7天、14天或28天。治療周期在癌癥化療中為熟知的，且常常與介于多個(gè)周期之間的約1到28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其它實(shí)施方案中，治療周期也可以是連續(xù)的。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述方法包括向受試者給藥約1到500mg本文所述化合物的初始日劑量且以一定增量增加劑量直到實(shí)現(xiàn)臨床功效為止。可使用約5、10、25、50或100mg的增量來(lái)增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每周兩次或每周一次地增加。

化合物的合成

化合物可以利用文中公開(kāi)的方法及其常規(guī)變化形式而制備，鑒于本公開(kāi)以及本領(lǐng)域中公知的方法，所述變化形式將是明顯的。除了本申請(qǐng)中教導(dǎo)的以外，也可以使用常規(guī)和公知的合成方法。本文所述典型的化合物的合成可如下面實(shí)施例所描述那樣實(shí)現(xiàn)。如果可得，試劑可以例如自Sigma Aldrich或其他化學(xué)供應(yīng)商處商購(gòu)。

一般合成

本發(fā)明化合物的典型實(shí)施方案可以利用下面描述的一般反應(yīng)方案合成。鑒于本申請(qǐng)的描述顯而易見(jiàn)的是，該一般反應(yīng)方案可以通過(guò)用具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)的其他原料替換起始原料而進(jìn)行變化，從而得到對(duì)應(yīng)的不同的產(chǎn)物。下面的合成描述給出了起始原料可如何變化得到相應(yīng)產(chǎn)物的多個(gè)實(shí)例。在限定了取代基團(tuán)的給定所需產(chǎn)物的情況下，所必需的起始原料通常可通過(guò)檢查確定。起始原料典型地自商業(yè)來(lái)源得到或利用公開(kāi)的方法合成。為合成作為本發(fā)明所述實(shí)施方案的化合物，檢查需要合成的化合物的結(jié)構(gòu)會(huì)提供各個(gè)取代基的鑒定?？紤]到文中所給出的實(shí)施例，通過(guò)簡(jiǎn)單的檢查方法，最終產(chǎn)物的確定通常使得必需原料的確定變得明了。通常，本文所述化合物通常在室溫和室內(nèi)壓力是穩(wěn)定的和可分離的。

合成反應(yīng)參數(shù)

術(shù)語(yǔ)“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指的是在與其一起描述的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇等)。除非有相反指定，本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶劑為惰性有機(jī)溶劑，且反應(yīng)在惰性氣體(優(yōu)選氮?dú)?中進(jìn)行。

術(shù)語(yǔ)“q.s.”是指加入足以實(shí)現(xiàn)所述功能的量，例如，使溶液達(dá)到所需體積(即，100％)。

合成后，所述化合物可以游離堿或三氟乙酸鹽的形式分離并用NMR進(jìn)一步表征。所得化合物和它們的NMR表征可以用游離堿或鹽形式表示。母體化合物和對(duì)應(yīng)的鹽的比例未測(cè)定。

式I化合物

制備式(I)化合物的一個(gè)方法如反應(yīng)式I所示。

反應(yīng)式I

步驟1—式(1)化合物的制備

式(1)化合物可通過(guò)在脫水劑的存在下混合化合物(A)、(B)和(C)制備?；衔?A)、(B)和(C)是市售可得的或可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。對(duì)于化合物(A)，R¹如本文所定義。對(duì)于化合物(B)，R³和R⁵如本文所定義。對(duì)于化合物(C)，R²如本文所定義。化合物(A)可與化合物(B)在偶聯(lián)劑(例如亞磷酸二苯酯)的存在下，在溶劑(例如吡啶)中混合。在室溫至100℃的溫度攪拌1至5小時(shí)后，加入化合物(C)。在室溫至100℃的溫度進(jìn)一步攪拌5至24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。為了萃取該式(1)化合物，可加入有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯(EtOAc)，然后用弱酸、水和鹽水洗滌?？蓪⒃撚袡C(jī)相濃縮，得到所述式(1)化合物。其他化合物可通過(guò)烷基化式(1)化合物(其中R¹為OH)來(lái)制備。例如，將式(1)化合物(R¹＝OH)與含有離去基(例如鹵化物或甲磺酸酯)的試劑，在堿(例如Cs₂CO₃或K₂CO₃)的存在下，在溶劑(例如DMF或DMSO)中進(jìn)行混合。在室溫至110℃的溫度攪拌5至24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行后處理。其他化合物可通過(guò)與式(1)化合物(其中R¹為鹵素，例如碘、溴或氯)的偶聯(lián)反應(yīng)制備。例如式(1)化合物(R¹＝Br)可與含雙鍵的化合物(例如丙烯酰胺、丙烯醇、烯丙基環(huán)己烷或丙烯醛)，在堿(例如Hunig堿、Cs₂CO₃或K₂CO₃)和金屬催化劑(例如(2-二環(huán)己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II))的存在下，在溶劑(例如DMF)中混合。在室溫至110℃的溫度攪拌5至24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行后處理。如果R¹含有雙鍵，那么其可在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如氫化)，在催化劑(例如Pd/C或Pt)的存在下，在溶劑(例如EtOAc、EtOH或MeOH)中，在室溫或升高壓力下進(jìn)行還原。如果R¹包含醛，其可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如與伯胺或仲胺，在氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，在溶劑(例如DCM、EtOAc、EtOH或MeOH)中，在室溫或升高溫度下的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成胺?；衔?其中R¹為SO₂R)可通過(guò)以下制備：將化合物(1)(其中R¹為鹵素，例如Br)與烷基鈉(sodium alkyl)或芳基亞磺酸酯在堿(例如Cs₂CO₃或K₂CO₃)和催化劑(例如CuI)的存在下，在溶劑(例如DMSO)中反應(yīng)并在室溫至120℃的溫度加熱。此外，化合物(其中R¹為SO₂R)可通過(guò)以下制備：先將化合物(1)(其中R¹為鹵素，例如Br)與硫醇在堿(例如Hunig堿)，催化劑(例如Pd(dba)₂)，配體(例如Xantphos和(S)-脯氨酸)的存在下，在溶劑(例如二噁烷)中反應(yīng)并在室溫至140℃的溫度加熱?？蓪⑺昧虼纪ㄟ^(guò)用氧化劑(例如過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(Oxone))在水性溶劑(例如THF和水的混合物)中的處理進(jìn)行氧化。此外，對(duì)于具有期望被?；臐撛诎返幕衔锒?，所述胺可在堿(例如Hunig堿或三乙胺)和偶聯(lián)劑(例如HATU或HOBT)的存在下與酸反應(yīng)，得到所述酰胺。所述式(1)化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任意合適方法純化，例如硅膠色譜?；蛘?，所述式(1)化合物可用于下一步而無(wú)需純化。

步驟2—式(2)化合物的制備

所述式(2)化合物可通過(guò)從所述式(1)化合物中脫除保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行制備。將所述式(1)化合物溶于合適的溶劑中并用合適的酸處理。合適的溶劑可包括，例如，二氯甲烷、二噁烷或其他合適的溶劑。合適的酸可包括，例如，三氟乙酸、鹽酸或三溴化硼(BBr₃)。所述反應(yīng)可在-78℃至室溫的溫度進(jìn)行。反應(yīng)完成后，除去溶劑，得到式(2)化合物。在使用BBr₃的反應(yīng)的情況下，可首先將所述反應(yīng)用MeOH處理，然后進(jìn)行水性后處理，得到式(2)化合物。

步驟3—式(3)化合物的制備

所述式(3)化合物可通過(guò)將5-取代的-2,4,6-三鹵嘧啶用氫氧化銨在合適的溶劑(例如二噁烷)中處理進(jìn)行制備，其中所述鹵素是氯或氟。該反應(yīng)在30至80℃的升高溫度進(jìn)行合適的時(shí)間，通常為2至8小時(shí)或當(dāng)該反應(yīng)完成。一旦完成，將水加至該冷卻溶液中并將該沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集。所述腈可在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化成羧酰胺。

步驟4—式(I)化合物的制備

所述式(I)化合物通?？赏ㄟ^(guò)將式(2)化合物和式(3)化合物在合適的堿的存在下在合適的溶劑中偶聯(lián)來(lái)制備。合適的堿的實(shí)例為二異丙基乙胺。合適的溶劑的實(shí)例為N-甲基吡咯酮(NMP)、DMF、DMSO、異丙醇或乙醇。該反應(yīng)通常在30℃至150℃的溫度進(jìn)行約30分鐘至120小時(shí)?；蛘咚龇磻?yīng)可在100℃至150℃溫度在微波中進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)。一旦完成，可加入水以淬滅該反應(yīng)并可將該沉淀物過(guò)濾和然后溶于有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中?？蓪⒃摦a(chǎn)品可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法分離，例如通過(guò)在減壓下除去溶劑?？蓪⒃摦a(chǎn)品使用本領(lǐng)域已知的任意合適的方法純化，例如，將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。

應(yīng)理解，所述式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)式1提供的方法，起始于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的原料進(jìn)行制備。

實(shí)施例1a.式(1)化合物的的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為氟，m為1，R²為氟，R⁵為氫和R³為環(huán)丙基

將亞磷酸二苯酯(1.6mL，9mmol)加至2-氨基-6-氟苯甲酸(380mg，2mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環(huán)丙基乙酸(680mg，3mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)。然后將3-氟苯胺(330mg，3mmol)加至該反應(yīng)混合物中，然后將其在50℃攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將這個(gè)混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用EtOAc的己烷溶液(0-75％)洗脫，得到(S)-(環(huán)丙基(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1A和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-((5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氰基-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(6-氟-3-(3-氟苯基)-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(6-氟-3-苯基-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-((5-氟-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(2S,4S)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(8-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5-氯-3-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(5,8-二氯-4-氧代-3-(3-氨基磺酰基苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(3-(3-(二氟甲基)苯基)-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-2-(8-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(R)-3-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-氨基-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-氨基-2-(3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和

(2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1b.式(1b)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為氰基，m為0，R⁵為氫和R³為環(huán)丙基

將(S)-(1-(氯-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，.5mmol)、氰化鋅(70mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(63mg，0.05mmol)混合于NMP(2mL)中。將該混合物在氬氣下脫氣并加熱至80℃持續(xù)72h。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中，用NaHCO₃水溶液(2x)和鹽水洗滌。將該溶劑真空除去并將殘余物通過(guò)色譜純化，得到(S)-((5-氰基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 417.1(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例1b和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-((5-氰基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1c.式(1c)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為2-(嗎啉-4-基)乙氧基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-羥基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.197mmol)和碳酸銫(256mg，0.786mmol)在DMF(0.75mL)中的混懸液中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(52mg，0.279mmol)。將該反應(yīng)加熱至50℃并攪拌18小時(shí)，然后傾倒至EtOAc中并用H₂O洗滌(3x)。將該有機(jī)相用Na₂SO₄干燥，過(guò)濾和濃縮，得到(S)-(1-(5-(2-嗎啉代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，將其繼續(xù)使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。

B.根據(jù)實(shí)施例1c和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-(1-(5-(2-嗎啉代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-2-((2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙酸異丙酯；

(S)-(1-(4-氧代-5-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-5-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

((1S)-1-(5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；和

(S)-(1-(5-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷基-3-基)甲氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1d.式(1d)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-羥基-1-(嗎啉-4-基)乙-1-酮(283mg，1.95mmol)和現(xiàn)磨K₂CO₃(198mg，1.43mmol)。將該混合物加熱至80℃并將其攪拌12天。將該反應(yīng)直接吸收在isolute上并在ISCO(40g硅膠，0–100％EtOAc/己烷)上純化，得到(S)-(1-(5-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1e.式(1e)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為2-(4-甲基哌啶-4-基)-2-氧代乙氧基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-羥基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.393mmol)、2-羥基-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(124mg，0.787mmol)和三苯基膦(206mg，0.787mmol)在DCM(2mL)中的混懸液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(181mg，0.787mmol)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢瑁葱枰尤敫嗟脑噭┮酝苿?dòng)該反應(yīng)。將該反應(yīng)傾倒至H₂O(20mL)中，萃取至DCM(3x 10mL)中并將合并的萃取物用快速色譜純化(12g硅膠，0–50％EtOAc/DCM)，得到(S)-(1-(5-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1f.式(1f)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-氨基-3-氧代丙基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.675mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(2-二環(huán)己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II)(16mg，0.023mmol)、丙烯酰胺(72mg，1.01mmol)和DIEA(0.35mL，2.03mmol)。將該混合物脫氣并加熱至80℃持續(xù)6小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中并用H₂O洗滌。將所得溶液用Na₂SO₄干燥，過(guò)濾和濃縮，得到橙色油狀物。通過(guò)快速色譜(25g硅膠，0–100％EtOAc/DCM)純化，得到不飽和中間體，其為白色固體。將這個(gè)材料溶于EtOAc(5mL)中并用10％Pd/C氫化，得到(S)-(1-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1f和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-(1-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1g.式(1g)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-氧代丙烯基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.563mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(2-二環(huán)己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II)(38mg，0.055mmol)和DIEA(0.29mL，1.69mmol)。將該混合物在氬氣下脫氣。加入丙烯醛(0.076mL，1.13mmol)并將該混合物加熱至80℃持續(xù)10小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc并用H₂O洗滌(2x)。通過(guò)快速色譜(25g硅膠，0–30％EtOAc/己烷)純化，提供(S,E)-(1-(4-氧代-5-(3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1h.式(1h)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-(吡咯烷-1-基)丙基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

將(S,E)-(1-(4-氧代-5-(3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.200mmol)和吡咯烷(過(guò)量)在EtOAc(1.5mL)中的溶液裝入含10％Pd/C的燒瓶中。將該混合物在大氣壓下氫化1.5小時(shí)。將催化劑通過(guò)過(guò)濾除去并將濾液通過(guò)快速色譜純化(12g硅膠柱，0–100％EtOAc/己烷，然后0–50％MeOH/DCM)，得到(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1i.式(1i)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-氧代丙基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II)(205mg，0.284mmol)和DIEA(0.88mL，5.07mmol)。將該混合物在氬氣下脫氣。加入丙烯醇(0.25mL，3.71mmol)并將該混合物在微波中加熱至120℃持續(xù)2小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中并用NaCl水溶液洗滌(3x)。通過(guò)快速色譜純化(0–40％EtOAc/己烷)，得到(S)-(1-(4-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1j.式(1j)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(4-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.235mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(40mg，0.305mmol)。將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(65mg，0.305mmol)。如果需要，加入額外的三乙酰氧基硼氫化鈉直至用LCMS確定反應(yīng)完全。加入NaHCO₃水溶液并將該混合物萃取至DCM(3x)中。將合并的有機(jī)物真空濃縮并通過(guò)快速色譜純化(4g硅膠柱，0–100％EtOAc/己烷)，得到(S)-(1-(5-(3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1j和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

((1S)-1-(5-(3-(3,5-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-(2,2-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-(3,3-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(2,2,6,6-四氟嗎啉代)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(1-(5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

(S)-(環(huán)丙基(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

實(shí)施例1k.式(1k)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-環(huán)己基丙-1-烯-1-基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

向(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.675mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II)(50mg，0.0.069mmol)和DIEA(0.59mL，3.38mmol)。將該混合物在氬氣下脫氣。加入烯丙基環(huán)己烷(0.21mL，1.35mmol)并將該混合物加熱至80℃持續(xù)18小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中并用NaCl水溶液洗滌(3x)。將該有機(jī)相吸收至isolute并通過(guò)快速色譜純化(25g硅膠，0–30％EtOAc/己烷)，得到(S,E)-(1-(5-(3-環(huán)己基丙-1-烯-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1k和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1k)化合物：

(S,E)-4-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁-3-烯酸叔丁酯；

(S,E)-2-(5-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁-1-稀-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S,E)-4-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁-3-烯酸叔丁酯。

實(shí)施例1l.式(1l)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-環(huán)己基丙基，m為0，R⁵為氫和R³為甲基

將(S,E)-(1-(5-(3-環(huán)己基丙-1-烯-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(274mg，0.562mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加至裝有10％Pd/C的燒瓶中。將該混合物在大氣壓氫化10小時(shí)。過(guò)濾，得到(S)-(1-(5-(3-環(huán)己基丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1l和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-4-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸叔丁酯；

(S)-2-(5-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(S)-4-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸叔丁酯。

實(shí)施例1m.式(1m)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為SO₂Me，m為1，R²為F，R⁵和R³與它們所連接的原子一起任選形成吡咯烷

向(S)-2-(5-溴-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，0.94mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入甲烷亞磺酸鈉(375mg，3.7mmol)、碳酸銫(153mg，0.47mmol)、碘化亞銅(72mg，0.38mmol)和(S)-脯氨酸(87mg，0.75mmol)。將所得混合物在氬氣下脫氣，密封并加熱至95℃。18小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻，傾倒至EtOAc中并用H₂O洗滌(3x)。將該有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮和通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用EtOAc的己烷溶液(5-80％)洗脫，得到(S)-2-(3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝488.1(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例1g和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-2-(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

(S)-2-(3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(苯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

(S)-2-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(苯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

實(shí)施例1n.式(1n)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為S(CH₂)₂OH，m為1，R²為F，R⁵為H和R³為Me

向(S)-(1-(5-溴-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1100mg，2.38mmol)和巰基乙醇(0.20mL，2.9mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(1.25mL，7.1mmol)、Xantphos(193mg，0.34mmol)、Pd(dba)₂(96mg，0.17mmol)和(S)-脯氨酸(87mg，0.75mmol)。將所得混合物密封并加熱至100℃。18小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻，傾倒至EtOAc并用H₂O洗滌。將該有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮和通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用EtOAc的己烷溶液(5-100％)洗脫，得到(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)硫基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝460.1(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例1n和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-(1-(5-(環(huán)戊基硫基)-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(鄰-甲苯基硫基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

實(shí)施例1o.式(1o)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為SO₂(CH₂)₂OH，m為1，R²為F，R⁵為H和R³為Me

向(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)硫基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1050mg，2.29mmol)在THF(12mL)和水(6mL)中的溶液中加入過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(4.9g)。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中并用H₂O洗滌。將該有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮，得到(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝492.1(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例1o和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(S)-(1-(5-(環(huán)戊基磺酰基)-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

(S)-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(鄰-甲苯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

實(shí)施例1p.式(1p)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為Cl，m為0，R³和R⁵一起為4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-基，其在所述吡咯烷的2位連接至喹唑啉酮

在室溫，將HATU(724mg，1.9mmol)、二氟乙酸(0.11mL，1.75mmol)和DIEA(0.83mL，4.77mmol)加至(2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.59mmol)在ACN(15mL)中的攪拌溶液中。攪拌3h后，將所得混合物用NaHCO₃(飽和)淬滅并萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥和濃縮，得到粗制乙酰胺。色譜(1:1，己烷/EtOAc)得到純的乙酰胺(2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

B.根據(jù)實(shí)施例1p和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(1)化合物：

(2S,4R)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-2-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)-2-(3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-2-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2-環(huán)丙基乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

實(shí)施例1q.式(1q)化合物的制備

A.式(1)化合物的制備，其中n為1，R¹為Cl，m為0，R³和R⁵一起為4-(2,2-二氟-N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-基，其在所述吡咯烷的2位連接至喹唑啉酮

在0℃，將固體NaH(60％，29mg，0.72mmol)加至(2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中。攪拌5min后，加入碘甲烷(77mg，0.54mmol)。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?d。將該反應(yīng)混合物用NaHCO₃(飽和)淬滅并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥和濃縮，得到(2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-(2,2-二氟-N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，將其用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。

實(shí)施例2.式(2)化合物的制備

A.式(2)化合物的制備，其中n為1，R¹為氟，m為1，R²為氟，R⁵為氫和R³為環(huán)丙基

將三氟乙酸(2mL)加至(S)-(環(huán)丙基(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物傾倒至飽和NaHCO₃水溶液中并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥(Na₂SO₄)并將溶劑真空除去，得到(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。

B.根據(jù)實(shí)施例2A和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(2)化合物：

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；

(S)-2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺?；?喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-3-苯基-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-氨基-3-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺；

(S)-3-氨基-3-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺；

(S)-3-(2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-5-氟苯甲腈；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氟-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮.

5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-2-((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-嗎啉代乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-((2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙酸異丙酯；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷基-3-基)甲氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺；

(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-(3,5-二甲基嗎啉代)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(2,2-二甲基嗎啉代)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(3,3-二甲基嗎啉代)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(3-(2,2,6,6-四氟嗎啉代)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-8-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氟-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-8-氟-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-環(huán)己基丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

(S)-2-(氮雜環(huán)丁烷-2-基)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(氮雜環(huán)丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-4-(2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸；

(S)-4-(4-氧代-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸；

(S)-4-(2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)-5-(苯基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺?；?-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(3-氟苯基)-5-(苯基磺?；?-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-氟苯基)-5-(鄰-甲苯基磺?；?喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(環(huán)戊基磺?；?-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-8-氯-3-(3,5-二氟苯基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-8-碘-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-8-碘-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(5-氯-4-氧代-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-5-氟苯甲腈；

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-3-(5,8-二氯-4-氧代-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)苯磺酰胺；

5-氯-2-((2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(R)-5-氯-2-(嗎啉-3-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮；

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；

N-((3S,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺；

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺；和

N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺。

實(shí)施例3.式(3)化合物的制備

A.式(3)化合物的制備，其中R⁴為CN，R⁶和R⁷為NH₂，和X為Cl(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈)

在室溫，將氫氧化銨(20mL)加至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中。將該溶液溫?zé)嶂?0℃并攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至10℃并加入水(50mL)。將所得固體過(guò)濾，用水洗滌并在高真空下干燥，得到上述化合物。¹³H NMR(100MHz，DMSO)164.8，162.6，161.9，115.8，77.6。ES/MS m/z＝169.9(M+H)⁺。

B.根據(jù)實(shí)施例3和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(3)化合物：

5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺；

6-氯-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2,4-二胺；

2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲腈；

2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈；

4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲腈；

4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲腈；

4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺；

6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；和

2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲酰胺。

C.式(3)化合物的制備，其中R⁴為Cl，R⁶和R⁷為NH₂，和X為F

向冷卻至0℃的2,4,6-三氟嘧啶(10g，75mmol)的乙腈(100mL)溶液中分三批加入濃NH₄OH(50mL)。移除該冷卻浴并在室溫?cái)嚢?h，然后在40℃加熱過(guò)夜。將該溶劑真空除去，得到2,4-二氨基-6-氟嘧啶。將MeOH/EtOH(250mL，1:1)加至所述2,4-二氨基-6-氟嘧啶中并將該混合物用冰浴冷卻。分批加入NCS(13g，97mmol)。除去冰浴并將該混合物攪拌6h，然后加熱至50℃過(guò)夜。將大約75mL的溶劑真空除去并將該反應(yīng)容器冷卻至-10℃。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集并加至水(100mL)中并攪拌。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集并加至0.1M NaOH(100mL)中并攪拌。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集，得到2,4-二氨基-5-氯-6-氟嘧啶。

實(shí)施例4.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為氟，m為1，R²為氟，R³為環(huán)丙基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

將(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(270mg，0.8mmol)和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(120mg，0.7mmol)溶于二異丙基乙胺(0.7mL，4.0mmol)和iPA(2mL)中。將所得混合物使用微波加熱至130℃持續(xù)14小時(shí)，之后將該反應(yīng)冷卻至室溫并將該溶劑真空除去。將該殘余物通過(guò)色譜純化，使用0-100％EtOAc/己烷洗脫，然后用0-20％MeOH的EtOAc溶液洗脫，得到2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.96–7.68(m，2H)，7.64–7.04(m，3H)，6.72–6.33(m，2H)，6.16(s，2H)，4.61(dt，J＝21.5，7.6Hz，1H)，1.49–1.21(m，1H)，0.39(dtd，J＝11.7，7.0，2.0Hz，3H)，0.12(m，1H)。ES/MS 461.2(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例4和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(I)化合物：

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物1a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.13–7.94(m，2H)，7.62–7.37(m，4H)，6.59(s，2H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.20(s，2H)，4.74–4.55(m，1H)，1.36–1.22(m，1H)，0.49–0.30(m，3H)，0.07–-0.07(m，1H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)。

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物2a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.16(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.6，8.4Hz，1H)，7.93–7.58(m，4H)，7.57–7.49(m，2H)，7.48–7.33(m，2H)，7.33–7.23(m，1H)，4.65(t，J＝8.0Hz，1H)，1.48(ddt，J＝13.0，7.9，4.0Hz，1H)，0.57–0.35(m，3H)，0.16–0.03(m，1H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.99–6.97(m，14H)，6.60–6.51(m，1H)，5.91(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，4.54–3.39(br m，4H)。ES/MS 495.1(M+H)⁺；

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物4a):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17–8.00(m，3H)，7.95–7.47(m，6H)，7.47–7.28(m，2H)，7.26–6.79(m，1H)，4.60(q，J＝8.3Hz，1H)，1.65–1.44(m，1H)，0.65–0.40(m，3H)，0.31–0.07(m，1H)。ES/MS 518.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5a):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36–8.30(m，1H)，8.14–8.08(m，2H)，7.91(br s，4H)，7.61–7.47(m，1H)，7.47–7.31(m，1H)，7.24–7.14(m，1H)，7.13–7.05(m，1H)，4.65–4.66(m，1H)，3.49(s，3H)，1.60–1.48(m，1H)，0.60–0.38(m，3H)，0.23–0.12(m，1H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17a-1):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(dd，J＝6.7，2.3Hz，1H)，8.16–8.08(m，2H)，7.90–7.56(m，4H)，7.50–7.38(m，4H)，7.21(ddd，J＝8.2，6.3，2.3Hz，1H)，4.55–4.48(m，1H)，3.49(s，3H)，1.46(dt，J＝8.9，5.0Hz，1H)，0.59–0.50(m，1H)，0.49–0.35(m，2H)，-0.04–-0.12(m，1H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17a-2):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(br s，2H)，8.36–8.32(m，2H)，8.20–8.06(m，2H)，7.85(br s，2H)，7.65(tt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.39–7.22(m，2H)，7.13(ddt，J＝9.5，8.0，1.3Hz，1H)，4.78–4.56(m，1H)，3.48(s，3H)，1.65(qt，J＝8.9，5.0Hz，1H)，0.62(tt，J＝8.7，4.9Hz，1H)，0.44(ddp，J＝13.1，9.0，4.7Hz，2H)，0.30(dq，J＝10.1，4.9Hz，1H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物6a):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(br s，1H)，8.36(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，8.19–8.13(m，2H)，7.71(br s，3H)，7.46–7.38(m，1H)，7.28(t，J＝9.1Hz，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，4.62(t，J＝8.7Hz，1H)，3.49(s，J＝3H)，1.74–1.62(m，1H)，0.72–0.63(m，1H)，0.46(m，2H)，0.14(m，1H)。ES/MS 539.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6-氟-3-(3-氟苯基)-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6-氟-3-苯基-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；

(S)-3-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物9a):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(bs，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H)，7.66–7.62(m，2H)，7.38–7.32(m，1H)，7.29–7.26(m，1H)，7.18–7.14(m，1H)，5.26(m，1H)，3.02(s，3H)，2.76(s，3H)，2.69(d，J＝4.4Hz，2H)，2.65(d，J＝4.8Hz，2H)。ES/MS 540.2(M+H⁺)；

(S)-3-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物10a):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(bs，1H)，7.80(t，J＝8Hz，1H)，7.65–7.59(m，2H)，7.55–7.51(m，1H)，7.42–7.31(m，4H)，5.25(m，1H)，3.00(s，3H)，2.75(s，3H)，2.66(d，J＝4.8Hz，2H)，2.62(d，J＝4.8Hz，2H)。ES/MS 504.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物11a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.33–7.94(m，3H)，7.98–7.70(m，3H)，7.68–7.59(m，1H)，7.55–7.43(m，1H)，7.45–7.29(m，1H)，4.44(dt，J＝20.0，8.2Hz，1H)，2.72(d，J＝1.1Hz，3H)，1.56(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，0.64–0.38(m，3H)，0.30–0.16(m，1H)。ES/MS 482.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物12a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73(dd，J＝8.1，7.4Hz，2H)，7.68–7.52(m，2H)，7.48–7.29(m，1H)，7.32–7.09(m，2H)，6.99(d，J＝9.4Hz，2H)，4.55(t，J＝8.0Hz，1H)，2.72(d，J＝0.8Hz，3H)，1.53(d，J＝8.8Hz，1H)，0.68–0.38(m，3H)，0.33–0.11(m，1H)。ES/MS 475.6(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.89–7.78(m，1H)，7.71(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.55–7.36(m，1H)，7.22(tt，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，4.54(t，J＝8.1Hz，1H)，1.52(dq，J＝8.1，4.2，3.3Hz，1H)，0.64–0.36(m，3H)，0.34–0.06(m，1H)。ES/MS 495.9(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物14a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.91(td，J＝8.2，5.5Hz，1H)，7.86–7.52(m，2H)，7.52–7.33(m，2H)，7.24(tt，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.13–6.87(m，1H)，4.58(t，J＝8.0Hz，1H)，1.53(ddd，J＝13.1，8.8，5.2Hz，1H)，0.66–0.29(m，3H)，0.31–0.17(m，1H)。ES/MS479.2(M+H⁺)；和

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16a)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.01–7.63(m，3H)，7.61–7.43(m，2H)，7.43–7.24(m，2H)，7.27–6.81(m，3H)，4.55(dt，J＝18.0，8.0Hz，1H)，1.47(dd，J＝15.0，7.8Hz，1H)，0.64–0.23(m，3H)，0.23–0.04(m，1H)。ES/MS 461.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-((5-乙?；?2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物18a)。

2,4-二氨基-6-((2S)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物19)¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73-7.69(m，3H)，7.54-7.47(m，3H)，7.21(broad s，2H)，4.67(br s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.19(s，3H)2.18-2.13(m，1H)，1.97-1.92(m，1H)。ES/MS 525.3(M+H⁺)

(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.82–7.75(m，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.61–7.55(m，3H)，7.49–7.39(m，3H)，4.91(d，J＝7.3Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。

(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3，5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物21)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.85-7.78(m，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57–7.51(m，1H)，7.43–7.33(m，1H)，7.16–7.10(m，1H)，5.09(dd，J＝7.8，6.4Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-嗎啉代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物22)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.59(s，1H)，7.82(t，J＝8.2Hz，1H)，7.60-7.12(br m，2H)，7.57–7.39(m，5H)，7.35(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.09-6.74(br m，2H)，4.89–4.75(m，1H)，4.46(q，J＝4.9Hz，2H)，3.87(d，J＝12.9Hz，2H)，3.62–3.41(m，6H)，3.27–3.10(m，2H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 528.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物23)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.12(s，1H)，7.82(t，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.22(br m，2H)，7.56–7.37(m，5H)，7.34(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.21-6.84(br m，2H)，7.19(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，4.90–4.78(m，1H)，4.46(q，J＝5.1，4.5Hz，2H)，3.54(q，J＝4.8Hz，2H)，3.52–3.40(m，2H)，3.35–3.21(m，2H)，1.81–1.67(m，2H)，1.67–1.53(m，2H)，1.53–1.40(m，4H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 540.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物24)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，7.80(t，J＝8.3Hz，1H)，7.59-7.08(br m，2H)，7.55–7.38(m，5H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20–7.14(m，1H)，7.02-6.64(br m，2H)，4.85–4.74(m，1H)，4.44–4.30(m，2H)，3.64–3.53(m，4H)，3.23–3.08(m，2H)，2.01–1.85(m，2H)，1.83–1.65(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 512.2(M+H⁺)。

(S)-2-((2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙酸異丙酯(化合物25)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(t，J＝8.2Hz，1H)，7.57–7.31(m，7H)，7.24(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，5.02–4.89(m，1H)，4.83–4.74(m，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.2Hz，6H)。ES/MS 515.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-5-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物26)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.97-7.12(br m，4H)，7.72(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55–7.35(m，5H)，7.21(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，4.87–4.75(m，1H)，4.13(t，J＝5.3Hz，2H)，3.55–3.47(m，4H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.81(p，J＝7.5Hz，2H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 526.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物27)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.49(br s，1H)，7.79(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58–7.38(m，5H)，7.48-7.16(br m，2H)，7.30(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，6.90(br s，2H)，4.84–4.71(m，1H)，4.44–4.36(m，2H)，3.50(q，J＝4.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.88(s，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS486.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-5-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物28)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.91-6.81(br m，4H)，7.69(ddd，J＝8.2，7.4，1.0Hz，1H)，7.45(dt，J＝21.8，9.9Hz，5H)，7.20(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.85–4.77(m，1H)，3.44–3.33(m，4H)，1.58–1.34(m，6H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 540.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.93-6.91(br m，4H)，7.73(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55–7.36(m，5H)，7.19(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，4.84–4.72(m，1H)，3.88(s，2H)，3.46–3.31(m，4H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(s，3H)。ES/MS 517.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物30)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.06(br s，1H)，7.82(t，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.24(br m，2H)，7.56–7.39(m，5H)，7.34(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.01(br s，2H)，4.90–4.78(m，1H)，4.50–4.38(m，2H)，3.56(d，J＝12.2Hz，2H)，3.48(q，J＝4.9Hz，2H)，2.99(q，J＝11.3Hz，2H)，1.70(d，J＝14.3Hz，2H)，1.62–1.41(m，3H)，1.37-1.26(m，1H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS526.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，7.85(t，J＝8.2Hz，1H)，7.79–7.29(m，8H)，7.29–7.19(m，3H)，7.03(br s，2H)，6.92(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，4.91–4.79(m，1H)，4.58–4.44(m，2H)，3.77–3.56(m，6H)，3.38–3.21(m，2H)，2.90–2.74(m，2H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS603.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物32)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84-7.55(br m，2H)，7.77(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55–7.38(m，6H)，7.40-7.08(br m，2H)，7.26(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，4.88–4.76(m，1H)，4.56–4.47(m，2H)，4.45–4.36(m，2H)，2.62(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS523.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((1S)-1-(5-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.54–9.30(m，1H)，7.83–7.69(m，1H)，7.57–7.39(m，5H)，7.29-6.51(br m，4H)，7.27–7.08(m，2H)，5.13–4.93(m，1H)，4.86–4.71(m，1H)，3.84–3.29(m，2H)，3.29–3.13(m，1H)，3.13–2.96(m，1H)，2.76–2.70(m，3H)，2.29–1.57(m，6H)，1.34–1.24(m，3H)。ES/MS 526.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷基-3-基)甲氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物34)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55–7.39(m，5H)，7.16(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝7.0Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.23(s，2H)，4.68–4.58(m，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，4.21(dd，J＝5.7，1.0Hz，2H)，4.11(s，2H)，1.34(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 499.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物35)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.97(br s，1H)，7.77(br s，1H)，7.74–7.64(m，1H)，7.63-7.09(br m，2H)，7.62–7.26(m，5H)，7.25–7.15(m，1H)，6.97–6.88(m，1H)，4.98–4.88(m，2H)，4.89–4.45(m，1H)，3.61–3.31(m，8H)，1.36–1.16(m，3H)。ES/MS 542.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02-7.54(br m，2H)，7.69(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58–7.31(m，5H)，7.49-6.92(br m，2H)，7.20(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.86–4.78(m，1H)，4.23(d，J＝13.0Hz，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，1H)，2.96(t，J＝12.8Hz，1H)，2.59–2.49(m，1H)，1.64–1.48(m，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16–0.88(m，2H)，0.85(d，J＝6.1Hz，3H)。ES/MS 554.3(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物37)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04-6.99(br m，4H)，7.73(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.53–7.37(m，5H)，7.34(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.69(s，1H)，4.94–4.82(m，1H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37–2.28(m，2H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 470.2(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物38)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.89-7.45(br m，3H)，7.62(dd，J＝10.0，8.4Hz，2H)，7.52–7.44(m，2H)，7.44–7.33(m，3H)，7.30(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.67(s，1H)，4.93–4.82(m，1H)，3.27(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33–2.24(m，2H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 488.2(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物39)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.76-6.79(br m，4H)，7.65(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36–7.23(m，2H)，7.21–7.07(m，2H)，6.68(s，1H)，5.03–4.91(m，1H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 524.1(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物40)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.95-6.82(br m，4H)，7.77–7.67(m，1H)，7.59–7.52(m，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.27(tt，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.21–7.09(m，2H)，6.68(s，1H)，5.03–4.89(m，1H)，3.32(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(t，J＝7.6Hz，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS506.1(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物41)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.39(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.57–7.41(m，3H)，7.39-7.23(br m，1H)，7.38(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.31(tt，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.08–4.95(m，1H)，3.37–3.25(m，2H)，2.34(dd，J＝8.5，6.8Hz，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 533.1(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物42)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.54(br s，1H)，7.86–7.71(m，2H)，7.62(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.51–7.47(m，1H)，7.39(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.31(tt，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.14–7.02(m，1H)，6.73(s，1H)，5.08–4.93(m，1H)，2.54–2.48(m，2H)，2.42–2.29(m，2H)，2.08(s，0H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 515.1(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物43)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.38(s，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57–7.45(m，4H)，7.45–7.38(m，3H)，7.36(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.71(s，1H)，4.95–4.83(m，1H)，3.42–3.29(m，2H)，2.34(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS479.2(M+H⁺)。

(S)-3-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丙酰胺(化合物44)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.71–7.63(m，2H)，7.59–7.51(m，2H)，7.51–7.38(m，5H)，7.35(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，7.25(br s，2H)，7.18(s，1H)，6.72(s，1H)，4.95–4.85(m，1H)，3.37–3.19(m，2H)，2.38–2.29(m，2H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 497.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物45)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.37(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.69-7.35(br m，2H)，7.59(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.57–7.40(m，5H)，7.37(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.20-6.84(br m，2H)，4.92–4.80(m，1H)，3.55–3.43(m，2H)，3.25–3.09(m，4H)，2.99–2.85(m，2H)，2.03–1.69(m，6H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 510.2(M+H⁺)。

(S)-2，4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3，4-二氫(喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物46)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.56–7.40(m，5H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-6.49(br m，4H)，4.90–4.76(m，1H)，3.38(d，J＝12.2Hz，2H)，3.24–3.10(m，2H)，3.10–2.98(m，2H)，2.88–2.73(m，2H)，1.98–1.83(m，2H)，1.74(d，J＝13.6Hz，2H)，1.69–1.44(m，4H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 524.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物47)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60–7.43(m，6H)，7.30(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.25(s，2H)，4.78–4.66(m，1H)，3.19–3.08(m，2H)，2.80(t，J＝13.5Hz，2H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25–2.08(m，2H)，1.73–1.59(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 546.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物48)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57–7.40(m，5H)，7.37(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.40-6.52(br m，4H)，4.91–4.80(m，1H)，3.64–3.51(m，2H)，3.28–3.00(m，6H)，2.38–2.23(m，2H)，2.23–2.00(m，2H)，1.98–1.85(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 560.2(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-(((1S)-1-(5-(3-(3,5-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物49)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.70–9.12(br m，1H)，7.79(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.72–7.26(m，9H)，7.08(br s，2H)，4.88(t，J＝6.8Hz，1H)，4.29–3.62(m，2H)，3.51–2.91(m，6H)，2.65–2.53(m，2H)，2.03–1.82(m，2H)，1.40–1.18(m，3H)，1.13–0.96(m，6H)。ES/MS 554.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物50)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，7.67(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，7.59–7.37(m，5H)，7.33(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，7.30–6.61(m，4H)，4.92–4.78(m，1H)，3.55–3.39(m，2H)，3.20–3.03(m，4H)，2.97–2.83(m，2H)，2.03–1.65(m，6H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 528.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物51)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.37(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.69-6.65(br m，4H)，7.60(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.48–7.41(m，1H)，7.37(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.29(tt，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，5.00–4.90(m，1H)，3.54–3.40(m，2H)，3.24–3.06(m，4H)，2.99–2.84(m，2H)，2.02–1.67(m，6H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 546.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-(2,2-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物52)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.11(br s，1H)，7.76(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.68-7.31(m，7H)，7.57(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.09(br s，2H)，4.92–4.78(m，1H)，3.78–3.63(m，2H)，3.45–3.15(m，3H)，3.15–2.93(m，3H)，2.93–2.77(m，1H)，2.77–2.65(m，1H)，1.98–1.81(m，2H)，1.37–1.26(m，3H)，1.22–1.13(m，3H)，1.08(s，3H)。ES/MS 554.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-(3,3-二甲基嗎啉代)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物53)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.26(s，1H)，7.91–7.60(m，3H)，7.61–7.53(m，1H)，7.53–7.12(m，8H)，4.94–4.81(m，1H)，3.94–3.84(m，1H)，3.65–3.48(m，2H)，3.40(d，J＝12.6Hz，1H)，3.37–2.99(m，5H)，2.92–2.76(m，1H)，2.02–1.74(m，2H)，1.34–1.28(m，3H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H)。ES/MS 554.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(3-(2,2,6,6-四氟嗎啉代)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物54)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04(br s，2H)，7.90(br s，3H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.52–7.34(m，5H)，7.31(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，4.93–4.82(m，1H)，3.20–3.02(m，6H)，2.51(t，J＝7.3Hz，2H)，1.69(p，J＝7.6Hz，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 598.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物55)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.46(br s，1H)，7.72(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，7.63–7.41(m，6H)，7.41-7.13(br m，2H)，7.37(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，7.09(br m，2H)，4.96–4.84(m，1H)，4.09(s，1H)，3.71(s，3H)，3.46–2.98(m，4H)，2.79–2.35(m，2H)，1.94–1.73(m，2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 564.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物56)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59–7.33(m，5H)，7.32–6.73(br m，5H)，4.68(t，J＝7.7Hz，1H)，3.47–3.26(m，2H)，3.25–3.08(m，4H)，2.94(br p，J＝8.0Hz，2H)，2.06–1.69(m，6H)，1.44–1.29(m，1H)，0.51–0.31(m，3H)，0.08–0.01(m，1H)。ES/MS 536.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物57)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64–7.43(m，6H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.45(d，J＝7.9Hz，1H)，6.24(br s，2H)，4.72(t，J＝7.5Hz，1H)，3.46–3.30(m，2H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.89–2.74(m，2H)，2.03–1.86(m，2H)，1.82–1.47(m，5H)，1.43–1.18(m，2H)，0.44–0.29(m，3H)，0.04–-0.08(m，1H)。ES/MS 550.3(M+H⁺)

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物58)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62–7.15(m，7H)，6.94(br s，2H)，4.71–4.58(m，1H)，3.99-3.30(m，2H)；3.11(s，4H)，2.99–2.82(m，2H)，2.03–1.67(m，6H)，1.47–1.30(m，1H)，0.52–0.29(m，3H)，0.12–-0.08(m，1H)。ES/MS 554.3(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(8-氟-4-氧代-3-苯基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物59)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05–8.90(m，1H)，7.75–7.65(m，1H)，7.65–7.41(m，6H)，7.35(s，2H)，7.28(s，1H)，7.13(br s，2H)，4.70–4.58(m，1H)，3.42–3.30(m，2H)，3.22–2.94(m，4H)，2.85–2.68(m，2H)，1.93–1.78(m，2H)，1.78–1.66(m，2H)，1.66–1.12(m，6H)，0.52–0.31(m，3H)，0.11–-0.02(m，1H)。ES/MS 568.3(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((環(huán)丙基(4-氧代-3-苯基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物60)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.38(s，1H)，7.77(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.64–7.58(m，2H)，7.43(tddd，J＝7.9，5.9，3.4，1.5Hz，3H)，7.36(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.32–7.18(m，3H)，7.08(s，1H)，4.59(t，J＝7.9Hz，1H)，3.96–3.62(m，2H)，3.23–3.07(m，4H)，2.97–2.83(m，2H)，2.01–1.69(m，6H)，1.51–1.35(m，1H)，0.53–0.33(m，3H)，0.10–-0.01(m，1H)。ES/MS 555.2(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-環(huán)己基丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物65)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.13(br s，2H)，7.98(br s，2H)，7.77–7.69(m，1H)，7.57–7.47(m，3H)，7.47–7.36(m，3H)，7.32(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，4.91(p，J＝6.7Hz，1H)，3.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.68–1.46(m，7H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24–1.00(m，6H)，0.88–0.72(m，2H)。ES/MS 523.3(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物66)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.6，8.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.56–7.46(m，2H)，7.46–7.33(m，3H)，7.26(s，1H)，4.94–4.84(m，1H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 470.0(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物67)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.86–7.73(m，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝22.3，9.1Hz，2H)，7.45–7.22(m，2H)，4.10(s，5H)，2.56–2.50(m，2H)，2.34–2.08(m，2H)。ES/MS 481.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物68)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02–7.65(m，2H)，7.72–7.49(m，4H)，7.42(s，2H)，5.25-5.20(m，1H)，4.45-4.15(m，4H)，2.79–2.49(m，1H)，2.39–1.70(m，1H)。ES/MS 445.1(M+H⁺)。

(S)-4-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸(化合物69)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77–7.65(m，1H)，7.61–7.40(m，4H)，7.29(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，4.87(p，J＝6.7Hz，2H)，3.13(dd，J＝8.8，6.4Hz，2H)，2.17(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73(p，J＝7.7Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)。(ES/MS485.1(M+H⁺)。

(S)-4-(2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸(化合物70)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79–7.35(m，5H)，7.30–6.77(m，1H)，4.70(s，3H)，4.27–3.60(m，4H)，3.11(dtd，J＝28.3，13.0，7.5Hz，3H)，2.30–1.95(m，3H)，1.98–1.28(m，4H)。ES/MS 511.1(M+H⁺)。

(S)-4-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)丁酸(化合物71)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.15–7.66(m，4H)，7.57(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.49–7.40(m，1H)，7.36–7.20(m，2H)，7.17–6.91(m，2H)，4.96(p，J＝6.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝8.8，6.0Hz，3H)，2.18(t，J＝7.6Hz，2H)，1.74(p，J＝7.6Hz，2H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)。

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物72):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.04–7.88(m，3H)，7.79–7.39(m，4H)，4.84–4.66(m，1H)，4.05(br s，1H)，3.90(dt，J＝10.1，7.5Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.09(br s，2H)，1.91(br s，1H)，1.85–1.70(m，1H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物73):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.05–7.94(m，2H)，7.77–7.56(m，3H)，7.46(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.25(br s，2H)，4.69–4.60(m，1H)，4.14–4.02(m，1H)，3.95–3.83(m，1H)，3.48(s，3H)，2.29–2.18(m，2H)，2.03–1.90(m，2H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(2-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物74):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.06–7.94(m，3H)，7.73–7.64(m，1H)，7.56(ddd，J＝9.9，8.4，1.3Hz，1H)，7.48(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，4.93(br s，1H)，4.01(br s，1H)，3.94–3.85(m，1H)，3.48(s，3H)，1.98–1.66(m，4H)。ES/MS 521.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(2,6-二氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物75):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.78(ddd，J＝15.0，8.6，6.4Hz，1H)，7.58–7.47 7.18(m，3H)，7.18(br s，2H)4.89–4.84(m，1H)，4.05–3.97(m，1H)，3.94–3.83(m，1H)，3.48(s，3H)，2.25–2.09(m，1H)，2.09–1.82(m，3H)。ES/MS 539.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(苯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物76):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.18–8.04(m，2H)，7.72–7.67(m，2H)，7.59–7.32(m，5H)，7.27–7.01(m，3H)，4.89(q，J＝6.7Hz，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 567.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(3-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物77):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(dt，J＝7.7，1.1Hz，1H)，8.08–7.99(m，1H)，7.94(dq，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.84–7.67(m，3H)，7.67–7.19(m，8H)，4.70–4.59(m，1H)，4.06–3.95(m，1H)，3.99–3.81(m，1H)，2.13–1.93(m，2H)，1.92–1.80(m，1H)，1.72–1.61(m，1H)。ES/MS 583.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物78):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44–8.34(m，1H)，8.22–8.13(m，2H)，7.75–7.59(m，2H)，7.57–7.48(m，1H)，7.41(dddd，J＝17.5，8.9，6.1，2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，6.66(br s，2H)，6.44–6.32(m，2H)，4.99(td，J＝7.1，5.9Hz，1H)，4.93(td，J＝5.5，1.1Hz，1H)，4.09–3.97(m，2H)，3.84(q，J＝6.0Hz，2H)，1.50–1.46(m，3H)。ES/MS 525.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)硫基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物79):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.88–7.82(m，1H)，7.71–7.60(m，2H)，7.59–7.34(m，4H)，6.96(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，6.70–6.63(m，2H)，6.45–6.31(m，2H)，5.10(td，J＝5.6，0.7Hz，1H)，4.94–4.81(m，1H)，3.76(q，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.7Hz，2H)，1.45–1.41(m，3H)。ES/MS 493.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(環(huán)戊基磺?；?-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物80):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31–8.25(m，1H)，8.06–8.02(m，2H)，7.94–7.36(m，6H)，7.27–7.21(m，2H)，4.97(q，J＝6.8Hz，1H)，4.76(tt，J＝8.9，6.3Hz，1H)，1.98–1.43(m，9H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 549.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(鄰-甲苯基磺酰基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物81):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.20–8.10(m，2H)，7.82(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.51–7.37(m，3H)，7.37–7.02(m，4H)，4.96–4.87(m，1H)，2.30(s，3H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 571.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物83)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.83(m，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.58(m，1H)，7.56–7.51(m，2H)，7.44(bs，2H)，7.03(bs，2H)，4.68(m，1H)，4.07(d，J＝7.5Hz，1H)，3.94(m，1H)，2.26–2.05(m，2H)，2.00(m，1H)，1.92–1.80(m，1H)。ES/MS 495.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物84)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.83(m，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(bs，2H)，7.01(bs，2H)，4.77(m，1H)，4.07(m，1H)，4.00(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30–2.06(m，2H)，2.06–1.94(m，1H)，1.88(m，8.7Hz，1H)。ES/MS 509.1(M+H⁺)；

(S)-2，4-二氨基-6-(2-(8-氯-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物85)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66–7.44(m，3H)，7.08(bs，2H)，4.75(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(m，1H)，2.21(m，1H)，2.15–2.05(m，1H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)。ES/MS 495.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物86)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.99(ddd，J＝8.0，1.6，0.7Hz，1H)，7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.78(bs，2H)，7.56(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(bs，2H)，4.84(m，1H)，4.11(m，1H)，4.02(m，1H)，2.49(s，3H)，2.21(m，1H)，2.17–2.08(m，1H)，2.01(m，1H)，1.89(m，1H)。ES/MS 475.2(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物87)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.96–7.79(m，2H)，7.72(bs，2H)，7.56(m，2H)，7.46(m，1H)，7.34(m，1H)，7.25(bs，2H)，4.69(m，1H)，4.08(m，1H)，3.95(m，1H)，2.25–2.06(m，2H)，1.98(m，1H)，1.89(m，1H)。ES/MS 479.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-3-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物88)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(m，0.5H)，8.32(dt，J＝9.3，2.2Hz，0.5H)，8.24–8.15(m，1H)，8.12(m，0.5H)，8.08(dt，J＝9.3，2.1Hz，0.5H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.58(bs，2H)，7.17(bs，2H)，4.61(m，1H)，4.07(m，1H)，4.00–3.87(m，1H)，2.24–2.04(m，2H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(3-(3-(二氟甲基)苯基)-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；

(S)-2,4-二氨基-6-(2-(8-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；

(S)-3-(5,8-二氯-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯磺酰胺，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物(化合物91)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.31(td，J＝1.8，0.7Hz，0.1H)，8.26(s，0.1H)，8.25–8.21(m，0.1H)，8.14(m，0.2H)，8.11–8.08(m，0.2H)，8.08–8.02(m，0.75H)，8.00(s，0.1H)，7.99–7.95(m，0.4H)，7.94(s，0.1H)，7.91–7.81(m，0.75H)，7.62(s，0.8H)，7.60–7.55(m，0.5H)，7.24–7.15(m，0.4H)，6.96(bs，2H)，6.82–6.75(m，0.5H)，6.52(bs，2H)，4.79–4.42(m，1H)，4.27–4.05(m，0.5H)，4.05–3.93(m，0.5H)，3.93–3.75(m，0.5H)，3.70–3.53(m，0.5H)，2.34–2.05(m，2H)，2.05–1.66(m，2H)。ES/MS 572.1(M+H⁺)；

(S)-3-(5,8-二氯-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯磺酰胺，未知構(gòu)型的單一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(化合物92)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.26(s，1H)，8.14(ddd，J＝7.9，2.1，1.1Hz，1H)，8.11–8.02(m，2H)，7.98(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.92–7.84(m，2H)，7.64(s，2H)，7.58(dd，J＝8.5，3.4Hz，1H)，7.48(bs，1H)，7.14(bs，1H)，4.73(m，1H)，4.15(m，1H)，3.99(m，1H)，2.35–2.17(m，1H)，2.17–2.06(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90–1.73(m，1H)。ES/MS 572.0(M+H⁺)；

2,4-二氨基-6-((2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物94)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90–7.83(m，1H)，7.75–7.66(m，1H)，7.64–7.45(m，10H)，7.11(brs，2H)，4.68(d，J＝8.5Hz，1H)，4.22(t，J＝8.8Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.23–2.13(m，1H)，1.41(td，J＝11.9，8.8Hz，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS473.1(M+H⁺)。

2,4-二氨基-6-((2S,4R)-2-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-4-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物95)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.85–7.69(m，2H)，7.65–7.41(m，3H)，7.10(brs，4H)，5.51(d，J＝4.1Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.72(s，2H)，2.41(m，1H)，2.33(m，1H)，2.13(m，2H)。ES/MS 513.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物96)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.14(s，1H)，7.85–7.31(m，10H)，7.21(s，1H)，4.95–4.83(m，1H)，2.40–2.29(m，3H)，1.37(dt，J＝6.7，1.6Hz，3H)。ES/MS 532.1(M+H⁺)。

(S)-2-(1-((2-氨基-5-碘-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物97)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(s，1H)，7.89–7.80(m，1H)，7.77(s，1H)，7.74–7.49(m，6H)，7.49–7.40(m，3H)，4.96–4.84(m，1H)，2.41(d，J＝1.2Hz，3H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS533.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物98)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(td，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.73–7.62(m，3H)，7.62–7.52(m，3H)，7.49–7.37(m，3H)，5.03–4.91(m，1H)，2.16(d，J＝1.1Hz，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物99)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.89–7.45(m，7H)，7.33(tt，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.16–7.08(m，1H)，5.19–5.07(m，1H)，2.13(d，J＝1.2Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)。

(R)-5-氯-2-(4-(2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)嗎啉-3-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(brs，1H)，8.14–7.20(m，12H)，4.66(m，1H)，4.27–3.08(m，6H)。ES/MS 484.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物101)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.01–7.11(m，12H)，4.86(p，J＝6.7Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 452.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物102)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.08–7.00(m，9H)，6.30-5.09(brs，2H)，5.12–4.86(m，1H)，1.41(dd，J＝6.4，1.2Hz，3H)。ES/MS 472.1(M+H⁺)。

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物103)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.95–7.07(m，7H)，5.97-4.93(brs，2H)，4.80(td，J＝7.4，5.3Hz，1H)，2.02(ddd，J＝13.5，7.5，5.7Hz，1H)，1.82(dp，J＝14.5，7.3Hz，1H)，0.96–0.76(m，3H)。ES/MS 502.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-2-氯-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物104)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(d，J＝6.7Hz，1H)，7.88–7.33(m，10H)，4.57–4.42(m，1H)，1.40–1.18(m，3H)。ES/MS 452.1(M+H⁺)

(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.99–6.55(m，10H)，5.34–4.64(m，1H)，1.42(dd，J＝6.5，1.1Hz，3H)。ES/MS488.1(M+H⁺)。

(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈.

N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物107)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92–7.66(m，4H)，7.65–7.43(m，7H)，7.23(brs，2H)，6.38–5.94(m，1H)，4.76(s，1H)，4.66(d，J＝10.9Hz，1H)，4.29(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90–3.81(m，1H)，2.42–2.31(m，1H)，1.82(dt，J＝12.9，8.4Hz，1H)。ES/MS 552.2(M+H⁺)。

N-((3S,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物108)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.77–7.37(m，8H)，7.37–7.15(m，3H)，4.69(t，J＝7.0Hz，1H)，4.40(q，J＝6.7Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，2.27–2.04(m，3H)。ES/MS 570.1(M+H⁺)。

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物109)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.12(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02–7.66(m，4H)，7.63–7.44(m，5H)，7.26(brs，2H)，6.18(td，J＝53.6，1.2Hz，1H)，4.88–4.51(m，2H)，4.29(t，J＝8.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.4，5.9Hz，1H)，2.39(dt，J＝11.6，5.2Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.8，8.2Hz，1H)。ES/MS588.1(M+H⁺)。

N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物110)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(t，J＝6.8Hz，1H)，8.08(d，J＝14.9Hz，1H)，7.86–7.62(m，4H)，7.57(m，4H)，7.12(td，J＝55.4，8.6Hz，3H)，6.17(td，J＝53.6，5.8Hz，1H)，4.68(d，J＝13.6Hz，2H)，4.39–4.18(m，1H)，3.83(q，J＝8.0，7.5Hz，1H)，2.40(p，J＝6.6，6.0Hz，1H)，1.88(ddt，J＝28.3，12.5，8.3Hz，1H)。ES/MS 620.1(M+H⁺)。

N-((3R,5S)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-(3-(3,5-二氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物111)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92–7.69(m，2H)，7.64–7.39(m，4H)，7.31(dd，J＝10.9，8.2Hz，1H)，7.09(brs，4H)，6.41–5.91(m，1H)，4.70(dd，J＝22.0，8.5Hz，2H)，4.28(t，J＝8.8Hz，1H)，3.84(dd，J＝10.3，5.8Hz，1H)，2.38(dt，J＝11.5，5.4Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.7，8.3Hz，1H)。ES/MS 572.2(M+H⁺)。

N-((3R,5S)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-(3-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物112)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(t，J＝6.7Hz，1H)，8.07(d，J＝14.5Hz，1H)，7.88–7.62(m，3H)，7.62–7.38(m，3H)，7.38–7.21(m，1H)，7.05(m，4H)，6.36–5.94(m，1H)，4.67(m，2H)，4.27(m，1H)，3.91–3.70(m，1H)，2.39(m，1H)，1.95–1.71(m，1H)。ES/MS 604.2(M+H⁺)

N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺(化合物114)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64–7.46(m，8H)，6.69(m，1H)，4.58(m，1H)，4.24(m，1H)，3.68(s，1H)，2.70–2.62(m，1H)，2.33(d，J＝3.5Hz，1H)，2.26(m，1H)，1.89(dd，J＝10.1，7.0Hz，2H)，1.73(m，1H)，1.24(s，1H)，1.14(d，J＝0.7Hz，1H)，0.86(s，1H)，0.42–0.30(m，2H)。ES/MS 556.1(M+H⁺)。

實(shí)施例5.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為2，R^1a為F，R^1b＝CN，m為1，R²＝F，R³為環(huán)丙基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

向(S)-2,4-二氨基-6-((環(huán)丙基(6-氟-3-(3-氟苯基)-8-碘-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(720mg，1.2mmol)在NMP(4mL)中的溶液中加入氰化亞銅(220mg，2.4mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(140mg，0.12mmol)。將該混合物在150℃微波反應(yīng)器中照射1小時(shí)。通過(guò)快速色譜純化(40g快速硅膠，30％EtOAc/己烷至20％MeOH/EtOAc)，然后用HPLC純化，使用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脫，得到(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物7a)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，7.80(bs，4H)，7.57–7.02(m，5H)，4.70(m，1H)，1.59(m，1H)，0.54(m，3H)，0.22(m，1H)。ES/MS 486.2(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例5和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(I)化合物：

(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物8a)：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，7.73(bs，4H)，7.50(m，2H)，7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，4.71(m，1H)，1.57(m，1H)，0.52(m，3H)，0.19(m，1H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)

(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物89)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.63(m，2H)，7.60(bs，2H)，7.57(m，3H)，7.07(bs，2H)，4.75(m，1H)，4.06(m，1H)，3.99(m，1H)，2.19(m，1H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)。ES/MS 450.1(M+H⁺)；

(S)-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物90)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.42(ddd，J＝8.0，3.5，1.5Hz，1H)，8.39(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，0.5H)，8.12(m，0.5H)，7.89(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.85–7.78(m，2.5H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(bs，2H)，7.18(td，J＝55.7，14.4Hz，1H)，7.09(bs，2H)，4.70(m，1H)，4.11(m，1H)，4.07–3.99(m，1H)，2.35–2.09(m，2H)，2.02(m，1H)，1.80(m，1H)。ES/MS 500.1(M+H⁺)；

實(shí)施例6.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-氧代丙基，m為0，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

向(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(50mg，0.105mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入(2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯(lián)苯)]氯化鈀(II)(8mg，0.011mmol)和二環(huán)己基甲基胺(67uL，0.315mmol)。將該混合物在氬氣下脫氣。加入丙烯醇(9uL，0.126mmol)并將該混合物在微波中加熱至120℃持續(xù)1小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒至EtOAc中并用H₂O洗滌(2x)。通過(guò)快速色譜純化(4g硅膠，0–100％EtOAc/己烷)，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。

實(shí)施例7.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為3-嗎啉代丙基，m為0，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

將(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(99mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液用嗎啉和三乙酰氧基硼氫化鈉處理。將該反應(yīng)過(guò)濾并將濾液通過(guò)制備型LC純化，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(3-嗎啉代丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。(化合物61)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(s，1H)，7.79(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.2Hz，4H)，7.58–7.40(m，5H)，7.38(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.99(s，4H)，4.92–4.80(m，1H)，3.91(d，J＝12.6Hz，2H)，3.54(t，J＝12.7Hz，2H)，3.38(d，J＝12.3Hz，2H)，3.26–3.08(m，4H)，3.07–2.93(m，2H)，1.96–1.84(m，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 526.3(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例7和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(I)化合物：

(S)-4-((1-(5-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物62)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.71–7.64(m，1H)，7.58–7.40(m，6H)，7.24(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.23(s，2H)，4.76–4.65(m，1H)，4.51(s，4H)，3.18(br s，4H)，3.10–3.03(m，2H)，2.54–2.47(m，2H)，1.52–1.38(m，2H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 538.2(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(5-(3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物63)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56–7.40(m，6H)，7.31–7.24(m，1H)，6.76(d，J＝7.1Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.22(s，2H)，4.75–4.65(m，1H)，4.39(s，4H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.41–2.24(m，4H)，2.01–1.89(m，2H)，1.71–1.55(m，2H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS552.2(M+H⁺)。

(S)-4-((1-(5-(3-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)丙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2,6-二氨基嘧啶-5-甲腈(化合物64)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.63(s，1H)，7.75–7.68(m，1H)，7.64–7.42(m，6H)，7.40–7.15(m，2H)，7.15–6.60(br m，3H)，4.61–4.50(m，1H)，3.87(dd，J＝10.6，6.4Hz，2H)，3.78–3.69(m，2H)，3.45(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(t，J＝5.3Hz，2H)，3.21–3.02(m，4H)，1.66(dt，J＝11.1，5.8Hz，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 566.3(M+H⁺)。

實(shí)施例8.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為乙烯基磺?；琺為1，R²為F，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

向(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-5-((2-羥基乙基)磺?；?-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(127mg，0.24mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(55mg，0.29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.024mmol)和三乙胺(0.051mL，0.36mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?天。將該反應(yīng)傾倒至飽和NaHCO3中并用EtOAc萃取(2x)。將該有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用EtOAc的己烷溶液(10-100％)洗脫，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(乙烯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。ES/MS m/z＝507.1(M+H⁺)。

實(shí)施例9.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺?；?，m為1，R²為F，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

向(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-(乙烯基磺?；?-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(33mg，0.065mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.021mL，0.26mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。將該反應(yīng)濃縮，然后在乙腈-水中冷凍干燥，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物82):¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34–8.27(m，1H)，8.15–8.05(m，2H)，7.65–7.55(m，2H)，7.47–7.29(m，2H)，6.99–6.90(m，1H)，6.59(br s，2H)，6.27(br s，2H)，4.97–4.88(m，1H)，4.07–3.90(m，2H)，2.81–2.70(m，2H)，2.39–2.20(m，4H)，1.55–1.48(m，4H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 578.2(M+H⁺)。

實(shí)施例10.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為1,2,3,6-四氫吡啶-4-基，m為0，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.29g，0.93mmol)、(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.22g，0.47mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物(34mg，10mol％)溶于1,4-二噁烷(5mL)中。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5mL)。將該混合物用磁力攪拌器在120℃加熱90分鐘，然后冷卻至室溫。將用二氯甲烷和水稀釋的混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，得到(S)-4-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，將其繼續(xù)使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。ES/MS 580.3(M+H⁺)。將粗制(S)-4-(2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(假設(shè)0.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸處理(0.89mL，12mmol)。攪拌過(guò)夜后，將該混合物減壓濃縮至干。將該殘余物在Gilson HPLC系統(tǒng)上純化，用5％乙腈/95％水洗脫(在這兩種溶劑中含0.1％TFA改性劑)至70％乙腈，持續(xù)30分鐘。濃縮級(jí)分，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，三氟乙酸鹽(化合物93)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.90(s，2H)，7.90(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.65(bs，2H)，7.59–7.49(m，5H)，7.47(m，1H)，7.23(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.19(bs，2H)，5.49(s，1H)，4.92(m，1H)，3.72(m，2H)，3.27(m，2H)，2.47(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 480.2(M+H⁺)。

實(shí)施例11.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為Cl，m為0，R³為甲基，R⁴為氰基，R⁵為氫，R⁶為NH₂和R⁷為F

向在THF(10mL)中的(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(0.98g)和碳酸氫鈉(1.6g，1.9mmol)中滴加單過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(potassium peroxymonosulfate)(0.91g，1mmol)的水(10mL)溶液。當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，加入水和二氯甲烷。分離該層并將溶劑真空除去，得到4-氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(甲基亞磺?；?嘧啶-5-甲腈。向4-氨基-6-(((S)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(甲基亞磺?；?嘧啶-5-甲腈的THF溶液(5mL)中加入四丁基氟化銨的THF溶液(1M THF，46mg，0.19mmol)。攪拌24h后，加入數(shù)滴水，將該反應(yīng)過(guò)濾，并將溶劑真空除去并將殘余物在Gilson HPLC系統(tǒng)上純化，使用乙腈/水(0.1％TFA改性劑)洗脫。濃縮級(jí)分，得到(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-氟嘧啶-5-甲腈(化合物106)。

實(shí)施例12.式(I)化合物的制備

A.式(I)化合物的制備，其中n為1，R¹為Cl，m為0，R³和R⁵一起為4-(2-氨基乙酰氨基)吡咯烷-1-基，其在所述吡咯烷的2位連接至喹唑啉酮，R⁴為氰基，R⁶為NH₂和R⁷為NH₂

在室溫，將固體K₂CO₃(39mg，0.28mmol)加至N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(160mg，0.28mmol)在MeOH/水(2:1，15mL)中的攪拌溶液中。攪拌過(guò)夜后，將所得混合物濃縮，然后在硅膠柱上純化，得到2,4-二氨基-6-((2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈。在室溫，將HATU(60mg，0.16mmol)、DMAP(1mg，0.01mmol)和DIEA(0.028mL，0.16mmol)加至N-Boc甘氨酸(18mg，0.16mmol)在NMP(2mL)中的攪拌溶液中。5min后，加入2,4-二氨基-6-((2S,4R)-4-氨基-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(50mg，0.11mmol)并再攪拌15min。將所得混合物直接裝載到硅膠柱上并純化，得到(2-(((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。在室溫，將TFA(2mL)加至(2-(((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.11mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液中。30min后，將該反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)HPLC純化，得到2-氨基-N-((3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(化合物115)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝24.0Hz，4H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63–7.43(m，5H)，6.74(m，1H)，6.42(m，1H)，4.85–4.47(m，2H)，4.11–3.28(m，5H)，2.67–2.60(m，1H)，2.44–2.24(m，1H)，1.67(s，1H)。ES/MS 531.1(M+H⁺)。

B.根據(jù)實(shí)施例12和反應(yīng)式I中所述的操作，制備以下的式(I)化合物：

2-氨基-N-((3R,5S)-5-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(化合物116)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.91(s，3H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.40(m，4H)，6.89–6.70(m，2H)，4.77–4.54(m，2H)，4.28–4.12(m，1H)，3.80–3.65(m，1H)，3.52–3.39(m，2H)，2.43–2.23(m，2H)，1.84–1.69(m，1H)。ES/MS 567.1(M+H⁺)。

生物學(xué)實(shí)施例

使用本文所述的方法和本領(lǐng)域熟知的方法在下面的實(shí)施例中進(jìn)行活性測(cè)試。測(cè)量PI3K同工型的酶活性以比較PI3K同工型活性和所測(cè)試的化合物的選擇性，包括對(duì)PI3Kδ的選擇性。測(cè)量嗜堿性粒細(xì)胞活化的細(xì)胞測(cè)定法用于評(píng)估所測(cè)量化合物的效力。

使用時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)測(cè)試測(cè)量I類(lèi)PI3K同工型在本發(fā)明化合物和化合物X和Y的存在下的酶活性?；衔颴和Y具有以下結(jié)構(gòu)：

TR-FRET監(jiān)測(cè)3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，其與熒光標(biāo)記的PIP3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GRP1pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域蛋白。當(dāng)標(biāo)記的熒光團(tuán)從GRP1蛋白結(jié)合位點(diǎn)移位時(shí)，磷脂酰肌醇3磷酸產(chǎn)物的增加導(dǎo)致TR FRET信號(hào)的減少。I類(lèi)PI3K同工型表達(dá)并純化為異二聚體重組蛋白。用于TR FRET測(cè)定的所有測(cè)定試劑和緩沖液購(gòu)自Millipore。在25mM Hepes(pH 7.4)和2×Km ATP(75-500μM)，2μM PIP2，5％甘油，5mM MgCl₂，50mM NaCl，0.05％(v/v)Chaps，1mM二硫蘇糖醇和1％(v/v)DMSO的存在下，在初始速率條件下測(cè)定PI3K同工型，各同工型在以下濃度測(cè)定：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ在25至50pM和PI3Kγ在2nM。將表1的化合物、化合物X((S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮)和化合物Y((S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈)加至測(cè)試溶液中并在25℃培養(yǎng)30分鐘。此外，將化合物19至116加至測(cè)試溶液中并在25℃培養(yǎng)30分鐘。用10mM EDTA、10nM標(biāo)記的-PIP3和35nM銪標(biāo)記的GRP1檢測(cè)蛋白終止該反應(yīng)，然后在Envision板讀取器上讀取TR-FRET(Ex:340nm；Em:615/665nm；100μs延遲和500μs讀取窗口)。

結(jié)果基于陽(yáng)性對(duì)照(1μM渥曼青霉素(wortmanin))和陰性對(duì)照(DMSO)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并且由劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)與四參數(shù)方程的擬合計(jì)算PI3Kα、β、δ和γ的IC₅₀值。這些測(cè)試通常產(chǎn)生的結(jié)果在所報(bào)告平均值3倍內(nèi)。

表2總結(jié)了PI3K同工型δ的IC₅₀(nM)值(PI3Kβ、α和γ的IC₅₀未顯示)。表3總結(jié)了PI3K同工型δ的IC₅₀(nM)值(PI3Kβ、α和γ的IC₅₀未顯示)。該結(jié)果表明本申請(qǐng)化合物抑制PI3Kδ。

表2.PI3K同工型δ的IC₅₀值(nM)。

表3.PI3K同工型δ的IC₅₀值(nM)。

本說(shuō)明書(shū)中引用的所有美國(guó)專(zhuān)利，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，外國(guó)專(zhuān)利，外國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和非專(zhuān)利公開(kāi)與本文一致的內(nèi)容全部引入本文作為參考。從前述內(nèi)容可以理解，雖然為了說(shuō)明的目的在此描述了本發(fā)明的具體實(shí)施例，但是在不脫離本申請(qǐng)的精神和范圍的情況下可以進(jìn)行各種修改。