由本發(fā)明方法提供的取代的環(huán)氧乙烷類是用于合成具有農(nóng)藥活性，尤其是殺真菌活性的三唑類化合物的有價(jià)值的中間體化合物。WO2013/010862(PCT/EP2012/063526)涉及殺真菌的取代2-[2-鹵代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物，其可經(jīng)由相應(yīng)的環(huán)氧乙烷中間化合物合成。由羰基化合物如醛和酮合成環(huán)氧乙烷類的常見方法是與三甲基碘化锍在堿存在下反應(yīng)(JACS 1965，87，第1353頁及隨后各頁)。該試劑非常昂貴且不適合工業(yè)規(guī)模。

Synthetic Communications 15，1985，第749頁及隨后各頁泛泛描述了三甲基锍甲基硫酸鹽與醛和酮使用50％NaOH溶液的反應(yīng)。然而，不是每一種酮或醛都能獲得令人滿意的產(chǎn)率，特別是使更具反應(yīng)性的醛反應(yīng)時(shí)。根據(jù)該文獻(xiàn)，將NaOH用作該反應(yīng)的堿且使用大量水，因?yàn)樵搲A以50％水溶液的形式加入。此外，在該方法中使用大大過量的堿和優(yōu)選的二氯甲烷，這也因?yàn)榄h(huán)境問題而不適合工業(yè)方法。A.A.Afonkin等在Russian Journal of Organic Chemistry，第44卷，第12期，2008，第1776-1779頁中涉及在相轉(zhuǎn)移和均相條件下使用三甲基锍甲基硫酸鹽作為試劑合成某些富電子的芳基(雜芳基)環(huán)氧乙烷類。在該參考文獻(xiàn)中，描述了醛的反應(yīng)，其通常比酮更具反應(yīng)性。NaOH以50％水溶液的形式使用。

DE3315681涉及一種通過使用三甲基锍甲基硫酸鹽在作為有機(jī)溶劑的叔丁醇和堿如叔丁醇鉀存在下由酮制備某些環(huán)氧乙烷類的方法。

DE3733755涉及一種使用三甲基锍甲基硫酸鹽在氫氧化鉀、甲硫醚和水存在下由相應(yīng)酮制備2-(4-氯苯基乙基)-2-叔丁基環(huán)氧乙烷的方法。根據(jù)該文獻(xiàn)，作為有機(jī)溶劑的甲硫醚過量使用。使用大量有機(jī)溶劑如甲硫醚的缺點(diǎn)是在反應(yīng)結(jié)束后，必須從反應(yīng)混合物中移除該類溶劑。此外，需要更大的反應(yīng)和后處理設(shè)備。

WO2014/108286(PCT/EP2013/077083)涉及一種通過使用三甲基锍甲基硫酸鹽由酮制備環(huán)氧乙烷類的改進(jìn)方法。

由文獻(xiàn)已知的方法有時(shí)不適合有效合成取代的環(huán)氧乙烷類，因?yàn)楫a(chǎn)率不夠和/或反應(yīng)條件和參數(shù)如溶劑的使用和/或反應(yīng)物和成分彼此的比例不適合放大到工業(yè)相關(guān)的量。尤其是因?yàn)槟承┉h(huán)氧乙烷類是合成具有有前景的殺真菌活性的三唑類化合物的有價(jià)值中間體，一直需要容易地得到該類中間體和化合物的改進(jìn)方法。

本發(fā)明的目的是提供一種由相應(yīng)含氧代基團(tuán)的化合物起始合成環(huán)氧乙烷類的改進(jìn)方法，所述環(huán)氧乙烷類是制備殺真菌活性三唑類化合物的有價(jià)值中間體。此外，本發(fā)明的目的是優(yōu)化使用所述環(huán)氧乙烷類合成三唑類活性化合物。

現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)一種將特定含氧代基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)化成可在某些三唑類農(nóng)藥化合物的合成中用作中間體的環(huán)氧乙烷類的高度有效合成。

因此，本發(fā)明的一方面為一種制備式II化合物的方法：

其中：

R¹為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環(huán)烷基；且

R⁴為F或Cl；

包括如下步驟：

(i)使式III的氧代化合物與甲硫醚(CH₃)₂S和硫酸二甲酯(CH₃)₂SO₄在水溶液中在氫氧化鉀(KOH)存在下反應(yīng)，從而形成試劑IV—三甲基锍甲基硫酸鹽[(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^-]：

其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩爾比使用，且其中添加相對于化合物III的量為至多10重量％的有機(jī)溶劑。

通過使用本發(fā)明的方法，使用比常規(guī)方法更少量的溶劑，這導(dǎo)致更小的反應(yīng)混合物體積和更高的時(shí)空產(chǎn)率。此外，本發(fā)明的反應(yīng)允許更快地將試劑轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物，就工業(yè)實(shí)用性而言這是特別有利的。

在本發(fā)明方法的工藝步驟(i)中，使式III的氧代化合物與甲硫醚(CH₃)₂S和硫酸二甲酯(CH₃)₂SO₄在水溶液中在氫氧化鉀(KOH)存在下反應(yīng)，從而形成試劑IV—三甲基锍甲基硫酸鹽[(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^-]，其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩爾比使用，且其中除所用的試劑之外，添加相對于化合物III的量為至多10重量％的有機(jī)溶劑。

在氧代化合物III中，R¹為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環(huán)烷基且R⁴為F或Cl。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，R¹為C₁-C₆烷基，更特別地C₁-C₄烷基，特別選自CH₃、C₂H₅、正-C₃H₇、CH(CH₃)₂、正丁基、異丁基和叔丁基，更特別地選自CH₃、C₂H₅、CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃。根據(jù)另一實(shí)施方案，R¹為C₃-C₈環(huán)烷基，特別為C₃-C₆環(huán)烷基，如C₃H₅(環(huán)丙基)、C₄H₇(環(huán)丁基)、環(huán)戊基或環(huán)己基。另一實(shí)施方案涉及其中R¹為C₃H₅(環(huán)丙基)或C₄H₇(環(huán)丁基)的化合物。R⁴為F或Cl，特別為Cl。特別地，R¹選自CH₃、CH(CH₃)₂和環(huán)丙基且R⁴為Cl。這同樣適用于化合物II中的變量R¹和R⁴。

式IV的試劑由甲硫醚和硫酸二甲酯形成。特別地，試劑IV原位制備。首先添加甲硫醚或硫酸二甲酯之一，然后添加另一種試劑。根據(jù)本發(fā)明，可優(yōu)選將甲硫醚添加至包含硫酸二甲酯的反應(yīng)混合物中。

甲硫醚和硫酸二甲酯優(yōu)選以使得試劑IV以1.1-2.5，特別地1.2-2，更特別地1.3-1.6當(dāng)量IV/1當(dāng)量(摩爾)化合物III的量存在于反應(yīng)混合物中的量使用。

根據(jù)本發(fā)明的方法，甲硫醚以使得在反應(yīng)期間充分形成試劑IV的量使用。在現(xiàn)有技術(shù)中，已報(bào)道了必須添加溶劑如叔丁醇或甲苯，或者以大過量使用甲硫醚。在這些情況下，甲硫醚充當(dāng)有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明，用于形成試劑IV的甲硫醚與硫酸二甲酯之間的摩爾比為1:1-2:1。優(yōu)選地，甲硫醚與硫酸二甲酯之間的摩爾比為1:1-1.5:1，更優(yōu)選為1:1-1.4:1。還可優(yōu)選使用1-1.3，特別地1-1.25，更特別地1-1.1當(dāng)量的甲硫醚，相對于1當(dāng)量的硫酸二甲酯。

根據(jù)本發(fā)明的方法，除所用的試劑之外，盡管添加相對于化合物III的量為至多10重量％[溶劑量:(溶劑量+化合物III的量)]的有機(jī)溶劑，然而反應(yīng)步驟(i)可令人驚訝地以良好的結(jié)果實(shí)施。特別地，所述反應(yīng)可使用相對于化合物III的量為至多8重量％，更特別地至多5重量％，甚至更特別地至多3重量％的有機(jī)溶劑。更特別地，在所述反應(yīng)混合物中，添加相對于化合物III的量為至多2重量％，更特別地至多1重量％的有機(jī)溶劑。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在本發(fā)明的工藝步驟(i)中，基本上不添加有機(jī)溶劑。特別地，在本發(fā)明的工藝步驟(i)中，除所用的試劑之外，不添加有機(jī)溶劑。

因此，由酮化合物制備環(huán)氧乙烷類的方法得以簡化，且工業(yè)應(yīng)用變得更有效。

有機(jī)溶劑是稀釋反應(yīng)物，而不參與反應(yīng)或催化反應(yīng)的液體有機(jī)化合物。有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知“有機(jī)溶劑”，且本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚何種溶劑為“有機(jī)溶劑”。有機(jī)溶劑的實(shí)例例如為醇、腈和芳族烴。醇例如為甲醇、乙醇、丙醇和丁醇(例如叔丁醇)。芳族烴例如為甲苯或二甲苯。腈的實(shí)例為乙腈。

反應(yīng)步驟(i)在水溶液中進(jìn)行。優(yōu)選地，水以相對于1當(dāng)量化合物III為0.5-4當(dāng)量，特別是0.9-4當(dāng)量的量使用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，使用較低量的水，例如相對于1當(dāng)量化合物III為0.5-0.95當(dāng)量，更特別地0.6-0.94當(dāng)量，甚至更特別地0.7-0.93當(dāng)量。在本發(fā)明的方法中，還可有利地使用相對于1當(dāng)量化合物III為0.8-0.92當(dāng)量，更特別地0.85-0.91當(dāng)量，甚至更特別地0.85-0.9當(dāng)量。根據(jù)另一實(shí)施方案，使用相對于1當(dāng)量化合物III為0.9-4當(dāng)量，更特別地1-4當(dāng)量，特別地1.2-3.5當(dāng)量，更特別地1.5-3.3當(dāng)量的水。特別地，根據(jù)本發(fā)明，1.6-3.8當(dāng)量，更特別地1.8-3.3當(dāng)量，更特別地1.9-2.8當(dāng)量或1.9-2.5當(dāng)量/摩爾化合物III的比例可能是有利的。在另一具體實(shí)施方案中，如果在步驟(i)中所用的水量為0.5-0.95當(dāng)量或大于1.5當(dāng)量水至4當(dāng)量/摩爾化合物III，則可獲得益處。

在步驟(i)中，使用KOH。優(yōu)選使用至少2當(dāng)量堿，更特別地至少2.5當(dāng)量堿，甚至更特別地至少3當(dāng)量堿/1當(dāng)量化合物III。可優(yōu)選使用至少3.2當(dāng)量，更特別地至少3.4當(dāng)量/1當(dāng)量化合物III。此外，可有利地是堿的量為2-6當(dāng)量，特別地2.5-5.5當(dāng)量，更特別地2.5-5當(dāng)量，甚至更特別地3-5當(dāng)量/摩爾化合物III。

特別地，KOH以固體形式使用，優(yōu)選以固體丸粒、薄片、微丸和/或粉末形式使用。

所述堿，特別是固體KOH以保持存在于反應(yīng)中的水的本發(fā)明范圍的方式使用。然后，一些堿溶解在反應(yīng)溶液中，而一些在反應(yīng)期間仍以固體形式存在。

KOH可以分一批或多批，例如2-8批添加至反應(yīng)混合物中。KOH還可以以連續(xù)方式添加。優(yōu)選地，KOH在將化合物III添加至反應(yīng)釜之后添加。然而，順序也可改變，且將化合物III添加至已含KOH的反應(yīng)混合物中。

在步驟(i)中添加KOH時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選保持為至多60℃，更特別地至多50℃。一般而言，還優(yōu)選在添加KOH時(shí)的反應(yīng)溫度為至少20℃，特別地至少為室溫，特別地至少25℃。在另一實(shí)施方案中，所述溫度為至少30℃。所述溫度可優(yōu)選為至少35℃或至少45℃。反應(yīng)混合物的溫度可例如通過分批或連續(xù)添加KOH而保持在這些范圍之內(nèi)。

步驟(i)中的總體反應(yīng)溫度優(yōu)選保持為至多70℃，特別地至多60℃，更優(yōu)選至多50℃。一般而言，還優(yōu)選反應(yīng)溫度為至少20℃，特別地至少為室溫，特別地至少25℃。在另一實(shí)施方案中，所述溫度為至少30℃。所述溫度可優(yōu)選為至少35℃。

在步驟(i)之后對反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理是合適的情況下，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的程序?qū)嵤？蓛?yōu)選在步驟(i)結(jié)束之后將水添加至反應(yīng)混合物中，且取決于有機(jī)內(nèi)容物的熔點(diǎn)，在攪拌下將所得混合物加熱。該加熱期間的溫度優(yōu)選保持為30-70℃，更特別地40-60℃，甚至更特別地50-60℃?？衫绶蛛x有機(jī)相，且溶于合適的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)中。若仍存在的話，甲硫醚優(yōu)選通過在添加溶劑之前或之后蒸餾而移除。然后，所述反應(yīng)混合物可直接用于下一步驟(參見下文)，或者合適的話，通過例如重結(jié)晶和/或?qū)游龇ǘM(jìn)一步后處理和/或提純。

借助本發(fā)明方法可以以高產(chǎn)率制備式II的環(huán)氧乙烷類。優(yōu)選產(chǎn)率為至少60％，更優(yōu)選至少70％，甚至更優(yōu)選至少75％，甚至更優(yōu)選至少80％。

如果為R¹異丙基，則可能產(chǎn)生的一種副產(chǎn)物為下述化合物II”：

其中R⁴如上文所定義。特別地，在式II’中，R⁴為Cl。

根據(jù)本發(fā)明方法(步驟(i))得到的環(huán)氧乙烷II可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的三唑。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述方法進(jìn)一步包括如下步驟：(ii)使由步驟(i)得到的式II環(huán)氧乙烷與1H-1,2,4-三唑和堿反應(yīng)，從而得到式

I化合物：

其中變量R¹和R⁴如上文所定義，優(yōu)選如上文對化合物II和III所定義。

因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種制備化合物I的方法：

其中變量R¹和R⁴如上文所定義，優(yōu)選如上文對化合物II和III所定義；所述方法包括如下步驟：

(i)使式III的氧代化合物與甲硫醚(CH₃)₂S和硫酸二甲酯(CH₃)₂SO₄在水溶液中在氫氧化鉀(KOH)存在下反應(yīng)，從而形成試劑IV—三甲基锍甲基硫酸鹽[(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^-]：

其中甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩爾比使用，且其中除所用的試劑之外，添加相對于化合物III的量為至多10重量％的選自醇、腈和芳族烴的有機(jī)溶劑；和

(ii)使由步驟(i)得到的反應(yīng)產(chǎn)物與1H-1,2,4-三唑和堿反應(yīng)。

化合物I公開在WO2013/007767中。

在步驟(ii)中，使所述環(huán)氧乙烷與1H-1,2,4-三唑和堿反應(yīng)。

優(yōu)選使用無機(jī)堿，且所述無機(jī)堿優(yōu)選選自NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃，更特別地選自NaOH和KOH。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用NaOH。根據(jù)另一實(shí)施方案，使用KOH。

根據(jù)另一實(shí)施方案，在步驟(ii)中使用有機(jī)堿。例如，4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三丙基胺、N,N-二甲基環(huán)己基胺或嗎啉。優(yōu)選DMAP和DABCO。

根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，使用1H-1,2,4-三唑的鈉鹽作為堿，其中所述鈉鹽使用三唑和優(yōu)選選自NaOH、NaH和Na醇鹽的堿制備。還參見DE3042302。

步驟(ii)中所用堿的量優(yōu)選等于或小于1當(dāng)量，特別地小于1當(dāng)量，更優(yōu)選等于或小于0.8當(dāng)量，甚至更優(yōu)選等于或小于0.6當(dāng)量/1當(dāng)量化合物II。還優(yōu)選堿的量等于或小于0.4當(dāng)量，特別地等于或小于0.2當(dāng)量，尤其等于或小于0.1當(dāng)量/1當(dāng)量化合物II。優(yōu)選使用至少0.1當(dāng)量，更優(yōu)選至少0.2當(dāng)量，特別地至少0.3當(dāng)量，更特別地至少0.4當(dāng)量堿/1當(dāng)量化合物II。

可優(yōu)選相對于化合物II使用小于1當(dāng)量的堿。在其具體實(shí)施方案中，使用NaOH作為堿，優(yōu)選以上面所給量使用，特別是以相對于式II的環(huán)氧乙烷為0.1-0.55當(dāng)量的量使用。

為了優(yōu)選具有低反應(yīng)時(shí)間，溫度為至少100℃，更優(yōu)選至少110℃。一個(gè)實(shí)施方案還在于回流反應(yīng)混合物。優(yōu)選反應(yīng)溫度不高于150℃，特別是不高于130℃。特別地，使用110-130℃的反應(yīng)溫度。

步驟(ii)中使用的1H-1,2,4-三唑量通常為至少1當(dāng)量/摩爾環(huán)氧乙烷II。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，1H-1,2,4-三唑相對于環(huán)氧乙烷II過量使用。優(yōu)選大于1當(dāng)量至2當(dāng)量，更優(yōu)選大于1當(dāng)量至1.8當(dāng)量，甚至更優(yōu)選大于1當(dāng)量至1.6當(dāng)量。大多數(shù)情況下由于經(jīng)濟(jì)原因，可優(yōu)選使用相對于環(huán)氧乙烷II為至少1.1當(dāng)量，尤其1.15當(dāng)量，至1.5當(dāng)量的三唑。

步驟(ii)中所用的溶劑優(yōu)選選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜。最優(yōu)選二甲基甲酰胺。

一般而言，可在化合物I的合成中以不希望的量出現(xiàn)的另一種不希望副產(chǎn)物是與所需式I的三唑一起形成的對稱三唑I”，這因此導(dǎo)致所需的式I產(chǎn)物的產(chǎn)率更低，

其中R¹和R⁴如所定義的那樣，優(yōu)選如上文所定義。

已發(fā)現(xiàn)，如果如本發(fā)明所述將由步驟(ii)得到的反應(yīng)產(chǎn)物I結(jié)晶，則產(chǎn)物I可以以高產(chǎn)率和純度獲得。

因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將由步驟(ii)得到的化合物I由合適的溶劑結(jié)晶。該步驟稱為最終后處理步驟(ii-1)。合適的溶劑例如選自甲苯、鄰二甲苯、脂族醇、乙腈、碳酸酯和環(huán)己烷，或其任何混合物，特別地選自甲苯、脂族醇和碳酸酯及其任何混合物。

根據(jù)本發(fā)明，可能的是降低I”的量以有利于所需產(chǎn)物I。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，與常規(guī)現(xiàn)有技術(shù)方法相比可大大提高三唑I的產(chǎn)率。

特別地，所述脂族醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇及其任何混合物。特別地，所述脂族醇選自甲醇和乙醇及其任何混合物。

合適的碳酸酯的實(shí)例為乙酸正丁酯或乙酸乙酯及其任何混合物。

一般而言，對于結(jié)晶步驟，首先大部分蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，特別是上文所述的二甲基甲酰胺，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)。優(yōu)選除去至少55％的溶劑，更優(yōu)選至少60％的溶劑，更特別地至少70％的溶劑。特別地，可優(yōu)選除去至少80％，更特別地至少90％的溶劑如DMF。然后可以將所述溶劑再循環(huán)而在工藝步驟(ii)中再次使用，必要的話在事先將其進(jìn)一步精餾之后。

然后加入水和相應(yīng)的合適溶劑如醚，例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)，二氯甲烷和/或甲苯，特別是甲苯。乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯也可適合作為溶劑。然后優(yōu)選通過結(jié)晶而直接由濃縮的(例如)甲苯-反應(yīng)混合物得到產(chǎn)物I。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選且合適的是將溶劑變?yōu)槔缂状蓟蛞掖?見上文)以結(jié)晶產(chǎn)物。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，對結(jié)晶步驟加入晶種。

通過使用根據(jù)本發(fā)明方法的本發(fā)明結(jié)晶步驟，特別是當(dāng)實(shí)施工藝步驟(ii)時(shí)，不希望的對稱三唑I”的含量可以降低到等于或小于10％，更優(yōu)選等于或小于8％，甚至更優(yōu)選等于或小于5％，甚至更優(yōu)選等于或小于2％。

優(yōu)選地，分離的化合物I與I”之比為至少20:1，更優(yōu)選至少30:1，甚至更優(yōu)選50:1，更特別地70:1。特別地，化合物I與I”之比為至少30:1。

特別令人驚訝的是，如所述的，優(yōu)選如本文所述的由碳酸酯，例如特別是乙酸正丁酯或乙酸乙酯或其任何混合物結(jié)晶包含化合物I的反應(yīng)產(chǎn)物導(dǎo)致該產(chǎn)物具有極高的純度，即獲得了所需產(chǎn)物I的高含量。

因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種純化包含式I化合物的反應(yīng)產(chǎn)物的方法，包括如下步驟：

(iia)由一種或多種碳酸酯結(jié)晶所述反應(yīng)產(chǎn)物：

其中R¹為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環(huán)烷基；且R⁴為F或Cl。

已發(fā)現(xiàn)如果根據(jù)本發(fā)明結(jié)晶包含化合物I的反應(yīng)產(chǎn)物，則可以以高產(chǎn)率和純度獲得產(chǎn)物I。

合適的碳酸酯的實(shí)例為乙酸正丁酯或乙酸乙酯及其任何混合物。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，對結(jié)晶步驟添加晶種。

通過使用本發(fā)明的結(jié)晶步驟，不希望的對稱三唑I”的含量可以降低到等于或小于10％，更優(yōu)選等于或小于8％，甚至更優(yōu)選等于或小于5％，甚至更優(yōu)選等于或小于2％。

優(yōu)選地，分離的化合物I與I”之比為至少20:1，更優(yōu)選至少30:1，甚至更優(yōu)選50:1，更特別地70:1。特別地，化合物I與I”之比為至少30:1。

在包括步驟(i)的本發(fā)明方法之后，還可以進(jìn)行進(jìn)一步使環(huán)氧乙烷II反應(yīng)成最終產(chǎn)物I的常規(guī)方法。

例如，化合物II的環(huán)氧環(huán)可通過與醇R²OH優(yōu)選在酸性條件下反應(yīng)而斷開，從而得到化合物V：

然后使所得化合物V與鹵化劑或磺化劑如PBr₃、PCl₃、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而得到化合物VI，其中LG’為可親核置換的離去基團(tuán)，如鹵素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，優(yōu)選氯、溴或碘，特別優(yōu)選溴或烷基磺酰基。然后如本領(lǐng)域中已知和/或如上文所述使化合物VI與1H-1,2,4-三唑反應(yīng)而得到化合物I：

為了得到其中醇基衍生化(導(dǎo)致“OR²”，化合物I-1，參見下文)的式I化合物，可隨后實(shí)施如下步驟：

(iii)在堿性條件下用R²-LG使獲自步驟(ii)的式I化合物衍生化，其中LG為可親核置換的離去基團(tuán)；

其中R¹和R⁴如本文所定義和所優(yōu)選定義，并且其中：

R²為C₁-C₆烷基、C₂-C₆鏈烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈環(huán)烷基-C₁-C₆烷基、苯基、苯基-C₁-C₄烷基、苯基-C₂-C₄鏈烯基或苯基-C₂-C₄炔基；

其中R²的脂族結(jié)構(gòu)部分未被進(jìn)一步取代或者確實(shí)帶有1、2、3個(gè)或至多最大可能數(shù)目的獨(dú)立地選自如下的相同或不同基團(tuán)R^12a：

R^12a：鹵素、OH、CN、硝基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈鹵代環(huán)烷基和C₁-C₄鹵代烷氧基；

其中R²的環(huán)烷基和/或苯基結(jié)構(gòu)部分未被進(jìn)一步取代或者確實(shí)帶有1、2、3、4、5個(gè)或至多最大數(shù)目的獨(dú)立地選自如下的相同或不同基團(tuán)R^12b：

R^12b：鹵素、OH、CN、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵代烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈鹵代環(huán)烷基和C₁-C₄鹵代烷氧基；

LG表示可親核置換的離去基團(tuán)，如鹵素、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，優(yōu)選氯、溴或碘，特別優(yōu)選溴。優(yōu)選在步驟(iii)中使用堿如NaH。

合適的溶劑例如為醚類，特別是環(huán)醚。可能的溶劑例如為四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)、乙醚、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(環(huán)戊基甲基醚)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)和1,4-二烷?？赡芎线m的其他溶劑例如為二異丙醚、二正丁醚和/或二甘醇二甲醚。通常特別合適的是使用THF或2-甲基-THF。此外，還可能合適的是使用兩種或更多種不同溶劑的組合，例如上文所列溶劑或所列醚中任一種與脂族烴如正己烷、庚烷或芳族烴如甲苯或二甲苯的任何組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知步驟(iii)中的反應(yīng)且可類似于已知合成地改變反應(yīng)條件。

用于本發(fā)明方法的起始含氧代基團(tuán)的化合物III可如上述文獻(xiàn)和專利申請中所述合成。一般而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員可類似于已知的現(xiàn)有技術(shù)方法通過各種途徑得到(參見J.Agric.Food Chem.(2009)57，4854-4860；EP 0 275 955 A1；DE 40 03 180 A1；EP 0 113 640 A2；EP 0 126 430 A2)。下文給出了獲得所述前體的合成途徑。具體的工藝條件還參見PCT/EP2014/076839。

例如在第一種方法中使酚類A在第一步中與其中X¹表示I或Br，特別是Br的衍生物B反應(yīng)，優(yōu)選在堿存在下反應(yīng)，從而得到化合物C：

然后通過與金屬轉(zhuǎn)移試劑如異丙基鹵化鎂反應(yīng)而將所得化合物C，尤其是X¹為Br轉(zhuǎn)化成格利雅試劑并隨后與乙酰氯優(yōu)選在無水條件下且優(yōu)選在催化劑如CuCl、CuCl₂、AlCl₃、LiCl及其混合物存在下反應(yīng)，從而得到苯乙酮D：

下文為得到所述前體的第二種方法。在第一步中使其中X²為鹵素，特別是F且X³為鹵素，特別是Br的鹵代衍生物E與金屬轉(zhuǎn)移劑如異丙基溴化鎂反應(yīng)，然后與酰氯試劑R¹COCl(例如乙酰氯)優(yōu)選在無水條件下且任選在催化劑如CuCl、CuCl₂、AlCl₃、LiCl及其混合物存在下反應(yīng)，從而得到酮F：

然后使酮F與酚A優(yōu)選在堿存在下反應(yīng)而得到化合物III，其中R¹分別如本文所定義和所優(yōu)選定義。

化合物III還可以類似于對化合物D所述的第一種方法得到(對于工藝步驟的優(yōu)選條件，參見上文)。這示意如下：

特別地，酮III可通過如下步驟獲得：

(a)使式(E)化合物與R’-Mg-Hal或Mg和R¹C(＝O)Cl在其量為0.005-0.065摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)的Cu(I)催化劑存在下反應(yīng)，

從而得到化合物(F)：

和

(b)如果R”為氫，則使如步驟(a)所定義的化合物(F)與式(A’)的酚類衍生物在堿存在下反應(yīng)：

其中變量定義如下：

R⁴為F或Cl；

R’為C₁-C₄烷基或C₃-C₆環(huán)烷基；且

R”為氫或堿金屬陽離子。

根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，在所述方法中使用格利雅試劑R’-Mg-Hal。所述格利雅試劑中的R’為C₁-C₄烷基或C₃-C₆環(huán)烷基，特別是選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、仲丁基和環(huán)丙基。特別地，所述格利雅試劑中的R’選自異丙基、叔丁基、仲丁基和環(huán)丙基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R’為異丙基。在另一實(shí)施方案中，R’為仲丁基。Hal表示鹵素，特別是Cl或Br。在同一反應(yīng)中還可使用超過一種格利雅試劑，例如其中Hal為Br的所述試劑和其中Hal為Cl的相應(yīng)試劑(具有相同的R’)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述格利雅試劑中的Hal為Cl且R’選自異丙基、叔丁基、仲丁基和環(huán)丙基。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述格利雅試劑中的Hal為Br且所述R’選自異丙基、叔丁基、仲丁基和環(huán)丙基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明的方法中，所述格利雅試劑為異丙基-Mg-Cl或異丙基-Mg-Br。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明的方法中，所述格利雅試劑為仲丁基-Mg-Cl或仲丁基-Mg-Br。

優(yōu)選地，所述格利雅試劑相對于1當(dāng)量化合物(E)以1-2當(dāng)量，特別是1.1-1.8當(dāng)量，更特別地1.2-1.6當(dāng)量的量使用。特別地，根據(jù)本發(fā)明可能有利的是1.3-1.5，更特別地1.2-1.4/摩爾化合物(E)的量。所述格利雅試劑通常過量使用，優(yōu)選稍微過量。

在碳酰氯R¹C(＝O)Cl中，R¹為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環(huán)烷基，特別地選自CH₃、CH(CH₃)₂和環(huán)丙基。

與式(E)試劑相比，碳酰氯R¹C(＝O)Cl優(yōu)選以等摩爾量或過量使用。特別地，所述碳酰氯相對于1當(dāng)量化合物(E)以1-3當(dāng)量，特別是1.1-2.5當(dāng)量，更特別地1.2-2當(dāng)量的量使用。特別地，根據(jù)本發(fā)明可能有利的是1.3-1.8當(dāng)量，更特別地1.4-1.6當(dāng)量/摩爾化合物(E)的量。所述碳酰氯通常過量使用，優(yōu)選稍微過量。

所述格利雅試劑以本領(lǐng)域技術(shù)人員常見的方式添加。特別地，其可作為處于合適溶劑如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙醚和2-甲基四氫呋喃中的溶液形式添加。

適于步驟(a)的溶劑的實(shí)例為非極性有機(jī)溶劑，例如乙醚、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯及其混合物。

添加所述格利雅試劑時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選保持為至多50℃，特別是至多40℃，更優(yōu)選至多35℃。通常優(yōu)選所述反應(yīng)溫度為20-45℃，特別是室溫至45℃，特別是25-40℃。在另一實(shí)施方案中，所述溫度為20-35℃，特別為25-30℃。

適于本發(fā)明方法的Cu(I)催化劑為Cu(I)鹽或氧化Cu(I)，特別是Cu(I)鹽如Cu(I)Cl或Cu(I)Br或其任何混合物。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，使用Cu(I)Cl。在該實(shí)施方案中，所述Cu(I)催化劑以0.005-0.065摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)的量存在。可優(yōu)選使用0.005-0.055摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)。還可優(yōu)選使用0.055-0.045摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)，更特別地0.005-0.04摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)。特別地，Cu(I)催化劑的量為0.01-0.03摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)，更特別地0.015-0.025摩爾當(dāng)量，甚至更特別地0.015-0.02/1摩爾化合物(E)，特別地0.018-0.023摩爾當(dāng)量/1摩爾化合物(E)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述Cu(I)催化劑分?jǐn)?shù)批添加至反應(yīng)混合物中，例如分成總量一半的兩批。

適于步驟(b)的溶劑的實(shí)例為非極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基咪唑啉酮(DMI)、甲苯、鄰二甲苯、二甲基乙酰胺(DMA)及其任何混合物。特別地，DMF、NMP、甲苯、DMA或任何混合物，更特別地DMF是特別合適的。

步驟(b)中所用的堿優(yōu)選為無機(jī)堿，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，其選自NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃，更特別地選自Na₂CO₃和K₂CO₃。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，使用Na₂CO₃。根據(jù)另一具體實(shí)施方案，使用K₂CO₃。

所述堿可以以固體形式或者以溶液形式，例如以水溶液形式使用。

步驟(b)的試劑優(yōu)選在環(huán)境溫度下添加，然后升高反應(yīng)溫度，其中添加所述試劑之后的反應(yīng)溫度優(yōu)選保持為至多150℃，特別是至多140℃，更優(yōu)選至多130℃。反應(yīng)溫度通常優(yōu)選為20-135℃，特別為50-135℃，更特別為100-130℃。

條件的細(xì)節(jié)參見PCT/EP2014/076839。

起始化合物(E)可如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知地合成，或者還部分商購獲得。

若各化合物不能通過上述途徑直接得到，則它們可通過衍生其他化合物而制備。

在本發(fā)明方法或其他所述方法的任何反應(yīng)步驟中反應(yīng)混合物的后處理是合適的情況下，其可通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員以常規(guī)方式已知的程序進(jìn)行。通常用合適的有機(jī)溶劑(例如芳族烴如甲苯和二甲苯)萃取反應(yīng)混合物并且合適的話通過重結(jié)晶和/或?qū)游龇ㄌ峒儦堄辔铩?/p>

在本文所給變量的定義中，使用通常為所述取代基的代表的集合性術(shù)語。術(shù)語“C_n-C_m”表示在每種情況下在所述取代基或取代基結(jié)構(gòu)部分中可能的碳原子數(shù)。

術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。

術(shù)語“C₁-C₆烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。同樣，術(shù)語“C₂-C₄烷基”是指具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，如乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

術(shù)語“C₁-C₆鹵代烷基”是指如上所定義的具有1或6個(gè)碳原子的烷基，其中這些基團(tuán)中的一些或所有氫原子可被如上所述的鹵原子替代。實(shí)例是“C₁-C₂鹵代烷基”如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2--氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基。

術(shù)語“C₂-C₆鏈烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子和在任意位置的雙鍵的直鏈或支化不飽和烴基。實(shí)例是“C₂-C₄鏈烯基”，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。

術(shù)語“C₂-C₆炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)叁鍵的直鏈或支化不飽和烴基。實(shí)例是“C₂-C₄炔基”，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基。

術(shù)語“C₃-C₈環(huán)烷基”是指具有3-8個(gè)碳環(huán)成員的單環(huán)飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。

術(shù)語“C₃-C₈環(huán)烷基-C₁-C₄烷基”是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基(如上所定義)，其中烷基的一個(gè)氫原子被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如上所定義)替代。

術(shù)語“C₁-C₆烷氧基”是指經(jīng)由氧在烷基中的任意位置鍵合的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基。實(shí)例是“C₁-C₄烷氧基”，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。

術(shù)語“C₁-C₆鹵代烷氧基”是指如上所定義的C₁-C₆烷氧基，其中在這些基團(tuán)中的一些或所有氫原子可被如上所述的鹵原子替代。實(shí)例是“C₁-C₄鹵代烷氧基”，如OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、OCH₂Cl、OCHCl₂、OCCl₃、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC₂F₅、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH₂-C₂F₅、OCF₂-C₂F₅、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。

術(shù)語“苯基-C₁-C₆烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如上所定義)，其中烷基的一個(gè)氫原子被苯基替代。同樣，術(shù)語“苯基-C₂-C₆鏈烯基”和“苯基-C₂-C₆炔基”分別是指鏈烯基和炔基，其中上述基團(tuán)的一個(gè)氫原子被苯基替代。

下文對變量R¹、R²和R⁴所述的含義和優(yōu)選含義適用于在任一上面詳述的本發(fā)明方法中的化合物和化合物I的前體以及副產(chǎn)物。

根據(jù)本發(fā)明制得的化合物I-1或其前體中的R²如上文所定義。R²的特別優(yōu)選實(shí)施方案根據(jù)本發(fā)明在下表P2中，其中第P2-1至P2-87行的各行對應(yīng)于本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，其中P2-1至P2-87也以任何組合為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。

表P2：

特別地，下列化合物IC.1-IC.8可以有利地使用本發(fā)明的方法制備：

化合物IC.1 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(R¹＝甲基，R⁴＝Cl，R²＝H)

化合物IC.2 1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-環(huán)丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇(R¹＝環(huán)丙基，R⁴＝Cl，R²＝H)

化合物IC.3 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(R¹＝異丙基，R⁴＝Cl，R²＝H)

化合物IC.4 2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(R¹＝乙基，R⁴＝Cl，R²＝H)

化合物IC.5 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑(R¹＝甲基，R⁴＝Cl，R²＝CH₃)

化合物IC.6 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-環(huán)丙基-2-甲氧基乙基]-1,2,4-三唑(R¹＝環(huán)丙基，R⁴＝Cl，R²＝CH₃)

化合物IC.7 1-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基丁基]1,2,4-三唑(R¹＝乙基，R⁴＝Cl，R²＝CH₃)

化合物IC.8 2-[4-(4-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(R¹＝甲基，R⁴＝F，R²＝H)

還參見WO2013/007767。

化合物I包含手性中心且它們通常以外消旋體形式得到。所述化合物的R-和S-對映體可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過使用手性HPLC以純凈形式分離和離析。此外，化合物I可以以生物學(xué)活性可能不同的不同晶型存在。

此外，使用本發(fā)明的結(jié)晶步驟可能存在溶劑化物，尤其是來自化合物IC.1-IC.8中的任一種，它們同樣為本發(fā)明所涵蓋。因此，本發(fā)明的另一方面為化合物I的結(jié)晶溶劑化物，特別是選自化合物I的選自IC.1、IC.2、IC.3、IC.4、IC.5、IC.6、IC.7和IC.8的結(jié)晶溶劑化物。

本發(fā)明的方法允許制備2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(化合物IC.3)的具有有益性能的特殊晶型，其在下文也稱為化合物IC.3的晶型A。還參見PCT/EP2013/077083。

IC.3由WO2013/007767已知。

化合物IC.3的晶型A可由其在25℃下使用Cu-K_α輻射的X射線粉末衍射圖表征。所述X射線粉末衍射圖顯示出在下表1a中作為2θ值和d間距給出的14個(gè)下列峰位置中的至少6個(gè)，特別是至少8個(gè)，更特別地至少10或12個(gè)，尤其是全部：

表1a：在化合物I.3的晶型A的XRPD圖中的相關(guān)反射

由于在生產(chǎn)過程中晶型A以離散晶體形式或具有提高的粒度的微晶形式獲得，化合物IC.3的晶型A易于處理。晶型A的粒度增加和密實(shí)性促進(jìn)由母液過濾且允許固體材料的更易干燥。IC.3的純晶型A對于向另一晶型轉(zhuǎn)化可能顯示出提高的穩(wěn)定性。含有呈晶型A的化合物IC.3的配制劑的穩(wěn)定性可能高于含有化合物IC.3的不同晶型的混合物的配制劑的穩(wěn)定性。術(shù)語“純晶型A”應(yīng)理解為指所述晶型的比例基于化合物IC.3的總量為至少80重量％，特別是至少90重量％，尤其是至少95重量％。此外，化合物IC.3的晶型A可顯示出下列有利性能中的一種或多種：溶解度、蒸氣壓、溶解速率、對向不同晶型的相變的穩(wěn)定性、在研磨過程中的穩(wěn)定性、懸浮穩(wěn)定性、光學(xué)和機(jī)械性能、吸濕性、晶體形式和尺寸、可過濾性、密度、熔點(diǎn)、分解穩(wěn)定性、顏色以及甚至化學(xué)反應(yīng)性或生物學(xué)活性。

對晶型A的單晶研究證實(shí)基礎(chǔ)晶體結(jié)構(gòu)為斜方晶系。晶胞具有空間群P2₁/n。晶型A的晶體結(jié)構(gòu)的特征性數(shù)據(jù)(在100K，Cu-K_α輻射下測定)匯編在下表1b中。

表1b：化合物IC.3的晶型A的結(jié)晶學(xué)特征

a,b,c＝晶胞長度

α,β,γ＝晶胞角

Z＝晶胞中的分子數(shù)

化合物IC.3的晶型A顯示的差示熱分析圖在109-116℃范圍內(nèi)具有特征熔融峰。作為熔融峰起始測定的熔點(diǎn)通常為約114-115℃。這里引用的值涉及通過差分量熱法(差示掃描量熱法：DSC，折皺但通風(fēng)的鋁盤，加熱速率10K/min，用150ml/min氮?dú)馀艢?測定的值。

化合物IC.3的晶型A通過下文所述實(shí)施例M3制備，然后由化合物IC.3在低級鏈烷醇如甲醇中的溶液結(jié)晶。優(yōu)選地，結(jié)晶通過將化合物IC.3在鏈烷醇中的熱溶液冷卻而實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，所述熱溶液具有至少50℃，例如50-70℃的溫度。優(yōu)選地，冷卻以受控的冷卻速率進(jìn)行，其中冷卻速率特別為1-20k/h，尤其為2-10k/h。通過使庚烷擴(kuò)散進(jìn)入化合物IC.3在2-丙醇中的溶液中得到化合物IC.3的晶型A的單晶。

晶型A的結(jié)晶可通過用化合物IC.3的晶型A的種晶接種而促進(jìn)或加速，例如通過在結(jié)晶之前或之中加入晶型A的種晶。若在結(jié)晶過程中加入種晶，則其量基于待結(jié)晶的化合物IC.3總量通常為0.001-10重量％，常常為0.005-5重量％，特別為0.01-1重量％，尤其為0.05-0.5重量％。

化合物IC.3的晶型A適合作為殺真菌劑，即用于防治有害真菌，特別是防治植物病原性真菌。

化合物IC.3的其他晶型已發(fā)現(xiàn)，即晶型B、C和D。它們?yōu)楸景l(fā)明的獨(dú)立方面。

IC.3的晶型B可通過由芳族溶劑(例如甲苯或?qū)Χ妆?急冷而獲得。

表2a：IC.3的晶型B的XRPD圖中的相關(guān)反射

晶型C可通過由各種溶劑蒸發(fā)IC.3的溶液而獲得，常常與晶型A一起獲得。單晶通過DMF蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)獲得。

表3a：IC.3的晶型C的XRPD圖中的相關(guān)反射

表3b：IC.3的晶型C的結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)

a,b,c＝晶胞邊長

α,β,γ＝晶胞角

Z＝晶胞中的分子數(shù)

晶型D可通過蒸發(fā)IC.3的DMSO溶液而獲得。

表4a：IC.3的晶型D的XRPD圖中的相關(guān)反射

IC.3的晶型A、B、C和D適合作為殺真菌劑，即用于防治有害真菌，特別是防治植物病原性真菌。它們可顯示出就其處理和配制性能而言的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明涉及化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在防治有害真菌，特別是防治植物病原性真菌中的用途。

因此，本發(fā)明還涉及農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物，其包含化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D以及還有一種或多種助劑，后者常用于配制植物保護(hù)劑，尤其是含水懸浮濃縮物(所謂的SC)或非水懸浮濃縮物(所謂的OD)形式的植物保護(hù)劑和可分散于水中的粉末(所謂的WP)和顆粒(所謂的WG)形式的植物保護(hù)劑。

本發(fā)明還涉及一種防治有害真菌，尤其是防治植物病原性真菌的方法，所述方法包括用化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D處理真菌或植物、土壤、種子或非活體材料，優(yōu)選作為合適的活性物質(zhì)制劑，用于植物、其生長地和/或種子上。

它們可用于防治廣譜植物病原性真菌，包括尤其源于根腫菌綱(Plasmodiophoromycetes)、Peronosporomycetes(同義詞卵菌綱(Oomycetes))、壺菌綱(Chytridiomycetes)、接合菌綱(Zygomycetes)、子囊菌綱(Ascomycetes)、擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)和半知菌綱(Deuteromycetes)(同義詞不完全菌綱(Fungi imperfecti))的土傳真菌。它們中的一些內(nèi)吸有效并且可以作為葉面殺真菌劑、拌種用殺真菌劑和土壤殺真菌劑用于作物保護(hù)中。此外，它們適合防治尤其發(fā)生在木材或植物根部的有害真菌。

它們對于在各種栽培植物如禾谷類，例如小麥、黑麥、大麥、小黑麥、燕麥或稻；甜菜，例如糖用甜菜或飼料甜菜；水果，如仁果、核果或漿果，例如蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、懸鉤子、黑莓或鵝莓；豆科植物，例如扁豆、豌豆、苜蓿或大豆；油料植物，例如油菜、芥菜、橄欖、向日葵、椰子、可可豆、蓖麻油植物、油棕、花生或大豆；葫蘆科植物，例如南瓜、黃瓜或甜瓜；纖維植物，例如棉花、亞麻、大麻或黃麻；柑桔類水果，例如橙子、檸檬、葡萄柚或橘；蔬菜，例如菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、洋蔥、西紅柿、土豆、葫蘆或柿子椒；月桂類植物，例如鱷梨、肉桂或樟腦；能量和原料植物，例如玉米、大豆、油菜、甘蔗或油棕；玉米；煙草；堅(jiān)果；咖啡；茶；香蕉；葡萄藤(食用葡萄和釀酒用葡萄)；啤酒花；草坪；甜葉菊(也稱甜菊(Stevia))；天然橡膠植物或觀賞和森林植物，例如花卉、灌木、闊葉樹或常綠樹，例如針葉樹，以及植物繁殖材料如種子和這些植物的作物材料中防治大量植物病原性真菌特別重要。

它們還可用于保護(hù)植物繁殖材料以防植物病原性真菌感染。術(shù)語“植物繁殖材料”應(yīng)理解為表示植物的所有繁殖部分如種子，以及可以用于繁殖植物的無性植物材料如插條和塊莖(例如土豆)。這包括種子、根、果實(shí)、塊莖、球莖、地下莖、枝、芽和其他植物部分，包括在萌發(fā)后或出苗后由土壤移植的秧苗和幼苗。這些幼苗還可以在移植之前通過經(jīng)由浸漬或澆灌的完全或部分處理而保護(hù)。

它們還可用于在儲存產(chǎn)品或收獲產(chǎn)品的保護(hù)中以及在材料保護(hù)中防治有害真菌。術(shù)語“材料保護(hù)”應(yīng)理解為表示保護(hù)工業(yè)和非活體材料，如粘合劑、膠、木材、紙張和紙板、紡織品、皮革、漆分散體、塑料、冷卻潤滑劑、纖維或織物以防有害微生物如真菌和細(xì)菌侵襲和破壞。對于木材和其他材料保護(hù)。

此外，化合物IC.3的所述晶型以及包含其的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還可用于通過包括基因工程方法在內(nèi)的育種而耐受昆蟲或真菌侵襲的作物中。通過育種、誘變或基因工程修飾的植物例如因常規(guī)育種或基因工程方法而耐受特殊類別除草劑的施用，這些除草劑如植物生長素除草劑如麥草畏(dicamba)或2,4-D；漂白劑除草劑如羥基苯基丙酮酸二加氧酶(HPPD)抑制劑或八氫番茄紅素去飽和酶(PDS)抑制劑；乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑，例如磺酰脲類或咪唑啉酮類；烯醇丙酮酰莽草酸3-磷酸合成酶(EPSPS)抑制劑，例如草甘膦(glyphosate)；谷氨酰胺合成酶(GS)抑制劑，例如草銨膦(glufosinate)；原卟啉原-IX氧化酶抑制劑；類脂生物合成抑制劑如乙?；鵆oA羧化酶(ACCase)抑制劑；或oxynil(即溴苯腈(bromoxynil)或碘苯腈(ioxynil))除草劑；此外，植物已經(jīng)通過多次基因修飾而耐受多種類別除草劑，如耐受草甘膦和草銨膦二者或耐受草甘膦和選自ALS抑制劑、HPPD抑制劑、植物生長素抑制劑或ACCase抑制劑的另一類別除草劑二者。這些除草劑耐受性技術(shù)例如描述于Pest Managem.Sci.61，2005，246；61，2005，258；61，2005，277；61，2005，269；61，2005，286；64，2008，326；64，2008，332；Weed Sci.57，2009，108；Austral.J.Agricult.Res.58，2007，708；Science 316，2007，1185；以及其中引用的文獻(xiàn)中。幾種栽培植物已經(jīng)通過常規(guī)育種方法(誘變)耐受除草劑，例如耐受咪唑啉酮類如咪草啶酸(imazamox)的夏播油菜(Canola，德國BASF SE)或耐受磺酰脲類，例如苯黃隆(tribenuron)的向日葵(DuPont，USA)。已經(jīng)使用基因工程方法來賦予栽培植物如大豆、棉花、玉米、甜菜和油菜對除草劑如草甘膦和草銨膦的耐受性，它們中的一些可以以商標(biāo)名(耐受草甘膦，Monsanto，U.S.A.)、(耐受咪唑啉酮，德國BASF SE)和(耐受草銨膦，德國Bayer CropScience)市購。

化合物IC.3的所述晶型及其組合物分別可用于改善植物健康。本發(fā)明還涉及一種通過分別用有效量的IC.3的所述晶型及其組合物處理植物、其繁殖材料和/或其中植物生長或要生長的場所而改善植物健康的方法。術(shù)語“植物健康”應(yīng)理解為表示植物和/或其產(chǎn)品由幾種跡象如產(chǎn)量(例如增加的生物量和/或增加的有價(jià)值成分含量)、植物活力(例如改善的植物生長和/或更綠的葉子(“綠化效應(yīng)”))、質(zhì)量(例如某些成分的改善含量或組成)和對非生命和/或生命應(yīng)力的耐受性單獨(dú)或相互組合確定的狀況。植物健康狀況的上述跡象可以相互依存或可以相互影響。

化合物IC.3的所述晶型直接或以組合物形式通過用殺真菌有效量的活性物質(zhì)處理真菌或需要防止真菌侵襲的植物、植物繁殖材料如種子、土壤、表面、材料或空間而使用。施用可以在植物、植物繁殖材料如種子、土壤、表面、材料或空間被真菌侵染之前和之后進(jìn)行。植物繁殖材料可以在種植或移栽時(shí)或在種植或移栽之前用化合物IC.3的所述晶型本身或包含化合物IC.3的所述晶型的組合物預(yù)防性地處理。

化合物IC.3的晶型以及包含其的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物分別可以通過噴霧、霧化、撒粉、撒播或澆灌例如以可直接噴霧水溶液、粉末、懸浮液以及還有高濃度水性、油性或其他懸浮液、油懸浮液、糊、撒粉劑、撒播劑或顆粒形式使用。使用形式由使用目的決定；在每種情況下應(yīng)確保本發(fā)明活性物質(zhì)的最佳可能分布。

本發(fā)明還涉及包含助劑和化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物。

本發(fā)明的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物包含化合物IC.3的任一種晶型A、B、C和D?；谒鼍偷募兌惹一诨衔颕C.3的總量優(yōu)選為至少80重量％，特別是至少90％或至少95％。然而，基于所述晶型的純度且基于化合物IC.3的總量，純度低至5％或至少10％。

本發(fā)明農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還含有一種或多種常用于配制作物保護(hù)劑的助劑。在該類農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物中，活性物質(zhì)的量，即化合物IC.3和若存在的話其他活性物質(zhì)的總量基于該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的總重量通常為1-98重量％，尤其是5-95重量％，剩余的為一種或多種助劑。

合適的助劑是液體載體、固體載體或填料，表面活性劑，分散劑，乳化劑，潤濕劑，輔助劑，加溶劑，滲透促進(jìn)劑，保護(hù)性膠體，粘附劑，增稠劑，保濕劑，拒斥劑，引誘劑，進(jìn)食刺激劑，相容劑，殺菌劑，防凍劑，消泡劑，著色劑，增粘劑和粘合劑。

所有通常在植物保護(hù)劑中，尤其是在除草劑配制劑中用作載體的固體和液體物質(zhì)可以作為載體。

固體載體例如為礦土，例如硅酸、硅膠、硅酸鹽、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸鈣和硫酸鎂、氧化鎂；磨碎的塑料；肥料如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、脲類；以及植物產(chǎn)品如谷粉、樹皮粉、木粉和堅(jiān)果殼粉，纖維素粉和其他固體載體。

除水外的液體載體還有有機(jī)液體，例如中到高沸點(diǎn)的礦物油餾分，如煤油和柴油，還有煤焦油和植物或動(dòng)物來源的油，脂族、環(huán)狀和芳族烴類，例如石蠟、四氫萘、烷基化萘及其衍生物、烷基化苯及其衍生物，包括芳族和非芳族烴混合物，例如以商標(biāo)Exxsol和Solvesso銷售的產(chǎn)品；醇類，如丙醇、丁醇和環(huán)己醇。

典型的其他助劑包括表面活性物質(zhì)，尤其是那些常用于植物保護(hù)劑中的潤濕劑、乳化劑和分散劑(添加劑)，以及還有粘度改性添加劑(增稠劑和流變改性劑)，消泡劑，防凍劑，pH調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，抗結(jié)塊劑和生物殺傷劑(防腐劑)。

可能的表面活性物質(zhì)優(yōu)選為陰離子和非離子表面活性劑。保護(hù)性膠體也是合適的表面活性物質(zhì)。

表面活性物質(zhì)的量基于本發(fā)明植物保護(hù)劑的總重量通常為0.1-50重量％，尤其是0.5-30重量％，或者基于該配制劑中固體活性物質(zhì)的總量為0.5-100重量％。優(yōu)選表面活性物質(zhì)包括至少一種陰離子表面活性物質(zhì)和至少一種非離子表面活性物質(zhì)，且陰離子與非離子表面活性物質(zhì)的比例通常為10:1-1:10。

也稱為表面活性劑的表面活性化合物可以是陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑，嵌段聚合物，聚電解質(zhì)，以及它們的混合物。該類表面活性劑可以用作乳化劑、分散劑、加溶劑、潤濕劑、滲透促進(jìn)劑、保護(hù)性膠體或輔助劑。表面活性劑的實(shí)例列于McCutcheon’s，第1卷：Emulsifiers&Detergents，McCutcheon’s Directories，Glen Rock，USA，2008(International Ed.或North American Ed.)中。

陰離子表面活性劑的實(shí)例包括烷基芳基磺酸鹽，芳族磺酸鹽，例如木素磺酸鹽(Borresperse類型，Borregaard)、苯基磺酸鹽、萘磺酸鹽(Morwet類型，Akzo Nobel)、二丁基萘磺酸鹽(Nekal類型，BASF)，烷基硫酸鹽，尤其是脂肪醇硫酸鹽，月桂基硫酸鹽，以及硫酸化十六-、十七-和十八烷醇，烷基磺酸鹽，烷基醚硫酸鹽，尤其是脂肪醇(聚)乙二醇醚硫酸鹽，烷基芳基醚硫酸鹽，烷基聚乙二醇醚磷酸鹽，聚芳基苯基醚磷酸鹽，磺基琥珀酸烷基酯，烯烴磺酸鹽，石蠟磺酸鹽，石油磺酸鹽，牛磺酸鹽，肌氨酸鹽，脂肪酸，烷基萘磺酸，萘磺酸，木素磺酸，磺化萘與甲醛的縮合產(chǎn)物，磺化萘與甲醛和苯酚及任選尿素的縮合產(chǎn)物以及苯酚磺酸與甲醛和尿素的縮合產(chǎn)物，木素亞硫酸鹽廢液，烷基磷酸鹽，烷基芳基磷酸鹽，例如三苯乙烯基磷酸鹽，以及聚羧酸鹽，如聚丙烯酸鹽，馬來酸酐/烯烴共聚物(例如CP9，BASF)，包括上述物質(zhì)的堿金屬、堿土金屬、銨和胺鹽。優(yōu)選的非離子表面活性物質(zhì)是帶有至少一個(gè)磺酸鹽基團(tuán)的那些，尤其是其堿金屬和銨鹽。

非離子表面活性物質(zhì)的實(shí)例是烷基酚烷氧基化物，尤其是辛基酚、異辛基酚、壬基酚和三丁基酚的乙氧基化物和乙氧基化物-co-丙氧基化物，二-和三苯乙烯基酚烷氧基化物，醇烷氧基化物，尤其是脂肪醇乙氧基化物和脂肪醇乙氧基化物-co-丙氧基化物，例如烷氧基化異十三烷醇，脂肪胺烷氧基化物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，蓖麻油烷氧基化物，脂肪酸烷氧基化物，脂肪酸酰胺烷氧基化物，脂肪酸聚二乙醇酰胺，羊毛脂乙氧基化物，脂肪酸聚乙二醇酯，異十三烷醇，乙氧基化脂肪酸酰胺，乙氧基化脂肪酸酯，烷基聚糖苷，乙氧基化烷基聚糖苷，脫水山梨醇脂肪酸酯，乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，較低分子量聚氧化烯，如聚乙二醇、聚氧化丙烯、聚氧化乙烯-co-氧化丙烯二-和三-嵌段共聚物，及其混合物。優(yōu)選的非離子表面活性物質(zhì)是脂肪醇乙氧基化物，烷基聚糖苷，甘油脂肪酸酯，蓖麻油乙氧基化物，脂肪酸乙氧基化物，脂肪酸酰胺乙氧基化物，羊毛脂乙氧基化物，脂肪酸聚乙二醇酯，氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物及其混合物。

合適的陽離子表面活性劑是季型表面活性劑，例如具有1或2個(gè)疏水性基團(tuán)的季銨化合物，或長鏈伯胺的鹽。合適的兩性表面活性劑是烷基甜菜堿和咪唑啉類。合適的嵌段聚合物是包含聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的A-B或A-B-A類型嵌段聚合物，或包含鏈烷醇、聚氧乙烯和聚氧丙烯的A-B-C類型嵌段聚合物。合適的聚電解質(zhì)是聚酸或聚堿。聚酸的實(shí)例是聚丙烯酸的堿金屬鹽或聚酸梳狀聚合物。聚堿的實(shí)例是聚乙烯基胺或聚乙烯胺。

保護(hù)性膠體通常為水溶性兩親聚合物，其不象上述表面活性劑，通常具有的分子量超過2,000道爾頓(數(shù)均)。其實(shí)例是蛋白質(zhì)和變性蛋白，如酪蛋白，多糖如水溶性淀粉衍生物和纖維素衍生物，疏水改性的淀粉和纖維素，例如甲基纖維素，還有聚羧酸鹽如聚丙烯酸、丙烯酸共聚物和馬來酸共聚物(BASF Sokalan類型)，聚乙烯醇(來自Clariant的Mowiol類型)，聚烷氧基化物，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮共聚物，聚乙烯基胺，聚乙烯亞胺(來自BASF的Lupasol類型)和較高分子量的聚氧化烯，如聚乙二醇、聚氧丙烯和聚氧乙烯-co-聚氧丙烯二-和三嵌段共聚物。

本發(fā)明農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還可以含有一種或多種改性粘度的添加(流變改性劑)。這些尤其應(yīng)理解為指賦予該配制劑以改性流動(dòng)行為，例如靜止?fàn)顟B(tài)下的高粘度和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的低粘度的物質(zhì)和物質(zhì)混合物。該流變改性劑的性質(zhì)由該配制劑的性質(zhì)決定。作為流變改性劑的實(shí)例，應(yīng)提及無機(jī)物質(zhì)，例如層狀硅酸鹽和有機(jī)改性的層狀硅酸鹽，如膨潤土或綠坡縷石(例如Engelhardt Co.)，以及有機(jī)物質(zhì)如多糖和雜多糖，如Xanthan(來自Kelco Co.)、23(Rhone Poulenc)或(R.T.Vanderbilt Co.)。粘度改性添加劑的量基于該植物保護(hù)劑的總重量通常為0.1-5重量％。

消泡劑的實(shí)例是對該目的已知的聚硅氧烷乳液(SRE，WackerCo.或來自Rhodia Co.)，長鏈醇，脂肪酸及其鹽，蠟水分散體類型的泡沫抑制劑，固體泡沫抑制劑(所謂的配混物)和有機(jī)氟化合物及其混合物。消泡劑的量基于該植物保護(hù)劑的總重量通常為0.1-1重量％。

本發(fā)明農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還可以含有防腐劑以穩(wěn)定化。合適的防腐劑是基于異噻唑啉酮類的那些，例如來自ICI Co.的或來自Thor ChemieCo.的或來自Rohm&Hass Co.的MK。防腐劑的量基于該SC的總重量通常為0.05-0.5重量％。

含水農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物，即具有含水載體的那些，通常含有防凍劑。合適的防凍劑是液體多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油，以及尿素。防凍劑的量基于該含水植物保護(hù)劑的總重量通常為1-20重量％，尤其是5-10重量％。

若將含有化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物用于種子處理，則它們還可以含有常用于種子處理，例如拌種或包衣的組分。除了上述組分外，這些尤其包括著色劑、粘合劑、填料和增塑劑。

所有常用于該類目的的染料和顏料可以作為著色劑。這里可以使用低水溶性的顏料和水溶性染料二者。作為實(shí)例可以提到以下列名稱已知的染料和顏料：若丹明B、C.I.顏料紅112和C.I.溶劑紅1、顏料藍(lán)15:4、顏料藍(lán)15:3、顏料藍(lán)15:2、顏料藍(lán)15:1、顏料藍(lán)80、顏料黃1、顏料黃13、顏料紅48:2、顏料紅48:1、顏料紅57:1、顏料紅53:1、顏料橙43、顏料橙34、顏料橙5、顏料綠36、顏料綠7、顏料白6、顏料棕25、堿性紫10、堿性紫49、酸性紅51、酸性紅52、酸性紅14、酸性藍(lán)9、酸性黃23、堿性紅10、堿性紅10和堿性紅108。著色劑的量基于該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的總重量通常占比不超過該配制劑的20重量％，優(yōu)選為0.1-15重量％。

所有常用于拌種的粘合劑可以考慮作為粘合劑。合適粘合劑的實(shí)例包括熱塑性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和纖基乙酸鈉以及還有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丁烯、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯胺、聚乙烯酰胺、上述保護(hù)性膠體、聚酯、聚醚酯、聚酸酐、聚酯聚氨酯、聚酯酰胺，熱塑性多糖，例如纖維素衍生物，如纖維素酯，纖維素醚，纖維素醚酯，包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素及淀粉衍生物和改性淀粉，糊精，麥芽糖糊精，藻酸鹽和殼聚糖，還有脂肪，油，蛋白質(zhì)，包括酪蛋白、明膠和玉米蛋白，阿拉伯膠和紫膠。粘合劑優(yōu)選為植物相容的，即它們不顯示植物毒性效果或者不顯示顯著的植物毒性效果。粘合劑優(yōu)選可生物降解。優(yōu)選選擇粘合劑以使得它用作該配制劑的活性組分的基體。粘合劑的量通常占比不超過該配制劑的40重量％，優(yōu)選基于該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的總重量為1-40重量％，尤其是5-30重量％。

除了粘合劑外，用于種子處理的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還可以含有惰性填料。這些的實(shí)例是上述固體載體，尤其是細(xì)碎的無機(jī)材料，如粘土、白堊、膨潤土、高嶺土、滑石、珍珠巖、云母、硅膠、硅藻土、石英粉和蒙脫石，但還有細(xì)顆粒有機(jī)材料如木粉、谷粉、活性炭等。優(yōu)選選擇填料的量以使得填料總量基于該配制劑的所有非揮發(fā)性組分總重量不超過70重量％。填料量基于該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的所有非揮發(fā)性組分總重量通常為1-50重量％。

此外，用于種子處理的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物還可以含有提高包衣柔韌性的增塑劑。增塑劑的實(shí)例是低聚聚亞烷基二醇，甘油，鄰苯二甲酸二烷基酯，鄰苯二甲酸烷基芐基酯，二醇苯甲酸酯和類似化合物。包衣中增塑劑的量基于該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的所有非揮發(fā)性組分總重量通常為0.1-20重量％。

本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的液體配制劑。除了固體活性物質(zhì)相外，這些具有至少一個(gè)液相，其中化合物IC.3的所述晶型以分散顆粒形式存在?？赡艿囊合嗷緸樗突衔颕C.3的晶型分別在其中僅微溶或不溶的那些有機(jī)溶劑，例如其中化合物IC.35的晶型分別在25℃和1013毫巴下的溶解度不超過1重量％，特別不超過0.1重量％，尤其不超過0.01重量％的那些。

根據(jù)第一優(yōu)選實(shí)施方案，該液相選自水和含水溶劑，即除了水外還含有基于水和溶劑的總量為至多20重量％，但優(yōu)選不超過10重量％的一種或多種可與水溶混的有機(jī)溶劑，例如可與水溶混的醚類，如四氫呋喃、甲基乙二醇、甲基二甘醇，鏈烷醇如異丙醇或多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、丙二醇等的溶劑混合物。該類配制劑在下文也稱為懸浮濃縮物(SC)。

該類懸浮濃縮物以顆粒形式包含化合物IC.3，其中晶型A、B、C和/或D的顆粒懸浮存在于水相中?；钚晕镔|(zhì)顆粒的尺寸，即90重量％活性物質(zhì)顆粒不超過的尺寸在這里通常小于30μm，尤其小于20μm。有利的是在本發(fā)明SC中，至少40重量％，尤其是至少60重量％的顆粒具有小于2μm的直徑。

在該類SC中，活性物質(zhì)的量，即tembotrione和必要的話其他活性物質(zhì)的總量基于該懸浮濃縮物的總重量通常為5-70重量％，尤其是10-50重量％。

除了活性物質(zhì)外，含水懸浮濃縮物通常含有表面活性物質(zhì)，以及必要的話還有消泡劑、增稠劑(＝流變改性劑)、防凍劑、穩(wěn)定劑(生物殺傷劑)、調(diào)節(jié)pH的試劑和抗結(jié)塊劑。

可能的表面活性物質(zhì)是前面提到的表面活性物質(zhì)。優(yōu)選本發(fā)明含水植物保護(hù)劑含有至少一種前面提到的陰離子表面活性劑和必要的話一種或多種非離子表面活性劑，必要的話與保護(hù)性膠體組合。表面活性物質(zhì)的量基于本發(fā)明含水SC的總重量通常為1-50重量％，尤其是2-30重量％。優(yōu)選表面活性物質(zhì)包括至少一種陰離子表面活性物質(zhì)和至少一種非離子表面活性物質(zhì)，并且陰離子與非離子表面活性物質(zhì)的比例通常為10:1-1:10。

關(guān)于消泡劑、增稠劑、防凍劑和生物殺傷劑的性質(zhì)和量，上述那些同樣適用。

必要的話，本發(fā)明含水SC可以含有緩沖劑以調(diào)節(jié)pH。緩沖劑的實(shí)例是弱無機(jī)或有機(jī)酸，如磷酸、硼酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、草酸和琥珀酸的堿金屬鹽。

根據(jù)第二優(yōu)選實(shí)施方案，該液相由非水有機(jī)溶劑構(gòu)成，在其中化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在25℃和1013毫巴下的溶解度不超過1重量％，特別不超過0.1重量％，尤其不超過0.01重量％。這些尤其包括脂族和脂環(huán)族烴和油，尤其是植物來源的那些，還有飽和或不飽和脂肪酸或脂肪酸混合物的C₁-C₄烷基酯，尤其是甲基酯，例如油酸甲酯、硬脂酸甲酯和菜油甲基酯，但還有石蠟礦物油等。因此，本發(fā)明還涉及呈非水懸浮濃縮物形式的植物保護(hù)劑，其在下文也稱為OD(油分散體)。該類OD分別以顆粒形式包含化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D，其中所述顆粒分別懸浮存在于非水相中。活性物質(zhì)顆粒的尺寸，即90重量％活性物質(zhì)顆粒不超過的尺寸在這里小于30μm，尤其是小于20μm。有利的是在非水懸浮濃縮物中，至少40重量％，尤其是至少60重量％的顆粒具有小于2μm的直徑。

在該OD中，活性物質(zhì)的量，即化合物IC.3和必要的話其他活性物質(zhì)的總量基于該非水懸浮濃縮物的總重量通常為10-70重量％，尤其是20-50重量％。

除了活性物質(zhì)和液體載體外，非水懸浮濃縮物通常含有表面活性物質(zhì)以及必要的話還有消泡劑、改性流變性的試劑和穩(wěn)定劑(生物殺傷劑)。

可能的表面活性物質(zhì)優(yōu)選為前面提到的陰離子和非離子表面活性劑。表面活性物質(zhì)的量基于本發(fā)明非水SC的總重量通常為1-30重量％，尤其是2-20重量％。優(yōu)選表面活性物質(zhì)包括至少一種陰離子表面活性物質(zhì)和至少一種非離子表面活性物質(zhì)，并且陰離子與非離子表面活性物質(zhì)的比例通常為10:1-1:10。

化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D分別還可以配制成固體植物保護(hù)劑。這些包括粉末、撒播和撒粉劑，但還有水分散性粉末和顆粒，例如涂覆顆粒、浸漬顆粒和均質(zhì)顆粒。該類配制劑可以通過混合或同時(shí)研磨化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D與固體載體和必要的話其他添加劑，尤其是表面活性物質(zhì)而生產(chǎn)。顆粒可以通過將活性物質(zhì)與固體載體粘附而生產(chǎn)。固體載體是礦土如硅酸、硅膠、硅酸鹽、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸鈣和硫酸鎂、氧化鎂；磨碎的塑料；肥料如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、脲類；以及植物產(chǎn)品如谷粉、樹皮粉、木粉和堅(jiān)果殼粉，纖維素粉或其他固體載體。固體配制劑還可以通過噴霧干燥生產(chǎn)，必要的話在聚合或無機(jī)干燥助劑存在下，并且必要的話在固體載體存在下。為了生產(chǎn)化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的固體配制劑，合適的是擠出方法、流化床造粒、噴霧造粒和相當(dāng)技術(shù)。

可能的表面活性物質(zhì)是前面提到的表面活性劑和保護(hù)性膠體。表面活性物質(zhì)的量基于本發(fā)明固體配制劑的總重量通常為1-30重量％，尤其是2-20重量％。

在該類固體配制劑中，活性物質(zhì)的量，即tembotrione和必要的話其他活性物質(zhì)的總量基于該固體配制劑的總重量通常為10-70重量％，尤其是20-50重量％。

下列配制劑實(shí)例說明該類制劑的制備：

I.水分散性粉末：

將20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D與3重量份二異丁基萘磺酸的鈉鹽、17重量份來自亞硫酸鹽廢液的木素磺酸鈉鹽和60重量份粉狀硅膠充分混合并在錘磨機(jī)中研磨。以此方式得到含有相應(yīng)晶型A的水分散性粉末。

II.粉劑：

將5重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D與95重量份細(xì)碎高嶺土混合。以此方式得到含有5重量％相應(yīng)晶型A的撒粉劑。

III.非水懸浮濃縮物：

將20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D與2重量份十二烷基苯磺酸鈣鹽、8重量份脂肪醇聚乙二醇醚、2重量份苯酚磺酸/甲醛縮合物的鈉鹽和68重量份石蠟礦物油充分混合。得到相應(yīng)晶型A的穩(wěn)定非水懸浮濃縮物。

IV.非水懸浮濃縮物：

在攪拌的球磨機(jī)中將20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D在加入10重量份分散劑和潤濕劑以及70重量份石蠟礦物油下研磨成精細(xì)活性物質(zhì)懸浮液。得到相應(yīng)晶型A的非水懸浮濃縮物。在水中稀釋得到相應(yīng)晶型A的穩(wěn)定懸浮液。該配制劑中活性物質(zhì)含量為20重量％。

V.含水懸浮濃縮物：

在17重量份聚(乙二醇)(丙二醇)嵌段共聚物、2重量份苯酚磺酸/甲醛縮合物和約1重量份其他添加劑(增稠劑、泡沫抑制劑)在7重量份丙二醇和63重量份水的混合物中的溶液中將10重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D配制成含水懸浮濃縮物。

VI.含水懸浮濃縮物：

在攪拌的球磨機(jī)中在加入10重量份分散劑和潤濕劑及70重量份水下將20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D研磨成精細(xì)活性物質(zhì)懸浮液。在水中稀釋時(shí)得到相應(yīng)晶型A的懸浮液。該配制劑中活性物質(zhì)含量為20重量％。

VII.水分散性和水溶性顆粒

借助工業(yè)裝置(例如擠出機(jī)、噴霧塔、流化床)在加入50重量份分散劑和潤濕劑下將50重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D精細(xì)研磨并配成水分散性或水溶性顆粒。在水中稀釋時(shí)得到相應(yīng)晶型A的穩(wěn)定分散體或溶液。該配制劑具有的活性物質(zhì)含量為50重量％。

VIII.水分散性和水溶性粉末

在轉(zhuǎn)子-定子磨機(jī)中在加入25重量份分散劑和潤濕劑以及還有硅膠下將75重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D研磨。在水中稀釋時(shí)得到相應(yīng)晶型A的穩(wěn)定分散體或溶液。該配制劑的活性物質(zhì)含量為75重量％。

IX.凝膠配制劑：

在球磨機(jī)中將20重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D、10重量份分散劑、1重量份膠凝劑和70重量份水或有機(jī)溶劑研磨成精細(xì)懸浮液。在水中稀釋時(shí)得到相應(yīng)晶型A的穩(wěn)定懸浮液。該配制劑的活性物質(zhì)含量為20重量％。

X.可直接使用的顆粒(GR，F(xiàn)G，GG，MG)

將0.5重量份化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D精細(xì)研磨并與99.5重量份載體合并。這里的常見方法是擠出、噴霧干燥或流化床。由此得到具有0.5重量％活性物質(zhì)的直接施用顆粒。

化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D或含有它們的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的施用分別以含水噴霧液形式進(jìn)行，若該配制劑不是即用型的話。這些通過用水稀釋含有化合物IC.3的晶型A、B、C和/或D的上述組合物而制備。噴霧液還含有溶解、乳化或懸浮形式的其他組分，例如肥料，其他除草或生長調(diào)節(jié)活性物質(zhì)組的活性物質(zhì)，其他活性物質(zhì)，例如防治動(dòng)物害蟲或植物病原性真菌或細(xì)菌的活性物質(zhì)，還有用于消除營養(yǎng)和痕量元素缺乏的礦物鹽，以及非植物毒性油和油濃縮物。這些組分通常在本發(fā)明配制劑稀釋之前、之中或之后加入該噴霧液中。用戶通常將本發(fā)明組合物用于前劑量裝置、小背包噴霧器、噴霧罐、噴霧飛機(jī)或灌溉系統(tǒng)。該農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物通常用水、緩沖劑和/或其他助劑配制成所需施用濃度且由此得到本發(fā)明的即用噴霧液或農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物。每公頃農(nóng)業(yè)利用區(qū)通常施用20-2000升，優(yōu)選50-400升即用噴霧液。

當(dāng)用于植物保護(hù)中時(shí)，化合物IC.3的施用量取決于所需效果的種類為0.001-2kg/ha，優(yōu)選0.005-2kg/ha，更優(yōu)選0.05-0.9kg/ha，尤其是0.1-0.75kg/ha。

在植物繁殖材料如種子例如通過撒粉、包衣或浸潤種子的處理中，通常要求化合物IC.3的用量為0.1-1000g/100kg，優(yōu)選1-1000g/100kg，更優(yōu)選1-100g/100kg，最優(yōu)選5-100g/100kg植物繁殖材料(優(yōu)選種子)。

當(dāng)用于保護(hù)材料或儲存產(chǎn)品中時(shí)，化合物IC.3的施用量取決于施用區(qū)域的種類和所需效果。在材料保護(hù)中常用的施用量例如為0.001g-2kg，優(yōu)選0.005g-1kg活性物質(zhì)/立方米被處理材料。

可以向活性物質(zhì)或包含它們的組合物中作為預(yù)混物加入或者合適的話在緊臨使用前加入(桶混合)加入各種類型的油、潤濕劑、輔助劑、肥料或微營養(yǎng)劑以及其他農(nóng)藥(例如除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑、生長調(diào)節(jié)劑、安全劑、生物農(nóng)藥)。這些試劑可以以1:100-100:1，優(yōu)選1:10-10:1的重量比與本發(fā)明組合物混合。

實(shí)施例和附圖：

下列附圖和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明。

圖1-1顯示了化合物IC.3的晶型A的X射線粉末衍射圖。

圖1-2顯示了化合物IC.3的晶型A的DSC圖，熔點(diǎn)為114℃。

圖2-1顯示了化合物IC.3的晶型B的X射線粉末衍射圖[(標(biāo)記有*的信號可能由晶型A的少量含量所導(dǎo)致的)]。

圖3-1顯示了化合物IC.3的晶型C的X射線粉末衍射圖。

圖4-1顯示了化合物IC.3的晶型D的X射線粉末衍射圖。

圖4-2顯示了化合物IC.3的晶型D的DSC圖，熔點(diǎn)為約55℃。

分析：

X射線粉末衍射圖用Panalytical X'Pert Pro衍射儀在2θ＝3°-35°的反射幾何內(nèi)使用Cu-K_α輻射在25℃下記錄，步進(jìn)寬度為0.0167°。使用記錄的2θ值計(jì)算d值。峰強(qiáng)度(線性強(qiáng)度計(jì)數(shù))針對2θ角(x軸，°2θ)作圖。

在100K下在Bruker AXS CCD檢測器上使用石墨單色CuKα輻射記錄單晶X射線衍射數(shù)據(jù)。該結(jié)構(gòu)用直接方法解析，修正并通過使用具有SHELX軟件包的Fourier技術(shù)展開(G.M.Sheldrick，SHELX-97，University of1997)。使用SADABS軟件進(jìn)行吸收校正。

DSC在Mettler Toledo DSC 823e組件上進(jìn)行。將樣品置于折皺但通風(fēng)的鋁盤中。樣品大小為3mg。通過使用10℃/min的加熱速率和150mL/min的氮?dú)饬髟?0-200℃范圍內(nèi)分析熱行為。熔點(diǎn)值和多晶型轉(zhuǎn)變由與光學(xué)顯微鏡結(jié)合的Mettler Hot Stage證實(shí)。

實(shí)施例

下文實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。上文所述的其他化合物II和I可分別以類似于下文實(shí)施例的方式制備。

實(shí)施例N1—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷

在室溫下裝入65g水(3.61摩爾)。在攪拌下添加346.6g(2.72摩爾)硫酸二甲酯。將溫度升至33℃。

在90分鐘內(nèi)在33-39℃下(控制容器的內(nèi)部溫度)計(jì)量加入180.3g(2.87摩爾)甲硫醚。由于高放熱反應(yīng)，第一個(gè)50g的計(jì)量添加比其余的更慢(在30分鐘內(nèi))。計(jì)量添加結(jié)束后的后攪拌時(shí)間：在38℃下15分鐘。

在35℃下添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.77摩爾)熔體(約60℃)。在35-45℃下在攪拌下分6批(30g、30g、40g、100g、100g、100g)添加400g KOH丸粒(85重量％，6.06摩爾)。然后，在38℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物的樣品表明所述酮完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。

在60℃下添加2500g水，將混合物攪拌20分鐘。分離下層有機(jī)產(chǎn)物相，溶解在DMF中。通過蒸餾移除甲硫醚。通過在DMF溶液(1,75摩爾)中的定量HPLC色譜法測定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷，相對于所述酮起始物質(zhì)為理論值的99.2％。

實(shí)施例N2—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷

在室溫下裝入4.8g水(0.27摩爾)。在攪拌下添加25.5g(0.2摩爾)硫酸二甲酯。將溫度升至33℃。

在90分鐘內(nèi)在33-39℃下(控制容器的內(nèi)部溫度)計(jì)量加入13.3g(0.21摩爾)甲硫醚。由于高放熱反應(yīng)，第一個(gè)5g的計(jì)量添加比其余的更慢(30分鐘內(nèi))。計(jì)量添加結(jié)束后的后攪拌時(shí)間：在38℃下15分鐘。

在35℃下添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩爾)熔體(約60℃)。在35-45℃下在攪拌下一次添加31g KOH丸粒(85重量％，0.47摩爾)。然后，在40℃下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物的樣品表明所述酮完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。

在41℃下添加220g水，將混合物經(jīng)10分鐘加熱至60℃。停止攪拌器，分離下層有機(jī)產(chǎn)物相且溶解在DMF中，通過蒸餾移除甲硫醚。通過在50gDMF溶液(0.122摩爾)中的定量HPLC色譜法測定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷，相對于所述酮起始物質(zhì)為理論值的96.9％。

實(shí)施例N3—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷

在室溫下裝入40g(0.314摩爾)硫酸二甲酯，并在攪拌下添加8g(0.444摩爾)水。

在約60分鐘內(nèi)在20-44℃下(控制容器的內(nèi)部溫度)計(jì)量加入22.5g(0.359摩爾)甲硫醚。計(jì)量添加結(jié)束后的后攪拌時(shí)間：在37℃下1小時(shí)，在室溫下過夜。

在25℃下添加43g(0.651摩爾，85重量％)KOH丸粒(放熱，溫度升至32℃)。隨后，在30-43℃下在15分鐘內(nèi)計(jì)量添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩爾)熔體(約60℃)。然后在39℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物的樣品表明所述酮完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。

在38℃下添加310g水，將混合物經(jīng)10分鐘加熱至60℃。停止攪拌器，分離下層有機(jī)產(chǎn)物相且溶解在33.7g DMF中。通過在溶液中的定量HPLC色譜法測定2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷，相對于所述酮起始物質(zhì)為96.4％(0.122摩爾)。

實(shí)施例N4—合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷

在室溫下裝入15g甲硫醚(0.239摩爾)和5.4g水(0.3摩爾)。將溫度升至35℃。

在攪拌下在35-39℃下經(jīng)30分鐘添加26g(0.204摩爾)硫酸二甲酯。計(jì)量添加結(jié)束后的后攪拌時(shí)間：在36℃下3小時(shí)。

以熔體形式添加1-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.13摩爾)。在20℃下開始緩慢計(jì)量添加31g KOH丸粒(85重量％，0.47摩爾)。由于放熱反應(yīng)，溫度升至35℃。然后，繼續(xù)在37℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物的樣品表明所述酮完全轉(zhuǎn)化(HPLC)。

在37℃下添加205g水，將混合物攪拌10分鐘。在30℃下分離下層水相。通過蒸餾濃縮有機(jī)產(chǎn)物相以移除甲硫醚。將殘余物溶于50g DMF中，通過在DMF溶液中的定量HPLC色譜法測定產(chǎn)物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷的量，相對于所述酮起始物質(zhì)為98.4％(0.128摩爾)。

實(shí)施例M1—制備2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇

在室溫下用105.6g DMF稀釋109g(51.3重量％于DMF中；0.1701摩爾)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷。在攪拌下添加15.6g(98重量％；0.221摩爾)1,2,4-三唑和3.47g(0.085摩爾)NaOH片。將反應(yīng)混合物加熱至125-126℃，然后在該溫度下總計(jì)攪拌5小時(shí)。HPLC樣品表明完全轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物(三唑-1-基/三唑-4-基之比為約10:1)。在125℃/300-60毫巴下蒸發(fā)約93％DMF。為了濃縮反應(yīng)混合物，添加150g乙酸丁酯和92.3g水，將混合物攪拌10分鐘。然后，在80℃下分離水相。

將有機(jī)相在85℃/400-130毫巴下濃縮50％(117.6g乙酸丁酯的餾出物)。將所述溶液冷卻至60℃，用產(chǎn)物種晶，并在該溫度下攪拌30分鐘，從而使產(chǎn)物緩慢結(jié)晶。以7.5°K/h的速率進(jìn)一步冷卻至0℃，隨后將產(chǎn)物吸濾，在0℃下用42.8g乙酸正丁酯洗滌，在55℃/15毫巴下在干燥箱中干燥，獲得52.1g產(chǎn)物(理論值的78.1％，純度為98.9％，通過定量HPLC分析法測定。三唑-4-基-異構(gòu)體：0.74％)。

實(shí)施例M2—制備2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇

在室溫下將50g(83重量％,0.1263摩爾)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基環(huán)氧乙烷溶于102.9g DMF中。在攪拌下添加11.6g(98重量％；0.164摩爾)1,2,4-三唑和11.68g(0.095摩爾)4-二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物加熱至129℃達(dá)22小時(shí)。HPLC樣品表明完全轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物。通過最終反應(yīng)混合物的定量HPLC測定粗產(chǎn)率為85.6％(172.4g，含量為24.9％)。

在不使用塔下蒸餾165g反應(yīng)混合物(13毫巴，最終溫度150℃)。第一級分包含主要部分的DMAP。因此，使用塔再循環(huán)該堿應(yīng)該是可行的。蒸餾殘余物以83.6％的純度包含所需的產(chǎn)物。根據(jù)對所述化合物的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)期由有機(jī)溶劑如甲苯或乙酸正丁酯結(jié)晶能顯著提高純度。

實(shí)施例M3：2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇

將2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-異丙基環(huán)氧乙烷(92.9g，76.9重量％，0.217mol)溶于180.6g DMF中。在25℃下向該溶液中加入27.4g(98重量％；0.391mol)三唑和4.7g(0.117mol)NaOH粉末。在加熱至125℃之后將反應(yīng)混合物在該溫度下總共攪拌22.5小時(shí)。HPLC樣品顯示仍殘留環(huán)氧乙烷且三唑產(chǎn)物的比例為10.3:1(三唑-1-基/三唑-4-基)。加入額外的0.3當(dāng)量三唑并在125℃下再攪拌2小時(shí)并未提高轉(zhuǎn)化率。在至多60℃/4毫巴下蒸發(fā)約79％DMF。在80℃下向濃縮的反應(yīng)混合物中加入413g甲苯和205g水。然后在55℃下分離水相。將甲苯溶液在至多90℃/40毫巴下濃縮，直到留下108g殘余物。在60℃下將111g甲醇加入該殘余物中。以5℃/h的速率將所得溶液冷卻至-1℃。在45℃下加入晶種。固體懸浮液可以容易地?cái)嚢?，通過吸濾分離并用25g新鮮冷(0℃)甲醇洗滌1次。將固體化合物在55℃和50毫巴下干燥。產(chǎn)量：64.8g(96.9重量％；三唑-1-基/三唑-4-基比例為約100:1)；理論值的73％。所述晶體由¹H-NMR檢測含有殘留甲醇。熔點(diǎn)：114-115℃。