相關(guān)申請(qǐng)交叉引用本申請(qǐng)要求2014年5月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/988,508的權(quán)益，所述申請(qǐng)全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備阿片類化合物的方法，例如丁丙諾啡、納曲酮、納洛酮、納布酮、納布啡等。發(fā)明背景丁丙諾啡是蒂巴因的半合成阿片類衍生物，蒂巴因用于以較高劑量(>2mg)治療阿片成癮，以較低劑量(~200μg)控制非阿片耐受患者的中度急性疼痛，并以20–70μg/小時(shí)劑量控制中度慢性疼痛。它以多種制劑使用，包括subutex、suboxone、zubsolv(鹽酸丁丙諾啡和naloxinehcl，通常用于阿片成癮)、temgesic(舌下片劑，用于中度至重度疼痛)、buprenex(注射溶液，在初級(jí)治療配置中經(jīng)常用于急性疼痛)、norspan和butrans(透皮制劑，用于慢性疼痛)。作為阿片類物質(zhì)，丁丙諾啡適合使用國(guó)的藥品監(jiān)督管理部門(例如u.s.fda)未批準(zhǔn)的一些用途。這樣的一種標(biāo)簽外用途(或許是最一般用途)是用subutex或suboxone(只治療阿片類物質(zhì)濫用的制劑)減輕沒(méi)有神經(jīng)痛成分的重度疼痛，或者在以其它方式例如利用普瑞巴林治療神經(jīng)痛時(shí)。subutex或suboxone可以為所選藥物的niche疼痛適應(yīng)癥包括小腸梗阻；連續(xù)鼻胃抽吸；食管瘺；頭或頸惡性腫瘤；和患者不能吞咽或吞咽困難的其它病例。另外，subutex或suboxone可以是緩釋阿片類物質(zhì)(例如嗎啡(mscontin)和羥考酮(targin))的受關(guān)注的替代方案。另外，丁丙諾啡有些誘導(dǎo)睡眠，并且在疼痛導(dǎo)致失眠時(shí)特別有幫助。其它原型阿片類物質(zhì)副作用可證明有利于控制慢性疼痛，例如，其特征性欣快癥(以緩和由于疼痛引起的抑郁，或者在患者不能耐受或耐常規(guī)抗抑郁藥劑的病例中)及其抗焦慮作用。這些作用主要表現(xiàn)為，在丁丙諾啡用于不耐受阿片類物質(zhì)的患者時(shí)；部分激動(dòng)劑(例如，丁丙諾啡)用于耐受或依賴者將簡(jiǎn)單導(dǎo)致催促戒斷(如果伴隨使用不同阿片類物質(zhì))或戒斷緩解(如果用作單一治療)。納曲酮是主要用于控制酒精依賴性和阿片類物質(zhì)依賴性的阿片類受體拮抗劑。納曲酮的主要用途是治療酒精依賴性。它以一般形式作為其鹽酸鹽(鹽酸納曲酮)銷售，并以商品名revia和depade銷售。在包括美國(guó)的一些國(guó)家，每月一次緩釋可注射制劑以商品名vivitrol銷售。納洛酮是用于對(duì)抗阿片制劑(例如海洛因或嗎啡)過(guò)量用藥作用的阿片類拮抗劑。納洛酮專用于對(duì)抗危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)衰退。納洛酮也實(shí)驗(yàn)性用于治療伴有缺汗的對(duì)疼痛的先天不敏感性(cipa)，這是使人不能感覺(jué)疼痛或區(qū)別溫度的極罕見(jiàn)病癥(125,000,000人中1例)。納洛酮以不同商標(biāo)銷售，包括narcan、nalone和narcanti。納布啡是治療中度至重度疼痛的一種半合成阿片類物質(zhì)，以商品名nubain銷售。它也可作為平衡麻醉的補(bǔ)充劑用于術(shù)前和術(shù)后止痛，并用于生產(chǎn)分娩期間產(chǎn)科止痛。納布啡是菲系列的半合成阿片類激動(dòng)劑-拮抗劑止痛劑，化學(xué)上與廣泛使用的阿片類拮抗劑納洛酮和納曲酮以及強(qiáng)效阿片類止痛劑羥嗎啡酮相關(guān)。hamada,t.等在2012年9月25日發(fā)布的美國(guó)專利8,273,889b2中公開(kāi)一種制備2-氮雜金剛烷的方法，所述方法包括在酸存在下環(huán)化。kalota,d.j.在2012年7月31日發(fā)布的美國(guó)專利8,232,398b2中公開(kāi)一種通過(guò)引入至少一個(gè)回收步驟提高阿片制劑生物堿衍生物產(chǎn)率的環(huán)化方法。wang,p.x.等在2011年12月20日發(fā)布的美國(guó)專利8,080,661b2中公開(kāi)通過(guò)烷基化劑和質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑的混合物共介導(dǎo)的定向n-烷基化合成叔胺的方法。allen,b.e.在2012年7月24日發(fā)布的美國(guó)專利8,227,608b2中公開(kāi)提高阿片制劑生物堿衍生物產(chǎn)率的方法。jarvi,e.t.等在2013年10月23日發(fā)布的美國(guó)專利8,293,906b2中公開(kāi)在減少雜質(zhì)生成的情況下烷基化去甲丁丙諾啡的方法。bentley,k.w.在1969年3月18日發(fā)布的美國(guó)專利3,433,791中公開(kāi)內(nèi)乙醇去甲奧派文和去甲蒂巴因。hudson,e.c.等在2010年8月19日公布的美國(guó)專利公布2010/0210843a1中公開(kāi)一種在還原劑存在下通過(guò)甲醛還原烷基化去甲嗎啡喃的方法。huang,b-s在2008年5月29日公布的美國(guó)專利公布2008/0125592a1中公開(kāi)一種制備羥嗎啡酮、納曲酮和丁丙諾啡的方法。huang,b-s在2012年6月21日公布的美國(guó)專利公布2012/0156290a1中公開(kāi)一種制備羥嗎啡酮、納曲酮和丁丙諾啡的方法。因此，仍需要適合大規(guī)模/工業(yè)生產(chǎn)的制備阿片類物質(zhì)的方法，優(yōu)選具有比目前方法更少步驟和/或更少蒸餾和/或更少分離步驟，同時(shí)保持或提高總產(chǎn)物產(chǎn)率和/或純度的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備阿片類化合物、阿片類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及在有機(jī)胺堿存在下n-烷基化，隨后任選去甲基，優(yōu)選不分離中間體的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，(i)所述方法包括在約40℃至約70℃溫度，在第一有機(jī)溶劑中，在有機(jī)胺堿存在下使式(v)的化合物與式(vi)的化合物反應(yīng)，其中l(wèi)1為離去基團(tuán)，以得到式(vii)的相應(yīng)化合物，優(yōu)選不分離式(vii)的化合物；并且在約110℃至約150℃溫度；在第二有機(jī)溶劑中，其中第二有機(jī)溶劑優(yōu)選與第一有機(jī)溶劑相同；在惰性氣氛在堿存在下使式(vii)的化合物與去甲基化劑(優(yōu)選o-去甲基化劑)反應(yīng)，以得到式(i)的相應(yīng)化合物。本發(fā)明還涉及制備式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，(i)所述方法包括在約110℃至約150℃溫度，在第一有機(jī)溶劑中，在惰性氣氛在堿存在下使式(v)的化合物與去甲基化劑(優(yōu)選o-去甲基化劑)反應(yīng)，以得到式(viii)的相應(yīng)化合物；在約40℃至約70℃溫度；在第二有機(jī)溶劑中，其中第二有機(jī)溶劑優(yōu)選與第一有機(jī)溶劑相同；在有機(jī)胺堿存在下使式(viii)的化合物與式(vi)的化合物反應(yīng)，其中l(wèi)1為離去基團(tuán)；以得到式(i)的相應(yīng)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(ii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，(ii)其中r1選自-ch2-(環(huán)丙基)、-ch2-(環(huán)丁基)和-ch2-ch=ch2，所述方法包括在約40℃至約70℃溫度，在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)胺堿存在下使式(viii)的化合物與式(ix)的化合物反應(yīng)，其中l(wèi)2為離去基團(tuán)，以得到式(ii)的相應(yīng)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)的化合物為式(iia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(iia)(也稱為納曲酮，其中r1為-ch2-(環(huán)丙基))。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)的化合物為式(iib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(iib)(也稱為納洛酮，其中r1為-ch2-ch=ch2)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)的化合物為式(iic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(iic)(也稱為納布酮，其中r1為-ch2-(環(huán)丁基))。本發(fā)明還涉及根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物。本發(fā)明的示例為包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例為通過(guò)混合根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥物組合物。本發(fā)明的示例為一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的示例為治療疼痛(例如，中度或重度疼痛)的方法，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的任何上述產(chǎn)物或藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)任何本文所述方法制備的用作藥物的產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)任何本文所述方法制備的用于治療疼痛(例如，中度或重度疼痛)的產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物的用于治療疼痛(例如，中度或重度疼痛)的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例為根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物用于制備治療有需要的受試者的疼痛(例如，中度或重度疼痛)所用藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的疼痛(例如，中度或重度疼痛)的方法的根據(jù)任何本文所述方法制備的產(chǎn)物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備阿片類化合物的方法，更具體地講，式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(i)和式(ii)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(ii)其中r1選自-ch2-(環(huán)丙基)、-ch2-(環(huán)丁基)和-ch2-ch=ch2。式(i)的化合物、式(ii)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛(例如，中度或重度疼痛))、阿片成癮、酒精成癮、阿片戒毒和/或消除阿片過(guò)量，或者在治療疼痛所用化合物的合成中用作中間體。在本說(shuō)明書(尤其是方案和實(shí)施例)中使用以下縮略語(yǔ)：本文所用符號(hào)“*”應(yīng)表示存在立構(gòu)中心。在本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可因此作為對(duì)映異構(gòu)體存在。在化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可另外作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)了解，所有此類異構(gòu)體及其混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選在化合物作為對(duì)映異構(gòu)體存在時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體以大于或等于約80%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約90%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約95%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約98%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，最優(yōu)選以大于或等于約99%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在。類似地，在化合物作為非對(duì)映異構(gòu)體存在時(shí)，非對(duì)映異構(gòu)體以大于或等于約80%非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約90%非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約95%非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，更優(yōu)選以大于或等于約98%非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在，最優(yōu)選以大于或等于約99%非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量存在。本發(fā)明化合物的一些晶形可作為多晶型物存在，因此旨在包含于本發(fā)明中。此外，本發(fā)明的一些化合物可與水(即水化物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也旨在包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任何元素，特別在與式(i)化合物或式(ii)化合物相關(guān)提及時(shí)，應(yīng)旨在包括天然存在或合成產(chǎn)生的具有天然豐度或同位素富集形式的所述元素的所有同位素和同位素混合物。例如，對(duì)氫的提述在其范圍內(nèi)包括1h和2h(d)和3h(t)。類似地，對(duì)碳和氧的提述在其范圍內(nèi)分別包括12c、13c和14c及16o和18o。同位素可以為放射性或非放射性。式(i)或式(ii)的放射性標(biāo)記化合物可包含選自3h、11c、18f、122i、123i、125i、131i、75br、76br、77br和82br的放射性同位素。優(yōu)選放射性同位素選自3h、11c和18f。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“基本純的形式”應(yīng)指經(jīng)分離化合物中雜質(zhì)的摩爾百分?jǐn)?shù)小于約5%摩爾，優(yōu)選小于約2%摩爾，更優(yōu)選小于約0.5%摩爾，最優(yōu)選小于約0.1%摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及按基本純的形式制備式(i)化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及按基本純的形式制備式(ii)化合物的方法。除非另外指明，在用于描述式(i)化合物或式(ii)化合物時(shí)，本文所用術(shù)語(yǔ)“基本不含相應(yīng)鹽形式”應(yīng)指式(i)的分離堿或式(ii)的分離堿中相應(yīng)鹽形式的摩爾百分?jǐn)?shù)小于約5%摩爾，優(yōu)選小于約2%摩爾，更優(yōu)選小于約0.5%摩爾，最優(yōu)選小于約0.1%摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備基本不含相應(yīng)鹽形式的式(i)化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備基本不含相應(yīng)鹽形式的式(ii)化合物的方法。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”應(yīng)包括為了對(duì)抗疾病、病癥或紊亂而管理和護(hù)理受試者或患者(優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人)，并包括給予本發(fā)明的化合物或產(chǎn)物，以阻止癥狀或并發(fā)癥發(fā)生，減輕癥狀或并發(fā)癥，或消除疾病、病癥或紊亂。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”應(yīng)包括(a)減少一種或多種癥狀的發(fā)生次數(shù)；(b)減輕一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度；(c)推遲或避免額外癥狀的發(fā)展；和/或(d)推遲或避免紊亂或病癥的發(fā)生。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)，在本發(fā)明涉及預(yù)防方法時(shí)，有需要的受試者(即，需要預(yù)防的受試者)應(yīng)包括任何經(jīng)歷或表現(xiàn)要預(yù)防的紊亂、疾病或病癥的至少一種癥狀的受試者或患者(優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人)。另外，有需要的受試者還可以為未表現(xiàn)要預(yù)防紊亂、疾病或病癥的任何癥狀但內(nèi)科醫(yī)師、臨床醫(yī)師或其它醫(yī)療專業(yè)人員斷定處于發(fā)展所述紊亂、疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者(優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人)。例如，可認(rèn)為受試者由于受試者病史處于發(fā)展紊亂、疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)(并因此需要預(yù)防或預(yù)防性治療)，包括但不限于家族史、體質(zhì)、共存(共病)紊亂或病癥、基因檢測(cè)等。本文所用術(shù)語(yǔ)“受試者”是指作為治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。優(yōu)選受試者已經(jīng)歷和/或表現(xiàn)要治療和/或預(yù)防的疾病或紊亂的至少一種癥狀。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師尋求引起組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或藥物反應(yīng)(包括減輕所治療疾病或紊亂的癥狀)的活性化合物或藥劑的量。本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括包含指定量指定成分的產(chǎn)物以及直接或間接產(chǎn)生于指定量指定成分的組合的任何產(chǎn)物。為了更簡(jiǎn)要地說(shuō)明，本文所給的一些定量表達(dá)不用詞語(yǔ)“約”修飾。應(yīng)了解，無(wú)論詞語(yǔ)“約”明確使用與否，本文所給的每個(gè)量是指實(shí)際所給值，也指本領(lǐng)域的技術(shù)人員合理推斷的此所給值的近似值，包括由于試驗(yàn)和/測(cè)量條件對(duì)此所給值的近似值。為了更簡(jiǎn)要地說(shuō)明，本文所給的一些定量表達(dá)作為約量x至約量y的一定范圍敘述。應(yīng)了解，在敘述一個(gè)范圍時(shí)，該范圍不限于所述上限和下限，而是包括約量x至約量y的整個(gè)范圍或其中的任何量或范圍。如本書面說(shuō)明中更廣泛提供，本文所用諸如“反應(yīng)”和“經(jīng)反應(yīng)”的術(shù)語(yǔ)是指以下任何之一的化學(xué)實(shí)體：(a)這種化學(xué)實(shí)體的實(shí)際敘述形式，和(b)在命名時(shí)考慮化合物在介質(zhì)中的這種化學(xué)實(shí)體的任何形式。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，除非另外說(shuō)明，為了提供所需產(chǎn)物，根據(jù)已知方法在適合條件下進(jìn)行反應(yīng)步驟。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在本文提供的說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，在試劑或試劑種類/類型(例如，堿、溶劑等)在方法的多于一個(gè)步驟中敘述時(shí)，獨(dú)立選擇各自試劑用于各反應(yīng)步驟，并且可相互相同或不同。例如，在方法的兩個(gè)步驟敘述有機(jī)堿為試劑時(shí)，為第一步選擇的有機(jī)堿可與第二步的有機(jī)堿相同或不同。另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明的反應(yīng)步驟可在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行時(shí)，所述反應(yīng)步驟也可在適合溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進(jìn)行。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在進(jìn)行兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)或過(guò)程步驟而不分離中間體產(chǎn)物(即，兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)或過(guò)程步驟的第一個(gè)的產(chǎn)物)時(shí)，第一和第二反應(yīng)或過(guò)程步驟可在相同溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行；或者，可在溶劑交換后，在不同的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，這可根據(jù)已知方法完成。適合的溶劑、堿、反應(yīng)溫度和其它反應(yīng)參數(shù)和組分的實(shí)例在以下詳述中提供。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，所述實(shí)例的列舉不打算且不應(yīng)解釋為以任何方式限制在以下權(quán)利要求書中闡明的本發(fā)明。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“偶極非質(zhì)子溶劑”應(yīng)指具有特征高極性和低反應(yīng)性的有機(jī)溶劑，即，不能為形成強(qiáng)氫鍵貢獻(xiàn)不穩(wěn)定氫原子的具有相當(dāng)大永久偶極矩的溶劑。適合實(shí)例包括但不限于二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲亞砜(dmso)、環(huán)丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(dmi)、二烷基酰胺溶劑等。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”應(yīng)指在取代或置換反應(yīng)期間離開(kāi)的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。適合實(shí)例包括但不限于br、cl、i、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯、九氟丁磺酸酯等。在制備本發(fā)明化合物的任何過(guò)程期間，可能有必要和/或期望保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基：protectivegroupsinorganicchemistry,ed.j.f.w.mcomie,plenumpress,1973;和t.w.greene&p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,1991?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法在隨后方便的階段去除保護(hù)基。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基”應(yīng)指可結(jié)合到氮原子以保護(hù)所述氮原子不參與反應(yīng)并且可容易地在反應(yīng)后去除的基團(tuán)。適合的氮保護(hù)基包括但不限于，氨基甲酸酯，式-c(o)o-r的基團(tuán)，其中r為例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯基乙基、ch2=ch-ch2-等；酰胺，式-c(o)-r’的基團(tuán)，其中r’為例如甲基、苯基、三氟甲基等；n-磺酰基衍生物，式-so2-r”的基團(tuán)，其中r”為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫吡喃-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它適合的氮保護(hù)基可見(jiàn)于文獻(xiàn)中，如t.w.greene&p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,1991。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)“氧保護(hù)基”應(yīng)指可結(jié)合到氧原子以保護(hù)所述氧原子不參與反應(yīng)并且可容易地在反應(yīng)后去除的基團(tuán)。適合的氧保護(hù)基包括但不限于乙?；?、苯甲?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(tms)、mom、thp等。其它適合氧保護(hù)基可見(jiàn)于文獻(xiàn)中，如t.w.greene&p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,1991。在根據(jù)本發(fā)明制備化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離，如制備色譜?；衔锟梢酝庀问街苽?，或者通過(guò)對(duì)映專一性合成法或通過(guò)拆分制備單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物拆分成其對(duì)映異構(gòu)體組分，例如，通過(guò)與光學(xué)活性的酸(如(-)-二-對(duì)-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯酰-l-酒石酸)生成鹽，隨后分級(jí)結(jié)晶和將游離堿再生，形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。也可通過(guò)生成非對(duì)映異構(gòu)酯或酰胺，隨后進(jìn)行色譜分離并去除手性助劑，從而將化合物拆分。或者可用手性hplc柱將化合物拆分。另外，可用相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)樣的手性hplc測(cè)定對(duì)映異構(gòu)過(guò)量百分?jǐn)?shù)(%ee)?？扇缦掠?jì)算對(duì)映異構(gòu)過(guò)量：[(rmoles-smoles)/(rmoles+smoles)]x100%其中rmoles和smoles為混合物中r和s摩爾分?jǐn)?shù)，使得rmol+smol=1?；蛘?，可從所需對(duì)映異構(gòu)體和制備混合物的比旋光如下計(jì)算對(duì)映異構(gòu)過(guò)量：ee=([α-obs]/[α-max])x100。對(duì)于藥物應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽是指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括可例如通過(guò)混合化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液生成的酸加成鹽，藥學(xué)上可接受的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，在本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合有機(jī)配位體生成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、硝酸甲酯鹽、硫酸甲酯鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、n-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的代表性酸包括但不限于以下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸(d-glucoronicacid)、l-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hipuricacid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸(nicotincacid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、l-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一碳烯酸?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的代表性堿包括但不限于以下堿，包括氨、l-精氨酸、苯乙芐胺、芐星、氫氧化鈣、膽堿、二甲氨基乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基-葡糖胺、海巴明、1h-咪唑、l-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷(tromethamine)和氫氧化鋅。本發(fā)明涉及制備本文限定的式(i)和式(ii)的阿片類化合物的方法，所述方法包括用適合選擇的烷基化劑(例如，烷基鹵)n-烷基化；條件如下：在適合選擇的有機(jī)胺堿存在下，其中有機(jī)胺堿強(qiáng)得足以中和作為阿片類前體化合物和烷基化劑的反應(yīng)副產(chǎn)物生成的酸(例如，hbr，作為與環(huán)丙基甲基溴反應(yīng)的副產(chǎn)物生成)，例如甲胺、乙胺、丁胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺(tea)、二異丙基乙基胺(dipea)、苯胺、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、吲哚、咪唑、苯并咪唑等，優(yōu)選tea、dipea、二乙胺或嗎啉，更優(yōu)選tea或dipea，其中有機(jī)胺堿優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量的量存在，優(yōu)選約1至約10摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約3.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約3摩爾當(dāng)量的量，在一個(gè)實(shí)例中，約2.5摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約1至約1.2摩爾當(dāng)量的量；任選在助催化劑存在下，例如nai、nabr、碘化四烷基銨(例如，碘化四(正丁基)銨等)、溴化四烷基銨(例如，溴化四(正丁基)銨等)、碘化三乙基芐基銨、溴化三乙基芐基銨等，其中助催化劑以約1%mol至約10%mol的量存在，優(yōu)選約5%mol至約10%mol的量；在適合選擇的第一有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf；在約40℃至約70℃的溫度，優(yōu)選55℃至約65℃的溫度，更優(yōu)選約60℃的溫度。在本發(fā)明的方法中，選擇有機(jī)胺堿為可中和任何作為n-烷基化副產(chǎn)物產(chǎn)生的酸的堿，以得到相應(yīng)鹵鹽。例如，在n-烷基化通過(guò)與適合取代的烷基溴反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，選擇有機(jī)胺堿為能夠中和任何作為所述反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生的hbr的堿，以得到相應(yīng)鹽。使用有機(jī)胺堿有利允許壓縮n-烷基化和o-去甲基化步驟，無(wú)需過(guò)濾步驟去除在中和酸副產(chǎn)物中產(chǎn)生的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，如以下方案1中所述。方案1因此，使式(v)的適合取代的化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物(如本文以下實(shí)施例1中所述))與式(vi)的適合取代的化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，其中l(wèi)1為適合選擇的離去基團(tuán)，如br、cl、i、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯等，優(yōu)選br；其中式(vi)的化合物優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))的量存在，優(yōu)選約1.1至約2.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約1.4摩爾當(dāng)量的量；條件如下：在適合選擇的有機(jī)胺堿存在下，其中有機(jī)胺堿強(qiáng)得足以中和作為阿片類前體化合物和烷基化劑的反應(yīng)副產(chǎn)物生成的酸(例如，hbr，作為與環(huán)丙基甲基溴反應(yīng)的副產(chǎn)物生成)，例如甲胺、乙胺、丁胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺(tea)、二異丙基乙基胺(dipea)、苯胺、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、吲哚、咪唑、苯并咪唑等，優(yōu)選tea、dipea、二乙胺或嗎啉，更優(yōu)選tea或dipea，其中有機(jī)胺堿優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約1至約10摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.1至約3.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約2至約3摩爾當(dāng)量的量，例如，約2.5摩爾當(dāng)量的量；任選在助催化劑存在下，例如nai、nabr、碘化四烷基銨(例如，碘化四(正丁基)銨等)、溴化四烷基銨(例如，溴化四(正丁基)銨等)、碘化三乙基芐基銨、溴化三乙基芐基銨等，其中助催化劑以約1%mol至約10%mol的量存在，優(yōu)選約5%mol至約10%mol的量；在適合選擇的第一有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf；在約40℃至約70℃的溫度，優(yōu)選55℃至約65℃的溫度，更優(yōu)選約60℃的溫度；以得到式(vii)的相應(yīng)化合物。優(yōu)選不分離式(vii)的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在式(v)化合物與式(vi)化合物反應(yīng)中，來(lái)自式(vi)化合物的l1基團(tuán)與從式(v)化合物釋放的氫反應(yīng)，產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的酸(例如，其中l(wèi)1為溴，作為反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生的酸為hbr)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)通過(guò)適合選擇的有機(jī)胺堿中和所述酸，以得到相應(yīng)鹽。在本發(fā)明的方法中，從式(v)化合物與式(vi)化合物反應(yīng)得到的產(chǎn)物混合物不需要過(guò)濾，以去除從酸中和產(chǎn)生的鹽，因?yàn)樗鳆}保留在溶液中，不沉淀。另外，在丁丙諾啡合成中鹽不干擾下一步(即，去甲基化步驟)。使式(vii)的化合物與適合選擇的去甲基化劑反應(yīng)，優(yōu)選o-去甲基化劑(例如，適合選擇的硫醇)，如n-c6sh(正己硫醇)、n-c7sh(正庚硫醇)、n-c8sh(正辛硫醇)、n-c9sh(正壬硫醇)、n-c10sh(正癸硫醇)、n-c11sh(正十一烷硫醇)、n-c12sh(正十二烷硫醇)、t-c4sh(叔丁硫醇或2-甲基丙硫醇)、t-c6sh(2-甲基戊烷-2-硫醇)、t-c7sh(2-甲基己烷-2-硫醇)、t-c8sh(2-甲基庚烷-2-硫醇)、t-c9sh(2-甲基辛烷-2-硫醇)、t-c10sh(叔癸硫醇)、t-c11sh(2-甲基癸烷-2-硫醇)、t-c12sh(叔十二烷基硫醇或2-甲基十一烷硫醇)等(例如，其它市售硫醇去甲基化劑)，優(yōu)選叔十二烷基硫醇，其中去甲基化劑優(yōu)選以約2至約5摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約2.5至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約2.8至約3.4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3.1摩爾當(dāng)量的量；條件如下：在適合選擇的堿存在下，例如適合選擇的無(wú)機(jī)醇(如naoh、koh、lioh、csoh等)或適合選擇的醇鹽堿(如naoet、naotbu、koet、kotbu、lioet、liotbu、csoet、csotbu等)；或適合選擇的胺堿(如linet2、nanet2、csnet2、linh2、nanh2、csnh2等)或適合選擇的氫化物堿(如nah、kh、csh等)或適合選擇的堿(如lda、kda、lihmds、khmds、n-buli等)，優(yōu)選naotbu，其中堿優(yōu)選以約2至約5摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約2.5至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3.5至約4摩爾當(dāng)量的量，在一個(gè)實(shí)例中，約3.1摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.4摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.6摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.7摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.9摩爾當(dāng)量的量；在適合選擇的第二有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf；其中第二有機(jī)溶劑優(yōu)選與第一有機(jī)溶劑相同；在約110℃至約150℃的溫度，優(yōu)選128℃至約135℃的溫度，更優(yōu)選約131℃的溫度；在惰性氣氛下，例如，在氮下，在氬下，在氦下等；以得到式(i)的相應(yīng)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，如以下方案2中所述。方案2因此，使式(v)的適合取代的化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)與適合選擇的去甲基化劑反應(yīng)，優(yōu)選o-去甲基化劑(例如，適合選擇的硫醇)，如n-c6sh(正己硫醇)、n-c7sh(正庚硫醇)、n-c8sh(正辛硫醇)、n-c9sh(正壬硫醇)、n-c10sh(正癸硫醇)、n-c11sh(正十一烷硫醇)、n-c12sh(正十二烷硫醇)、t-c4sh(叔丁硫醇或2-甲基丙硫醇)、t-c6sh(2-甲基戊烷-2-硫醇)、t-c7sh(2-甲基己烷-2-硫醇)、t-c8sh(2-甲基庚烷-2-硫醇)、t-c9sh(2-甲基辛烷-2-硫醇)、t-c10sh(叔癸硫醇)、t-c11sh(2-甲基癸烷-2-硫醇)、t-c12sh(叔十二烷基硫醇或2-甲基十一烷硫醇)等(例如，其它市售硫醇去甲基化劑)，優(yōu)選叔十二烷基硫醇，其中去甲基化劑優(yōu)選以約2至約5摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約2.5至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約2.8至約3.4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3.1摩爾當(dāng)量的量；條件如下：在適合選擇的堿存在下，例如適合選擇無(wú)機(jī)醇(如naoh、koh、lioh、csoh等)或適合選擇的醇鹽堿(如naoet、naotbu、koet、kotbu、lioet、liotbu、csoet、csotbu等)；或適合選擇的胺堿(如linet2、nanet2、csnet2、linh2、nanh2、csnh2等)或適合選擇的氫化物堿(如nah、kh、csh等)或適合選擇的堿(如lda、kda、lihmds、khmds、n-buli等)，優(yōu)選naotbu，其中堿優(yōu)選以約2至約5摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約2.5至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3至約4摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約3.5至約4摩爾當(dāng)量的量，在一個(gè)實(shí)例中，約3.1摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.4摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.6摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.7摩爾當(dāng)量的量，在另一個(gè)實(shí)例中，約3.9摩爾當(dāng)量的量；在適合選擇的第一有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf；在約110℃至約150℃的溫度，優(yōu)選128℃至約135℃的溫度，更優(yōu)選約131℃的溫度；在惰性氣氛下，例如，在氮下，在氬下，在氦下等；以得到式(viii)的相應(yīng)化合物。優(yōu)選不分離式(viii)的化合物。使式(viii)的化合物與式(vi)的適合取代化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，其中l(wèi)1為適合選擇的離去基團(tuán)，如br、cl、i、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯等，優(yōu)選br；其中式(vi)的化合物優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))的量存在，優(yōu)選約1.1至約2.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約1.4摩爾當(dāng)量的量；條件如下：在適合選擇的有機(jī)胺堿存在下，其中有機(jī)胺堿強(qiáng)得足以中和作為阿片類前體化合物和烷基化劑的反應(yīng)副產(chǎn)物生成的酸(例如，hbr，作為與環(huán)丙基甲基溴反應(yīng)的副產(chǎn)物生成)，例如甲胺、乙胺、丁胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺(tea)、二異丙基乙基胺(dipea)、苯胺、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、吲哚、咪唑、苯并咪唑等，優(yōu)選tea、dipea、二乙胺或嗎啉，更優(yōu)選tea或dipea，其中有機(jī)胺堿優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(v)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約1至約10摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.1至約3.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約2至約3摩爾當(dāng)量的量，例如，約2.5摩爾當(dāng)量的量；任選在助催化劑存在下，例如nai、nabr、碘化四烷基銨(例如，碘化四(正丁基)銨等)、溴化四烷基銨(例如，溴化四(正丁基)銨等)、碘化三乙基芐基銨、溴化三乙基芐基銨等，其中助催化劑以約1%mol至約10%mol的量存在，優(yōu)選約5%mol至約10%mol的量；在適合選擇的第二有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf，其中第二有機(jī)溶劑優(yōu)選與第一有機(jī)溶劑相同；在約40℃至約70℃的溫度，優(yōu)選55℃至約65℃的溫度，更優(yōu)選約60℃的溫度；以得到式(i)的相應(yīng)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(ii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，如以下方案3中所述。方案3因此，使式(ix)的適合取代化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)與式(x)的適合取代化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，其中r1選自-ch2-(環(huán)丙基)、-ch2-(環(huán)丁基)和-ch2-ch=ch2，并且其中l(wèi)1為適合選擇的離去基團(tuán)，如br、cl、i、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯等，優(yōu)選br；其中式(x)的化合物優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量的量(相對(duì)于式(ix)化合物的摩爾數(shù))存在，優(yōu)選約1.1至約2.5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.25至約1.75摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量的量，更優(yōu)選約1.4摩爾當(dāng)量的量；條件如下：在適合選擇的有機(jī)胺堿存在下，其中有機(jī)堿強(qiáng)得足以中和作為阿片類前體化合物和烷基化劑的反應(yīng)副產(chǎn)物生成的酸(例如，hbr，作為與環(huán)丙基甲基溴反應(yīng)的副產(chǎn)物生成)，例如甲胺、乙胺、丁胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺(tea)、二異丙基乙基胺(dipea)、苯胺、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、吲哚、咪唑、苯并咪唑等，優(yōu)選tea、dipea、二乙胺或嗎啉，更優(yōu)選tea或dipea，其中有機(jī)胺堿優(yōu)選以大于約1摩爾當(dāng)量的量存在(相對(duì)于式(ix)化合物的摩爾數(shù))，優(yōu)選約1至約10摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約2摩爾當(dāng)量的量，優(yōu)選約1至約1.5摩爾當(dāng)量的量，例如，優(yōu)選約1至約1.2摩爾當(dāng)量的量；任選在助催化劑存在下，例如nai、nabr、碘化四烷基銨(例如，碘化四(正丁基)銨等)、溴化四烷基銨(例如，溴化四(正丁基)銨等)、碘化三乙基芐基銨、溴化三乙基芐基銨等，其中助催化劑以約1%mol至約10%mol的量存在，優(yōu)選約5%mol至約10%mol的量；在適合選擇的有機(jī)溶劑中(例如，偶極非質(zhì)子溶劑)，如dmf、dma、nmp、dmso、環(huán)丁砜、dmi等，優(yōu)選dmf；在約40℃至約70℃的溫度，優(yōu)選55℃至約65℃的溫度，更優(yōu)選約60℃的溫度；以得到式(ii)的相應(yīng)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(ii)化合物的方法，其中r1為-ch2-(環(huán)丙基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(ii)化合物的方法，其中r1為-ch2-ch=ch2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(ii)化合物的方法，其中r1為-ch2-(環(huán)丁基)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，式(iic)的化合物(其中r1為-ch2-(環(huán)丁基)的式(ii)的化合物)對(duì)應(yīng)于納布酮，半合成阿片類納布啡(式(iii)的化合物)合成中的中間體。更具體地講，如以下方案4中所示，方案4可根據(jù)已知方法使式(iic)的化合物與適合選擇的還原劑反應(yīng)，如2012年8月7日rezaie,r.等人,美國(guó)專利8,236,957b2中所述，以得到納布啡，式(iii)的相應(yīng)化合物。本發(fā)明還包括包含根據(jù)本文所述任何方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。包含一種或多種本文所述本發(fā)明的化合物作為活性成分的藥物組合物可根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)通過(guò)緊密混合所述化合物與藥物載體來(lái)制備。載體可根據(jù)所需給藥途徑(例如口服、胃腸外)采取多種形式。因此，對(duì)于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑和溶液，適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、增香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，如散劑、膠囊劑和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用一些物質(zhì)(如糖)包衣，或包腸溶衣，以調(diào)節(jié)主要吸收部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常由無(wú)菌水組成，并且可加入其它成分以增加溶解度或防腐性。也可用水性載體與適合的添加劑一起制備可注射的混懸劑或溶液。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物或產(chǎn)物與藥物載體緊密混合，載體可根據(jù)給藥(例如，口服或胃腸外，如肌內(nèi))所需的劑型采取多種形式。在以口服劑型制備組合物時(shí)，可利用任何常用藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑和溶液，適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，如散劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥容易，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在此情況下，明顯利用固體藥物載體。如果需要，片劑可由標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸溶衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常包括無(wú)菌水，例如為了多種目的可包含其它成分，例如為了幫助溶解或防腐。也可以制備可注射混懸劑，在此情況下可利用適合的液體載體、懸浮劑等。對(duì)于每劑量單位，例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、茶匙等，本發(fā)明的藥物組合物包含遞送上述有效劑量所需的一定量活性成分。對(duì)于每單位劑量，例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙等，本發(fā)明的藥物組合物包含約0.01mg至約500mg或其間的任何量或范圍，并且可以約0.01mg/kg/日至約300mg/kg/日或其間任何量或范圍的劑量給藥，優(yōu)選約0.01mg/kg/日至約50mg/kg/日或其間的任何量或范圍，優(yōu)選約0.05mg/kg/日至約15mg/kg/日或其間的任何量或范圍，優(yōu)選約0.05mg/kg/日至約5mg/kg/日或其間的任何量或范圍。然而，劑量可根據(jù)患者的要求、所治療病癥嚴(yán)重性和所用的化合物而變化。可利用每日給藥或定期后給藥。優(yōu)選這些組合物作為例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑的單位劑型用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或由吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適用于每周一次或每月一次給藥的劑型提供，例如，可使活性化合物的不溶鹽(如癸酸鹽)適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)制劑。為了制備固體組合物，如片劑，將主要活性成分與藥物載體(例如常規(guī)壓片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)和其它藥物稀釋劑(例如水)混合，以形成包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物作為均勻時(shí)，是指活性成分均勻分散遍及組合物，以便可以將組合物容易地細(xì)分成等效劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將這種固體預(yù)制劑組合物細(xì)分成包含約0.01mg至約500mg或其間任何量或范圍的本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型，優(yōu)選約1mg至約150mg或其間的任何量或范圍，優(yōu)選約2mg至約50mg或其間的任何量或范圍?？蓪⑿陆M合物的片劑或丸劑包衣或另外復(fù)合，以提供給予延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可包括內(nèi)劑量組分和外劑量組分，后者為在前者上的包封形式。兩種組分可由腸溶性層分隔，腸溶性層用于阻止在胃內(nèi)崩解，并允許內(nèi)部組分原樣進(jìn)入十二指腸或延遲釋藥。可將多種材料用于此腸溶性層或包衣，這些材料包括一些聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的材料。其中可加入本發(fā)明的新組合物的用于口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液、適合調(diào)味的糖漿、含水或油混懸劑、利用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳劑以及酏劑和類似藥物媒介物。用于含水混懸劑的適合分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明所述治療疾病的方法也可用包含任何本文限定產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物進(jìn)行。藥物組合物可包含約0.5mg和約500mg之間或其間任何量或范圍的該化合物，優(yōu)選約1mg至約150mg或其間的任何量或范圍的該化合物，優(yōu)選約2mg至約50mg或其間的任何量或范圍的該化合物，并且可組成適用于選擇給藥方式的任何劑型。載體包括必需且為惰性的藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、增甜劑、防腐劑、染料和包衣料。適用于口服給藥的組合物包括固體劑型，如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊(分別包括即時(shí)釋藥、定時(shí)釋藥和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑，也包括液體劑型，如溶液、糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谖改c外給藥的劑型包括無(wú)菌溶液、乳劑和混懸劑。本發(fā)明的化合物或產(chǎn)物可有利地以每日單一劑量給藥，或者將每日總劑量以每日二次、三次或四次的分開(kāi)劑量給藥。另外，本發(fā)明的化合物或產(chǎn)物可通過(guò)適合鼻用媒介物局部用藥以鼻內(nèi)劑型或者通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的透皮皮膚貼劑給藥。為了以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥當(dāng)然應(yīng)在整個(gè)劑量方案內(nèi)連續(xù)給藥，而不是間斷給藥。例如，為了以片劑或膠囊劑型口服給藥，可將活性藥物組分與口服、非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體混合，載體如乙醇、甘油、水等。此外，在需要或必要時(shí)，也可向混合物中加入適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。適合粘合劑包括(沒(méi)有限制)淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃芪膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(沒(méi)有限制)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。液體劑型可在適當(dāng)調(diào)味的懸浮劑或分散劑中配制，如合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對(duì)于胃腸外給藥，則需要無(wú)菌混懸液和溶液。在需要靜脈給藥時(shí)，利用一般包含適合防腐劑的等滲制劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將作為活性成分的根據(jù)任何本發(fā)明方法制備的產(chǎn)物與藥物載體緊密混合，載體可根據(jù)給藥(例如，口服或胃腸外)所需的劑型采取多種形式。適合的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域熟知。一些這些藥學(xué)上可接受載體的說(shuō)明可見(jiàn)于thehandbookofpharmaceuticalexcipients，由theamericanpharmaceuticalassociation和thepharmaceuticalsocietyofgreatbritain出版。配制藥物組合物的方法已描述于很多公開(kāi)文獻(xiàn)，例如pharmaceuticaldosageforms:tablets,secondedition,revisedandexpanded,volumes1-3,lieberman等人主編;pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications,volumes1-2,avis等人主編;和pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems,volumes1-2,lieberman等人主編;marceldekker,inc.出版。在需要治療本文所述疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物或產(chǎn)物可按任何前述組成并根據(jù)在本領(lǐng)域建立的劑量方案給藥。每日劑量可以在0.01mg至約1,000mg/成人/日(或其間的任何量或范圍)的寬范圍內(nèi)變化。為了針對(duì)所治療患者對(duì)癥調(diào)節(jié)劑量，對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以含約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、4、5、10、15、25、30、40、50、60、75、80、100、150、160、200、250和500mg活性成分的片劑劑型提供。一般以約0.01mg/kg至約500mg/kg體重/日或其間任何量或范圍的劑量水平提供有效量藥物。優(yōu)選范圍為約0.05至約50mg/kg體重/日或其間的任何量或范圍。更優(yōu)選約0.05至約15mg/kg體重/日或其間的任何量或范圍。更優(yōu)選約0.05至約7.5mg/kg體重/日或其間的任何量或范圍。更優(yōu)選約0.05至約3mg/kg體重/日或其間的任何量或范圍。化合物或產(chǎn)物(作為活性成分或藥品)可以1至4次/日的方案給藥。給藥的最佳劑量可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，并且隨所用特定化合物、給藥方式、制劑濃度、給藥方式和病癥發(fā)展變化。此外，與所治療特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，也會(huì)導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在體內(nèi)和體外試驗(yàn)兩者中，使用適合、已知和一般接受的細(xì)胞和/或動(dòng)物模型預(yù)示試驗(yàn)化合物治療或預(yù)防特定疾病的能力。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)健康患者和/或患有特定疾病的那些患者的人的臨床試驗(yàn)，包括人首次試驗(yàn)、劑量范圍試驗(yàn)和功效試驗(yàn)，可根據(jù)在臨床和醫(yī)療領(lǐng)域熟知的方法完成。闡述以下實(shí)施例幫助理解本發(fā)明，不打算且不應(yīng)解釋為以任何方式限制在以下權(quán)利要求書中闡明的本發(fā)明。在以下實(shí)施例中，列出的一些合成產(chǎn)物已被分離為殘余物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，術(shù)語(yǔ)“殘余物”并不限制產(chǎn)物被分離所處的物理狀態(tài)，并且可包括例如固體、油、泡沫、膠、漿等。合成實(shí)施例1(s)-2-((4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-7,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃[3,2-e]異喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁-2-醇蒂巴因cps轉(zhuǎn)化成丁丙諾啡中間體bu2將cps蒂巴因和甲苯加到反應(yīng)容器。下一步加入甲基·乙烯基酮，并用甲苯追加至加料線。開(kāi)始攪拌，并將稀漿料加熱到回流(80-86℃)。在回流保持混合物，直至通過(guò)hplc(不大于1%面積蒂巴因)測(cè)定斷定反應(yīng)完成(至少8小時(shí))。加入水，與甲苯和水一起蒸餾過(guò)量甲基·乙烯基酮，直至達(dá)到指定批料重量。加入額外甲苯，第二次蒸餾該批料，以得到丁丙諾啡中間體bu1。炭處理甲苯(200g)中bu1(100g理論)的溶液，然后過(guò)濾。在75-85℃和40-45psi氫下，利用5%pd/c催化劑(5g)使濾液經(jīng)過(guò)氫化。一旦氫化完成，過(guò)濾該批料，以去除炭和pd/c催化劑。然后使得到的產(chǎn)物/甲苯溶液與乙醇進(jìn)行溶劑交換。使產(chǎn)物/乙醇溶液冷卻到18-22℃，并過(guò)濾所得漿料。用乙醇洗滌濾餅，然后在45-55℃真空下干燥。制備氯化叔丁基鎂和制備丁丙諾啡中間體bu3向干燥容器加入鎂(57.4g,9.04當(dāng)量)，并加入thf(193.4g)和環(huán)己烷(413.4g)。將所得混合物加熱到回流，并蒸餾3-5%總?cè)軇┵|(zhì)量作為干燥步驟。然后將該批料調(diào)節(jié)到64-66℃。制備環(huán)己烷(166.6g)中叔丁基氯(208g,8.61當(dāng)量)的溶液。向鎂懸浮體加入5%總叔丁基氯溶液。在攪拌下保持所得混合物，直至由內(nèi)部批料溫度超過(guò)夾套溫度至少2℃確定引發(fā)格利雅生成反應(yīng)(一旦引發(fā)，就觀察到開(kāi)始生成稀、細(xì)的灰白色漿料；如果不引發(fā)，可用市售的thf中的1.0mt-bumgcl溶液(1-5g)處理該批料，并保持用于引發(fā))。一旦引發(fā)，就緩慢加入其余叔丁基氯溶液，并使發(fā)生的放熱反應(yīng)緩慢加熱該批料到回流。觀察到混合物在約70℃開(kāi)始回流，并在加料結(jié)束達(dá)到約74℃最高溫度。一旦加入叔丁基氯溶液完成，在64-74℃保持該批料1hr，然后冷卻到8-12℃。向t-bumgcl漿料緩慢加入溶于甲苯(250g)的bu2(100g，1.00當(dāng)量，如前面步驟中制備)，同時(shí)保持溫度在8-12℃。一旦加料完成，在0-12℃保持混合物1hr，然后轉(zhuǎn)移到包含水(1733g)中氯化銨(417g,29.90當(dāng)量)溶液的猝滅容器。轉(zhuǎn)移是放熱的，使猝滅容器內(nèi)部溫度保持在0-40℃(以保證異丁烷氣體保留在溶液中)。一旦猝滅完成，在攪拌下在20-30℃保持混合物6小時(shí)，以消耗任何未反應(yīng)的鎂條。然后使該批料沉降，分離并棄去下面水層。通過(guò)將水(1326g)、85%磷酸(127.4g)和28-30%氫氧化銨(59.4g)合并制備水性磷酸鹽緩沖劑。用磷酸和/或氫氧化銨調(diào)節(jié)緩沖劑的ph到3.8-4.0。用緩沖劑洗滌有機(jī)層兩次(每次洗滌為1/2總緩沖劑體積)，然后用水(200g)洗滌一次，以得到丁丙諾啡中間體bu3。制備丁丙諾啡中間體bu4在反應(yīng)容器中合并bu3(100g，如前面步驟中制備)、碳酸鈉(5.0g)和dcm(200g)，并調(diào)節(jié)所得混合物的溫度到20℃。加入dcm中溴化氰的50%重量溶液，并在22℃保持所得混合物22小時(shí)。通過(guò)加入水(68g)、乙醇(80g)和氫氧化銨28-30%(72.5g)使所得包含bu4的反應(yīng)混合物(100gbu3規(guī)模)猝滅。使所得混合物沉降，并使下面含產(chǎn)物層與水(160g)和乙醇(80g)合并。再次使混合物沉降，并分離下面含產(chǎn)物的dcm層。然后，通過(guò)加入乙醇將dcm溶劑交換到乙醇，并蒸餾該批料到75℃，以得到乙醇中丁丙諾啡中間體bu4的溶液。制備丁丙諾啡中間體5使bu4/乙醇溶液(如前面步驟中制備)與二乙二醇(100gbu3)混合，然后加入45%水性koh(71g)。蒸餾所得混合物，直至批料溫度達(dá)到130℃。然后在130℃保持混合物4小時(shí)，并取樣確定反應(yīng)完成。在達(dá)到完成后，使含bu5的混合物(100gbu3規(guī)模)冷卻到50℃。加入甲苯(200g)和水(50g)，并使混合物溫?zé)岬?0℃。使混合物沉降，并分離底層。使底層與甲苯(100g)和水(50g)合并。調(diào)節(jié)混合物到50℃，并使其沉降。分離底層，與第三部分甲苯(100g)合并，并溫?zé)岬?0℃。使混合物沉降，分離并棄去下面二乙二醇/水層。合并三部分甲苯萃取物，并水洗兩次(2x100g/次)。然后通過(guò)真空蒸餾使甲苯層減少到原體積的近似2/3。然后精細(xì)過(guò)濾所得溶液，以去除微量不溶性物質(zhì)。加入庚烷(120g)，并加熱混合物，以溶解固體。使溶液冷卻到-10℃，通過(guò)過(guò)濾收集所得結(jié)晶固體，在50℃真空下干燥，得到丁丙諾啡中間體bu5(也已知為(4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-6-((s)-2-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-9-醇)。合成實(shí)施例2制備(4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-6-((s)-2-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-9-醇步驟1：(n-烷基化)向500ml反應(yīng)器加入dmf(60ml)中的bu5(20.08g)。然后在室溫向混合物加入tea(23.6g)。然后加入環(huán)丙基甲基溴(8.4g)，將所得混合物加熱到60℃，并在60℃保持4小時(shí)。進(jìn)一步在60℃加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入額外環(huán)丙基甲基溴(1.2g,0.2當(dāng)量)，并在60℃保持所得混合物另外12小時(shí)(ipc顯示0.1%剩余原料)。步驟2：(o-去甲基化)向所得混合物加入叔十二烷基硫醇(35ml)和naotbu(13.8g)，并加熱混合物到131℃經(jīng)歷2小時(shí)(hplc顯示生成63%所需去甲基化產(chǎn)物)。合成實(shí)施例3制備(s)-2-((4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-7,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁-2-醇混合bu5(10g)、cpmb(4.2g)、dmf(30ml)和嗎啉(20.4g,10當(dāng)量)，并加熱到60℃，然后在此溫度保持約2小時(shí)。然后將混合物加熱到80℃，并在此溫度保持約3小時(shí)。在4小時(shí)后ipc顯示沒(méi)有剩余原料。合成實(shí)施例4制備(s)-2-((4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-7,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁-2-醇混合bu5(10g)、cpmb(4.2g)、dmf(30ml)和二乙胺(8.6g,5當(dāng)量)，并加熱到60℃，然后在此溫度保持約2小時(shí)。然后將混合物加熱到80℃，并在此溫度保持約2小時(shí)。在4小時(shí)后ipc顯示沒(méi)有剩余原料。合成實(shí)施例5制備(s)-2-((4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-7,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-6-基)-3,3-二甲基丁-2-醇混合bu5(10g)、cpmb(4.2g)、dmf(30ml)和順-2,6-二甲基哌啶(13.3g,5當(dāng)量)，并加熱到60℃，然后在此溫度保持約20小時(shí)，此時(shí)ipc顯示沒(méi)有剩余原料。合成實(shí)施例6制備(4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-6-((s)-2-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-9-醇步驟1：(n-烷基化)向250ml反應(yīng)器加入dmf(30ml)中的bu5(10g)。然后在室溫向混合物加入dipea(6.1ml)。然后加入環(huán)丙基甲基溴(4.42g)，將所得混合物加熱到60℃，并在60℃保持6小時(shí)(ipc顯示0.16a%剩余原料)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜。步驟2：(o-去甲基化)向在以上步驟1中制備的混合物加入dmf(20ml)、叔十二烷基硫醇(17.2ml)和naotbu(7.2g)，并加熱混合物到131℃經(jīng)歷4小時(shí)(hplc顯示3.6a%原料和>83a%所需產(chǎn)物)。合成實(shí)施例7制備(4r,4as,6r,7r,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-6-((s)-2-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氫-4a,7-橋亞乙基-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-9-醇鹽酸鹽以下實(shí)施例描述用于合成丁丙諾啡鹽酸鹽的制法/程序。根據(jù)所述制法/程序制備至少一批丁丙諾啡鹽酸鹽，產(chǎn)物作為白色至灰白色結(jié)晶粉末分離。用n2吹洗玻璃襯里反應(yīng)容器。然后向反應(yīng)器加入2-丙醇中bu(約22.9g/100g溶劑)的懸浮體，并將所得混合物加熱到70℃，以完全溶解。加入小部分hcl，并用buhcl向所得溶液加入晶種。在70℃攪拌1小時(shí)后，在70℃經(jīng)3-5小時(shí)加入第二部分hcl。hcl的總量為1.05m/m。然后，通過(guò)以下非線性冷卻曲線使懸浮體冷卻到0℃最終溫度：步驟a：冷卻到57℃，經(jīng)2小時(shí)；步驟b：冷卻到42℃，經(jīng)2小時(shí)；步驟c：冷卻到23℃，經(jīng)2小時(shí)；和步驟d：冷卻到0℃，經(jīng)2小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮體，并將固體干燥，得到標(biāo)題化合物。合成實(shí)施例8制備(4r,4as,7ar,12bs)-3-烯丙基-4a,9-二羥基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-7(7ah)-酮在二異丙基乙基胺存在下，通過(guò)與n,n-二甲基乙酰胺(dma)中的烯丙基溴反應(yīng)，使去甲羥嗎啡酮(nomo)轉(zhuǎn)化成納洛酮。使去甲羥嗎啡酮(4.0g)懸浮于20-30℃dma(7.05g,1.75質(zhì)量當(dāng)量)。然后向反應(yīng)混合物加入烯丙基溴(1.68g,1.0摩爾當(dāng)量)。在20-30℃攪拌所得懸浮體60-70min，直至形成澄清棕色溶液。然后在20-30℃向混合物加入二異丙基乙基胺(1.80g,1摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在20-30℃攪拌12h。在攪拌期間形成略混濁懸浮體。利用ipc通過(guò)hplc(%面積)監(jiān)測(cè)反應(yīng)轉(zhuǎn)化，在20-30℃下12h后：去甲羥嗎啡酮：0.2%，納洛酮：98.0%，3-烯丙基-納曲酮：0.4%。合成實(shí)施例9制備(4r,4as,7ar,12bs)-3-(環(huán)丙基甲基)-4a,9-二羥基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1h-4,12-橋亞甲基苯并呋喃并[3,2-e]異喹啉-7(7ah)-酮在二異丙基乙基胺存在下，通過(guò)與1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中的溴甲基環(huán)丙烷反應(yīng)，使去甲羥嗎啡酮(nomo)轉(zhuǎn)化成納曲酮。另外，也改變反應(yīng)時(shí)間和溫度。以下表1列出完成試驗(yàn)的試驗(yàn)條件。在20-25℃向1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)(7.1g)加入去甲羥嗎啡酮(5.0g)和二異丙基乙基胺(2.5g,1.1摩爾當(dāng)量)。在用氮惰化后，滴加溴甲基環(huán)丙烷(2.7g)，并用1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5g)清洗滴液漏斗。將反應(yīng)混合物在1h期間加熱到80℃，并在80℃攪拌5.5h。使溫度升高到85℃，并保持反應(yīng)混合物1.5h。利用ipc，通過(guò)hplc(%面積)監(jiān)測(cè)反應(yīng)轉(zhuǎn)化，如表2中所示。[1]3-(環(huán)丙基甲基)-納曲酮制劑實(shí)施例1固體口服劑型–預(yù)示性實(shí)施例作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100mg如實(shí)施例3中制備的化合物與足夠細(xì)分散的乳糖配制，以提供580至590mg總量來(lái)填充o號(hào)硬膠囊。盡管前面說(shuō)明書利用出于說(shuō)明目的提供的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，但應(yīng)了解，實(shí)施本發(fā)明包括在以下權(quán)利要求及其相當(dāng)范圍內(nèi)的所有一般變化、調(diào)整和/或改進(jìn)。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12