本發(fā)明涉及式i的化合物：

其中

r¹是氫、甲氧基或氟，或者對于l¹是–hc＝時是不存在的；

r²/r^2’彼此獨立地是氫、甲氧基或氟；

r³/r⁴彼此獨立地是氫或鹵素；

r⁵是氫或氟；

l¹是–ch2-、-nr’-、-o-、-s-或cf2-，或者如果r¹不存在，則是-hc＝；

r’是氫或低級烷基；

l²是鍵、-c(o)nh-、-nh-、-ch2nhc(o)-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh-；

r是氫或者是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基，

或者如果l²是鍵，則是鹵素、低級烷氧基或氰基；

n是在位置1或2處的環(huán)氮原子；

或涉及其藥學上合適的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學異構(gòu)體。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式i化合物對痕量胺相關(guān)受體(taar)，尤其是taar1具有良好的親和性。這些化合物可以用于以下疾病的治療：抑郁癥、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙(adhd)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病如帕金森病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質(zhì)濫用和代謝性疾病如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管疾病。

對于可以結(jié)合至腎上腺素能受體的化合物報道的一些生理效應(yīng)(即心血管效應(yīng)、低血壓、鎮(zhèn)靜誘導(dǎo))(wo02/076950，wo97/12874或ep0717037)在旨在治療如上所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的情況下可能被認為是不適宜的副作用。因此，適宜的是獲得與腎上腺素能受體比較對于taar1受體具有選擇性的藥物。本發(fā)明的目標物對taar1受體顯示超過腎上腺素能受體的選擇性，尤其是與人類和大鼠α1和α2腎上腺素能受體比較的良好選擇性。

經(jīng)典的生物胺(血清素，去甲腎上腺素，腎上腺素，多巴胺，組胺)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)傳遞介質(zhì)發(fā)揮重要的作用[1]。它們的合成和儲存，以及它們在釋放后的降解和再吸收被嚴格調(diào)節(jié)。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情況下是造成改變的腦功能的原因[2-5]。第二類的內(nèi)源胺化合物，即通常所說的痕量胺(ta)與經(jīng)典的生物胺在結(jié)構(gòu)、新陳代謝和亞細胞定位方面顯著地重疊。ta包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章魚胺，并且它們在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中以通常比經(jīng)典的生物胺低的水平存在[6]。

它們的調(diào)節(jié)異常與多種精神病學疾病相關(guān)，如精神分裂癥和抑郁癥[7]，以及其他病情如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森病、精神作用物質(zhì)濫用和進食障礙[8、9]。

長期以來，ta特異性受體僅是基于人類和其他哺乳動物的cns中解剖學上離散的高親和性ta結(jié)合部位而猜測的[10,11]。因此，ta的藥理學作用被認為是經(jīng)由眾所周知的經(jīng)典生物胺的機制通過如下而介導(dǎo)的：或者通過引起它們的釋放、抑制它們的再吸收或通過與它們的受體體系“交叉反應(yīng)”[9,12,13]。隨著近來gpcr新家族的數(shù)個成員，即痕量胺相關(guān)受體(taar)的識別，該觀點明顯地改變[7,14]。在人類中存在9種taar基因(包括3種擬基因)并且在小鼠中存在16種基因(包括1種擬基因)。taar基因不含有內(nèi)含子(有一個例外，taar2含有1個內(nèi)含子)并且在相同的染色體節(jié)段上位于彼此相臨的位置。受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，與深入的gpcr藥效團相似性比較和藥理學數(shù)據(jù)一致，暗示這些受體形成三個不同的亞族[7,14]。taar1在人類與嚙齒類之間高度保守的四種基因(taar1-4)的第一亞類中。ta經(jīng)由gα活化taar1。ta的調(diào)節(jié)異常顯示有助于多種疾病的病因?qū)W，所述多種疾病如抑郁癥、精神病、注意缺陷多動障礙、精神作用物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進食障礙和代謝性疾病，并且因此taar1配體對于這些疾病的治療具有很高的潛在可能。

因此，對于增加關(guān)于痕量胺相關(guān)受體的知識存在廣泛的興趣。

使用的參考文獻:

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3carlsson,a.等(2001)interactionsbetweenmonoamines,glutamate,andgabainschizophrenia:newevidence.annu.rev.pharmacol.toxicol.41,237-260；

4tuite,p.和riss,j.(2003)recentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofparkinson'sdisease.expertopin.investig.drugs12,1335-1352；

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6usdin,earl；sandler,merton；編輯，psychopharmacologyseries,第1卷:traceaminesandthebrain.[proceedingsofastudygroupatthe14thannualmeetingoftheamericancollegeofneuropsychoparmacology,sanjuan,puertorico](1976)；

7lindemann,l.和hoener,m.(2005)arenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelgpcrfamily.trendsinpharmacol.sci.26,274-281；

8branchek,t.a.和blackburn,t.p.(2003)traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics:legend,mythandfact.curr.opin.pharmacol.3,90-97；

9premont,r.t.等(2001)followingthetraceofelusiveamines.proc.natl.acad.sci.u.s.a.98,9474-9475；

10mousseau,d.d.和butterworth,r.f.(1995)ahigh-affinity[3h]tryptaminebindingsiteinhumanbrain.prog.brainres.106,285-291；

11mccormack,j.k.等(1986)autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem.j.neurosci.6,94-101；

12dyck,l.e.(1989)releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor.lifesci.44,1149-1156；

13parker,e.m.和cubeddu,l.x.(1988)comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding.j.pharmacol.exp.ther.245,199-210；

14lindemann,l.等(2005)traceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelgprotein-coupledreceptors.genomics85，372-385。

本發(fā)明的目標是式i的新化合物和它們的藥用鹽，它們用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療與痕量胺相關(guān)受體的生物學功能相關(guān)的病癥，它們的制備，以及基于根據(jù)本發(fā)明的化合物的用于病癥的控制或預(yù)防中的藥物，所述病癥如抑郁癥、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病如帕金森病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、精神作用物質(zhì)濫用和代謝性疾病如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙、以及心血管疾病。

使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)證是抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥、注意缺陷多動障礙(adhd)和糖尿病。

如本文所使用的，術(shù)語“低級烷基”表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。

如本文所使用的，術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基如上面所定義并且其經(jīng)由氧原子連接的基團。

術(shù)語"鹵素"表示氯，碘，氟和溴。優(yōu)選的鹵素基團是氟。

如本文所使用的，術(shù)語"鹵素取代的低級烷基"表示如對于術(shù)語“低級烷基”所定義的含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，其中至少一個氫原子被鹵素原子代替。優(yōu)選的鹵素原子是氟。這樣的基團的實例是cf3、chf2、ch2f、ch2cf3或ch2chf2。

如本文所使用的，術(shù)語"被鹵素取代的低級烷氧基”表示如上面所定義的低級烷氧基基團，其中至少一個氫原子被鹵素原子代替。這樣的基團的實例是ocf3、ochf2、och2f、och2cf3或och2chf2。

術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3至6個碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

n是在位置1或2處的環(huán)雜原子意指以下氮雜環(huán)丁基：

術(shù)語“藥學上合適的酸加成鹽”包括與無機和有機酸的鹽，所述無機和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。

本發(fā)明的一個實施方案是式ia的化合物：

其中

r²/r^2’彼此獨立地是氫、甲氧基或氟；

r³/r⁴彼此獨立地是氫或鹵素；

r⁵是氫或氟；

l²是鍵、-c(o)nh-、-nh-、-ch2nhc(o)-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh-；

r是氫或者是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基，

或者如果l²是鍵，則是鹵素、低級烷氧基或氰基；

或其藥學上合適的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學異構(gòu)體。

式ia的化合物為如下：

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

(s)-2-芐基氮雜環(huán)丁烷

(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

(2s,3r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

(2r,3r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

(2r,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

(2s,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

(2s,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

(2r,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

(2r,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

(2r,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

3-乙基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

3-乙基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

6-乙氧基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)煙酰胺

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

2-環(huán)丙基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺

6-乙氧基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)煙酰胺

2-環(huán)丙基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-3-異丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

1-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲

n-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

1-[4-[[(2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲

1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]脲

1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]脲，或

4-{[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]}-n-(3-吡啶基)苯甲酰胺。

本發(fā)明的一個實施方案是式ib的化合物：

其中

r¹是氫、甲氧基或氟，或者對于l¹是–hc＝時是不存在的；

r²/r^2’彼此獨立地是氫、甲氧基或氟；

r³/r⁴彼此獨立地是氫或鹵素；

r⁵是氫或氟；

l¹是–ch2-、-nr’-、-o-、-s-或cf2-，或者如果r¹不存在，則是-hc＝；

r’是氫或低級烷基；

l²是鍵、-c(o)nh-、-nh-、-ch2nhc(o)-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh-；

r是氫或者是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基，

或者如果l²是鍵，則是鹵素、低級烷氧基或氰基；

或其藥學上合適的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學異構(gòu)體。

式ib的化合物為如下：

3-芐基氮雜環(huán)丁烷

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異煙酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-苯基-苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯苯基)苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-環(huán)丙基-4-氟-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

3-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮雜環(huán)丁烷

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

4-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氯-n-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺

6-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

4-氯-3-環(huán)丙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

4-氯-3-乙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

6-乙氧基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]噠嗪-3-甲酰胺

6n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

6-氯-n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-噠嗪-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲。

本發(fā)明的一個實施方案是式ic的化合物：

其中

r²/r^2’彼此獨立地是氫、甲氧基或氟；

r³/r⁴彼此獨立地是氫或鹵素；

r⁵是氫或氟；

l²是鍵、-c(o)nh-、-nh-、-ch2nhc(o)-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh-；

r是氫或者是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基，

或者如果l²是鍵，則是鹵素、低級烷氧基或氰基；

或其藥學上合適的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或光學異構(gòu)體，例如以下化合物：

3-[(4-溴苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-4-氯-苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-氯煙酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-6-氯煙酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。

本發(fā)明的一個進一步的實施方案是式ib-1的化合物：

其中的取代基在上面描述，例如以下化合物：

3-芐基氮雜環(huán)丁烷

3-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷

4-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺

6-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

4-氯-3-環(huán)丙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

4-氯-3-乙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

6-乙氧基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]噠嗪-3-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

6-氯-n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

本發(fā)明的一個實施方案是式ib-2的化合物：

其中的取代基如上所述，例如以下化合物：

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

本發(fā)明的一個實施方案是式ib-3的化合物：

其中的取代基如上所述，例如以下化合物：

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異煙酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-苯基-苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯苯基)苯甲酰胺

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-環(huán)丙基-4-氟-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氯-n-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-噠嗪-3-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

本發(fā)明的一個實施方案是式ib-4的化合物：

其中的取代基如上所述，例如以下化合物：

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

本發(fā)明的一個實施方案是式ib-5的化合物：

其中的取代基如上所述，例如以下化合物：

3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮雜環(huán)丁烷

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

本發(fā)明的式i的化合物的制備可以按順序或會聚合成路線進行。本發(fā)明的化合物的合成在下面的方案1-15和對137個具體實施例的描述中示出。用于進行反應(yīng)和所得產(chǎn)物純化所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符號具有之前在本文中給出的意義。

更詳細地，式i的化合物可以通過下面給出的方法，通過實施例中給出的方法或通過類似的方法制備。用于單獨的反應(yīng)步驟的適當?shù)姆磻?yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于方案1-15中給出的順序，然而，根據(jù)原材料和它們相應(yīng)的反應(yīng)活性，可以自由地改變反應(yīng)步驟的順序。原材料是可商購的或可以通過與下面給出的方法相似的方法制備，通過說明書中或?qū)嵤├幸玫膮⒖嘉墨I中描述的方法制備，或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。

本發(fā)明的式ia、ib和ic的化合物及其藥學上合適的鹽可以通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如，可以通過下述方法制備，所述方法包括：

a)將n-保護基(pg)從下式的化合物斷開

以產(chǎn)生式ia、ib和ic的化合物

其中pg是選自-c(o)o-叔丁基或-c(o)o-芐基的n-保護基，并且其他定義如上所述，并且，

如果需要，將所獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。

通用程序

方案1

其中r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基，并且其中所述取代基r¹、r³、r⁴和如上所述；

步驟a：利用偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu、hbtu或hatu，在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf、dmso或醚類溶劑包括二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，通過苯胺1和羧酸2a之間的偶聯(lián)反應(yīng)可以實現(xiàn)酰胺形成。

優(yōu)選的條件是hbtu與n-甲基嗎啉，在dmf中在室溫持續(xù)16小時。

步驟b：通過使用鈀或銅催化劑、配體和堿在溶劑如1,4-二烷、dmf、thf、甲苯、dmf和dmso中在升高的溫度，例如使用鈀催化的buchwald-hartwig反應(yīng)，可以實現(xiàn)芳基溴3和3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯[cas454703-20-9]或3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯[cas193269-78-2]之間的偶聯(lián)反應(yīng)。

利用3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯的優(yōu)選條件是催化用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、催化用2-二環(huán)己基膦基-2’-(n,n-二甲基氨基)聯(lián)苯(davephos)、lihmds在thf中，在65℃持續(xù)16小時。

利用3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯的優(yōu)選條件是催化用碘化銅(0)、催化用l-脯氨酸、k2co3在dmso中，在60℃持續(xù)16小時。

步驟c：n-boc保護基的除去可以利用無機酸如hcl、h2so4或h3po4或有機酸如cf3cooh、chcl2cooh、hoac或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏲h2cl2、chcl3、thf、meoh、etoh或h2o中在0-80℃實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是使用cf3cooh在ch2cl2中在室溫持續(xù)2小時。

方案2

其中r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基鹵素或被鹵素取代的苯基，并且其中所述取代基r³、r⁴和r⁵以及如上所述；x是鹵素。

步驟a：在商購可得的氮雜環(huán)丁烷5[cas398489-26-4]和三苯基鹽6[cas51044-13-4]之間的wittig烯化反應(yīng)可以在堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、nahmds存在下在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf和dmso中實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是氫化鈉在dmf中在0-65℃持續(xù)16小時。

步驟b：c-n鍵形成可以通過在鈀或銅催化劑、配體和堿存在下在溶劑如二烷、dme、thf、甲苯、dmf和dmso中在升高的溫度，例如使用鈀催化的buchwald-hartwig反應(yīng)，用二苯甲酮亞胺處理7實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是催化用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、催化用外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘和叔丁醇鈉在甲苯中在100℃持續(xù)3小時。

步驟c：通過用鹽酸羥胺，連同堿如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，在溶劑如meoh、etoh、二烷、thf、dmf或其混合物中處理，可以實現(xiàn)n-二苯基亞甲基基團的除去。

優(yōu)選的條件是鹽酸羥胺、連同乙酸鈉，在meoh中在50℃持續(xù)16小時。

步驟d：利用偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu、hbtu或hatu在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf、dmso或醚類溶劑包括二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，通過苯胺9和羧酸2a之間的偶聯(lián)反應(yīng)可以實現(xiàn)酰胺形成。

優(yōu)選的條件是hbtu與n-甲基嗎啉，在dmf中在室溫持續(xù)16小時。

步驟e：脲形成可以通過苯胺9和異氰酸酯2b之間的偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)，所述反應(yīng)任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在鹵化溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或質(zhì)子溶劑如dmf、nmp、dma或醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中進行。

優(yōu)選的條件是在沒有堿存在下在thf中在30-60℃持續(xù)16-24小時。

步驟f：n-boc保護基的除去可以利用無機酸如hcl、h2so4或h3po4或有機酸如cf3cooh、chcl2cooh、hoac或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏲h2cl2、chcl3、thf、meoh、etoh或h2o中在0-80℃實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是cf3cooh，在ch2cl2中在室溫持續(xù)2小時。

步驟g：芳基鹵2c和苯胺9之間的偶聯(lián)反應(yīng)可以通過使用鈀或銅催化劑、配體和堿在溶劑如1,4-二烷、二甘醇二甲醚、dmf、thf、甲苯、dmf和dmso中在升高的溫度，例如使用鈀催化的buchwald-hartwig反應(yīng)實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是催化用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、催化用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)、cs2co3在1,4-二烷中在95℃持續(xù)16小時。

方案3

步驟a：商購可得的醛12可以用還原劑如nabh4或libh4在溶劑如meoh、etoh、thf、二烷、二氯甲烷或其混合物中處理。

優(yōu)選的條件是nabh4，在二氯甲烷和甲醇的4:1混合物中在0℃至室溫持續(xù)1小時。

步驟b：通過用鹵化劑如溴、pbr3、ph3p·br2、ph3p和四溴化碳，在溶劑如ch2cl2、chcl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的溫度處理，可以實現(xiàn)醇13至芐基溴14的轉(zhuǎn)化。

優(yōu)選的條件是三苯基膦和四溴化碳在ch2cl2中，在0℃至室溫持續(xù)2小時。

步驟c：膦酸酯形成可以通過在鹵化溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或質(zhì)子溶劑如dmf、nmp、dma或醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，芐基溴14和亞磷酸三乙酯[cas122-52-1]之間的反應(yīng)實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是在沒有溶劑存在下在升高的溫度持續(xù)2小時。

步驟d：商購可得的氮雜環(huán)丁烷5[cas398489-26-4]和膦酸酯15之間的horner-wadsworth-emmons(hwe)反應(yīng)可以在堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、nahmds、lda存在下在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf和dmso中實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是lda，在thf中在-78℃至室溫持續(xù)1小時。

式7的化合物可以根據(jù)方案2進一步轉(zhuǎn)化。

方案4

其中取代基r³、r⁴、r⁵如上所述；

步驟a：烯烴9的還原可以通過利用氫氣在常壓或升高的壓力下的氫化反應(yīng)，或通過使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化，在鈀催化劑存在下在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoac、dmf或其混合物中進行。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在meoh中在室溫和1atmh2持續(xù)4小時。

式16的化合物可以根據(jù)方案2進一步轉(zhuǎn)化。

方案5

其中取代基r³、r⁴、r⁵如上所述并且alk是低級烷基。

步驟a：氯化芐基鎂至酮17[cas40320-60-3]的grignard加成可以在醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中在低溫實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是在thf中在-78℃至室溫持續(xù)16小時。

步驟b：通過用氟化劑如二乙基氨基三氟化硫(dast)、嗎啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxo-fluor^tm),與pbsf組合的et3n·(hf)3，在溶劑如thf、dme、dce或二氯甲烷中處理，可以進行叔醇18至相應(yīng)的有機氟化合物19的轉(zhuǎn)化。

優(yōu)選的條件是使用deoxo-fluor^tm，在二氯甲烷中在-78℃至室溫持續(xù)1小時。

步驟c：在堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、nahmds、lda存在下在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf和dmso中，通過用烷基化劑如甲基碘、乙基碘處理，可以進行叔醇18至對應(yīng)的醚20的o-烷基化反應(yīng)。

優(yōu)選的條件是nah，在thf中在0℃至室溫持續(xù)16小時。

步驟d：通過由pd催化劑催化的氫化反應(yīng)或利用氯甲酸酯如clc(o)och2ch2cl、clc(o)och(cl)me、clc(o)och2ph和clc(o)och2ccl3，并且任選地用堿如三乙胺、二異丙基乙胺和氫氧化鈉,在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、thf、二乙醚、二烷、tbme、甲醇和乙醇中,在室溫至升高的溫度處理，可以實現(xiàn)19和20中的n-二苯甲基保護基的斷開。

優(yōu)選的條件是使用炭載鈀，在meoh中在化學計量量的鹽酸水溶液存在下在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

步驟e：通過利用硝酸和硫酸的混合物，任選地在共溶劑如二氯甲烷存在下處理，可以實現(xiàn)21和22中的苯環(huán)的區(qū)域選擇性硝化。

優(yōu)選的條件是使用化學計量量的硝酸，在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至0℃持續(xù)1小時。

步驟f：通過利用碳酸二叔丁酯，任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下、在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme或質(zhì)子溶劑如meoh、etoh中處理，可以實現(xiàn)23和24中的仲氨基基團的保護。

優(yōu)選的條件是使用n,n-二異丙基乙胺，在meoh中在室溫持續(xù)16小時。

步驟g：在常壓或升高的壓力下在催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳存在下在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoac、dmf或其混合物中，通過利用氫氣的氫化，可以實現(xiàn)25和26中硝基基團的還原分別形成苯胺27和28。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在etoac中在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

式27和28的化合物可以根據(jù)方案2進一步轉(zhuǎn)化為式ib-1的化合物。

方案6

其中取代基r¹、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：通過利用甲磺酰氯在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme或鹵化溶劑如二氯甲烷、dce、氯苯或氯仿中處理仲醇29[cas18621-17-5]，可以實現(xiàn)磺酸酯形成。

優(yōu)選的條件是三乙胺，在二氯甲烷中在-20℃至室溫持續(xù)16小時。

步驟b：甲磺酸酯30和酚31a之間的親核取代反應(yīng)可以通過堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、k2co3、cs2co3、nahmds、lda在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf或dmso中促進。

優(yōu)選的條件是nah，在dmf中在0-80℃持續(xù)16小時。

步驟c：通過利用氯甲酸酯如clc(o)och2ch2cl、clc(o)och(cl)me、clc(o)och2ph和clc(o)och2ccl3，和任選地利用堿如三乙胺、二異丙基乙胺和氫氧化鈉，在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、thf、二乙醚、二烷或tbme中處理，接著利用甲醇或乙醇在室溫至升高的溫度處理，可以實現(xiàn)32中的n-二苯甲基保護基的斷開。

優(yōu)選的條件是clc(o)och(cl)me，在1,2-二氯乙烷中在沒有堿存在下，接著利用meoh在回流下處理1-2小時。

步驟d：通過利用碳酸二叔丁酯，任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme或質(zhì)子溶劑如meoh、etoh中處理，可以實現(xiàn)33中的仲氨基基團的保護。

優(yōu)選的條件是使用n,n-二異丙基乙胺，在meoh中在室溫持續(xù)16小時。

步驟e：在鈀或銅催化劑、配體和堿存在下在溶劑如二烷、dme、thf、甲苯、dmf和dmso中在升高的溫度，例如使用鈀催化的buchwald-hartwig反應(yīng)，通過利用二苯甲酮亞胺處理芳基溴34，可以實現(xiàn)c-n鍵形成。

優(yōu)選的條件是催化用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、催化用外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘和叔丁醇鈉，在甲苯中在90℃持續(xù)16小時。

步驟f：n-二苯基亞甲基基團的除去可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫氣的氫化或通過使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化，采用催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳在溶劑如meoh、etoh、h2o、1,4-二烷、thf、etoac、二氯甲烷、氯仿、dmf或其混合物中實現(xiàn)。

該轉(zhuǎn)化也可以通過利用鹽酸羥胺，連同堿如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫在溶劑如meoh、etoh、1,4-二烷、thf、dmf或其混合物中處理而實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是鹽酸羥胺，連同乙酸鈉，在meoh中在50℃持續(xù)16小時。

根據(jù)方案2，式36的化合物可以進一步轉(zhuǎn)化為式ib-3的化合物。

方案7

其中取代基r、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：甲磺酸酯30和苯酚31b之間的親核取代反應(yīng)可以通過堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、k2co3、cs2co3、nahmds、lda在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf或dmso中促進。

優(yōu)選的條件是nah，在dmf中在0-80℃持續(xù)16小時。

步驟b：甲酯37至羧酸38的水解在堿性條件下在水存在下進行。典型的條件涉及利用無機堿如lioh、naoh、koh、k2co3在有機溶劑如meoh、etoh、thf、ch3cn、dmf、dmso和水的混合物中在室溫至升高的溫度處理。

優(yōu)選的條件是lioh，在meoh和水的2:1混合物中在45℃持續(xù)4小時。

步驟c：酰胺形成可以通過利用偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu、hbtu或hatu在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf、dmso或醚類溶劑包括二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，羧酸38和胺37a之間的偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是hbtu與n-甲基嗎啉，在dmf中在室溫持續(xù)16小時。

步驟d：通過pd催化劑催化的氫化反應(yīng)或利用氯甲酸酯如clc(o)och2ch2cl、clc(o)och(cl)me、clc(o)och2ph和clc(o)och2ccl3，且任選地利用堿如三乙胺、二異丙基乙胺和氫氧化鈉，在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、thf、二乙醚、二烷、tbme、甲醇和乙醇中，在室溫至升高的溫度處理，可以實現(xiàn)39中的n-二苯甲基保護基的斷開。

優(yōu)選的條件是使用炭載鈀，在meoh中在化學計量量的鹽酸水溶液存在下在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

方案8

其中取代基r¹、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：通式i-c的化合物的備選合成描述于方案8。仲醇39[cas141699-55-0]和芳基氟31c之間的親核芳族取代可以通過利用堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、nahmds、lda在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf或dmso中處理來進行。

優(yōu)選的條件是khmds，在thf中在0℃至室溫持續(xù)2小時。

步驟b：在常壓或升高的壓力下在催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳存在下在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoac、dmf或其混合物中通過利用氫氣的氫化反應(yīng)，可以實現(xiàn)40至苯胺36的硝基基團的還原。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在etoac中在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

式36的化合物可以如方案2中所述轉(zhuǎn)化為式ib-3的化合物。

方案9

其中取代基r¹、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：以方案6中描述的化合物ib-3的合成的類似方式，在堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、k2co3、cs2co3、nahmds、lda存在下在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf或dmso中，如方案2中所述，通過甲磺酸酯30和硫醇31d之間的親核取代反應(yīng)，可以制備通式iib-4的化合物。

優(yōu)選的條件是nah，在dmf中在0-60℃持續(xù)16小時。

方案10

其中取代基r¹、r³、r⁴、r⁵如上所述并且r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基；

步驟a：利用偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu、hbtu或hatu在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf、dmso或醚類溶劑包括二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，可以實現(xiàn)商購可得的氮雜環(huán)丁烷42[cas142253-55-2]和n,o-二甲基鹽酸羥胺之間的酰胺偶聯(lián)。

優(yōu)選的條件是hbtu與n-甲基嗎啉，在dmf中在室溫持續(xù)16小時。

步驟b：酮44可以通過涉及芳基鋰中間體的逐步過程獲得。在醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中在低溫，通過與丁基鋰反應(yīng)，1,4-二溴苯可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的(4-溴苯基)鋰。

優(yōu)選的條件是在thf中在-78℃至-25℃持續(xù)30分鐘。

在第二步中，在醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中在低溫，將(4-溴苯基)鋰加成至weinreb酰胺43得到所需的酮44。

優(yōu)選的條件是在thf中在-78℃持續(xù)90分鐘，接著溫熱至-25℃持續(xù)4小時。

步驟c：通過利用氟化劑如二乙基氨基三氟化硫(dast)、嗎啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxo-fluor^tm)、et3n·(hf)3聯(lián)合pbsf，在溶劑如thf、dme、dce或二氯甲烷中處理，可以進行酮44至對應(yīng)的偕-二氟衍生物45的氟化。

優(yōu)選的條件是使用deoxo-fluor^tm，在二氯甲烷中在室溫持續(xù)5天。

步驟d：通過使用鈀催化劑、配體和堿在溶劑如1,4-二烷、二甘醇二甲醚、dmf、thf、甲苯、dmf和dmso中在升高的溫度，例如使用鈀催化的buchwald-hartwig反應(yīng)，可以實現(xiàn)芳基溴45和通式2d的伯酰胺之間的偶聯(lián)反應(yīng)。

優(yōu)選的條件是催化用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、催化用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)、k3po4，在1,4-二烷中在100℃持續(xù)16小時。

步驟e：利用無機酸如hcl、h2so4或h3po4或有機酸如cf3cooh、chcl2cooh、hoac或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏲h2cl2、chcl3、thf、meoh、etoh或h2o中在0-80℃，可以實現(xiàn)n-boc保護基的除去。

優(yōu)選的條件是使用cf3cooh，在ch2cl2中在室溫持續(xù)2小時。

方案11

其中取代基r、r²、r^2’、r³、r⁴如上所述，并且定義l^2’是鍵或-nhc(o)-并且r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基；

步驟a：通過利用硝酸和硫酸的混合物，任選地在共溶劑如二氯甲烷存在下處理，可以實現(xiàn)商購可得的氮雜環(huán)丁烷2-芐基氮雜環(huán)丁烷47的區(qū)域選擇性芳香硝化。

優(yōu)選的條件是使用化學計量量的硝酸在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至0℃持續(xù)1小時。

步驟b：通過利用碳酸二叔丁酯，任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme或質(zhì)子溶劑如meoh、etoh中處理，可以實現(xiàn)48中的仲氨基基團的保護。

優(yōu)選的條件是使用n,n-二異丙基乙胺，在meoh中在室溫持續(xù)16小時。

步驟c：通過在常壓或升高的壓力下在催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳存在下在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoac、dmf或其混合物中利用氫氣的氫化，可以實現(xiàn)49中的硝基基團至對應(yīng)的苯胺50的還原。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在etoac中在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

步驟d：50的對映異構(gòu)體(50a和50b)可以使用手性hplc或sfc分離。

優(yōu)選的條件是使用hplc(柱：reprosilchiral-nr、250×50mm；洗脫劑：10％乙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)

詳細地，式ia的化合物可以根據(jù)實施例90制備。

方案12

其中取代基r⁵、r²、r^2’、r³、r⁴如上所述，并且定義l^2’是鍵或-nhc(o)-并且r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基；

步驟a：通式iii的化合物的備選不對稱合成描述于方案12。商購可得的手性羧酸51[cas51871-62-6]至醇52的還原可以通過以下逐步過程實現(xiàn)，所述逐步過程涉及通過在堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme中利用氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯處理51進行的混合酸酐形成，接著利用nabh4或libh4在溶劑如meoh、etoh、thf、二烷、二氯甲烷、水或其混合物中還原。

優(yōu)選的條件是氯甲酸甲酯、n-甲基嗎啉，在thf中在0℃持續(xù)2小時，接著用nabh4在水中在0℃至室溫還原1小時。

步驟b：利用無機酸如hcl、h2so4或h3po4或有機酸如cf3cooh、chcl2cooh、hoac或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏲h2cl2、chcl3、thf、meoh、etoh或h2o中在0-80℃，可以實現(xiàn)n-boc保護基的除去。

優(yōu)選的條件是4.0mhcl，在1,4-二烷中在60℃持續(xù)2小時，然后允許冷卻至室溫持續(xù)16小時。

步驟c：伯胺53的n-4-甲氧基芐基保護可以通過以下的逐步過程實現(xiàn)，所述逐步過程涉及在堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在溶劑如meoh、etoh、二氯甲烷、甲苯、原甲酸三甲酯中4-甲氧基苯甲醛[cas123-11-5]和53之間的亞胺形成，接著利用nabh3cn、nabh(oac)3、nabh4或libh4的還原。

優(yōu)選的條件是n,n-二異丙基乙胺，在meoh中在室溫持續(xù)16小時，接著利用nabh4在室溫持續(xù)1小時的還原。

步驟d：通過利用氯化劑如(cocl)2、socl2、pcl3或ph3p·ccl4，任選地在溶劑如ch2cl2、chcl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的溫度處理，可以實現(xiàn)醇54至氯化物55的轉(zhuǎn)化。

優(yōu)選的條件是socl2，在ch2cl2中在0℃至45℃持續(xù)2小時。

步驟e：在非親核性堿如氫化鈉、叔丁醇鉀、2-甲基-丁醇鉀、lda、lihmds、khmds存在下在醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf或tbme中，可以進行氯化物55至氮雜環(huán)丁烷56的環(huán)化。

優(yōu)選的條件是使用lihmds，在thf中在0℃至65℃持續(xù)5小時。

步驟f：n-4-甲氧基芐基保護基的除去可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫氣的氫化或通過使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化，采用催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoacch2cl2、chcl3、dmf或其混合物中實現(xiàn)。備選地，n-4-甲氧基芐基保護基可以通過用強氧化劑如硝酸鈰銨(iv)、k2s2o8或ddq在溶劑如h2o、二烷、thf、丙酮、二氯甲烷、ch3cn或其混合物中處理而除去。

優(yōu)選的條件是使用(nh4)2ce(no3)6，在ch3cn和水的4:1混合物中在室溫持續(xù)48小時。

方案13

其中取代基r是氫、甲氧基或溴、alk是低級烷基并且其他取代基如上所述。

步驟a：商購可得的n-cbzα-氨基酸57至α-重氮酮58的同系化反應(yīng)可以通過涉及?；u中間體的逐步過程實現(xiàn)。通過利用鹵化劑如(cocl)2、socl2、pcl3、pbr3、ph3p·br2或1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺，任選地在溶劑如ch2cl2、chcl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的溫度處理，羧酸57可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰基鹵。在第二步中，?；u中間體可以利用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在溶劑如己烷、乙腈、thf、二乙醚或其混合物中在-10℃至室溫的溫度處理。

根據(jù)ghosez及其同事的方法(j.chem.soc.,chem.commun.1979,1180；org.synth.1980,59,26-34)，對于第一步，優(yōu)選的條件是1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺[cas26189-59-3]，在ch2cl2中在室溫持續(xù)30分鐘，并且對于第二步，與(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中在-10℃至室溫反應(yīng)1小時。

步驟b：根據(jù)hanessian及其同事的方法(can.j.chem.,2001,79,1812-1826)，α-重氮酮58至氮雜環(huán)丁酮59的環(huán)化可以通過銠催化的分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)(carbenoidinsertionreaction)實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是使用催化用rh2(oac)4，在ch2cl2中，在無水條件下，使用催化量的三乙胺并在-40℃混合反應(yīng)物，然后允許在室溫反應(yīng)過夜。

步驟c：根據(jù)corey及其同事的方法(j.org,chem.,1988,53,2861-2863)，在溶劑如meoh、etoh、thf、二烷、二氯甲烷或其混合物中，通過利用還原劑如nabh4、libh4、libh(sec-bu)3或硼烷聯(lián)合手性氧雜環(huán)戊硼烷(oxaborolidine)作為催化劑處理，可以獲得酮59至醇60的非對映選擇性還原。

優(yōu)選的條件是使用硼烷二甲基硫醚和催化量的(–)-(s)-2-甲基-cbs-氧雜環(huán)戊硼烷[cas112022-81-8]，在無水thf中在0℃持續(xù)2小時。

步驟d：通過利用氟化劑如二乙基氨基三氟化硫(dast)、嗎啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxo-fluor^tm)、et3n·(hf)3聯(lián)合pbsf或聯(lián)合et3n·(hf)3在溶劑如thf、dme、dce或二氯甲烷中處理，可以進行仲醇60至對應(yīng)的有機氟61的轉(zhuǎn)化。

優(yōu)選的條件是使用[cas63517-29-3]聯(lián)合et3n·(hf)3在二氯甲烷中在室溫持續(xù)1小時。關(guān)于61的深入¹hnmr研究能夠?qū)崿F(xiàn)其作為2,3-順式異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)指認。

步驟e：n-cbz保護基的除去可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫氣的氫化或通過使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化，采用催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳，任選地在hcl存在下，在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoacch2cl2、chcl3、dmf或其混合物中實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在etoh中的hcl存在下和1atmh2，在meoh中在室溫持續(xù)16小時。

在c3處的差向異構(gòu)體的分離可以在這個階段使用手性hplc方便地進行。

步驟f：在堿如ko^tbu、nao^tbu、nah、khmds、nahmds、lda存在下在溶劑如1,4-二烷、dme、thf、dmf和dmso中，通過利用烷基化劑如甲基碘或乙基碘處理，可以進行仲醇60至對應(yīng)的醚63的o-烷基化反應(yīng)。

優(yōu)選的條件是nah，在thf中在室溫持續(xù)16小時。

方案14

其中r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基；

取代基r²、r^2’、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：通過利用硝酸和硫酸的混合物，任選地在共溶劑如二氯甲烷存在下處理，可以實現(xiàn)氮雜環(huán)丁烷65的區(qū)域選擇性芳香硝化。

優(yōu)選的條件是使用化學計量量的硝酸，在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至室溫持續(xù)1小時。

步驟b：通過利用碳酸二叔丁酯，任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、二烷、thf或tbme或質(zhì)子溶劑如meoh、etoh中處理，可以實現(xiàn)66中的仲氨基基團的保護。

優(yōu)選的條件是使用n,n-二異丙基乙胺，在meoh中在室溫持續(xù)16小時。

步驟c：通過在常壓或升高的壓力下在催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳存在下在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoac、dmf或其混合物中利用氫氣的氫化，可以實現(xiàn)67中的硝基基團至對應(yīng)苯胺68的還原。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在meoh中在室溫和1atmh2持續(xù)16小時。

如果需要，少量的間位和鄰位異構(gòu)體可以在這個階段通過制備型hplc分離。

步驟d：酰胺形成可以通過羧酸2a和苯胺68之間的偶聯(lián)反應(yīng)，利用偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu、hbtu、hatu或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉，任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf、dmso或醚類溶劑包括二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme或醇如meoh、etoh或i-proh中實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉[cas3945-69-5]在沒有堿存在下在meoh中在0℃至50℃的溫度持續(xù)3小時。

步驟e：任選地在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下在鹵化溶劑如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或質(zhì)子溶劑如dmf、nmp、dma或醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，通過苯胺68和異氰酸酯2b之間的偶聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)脲形成。

優(yōu)選的條件是在沒有堿存在下在thf中在30-60℃持續(xù)16-24小時。

步驟f：利用無機酸如hcl、h2so4或h3po4或有機酸如cf3cooh、chcl2cooh、hoac或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏲h2cl2、chcl3、thf、meoh、etoh或h2o中在0-80℃，可以實現(xiàn)n-boc保護基的除去。

優(yōu)選的條件是cf3cooh，在ch2cl2中在室溫持續(xù)2小時或4.0mhcl，在1,4-二烷在60℃持續(xù)2小時，然后允許冷卻至室溫持續(xù)16小時。

方案15

其中r是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基，或者是選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑基的五元或六元雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、環(huán)烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基或被鹵素取代的苯基；

取代基r²、r^2’、r³、r⁴和r⁵如上所述。

步驟a：在meoh中在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉和催化量的膦配體存在下，通過芳基溴71和co(g)之間的鈀介導(dǎo)的羰基化反應(yīng)，可以獲得甲酯72。

優(yōu)選的條件是催化用1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)·ch2cl2[cas95464-05-4]、三乙胺作為堿，在meoh/etoac的1:1混合物中在110℃在50巴co(g)下持續(xù)16小時。

步驟b：在堿性條件下，通過用無機堿如lioh、naoh、koh、k2co3，在有機溶劑如meoh、etoh、thf、ch3cn、dmf、dmso和水的混合物中在室溫至升高的溫度，可以進行甲酯72至羧酸73的水解。

優(yōu)選的條件是lioh，在thf和水的1:1混合物中在室溫持續(xù)12小時。

步驟c：在偶聯(lián)劑如dcc、edc、tbtu或hatu存在下，在有機堿如三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉存在下，在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，通過羧酸73和苯胺37a之間的偶聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)酰胺鍵形成。

備選地，通過利用草酰氯或1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺在鹵化溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚類溶劑如二乙醚、1,4-二烷、thf、dme或tbme中，在催化劑如dmf存在下處理，通過苯胺37a和從對應(yīng)的羧酸73原位獲得的?；戎g的偶聯(lián)反應(yīng)，可以實現(xiàn)酰胺鍵形成。

優(yōu)選的條件是利用1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺[cas26189-59-3]，在二氯甲烷中，接著加入苯胺在dmf中在n,n-二異丙基乙胺存在下在室溫持續(xù)1小時。

步驟d：n-cbz保護基的除去可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫氣的氫化或通過使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化，采用催化劑如pto2、pd-c或阮內(nèi)鎳，任選地在hcl存在下，在溶劑如meoh、etoh、h2o、二烷、thf、hoac、etoacch2cl2、chcl3、dmf或其混合物中實現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是炭載鈀，在meoh中在室溫和1atmh2持續(xù)2小時。

化合物的分離和純化

如果需要，本文所描述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任意合適的分離或純化程序完成，如例如，過濾，萃取，結(jié)晶，柱色譜，薄層色譜，厚層色譜，制備型低壓或高壓液相色譜或這些程序的組合。合適的分離和離析程序的詳細描述可以通過參考在下面在本文中的制備和實施例而得到。然而，當然也可以使用其他等價的分離或離析程序。手性的式i化合物的外消旋混合物可以使用手性hplc分離。手性合成中間體的外消旋混合物也可以使用手性hplc分離。

式i化合物的鹽

式i化合物是堿性的并且可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。該轉(zhuǎn)化通過用至少化學計量的合適的酸處理完成，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如乙酸、2,2,2-三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。典型地，將游離堿溶解在惰性有機溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且將酸加入相似的溶劑中。將溫度保持在0℃至50℃之間。所得到的鹽自發(fā)地沉淀或可以用極性較小的溶劑使其從溶液析出。

實施例1

3-芐基氮雜環(huán)丁烷

a)3-[(4-溴苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向溴化(4-溴芐基)三苯基鏻(3.29g，6.43mmol，cas51044-13-4)在dmf(40ml)中的攪拌溶液中加入nah(280mg，6.43mmol，60％在礦物油中)。在15min之后，經(jīng)由注射器加入在dmf(8ml)中的3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.84mmol，cas398489-26-4)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅并用etoac萃取。有機相用水、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至15％etoac)純化，得到標題化合物(1.42g，75％)，為白色固體。ms(isp)：268([m-c4h8+h]⁺)。

b)3-(4-溴芐亞基)氮雜環(huán)丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽

向3-[(4-溴苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，74.0μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入tfa(198μl，2.59mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。所得的懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾。收集的2,2,2-三氟乙酸鹽進一步用無水二乙醚洗滌，然后在高真空下干燥，得到標題化合物(21.4mg，85％)，為白色粉末。ms(isp)：226.4([{⁸¹br}m+h]⁺)，224.2([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

c)3-芐基氮雜環(huán)丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽

向3-(4-溴芐亞基)氮雜環(huán)丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽(16mg，47.3μmol)在meoh(2ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(2.52mg，2.37μmol)并將所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時，然后通過硅藻土墊過濾。濾餅用meoh漂洗并且濾液在真空濃縮。將殘余物搗碎并用無水二乙醚洗滌然后在高真空下干燥，得到標題化合物(8.0mg，64％)，為白色固體。ms(isp)：146.1([m+h]⁺)。

實施例2

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

a)n-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

向2-(三氟甲基)異煙酸(500mg，2.62mmol，cas131747-41-6)和4-溴苯胺(540mg，3.14mmol，cas106-40-1)在dmf(13.1ml)中的攪拌溶液中相繼加入n-甲基嗎啉(863μl，7.85mmol)和hbtu(1.49g，3.92mmol，cas94790-37-1)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在檸檬樹水溶液(10重量％)和etoac之間分配。將這些層分離并將有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(761mg，84％)，為粘性油狀物。ms(isp)：347.2([{⁸¹br}m+h]⁺)，345.2([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

b)3-[n-甲基-4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在螺口小瓶中裝入3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.8mg，95.6μmol，cas454703-20-9)，n-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(30mg，86.9μmol，eq：1.00)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.98mg，4.35μmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(n,n-二甲基氨基)聯(lián)苯(3.42mg，8.69μmol)。然后將小瓶通過交替抽真空并用氮氣回填進行脫氣。加入thf(190μl)并將所得的混合物用氮氣流沖洗10min。逐滴加入在thf中的lihmds(1.0m，191μl，191μmol)并將所得的褐色溶液在油浴中加熱至65℃持續(xù)17小時，然后通過硅藻土塞直接過濾。將濾餅用etoac漂洗并將濾液用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至70％etoac)純化，得到標題化合物(29mg，75％)，為黃色油狀物。ms(isp)：395.2([m-c4h8+h]⁺)。

c)n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[n-甲基-4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(29mg，64.4μmol)在ch2cl2(308μl)中的攪拌溶液中加入tfa(277μl，3.59mmol)。將所得的黃色溶液在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去，得到標題化合物(30mg，定量)，為淺黃色油狀物。ms(isp)：351([m+h]⁺)。

實施例3

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

a)3-[4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在螺口小瓶中裝入n-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(30mg，86.9μmol)、碘化銅(i)(1.66mg，8.69μmol)、l-脯氨酸(2.00mg，17.4μmol，cas147-85-3)和碳酸鉀(24.0mg，174μmol)。然后將小瓶通過交替抽真空并用氮氣回填進行脫氣。加入dmso(435μl)和3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(15.0mg，86.9μmol，cas193269-78-2)并將所得的混合物用氮氣流沖洗10min。將反應(yīng)混合物在油浴中加熱至60℃持續(xù)17小時，然后在水和etoac之間分配。將這些層分離并將有機相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至70％etoac)純化，得到標題化合物(11mg，29％)，為黃色油狀物。ms(isp)：381.2([m-c4h8+h]⁺)。

b)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向(11mg，25.2μmol)在ch2cl2(208μl)中的攪拌溶液中加入tfa(108μl，1.41mmol)。將所得的黃色溶液在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去，得到標題化合物(11.4mg，100％)，為淺黃色油狀物。ms(isp)：337([m+h]⁺)。

實施例4

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺

a)3-(4-硝基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6142g，15.1mmol)和1-氟-4-硝基苯(2.24g，15.8mmol，cas350-46-9)在thf(40ml)中的攪拌溶液中加入在甲苯中的khmds(0.5m，31.6ml，15.8mmol)。在30min之后，允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫并再攪拌16小時。反應(yīng)通過加入水猝滅并用etoac萃取。有機相用水、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(3.85g，87％)，為褐色油狀物，將其在未經(jīng)進一步純化下用于下一步驟。

b)3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-硝基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.8489g，13.1mmol)在etoac(45ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(696mg，654μmol)并將所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并且濾液在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(2.45g，71％)，為淺褐色粉末。ms(isp)：209.4([m-c4h8+h]⁺)。

c)3-[4-[(4-氯苯甲?；?氨基]苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(23.85mg，90.2μmol)在dmf(440ul)中的攪拌溶液中相繼加入n-甲基嗎啉(29.8μl，271μmol)、hbtu(51.3mg，135μmol)和4-氯苯甲酸(19.3mg，0.123mmol，cas74-11-3)。將所得的混合物在室溫攪拌過夜，然后在etoac和飽和nahco3水溶液(10ml)之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(30.5mg，83％)，為白色粉末。ms(isp)：379.2([{³⁷cl}m-c4h8+h]⁺)，377.1([{³⁵cl}m-c4h8+h]⁺)。

d)n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺鹽酸鹽

向3-[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30.5mg)在1,4-二烷(0.2ml)中的攪拌溶液中加入hcl在二烷中的4.0m溶液(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并再攪拌6小時。所得的懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾。收集的鹽酸鹽用另外的無水二乙醚洗滌，然在高真空下干燥，得到標題化合物(18.1mg，72％)，為白色粉末。ms(isp)：303.2([m+h]⁺)。

實施例5

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

類似于實施例4，在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)異煙酸(cas131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。灰白色固體。ms(isp)：336.7([m+h]⁺)。

實施例6

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例4，在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物?；野咨腆w。ms(isp)：337.7([m+h]⁺)。

實施例7

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異煙酰胺

類似于實施例4，在步驟(c)中使用2-氰基-6-甲氧基異煙酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物?；野咨腆w。ms(isp)：323.7([m+h]⁺)。

實施例8

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

a)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯

向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-醇(4.0g，16.7mmol，cas18621-17-5)在ch2cl2(40ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(14.6ml，83.6mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，接著加入甲磺酰氯(1.95ml，25.1mmol)。在30min之后，允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫并再攪拌16小時。將混合物用ch2cl2稀釋，并將有機相用檸檬酸水溶液、nahco3水溶液然后鹽水洗滌。收集有機層，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(4.85g，91％)，為橙色固體。ms(isp)：318.5([m+h]⁺)。

b)1-二苯甲基-3-(4-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷

在0℃向4-溴苯酚(959mg，5.55mmol，cas106-41-2)在dmf(20ml)中的攪拌溶液中加入nah(532mg，11.1mmol，60％在礦物油中)。在15min之后，經(jīng)由注射器加入在dmf(5ml)中的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯(1.76g，5.55mmol)。將所得的混合物加熱至80℃過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟柱色譜(硅膠，庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物(1.53g，70％)，為白色固體。ms(isp)：396.2([{⁸¹br}m+h]+)，394.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

c)3-(4-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

向1-二苯甲基-3-(4-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷(845mg，2.14mmol)在1,2-二氯乙烷(12ml)中的攪拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(301μl，2.79mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)2小時然后允許冷卻至室溫。加入甲醇(12.0ml)并將反應(yīng)混合物在70℃加熱至回流持續(xù)另外的2小時，然后在真空濃縮。將粗殘余物用二乙醚搗碎，然后過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(480mg，84％)，為白色粉末。ms(isp)：230.0([{⁸¹br}m+h]+)，228.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

d)3-(3-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(443mg，1.67mmol)在甲醇(4ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(585μl，3.35mmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(731mg，3.35mmol)并將反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)通過加入水猝滅然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗物料通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(428mg，74％)。ms(isp)：274.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]+)，272.1([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

e)3-(4-(二苯基亞甲基氨基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-(3-溴苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(274mg，835μmol)、二苯甲酮亞胺(66mg，918μmol，cas1013-88-3)、叔丁醇鈉(128mg，1.34mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(52.0mg，83.5μmol)、pd2(dba)3(22.9mg，25.0μmol)和甲苯(2ml)。將所得的混合物通過使氮氣鼓泡通過該反應(yīng)混合物脫氣5min。將反應(yīng)加熱至90℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(321mg，89％)，為淺黃色油狀物。ms(isp)：429.1([m+h]⁺)。

f)3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-(4-(二苯基亞甲基氨基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(312mg，728μmol)在甲醇(4ml)中的攪拌溶液中加入乙酸鈉(179mg，2.18mmol)和鹽酸羥胺(111mg，1.6mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將所得的白色沉淀濾掉，而將濾液在真空濃縮并通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至40％etoac)純化，得到標題化合物(1.53g，70％)，為白色固體。ms(isp)：209.1([m-c4h8+h]⁺)。

g)3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.83mg，93.9μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(113μmol，cas1514-96-1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8.6mg，9.39μmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(10.9mg，18.8μmol)、碳酸銫(45.9mg，141μmol)和二甘醇二甲醚(419μl)。將混合物通過使氮氣鼓泡通過該反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min。將反應(yīng)加熱至100℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(27.2mg，58％)，為黃色粉末。ms(isp)：411.2([m+h]⁺)。

h)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽

向3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.2mg)在1,4-二烷(300μl)中的攪拌溶液中加入hcl在1,4-二烷(300μl)的4.0m溶液。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌90min，然后冷卻至室溫并再攪拌16小時。所得的懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾。收集的鹽酸鹽用另外的無水二乙醚洗滌然后在高真空下干燥，得到標題化合物(18mg，88％)，為白色固體。ms(isp)：311([m+h]⁺)。

實施例9

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

類似于實施例8，在步驟(g)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(cas69034-12-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，獲得標題化合物。無色油狀物。ms(isp)：311.3([m+h]⁺)。

實施例10

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)3-[4-[(3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，113μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸(22.5mg，148μmol，cas401629-04-7)、n-甲基嗎啉(37.4μl，340μmol)和hbtu(64.6mg，170μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，然后干燥(na2so4)并在真空濃縮。然后粗物料通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(33.5mg，74％)。

b)n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

向3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(33.5mg)在二烷(400μl)中的攪拌溶液中加入hcl在1,4-二烷(200μl)的4.0m溶液。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌90min然后冷卻至室溫。所有揮發(fā)物在真空下除去并將殘余物通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(28mg，92％)，為無色油狀物。ms(isp)：297.2([m-h]^–)。

實施例11

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(cas1094347-64-4)代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp):301.4([m+h]⁺)。

實施例12

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酸(cas92933-47-6)代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。無色油狀物。ms(isp)：301.4([m+h]⁺)。

實施例13

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：335.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，333.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例14

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸(cas648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：311.3([m+h]⁺)。

實施例15

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(cas72790-16-0)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：299.2([m+h]⁺)。

實施例16

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用2-甲基嘧啶-5-甲酸(cas5194-32-1)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：285.2([m+h]⁺)。

實施例17

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸(cas128694-63-3)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：341.1([m+h]⁺)。

實施例18

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

a)4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯

在0℃，向4-羥基苯甲酸甲酯(610mg，4.01mmol)在dmf(14ml)中的攪拌溶液中加入nah(321mg，6.68mmol，60％在礦物油中)。在15min之后，經(jīng)由注射器加入在dmf(4.5ml)中的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯(1.06g，3.34mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜然后倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(567mg，46％)，為白色固體。ms(isp)：374([m+h]⁺)。

b)4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯甲酸

向4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(327mg，876μmol)在甲醇(11ml)和水(5.5ml)中的懸浮液中加入氫氧化鋰(105mg，4.38mmol)。將所得的混合物在45℃攪拌4小時。反應(yīng)通過加入3.0mhcl水溶液至ph2-3猝滅，然后用etoac萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(214.1mg，68％)，為白色固體。ms(isp)：358.2([m-h]^–)。

c)4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基)氧基-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

在氮氣下，向4-氟芐基胺(16.6μl，145μmol，cas140-75-0)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯甲酸(40mg，111μmol)、n-甲基嗎啉(36.7μl，334μmol)和hbtu(63.3mg，167μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗物料通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(23mg，44％)。ms(isp)：467.4([m+h]⁺)。

d)4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺鹽酸鹽

向4-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基)氧基-n-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺(23mg，0.049mmol)在1,2-二氯乙烷(500μl)中的攪拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.064mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時然后冷卻至室溫。加入甲醇(0.5ml)并將反應(yīng)混合物在回流下再加熱2小時，然后在真空濃縮。將粗殘余物用二乙醚搗碎，然后過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色固體(9.8mg，53％)。ms(isp)：301.3([m+h]⁺)。

實施例19

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

a)3-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羰基]氨基]苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸(25.0mg，113μmol)和3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，113μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入hbtu(64.6mg，170μmol)和n-甲基嗎啉(37.4μl，340μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，然后在nh4cl水溶液和etoac之間分配。將這些層分離并將有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(27.2mg，51％)，為粘性油狀物。ms(isp)：469.3([m+h]⁺)。

b)n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羰基]氨基]苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(27.2mg，58μmol)在ch2cl2(1ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(20mg，94％)，為2,2,2-三氟乙酸鹽。ms(isp)：369.3([m+h]⁺)。

實施例20

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-苯基-苯甲酰胺

類似于實施例18，在步驟(c)中使用苯胺(cas62-53-3)代替4-氟芐基胺，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：269.2([m+h]⁺)。

實施例21

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-3-甲酸(cas1006448-63-0)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物?；野咨勰s(isp)：377.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，375.5([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例22

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-氯-1-乙基-1h-吡唑-3-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。灰白色粉末。ms(isp)：323.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，321.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例23

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯苯基)苯甲酰胺

類似于實施例18，在步驟(c)中使用4-氯苯胺(cas106-47-8)代替4-氟芐基胺，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：305.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，303.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例24

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸(cas129768-28-1)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：327.1([m+h]⁺)。

實施例25

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)3-(2-氟-4-硝基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.7915g，16.1mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(2.59g，16.3mmol，cas369-34-6)在thf(41ml)中的攪拌溶液中加入在甲苯中的khmds(0.5m，33.8ml，16.9mmol)。在30min之后，允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫并再攪拌一小時。將反應(yīng)物倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(4.69g，93％)，為褐色固體。ms(isp)：257.2([m-c4h8+h]⁺)。

b)3-(4-氨基-2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣氛下，向3-(2-氟-4-硝基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g，14.1mmol)在乙酸乙酯(48ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(750mg，705μmol)并將所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并且濾液在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(2.8g，70％)，為褐色油狀物.ms(isp)：227.2([m-c4h8+h]⁺)。

c)3-[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]-2-氟-苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-(4-氨基-2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，106μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸(25.8mg，138μmol)、n-甲基嗎啉(35μl，319μmol)和hbtu(60.3mg，159μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，然后干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(33mg，69％)，為粉紅色粉末。ms(isp)：397.2([{³⁷cl}m-c4h8+h]⁺)，395.1([{³⁵cl}m-c4h8+h]⁺)。

d)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]-2-氟-苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(33mg，73μmol)在ch2cl2(1ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為2,2,2-三氟乙酸鹽(30mg，65％)，為粉紅色粉末。ms(isp)：353.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，351.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例26

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例25，在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：357.2([m+h]⁺)。

實施例27

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例25，在步驟(c)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸(cas648423-79-4)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：328.2([m+h]⁺)。

實施例28

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺

類似于實施例25，在步驟(c)中使用6-乙氧基煙酸(cas97455-65-7)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：332.3([m+h]⁺)。

實施例29

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸(cas128694-71-3)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：377.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，375.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例30

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺

類似于實施例18，在步驟(c)中使用6-氯吡啶-3-胺(cas5350-93-6)代替4-氟芐基胺，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：306.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，304.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例31

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-溴-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：379.2([{⁸¹br}m+h]⁺)，377.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

實施例32

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用3-叔丁基-4-氯-1h-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：351.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，349.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例33

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-氯-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：337.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，335.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例34

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例19，在步驟(a)中使用4-氯-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：405.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，403.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例35

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)1-二苯甲基-3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷

在0℃，向4-溴苯硫酚(1.43g，7.56mmol)在dmf(12ml)中的攪拌溶液中加入nah(90.7mg，1.89mmol，60％在礦物油中)。將反應(yīng)混合物攪拌15min，然后經(jīng)由注射器加入在dmf(10ml)中的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯(2.0g，6.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃過夜然后倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟柱色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至25％etoac)純化，得到標題化合物(1.62g，63％)，為白色固體。

ms(isp)：412.2([{⁸¹br}m+h]+)，410.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

b)氯化3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷鎓

向1-二苯甲基-3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷(1.58g，3.87mmol)在1,2-二氯乙烷(20ml)中的攪拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(719mg，543μl，5.03mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時然后冷卻至室溫。加入甲醇(20ml)并將反應(yīng)混合物在回流下再加熱2小時然后冷卻至室溫并在真空濃縮。將粗殘余物用二乙醚搗碎，然后過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色固體(1.17g，92％)。ms(isp)：246.0([{⁸¹br}m+h]+)，244.0([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

c)3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向氯化3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷鎓(1.15g，4.1mmol)在甲醇(25ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(1.43ml，8.2mmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.2mmol)并將反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)通過加入水猝滅然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗物料通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.933g，66％)。ms(isp)：290.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]+)，288.0([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

d)3-(4-(二苯基亞甲基氨基)苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-(4-溴苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(926mg，2.69mmol)、二苯基甲亞胺(536mg，2.96mmol)、叔丁醇鈉(414mg，4.31mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(168mg，269μmol)、pd2(dba)3(73.9mg，80.7μmol)和無水甲苯(6.5ml)。將所得的混合物通過將氮氣鼓泡通過反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min。將反應(yīng)加熱至90℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物(1.11g，93％)，為黃色泡沫。ms(isp)：445.2([m+h]⁺)。

e)3-(4-氨基苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下向3-(4-(二苯基亞甲基氨基)苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.11g，2.5mmol)在甲醇(14ml)中的攪拌溶液中加入乙酸鈉(616mg，7.51mmol)和鹽酸羥胺(383mg，5.51mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將所得的白色沉淀濾掉，而將濾液在真空濃縮并通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至60％etoac)純化，得到標題化合物(647mg，92％)，為粉紅色結(jié)晶固體。ms(isp)：225.1([m-c4h8+h]⁺)。

f)3-[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]硫基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下向3-(4-氨基苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，107μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸(139μmol)、n-甲基嗎啉(35.3μl，321μmol)和hbtu(60.8mg，160μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(35mg，72％)，為白色粉末。ms(isp)：395.4([{³⁷cl}m-c4h8+h]⁺)，393.5([{³⁵cl}m-c4h8+h]⁺)。

g)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]硫基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，77μmol)在ch2cl2(1ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(23.3mg，65％)，為白色粉末。ms(isp)：351.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，349.4([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例36

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例35，在步驟(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(cas121219-03-2)代替4-溴苯硫酚，獲得標題化合物?；野咨勰?。ms(isp)：353.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，351.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例37

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

類似于實施例18，在步驟(c)中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(cas320-51-4)代替4-氟芐基胺，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：373.5([{³⁷cl}m+h]⁺)，371.5([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例38

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例35，在步驟(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(cas121219-03-2)代替4-溴苯硫酚并且在在步驟(f)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸(cas648423-79-4)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物?；野咨勰s(isp)：329.3([m+h]⁺)。

實施例39

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例35，在步驟(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(cas121219-03-2)代替4-溴苯硫酚并且在步驟(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物?；野咨勰?。ms(isp)：357.2([m+h]⁺)

實施例40

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：363.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，361.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例41

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-氯-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：323.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，321.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例42

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-環(huán)丙基-4-氟-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用3-環(huán)丙基-4-氟-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：317.3([m+h]⁺)。

實施例43

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：377.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，375.0([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例44

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-環(huán)丙基-嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例35，在步驟(f)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸(cas648423-79-4)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物?；野咨勰?。ms(isp)：327.4([m+h]⁺)。

實施例45

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例35，在步驟(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。灰白色粉末。ms(isp)：355.3([m+h]⁺)。

實施例46

3-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷

a)1-二苯甲基-3-芐基氮雜環(huán)丁-3-醇

在-78℃，向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-酮(2.0g，8.43mmol，cas40320-60-3)在thf(55ml)中的溶液中加入芐基氯化鎂在thf中的溶液(1.5m，8.43ml，12.6mmol)。在20min之后，允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫過夜。反應(yīng)混合物通過小心地加入水和飽和酒石酸na/k水溶液猝滅。在攪拌30min之后，將所得的懸浮液過濾并且將濾液用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗物料通過急驟色譜(硅膠，庚烷中的0％至25％etoac)純化，得到標題化合物(2.13g，76％)，為白色固體。ms(isp)：330.1([m+h]⁺)。

b)1-二苯甲基-3-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

在-78℃，向1-二苯甲基-3-芐基氮雜環(huán)丁-3-醇(1.4g，4.25mmol)在ch2cl2(20ml)中的攪拌溶液中加入在甲苯中的deoxo-fluor^tm(50重量％，1.89ml，5.1mmol)。在15min之后，允許反應(yīng)溫熱至室溫并再攪拌30min，然后通過加入碳酸氫鈉水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至10％etoac)純化，接著通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(764mg，54％)，為白色固體。ms(isp)：332.1([m+h]⁺)。

c)氯化3-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷鎓

在氮氣下向1-二苯甲基-3-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷(315mg，950μmol)在甲醇(9ml)中的攪拌溶液中加入hcl水溶液(3.0m，380μl，1.14mmol)和10重量％pd/c(50.6mg，47.5μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并且濾液在真空濃縮。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(182mg，95％)，為淺綠色粉末。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

實施例47

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-溴-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：367.3([{⁸¹br}m+h]⁺)，365.3([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

實施例48

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用4-溴-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：353.2([{⁸¹br}m+h]⁺)，351.2([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

實施例49

3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮雜環(huán)丁烷

a)3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(3.0g，14.9mmol，cas142253-55-2)在dmf(45ml)中的攪拌溶液中加入n,o-二甲基鹽酸羥胺(1.75g，17.9mmol)、hbtu(8.48g，22.4mmol)和n-甲基嗎啉(6.56ml，59.6mmol)。在16小時之后，將反應(yīng)混合物倒入水和飽和nh4cl的1:1混合物中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(2.9g，80％)，為無色油狀物。ms(isp)：189.1([m-c4h8+h]⁺)。

b)3-(4-溴芐氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在-78℃，向1,4-二溴苯(5.07g，21.5mmol，cas106-37-6)在無水thf(25ml)中的攪拌溶液中加入buli(1.6m在己烷中，13.4ml，21.5mmol)。允許反應(yīng)溫熱至-25℃持續(xù)30min，然后在-78℃經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至3-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，14.3mmol)在thf(25ml)中的溶液中。在90min之后，允許反應(yīng)溫熱至-25℃，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(3.03g，62％)，為白色固體。ms(isp)：286.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]⁺)，284.2([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

c)3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-溴苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.94mmol)在ch2cl2(15ml)中的攪拌溶液中加入在甲苯中的deoxo-fluor^tm(50重量％，10.9ml，29.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5天。在完成后，將反應(yīng)倒入冰和飽和nahco3水溶液中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至15％etoac)純化，得到標題化合物(844mg，79％)，為無色油狀物。ms(isp)：308.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]⁺)，306.1([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

c)3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮雜環(huán)丁烷2,2,2-三氟乙酸

向3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(58.5μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色粉末(18.3mg，83％)。ms(isp)：264.0([{⁸¹br}m+h]⁺)，262.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

實施例50

3-[(4-溴苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷

a)3-(4-溴亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向溴化(4-溴芐基)三苯基鏻(3.29g，6.43mmol，cas51044-13-4)在dmf(40ml)中的溶液中加入nah(280mg，6.43mmol，60％在礦物油中)。在15min之后，經(jīng)由注射器加入在dmf(8ml)中的3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.84mmol，cas398489-26-4)。將反應(yīng)混合物加熱至65℃過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中0％至15％etoac)純化，得到標題化合物(1.42g，75％)，為白色固體。ms(isp)：270.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]⁺)，268.1([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

b)3-[(4-溴苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷2,2,2-三氟乙酸

向3-(4-溴亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(74μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色粉末(18.3mg，83％)。ms(isp)：226.0([{⁸¹br}m+h]⁺)，224.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

實施例51

n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

a)3-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)二氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，152μmol)、4-氯苯甲酰胺(26.0mg，167μmol，cas619-56-7)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(1.76mg，3.04μmol)、pd2(dba)3(1.39mg，1.52μmol)、k3po4(48.3mg，228μmol)和無水1,4-二烷(0.75ml)。將所得的混合物通過使氮氣鼓泡通過該反應(yīng)混合物脫氣5min。將反應(yīng)加熱至100℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物(117mg，90％)，為淺褐色固體。ms(isp)：437.1([{³⁷cl}m-h]^–)，435.0([{³⁵cl}m-h]^–)。

b)n-[4-[氮雜環(huán)丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)二氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(93.8μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色粉末(35mg，82％)。ms(isp)：339.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，337.0([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例52

4-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺

a)3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷

在0℃，向氯化3-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷鎓(420mg，2.08mmol)在硫酸(1.67ml，31.2mmol)中的攪拌溶液中加入ch2cl2(1ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，然后加入硝酸(158μl，2.29mmol，65重量％)。允許反應(yīng)溫熱至0℃，然后再攪拌30min，然后通過加入naoh(6.0m)至ph10-11猝滅。將混合物用ch2cl2萃取并將合并的有機萃取物干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(345mg，79％)，為橙色固體，將其在未經(jīng)進一步純化下用于下一步驟。

b)3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷(50mg，238μmol)在甲醇(2.5ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(74.8μl，428μmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(93.4mg，428μmol)并將反應(yīng)攪拌過夜。將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗物料通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物，為淺褐色固體(34mg，51％)。ms(isp)：255.2([m-c4h8+h]⁺)。

c)3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣氛下，向3-氟-3-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(28.7mg，92.5μmol)在乙酸乙酯(1ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(4.62μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并且濾液在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物，為橙色油狀物(19mg，73％)。ms(isp)：225.2([m-c4h8+h]⁺)。

d)3-(4-(4-氯苯甲酰氨基)芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，71.3μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入4-氯苯甲酸(14.5mg，92.7μmol，cas74-11-3)、n-甲基嗎啉(23.5μl，214μmol)和hbtu(40.6mg，107μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3水溶液、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。然后殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(20mg，67％)。ms(isp)：419.1([{³⁷cl}m-h]^–)，417.0([{³⁵cl}m-h]^–)。

e)4-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽

向3-(4-(4-氯苯甲酰氨基)芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(47.7μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色粉末(16mg，77％)。ms(isp)：321.4([{³⁷cl}m+h]⁺)，319.4([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例53

4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2-氯-n-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺

類似于實施例18，在步驟(a)中使用2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯代替4-羥基苯甲酸甲酯并且在步驟(c)中使用6-氯吡啶-3-胺(cas5350-93-6)代替4-氟芐基胺，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：339.7([m+h]⁺)。

實施例54

6-氯-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用6-氯煙酸(cas5326-23-8)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：322.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，320.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例55

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：355.1([m+h]⁺)。

實施例56

4-氯-3-環(huán)丙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：351.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，349.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例57

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：385.2([m+h]⁺)。

實施例58

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)3-(4-(二苯基亞甲基氨基)亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-(4-溴亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，617μmol)、二苯甲酮亞胺(123mg，679μmol,)、叔丁醇鈉(94.9mg，987μmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(38.4mg，61.7μmol)、pd2(dba)3(16.9mg，18.5μmol)和無水甲苯(1.5ml)。反應(yīng)混合物通過使氮氣鼓泡通過反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min。將反應(yīng)加熱至90℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至40％etoac)純化，得到標題化合物(258mg，98％)，為黃色泡沫。ms(isp)：425.4([m+h]⁺)。

b)3-(4-氨基亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣氛下，向3-(4-(二苯基亞甲基氨基)亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，589μmol)在甲醇(9ml)中的攪拌溶液中加入乙酸鈉(145mg，1.77mmol)和鹽酸羥胺(90.0mg，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將所得的白色沉淀濾掉，而將濾液在真空濃縮并通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中0％至80％etoac)純化，得到標題化合物(136mg，88％)，為白色固體。ms(isp)：261.4([m+h]⁺)。

c)3-[[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-(4-氨基亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，96μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸(21.5mg，115μmol)、n-甲基嗎啉(31.7μl，288μmol)和hbtu(54.6mg，144μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物，為白色固體(30mg，73％)。ms(isp)：429.3([{³⁷cl}m-h]^–)，427.2([{³⁵cl}m-h]^–)。

d)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[[4-[(4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(70μmol)在ch2cl2(1ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色粉末(22.7mg，73％)。ms(isp)：331.4([{³⁷cl}m+h]⁺)，329.4([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例59

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例58，在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-74-7)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：335.2([m+h]⁺)。

實施例60

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

類似于實施例58，在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)異煙酸(cas131747-41-6)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：334.2([m+h]⁺)。

實施例61

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-4-氯-苯甲酰胺

類似于實施例58，在步驟(c)中使用4-氯苯甲酸(cas74-11-3)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：301.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，299.3([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例62

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

a)3-[[4-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-(4-氨基亞芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，96.0μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(17.7mg，97.0μmol，cas1514-96-1)、dma(400μl)和n,n-二異丙基乙胺(25.2μl，144μmol)。反應(yīng)混合物通過使氮氣鼓泡通過反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min。將小瓶蓋上蓋并在微波烘箱中在100℃加熱1小時。將混合物倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(14.7mg，38％)，為無色油狀物。ms(isp)：407.5([m+h]⁺)。

b)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[[4-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(36.2μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(10mg，63％)，為淺褐色粉末。ms(isp)：307.4([m+h]⁺)。

實施例63

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

類似于實施例62，在步驟(a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(cas69034-12-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，獲得標題化合物。淺黃色粉末。ms(isp)：307.4([m+h]⁺)。

實施例64

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

a)3-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-[(4-氨基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.34mmol)在meoh(8ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(71.5mg，67.2μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(344mg，97％)，為白色固體。ms(isp)：207.3([m-c4h8+h]⁺)。

b)3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，76.2μmol)在dmf(500μl)中的攪拌溶液中加入6-氯煙酸(11.2mg83.9μmol，cas5326-23-8)、n-甲基嗎啉(25.1μl，229μmol)和hbtu(43.3mg，114μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。有機層用飽和nahco3、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(23mg，75％)，為無色油狀物。ms(isp)：348.2([{³⁷cl}m-c4h8+h]⁺)，346.2([{³⁵cl}m-c4h8+h]⁺)。

c)n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(55μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(18.1mg，79％)，為白色粉末。ms(isp)：304.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，302.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例65

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

類似于實施例58，在步驟(c)中使用6-氯煙酸(cas5326-23-8)代替4-氯-3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：302.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，300.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例66

4-氯-3-乙基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用4-氯-3-乙基-1h-吡唑-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：339.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，337.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例67

6-乙氧基-n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]噠嗪-3-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用6-乙氧基噠嗪-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：331.2([m+h]⁺)。

實施例68

6n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：385.2([m+h]⁺)。

實施例69

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用6-乙氧基噠嗪-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：385.3([m+h]⁺)。

實施例70

n-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

類似于實施例52，在步驟(d)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：355.2([m+h]⁺)。

實施例71

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

a)(rs)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷

在0℃，向外消旋2-芐基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(141mg，0.768mmol)在硫酸(614μl，11.5mmol)中的攪拌溶液中加入ch2cl2(1ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，然后加入硝酸(58.1μl，0.844mmol，65重量％)。允許反應(yīng)溫熱至0℃然后再攪拌30min，然后通過加入naoh(6.0m)至ph10-11猝滅。將混合物用ch2cl2萃取并將合并的有機萃取物干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(118mg，80％，橙色油狀物)連同少量的鄰位和間位異構(gòu)體。ms(isp)：193.1([m+h]⁺)。

b)(rs)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(rs)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷(118mg，0.614mmol)在甲醇(3.5ml)中的攪拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(268mg，1.23mmol)和n,n-二異丙基乙胺(214μl，1.23mmol)并將反應(yīng)在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物(90mg，50％，橙色油狀物)連同少量間位異構(gòu)體。ms(isp)：237.2([m-c4h8+h]⁺)。

c)(rs)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向(rs)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.304mmol)在etoac(1.5ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(16.2mg，15.2μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(80mg，99％，淺黃色油狀物)連同少量間位異構(gòu)體。ms(isp)：207.1([m-c4h8+h]⁺)。

d)(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯和(r)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

(rs)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg)的對映異構(gòu)體使用hplc(柱：reprosilchiral-nr，250×20mmi.d.,35ml/min，洗脫劑：etoh/庚烷：15/85，205nm，240psi)分離，得到：

(+)-(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(28.4mg，無色油狀物)，保留時間＝18.5min

(–)-(r)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.2mg，無色油狀物)，保留時間＝19.6min

e)(s)-2-[[4-[(4-氯芐氧基)氨基]苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(11mg，42μmol)在dmf(0.25ml)中的攪拌溶液中加入4-氯苯甲酸(7.9mg，51μmol)、n-甲基嗎啉(13.8μl，126μmol)和hbtu(23.8mg，63μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(10.3mg，61％)，為白色固體。ms(isp)：401.3([{³⁷cl}m-h]^–)，399.3([{³⁵cl}m-h]–)。

f)n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向(s)-2-[[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(25μmol)在ch2cl2(0.5ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(10mg，97％)，為白色粉末。ms(isp)：303.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，301.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例72

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺

類似于實施例71，在步驟(e)中使用(r)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：303.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，301.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例73

6-氯-n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

a)1-二苯甲基-3-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

在室溫，向1-二苯甲基-3-芐基氮雜環(huán)丁-3-醇(400mg，1.21mmol)在thf(5ml)中的攪拌溶液中加入nah(58.3mg，1.21mmol，60％在礦物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(106μl，1.7mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)通過小心加入飽和nh4cl水溶液猝滅，用水稀釋并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至10％etoac)純化，得到標題化合物(313mg，75％)，為無色油狀物。ms(isp)：344.3([m+h]⁺)。

b)3-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

在氮氣下，向1-二苯甲基-3-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷(300mg，873μmol)在甲醇(8ml)中的攪拌溶液中加入hcl水溶液(2.0m，524μl，1.05mmol)和10重量％pd/c(46.5mg，43.7μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并且濾液在真空濃縮。將所得到的殘余物溶解于1.0mhcl水溶液并將溶液用二乙醚萃取。拋棄有機相同時將水層通過加入3.0mnaoh水溶液中和至ph11-12?；旌衔镉胏h2cl2萃取并分離各個層。有機相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(153mg，99％)，為無色油狀物。ms(isp)：178.1([m+h]⁺)。

c)3-甲氧基-3-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷

在0℃，向3-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷(140mg，790μmol)在硫酸(632μl，11.8mmol)中的攪拌溶液中加入ch2cl2(1ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，然后加入硝酸(59.7μl，869μmol，65重量％)。允許反應(yīng)溫熱至0℃然后再攪拌30min，然后通過加入naoh水溶液(6.0m)至ph10-11猝滅。將混合物用ch2cl2萃取并將合并的有機萃取物干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(116mg，66％)，為黃色固體，將其在未經(jīng)進一步純化下用于下一步驟。

d)3-甲氧基-3-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-甲氧基-3-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷(116mg，448μmol)在甲醇(3ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(157μl，897μmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(196mg，897μmol)并將反應(yīng)攪拌過夜。將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物，為橙色油狀物(70.8mg，49％)。ms(isp)：267.2([m-c4h8+h]⁺)。

e)3-(4-氨基芐基)-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣氛下，向3-甲氧基-3-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(70.8mg，220μmol)在乙酸乙酯(2ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(11.7mg，11.0μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用etoac漂洗并且濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至30％etoac)純化，得到標題化合物(57mg，89％)，為無色油狀物。ms(isp)：237.2([m-c4h8+h]⁺)。

f)3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]-3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向3-(4-氨基芐基)-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，85μmol)在dmf(500ul)中的攪拌溶液中加入6-氯煙酸(16.2mg，103μmol)、n-甲基嗎啉(28.2μl，257μmol)和hbtu(48.6mg，128μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3水溶液、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至40％etoac)純化，得到標題化合物(16mg，43％)，為無色油狀物。ms(isp)：432.5([{³⁷cl}m-h]^–)，430.4([{³⁵cl}m-h]^–)。

g)6-氯-n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]-3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(37μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去，得到標題化合物(12mg，73％)，為無色油狀物。ms(isp)：334.3([{³⁷cl}m+h]⁺)，332.3([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例74

n-[4-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例73，在步驟(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-氯煙酸，獲得標題化合物。淺褐色油狀物。ms(isp)：367.3([m+h]⁺)。

實施例75

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(cas1060814-50-7)代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：339.3([m+h]⁺)。

實施例76

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-噠嗪-3-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用6-乙氧基噠嗪-3-甲酸(cas142054-74-8)代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：315.1([m+h]⁺)。

實施例77

n-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

類似于實施例10，在步驟(a)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸代替3-環(huán)丙基-1h-吡唑-5-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：369.1([m+h]⁺)。

實施例78

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例71，在步驟(e)中使用(r)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯并且使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。淺黃色無定形物。ms(isp)：337.3([m+h]⁺)。

實施例79

n-[4-[[(2r)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

類似于實施例71，在步驟(e)中使用(r)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(s)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯并且使用6-氯吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色無定形物。ms(isp)：304.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，302.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例80

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例71，在步驟(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替4-氯苯甲酸。淺黃色非結(jié)晶，獲得標題化合物。ms(isp)：337.3([m+h]⁺)。

實施例81

n-[4-[[(2s)-氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺

類似于實施例71，在步驟(e)中使用6-氯吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。白色結(jié)晶。ms(isp)：304.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，302.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例82

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

a)(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇

在0℃，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(4.4g，19.9mmol)在ch2cl2和meoh的4:1混合物(100ml)中的攪拌溶液中一次性加入nabh4(829mg，21.9mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后通過小心加入hcl水溶液(1.0m)猝滅。在30min之后，將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(4.24g，95％)，為白色固體。ms(isp)：223.2([{⁸¹br}m-h]^–)，221.2([{⁷⁹br}m-h]^–)。

b)5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯

在0℃，向(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇(4.2g，18.8mmol)在ch2cl2(80ml)中的攪拌溶液中加入cbr4(7.81g，23.5mmol)。在5min之后，逐滴加入三苯基膦(6.17g，23.5mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液并將所得的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在真空濃縮并將殘余物放入庚烷(100ml)中。所得的沉淀(白色固體)通過燒結(jié)玻璃收集并用另外的庚烷洗滌。將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(6.90g，78％)，為無色油狀物，將其在未經(jīng)純化下用于下面的步驟。

c)5-溴-2-(二乙氧基磷?；谆?-1,3-二氟-苯

在圓底燒瓶中裝入5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(6.9g，18.8mmol)和亞磷酸三乙酯(4.69g，28.2mmol，cas122-52-1)。將所得的無色溶液在130℃加熱4小時，然后通過蒸餾除去過量的亞磷酸三乙酯。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中0％至30％ch2cl2/meoh)純化，得到標題化合物(4.89g，75％)，為無色油狀物。ms(isp)：345.3([{⁸¹br}m+h]⁺)，343.3([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

d)3-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在-78℃，向二異丙基胺(1.08ml，7.58mmol)在thf(8ml)中的攪拌溶液中逐滴加入buli(1.6m在己烷中，4.74ml，7.58mmol)。在5min之后，允許反應(yīng)溫熱至0℃并攪拌30min，然后冷卻至-78℃。逐滴加入5-溴-2-(二乙氧基磷?；谆?-1,3-二氟-苯(2.0g，5.83mmol)在thf(5ml)中的溶液并將反應(yīng)在-60℃再攪拌15min。將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃并在10min內(nèi)逐滴加入在thf(5ml)中的3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，6.41mmol，cas398489-26-4)。允許反應(yīng)溫熱至室溫并攪拌30min，然后倒入hcl水溶液(0.5m)并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至20％etoac)純化，得到標題化合物(1.58g，75％)，為白色固體。ms(isp)：306.1([{⁸¹br}m-c4h8+h]⁺)，304.0([{⁷⁹br}m-c4h8+h]⁺)。

e)3-[[4-(二苯亞甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在微波小瓶中裝入3-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.58g，4.39mmol)、二苯甲酮亞胺(0.810ml，4.83mmol)、叔丁醇鈉(674mg，7.02mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(273mg，439μmol)、pd2(dba)3(121mg，132μmol)和無水甲苯(10ml)。反應(yīng)混合物通過使氮氣鼓泡通過反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min。將反應(yīng)加熱至90℃過夜，然后通過硅藻土墊直接過濾。濾餅用etoac漂洗并將濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：己烷中0％至25％etoac)純化，得到標題化合物(1.87g，93％)，為黃色油狀物。ms(isp)：461.3([m+h]⁺)。

f)3-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向3-[[4-(二苯亞甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g，4.06mmol)在甲醇(15ml)中的攪拌溶液中加入乙酸鈉(0.999g，12.2mmol)和鹽酸羥胺(621mg，8.93mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將所得的白色沉淀濾掉，而將濾液在真空濃縮并通過急驟色譜(硅膠，梯度：己烷中0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(946mg，78％)，為黃色固體。ms(isp)：241.2([m-c4h8+h]⁺)。

g)3-[[2,6-二氟-4-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基]氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向3-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，506μmol)在thf(4ml)中的攪拌溶液中加入6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(125mg，607μmol)、hbtu(48.6mg，128μmol)和n-甲基嗎啉(223μl，2.02mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜，然后通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物倒入水中并用etoac萃取。合并的有機萃取物用飽和nahco3水溶液、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的0％至50％etoac)純化，得到標題化合物(191mg，78％)，為黃色固體。ms(isp)：483.3([m-h]–)。

h)n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

向3-[[2,6-二氟-4-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基]氨基]苯基]亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，392μmol)在乙腈(4.0ml)和水(8ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.30ml，3.92mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌4小時，然后倒入etoac和thf的2:1混合物中并用1.0mnaoh水溶液萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(nh2-硅膠，ch2cl2+nh3aq./meoh)純化，得到標題化合物(105mg，69％)，為白色固體。ms(isp)：385.2([m+h]⁺)。

實施例83

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例82，在步驟(g)中使用3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色粉末。ms(isp)：333.2([m+h]⁺)。

實施例84

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-氯煙酰胺

類似于實施例82，在步驟(g)中使用6-氯煙酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物?；野咨腆w。ms(isp)：338.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，336.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例85

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實施例82，在步驟(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(cas76283-09-5)代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯，獲得標題化合物。淺黃色固體。ms(isp)：367.2([m+h]⁺)。

實施例86

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-6-氯煙酰胺

類似于實施例82，在步驟(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯并且在步驟(g)中使用6-氯煙酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。灰白色固體。ms(isp)：320.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，318.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例87

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實施例82，在步驟(g)中使用6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。黃色固體。ms(isp)：399.3([m+h]⁺)。

實施例88

n-(4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例82，在步驟(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯并且在步驟(g)中使用3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。橙色固體。ms(isp)：315.2([m+h]⁺)。

實施例89

(s)-2-芐基氮雜環(huán)丁烷

a)n-[(1s)-1-芐基-3-羥基-丙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃，向(s)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基-丁酸(2.16g，7.73mmol，cas51871-62-6)在無水thf(15ml)中的攪拌溶液中加入n-甲基嗎啉(1.02ml，9.28mmol)接著加入氯甲酸甲酯(0.719ml，9.28mmol)。在1小時之后，將所得的白色懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾并將收集的固體(氯化n-甲基嗎啉)用另外的無水thf(10ml)洗滌。然后將濾液再冷卻至0℃并用nabh4(380mg，10.1mmol)在水(4ml)中的溶液處理。在15min之后，允許反應(yīng)溫熱至室溫并再攪拌30min，然后通過加入飽和nahco3水溶液猝滅。將混合物用水稀釋并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(2.04g，99％)，為淺黃色油狀物，將其在未經(jīng)純化下用于下面的步驟。

b)(s)-3-氨基-4-苯基-丁-1-醇鹽酸鹽

向n-[(1s)-1-芐基-3-羥基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(677mg，2.55mmol)在1,4-二烷(6.0ml)中的攪拌溶液中加入hcl在1,4-二烷中的4.0m溶液(6.38ml，25.5mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并再攪拌12小時。所得的懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾。收集的鹽酸鹽用另外的無水二乙醚洗滌然后在高真空下干燥，得到標題化合物(482mg，94％)，為白色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

c)(s)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-4-苯基-丁-1-醇

在室溫，向(s)-3-氨基-4-苯基-丁-1-醇鹽酸鹽(480mg，2.38mmol)在meoh(4.0ml)中的攪拌溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(0.5ml，2.86mmol)和4-甲氧基苯甲醛(324μl，2.62mmol，cas123-11-5)。在16小時之后，分兩部分加入nabh4(135mg，3.57mmol)并將混合物在室溫再攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并通過加入2.0mnaoh水溶液將ph調(diào)節(jié)至10-11。將混合物用etoac萃取并將合并的有機萃取物干燥(na2so4)并在真空濃縮，得到標題化合物(844mg，124％)連同少量的4-甲氧基芐醇。

d)(s)-4-氯-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-苯基-丁-2-胺

在0℃向(s)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(844mg，2.38mmol)在ch2cl2(3.0ml)中的攪拌溶液中逐滴加入亞硫酰氯(237μl，3.25mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時，然后通過加入飽和nahco3水溶液猝滅。將混合物用水稀釋并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，100％ch2cl2)純化，得到標題化合物(431mg，60％)，為無色油狀物。ms(isp)：306.1([{³⁷cl}m+h]⁺)，304.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

e)(s)-2-芐基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷

在0℃，向(s)-4-氯-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-苯基-丁-2-胺(1.22g，4.02mmol)在無水thf(20ml)中的攪拌溶液中逐滴加入在thf中的lihmds(1.0m，8.03ml，8.03mmol，cas4039-32-1)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時然后再冷卻至0℃，然后加入另外當量的lihmds(4.02ml，4.02mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下再加熱5小時，然后允許溫熱至室溫并通過加入飽和nh4cl水溶液猝滅。將混合物用水稀釋然后用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中0％至50％etoac，含10％meoh)純化，得到標題化合物(965mg，90％)，為淺褐色油狀物。ms(isp)：268.2([m+h]⁺)。

f)(s)-2-芐基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(s)-2-芐基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷(865mg，3.24mmol)在乙腈和水的4:1混合物(20ml)中的攪拌溶液中一次性加入(nh4)2ce(no3)6(5.43g，9.71mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5天然后用水稀釋(40ml)并用二乙醚萃取。拋棄有機層，同時水相通過共沸(甲苯)除水而蒸發(fā)至干。將所得的橙色固體殘余物(5.53g)溶解于meoh并用n,n-二異丙基乙胺(5.05ml，28.9mmol)處理接著用二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.16mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，然后在飽和nahco3水溶液和etoac之間分配。有機相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中0％至10％etoac)純化，得到標題化合物(445mg，55％)，為無色油狀物。ms(isp)：192.1([m-c4h8+h]⁺)。

g)(s)-2-芐基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

向(s)-2-芐基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.17mmol)在ch2cl2(5.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將所得的粘性油狀物再溶解于etoh(2.0ml)并用hcl在1,4-二烷中的4.0m溶液(0.585ml，2.34mmol)處理。將所得的溶液蒸發(fā)至干。將殘余物用二乙醚搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(180mg，84％)，為白色固體。ms(isp)：148.0([m+h]⁺)。

實施例90

(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

a)(s)-4-重氮基-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸芐酯

在室溫，向(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(10g，33.4mmol，cas1161-13-3)在ch2cl2(100ml)中的攪拌溶液中逐滴加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(5.08ml，38.4mmol)。在15min之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并緩慢地加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0m，20.0ml，40.1mmol)(小心：放熱！)。允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫直至獲得紅色溶液，然后通過加入acoh(371μl，6.68mmol)破壞過量的重氮甲烷(小心：n2逸出！)。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減少至10ml并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac，得到標題化合物(7.93g，73％)，為黃色液體。ms(isp)：296.1([m-n2+h]⁺)。

b)(s)-2-芐基-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向(s)-4-重氮基-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸芐酯(8.24g，25.5mmol)在ch2cl2(600ml)中的攪拌溶液中加入et3n(0.75ml，5.43mmol)，接著加入分子篩(～1.0g)。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃并一次性加入rh2(oac)4(225mg，510μmol)。將所得的綠色溶液在-40℃攪拌1小時，然后允許溫熱至室溫持續(xù)2小時。加入三苯基膦(478mg，1.82mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌15min直至獲得紅色溶液。溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(3.57g，47％)，為黃色固體。ms(isp)：296.1([m+h]⁺)。

c)(2s)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在0℃，向(s)-2-芐基-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(1.60g，5.4mmol)在thf(18ml)中的攪拌溶液中加入硼氫化鈉(409mg，10.8mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在飽和nh4cl水溶液和etoac之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜純化(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac，得到標題化合物(1.35g，84％，淺黃色油狀物)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：298.1([m+h]⁺)。

d)(2s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向三乙胺(58.3μl，420μmol)和et3n·(hf)3(138μl，841μmol)在ch2cl2(1.25ml)中的攪拌溶液中加入(144mg，631μmol，cas63517-29-3)，接著加入(2s)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(0.125g，420μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后通過加入水和飽和nahco3水溶液猝滅?；旌衔镉胏h2cl2萃取并將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(102mg，81％，灰白色固體)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：300.2([m+h]⁺)。

e)(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

(2s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：luxamylose，25ml/min，i-proh/庚烷：30/70；930巴；205nm)分離，得到：

(+)-(2s,3s)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(119mg，白色固體)，保留時間＝14min。

(+)-(2s,3r)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(30mg，無色油狀物)，保留時間＝24min。

f)(2s,3s)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

在氮氣下，向(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(115mg，384μmol)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，64.0μl，576μmol)和10重量％pd/c(8.2mg，7.7μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(52mg，67％)，為淺灰色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

實施例91

(2s,3r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

類似于實施例90，在步驟(f)中使用(2s,3r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯代替(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯，獲得標題化合物。淺灰色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

實施例92

(2r,3r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

標題化合物類似于實施例90獲得，其中在步驟(a)中使用(r)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(cas2448-45-5)代替(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，同時在步驟(e)中，將(2r)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：luxamylose，25ml/min，i-proh/庚烷：30/70；860巴；205nm)分離，得到：

(–)-(2r,3s)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(16mg，白色固體)，保留時間＝13min。

(–)-(2r,3r)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(128mg，無色油狀物)，保留時間＝19min。

淺灰色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

實施例93

(2r,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷

在氮氣下，向(2r,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(16mg，53.5μmol)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，8.9μl，80.1μmol)和10重量％pd/c(1.1mg，1.1μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(10mg，93％)，為淺灰色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

實施例94

(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

a)(2s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在室溫，向(2s)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(300mg，1.01mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液中加入nah(53.3mg，1.11mmol，60％在礦物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(87.9μl，1.41mmol)并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。反應(yīng)通過小心加入飽和nahco3水溶液猝滅，用水稀釋并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(227mg，72％，無色油狀物)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：312.2([m+h]⁺)。

b)芐基-(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯

(2s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(227mg，729μmol)在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：luxamylose，25ml/min，etoh/庚烷：40/60；950巴；205nm)分離，得到：

(+)-(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(164mg，黃色油狀物)，保留時間＝13min。

(+)-(2s,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(35mg，淺黃色油狀物)，保留時間＝24min。

c)(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

在氮氣下，向(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(164mg，527μmol)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，87.8μl，791μmol)，接著加入10重量％pd/c(11.2mg，10.5μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(97mg，86％)，為白色固體。ms(isp)：178.1([m+h]⁺)。

實施例95

(2s,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

類似于實施例94，在步驟(c)中使用(2s,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯代替(2s,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯，獲得標題化合物。淺灰色固體。ms(isp)：178.1([m+h]⁺)。

實施例96

(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

a)(s)-4-重氮基-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯

在室溫，向(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10.7g，32.5mmol，cas17554-34-6)在ch2cl2(107ml)中的攪拌溶液中逐滴加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(4.94ml，37.4mmol)。在15min之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并緩慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0m，19.5ml，39.0mmol)(小心：放熱！)。允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫直至獲得紅色溶液，然后通過加入acoh(371μl，6.68mmol)破壞過量的重氮甲烷(小心：n2逸出！)。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減少至10ml并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac，得到標題化合物(970mg，8％)，為黃色油狀物。ms(isp)：326.1([m-n2+h]⁺)。

b)(s)-2-(4-甲氧基芐基)-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向(s)-4-重氮基-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯(965mg，2.73mmol)在ch2cl2(14ml)中的攪拌溶液中加入et3n(4.82μl，34.8μmol)，接著加入分子篩(～0.5g)。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃并一次性加入rh2(oac)4(24.1mg，54.6μmol)。將所得的綠色溶液在-40℃攪拌1小時，然后允許溫熱至室溫過夜。加入三苯基膦(28.0mg，107μmol)并將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌30min直至獲得紅色溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)溶劑并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(387mg，44％)，為淺黃色油狀物。ms(isp)：326.2([m+h]⁺)。

c)(2s)-3-羥基-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在0℃，向(s)-2-(4-甲氧基芐基)-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(379mg，1.16mmol)在thf(4ml)中的攪拌溶液中加入硼氫化鈉(88.1mg，2.33mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在飽和nh4cl水溶液和etoac之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物(270mg，71％，淺黃色油狀物)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：328.2([m+h]⁺)。

d)(2s)-芐基-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向三乙胺(41.7mg，57.2μl)和et3n·(hf)3(133mg，825μmol)在ch2cl2(1.35ml)中的攪拌溶液中加入(142mg，618μmol)，接著加入(2s)-3-羥基-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(0.135g，412μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后通過加入水和飽和nahco3水溶液猝滅。混合物用ch2cl2萃取并將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜純化，得到標題化合物(108mg，80％，淺黃色油狀物)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：330.2([m+h]⁺)。

e)(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

(2s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：chiralpakad，35ml/min，i-proh/庚烷：10/90；15巴；205nm)分離，得到：

(+)-(2s,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(20mg，無色油狀物)，保留時間＝80min。

(+)-(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(59mg，固體白色)，保留時間＝94min。

f)(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

在氮氣下，向(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(59mg，179μmol)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，29.9μl，269μmol)和10重量％pd/c(3.82mg，3.58μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(33mg，80％)，為淺灰色固體。ms(isp)：196.1([m+h]⁺)。

實施例97

(2s,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

類似于實施例96，在步驟(f)中使用(2s,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯代替(2s,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯，獲得標題化合物。淺灰色固體。ms(isp)：196.1([m+h]⁺)。

實施例98

(2r,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

標題化合物類似于實施例96獲得，其中在步驟(a)中使用(r)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(cas65806-89-5)代替(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，同時在步驟(e)中，將(2r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：chiralpakad，35ml/min，i-proh/庚烷：10/90；15巴；205nm)分離，得到：

(–)-(2r,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯(5mg，無色油狀物)，保留時間＝84min。

(–)-(2r,3r)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯(20mg，白色固體)，保留時間＝107min。

淺灰色油狀物。ms(isp)：196.1([m+h]⁺)。

實施例99

(2r,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷

在氮氣下，向(2r,3s)-3-氟-2-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(5mg，15.2μmol)在甲醇(0.5ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，2.5μl，22.8μmol)和10重量％pd/c(0.3mg，0.3μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(2.3mg，65％)，為淺灰色固體。ms(isp)：196.1([m+h]⁺)。

實施例100

(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

a)(2r)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

類似于實施例90(步驟a、b和c)，在步驟(a)中使用(r)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(cas2448-45-5)代替(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，獲得標題化合物。

無色油狀物。在c3的差向異構(gòu)體的4:1混合物。ms(isp)：298.2([m+h]⁺)。

b)(2r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在室溫，向(2r)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(0.300g，1.01mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液中加入nah(53.3mg，1.11mmol，60％在礦物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(87.9μl，1.41mmol)并將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。反應(yīng)通過小心加入飽和nahco3水溶液猝滅，用水稀釋并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(232mg，74％，無色油狀物)，為在c3的4:1差向異構(gòu)體混合物。ms(isp)：312.2([m+h]⁺)。

c)芐基-(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯

(2r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(230mg，739μmol)在c3的差向異構(gòu)體使用手性hplc(柱：chiralpakad，35ml/min，etoh/庚烷18/82；15巴；205nm)分離，得到：

(–)-(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(124mg，黃色油狀物)，保留時間＝54min。

(–)-(2r,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(31mg，淺黃色油狀物)，保留時間＝71min。

d)(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

在氮氣下，向(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(124mg，398μmol)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，66.3μl，597μmol)和10重量％pd/c(8.4mg，7.9μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(75mg，88％)，為淺灰色固體。ms(isp)：178.1([m+h]⁺)。

實施例101

(2r,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷

類似于實施例100，在步驟(d)中使用(2r,3s)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯代替(2r,3r)-2-芐基-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯，獲得標題化合物。淺灰色固體。ms(isp)：178.1([m+h]⁺)。

實施例102

3-乙基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)(2s,3s)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在0℃，向硼烷二甲硫醚復(fù)合物(11.4ml，22.7mmol)和在thf中的(r)-(+)-2-甲基-cbs-氧雜硼啶(1.0m，4.54ml，4.54mmol，cas112022-83-0)在thf(67ml)中的攪拌溶液中在10min內(nèi)加入(s)-2-芐基-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(6.71g，22.7mmol)在thf(33.6ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后通過小心(氣體逸出和放熱！)加入hcl水溶液(6.0m，9.0ml，54.0mmol)猝滅。將混合物在室溫攪拌10min，然后倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物(5.11g，76％，96:4dr)，為淺黃色固體。ms(isp)：298.1([m+h]⁺)。

b)(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向三乙胺(1.78g，2.44ml，17.6mmol)和et3n·(hf)3(5.67g，35.1mmol)在ch2cl2(50ml)中的攪拌溶液中加入(6.04g，26.4mmol)，接著加入(2s,3s)-2-芐基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(5.23g，17.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后通過加入水和飽和nahco3水溶液猝滅?；旌衔镉胏h2cl2萃取并將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，庚烷中5％至40％etoac梯度)純化，得到標題化合物(3.33g，63％)，為白色固體。ms(isp)：300.1([m+h]⁺)。

c)(2s,3s)-2-芐基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽

在氮氣下，向(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(3.33g，11.1mmol)在甲醇(214ml)中的攪拌溶液中加入在etoh中的hcl(9.0m，1.85ml，16.7mmol)和10重量％pd/c(237mg，222μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用甲醇漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(2.23g，99％)，為灰色固體。ms(isp)：166.1([m+h]⁺)。

d)(2s,3s)3-氟-2-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷

在-20℃，向(2s,3s)-2-芐基-3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(2.23g，11.1mmol)在ch2cl2(20ml)中的攪拌懸浮液中逐滴加入硫酸(8.84ml，166mmol)和硝酸(0.836ml，12.2mmol，65重量％)。允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫。在30min之后，將反應(yīng)混合物倒入冰和水中并通過加入2.0mnaoh水溶液將ph調(diào)節(jié)至10-11。將混合物用ch2cl2萃取并將合并的有機萃取物干燥(mgso4)并在真空濃縮，得到標題化合物(2.29g，99％，橙色油狀物)連同少量的鄰位和間位異構(gòu)體。ms(isp)：211.1([m+h]⁺)。

e)(2s,3s)-3-氟-2-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(2s,3s)3-氟-2-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷(2.29g，10.9mmol)在甲醇(60ml)中的攪拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.83g，22.1mmol)和n,n-二異丙基乙胺(3.86ml，22.1mmol)并將反應(yīng)在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物(2.97g，87％，淺黃色油狀物)連同少量的鄰位和間位異構(gòu)體。ms(isp)：255.1([m-c4h8+h]⁺)。

f)(2s,3s)-3-氟-2-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮氣下，向(2s,3s)-3-氟-2-(4-硝基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.97g，9.57mmol)在meoh(130ml)中的攪拌溶液中加入10重量％pd/c(204mg，191μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌16小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用meoh漂洗并且濾液在真空濃縮。將粗殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物連同間位-異構(gòu)體。該少量異構(gòu)體(間位)通過制備型hplc(柱：reprosilchiral-nr，35ml/min，etoh/庚烷：15/85，205nm，240psi)除去，得到標題化合物(1.5g，56％)，為橙色固體。ms(isp)：225.1([m-c4h8+h]⁺)。

g)(2s,3s)-2-(4-(3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(52.8mg，342μmol)在meoh(1.91ml)中的攪拌溶液中加入(2s,3s)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，285μmol)。將混合物冷卻至0℃，然后逐滴加入在meoh(1.6ml)中的氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(103mg，371μmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時然后允許溫熱至室溫。在2小時之后，將反應(yīng)加熱至50℃持續(xù)1小時。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中10％至60％etoac)純化，得到標題化合物(87mg，66％)，為淺黃色油狀物。ms(isn)：415.3([m-h]^–)。

h)3-乙基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽

向(2s,3s)-2-(4-(3-乙基-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87mg，209μmol)在1,4-二烷(0.5ml)中的攪拌溶液中加入在1,4-二烷中的hcl的4.0m溶液(0.780ml，3.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物在etoh/庚烷中搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(47mg，64％)，為灰白色固體。ms(isp)：317.2([m+h]⁺)。

實施例103

3-乙基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例90，在步驟(a)中使用(r)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(cas2448-45-5)代替(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，并且類似于實施例102，在步驟(a)中使用(s)-(–)-2-甲基-cbs-氧雜硼啶(cas112022-81-8)代替(r)-(+)-2-甲基-cbs-氧雜硼啶，獲得標題化合物?；野咨腆w。ms(isp)：317.2([m+h]⁺)。

實施例104

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

a)(2s,3s)-3-氟-2-(4-(2-(三氟甲基)異煙酰胺基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向2-(三氟甲基)異煙酸(75mg，393μmol)在ch2cl2(0.5ml)中的攪拌懸浮液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(54.3μl，411μmol)。在30分鐘之后，加入(2s,3s)-3-氟-2-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和n,n-二異丙基乙胺(88.7μl，536μmol)在dmf(500μl)中的溶液并將混合物在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)倒入水中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的10％至50％etoac)純化，得到標題化合物(118mg，73％)，為白色泡沫。ms(isn)：452.3([m-h]^–)。

b)n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺2,2,2-三氟乙酸

向(2s,3s)-3-氟-2-(4-(2-(三氟甲基)異煙酰胺基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(118mg，260μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物在etoh/庚烷中搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(77mg，63％)，為淺黃色固體。ms(isp)：354.2([m+h]⁺)。

實施例105

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

a)3-氟-3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，107μmol)在thf(2.0ml)中的攪拌溶液中加入異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(24mg，128μmol，cas1548-13-6)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將粗殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中0％至60％etoac)純化，得到標題化合物(35.4mg，71％)，為白色固體。ms(isp)：466.2([m-h]^–)。

b)1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽

向3-氟-3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.4mg，76μmol)在1,4-二烷(0.5ml)中的攪拌溶液中加入在1,4-二烷中的hcl的4.0m溶液(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。所得的懸浮液通過燒結(jié)漏斗過濾。收集的鹽酸鹽用另外的無水二乙醚洗滌然后在高真空下干燥，得到標題化合物(25.8mg，84％)，為白色固體。ms(isp)：368.2([m+h]⁺)。

實施例106

1-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸4-(甲氧基)苯酯(cas5416-93-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：330.1([m+h]⁺)。

實施例107

1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮雜環(huán)丁-3-基)甲基]苯基]脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸3-氯苯酯(cas2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：336.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，334.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例108

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸4-(甲氧基)苯酯(cas5416-93-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：314.2([m+h]⁺)。

實施例109

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸3-氯苯酯(cas2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：320.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，318.2([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例110

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用3-(4-氨基苯基)硫基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：368.0([m+h]⁺)。

實施例111

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸4-(甲氧基)苯酯(cas5416-93-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯基)硫基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：330.2([m+h]⁺)。

實施例112

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

類似于實施例105，在步驟(a)中使用異氰酸3-氯苯酯(cas2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯基)硫基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：336.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，334.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例113

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

a)3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，114μmol)在thf(2.0ml)中的攪拌溶液中加入異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(25.6mg，137μmol，cas1548-13-6)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后蒸發(fā)所有揮發(fā)物。將粗殘余物通過急驟柱色譜(硅膠；梯度：庚烷中的0％至40％etoac)純化，得到標題化合物(38.8mg，76％)，為白色固體。ms(isp)：448.1([m-h]^–)。

b)1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲2,2,2-三氟乙酸

向3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯基]甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，78μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物在etoh/二乙醚中搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(27mg，75％)，為白色固體。ms(isp)：350.2([m+h]⁺)。

實施例114

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例113，在步驟(a)中使用異氰酸4-(甲氧基)苯酯(cas5416-93-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：312.3([m+h]⁺)。

實施例115

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例113，在步驟(a)中使用異氰酸3-氯苯酯(cas2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：318.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，316.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例116

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

類似于實施例113，在步驟(a)中使用3-[(4-氨基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：348.2([m+h]⁺)。

實施例117

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲

類似于實施例113，在步驟(a)中使用異氰酸4-(甲氧基)苯酯(cas5416-93-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-[(4-氨基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：310.3([m+h]⁺)。

實施例118

1-[4-(氮雜環(huán)丁-3-亞基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲

類似于實施例113，在步驟(a)中使用異氰酸3-氯苯酯(cas2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-[(4-氨基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：316.2([{³⁷cl}m+h]⁺)，314.1([{³⁵cl}m+h]⁺)。

實施例119

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

a)(2r,3r)-3-氟-2-{4-[(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸(81mg，393μmol)在ch2cl2(0.5ml)中的攪拌懸浮液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(54.3μl，411μmol)。在30分鐘之后，加入(2r,3r)-3-氟-2-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和n,n-二異丙基乙胺(88.7μl，536μmol)在dmf(500μl)中的溶液并將混合物在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)倒入水中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的10％至50％etoac)純化，得到標題化合物(167mg，100％)，為淺黃色泡沫。ms(isn)：467.3([m-h]^–)。

b)n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

向(2r,3r)-3-氟-2-{4-[(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(167mg，357μmol)在1,4-二烷(0.5ml)中的攪拌溶液中加入在1,4-二烷中的hcl的4.0m溶液(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘余物通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(41mg，31％)，為淺黃色固體。ms(isp)：369.2([m+h]⁺)。

實施例120

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺

類似于實施例119，在步驟(a)中使用2-甲氧基-異煙酸(cas105596-63-2)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：316.2([m+h]⁺)。

實施例121

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

類似于實施例119，在步驟(a)中使用2-(三氟甲基)異煙酸(cas131747-41-6)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色泡沫。ms(isp)：354.2([m+h]⁺)。

實施例122

6-乙氧基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)煙酰胺

類似于實施例119，在步驟(a)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酸(cas97455-65-7)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：330.2([m+h]⁺)。

實施例123

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例119，在步驟(a)中使用2-三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(cas306960-77-0)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：355.2([m+h]⁺)。

實施例124

2-環(huán)丙基-n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例119，在步驟(a)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸(cas648423-79-4)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：327.2([m+h]⁺)。

實施例125

n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

a)(2r,3r)-3-氟-2-(4-(3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酸(60.5mg，392μmol)在meoh(1.85ml)中的攪拌溶液中加入(2r,3r)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.100g，357μmol)。將混合物冷卻至0℃，然后逐滴加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(118mg，428μmol)在meoh(1.85ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時然后允許溫熱至室溫。在2小時之后，將反應(yīng)加熱至50℃持續(xù)1小時。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去并將所得的殘余物通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(119mg，80％)，為白色固體。ms(isn)：415.3([m-h]^–)。

b)n-(4-(((2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

向(2r,3r)-3-氟-2-(4-(3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(119mg，286μmol)在1,4-二烷(0.5ml)中的攪拌溶液中加入在1,4-二烷中的hcl的4.0m溶液(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后蒸發(fā)所有揮發(fā)物。殘余物通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(35mg，39％)，為白色固體。ms(isp)：317.2([m+h]⁺)。

實施例126

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

a)(2s,3s)-3-氟-2-(4-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基)氨基)苯基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸(81mg，393μmol)在ch2cl2(0.5ml)中的攪拌懸浮液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(54.3μl，411μmol)。在30分鐘之后，加入(2s,3s)-3-氟-2-(4-氨基芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和n,n-二異丙基乙胺(88.7μl，536μmol)在dmf(500μl)中的溶液并將混合物在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)倒入水中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜純化(硅膠，梯度：庚烷中的10％至50％etoac，得到標題化合物(164mg，98％)，為白色泡沫。ms(isn)：467.3([m-h]^–)。

b)n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸

向(2s,3s)-3-氟-2-(4-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基)氨基)苯基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(164mg，350μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物在etoh/庚烷中搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(135mg，80％)，為白色固體。ms(isp)：369.2([m+h]⁺)。

實施例127

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用2-甲氧基-異煙酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：316.2([m+h]⁺)。

實施例128

6-乙氧基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)煙酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：330.2([m+h]⁺)。

實施例129

2-環(huán)丙基-n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：327.2([m+h]⁺)。

實施例130

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用2-三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：355.2([m+h]⁺)。

實施例131

n-(4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯基)-3-異丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用3-異丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色泡沫。ms(isp)：331.2([m+h]⁺)。

實施例132

1-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲

a)(2s,3s)-3-氟-2-(4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫，向(2s,3s)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)在乙腈(3.0ml)中的攪拌溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(57.8mg，357μmol)、三乙胺(98.9μl，713μmol)，最后加入分子篩(～0.2g)。在10min之后，加入n,n’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(101mg，392μmol，cas74124-79-1)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水和10重量％檸檬酸水溶液中并用ch2cl2萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。粗殘余物通過制備型hplc(流動相a：h2o，b：具有0.05％et3n的ch3cn，c18柱)純化，得到標題化合物(41mg，25％)，為灰白色泡沫。ms(isp)：469.3([m+h]⁺)。

b)1-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲2,2,2-三氟乙酸

向(2s,3s)-3-氟-2-(4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(41mg，87.5μmol)在ch2cl2(1.0ml)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后將所有揮發(fā)物在高真空下除去。將殘余物在etoh/庚烷中搗碎，過濾并在高真空下干燥，得到標題化合物(32mg，76％)，為白色固體。ms(isp)：369.3([m+h]⁺)。

實施例133

n-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

類似于實施例126，在步驟(a)中使用3-異丙基-1h-吡唑-5-甲酸(cas92933-47-6)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：317.2([m+h]⁺)。

實施例134

1-[4-[[(2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲

類似于實施例132，在步驟(a)中使用(2r,3r)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2s,3s)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：369.1([m+h]⁺)。

實施例135

1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2r,3r)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]脲

類似于實施例132，在步驟(a)中使用3-氨基-4-甲氧基芐腈(cas60979-25-1)代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺并且使用(2r,3r)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2s,3s)-2-(4-氨基芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物。白色泡沫。ms(isp)：355.2([m+h]⁺)。

實施例136

1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]苯基]脲

類似于實施例132，在步驟(a)中使用3-氨基-4-甲氧基芐腈(cas60979-25-1)代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，獲得標題化合物。白色固體。ms(isp)：355.2([m+h]⁺)。

實施例137

4-{[(2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基]甲基]}-n-(3-吡啶基)苯甲酰胺

a)(s)-1-(4-溴苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯

在0℃，向(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-溴苯基)丙酸(5.05g，13.4mmol，cas158069-49-9)在ch2cl2(25ml)中的攪拌溶液中加入分子篩(～1.0g)和1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(2.03ml，15.4mmol)。在15min之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃并在-20℃緩慢地加入(小心：放熱！)至含有(～1.0g)的分子篩的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0m在己烷中，20.0ml，40.1mmol)在ch2cl2(25ml)中的溶液中。允許反應(yīng)混合物溫熱至室溫并攪拌30min直至獲得紅褐色溶液。將反應(yīng)混合物在燒結(jié)漏斗上過濾并且濾液通過加入飽和nh4cl水溶液(50ml)猝滅?；旌衔镉胏h2cl2萃取并且將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，并且在加入庚烷(5ml)后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至5ml。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物(6.04g，89％)，為黃色油狀物。ms(isp)：376.1([{⁸¹br}m-n2+h]⁺)，374.1([{⁷⁹br}m-n2+h]⁺)。

b)(s)-2-(4-溴芐基)-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向(s)-1-(4-溴苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯(6.06g，13.4mmol)在ch2cl2(442ml)中的攪拌溶液中加入et3n(396μl，2.86mmol)，接著加入分子篩(～1.0g)。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃并一次性加入rh2(oac)4(119mg，268μmol)。將所得的綠色溶液在-40℃攪拌1小時然后允許溫熱至室溫并再攪拌3小時。加入三苯基膦(251mg，0.959mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌15min直至獲得紅色溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)溶劑并將所得的殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(1.52g，30％)，為黃色固體。ms(isp)：376.1([{⁸¹br}m+h]⁺)，374.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

c)(2s,3s)-2-(4-溴芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在0℃，向硼烷二甲硫醚復(fù)合物(1.87ml，3.74mmol)和在thf中的(r)-(+)-2-甲基-cbs-氧雜硼啶(1.0m，748μl，748μmol，cas：112022-83-0)在thf(14ml)中的攪拌溶液中加入(s)-2-(4-溴芐基)-3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(1.4g，3.74mmol)在thf(7ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后通過小心(氣體逸出并且放熱！)加入hcl水溶液(6.0m，1.28ml，8.75mmol)猝滅。將混合物在室溫攪拌10min，然后倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的10％至60％etoac)純化，得到標題化合物(1.15g，82％，96:4dr)，為淺黃色油狀物。ms(isp)：378.1([{⁸¹br}m+h]⁺)，376.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

d)(2s,3s)-2-(4-溴芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向三乙胺(310mg，424μl，3.06mmo)和et3n·(hf)3(986mg，6.12mmol)在ch2cl2(7.0ml)中的攪拌溶液中加入(1.05g，4.59mmol)，接著加入(2s,3s)-2-(4-溴芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(1.15g，3.06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后通過加入水和飽和nahco3水溶液猝滅?；旌衔镉胏h2cl2萃取并將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的5％至40％etoac)純化，得到標題化合物(864mg，75％)，為無色油狀物。ms(isp)：380.1([{⁸¹br}m+h]⁺)，378.1([{⁷⁹br}m+h]⁺)。

e)(2s,3s)-3-氟-2-(4-(甲氧基羰基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

向(2s,3s)-2-(4-溴芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(460mg，1.22mmol)在甲醇(2.5ml)和etoac(2.5ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(220μl，1.58mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)·ch2cl2(46.0mg，55.8μmol，cas95464-05-4)。將反應(yīng)混合物通過將氮氣鼓泡通過反應(yīng)介質(zhì)脫氣5min，然后在50巴co(g)氣氛下加熱至110℃持續(xù)16小時。將溶劑在真空蒸發(fā)并且殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中5％至50％etoac)純化，得到標題化合物(267mg，61％)，為無色油狀物。ms(isp)：358.1([m+h]⁺)。

f)4-(((2s,3s)-1-(芐氧基羰基)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯甲酸

在0℃，向(2s,3s)-3-氟-2-(4-(甲氧基羰基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(0.267g，747μmol)在甲醇(1.0ml)和thf(8.0ml)的混合物中的攪拌溶液中加入lioh水溶液(1.0m，934μl，934μmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后通過加入3.0mhcl水溶液至ph2-3猝滅。將混合物用水稀釋并用etoac萃取。將合并的有機萃取物干燥(mgso4)并在真空濃縮，得到標題化合物(203mg，79％)，為無色油狀物，將其在未經(jīng)純化下用于下面的步驟。ms(isp)：344.1([m+h]⁺)。

g)(2s,3s)-2-(4-(6-氯吡啶-3-基氨基甲?；?芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯

在室溫，向4-(((2s,3s)-1-(芐氧基羰基)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)苯甲酸(49.8mg，145μmol)在ch2cl2(0.5ml)中的攪拌溶液中加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(22.1μl，167μmol)。在30min之后，將所得的溶液加入至6-氯吡啶-3-胺(20.6mg，160μmol)和n,n-二異丙基乙胺(36μl，218μmol)在dmf(0.5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時然后倒入水中并用etoac萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(mgso4)并在真空濃縮。殘余物通過急驟色譜(硅膠，梯度：庚烷中的10％至50％etoac)純化，得到標題化合物(29mg，44％)，為灰白色固體。ms(isp)：354.2([m+h]⁺)。

h)4-(((2s,3s)-3-氟氮雜環(huán)丁-2-基)甲基)-n-(吡啶-3-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽

在氮氣下，向(2s,3s)-2-(4-(6-氯吡啶-3-基氨基甲?；?芐基)-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸芐酯(29mg，64μmol)在meoh(1.2ml)中的攪拌溶液中加入hcl水溶液(2.0m，64μl，128μmol)和10重量％pd/c(1.4mg，1.3μmol)。所得的黑色懸浮液通過抽真空然后用氫氣流(氣球)回填三次進行吹掃。將混合物在氫氣氛下在室溫攪拌2小時。將所得的懸浮液通過硅藻土塞直接過濾。濾餅用meoh漂洗并將濾液在真空濃縮，得到標題化合物(8.6mg，38％)，為淺灰色固體。ms(isp)：286.2([m+h]⁺)。

材料和方法

taar表達質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞系的構(gòu)造

為了構(gòu)造表達質(zhì)粒，基本上如lindemann等[14]所述，由基因組dna擴增人類、大鼠和小鼠taar1的編碼序列。以1.5mmmg²⁺使用擴展高保真pcr體系(expandhighfidelitypcrsystem)(rochediagnostics)，并按照制造商的使用說明將純化的pcr產(chǎn)物克隆至pcr2.1-topo克隆載體(invitrogen)中。將pcr產(chǎn)物亞克隆至piresneo2載體(bdclontech，paloalto，california)中，并且在引入細胞系中之前對表達載體進行序列證實。

基本上如lindemann等(2005)所述，培養(yǎng)hek293細胞(atcc#crl-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞系，用含有taar編碼序列的piresneo2表達質(zhì)粒(上面描述)與lipofectamine2000(invitrogen)根據(jù)制造商的使用說明轉(zhuǎn)染hek293細胞，并且轉(zhuǎn)染后24小時，用1mg/mlg418(sigma，buchs，瑞士)補充培養(yǎng)基。在約10d的培養(yǎng)周期之后，將克隆分離、擴增并用campbiotrak酶免疫測定(eia)系統(tǒng)(amersham)，按照由制造商提供的非乙?；痚ia程序?qū)ζ錅y定對痕量胺(所有化合物購自sigma)的反應(yīng)性。將對于15個傳代的培養(yǎng)周期顯示出穩(wěn)定的ec50的單克隆細胞系用于所有隨后的研究。

針對大鼠taar1的放射性配體結(jié)合測定

膜制備和放射性配體結(jié)合

將穩(wěn)定表達大鼠taar1的hek-293細胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青霉素/鏈霉素(1％)，和375μg/ml遺傳霉素(gibco)的dmem高葡萄糖培養(yǎng)基中在37℃和5％co2保持。使用胰蛋白酶/edta將細胞從培養(yǎng)瓶中釋放、收獲，用冰-冷的pbs(不含ca²⁺和mg²⁺)洗滌兩次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰凍并保存在-80℃。將冰凍的粒狀物懸浮在20ml含有10mmedta的hepes-naoh(20mm，ph7.4)中，并用polytron(pt6000，kinematica)以14’000rpm勻質(zhì)化20s。勻漿以48’000xg在4℃離心30min。之后，除去并棄去上清液，并將粒狀物重新懸浮在20ml含有0.1mmedta的hepes-naoh(20mm，ph7.4)中，使用polytron(以14’000rpm，20s)。重復(fù)此程序，并將最終的粒狀物重新懸浮在含有0.1mmedta的hepes-naoh中，并使用polytron勻質(zhì)化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對于每個新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(shù)(kd)。taar1放射性配體³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺(記述在wo2008/098857中)以與計算的kd值相等的濃度使用，其通常為大約2.3nm，產(chǎn)生約0.2％的該放射性配體的結(jié)合，和占總結(jié)合的約85％的特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合定義為在10μm未標記配體的存在下結(jié)合的³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度范圍(10pm至10μm)一式兩份地進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉(zhuǎn)移至96深孔板(trefflab)中，并加入180μl含有mgcl2(10mm)和cacl2(2mm)的hepes-naoh(20mm，ph7.4)(結(jié)合緩沖液)，300μl以nm計濃度為3.3xkd的放射性配體³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經(jīng)由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預(yù)浸1hr并用1ml冷的結(jié)合緩沖液洗滌3次的unifilter-96板(packardinstrumentcompany)和玻璃濾器gf/c(perkinelmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μlmicroscint40(perkinelmer)后，將unifilter-96板密封，并在1hr后使用topcount微板閃爍計數(shù)儀(packardinstrumentcompany)計數(shù)放射活性。

針對小鼠taar1的放射性配體結(jié)合測定

膜制備和放射性配體結(jié)合

穩(wěn)定表達小鼠taar1的hek-293細胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青霉素/鏈霉素(1％)，和375μg/ml遺傳霉素(gibco)的dmem高葡萄糖培養(yǎng)基中在37℃和5％co2保持。使用胰蛋白酶/edta將細胞從培養(yǎng)瓶中釋放、收獲，用冰-冷的pbs(不含ca²⁺和mg²⁺)洗滌兩次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰凍并保存在-80℃。將冰凍的粒狀物懸浮在20ml含有10mmedta的hepes-naoh(20mm，ph7.4)中，并用polytron(pt6000，kinematica)以14’000rpm勻質(zhì)化20s。勻漿以48’000xg在4℃離心30min。之后，除去并棄去上清液，并將粒狀物重新懸浮在20ml含有0.1mmedta的hepes-naoh(20mm，ph7.4)中，使用polytron(以14’000rpm，20s)。重復(fù)此程序，并將最終的粒狀物重新懸浮在含有0.1mmedta的hepes-naoh中，并使用polytron勻質(zhì)化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對于每個新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(shù)(kd)。taar1放射性配體³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺(記述在wo2008/098857中)以與計算的kd值相等的濃度使用，其通常為大約0.7nm，產(chǎn)生約0.5％的該放射性配體的結(jié)合，和占總結(jié)合的約70％的特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合定義為在10μm未標記配體的存在下結(jié)合的³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度范圍(10pm至10μm)一式兩份地進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉(zhuǎn)移至96深孔板(trefflab)中，并加入180μl含有mgcl2(10mm)和cacl2(2mm)的hepes-naoh(20mm，ph7.4)(結(jié)合緩沖液)，300μl以nm計濃度為3.3xkd的放射性配體³[h]-(s)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經(jīng)由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預(yù)浸1hr并用1ml冷的結(jié)合緩沖液洗滌3次的unifilter-96板(packardinstrumentcompany)和玻璃濾器gf/c(perkinelmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μlmicroscint40(perkinelmer)后，將unifilter-96板密封，并在1hr后使用topcount微板閃爍計數(shù)儀(packardinstrumentcompany)計數(shù)放射活性。

如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中對taar1顯示ki值(以μm計)。

可以將式i化合物和式i化合物的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑的形式?？梢詫⑺幬镏苿┛诜o藥，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以直腸給藥，例如以栓劑形式，或者腸胃外給藥，例如以注射液形式。

可以用藥學上惰性的無機或有機載體加工式i化合物用于藥物制劑的制備。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的那些載體。用于軟明膠膠囊的合適載體為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的本性，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的合適載體為，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或者抗氧化劑。它們還可以含有其它的治療上有價值的物質(zhì)。

含有式i化合物或其藥用鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，同樣的是用于它們的制備的方法，所述方法包括將一種或多種式i化合物和/或藥用酸加成鹽以及如果需要，一種或多種其他治療上有價值的物質(zhì)，與一種或多種治療上惰性的載體一起得到蓋倫制劑給藥形式。

根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的適應(yīng)證是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的那些，例如抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥、注意缺陷多動障礙(adhd)和糖尿病的治療或預(yù)防。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化并且當然應(yīng)在每個特定的情況下調(diào)整以適應(yīng)個體的需求。在口服給藥的情況下，用于成人的劑量可以在以下范圍變化：每天約0.01mg至約1000mg的通式i的化合物或相應(yīng)量的其藥用鹽。每日的劑量可以作為單次劑量給藥或以分開的劑量給藥，并且此外，當其被認為需要時也可以超過上限。

片劑制劑(濕法制粒)

制備程序

1.將第1、2、3和4項混合，并用凈化水制粒。

2.將顆粒在50℃干燥。

3.使顆粒通過合適的研磨設(shè)備。

4.加入第5項并混合三分鐘；在合適的壓機上壓制。

膠囊制劑

制備程序

1.將第1、2和3項在合適的混合器中混合30分鐘。

2.加入第4和5項并混合3分鐘。

3.填充至合適的膠囊中。