本發(fā)明一般涉及激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的化合物。本發(fā)明還涉及所述sGC激活劑在治療青光眼和在降低眼內(nèi)壓(IOP)例如與青光眼和高眼壓相關(guān)的眼內(nèi)壓中的用途。

發(fā)明背景

眼疾病青光眼的特征在于因視神經(jīng)受到不可逆性損傷導(dǎo)致的視覺功能的永久性喪失。幾種在形態(tài)或功能上不同的類型的青光眼典型地特征在于不期望的IOP升高，將其視為在原因上與該病的病理學(xué)過程相關(guān)。持續(xù)性升高的IOP與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性喪失和視神經(jīng)損傷相關(guān)，最終導(dǎo)致視覺功能喪失。在一些病例中，高眼壓，即其中IOP升高的病癥，可以以無明顯視覺功能喪失的情況呈現(xiàn)。然而，具有高眼壓的患者被視為處于最終發(fā)生與青光眼相關(guān)的視力喪失的高風(fēng)險中。因此，降低IOP是目前用于青光眼患者和具有高眼壓患者的治療目的，以便降低青光眼視網(wǎng)膜病變的可能性或其嚴(yán)重性。令人遺憾地，許多個體在使用現(xiàn)存青光眼療法治療時沒有獲得或保持所需的IOP水平降低。

稱為血壓正?；虻蛷埩η喙庋刍颊叩幕颊呔哂邢鄬Φ偷腎OP，而以青光眼視野喪失形式呈現(xiàn)。這些患者可以得益于降低和控制IOP的活性劑，因為早期檢測到并且迅速治療的青光眼可以減少或延遲視覺功能喪失。已經(jīng)證實有效地降低IOP的常規(guī)治療劑包括降低房水產(chǎn)生的活性劑和增加流出便利性的活性劑。這類活性劑通常通過兩種途徑之一施用；通過直接應(yīng)用于眼局部施用或通過口服施用。然而，這些活性劑中的許多存在相關(guān)的副作用，這些副作用可以使得它們作為眼用治療劑是不期望的。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是用于幾種細(xì)胞類型中的第二信使一氧化氮(NO)的受體酶，所述細(xì)胞類型包括肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。在人類中，功能性sGC是由合并了具有血紅素輔基的β1亞單位的α1或α2亞單位組成的異二聚體。在生理學(xué)條件下，NO結(jié)合sGC的輔基血紅素，其活化酶來催化鳥苷-5’-三磷酸(GTP)轉(zhuǎn)化成環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)。cGMP是第二信使，由此通過激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)同種型、磷酸二酯酶和cGMP門控離子通道發(fā)揮其作用。在如此進(jìn)行的過程中，sGC由此可以調(diào)節(jié)大量與疾病相關(guān)的途徑，包括高血壓(動脈和肺)、心力衰竭、動脈粥樣硬化、勃起功能障礙、肝硬化和腎纖維化。在上述舉出的病理學(xué)病癥中，延長的氧化性應(yīng)激可以導(dǎo)致不能被NO活化的sGC的血紅素基團(tuán)氧化(從二價鐵態(tài)到三價鐵態(tài))，并且可以促成疾病過程惡化。作為sGC氧化和對NO無應(yīng)答的結(jié)果，內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成、心肌梗死、中風(fēng)或勃起功能障礙得到惡化。因此，藥理學(xué)刺激或激活sGC提供校正cGMP產(chǎn)生的可能性并且由此使得治療和/或預(yù)防這類障礙成為可能。

對于這種嘗試，存在已經(jīng)鑒定的兩類化合物，包括NO-不依賴性/還原血紅素依賴性sGC刺激劑和NO-不依賴性/血紅素不依賴性sGC激活劑。sGC刺激劑依賴于血紅素，但一旦sGC被氧化，則它們?yōu)闊o活性的。另一方面，sGC激活劑甚至在疾病組織中不存在一氧化氮(NO)和/或在氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的sGC氧化條件下仍然活化該酶以生成cGMP。因此，這些情況中的sGC活性將被sGC激活劑、而不被sGC刺激劑校正，并且具有在許多因NO途徑中的缺陷性信號傳導(dǎo)、特別是氧化性應(yīng)激后導(dǎo)致的疾病中提供益處的潛能。

發(fā)明概述

本發(fā)明部分涉及新的sGC激活劑及其在治療疾病中的用途。在一個方面，本文提供的sGC激活劑適用于治療人患者或其它哺乳動物中的青光眼的方法中。本發(fā)明還涉及降低或控制人患者或其它哺乳動物中的正?；蛏叩腎OP的方法。具體地，本發(fā)明提供了通過施用下文所述的sGC激活劑化合物治療和/或預(yù)防青光眼的方法。

在眼中，小梁外流途徑占房水從前房外流的70-80％，并且因此是維持正常眼內(nèi)壓(IOP)的主要組分。這種外流途徑在原發(fā)性開角型青光眼(POAG)中受到病理性損害。認(rèn)為氧化性應(yīng)激是可能對由POAG中IOP升高導(dǎo)致的/導(dǎo)致POAG中IOP升高的小梁網(wǎng)功能產(chǎn)生負(fù)面影響的潛在因素?；钚匝躅悇e(ROS)不僅降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而且使sGC氧化還原平衡向其氧化形式移動，如前面提及的對NO無應(yīng)答。sGC的氧化形式的選擇性活化應(yīng)當(dāng)僅靶向推定靶組織(小梁網(wǎng)/Schlemm管)中的酶的患病狀態(tài)，由此提供針對青光眼的高度創(chuàng)新療法，其應(yīng)當(dāng)對目前療法具有輔助性作用。

在本發(fā)明的一個方面，提供了sGC激活劑及其鹽，其具有式(I)的結(jié)構(gòu)：

其中變量如下文所定義。

本發(fā)明的一些實施方案包括組合物或方法，其包括或使用能夠活化sGC的化合物，從而調(diào)節(jié)眼的眼內(nèi)壓。通過活化sGC酶活性，本發(fā)明一些實施方案的主題化合物由此可用于降低和/或控制與正常張力青光眼、高眼壓和青光眼相關(guān)的IOP，包括人和其它溫血動物中的原發(fā)性開角型青光眼。當(dāng)用于這類應(yīng)用中時，可以將所述化合物配制成適合于局部遞送于眼的藥物組合物。

上述簡要概述廣泛地描述了本發(fā)明一些實施方案的特征和技術(shù)優(yōu)點。另外的特征和技術(shù)優(yōu)點在如下詳細(xì)的發(fā)明描述中描述。

發(fā)明描述

本文所用的術(shù)語“sGC激活劑”是能夠調(diào)節(jié)sGC活性以產(chǎn)生cGMP信號傳導(dǎo)、對一氧化氮無應(yīng)答的化合物。相反，“sGC刺激劑”是指能夠與一氧化氮一起起協(xié)同作用并且可以直接刺激cGMP產(chǎn)生的化合物，只要還原血紅素結(jié)構(gòu)域存在于該酶中。

在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

X是N或CH；

Z¹是N或CR¹；

Z²是N或CH；

Z⁴是N或CR⁴；

A是CHR^A或O，其中R^A是氫或C₁-C₄烷基；

B是CHR^A、O或N(H)；其中A和B之一或它們兩者是CHR^A；

R是氫、C₁-C₄烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；

R¹是氫、鹵素或C₁-C₄烷基；

R⁴是氫、鹵素、C₁-C₄烷基、羥基甲基、鹵代C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R²是被如下基團(tuán)N-取代的哌啶基：C₁-C₄烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、鹵代C₁-C₄烷基、C(O)C₁-C₄烷基、C(O)NH(C₁-C₄烷基)、C(O)N(C₁-C₄烷基)₂、S(O)₂C₁-C₄烷基、C(O)C₃-C₆環(huán)烷基、雜環(huán)、C(O)雜環(huán)、C(O)鹵代C₁-C₄烷基、C(O)C₁-C₄烷氧基、C(O)C₁-C₄鏈烯氧基、雜芳基或CO(O)₂芐基，其中環(huán)烷基各自任選被羥基取代，并且烷基或烷氧基各自任選被羥基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆環(huán)烷基或雜環(huán)取代，其中雜環(huán)各自具有4、5或6個環(huán)原子和1或2個獨立地選自N、O或S的環(huán)氧原子，并且任選被1或2個C₁-C₄烷基或羥基取代基取代，并且其中雜芳基各自具有5或6個環(huán)原子、1、2或3個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且任選被1或2個C₁-C₄烷基取代基取代，并且其中所述哌啶基任選進(jìn)一步被羥基或1-4個獨立地選擇的C₁-C₄烷基取代；

R³是氫、鹵素、C₁-C₄烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、羥基甲基或C₁-C₄烷氧基；

R²和R³一起形成5或6元稠合的飽和氮雜環(huán)，其任選被芐基或者5或6元雜芳基甲基取代，所述雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子；

R⁵是氫、C₁-C₄烷基、三氟甲基、鹵素或C₃-C₆環(huán)烷基；并且

R⁶是氫、C₁-C₄烷基、鹵素或C₃-C₆環(huán)烷基。

在第一個實施方案的一個方面，提供了式(I)化合物，其中Z¹是N，Z²是CH，并且Z⁴是CR⁴。提供了第一個實施方案的一些另外的化合物，其中Z¹是CR¹，Z²是CH，并且Z⁴是N。在第一個實施方案的另一個方面，提供了式(I)化合物，其中Z¹是CR¹，Z²是N，并且Z⁴是CR⁴。

在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物，

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

X是N或CH；

A是CHR^A或O，其中R^A是氫或C₁-C₄烷基；

B是CHR^A、O或N(H)；其中A和B之一或它們兩者是CHR^A；或者

R是C₁-C₄烷基或三氟甲基；

R¹和R⁴各自獨立地選自氫、鹵素或C₁-C₄烷基；或者

R⁴是鹵代C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R²是被如下基團(tuán)N-取代的哌啶基：C₁-C₄烷基、C₃-C₅環(huán)烷基-C₁-C₄烷基、鹵代C₁-C₄烷基、C(O)C₁-C₄烷基(所述烷基任選被羥基或氨基取代)、C(O)C₁-C₄烷基、C(O)C₃-C₆環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選被羥基取代)、C(O)CH₂-C₃-C₆環(huán)烷基、C(O)鹵代C₁-C₄烷基、C(O)雜環(huán)、C(O)NH(C₁-C₄烷基)、C(O)N(C₁-C₄烷基)₂、C(O)C₁-C₄烷氧基，其中所述哌啶基任選進(jìn)一步被羥基或1-4個獨立地選擇的C₁-C₄烷基取代，并且其中所述雜環(huán)是具有1或2個環(huán)氧原子并且被0、1或2個C₁-C₄烷基取代的4-6元飽和環(huán)；

R³是氫、鹵素、C₁-C₄烷基、羥基甲基或C₁-C₄烷氧基；或者

R²和R³一起形成6元稠合飽和氮雜環(huán)，其任選被芐基或者5、6、9或10元雜芳基甲基取代，所述雜芳基具有1或2個環(huán)和1或2個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子；

R⁵是氫、C₁-C₄烷基、鹵素或C₃-C₆環(huán)烷基；并且

R⁶是氫、C₁-C₄烷基、鹵素或C₃-C₆環(huán)烷基。

在第三個實施方案中，提供了實施方案1或?qū)嵤┓桨?的化合物，其中R²是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是C(O)環(huán)丙基、C(O)C₁-C₄烷基、鹵代C₁-C₄烷基或C(O)C₁-C₄烷氧基。

在第四個實施方案中，提供了實施方案1-3任一項的化合物，其中R²是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是2，2，2-三氟乙基、C(O)環(huán)丙基或C(O)C₁-C₄烷基。

在第五個實施方案中，提供了實施方案1-4任一項的化合物，其中R¹是甲基，并且R³和R⁴是氫。

在第六個實施方案中，提供了實施方案1-4任一項的化合物，其中R¹和R⁴是氫，并且R³是乙基。

在第七個實施方案中，提供了實施方案1-4任一項的化合物，其中R¹和R⁴是氫，并且R³是甲氧基。

在第八個實施方案中，提供了實施方案1-4任一項的化合物，其中R¹和R³是氫，并且R⁴是甲氧基。

在第九個實施方案中，提供了實施方案1-8任一項的化合物，其中R是三氟甲基、甲基或乙基。

在第十個實施方案中，提供了實施方案1-9任一項的化合物，其中R是甲基或乙基。

在第十一個實施方案中，提供了實施方案1-9任一項的化合物，其中R是三氟甲基。

在第十二個實施方案中，提供了實施方案1-11任一項的化合物，其中R⁵是氫、C₁-C₄烷基、環(huán)丙基或三氟甲基，并且R⁶是氫、C₁-C₄烷基、環(huán)丙基或氯。

在第十三個實施方案中，提供了實施方案1-12任一項的化合物，其中R⁵是氫、甲基、乙基或三氟甲基；并且R⁶是氫、甲基、環(huán)丙基或氯。

在第十四個實施方案中，提供了實施方案1-13任一項的化合物，其中R⁵是氫或甲基；并且R⁶是氫或甲基，其中R⁵或R⁶的至少一個是甲基。

在第十五個實施方案中，提供了實施方案1-14任一項的化合物，其中A是CH₂或CH(CH₃)，并且B是CH₂、O或N(H)。

在第十六個實施方案中，提供了實施方案1-10或12-15任一項的化合物，其中

A是CH₂；

B是O或N(H)；

R是甲基或乙基；

R¹是甲基；

R²是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是C(O)環(huán)丙基、2，2，2-三氟乙基或C(O)C₁-C₄烷基；

R³是氫、甲基、乙基或甲氧基；

R⁴是氫；

R⁵是氫、甲基、乙基或三氟甲基；并且R⁶是氫、甲基、環(huán)丙基或氯，其中R⁵或R⁶的至少一個不是氫。

提供了第十六個實施方案的一些化合物，其中B是O。在第十六個實施方案的另外的化合物中，B是N(H)。

在本發(fā)明的第十七個實施方案中，提供了實施方案1的化合物，其選自：

1-(6-(3-((4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2，6-二甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-甲基-3-((4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-乙基-3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(3-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2，3-二甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-氯-3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-環(huán)丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-異丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-氟苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-乙基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4-乙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-氯-4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((5-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(3-(3-(1-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙?；?哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(四氫呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(3-羥基環(huán)丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙酰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

(S)-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(2-羥基丙?；?哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

5-乙基-1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4，5-二甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-4，5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-乙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)芐基)氧基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4-環(huán)丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

(+)-反式-1-(6-(3-((4-((3，4)-1-(環(huán)丙烷羰基)-3-羥基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(二甲基氨基甲?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(二甲基氨基甲?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(3-(3-(1-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((5-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4-甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4，5-二甲基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4-乙基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(4-甲基-3-(((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

(±)-反式-1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)-3-羥基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-環(huán)丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基-2-氟苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((6-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-5-乙基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-丙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-((4-(1-(氮雜環(huán)丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2，3-二羥基丙?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(6-(3-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

在第十八個實施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防青光眼或降低眼內(nèi)壓的方法，該方法包括給需要的個體施用選自實施方案1-17任一項的化合物的sGC激活劑。本發(fā)明令人驚訝地顯示，給需要治療的患者施用sGC激活劑在降低IOP和治療青光眼方面具有令人期望的持續(xù)功效。

除非另有指定，否則術(shù)語“本發(fā)明化合物”是指式(I)及其子式的化合物及其鹽，以及所有的立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化合物(包括氘取代物)和內(nèi)在形成的部分。

取決于原料和方法的選擇，所述化合物可以以其可能的異構(gòu)體或作為其混合物的形式存在，例如為純的旋光異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，例如外消旋體和非對映異構(gòu)體混合物，取決于不對稱碳原子的數(shù)量。本發(fā)明包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、非對映異構(gòu)體混合物和旋光純的形式。旋光活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分。如果所述化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果所述化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。還旨在包括所有的互變異構(gòu)體形式。

本文所用的術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽?！胞}”特別地包括“藥學(xué)上可接受的鹽”。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留了本發(fā)明化合物的生物有效性和特性的鹽，并且其典型地在生物學(xué)方面或其它方面不具有不希望的性質(zhì)。在許多情況中，本發(fā)明化合物能通過存在氨基和/或羧基或與之類似的基團(tuán)形成酸鹽和/或堿鹽。

藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成。

可以衍生鹽的無機(jī)酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生鹽的有機(jī)酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。

藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成。

可以衍生鹽的無機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表I至XII族金屬。在一些實施方案中，所述鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂的鹽。

可以衍生鹽的有機(jī)堿包括，例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺，堿性離子交換樹脂等。一些有機(jī)胺包括異丙基胺、芐星青霉素、膽堿酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽(xinafoate)形式的式I化合物。

本文給出的任意結(jié)構(gòu)式還旨在表示所述化合物的未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給出的結(jié)構(gòu)式所描繪的結(jié)構(gòu)，不同的是一個或多個原子被具有所選擇的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。本發(fā)明包括多種同位素標(biāo)記的本文所定義的化合物，例如其中存在放射性同位素例如³H和¹⁴C的那些或存在非放射性同位素例如²H和¹³C的那些。這類同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(使用¹⁴C)、反應(yīng)動力學(xué)研究(例如使用²H或³H)、檢測或成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成象術(shù)(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別地，對于PET或SPECT研究，¹⁸F或標(biāo)記的化合物可能是特別合乎需要的。一般而言，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過與所附實施例和制備例中公開的類似的方法、用適合的同位素標(biāo)記的試劑替換先前應(yīng)用的非同位素標(biāo)記的試劑來制備同位素標(biāo)記的式(I)化合物。

此外，被更重的同位素、特別是氘(即²H或D)取代可因更大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求或治療指數(shù)的改善。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本文的上下文中氘被視為式(I)化合物的取代基。這類更重的同位素、特別是氘的濃度可以用同位素富集因子來定義。本文所用的術(shù)語“同位素富集因子”意指同位素豐度與具體給定的同位素的天然豐度之比。如果本發(fā)明化合物上的取代基是所示的氘，則這種化合物對每個指定的氘原子而言具有至少3500(在每個指定的氘原子上52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)的同位素富集因子。

根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO的溶劑化物。

含有能作為氫鍵供體和/或受體的基團(tuán)的本發(fā)明化合物、即式(I)化合物能與適合的共晶形成劑一起形成共晶?？梢酝ㄟ^已知的共晶形成操作由式(I)化合物制備這些共晶。這類操作包括研磨、加熱、共升華、共熔或在結(jié)晶條件下使式(I)化合物在溶液中接觸共晶形成劑并且分離由此形成的共晶。適合的共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物的共晶。

如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任意的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等以及它們的組合(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁)。除非任何常規(guī)載體與活性成分不相容，否則其在治療或藥物組合物中的應(yīng)用將被考慮。

術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指將引起個體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的本發(fā)明化合物的量，所述響應(yīng)例如是活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性或改善癥狀、緩解病情、減緩或延遲疾病進(jìn)程或預(yù)防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物在施用于個體時有效地達(dá)到如下目的的量：(1)至少部分緩解、抑制、預(yù)防和/或改善如下情形的病癥或障礙或疾?。?i)活化sGC介導(dǎo)的，或(ii)與降低的sGC活性相關(guān)；或(iii)特征在于sGC活性(正?；虍惓?。在另一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物在施用于細(xì)胞或組織或非細(xì)胞的生物材料或介質(zhì)時有效地至少部分增加sGC活性的量。

本文所用的術(shù)語“個體”是指動物。典型地，所述動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類動物(例如，人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施方案中，所述個體是靈長類動物。在另外的實施方案中，所述個體是人。在一些另外的實施方案中，本發(fā)明化合物可以適用于治療狗的青光眼或降低狗的IOP。

本文所用的術(shù)語“抑制”是指減輕或抑制給定的病癥、癥狀或障礙或疾病，或者顯著降低生物學(xué)活性或過程的基線活性。

本文所用的術(shù)語“活化”是指顯著增加生物學(xué)活性或過程的基線活性。

本文所用的術(shù)語“治療”任何疾病或障礙在一個實施方案中是指改善所述疾病或障礙(即減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療”是指緩解或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不是患者可辨別的那些身體參數(shù)。在又一個實施方案中，“治療”是指在身體上(例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者這兩個方面對所述疾病或障礙進(jìn)行調(diào)節(jié)。在又一個實施方案中，“治療”是指預(yù)防或延遲所述疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)生或進(jìn)程。

如本文所用的那樣，如果個體會生物學(xué)上、醫(yī)學(xué)上或生活質(zhì)量方面從這類治療中獲益，那么該個體是“需要”治療的。

除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所用的術(shù)語“一個”、“一種”、“該/所述”以及本發(fā)明的上下文中(特別是在權(quán)利要求書的上下文中)所使用的類似術(shù)語應(yīng)理解為既包括單數(shù)，又包括復(fù)數(shù)。

除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所述的所有方法可以以任意適合的順序進(jìn)行。本文提供的任意和所有實施例或舉例性語言(例如，“例如”)的使用僅僅旨在更好地舉例說明本發(fā)明，并且不對在另外部分請求保護(hù)的本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。

本發(fā)明化合物的任何不對稱原子(例如碳等)可以以外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在。在某些實施方案中，每個不對稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型中具有至少50％對映異構(gòu)體過量、至少60％對映異構(gòu)體過量、至少70％對映異構(gòu)體過量、至少80％對映異構(gòu)體過量、至少90％對映異構(gòu)體過量、至少95％對映異構(gòu)體過量或至少99％對映異構(gòu)體過量。如果可能，帶有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，本文所用的本發(fā)明化合物可以是可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物之一的形式，例如，為基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋體或其混合物。

任何產(chǎn)生的異構(gòu)體混合物可以根據(jù)組分的理化差異被分離成純的或基本上純的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體，例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶來分離。

任何產(chǎn)生的終產(chǎn)物或中間體的外消旋體可以用已知方法被拆分成旋光對映體，例如通過分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對映異構(gòu)體鹽并且釋放旋光活性的酸性或堿性化合物來拆分。特別地，因此堿性部分可被用于將本發(fā)明化合物拆分成其旋光對映體，例如通過分級結(jié)晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、二-O，O’-對-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產(chǎn)物也可以通過手性色譜法、例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分。

此外，本發(fā)明化合物包括其鹽還可以以其水合物形式得到，或包含用于其結(jié)晶的另外的溶劑。本發(fā)明化合物可以內(nèi)在地或通過設(shè)計與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，預(yù)期本發(fā)明包括溶劑化和非溶劑化形式。術(shù)語“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子形成的分子復(fù)合物。這類溶劑分子是常用于制藥領(lǐng)域的那些，已知它們對于接受者無害，例如水、乙醇等。術(shù)語“水合物”是指其中溶劑分子是水的復(fù)合物。

本發(fā)明化合物、包括其鹽、水合物和溶劑化物可以內(nèi)在地或通過設(shè)計形成多晶型物。

典型地，可以根據(jù)下文提供的方案制備式(I)化合物。

通用合成方面

下列實施例用于示例說明本發(fā)明，但不限定其范圍。

典型地，可以根據(jù)如下提供的方案制備式(I)化合物。

可以根據(jù)方案1制備化合物，例如1-3；其中R^a是C₁-C₄烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，R^b是R^a或三氟甲基，W^a是CH或N，并且X^a是Cl或Br。

方案1

可以在室溫至回流溫度，在醇溶劑例如EtOH中，使芳基肼1-1和β-酮基酯衍生物1-2反應(yīng)，得到吡唑衍生物1-3?；蛘撸梢酝ㄟ^使相應(yīng)的β-酮基酯1-4與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在室溫反應(yīng)制備β-酮基酯衍生物1-5。與1-5和1-1反應(yīng)得到1-3可以通過應(yīng)用與上述對與1-2反應(yīng)類似的條件來進(jìn)行。

可以根據(jù)方案2合成化合物，例如2-5；其中R^c-1是H、F、R^a、C₁-C₄烷氧基或羥基甲基；R^c-2是R^b、氫、C₁-C₄烷氧基或氟；并且R^d是氫或甲基；R^w是C(O)-Et、-C(O)-cPr；并且R^e是-CO-Et、-CO-cPr或Boc。

方案2

可以使用與硼酸酯2-2的Suzuki-型偶聯(lián)將2-1轉(zhuǎn)化成2-3。當(dāng)R^d＝Me時，可以通過用催化劑例如Pd/C或氧化鉑氫化，然后用酸例如TFA在適合的溶劑例如CH₂Cl₂中處理，隨后與酸酐例如丙酸酐或酰氯例如環(huán)丙基羰基氯與三烷基胺堿(例如三甲胺)反應(yīng)將2-3轉(zhuǎn)化成2-4?？梢酝ㄟ^用三溴化硼在適合的溶劑例如二氯甲烷中在低溫處理將2-4轉(zhuǎn)化成2-5?；蛘?，當(dāng)R^d＝H時，可以通過用催化劑例如Pd/C或氧化鉑氫化將2-3直接轉(zhuǎn)化成2-5(R^e＝Boc)，或當(dāng)R^d＝H時，可以通過用酸例如TFA在適合的溶劑例如CH₂Cl₂中處理，隨后與酸酐例如丙酸酐或酰氯例如環(huán)丙基羰基氯與三烷基胺堿(例如三甲胺)反應(yīng)、隨后在K₂CO₃的存在下用MeOH處理將2-3直接轉(zhuǎn)化成2-5(R^e＝R^w)。

可以根據(jù)方案3制備化合物，例如3-3。

方案3

可以通過與2-2型硼酸酯的Suzuki-型偶聯(lián)將3-1轉(zhuǎn)化成3-2。當(dāng)R＝Boc(即3-2a)時，如果必要，通過用酸例如TFA在適合的溶劑例如CH₂Cl₂中處理，隨后與酸酐例如丙酸酐或酰氯例如環(huán)丙基羰基氯反應(yīng)，可以被轉(zhuǎn)化成3-2c。用Pd/C在適合的溶劑例如EtOH中對例如3-2型的化合物進(jìn)行催化氫化可以得到3-3型化合物。

可以根據(jù)方案4制備化合物，例如4-4和4-6，其中R^f是H、Me或Et；并且R^g是H或Me或CF₃。

方案4

用NBS在適合的溶劑例如DMF中溴化4-1可以得到4-2。然后可以用還原試劑例如LiAlH₄在THF中在0℃至室溫的溫度或LiBH₄在適合的溶劑例如THF中在室溫至70℃的溫度還原酯4-2。然后可以通過使用PPh₃和DIAD在適合的溶劑例如THF中在0℃至室溫的溫度使生成的4-3醇與多種酚衍生物例如2-5或6-羥基四氫異喹啉衍生物4-5反應(yīng)，分別得到4-4或4-6。在一些情況中，在堿優(yōu)選DIPEA的存在下在CH₂Cl₂中用MsCl處理4-3，隨后與2-5或4-5反應(yīng)，也可以分別得到4-4或4-6。

在本發(fā)明的一些化合物中，例如5-6，R^a優(yōu)選選自甲基、乙基、正-丙基、環(huán)丙基或2-丙基；并且R^a在5-6中每次出現(xiàn)時可以獨立地選自上文提供的清單，并且所述化合物可以根據(jù)方案5制備。

方案5

1-3與噻吩硼酸5-1之間的Suzuki-型反應(yīng)可以通過使用((t-Bu)₃P)₂Pd作為催化劑、在氟化鉀的存在下在溶劑例如THF中在室溫進(jìn)行，得到5-2a，然后可以用硼氫化鈉在溶劑例如EtOH中在0℃至室溫的溫度將其還原，得到5-2b。通過用試劑例如NBS(X^a＝Br)或NCS(X^a＝Cl)處理5-2b可以得到5-3?？梢酝ㄟ^下列步驟將5-3轉(zhuǎn)化成5-4：使用烷基鋅試劑，例如二甲基鋅(R^a＝Me)，或溴化2-丙基鋅(R^a＝n-Pr)在催化劑例如((t-Bu)₃P)₂Pd的存在下在THF中，在0℃至室溫的溫度；或環(huán)丙基三氟硼酸鉀(R^a＝c-Pr)；或2-丙烯基三氟硼酸鉀，然后用催化劑例如PtO₂在溶劑例如MeOH和EtOAc的溶劑混合物中氫化，得到5-4，其中R^a＝2-丙基。可以根據(jù)上述路徑(即5-2b→5-3→5-4)通過5-5將5-4轉(zhuǎn)化成5-6。

可以根據(jù)方案6制備化合物，例如6-6。

方案6

3-噻吩甲酸6-1a可以與2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺在T3P和堿例如DIPEA的存在下在溶劑例如DMF中在升溫優(yōu)選100℃縮合，得到相應(yīng)的酰胺6-1b。6-1b與1-3(其中W^a＝N)反應(yīng)可以通過使用Pd(OAc)₂、Cs₂CO₃和三苯膦在溶劑優(yōu)選甲苯中在升溫優(yōu)選100℃進(jìn)行，得到6-2。在堿例如乙酸鉀和催化劑優(yōu)選雙[(五甲基環(huán)戊二烯基)二氯-銠]在溶劑例如DCE中在升溫例如80℃，用NBS溴化6-2，得到6-3。在70℃在MsOH中水解6-3中的酰胺，得到6-4。然后可以通過使用BH₃在THF中還原6-4的羧酸，得到6-5?？梢酝ㄟ^與方案5中描述類似的方式(即5-3→5-4)轉(zhuǎn)化6-5的溴化物，得到6-6型化合物。

可以根據(jù)方案7a和方案7b制備化合物，例如7a-2、7b-3、7b-5和7b-7，其中R^h＝H、C₁-C₄烷基或Cl；并且R^j＝H、C₁-C₄烷基或CF₃。

方案7a

使用例如Pd(OAc)₂、2，2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯和乙酸鉀在二烷中在60℃至100℃的溫度這樣的條件，用雙(頻哪醇)二硼使1-3進(jìn)行Miyaura-型硼基化，可以得到相應(yīng)的硼酸酯，然后可以通過Suzuki-型反應(yīng)、應(yīng)用例如Pd(dppf)Cl₂在碳酸鈉水溶液的存在下在1，4-二烷中在80℃至100℃溫度這樣的條件使其與4-4之一反應(yīng)，得到7a-1。

或者，使用例如PPh₃和DIAD在THF中在0℃至室溫或通過使用三正丁基氰基亞甲基正磷在適合的溶劑例如甲苯中在70℃至110℃的溫度這樣的條件，酚例如2-5與羥基甲基噻吩衍生物例如5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6的反應(yīng)可以得到7a-1。或者，可以通過下列方式得到7a-1：用CBr₄在PPh₃的存在下在CH₂Cl₂中在0℃至室溫的溫度處理羥基甲基噻吩衍生物5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6，隨后用2-5型酚衍生物和碳酸鉀在DMF中處理；或用MsCl在適合的堿例如DIPEA的存在下在CH₂Cl₂中處理5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6，隨后用2-5型酚衍生物和碳酸鉀在作為溶劑的DMF中處理。

然后可以通過使用堿優(yōu)選LiOH在適合的溶劑系統(tǒng)優(yōu)選THF、MeOH和水的混合物中在室溫至60℃的溫度范圍皂化酯7a-1，得到7a-2。

當(dāng)R^e＝Boc時，可以根據(jù)方案7b使7a-1進(jìn)一步官能化。

方案7b

用適合的酸例如TFA在溶劑例如CH₂Cl₂中在0℃至室溫的溫度處理7a-1可以得到7b-1，然后可以通過與氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯(R^e-2＝-OMe)或氨基甲酰氯例如二甲基氨基甲酰氯(R^e-2＝-NMe₂)在三烷基胺堿的存在下反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成7b-2。通過與多種羧酸例如2-環(huán)丙基乙酸(R^e-3＝-CH₂-cPr)或2-羥基丙酸(R^e-3＝-CH(OH)-CH₃)反應(yīng)，通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的肽偶聯(lián)方法(例如HATU和DIPEA)可以將7b-1轉(zhuǎn)化成7b-4。此外，可以通過用親電體例如三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(R^e-4＝-CH₂CF₃并且X^b＝OTf)或環(huán)丙基甲基溴(R^e-4＝-CH₂-cPr并且X^b＝Br)在堿例如K₂CO₃的存在下在溶劑例如DMF中在室溫至100℃的溫度烷基化將7b-1轉(zhuǎn)化成7b-6。

最終，可以使用例如LiOH水溶液在溶劑例如CH₃CN或MeOH和THF的溶劑混合物在室溫至70℃的溫度這樣的條件皂化7b-2、7b-4或7b-6，分別得到7b-3、7b-5或7b-7。

可以根據(jù)方案8制備化合物，例如8-3。

方案8

可以通過使用適合的氧化試劑例如戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)，在溶劑例如CH₂Cl₂中，在0℃至室溫的溫度，將羥基甲基噻吩衍生物例如5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛8-1。然后可以使用還原氨基化條件例如NaB(OAc)₃H在AcOH中在室溫使醛8-1與苯胺3-3反應(yīng)，得到8-2?；蛘撸梢允褂肅Br₄在PPh₃的存在下由羥基甲基噻吩衍生物5-2b、5-3、5-4、5-6或6-6得到8-2，隨后添加3-3和K₂CO₃，得到8-2。當(dāng)使用苯胺3-3時具有R^e＝Boc，所述順序可以得到8-2(R^e＝Boc)，然后可以通過用酸優(yōu)選TFA在溶劑例如CH₂Cl₂中在0℃至室溫的溫度可以使其進(jìn)一步官能化，并且得到的哌啶胺可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的肽偶聯(lián)方法(例如HATU和DIPEA)進(jìn)行與多種羧酸例如環(huán)丙烷羧酸的反應(yīng)，得到8-2，其中R^e＝C₁-C₄烷基或環(huán)烷基。最終，通過使用例如LiOH水溶液在溶劑例如CH₃CN或MeOH和THF的溶劑混合物中在室溫至70℃的溫度這樣的條件水解8-2可以得到8-3。

可以根據(jù)方案9制備化合物，例如9-5。

方案9

可以在堿例如吡啶的存在下在適合的溶劑例如CH₂Cl₂中，優(yōu)選在約0℃，將酚衍生物2-5轉(zhuǎn)化成相應(yīng)是三氟甲磺酸酯，得到9-1。可以通過在適合的堿例如LiHMDS的存在下在適合的溶劑例如THF中，在0℃至室溫的溫度將8-1添加到甲基三苯基磷鹽中合成9-2型化合物。然后可以使用例如Pd(dppf)Cl₂、三(2-呋喃基)膦和DIPEA在DMF中在升溫優(yōu)選110℃在微波照射這樣的條件進(jìn)行9-1與9-2的Heck-型反應(yīng)，得到9-3。隨后，用催化劑例如Pd/C在適合的溶劑例如MeOH中氫化9-3，可以得到9-4。當(dāng)R^e＝Boc時，可以通過用酸優(yōu)選TFA在溶劑例如CH₂Cl₂中在0℃至室溫的溫度處理使9-4進(jìn)一步官能化，并且通過使用本領(lǐng)域僅技術(shù)人員眾所周知的肽偶聯(lián)方法(例如HATU和DIPEA)，得到的哌啶胺可以進(jìn)行與多種羧酸例如環(huán)丙烷羧酸的反應(yīng)，哌啶胺可以在三烷基胺堿的存在下進(jìn)行與酰氯的反應(yīng)，得到9-4，其中R^e＝C₁-C₄烷基或環(huán)烷基。最終，通過使用例如LiOH水溶液在溶劑例如CH₃CN或MeOH和THF的溶劑混合物中在室溫至70℃的溫度這樣的條件水解9-4可以得到9-5。

可以根據(jù)方案10制備化合物，例如10-5。

方案10

1-3與噻吩溴化物例如4-6之間的反應(yīng)可以按照與方案7a(1-3→7a-1)中所述類似的方式進(jìn)行，得到10-1。10-1可以進(jìn)行用適合的酸例如TFA在溶劑例如CH₂Cl₂中在0℃至室溫的溫度處理，得到10-2。用2-吡啶甲醛(10-3)對10-2進(jìn)行還原氨基化可以通過使用例如NaB(OAc)₃H在AcOH和MeOH的混合物中這樣的條件進(jìn)行，得到10-4型化合物。最終，隨即可以通過使用例如LiOH水溶液在溶劑例如CH₃CN或MeOH和THF的溶劑混合物中在室溫至70℃的溫度這樣的條件水解10-4，得到10-5。

本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任意變通實施方案，其中在其任意階段可得到的中間體產(chǎn)物用作原料，并且進(jìn)行其余步驟，或者其中原料在所述反應(yīng)條件下在原位形成，或者其中反應(yīng)組分以其鹽或旋光純原料的形式使用。

還可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常公知的方法將本發(fā)明化合物和中間體彼此轉(zhuǎn)化。

在另一個方面，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一個實施方案中，該組合物包含至少兩種藥學(xué)上可接受的載體，例如如本文所述的那些。對于本發(fā)明的目的而言，除非另有指定，否則溶劑化物和水合物通常被視為是組合物。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的載體是無菌的。制成的藥物組合物可以用于特定的施用途徑，例如口服施用、局部施用、非腸道施用和直腸施用等。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成固體形式(包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限于溶液劑、混懸劑或乳劑)。藥物組合物可以進(jìn)行常規(guī)制藥操作，例如滅菌和/或可以含有常規(guī)惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。

典型地，藥物組合物是包含活性成分以及一種或多種以下物質(zhì)的片劑或明膠膠囊劑：

a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；

b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還有

c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還有

d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和

e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

可以按照本領(lǐng)域已知的方法給片劑包薄膜衣或腸溶衣。

用于口服施用的適合的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明化合物。用于口服使用的組合物是按照本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備的，并且這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以便提供藥學(xué)上美觀的和口味佳的制劑。片劑可以含有活性成分以及與其混合的適合用于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑有例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是無包衣的或者用已知技術(shù)進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收并且從而在較長的一段時間中提供持續(xù)的作用。例如，可以使用延時材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊劑或者其中活性成分與水或油媒介物例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊劑的形式。

某些可注射的組合物是等張的水溶液劑或混懸劑，并且栓劑有利地是由脂肪乳或混懸液制備的。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，并且含有約0.1-75％或含有約1-50％活性成分。

用于透皮應(yīng)用的適合的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和適合的載體。適合用于透皮遞送的載體包括幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶的形式，其包含背襯膜、含有化合物并任選含有載體的貯庫，任選包含歷經(jīng)延長的一段時間將化合物以控制的和預(yù)定的速率遞送至宿主皮膚的控速屏障，以及將該裝置固定于皮膚的器具。

用于局部應(yīng)用例如局部應(yīng)用于皮膚和眼的適合組合物包括水溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧制劑例如用于通過氣霧劑遞送的可噴霧制劑等。這類局部遞送系統(tǒng)將特別適合用于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑等中用于預(yù)防性用途。因此，它們特別適合用于本領(lǐng)域公知的局部(包括美容化妝)制劑中。其可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。

本文所用的局部應(yīng)用還可以涉及吸入或鼻內(nèi)應(yīng)用。它們可以方便地以干粉形式(單獨，混合物的形式，例如具有乳糖的干混合物，或混合的組分顆粒，例如具有磷脂的)從干粉吸入器中被遞送或以氣霧劑噴霧形式從加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中被遞送，使用或不使用適合的拋射劑。

本發(fā)明的組合物可以用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種劑量方案。根據(jù)治療方案將這類給藥頻率維持可變的時間期限。特定治療方案的期限可以從一次給藥到延長1個月、1年或以上的維持方案之間不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知確定用于特定適應(yīng)證的治療方案。本發(fā)明的優(yōu)選劑量方案包括但不限于每日一次給藥和每日兩次給藥。

在治療本文舉出的眼病并且特別是用于治療青光眼的方法中，給個體施用本發(fā)明的組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法進(jìn)行，包括但不限于局部、結(jié)膜下、眼周、眼球后、球筋膜下、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜下、鞏膜旁(posterior juxtascleral)或脈絡(luò)膜上施用。在優(yōu)選的實施方案中，施用本發(fā)明的組合物可以通過對眼表面局部施用來進(jìn)行。

關(guān)注本發(fā)明組合物中sGC激活劑的濃度可以改變，但是優(yōu)選0.01-3.0w/v％，并且更優(yōu)選0.05-2.0w/v％。最優(yōu)選的濃度范圍是0.1-1w/v％，并且最優(yōu)選的濃度為約0.3w/v％。本發(fā)明的sGC激活劑包含可藥用的水合物和這類化合物的鹽和立體異構(gòu)體(如果適用)，并且可以用藥學(xué)上可接受的媒介物配制。

治療青光眼的方法可以包括通過選自如下的技術(shù)施用sGC激活劑化合物：眼周注射、結(jié)膜下注射、球筋膜下注射、前房內(nèi)注射、玻璃體內(nèi)注射、小管內(nèi)注射、在穹窿中植入遞送裝置、在鄰近鞏膜處植入遞送裝置、在眼內(nèi)植入遞送裝置、口服施用、靜脈內(nèi)施用、皮下施用、肌內(nèi)施用、非腸道施用、皮膚施用和鼻施用。

在本發(fā)明的一些方面，可以將本發(fā)明化合物配制成固定和不固定的有效治療青光眼的兩種治療劑的組合，其中一種治療劑是上文公開的sGC激活劑，并且第二種治療劑是有效的青光眼藥物。在另外的實施方案中，可以將包含sGC激活劑的本發(fā)明藥物組合物單獨地或與另外的降低IOP的活性劑組合施用于患者，以便增加降低IOP的效能、功效和/或期限。在一些優(yōu)選的組合中，第二種降低IOP的活性劑選自碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、前列腺素、α-2激動劑、5-羥色胺-2激動劑、α-1拮抗劑、多巴胺激動劑、Rho激酶抑制劑、肌球蛋白-II Ca2+ATPase抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶激活劑、激活蛋白-1(AP-1)激活劑、鈉尿肽受體-B激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、K+-通道阻斷劑和maxi-K-通道激活劑。本發(fā)明的組合治療通過兩種機(jī)制提供降低IOP的有益性，包括誘導(dǎo)房水的葡萄膜鞏膜流出和抑制房水流入，這可以降低化合物的劑量，由此降低副作用的風(fēng)險。

本發(fā)明的藥物組合物還可以有利地與適合的神經(jīng)保護(hù)劑組合，例如美金剛、依利羅地、Ca2+-通道阻斷劑和倍他洛爾。

在本發(fā)明的另一個方面，可以單獨地或與第二種治療劑組合施用sGC激活劑，所述第二種治療劑適合于治療青光眼。一些優(yōu)選的第二種治療劑包括β阻斷劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑、PDE-V抑制劑、Rho激酶抑制劑和神經(jīng)保護(hù)劑。在一個優(yōu)選的組合中，將選自拉坦前列素(Latanaprost)和曲伏前列素的前列腺素F2α類似物與式(I)或其子式的sGC激活劑組合施用。在另一個優(yōu)選的組合中，將選自西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、烏地那非、阿伐那非、Lodenafil和米羅那非的PDE-V抑制劑與式(I)或其子式的sGC激活劑組合施用。在另一個優(yōu)選的組合中，將式(I)或其子式的sGC激活劑與sGC刺激劑(例如利奧西呱)或NO前體(例如硝普鈉或硝酸甘油)組合施用。在另一個優(yōu)選的組合中，將式(I)或其子式的sGC激活劑與Rho-激酶抑制劑(例如單獨的AR-13324或AR-13324和拉坦前列素的組合)組合施用。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，將式(I)的sGC激活劑與碳酸酐酶抑制劑(例如布林佐胺)組合施用，用于治療青光眼或降低IOP。在另一個實施方案中，將式(I)的sGC激活劑與α2腎上腺素能激動劑(例如溴莫尼定)組合施用，用于治療青光眼或降低IOP。在特別優(yōu)選的組合治療中，將式(I)的sGC激活劑與溴莫尼定和布林佐胺(例如來自Alcon，F(xiàn)ort Worth，Texas的SIMBRINZA^TM)的固定組合組合施用，用于治療青光眼或降低IOP。

在一些實施方案中，將sGC激活劑和第二種藥物活性劑在單獨的藥物組合物中同時施用。在另外的實施方案中，將sGC激活劑和第二種藥物活性劑共同配制在一種藥物組合物中施用。在另外的實施方案中，將sGC激活劑和第二種藥物活性劑在不同的藥物組合物中依次施用。

在本發(fā)明的組合治療中，本發(fā)明化合物和另外的治療劑可以由相同或不同制造商制備和/或配制。此外，本發(fā)明化合物和另外的治療劑可以一起用于組合治療：(i)在組合產(chǎn)品配發(fā)給臨床醫(yī)師之前(例如在包含本發(fā)明化合物和另外的治療劑的藥盒的情況中)；(ii)由臨床醫(yī)師自身(或在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下)，然后即刻施用；(iii)由患者自身，例如在依次施用本發(fā)明化合物和另外的治療劑期間。

除sGC激活劑外，本發(fā)明的組合物還任選包含一種或多種賦形劑。常用于藥物組合物的賦形劑包括但不限于張力劑、防腐劑、螯合劑、緩沖劑、表面活性劑和抗氧化劑。另外的賦形劑包括增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適度增強(qiáng)劑、聚合物、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑。任意多種賦形劑可以用于本發(fā)明的組合物，包括水、水與水易混溶的溶劑的混合物，例如C1-C7-烷醇、包含0.5-5％無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油、天然產(chǎn)物例如藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、卡拉膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠、淀粉衍生物例如醋酸淀粉和羥丙基纖維素或淀粉以及另外的合成產(chǎn)物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選交聯(lián)聚丙烯酸和那些產(chǎn)物的混合物。賦形劑的濃度典型地為sGC激活劑濃度的1-100,000倍。在優(yōu)選的實施方案中，基于對sGC激活劑的惰性選擇賦形劑。

相對于眼用制劑，適合的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇等。適合的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽等。適合的表面活性劑包括但不限于離子和非離子表面活性劑(不過，優(yōu)選非離子表面活性劑)、RLM 100、POE 20鯨蠟基十八烷基醚例如 CS20和泊洛沙姆例如 F68。適合的抗氧化劑包括但不限于亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁羥茴醚(BHA)和丁羥甲苯(BHT)。

本文舉出的組合物可以包含一種或多種防腐劑。這類防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸酯、亞氯酸鈉、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、醇例如氯丁醇、芐醇或苯乙醇、胍衍生物例如聚六亞甲基雙胍、聚季銨化合物例如Onamer M和聚季銨-1(來自Alcon)、過硼酸鈉或山梨酸。在一些實施方案中，所述組合物可以是自我防腐的，無需防腐劑。

在優(yōu)選的組合物中，為局部應(yīng)用于眼配制滴眼液形式的水溶液的本發(fā)明的sGC激活劑。術(shù)語“水性”典型地表示水性組合物，其中該組合物的水重量＞50％，更優(yōu)選＞75％，并且特別是＞90％。這些滴眼液可以從單劑量安瓿中遞送，所述單劑量安瓿可以優(yōu)選是無菌的并且由此不必給組合物添加抑菌組分。或者，所述滴眼液可以從多劑量瓶中遞送，所述多劑量瓶可以優(yōu)選包含從所遞送的組合物中提取任何防腐劑的裝置，這類裝置是本領(lǐng)域公知的。

在另外的方面，可以將本發(fā)明的組分作為濃縮凝膠或類似媒介物或作為置于眼瞼下的可溶解的插入物遞送至眼。在另外的方面，本發(fā)明的組分可以作為軟膏劑、油包水型乳劑和水包油型乳劑、溶液劑或混懸劑遞送至眼。

本發(fā)明的組合物，并且特別是局部組合物優(yōu)選是等滲的或略微低滲的，以便抵抗因蒸發(fā)和/或疾病導(dǎo)致的任何眼淚高滲性。這可能需要張力劑以使組合物的重量克分子滲透濃度達(dá)到或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)。本發(fā)明的組合物通常具有220-320mOsm/kg的重量克分子滲透濃度范圍，并且優(yōu)選具有235-300mOsm/kg的重量克分子滲透濃度范圍。通常將眼用組合物配制成無菌水溶液。

在一些實施方案中，將本發(fā)明的sGC激活劑配制成包含一種或多種眼淚替代物的組合物。多種眼淚替代物是本領(lǐng)域公知的，并且包括但不限于：單體多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇；纖維素酯，例如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右旋糖酐，例如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；瓜爾膠，例如HP-瓜爾膠和其它瓜爾膠衍生物，以及卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本發(fā)明的一些組合物可以與接觸透鏡或其它眼用產(chǎn)品一起應(yīng)用。

在一些實施方案中，本文舉出的組合物具有0.5-100cps的粘度，優(yōu)選0.5-50cps，并且最優(yōu)選1-20cps。這些粘度確保產(chǎn)品是舒適的，不會導(dǎo)致模糊，并且在制造、轉(zhuǎn)運和填充操作過程中易于加工。

使用緩沖系統(tǒng)制備優(yōu)選的組合物，所述緩沖系統(tǒng)維持組合物的pH約為3至pH約為8.0，優(yōu)選5.5-7.5，并且最優(yōu)選6.0-7.4。優(yōu)選局部組合物(特別是局部眼用組合物)，它們具有匹配該組合物所應(yīng)用或分配的組織的生理學(xué)pH。

提供下列實例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的選擇的實施方案。

局部眼用制劑實例

游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物顯示出有價值的藥理學(xué)特性，例如sGC調(diào)節(jié)特性，例如如如下部分中提供的體外和體內(nèi)試驗中所示，并且由此指示用于治療，或用作研究化學(xué)品，例如作為工具化合物。更具體地，游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物激活sGC，這適用于治療疾病。

在一種優(yōu)選的應(yīng)用中，式I化合物適用于降低眼內(nèi)壓(IOP)以及治療青光眼。本發(fā)明化合物可以單獨使用或與用于治療青光眼的第二種治療劑組合使用。該實施方案還提供了治療個體的青光眼或降低其眼內(nèi)壓的方法，該方法包括施用單獨的或與第二種治療劑組合的式I化合物。在一些方面，該方法關(guān)注給需要這類治療的個體局部眼部施用式I化合物。在優(yōu)選的方面，該方法包括施用式I化合物作為單一治療。在另一些方面，該方法包括共同施用(同時或依次)式I化合物和PDE-V抑制劑。

本發(fā)明化合物還可以用于治療選自如下的適應(yīng)證：腎疾病、泌尿外科障礙、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、再狹窄、中風(fēng)、心力衰竭、冠狀血管痙攣、腦血管痙攣、局部缺血/再灌注損傷、血栓性肺動脈高壓、肺動脈高壓、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞障礙。此外，本發(fā)明化合物具有治療腎疾病、糖尿病、纖維變性障礙(包括肝、腎和肺的那些)、泌尿外科障礙(包括膀胱過度活動癥)、良性前列腺增生、勃起功能障礙、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)障礙(包括阿爾茨海默病和帕金森病)的潛能。使用本發(fā)明的sGC激活劑治療還可以在治療炎性障礙中提供有益性，例如銀屑病、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

因此，作為另一個實施方案，本發(fā)明提供了式(I)化合物在治療中的用途。在另一個實施方案中，該治療選自通過活化sGC可以治療的疾病。在優(yōu)選的應(yīng)用中，所述疾病選自上述舉出的清單，適合地是青光眼。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療通過活化sGC治療的疾病的方法，該方法包括施用治療可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，所述疾病選自上述舉出的清單，適合地是青光眼。

因此，作為另一個實施方案，本發(fā)明提供了式(I)或其子式的化合物在制備藥物中的用途。在另一個實施方案中，所述藥物用于治療可以通過活化sGC治療的疾病。在另一個實施方案中，所述疾病選自上述舉出的清單，適合地是青光眼。

對于全身施用，對于約50-70kg的個體，所施用的本發(fā)明的藥物組合物或組合可以約為1-1000mg活性成分的單位劑量或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分?；衔铩⑵渌幬锝M合物或其組合的治療有效劑量取決于個體的種類、體重、年齡和個體條件、待治療的障礙或疾病或其嚴(yán)重性。本領(lǐng)域的臨床醫(yī)師、醫(yī)生或獸醫(yī)易于確定預(yù)防、治療或抑制所述障礙或疾病進(jìn)程所需要的活性成分各自的有效量。

上述舉出的劑量特性可以在體外和體內(nèi)試驗中有利地使用哺乳動物證實，所述哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其分離的器官、組織和制備物。本發(fā)明化合物可以在體外以溶液的形式應(yīng)用，例如水溶液，和在體內(nèi)通過腸、非腸道、有利地通過靜脈內(nèi)應(yīng)用，例如作為混懸液或水溶液形式。體外劑量范圍可以在約10^-3摩爾至10^-9摩爾濃度。體內(nèi)的治療有效量可以在一定范圍，這取決于施用途徑，約為0.1-500mg/kg或約為1-100mg/kg。

可以通過下列體外和體內(nèi)方法評價本發(fā)明化合物的活性。

下面的實施例旨在用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。溫度是以攝氏度(℃)給出的。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均是在減壓下、典型地在約15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)進(jìn)行的。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法，例如微量分析和光譜特征，例如MS、IR、NMR確證的。所用的縮略語是本領(lǐng)域常規(guī)的那些。

用于合成本發(fā)明化合物的所有原料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備。此外，本發(fā)明化合物可以如下面的實施例中所示的那樣通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法來制備。

縮略語

Ac 乙?；?/p>

AcOH 乙酸

App 表觀

aq. 水性

atm 大氣壓

Bis(pinacolato)diboron 4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-雙

-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(CAS#

73183-34-3)

Boc 叔丁基羧基

Boc-anhydride 二碳酸二-叔丁酯

(Boc)₂O 二碳酸二-叔丁酯

br. 寬峰

BSA 牛血清白蛋白

BuOH 丁醇

calcd. 計算值

CHAPS 3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙

磺酸酯

CH₃CN 乙腈

Cs₂CO₃ 碳酸銫

d 雙峰

dd 雙雙峰

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯

DIEA N，N-二異丙基乙基胺

DIBAL-H 氫化二異丁基鋁

DIPEA N，N-二異丙基乙基胺

DMAP 4，4-二甲基氨基吡啶

DME 1，4-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

Dess-Martin Periodinane 戴斯-馬丁試劑；1，1，1-三乙酰氧基-1，1-

二氫-1，2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-3(1H)-

酮(CAS# 87413-09-0)

DMSO 二甲亞砜

ESI 電噴霧電離

EtOAc或AcOEt 乙酸乙酯

Et 乙基

EtOH 乙醇

g 克

h 小時

HATU 2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-

四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨

HBSS 漢克平衡鹽溶液

HC HPLC條件

HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HFIP 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇

HPLC 高效液相色譜法

IBMX 1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7H-嘌呤-2，6-

二酮

IPA 2-丙醇

IR 紅外光譜法

L 升

LDA 二異丙基酰胺鋰

LHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(CAS#

4039-32-1)

M 摩爾

MHz 兆赫茲

m 多重峰

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

mg 毫克

mm 毫米

min 分鐘

ml或mL 毫升

mmol 毫摩爾

MP 熔點

MS 質(zhì)譜法

MsCl 甲磺酰氯

MsOH 甲磺酸

MTBE 甲基叔丁基醚

m/z 質(zhì)荷比

N 當(dāng)量

NaBH₄ 硼氫化鈉

Na(AcO)₃BH 三乙酰氧基硼氫化鈉

NBS N-溴琥珀酰亞胺

NCS N-氯琥珀酰亞胺

NH₄Cl 氯化銨

NMR 核磁共振

ODQ 1H-[1，2，4]二唑并[4，3-a]喹喔啉-1-

酮(CAS# 41443-28-1)

PBS 磷酸鹽緩沖鹽水

Pd/C 鈀碳

Pd(dppf)₂Cl₂CH₂Cl₂加合物 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二

氯化物復(fù)合物

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯膦)鈀(0)

Ph 苯基

ppm 百萬分之幾

PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷

六氟磷酸鹽

rac 外消旋

RP 反相

rt 室溫

s 單峰

sat.satd. 飽和的

SFC 超臨界流體色譜法

t 三重峰

t_r 保留時間

T3P 丙基膦酸酐

TBAF 四-正-丁基氟化銨

TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯

TEA、Et₃N 三乙胺

tert- 叔

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層色譜法

TMS 三甲基甲硅烷基

Ts 對-甲苯磺?；?/p>

TsOH 對-甲苯磺酸

UPLC 超效液相色譜法

v/v 體積/體積

w/v 重量/體積

w/w 重量/重量

下面的實施例旨在用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。除非另有描述，否則下文所述實施例的化合物的一種或多種互變異構(gòu)體形式可以在原位制備和/或分離。下文所述實施例化合物的全部互變異構(gòu)體形式應(yīng)當(dāng)被視為被公開。溫度是以攝氏度給出的。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均是在減壓下、優(yōu)選在約15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)進(jìn)行的。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析和光譜特征、例如MS、IR、NMR確證的。所用的縮略語是本領(lǐng)域常規(guī)的那些。

用于合成本發(fā)明化合物的所有原料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，本發(fā)明化合物可以如下面的實施例中所示的那樣通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法來制備。

除非另有描述，否則所有反應(yīng)均在氮氣或氬氣中進(jìn)行。在MeOH中，使用鈉燈的D線測定旋光度。

在氘代溶劑中進(jìn)行質(zhì)子NMR(¹H NMR)。在本文公開的一些化合物中，一個或多個¹H位移與殘留蛋白質(zhì)(proteo)溶劑信號重疊；這些信號在下文提供的試驗中未報告。

當(dāng)本發(fā)明化合物包含一個或多個溴原子時，報告了多個母體離子質(zhì)量的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。溴作為約1∶1摩爾比的⁷⁹Br∶⁸¹Br存在。因此，具有單一溴原子的化合物顯示出具有2amu差異的兩個母體質(zhì)量離子。下文的試驗中報告了較小的質(zhì)量。

下列制備方法用于RP-HPLC。

HC-A：

-固定相：Waters SunFire^TM Prep C18 OBD^TM 5μm，30×100mm

-流動相：梯度，含有0.1％TFA的水/乙腈

HC-B：

-固定相： NX 5μC18 110A 100×30mm

-流動相：梯度，含有0.1％(28％氫氧化銨)的水/乙腈

HC-C：

-固定相： BEH C18 OBD Prep 5μm，30mm 50mm

-流動相：梯度，含有0.1％(28％氫氧化銨)的水/乙腈

如果適合，提供本發(fā)明實施方案的絕對立體化學(xué)、使用手性HPLC的保留時間和/或旋光度。本發(fā)明關(guān)注本文提供的化合物的所有立體化學(xué)形式。如果提供絕對立體化學(xué)，則通過X-射線衍射和/或化學(xué)校正進(jìn)行評價，和/或至少一個手性中心來自商購的商品對映純(＞15∶1er)的原料。

在外消旋樣品的情況中，包括中間體，通過色譜法，使用手性固定相分離對映異構(gòu)體，并且通過HPLC保留時間、使用手性固定相和名稱“對映異構(gòu)體-1”或“對映異構(gòu)體-2”和/或特定“+”或“-”符號鑒定/區(qū)分，所述特定“+”或“-”符號是指在該數(shù)據(jù)可得到時偏振光的旋轉(zhuǎn)。

在一些情況中，實施例具有酸性官能團(tuán)，照此，在最終的純化操作過程中，樣品可以包含不確定的標(biāo)題化合物的游離酸與其鉀和/或鋰鹽的混合物。鹽的量的小改變可以改變¹H NMR光譜中一些峰的觀察的化學(xué)位移或強(qiáng)度。

中間體1-1：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

用丙酮/CO₂浴冷卻2-溴-6-肼基吡啶(CAS# 26944-71-8；12.63g，67mmol)在THF(350mL)中的溶液，然后滴加2-(乙氧基亞甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS# 571-55-1，13.72mL，71mmol)。一旦添加完成，則將該反應(yīng)混合物逐步溫?zé)嶂潦覝?，歷經(jīng)2小時。然后濃縮該反應(yīng)混合物，并且溶于EtOAc。然后依次用飽和NaHCO₃水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(10％在己烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.19(s，1H)，7.96(t，J＝7.82Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，4.37(q，J＝7.13Hz，2H)，1.38(t，J＝7.15Hz，3H)。

中間體1-2：通過與如上所述類似的方法、使用適合的肼作為原料制備下列化合物。

中間體1-3：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將2-溴-6-肼基吡啶(2g，10.64mmol)和2-((二甲基氨基)亞甲基)-3-氧代戊酸乙酯(CAS# 89193-23-7，2.33g，11.7mmol)在EtOH(32mL)中的溶液在70℃攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫。然后將該反應(yīng)混合物傾入H₂O。通過過濾收集得到的沉淀，并且用H₂O洗滌，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)。

中間體1-4：使用與如上述對中間體1-3所述類似的方法、使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

中間體2-1

中間體2-1-A：4-(4-羥基-3-甲基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-溴-2-甲基苯酚(CAS# 2362-12-1，5g，26.7mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS# 286961-14-6，8.27g，26.7mmol)和K₃PO₄(2M，在H₂O中，26.7mL，53.5mmol)在乙腈(54mL)中的混懸液中加入PdCl₂(dppf)二氯甲烷加合物(1.09g，1.33mmol)。然后將該混合物在80℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物中加入然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。

中間體2-1：4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將中間體2-1-A(4.4g，15.21mmol)和Pd/C(5％，0.8g)在MeOH(50mL)中的混合物在H₂氣氛中在室溫攪拌2小時。然后通過墊過濾該反應(yīng)混合物。然后濃縮濾液，直接得到標(biāo)題化合物。MS(ESI-)m/z 290.2(M-H)。

中間體2-2

中間體2-2-A：4-(2-乙基-4-羥基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-氯-3-乙基苯酚(CAS# 14143-32-9，3g，19.16mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.70g，24.90mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7，0.644g，0.958mmol)在DMF(96mL)中的混合物中加入2M磷酸鉀水溶液(28.7mL，57.5mmol)。將該混合物在110℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。用EtOAc和H₂O稀釋該反應(yīng)混合物。然后分離有機(jī)層，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 248.2(M-tBu+2H)。

中間體2-2：4-(2-乙基-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將中間體2-2-A(5.4g，17.80mmol)和10％Pd/C(1.89g)在MeOH(250mL)中的混合物在H₂氣氛中在室溫攪拌1小時。然后通過墊過濾該反應(yīng)混合物，然后用MeOH洗滌。然后濃縮濾液，直接得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 250.2(M-tBu+2H)。

中間體2-3：使用與如上述對中間體2-2所述類似的方法、使用下表中描述的適合的酚原料制備下列化合物。

中間體2-4

中間體2-4-A：2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯酚

在0℃向中間體2-1(3.98g，13.66mmol)在CH₂Cl₂(137mL)中的溶液中加入TFA(12.6mL，164mmol)。然后將該混合物攪拌1.5小時，然后濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 192.1(M+H)。

中間體2-4：環(huán)丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮

在0℃向中間體2-4-A(2.6g，13.59mmol)在CH₂Cl₂(68mL)中的溶液中加入DIPEA(9.5mL，54.4mmol)，然后加入環(huán)丙烷羰基氯(2.47mL，27.2mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌1小時，然后用H₂O猝滅。然后用CH₂Cl₂萃取該混合物。然后濃縮有機(jī)層。在室溫將得到的殘留物和K₂CO₃(9.39g，68mmol)在MeOH(68mL)中的混合物攪拌2小時，然后用CH₂Cl₂和H₂O稀釋。然后使該混合物通過相分離器。然后濃縮得到的有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)。

中間體2-5：使用與如上述對中間體2-2和中間體2-4所述類似的方法、使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

中間體2-6

中間體2-6-A：1-芐基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-4-醇

將鎂粉(3.63g，149.2mmol)和催化量的碘混懸于THF(20mL)，滴加在THF(140mL)中的4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(CAS# 14804-31-0，30.0g，149.2mmole)，歷經(jīng)60分鐘。將該混合物回流1小時。冷卻至室溫后，滴加N-芐基-4-哌啶酮(CAS# 3612-20-2，31.06g，164mmol)在THF(100mL)中的溶液，歷經(jīng)50分鐘，然后將該混合物回流攪拌20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并且用飽和NH₄Cl水溶液猝滅，并且用EtOAc稀釋。然后分離有機(jī)層。用EtOAc將水相萃取2次。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝5/1-3/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 312.3(M+H)。

中間體2-6-B：1-芐基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶

將中間體2-6-A(29.3g，94.1mmol)和6M HCl水溶液(100mL)在1，4-二烷(50mL)中的混合物在回流條件下攪拌3.5小時，然后濃縮。將得到的殘留物與乙醚一起研磨。通過過濾收集得到的固體，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。MS(ESI+)m/z 294.3(M+H)。

中間體2-6-C：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶

向脫氣的中間體2-6-B(32.0g，97.1mmol)在MeOH/H₂O(80mL/40mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，30mg)，然后將該混合物在H₂氣氛中在50℃攪拌16小時。然后將H₂氣氛替換成N₂，然后向該混合物中再加入Pd/C(10％，30mg)。然后將該混合物恢復(fù)至H₂氣氛中，并且在50℃攪拌16小時。然后通過墊過濾該反應(yīng)混合物，用MeOH沖洗。然后濃縮濾液，并且將得到的殘留物混懸于乙醚，然后通過過濾收集得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 206.0(M+H)。

中間體2-6-D：1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮

在0℃向中間體2-6-C(6.3g，26mmol)和三乙胺(9.09mL，65mmol)在CH₂Cl₂(63mL)中的溶液中滴加丙酸酐(3.67mL，29mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后用H₂O猝滅。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 261.9(M+H)。

中間體2-6：1-(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮

在-78℃向中間體2-6-D(6.4g，25mmol)在CH₂Cl₂(32mL)中的溶液中加入三溴化硼(1M，在CH₂Cl₂中，61mL，61mmol)。將該混合物在-78℃攪拌1.5小時，然后在室溫攪拌16小時。然后用1M NaHCO₃溶液使反應(yīng)猝滅，直到pH＝～9。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并且濃縮。將得到的固體與i-PrOH一起研磨，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 248.1(M+H)。

中間體2-7：1-(4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮

以5-溴-2-甲氧基-1，3-二甲基苯(CAS# 14804-38-7)開始合成標(biāo)題化合物。使5-溴-2-甲氧基-1，3-二甲基苯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反應(yīng)，隨后按照與中間體2-1類似的方式氫化，得到Boc保護(hù)的胺，按照與中間體2-4-A中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使其脫保護(hù)，然后按照與中間體2-6-D中所述方法類似的方式使胺與丙酰氯反應(yīng)。按照與中間體2-6中所述類似的方式使得到的產(chǎn)物去甲基化，得到1-(4-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮。MS(ESI+)m/z303.1(M+CH₃CN)⁺。

中間體2-8：環(huán)丙基(4-(4-羥基-2，3-二甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮

按照與制備中間體2-7類似的方式、使用1-溴-4-甲氧基-2，3-二甲基苯(CAS# 50638-48-7)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和環(huán)丙基羰基氯合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)。

中間體2-9：環(huán)丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)甲酮

以4-溴-2-甲基苯酚開始合成標(biāo)題化合物。按照與中間體2-1類似的方式使4-溴-2-甲基苯酚與2，2，6，6-四甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(CAS# 1257651-11-8)反應(yīng)，然后氫化，得到胺，然后如對中間體2-4方法概括的使其與環(huán)丙基羰基氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物環(huán)丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)甲酮。MS(ESI+)m/z 316.3(M+H)。

中間體2-10

中間體2-10-A：4-(2-異丙基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照與對中間體2-1方案類似的方式，但使用1-溴-2-異丙基-4-甲氧基苯(CAS# 34881-45-3)替代4-溴-2-甲基苯酚合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z278.2(M-tBu+2H)。

中間體2-10-B：3-異丙基-4-(哌啶-4-基)苯酚

在0℃向4-(2-異丙基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.79g，2.369mmol)在CH₂Cl₂(11.9mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M，在CH₂Cl₂中，2.61mL，2.61mmol)。然后將該混合物攪拌4小時，然后傾入冰。然后用飽和NaHCO₃水溶液中和該混合物，然后分離CH₂Cl₂層。然后用EtOAc/TFE混合物(約8/2)將水層萃取2次。經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)層，過濾，然后濃縮，直接得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 220.3(M+H)。

中間體2-10：環(huán)丙基(4-(4-羥基-2-異丙基苯基)哌啶-1-基)甲酮

以3-異丙基-4-(哌啶-4-基)苯酚開始，通過如對中間體2-4合成所述的方法合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 288.3(M+H)。

中間體2-11：4-(3-氯-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS# 149377-19-5，270mg，0.973mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中加入NCS(143mg，1.071mmol)。然后將該混合物在130℃在微波照射下攪拌1.5小時，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-85/15)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 312.1(M+H)。

中間體2-12

中間體2-12-A：5-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇

將如J.Med.Chem.，2011，54(19)，第6724-6733頁中所述制備的6-羥基-5-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.6g，9.87mmol)和TFA(7.6mL)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物在室溫攪拌2小時，然后用CH₂Cl₂和H₂O稀釋。通過添加NH₄OH水溶液使該混合物呈堿性(pH＝～8)。分離有機(jī)層，然后濃縮，直接得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 164.0(M+H)

中間體2-12：5-甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇

在0℃向中間體2-12-A(420mg，2.57mmol)在CH₂Cl₂(12mL)和三乙胺(1.18mL，8.49mmol)中的溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(781mg，3.09mmol)。將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用CH₂Cl₂和H₂O稀釋。分離有機(jī)層。然后用CH₂Cl₂萃取水層。然后合并有機(jī)層，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 255.2(M+H)。

中間體2-13

中間體2-13-A：4-(4-(芐基氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體2-1(10g，34.3mmol)和K₂CO₃(10g，72.4mmol)在DMF(100mL)中的混懸液中加入芐基溴(5mL，42.1mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌67小時。然后用N，N-二甲基氨基乙二胺使反應(yīng)猝滅。然后將該混合物攪拌3小時，然后用H₂O/飽和KHSO₄水溶液(約3/1)稀釋。然后用EtOAc萃取該混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 326.3(M-tBu+2H)。

中間體2-13-B：4-(4-(芐基氧基)-3-甲基苯基)哌啶

按照與制備中間體2-4-A類似的方式，使用中間體2-13-A合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 282.0(M+H)。

中間體2-13-C：4-(4-(芐基氧基)-3-甲基苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶

向中間體2-13-B(5g，17.77mmol)和K₂CO₃(5g，36.2mmol)在DMF(40mL)中的混懸液中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(4mL，27.8mmol)。然后將該混合物在40℃攪拌23小時。然后用H₂O使反應(yīng)猝滅。然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用EtOAc萃取該混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-4/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 364.0(M+H)。

中間體2-13：2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯酚

將中間體2-13-C(4.9g，13.48mmol)和Pd/C(10％)(500mg，13.5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在H₂氣氛中攪拌12小時。然后通過墊過濾該混合物，用EtOAc/MeOH混合物(約2/1)沖洗。然后濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 274.3(M+H)。

中間體2-14

中間體2-14-A：4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

按照與中間體2-1-A制備類似的方式，使用4-溴-2-甲基-1-硝基苯(CAS# 52414-98-9)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。MS(ESI-)m/z 317.2(M-H)。

中間體2-14-B：環(huán)丙基(4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮

按照與合成中間體2-4中所述類似的方式合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 287.2(M+H)。

中間體2-14：(4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮

將中間體2-14-B(5.98g，20.89mmol)和Pd/C(1.11g)在EtOH(104mL)中的混合物在H₂氣氛中在室溫攪拌8小時。通過墊過濾該混合物，用EtOH沖洗。濃縮濾液。將得到的殘留物再經(jīng)歷相同的反應(yīng)條件8小時，并且通過墊過濾該混合物，用EtOH沖洗。濃縮濾液，并且通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0.2％在庚烷中的Et₃N/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 259.3(M+H)。

中間體2-15：(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮

以1-溴-4-硝基苯(CAS# 586-78-7)開始合成標(biāo)題化合物。按照與中間體2-1-A類似的方式，使1-溴-4-硝基苯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到Boc保護(hù)的胺，按照與中間體2-4-A中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使其脫保護(hù)，然后按照與中間體2-4中所述方法類似的方式使胺與環(huán)丙烷羰基氯反應(yīng)。按照與合成中間體2-1中所述類似的方式氫化得到的產(chǎn)物，得到(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮。MS(ESI+)m/z 245.1(M+H)。

中間體2-16

中間體2-16-A：4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-溴-3-乙基苯胺(CAS# 52121-42-3，5g，24.99mmol)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(9.66g，31.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂加合物(1.02g，1.25mmol)在DMF(100mL)中的混合物中加入2M磷酸鉀水溶液(37.5mL，75.0mmol)。然后將該混合物在110℃攪拌50分鐘，然后冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。然后使有機(jī)層與水層分離，并且經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-4/6)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)。

中間體2-16：4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照與合成中間體2-1中所述類似的方式，以4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯為原料合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 249.3(M-tBu+2H)。

中間體2-17：4-(3-甲基-4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向中間體2-1(3g，10.30mmol)和吡啶(8.33mL，103mmol)在CH₂Cl₂(103mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.74mL，10.3mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌1小時。通過硅膠快速柱色譜法純化該反應(yīng)混合物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI-)m/z 422.3(M-H)。

中間體2-18：通過與如上述對中間體2-17所述類似的方法，使用下表中所述的適合的原料制備下列化合物。

中間體2-20

中間體2-20-A：4-(2-氯-4-羥基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向4-溴-3-氯苯酚(CAS# 13631-21-5)(1.44g，6.94mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS# 286961-14-6)(2.79g，9.02mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂加合物(0.28g，0.35mmol)和2M磷酸鉀(10.41mL，20.82mmol)。然后給該混合物脫氣，并且置于氮氣氣氛中，然后將該混合物在100℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-50％EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 254.1(M-叔丁基+2H)。

中間體2-20-B：4-(2-氯-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將中間體2-20-A(0.78g，2.52mmol)和PtO₂(0.11g，0.50mmol)在EtOAc(22mL)中的混合物在H₂氣氛中在室溫攪拌1小時。然后過濾該反應(yīng)混合物，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 256.1、258.1(M-叔丁基+2H)。

中間體2-20：4-(2-環(huán)丙基-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體2-20-B(0.2g，0.64mmol)、環(huán)丙基三氟硼酸鉀(0.190g，1.283mmol)和K₂CO₃(0.164g，1.283mmol)在DME(2.4mL)和H₂O(0.8mL)中的混懸液中加入氯(2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)-甲基-叔丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7)(0.086g，0.128mmol)。然后將該混合物在140℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-50％EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 262.3(M-叔丁基+2H)。

中間體2-21：4-(4-羥基-2-丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

以4-(2-氯-4-羥基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中間體2-20-A)開始合成標(biāo)題化合物，按照與制備中間體2-20類似的方式使其與4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(CAS# 72824-04-5)進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過如合成中間體2-20-B中所述方法氫化，得到4-(4-羥基-2-丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI+)m/z 264.3(M-叔丁基+2H)。

中間體2-22

中間體2-22-A：1-(芐基氧基)-4-溴-2-氟-3-乙烯基苯

在0℃向3-(芐基氧基)-6-溴-2-氟苯甲醛(CAS#1114809-05-0)(.5g，1.617mmol)和甲基三苯基磷碘化物(0.949g，2.022mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入NaH(60％，在礦物油中，0.29g，7.3mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時。然后用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc萃取該混合物。然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)相，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-40％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 307.03、309.14(M+H)。

中間體2-22-B：4-(4-(芐基氧基)-3-氟-2-乙烯基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

以1-(芐基氧基)-4-溴-2-氟-3-乙烯基苯開始，通過如對合成中間體2-1所述類似的方法合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 354.4(M-叔丁基+2H)。

中間體2-22：4-(2-乙基-3-氟-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將4-(4-(芐基氧基)-3-氟-2-乙烯基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.277g，0.677mmol)和10％Pd/C(0.07g)在MeOH(13.5mL)中的混合物在室溫攪拌4小時。通過墊過濾該反應(yīng)混合物，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 268.2(M-叔丁基+2H)。

中間體2-23

中間體2-23-A：2-氯-6-甲氧基-5’，6’-二氫-[3，4’-聯(lián)吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯

向(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(CAS# 1072946-25-8)(0.077g，0.41mmol)和4-溴-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS# 159503-91-0)(0.14g，0.52mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(0.024g，0.021mmol)和碳酸銫(0.12g，0.37mmol)。然后將該混合物在100℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。然后用H₂O洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 269.15、271.1(M-叔丁基+2H)。

中間體2-23-B：2-乙基-6-甲氧基-5’，6’-二氫-[3，4’-聯(lián)吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯

向中間體2-23-A(0.65g，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(0.830g，6.0mmol)和PdCl₂(dppf)二氯甲烷加合物(0.163g，0.20mmol)。然后給該混合物脫氣，并且置于氮氣中。在室溫向該混合物中滴加二乙基鋅(在甲苯中約15％，2.3mL，2.5mmol)。然后將該混合物在64℃攪拌7小時，然后用EtOAc稀釋。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 319.4(M+H)。

中間體2-23-C：4-(2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

通過按照與制備中間體2-2相同的方式氫化，以中間體2-23-B開始合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 321.4(M+H)。

中間體2-23：4-(2-乙基-6-羥基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將中間體2-23-C(0.19g，0.58mmol)和48％HBr(1.5mL，13.3mmol)的混合物在110℃攪拌2小時。然后向該混合物中再加入等份的48％HBr水溶液，然后在110℃將該混合物持續(xù)攪拌4小時。然后將該反應(yīng)置于0℃，并且通過分批添加NaOH使其呈堿性(顆粒，1.06g，26.6mmol)。向得到的漿液中依次加入1mL H₂O、1.5mL THF和Boc₂O(0.32g，1.4mmol)。將整個混合物在0℃攪拌1小時，然后用EtOAc稀釋。用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 307.3(M+H)。

中間體2-24

中間體2-24-A：3-氯-5-羥基-5’，6’-二氫-[2，4’-聯(lián)吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯

通過按照與合成中間體2-1-A相同的方式，以6-溴-5-氯吡啶-3-醇(CAS# 52764-12-2)開始合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 255.2、257.1(M-叔丁基+2H)。

中間體2-24：4-(3-乙基-5-羥基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照與合成中間體2-20類似的方式使3-氯-5-羥基-5’，6’-二氫-[2，4’-聯(lián)吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(中間體-2-24-A)與2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼烷吡啶復(fù)合物(CAS# 442850-89-7)反應(yīng)，然后通過制備中間體2-1中所述的方法氫化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 307.3(M+H)。

中間體2-25：2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺

以4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中間體2-14-A)開始合成標(biāo)題化合物。按照與制備中間體2-4-A類似的方式用TFA使4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯脫保護(hù)，隨后如制備中間體2-13-C中所概括的使胺烷基化，隨后如對中間體2-14所述氫化，得到標(biāo)題化合物2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺。(ESI+)m/z 273.3(M+H)。

中間體2-26

中間體2-26-A：4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

如對合成中間體2-1所概括的，以4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS# 148547-19-7)開始替代4-溴-2-甲基苯酚合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z334.3(M+H)。

中間體2-26-B：4-(4-(羥基甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.00mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiAlH₄(0.2g，5.27mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌1.5小時。然后在0℃用H₂O(0.2mL)、15％NaOH水溶液(0.2mL)和H₂O(0.6mL)使反應(yīng)猝滅。然后用THF稀釋該混合物，然后將該混合物在室溫攪拌16小時。經(jīng)Na₂SO₄干燥該混合物，然后通過硅膠墊過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。(ESI+)m/z 306.3(M+H)。

中間體2-26-C：4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向4-(4-(羥基甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.916g，3mmol)和PPh₃(0.9g，3.43mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入CBr₄(1.2g，3.62mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌2.5小時。然后通過硅膠快速柱色譜法直接純化該反應(yīng)混合物(庚烷/EtOAc＝1/0-2/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 368.2、370.1(M+H)。

中間體2-26：(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基芐基)三苯基磷溴化物

將4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g，1.69mmol)和三苯膦(0.49g，1.86mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在60℃攪拌4小時。然后將該混合物濃縮至約2mL體積，然后過濾。用甲苯洗滌收集的固體，然后減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 550.4(M)⁺。

中間體3-1：4-(4-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將2-溴-3-(溴甲基)-噻吩(CAS# 40032-76-6，1.50g，5.9mmol)、4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.93g，5.9mmol)和K₂CO₃(0.81g，5.9mmol)在DMF(56ml)中的混合物在70℃攪拌22小時，然后冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。然后依次用H₂O將有機(jī)相洗滌2次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝4/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 395.1(M-tBu+2H)。

中間體3-2

中間體3-2-A：2-溴-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯

在0℃向5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(CAS# 88770-18-7，440mg，2.817mmol)在DMF(4.8mL)中的溶液中加入NBS(501mg，2.817mmol)在DMF(4mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫攪拌18小時。此時，再加入NBS(50mg，0.281mmol)，然后將該混合物在室溫再攪拌18小時。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，然后用H₂O洗滌。然后用EtOAc將水層萃取3次。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-9/1)，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.40(d，J＝1.2Hz，3H)。

中間體3-2-B：(2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲醇

向中間體3-2-A(590mg，2.510mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入硼氫化鋰(109mg，5.02mmol)。然后將該混合物回流攪拌18小時，然后冷卻至室溫，然后用H₂O猝滅。用EtOAc將該混合物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.76(d，J＝1.1Hz，1H)，5.19(t，J＝5.7Hz，1H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，2.38(d，J＝1.1Hz，3H)。

中間體3-2：1-(4-(4-((2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮

在0℃向中間體3-2-B(270mg，1.30mmol)在CH₂Cl₂(5.4mL)中的溶液中加入三乙胺(710μL，5.09mmol)，然后滴加MsCl(131μL，1.70mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌2小時，然后用CH₂Cl₂稀釋。用H₂O洗滌有機(jī)層。然后用CH₂Cl₂將水層萃取3次。然后用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。將得到的殘留物溶于DMF(3.6mL)，并且加入中間體2-5-1(145mg，0.621mmol)，然后加入碳酸鉀(239mg，1.73mmol)。將該混合物在室溫攪拌18小時。然后向該混合物中再加入碳酸鉀(120mg，0.87mmol)，然后將該混合物在50℃攪拌18小時，然后用EtOAc稀釋。用H₂O洗滌有機(jī)層。用EtOAc將得到的水洗滌液萃取3次。合并有機(jī)層，并且用鹽水洗滌2次，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 421.8(M+H)。

中間體3-3：通過如上述對中間體3-2所述類似的方法、使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。在一些情況中，所述原料之一是商購可獲得的2-溴-3-(溴甲基)-噻吩，在此情況中，無需合成甲磺酸酯，然而，也可以將影響對中間體3-2所述烷基化的堿和溶劑與溴化物一起使用。

中間體3-4

中間體3-4-A：2-氨基-4-羥基-4-(三氟甲基)-4，5-二氫噻吩-3-甲酸甲酯

在0℃向NaSH水合物(CAS# 207683-19-0，12.3g，0.22mol)在H₂O(60mL)中的溶液中滴加1M NaOH水溶液(60mL)，然后滴加3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(CAS# 431-35-6，16.4mL，0.157mol)在乙醚(15mL)中的溶液。然后將該混合物在0℃攪拌1小時。然后在0℃向該混合物中加入氰基乙酸甲酯(13.2mL，0.149mol)，然后加入三乙胺(20.9mL，0.150mol)。然后將該混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌4小時。然后通過過濾收集得到的白色固體，然后用H₂O洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02(s，2H)，6.20(s，1H)，3.60(s，3H)，3.49(d，J＝12.6Hz，1H)，3.19(d，J＝12.6Hz，1H)。

中間體3-4-B：2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯

在0℃向中間體3-4-A(10.0g，41.12mmol)在CH₃CN(200mL)中的混懸液中加入CuBr₂(CAS# 7789-45-9，11.39g，51mmol)，然后滴加亞硝酸叔丁酯(CAS# 540-80-7，8.15mL，61.68mmol)。將該混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌16小時。然后用H₂O和EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。分離得到的各層。然后用鹽水將有機(jī)層洗滌3次，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(CH₂Cl₂/MeOH＝100/0-100/1)，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，4.09(s，3H)。

中間體3-4-C：(2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇

在0℃向中間體3-4-B(3.5g，12.11mmol)在THF(34mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M，在甲苯中，34.14mL，34.14mmol)，然后將該混合物在0℃攪拌3小時。用1N HCl水溶液使反應(yīng)猝滅，直到達(dá)到pH～3.0。部分濃縮該反應(yīng)混合物，然后用CH₂Cl₂萃取3次。經(jīng)MgSO₄干燥合并的有機(jī)物，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(CH₂Cl₂)，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，5.24(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45(d，J＝5.2Hz，2H)。

中間體3-4：4-(4-((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照與制備中間體3-2類似的方式、使用中間體2-1和中間體3-4-C合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 518.9(M-tBu+CH₃CN+H)。

中間體3-5：4-(4-((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照與制備中間體3-2類似的方式、使用4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS# 149377-19-5)和中間體3-4-C合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 504.9(M-tBu+CH₃CN+H)。

中間體3-6

中間體3-6-A：2-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸

在-78℃向1M LDA的THF溶液(14.77mL，14.77mmol)中加入4-甲基噻吩-3-甲酸(CAS# 78071-30-4，1g，7.03mmol)在THF(5mL)中的溶液，歷經(jīng)0.25小時，然后將該混合物在-78℃攪拌0.5小時。然后向該溶液中滴加CBr₄(2.57g，7.74mmol)在THF(8mL)中的溶液，歷經(jīng)15分鐘。然后將該混合物在-78℃攪拌0.5小時，然后溫?zé)嶂潦覝?，歷經(jīng)1小時。然后用1N HCl使反應(yīng)猝滅，直到pH達(dá)到1。然后用EtOAc將該混合物萃取2次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.92(s，1H)，2.45(s，3H)。

中間體3-6-B：(2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲醇

在室溫向中間體3-6-A(1.22g，5.52mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入在THF中的BH₃-THF(CAS# 14044-65-6，16.56mL，16.56mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌2小時。然后用MeOH使反應(yīng)猝滅。然后濃縮該混合物。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-7/3)，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，4.45-4.60(m，2H)，2.29(d，J＝1.0Hz，3H)。

中間體3-6：(4-(4-((2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮

在0℃向中間體3-6-B(1.22g，5.52mmol)、中間體2-4(158mg，0.608mmol)和三苯膦(160mg，0.608mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中加入DIAD(156mg，0.608mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用CH₂Cl₂和H₂O稀釋。然后使有機(jī)層通過相分離器。然后用濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 448.0(M+H)。

中間體3-7：((2-溴-4-甲基噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

在0℃向中間體3-6-B(400mg，1.93mmol)和咪唑(145mg，2.12mmol)在DMF(3.86mL)中的溶液中加入TBSCl(306mg，2.03mmol)，然后將該混合物在室溫攪拌1小時。然后用1/1水和鹽水使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc萃取該混合物。分離有機(jī)層，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-8/2)，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.77(d，J＝1.1Hz，1H)，4.53(s，2H)，2.21(d，J＝1.1Hz，3H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。

中間體3-8：6-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

按照與制備中間體3-1類似的方式、使用6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS# 158984-83-9)和2-溴-3-(溴甲基)噻吩合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 408.9(M-tBu+CH₃CN+H)。

中間體3-9：((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

按照與制備中間體3-7類似的方式，以2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(中間體3-4-C)開始合成標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.68(d，J＝1.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，0.90-0.95(m，9H)，0.11(s，6H)。

中間體4-1

中間體4-1-A：1-(6-(3-甲酰基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體1-1(4.44g，12.19mmol)、(3-甲?；绶?2-基)硼酸(CAS# 17303-83-2，3.75g，24.04mmol)和氟化鉀(4.19g，72.1mmol)在THF(60mL)中的混懸液中加入Pd(t-Bu₃P)₂(CAS# 53199-31-8，500mg，0.978mmol)。將該混合物在室溫攪拌18小時。用CH₂Cl₂稀釋該反應(yīng)混合物，并且過濾。濃縮濾液。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)。

中間體4-1-B：1-(6-(3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向中間體4-1-A(4.42g，11.18mmol)在EtOH(56ml)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(0.423g，11.2mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后用H₂O和CH₂Cl₂稀釋。然后使有機(jī)層通過相分離器。然后濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 398.1(M+H)。

中間體4-1-C：1-(6-(5-溴-3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將中間體4-1-B(2g，5.03mmol)和NBS(1.1g，6.18mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室溫攪拌14小時。用H₂O稀釋該反應(yīng)混合物。將整個混合物在室溫攪拌0.5小時。通過過濾收集得到的固體。通過硅膠快速柱色譜法純化收集的固體(庚烷/EtOAc＝8/2至6/4)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 475.9(M+H)

中間體4-1-D：1-(6-(3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-1-C(1.5g，3.15mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二甲基鋅(2M，在甲苯中，6mL，12.00mmol)，然后加入Pd(t-Bu₃P)₂(200mg，0.391mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用EtOH猝滅。用EtOAc稀釋該混合物。使該混合物通過硅膠墊過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝67/33)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 412.1。

中間體4-1-E：1-(6-(4-溴-3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將1-(6-(3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.094mmol)和NBS(220mg，1.236mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室溫攪拌3.5小時。用H₂O稀釋該反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 489.9(M+H)。

中間體4-1：1-(6-(3-(羥基甲基)-4，5-二甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-(4-溴-3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，0.82mmol)和二甲基鋅(2M，在甲苯中，0.9mL，1.80mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Pd(t-Bu₃P)₂(50mg，0.098mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌13.5小時。用EtOH使反應(yīng)猝滅。用EtOAc稀釋該混合物。然后使該混合物通過硅膠墊過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝73/27)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 426.0(M+H)。

中間體4-2：通過如上述對中間體4-1所述類似的方法、使用如下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

中間體4-3：1-(6-(5-氯-3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-1-B類似的方式、使用NCS(CAS# 128-09-6)替代NBS合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 432.2(M+H)。

中間體4-4：1-(6-(5-環(huán)丙基-3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-1-C(200mg，0.420mmol)、環(huán)丙基三氟硼酸鉀(CAS# 1065010-87-8，120mg，0.811mmol)和Cs₂CO₃(300mg，0.921mmol)在甲苯/H₂O(2mL/1mL)中的混懸液中加入氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基聯(lián)苯)]鈀(CAS# 1375477-29-4，30mg，0.045mmol)。然后將該混合物在100℃攪拌15小時，然后冷卻至室溫。

用CH₂Cl₂萃取該反應(yīng)混合物。濃縮有機(jī)萃取物。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝69/31)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 438.1(M+H)。

中間體4-5：1-(6-(4-環(huán)丙基-3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-4類似的方式、使用中間體4-1-E和環(huán)丙基三氟硼酸鉀合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 452.0(M+H)。

中間體4-6

中間體4-6-A：1-(6-(3-(羥基甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-4類似的方式、使用中間體4-1-C和異丙烯基三氟硼酸鉀(CAS# 395083-14-4)合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 438.0(M+H)。

中間體4-6：1-(6-(3-(羥基甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將中間體4-6-A(300mg，0.686mmol)和PtO₂(CAS# 1314-15-4，50mg，0.686mmol)在MeOH/EtOAc(20mL/10mL)中的混合物在H₂氣氛中攪拌13.5小時。然后使該混合物通過墊過濾，用EtOAc/MeOH(約2/1)沖洗。然后濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)。

中間體4-7：1-(6-(3-(羥基甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-1-D類似的方式、使用中間體4-1-C和2-丙基鋅溴化物(CAS# 77047-87-1)合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 440.0(M+H)。

中間體4-8

中間體4-8-A：1-(6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體1-1)(624mg，1.95mmol)、雙(頻哪醇)二硼(496mg，1.95mmol)和乙酸鉀(479mg，4.88mmol)在二烷(8.0mL)中的混懸液中加入氯(2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7，55mg，0.081mmol)。然后將該混合物在120℃在微波照射下攪拌，然后冷卻至室溫。然后向該混合物中加入在1，4-二烷(8.0mL)中的中間體3-7(523mg，1.63mmol)，然后加入1M碳酸鈉水溶液(3.25mL，3.26mmol)和氯(2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(55mg，0.081mmol)。然后將該混合物在110℃攪拌40分鐘，然后冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-1/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 526.2(M+H)。

中間體4-8：1-(6-(3-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向中間體4-8-A(446mg，0.848mmol)在THF(8.5mL)中的溶液中加入TBAF溶液(1M，在THF中，0.89mL，0.89mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌1小時，然后用EtOAc稀釋。然后依次用1/1水和飽和NaHCO₃水溶液、鹽水洗滌該混合物。用濃縮濾液，通過硅膠快速柱色譜法純化(己烷/EtOAc＝1/0-6/4)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z412.2(M+H)。

中間體4-9

中間體4-9-A：N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-甲酰胺

將噻吩-3-甲酸(CAS# 88-13-1，2.24g，17.5mmol)、T3P(2M，在DMF中，12.5mL，25mmol)、DIPEA(6.2mL，35.5mmol)和2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺(4.45g，19.1mmol)中的混合物在100℃攪拌18小時，然后冷卻至室溫。然后將該反應(yīng)混合物傾入飽和NH₄Cl水溶液，然后攪拌0.5小時。通過過濾收集得到的沉淀。然后將沉淀與CH₂Cl₂(約60mL)一起研磨。通過過濾收集固體，用CH₂Cl₂沖洗，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)。

中間體4-9-B：1-(6-(3-((2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲?；?噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

用N₂吹掃中間體4-9-A(2.33g，6.8mmol)、中間體1-1(1.98g，5.43mmol)、Pd(OAc)₂(121mg，0.54mmol)、Cs₂CO₃(5.31g，16.30mmol)和三苯膦(547mg，2.09mmol)在甲苯(9.9mL)中的混合物，然后將該混合物在100℃攪拌1.5小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc和飽和NH₄Cl水溶液稀釋。然后分離有機(jī)層，然后依次用H₂O和鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝85/15至4/6)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z627.0(M+H)。

中間體4-9-C：1-(6-(4-溴-3-((2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲?；?噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-9-B(503.8mg，0.804mmol)、乙酸鉀(281.7mg，2.87mmol)和NBS(217.1mg，1.220mmol)在DCE(5mL)中的混合物中加入雙[(五甲基環(huán)戊二烯基)二氯-銠](CAS# 12354-85-7，25.4mg，0.041mmol)。然后將該混合物在80℃攪拌1小時。然后向該混合物中再加入一定量的NBS(168.2mg，0.945mmol)，并且在80℃持續(xù)攪拌0.5小時。然后向該混合物中加入雙[(五甲基環(huán)戊二烯基)二氯-銠](33.2mg，0.054mmol)，并且在80℃攪拌0.5小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過墊過濾，用EtOAc沖洗。然后濃縮濾液。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝85/15-70/30)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 704.8(M+H)。

中間體4-9-D：4-溴-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸

將中間體4-9-C(1.47mg，2.08mmol)和MsOH(7.5mL)的混合物在70℃攪拌2.25小時，然后冷卻至室溫。然后將該混合物傾入冰水，然后攪拌0.75小時。通過過濾收集得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 489.9(M+H)。

中間體4-9-E：1-(6-(4-溴-3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在4℃向BH₃-THF復(fù)合物(6.6mL，6.60mmol)的溶液中加入中間體4-9-D(644mg，1.31mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后向該混合物中再加入BH₃-THF復(fù)合物(6.6mL，6.6mmol)，然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用MeOH(6.0mL)使反應(yīng)猝滅。然后濃縮該混合物。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝85/15-40/60)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 475.9(M+H)。

中間體4-9：1-(6-(4-乙基-3-(羥基甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-1-D類似的方式、使用二乙基鋅由中間體4-9-E合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)。

中間體4-10：1-(6-(3-甲?；?5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-2-6(281mg，0.786mmol)在CH₂Cl₂(7.9mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁試劑(367mg，0.865mmol)和H₂O(20μL)。然后將該混合物在室溫攪拌1.5小時。然后用飽和NaHCO₃水溶液使反應(yīng)猝滅。然后使有機(jī)層與水層分離，然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 356.2。

中間體4-11：1-(6-(3-甲?；?5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備中間體4-10類似的方式、使用中間體4-1-D合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)。

中間體4-12：1-(6-(3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

以中間體4-1-E開始合成標(biāo)題化合物。按照與中間體4-4類似的方式使中間體4-1-E與異丙烯基三氟硼酸鉀反應(yīng)，得到烯，如對中間體4-6方案中概括的使其氫化，得到標(biāo)題化合物1-(6-(3-(羥基甲基)-4-異丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)。

中間體4-13：1-(6-(5-甲基-3-乙烯基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在室溫向甲基三苯基磷氯化物(CAS# 1031-15-8，1.72g，5.50mmol)在THF(5mL)中的混懸液中加入LHMDS(5.13mL，5.13mmol)。將得到的黃色混懸液在室溫攪拌0.5小時。然后向該混懸液中加入中間體4-11(1.5g，3.66mmol)在THF(1mL)中的溶液，然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用CH₂Cl₂萃取該混合物，然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 408.2(M+H)。

中間體4-14：5-(三氟甲基)-1-(6-(3-乙烯基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與合成中間體4-13類似的方式、以中間體4-1-A開始合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 394.0(M+H)。

中間體4-15：1-(3-(3-(1-羥基乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在-78℃向中間體4-2-7(465mg，1.179mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入甲基氯化鎂(CAS# 676-58-4，3M，在THF中，0.393mL，1.179mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌1小時。然后用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc萃取該混合物。然后濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 393.3(M-OH)⁺。

中間體4-16：1-(3-(3-乙?；绶?2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與中間體4-10中所述類似的方式、使用中間體4-15合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)。

中間體4-17：5-乙基-1-(6-(3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體1-3)開始，通過對合成中間體4-8所述的方案合成標(biāo)題化合物，即與雙(頻哪醇)二硼反應(yīng)、然后與((2-溴-4-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中間體3-9)進(jìn)行Suzuki-型偶聯(lián)，然后進(jìn)行TBDMS脫保護(hù)。MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)。

實施例1

實施例1-A：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體1-1(500mg，1.373mmol)、雙(頻哪醇)二硼(384mg，1.51mmol)、乙酸鉀(404mg，4.12mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯(CAS# 564483-18-7，98mg，0.21mmol)在1，4-二烷(13mL)中的混懸液中加入Pd(OAc)₂(12mg，0.053mmol)。然后將該混合物在100℃攪拌3小時，并且冷卻至室溫。然后使該混合物通過墊過濾。然后濃縮濾液。向得到的殘留物中加入1，4-二烷(12mL)，然后加入中間體3-1(500mg，1.1mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，2.21mL，4.4mmol)和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂加合物。然后將該混合物在80℃攪拌30小時，然后冷卻至室溫。用EtOAc稀釋該混合物，然后依次用H₂O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝4/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 657.4(M+H)。

實施例1-B：1-(6-(3-((4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.46mmol)和TFA(4mL)在CH₂Cl₂(20mL)中的混合物在室溫攪拌1小時，然后濃縮。將得到的殘留物溶于甲苯，并且濃縮至干。將得到的殘留物與Et₂O一起研磨。通過過濾收集沉淀，然后用Et₂O洗滌，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 557.3(M+H)。

實施例1-C：1-(6-(3-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-(3-((4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.25g，0.45mmol)和Et₃N(0.15mL，1.12mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入丙酰氯(0.05mL，0.054mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌約80分鐘，然后用CH₂Cl₂稀釋。然后依次用H₂O(3次)和鹽水洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 613.4(M+H)。

實施例1：1-(6-(3-((4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.12g，0.2mmol)在THF/H₂O(2mL/2mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(0.08g，2.0mmol)。將該混合物在40℃攪拌16小時，然后部分濃縮。通過添加2N HCl水溶液使得到的殘留物達(dá)到pH～5，然后用EtOAc萃取2次。合并有機(jī)萃取物，并且用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。使得到的殘留物從己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.07(dd，J＝7.80，8.00Hz，1H)，7.84(dd，J＝0.60，8.00Hz，1H)，7.59(dd，J＝0.60，8.00Hz，1H)，7.53(d，J＝5.26Hz，1H)，7.26(d，J＝5.13Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，5.31(s，2H)，4.63-4.70(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，2.64-2.79(m，2H)，2.45(q，J＝7.54Hz，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.46-1.66(m，2H)，1.14(t，J＝7.46Hz，3H)。HRMS計算值C₂₉H₂₈F₃N₄O₄S(M+H)585.1783，測定值585.1808。

實施例2：使用與上述對實施例1所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物，并且通過用如下詳細(xì)描述的條件替代實施例1所述的結(jié)晶純化。

實施例3：1-(6-(3-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(440mg，1.21mmol)、雙(頻哪醇)二硼(338mg，1.33mmol)、乙酸鉀(356mg，3.63mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯(CAS# 564483-18-7)(81mg，0.17mmol)在1，4-二烷(2.2mL)中的混懸液中加入Pd(OAc)₂(30mg，0.13mmol)。然后將該混合物在100℃攪拌約1小時，然后冷卻至室溫。通過墊過濾該反應(yīng)混合物，然后濃縮。向在二烷(7mL)中的得到的殘留物4-(4-((2-溴-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸甲酯(中間體3-3-1)(351mg，0.801mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(0.8mL，1.60mmol)中加入PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂加合物(20mg，0.02mmol)。然后將該混合物在80℃攪拌18小時，然后冷卻至室溫。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌該混合物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法半純化得到的殘留物(0-100％在己烷中的EtOAc)，然后將得到的物質(zhì)溶于THF/H₂O混合物(約2mL/2mL)。然后向該混合物中加入一水合氫氧化鋰(283mg，6.75mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌18小時，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-B)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.97(dd，J＝7.80，8.00Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.68(dd，J＝0.61，7.82Hz，1H)，7.52(dd，J＝0.61，7.95Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，6.91-6.97(m，2H)，6.78(d，J＝8.31Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.02-3.11(m，4H)，2.49(d，J＝0.98Hz，3H)，2.35-2.48(m，3H)，2.16(s，3H)，1.71-1.78(m，4H)。HRMS計算值C₃₀H₃₀F₃N₄O₅S(M+H)615.1889，測定值615.1902。

實施例4：使用與上述對實施例3所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例5

實施例5-A：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-1-D(30mg，0.073mmol)和中間體2-4(30mg，0.116mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入2-(三丁基亞正膦基(phosphoranylidene))乙腈(CAS# 157141-27-0，40μL，0.152mmol)。然后將該混合物在80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫。通過硅膠快速柱色譜法純化該反應(yīng)混合物(庚烷/EtOAc＝85/15-6/4)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 653.1(M+H)。

實施例5：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30mg，0.046mmol)在THF/MeOH(1mL/0.5mL)中的溶液中加入在H₂O中的LiOH(500μL，0.5mmol)。將該混合物在室溫攪拌1.5小時，然后用1/1水飽和KHSO₄水溶液使其呈酸性。然后用EtOAc萃取該混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-A)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(+5uL TFA，400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，6.92(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.58-4.69(m，1H)，4.39-4.51(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，2.50(d，J＝1Hz，3H)，2.13(s，3H)，1.95-2.05(m，1H)，1.76-1.94(m，2H)，1.44-1.70(m，2H)，0.74-0.94(m，4H)。HRMS計算值C₃₂H₃₂F₃N₄O₄S(M+H)625.2096，測定值625.2115。

實施例6：通過如上述對實施例5所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

實施例7

實施例7-A：4-(3-氯-4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體2-11(86mg，0.277mmol)和中間體4-1-B(100mg，0.252mmol)在甲苯(1.3mL)中的溶液中加入2-(三丁基亞正膦基)乙腈(99μL，0.377mmol)。然后將該混合物在100℃攪拌2.5小時，然后冷卻至室溫。然后用H₂O使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc將該混合物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-73/27)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)。

實施例7-B：1-(6-(3-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將4-(3-氯-4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.203mmol)和在1，4-二烷中的4M HCl(1.01mL)的混合物在室溫攪拌4小時。然后濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。MS(ESI+)m/z 591.2(M+H)。

實施例7-C：1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-(3-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.096mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入Et₃N(39.8μL，0.287mmol)，然后加入丙酰氯(9.18μL，0.105mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 647.3(M+H)。

實施例7：1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((2-氯-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(37mg，0.057mmol)在THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(286μL，0.286mmol)。然后將該混合物在70℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。用1M HCl水溶液(300μL)處理該混合物，然后用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，過濾，并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.47(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝0.7，7.9Hz，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.13(d，J＝1.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，4.53(d，J＝13.0Hz，1H)，3.94(d，J＝13.3Hz，1H)，2.99-3.10(m，1H)，2.71(ddd，J＝3.6，8.5，12.1Hz，1H)，2.34(q，J＝7.4Hz，2H)，1.75(t，J＝11.9Hz，2H)，1.31-1.60(m，2H)，1.20-1.29(m，1H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。HRMS計算值C₂₉H₂₇ClF₃N₄O₄S(M+H)619.1434，測定值619.1435。

實施例8：1-(6-(3-((2-氯-4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

通過如上述對實施例7所述類似的方法，使用環(huán)丙烷羰基氯替代丙酰氯制備標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.09-7.19(m，2H)，5.42(s，2H)，4.51(d，J＝12.9Hz，1H)，4.36(d，J＝13.2Hz，1H)，3.13(s，1H)，2.75(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，2.60(s，1H)，1.93-2.05(m，1H)，1.66-1.88(m，4H)，1.54(d，J＝13.7Hz，2H)，1.40(d，J＝13.6Hz，2H)。HRMS計算值C₃₀H₂₇ClF₃N₄O₄S(M+H)631.1388，測定值631.1428。

實施例9

實施例9-A：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向中間體4-2-5(136mg，0.396mmol)、中間體2-4(113mg，0.436mmol)和PPh₃(114mg，0.436mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入DIAD(85μL，0.436mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 585.5(M+H)。

實施例9：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65mg，0.111mmol)在THF(1.1mL)/MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(167μL，0.333mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌18小時。然后用1M HCl水溶液(0.3mL)使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。濃縮有機(jī)萃取物。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.02-7.96(m，2H)，7.70(td，J＝8.1，0.7Hz，2H)，7.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.63(d，J＝12.9Hz，1H)，4.45(d，J＝13.4Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，2.92(s，3H)，2.79-2.68(m，1H)，2.13(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.91(d，J＝13.0Hz，1H)，1.83(d，J＝13.3Hz，1H)，1.70-1.46(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)，0.83(dd，J＝11.1，8.0Hz，2H)。HRMS計算值C₃₁H₃₃N₄O₄S(M+H)557.2223，測定值557.2239。

實施例10：通過如上述對實施例9所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

實施例11

實施例11-A：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向中間體4-1-B(1.61g，5.54mmol)、中間體2-1(2.0g，5.03mmol)和PPh₃(1.45g，5.54mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入DIAD(1.08mL，5.54mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-7/3)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 615.2(M-tBu+2H)。

實施例11-B：1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，3.58mmol)和TFA(5.51mL，71.6mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物在室溫攪拌2小時。用CH₂Cl₂和H₂O稀釋該混合物。通過添加30％NH₄OH水溶液使該混合物呈堿性(pH＝8)。然后分離該混合物。然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)相，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 570.6(M)。

實施例11-C：1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙?；?哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將2-環(huán)丙基乙酸(CAS# 5239-82-7，17.54mg，0.175mmol)和HATU(66.6mg，0.175mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室溫攪拌0.5小時。然后向該溶液中加入1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.175mmol)，然后加入DIPEA(61μL，0.350mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后過濾。然后通過RP-HPLC(HC-B)純化濾液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)。

實施例11：1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-(2-環(huán)丙基乙?；?哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(70mg，0.107mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.322mL，0.322mmol)。將該混合物在50℃攪拌2小時。然后用1M HCl水溶液(0.32mL)使反應(yīng)猝滅。然后過濾該混合物。然后通過RP-HPLC(HC-B)純化濾液，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.06-7.97(m，2H)，7.78(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.67(m，1H)，4.06(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，2.76-2.63(m，2H)，2.36(d，J＝6.8Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.93-1.79(m，2H)，1.56(m，2H)，1.08-0.96(m，1H)，0.60-0.50(m，2H)，0.21(dt，J＝6.0，4.5Hz，2H)。HRMS計算值C₃₂H₃₂F₃N₄O₄S(M+H)625.2096，測定值625.2086。

實施例12：通過如上述對實施例11所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料制備下列化合物。

實施例13

實施例13-A：1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(實施例11-B)(100mg，0.175mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1，81mg，0.350mmol)，然后加入DIPEA(0.061mL，0.350mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用EtOAc稀釋。然后依次用H₂O、鹽水洗滌該混合物，并且經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-7/3)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 653.6(M+H)。

實施例13：1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.138mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.414mL，0.414mmol)。將該混合物在50℃攪拌2小時。然后用1M HCl水溶液(0.47mL)使反應(yīng)猝滅。通過過濾收集得到的沉淀。用H₂O、然后用MeOH洗滌收集的固體，然后減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(HCl鹽，400MHz，CD₃OD)δ8.16(d，J＝0.7Hz，1H)，8.07(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.28(q，J＝9.1Hz，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.81(tt，J＝12.0，3.9Hz，1H)，2.18-1.94(m，7H)。HRMS計算值C₂₉H₂₇F₆N₄O₃S(M+H)625.1708，測定值625.1730。

實施例14：通過如上述對實施例13所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例15

實施例15-A：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將中間體4-2-4(191mg，0.559mmol)和中間體2-14(159mg，0.615mmol)在AcOH(2.23mL)中的溶液攪拌1小時。然后向該混合物中加入NaB(OAc)₃H(166mg，0.783mmol)，然后將該混合物在室溫攪拌19小時。然后向該混合物中再加入NaB(OAc)₃H(166mg，0.783mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌2小時，然后傾入H₂O，然后通過添加氫氧化銨水溶液使水層呈堿性(約pH 11)，然后用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 584.3(M+H)。

實施例15：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230mg，0.394mmol)在MeOH(1.97mL)和THF(1.97mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(2M，591μL，1.182mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌3.5小時。然后通過添加1M HCl水溶液(1.2mL)使該反應(yīng)混合物呈酸性，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.04-7.98(m，2H)，7.71(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(s，3H)，4.42(d，J＝13.7Hz，1H)，3.20(d，J＝13.2Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.76-2.60(m，2H)，2.03(s，3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.84(dd，J＝35.3，13.4Hz，2H)，1.68-1.42(m，2H)，0.92-0.76(m，4H)。HRMS計算值C₃₁H₃₄N₅O₃S(M+H)556.2304，測定值556.2196。

實施例16：通過如上述對實施例15所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例17

實施例17-A：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在室溫向中間體4-2-10(150mg，0.341mmol)和CBr₄(150mg，0.452mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入PPh₃(150mg，0.572mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然后向該混合物中加入中間體2-4(120mg，0.463mmol)和K₂CO₃(200mg，1.447mmol)，然后加入DMF(2mL)。然后將該混合物在室溫攪拌1.5小時，并且用EtOAc稀釋。依次用1/1水∶飽和KHSO₄、H₂O和鹽水洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過堿性氧化鋁凝膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-2/3)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 681.3(M+H)。

實施例17：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-乙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.147mmol)在THF/MeOH(1mL/0.5mL)中的溶液中加入在H₂O中的LiOH(1M，0.147mL，0.147mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用1/1水∶飽和KHSO₄使其呈酸性。然后用EtOAc萃取該混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.09(s，1H)，7.96(dd，J＝7.80，8.00Hz，1H)，7.69(dd，J＝0.67，7.89Hz，1H)，7.53(dd，J＝0.67，7.89Hz，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.89-6.93(m，1H)，5.12(s，2H)，4.59-4.69(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.46(s，3H)，2.07(s，3H)，1.97-2.05(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.47-1.71(m，2H)，1.15(t，J＝7.52Hz，3H)，0.77-0.95(m，4H)。HRMS計算值C₃₄H₃₆F₃N₄O₄S(M+H)653.2404，測定值665.2424。

實施例18：通過如上述對實施例17所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例19

實施例19-A：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在室溫向中間體4-8(0.1g，0.243mmol)和CBr₄(0.1g，0.304mmol)在CH₂Cl₂(2.4mL)中的溶液中加入PPh₃(0.083g，0.316mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌約20分鐘。然后向該混合物中加入中間體2-14(0.094g，0.365mmol)和K₂CO₃(0.10g，0.729mmol)，然后加入DMF(2.4mL)。然后將該混合物在室溫攪拌1小時，并且用EtOAc稀釋。依次用1/1水和鹽水、然后用鹽水洗滌該混合物，然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 652.4(M+H)。

實施例19：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)-4-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(138mg，0.212mmol)在MeOH(2.1mL)和THF(2.1mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(1.1mL，1.1mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌2小時，并且通過添加1M HCl水溶液使其呈中性。然后用EtOAc萃取該反應(yīng)混合物。然后濃縮有機(jī)層。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.23(d，J＝0.8Hz，1H)，8.16(t，J＝7.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.65(d，J＝13.2Hz，1H)，4.47(d，J＝13.6Hz，1H)，3.26-3.21(m，1H)，2.86-2.69(m，2H)，2.21(d，J＝1.1Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)，1.91(d，J＝13.4Hz，1H)，1.83(d，J＝13.0Hz，1H)，1.57(dd，J＝46.4，13.2Hz，2H)，0.89(p，J＝6.5Hz，2H)，0.83(dd，J＝7.8，2.2Hz，2H)。HRMS計算值C₃₂H₃₃F₃N₅O₃S(M+H)624.2178，測定值624.2279。

實施例20：通過如上述對實施例19所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例21

實施例21-A：1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向中間體4-1-D(365mg，0.89mmol)在CH₂Cl₂(7.3mL)中的溶液中加入DIPEA(464μL，2.66mmol)，然后滴加MsCl(124μL，1.60mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌18小時，然后用CH₂Cl₂稀釋。用H₂O洗滌有機(jī)層。然后用CH₂Cl₂將水層萃取3次。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。將得到的殘留物溶于DMF(5mL)。向該混合物中加入中間體2-6(109mg，0.442mmol)，然后加入碳酸鉀(204mg，1.476mmol)。將該混合物在50℃攪拌18小時，然后用EtOAc稀釋。用H₂O洗滌有機(jī)層，然后用鹽水洗滌2次，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝10/1-1/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 641.1(M+H)。

實施例21：1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(5-甲基-3-((2-甲基-4-(1-丙?；哙?4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(204mg，0.318mmol)在THF/H₂O(6/1.5mL)中的溶液中加入一水合氫氧化鋰(134mg，3.184mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌72小時，然后部分濃縮。通過RP-HPLC(HC-C)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.96(t，J＝7.95Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝7.82Hz，1H)，7.51(d，J＝7.82Hz，1H)，6.92-7.00(m，3H)，6.78(d，J＝8.31Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.62-4.69(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.11-3.21(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，2.49(d，J＝0.98Hz，3H)，2.44(q，J＝7.58Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.78-1.91(m，2H)，1.45-1.66(m，2H)，1.13(t，J＝7.46Hz，3H)。HRMS計算值C₃₁H₃₂F₃N₄O₄S(M+H)613.2096，測定值613.2126。

實施例22：通過如上所述類似的方法，使用適合的原料合成下列化合物。

實施例23

實施例23-A：1-(6-(3-(((1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與制備實施例1-A類似的方式使中間體1-1與中間體3-8反應(yīng)，并且按照與對中間體實施例1-B概括的轉(zhuǎn)化類似的方式除去得到的偶聯(lián)產(chǎn)物的Boc基團(tuán)，得到1-(6-(3-(((1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。

實施例23-B：1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將1-(6-{3-[(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)甲基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(實施例23-A)(200mg，0.378mmol)和2-吡啶甲醛(CAS# 1121-60-4，40mL，3.23mmol)在MeOH(4mL)和AcOH(50uL)中的混合物在室溫攪拌1小時。然后向該混合物中加入NaBH₃CN(33mg，0.530mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌16小時。然后用飽和NaHCO₃水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用EtOAc萃取該混合物。然后依次用H₂O和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 620.6(M+H)。

實施例23：1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與如實施例7中所述類似的方式、使用1-(6-(3-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯合成標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60-8.67(m，1H)，7.99-8.06(m，1H)，7.86-7.94(m，2H)，7.81(dd，J＝0.61，7.82Hz，1H)，7.60(d，J＝7.95Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.39-7.46(m，1H)，7.27(d，J＝5.14Hz，1H)，6.94(d，J＝8.31Hz，1H)，6.67-6.75(m，2H)，5.35(s，2H)，4.36(s，2H)，4.15(s，2H)，3.32-3.35(m，2H)，3.03(t，J＝6.24Hz，2H)。HRMS計算值C₃₀H₂₃F₃N₅O₃S(M-H)590.1474，測定值590.1462。

實施例24：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與制備實施例19-A類似的方式使中間體4-1-D與中間體2-16反應(yīng)，然后按照與實施例1-B中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使Boc基團(tuán)脫保護(hù)，然后按照與對實施例11-C所述方法類似的方式與環(huán)丙烷甲酸反應(yīng)，最終如實施例9中所述皂化，得到1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.45(br.s.，1H)8.29(s，1H)8.15(t，J＝7.89Hz，1H)7.79(d，J＝7.58Hz，1H)7.64(d，J＝7.46Hz，1H)，6.76-6.96(m，2H)6.21-6.43(m，2H)5.92(br.s.，1H)4.19-4.58(m，4H)3.15(br.s.，1H)2.75-2.88(m，1H)2.54-2.66(m，1H)2.44-2.48，(m，2H)2.42(d，J＝0.98Hz，3H)1.91-2.03(m，1H)1.27-1.72(m，4H)1.05(t，J＝7.52Hz，3H)0.61-0.81(m，4H)。HRMS計算值C₃₃H₃₅F₃N₅O₃S(M+H)638.2413，測定值638.2427。

實施例25

實施例25-A：4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體2-17(503mg，1.19mmol)和中間體4-13(403mg，0.99mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂加合物(162mg，0.20mmol)，然后加入三(2-呋喃基)膦(CAS# 5518-52-5，57mg，0.25mmol)和二異丙基胺(0.3mL，2.18mmol)。然后將該混合物在110℃在微波照射下攪拌1小時。然后用H₂O稀釋該反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取，然后經(jīng)MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝8/2)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 681.4(M+H)。

實施例25-B：4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.27mmol)和氫氧化鈀碳(20重量％，14mg，0.03mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中加入甲酸銨(85mg，1.35mmol)。然后將該混合物在70℃攪拌16小時。然后用水稀釋該反應(yīng)。然后用EtOAc萃取該混合物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并且濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(15％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 627.3(M-tBu+2H)。

實施例25：1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例5類似的方式使4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例25-B)反應(yīng)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.13(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(q，J＝1.0Hz，1H)，4.62(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44(d，J＝13.4Hz，1H)，3.22(d，J＝14.5Hz，1H)，3.06-3.16(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.47(d，J＝1.1Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.96-2.02(m，1H)，1.88(d，J＝13.3Hz，1H)，1.79(d，J＝13.3Hz，1H)，1.44-1.68(m，2H)，0.74-0.97(m，4H)。HRMS計算值C₃₃H₃₄F₃N₄O₃S(M+H)623.2304，測定值623.2332。

實施例26：1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例25-A和實施例25-B類似的方式使中間體4-14與中間體2-18-2反應(yīng)，然后如對實施例1制備所概括的皂化，在通過SFC純化(固定相；PrincetonSFC 2-乙基吡啶5μm，21×150mm：流動相梯度甲醇/CO₂)替代結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.16(s，1H)，7.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝5.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.81(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H)，4.44(d，J＝14.2Hz，1H)，3.16-3.23(m，3H)，2.79-2.91(m，2H)，2.60-2.79(m，3H)，2.10(s，3H)，1.95-2.05(m，1H)，1.74-1.93(m，2H)，1.42-1.69(m，2H)，0.73-0.97(m，4H)。HRMS計算值C₃₂H₃₂F₃N₄O₃S(M+H)609.2147，測定值609.2171。

實施例27

實施例27-A：1-(6-(3-(4-溴苯乙烯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在室溫下，將LHMDS(1M，在THF中，1.8mL，1.8mmol)加入到(4-溴芐基)三苯基磷溴化物(CAS# 51044-13-4，0.972g，1.90mmol)在THF(4mL)中的混懸液中。然后將該混合物在該溫度攪拌0.5小時。然后向該混合物中加入中間體4-1-A(0.5g，1.27mmol)在THF(1mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用CH₂Cl₂萃取該混合物。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtAOc＝1/0-0/1))，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 548.06(M+H)。

實施例27-B：4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

按照與制備中間體2-1-A類似的方式、以1-(6-(3-(4-溴苯乙烯基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯開始、使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 651.3(M+H)。

實施例27：1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與制備實施例25-B類似的方式氫化實施例27-B4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)乙烯基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，隨后用TFA處理，然后按照與對制備實施例1-B和實施例1-C概括的轉(zhuǎn)化類似的方式處理環(huán)丙基羰基氯，最終如對制備實施例1的方法所述皂化，在通過SFC純化(固定相；PrincetonSFC 2-乙基吡啶5μm，21×150mm：流動相梯度甲醇/CO₂)替代結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯乙基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.16(s，1H)，7.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85-6.66(m，2H)，4.63(d，J＝12.7Hz，1H)，4.44(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.84(dd，J＝8.7，6.7Hz，2H)，2.79-2.61(m，3H)，2.10(s，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.88(d，J＝13.1Hz，1H)，1.80(d，J＝13.0Hz，1H)，1.69-1.41(m，2H)，0.95-0.71(m，4H)。HRMS計算值C₃₁H₃₀F₃N₄O₃S(M+H)595.1991，測定值595.2010。

實施例28：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例15-A類似的方式使中間體4-1-A與4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS# 170011-57-1)反應(yīng)，得到Boc保護(hù)的胺，按照實施例1-B中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使其脫保護(hù)，隨后按照實施例11-C中所述方法類似的方式使胺與環(huán)丙烷甲酸反應(yīng)。如實施例11中所述皂化得到的產(chǎn)物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.01(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，6.61-6.52(m，2H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.42(d，J＝13.6Hz，1H)，3.27-3.17(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，1.99(tt，J＝8.0，4.8Hz，1H)，1.95-1.75(m，2H)，1.68-1.42(m，2H)，0.94-0.74(m，4H)。HRMS計算值C₃₀H₂₉F₃N₅O₃S(M+H)596.1943，測定值596.1943。

實施例29

實施例29-A：1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(實施例11-B)(100mg，0.175mmol)和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(CAS# 6704-31-0)(15.2mg，0.210mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在室溫攪拌1小時。然后向在乙酸溶液中的該混合物中加入NaB(OAc)₃H(111mg，0.526mmol)，然后將整個混合物攪拌1小時。然后向該混合物中再加入部分NaB(OAc)₃H(111mg，0.526mmol)。將該混合物再持續(xù)攪拌16小時。然后將該反應(yīng)混合物傾入H₂O，然后用氫氧化銨水溶液(約28％)中和該混合物。然后用EtOAc萃取該混合物。濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-30％EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 627.3(M+H)。

實施例29：1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

將1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.080mmol)和LiOH水溶液(1M，0.319mL，0.319mmol)在CH₃CN(2mL)中的混合物在50℃攪拌2小時。用1M HCl水溶液(約0.32mL)處理該反應(yīng)混合物，然后過濾。直接通過RP-HPLC(HC-C)純化濾液，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.01(t，J＝7.9Hz，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.76(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.71(t，J＝6.8Hz，2H)，4.67-4.60(m，2H)，3.64-3.52(m，1H)，2.93(d，J＝11.0Hz，2H)，2.48(ddt，J＝11.8，8.1，4.1Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)。HRMS計算值C₃₀H₃₀F₃N₄O₄S(M+H)599.1940，測定值599.1971。

實施例30

實施例30-A：1-(6-(3-((4-溴-3-甲?；窖趸?甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

如制備實施例17-A所述合成標(biāo)題化合物，但使用1-(6-(3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體4-1-D)替代中間體4-2-10和2-溴-5-羥基苯甲醛(CAS# 2973-80-0)替代中間體2-4。MS(ESI+)m/z 594.08(M+H)。

實施例30-B：1-(6-(3-((4-溴-3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃向1-(6-(3-((4-溴-3-甲酰基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.346g，0.419mmol)在MeOH(2.80mL)和THF(1.4mL)中的溶液中加入NaBH₄(0.032g，0.839mmol)。然后將該混合物攪拌1小時，然后用H₂O和EtOAc稀釋。然后分離有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 596.1(M+H)。

實施例30-C：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

按照與制備中間體2-1-A類似的方式，以1-(6-(3-((4-溴-3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯開始，使用2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 699.5(M+H)。

實施例30-D：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將1-(6-(3-((4-溴-3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.18g，0.258mmol)和10％Pd/C(82mg)在EtOH(5.15mL)中的混合物在78℃在H₂氣氛中攪拌1.5小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過墊過濾。然后濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 701.4(M+H)。

實施例30-E：1-(6-(3-((3-(羥基甲基)-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.143mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入在1，4-二烷中的4M HCl(0.178mL，0.714mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌2小時，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。MS(ESI+)m/z 601.3(M+H)。

實施例30：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例1-C中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使1-(6-(3-((3-(羥基甲基)-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與環(huán)丙基羰基氯反應(yīng)。如實施例11中所述皂化得到的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，1H)8.15(t，J＝7.95Hz，1H)7.76(d，J＝7.70Hz，1H)7.66(d，J＝7.70Hz，1H)7.13(d，J＝8.56Hz，1H)6.96-7.03(m，2H)6.82(dd，J＝8.56，2.81Hz，1H)5.23(s，2H)4.28-4.60(m，4H)3.17(d，J＝11.86Hz，1H)2.89-3.02(m，1H)2.55-2.65(m，1H)2.47(d，J＝0.98Hz，3H)1.93-2.05(m，1H)1.31-1.82(m，4H)0.63-0.81(m，4H)。HRMS計算值C₃₂H₃₂F₃N₄O₅S(M+H)641.2046，測定值641.2057。

實施例31

實施例31-A：1-(6-(3-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

按照與實施例1-A中所述類似的方式、使用中間體1-1和2-溴-3-甲氧基噻吩(CAS# 174756-14-0)合成標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)。

實施例31-B：1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

將1-(6-(3-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(567mg，1.43mmol)和48％HBr水溶液(3mL，5mmol)的混合物在回流條件下攪拌64小時。然后直接濃縮該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 356.0(M+H)。

實施例31-C：1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

將1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(283mg，0.80mmol)和在1，4-二烷中的4M HCl(14mL)在MeOH(14mL)中的混合物在室溫攪拌16小時，然后在40℃攪拌24小時。然后通過添加飽和NaHCO₃水溶液使該反應(yīng)混合物呈堿性。然后用CH₂Cl₂將該混合物萃取3次。濃縮合并的有機(jī)萃取物。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝(9/1-8/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)。

實施例31-D：4-(4-(((2-(6-(4-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向4-(4-(羥基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS# 864359-18-2，300mg，1.03mmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中加入三乙胺(431mL，3.09mmol)，然后加入MsCl(119μL，1.54mmol)。然后將該混合物在0℃攪拌0.5小時，然后在室溫攪拌3.5小時，然后用CH₂Cl₂稀釋。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，然后濃縮。將得到的殘留物溶于DMF(10mL)。向該溶液中加入1-(6-(3-羥基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(338mg，0.9mmol)和K₂CO₃(253mg，1.83mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌3天，然后冷卻至室溫。然后用H₂O稀釋該混合物。然后用EtOAc將該混合物萃取3次。然后經(jīng)Na₂SO₄干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(己烷/EtOAc＝9/1-3/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 643.1(M+H)。

實施例31：1-(6-(3-((4-(1-丙?；哙?4-基)芐基)氧基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例1-B中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式除去4-(4-(((2-(6-(4-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的Boc基團(tuán)，然后按照與實施例1-C中所述方法類似的方式使胺與環(huán)丙烷羰基氯反應(yīng)。如實施例7中所述皂化得到的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.45(br.s.，1H)，8.26(br.s，1H)，8.19(dd，J＝0.73，7.95Hz，1H)，8.09(t，J＝7.95Hz，1H)，7.64(d，J＝5.50Hz，1H)，7.54(dd，J＝0.73，7.82Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.23(d，J＝5.62Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.49-4.61(m，1H)，3.89-4.02(m，1H)，3.01-3.14(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.29-2.39(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.36-1.63(m，2H)，1.00(t，J＝7.46Hz，3H)。HRMS計算值C₂₉H₂₈F₃N₄O₄S(M+H)585.1783，測定值585.1796。

實施例32

實施例32-A：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體2-3-1(126mg，0.365mmol)和中間體4-1-D(100mg，0.243mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入2-(三丁基亞正膦基)乙腈(0.1mL，0.381mmol)。將該混合物在70℃攪拌18.5小時，然后冷卻至室溫。用硅膠快速柱色譜直接純化該反應(yīng)混合物(庚烷/EtOAc＝1/0-0/1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 739.1(M+H)。

實施例32-B：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180.7mg，0.245mmol)和TFA(0.34mL，4.40mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的混合物在室溫攪拌3小時。然后向該混合物中加入DIPEA(1.025mL，5.87mmol)，然后加入環(huán)丙烷羰基氯(0.022mL，0.245mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌20小時。然后用H₂O稀釋該反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取，然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-A)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 707.1(M+H)。

實施例32：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(33mg，0.047mmol)在THF/MeOH/H₂O(1mL/1mL/1mL)中的溶液中加入LiOH(20.13mg，0.841mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌20小時，然后用H₂O稀釋。然后通過添加1M HCl水溶液使該混合物呈酸性，直到pH＝2。然后用EtOAc萃取該混合物，然后用MgSO₄干燥有機(jī)層，過濾，并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.04(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝1.3Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.60-4.71(m，1H)，4.41-4.53(m，1H)，2.80-2.93(m，1H)，2.74(t，J＝13.0Hz，1H)，2.51(d，J＝0.8Hz，3H)，1.79-2.06(m，3H)，1.45-1.73(m，2H)，0.75-0.97(m，4H)。HRMS計算值C₃₂H₂₉F₆N₄O₄S(M+H)679.1814，測定值679.1848。

實施例33：通過如上述對實施例32所述類似的方法，使用下表中描述的適合的原料合成下列化合物。

實施例34

實施例34-A：4-(4-((4-環(huán)丙基-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中間體4-5(80mg，0.177mmol)和中間體2-1(70mg，0.240mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入2-(三丁基亞正膦基)乙腈(100μL，0.381mmol)。然后將該混合物在80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫。直接通過硅膠快速柱色譜法純化該混合物(庚烷/EtOAc＝76/24)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 725.2(M+H)。

實施例34-B：1-(6-(4-環(huán)丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將4-(4-((4-環(huán)丙基-2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.221mmol)在TFA/CH₂Cl₂(2mL/6mL)中的溶液在室溫攪拌2小時，然后用EtOAc稀釋。通過添加5％NaHCO₃水溶液使該混合物呈堿性。然后將該混合物在室溫攪拌1小時。然后依次用H₂O和鹽水洗滌該混合物。分離有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 625.1(M+H)。

實施例34-C：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環(huán)丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(6-(4-環(huán)丙基-5-甲基-3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.160mmol)在CH₂Cl₂/5％NaHCO₃水溶液(2mL/2mL)中的混懸液中加入丙酰酸酐(20.52μL，0.160mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用N，N-二甲基乙二胺使反應(yīng)猝滅。然后將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然后用CH₂Cl₂萃取該混合物。然后依次用1/1水∶KHSO₄飽和水溶液、5％NaHCO₃水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相。經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 681.2(M+H)。

實施例34：1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環(huán)丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

將1-(6-(3-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-4-環(huán)丙基-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(109mg，0.160mmol)和在H₂O中的LiOH(300μL，0.300mmol)在DMSO/THF(1mL/0.5mL)中的混合物在50℃攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫。然后用CH₂Cl₂稀釋該反應(yīng)混合物，然后依次用1/1水∶飽和KHSO₄水溶液、H₂O和鹽水洗滌該混合物。然后經(jīng)Na₂SO₄干燥有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過RP-HPLC(HC-A)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(TFA鹽，400MHz，CD₃OD)δ8.10(s，1H)，7.95(dd，J＝7.80，8.00Hz，1H)，7.72(dd，J＝0.69，7.89Hz，1H)，7.52(dd，J＝0.63，7.96Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，5.26(s，2H)，4.64-4.72(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.66-2.77(m，2H)，2.53(d，J＝1.01Hz，3H)，2.46(q，J＝7.54Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，1.48-1.72(m，3H)，1.15(t，J＝7.52Hz，3H)，0.83-0.93(m，2H)，0.60-0.66(m，2H)。HRMS計算值C₃₄H₃₆F₃N₄O₄S(M+H)653.2409，測定值653.2442。

實施例35：通過與上述對實施例34所述類似的方法，使用如下表中所述的適合的酸酐、氨基甲酰氯或酰氯試劑替代丙酰酸酐制備下列化合物。

◆絕度立體化學(xué)尚未指定完全的置信度。該化合物是反式的并且是(+)旋光對映異構(gòu)體。然而，臨時申請USSN62/020,182中列出的3R，4R的絕對立體化學(xué)排布尚未確認(rèn)。

實施例36

實施例36-A：1-(3-(3-(1-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在安裝Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中加入中間體2-14(190mg，0.735mmol)、中間體4-16(300mg，0.735mmol)、TsOH(7mg，0.037mmol)和甲苯(20mL)。然后將該混合物回流18小時，同時分離水，然后濃縮。將得到的殘留物溶于EtOH(20mL)。在0℃向該溶液中加入硼氫化鈉(41.7mg，1.10mmol)，然后將該混合物在0℃攪拌3小時。然后用水和飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用CH₂Cl₂萃取該混合物。用濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-40％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 651.4(M+H)。

實施例36：1-(3-(3-(1-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

向1-(3-(3-(1-((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)乙基)噻吩-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.154mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入LiOH(1M，在H₂O溶液中，0.92mL，0.92mmol)。然后將該混合物在50℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物中加入1M HCl水溶液(0.94mL)，然后過濾。通過RP-HPLC(HC-B)純化濾液，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.97(s，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.34(d，J＝5.26Hz，1H)，7.19(d，J＝5.38Hz，1H)，6.78(br.d，J＝1.80Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.14，8.25Hz，1H)，6.05(d，J＝8.31Hz，1H)，4.49-4.69(m，2H)，4.32-4.45(m，1H)，3.14-3.24(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94-2.02(m，1H)，1.67-1.85(m，2H)，1.61(d，J＝6.72Hz，3H)，1.35-1.58(m，2H)，0.72-0.93(m，4H)。HRMS；計算值C₃₃H₃₄F₃N₄O₃S623.2298，測定值623.2151。

實施例37：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

按照與實施例19-A類似的方式使中間體4-2-2與中間體2-16反應(yīng)，隨后按照與對實施例1-B所述方法類似的方式除去Boc，并且按照與實施例11-C中所述方法類似的方式與環(huán)丙烷甲酸反應(yīng)，隨后最終按照與制備實施例19所述方法類似的方式皂化，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.92-7.99(m，2H)7.58-7.63(m，2H)6.93(d，J＝8.1Hz，1H)6.88(d，J＝1.1Hz，1H)6.44-6.50(m，2H)4.65(d，J＝12.6Hz，1H)4.40-4.49(m，3H)3.55(q，J＝7.5Hz，2H)3.42(dt，J＝3.3，1.7Hz，1H)2.90-3.03(m，1H)2.74(t，J＝12.3Hz，1H)2.54-2.64(m，2H)2.48(d，J＝1.0Hz，3H)1.93-2.07(m，1H)1.47-1.86(m，4H)1.20(t，J＝7.4Hz，3H)1.14(t，J＝7.6Hz，3H)0.72-0.97(m，4H)。HRMS計算值C₃₄H₄₀N₅O₃S(M+H)598.2827，測定值598.2852。

實施例38：1-(6-(3-(((4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

根據(jù)制備實施例19-A合成標(biāo)題化合物，以中間體4-17和中間體2-16開始，然后按照與對實施例1-B所述方法類似的方式除去Boc，然后如實施例11-C中所述方法類似的方式與環(huán)丙烷甲酸反應(yīng)，然后最終按照與對制備實施例19所述方法類似的方式皂化，得到標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.13(s，1H)，7.97-8.03(m，2H)，7.88-7.92(m，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.50(m，2H)，4.61-4.69(m，1H)，4.56(br.s，1H)，4.37-4.50(m，3H)，3.46-3.54(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，2.69-2.79(m，1H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-2.05(m，1H)，1.49-1.85(m，4H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，0.77-0.94(m，4H)。HRMS；計算值C₃₄H₃₇F₃N₅O₃S(M+H)652.2569，測定值652.2537。

實施例39

實施例39-A：4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室溫向中間體4-1-D(81mg，0.19mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液中加入三苯膦(77mg，0.29mmol)，然后加入CBr₄(65mg，0.20mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然后向該溶液中加入在甲苯(0.5mL)中的中間體2-23(30mg，0.098mmol)和碳酸銀(53mg，0.192mmol)，然后將該混合物在75℃攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋。然后用H₂O洗滌該混合物，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，然后用硅酸濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 700.5(M+H)。

實施例39：1-(6-(3-(((5-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

以4-(6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯開始，通過實施例37中概括的方法合成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.07-8.20(m，2H)7.80(d，J＝7.7Hz，1H)7.64(d，J＝7.6Hz，1H)7.54(d，J＝8.6Hz，1H)6.99(d，J＝1.1Hz，1H)6.61(d，J＝8.4Hz，1H)5.52(s，2H)4.31-4.57(m，2H)3.20(br.s.，1H)2.90-3.01(m，1H)2.62-2.73(m，3H)2.45(d，J＝1.0Hz，3H)1.93-2.05(m，1H)1.34-1.77(m，4H)1.08(t，J＝7.5Hz，3H)0.65-0.82(m，4H)。HRMS計算值C₃₂H₃₃N₅O₄F₃S(M+H)640.2195，測定值640.2205。

實施例40：1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與對實施例7-A所述方法類似的方式使1-(6-(3-(羥基甲基)-5-異丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體4-6)與4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體2-1)反應(yīng)，隨后按照與對合成實施例1-B所述方法類似的方式用TFA處理，然后用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯烷基化，然后如合成實施例13所概括的皂化，得到1-(6-(5-異丙基-3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(TFA鹽，400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.01(dd，J＝7.8，8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝0.6，8.0Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.01(d，J＝0.8Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.48(q，J＝9.6Hz，2H)，3.26-3.30(m，2H)，3.14-3.23(m，1H)，2.71-2.81(m，2H)，2.48-2.59(m，1H)，2.13(s，3H)，1.76-1.91(m，4H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。HRMS；計算值C₃₂H₃₃F₆N₄O₃S(M+H)667.2178，測定值667.2214。

實施例41：1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與對實施例7-A所述方法類似的方式使1-(6-(3-(羥基甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體4-7)與4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體2-1)反應(yīng)，然后按照與對合成實施例1-B所述方法類似的方式用TFA處理，然后用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯烷基化，然后如合成實施例13所概括的皂化，得到1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-5-丙基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(TFA鹽，400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.00-8.05(m，1H)，7.76(dd，J＝0.6，8.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝0.6，7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.94(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.44Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.67-3.83(m，2H)，3.38-3.51(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，2.82(t，J＝7.21Hz，2H)，2.58-2.70(m，1H)，2.14(s，3H)，1.82-2.01(m，4H)，1.69-1.79(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。HRMS；計算值C₃₂H₃₃F₆N₄O₃S(M+H)667.2178，測定值667.2205。

實施例42：(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

以1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(實施例11-B)開始合成標(biāo)題化合物。按照與對實施例11-C所述方法類似的方式使1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與(±)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(CAS# 59378-75-5)反應(yīng)，然后按照與制備實施例11-B類似的方式用TFA處理，隨后按照與制備實施例11類似的方式皂化，得到(±)-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.01(t，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.6-7.54(m，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，7.03-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.64(d，J＝13.2Hz，1H)，4.15(d，J＝13.5Hz，1H)，3.50-2.98(m，6H)，2.78-2.63(m，2H)，2.22-2.08(m，4H)，2.06-1.92(m，1H)，1.92-1.77(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)。HRMS計算值C₃₂H₃₃F₃N₅O₄S(M+H)640.2205，測定值640.2235。

實施例43：1-(6-(3-((4-(1-(氮雜環(huán)丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

按照與合成實施例42類似的方式，但使用1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(CAS# 142253-55-2)替代(±)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.01(t，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.67-4.56(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，4.01-3.85(m，3H)，3.67(d，J＝13.6Hz，1H)，3.19-3.06(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.14(s，3H)，1.83(d，J＝13.1Hz，2H)，1.56-1.48(m，2H)。HRMS計算值C₃₁H₃₁F₃N₅O₄S(M+H)626.2043，測定值626.2105。

實施例44：

實施例44-A：(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

如合成實施例11-A、11-B和11-C中概括的合成標(biāo)題化合物，但使用5-乙基-1-(6-(3-(羥基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體4-2-2)替代中間體4-1-B、4-(2-乙基-4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體2-2)替代中間體2-1和(±)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸(CAS# 5736-06-1)替代2-環(huán)丙基乙酸。MS(ESI+)m/z 727.5(M+H)。

實施例44-B：(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2，3-二羥基丙?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將實施例44-A(100mg，0.138mmol)和在MeOH中的1M HCl(0.4mL)在MeOH(4mL)中的混合物在室溫攪拌2小時。然后濃縮該混合物，直接得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 687.3(M+H)。

實施例44：(±)-1-(6-(3-((4-(1-(2，3-二羥基丙?；?哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

用如對實施例11所述類似的方法，通過皂化實施例44-B合成標(biāo)題化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.05-7.95(m，2H)，7.70(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，6.95(d，J＝1.2Hz，1H)，6.72(h，J＝2.9Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.67(d，J＝12.7Hz，1H)，4.55(q，J＝5.1Hz，1H)，4.20(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.26-3.15(m，1H)，3.01(t，J＝12.4Hz，1H)，2.78(t，J＝12.7Hz，1H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，2.49(d，J＝1.1Hz，3H)，1.83-1.55(m，4H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)。HRMS計算值C₃₂H₃₄F₃N₄O₆S(M+H)659.2145，測定值659.2200。

實施例45

實施例45-A：4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室溫向(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基芐基)三苯基磷溴化物(中間體2-26)(1.5g，2.38mmol)在THF(22mL)中的混懸液中加入LHMDS(3.3mL，3.3mmol)。將得到的溶液攪拌0.5小時。然后向該溶液中加入5-乙基-1-(6-(3-甲?；?5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間體4-2-11)(600mg，1.62mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫攪拌3小時。然后用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。然后用CH₂Cl₂將該混合物萃取2次。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，然后濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化得到的殘留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI+)m/z 641.4(M+H)。

實施例45：1-(6-(3-(4-(1-(環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

以實施例45-A開始合成標(biāo)題化合物。按照與制備實施例25-B類似的方式氫化實施例45-A，然后按照與實施例1-B類似的方式用TFA處理，得到胺，然后按照與實施例1-C中概括的轉(zhuǎn)化類似的方式使其與環(huán)丙基羰基氯反應(yīng)。如實施例7中所述皂化得到的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.00(s，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91-6.63(m，4H)，4.66-4.56(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，3.21(s，1H)，3.16-3.06(m，3H)，2.92-2.82(m，2H)，2.77-2.57(m，2H)，2.47(d，J＝1.0Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.88-1.68(m，2H)，1.65-1.40(m，2H)，1.25-1.14(m，4H)，0.96-0.74(m，4H)。HRMS計算值C₃₄H₃₉N₄O₃S(M+H)583.2743，測定值583.2758。

實施例46：1-(6-(3-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯乙基)-5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

使用與制備實施例7類似的方法，通過皂化4-(4-(2-(2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例25-B)合成標(biāo)題化合物。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.00(s，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91-6.63(m，4H)，4.66-4.56(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，3.21(s，1H)，3.16-3.06(m，3H)，2.92-2.82(m，2H)，2.77-2.57(m，2H)，2.47(d，J＝1.0Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.88-1.68(m，2H)，1.65-1.40(m，2H)，1.25-1.14(m，4H)，0.96-0.74(m，4H)。HRMS計算值C₃₄H₃₉N₄O₃S(M+H)583.2743，測定值583.2758。

生物學(xué)實施例-1：CHO細(xì)胞試驗

生成過表達(dá)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，以便試驗sGC激活劑在細(xì)胞環(huán)境中的作用。通過PCR由HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)cDNA文庫擴(kuò)增GUCYA3(RefSeq：NM_000856.3)和GUCYB3(RefSeq：NM_000857.1)的人cDNAs，并且克隆入哺乳動物表達(dá)載體。使用Lipofectamine 2000、按照制造商的說明轉(zhuǎn)染CHO K1細(xì)胞(ATCC CCL-61)，并且通過抗生素篩選鑒定穩(wěn)定表達(dá)的克隆。CHO GUCY克隆8E10用于隨后試驗。

以3000個細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞接種在白色384-孔替代板(proxyplates)(Perkin Elmer)上并且溫育過夜，然后除去培養(yǎng)基，并且用測定緩沖液(HBSS、0.1％BSA、1mM IBMX、20uM ODQ)洗滌細(xì)胞。用DMSO系列稀釋sGC激活劑，然后用測定緩沖液稀釋，然后加入到細(xì)胞中(10uL/孔，DMSO終濃度0.5％)。將細(xì)胞與化合物一起在室溫溫育1小時，然后使用Cisbio cGMP HTRF試劑盒(62GM2PEC)、根據(jù)制造商的說明測定cGMP產(chǎn)生。

基于從標(biāo)準(zhǔn)曲線上插入的cGMP的量、使用4-參數(shù)S形(sigmoidal)劑量響應(yīng)計算EC50s。

本發(fā)明化合物對sGC活化具有活性。使用生物學(xué)實施例1的試驗收集表1上的數(shù)據(jù)。本測定法的最小EC₅₀定量限是0.5nM，因此，作為具有≤0.0005μM的EC₅₀值列出的任意化合物具有≤0.5nM的實際EC₅₀。

表1