本發(fā)明涉及2,2-二氟乙醛(以下，也稱為DFAL)的保存穩(wěn)定性的提高方法。
背景技術(shù)：
式(1)所示的2,2-二氟乙醛是作為先進(jìn)材料領(lǐng)域的材料或醫(yī)藥農(nóng)藥用的中間體有用的化合物。
CHF2-CHO (1)
特別是其二氟甲基(-CHF2)的具有高的電負(fù)性的2個(gè)氟原子和1個(gè)氫原子與同一碳原子鍵合。認(rèn)為，該特異的結(jié)構(gòu)與使用其而合成的各種材料的防水性、透明性、低介電性、特異的生理活性、模擬效應(yīng)等特征有很深的關(guān)系。因此，使用2,2-二氟乙醛作為基礎(chǔ)材料的物質(zhì)在先進(jìn)材料領(lǐng)域和醫(yī)藥農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域中成為活躍的研究開發(fā)的對象。
例如，專利文獻(xiàn)1中，作為用于制造作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體有用的鹵代羥基羰基類的原料之一，提出了2,2-二氟乙醛的使用。另外，專利文獻(xiàn)2中，作為用于制造新型的殺蟲劑的原料之一，使用了2,2-二氟乙醛。
以往，作為2,2-二氟乙醛的合成手段，已知有：將α,α-二氟乙酸酯類通過氫化鋰鋁等氫化還原劑進(jìn)行部分還原的方法(非專利文獻(xiàn)1)。相對于此，本申請人得到如下見解：通過以特定的釕絡(luò)合物作為催化劑，使α,α-二氟乙酸酯類與氫(H2)氣體接觸，從而可以以催化的方式制造2,2-二氟乙醛，并已經(jīng)進(jìn)行了申請(專利文獻(xiàn)3)。
另一方面，已知的是，醛這樣的物質(zhì)不穩(wěn)定，逐漸與其他醛分子聚合，作為醛的活性消失(非專利文獻(xiàn)2)。因此，提倡：將醛制成水溶液(水合體)，向其中混合特定的表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，從而防止醛的聚合的方法(專利文獻(xiàn)4)。與其不同地，還已知有：通過使醛與大幅過量的醇接觸，轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定性高的縮醛的方法(非專利文獻(xiàn)3)。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1：日本特開平06-263684號公報(bào)
專利文獻(xiàn)2：日本特開2010-209073號公報(bào)
專利文獻(xiàn)3：國際公開2014/115801號公報(bào)
專利文獻(xiàn)4：日本特表2010-523600號公報(bào)
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1：J.Org.Chem.第58卷(1993年)，2302～2312頁
非專利文獻(xiàn)2：有機(jī)合成化學(xué)第19卷第3號(1961年)，254～260頁
非專利文獻(xiàn)3：Org.Synth.第5卷(1973年)303頁
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問題
將醛制成水溶液(水合體)的專利文獻(xiàn)4所述的方法可以說是用于將醛穩(wěn)定儲藏的有力的方法之一。然而，該方法中，存在如下問題：必須使表面活性劑等多種物質(zhì)共存，另外如果不嚴(yán)格管理溶液的pH，則難以防止前述“聚合”。另外，在使用醛作為試劑之前，多數(shù)情況必須進(jìn)行強(qiáng)力的脫水(例如參照日本特開昭50-12405號)，總體上來看，操作變復(fù)雜。
另一方面，使醛與醇接觸而轉(zhuǎn)化為縮醛(使2分子的醇與1分子醛反應(yīng)而成的化學(xué)物質(zhì))的方法也是作為使醛穩(wěn)定化的方法的優(yōu)異的手段。
然而該方法中，必須相對于醛使大幅過量的醇共存。即，如果體系內(nèi)不使大幅過量的醇共存，則未必能夠轉(zhuǎn)化為縮醛。另外為了將生成的縮醛保存，還必須從體系內(nèi)強(qiáng)力地去除水，儲藏中吸濕時(shí)，縮醛容易轉(zhuǎn)化為水合物、半縮醛，液體組成會變化。進(jìn)而，縮醛其本身是穩(wěn)定化學(xué)物質(zhì)，因此，與對應(yīng)的醛、半縮醛(僅1分子的醇與醛反應(yīng)而成的化學(xué)物質(zhì))相比，中央的碳原子的活性相當(dāng)?shù)?，該狀態(tài)下大多不顯示出醛原有的活性。即，供于作為試劑的使用前，大多需要利用任意手段將縮醛恢復(fù)至“反應(yīng)活性的化學(xué)物質(zhì)(例如游離的醛)”的操作，上述情況下，操作反而變復(fù)雜。
如此，作為穩(wěn)定地保存本發(fā)明的對象的2,2-二氟乙醛的方法，要求代替上述方法的新型方法。
鑒于以上情況，本發(fā)明人等對有無不生成縮醛而以使1分子的醇與1分子醛反應(yīng)而成的“半縮醛”的狀態(tài)使2,2-二氟乙醛穩(wěn)定化的方法進(jìn)行了各種探索。其結(jié)果判斷：通式(2)所示的醇1分子與2,2-二氟乙醛1分子鍵合而成的式(3)所示的半縮醛的穩(wěn)定性也相當(dāng)高，通過轉(zhuǎn)化為該化合物，可以充分抑制非專利文獻(xiàn)2所述那樣的“聚合”(C-C鍵成鏈而分子量變大的現(xiàn)象)。
R2-OH (2)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
然而，作為式(3)的半縮醛存在的問題，進(jìn)一步經(jīng)歷長時(shí)間(數(shù)月或其以上)儲藏時(shí)，發(fā)現(xiàn)了如下新的問題：下式(4)所示的化合物(有時(shí)將其在本申請說明書中稱為“二聚體”)在體系內(nèi)緩慢生成，液體組成隨之變化。
作為該“二聚體”的R2，大多變?yōu)轶w系內(nèi)最大量存在的醇的R2。如后述的實(shí)施例那樣，“乙醇”為主要的醇時(shí)，“二聚體”的R2主要變?yōu)橐一Ｔ摗岸垠w”與非專利文獻(xiàn)2所記載的“醛的聚合物(C-C鍵連續(xù)的化合物)”相比是完全不同種類的物質(zhì)。即，為“2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定等價(jià)體(半縮醛)”的一種，通過加入酸并進(jìn)行較強(qiáng)加熱等操作，可以恢復(fù)至原來的醛。
然而，該“二聚體”與式(3)所示的半縮醛相比，是相當(dāng)穩(wěn)定的化學(xué)物質(zhì)，該化學(xué)物質(zhì)的狀態(tài)下作為醛試劑不容易引起所期望的反應(yīng)。另外，長時(shí)間儲藏時(shí)，隨著這樣的二聚化的進(jìn)行而液體組成發(fā)生變化時(shí)，本身在試劑的管理上不能說是優(yōu)選的。進(jìn)而，即使該“二聚體”可以恢復(fù)至原來的醛，加入酸并進(jìn)行加熱在作業(yè)上也未必容易。“半縮醛”原也是反應(yīng)活性充分的化合物，因此，期望盡量不進(jìn)行特殊的前處理而直接作為反應(yīng)試劑使用。
如此，將2,2-二氟乙醛以半縮醛的形式保存時(shí)，要求提高其保存穩(wěn)定性的有效的方法。
需要說明的是，與本發(fā)明對象的2,2-二氟乙醛的結(jié)構(gòu)類似的2,2,2-三氟乙醛(下式(a))的半縮醛(下式(b))的情況下，明顯觀測不到類似這種“二聚體”的化合物的經(jīng)時(shí)生成。
CF3-CHO (a)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
即，這樣的“二聚體”的生成是2,2-二氟乙醛的半縮醛所特有的現(xiàn)象(固有的課題)。
用于解決問題的方案
本發(fā)明人等為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于2,2-二氟乙醛與通式(2)所示的醇之間產(chǎn)生的式(3)所示的半縮醛，使上述式(2)所示的醇余下地共存，而形成“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”，并且使該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的液性實(shí)質(zhì)上為中性，且使水的含量為1000ppm以下，并且使上述式(2)所示的醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下，從而解決前述課題。
R2-OH (2)
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
具體而言，以使“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的液性實(shí)質(zhì)上為中性，且水的含量為1000ppm以下，式(2)所示的醇的總摩爾量相對于2,2-二氟乙醛為1.15倍以上且4.00倍以下(即，醇過剩15％～過剩300％)的方式進(jìn)行調(diào)整時(shí)，體系內(nèi)，式(3)所示的半縮醛為主產(chǎn)物。
(式中，R2的含義與式(2)相同。)
即，該條件下，游離的2,2-二氟乙醛基本檢測不到，醇2分子反應(yīng)而成的“縮醛”也基本檢測不到。即體系內(nèi)，該半縮醛與余下的游離醇作為主成分共存。
此處意外的是發(fā)現(xiàn)如下的特異現(xiàn)象：體系內(nèi)的醇的總摩爾量低于1.15倍時(shí)，無法抑制前述的“二聚體”的經(jīng)時(shí)生成，而醇的總摩爾量變?yōu)?.15倍以上時(shí)，“二聚體”格外難以生成。具體而言，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)在該條件下式(3)所示的半縮醛容易穩(wěn)定存在。
此處，如后述的合成例所示，作為用于合成2,2-二氟乙醛的原料化合物，使用α,α-二氟乙酸酯。
(上式中，A表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
將α,α-二氟乙酸酯供于部分還原時(shí)，上式的酯部位的“-O-A”基本原樣保留而變?yōu)楫a(chǎn)物的2,2-二氟乙醛的半縮醛的“-O-R2”。(在醇溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，一部分發(fā)生酯交換，上述情況下，體系中的醇的總量也不變。)一旦轉(zhuǎn)化為半縮醛后，半縮醛的“-O-R2”被算入“醇總量”(因?yàn)榫哂型ㄟ^分解反應(yīng)而產(chǎn)生醇的能力)。如果僅著眼于“2,2-二氟乙醛的半縮醛”這樣的化學(xué)物質(zhì)，則無論其來源如何，該化合物中的“醛：醇”的比率都準(zhǔn)確地為1：1，“醇相對于醛1摩爾的量”準(zhǔn)確地為“1摩爾(1倍摩爾)”。
即，以α,α-二氟乙酸酯作為起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半縮醛”時(shí)，反應(yīng)液中，已經(jīng)存在有源自原料的“醇成分”1倍摩爾。結(jié)果，本發(fā)明中所謂“體系內(nèi)的醇的總摩爾量相對于醛1摩爾為1.15摩爾以上且4.00摩爾以下”是指，扣除“形成半縮醛鍵的醇成分”的“游離醇”相對于醛存在“15％以上且300％以下”。推定該體系內(nèi)共存的少量的“游離醇”通過某些理由而阻止“二聚體”的生成。其詳細(xì)機(jī)制尚不清楚，但根據(jù)該見解，可以將2,2-二氟乙醛以“式(3)所示的半縮醛”的形式歷經(jīng)長時(shí)間穩(wěn)定地保存。
本發(fā)明中，“式(3)所示的半縮醛”中的“R2”與“式(2)所示的醇”中的“R2”為同一定義，但只要在該定義的范圍內(nèi)，“式(3)所示的半縮醛”的“R2”與“式(2)所示的醇”的“R2”可以為同一基團(tuán)也可以為不同基團(tuán)。另外，“式(3)所示的半縮醛”“式(2)所示的醇”均可以為多種“R2”的化學(xué)物質(zhì)的混合物(參照后述的實(shí)施例)。
需要說明的是，本發(fā)明中，以能夠?qū)ⅰ笆?3)所示的半縮醛”穩(wěn)定地保存的狀態(tài)，表現(xiàn)為“2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高”。
即，本發(fā)明為一種2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高方法，其包括如下工序：
第1工序：制備包含式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛和式(2)所示的游離醇的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的工序
(式中，R2表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代。)
R2-OH (2)
(式中，R2的含義與式(3)相同。)；和，
第2工序：將該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”在保存用容器內(nèi)保存的工序，并且，
在該保存用容器中開始保存的時(shí)刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”實(shí)質(zhì)上為中性，且水的含量為1000ppm以下，在該保存用容器中開始保存的時(shí)刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”中的該醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，可以將作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體有用的2,2-二氟乙醛以對應(yīng)的半縮醛的形式歷經(jīng)長時(shí)間穩(wěn)定地保存。即，可以利用簡便的方法抑止前述“二聚體”的生成所導(dǎo)致的液體組成的經(jīng)時(shí)變化。
具體實(shí)施方式
以下，對構(gòu)成本發(fā)明的各要素進(jìn)行說明。本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施方式，在不脫離本發(fā)明的主旨的范圍內(nèi)，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常知識，對以下的實(shí)施方式加以適當(dāng)變更、改良當(dāng)然也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明如前述，包括如下2個(gè)工序：
第1工序：使2,2-二氟乙醛與式(2)所示的醇共存，制備含有式(3)所示的半縮醛的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的工序；和，
第2工序：將該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”在保存用容器內(nèi)保存的工序。
分別對其進(jìn)行以下說明。
[1]關(guān)于第1工序
第1工序?yàn)橹谱鳌?,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的工序。
[關(guān)于醇的量]
本發(fā)明中所謂“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”是指，式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛和與其不同地余下存在的式(2)所示的醇的復(fù)合體(組合物)。而且式(2)所示的醇總量相對于“2,2-二氟乙醛的總量”存在“1.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾以下”。
式(2)所示的醇可以為1種也可以為式(2)中包含的多種醇的混合物。后者的情況下，多種醇的摩爾數(shù)的總計(jì)值相對于2,2-二氟乙醛為1.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾以下。
在該條件下2,2-二氟乙醛轉(zhuǎn)化為式(3)所示的半縮醛，且“縮醛”事實(shí)上沒有生成。即，體系內(nèi)，半縮醛與過剩的游離醇作為主成分而共存。通過反應(yīng)后的后處理的條件，有時(shí)一部分還變?yōu)槭?4)所示的“二聚體”，但保存開始的時(shí)刻時(shí)該“二聚體”的量極其少。
需要說明的是，醇的總量相對于2,2-二氟乙醛的總量存在超過2.00倍摩爾時(shí)，也難導(dǎo)致2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定性進(jìn)一步的提高。超過2.00倍摩爾的條件下也基本沒有“縮醛”的生成，可以達(dá)成“對于2,2-二氟乙醛，維持醛原有的反應(yīng)性，并且提高其保存穩(wěn)定性”這樣的目的。然而使用相當(dāng)大量的醇時(shí)，變得浪費(fèi)。因此，醇的總量更優(yōu)選為1.15～2.00倍摩爾、進(jìn)一步為1.15～1.60倍摩爾、或進(jìn)一步優(yōu)選為1.15～1.30倍摩爾這樣極其小過剩的狀態(tài)(即游離醇存在15％～30％的狀態(tài))是在經(jīng)濟(jì)上是最有利的，而且也可以確保保存穩(wěn)定性。
本發(fā)明的第1工序中，制作“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的方法只要使式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半縮醛與式(2)所示的余下的醇共存就沒有特別限定。
也可以為“將2,2-二氟乙醛的單體與醇的單體混合”這樣的方法，也可以為“在除了醇以外的溶劑中合成2,2-二氟乙醛后，在反應(yīng)液中添加式(2)的醇，進(jìn)行溶劑置換”這樣的方法。還可以為“預(yù)先在包含醇的溶劑中，合成2,2-二氟乙醛，使余下的醇?xì)埩簟边@樣的方法。
另外，如上述，以α,α-二氟乙酸酯作為起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半縮醛”的情況下，反應(yīng)液中已經(jīng)存在有源自原料的“醇部位(-OR2)”1倍摩爾(即等摩爾)。針對于此，也可以采用添加余下的醇等方法。
[關(guān)于液性]
本發(fā)明中，供給至該保存用容器的時(shí)刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”必須實(shí)質(zhì)上為中性。該“實(shí)質(zhì)上為中性”是指，采集液體浸漬pH試紙時(shí)pH為5～10這樣的液性(根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識認(rèn)為是“中性附近”的液性)，進(jìn)一步優(yōu)選為6～9。超過這些pH的范圍而變?yōu)樗嵝詡?cè)時(shí)，半縮醛部位有時(shí)通過酸而分解，故不優(yōu)選。另外相反地，超過這些pH的范圍而變?yōu)閴A性側(cè)時(shí)，容易引起坎尼扎羅(Cannizzaro)反應(yīng)等副反應(yīng)，難以實(shí)現(xiàn)作為本發(fā)明的主旨的2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化，故不優(yōu)選。
[關(guān)于含水量]
本發(fā)明中，水的含量也必須為1000ppm(“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的液體整體中的質(zhì)量基準(zhǔn)的值)以下。在其以上存在大量水時(shí)，2,2-二氟乙醛與水反應(yīng)而生成如下“水合體”。
該“水合體”其本身是不太穩(wěn)定的化學(xué)物質(zhì)，并且對于該水合體的水溶液，例如會限定對于羰基的親核反應(yīng)條件。另外對于反應(yīng)性，與“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”相比也降低，為不優(yōu)選。進(jìn)而也可以從水合體轉(zhuǎn)化為半縮醛，在過剩的醇存在下必須蒸餾去除水，操作復(fù)雜。從該觀點(diǎn)出發(fā)，含水量進(jìn)一步優(yōu)選為500ppm以下，進(jìn)一步優(yōu)選200ppm以下。脫水(含水量的降低)可以通過脫水劑(氯化鎂、氯化鈣等無水金屬鹽、沸石等)進(jìn)行，此外，還可以通過利用蒸發(fā)的濃縮-溶劑置換來實(shí)現(xiàn)。組合這些多種手段而進(jìn)行脫水時(shí)更有效。
[2,2-二氟乙醛的合成法之一]
對于2,2-二氟乙醛，通過非專利文獻(xiàn)1的方法，將下式所示的α,α-二氟乙酸酯用氫化鋁鋰、硼氫化鈉等“氫化還原劑”部分還原，以式(3)的半縮醛{(-O-A)的部位相當(dāng)于(-O-R2)。}的形式得到，這是一般已知的合成法。
(上式中，A表示碳數(shù)1～6的環(huán)狀或鏈狀或支鏈的烴，任選氫原子的一部分或全部被氟原子所取代，特別優(yōu)選的是，可以適合采用乙基、甲基。)
該還原反應(yīng)如后述的“合成例1”所述，可以在無水醚系溶劑中，優(yōu)選在-70℃～-100℃下進(jìn)行。通過在這樣極低溫下進(jìn)行反應(yīng)，可以抑制作為過度還原化合物的2,2-二氟乙醇的生成。
需要說明的是，作為過度還原化合物的2,2-二氟乙醇也屬于式(2)所示的醇，在與目標(biāo)物2,2-二氟乙醛之間形成半縮醛(將其也稱為“DFAL-DFOL”)。上述情況下，(-O-CH2-CF2)相當(dāng)于(-O-R2)。即，該2,2-二氟乙醇可以說是也是有利于2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的物質(zhì)。而且，上述后處理中，例如過量的乙醇加入到體系內(nèi)，利用蒸發(fā)進(jìn)行溶劑置換，體系內(nèi)“DFAL-DFOL”經(jīng)常殘留(參照后述的實(shí)施例)。如此，體系中大多共存有多種半縮醛。
然而，通過還原反應(yīng)“生成2,2-二氟乙醇”是指，“氫化還原中的2,2-二氟乙醛的收率降低”。而且，即使為更廉價(jià)的非取代醇也可以充分實(shí)現(xiàn)2,2-二氟乙醛的保存穩(wěn)定性的提高。由此，該還原反應(yīng)中，敢于使非常昂貴的2,2-二氟乙醇副產(chǎn)，由此實(shí)現(xiàn)2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的必然性低。即，使α,α-二氟乙酸酯通過氫化鋁鋰還原時(shí)，優(yōu)選的是，以使反應(yīng)溫度低(例如，-70～-100℃)、緩慢地(邊控制溫度)進(jìn)行試劑的混合等盡量不引起過度還原的方式使其反應(yīng)。
反應(yīng)溶液呈現(xiàn)強(qiáng)堿性，因此優(yōu)選的是，反應(yīng)結(jié)束后立即與冰水接觸，通過酸中和，實(shí)質(zhì)上形成中性(前述)。具體而言，如前述，加入酸進(jìn)行中和直至pH變?yōu)?～10(優(yōu)選6～9)為止，實(shí)質(zhì)上形成中性的狀態(tài)。此時(shí)，為了防止超過中和點(diǎn)且液體變?yōu)樗嵝詡?cè)，例如優(yōu)選用乙酸、碳酸、硼酸等弱酸中和(特別優(yōu)選乙酸)。是否為該“實(shí)質(zhì)上為中性”的判定例如可以通過采集反應(yīng)液，浸漬市售的pH試紙來進(jìn)行。
而且，在該實(shí)質(zhì)上變?yōu)橹行缘姆磻?yīng)液中添加式(2)的醇(例如乙醇)時(shí)，引起半縮醛部位的交換，可以使最后添加的醇的半縮醛為主成分。但是，該操作不是必須(這是由于，即使為多種半縮醛存在的復(fù)合液也可以達(dá)成2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化的提高)。
該“半縮醛”可以利用非水溶性的有機(jī)溶劑(例如二乙醚)提取，可以將氫化反應(yīng)的反應(yīng)液中大量包含的水溶性物質(zhì)在水相中分離去除。將該有機(jī)層用干燥劑進(jìn)行干燥處理(去除水)，而且通過蒸發(fā)進(jìn)行溶劑蒸餾去除，從而反應(yīng)液的含水量可以降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半縮醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。但是，經(jīng)過以上的后處理得到的物質(zhì)為式(3)所示的半縮醛，由于經(jīng)過溶劑提取，因此，基本不存在余下的醇。即，該狀態(tài)下無法實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的課題的長時(shí)間的保存穩(wěn)定性的提高。因此，必須將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明規(guī)定的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”。因此，重新添加式(2)所示的醇，可以以式(2)所示的醇的總量相對于2,2-二氟乙醛的總量變?yōu)?.15倍摩爾以上且4.00倍摩爾的方式進(jìn)行調(diào)整。添加醇后，兼顧脫水地進(jìn)行蒸發(fā)，僅使例如1.15倍摩爾～1.60倍摩爾這樣小過剩的醇(然而對保存穩(wěn)定性的提高極其有效的量)在體系內(nèi)殘留，也可以回收其他醇。
需要說明的是，在非水溶性有機(jī)溶劑中提取縮醛，用脫水劑進(jìn)行脫水處理后，馬上過剩地添加式(2)所示的醇，接著實(shí)施蒸發(fā)，可以同時(shí)進(jìn)行非水溶性溶劑的蒸餾去除和該醇的蒸餾去除。
另外，假定想要去除高沸點(diǎn)成分時(shí)，與進(jìn)行醇的蒸餾去除的工藝分開地，提高減壓度，也可以將該半縮醛本身作為餾分而回收。此時(shí)，余下的醇也可以作為餾分與半縮醛同時(shí)回收(即可以將“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”暫時(shí)作為餾分回收)而不太提高塔板數(shù)，這是便利的。
作為式(2)所示的醇，碳數(shù)1～6的非取代的醇是廉價(jià)的且充分地具有本發(fā)明的穩(wěn)定化效果，故特別優(yōu)選。其中，甲醇和乙醇可以以大量規(guī)模容易獲得無水試劑，而且穩(wěn)定性提高的效果也大，故特別優(yōu)選。
[2,2-二氟乙醛的合成法之二]
另一方面，以特定的釕絡(luò)合物作為催化劑，使α,α-二氟乙酸酯類(與上述合成法1為相同的原料)與氫(H2)氣體接觸，從而也可以制造2,2-二氟乙醛(專利文獻(xiàn)3)(合成例2)。以該釕催化劑作為催化劑的與氫的直接反應(yīng)需要釕這樣的催化劑，但是即使不采用大量難以操作的氫化還原劑也可，因此在進(jìn)行大量規(guī)模中的合成方面是特別有利的。
本反應(yīng)中能夠使用的釕催化劑為下述絡(luò)合物。
[式中，R分別獨(dú)立地表示氫原子、烷基、取代烷基、芳香環(huán)基或取代芳香環(huán)基，Ar分別獨(dú)立地表示芳香環(huán)基或取代芳香環(huán)基，X分別獨(dú)立地表示形式電荷為-1或0的配體(其中，3個(gè)X的形式電荷的總計(jì)為-2)，n分別獨(dú)立地表示1或2的整數(shù)。]
上述，取代烷基、取代芳香環(huán)基中所謂“取代基”是指，在前述烷基或芳香環(huán)基的任意碳原子上以任意數(shù)量和任意組合存在。上述取代基為：氟、氯和溴等鹵素原子、甲基、乙基和丙基等低級烷基、氟甲基、氯甲基和溴甲基等低級鹵代烷基、甲氧基、乙氧基和丙氧基等低級烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基等低級鹵代烷氧基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低級烷氧基羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保護(hù)體)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保護(hù)體)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等芳香環(huán)基、羧基、羧基的保護(hù)體、氨基、氨基的保護(hù)體、羥基、以及羥基的保護(hù)體等。進(jìn)而，對于該取代烷基，前述烷基的任意碳-碳單鍵也可以以任意的數(shù)量和任意的組合取代為碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵(當(dāng)然，取代為這些不飽和鍵的烷基也可以同樣地具有前述取代基)。根據(jù)取代基的種類而取代基本身也有時(shí)參與副反應(yīng)，但通過采用適合的反應(yīng)條件，可以抑制為最低限。需要說明的是，本說明書中，“低級”是指，碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的鏈?zhǔn)交颦h(huán)式(碳數(shù)3以上的情況)。另外，前述的“上述取代基”的“芳香環(huán)基”中，也可以用鹵素原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級烷氧基羰基、羧基、羧基的保護(hù)體、氨基、氨基的保護(hù)體、羥基和羥基的保護(hù)體等取代。進(jìn)而，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基和羥基的保護(hù)基為Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等所述的保護(hù)基。
其中，下式所示的釕催化劑(作為Ru-MACHOTM而已知)的活性特別高，特別優(yōu)選。
[式中，Ph表示苯基。]
其他該釕絡(luò)合物也可以以Ru-MACHOTM的制造方法等作為參考同樣地制造。另外，也可以同等地使用包含水、甲苯等有機(jī)溶劑等的物質(zhì)，只要純度為70％以上即可，優(yōu)選80％以上，特別優(yōu)選90％以上。
該釕絡(luò)合物的用量只要相對于原料α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.000001mol以上即可，優(yōu)選0.00001～0.005mol，特別優(yōu)選0.00002～0.002mol。
該催化劑還原反應(yīng)必須在堿的存在下進(jìn)行，在該釕絡(luò)合物的3個(gè)X配體內(nèi)，至少1個(gè)采用BH4時(shí)，也可以在堿的非存在下進(jìn)行反應(yīng)。
堿為：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀等堿金屬的碳酸鹽、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物、四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四正丙基氫氧化銨和四正丁基氫氧化銨等四烷基氫氧化銨、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等堿金屬的醇鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等有機(jī)堿、鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺、鈉雙(三甲基甲硅烷基)酰胺和鉀雙(三甲基甲硅烷基)酰胺等堿金屬的雙(三烷基甲硅烷基)酰胺、以及硼氫化鋰、硼氫化鈉和硼氫化鉀等堿金屬的氫化硼等。其中，優(yōu)選堿金屬的醇鹽(醇鹽的碳數(shù)為1～6)，特別優(yōu)選甲醇鋰、甲醇鈉和甲醇鉀。需要說明的是，如后述的合成例，甲醇鈉通常可以以甲醇溶液的形式獲得。因此，反應(yīng)系中，甲醇?xì)埩?即，甲醇至少一部分發(fā)揮作為式(2)的醇的作用。)。
使用堿時(shí)的該用量只要相對于原料的α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.001mol以上即可，優(yōu)選0.005～5mol，特別優(yōu)選0.01～3mol。
氫氣的用量只要相對于α,α-二氟乙酸酯類1mol使用1mol以上即可，優(yōu)選大幅過量，特別優(yōu)選加壓下的大幅過量。
氫壓沒有特別限制，優(yōu)選2～0.001MPa，更優(yōu)選1～0.01MPa。
反應(yīng)溶劑為：正己烷、環(huán)己烷和正庚烷等脂肪族烴系、甲苯、二甲苯和均三甲苯等芳香族烴系、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和α,α,α-三氟甲苯等鹵素系、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、二乙二醇二甲基醚和苯甲醚等醚系、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和環(huán)己醇等醇系、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系、乙腈、丙腈和芐腈等腈系、二甲基亞砜、以及水等。其中，優(yōu)選脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系、醚系和醇系，特別優(yōu)選脂肪族烴系、芳香族烴系、醚系和醇系。這些反應(yīng)溶劑可以單獨(dú)使用或組合使用。
其中，醇系的反應(yīng)溶劑(以下，A)具有反應(yīng)速度的加速效果，脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系和醚系的反應(yīng)溶劑(以下，B)具有對β,β-二氟乙醇的過度還原的抑制效果。為了使本發(fā)明的有用性最大限度地發(fā)揮，優(yōu)選使用A與B的混合溶劑的方案(方案1)，該容量比(A：B，將A與B的和設(shè)為100)只要使用60以上：40以下即可，優(yōu)選70以上：30以下，特別優(yōu)選80以上：20以下。
反應(yīng)溶劑的用量只要相對于原料的α,α-二氟乙酸酯類1mol使用0.03L(升)以上即可，優(yōu)選0.05～10L，特別優(yōu)選0.07～7L。
對于反應(yīng)溫度，使用醇系的反應(yīng)溶劑時(shí)，只要在+30℃以下進(jìn)行即可，優(yōu)選+25～-50℃，特別優(yōu)選+20～-40℃，極優(yōu)選+15～-30℃，使用脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系或醚系的反應(yīng)溶劑時(shí)，只要在+50℃以下進(jìn)行即可，優(yōu)選+45～-30℃，特別優(yōu)選+40～-20℃，極優(yōu)選+35～-10℃。需要說明的是，混合溶劑的情況下，對于含量最多的溶劑，只要在上述溫度范圍內(nèi)實(shí)施反應(yīng)即可。
為了使本發(fā)明的有用性最大限度地發(fā)揮，適合的是，使用醇系的反應(yīng)溶劑，使反應(yīng)溫度為20℃以下進(jìn)行，或者，適合的是，使用脂肪族烴系、芳香族烴系、鹵素系或醚系的反應(yīng)溶劑在40℃以下進(jìn)行。
在超過上述溫度的溫度下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，過度還原容易進(jìn)行，2,2-二氟乙醇的選擇率提高，目標(biāo)物的收率降低，故不優(yōu)選。
總之，利用使用該釕催化劑的還原反應(yīng)，與使用氫化還原劑的還原(上述)相比，在格外高的溫度(室溫附近的穩(wěn)定的條件)下可以以良好的收率得到目標(biāo)物2,2-二氟乙醛。
反應(yīng)時(shí)間只要在72小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行即可，根據(jù)原料基質(zhì)和反應(yīng)條件而不同，因此，通過氣相色譜法、液相色譜法、核磁共振等分析手段追蹤反應(yīng)的進(jìn)行情況，以基本確認(rèn)不到原料基質(zhì)的減少的時(shí)刻作為終點(diǎn)即可。
該催化劑的還原反應(yīng)的后處理與“氫化還原”的后處理原則上是同樣的。即，將呈堿性的反應(yīng)液用酸(優(yōu)選弱酸)中和后，添加式(2)的醇(例如乙醇)，將產(chǎn)物2,2-二氟乙醛轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的半縮醛。將該半縮醛提取至非水溶性的有機(jī)溶劑，將該有機(jī)層用干燥劑干燥(去除水)，并且通過蒸發(fā)進(jìn)行溶劑蒸餾去除，從而反應(yīng)液的含水量降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半縮醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。之后，如果添加余下的醇，則可以得到本發(fā)明的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”。
或者，也可以將半縮醛提取至非水溶性的有機(jī)溶劑，將其用干燥劑進(jìn)行干燥處理后，添加余下的醇，通過蒸發(fā)將非水溶性有機(jī)溶劑蒸餾去除。
與此相對，“以金屬醇鹽作為堿進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)”，與上述相比可以進(jìn)行簡便的后處理。首先，對于反應(yīng)液添加冰乙酸、無水乙酸等“不含水的酸”，使液性實(shí)質(zhì)上為中性。此處以“金屬醇鹽”作為堿時(shí)，通過與酸的中和而副產(chǎn)的物質(zhì)就是“式(2)所示的醇”(不副產(chǎn)水)。因此，只要進(jìn)行副產(chǎn)的堿物質(zhì)的分離，就無需特別進(jìn)行“溶劑提取”這樣的工藝。即，“變?yōu)槭?2)所示的醇已經(jīng)與溶解有金屬醇鹽的溶劑(通常為醇)一同在體系內(nèi)存在的狀態(tài)。由此，變?yōu)榭梢赃M(jìn)行通常的蒸餾的狀態(tài)。可以直接將作為低沸點(diǎn)物質(zhì)的游離的醇蒸餾去除，但為了去除高沸點(diǎn)物質(zhì)，可以以餾分形式得到本發(fā)明規(guī)定的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”。對于如此取出的餾分，也可以根據(jù)需要，追加添加式(2)所示的醇，重復(fù)濃縮。如此，可以得到低沸點(diǎn)物質(zhì)、高沸點(diǎn)物質(zhì)均被去除了的高品質(zhì)的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”。需要說明的是，采用這樣的后處理方法時(shí)，也適當(dāng)?shù)厥蛊渑c干燥劑接觸，進(jìn)一步降低含水量，沒有任何問題。
作為式(2)所示的醇，碳數(shù)1～6的非取代的醇廉價(jià)，并且充分具有本發(fā)明的穩(wěn)定化效果，故特別優(yōu)選。其中，甲醇和乙醇可以以大量規(guī)模容易地獲得無水試劑，并且穩(wěn)定性提高的效果也大，故特別優(yōu)選。
[液體組成的確定法]
利用上述任意合成法得到2,2-二氟乙醛的情況下，優(yōu)選的是，進(jìn)行反應(yīng)后的后處理的過程中，或在結(jié)束整套后處理、供給至保存用容器內(nèi)的時(shí)刻，求出反應(yīng)液的組成。對求出反應(yīng)液的組成的方法沒有限定，1H-NMR是特別有利的方法。根據(jù)化學(xué)物質(zhì)而使用19F-NMR進(jìn)行定量時(shí)，有時(shí)準(zhǔn)確(如后述的實(shí)施例，DFAL-DFOL的定量為該例)。因此，以1H-NMR為基本同時(shí)組合19F-NMR來進(jìn)行定量是有效的方法。
具體而言，根據(jù)質(zhì)子或氟的化學(xué)位移可以鑒定各化合物(游離的醇、半縮醛、二聚體)的峰，進(jìn)而考慮各化合物所具有的質(zhì)子數(shù)，根據(jù)與內(nèi)標(biāo)物的比較，可以在短時(shí)間內(nèi)計(jì)算各化學(xué)物質(zhì)的摩爾數(shù)。如果求出組成，則可以計(jì)算前述“2,2-二氟乙醛的總摩爾數(shù)與醇的總摩爾數(shù)之比”。
通過進(jìn)行該分析，容易判斷出應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步追加多少醇。醇的總量未達(dá)到本發(fā)明的規(guī)定的范圍時(shí)，優(yōu)選立即進(jìn)行醇的追加。相反地，醇過多時(shí)，利用蒸發(fā)進(jìn)行醇的去除。
[2]關(guān)于第2工序
第2工序?yàn)閷⑶笆龅?工序中制備的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”在保存用容器內(nèi)保存的工序。
如上所說明，開始保存的時(shí)刻的該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”必須滿足如下條件：(a)實(shí)質(zhì)上為中性，(b)水的含量為1000ppm以下，且(c)該醇的總摩爾量(是指“游離醇”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)相對于2,2-二氟乙醛的總摩爾量(是指“游離的2,2-二氟乙醛”與“2,2-二氟乙醛的各種半縮醛”的總計(jì)摩爾量。以下相同。)為1.15倍以上且4.00倍以下。將滿足這些條件的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”在保存容器內(nèi)保存。
作為該第2工序，將如前述制備的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”導(dǎo)入至保存容器內(nèi)是最通常的手段。然而，也不能排除如下方法：例如將“2,2-二氟乙醛-半縮醛”的單體放入至保存容器內(nèi)，向其中追加規(guī)定量的游離的醇，在保存容器內(nèi)形成“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”方法；或者，相反地，首先向保存容器內(nèi)導(dǎo)入游離的醇后加入“2,2-二氟乙醛-半縮醛”的單體的方法(上述情況下，變?yōu)榈?工序和第2工序的一部分可以同時(shí)進(jìn)行的形式)。
如上所述，2,2-二氟乙醛與水反應(yīng)而形成“水合體”。該“水合體”如上所述，相當(dāng)不穩(wěn)定，而且反應(yīng)性與“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”相比明顯降低，因此水溶液中的操作會限定反應(yīng)條件。因此，“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”優(yōu)選以不吸收空氣中的水分的方式保存在密閉了的容器內(nèi)。
也可以使脫水劑共存，或者添加例如氮?dú)?、氬氣等非活性氣體。但是，本發(fā)明的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的穩(wěn)定性充分高，因此，通常也可以不進(jìn)行如此嚴(yán)格的管理。
該“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”可以任意在玻璃制容器(也包含搪玻璃)、不銹鋼制的容器中適合地保存。
對保存溫度沒有特別限制，可以在-40～+70℃這樣寬范圍的溫度下進(jìn)行保存。其中，例如優(yōu)選在-30～+50℃下保存，特別優(yōu)選常溫附近(10～45℃，尤其是20～35℃)。如果涉及二聚體的生成，則溫度高時(shí)反而可被抑制。然而，此外，如果考慮物質(zhì)的綜合的穩(wěn)定性，則最優(yōu)選的是，在常溫附近、光難以照射的環(huán)境下保存。尤其是，不完全排除以儲藏于保存容器的狀態(tài)進(jìn)行運(yùn)輸。極其暫時(shí)性暴露于脫離此處列舉的溫度的條件，也不會因此立即產(chǎn)生問題。
進(jìn)行歷經(jīng)長時(shí)間的保存時(shí)，優(yōu)選的是，即將作為試劑使用前再次進(jìn)行取樣，測定液體的組成。然而，如上所述，利用該方法保存的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的液體組成與保存開始時(shí)的液體組成相比不容易大幅變化，且容易高水平地保持作為醛試劑的活性，因此可以立即直接用于反應(yīng)用。
實(shí)施例
以下，列舉實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。但是，本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施例。
[合成例1]DFAL-EtOH的合成
使α,α-二氟乙酸乙酯(CHF2COOC2H5)2.5g(20毫摩爾)溶解于二乙醚30mL，滴加到冷卻至-78℃的氫化鋰鋁1.9g(50毫摩爾)和四氫呋喃溶液50mL。攪拌3小時(shí)后，加入乙醇5mL升溫至室溫。將反應(yīng)溶液注入至冰水，加入濃硫酸15mL，用二乙醚提取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，將二乙醚蒸餾去除并蒸餾純化，從而以60％的收率得到1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)。
[合成例2]DFAL-EtOH的合成
在不銹鋼制高壓釜中加入α,α-二氟乙酸乙酯(CHF2COOC2H5)450g(3.6摩爾)、下述式所示的釕絡(luò)合物470mg(730微摩爾)、甲醇鈉28％甲醇溶液170g(以甲醇鈉計(jì)為910毫摩爾)、甲醇1.2L。
將反應(yīng)器內(nèi)用氫氣置換5次，將氫壓設(shè)定為1.0MPa，在15℃下進(jìn)行8小時(shí)攪拌并反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，通過19F-NMR分析，α,α-二氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率為49％，DFAL-半縮醛(甲基半縮醛體和乙基半縮醛體的總計(jì))的選擇率為95％。19F-NMR以內(nèi)標(biāo)物α,α,α-三氟甲苯進(jìn)行定量。
在反應(yīng)結(jié)束液中加入乙酸51.9g(860毫摩爾)，結(jié)果pH變?yōu)?，因此判斷為實(shí)質(zhì)上變?yōu)橹行?，中止添加。將該液體直接供于蒸餾(底部溫度～66℃，減壓度～2.1kPa)，從而得到包含DFAL-半縮醛的甲醇溶液。將該溶液進(jìn)行精密蒸餾(理論塔板數(shù)35級，餾出溫度92℃，減壓度～35kPa)，從而將大部分的甲醇分離。在蒸餾釜(底部)中加入乙醇850g(19摩爾)，繼續(xù)蒸餾，以餾分的形式得到二氟乙醛的乙基半縮醛(DFAL-EtOH)450g。
可知，餾分中包含甲醇、乙醇、β,β-二氟乙醇、甲基半縮醛體(DFAL-MeOH)、乙基半縮醛體(DFAL-EtOH)、下述式(i)所示的β,β-二氟乙基半縮醛體和下述式(ii)所示的源自乙基半縮醛的“二聚體”。
各自的純度(摩爾％)為“低于0.1％、5.6％、3.3％、1.8％、87.3％、0.6％、1.5％”?？紤]了純度的收率約為30％。
[測定方法]
為了更準(zhǔn)確地估計(jì)DFAL-EtOH的經(jīng)時(shí)變化，使用1H-NMR和19F-NMR的定量方法如以下所述。
分別準(zhǔn)確稱量試樣0.15mL、作為內(nèi)標(biāo)的對三氟甲基三氟甲基苯(PTF-TFM)50μL，添加氘代氯仿1.0mL，溶解后將0.55mL移液至NMR試樣管。通過NMR(JNM-ECA400：日本電子株式會社制造)測定1H、19F。將各自的化學(xué)位移示于以下。
PTF-TFM：7.53-7.93ppm(4H)，
DFAL-EtOH：4.50-4.71ppm(1H)，
DFAL-MeOH：3.51-3.53ppm(3H)，
DFAL-DFOL[CF2HCH(OH)OCH2CF2H]：-125～-126ppm(2F)
二聚體：4.92-5.11ppm(1H)，
乙醇：3.65-3.73ppm(2H)
甲醇：3.41-3.45ppm(3H)
游離的DFOL：-128～-127ppm(2F)
(需要說明的是，DFAL-EtOH、DFAL-MeOH以及DFAL-DFOL中，作為1H的測定對象的是1位的H。另外，未檢測到游離的甲醇、縮醛。)
以下的實(shí)施例中使用的樣品通過與上述“合成例2”同樣的方法制作。但是與“合成例2”的樣品不同，初期的“二聚體”的存在量與“合成例”相比，稍變多。然而，其是因?yàn)楹筇幚淼臅r(shí)機(jī)等些許差別而產(chǎn)生的。而且一旦生成“二聚體”時(shí)，該“二聚體”通常不會恢復(fù)至原來的半縮醛、也不會進(jìn)而轉(zhuǎn)化為其他化學(xué)物質(zhì)。因此，本發(fā)明中，不以初期(保存開始時(shí)刻)的“二聚體的存在量”的多寡為問題而著眼于如下方面：在保存期間(1年)內(nèi)，DFAL-半縮醛到底減少多少，是否新生成了二聚體。
需要說明的是，以下的實(shí)施例和比較例中使用的“2,2-二氟乙醛/醇復(fù)合體”的、保存開始時(shí)刻的pH通過浸漬pH試紙的方法測定，結(jié)果均為8。另外將保存開始時(shí)刻的水分量通過卡爾費(fèi)歇爾水分計(jì)測定，結(jié)果為180～200ppm。
[實(shí)施例1]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
本實(shí)施例中的“總醇量/總?cè)?摩爾比)＝1.50
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)62.1摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.4％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.5摩爾％、二聚體4.0摩爾％、乙醇30.6摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為60.8摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.4摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為4.3摩爾％，乙醇為31.8摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表1]
如此“余下的醇”相對于醛存在50摩爾％的“實(shí)施例1”的情況下，經(jīng)過1年后，二聚體止于微增，作為半縮醛的DFAL-EtOH、DFAL-MeOH、DFAL-DFOL基本不變。與后述的“比較例”相比，可知，保存穩(wěn)定性明顯提高。
[實(shí)施例2]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
總醇量/總?cè)?.23
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)75.8摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.5％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.6摩爾％、二聚體4.0摩爾％、乙醇16.7摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為71.9摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為4.8摩爾％，乙醇為19.7摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表2]
如此可知，“余下的醇”相對于醛存在23摩爾％的“實(shí)施例2”的情況下，僅次于實(shí)施例1，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[實(shí)施例3]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
總醇量/總?cè)?.19
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)78.1摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩爾、二氟乙醇1.4摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.6摩爾％、二聚體4.1摩爾％、乙醇14.2摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.4摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.3摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，DFAL-DFOL為0.4摩爾％，二聚體為5.4摩爾％，乙醇為17.1摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表3]
如此可知，“余下的醇”相對于醛存在19摩爾％的“實(shí)施例3”的情況下，僅次于實(shí)施例1、2，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[實(shí)施例4]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
總醇量/總?cè)?.17
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)79.5摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.9％摩爾、二氟乙醇0.9摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)1.1摩爾％、二聚體3.7摩爾％、乙醇13.0摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.6摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.6摩爾，二氟乙醇為1.1摩爾％，DFAL-DFOL為0.8摩爾％，二聚體為5.8摩爾％，乙醇為16.1摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表4]
如此“余下的醇”相對于醛存在17摩爾％的“實(shí)施例4”的情況下，經(jīng)過1年，沒有大的組成變動(dòng)，確認(rèn)了優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。
[比較例1]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
總醇量/總?cè)?.11
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)83.5摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩爾、二氟乙醇0.6摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)1.0摩爾％、二聚體4.3摩爾％、乙醇9.0摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為74.7摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為1.4摩爾，二氟乙醇為0.8摩爾％，β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)為0.7摩爾％，二聚體為9.7摩爾％，乙醇為12.8摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表5]
如此“余下的醇”相對于醛存在11摩爾％的“比較例1”的情況下，經(jīng)過1年后的、二聚體的增加為5％以上。游離的乙醇的量也明顯增加。認(rèn)為其對應(yīng)于如下現(xiàn)象，二分子的DFAL-EtOH發(fā)生反應(yīng)，形成“二聚體”，釋放多出的一分子的乙醇。
[比較例2]DFAL-半縮醛的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)
總醇量/總?cè)?.07
總醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的總計(jì)摩爾數(shù)。
總?cè)┝渴侵福?-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半縮醛(DFAL-DFOL)的總計(jì)摩爾數(shù)。
將包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)86.7摩爾％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇0.9％摩爾、二氟乙醇1.5摩爾％、β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)0.7摩爾％、二聚體4.7摩爾％、乙醇5.7摩爾％的溶液在室溫下保管，結(jié)果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)為71.2摩爾％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇為0.7摩爾，二氟乙醇為1.3摩爾％，β,β-二氟乙基半縮醛體(DFAL-DFOL)為0.8摩爾％，二聚體為12.5摩爾％，乙醇為13.4摩爾％。以下，示出經(jīng)時(shí)變化的表。
[表6]
如此“余下的醇”相對于醛存在7摩爾％的“比較例2”的情況下，經(jīng)過1年后的、二聚體的增加、游離的乙醇的增加均顯著。對于這樣的組成，(短期間的穩(wěn)定性得以確保)，但是未必適于數(shù)月～1年的儲藏。相反，驗(yàn)證了本發(fā)明的敢于使余下的醇存在15％以上的特征的優(yōu)異的效果。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
本發(fā)明的2,2-二氟乙醛的穩(wěn)定化方法可以期待作為醫(yī)藥農(nóng)藥中間體的保管/流通方法。