對(duì)μ阿片樣物質(zhì)受體和ORL1受體具有親和力的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。在這方面，可以參考例如WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/009416、WO2008/101659、WO2009/118169和WO2009/118173的完整范圍。
但是，已知化合物并非在所有方面都令人滿意并且需要具有相當(dāng)或更好性質(zhì)的其它化合物。
因此，在合適的結(jié)合測(cè)定中，已知化合物有時(shí)對(duì)hERG離子通道、對(duì)L-型鈣離子通道（苯基烷基胺、苯并硫氮雜?、二氫吡啶結(jié)合位點(diǎn)）或在BTX測(cè)定（箭毒蛙毒素）中對(duì)鈉通道表現(xiàn)出一定的親和力，這在各自可被解釋為心血管副作用的指征。許多已知化合物還表現(xiàn)出在水性介質(zhì)中的僅低溶解度，這具有不利影響，尤其對(duì)生物利用度。此外，已知化合物的化學(xué)穩(wěn)定性通常不足。因此，該化合物有時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出足夠的pH、UV或氧化穩(wěn)定性，這具有不利影響，尤其對(duì)儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及對(duì)口服生物利用度。此外，已知化合物在一些情況下具有不利的PK/PD（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)）狀況，這可本身體現(xiàn)為例如太長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。
已知化合物的代謝穩(wěn)定性也看起來(lái)需要改進(jìn)。改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性可表明提高的生物利用度。與參與藥物吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的弱或不存在相互作用也將被評(píng)定為表明改進(jìn)的生物利用度和任何情況下的低藥物相互作用。此外，與參與藥物分解和排泄的酶的相互作用應(yīng)盡可能低，因?yàn)檫@樣的試驗(yàn)結(jié)果同樣表明可預(yù)料到任何情況下的低藥物相互作用或完全沒(méi)有藥物相互作用。
已知化合物還有時(shí)表現(xiàn)出對(duì)κ阿片樣物質(zhì)受體的僅低選擇性，這是副作用，特別是焦慮、鎮(zhèn)靜、多尿的原因。此外，已知化合物有時(shí)表現(xiàn)出對(duì)μ阿片樣物質(zhì)受體的非常高的親和力，這看起來(lái)與其它副作用，特別是呼吸抑制、便秘和成癮相關(guān)聯(lián)。
本發(fā)明基于提供適合制藥用途并具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物的優(yōu)點(diǎn)的化合物的目的。
通過(guò)權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)這一目的。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以制備對(duì)μ阿片樣物質(zhì)受體和ORL1受體具有親和力的取代螺環(huán)環(huán)己烷衍生物。
本發(fā)明涉及單一的立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理可接受鹽和/或溶劑合物形式的通式(1)的化合物
其中
Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0和-NHC(=O)N(R0)2；優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-8-脂族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-NHC1-8-脂族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-N(C1-8-脂族基團(tuán))2、-S-C1-8-脂族基團(tuán)、-S-芳基、-芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O；
X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨(dú)立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；
或X1和X2或X2和X3一起代表-(CH2)2-6-，其中各氫原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基團(tuán)替代；或X1和X1'或X2和X2'或X3和X3'一起代表C3-6-脂環(huán)族基團(tuán)，其中各氫原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基團(tuán)替代；
R0各自獨(dú)立地代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基或-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-雜芳基；
R1和R2彼此獨(dú)立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R3代表-R0；
R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基，其中在所述C3-6-環(huán)烷基中，環(huán)碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基可以未被取代、被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基單-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
R5各自獨(dú)立地代表-H或-R0；
R6和R7彼此獨(dú)立地代表-H或-R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R8代表-H、-R0或-C(=O)R0；
R10代表-H或-C1-6-脂族基團(tuán)；
其中
“脂族基團(tuán)”各自獨(dú)立地是支鏈或非支鏈、飽和或單-或多不飽和、未被取代或被單-或多取代的脂族烴基；
“脂環(huán)族基團(tuán)”各自獨(dú)立地是飽和或單或多不飽和的、未被取代或被被單或多取代的、脂環(huán)族、單環(huán)或多環(huán)烴基，其環(huán)碳原子數(shù)優(yōu)選在指定范圍內(nèi)（即“C3-8-”脂環(huán)族基團(tuán)優(yōu)選具有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子）；
其中關(guān)于“脂族基團(tuán)”和“脂環(huán)族基團(tuán)”，“被單或多取代”被理解為是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被一次或數(shù)次替代，例如一次、兩次、三次或全部被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基替代；
“芳基”各自獨(dú)立地代表具有至少一個(gè)芳環(huán)但在該環(huán)中沒(méi)有雜原子的碳環(huán)環(huán)系，其中該芳基可任選與另外的飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)系稠合且各芳基可以未被取代或被單-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置；
“雜芳基”代表含有1、2、3、4或5個(gè)雜原子的5-、6-或7-元環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中雜原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且該雜環(huán)可以未被取代或單-或多取代；其中在雜環(huán)上取代的情況下，取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置；且其中該雜環(huán)也可以是雙環(huán)或多環(huán)體系的一部分；
其中關(guān)于“芳基”和“雜芳基”，“被單或多取代”被理解為是指該環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基一次或數(shù)次替代；其中各任選存在的N環(huán)原子可被氧化（N-氧化物）。
如果組合各種基團(tuán)，例如Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'，并且如果組合其取代基上的基團(tuán)，例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0，在一種物質(zhì)內(nèi)的兩個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)（例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0）的取代基，例如R0可采用不同含義。
根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)ORL1受體和/或μ阿片樣物質(zhì)受體，優(yōu)選對(duì)ORL1受體和μ阿片樣物質(zhì)受體的良好結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有最多500 nM，更優(yōu)選最多100 nM或最多50 nM，再更優(yōu)選最多10 nM，最優(yōu)選最多1.0 nM，特別是最多0.5 nM的在μ阿片樣物質(zhì)受體上的Ki值。
測(cè)定μ阿片樣物質(zhì)受體上的Ki值的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選如聯(lián)系實(shí)施例所描述的內(nèi)容進(jìn)行該測(cè)定。
根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有最多500 nM，更優(yōu)選最多100 nM或最多50 nM，再更優(yōu)選最多10 nM，最優(yōu)選最多1.0 nM，特別是最多0.75 nM的在 ORL1受體上的Ki值。
測(cè)定ORL1受體上的Ki值的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選如聯(lián)系實(shí)施例所描述的內(nèi)容進(jìn)行該測(cè)定。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，令人驚訝地，對(duì)ORL1和μ阿片樣物質(zhì)受體具有親和力的根據(jù)本發(fā)明的化合物具有與其它阿片樣物質(zhì)受體配體相比具有明顯優(yōu)點(diǎn)的藥理特征：
1. 根據(jù)本發(fā)明的化合物在急性疼痛模型中表現(xiàn)出有時(shí)與普通3級(jí)阿片樣物質(zhì)相當(dāng)?shù)幕钚?。但是，同時(shí)，它們以與傳統(tǒng)μ阿片樣物質(zhì)相比明顯更好的耐受性為特征。
2. 與普通3級(jí)阿片樣物質(zhì)形成對(duì)比，根據(jù)本發(fā)明的化合物在單神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)病疼痛模型中表現(xiàn)出明顯更高的活性，這歸因于ORL1和μ阿片樣組分的協(xié)同作用。
3. 與普通3級(jí)阿片樣物質(zhì)形成對(duì)比，根據(jù)本發(fā)明的化合物在神經(jīng)病動(dòng)物中表現(xiàn)出抗疼痛超敏（antiallodynic）或抗痛覺(jué)過(guò)敏作用和鎮(zhèn)痛效果的顯著的、優(yōu)選完全的分離。
4. 與普通3級(jí)阿片樣物質(zhì)形成對(duì)比，根據(jù)本發(fā)明的化合物在慢性炎性痛（尤其是角叉菜膠-或CFA-誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏、內(nèi)臟炎性痛）的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出抗急性疼痛的作用的明顯強(qiáng)化。
5. 與普通3級(jí)阿片樣物質(zhì)形成對(duì)比，根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療活性劑量范圍內(nèi)明顯降低或優(yōu)選沒(méi)有觀察到μ阿片樣物質(zhì)的典型副作用（尤其是呼吸抑制、阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏、生理依賴性/戒斷、情緒依賴性/成癮）。
基于一方面降低的μ阿片樣物質(zhì)副作用和另一方面提高的對(duì)慢性，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛的活性，混合ORL1/μ激動(dòng)劑因此以與純?chǔ)贪⑵瑯游镔|(zhì)相比明顯提高的安全裕度為特征。這導(dǎo)致在疼痛狀態(tài)、優(yōu)選慢性疼痛、再更優(yōu)選神經(jīng)性疼痛的治療中明顯提高的“治療窗口”。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(2)的化合物，即Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自是-H：
。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4不是-H。在根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)Y1、Y2、Y3和Y4中的三個(gè)不是-H且剩余基團(tuán)是-H。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)Y1、Y2、Y3和Y4中的兩個(gè)不是-H且剩余兩個(gè)基團(tuán)是-H。在根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)的再一優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)Y1、Y2、Y3和Y4之一不是-H且剩余基團(tuán)是-H。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自代表-H。
在特別優(yōu)選的通式(1)或(2)的化合物中，
R0各自獨(dú)立地代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基或-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-雜芳基；其中這些未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代。
根據(jù)本發(fā)明的化合物(2)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(2.1)的化合物：
。
在特別優(yōu)選的通式(2)的化合物中，
R3代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-3-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-3-脂族基團(tuán)-雜芳基或-C1-3-脂族基團(tuán)-C5-6-脂環(huán)族基團(tuán)；其中這些未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；
且
X1、X1'、X2、X2'、X3、X3'各自彼此獨(dú)立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
特別優(yōu)選的化合物是通式(3)的那些，即Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自是-H：
。
在通式(3)的化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，基團(tuán)X1和X1'之一代表H且另一個(gè)代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基或-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-雜芳基；其中這些未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代。
通式(3)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案具有通式(3.1)：
。
這些實(shí)施方案涉及其中X1和X1'是-H的通式(3)的化合物。
在特別優(yōu)選的通式(3.1)的化合物中，
X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；
R0各自獨(dú)立地代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基或-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)-雜芳基；其中這些未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；
R1代表CH3；
R2代表-H或-CH3；或
R1和R2一起形成環(huán)并代表-(CH2)3-4-；且
R3代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-3-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-3-脂族基團(tuán)-雜芳基或-C1-3-脂族基團(tuán)-C5-6-脂環(huán)族基團(tuán)；其中這些未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；且
R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基，其中在所述C3-6-環(huán)烷基中，環(huán)碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或-C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基可以未被取代、被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基單-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
通式(3.1)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案具有通式(3.1.1)、(3.1.2)、(3.1.3)、(3.1.4)、(3.1.5)或(3.1.6)：
。
另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(4.1)的化合物，即R1和R2各自獨(dú)立地是-CH3。
。
通式(4.1)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案具有通式(4.1.1)、(4.1.2)、(4.1.3)、(4.1.4)、(4.1.5)或(4.1.6)：
。
優(yōu)選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族基團(tuán)、-NH-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-NH-C1-6-脂族基團(tuán)-OH、-N(C1-6-脂族基團(tuán))2、-N(C3-8-脂環(huán)族基團(tuán))2、-N(C1-6-脂族基團(tuán)-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-NH-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-NH-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-SH、-S-C1-6-脂族基團(tuán)、-S-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-S-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-S-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-S-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-S-芳基、-S-雜芳基、-OH、-O-C1-6-脂族基團(tuán)、-O-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-O-C1-6-脂族基團(tuán)-OH、-O-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-O-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-O-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)、-O-C(=O)C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-O-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-OH、-O-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-O-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-O-C(=O)芳基、-O-C(=O)雜芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)、-C(=O)C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C(=O)C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)雜芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族基團(tuán)、-CO2-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-CO2-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-CO2-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-CO2-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-CO2-芳基、-CO2-雜芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O。
更優(yōu)選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6-脂族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-NHC1-6-脂族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-N(C1-8-脂族基團(tuán))2、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-S-C1-8-脂族基團(tuán)、-S-芳基、-芳基或-雜芳基。
特別優(yōu)選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-C1-6-烷基、-C2-6-烯基、-C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-芳基、-C1-6-烷基-芳基、-S-C1-6-烷基和-S-芳基。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'中的至少一個(gè)不是-H且剩余基團(tuán)代表-H。
特別優(yōu)選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自代表-H。
優(yōu)選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨(dú)立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NR6R7、-C1-6-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基或-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2，或X2和X3一起代表-(CH2)2-6；或X1和X1‘一起代表C3-C6-脂環(huán)族基團(tuán)，優(yōu)選C3-6-環(huán)烷基。
優(yōu)選化合物還特別是其中X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨(dú)立地代表-H、-C1-5-脂族基團(tuán)、-芳基或經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)（橋）連接的-芳基；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O的那些。
特別優(yōu)選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨(dú)立地代表-H、-CH3、-苯基或-芐基，特別是-H，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
非常特別優(yōu)選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X2和X2'一起代表=O，且X1、X1'、X3和X3'代表-H。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X3和X3'一起代表=O，且X1、X1'、X2和X2'代表-H。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H。
R0優(yōu)選各自獨(dú)立地代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基或-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基。在該語(yǔ)境中，-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基或-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基是指基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基或-雜芳基各自經(jīng)二價(jià)-C1-8-脂族基團(tuán)-橋鍵合。-C1-8-脂族基團(tuán)-芳基的優(yōu)選實(shí)例是-CH2-C6H5、-CH=CH-C6H5和-CH2CH2-C6H5。-C1-8-脂族基團(tuán)-雜芳基的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是-CH2-吡啶基。-C1-8-脂族基團(tuán)-C3-12-脂環(huán)族基團(tuán)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是-CH2-環(huán)戊基。
優(yōu)選地，R1和R2彼此獨(dú)立地代表-H；-C1-6-脂族基團(tuán)；-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)或-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基；或基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
更優(yōu)選地，R1和R2彼此獨(dú)立地代表-H；-C1-5-脂族基團(tuán)；或基團(tuán)R1和R2一起形成環(huán)并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R8優(yōu)選表示-H或-C1-5-脂族基團(tuán)。
特別優(yōu)選的化合物是其中R1和R2彼此獨(dú)立地代表-CH3或-H，其中R1和R2不同時(shí)表示-H；或R1和R2形成環(huán)并且表示-(CH2)3-4-的那些。
非常特別優(yōu)選的化合物是其中R1和R2代表–CH3的那些。
優(yōu)選地，R3代表-C1-8-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基、-雜芳基；或代表各自獨(dú)立地經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合的-芳基、-雜芳基或-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)。
優(yōu)選地，R3代表-C1-5-脂族基團(tuán)；各自獨(dú)立地飽和或不飽和，未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5單-或多取代；-芳基、-雜芳基；各自獨(dú)立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；或代表經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合的-C5-6-脂環(huán)族基團(tuán)。
最優(yōu)選地，R3代表-芳基、-雜芳基；各自獨(dú)立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；或代表經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合的-C5-6-脂環(huán)族基團(tuán)。
特別優(yōu)選地，R3代表-乙烯基、-乙基、-烯丙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-環(huán)戊基、-環(huán)己基、-苯基、-芐基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊環(huán)基、-吲哚基、-茚滿基、-苯并二氧雜環(huán)己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，各自獨(dú)立地未被取代或被單-或多取代；或經(jīng)飽和、非支鏈-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合并各自獨(dú)立地未被取代或被單-或多取代的-C5-6-脂環(huán)族基團(tuán)、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊環(huán)基、-吲哚基、-茚滿基、-苯并二氧雜環(huán)己烷基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基。
再更優(yōu)選地，R3代表-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-芐基，各自獨(dú)立地被取代或未被取代，特別優(yōu)選-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1,3]-間二氧雜環(huán)戊烯基、-噻吩基、-5-甲基噻吩-2-基、-苯并噻吩基、-4-氯芐基、-芐基、-3-氯芐基、-4-甲基芐基、-2-氯芐基、-4-氟芐基、-3-甲基芐基、-2-甲基芐基、-3-氟芐基、-2-氟芐基、-1-甲基-1,2,4-三唑基或-苯乙基。
最優(yōu)選地，R3代表-苯基、-芐基、-苯乙基，各自獨(dú)立地在環(huán)上未被取代或被單-或多取代；-C1-5-脂族基團(tuán)、-C4-6-脂環(huán)族基團(tuán)、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基或-苯并咪唑基，未被取代或被單-或多取代。
特別優(yōu)選地，R3代表-苯基、-芐基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基、-苯并咪唑基或-芐基，未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；-乙基、-正丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正丁基、-異丁基、-仲丁基、-叔丁基、-正戊基、-異戊基、-新戊基、-正己基、-環(huán)戊基或-環(huán)己基，各自獨(dú)立地未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5單-或多取代。
特別優(yōu)選地，R3代表-苯基或-噻吩基，各自獨(dú)立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3單取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特別被-OCH3或-OC2H5單-或多取代。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3代表選自苯基、芐基和2-噻吩基的基團(tuán)，各自獨(dú)立地未被取代或被彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代。
優(yōu)選地，R4代表H或-Z-R11，
其中
Z可以不存在或是-C(=O)-，且
R11代表-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或–C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基，其中在所述C3-6-環(huán)烷基中，環(huán)碳原子可以被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-環(huán)烷基或–C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基可以未被取代、被彼此獨(dú)立地選自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-SH、-O-C1-3-烷基和-S-C1-3-烷基的取代基單-或多取代，其中-C1-3-烷基可以被彼此獨(dú)立地選自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-OCH3、-SH和–SCH3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
優(yōu)選地，在基團(tuán)R11中，–C3-6-環(huán)烷基及其含氧衍生物選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜戊環(huán)基（四氫呋喃基）和氧雜環(huán)己基（四氫吡喃基）。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4代表H、CH3、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、
。
優(yōu)選地，R5代表-H、-C1-5-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基或-雜芳基；或代表各自獨(dú)立地經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合的-芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)或-雜芳基。
優(yōu)選地，R6和R7彼此獨(dú)立地代表-H、-C1-5-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基或-雜芳基，或代表各自獨(dú)立地經(jīng)-C1-3-脂族基團(tuán)鍵合的-芳基、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)或-雜芳基；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。特別優(yōu)選地，R6和R7彼此獨(dú)立地代表-H、-C1-5-脂族基團(tuán)；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
優(yōu)選地，R8代表-H、-C1-5-脂族基團(tuán)、-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-芳基或-雜芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-芳基、-C1-6-脂族基團(tuán)-C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)、-C1-6-脂族基團(tuán)-雜芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)雜芳基或-C(=O)-C1-6-脂族基團(tuán)。
特別優(yōu)選地，R10代表-H或-C1-5-脂族基團(tuán)。
對(duì)本說(shuō)明書(shū)而言，烴基被分成一方面為脂族烴基，另一方面為芳族烴基。
脂族烴基本身被分成一方面是非環(huán)狀脂族烴基（= “脂族基團(tuán)”）和另一方面是環(huán)狀脂族烴基，即脂環(huán)族烴基（= “脂環(huán)族基團(tuán)”）。脂環(huán)族基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的。脂環(huán)族烴基（“脂環(huán)族基團(tuán)”）包括純脂族碳環(huán)和脂族雜環(huán)，即 - 如果沒(méi)有明確規(guī)定 - “脂環(huán)族基團(tuán)”包括純脂族碳環(huán)（例如環(huán)己基）、純脂族雜環(huán)（例如哌啶基或哌嗪基）和非芳族、多環(huán)、任選混合體系（例如十氫化萘基、十氫喹啉基）。換言之，術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族基團(tuán)”在本文中被理解為是指環(huán)烷基和雜環(huán)烷基以及不飽和的-但非芳族的-衍生物歸入這一術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)”因此尤其包括3-至8-元環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，和其中一個(gè)或多個(gè)碳原子或-(CH2)-基團(tuán)被雜原子替代的3-至8-元非芳族雜環(huán)（例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基或哌嗪基等）。
芳族烴基本身分成一方面是碳環(huán)芳烴（= “芳基”）和另一方面是雜環(huán)芳烴（= “雜芳基”）。
多環(huán)的至少部分芳族體系的分派優(yōu)選取決于該多環(huán)體系的至少一個(gè)芳環(huán)是否在該環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子（通常為N、O或S）。如果在該環(huán)中存在至少一個(gè)這樣的雜原子，該體系優(yōu)選是“雜芳基”（即使任選存在另外的含或不含雜原子的碳環(huán)芳族或非芳族環(huán)作為該多環(huán)體系的另外存在的環(huán)）；如果在該多環(huán)體系的任選幾個(gè)芳環(huán)中都不存在這樣的雜原子，該體系優(yōu)選是“芳基”（即使在該多環(huán)體系的任選另外存在的非芳環(huán)中存在環(huán)雜原子）。
在環(huán)狀取代基內(nèi)，相應(yīng)地優(yōu)選適用下列分派優(yōu)先級(jí)：雜芳基> 芳基>脂環(huán)族基團(tuán)。
對(duì)本說(shuō)明書(shū)而言，關(guān)于術(shù)語(yǔ)不區(qū)分一價(jià)和多價(jià)，例如二價(jià)烴基，即“C1-3-脂族基團(tuán)”根據(jù)意義包括例如-C1-3-烷基、-C1-3-烯基和-C1-3-炔基，和例如-C1-3-亞烷基-、-C1-3-亞烯基-和-C1-3-亞炔基-。
優(yōu)選地，“脂族基團(tuán)”各自獨(dú)立地是支鏈或非支鏈、飽和或單或多不飽和、未被取代或被單或多取代的脂族烴基。如果脂族基團(tuán)被單-或多取代，取代基彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2?！爸寤鶊F(tuán)”因此包括無(wú)環(huán)飽和或不飽和烴基，其可以是支鏈或直鏈的，即烷基、烯基和炔基。在該語(yǔ)境中，烯基具有至少一個(gè)C=C雙鍵且炔基具有至少一個(gè)C≡C三鍵。優(yōu)選的未被取代一價(jià)脂族基團(tuán)包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2-CH2CH2CH2CH3；以及-CH=CH2、-C≡CH、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH=CHCH=CH2。優(yōu)選的未被取代二價(jià)脂族基團(tuán)包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；以及-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。優(yōu)選的被取代一價(jià)脂族基團(tuán)包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和CH2CH2OCH3。優(yōu)選的被取代二價(jià)脂族基團(tuán)包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。
甲基、乙基、正丙基和正丁基是特別優(yōu)選的脂族基團(tuán)。
優(yōu)選地，脂環(huán)族基團(tuán)各自獨(dú)立地是飽和或單或多不飽和的、未被取代或被單或多取代的、脂族（即非芳族）、單環(huán)或多環(huán)烴基，環(huán)碳原子數(shù)優(yōu)選在指定范圍內(nèi)（即“C3-8-”脂環(huán)族基團(tuán)優(yōu)選具有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子）。對(duì)本說(shuō)明書(shū)而言，“C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)”優(yōu)選是具有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子、飽和或不飽和、但非芳族的環(huán)烴，一個(gè)或兩個(gè)碳原子彼此獨(dú)立地任選被雜原子S、N或O替代。如果環(huán)烷基被單-或多取代，取代基彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)有利地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，以及四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基和吡咯烷基。
環(huán)戊基和環(huán)己基是特別優(yōu)選的C3-8-脂環(huán)族基團(tuán)。
優(yōu)選地，關(guān)于“脂族基團(tuán)”或“脂環(huán)族基團(tuán)”，“被單-或多取代”被理解為是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(=O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH一次或數(shù)次，例如一次、兩次、三次或四次替代。下述化合物是優(yōu)選的：其中“被取代的脂族基團(tuán)（aliphatic substituted）”或“被取代的脂環(huán)族基團(tuán)（cycloaliphatic substituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基團(tuán)或脂環(huán)族基團(tuán)。特別優(yōu)選的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。
被多取代的基團(tuán)被理解為是指在不同或相同原子上被多取代，例如二或三取代，例如在相同C原子上被三取代（如在-CF3或-CH2CF3的情況中那樣）或在不同位置被三取代（如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情況中那樣）的那些基團(tuán)。多取代可以用相同或用各種取代基進(jìn)行。取代基本身也可任選被取代；因此-O脂族基團(tuán)尤其也包括-OCH2CH2O-CH2CH2-OH。脂族基團(tuán)或脂環(huán)族基團(tuán)優(yōu)選被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代。脂族基團(tuán)或脂環(huán)族基團(tuán)非常特別優(yōu)選被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。
優(yōu)選地，“芳基”各自獨(dú)立地代表具有至少一個(gè)芳環(huán)但在該環(huán)中沒(méi)有雜原子的碳環(huán)環(huán)系，其中該芳基可任選與另外的飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)系稠合且各芳基可以未被取代或被單-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置。優(yōu)選的芳基是苯基、萘基、蒽基、菲基、熒蒽基、芴基、茚滿基和四氫萘基。苯基和萘基特別優(yōu)選。如果芳基被單-或多取代，芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。優(yōu)選的取代芳基是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基和3,4-二甲基苯基。
優(yōu)選地，雜芳基代表含有1、2、3、4或5個(gè)雜原子的5-、6-或7-元環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中雜原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且該雜環(huán)可以未被取代或被單-或多取代；其中在雜環(huán)上取代的情況下，取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置；且其中該雜環(huán)也可以是雙環(huán)或多環(huán)體系的一部分?！半s芳基”優(yōu)選選自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或噁二唑基，其中可以經(jīng)由雜芳基的任何所需和可能的環(huán)成員鍵合。如果雜芳基被單-或多取代，雜芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中各任選存在的N環(huán)原子可被氧化（N-氧化物）。
關(guān)于“芳基”和“雜芳基”，“被單或多取代”被理解為是指該環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一次或數(shù)次，例如兩次、三次、四次或五次替代。
芳基和雜芳基上的取代基特別優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2R0、-S(=O)2NH2、-SO3H、=O或-R0。優(yōu)選的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(=O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH。下述化合物是優(yōu)選的：其中“被取代的芳基（aryl substituted）”或“被取代的雜芳基（heteroaryl substituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或雜芳基。特別優(yōu)選的取代基是-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是單一的立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理可接受的鹽和/或溶劑合物的形式。
關(guān)于螺環(huán)，根據(jù)本發(fā)明的化合物是其中螺環(huán)己烷環(huán)系上的取代型式也可被標(biāo)作順式/反式（cis/trans）、Z/E或順/反（syn/anti）的異構(gòu)體?！绊樖?反式異構(gòu)體”是立體異構(gòu)體的一個(gè)亞類(lèi)（構(gòu)型異構(gòu)體）。
根據(jù)本發(fā)明的通式(1)的化合物的順式-反式異構(gòu)體具有通式(1a)或(1b)：
。
這兩種立體異構(gòu)體(1a)和(1b)根據(jù)取代型式被分派為順式或反式異構(gòu)體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，順式異構(gòu)體的非對(duì)映體過(guò)量為至少50 % de，更優(yōu)選至少75 % de，再更優(yōu)選至少90 % de，最優(yōu)選至少95 % de，特別是至少99 % de。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，反式異構(gòu)體的非對(duì)映體過(guò)量為至少50 % de，更優(yōu)選至少75 % de，再更優(yōu)選至少90 % de，最優(yōu)選至少95 % de，特別是至少99 % de。
適用于分離異構(gòu)體（非對(duì)映體）的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？商岬降膶?shí)例是柱色譜法、制備HPLC和結(jié)晶法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)識(shí)到，根據(jù)取代型式，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是手性或非手性的。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物是手性的，它們優(yōu)選為外消旋物形式或一種對(duì)映體的濃縮形式。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，S對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量（ee）為至少50 % ee，更優(yōu)選至少75 % ee，再更優(yōu)選至少90 % ee，最優(yōu)選至少95 % ee，特別是至少99 % ee。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)量（ee）為至少50 % ee，更優(yōu)選至少75 % ee，再更優(yōu)選至少90 % ee，最優(yōu)選至少95 % ee，特別是至少99 % de。
適用于分離對(duì)映體的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？商岬降膶?shí)例是在手性固定相上的制備HPLC和轉(zhuǎn)化成非對(duì)映中間體?？梢岳缫越柚中詫?duì)映體純的酸成鹽的形式進(jìn)行轉(zhuǎn)化成非對(duì)映中間體。在分離以此形式形成的非對(duì)映體后，該鹽可隨后轉(zhuǎn)化回游離堿或另一鹽。
如果沒(méi)有明確規(guī)定，對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何提及包括任何所需混合比率的所有異構(gòu)體（例如立體異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體）。
如果沒(méi)有明確規(guī)定，對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何提及包括游離化合物（即不是鹽形式的形式）和所有生理可接受的鹽。
對(duì)本說(shuō)明書(shū)而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽是與陰離子或酸的鹽的形式，其是特定化合物與生理可接受的（特別是在用于人類(lèi)和/或哺乳動(dòng)物時(shí)）無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽。
特定酸的生理可接受的鹽的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、糖二酸、單甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬氨酸的鹽。鹽酸鹽、檸檬酸鹽和半檸檬酸鹽特別優(yōu)選。
與陽(yáng)離子或堿的生理可接受的鹽是特定化合物（作為陰離子）與至少一個(gè)優(yōu)選無(wú)機(jī)陽(yáng)離子（其是生理可接受的，特別是在用于人類(lèi)和/或哺乳動(dòng)物時(shí)）的鹽。堿金屬和堿土金屬的鹽以及銨鹽特別優(yōu)選，但特別是(單)-或(二)鈉、(單)-或(二)鉀、鎂或鈣鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物由取代基所定義，例如由R1、R2和R3（第一級(jí)取代基），它們本身任選被取代（第二級(jí)取代基）。根據(jù)定義，取代基中的這些取代基本身又可以被取代（第三級(jí)取代基）。例如，如果Y1 = -R0，其中R0 = -C1-8-脂族基團(tuán)（第一級(jí)取代基），-C1-8-脂族基團(tuán)本身可以被取代，例如被-OR0取代，其中R0 = -芳基（第二級(jí)取代基）。由此得到官能團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)-O芳基。-芳基本身則又可以被取代，例如被-Cl取代（第三級(jí)取代基）。隨后由此整體得到官能團(tuán)-C1-8-脂族基團(tuán)-O芳基-Cl。
但是，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第三級(jí)取代基不能再被取代，即之后沒(méi)有第四級(jí)取代基。
但是，在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，第二級(jí)取代基不能再被取代，即之后已經(jīng)沒(méi)有第三級(jí)取代基。換言之，在這一實(shí)施方案中，R0至R10官能團(tuán)各自獨(dú)立地可任選被取代，但特定取代基之后本身不能再被取代。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，第一級(jí)取代基已經(jīng)不能再被取代，即之后沒(méi)有第二級(jí)取代基，也沒(méi)有第三級(jí)取代基。換言之，在這一實(shí)施方案中，R0至R10官能團(tuán)各自獨(dú)立地不能被取代。
優(yōu)選化合物是外消旋物；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物、或單一的對(duì)映體或非對(duì)映體；生理可接受的酸或陽(yáng)離子的堿和/或鹽的形式的那些，其中“被取代的脂族基團(tuán)”或“被取代的脂環(huán)族基團(tuán)”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基團(tuán)或脂環(huán)族基團(tuán)；且“被取代的芳基”或“被取代的雜芳基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或雜芳基。
非常特別優(yōu)選的化合物是根據(jù)通式(3)的那些
其中X1和X1'代表H且基團(tuán)R1、R2、R3、R4、X2/X2'和X3/X3'具有下列含義：
其中這些化合物可以是單一的立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理可接受的鹽和/或溶劑合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物作用于例如與各種疾病有關(guān)的相關(guān)ORL1受體，以使它們適合作為藥劑中的藥物活性化合物。
本發(fā)明因此還提供含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和任選合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選另外的活性化合物的藥劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑任選除至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物外還含有合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)，也即載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑，并可作為注射液、滴劑或汁液（juices）形式的液體劑型、作為顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、膏藥/噴霧膏藥（spray-on plasters）或氣霧劑形式的半固體劑型給藥。對(duì)所用輔助物質(zhì)等及其量的選擇取決于該藥劑要口服、經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰粘膜、直腸還是局部給藥，例如給藥在皮膚、粘膜上或給藥到眼中。片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁液和糖漿形式的制劑適合口服給藥，溶液劑、混懸劑、易重構(gòu)干制劑和噴霧劑適合腸胃外、局部和吸入給藥。在注射液（depot）中、溶解形式或在膏藥中的本發(fā)明的化合物（任選添加促進(jìn)經(jīng)皮滲透的試劑）是適合經(jīng)皮給藥的制劑?？煽诜蚪?jīng)皮使用的劑型可以延遲方式釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以以腸胃外長(zhǎng)期注射液形式使用，例如植入物或植入泵。原則上，可以將本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它附加活性化合物添加到根據(jù)本發(fā)明的藥劑中。
要給藥于患者的活性化合物的量隨患者體重、給藥模式、適應(yīng)癥和疾病嚴(yán)重程度而變。常規(guī)上給予0.00005至50 mg/kg，優(yōu)選0.001至0.5 mg/kg的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的藥劑的所有上述形式，該藥劑特別優(yōu)選除至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物外還含有附加活性化合物，特別是阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選強(qiáng)效阿片樣物質(zhì)，特別是嗎啡或麻醉劑，優(yōu)選環(huán)己巴比妥或氟烷。
在該藥劑的一個(gè)優(yōu)選形式中，其中所含的根據(jù)本發(fā)明的化合物為純非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w形式。
特別在疼痛事件中已經(jīng)識(shí)別ORL1受體。根據(jù)本發(fā)明的化合物可相應(yīng)地用于制備治療疼痛，特別是急性、內(nèi)臟、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥劑。
本發(fā)明因此還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備治療疼痛，特別是急性、內(nèi)臟、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥劑的用途。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備用于治療焦慮狀態(tài)、應(yīng)激和與應(yīng)激相關(guān)的綜合征、抑郁、癲癇、阿爾茨海默氏癥、老年性癡呆、一般認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶障礙（作為促智藥）、戒斷癥狀、酒精和/或藥物和/或藥劑濫用和/或依賴、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢癥、偏頭痛、聽(tīng)力損傷、腸動(dòng)力不足、食物攝取受損、厭食、肥胖、運(yùn)動(dòng)障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁或作為肌肉松弛劑、抗驚厥藥或麻醉劑或用于與阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑或與麻醉劑在治療中聯(lián)合給藥，用于利尿或尿鈉排泄抑制、抗焦慮、用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活性、用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌和治療與其相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、用于治療戒斷癥狀和/或用于降低阿片樣物質(zhì)的成癮傾向的藥劑的用途。
就此而言，在上述用途之一中，化合物可優(yōu)選以純非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w、外消旋物或非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物的形式使用。
本發(fā)明還提供通過(guò)給予治療活性劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥劑來(lái)治療需要治療疼痛，特別是慢性疼痛的非人類(lèi)哺乳動(dòng)物或人類(lèi)的方法，特別是在上述適應(yīng)癥之一中。
本發(fā)明還提供如下列描述和實(shí)施例中所述的根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備方法。
一般合成方程式:
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步驟1中，化合物A（WO2007079930）在堿性條件下（WO2007127763；Reimann, Eberhard等人, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(12), 935-41）轉(zhuǎn)化成腈B。例如用硼化鈷進(jìn)行腈B的還原（WO2007127763），中間體C自發(fā)環(huán)化成內(nèi)酰胺D。內(nèi)酰胺D在酸條件下脫保護(hù)（硝酸鈰銨/乙腈/水（I. Márko等人, Angew. Chem. 1999, 111, 3411–3413；Tetrahedron 2003, 59, 8989–8999），氯化鈀-雙-乙腈絡(luò)合物/丙酮（B. H. Lipshutz等人, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 705–708），碘化鈉/氯化鈰(III)/乙腈（E. Marcantoni等人, J. Org. Chem. 1997, 62, 4183–4184）和硫脲/乙醇/水（S. Majumdar, A. Bhattacharjya, J. Org. Chem. 1999, 64, 5682–5685）），然后將其在Strecker反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成腈F（WO2008101660、WO2008009415）。腈F在Bruylants反應(yīng)中與格氏試劑反應(yīng)（D.Alberti等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4321-4325）以產(chǎn)生通式G的化合物。將通式G的化合物通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法例如用氫化鋰鋁還原（Wang, Jun等人, J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076；2009；Bhandari, Kalpana等人, Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8；1990）。通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法，將通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4；1981；Setaki, Despina等人, Bioorg. Chem., 34(5), 248-273；2006；Stamatiou, G.等人；Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142；2001）、芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和?；╓O2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）?；蛘?，化合物G也可以首先被烷基化或芳基化，此后被還原。通過(guò)這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對(duì)映體，但優(yōu)選極性非對(duì)映體G。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步驟1中，化合物A（WO2007079930）在堿性條件下轉(zhuǎn)化成硝基化合物J，然后被還原（G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530；R.J. Flintoft等人, Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488；E.A. Krafft等人, Synthesis 2005, 3245-3252）。如方程式1中所述進(jìn)行化合物D的進(jìn)一步反應(yīng)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步驟1中，將通式K的酮（類(lèi)似于WO2006/031610和US6573386合成）用TosMIC轉(zhuǎn)化成通式L的腈（Van Leusen, Daan等人, Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 57, 2001）。腈L在Pinner反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成亞氨酸酯M（Whitlock, Gavin A.等人, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 18(9), 2930-2934, 2008；Geffken, Detlef等人, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 321(1), 45-9；1988），然后水解（US2002/58687）。類(lèi)似于方程式1中的酯A，酯N在堿性條件下轉(zhuǎn)化成腈O。腈O在文獻(xiàn)中已知的條件下還原并環(huán)化成內(nèi)酰胺G（WO2007127763）。通過(guò)這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對(duì)映體。如方程式1中所述進(jìn)行化合物G的進(jìn)一步反應(yīng)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步驟1中，將通式K的酮（類(lèi)似于WO2006/031610和US6573386合成）轉(zhuǎn)化成烯醇三氟甲磺酸酯(P)（WO2009111056）。在極溫和條件下用乙醇胺進(jìn)行氨基的羰基化（O. Lagerlund等人, Tetrahedron 2009, 65, 7646-7652；A.I. Meyers等人, Tetrahedron Lett. 1991, 33, 1181-1184）。醇Q在文獻(xiàn)中已知的條件下轉(zhuǎn)化成通式R的溴衍生物（Van der Mey, Margaretha等人, J. Med. Chem. 45(12), 2520-2525；2002）。然后進(jìn)行伯基團(tuán)和α,β-不飽和羧酸衍生物之間的環(huán)外-三角形（exo-trig）環(huán)化以產(chǎn)生化合物G（T.J. Murray等人, Tetrahedron 1995, 51, 635-640）。通過(guò)這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對(duì)映體。如方程式1中所述進(jìn)行化合物G的進(jìn)一步反應(yīng)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：
在步驟1中，通式K的酮（類(lèi)似于WO2006/031610和US6573386合成）在文獻(xiàn)中已知的Horner烯化中轉(zhuǎn)化成化合物S（Wadsworth, W. S., Jr.等人, Organic Syntheses, 45, 1965）。使通式S的化合物與硝基甲烷在邁克爾加成中反應(yīng)以產(chǎn)生化合物T（US5091567；WO2008/129007；J.S. Bryans等人, J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845）。將硝基化合物T在文獻(xiàn)中已知的條件下還原并原位環(huán)化以產(chǎn)生內(nèi)酰胺U（G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530；R.J. Flintoft等人, Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488；E.A. Krafft等人, Synthesis 2005, 3245-3252）。通過(guò)U的還原，獲得通式H的目標(biāo)化合物（Wang, Jun等人, J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076；2009；Bhandari, Kalpana等人, Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8；1990）。通過(guò)這一合成途徑形成通式U的極性和非極性非對(duì)映體。通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法，將通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4；1981；Setaki, Despina等人, Bioorg. Chem., 34(5), 248-273；2006；Stamatiou, G.等人；Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142；2001），芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和?；╓O2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）?；蛘?，化合物U也可以首先被烷基化或芳基化，此后被還原。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，特別關(guān)于合適的離析物單元（educt units）的合成，還參考WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/004915和WO2008/009416的完整范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，可以與這些出版物中公開(kāi)的合成方程式和實(shí)施方案實(shí)施例類(lèi)似地制備適用于合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的離析物單元。
實(shí)施例
下列實(shí)施例用于更詳細(xì)例示本發(fā)明，但不應(yīng)被解釋為限制。
沒(méi)有優(yōu)化制成的化合物的收率。所有溫度是未校正的。術(shù)語(yǔ)“醚”是指二乙醚，“EA”是指乙酸乙酯且“MC”是指二氯甲烷。術(shù)語(yǔ)“當(dāng)量”是指相當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)量，“m.p.”是指熔點(diǎn)或熔程，“decomp.”是指分解，“RT”是指室溫，“abs.”是指純（無(wú)水），“rac.”是指外消旋，“conc.”是指濃縮，“min”是指分鐘，“h”是指小時(shí)，“d”是指天，“vol.%”是指體積%，“wt.%”是指重量%，且“M”是以摩爾/升表示的濃度。
使用來(lái)自E. Merck, Darmstadt的硅膠60（0.040 - 0.063 mm）作為用于柱色譜法的固定相。用HPTLC預(yù)涂布板、來(lái)自E. Merck, Darmstadt的硅膠60 F 254進(jìn)行薄層色譜研究。用于色譜研究的流動(dòng)相的混合比始終以體積/體積表示。
合成說(shuō)明
實(shí)施例編號(hào)1
步驟1: 8-氰甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
將正丁基鋰在正己烷中的2.5 M溶液（22毫升，55毫摩爾）在氬氣下在-78℃下逐滴添加到二異丙基胺（5.56克，55毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（80毫升）中的溶液中，然后將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10.7克，50毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液在-78℃下經(jīng)20分鐘逐滴添加到這一檸檬黃溶液中。將該深黃色混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后逐滴加入溴乙腈（7.16克，3.98毫升，60毫摩爾）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，3.20克，3.0毫升，25毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液。此后，將該橙色溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢枵埂?.5 N鹽酸（38毫升）添加到當(dāng)前紅棕色的溶液中并分離相。用二乙醚（3 x 50毫升）萃取水相。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液（2 x 100毫升）和飽和氯化鈉溶液（4 x 100毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（12.1克）通過(guò)快速色譜法（400 g, 20 x 7.5 cm）用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:2)提純。
產(chǎn)量：6.50 g (51 %), 黃色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.62–1.76 (m, 6H)；2.17–2.29 (m, 2H)；2.57 (s, 2H)；3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz)；4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz)。
步驟2: 1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
將硼氫化鈉（4.84克，128毫摩爾）在氬氣下在0℃下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（6.50克，25.6毫摩爾）和無(wú)水氯化鈷(II)（1.66克，12.8毫摩爾）在四氫呋喃（100毫升）和水（50毫升）中的樹(shù)莓色混合物中，然后將該混合物在室溫下攪拌整夜。在此操作過(guò)程中，該溶液變成黑色。由于該反應(yīng)尚未完成，再加入氯化鈷(II)（830毫克，6.4毫摩爾）和硼氫化鈉（2.42克，64毫摩爾）并將該混合物攪拌另外24小時(shí)。將25%濃度的氨水溶液（5毫升）添加到反應(yīng)混合物中并過(guò)濾該混合物。過(guò)濾器上的殘留物用四氫呋喃/水(2:1)洗滌。將濾液在真空中濃縮，用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取該水溶液。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.64 g (86 %)，白色固體，仍含有大約30%離析物。
步驟3: 2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮
將對(duì)甲苯磺酸（5.00克，26.3毫摩爾）添加到1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（4.64克，21.9毫摩爾）在甲醇（75毫升）和水（25毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)和在50℃下攪拌24小時(shí)。然后用5 N氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物呈堿性并濃縮。該殘留物用水（50毫升）稀釋?zhuān)以摶旌衔镉枚燃淄椋? x 30毫升）萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（2.09克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用乙酸乙酯/二氯甲烷(4:1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(3:1:1)提純。將該混合級(jí)分（850毫克）再通過(guò)快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用叔丁基甲基醚/甲醇(14:1)提純。
產(chǎn)量：1.20 g (33 %), 白色固體
熔點(diǎn)：128-130℃
1H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H)；2.08–2.21 (m, 4H)；2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2和15.0 Hz)；2.70 (td, 2H, J = 6.3和14.8 Hz)；3.41 (dt, 2H, J = 0.8和7.1 Hz)；3.72 (s, 1H)。
步驟4: 二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
將4 N鹽酸（2.15毫升，8.56毫摩爾）和在甲醇（16毫升）中的2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮（1.20克，7.17毫摩爾）添加到40%濃度的二甲胺水溶液（3.6毫升，28.7毫摩爾）中，冷卻至0℃，并加入甲醇（1.6毫升）。將氰化鉀（931毫克，14.3毫摩爾）添加到這一混合物中并將該混合物在室溫下攪拌整個(gè)周末。在添加水（30毫升）后，該溶液用二乙醚和二氯甲烷（各3 x 30毫升）萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.40 g (88 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H)；1.76–2.09 (m, 5H)；2.18–2.31 (m, 2H)；2.33和2.35 (2s, 6H)；3.28–3.35 (m, 2H)；6.50和6.60 (2s, 1H). 這是大約2:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟5: 8-芐基-8-(二甲基-氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)1，極性非對(duì)映體，實(shí)施例編號(hào)2，非極性非對(duì)映體）
將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.40克，6.3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（60毫升）中的溶液在0℃下在氬氣下逐滴添加到芐基氯化鎂在四氫呋喃（9.5毫升，19毫摩爾）中的2 M溶液中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（25毫升）添加到反應(yīng)溶液中。分離相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（2.00克）通過(guò)快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(48:1)和0.25 %氨（25%在水中）提純。將該混合級(jí)分（560毫克）再通過(guò)快速色譜法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/異丙醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)1（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：511 mg (28 %)，無(wú)色油，其還含有大約20%的非極性非對(duì)映異構(gòu)體。
1H-NMR (CDCl3): 1.53–1.63 (m, 4H)；1.67-1.75 (m, 2H)；1.85–1.92 (m, 2H)；1.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；2.28 (s, 6H)；2.77 (s, 2H)；3.21–3.26 (m, 2H)；5.71 (br s, 1H)；7.13–7.26 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 28.2；29.0；35.3；36.7；37.4；38.6；41.5；57.6；125.7；127.7；130.8；139.2；182.6.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 1.0 min。
實(shí)施例編號(hào)2（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：970 mg (54 %), 白色固體
熔點(diǎn)：202-204℃
1H-NMR (CDCl3): 1.05–1.19 (m, 4H)；1.67–1.80 (m, 4H)；2.00–2.14 (m, 2H)；2.30 (s, 6H)；2.62 (s, 2H)；3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；5.90 (br s, 1H)；7.00–7.13 (m, 2H)；7.15–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 26.9；28.6；31.6；37.0；38.8；43.6；57.1；125.6；127.7；130.6；139.3；183.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 2.3 min。
實(shí)施例編號(hào)3
(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)3，極性非對(duì)映體）
在用冰冷卻的同時(shí)將8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（極性非對(duì)映體）（663毫克，2.3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（35毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（436毫克，11.5毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時(shí)將水（300微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）和水（1毫升）添加到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該懸浮液經(jīng)海砂過(guò)濾，將殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)3（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：588 mg (94 %), 無(wú)色油
將一部分粗產(chǎn)物（165毫克）通過(guò)快速色譜法（5 g, 15 x 0.9 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純，由此獲得測(cè)試物質(zhì)（130毫克）。
1H-NMR (CDCl3): 1.07–1.22 (m, 4H)；1.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；1.62–1.75 (m, 4H)；2.30 (s, 6H)；2.41 (s, 2H)；2.60 (s, 2H)；2.80 (br s, 1H)；2.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz)；7.08–7.11 (m, 2H)；7.14–7.26 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 30.0；31.3；36.7；37.1；41.1；42.2；45.5；55.9；57.6；125.6；127.7；130.6；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.4, Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)4
(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)4，非極性非對(duì)映體）
在用冰冷卻的同時(shí)將8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（非極性非對(duì)映體）（700毫克，2.44毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（463毫克12.2毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時(shí)將水（300微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）和另外的水（1毫升）添加到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該懸浮液經(jīng)海砂過(guò)濾，將殘留物用四氫呋喃洗滌。將濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)4（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：640 mg (96 %), 無(wú)色油
將一部分粗產(chǎn)物（154毫克）通過(guò)快速色譜法（5g, 15 x 0.9 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純，由此獲得測(cè)試物質(zhì)（117毫克）。
1H-NMR (CDCl3): 1.09–1.27 (m, 6H)；1.62–1.71 (m, 4H)；2.23 (br s, 1H)；2.29 (s, 6H)；2.58 (s, 2H)；2.61 (s, 2H)；2.82 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；7.09–7.26 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 29.8；31.3；36.0；36.7；37.1；42.4；46.6；57.6；61.3；125.5；127.6；130.6；139.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.4, Rt = 0.3 min。
實(shí)施例編號(hào)5
(8-芐基-3-甲基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)5。極性非對(duì)映體）
將37%濃度的福爾馬林溶液（1.30毫升）、冰醋酸（650微升）和氰基硼氫化鈉（205毫克，3.2毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（極性非對(duì)映體）（207毫克，0.76毫摩爾）在甲醇（6.5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）后，用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取該混合物。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（220毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)5（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：160 mg (73 %), 白色固體
熔點(diǎn)：89–91℃
1H-NMR (CDCl3): 1.07–1.17 (m, 2H)；1.26–1.33 (m, 2H)；1.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.62–1.72 (m, 4H)；2.07 (s, 2H)；2.21 (s, 3H)；2.29 (s, 6H)；2.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.61 (s, 2H)；7.09–7.13 (m, 2H)；7.15–7.27 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 30.1；33.3；36.8；37.2；40.8；41.7；42.7；55.6；57.5；66.7；125.6；127.7；130.7；139.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.3, Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)6
(8-芐基-3-甲基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)6，非極性非對(duì)映體）
將37%濃度的福爾馬林溶液（1毫升）、冰醋酸（500微升）和氰基硼氫化鈉（138毫克，2.2毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非極性非對(duì)映體）（150毫克，0.55毫摩爾）在甲醇（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）后，用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取該混合物。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（199毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)6（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：110 mg (70 %), 白色固體
熔點(diǎn)：57-58℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.30 (m, 4H)；1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.64–1.77 (m, 4H)；2.28 (s, 3H)；2.31 (s, 2H)；2.33 (s, 6H)；2.45 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.65 (s, 2H)；7.14–7.31 (m, 5H). 在4.76 ppm (s)的信號(hào)屬于未知雜質(zhì)。
13C-NMR (CDCl3): 29.4: 32.8；36.0；36.8；37.1；41.5；42.7；56.4；57.5；71.2；74.8；125.5；127.7, 130.7；139.4. 在56.0至75.0之間的信號(hào)之一屬于未知雜質(zhì)。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.4, Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)7
1-[8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（實(shí)施例編號(hào)7，極性非對(duì)映體）
將三乙胺（203毫克，279微升，2.01毫摩爾）和乙酸酐（137毫克，126微升，1.34毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（極性非對(duì)映體）（183毫克，0.67毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在加入二氯甲烷（30毫升）后，用25%濃度的飽和碳酸鉀溶液（10毫升）洗滌該溶液。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（220毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提純。
實(shí)施例編號(hào)7（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：138 mg (65 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.05–1.25 (m, 4H)；1.59–1.77 (m, 6H)；1.88和1.98 (2 s, 3H)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.60和2.63 (2 s, 2H)；2.92和3.05 (2 s, 2H)；3.37–3.45 (m, 2H)；7.04–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 22.1；22.4；29.7；29.74；29.9；36.8；36.9；37.0；37.1；38.2；39.8；40.2；42.1；43.7；45.7；54.0；55.8；57.6；57.62；125.8；126.0；127.8；128.0；130.5；130.6；138.8；139.1；169.2；169.4.
有時(shí)翻倍的信號(hào)集基于受阻旋轉(zhuǎn)。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 315.3, Rt = 2.3 min。
實(shí)施例編號(hào)8
1-[8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（實(shí)施例編號(hào)8，非極性非對(duì)映體）
將三乙胺（188毫克，258微升，1.86毫摩爾）和乙酸酐（126毫克，116微升，1.24毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非極性非對(duì)映體）（169毫克，0.62毫摩爾） 在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在加入二氯甲烷（40毫升）后，該溶液用25%濃度的飽和碳酸鉀溶液（10毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（203毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提純。
實(shí)施例編號(hào)8（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：146 mg (75 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.26 (m, 4H)；1.54和1.52 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz)；1.63–1.77 (m, 4H)；1.97和1.98 (2 s, 3H)；2.28和2.95 (2 s, 6H)；2.63 (s, 2H)；3.14和3.19 (2 s, 2H)；3.34和3.38 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz)；7.09–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 22.0；22.4；29.0；29.1；29.54；29.57；32.2；33.6；36.5；36.6；37.0；40.2；41.9；44.3；46.1；57.6；57.62；58.3；60.8；125.6；125.8；127.8；127.9；130.6；130.7；139.0；139.3；169.1；169.2.
有時(shí)翻倍的信號(hào)集基于受阻旋轉(zhuǎn)。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 315.3, Rt = 2.5 min。
實(shí)施例編號(hào)9
(8-芐基-3-丁基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)9，非極性非對(duì)映體）
將氰基硼氫化鈉（177毫克，2.82毫摩爾）和丁醛（86毫克，106微升，1.19毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非極性非對(duì)映體）（162毫克，0.59毫摩爾）在甲醇（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將冰醋酸（600微升）添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌另外16小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）后，該混合物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（202毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨提純。
實(shí)施例編號(hào)9（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：150 mg (87 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.10–1.20 (m, 2H)；1.26–1.40 (m, 4H)；1.52–1.65 (m, 4H)；1.67–1.82 (m, 4H)；2.28 (s, 6H)；2.62 (s, 2H)；2.70–2.77 (m, 4H)；2.95 (br t, 2H, J = 6.5 Hz)；7.07–7.11 (m, 2H)；7.16–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 13.6；20.2；28.5；29.2；31.4；33.5；36.5；37.0；41.3；53.8；56.3；57.3；66.7；125.8；127.9；130.6；138.8.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 1.2 min。
實(shí)施例編號(hào)10
(8-芐基-3-丁基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)10，極性非對(duì)映體）
將丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（極性非對(duì)映體）（169毫克，0.62毫摩爾）和三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷（20毫升）稀釋并用25%濃度的碳酸鉀溶液（2 x 10毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（240毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)10（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：159 mg (75 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88和0.93 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.04–1.23 (m, 4H)；1.53–1.77 (m, 8H)；2.04和2.77 (2 t, 2H, J = 7.5 Hz)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.60和2.63 (2 s, 2H)；2.92和3.06 (2 s, 2H)；3.36–3.44 (m, 2H)；7.04–7.29 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.9；14.0；18.3；18.5；29.59；29.6；29.8；29.9；36.4；36.7；36.8；36.84；37.0；37.1；37.9；39.7；40.0；42.0；43.7；44.9；54.0；54.9；57.61；57.64；125.7；125.9；127.8；128.0；130.5；130.6；138.8；139.1；171.9.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.7 min。
實(shí)施例編號(hào)11
(8-芐基-3-丁基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)11，非極性非對(duì)映體）
將丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非極性非對(duì)映體）（173毫克，0.63毫摩爾）和三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷（20毫升）稀釋并用25%濃度的碳酸鉀溶液（2 x 10毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（220毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(300:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)11（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：157 mg (73 %), 白色固體
熔點(diǎn)：98-105℃
1H-NMR (CDCl3): 0.93和0.94 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.12–1.26 (m, 4H)；1.41和1.50 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；1.59–1.77 (m, 6H)；2.13–2.19 (m, 2H)；2.28和2.30 (2 s, 6H)；2.62 (s, 2H)；3.16和3.19 (2 s, 2H)；3.33和3.38 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；7.09–7.28 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；14.02；18.3；18.4；29.0；29.1；29.5；29.6；32.0；33.6；36.2；36.5；36.6；36.8；37.0；40.0；41.9；44.3；45.3；57.6；57.7；58.4；60.0；125.6；125.7；127.8；127.9；130.6；130.7；139.1；139.3；171.6；171.7.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.3, Rt = 2.9 min。
實(shí)施例編號(hào)12
(8-芐基-3-(環(huán)戊基甲基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)12，非極性非對(duì)映體）
將環(huán)戊基甲醛（125毫克，136微升，1.3毫摩爾）和冰醋酸（500微升）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（非極性非對(duì)映體）（202毫克，0.74毫摩爾）在甲醇（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在加入氰基硼氫化鈉（200毫克，3.1毫摩爾）后，將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用二氯甲烷（20毫升）稀釋?zhuān)尤腼柡吞妓釟溻c溶液（25毫升）并分離相。水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（283毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)12（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：192 mg (73 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.29 (m, 6H)；1.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.45–1.80 (m, 10H)；1.98 (td, 1H, J = 15.4, 7.8 Hz)；2.29 (s, 6H)；2.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz)；2.41 (s, 2H)；2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.62 (s, 2H)；7.09–7.25 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 25.1；29.4；31.5；32.5；34.6；36.7；37.1；38.8；41.0；54.7；57.5；62.5；68.5；125.6；127.7；130.7；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 355.4, Rt = 2.0 min。
實(shí)施例編號(hào)13
8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)13，非對(duì)映體）
在0℃下和在氬氣下將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（330毫克，1.49毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到苯基氯化鎂在四氫呋喃中的2M溶液（2.4毫升，4.8毫摩爾）中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（15毫升）添加到反應(yīng)溶液中。分離相，水相用乙酸乙酯（2 x 15毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（520毫克）通過(guò)快速色譜法（45克，23 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5 %氨（33%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)13（非對(duì)映體）
產(chǎn)量：155 mg (38 %), 白色固體
熔點(diǎn)：183-185℃
1H-NMR (CDCl3): 1.30–1.37 (m, 2H)；1.61 (t, 2H, J = 13.5 Hz)；1.97 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.05 (s, 6H)；2.21 (dt, 2H, J = 3.1和13.1 Hz)；2.62 (br d, 2H, J = 14.4 Hz)；3.26–3.32 (m, 2H)；6.17 (br s, 1H)；7.21–7.30 (m, 1H)；7.30–7.39 (m, 4H).
13C-NMR (CDCl3): 28.2 (2C)；29.3；32.8；37.9 (2C)；38.8 (2C)；43.1；58.7；126.5；126.8 (2C)；127.5 (2C)；139.4；182.9.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.4 min。
實(shí)施例編號(hào)14和實(shí)施例編號(hào)15
步驟1: (4-二甲基氨基-4-苯基亞環(huán)己基)乙酸乙酯
在氬氣下將叔丁醇鉀（1.93克，17.3毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（3.86克，3.14毫升，17.3毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入4-(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己酮（2.50克，11.5毫摩爾） 在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液，此后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入冰-水（50克）中。該水性懸浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：3.39 g (100 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；2.06 (s, 6H)；2.10–2.25 (m, 5H)；2.45 (m, 1H)；2.67 (m, 1H)；3.20 (m, 1H)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.60 (s, 1H)；7.26 (m, 1H)；7.31–7.40 (m, 4H).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 288.3, Rt = 2.7 min。
步驟2: (4-二甲基氨基-2-硝基甲基-4-苯基環(huán)己基)乙酸乙酯
將硝基甲烷（138毫克，122微升，2.26毫摩爾）添加到(4-二甲基氨基-4-苯基亞環(huán)己基)乙酸乙酯（500毫克，1.74毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（602毫克，1.91毫摩爾）在四氫呋喃（30毫升）中的混合物中并將該混合物在70℃下攪拌6小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后在真空中濃縮，殘留物（1.10克）通過(guò)快速色譜法（38g, 20 x 2.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(95:5)提純。
產(chǎn)量：453 mg (75 %), 黃色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 該波譜顯示所有所需信號(hào)。這是大約3:2比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟3: 8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)14，極性非對(duì)映體，實(shí)施例編號(hào)15，非極性非對(duì)映體）
將(4-二甲基氨基-2-硝基甲基-4-苯基環(huán)己基)乙酸乙酯（1.13克，3.24毫摩爾）在乙醇（32毫升）中的溶液添加到鐵粉（904毫克，16.2毫摩爾）、氯化銨（4.33克，81毫摩爾）和水（3.3毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾該混合物，殘留物用乙醇洗滌。用5%濃度的碳酸氫鈉溶液（1毫升）使濾液呈堿性，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。將分隔開(kāi)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 40 g）上的中壓色譜法用上述洗脫劑分離。
實(shí)施例編號(hào)14（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：330 mg (37 %), 白色固體
熔點(diǎn)：210-215℃
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H)；1.73–1.82 (m, 2H)；1.86–2.01 (m, 2H)；2.02 (s, 6H)；2.05 (s, 2H)；2.10–2.30 (m, 2H)；3.26 (s, 2H)；6.28 (s, 1H)；7.25–7.30 (m, 3H)；7.35–7.40 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3): 30.2；32.7；37.98；38.0；39.0；43.3；52.8；53.4；60.1；126.7；127.4；127.7；136.0；177.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.3 min。
實(shí)施例編號(hào)15（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：215 mg (24 %), 白色固體
熔點(diǎn)：218-223℃
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.45 (m, 2H)；1.50–1.58 (m, 1H)；1.73–1.82 (m, 2H)；1.85–2.02 (m, 2H)；2.04 (s, 6H)；2.13–2.18 (m, 1H)；2.30 (s, 2H)；3.02 (s, 2H)；5.41 (br s, 1H)；7.27–7.32 (m, 3H)；7.36–7.41 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3): 30.2；32.9；38.0；38.1；39.2；42.4；53.9；60.4；126.6；127.5；127.7；136.3；177.6.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 273.3, Rt = 1.6 min。
實(shí)施例編號(hào)16
8-丁基-8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)16，非對(duì)映體）
在0℃下和在氬氣下將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（390毫克，1.76毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到正丁基氯化鎂在四氫呋喃中的2M溶液（3.5毫升，7毫摩爾）中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（15毫升）添加到反應(yīng)溶液中。分離相，用乙酸乙酯（2 x 20毫升）萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（334毫克）通過(guò)快速色譜法（32 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:14:14:1 + 1%氨（33%在H2O中）]提純。此后該混合級(jí)分通過(guò)重新的快速色譜法（12 g, 18 x 1.6 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:1 + 0.5%氨（33%在H2O中）]提純。
實(shí)施例編號(hào)16（非對(duì)映體）
產(chǎn)量：185 mg (42 %), 白色固體
熔點(diǎn)：148-151℃
1H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.08–1.35 (m, 10H)；1.71 (br d, 2H, J = 13.0 Hz)；1.98 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.06 (dt, 2H, J = 13.0 Hz)；2.20 (s, 6H)；3.23–3.31 (m, 2H)；6.85 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.8 (2C)；26.7；27.3；28.4；31.0 (2C)；32.3；37.1 (2C)；39.0；43.6；55.9；183.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 253.3, Rt = 1.5 min。
實(shí)施例編號(hào)17
8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)17，非對(duì)映體）
在0℃下和在氬氣下將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（800毫克，3.6毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到2-噻吩基溴化鎂在四氫呋喃中的1M溶液（11.5毫升，11.5毫摩爾）中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（35毫升）添加到反應(yīng)溶液中。分離相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物（950毫克）通過(guò)快速色譜法（80 g, 17 x 3.7 cm）用二氯甲烷/甲醇 [9:1 + 2 %氨（33%在H2O中）]提純。
實(shí)施例編號(hào)17（非對(duì)映體）
產(chǎn)量：840 mg (84 %), 黃色固體
熔點(diǎn)：168-174℃
1H-NMR (CDCl3): 1.26–1.36 (m, 2H)；1.69 (dt, 2H, J = 3.2和13.8 Hz)；1.99 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.10 (s, 6H)；2.20 (dt, 2H, J = 3.2和13.1 Hz)；2.45 (br d, 2H, J = 13.6 Hz)；3.25–3.34 (m, 2H)；6.76 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 1.1和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9 (2C)；31.9(2C)；32.5；38.0 (2C)；38.9；43.4；58.4；122.8；123.6；126.0；145.4；183.0.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 279.2, Rt = 1.3 min。
實(shí)施例編號(hào)18
二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（實(shí)施例編號(hào)18，極性非對(duì)映體）
在室溫下將8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（極性非對(duì)映體）（714毫克，2.56毫摩爾）在四氫呋喃（20毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（490毫克，12.9毫摩爾）在四氫呋喃（4毫升）中的懸浮液中并將該混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入水（0.5毫升）、1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）和另外的水（1毫升），然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物，將乙酸乙酯（20毫升）添加到濾液中并分離相。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑。殘留物（570毫克）通過(guò)快速色譜法（30 g, 19 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)和1%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)18 (極性非對(duì)映體)
產(chǎn)量：280 mg (41 %), 白色油性固體.
熔點(diǎn)：80-84℃
1H-NMR (CDCl3): 1.38 (ddd, 2H, J =3.6, 13.3 Hz)；1.43–1.50 (m, 1H)；1.58–1.70 (m, 2H)；1.86 –2.01(m, 2H)；2.09 (m, 9H)；2.75 (s, 2H)；2.90 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.23 (dd, 1H, J =1.1和5.1 Hz). 無(wú)法識(shí)別NH質(zhì)子。
13C-NMR (CDCl3): 32.8 (2C)；33.7 (2C)；38.1；39.0；42.3；57.8；59.8；123.2；124.9；126.1；143.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 265.2, Rt = 0.5 min。
實(shí)施例編號(hào)19
二甲基-(3-甲基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（實(shí)施例編號(hào)19，極性非對(duì)映體）
將37%濃度的福爾馬林水溶液（1毫升）和氰基硼氫化鈉（151毫克，2.4毫摩爾）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（極性非對(duì)映體）（160毫克，0.6毫摩爾）在甲醇（6毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在加入乙酸（0.6毫升）后，該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)溶液隨后用飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）稀釋并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑，殘留物（164毫克）通過(guò)快速色譜法（16克，16 x 2 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)19 (極性非對(duì)映體)
產(chǎn)量：90 mg (54 %), 白色固體
熔點(diǎn)：71-72℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.43 (m, 2H)；1.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；1.64–1.75 (m, 2H)；1.84–1.99 (m, 2H)；2.08 (s, 8H)；2.30 (s, 3H)；2.40 (s, 2H)；2.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；6.83 (dd, 1H, J = 1.0和3.5 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.5和5.1 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 1.0和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 33.6(2C)；34.4；38.1 (2C)；38.6 (br.)；41.7；42.6 (2C)；55.9；59.6；68.1 (br.)；74.8；132.2；124.9；126.1；143.3 (br).
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 234.2 (100 %)和[M+H]+: m/z = 279.3 (8 %), Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)20a
1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)20a，極性非對(duì)映體）
將丁酰氯（69毫克，68微升，0.65毫摩爾）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（極性非對(duì)映體）（142毫克，0.54毫摩爾）和三乙胺（82毫克，0.81毫摩爾）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后將1 M碳酸鉀溶液（6毫升）添加到反應(yīng)混合物中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離相，水相用二氯甲烷（2 x 10毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（180毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 19 x 2 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。
實(shí)施例編號(hào)20a (極性非對(duì)映體)
產(chǎn)量：140 mg (78 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (ddt, 3H, J = 0.6；4.5和7.4 Hz)；1.33 –1.45(m, 2H)；1.57–1.78 (m, 6H)；1.84–2.03 (m, 2H)；2.09 (d, 3H, J = 0.7 Hz)；2.12 (s, 4H)；2.22 (dd, 3H, J = 6.7和14.5 Hz)；3.31 (s, 1H)；3.37 (s, 1H)；3.41–3.50 (m, 2H)；6.83–6.88 (m, 1H)；7.01–7.07 (m, 1H)；7.22–7.26 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.3；18.4；31.1；31.2；32.8；33.4；35.6；36.3；36.8；37.1；38.1；40.1；42.9；45.0；55.3；56.4；59.9；123.3；123.6；124.9；125.1；126.1；126.4；171.9；.172.0. 由于酰胺結(jié)構(gòu)，一些C信號(hào)翻倍。
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 290.2 (100 %)和[M+H]+: m/z = 335.3 (90 %), Rt = 2.7 min。
實(shí)施例編號(hào)20b
1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)20b，非極性非對(duì)映體）
將丁酰氯（63毫克，62微升，0.59毫摩爾）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（非極性非對(duì)映體）（130毫克，0.49毫摩爾）和三乙胺（75毫克，103微升，0.74毫摩爾）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將碳酸鉀溶液（5毫升）添加到該混合物中并將該混合物攪拌15分鐘。
分離相，水相隨后用二氯甲烷（3 x 5毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（160毫克）借助快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。
實(shí)施例編號(hào)20b（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：116 mg (71 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz)；0.96 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz)；1.37–1.45 (m, 2H)；1.57–1.73 (m, 4H)；1.76 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；1.86 (t, 1H, J = 7.2 Hz)；2.00–2.09 (m, 4H)；2.12 (s, 6H)；2.13–2.23 (m, 2H)；3.14 (s, 1H)；3.23 (s, 1H)；3.47 (t, 1H, J = 7.1 Hz)；3.52 (t, 1H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 0.5H, J = 0.8, 3.6 Hz)；6.86 (dd, 0.5H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.02 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz)；7.04 (dd, 0.5H, J = 3.6, 5.2 Hz)；7.22 (dd, 0.5H, J = 0.8, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 0.5H, J = 1.1, 5.1 Hz) .
13C-NMR (CDCl3): 13.97；13.99；18.4；31.0；33.1；36.3；36.7, 38.07；38.09, 40.1；42.1；44.1；45.2；56.0；57.6；59.9；123.5；124.9；126.21, 126.26；171.8；171.9.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 290.2 (100 %)和[M+H]+ = 335.3 (50 %), Rt = 2.7 min。
實(shí)施例編號(hào)21
(3-丁基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)21，極性非對(duì)映體）
將丁醛（49毫克，61微升，0.68毫摩爾）和氰基硼氫化鈉（147毫克，2.34毫摩爾）添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（極性非對(duì)映體）（137毫克，0.52毫摩爾）在甲醇（5毫升）中的渾濁溶液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在加入乙酸（0.52毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌另外2小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用碳酸氫鈉溶液（20毫升）稀釋并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（157毫克）借助快速色譜法（16 g, 16 x 2.0 cm）用甲醇和0.5%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)21（極性非對(duì)映體）
產(chǎn)量：105 mg (63 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz)；1.27–1.53 (m, 8H)；1.64–1.74 (m, 2H)；1.85–1.99 (m, 2H)；2.10 (m, 8H)；2.33–2.40 (m, 2H)；2.42 (s, 2H)；2.50 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；6.85 (td, 1H, J = 1.0和3.6 Hz)；7.02–7.05 (m, 1H)；7.21–7.24 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；20.9；31.0；33.8；34.5；38.2；40.8；54.0；56.8；59.7；65.6；123.2；124.9；126.1. 無(wú)法識(shí)別噻吩基-C信號(hào)（大約143 ppm）。
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 276.3 (100 %)和[M+H]+: m/z = 321.3 (16 %), Rt = 0.3 min。
實(shí)施例編號(hào)22
[3-(環(huán)戊基甲基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)22，極性非對(duì)映體）
將環(huán)戊基甲醛（92毫克，0.94毫摩爾）在甲醇（1毫升）和氰基硼氫化鈉（204毫克，3.24毫摩爾）中的溶液添加到二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（極性非對(duì)映體）（190毫克，0.72毫摩爾）在甲醇（6毫升）中的渾濁溶液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在加入乙酸（0.72毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌另外3小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用碳酸氫鈉溶液（30毫升）稀釋并用二氯甲烷/2-丙醇（4:1, 2 x 30毫升）和二氯甲烷（30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（357毫克）借助快速色譜法（35 g, 22 x 2.5 cm）用甲醇和0.2%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)22（極性非對(duì)映體）
產(chǎn)量：179 mg (72 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.13–1.24 (m, 2H)；1.37 (ddd, 2H, J = 3.5；10.0和13.3 Hz)；1.44–1.63 (m, 6H)；1.64–1.81 (m, 4H)；1.84–2.03 (m, 3H)；2.10 (s, 8H)；2.31 (d, 2H, J = 7.3 Hz)；2.41 (s, 2H)；2.49 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1和3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6和5.1 Hz)；7.22 (dd, 1H, J = 1.1和5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 25.2 (2C)；31.5 (2C)；33.7 (2C)；34.3 (2C)；37.7；38.2；39.1；41.0；54.3；59.7；62.5；65.6；123.2；124.9；126.1；143.2.
LC-MS: [MH–HNMe2]+: m/z = 302.3 (100 %)和[M+H]+: m/z = 347.3 (30 %), Rt = 1.9 min。
實(shí)施例編號(hào)24a和實(shí)施例編號(hào)24b
步驟1: (4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亞環(huán)己基)-乙酸乙酯
在氬氣下將叔丁醇鉀（3.01克，26.9毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.02克，5.33毫升，26.9毫摩爾）在純N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)環(huán)己酮（4.0克，17.9毫摩爾）在純N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰-水（75克）中，該水性懸浮液用二乙醚（4 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：5.20 g (99 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；2.03–2.12 (m, 2H)；2.13 (s, 6H)；2.15–2.27 (m, 2H)；2.90–3.09 (m, 4H)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.61 (s, 1H)；6.87 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.03 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.23 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 249.2 (90 %), Rt = 2.8 min。
步驟2: (4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基-環(huán)己基)-乙酸乙酯
將三水合四正丁基氟化銨（5.10克，19.5毫摩爾）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88.5毫摩爾）添加到(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亞環(huán)己基)-乙酸乙酯粗產(chǎn)物（5.20克，17.7毫摩爾）在四氫呋喃（120毫升）中的溶液中并將該混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，然后在45℃下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。殘留物借助快速色譜法（200克，20 x 4.0 cm）用環(huán)己烷/乙酸乙酯（1:9）提純。
產(chǎn)量：4.9 g (78 %), 橙色油
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (m, 3H)；1.44–1.53 (m, 4H)；1.77–1.88 (m, 4H)；2.09 (s, 6H)；2.46和2.61 (2 s, 2H)；4.04–4.22 (m, 2H)；4.62和4.77 (s, 2H)；6.82–6.85 (m, 1H)；7.02–7.06 (m, 1H)；7.22–7.25 (m, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 355.2, Rt = 2.5 min。
這是大約1:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其仍被大約15%離析物污染。
步驟3: 8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（實(shí)施例編號(hào)30，極性非對(duì)映體，實(shí)施例編號(hào)31，非極性非對(duì)映體）
將(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基環(huán)己基)-乙酸乙酯的非對(duì)映異構(gòu)體混合物（4.90克，13.8毫摩爾）在乙醇（138毫升）中的溶液添加到鐵粉（3.85克，69毫摩爾）和氯化銨（18.5克，345毫摩爾）在水（14毫升）中的混合物中并將該混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，將飽和碳酸氫鈉溶液（4毫升）添加到濾液中并將該混合物在真空中濃縮。殘留物通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(10:1)和1%氨（32%在水中）分離。
產(chǎn)量：2.33 g (61 %), 大約1:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物
該非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)反復(fù)中壓色譜法（230 g, 3.6 x 46 cm）或快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）分離，所用柱材料是球形硅膠（PharmPrep 60 CC (40-63 μm)且所用洗脫劑是二氯甲烷/甲醇95:5和1%氨（32%在H2O中）。各樣品與硅膠重量的比率為大約1:200。
實(shí)施例編號(hào)24a（極性非對(duì)映體）
熔點(diǎn)：215℃, 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.47–1.55 (m, 2H)；1.78–1.86 (m, 2H)；1.97–2.09 (m, 4H)；2.10 (s, 6H)；2.12 (s, 2H)；3.23 (s, 2H)；5.69 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.05 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.6；32.7, 38.1；38.8；43.1；53.0；59.3；123.4；124.9；126.3；142.6；177.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2 (100 %)和[M+H]+ = 279.2 (16 %), Rt = 1.3 min。
實(shí)施例編號(hào)24b（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
熔點(diǎn)：213-222℃, 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (m, 2H)；1.76–1.84 (m, 2H)；1.93–2.12 (m, 4H)；2.09 (s, 6H)；2.26 (s, 2H)；3.08 (s, 2H)；5.78 (br s, 1H)；6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.7；32.8；38.1；38.9；42.5；53.6；59.5；123.4；124.8；124.9；126.3；142.7；177.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2 (100 %)和[M+H]+ = 279.2 (22 %), Rt = 1.4 min。
實(shí)施例編號(hào)25
二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（實(shí)施例編號(hào)25，非極性非對(duì)映體）
在用冰冷卻的同時(shí)將8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（非極性非對(duì)映體）（270毫克，0.97毫摩爾）在純四氫呋喃（15毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（184毫克，4.85毫摩爾）在純四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中，并將該混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。然后在用冰冷卻的同時(shí)將水（755微升）、1 N氫氧化鈉溶液（2.5毫升）和另外的水（2.5毫升）添加到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該懸浮液經(jīng)海砂過(guò)濾，殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（300毫克）借助快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1) + 1%氨（25%在H2O中）甲醇 + 1%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)25（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：182 mg (71 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.37 (ddd, 2H, J = 3.5, 10.1, 13.5 Hz)；1.57–1.65 (m, 4H)；1.89–1.99 (m, 2H)；2.06–2.15 (m, 3H)；2.10 (s, 6H)；2.57 (s, 2H)；2.93 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.22 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 32.9；33.8；38.2；38.4；42.4；46.6；59.4；59.9；123.2；125.0；126.1；143.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 220.2 (100 %)和[M+H]+ = 265.3 (48 %), Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)27
(8-芐基-3-丁基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)27，極性非對(duì)映體）
將氰基硼氫化鈉（177毫克，2.82毫摩爾）和丁醛（86毫克，106微升，1.19毫摩爾）添加到(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（極性非對(duì)映體）（162毫克，0.59毫摩爾）在甲醇（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在加入冰醋酸（600微升）后，將該混合物在室溫下攪拌另外2小時(shí)。此后加入飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升），該溶液用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。該粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)27（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：158 mg (93 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.06–1.16 (m, 2H)；1.22–1.34 (m, 4H)；1.38–1.47 (m, 2H)；1.60 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；1.64–1.74 (m, 4H)；2.21 (s, 2H)；2.29 (s, 6H)；2.35–2.41 (m, 2H)；2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz)；2.62 (s, 2H)；7.10–7.13 (m, 2H)；7.16–7.28 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 13.9；20.7；30.1；30.3；33.0；36.8；37.2；39.7；40.9；53.2；56.7；57.5；64.3；125.6；127.9；130.7；139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 0.9 min。
實(shí)施例編號(hào)28
1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)28，非極性非對(duì)映體）
將三乙胺（193毫克，264微升，1.9毫摩爾）和丁酰氯（134毫克，132微升，1.26毫摩爾）添加到N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺（非極性非對(duì)映體）（160毫克，0.62毫摩爾） 在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在加入二氯甲烷（20毫升）后，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（2 x 20毫升）洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（205毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)28（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：106 mg (50 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90和0.95 (2 t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.28–1.39 (m, 2H)；1.56–1.70 (m, 4H)；1.80和1.89 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz)；1.96–2.04 (m, 2H)；2.05 (s, 6H)；2.09–2.23 (m, 4H)；3.08和3.17 (2 s, 2H)；3.45–3.55 (m, 2H)；7.26–7.41 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.96；14.0；18.4；30.4；30.5；31.10；31.11；34.3；36.3；36.7；38.0；40.3；42.3；44.1；45.2；56.4；58.0；60.7；126.7；127.4；127.5；127.6；127.7；136.5；171.8.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 2.7 min。
實(shí)施例編號(hào)29
1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)29，極性非對(duì)映體）
將三乙胺（235毫克，322微升，2.3毫摩爾）和丁酰氯（164毫克，161微升，1.5毫摩爾）添加到N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺（極性非對(duì)映體）（200毫克，0.77毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在加入二氯甲烷（20毫升）后，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（2 x 20毫升）洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（260毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)29（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：218 mg (86 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)；1.23–1.35 (m, 2H)；1.52–1.74 (m, 8H)；2.02和2.04 (2 s, 6H)；2.18–2.26 (m, 3H)；2.23–2.41 (br s, 1H)；3.34和3.41 (2 s, 2H)；3.39–3.48 (m, 2H)；7.23–7.42 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 13.7；14.0；18.4；18.5；18.9；30.1；30.9；31.2；31.5；36.4；36.9；37.8；38.0；38.1；40.3；42.3；43.9；45.0；55.1；56.4；60.8；126.5；126.7；127.6；127.63；127.67；127.7；171.9；172.0.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 329.4, Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)30
步驟1: 8-氰甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在充分加熱的燒瓶中在-78℃下在氬氣下將正丁基鋰在正己烷中的2.5 M溶液（11毫升，27.5毫摩爾）逐滴添加到二異丙基胺（2.78克，3.92毫升，27.5毫摩爾）在四氫呋喃（50毫升）中的溶液中。將該反應(yīng)溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后再冷卻至-78℃，并經(jīng)20分鐘逐滴加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（5.36克，25毫摩爾）在四氫呋喃（7.5毫升）中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后逐滴緩慢加入溴乙腈（3.58克，1.99毫升，30毫摩爾）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，1.60克，1.5毫升，12.5毫摩爾）在四氫呋喃（7.5毫升）中的溶液。該反應(yīng)溶液隨后經(jīng)大約3小時(shí)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢枇硗?0小時(shí)。此后將0.5 N鹽酸（19毫升）添加到反應(yīng)混合物中并分離相。水相用二乙醚（3 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液（2 x 100毫升）和氯化鈉溶液（4 x 100毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（5.5克）通過(guò)快速色譜法用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1:2)提純（250 g, 27 x 5.4 cm）。
產(chǎn)量：3.60 g (57 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.62–1.76 (m, 6H)；2.17–2.29 (m, 2H)；2.57 (s, 2H)；3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz)；4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz)。
步驟2: 1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
將硼氫化鈉（2.68克，71毫摩爾）在0℃下在氬氣下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（3.6克，14.2毫摩爾）和氯化鈷(II)（922毫克，7.1毫摩爾）在四氫呋喃（50毫升）和水（25毫升）中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。然后將25%濃度的氨溶液（2.5毫升）添加到反應(yīng)混合物中并將形成的混合物過(guò)濾。過(guò)濾器上的殘留物用四氫呋喃/水（2:1）洗滌。將濾液在真空中濃縮，水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)萃取物用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：2.50 g (83 %), 白色固體，其仍含有大約15%的離析物。
1H-NMR (CDCl3): 1.49–1.64 (m, 5H)；1.82 –1.91(m, 2H)；1.96 –2.04(m, 2H)；2.03–2.08 (m, 2H)；3.29–3.34 (m, 2H)；3.95 (s, 4H)；5.51 (br s, 1H)。
步驟3: 3-氮雜螺[4.5]癸烷-4.8-二酮
將5%濃度的硫酸水溶液（60毫升）添加到1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（3.48克，16.5毫摩爾）在丙酮（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1天。將1 M碳酸鉀溶液（60毫升）添加到反應(yīng)混合物中并將該混合物在真空中濃縮。所得水溶液用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：2.72 g (98 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.73–1.89 (m, 2H)；2.08–2.21 (m, 4H)；2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2和15.0 Hz)；2.70 (td, 2H, J = 6.3和14.8 Hz)；3.41 (dt, 2H, J = 0.8和7.1 Hz)；3.72 (s, 1H)。
步驟4: 二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
將4 N鹽酸（1.97毫升，7.86毫摩爾），然后3-氮雜螺[4.5]癸烷-4.8-二酮（1.09毫克，6.55毫摩爾）在甲醇（12毫升）中的溶液添加到40%濃度的二甲胺水溶液（3.3毫升，26.2毫摩爾）中，冷卻至0℃，并加入甲醇（1.5毫升）。將氰化鉀（853毫克，13.1毫摩爾）添加到這一混合物中并將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在加入水（30毫升）后，該溶液用二乙醚（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮，由此分離出產(chǎn)物（390毫克）。該水溶液隨后用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的二氯甲烷萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮，由此獲得820毫克產(chǎn)物。
產(chǎn)量：1.21 g (83 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.35–1.67 (m, 3H)；1.76–2.09 (m, 5H)；2.18–2.31 (m, 2H)；2.33和2.35 (2s, 6H)；3.28–3.35 (m, 2H)；6.50和6.60 (2s, 1H). 這是大約2:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟5: 8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)42，極性非對(duì)映體）
將鎂（292毫克，12毫摩爾）和碘晶體在安全裝置中在氬氣下加熱直至釋放碘氣體。在10分鐘后，加入純二乙醚（20毫升）和另外的碘晶體。將該混合物加熱至沸點(diǎn)，然后緩慢逐滴加入2-溴-5-甲基噻吩（2.12克，1.35毫升，12毫摩爾）在純二乙醚（20毫升）中的溶液以使該溶液繼續(xù)沸騰。在添加完成后，將該混合物在回流下加熱另外30分鐘，然后將該溶液冷卻至0℃。
將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.06克，4.8毫摩爾）在純四氫呋喃（50毫升）中的溶液在氬氣下逐滴緩慢添加到該冰冷溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌整夜。在加入飽和氯化銨溶液（50毫升）后，在真空中除去四氫呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。為了釋放，借助快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提純160毫克粗產(chǎn)物（1.56克），由此獲得139毫克純目標(biāo)化合物。其為極性非對(duì)映異構(gòu)體。剩余部分進(jìn)一步作為粗產(chǎn)物反應(yīng)。
實(shí)施例編號(hào)30（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：1.56 g (粗產(chǎn)物)
熔點(diǎn)：173-176℃
1H-NMR (CDCl3): 1.27–1.33 (m, 2H)；1.66 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H)；2.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H)；2.11 (s, 6H)；2.18 (dt, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H)；2.36–2.43 (m, 2H)；2.46 (s, 3H)；3.27–3.31 (m, 2H)；6.21 (br s, 1H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.65–6.67 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；28.0；31.8；32.6；37.9；38.7；43.3；58.5；123.6；124.7；137.2；143.1；182.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.2, Rt = 2.5 min。
實(shí)施例編號(hào)31
二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺（實(shí)施例編號(hào)31，極性非對(duì)映體）
在充分加熱的裝置中，在用冰冷卻的同時(shí)，將8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（極性非對(duì)映體）（1.40克，4.8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（100毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（456毫克，12毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時(shí)將水（857微升）、1 N氫氧化鈉溶液（2.1毫升）和另外的水（2.1毫升）添加到反應(yīng)溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。經(jīng)海砂過(guò)濾該混合物，殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。為了釋放，借助快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1) 甲醇 + 1%氨（25%在水中）提純160毫克粗產(chǎn)物（1.18克），由此獲得80毫克仍含有極少雜質(zhì)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例編號(hào)31（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：1.18 g (粗產(chǎn)物), 黃色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.37–1.41 (m, 2H)；1.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；1.57–1.65 (m, 2H)；1.85–1.91 (m, 2H)；2.00–2.16 (m, 2H, 重疊)；2.11 (s, 6H)；2.47 (s, 3H)；2.75 (s, 2H)；2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.67–6.68 (m, 1H). 無(wú)法識(shí)別NH質(zhì)子。
13C-NMR (CDCl3): 15.3；32.9；33.6；38.2；42.4；46.1；57.9；59.9；64.2；124.3；124.9；137.6；140.8.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 234.2, Rt = 0.7 min。
實(shí)施例編號(hào)32
1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)32，極性非對(duì)映體）
將丁酰氯（91毫克，90微升，0.86毫摩爾）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（極性非對(duì)映體）（200毫克，0.72毫摩爾）和三乙胺（110毫克，152微升，1.1毫摩爾）在純二氯甲烷（10毫升）中的溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后用1 M碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)至pH 9-10并攪拌15分鐘。分離相，水相用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（230毫克）通過(guò)在球形硅膠上的快速色譜法（PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提純。
實(shí)施例編號(hào)32（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：153 mg (63 %), 無(wú)色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 0.94–0.98 (m, 3H)；1.35–1.46 (m, 2H)；1.58–1.71 (m, 6H)；1.81–1.95 (m, 2H)；2.10 (s, 2H)；2.13 (s, 4H)；2.19 (m, 4H)；2.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H)；2.47 (d, J = 1.0 Hz, 2H)；3.30 (s, 1.3H)；3.36 (s, 0.7H)；3.42–3.49 (m, 2H)；6.61 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H)；6.62 (d, J = 3.5 Hz, 0.7H)；6.66 (dd, J = 3.4；1.1 Hz, 0.3H)；6.69 (dd, J = 3.4；1.1 Hz, 0.7H).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；15.3；18.3；18.5；31.2；31.3；32.6；33.3；36.3；36.3；36.9；37.3；38.1；40.1；42.0；43.9；45.0；55.2；56.2；60.1；60.4；124.3, 124.6, 124.9；125.2；137.7, 138.0；171.8；171.9.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+= 304.3, Rt 3.0 min。
實(shí)施例編號(hào)33
3-丁基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)33，非極性非對(duì)映體）
將8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（200毫克，0.72毫摩爾）和叔丁醇鉀（92毫克，0.82毫摩爾）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后加入碘丁烷（151毫克，94微升，0.82毫摩爾）并在室溫下進(jìn)行攪拌另外18小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯（50毫升）稀釋并用水（3 x 10毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（190毫克）借助快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5) + 1%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)33（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：130 mg (54 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；1.22–1.33 (m, 2H)；1.39–1.50 (m, 4H)；1.70–1.79 (m, 2H)；1.92–2.08 (m, 4H)；2.10 (s, 6H)；2.32 (s, 2H)；3.04 (s, 2H)；3.22 (t, 2H, J = 7.3 Hz)；6.84 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz)；7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)；7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 13.7；20.0；29.3；32.7；32.9；35.6；38.1；42.0；43.8；58.6；59.5；123.4；124.9；126.2；142.8；173.5.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 290.3 (100 %)和[M+H]+ = 335.3 (33 %), Rt = 2.9 min。
實(shí)施例編號(hào)34
8-(二甲基氨基)-3-甲基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)34，非極性非對(duì)映體）
向8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（200毫克，0.72毫摩爾）和叔丁醇鉀（92毫克，0.82毫摩爾）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后加入碘甲烷（116毫克，51微升，0.82毫摩爾）并在室溫下進(jìn)行攪拌另外5小時(shí)。由于該反應(yīng)不完全，再加入叔丁醇鉀（40毫克，0.36毫摩爾）和碘甲烷（58毫克，25微升，0.41毫摩爾）并將該混合物在室溫下攪拌另外18小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯（50毫升）稀釋并用水（3 x 10毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物借助快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5) + 1%氨（25%在H2O中）提純。
實(shí)施例編號(hào)34（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：124 mg (59 %), 白色固體
熔點(diǎn)：88-94℃
1H-NMR (CDCl3): 1.40–1.49 (m, 2H)；1.68–1.78 (m, 2H)；1.90–2.07 (m, 4H)；2.08 (s, 6H)；2.29 (s, 2H)；2.77 (s, 3H)；3.04 (s, 2H)；6.82 (dd, 1H, J = 0.9, 3.4 Hz)；7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.0 Hz)；7.21 (dd, 1H, J = 0.8, 5.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 29.5；32.6；32.9；35.3；38.1；43.4；59.4；61.0；123.4；124.9；126.2；142.7；173.7.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.2 (100 %)和[M+H]+ = 293.3 (50 %), Rt = 2.2 min。
實(shí)施例編號(hào)35
[3-丁基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)35，極性非對(duì)映體）
將丁醛（61毫克，75微升，0.84毫摩爾）、乙酸（650微升）和氰基硼氫化鈉（184毫克，2.9毫摩爾）相繼添加到二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺（極性非對(duì)映體）（180毫克，0.65毫摩爾）在純甲醇（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將飽和碳酸氫鉀溶液（30毫升）添加到反應(yīng)混合物中，該混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（186毫克）通過(guò)在球形硅膠上的快速色譜法（PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm）用含有1%氨（25%在H2O中）的甲醇提純。
實(shí)施例編號(hào)35（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：106 mg (49 %), 無(wú)色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；1.27–1.52 (m, 8H)；1.62-1.69 (m, 2H)；1.78–1.93 (m, 2H)；2.02–2.05 (m, 2H)；2.11 (s, 6H)；2.34–2.38 (m, 2H)；2.41 (s, 2H)；2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H)；2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H)；6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H)；6.67 (qd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；15.3；20.9；31.1；33.6；34.6；38.2；40.8, 54.0；56.8；59.8: 65.6；124.3；124.9；137.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 335.2, Rt = 1.6 min。
實(shí)施例編號(hào)41
1-[8-二甲基氨基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2-甲氧基乙酮
在氬氣下將二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺（實(shí)施例編號(hào)31）（0.28克，1.00毫摩爾）和三乙胺（0.33毫升，2.40毫摩爾）溶解在純THF（5毫升）中，加入甲氧基乙酰氯（0.11毫升，0.13克，1.20毫摩爾）并將該混合物在室溫下攪拌1天。為了后處理，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干，將殘留物置于二氯甲烷中，該混合物用飽和NaHCO3溶液（2x 25毫升）和水（2x 25毫升）洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。所得殘留物借助PuriFlash 430和Interchim柱15 μm x 25 g用氯仿/甲醇（100:0 0:100）提純。
產(chǎn)量：120 mg (34 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.34-1.41 (2 H, m)；1.53-1.68 (4 H, m)；1.94 (2 H, m)；2.10 (2 H, s)；2.17 (6 H, s)；2.44 (3 H, m)；3.27 (1 H, s)；3.36-3.41 (4 H, m)；3.47 (2 H, t)；3.97 (2 H, d)；6.64 (2 H, m)。
步驟2: [3-(2-甲氧基乙基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)58, 極性非對(duì)映體）
在氬氣下將LiAlH4（26毫克，0.68毫摩爾）添加到1-[8-二甲基氨基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2-甲氧基乙酮（0.12克，0.34毫摩爾）在純THF（5毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌1小時(shí)。為了后處理，該反應(yīng)混合物在0℃下用幾滴水水解。然后將該懸浮液攪拌1小時(shí)。該溶液經(jīng)海砂熔塊過(guò)濾，用THF和二氯甲烷沖洗該砂，合并的溶液在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)41（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：62 mg (54 %)
1H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m)；1.50 (2 H, t)；1.66 (2 H, m)；1.81 (2 H, bs)；2.05 (1 H, m)；2.09 (6 H, s)；2.45 (5 H, s)；2.54 (2 H, t)；2.60 (2 H, t)；3.33 (3 H, s)；3.46 (2 H, t)；6.60 (1 H, m)；6.65 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 337.2, Rt = 1.1 min。
實(shí)施例編號(hào)48
2-環(huán)丙基-1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（實(shí)施例編號(hào)48, 極性非對(duì)映體）
將羰基二咪唑（365毫克，2.25毫摩爾）添加到環(huán)丙基乙酸（180毫克，174微升，1.8毫摩爾）在純四氫呋喃（20毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)（釋放CO2）。將二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺（實(shí)施例編號(hào)18）（397毫克，1.5毫摩爾）在四氫呋喃（10毫升）中的溶液添加到該溶液中并將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物溶解在乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液用水（3 x 20毫升）萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物借助快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。
實(shí)施例編號(hào)48（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：280 mg (54 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 0.12–0.19 (2 H, m)；0.55 (2 H, ddd, J = 8.1, 5.8和4.6 Hz)；1.03–1.14 (1 H, m)；1.34–1.45 (2 H, m)；1.58–1.63 (1.4 H, m)；1.64–1.72 (3 H, m)；1.85–2.03 (2.6 H, m)；2.09 (3 H, s)；2.13 (3 H, br s)；2.17–2.20 (3 H, m)；3.29 (1.2 H, s), 3.38 (0.8 H, s)；3.41 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz)；3.49 (1.2 H, t, J = 7.3 Hz)；6.85 (0.4 H, dd, J = 3.6和1.1 Hz)；6.86–6.88 (0.6 H, m)；7.03 (0.4 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.06 (0.6 H, dd, J = 5.1和3.6 Hz)；7.23 (0.4 H, dd, J = 5.1和1.1 Hz)；7.24–7.28 (0.6 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.4；4.4；6.8；6.9；31.1；31.2；32.8；33.0；33.3；35.6；37.2；38.0；38.1；39.5；39.9；40.0；42.0；43.9；45.0；55.3；56.4；60.0；123.4；123.8；124.9；125.4；126.1；126.4；143.5；171.4；171.5.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 302.3 (100 %)和 [M+H]+ = 347.3 (50 %), Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)92
8-(環(huán)己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)92，非對(duì)映異構(gòu)體）
在0℃下將環(huán)己基甲基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5M溶液（63.2毫升，31.6毫摩爾）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2克，9.03毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（75毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后在用冰冷卻的同時(shí)將飽和氯化銨溶液（90毫升）添加到該混合物中。分離相，水相用乙酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（2.4克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)92（非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：1.20 g (46 %), 白色固體
熔點(diǎn)：190-193℃
1H-NMR (CDCl3): 0.88–1.00 (2 H, m)；1.06–1.27 (8 H, m)；1.32 (2 H, dt, J = 14.1和3.4 Hz)；1.54–1.74 (7 H, m)；2.03 (2 H, t, J = 7.0 Hz)；2.08 (2 H, dt, J = 13.2和3.2 Hz)；2.16 (6 H, s)；3.26–3.31 (2 H, m)；6.04 (1 H, br s).
13C-NMR (CDCl3): 26.2；26.7；27.0；28.9；32.0；32.9；33.5；36.0；36.9；37.7；38.1；38.8；43.8；56.4；183.5.
分離出僅一種非對(duì)映異構(gòu)體。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 293.2, 低UV活性。
實(shí)施例編號(hào)93
步驟1: (8-環(huán)己基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺
在用冰冷卻的同時(shí)將8-(環(huán)己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)158，非對(duì)映異構(gòu)體）（1.05克，3.59毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（683毫克，18毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中。將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)，然后在用冰冷卻的同時(shí)逐滴加入水（700微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1.4毫升）和另外的水（1.4毫升）。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，此后經(jīng)硫酸鈉過(guò)濾。過(guò)濾器上的殘留物用四氫呋喃洗滌并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：884 mg (99 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.89–1.01 (2 H, m)；1.06–1.45 (9 H, m)；1.50–1.74 (10 H, m)；1.80–1.90 (2 H, m)；2.17 (6 H, s)；2.64 (2 H, s)；2.94 (2 H, t, J = 7.1 Hz). 無(wú)法識(shí)別NH質(zhì)子。
步驟2: 1-[8-(環(huán)己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)159，非對(duì)映體）
將丁酰氯（193毫克，190微升，1.80毫摩爾）添加到(8-環(huán)己基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺（420毫克，1.5毫摩爾）和三乙胺（230毫克，315微升，2.26毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（15毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將25%濃度的碳酸鉀溶液（15毫升）添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離相，水相用二氯甲烷（3 x 5毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（515毫克）通過(guò)快速色譜法（38 g, 20 x 2.8 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)93（非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：448 mg (85 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88–1.01 (5 H, m)；1.05–1.46 (10 H, m)；1.52–1.91 (13 H, m)；2.157和2.164 (6 H, 2 s)；2.12–2.25 (2 H, m)；3.17 (1.2 H, s)；3.25 (0.8 H, s)；3.46 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz)；(1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.4；18.5；26.2；26.5；28.7；29.2；29.8；30.3；33.1；33.2；35.9；36.1；36.2；36.8；37.1；37.7；37.9；40.3；42.0；44.3；45.2；57.1；57.2；59.5；171.77；171.84.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 349.3, 低UV活性。
實(shí)施例編號(hào)95
步驟1: 8-環(huán)戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
在氬氣氣氛下在0℃下將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.96克，8.8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到環(huán)戊基甲基碘化鎂的溶液（大約32毫摩爾）中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在用冰冷卻的同時(shí)加入飽和氯化銨溶液（80毫升）。分離相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（1.88克）通過(guò)快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：519 mg (21 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 0.98–1.10 (2 H, m)；1.10–1.17 (2 H, m)；1.30–1.40 (4 H, m)；1.42–1.84 (9 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.17 (6 H, s)；3.28 (2 H, dd, J = 13.9和0.8 Hz)；6.51 (1 H, s).
13C-NMR (CDCl3): 25.2；27.2；29.1；32.2；35.3；36.1；36.9；38.9；43.8；56.2；183.3。
步驟2: (8-環(huán)戊基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺
在用冰冷卻的同時(shí)將8-環(huán)戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（539毫克，1.93毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（368毫克，9.7毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中。將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)，此后在用冰冷卻的同時(shí)逐滴加入水（377微升）、1 N氫氧化鈉溶液（754微升）和另外的水（754微升）。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)硫酸鈉過(guò)濾，過(guò)濾器上的殘留物用四氫呋喃洗滌，并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：463 mg (90 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.00–1.12 (2 H, m)；1.17–1.27 (2 H, m)；1.31–1.95 (17 H, m)；2.18 (6 H, s)；2.64 (2 H, s)；2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz). 無(wú)法識(shí)別NH信號(hào)。
13C-NMR (CDCl3): 25.0；29.8；31.8；35.1；36.0；36.7；37.2；37.4；42.6；46.6；56.9；60.7。
步驟3
[3-丁基-8-(環(huán)戊基甲基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)164，非對(duì)映體）
將丁酰氯（114毫克，112微升，1.07毫摩爾）添加到(8-環(huán)戊基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺（237毫克，0.89毫摩爾）和三乙胺（136毫克，187微升，1.34毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（10毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將25%濃度的碳酸鉀溶液（9毫升）添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。分離相，水相用二氯甲烷（2 x 15毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（307毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)95（非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：206 mg (68 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.94 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz)；0.95 (1.5 H, t, J = 7.4 Hz)；1.00–1.14 (2 H, m)；1.20–1.30 (2 H, m)；1.32–1.84 (20 H, m)；2.10–2.24 (7 H, m)；3.17 (1 H, s)；3.25 (1 H, s)；3.45 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；3.50 (1 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 14.0；18.4；25.1；28.8；29.5；29.8；30.2；33.0；35.0；35.1；35.2；35.5；35.7；36.1；36.2；36.5；36.8；36.9；37.0；37.2；40.3；42.2；44.3；45.3；56.7；56.8；57.1；59.5；171.76；171.84.
NMR譜顯示有時(shí)翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 335.3, 低UV活性。
實(shí)施例編號(hào)106和實(shí)施例編號(hào)107
步驟1: 10-丁基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
將叔丁醇鉀（3.19克，28.4毫摩爾）添加到物質(zhì)D（方程1）（5.0克，23.7毫摩爾）在N,N-二甲基甲酰胺（40毫升）中的溶液中，由此沉淀出沉淀物，然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將正丁基碘（5.23克，3.23毫升，28.4毫摩爾）添加到該懸浮液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于乙酸乙酯（100毫升）中，該溶液用水（3 x 40毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：5.30 g (84 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.91 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.22–1.34 (2 H, m)；1.42–1.50 (4 H, m)；1.53–1.62 (2 H, m)；1.81–1.88 (2 H, m)；1.91 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；1.93–2.02 (2 H, m)；3.26 (4 H, t, J = 7.0 Hz)；3.92–3.95 (4 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 268.3, Rt = 3.3 min。
步驟2: 10-丁基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷
在用冰冷卻的同時(shí)將10-丁基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（5.22克，19.5毫摩爾）在純四氫呋喃（40毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（2.95克，77.8毫摩爾）在純四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，并將該混合物在50℃下攪拌66小時(shí)。然后在用冰冷卻的同時(shí)將水（2.95毫升）、15%濃度的氫氧化鈉溶液（2.95毫升）和另外的水（8.85毫升）小心添加到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該懸浮液經(jīng)海砂過(guò)濾，殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.83 g (98 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.26–1.36 (2 H, m)；1.40–1.49 (2 H, m)；1.55–1.66 (10 H, m)；2.33–2.38 (4 H, m)；2.53 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；3.92 (4 H, s).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 254.4, Rt = 2.0 min。
步驟3: 2-丁基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮
將10-丁基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷（4.83克，19.1毫摩爾）在5%濃度硫酸（50毫升）中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)溶液隨后用二乙醚（3 x 20毫升）洗滌以除去存在的中性物質(zhì)。用4 N氫氧化鈉溶液使水相呈堿性（pH ~9）并用二氯甲烷（4 x 30毫升）萃取。該堿性萃取的合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：3.54 g (89 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 6.9 Hz)；1.34 (2 H, qd, J = 14.3和7.2 Hz)；1.43–1.52 (2 H, m)；1.76 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；1.87 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；2.31–2.38 (4 H, m)；2.39–2.44 (2 H, m)；2.49 (2 H, s)；2.62 (2 H, t, J = 6.9 Hz)。
步驟4: 2-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
將4 N鹽酸（4.23毫升），然后2-丁基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮的粗產(chǎn)物（3.54克，16.9毫摩爾）在甲醇（20毫升）中的溶液添加到40%濃度的二甲胺水溶液（10.4毫升，75.3毫摩爾）中，冷卻至0℃，并加入甲醇（4.7毫升）。將氰化鉀（2.67克，40毫摩爾）添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將水（75毫升）添加到反應(yīng)溶液中，該混合物用二氯甲烷（6 x 15毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.27 g (96 %), 黃色油
此為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
1H-NMR (CDCl3): 存在所有特征信號(hào)。
步驟5: [2-丁基-8-(亞氨基苯基甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺
將1.8 M苯基鋰在二正丁基醚中的溶液（4.2毫升，7.6毫摩爾）在0℃下在氬氣下逐滴添加到2-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.0克，3.8毫摩爾）在純四氫呋喃（40毫升）中的溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后加入水（10毫升）和氯化鈉溶液（10毫升），分離相，水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.59 g (> 100 %, 粗產(chǎn)物)
該粗產(chǎn)物不經(jīng)預(yù)先提純即進(jìn)一步反應(yīng)。
1H-NMR(DMSO-d6): 存在所有特征信號(hào)（兩種非對(duì)映異構(gòu)體）。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 342.3, Rt = 0.6 min。
步驟6: [3-丁基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-苯基甲酮（實(shí)施例編號(hào)180，極性非對(duì)映體和實(shí)施例編號(hào)181，非極性非對(duì)映體）
將[2-丁基-8-(亞氨基苯基甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺的粗產(chǎn)物（1.57克，最多3.8毫摩爾）在四氫呋喃/水（1:1, ~20毫升）中的溶液用甲酸（5毫升）酸化并在室溫下攪拌18小時(shí)。然后在真空中濃縮四氫呋喃，該水性殘留物用乙酸乙酯（3 x 10毫升）萃取。用1 N氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性萃取物呈堿性并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。該堿性萃取的合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物借助快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用氯仿/甲醇(95:5)和1 %乙酸提純。為了獲得特定產(chǎn)物批次的游離堿，各級(jí)分在真空中濃縮，將殘留物置于1 M碳酸鉀溶液中，該懸浮液用二氯甲烷（3 x 10毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)106（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：250 mg (19 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.24–1.37 (4 H, m)；1.39–1.54 (4 H, m)；1.62–1.71 (4 H, m)；2.03–2.09 (2 H, m)；2.26 (2 H, s)；2.31 (6 H, s)；2.32–2.37 (2 H, m)；2.57 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；7.33–7.39 (2 H, m)；7.43–7.49 (1 H, m)；8.21–8.25 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.2 min。
實(shí)施例編號(hào)107（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：170 mg (13 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (3 H, t, J = 7.3 Hz)；1.27–1.38 (4 H, m)；1.46–1.65 (8 H, m)；2.06–2.12 (2 H, m)；2.32 (6 H, s)；2.47–2.52 (2 H, m)；2.55 (s, 2 H)；2.63 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；7.34–7.39 (2 H, m)；7.44–7.49 (1 H, m)；8.20–8.24 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 343.4, Rt = 2.2 min。
實(shí)施例編號(hào)117
8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實(shí)施例編號(hào)117，非對(duì)映體）
將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.76克，7.9毫摩爾）在純四氫呋喃（75毫升）中的懸浮液在氬氣下緩慢地逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5 M懸浮液（5.29克，48毫升，23.9毫摩爾）中，形成清澈溶液。該溶液隨后在50℃下攪拌整夜。在加入飽和氯化銨溶液（100毫升）后，在真空中除去四氫呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（2.45克）借助快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇(97:3)提純。
實(shí)施例編號(hào)117（非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：1.47 g (59 %), 黃色固體.
熔點(diǎn)：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m)；1.61–1.68 (2 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.12 (6 H, s)；2.17 (2 H, dt, J = 13.1和3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m)；3.28–3.32 (2 H, m)；5.90 (1 H, br s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9；31.5；32.7；37.9；38.7；43.1；58.9；123.1；125.2, 127.4；144.4；182.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 268.2, Rt = 2.6 min。
實(shí)施例編號(hào)152
8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)152, 極性非對(duì)映體）
將三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（900毫克，2.3毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（30毫升）添加到殘留物中，該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（622毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(14:1)和0.5 %氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)152（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：502 mg (75 %), 白色固體
熔點(diǎn)：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m)；1.72–1.80 (2 H, m)；1.85–2.10 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.25 (2 H, s)；2.45 (3 H, d, J = 1.0 Hz)；3.07 (2 H, s)；5.72 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz)；6.66–6.69 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；32.6；32.8；38.2；38.9；42.3；53.7；59.7；124.5；125.0；137.9；177.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 248.3 (100 %)和 [M+H]+ = 293.3 (10 %), Rt = 2.2 min。
實(shí)施例編號(hào)153
8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)153，非極性非對(duì)映體）
將三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（實(shí)施例編號(hào)251, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（820毫克，2.09毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（30毫升）添加到殘留物中，該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（530毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)153（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：425 mg (70 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.56 (2 H, m)；1.74–1.84 (2 H, m)；1.86–2.09 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.115 (2 H, s)；2.47 (3 H, d, J = 1.1 Hz)；3.22 (2 H, s)；5.78 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz)；6.67–6.69 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 15.2；32.6；38.1；38.8；43.2；52.7；59.4；124.5；124.9；137.9；140.0；177.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 293.3, Rt = 2.2 min。
實(shí)施例編號(hào)162
步驟1: 8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）中的懸浮液逐滴添加到苯基氯化鎂在四氫呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩爾）中，在氬氣下冷卻至0℃，然后將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在加入飽和氯化銨溶液（15毫升）后，分離相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：601 mg (92 %), 白色固體(粗產(chǎn)物)
非對(duì)映異構(gòu)體混合物: 極性:非極性比率= 1 : 2.
借助1H-NMR譜中在3.27（極性非對(duì)映異構(gòu)體）和3.02 ppm（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）的HN-CH2基團(tuán)的單重峰測(cè)定非對(duì)映異構(gòu)體比率。
步驟2: 8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
將二碳酸二-叔丁酯（4.05克，18.6毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩爾）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩爾）在無(wú)水乙腈（300毫升）和無(wú)水四氫呋喃（100毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3天。由于該反應(yīng)不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩爾）在無(wú)水乙腈（10毫升）中的溶液并將該混合物在50℃下攪拌3小時(shí)并在室溫下攪拌18小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3 x 50毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（7.00克）通過(guò)快速色譜法（400 g, 20 x 7.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：1.40 g (22 %), 白色固體
熔點(diǎn)：174-176℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.72–1.82 (2 H, m)；1.96–2.03 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.10–2.24 (2 H, m)；2.25 (2 H, s)；3.61 (2 H, s)；7.26–7.31 (3 H, m)；7.36–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 28.1；30.0；32.2；34.3；38.0；45.8；56.6；60.1；82.8；126.8；127.4；127.8；150.1；173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.4, Rt = 2.6 min。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：1.26 g (20 %), 白色固體
熔點(diǎn)：176-181℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m)；1.48 (9 H, s)；1.68–1.77 (2 H, m)；1.90–2.03 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.15–2.30 (2 H, m)；2.48 (2 H, s)；3.36 (2 H, s)；7.28–7.32 (3 H, m)；7.36–7.42 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 28.0；29.8；32.3；34.5；38.0；44.9；57.6；60.3；60.5；82.7；126.8；127.5；127.8；136.2；150.1；173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.4, Rt = 3.0 min。
步驟3: 8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映體）
將三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（1.46克，3.9毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.03 g (96 %), 白色固體
熔點(diǎn)：> 260℃
1H-NMR (CDCl3): 1.37–1.46 (2 H, m)；1.76–1.84 (2 H, m)；1.90–2.02 (2 H, br s)；2.04 (6 H, s)；2.06 (2 H, s)；2.15–2.27 (2 H, br s)；3.27 (2 H, s)；5.60 (1 H, s)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.36–7.42 (2 H, m)。
步驟4: 8-(二甲基氨基)-3-甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)162, 非極性非對(duì)映體）
將叔丁醇鉀（74毫克，0.66毫摩爾）添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映體）（150毫克，0.55毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）和無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的懸浮液中并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入碘甲烷（94毫克，41微升，0.66毫摩爾）并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后在真空中濃縮該溶液。在加入乙酸乙酯（50毫升）后，該混合物用水（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相隨后用5%濃度甲酸（3 x 20毫升）萃取。合并的水性酸性相用5 N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 10并用乙酸乙酯（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)162（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：120 mg (76 %), 白色固體
熔點(diǎn)：145-148℃
1H-NMR (CDCl3): 1.33–1.42 (2 H, m)；1.70–1.78 (2 H, m)；1.85–2.02 (2 H, m)；2.03 (6 H, s)；2.12 (2 H, s)；2.13–2.25 (2 H, m)；2.83 (3 H, s)；3.34 (2 H, s)；7.24–7.31 (3 H, m)；7.35–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.7；30.2；33.1；35.5；38.0；44.2；60.1；60.5；126.7；127.4；127.7；173.8.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 287.4, Rt = 1.3 min。
實(shí)施例編號(hào)186
步驟1: 2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將真空干燥的粉狀氫氧化鈉（106毫克，2.64毫摩爾）在純二甲亞砜（5毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌40分鐘。然后將8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（實(shí)施例編號(hào)152, 步驟3，非極性非對(duì)映體）（180毫克，0.66毫摩爾）添加到其中，然后加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（272毫克，0.73毫摩爾）在二甲亞砜（2毫升）中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后再加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（136毫克，0.37毫摩爾）在二甲亞砜（2毫升）中的溶液并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將水（100毫升）添加到該混合物中，該混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物反復(fù)置于甲苯中（3 x 10毫升）并且該混合物每次再在真空中濃縮。
該粗產(chǎn)物（420毫克，> 100 %）不經(jīng)預(yù)先提純即進(jìn)一步反應(yīng)。
步驟2: 8-二甲基氨基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（實(shí)施例編號(hào)186，非極性非對(duì)映體）
將2 N鹽酸（7.5毫升）添加到2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映體）的粗產(chǎn)物（420毫克，最多0.66毫摩爾）在甲醇（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用1 M碳酸鉀溶液使反應(yīng)混合物呈堿性并在真空中除去甲醇。該水性殘留物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物借助快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)提純。
實(shí)施例編號(hào)186（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：105 mg (44 %), 白色固體
熔點(diǎn)：114-119℃
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6 H, s)；1.30–1.41 (2 H, m)；1.63–1.68 (2 H, m)；1.69–1.79 (2 H, m)；1.91–2.03 (2 H, m)；2.02 (6 H, s)；2.12 (2 H, s)；2.13–2.24 (4 H, m)；2.28–2.45 (1 H, br s)；3.27 (2 H, s)；3.37–3.42 (2 H, m)；7.25–7.30 (3 H, m)；7.35–7.40 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.6；30.2；32.8；35.8；38.0；38.8；40.1；44.5；58.3；60.1；69.5；126.7；127.4；127.7；136.4；174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 314.3 (82 %)和[M+H]+ = 359.3 (100 %), Rt = 2.3 min。
實(shí)施例編號(hào)187
步驟1: 2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將真空干燥的粉狀氫氧化鈉（106毫克，2.64毫摩爾）在純二甲亞砜（5毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌40分鐘。然后將8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（180毫克，0.66毫摩爾）添加到其中，并加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（272毫克，0.73毫摩爾）在二甲亞砜（2毫升）中的溶液。在室溫下2小時(shí)后，再加入4-甲基苯磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁基酯（136毫克，0.37毫摩爾）在二甲亞砜（2毫升）中的溶液并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將水（100毫升）添加到該混合物中，該混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物反復(fù)置于甲苯中（3 x 10毫升）并且該混合物每次再在真空中濃縮。
該粗產(chǎn)物（450毫克，> 100 %）不經(jīng)預(yù)先提純即進(jìn)一步反應(yīng)。
步驟2: 8-二甲基氨基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（實(shí)施例編號(hào)187，極性非對(duì)映體）
將2 N鹽酸（7.5毫升）添加到2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-甲基丁基]-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對(duì)映體）的粗產(chǎn)物（450毫克，最多0.66毫摩爾）在甲醇（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后用1 M碳酸鉀溶液使反應(yīng)混合物呈堿性并在真空中除去甲醇。該水性殘留物用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物借助快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)提純。通過(guò)這一程序獲得的產(chǎn)物批次（150毫克）含有3-甲基-1,3-丁二醇作為雜質(zhì)并再借助快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)提純。
實(shí)施例編號(hào)187（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：120 mg (51 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.21 (6 H, s)；1.32–1.40 (2 H, m)；1.56–1.61 (2 H, m)；1.67–1.74 (2 H, m)；1.88–2.00 (2 H, m)；2.02 (6 H, s)；2.15–2.29 (2 H, m)；2.34 (2 H, s)；3.02 (2 H, s)；3.31–3.36 (2 H, m)；7.24–7.30 (3 H, m)；7.35–7.40 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.5；30.0；33.0；35.9；38.0；38.6；40.0；43.6；59.2；60.7；69.5；126.7；127.6；127.8；136.2；174.0.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 314.3 (100 %)和 [M+H]+ = 359.4 (55 %), Rt = 2.6 min。
實(shí)施例編號(hào)213
步驟1: 3-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯
將乙酸甲酯（2.00克，2.16毫升，24毫摩爾）添加到實(shí)施例編號(hào)21（320毫克，1.2毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（10毫升）中的溶液中并將該混合物在150℃下攪拌3天。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，殘留物（365毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：274 mg (65 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.33–1.41 (2 H, m)；1.51 (2 H, t, J = 6.8 Hz)；1.65–1.74 (2 H, m)；1.87–2.00 (2 H, m)；2.10 (8 H, s)；2.44 (2 H, s)；2.47–2.56 (4 H, m)；2.70–2.75 (2 H, m)；3.68 (3 H, s)；6.85 (1 H, d, J = 3.0 Hz)；7.03 (1 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.23 (1 H, br d, J = 4.8 Hz)。
步驟2: 1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-乙基戊-3-醇（實(shí)施例編號(hào)213，極性非對(duì)映體）
在氬氣下將四異丙醇鈦（45毫克，48微升，0.16毫摩爾）添加到3-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯（274毫克，0.78毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（5毫升）中的溶液中。然后經(jīng)1小時(shí)緩慢地逐滴加入乙基溴化鎂（7.8毫升，2.34毫摩爾）在二乙醚中的0.3 M溶液并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將5%濃度的硫酸水溶液（5毫升）添加到該蜜黃色溶液中并劇烈攪拌該混合物。通過(guò)添加2 M碳酸鉀溶液建立pH 10，該混合物用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（250毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)213（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：85 mg (29 %), 油
1H-NMR (CDCl3): 0.84 (6 H, t, J = 7.5 Hz)；1.31–1.58 (10 H, m)；1.64–1.74 (2 H, m)；1.88–1.98 (2 H, m)；2.00–2.09 (2 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.48 (2 H, s)；2.58 (2 H, t, J = 7.0 Hz)；2.64–2.69 (2 H, m)；6.25 (1 H, br s)；6.83 (1 H, dd, J = 3.5和1.1 Hz)；7.02 (1 H, dd, J = 5.1和3.5 Hz)；7.21 (1 H, dd, J = 5.1和1.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 8.1；26.9；30.9；33.5；33.9；37.2；38.1；40.9；52.2；53.5；59.6；65.5；74.9；123.2；124.8；126.1；143.1.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 379.4, Rt = 1.9 min。
實(shí)施例編號(hào)214
步驟1: 8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
將氯化鋰（269毫克，6.33毫摩爾）在Schlenk燒瓶中在高真空下借助熱風(fēng)槍加熱10分鐘。然后加入鎂（220毫克，9.05毫摩爾）并在高真空下借助熱風(fēng)槍將該混合物再加熱10分鐘。然后加入經(jīng)過(guò)氫化鈣的新鮮蒸餾的純四氫呋喃（1.5毫升）和一滴25%濃度的二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液并將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入物質(zhì)F（方程1，R1 = R2 = 甲基）（400毫克，1.18毫摩爾），并將2-(溴甲基)噻吩（1.18克，6.66毫摩爾）在經(jīng)氫化鈣新鮮蒸餾的純四氫呋喃（2毫升）中的經(jīng)過(guò)4 ?分子篩的干燥40分鐘的溶液緩慢地逐滴添加到這一懸浮液中，觀察到該溶液的溫?zé)岷推鹗嘉镔|(zhì)的溶解。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在55℃下攪拌3小時(shí)。此后緩慢加入飽和氯化銨溶液（6毫升）并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在加入2 M氫氧化鈉溶液（8毫升）和水（30毫升）后，該混合物用乙酸乙酯（2 x 100毫升）和氯仿/甲醇（7:1, 50毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（30毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中除去溶劑。將殘留物（706毫克）置于二乙醚（20毫升）中，將該懸浮液過(guò)濾，過(guò)濾器上的殘留物用二乙醚洗滌并將濾液在真空中濃縮。這種殘留物通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2 cm）用乙酸乙酯/甲醇(2:0.1 2:0.4)和1%氨（25%在水中）提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：240 mg (45 %), 無(wú)色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.15 (2 H, d, J = 13.1 Hz)；1.32 (2 H, t, J = 14.1 Hz)；1.74–1.87 (4 H, m)；2.02–2.12 (2 H, m)；2.29 (6 H, s)；2.85 (2 H, s)；3.21 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；6.16 (1 H, s)；6.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz)；6.92 (1 H, dd, J = 5.2和3.4 Hz)；7.12 (1 H, dd, J = 5.2和1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 293.3, Rt = 2.2 min。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：20 mg (3.8 %), 無(wú)色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.63 (4 H, m)；1.70–1.85 (4 H, m)；2.00 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.31 (6 H, s)；3.10 (2 H, s)；3.28 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；6.25 (1 H, s)；6.86 (1 H, dd, J = 3.4 Hz)；6.90 (1 H, dd, J = 5.1 Hz)；7.13 (1 H, dd, J = 5.1 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 293.3, Rt = 0.6 min。
步驟2: N,N-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺（非極性非對(duì)映體）
在Schlenk燒瓶中在氬氣下在0℃下將溶解在純四氫呋喃（6毫升）中的8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（非極性非對(duì)映體）（230毫克，0.79毫摩爾）緩慢添加到氫化鋰鋁（150毫克，3.95毫摩爾）在純四氫呋喃（5毫升）中的懸浮液中。然后移除冰浴并將該混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。然后在0℃下相繼加入水（150微升）、15%濃度的氫氧化鈉溶液（150微升）、四氫呋喃（10毫升）和另外的水（450微升）并將該懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。該懸浮液經(jīng)過(guò)硫酸鈉過(guò)濾，該殘留物用二氯甲烷（2 x 30毫升）洗滌，并將濾液在真空中濃縮至干。
產(chǎn)量：207 mg (95 %), 黃色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.28 (2 H, m)；1.33–1.45 (4 H, m)；1.60–1.71 (4 H, m)；2.28 (6 H, s)；2.65 (2 H, s)；2.87–2.93 (4 H, m)；6.76 (1 H, dd, J = 3.4和1.1 Hz)；6.92 (1 H, dd, J = 5.2和3.4 Hz)；7.12 (1 H, dd, J = 5.2和1.2 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 279.3, Rt = 0.2 min。
步驟3: 1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)214，非極性非對(duì)映體）
在10毫升Schlenk燒瓶中在氬氣下在室溫下首先將三乙胺（116毫克，160微升，1.14毫摩爾），然后緩慢地將丁酰氯（99毫克，96微升，0.93毫摩爾）添加到N,N-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺（非極性非對(duì)映體）（199毫克，0.72毫摩爾）在純二氯甲烷（5毫升）中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后加入飽和碳酸鈉溶液（20毫升）。在加入二氯甲烷（10毫升）后，分離相，水相用二氯甲烷（2 x 25毫升）萃取。合并的有機(jī)相相繼用飽和碳酸鈉溶液（20毫升）、0.2 M氫氧化鈉溶液（10毫升）和飽和氯化鈉溶液（10毫升）洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物（264毫克）首先通過(guò)快速色譜法（PuriFlash PF-15SIHP, 8 g）用二氯甲烷/甲醇95:580:20和1%氨（25%在水中）提純，然后再通過(guò)快速色譜法（7 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:580:20)和1%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)217（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：161 mg (65 %), 黃色固體.
熔點(diǎn)：86℃
1H-NMR (CDCl3):0.94 (3 H, t, J = 7.4 Hz)；1.21–1.47 (4 H, m)；1.56 (1 H, t, J = 7.3 Hz)；1.60–1.77 (7 H, m)；2.18 (2 H, t, J = 7.5 Hz)；2.27和2.28 (6 H, s)；2.88和2.90 (2 H, 2 s)；3.16 (1 H, s)；3.24 (1 H, s)；3.38–3.46 (2 H, m)；6.80–6.73 (1 H, m)；6.91–6.94 (1 H, m)；7.13 (1 H, d, J = 5.1 Hz). 一些信號(hào)被視為翻倍的信號(hào)集（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。
13C-NMR (CDCl3): 13.99；14.01；18.3；18.4；28.5；29.0；29.8；30.1；31.1；31.3；32.7；34.9；36.3；36.7；37.1；37.1；40.1；42.0；44.2；45.3；57.36；57.38；59.4；123.9；124.0；126.3；126.5；126.45；126.60；126.7；141.0；141.2；171.7；171.8.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 349.3, Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)234
步驟1: 環(huán)戊-1-烯溴化鎂
將鎂（1.70克，70毫摩爾）和碘晶體在安全裝置中加熱以形成碘氣體。將該混合物冷卻至室溫，然后加入無(wú)水四氫呋喃（17毫升）和另外的碘晶體。然后逐滴加入1-溴環(huán)戊烯（10.3克，70毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（23毫升）中的溶液以使該反應(yīng)混合物開(kāi)始沸騰。將該混合物在回流下攪拌另外1小時(shí)，然后冷卻至室溫。由此獲得的溶液用于下一步驟。
步驟2: (8-環(huán)戊-1-烯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
將8-(二甲基氨基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（6.05克，28.7毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到來(lái)自步驟1的溶液（最多70毫摩爾）中。將該混合物在室溫下攪拌整夜，然后在60℃下攪拌2小時(shí)，此后在用冰冷卻的同時(shí)加入飽和氯化銨溶液（50毫升）和水（50毫升）。用4 N氫氧化鈉溶液將該混合物的pH調(diào)節(jié)至9。分離相，水相用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法（400 g, 20 x 7.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：2.54 g (35 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.50–1.60 (2 H, m)；1.70–1.94 (8 H, m)；2.20 (6 H, s)；2.24–2.30 (2 H, m)；2.31–2.39 (2 H, m)；3.88–3.96 (4 H, m)；5.53 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 23.6；29.0；31.4；32.2；33.1；38.5；58.4；64.1；109.0；128.2；143.8.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 252.3, Rt = 1.9 min。
步驟3: (8-環(huán)戊基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
將5%在活性氧化鋁上的銠（2.05克，1毫摩爾）添加到(8-環(huán)戊-1-烯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（2.53克，10毫摩爾）在無(wú)水甲醇（220毫升）中的溶液中。將該懸浮液在50℃下和在4 bar氫氣壓力下攪拌18小時(shí)，然后經(jīng)已預(yù)先用甲醇洗滌的硅藻土過(guò)濾。將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：2.51 g (100 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.20–1.34 (2 H, m)；1.38–1.64 (10 H, m)；1.68–1.78 (2 H, m)；1.82–1.94 (2 H, m)；2.07 (1 H, m)；2.27 (6 H, s)；3.91–3.94 (4 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 25.0；28.0；28.5；30.0；37.8；43.8；57.5；64.1；109.6。
步驟4: 4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基環(huán)己酮
將(8-環(huán)戊基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（5.21克，20.5毫摩爾）在1M硫酸水溶液（150毫升）中的溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。該混合物用二氯甲烷（2 x 70毫升）洗滌。用4 N氫氧化鈉溶液使水相呈堿性并用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：3.52 g (82 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.34 (2 H, m)；1.40–1.80 (8 H, m)；1.96–2.08 (2 H, m)；2.10–2.22 (3 H, m)；2.34 (6 H, s)；2.51–2.63 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；28.6；30.1；36.6；37.2；38.0；43.4；57.5。
通過(guò)gHMBC譜在212 ppm檢測(cè)到羰基碳。
LC-MS: [M+H]+: m/z = 210.3, Rt = 0.8 min。
步驟5: (4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基亞環(huán)己基)-乙酸乙酯
將叔丁醇鉀（2.99克，26.7毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.74克，5.98毫升，30.1毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，然后加入4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基環(huán)己酮（3.96克，18.9毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入冰-水（75克）中。該懸浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。這些合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。首先將甲苯反復(fù)添加到殘留物中，該混合物每次再在真空中濃縮，此后用環(huán)己烷重復(fù)該程序。將這一殘留物（5.49克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液用10%濃度甲酸（5 x 30毫升）萃取。用4 N氫氧化鈉溶液使合并的酸性水相呈堿性并用二氯甲烷（5 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.36 g (77 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.14–1.70 (13 H, m)；1.78–2.40 (5 H, m)；2.32 (6 H, s)；2.57 (1 H, br t, J = 13.9 Hz)；3.55 (1 H, br d, J = 12.6 Hz)；4.13 (2 H, q, J = 7.0 Hz)；5.58 (1 H, s)。
步驟6: (4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基環(huán)己基)-乙酸乙酯
將硝基甲烷（1.22毫升，1.07毫升，20毫摩爾）添加到(4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基亞環(huán)己基)-乙酸乙酯（4.35克，15.6毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（5.36克，17毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（37毫升）中的混合物中。將該溶液在70℃下攪拌7.5小時(shí)，然后在45℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮。殘留物（9.9克）通過(guò)快速色譜法（400 g, 20 x 7.5 cm）用環(huán)己烷/乙酸乙酯（1:4）提純。
產(chǎn)量：3.04 g (57 %), 黃色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (0.3 H, t, J = 7.0 Hz)；1.27 (2.7 H, t, J = 7.1 Hz)；1.30–1.75 (16 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.24 (6 H, s)；2.46 (0.2 H, s)；2.59 (1.8 H, s)；4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz)；4.58 (1.8 H, s)；4.81 (0.2 H, s)
13C-NMR (CDCl3): 14.2；25.05；24.14；25.4；28.1；28.45；28.50；35.0；36.8；37.7；43.6；44.0；44.1；57.4；60.1；60.2；84.3；171.3。
此為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟7: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將50%濃度的雷尼鎳水性懸浮液（1.15毫升）添加到(4-環(huán)戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基環(huán)己基)-乙酸乙酯（3.04克）在甲醇（50毫升）中的溶液中。將該懸浮液在60℃下和在5 bar氫氣壓力下攪拌5小時(shí)。該懸浮液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，過(guò)濾器上的殘留物用甲醇（2 x 10毫升）洗滌并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：2.36 g (100 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.80 (16 H, m)；2.05 (1 H, m)；2.12 (0.3 H, s)；2.20 (1.7 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.09 (1.7 H, s)；3.18 (0.3 H, s)；6.04 (1 H, br s)。
這是大約7:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟8: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
將二碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩爾）在無(wú)水乙腈（20毫升）和4-二甲基氨基吡啶（69毫克，0.87毫摩爾）中的溶液添加到8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（2.36克，8.92毫摩爾）在無(wú)水乙腈（60毫升）中的溶液中，然后將該混合物在50℃下攪拌整夜。由于該轉(zhuǎn)化（1H-NMR）不完全，追加碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩爾）并將該混合物在50℃下攪拌另外18小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮并將殘留物置于二氯甲烷（100毫升）中。將該溶液用水（3 x 80毫升）和飽和氯化鈉溶液（2 x 50毫升）洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（3.54克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2-95:5)提純。
產(chǎn)量：
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：1.74 g (53 %), 黃色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.36 (6 H, m)；1.38–1.63 (6 H, m)；1.51 (9 H, s)；1.64–1.80 (4 H, m)；2.05 (1 H, m)；2.26 (6 H, s)；2.40 (2 H, s)；3.44 (2 H, s)。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：408 mg (12 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 1.10–1.85 (25 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.25 (6 H, s)；2.32 (2 H, s)；3.54 (2 H, s)。
步驟9: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將三氟乙酸（10毫升）添加到8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 非極性非對(duì)映異構(gòu)體（1.74克，4.77毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（75毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將該混合物在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（150毫升）中，將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 50毫升）洗滌。將水相用二氯甲烷/異丙醇混合物（4:1, 3 x 50毫升）萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.08 g (86 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.82 (16 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.21 (2 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.10 (2 H, s)；5.86 (1 H, br s)。
步驟10: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將三氟乙酸（3.38毫升）添加到8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 極性非對(duì)映異構(gòu)體（446毫克，最多1.22毫摩爾，被污染）在無(wú)水二氯甲烷（35毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（40毫升）中，將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 30毫升）洗滌。將水相用二氯甲烷/異丙醇混合物（4:1, 3 x 50毫升）萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物（326毫克）通過(guò)快速色譜法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：176 mg (54 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.16–1.32 (4 H, m)；1.36–1.62 (8 H, m)；1.63–1.82 (4 H, m)；2.06 (1 H, m)；2.14 (2 H, s)；2.26 (6 H, s)；3.20 (2 H, s)；5.81 (1 H, br s)。
步驟11: 8-環(huán)戊基-3-(2-環(huán)丙基-乙基)-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)234, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將氫氧化鈉（96毫克，2.39毫摩爾）在無(wú)水二甲亞砜（5毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌40分鐘，然后加入8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（158毫克，0.6毫摩爾），隨后加入4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙基乙基酯（144毫克，0.6毫摩爾）在無(wú)水二甲亞砜（2毫升）中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。再將4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙基乙基酯（72毫克，0.3毫摩爾）在無(wú)水二甲亞砜（2毫升）中的溶液添加到該反應(yīng)混合物中并將該混合物在室溫下攪拌另外18小時(shí)。將水（150毫升）添加到該混合物中，并用乙酸乙酯（3 x 50毫升）萃取該混合物。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物（300毫克）通過(guò)快速色譜法（18 g, 20 x 2.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)提純。通過(guò)這一程序以純形式獲得60毫克目標(biāo)化合物。將通過(guò)快速色譜法獲得的污染產(chǎn)物（90毫克置于乙酸乙酯（10毫升）中，將該溶液用10%濃度的甲酸水溶液（4 x 20毫升）萃取。用4 N氫氧化鈉溶液使合并的酸性水相呈堿性，并用二氯甲烷（4 x 20毫升）萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例編號(hào)234（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：131 mg (66 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.00–0.05 (2 H, m)；0.38–0.45 (2 H, m)；0.61 (1 H, m)；1.10–1.80 (18 H, m)；2.03 (1 H, m)；2.24 (6 H, s), 2.25 (2 H, s)；3.08 (2 H, s)；3.29 (2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 4.2；8.5；25.1；25.4；25.8；26.0；26.9；28.5；31.6；32.3；32.4；36.3；37.8；42.4；42.5；44.2；57.7；61.1；173.7.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 333.4, Rt = 2.6 min。
實(shí)施例編號(hào)272
步驟1: 3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯
將丙烯酸甲酯（4.18克，4.20毫升，46毫摩爾）添加到N,N-二甲基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺（600毫克，2.32毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘留物（767毫克）通過(guò)快速色譜法（38 g, 20 x 2.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提純。
步驟2: 4-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基丁-2-醇（實(shí)施例編號(hào)272）
在氬氣下將甲基溴化鎂（1.26毫升，1.76毫摩爾）在甲苯/四氫呋喃（3:1）中的1.4M溶液添加到3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸甲酯（150毫克，0.44毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（5毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將5%濃度的硫酸水溶液（5毫升）添加到該溶液中并劇烈攪拌該混合物。通過(guò)添加2 M碳酸鉀溶液建立pH 10，該混合物用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物（130毫克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液隨后用5%濃度的甲酸水溶液（3 x 20毫升）萃取。合并的水性酸性相用5 M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 10并用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
實(shí)施例272的分析數(shù)據(jù):
1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6 H, s)；1.23–1.30 (2 H, m)；1.44 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；1.56–1.60 (2 H, m)；1.60–1.70 (2 H, m)；1.80–1.97 (2 H, m)；2.01 (6 H, s)；2.10–2.26 (2 H, m)；2.52 (2 H, s)；2.57 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；2.70–2.75 (2 H, m)；6.10–6.80 (1 H, br s)；7.22–7.30 (3 H, m)；7.32–7.39 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 29.6；31.0；34.2；37.7；38.0；38.3；41.2；52.8；53.4；60.5；65.4；71.0；126.4；127.6；127.61.
LC-MS (方法1): m/z: [M+H]+ = 345.4, Rt = 0.4 min。
實(shí)施例編號(hào)275
3-(2-環(huán)丙基乙基)-8-甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)275, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將N-碘代琥珀酰亞胺（348毫克，1.55毫摩爾）添加到3-(2-環(huán)丙基乙基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（Ex. no. 184，非極性系列，350毫克，1.03毫摩爾）在無(wú)水乙腈（10毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后將4 M氫氧化鈉溶液（3毫升）添加到反應(yīng)溶液中并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離相，水相用二氯甲烷（2 x 10毫升）萃取。將合并的有機(jī)相在真空中濃縮。將殘留物（550毫克）置于甲醇（5毫升）中，將2 M鹽酸（2毫升）添加到該溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該溶液隨后用水（10毫升）稀釋并用二乙醚（3 x 10毫升）洗滌。用2 M氫氧化鈉溶液使該水溶液呈堿性（pH ~10）并用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（240毫克）借助在PharmPrep 60 CC上的快速色譜法（12 g, 18 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(50:1) + 0.5%氨（25%在水中）提純，隨后借助在PharmPrep 60 CC上的重新的快速色譜法（4 g, 14 x 1.0 cm）用甲醇提純。
實(shí)施例編號(hào)275（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：155 mg (46 %), 無(wú)色樹(shù)脂
1H-NMR (CDCl3): 0.04–0.08 (2 H, m)；0.42–0.49 (2 H, m)；0.59–0.70 (1 H, m)；1.42 (2 H, dd, J = 14.4和7.01 Hz)；1.45–1.53 (2 H, m)；1.73–1.99 (7 H, m)；2.00 (3 H, s)；2.24 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；3.32–3.37 (2 H, m)；7.18–7.28 (1 H, m)；7.32–7.39 (4 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.3；8.6；28.6；31.9；32.4；32.5；35.8；38.0；42.6；56.9；59.7；125.9；126.5；128.4；173.5.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 327.3, Rt = 2.6 min。
實(shí)施例編號(hào)337
步驟1: 8-二甲基氨基-8-[1.2.3]三唑-1-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將2 M二甲胺在四氫呋喃中的溶液（1.8毫升，3.6毫摩爾）、1,2,3-三唑（228毫克，191微升，3.3毫摩爾）和分子篩4 ?（1.00克）添加到2-氮雜螺[4.5]癸烷-3,8-二酮（500毫克，3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：704 mg (89 %), 白色固體。
步驟2: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
在室溫下將8-二甲基氨基-8-[1.2.3]三唑-1-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（2.10克，最多8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（60毫升）中的懸浮液逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化鎂（45毫升，22.5毫摩爾）在四氫呋喃中的0.5 M懸浮液中，然后將該混合物在50℃下攪拌6小時(shí)并在室溫下攪拌18小時(shí)。在加入飽和氯化銨溶液（100毫升）后，分離相，水相用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.95 g (> 100 %), 棕色固體
1H-NMR譜(CDCl3)顯示該非對(duì)映異構(gòu)體混合物的所有所需信號(hào)。
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 313.2, Rt = 2.3 min。
步驟3: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性和非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將二碳酸二叔丁酯（1.92克，8.8毫摩爾）和4-二甲基氨基吡啶（100毫克，0.8毫摩爾）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（1.70克，最多8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）和無(wú)水乙腈（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在4小時(shí)和1天后，各加入二碳酸二叔丁酯（1.92克，8.8毫摩爾）和二甲基氨基吡啶（100毫克，0.8毫摩爾），然后將該混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3 x 50毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（1.70克）通過(guò)快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇（30:1）提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：224 mg (7 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.42–1.50 (3 H, m)；1.52 (9 H, s)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.90–2.03 (3 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.32 (2 H, s)；3.56 (2 H, s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：260 mg (8 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.44–1.50 (3 H, m)；1.50 (9 H, s)；1.70–1.78 (2 H, m)；1.88–2.03 (3 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.43 (2 H, s)；3.44 (2 H, s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
步驟4: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將三氟乙酸（2毫升）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（224毫克，0.54毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（20毫升）添加到殘留物中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：126 mg (74 %), 棕色固體
熔點(diǎn)：170-175℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.55 (2 H, m)；1.76–1.85 (2 H, m)；1.90–2.01 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.14 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；5.55 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
將三氟乙酸（2毫升）添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（155毫克，0.37毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（20毫升）添加到殘留物中，該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：66 mg (56 %), 棕色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.54 (2 H, m)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.89–2.03 (4 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.25 (2 H, s)；3.10 (2 H, s)；5.48 (1 H, br s)；6.61 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.85 (1 H, d, J = 3.8 Hz)。
步驟5: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（實(shí)施例編號(hào)460, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將在真空中干燥的粉狀氫氧化鈉（96毫克，2.4毫摩爾）在無(wú)水二甲亞砜（10毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌40分鐘，然后加入8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性系列，126毫克，0.41毫摩爾）和甲苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁-1-基酯（136毫克，0.5毫摩爾）。此后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天。在加入水（50毫升）后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（3 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并將濾液在真空中濃縮。將甲苯反復(fù)添加到該殘留物中，并且每次將該混合物在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（152毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)337（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：98 mg (58 %), 黃色固體.
熔點(diǎn)：86-90℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, s)；1.41–1.49 (2 H, m)；1.62–1.69 (2 H, m)；1.70–1.79 (2 H, m)；1.91–2.00 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.18 (2 H, s)；3.19 (3 H, s)；3.20 (2 H, s)；3.28–3.34 (2 H, m)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.84 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；32.4；32.6；35.5；36.8；38.0；38.2；44.3；49.2；58.0；59.6；73.5；124.2；124.5；127.8；173.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 414.3, Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)364
步驟1: (8-丁基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺
在充分加熱的裝置中，在用冰冷卻的同時(shí)，將實(shí)施例編號(hào)19（5.00克，19.8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（50毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（3.01克，79.2毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（50毫升）中的懸浮液中，并將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)，然后在室溫下攪拌72小時(shí)。在用冰冷卻的同時(shí)將水（3毫升）、15%濃度的氫氧化鈉溶液（3毫升）和另外的水（9毫升）逐滴添加到反應(yīng)混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該懸浮液隨后經(jīng)海砂過(guò)濾，殘留物用四氫呋喃洗滌，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物數(shù)次置于二氯甲烷（3 x 25毫升）中，各情況下該溶液再在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.71 g (100 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.14–1.33 (10 H, m)；1.44–1.57 (8 H, m)；2.13 (6 H, s)；2.80 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；3.65 (1 H, br s)。
步驟2: 1-(8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2-環(huán)丙基乙酮（實(shí)施例編號(hào)364，極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將N,N'-羰基二咪唑（122毫克，0.8毫摩爾）添加到環(huán)丙基乙酸（137毫克，1.4毫摩爾）在純四氫呋喃（10毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。此后加入(8-丁基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（238毫克，1.0毫摩爾）在純四氫呋喃（10毫升）中的溶液并將該混合物在回流下攪拌另外2小時(shí)。然后將該反應(yīng)溶液在真空中濃縮并將殘留物置于乙酸乙酯（40毫升）中。所得溶液用1 M碳酸鉀溶液（2 x 20毫升）、水（3 x 20毫升）和飽和氯化鈉溶液（20毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（210毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用乙酸乙酯/甲醇（9:1）提純。
實(shí)施例編號(hào)364（極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：93 mg (33 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.13–0.17 (2 H, m)；0.52–0.57 (2 H, m)；0.91 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.04–1.13 (1 H, m)；1.16–1.46 (10 H, m)；1.50–1.67 (4 H, m, 被水信號(hào)疊加), 1.72 (0.8 H, t, J = 7.2 Hz)；1.78 (1.2 H, t, J = 7.1 Hz)；2.19 (2 H, m)；2.21 (3 H, s)；2.22 (3 H, s)；3.18 (1 H, s)；3.30 (1 H, s)；3.43 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz)；3.52 (1.2 H, t, J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 4.42；4.44；6.9；7.0；14.17；14.20；23.76；23.81；26.2, 26.6, 28.1；28.9；30.2；30.5, 30.6；30.8；33.8；36.3；37.3；37.4；39.5；39.9；40.3；42.2；44.2；45.3；56.4；56.5；58.8；171.40；171.44.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 321.4 (100 %), Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)408
步驟1:二甲基-(8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺
在氬氣下將實(shí)施例431（8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮）（非極性非對(duì)映異構(gòu)體，327毫克，1.2毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（25毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（114毫克，3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。由于該反應(yīng)不完全，將該混合物加熱至50℃并攪拌另外3小時(shí)。在加入水（200微升）、1 M氫氧化鈉溶液（500微升）和水（500微升）后，將該混合物攪拌1小時(shí)，該懸浮液經(jīng)海砂過(guò)濾。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：310 mg (100 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.23–1.32 (2 H, m)；1.54–1.62 (2 H, m)；1.65 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；1.85–1.96 (2 H, m)；2.04 (6 H, s)；2.05–2.11 (1 H, m)；2.23–2.35 (2 H, m)；2.53 (2 H, s)；2.95 (2 H, t, J = 7.1 Hz)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.34–7.40 (2 H, m)。
步驟2:2-環(huán)丙基-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-乙酮（實(shí)施例編號(hào)408, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將N,N'-羰基二咪唑（130毫克，0.8毫摩爾）添加到環(huán)丙基乙酸（100毫克，96微升，1毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。在加入在無(wú)水四氫呋喃（5毫升）中的二甲基-(8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺（155毫克，0.6毫摩爾）后，將該溶液在回流下攪拌另外2小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液用2 M碳酸鉀溶液（3 x 30毫升）、水（3 x 30毫升）和飽和氯化鈉溶液（30毫升）洗滌。分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（210毫克）通過(guò)快速色譜法（10 g, 20 x 1.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨（25%在水中）提純。
實(shí)施例編號(hào)408（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：65 mg (32 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 0.06–0.16 (2 H, m)；0.47–0.57 (2 H, m)；0.97–1.12 (1 H, m)；1.24–1.40 (3 H, m)；1.60–1.70 (3 H, m)；1.80 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；1.88 (1 H, t, J = 7.1 Hz)；2.04 (6 H, s)；2.07–2.22 (4 H, m)；3.06和3.18 (2 H, 2 s)；3.46 (1 H, t, J = 7.1 Hz)；3.54 (1 H, t, J = 7.2 Hz)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.33–7.41 (2 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 4.36；4.42；30.4；30.5；31.1；34.2；38.1；39.4；39.8；40.3；42.3；44.2；45.3；58.0；60.6；126.7；127.4；127.5；127.7；171.4.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 341.3, Rt = 2.8 min。
實(shí)施例編號(hào)417
步驟1:[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-亞環(huán)己基]-乙酸乙酯
將叔丁醇鉀（1.21克，10.8毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（2.73克，2.42毫升，12.2毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（15毫升）中的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(5-氟噻吩-2-基)環(huán)己酮（1.85克，7.66毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入冰-水（30克）中。該懸浮液用二乙醚（4 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將甲苯反復(fù)添加到該殘留物中，然后反復(fù)加入環(huán)己烷，并各自獨(dú)立地再將該混合物在真空中濃縮。將殘留物（2.42克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液用10%濃度的甲酸水溶液（5 x 30毫升）萃取。用4 N氫氧化鈉溶液使合并的酸性水相呈堿性并用二氯甲烷（5 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：2.0 g (84 %), 黃色油.
1H-NMR (CDCl3): 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.90–2.08 (2 H, m)；2.09–2.28 (4 H, m)；2.17 (6 H, s)；2.82–2.96 (1 H, m)；3.00–3.15 (1 H, m)；4.14 (2 H, q, J = 7.1 Hz)；5.62 (1 H, s)；6.38 (1 H, dd, J = 3.9和1.6 Hz)；6.47 (1 H, t, J = 3.5 Hz)。
步驟2: [4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-1-硝基甲基環(huán)己基]-乙酸乙酯
將三水合四正丁基氟化銨（555毫克，1.8毫摩爾）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88毫摩爾）添加到[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-亞環(huán)己基]-乙酸乙酯（500毫克，1.6毫摩爾）在四氫呋喃（30毫升）中的溶液中并將該混合物在70℃下攪拌3小時(shí)，然后在45℃下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)溶液隨后在真空中濃縮，殘留物（1.31克）通過(guò)在球形硅膠上的快速色譜法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm）用環(huán)己烷/乙酸乙酯（2:11:1）提純。目標(biāo)化合物作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物（大約1:1）獲得。
產(chǎn)量：415 mg (70 %), 淺黃色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.24和1.26 (3 H, 2 t, J = 7.1 Hz)；1.46–1.53 (2 H, m)；1.77–1.86 (2 H, m)；1.93–2.01 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.48 (1 H, s)；2.60 (1 H, s)；4.12和4.16 (2 H, 2 q, J = 7.2 Hz)；4.64 (1 H, s)；4.76 (1 H, s)；6.38–6.43 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 373.32 (55 %)和[MH–NHMe2]+ = 328.2 (100 %), Rt = 2.7和2.9 min。
步驟3: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將[4-二甲基氨基-4-(5-氟噻吩-2-基)-1-硝基甲基環(huán)己基]-乙酸乙酯（415毫克，1.1毫摩爾）在乙醇（10毫升）中的溶液添加到鐵粉（307毫克，5.5毫摩爾）、氯化銨（1.42克，28毫摩爾）和水（1.1毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，殘留物用乙醇洗滌。用5%濃度的碳酸氫鈉溶液使該乙醇溶液呈堿性并在真空中除去乙醇。該水性懸浮液用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（20毫升）洗滌并經(jīng)相分離紙過(guò)濾，將濾液在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（306毫克）完全環(huán)化。
步驟4: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將叔丁醇鉀（419毫克，3.7毫摩爾）添加到步驟3（900毫克，3.0毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（40毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)整夜。然后將飽和氯化銨溶液（5毫升）添加到反應(yīng)溶液中，將該混合物在真空中濃縮，并將水（50毫升）添加到殘留物中。該水溶液用二氯甲烷（4 x 30毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（30毫升）洗滌，經(jīng)相分離紙過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：662 mg (66 %), 淺黃色粘性泡沫
1H-NMR (CDCl3): 1.47–1.54 (2 H, m)；1.75–1.83 (2 H, m)；1.90–2.00 (4 H, m)；2.116 (3 H, s)；2.119 (3 H, s)；2.14 (1 H, s)；2.25 (1 H, s)；3.10 (1 H, s)；3.22 (1 H, s)；5.55 (1 H, br s)；6.38–6.40 (1 H, m)；6.42–6.44 (1 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 297.3 (60 %)和[MH–NHMe2]+ = 252.2 (100 %), Rt = 1.8 min。
這是大約1:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟5: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性和非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將二碳酸二叔丁酯（528毫克，2.4毫摩爾）和4-二甲基氨基吡啶（25毫克，0.2毫摩爾）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（660毫克，粗產(chǎn)物，最多2.2毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（25毫升）和無(wú)水乙腈（25毫升）的混合物中的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)溶液隨后在真空中濃縮，該非對(duì)映異構(gòu)體混合物（890毫克）通過(guò)在球形硅膠上的快速色譜法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 38 g, 20 x 2.5 cm）用含1%甲醇的乙酸乙酯分離。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：447 mg (51 %), 淺黃色固體
熔點(diǎn)：130-132℃
1H-NMR (CDCl3): 1.43–1.51 (2 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.75–1.81 (2 H, m)；1.89–2.02 (4 H, m)；2.12 (6 H, s)；2.33 (2 H, s)；3.56 (2 H, s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.6和4.1 Hz)；6.42–6.43 (1 H, m)。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：337 mg (41 %), 淺黃色固體
熔點(diǎn)：152-155℃
1H-NMR (CDCl3): 1.46–1.51 (2 H, m, 重疊)；1.51 (9 H, s)；1.71–1.77 (2 H, m)；1.88–2.03 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.43 (2 H, s)；3.45 (2 H, s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.5和4.1 Hz)；6.42–6.44 (1 H, m)。
步驟6: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將三氟乙酸（2.5毫升，25 % v/v）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非極性系列，430毫克，1.1毫摩爾）在純二氯甲烷（10 m）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)溶液隨后在真空中濃縮并將殘留物置于二氯甲烷（50毫升）中。該溶液用1 M碳酸鉀溶液（3 x 30毫升）和飽和氯化鈉溶液（30毫升）洗滌，經(jīng)相分離紙過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體:
產(chǎn)量：248 mg (77 %), 淺粉色固體
熔點(diǎn)：198-204℃
1H-NMR (CDCl3): 1.48–1.54 (2 H, m)；1.76–1.83 (2 H, m)；1.91–1.97 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.14 (2 H, s)；3.22 (2 H, s)；5.70 (1 H, br s)；6.39 (1 H, dd, J = 1.7和4.0 Hz)；6.42–6.44 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 32.0；32.1；32.4；38.0；38.9；43.0；52.5；59.5；106.3；106.4；121.1；162.5；165.4；177.2.
LC-MS: m/z: [M+H]+= 297.2 (72 %)和[MH–NHMe2]+ = 252.2 (100 %), Rt = 1.7 min。
步驟7: 1-[8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-3-甲基丁-1-酮（實(shí)施例編號(hào)549, 非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將真空干燥的粉狀氫氧化鈉（70毫克，1.8毫摩爾）在純二甲亞砜（5毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。然后向其中加入8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體，130毫克，0.44毫摩爾）在純二甲亞砜（5毫升）中的溶液和甲苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁-1-基酯（144毫克，0.53毫摩爾）在二甲亞砜（5毫升）中的溶液并將該混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。此后將水（50毫升）添加到反應(yīng)溶液中，該混合物用乙酸乙酯（4 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（20毫升）洗滌，經(jīng)相分離紙過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮。將甲苯和二氯甲烷（3 x 各10毫升）數(shù)次相繼添加到該殘留物中，該混合物各自獨(dú)立地再在60℃下在真空中濃縮以無(wú)痕跡地除去二甲亞砜。粗產(chǎn)物（154毫克）借助在球形硅膠上的快速色譜法（PuriFlash PF-50SIHP, 50 μm, 5 g, 15 x 0.9 cm)用乙酸乙酯/甲醇（9:1）提純。
實(shí)施例編號(hào)417（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
產(chǎn)量：116 mg (67 %), 白色固體
熔點(diǎn)：93℃
1H-NMR (CDCl3): 1.18 (6 H, m)；1.43–1.49 (2 H, m)；1.64–1.68 (2 H, m)；1.71–1.77 (2 H, m)；1.91–1.97 (4 H, m)；2.11 (6 H, s)；2.19 (2 H, s)；3.19 (3 H, s)；3.21 (2 H, s)；3.30–3.34 (2 H, m)；6.39 (1 H, dd, J = 1.7和3.9 Hz)；6.41–6.43 (1 H, m).
13C-NMR (CDCl3): 24.9；32.2；32.6；35.5；36.8；38.0；38.3；44.4；49.2；59.5；73.6；106.3；106.4；121.1；162.5；165.4；173.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 397.3 (100 %)和[MH–NHMe2]+ = 352.3 (35 %), Rt = 2.6 min。
實(shí)施例編號(hào)424
步驟1: 8-環(huán)戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
將環(huán)戊烯基甲基溴化鎂溶液（最多17毫摩爾）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（958毫克，4.32毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物加熱至60℃并在此溫度下攪拌1小時(shí)。在用冰冷卻的同時(shí)將飽和氯化銨溶液（25毫升）和水（20毫升）添加到該懸浮液中。分離相，水相用乙酸乙酯（2 x 30毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（900毫克）通過(guò)快速色譜法（85 g, 4.0 x 20 cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：527 mg (46 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3): 1.18–1.26 (2 H, m)；1.31–1.41 (2 H, m)；1.75–1.85 (2 H, m)；1.97 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.01–2.10 (2 H, m)；2.11–2.20 (2 H, m)；2.18 (6 H, s)；2.22–2.36 (4 H, m)；3.25–3.30 (2 H, m)；5.44 (1 H, m)；6.38 (1 H, br s).
13C-NMR (CDCl3): 23.6；28.2；29.1；31.9；32.9；34.0；38.3；38.6；38.8；43.2；56.9；125.8；146.0；183.2.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 263.4, Rt = 2.3 min。
步驟2: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
將5%在氧化鋁上的銠（960毫克，0./47毫摩爾）添加到8-環(huán)戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（2.5克，9.5毫摩爾）在無(wú)水甲醇（20毫升）中的溶液中并將該混合物在2 bar氫氣壓力下攪拌3小時(shí)。再將甲醇（20毫升）添加到該混合物中并將該混合物在2 bar氫氣壓力下攪拌另外2小時(shí)。由于該離析物尚未反應(yīng)，將該反應(yīng)混合物用甲醇（110毫升）稀釋?zhuān)偌尤?%在氧化鋁上的銠（1.92克，0.95毫摩爾）并在4bar氫氣壓力下進(jìn)行氫化20小時(shí)。該懸浮液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，殘留物用甲醇洗滌，并將濾液在真空中濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和10%濃度的檸檬酸溶液（各40毫升）之間分相。有機(jī)相用10%濃度的檸檬酸溶液（3 x 80毫升）洗滌。用4 M氫氧化鈉溶液使合并的酸性水相呈堿性并用二氯甲烷（4 x 50毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（202毫克）通過(guò)快速色譜法（85 g, 20 x 4.0 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。
產(chǎn)量：757 mg (30 %), 白色固體
1H-NMR (CDCl3):1.14 (2 H, dd, J = 11.8和1.2 Hz)；1.20–1.34 (4 H, m)；1.40–1.63 (6 H, m)；1.73 (2 H, dd, J = 14.9和2.8 Hz)；1.98–2.14 (5 H, m)；2.28 (6 H, s)；3.29–3.30 (2 H, m)；6.20 (1 H, s).
13C-NMR (CDCl3): 25.0；26.5；27.3；28.3；31.9；37.9；38.9；44.2；44.4；57.4；183.4.
LC-MS: [M+H]+: m/z = 265.4.4, Rt = 2.2 min。
步驟3: 8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷
在用冰冷卻的同時(shí)將8-環(huán)戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（758毫克，2.8毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（30毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（542毫克，14.3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中。將該懸浮液在50℃下攪拌4小時(shí)。在用冰冷卻的同時(shí)將水（560微升）、1 M氫氧化鈉溶液（1.1毫升）和另外的水（1.1毫升）添加到該混合物中。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)硫酸鈉過(guò)濾。該殘留物用四氫呋喃洗滌并將濾液在真空中濃縮。
產(chǎn)量：689 mg (96 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.11–1.20 (2 H, m)；1.22–1.36 (4 H, m)；1.40–1.70 (12 H, m)；1.98 (1 H, br s)；2.05 (1 H, m)；2.26 (6 H, s)；2.61 (2 H, s)；2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz).
LC-MS: [M+H]+: m/z = 251.4, Rt = 0.3 min。
實(shí)施例編號(hào)425
步驟1: 8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-4-酮
在氬氣下將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.76克，7.9毫摩爾）在純四氫呋喃（75毫升）中的懸浮液緩慢地逐滴添加到5-氯-2-噻吩基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5 M懸浮液（5.29克，48毫升，23.9毫摩爾）中，形成清澈溶液。該溶液隨后在50℃下攪拌整夜。在加入飽和氯化銨溶液（100毫升）后，在真空中除去四氫呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 50毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（2.45克）借助快速色譜法（100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/甲醇（97:3）提純。
產(chǎn)量：1.47 g (59 %), 黃色固體.
熔點(diǎn)：198-201℃
1H-NMR (CDCl3): 1.28–1.34 (2 H, m)；1.61–1.68 (2 H, m)；2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz)；2.12 (6 H, s)；2.17 (2 H, dt, J = 13.1和3.1 Hz), 2.32–2.40 (2 H, m)；3.28–3.32 (2 H, m)；5.90 (1 H, br s)；6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz)；6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 27.9；31.5；32.7；37.9；38.7；43.1；58.9；123.1；125.2, 127.4；144.4；182.4.
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 268.2, Rt = 2.6 min。
步驟2: [8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例編號(hào)425）
將硼-二甲硫醚絡(luò)合物在四氫呋喃（6.42毫升，12.8毫摩爾）中的2M溶液添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（1.34克，4.3毫摩爾）在純四氫呋喃（150毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)和在50℃下攪拌整夜。由于該反應(yīng)尚未完成，再加入相同量的2 M硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物并將該混合物在回流下攪拌另外6小時(shí)和在室溫下攪拌整個(gè)周末。將水（100毫升）添加到反應(yīng)溶液中并將該混合物在真空中濃縮。將甲苯、甲醇和二氯甲烷（3 x 各30毫升）相繼添加到該殘留物中，再將該混合物在真空中濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)提純即進(jìn)一步反應(yīng)。
產(chǎn)量：1.95 g (151 %), 粘性黃色油
1H-NMR譜顯示所有預(yù)期信號(hào)。
LC-MS: m/z: [MH–HNMe2]+ = 254.3, Rt = 2.7 min.
產(chǎn)物含量為最多66%。
實(shí)施例編號(hào)426
步驟1: 8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
在充分加熱的裝置中在-78℃下在氬氣下將2.5 M正丁基鋰在己烷中的溶液（2.2毫升，5.5毫摩爾）逐滴添加到8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（實(shí)施例編號(hào)79）（1.55克，4.3毫摩爾）在純四氫呋喃（100毫升）中的溶液中并將該混合物在此溫度下攪拌30分鐘。該溶液變成黃色。將N-苯磺?；?N-氟苯磺酰胺（1.74克，5.5毫摩爾）在純四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到其中，然后將該混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻M(jìn)一步攪拌18小時(shí)。該溶液變成紅色。在加入飽和氯化銨溶液（50毫升）后，在真空中除去四氫呋喃。所得水溶液用二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（2.50克）通過(guò)在球形硅膠上的快速色譜法（PharmPrep 60 CC, 40-63 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm）用乙酸乙酯/異丙醇（99:1）提純。
產(chǎn)量：無(wú)法測(cè)定，因?yàn)楂@得純度不同的各種混合級(jí)分，橙色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.42 (2 H, m)；1.46 (9 H, s)；1.57–1.66 (4 H, m)；1.78–1.97 (4 H, m)；2.11 (2 H, s)；2.13 (4 H, s)；3.18 (0.7 H, s)；3.22 (1.3 H, s)；3.32 (0.7 H, t, J = 7.1 Hz)；3.37 (1.3 H, t, J = 7.1 Hz)；6.35–6.40 (1 H, m)；6.42 (1 H, t, J = 3.5 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 28.6；31.3；32.1；32.9；36.6；37.0；38.1；40.7；41.5, 44.0；44.4；55.6, 60.2；79.1；106.3；121.3；154.8；162.5；165.4。
由于酰胺結(jié)構(gòu)（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體），一些C信號(hào)翻倍。因此，也沒(méi)有測(cè)定C-F偶聯(lián)常數(shù)。
LC-MS: m/z: [MH–NHMe2]+ = 383.4, Rt = 3.3 min。
步驟2: [8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺（實(shí)施例426）
將三氟乙酸（15毫升）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（1.35克，最多3.5毫摩爾，被輕微污染）在純二氯甲烷（60毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在真空中濃縮并將二氯甲烷（50毫升）添加到殘留物中。所得溶液用飽和碳酸氫鉀溶液（3 x 30毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)提純即進(jìn)一步反應(yīng)。
產(chǎn)量：738毫克（粗產(chǎn)物），橙色粘性油
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (2 H, ddd, J = 13.1, 8.1和4.9 Hz)；1.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz)；1.68–1.74 (2 H, m)；1.86–1.99 (4 H, m)；2.10 (6 H, s)；2.88 (2 H, s)；3.09 (2 H, t, J = 7.3 Hz)；5.02 (1 H, br. s)；6.38 (1 H, dd, J = 4.0和1.7 Hz)；6.42 (1 H, dd, J = 4.0和3.1 Hz)。
實(shí)施例編號(hào)427
步驟1: 2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亞環(huán)己基]-乙酸乙酯
在氬氣下將叔丁醇鉀（2.82克，25.1毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（5.60克，4.8毫升，25.1毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)環(huán)己酮（3.96克，16.8毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入冰-水（80克）中。該水性懸浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：4.79 g (93 %), 棕色油
1H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.76–1.85 (m, 2H)；1.87–2.02 (m, 4H)；2.12–2.20 (m, 1H)；2.44–2.57 (m, 1H)；2.89–3.05 (m, 2H)；3.11 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.61 (br s, 1H)；6.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz)；7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz)；7.25–7.28 (m, 1H, 被CDCl3信號(hào)疊加)。
步驟2: 2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)環(huán)己基]-乙酸乙酯
將硝基甲烷（1.24克，1.09毫升，20.3毫摩爾）添加到2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亞環(huán)己基]-乙酸乙酯（4.79克，15.7毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（5.43克，17.2毫摩爾）在四氫呋喃（150毫升）中的混合物中并將該混合物在70℃下攪拌6小時(shí)和在45℃下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后在真空中濃縮，粗產(chǎn)物（12.0克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用乙酸乙酯/環(huán)己烷（9:1）提純。
產(chǎn)量：4.18 g (74 %), 黃色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.24 (m, 3H)；1.37–1.47 (m, 2H)；1.63–1.86 (m, 8H)；2.42和2.46 (2 s, 2H)；2.92–2.99 (m, 4H)；3.98–4.05 (m, 2H)；4.68和4.69 (2 s, 2H)；6.96 (dt, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.09–7.12 (m, 1H)；7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.0 Hz)。
這是大約2:3比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟3: 8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮
將2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)環(huán)己基]-乙酸乙酯（3.90克，10.7毫摩爾）在乙醇（100毫升）中的溶液添加到鐵粉（2.84克，53毫摩爾）、氯化銨（14.2克，265毫摩爾）和水（10毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾該混合物，殘留物用乙醇洗滌。通過(guò)添加5%濃度的碳酸氫鈉溶液（8毫升）使濾液呈堿性，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（6.30克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。分隔開(kāi)的非極性和極性非對(duì)映異構(gòu)體的混合物（1.60克）通過(guò)在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 40 g, 15 μm）和2個(gè)PuriFlash柱（PF-15SIHP, 120 g, 15 μm）上在8-10 bar下的中壓色譜法用二氯甲烷/異丙醇（9:1）和1%氨（25%在水中）提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：504 mg (16 %), 白色固體
熔點(diǎn)：180-183℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.31–1.40 (m, 2H)；1.63–1.77 (m, 8H)；2.02 (s, 2H)；2.93 (s, 2H)；2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz)；7.10 (dd, 1H, J = 8.6, 3.5 Hz)；7.41 (br s, 1H)；7.46 (d, 1H, J = 5.1 Hz)。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：772 mg (25 %), 白色固體
熔點(diǎn)：170-172℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.30–1.40 (m, 2H)；1.62–1.82 (m, 8H)；1.93 (s, 2H)；2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；3.03 (s, 2H)；6.95 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, 1.1 Hz)；7.10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.45 (br s, 1H)；7.46 (dd, 2H, J = 5.1 Hz, 1.0 Hz)。
步驟4: 8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷（極性非對(duì)映體）（實(shí)施例427）
在0℃下在氬氣下將8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（765毫克，2.63毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（500毫克，13.1毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和l另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后經(jīng)海砂過(guò)濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：696 mg (96 %), 無(wú)色油
1H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.1, 9.4, 3.7 Hz)；1.40–1.46 (m, 3H), 1.60–1.90 (m, 8H)；2.75 (s, 2H)；2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；3.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz)；6.88 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.09 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz)。
實(shí)施例編號(hào)428
8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷（非極性非對(duì)映體）（實(shí)施例編號(hào)428）
在0℃下在氬氣下將8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（504毫克，1.73毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（330毫克，8.65毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中并將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（300微升）、1 N氫氧化鈉溶液（800微升）和另外的水（800微升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后經(jīng)海砂過(guò)濾。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：414 mg (87 %), 油
1H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.4, 9.9, 3.7 Hz)；1.56–1.64 (m, 3H)；1.70–1.93 (m, 8H)；2.55 (s, 2H)；2.94 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；3.08 (t, 4H, J = 7.1 Hz)；6.87 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz)；7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz)；7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz)。
實(shí)施例編號(hào)429
步驟1: (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4-苯基亞環(huán)己基)乙酸乙酯
在氬氣下將叔丁醇鉀（3.52克，31.4毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（7.03克，6.2毫升，31.4毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己酮（4.81克，21毫摩爾）在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入冰-水（80克）中。該水性懸浮液用二乙醚（4 x 40毫升）萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：6.30 g (100 %), 黃色油.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.65 (quin, 2H, J = 7.0 Hz)；1.75–1.90 (m, 2H)；1.96–2.10 (m, 3H)；2.73–2.82 (m, 2H)；2.88–2.96 (m, 1H)；2.90 (t, 4H, J = 6.9 Hz)；4.05 (q, 2H, J = 7.1 Hz)；5.62 (s, 1H)；7.23–7.45 (m, 5H)。
步驟2: (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基環(huán)己基)乙酸乙酯
將硝基甲烷（1.65克，1.45毫升，27.1毫摩爾）添加到(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4-苯基亞環(huán)己基)乙酸乙酯（6.30克，21毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（7.26克，23毫摩爾）在四氫呋喃（150毫升）中的混合物中并將該混合物在70℃下攪拌6小時(shí)和在45℃下攪拌18小時(shí)。由于該反應(yīng)不完全，再加入三水合四正丁基氟化銨（2.42克，7.6毫摩爾）和硝基甲烷（550毫克，483微升，9毫摩爾）并將該混合物在70℃下攪拌另外5小時(shí)和在45℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘留物（17.0克）通過(guò)快速色譜法（200 g, 20 x 5.7 cm） 用乙酸乙酯/甲醇（95:5）提純。
產(chǎn)量：4.92 g (65 %), 棕色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10和1.18 (2 t, 3H, J = 7.1 Hz)；1.30–1.42 (m, 2H)；1.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz)；1.70–1.80 (m, 4H)；1.85–1.95 (m, 2H)；2.36 (s, 1H)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.95–4.08 (m, 2H)；4.63和4.73 (m, 2H)；7.26–7.45 (m, 5H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 361.4, Rt = 2.6和2.7 min。
存在4:3比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟3: 8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
將(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基環(huán)己基)乙酸乙酯（4.92克，13.5毫摩爾）在乙醇（130毫升）中的溶液添加到鐵粉（3.58克，67毫摩爾）、氯化銨（17.9克，334毫摩爾）和水（13毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌4小時(shí)并在65℃下攪拌整夜。過(guò)濾該混合物，過(guò)濾器上的殘留物用乙醇洗滌。通過(guò)添加5%濃度的碳酸氫鈉溶液（8毫升）使濾液呈堿性，然后在真空中濃縮。殘留物（10.0克）通過(guò)快速色譜法（400 g, 20 x 7.5 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。分隔出的非極性和極性非對(duì)映異構(gòu)體的混合物（1.80克）通過(guò)在兩個(gè)PharmPrep柱（40-63 μm, 200 g, 20 x 5.7 cm）上的快速色譜法提純，由此獲得的混合級(jí)分（670毫克）在PuriFlash柱（PF-15SIHP, 200 g, 15 μm）上各自獨(dú)立地用二氯甲烷/乙醇（95:5）和1%氨（25%在水中）提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：719 mg (19 %), 白色固體
熔點(diǎn)：180-187℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21–1.31 (m, 2H)；1.56–1.84 (m, 8H)；2.06 (s, 2H)；2.85 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；2.88 (s, 2H)；7.22–7.46 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 285.4, Rt = 1.9 min。
極性非對(duì)映異構(gòu)體
產(chǎn)量：907 mg (24 %), 白色固體
熔點(diǎn)：150-155℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20–1.33 (m, 2H)；1.58–1.87 (m, 8H)；1.88 (s, 2H)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.07 (s, 2H)；7.25–7.49 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 285.4, Rt = 1.8 min。
步驟4: 8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（實(shí)施例429）
在0℃下在氬氣下將8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-8-苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（892毫克，3.14毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（80毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（599毫克，15.7毫摩爾） 在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后經(jīng)海砂過(guò)濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：830 mg (98 %), 無(wú)色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.12–1.22 (m, 2H)；1.23–1.30 (m, 2H)；1.52–1.66 (m, 4H)；1.70–1.81 (m, 3H)；2.53 (s, 2H)；2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz)；2.82 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.34–3.42 (m, 2H)；7.24–7.34 (m, 3H)；7.37–7.43 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 271.4, Rt = 0.4 min。
實(shí)施例編號(hào)430
8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷（非極性非對(duì)映體）
在0℃下在氬氣下將8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（701毫克，2.46毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（100毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（470毫克，12.3毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1 N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后經(jīng)海砂過(guò)濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：663 mg (95 %), 無(wú)色油
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10–1.20 (m, 2H)；1.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz)；1.50–1.66 (m, 4H)；1.70–1.80 (m, 3H)；2.34 (s, 2H)；2.74 (t, 2H, J = 7.0 Hz)；2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz)；3.20–3.40 (m, 2H)；7.23–7.34 (m, 3H)；7.36–7.42 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]+ = 271.4, Rt = 0.2 min。
實(shí)施例編號(hào)431
8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對(duì)映體）
將三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（1.28克，3.43毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：875 mg (94 %), 白色固體
熔點(diǎn)：220-222℃
1H-NMR (CDCl3): 1.34–1.44 (2 H, m)；1.72–1.81 (2 H, m)；1.86–2.02 (2 H, br s)；2.04 (6 H, s)；2.16–2.29 (2 H, m)；2.30 (2 H, s)；3.01 (2 H, s)；5.60 (1 H, s)；7.26–7.32 (3 H, m)；7.36–7.41 (2 H, m)。
實(shí)施例編號(hào)432和433
步驟1: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
在0℃下在氬氣下將8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2.21克，10毫摩爾）在無(wú)水四氫呋喃（140毫升）中的懸浮液逐滴添加到2 M正丁基氯化鎂在無(wú)水四氫呋喃中的溶液（20毫升，40毫摩爾）中并將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后將飽和氯化銨溶液（50毫升）添加到該溶液中。分離相，水相用二氯甲烷（3 x 20毫升）萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物（3.97 g）置于二氯甲烷中，該懸浮液用碳酸鉀溶液洗滌。有機(jī)相隨后用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
產(chǎn)量：1.88 g (75 %), 無(wú)色油，其隨時(shí)間經(jīng)過(guò)結(jié)晶
1H-NMR (CDCl3): 0.90和0.91 (3 H, 2 t, J = 7.2 Hz)；1.14–1.47 (10 H, m)；1.51–1.61(2 H, m)；1.67–1.82 (2 H, m)；2.18和2.19 (2 H, 2 s)；2.21 (s, 6 H)；3.15和3.18 (2 H, 2 s)；5.90和5.93 (1 H, br s)。
這是大約1:1比率的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
LC/MS: m/z: [M+H]+ = 253.3, Rt = 1.3 min。
步驟2: 8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性和非極性非對(duì)映異構(gòu)體）
將二碳酸二叔丁酯（2.71克，12.4毫摩爾）和4-二甲基氨基吡啶（90毫克，0.75毫摩爾）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（1.84克，7.3毫摩爾）在無(wú)水乙腈（60毫升）和無(wú)水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌72小時(shí)。其隨后在真空中濃縮。將殘留物置于二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3 x 80毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物（2.37克）通過(guò)快速色譜法（220 g, 20 x 5.7 cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5-9:1-4:1)提純。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體:
產(chǎn)量：819 mg (32 %), 橙色固體
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.17–1.40 (10 H, m)；1.51 (9 H, s)；1.54–1.76 (4 H, m)；2.21 (6 H, s)；2.39 (2 H, s)；3.49 (2 H, s)。
極性非對(duì)映異構(gòu)體:
產(chǎn)量：647 mg (25 %), 黃色油
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz)；1.22–1.48 (10 H, m)；1.53 (9 H, s)；1.58–1.76 (4 H, m)；2.25 (6 H, s)；2.39 (2 H, s)；3.52 (2 H, s)。
混合級(jí)分:
產(chǎn)量：310 mg (12 %), 黃色油。
步驟3: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對(duì)映異構(gòu)體）（實(shí)施例編號(hào)432）
將三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 極性非對(duì)映異構(gòu)體（603毫克，1.71毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
極性非對(duì)映異構(gòu)體:
產(chǎn)量：365 mg (85 %), 黃色固體
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz)；1.11–1.48 (10 H, m)；1.53–1.64 (2 H, m)；1.69–1.79 (2 H, m)；2.17 (2 H, s)；2.21 (6 H, s)；3.17 (2 H, s)；6.10 (br s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.7；26.5；28.3；30.7 (2 C)；31.9 (2 C)；37.3 (2 C)；39.0；44.0；52.6；56.2；177.9。
步驟4: 8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（非極性非對(duì)映異構(gòu)體）（實(shí)施例編號(hào)433）
將三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯 - 非極性非對(duì)映異構(gòu)體（740毫克，2.09毫摩爾）在無(wú)水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（3 x 20毫升）洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。
非極性非對(duì)映異構(gòu)體:
產(chǎn)量：416 mg (79 %), 黃色固體.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz)；1.16–1.43 (10 H, m)；1.58–1.78 (4 H, m)；2.19 (2 H, s)；2.22 (6 H, s)；3.14 (2 H, s)；5.97 (br s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1；23.8；26.6；28.6；30.6 (2 C)；31.8 (2 C)；37.3 (2 C)；39.1；42.1；54.6；177.7。
根據(jù)所述一般合成說(shuō)明并類(lèi)似于舉例給出的具體合成實(shí)施例，由極性和非極性前體通過(guò)?；?、芳基化、烷基化、還原胺化或酰胺的還原制備下列實(shí)施例（8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺、8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮、8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺、二甲基-(8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(環(huán)己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(環(huán)戊基甲基)-N,N-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺、8-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺、8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷、8-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷、8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮）。
* 1 = 極性，2 = 非極性，3 = 非對(duì)映體。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性的研究
ORL1結(jié)合的測(cè)量
在與具有來(lái)自重組CHO-ORL1細(xì)胞的膜的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ的受體結(jié)合測(cè)定中研究該化合物。根據(jù)Ardati等人描述的方法進(jìn)行這一測(cè)試系統(tǒng)（Mol. Pharmacol., 51, 1997, 第816-824頁(yè)）。這些實(shí)驗(yàn)中的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ濃度為0.5 nM。各自獨(dú)立地在50 mM 4-羥乙基哌嗪乙磺酸（hepes），pH 7.4，10 mM MgCl2和1 mM EDTA中用每200微升批料20微克膜蛋白質(zhì)進(jìn)行該結(jié)合測(cè)定。各自獨(dú)立地使用1毫克WGA-SPA珠粒（Amersham-Pharmacia, Freiburg）通過(guò)在室溫下培養(yǎng)該批料1小時(shí)、隨后在Trilux閃爍計(jì)數(shù)器（Wallac, Finland）中測(cè)量而測(cè)定對(duì)ORL1受體的結(jié)合。親和力作為納摩爾Ki值或在c = 1 μM下的%抑制描述在表1中。
μ結(jié)合的測(cè)量
在微量滴定板中在均勻設(shè)置中測(cè)定對(duì)人類(lèi)μ阿片樣物質(zhì)受體的受體親和力。為此，待測(cè)試的化合物的稀釋系列各自用表達(dá)人類(lèi)μ阿片制劑受體的CHO-K1細(xì)胞的受體膜配制劑（15-40 μg蛋白質(zhì)/250 μl培養(yǎng)批料）（來(lái)自NEN, Zaventem, Belgium的RB-HOM受體膜制劑）在1 nmol/l的放射性配體 [3H]-納洛酮（NET719, NEN, Zaventem, Belgium）和1毫克WGA-SPA-Beads（來(lái)自Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany的麥胚凝集素SPA珠粒）存在下在250微升總體積中在室溫下培養(yǎng)90分鐘。使用補(bǔ)充了0.05重量%疊氮化鈉和0.06重量%牛血清白蛋白的50 mmol/l Tris-HCl作為培養(yǎng)緩沖液。為了測(cè)定非特異性結(jié)合，另外添加25 μmol/l的納洛酮。在90分鐘培養(yǎng)時(shí)間結(jié)束后，將該微量滴定板在1,000 g下離心20分鐘并在β-計(jì)數(shù)器（Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany）中測(cè)量放射性。在1 μmol/l的受試物質(zhì)濃度下測(cè)定從其與人類(lèi)μ阿片制劑受體的結(jié)合中置換放射性配體的百分比并表示為特異性結(jié)合的抑制百分比（%抑制）。由各種濃度的待測(cè)試的通式I的物質(zhì)造成的置換百分比開(kāi)始，在一些情況下計(jì)算造成放射性配體的50%置換的IC50抑制濃度。通過(guò)借助Cheng-Prusoff關(guān)系換算，獲得受試物質(zhì)的Ki值。在一些情況下省略測(cè)定Ki值并僅測(cè)定在1 μM試驗(yàn)濃度下的抑制。
在大鼠甩尾試驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛測(cè)試
根據(jù)D'Amour和Smith的方法（J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)）在大鼠中的聚焦射線（focal ray）（甩尾）試驗(yàn)中研究受試化合物的鎮(zhèn)痛活性。為此使用重量為130至190克的雌性Sprague Dawley大鼠。將這些動(dòng)物獨(dú)立放置在特殊測(cè)試籠中并使尾根部暴露在燈的聚焦熱射線下（Tail-flick type 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess）。調(diào)節(jié)燈的強(qiáng)度以使在未治療的動(dòng)物的情況下，在打開(kāi)燈到突然抽離尾巴之間的時(shí)間（疼痛潛伏期）為2.5-5秒。在受試化合物給藥前，動(dòng)物在30分鐘期間預(yù)測(cè)試兩次并計(jì)算這些測(cè)量的平均值作為預(yù)測(cè)試平均值。在靜脈給藥后20、40和60分鐘測(cè)量疼痛。根據(jù)下列公式作為疼痛潛伏期的增量（% MPE）測(cè)定鎮(zhèn)痛作用：[(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100。其中，T0是物質(zhì)給藥前的潛伏期，T1是物質(zhì)給藥后的潛伏期，T2是最大暴露時(shí)間（12秒）。為了測(cè)定劑量依賴性，以3-5個(gè)對(duì)數(shù)增加劑量給予特定受試化合物，這各自獨(dú)立地包括閾值和最大活性劑量，并借助回歸分析測(cè)定ED50值。在作用最大值下，在該物質(zhì)靜脈給藥后20分鐘進(jìn)行ED50計(jì)算。
Chung模型: 在脊神經(jīng)結(jié)扎后的單神經(jīng)病疼痛
動(dòng)物: 來(lái)自商業(yè)繁育者（Janvier, Genest St. Isle, France）的雄性Sprague Dawley大鼠（140-160 g）飼養(yǎng)在12:12 h光-暗節(jié)律下。動(dòng)物隨意給飼食物和自來(lái)水。在動(dòng)物送達(dá)和手術(shù)之間保持一周間隔。在手術(shù)后，動(dòng)物經(jīng)4-5周測(cè)試幾次，堅(jiān)持至少一周的清除期（wash-out time）。
模型描述: 在戊巴比妥麻醉（Narcoren?, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Germany）下通過(guò)除去L5腰椎的一片椎旁肌和一部分左棘突，暴露出左L5、L6脊神經(jīng)。小心分離出脊神經(jīng)L5和L6并用牢固的結(jié)扎線（NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany）（Kim和Chung 1992）結(jié)扎。在結(jié)扎后，縫合肌肉和鄰近組織并借助金屬夾閉合傷口。
在一周恢復(fù)期后，將動(dòng)物置于具有絲網(wǎng)地面的籠子中以測(cè)量機(jī)械性觸誘發(fā)痛。在同側(cè)和/或?qū)?cè)后爪借助電子von Frey絲（Somedic AB, Malm?, Sweden）測(cè)定縮足閾值。五次模擬的中值得出一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。在受試物質(zhì)或賦形劑溶液給藥前30分鐘和給藥后各種時(shí)間測(cè)試動(dòng)物。由個(gè)體動(dòng)物的測(cè)試前（= 0 % MPE）和獨(dú)立假對(duì)照組的試驗(yàn)值（= 100 % MPE），作為%最大可能效應(yīng)（% MPE）測(cè)定數(shù)據(jù)?；蛘?，以克表示縮足閾值。
統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià): 在最大效應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)通過(guò)半對(duì)數(shù)回歸分析測(cè)定ED50值和95%置信區(qū)間。通過(guò)使用重復(fù)測(cè)量的方差分析法和post hoc Bonferroni分析法分析數(shù)據(jù)。組大小通常為n = 10。
參考資料: Kim, S.H.和Chung,J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363。
結(jié)果
nd = 未測(cè)定 * 1 = 極性，2 = 非極性，3 = 非對(duì)映體。
如果上表中概括的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)出根據(jù)本發(fā)明的單個(gè)化合物僅具有較低的受體親和力，不能由此斷定這些化合物在藥理學(xué)上完全無(wú)活性。相反，這些測(cè)量結(jié)果與1 μM的主要任意選擇的測(cè)試濃度相關(guān)聯(lián)。可以推測(cè)，在相應(yīng)較高的濃度下，例如在10 μM下，也會(huì)測(cè)得明顯更高的受體親和力的值。