本發(fā)明涉及環(huán)狀膦酸鈉鹽的晶體及其制造方法。
背景技術(shù)：
：下式(1)表示的環(huán)狀膦酸鈉鹽(9-十八碳烯酸(9Z)-(2-羥基-2-氧代-2λ5-1,2-氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯的鈉鹽)為一般被稱為2ccPA的化合物。[化學(xué)式1]已知該2ccPA具有強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用(專利文獻(xiàn)1)，此外，還期待其被用作基于癌細(xì)胞的浸潤(rùn)抑制作用的抗癌劑(專利文獻(xiàn)2)、基于透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)產(chǎn)生促進(jìn)作用的變形性關(guān)節(jié)炎治療藥(專利文獻(xiàn)3)等。一直以來，2ccPA是利用下述反應(yīng)式-1所示的制造方法來制造的(專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)2)。[化學(xué)式2][反應(yīng)式-1]具體而言，首先，使利用非專利文獻(xiàn)2中記載的制造方法而得到的碘化合物(5a)與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，得到膦酸二甲酯(6a)。接下來，使該化合物(6a)與對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)作用，得到化合物(8a)。向該化合物(8a)中導(dǎo)入油酸，制成化合物(9a)，然后進(jìn)行脫甲基化，進(jìn)而制成鈉鹽，由此制得2ccPA。然而，上述制造方法中，由于未能實(shí)現(xiàn)各工序的反應(yīng)條件的最優(yōu)化、以及必須在各工序中實(shí)施利用硅膠柱色譜法的純化，因此，由文獻(xiàn)記載的收率計(jì)算，經(jīng)過上述5個(gè)工序的2ccPA的總收率為18.7％，存在收率低、不適合大量合成的問題。此外，由于在脫甲基化工序中使用三甲基溴硅烷(TMSBr)，因此，副反應(yīng)生成的氫溴酸將導(dǎo)致反應(yīng)體系中成為強(qiáng)酸性，有生成物分解的可能性。實(shí)際上，上述脫甲基化工序?yàn)?8％的低收率。此外，最終工序中，利用氫氧化鈉水溶液將化合物(10a)制成鈉鹽從而衍生成2ccPA，但由于沒有特別地實(shí)施純化就進(jìn)行冷凍干燥，因此有在2ccPA固體中混入強(qiáng)堿性的氫氧化鈉的可能性，無法避免由氫氧化鈉導(dǎo)致的2ccPA的分解，在保存穩(wěn)定性方面存在問題。因此，期望開發(fā)出與以往已知的方法相比更簡(jiǎn)便、并且能高收率地制造純度高且保存穩(wěn)定性優(yōu)異的2ccPA晶體的方法?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本專利第5077893號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2：日本特開2004-10582號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開第2013/069404號(hào)專利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開第03/104246號(hào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)(BiochimicaetBiophysicaActa),2007,1771,p.103-112非專利文獻(xiàn)2：Tetrahedoron,1991,Vol.47,No.6,p.1001-1012技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供純度高且保存穩(wěn)定性優(yōu)異的2ccPA的晶體。此外，本發(fā)明的課題還在于提供簡(jiǎn)便且高收率地制造該2ccPA的晶體的方法。用于解決課題的手段本申請(qǐng)的發(fā)明人為了解決上述課題，反復(fù)進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了通過1次硅膠柱色譜法的純化而高收率地制造作為2ccPA的前體的環(huán)狀膦酸酯，進(jìn)而，成功地在不使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的情況下由該環(huán)狀膦酸酯衍生成2ccPA。此外，本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以上述方式得到的2ccPA的晶體的保存穩(wěn)定性優(yōu)異，能夠解決本課題。本發(fā)明是基于這樣的見解完成的。即，本發(fā)明提供以下記載的2ccPA的晶體及其制造方法。項(xiàng)1.式(1)表示的環(huán)狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體。[化學(xué)式3]項(xiàng)2.如項(xiàng)1所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為15°～17°的位置具有特征峰。項(xiàng)3.如項(xiàng)1或2所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為9°～10°的位置具有特征峰。項(xiàng)4.如項(xiàng)1～3中任一項(xiàng)所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為3°～5°的位置具有特征峰。項(xiàng)5.如項(xiàng)4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.7°～5.0°的位置具有特征峰。項(xiàng)6.如項(xiàng)4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.4°～4.6°的位置具有特征峰。項(xiàng)7.如項(xiàng)4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.1°～4.3°的位置具有特征峰。項(xiàng)8.如項(xiàng)4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為3.7°～3.9°的位置具有特征峰。項(xiàng)9.如項(xiàng)1～8中任一項(xiàng)所述的晶體，其熔點(diǎn)為187～190℃。項(xiàng)10.項(xiàng)1～9中任一項(xiàng)所述的晶體的制造方法，所述制造方法包括下述工序，工序(H)：使通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯與鹵化鈉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，從而得到2ccPA的工序；及工序(I)：將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或?qū)⒑泄ば?H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。[化學(xué)式4](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)項(xiàng)11.如項(xiàng)10所述的晶體的制造方法，所述制造方法還包括下述工序，工序(J)：將工序(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機(jī)溶劑中而得到溶液的工序；及工序(K)：向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進(jìn)行重結(jié)晶的工序。項(xiàng)12.環(huán)狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體，其是利用項(xiàng)10或11所述的制造方法而得到的。項(xiàng)13.制造式(1)表示的環(huán)狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體的方法，所述制造方法包括工序(H)：使通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯與鹵化鈉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的工序。[化學(xué)式5][化學(xué)式6](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)項(xiàng)14.通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯的制造方法，所述制造方法包括工序(G)：使通式(8)表示的化合物與油酸化合物反應(yīng)的工序。[化學(xué)式7](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學(xué)式8](式中，R1與上述相同。)項(xiàng)15.通式(8)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(F)：使堿與通式(7)表示的化合物作用的工序。[化學(xué)式9](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學(xué)式10](式中，2個(gè)R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。)項(xiàng)16.通式(7)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(E)：使酸與通式(6)表示的化合物作用的工序。[化學(xué)式11](式中，2個(gè)R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學(xué)式12](式中，R1與上述相同。2個(gè)R2相同或不同，表示烷基、環(huán)烷基或芳基。)項(xiàng)17.通式(6)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(D)：使通式(5)表示的化合物與亞磷酸二酯反應(yīng)的工序。[化學(xué)式13](式中，2個(gè)R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。2個(gè)R2相同或不同，表示烷基、環(huán)烷基或芳基。)[化學(xué)式14](式中，R2與上述相同。X表示鹵素原子。)項(xiàng)18.通式(5)表示的鹵素化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(C)：使通式(4)表示的化合物與堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物在堿的存在下反應(yīng)的工序。[化學(xué)式15](式中，2個(gè)R2相同或不同，表示烷基、環(huán)烷基或芳基。X表示鹵素原子。)[化學(xué)式16](式中，R2與上述相同。R3表示可被取代的烷基或可被取代的芳基。)項(xiàng)19.通式(4)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B)：使通式(3)表示的化合物與磺酰鹵化物反應(yīng)的工序。[化學(xué)式17](式中，2個(gè)R2相同或不同，表示烷基、環(huán)烷基或芳基。R3表示可被取代的烷基或可被取代的芳基。)[化學(xué)式18](式中，R2與上述相同。)項(xiàng)20.通式(5)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B’)：使通式(3)表示的化合物與鹵化劑反應(yīng)的工序。[化學(xué)式19](式中，2個(gè)R2相同或不同，表示烷基、環(huán)烷基或芳基。X表示鹵素原子。)[化學(xué)式20](式中，R2與上述相同。)項(xiàng)21.如項(xiàng)10或13所述的晶體的制造方法，所述晶體的制造方法還包括項(xiàng)14～20中任一項(xiàng)所述的工序。發(fā)明的效果本發(fā)明的2ccPA的晶體的保存穩(wěn)定性優(yōu)異，即使將該晶體長(zhǎng)時(shí)間保存也幾乎不分解。通過按照本發(fā)明的制造方法，能夠利用簡(jiǎn)便的手段高收率地制造高純度的2ccPA晶體。具體而言，本發(fā)明的制造方法包含新型的制造方法，特別地，本發(fā)明可以以不在各個(gè)工序中進(jìn)行分離純化(疊縮(telescoping)法)的方式制造作為2ccPA的前體的環(huán)狀膦酸酯。此外，本發(fā)明的制造方法可以在不使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的情況下簡(jiǎn)便地由環(huán)狀膦酸酯提供減小了純度低下的風(fēng)險(xiǎn)、且穩(wěn)定性優(yōu)異的2ccPA晶體。附圖說明圖1是實(shí)施例1中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖2是實(shí)施例2中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖3是實(shí)施例3中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖4是實(shí)施例4中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖5是實(shí)施例5中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖6是實(shí)施例6中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖7是實(shí)施例7中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖8是實(shí)施例8中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖9是實(shí)施例9中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖10是實(shí)施例10中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖11是實(shí)施例11中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖12是實(shí)施例12中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖13是實(shí)施例13中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖14是實(shí)施例14中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖15是實(shí)施例15中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖16是實(shí)施例16中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖17是實(shí)施例17中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖18是實(shí)施例18中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖19是實(shí)施例19中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖20是實(shí)施例20中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖21是實(shí)施例21中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖22是實(shí)施例22中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖23是實(shí)施例23中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖24是實(shí)施例24中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖25是實(shí)施例25中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖26是實(shí)施例26中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖27是表示穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果的圖。具體實(shí)施方式以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明的2ccPA的新型的晶體及其制造方法。本說明書中，關(guān)于用語“包含”，其包括“包含”、“實(shí)質(zhì)上僅包含”及“僅包含”的概念。1.環(huán)狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體本發(fā)明的2ccPA的晶體為下式(1)表示的環(huán)狀膦酸鈉鹽(9-十八碳烯酸(9Z)-(2-羥基-2-氧代-2λ5-1,2-氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯的鈉鹽，IUPAC名：4-[(Z)-十八碳-9-烯?；趸谆鵠-2-氧代-1,2-λ5-氧磷雜環(huán)戊烷-2-醇鈉鹽)的晶體。[化學(xué)式21]對(duì)于該2ccPA的晶體而言，例如，使用株式會(huì)社Rigaku制的RINT-2000UltimaIV(商品名)進(jìn)行測(cè)定的情況下，利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜在下述的晶面間距(latticespacing)(d)的位置具有特征峰。對(duì)于該2ccPA的晶體而言，在晶體X射線粉末衍射光譜中，以由2θ表示的衍射角而言，包含：在約15°～17°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰A”)、在約9°～10°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰B”)、或在約3°～5°的位置處的至少1個(gè)特征峰(以下，稱為“峰C～F”)。該峰C～F還包含下述峰C、D、E及/或F。在約4.7°～5.0°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰C”)在約4.4°～4.6°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰D”)在約4.1°～4.3°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰E”)在約3.7°～3.9°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰F”)該峰C包含在約4.7°～4.9°的位置及/或約4.9°～5.0°的位置處的特征峰。本發(fā)明中的2ccPA的晶體實(shí)質(zhì)上具有鱗片狀晶形層疊而成的形狀。本發(fā)明中的2ccPA的晶體的熔點(diǎn)在187℃～190℃的范圍內(nèi)。該熔點(diǎn)是使用BUCHI公司制B-545型熔點(diǎn)測(cè)定裝置測(cè)定的。本發(fā)明中的2ccPA的晶體的IR光譜是使用PerkinElmer公司的IR測(cè)定裝置SpectrumOneB測(cè)定的。本發(fā)明中的2ccPA的晶體的純度是使用采用了反相硅膠柱的高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的。一般地，該純度為98％以上。本發(fā)明的2ccPA的晶體的保存穩(wěn)定性優(yōu)異。即使將該2ccPA的晶體于-20℃及35℃密閉保存3個(gè)月，其純度也均幾乎不降低，不易發(fā)生2ccPA的分解。2.上述2ccPA的晶體的制造方法本發(fā)明的2ccPA的晶體的制造方法的特征在于，包括下述工序(H)及工序(I)。所述制造方法的特征在于，包括：工序(H)：使通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯與鹵化鈉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，從而得到2ccPA的工序；及工序(I)：將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或?qū)⒑泄ば?H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。[化學(xué)式22](式中，R1與上述相同。)進(jìn)而，本發(fā)明的2ccPA的晶體的制造方法除了包括上述工序(H)及工序(I)以外，還可包括下述工序(J)及工序(K)。工序(J)：將工序(H)及(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機(jī)溶劑中的工序；及工序(K)：向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進(jìn)行重結(jié)晶的工序。2-1.工序(H)工序(H)為下述反應(yīng)式-2所示的工序。[化學(xué)式23][反應(yīng)式-2](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(H)是使通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯與鹵化鈉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)從而得到式(1)表示的2ccPA的工序，該工序(H)中，得到含有2ccPA的溶液。工序(H)中使用的上述通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯是經(jīng)過后述的制造工序而制造的。通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯中，作為R1表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷基，更優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～4的烷基，特別優(yōu)選為甲基、乙基及異丙基。上述烷基可以具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、硝基等取代基。作為R1表示的芳基烷基，例如，可舉出碳原子數(shù)為7～16的芳基烷基(芳基部分的碳原子數(shù)為6～10，烷基部分的碳原子數(shù)為1～6)，具體而言，可舉出芐基；1-苯基乙基、2-苯基乙基；1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基；1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基；萘甲基等。優(yōu)選為碳原子數(shù)為7～11的芳基烷基，更優(yōu)選為碳原子數(shù)為7～8的芳基烷基，特別優(yōu)選為芐基。構(gòu)成R1表示的上述芳基烷基的芳基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、硝基等。作為R1表示的上述芳基，例如，可舉出單環(huán)或二環(huán)以上的芳基，具體而言，可舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。其中優(yōu)選為可具有取代基的苯基。該芳基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、硝基等。作為工序(H)中使用的鹵化鈉，可廣泛使用已知的鹵化鈉，例如，可舉出氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等。其中，優(yōu)選碘化鈉。鹵化鈉可單獨(dú)使用1種或混合使用2種以上。相對(duì)于1摩爾上述通式(9)表示的化合物而言，該鹵化鈉的使用量通常為1～5摩爾，優(yōu)選為1～3摩爾，更優(yōu)選為1～1.5摩爾。作為工序(H)中使用的有機(jī)溶劑，只要是不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響的溶劑則沒有特別限定。作為使用的有機(jī)溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(支鏈或直鏈狀酮及環(huán)狀酮，例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、DIBK(二異丁基酮)、環(huán)己酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選酮系溶劑，特別優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為有機(jī)溶劑的使用量，可在寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(9)表示的化合物而言，一般為2～20升，優(yōu)選為2～5升。工序(H)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～120℃，優(yōu)選為50～120℃，更優(yōu)選為70～120℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用濃縮、析晶、過濾等通常的分離方法將過量的試劑(例如，鹵化鈉)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(1)表示的2ccPA。2-2.工序(I)工序(I)是將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或?qū)⒑泄ば?H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。對(duì)于工序(I)中的減壓而言，只要為析出晶體的壓力則沒有特別限制，通常低于大氣壓即可。工序(I)中的冷卻溫度只要為使晶體析出的溫度則沒有特別限制，所述溫度通常低于工序(H)的反應(yīng)后的溶液的溫度，優(yōu)選為0～30℃，更優(yōu)選為10～25℃。對(duì)于冷卻時(shí)間而言，沒有特別限制，通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～2小時(shí)?？蓪⒌玫降木w用于接下來的工序(J)。2-3.工序(J)工序(J)是將工序(H)及(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機(jī)溶劑中從而得到溶液的工序。工序(J)中使用的水及/或有機(jī)溶劑為能夠?qū)⒐ば?I)中得到的晶體溶解的水及/或有機(jī)溶劑即可。作為該有機(jī)溶劑，例如，可舉出醇系溶劑，特別優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、或1-丁醇。作為水及/或有機(jī)溶劑的使用量，可在寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾2ccPA而言，一般為0.5～20升，優(yōu)選為0.5～2升。使用水與有機(jī)溶劑的混合溶劑的情況下，其配合比率沒有特別限制，水與有機(jī)溶劑的配合比率優(yōu)選為1：99～99：1，更優(yōu)選為30：70～70：30。溶解的溫度沒有特別限定，通常為0～100℃，優(yōu)選為10～80℃，更優(yōu)選為20～60℃。工序(J)的時(shí)間沒有特別限定，通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～2小時(shí)。2-4.工序(K)工序(K)是向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進(jìn)行重結(jié)晶的工序。作為工序(K)中使用的不良溶劑，只要是能夠使晶體從工序(J)中得到的溶液中析出的溶劑即可。具體而言，作為該不良溶劑，為相對(duì)于工序(J)中使用的溶劑(良溶劑)而言的不良溶劑即可，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)、碳原子數(shù)為3以上的醇系溶劑(例如，1-丙醇)等。此外，該工序(K)中使用的溶劑只要是相對(duì)于工序(J)中使用的溶劑(良溶劑)而言的不良溶劑即可，例如，工序(K)中使用的溶劑為甲醇的情況下，作為該不良溶劑，可使用碳原子數(shù)為3以上的醇系溶劑(例如，1-丙醇)。有機(jī)溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選酮系溶劑，特別優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為不良溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾2ccPA而言，一般為1～30升，優(yōu)選為2～5升。加入不良溶劑時(shí)的溫度通常為-20℃～30℃，優(yōu)選為-10℃～20℃，更優(yōu)選為0℃～20℃。利用包括上述工序(H)及工序(I)的制造方法而得到的、或利用包括上述工序(H)～工序(K)的制造方法而得到的環(huán)狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體具有純度高、且保存穩(wěn)定性優(yōu)異的優(yōu)點(diǎn)。3.通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯的制造方法本發(fā)明中的通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯可經(jīng)過下述反應(yīng)式-3所示的工序來制造。[化學(xué)式24][反應(yīng)式-3](式中，R1、R2、R3、及X與上述相同。)以下，針對(duì)上述工序(A)至工序(G)詳細(xì)地進(jìn)行說明。3-1.工序(A)：(縮醛保護(hù)工序)工序(A)為下述反應(yīng)式-4所示的工序。[化學(xué)式25][反應(yīng)式-4](式中，R2與上述相同。)具體而言，工序(A)為使上式(2)表示的2-羥甲基-1,3-丙二醇與酮化合物或縮醛化合物在酸的存在下反應(yīng)，從而制造通式(3)表示的環(huán)狀縮醛化合物的工序(縮醛保護(hù)工序)。作為工序(A)中使用的酮化合物，只要是具有酮基的有機(jī)化合物，則沒有特別限制。作為該酮化合物，例如，可舉出下述通式(10)表示的酮化合物。[化學(xué)式26](式中，R2與上述相同。2個(gè)R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可以進(jìn)一步具有取代基。)作為工序(A)中使用的縮醛化合物，沒有特別限制，可舉出例如下述通式(11)表示的縮醛化合物。[化學(xué)式27](式中，R2與上述相同。2個(gè)R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可以進(jìn)一步具有取代基。2個(gè)R4相同或不同，表示烷基。)通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷基，特別優(yōu)選為甲基、乙基及異丙基。該烷基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的可具有取代基的環(huán)烷基中的環(huán)烷基，例如，可舉出碳原子數(shù)為3～10的環(huán)烷基，具體而言，可舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。優(yōu)選碳原子數(shù)為3～7的環(huán)烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基，特別優(yōu)選為環(huán)己基。該環(huán)烷基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、、氯、溴等)、烷基(碳原子數(shù)為1～6的烷基)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的可具有取代基的芳基中的芳基，例如，可舉出單環(huán)或二環(huán)以上的芳基，具體而言，可舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。其中，優(yōu)選為可具有取代基的苯基。該芳基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、烷基(碳原子數(shù)為1～6的烷基)、羧基等。上述通式(10)或(11)中，2個(gè)R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可具有取代基。2個(gè)R2彼此鍵合而形成亞烷基的情況下，作為該亞烷基，例如，可舉出-(CH2)q-(q為1～6的整數(shù))、-(CH＝CH)r-(r表示1、2或3)、-CH＝CH-(CH2)s-(s表示1、2或3)等。該亞烷基可具有取代基，作為該取代基，例如，可舉出烷基(例如，碳原子數(shù)為1～6的烷基)、芳基(例如，苯基、萘基)、氧代基(＝O)、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)等。在二價(jià)烴基上可具有選自由它們組成的組中的1～5個(gè)取代基。通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R4表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷基，特別優(yōu)選為甲基、乙基及異丙基。該烷基可具有1～5個(gè)、優(yōu)選為1～3個(gè)的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。作為工序(A)中使用的酮化合物，具體而言，例如，可舉出丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮)、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-庚酮、3-庚酮、2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、2-癸酮、4-癸酮、2-十一酮、6-十一酮等碳原子數(shù)為3～20的鏈狀脂肪族酮化合物；2-甲基環(huán)己酮、3-甲基環(huán)己酮、3-甲基環(huán)戊酮、4-乙酰基-1-甲基環(huán)己烯等碳原子數(shù)為6～20的環(huán)狀脂肪族酮化合物；苯乙酮、1-(4-氯苯基)-1-乙酮、1-(2-氯苯基)-1-乙酮、1-(4-氟苯基)-1-乙酮、1-(2-氟苯基)-1-乙酮、1-(4-甲基苯基)-1-乙酮、1-(2-甲基苯基)-1-乙酮、1-(4-硝基苯基)-1-乙酮、1-(4-叔丁基苯基)-1-乙酮、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮、1-(4-烯丙氧基羰基苯基)-1-乙酮、1-苯基-2-丙酮、4-氧代-4-苯基丁酸甲酯、4-氧代-4-苯基丁酸乙酯、1-苯基-2-丁酮、4-苯基-2-丁酮、2-苯基環(huán)戊酮、2-苯基環(huán)庚酮、9-乙?；?、2-乙?；?lián)苯、4-乙?；?lián)苯、2-乙?；?、2-乙酰基菲、3-乙酰基菲、9-乙?；频忍荚訑?shù)為6～20的芳香族酮化合物；2-乙?；?5-降冰片烯等芳烷基酮化合物等。這些化合物中，可舉出丙酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮等。特別優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮、及甲基異丁基酮。作為本發(fā)明中使用的縮醛化合物，具體而言，例如，可舉出2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷、1,1-二甲氧基環(huán)己烷、1,1-二甲氧基環(huán)戊烷、苯甲酮二甲基縮酮、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)、4,4-二甲氧基庚烷、5,5-二甲氧基壬烷、4,4-二乙氧基庚烷、5,5-二乙氧基壬烷等。特別優(yōu)選2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷、及苯甲酮二甲基縮酮。作為工序(A)中使用的酸，可舉出已知的無機(jī)酸及有機(jī)酸。作為無機(jī)酸，可舉出鹽酸、硫酸等。作為有機(jī)酸，可舉出甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸化合物；乙酸等羧酸化合物等。作為酸，特別優(yōu)選鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸等。這里，使用乙酸時(shí)，可兼用作溶劑。作為酸的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾上式(2)表示的2-羥甲基-1,3-丙二醇而言，一般為0.01～500摩爾，優(yōu)選為0.01～2摩爾，更優(yōu)選為0.01～1摩爾。工序(A)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優(yōu)選甲醇、THF、1,4-二氧雜環(huán)己烷及甲苯，特別優(yōu)選THF。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(2)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為0～5升。工序(A)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～100℃，優(yōu)選為10～80℃，更優(yōu)選為20～80℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用分液、蒸餾、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(酮化合物等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(3)表示的環(huán)狀縮醛化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行濃縮、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(B)(疊縮合成)。3-2.工序(B)：(磺?；ば?工序(B)為下述反應(yīng)式-5所示的工序。[化學(xué)式28][反應(yīng)式-5](式中，R2及R3與上述相同。)工序(B)為使上述通式(3)表示的化合物與磺酰鹵化物反應(yīng)，從而得到通式(4)表示的化合物的工序(磺?；ば?。作為工序(B)，例如，可舉出使上述通式(3)表示的醇化合物與磺酰鹵化物在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)，由此得到通式(4)表示的磺酸酯化合物的工序。使用例如甲磺酰氯作為磺酰化合物的反應(yīng)可參考非專利文獻(xiàn)2中記載的方法。作為工序(B)中使用的磺酰鹵化物，可舉出甲磺酰氯、甲磺酰溴、甲磺酰碘等烷基磺酰鹵化物；苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等芳基磺酰鹵化物等。作為磺酰鹵化物的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾上式(3)表示的甲醇化合物而言，一般為1～500摩爾，優(yōu)選為1～10摩爾，更優(yōu)選為1～2摩爾。工序(B)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷(MDC，DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優(yōu)選THF、1,4-二氧雜環(huán)己烷、甲苯及二氯甲烷，特別優(yōu)選二氯甲烷。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(2)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。工序(B)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為-40～100℃，優(yōu)選為-30～80℃，更優(yōu)選為-20～20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(磺酰鹵化物等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(4)表示的環(huán)狀縮醛化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行分液及濃縮、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(C)(疊縮合成)。3-3.工序(C)：(鹵化工序)工序(C)為下述反應(yīng)式-6所示的工序。[化學(xué)式29][反應(yīng)式-6](式中，R2、R3及X與上述相同。)具體而言，工序(C)為使上述通式(4)表示的化合物與堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物在堿的存在下反應(yīng)，從而得到通式(5)表示的化合物的工序(鹵化工序)。作為工序(C)中使用的堿金屬鹵化物，沒有特別限制，例如，可舉出鹵化鋰(例如，氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等)、鹵化鈉(例如，氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等)、鹵化鉀(例如，氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀等)、鹵化銫(例如，氟化銫、氯化銫、溴化銫、碘化銫等)等。其中，優(yōu)選碘化鈉。堿金屬鹵化物可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。作為工序(C)中使用的堿土金屬鹵化物，沒有特別限制，例如，可舉出鹵化鎂(例如，氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂等)、鹵化鈣(例如，氟化鈣、氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣等)、鹵化鍶(例如，氟化鍶、氯化鍶、溴化鍶、碘化鍶等)、鹵化鋇(例如，氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇等)等。堿土金屬鹵化物可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。作為堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物的使用量，相對(duì)于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，通常為1摩爾以上，優(yōu)選為1～10摩爾，更優(yōu)選為1～3摩爾。作為工序(C)中使用的堿，例如，可舉出有機(jī)堿及無機(jī)堿。作為有機(jī)堿，例如，可舉出三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等具有1～3個(gè)(優(yōu)選為3個(gè))的碳原子數(shù)為1～4的烷基的有機(jī)胺。特別優(yōu)選三乙胺。作為無機(jī)堿，具體而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣等堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽。特別優(yōu)選為碳酸氫鈉。作為堿的使用量，可為催化量，例如，相對(duì)于上述通式(4)表示的磺酸酯化合物而言，通常為0.01摩爾以上，優(yōu)選為0.01～1摩爾，更優(yōu)選為0.05～0.5摩爾。工序(C)中，通過加入催化量的該堿，可防止分解反應(yīng)，能夠以高收率得到通式(5)表示的鹵素化合物。工序(C)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，特別優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。工序(C)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～120℃，優(yōu)選為10～100℃，更優(yōu)選為55～80℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～18小時(shí)。本反應(yīng)為在鹵化反應(yīng)中使用堿的新型的反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(堿金屬鹵化物、堿土金屬類、堿等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(5)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)的混合物直接用于工序(D)(疊縮合成)。3-4.工序(B’)：(其他方法的鹵化工序)工序(B’)為下述反應(yīng)式-7所示的工序。[化學(xué)式30][反應(yīng)式-7](式中，R2及X與上述相同。)具體而言，工序(B’)為使上述通式(3)表示的環(huán)狀縮醛化合物與鹵化劑反應(yīng)的工序。作為工序(B’)中使用的鹵化劑，沒有特別限制。例如，氯化的情況下，可舉出氯、亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-N-氯代丁二酰亞胺等。溴化的情況下，可舉出溴、氫溴酸、三溴化磷、三苯基膦-溴、三苯基膦-N-溴代丁二酰亞胺、三苯基膦-四溴化碳、亞硫酰溴等。碘化的情況下，可舉出碘、三苯基膦-碘、三苯基膦-N-碘代丁二酰亞胺等。其中，優(yōu)選三苯基膦-碘或三苯基膦-四溴化碳。作為鹵化劑的使用量，相對(duì)于1摩爾通式(3)表示的醇化合物而言，通常為1～500摩爾，優(yōu)選為1～10摩爾，更優(yōu)選為1～2摩爾。對(duì)于工序(B’)而言，為了捕捉反應(yīng)中生成的酸，可在咪唑的存在下使其反應(yīng)。作為咪唑的使用量，例如，相對(duì)于上述通式(3)表示的環(huán)狀縮醛化合物而言，通常為1～500摩爾，優(yōu)選為1～10摩爾，更優(yōu)選為1～2摩爾。工序(B’)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、環(huán)戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，特別優(yōu)選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。工序(B’)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～100℃，優(yōu)選為0～40℃，更優(yōu)選為0～20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為1～5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(鹵化劑等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(5)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(D)(疊縮合成)。3-5.工序(D)：(膦酸二酯化工序)工序(D)為下述反應(yīng)式-8所示的工序。[化學(xué)式31][反應(yīng)式-8](式中，R1、R2及X與上述相同。)具體而言，工序(D)為使上述通式(5)表示的化合物與亞磷酸二酯在堿的存在下反應(yīng)，從而得到通式(6)表示的化合物的工序(膦酸二酯化工序)。作為工序(D)中使用的亞磷酸二酯，可舉出下述通式(12)表示的化合物。[化學(xué)式32](式中，R1與上述相同。)通式(12)表示的亞磷酸二酯中，作為R1表示的烷基、芳基烷基或芳基，與上述通式(9)表示的環(huán)狀膦酸酯中舉出的R1表示的烷基、芳基烷基或芳基相同。作為該亞磷酸二酯，具體而言，可舉出例如亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二丙酯、亞磷酸二丁酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸甲乙酯等亞磷酸二烷基酯；亞磷酸二芐酯、亞磷酸二苯乙酯等亞磷酸二芳基烷基酯；亞磷酸二苯酯、亞磷酸二甲苯酯等亞磷酸二芳基酯等，優(yōu)選為亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二芐酯、及亞磷酸二苯酯。作為亞磷酸二酯的使用量，沒有特別限制，例如，相對(duì)于上述通式(5)表示的鹵素化合物而言，優(yōu)選為1～10當(dāng)量的范圍，特別優(yōu)選為2～2.5當(dāng)量。作為工序(D)中使用的溶劑，只要為有機(jī)溶劑，則沒有特別限制，例如，可使用非質(zhì)子性極性溶劑。作為該非質(zhì)子性極性溶劑，例如，可舉出N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺溶劑、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、乙腈(AN)、丙酮、THF等。特別優(yōu)選DMF、DMAc及乙腈。這些溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(5)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。作為工序(D)中使用的堿，例如，可舉出有機(jī)堿及無機(jī)堿。作為有機(jī)堿，例如，可舉出三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等具有1～3個(gè)(優(yōu)選為3個(gè))的碳原子數(shù)為1～4的烷基的有機(jī)胺。特別優(yōu)選為三乙胺。作為無機(jī)堿，具體而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鈣、碳酸銫等堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽。特別優(yōu)選碳酸銫及碳酸銣。作為堿的使用量，沒有特別限制，相對(duì)于上式(5)表示的化合物而言，優(yōu)選為1～10當(dāng)量的范圍，特別優(yōu)選為2～2.5當(dāng)量。工序(D)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～120℃，優(yōu)選為20～80℃，更優(yōu)選為40～50℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為5～8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用濃縮、過濾、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(亞磷酸二酯、堿等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(6)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行濃縮及過濾、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(E)(疊縮合成)。3-6.工序(E)：(開環(huán)工序)工序(E)為下述反應(yīng)式-9所示的工序。[化學(xué)式33][反應(yīng)式-9](式中，R1及R2與上述相同。)具體而言，工序(E)為使酸與通式(6)表示的化合物作用，從而得到通式(7)表示的化合物的工序(開環(huán)工序)。作為酸，可任意地使用已知的有機(jī)酸及無機(jī)酸。作為該有機(jī)酸，例如，可舉出對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、樟腦磺酸(CSA)等磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸(TFA)等碳原子數(shù)為1～4的低級(jí)脂肪酸等。特別優(yōu)選p-TsOH及CSA。作為無機(jī)酸，具體而言，可舉出鹽酸、硫酸、硝酸等。特別優(yōu)選鹽酸。作為酸的使用量，沒有特別限制，相對(duì)于1摩爾上式(6)表示的化合物而言，優(yōu)選為0.01～0.2摩爾的范圍，特別優(yōu)選為0.01～0.1摩爾。工序(E)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出水、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳原子數(shù)為1～4的低級(jí)醇)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優(yōu)選甲醇、THF、1,4-二氧雜環(huán)己烷及甲苯，特別優(yōu)選甲醇。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(6)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。工序(E)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～120℃，優(yōu)選為0～80℃，更優(yōu)選為0～20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為3～12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(酸等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(7)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行濃縮、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(F)(疊縮合成)。3-7.工序(F)：(環(huán)化工序)工序(F)為下述反應(yīng)式-10所示的工序。[化學(xué)式34][反應(yīng)式-10](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(F)為使堿與通式(7)表示的化合物作用，從而得到通式(8)的化合物的工序(環(huán)化工序)。作為工序(F)中使用的堿，可任意地使用已知的有機(jī)堿及無機(jī)堿。例如，作為有機(jī)堿，可舉出1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(diazabicycloundecene，DBU)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯(diazabicyclononene，DBN)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丁胺、二異丙基乙胺(DIPEA)等有機(jī)叔胺；甲醇鈉(NaOMe)、乙醇鈉(NaOEt)、叔丁醇鉀(t-BuOK)、叔丁醇鈉(t-BuONa)等金屬醇鹽等。作為無機(jī)堿，可舉出碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸銣(Rb2CO3)等堿金屬碳酸鹽；氫化鈉(NaH)等堿金屬氫化物等。作為堿，優(yōu)選為DBU、DBN、TEA、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、Cs2CO3及NaH，更優(yōu)選為DBU及DBN。作為堿的使用量，沒有特別限制，例如，相對(duì)于1摩爾上述通式(7)表示的化合物而言，優(yōu)選為0.1～2摩爾的范圍，特別優(yōu)選為0.1～1摩爾。工序(F)是在無溶劑或溶劑的存在下實(shí)施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對(duì)該反應(yīng)造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出水、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳原子數(shù)為1～4的低級(jí)醇)；醚系溶劑(乙醚、二異丙醚(IPE)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環(huán)己烷等)；芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；脂肪族或脂環(huán)式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等)；酯系溶劑(乙酸乙酯等)；鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)；酰胺系溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)；二甲基亞砜(DMSO)；六甲基磷酰三胺(HMPA)；乙腈(AN)；丙酮等，溶劑可單獨(dú)使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優(yōu)選DMF、DMAc、AN、丙酮、甲醇、IPE及丁醇，特別優(yōu)選DMF及DMAc。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜選擇，例如，相對(duì)于1摩爾通式(7)表示的化合物而言，一般為0～20升，優(yōu)選為1～5升。此外，工序(F)的反應(yīng)中，為了使反應(yīng)停止，可使用淬滅劑(quenchingagent)。作為淬滅劑，可使用已知的淬滅劑，例如，可使用有機(jī)酸。作為該有機(jī)酸，例如，可舉出p-TsOH、CSA等磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸等碳原子數(shù)為1～4的脂肪酸。特別優(yōu)選p-TsOH及CSA。作為該淬滅劑的使用量，優(yōu)選為與反應(yīng)中加入的有機(jī)堿相同的摩爾量。工序(F)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～60℃，優(yōu)選為0～40℃，更優(yōu)選為15～25℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為2～7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(堿等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(8)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行濃縮、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(G)(疊縮合成)。3-8.工序(G)(酯化工序)工序(G)為下述反應(yīng)式-11所示的工序。[化學(xué)式35][反應(yīng)式-11](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(G)為使通式(8)表示的環(huán)狀膦酸化合物與油酸化合物反應(yīng)、從而得到通式(9)的化合物的工序(酯化工序)，其可適宜地應(yīng)用已知的酯化反應(yīng)。作為油酸化合物，可舉出例如油酸、以及油酰鹵化物、油酸酐、油酸酯等油酸衍生物。這些油酸化合物可單獨(dú)使用1種或混合使用2種以上。作為工序(G)中使用的油酰鹵化物中的鹵素，可舉出氯原子、溴原子或碘原子等。特別地，作為該鹵素，優(yōu)選氯原子。作為工序(G)中使用的油酸酯，可舉出甲酯、乙酯等。作為油酸化合物的使用量，沒有特別限制，例如，相對(duì)于1摩爾上述通式(8)表示的化合物而言，優(yōu)選為1～2摩爾的范圍，特別優(yōu)選為1～1.5摩爾。作為工序(G)，例如，可舉出：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在縮合劑的存在下反應(yīng)的方法(工序G-1)；使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酰鹵化物在堿的存在下反應(yīng)的方法(工序G-2)；使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應(yīng)的方法(工序G-3)；使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸酯反應(yīng)的方法(工序G-4)；等等。作為工序G-1中使用的縮合劑，只要為已知的縮合劑則沒有限制，例如，可舉出二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)等。作為工序G-2中使用的堿，可舉出三乙胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)堿。作為上述工序(G-1)，例如，可舉出下述的工序G-1A～工序G-1F。工序G-1A：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在上述縮合劑的存在下反應(yīng)的方法；工序G-1B：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2-chloro-1-methylpyridiniumiodide，CMPI)的存在下反應(yīng)的方法；工序G-1C：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻((benzotriazol-1-yl-oxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate，pyBOP)的存在下反應(yīng)的方法；工序G-1D：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate，HATU)的存在下反應(yīng)的方法；工序G-1E：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate，HBTU)的存在下反應(yīng)的方法；工序G-1F：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸在(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)的存在下反應(yīng)的方法。作為上述工序(G-2)，例如，可舉出下述的工序G-2A及工序G-2B。工序G-2A：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酰鹵化物在三乙胺的存在下反應(yīng)的方法；工序G-2B：由油酸制造油酰鹵化物，使該油酰鹵化物與環(huán)狀膦酸化合物(8)在三乙胺的存在下反應(yīng)的方法；作為上述工序G-3，例如，可舉出下述的工序G-3A及工序G-3B。工序G-3A：使環(huán)狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應(yīng)的方法；工序G-3B：使油酸與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，在反應(yīng)體系中生成油酸的混合酸酐，然后使該酸酐與環(huán)狀膦酸化合物(8)反應(yīng)的方法對(duì)于縮合劑或堿而言，相對(duì)于1摩爾環(huán)狀膦酸化合物(8)，通常可以以從0.25摩爾至過量為止的任意比例進(jìn)行使用，優(yōu)選為0.5～2摩爾。這些縮合劑或堿可根據(jù)油酸化合物或其衍生物的種類而適宜選擇。工序(G)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。反應(yīng)壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實(shí)施。反應(yīng)溫度通常為0～120℃，優(yōu)選為0～30℃，更優(yōu)選為15～25℃。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為0.5～50小時(shí)，更優(yōu)選為2～17小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(油酸化合物等)、未反應(yīng)的原料化合物等從得到的反應(yīng)混合物中除去，并取出作為目標(biāo)的通式(9)表示的化合物。此外，反應(yīng)結(jié)束后，也可僅進(jìn)行分液及濃縮、而不經(jīng)過純化及分離工序地將反應(yīng)后的混合物直接用于工序(H)(疊縮合成)。實(shí)施例以下，給出合成例、實(shí)施例及比較例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)地進(jìn)行說明，但本發(fā)明不受以下實(shí)施例的任何限定。[工序(A)]合成例A1(工序A：R2＝正丙基)2,2-二正丙基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(3b)的合成[化學(xué)式36]使3.0g的2-羥甲基-1,3-丙二醇(2)溶解于30ml四氫呋喃中，加入4.74ml的4-庚酮及53.8mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，利用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)裝置加熱回流3.5小時(shí)。此外，反應(yīng)中，廢棄被蒸餾除去的四氫呋喃，并向反應(yīng)混合物中加入新的四氫呋喃。反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入0.39ml三乙胺，停止反應(yīng)，在減壓下蒸餾除去四氫呋喃。向殘余物中加入30ml乙酸乙酯及30ml水，進(jìn)行分液。萃取有機(jī)層后，進(jìn)一步用30ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機(jī)層用30ml飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，以41％的收率得到了2.34g縮醛化合物(3b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.93(m，6H)，1.35(m，4H)，1.63(m，3H)，1.72(m，2H)，1.79(m，1H)，3.76(m，4H)，4.01(dd，J＝11.9，4.0Hz，2H)合成例A2(工序A：R2＝正丁基)2，2-二丁基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(3c)的合成[化學(xué)式37]使1.0g的2-羥甲基-1，3-丙二醇(2)溶解于9.5ml四氫呋喃中，加入1.96ml的5-壬酮及17.9mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，加熱回流17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入0.13ml三乙胺，停止反應(yīng)，在減壓下蒸餾除去四氫呋喃。向殘余物中加入10ml乙酸乙酯及10ml水，進(jìn)行分液。萃取有機(jī)層后，進(jìn)一步用10ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機(jī)層用10ml飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，以7％的收率得到了156mg縮醛化合物(3c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.92(m，6H)，1.31(m，8H)，1.50(t，J＝5.1Hz，1H)，1.65(m，2H)，1.74(m，2H)，1.80(m，1H)，3.76(m，4H)，4.01(dd，J＝12.1，4.1Hz，2H)合成例A3(工序A：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(3d)的合成[化學(xué)式38]使1.0g的2-羥甲基-1，3-丙二醇(2)溶解于48ml的DMF中，加入2.58g苯甲酮二甲基縮酮及656mg的CSA，于40℃、減壓下攪拌22.5小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)混合物中的DMF，向殘余物中加入10ml乙酸乙酯及10ml水，進(jìn)行分液。萃取有機(jī)層后，進(jìn)一步用10ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機(jī)層用10ml飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，以25％的收率得到了647mg縮醛化合物(3d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.94(m，1H)，3.81(dd，J＝7.0，5.2Hz，2H)，3.91(dd，J＝11.8，5.5Hz，2H)，4.14(dd，J＝11.8，3.8Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.34(m，4H)，7.51(m，4H)[工序(B)]合成例B1(工序B：R2＝甲基)2，2-二甲基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(4a)的合成[化學(xué)式39]使5.00g的2，2-二甲基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(3a)溶解于67ml的CH2Cl2中，接下來，加入5.42ml三乙胺，冷卻至-20℃。進(jìn)一步地，加入2.56ml甲磺酰氯(MsCl)，于-20℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml水，使反應(yīng)停止，利用40ml的CH2Cl2萃取2次。將分液后得到的有機(jī)層用水洗滌，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，以92％的收率得到了6.22g化合物(4a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.00(m，1H)，3.04(s，3H)，3.78(dd，2H，J＝12，3Hz)，4.08(dd，2H，J＝11.5，2.5Hz)，4.42(d，2H，J＝7Hz)合成例B2(工序B：R2＝正丙基)2，2-二正丙基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(4b)的合成[化學(xué)式40]使1.0g合成例A1中得到的化合物(3b)溶解于20ml的CH2Cl2中，進(jìn)一步加入1.03ml三乙胺，冷卻至-20℃。接下來，向反應(yīng)溶液中加入0.459ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時(shí)。向得到的反應(yīng)混合物中加入20ml水，使反應(yīng)停止，用20ml的CH2Cl2萃取2次，用20ml飽和食鹽水洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行純化，以92％的收率得到了1.27g化合物(4b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93(m，6H)，1.36(m，4H)，1.58(m，1H)，1.76(m，2H)，1.95(m，1H)，3.04(s，3H)，3.74(dd，J＝12.4，3.3Hz，2H)，4.08(dd，J＝15.6，3.3Hz，2H)，4.43(d，J＝7.5Hz，2H)合成例B3(工序B：R2＝正丁基)2，2-二正丁基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(4c)的合成[化學(xué)式41]使156mg合成例A2中得到的化合物(3c)溶解于2.7ml的CH2Cl2中，進(jìn)一步加入0.14ml三乙胺，冷卻至-20℃。接下來，加入0.062ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時(shí)。向得到的反應(yīng)混合物中加入1.8ml水，使反應(yīng)停止，用1.8ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用1.8ml飽和食鹽水洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行純化，以81％的收率得到了169mg化合物(4c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.92(m，6H)，1.30(m，8H)，1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，1.96(m，1H)，3.04(s，3H)，3.74(dd，J＝12.6，3.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝12.5，3.5Hz，2H)，4.4-3(d，J＝7.4Hz，2H)合成例B4(工序B：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(4d)的合成[化學(xué)式42]使640mg合成例A3中得到的化合物(3d)溶解于9.6ml的CH2Cl2中，進(jìn)一步加入493μl三乙胺，冷卻至-20℃。接著，加入220μl的MsCl，于-20℃攪拌1小時(shí)。向得到的反應(yīng)混合物加入6.4ml水，使反應(yīng)停止，用6.4ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用6.4ml飽和食鹽水洗滌。接著用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行純化，以88％的收率得到了729mg化合物(4d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.06(m，1H)，3.03(s，3H)，3.95(dd，J＝12.2，3.7Hz，2H)，4.18(dd，J＝12.2，3.4Hz，2H)，4.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.30(m，3H)，7.39(m，2H)，7.49(m，4H)[工序(C)]合成例C1-1(工序C：R2＝甲基，堿＝TEA，溶劑＝甲基乙基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式43]使400.0mg合成例B1中得到的化合物(4a)溶解于6ml甲基乙基酮中，向其中加入12μl三乙胺及401.1mg碘化鈉，加熱回流1.5小時(shí)。接下來，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)混合物中的甲基乙基酮，向其中加入10ml的CH2Cl2及10ml水，進(jìn)行分液。將水層用10ml的CH2Cl2萃取2次，加入5ml的5％硫代硫酸鈉及5ml的1％碳酸氫鈉水溶液對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌。進(jìn)一步地，用10ml水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行純化，以86％的收率得到了394.1g化合物(5a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.95(m，1H)，3.23(d，J＝7Hz，2H)，3.73(dd，J＝12，6.5Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.5，4Hz，2H)合成例C1-2(工序C：R2＝正丙基)2，2-二正丙基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5b)的合成[化學(xué)式44]使1.20g合成例B2中得到的化合物(4b)溶解于14.3ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入30μl三乙胺及966mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入15ml的CH2Cl2及15ml水，進(jìn)行分液。將水層用15ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用7.5ml的5％硫代硫酸鈉及7.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用15ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，以86％的收率得到了1.16g化合物(5b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93(t，J＝7.3Hz，6H)，1.35(m，4H)，1.66(m，4H)，1.90(m，1H)，3.25(d，J＝7.2Hz，2H)，3.71(dd，J＝11.8，6.0Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.9，3.9Hz，2H)合成例C1-3(工序C：R2＝正丁基)2，2-二正丁基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5c)的合成[化學(xué)式45]使169mg合成例B3中得到的化合物(4c)溶解于2.9ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入3.8μl三乙胺及123mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。接下來，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入3ml的CH2Cl2及3ml水，進(jìn)行分液。接下來，將水層用3ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用1.5ml的5％硫代硫酸鈉及1.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用3ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，以75％的收率得到了139mg化合物(5c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.92(m，6H)，1.30(m，8H)，1.68(m，4H)，1.91(m，1H)，3.25(d，J＝7.2Hz，2H)，3.71(dd，J＝12.0，6.2Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.9，4.0Hz，2H)合成例C1-4(工序C：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5d)的合成[化學(xué)式46]使729mg合成例B4中得到的化合物(4d)溶解于10.9ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入14.5μl三乙胺及470mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入5ml的CH2Cl2及5ml水，進(jìn)行分液。將水層用3ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用2.5ml的5％硫代硫酸鈉及2.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用5ml飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，以91％的收率得到了726mg化合物(5d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.10(m，1H)，3.25(d，J＝7.5Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.7，6.3Hz，2H)，4.16(dd，J＝11.7，3.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.34(m，4H)，7.50(m，4H)合成例C2-1(工序C：溶劑＝丙酮+甲基異丁基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式47]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于3ml丙酮及3ml甲基異丁基酮中，進(jìn)而加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的丙酮及甲基異丁基酮，向其中加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以78％的收率得到了266mg化合物(5a)。合成例C2-2(工序C：溶劑＝丙酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式48]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氛下溶解于6ml丙酮中，進(jìn)而加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的丙酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以59％的收率得到了204mg化合物(5a)。合成例C2-3(工序C：溶劑＝甲基異丁基酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式49]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基異丁基酮中，加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基異丁基酮，加入6mlCH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以55％的收率得到了190mg化合物(5a)。合成例C3-1(工序C：堿金屬鹵化物＝溴化鈉)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a-1)的合成[化學(xué)式50]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入9.3μl三乙胺及207mg溴化鈉，加熱回流23小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以45％的收率得到了127mg化合物(5a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.02(m，1H)，3.51(d，J＝7.1Hz，2H)，3.80(dd，J＝12，5.7Hz，2H)，4.05(dd，J＝12，4Hz，2H)合成例C4-1(工序C：堿＝二異丙基乙胺)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式51]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入12μl二異丙基乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，以78％的收率得到了262mg化合物(5a)。合成例C4-2(工序C：堿＝碳酸氫鈉，溶劑＝甲基乙基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式52]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入5.6mg碳酸氫鈉及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以68％的收率得到了234mg化合物(5a)。合成例C4-3(工序C：堿＝NaHCO3，溶劑＝丙酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式53]使15.0g合成例B1中得到的化合物(4a)溶解于225ml丙酮中，向其中加入5.62g碳酸氫鈉及20.05g碘化鈉，加熱回流19小時(shí)。接下來，過濾白色固體，并用丙酮洗滌，然后在減壓下蒸餾除去丙酮，向其中加入150ml的CH2Cl2，向有機(jī)層中加入50ml的5％硫代硫酸鈉及50ml的1％碳酸氫鈉水溶液，進(jìn)行分液。用50ml的CH2Cl2萃取，并用5％食鹽水洗滌有機(jī)層，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進(jìn)行純化，以82％的收率得到了14.00g化合物(5a)。合成例C4-4(工序C：堿＝碳酸氫鉀)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式54]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入6.7mg碳酸氫鉀及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以31％的收率得到了106mg化合物(5a)。合成例C4-5(工序C：堿＝碳酸鉀)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式55]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入301mg碳酸鉀及碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水對(duì)有機(jī)層進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以61％的收率得到了209mg化合物(5a)。合成例C4-6(工序C：堿＝碳酸鈉)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式56]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進(jìn)而加入碳酸鈉及301mg碘化鈉，加熱回流2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進(jìn)行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機(jī)層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進(jìn)一步地，用6ml飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，以79％的收率得到了270mg化合物(5a)。[工序(B’)]合成例B1(工序B’：溶劑＝二氯甲烷)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式57]使1.00g的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(3a)溶解于22.8ml二氯甲烷(MDC)中，向其中加入700.0mg咪唑及2.08g碘，冷卻至0℃后，接著加入2.15g三苯基膦，于25℃攪拌2小時(shí)。然后，用20ml水進(jìn)行淬滅，用10ml二氯甲烷萃取2次，并用20ml水洗滌。在減壓下蒸餾除去有機(jī)相中的二氯甲烷，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進(jìn)行純化，以79％的收率得到了1.38g的2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)。合成例B2(工序B’：溶劑＝THF)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式58]使500.0mg的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(3a)溶解于3.4ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，然后向其中分別加入1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑、及1.04g碘，于25℃攪拌2.5小時(shí)。然后，用10ml的5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用20ml乙酸乙酯萃取，并用5％食鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥后，過濾，在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進(jìn)行純化，以73％的收率得到了639.0mg的2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)。合成例B3(工序B’：溶劑＝CPME)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)的合成[化學(xué)式59]使500.0mg的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(3a)溶解于6.8ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，然后分別加入1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑、及1.04g碘，并于25℃攪拌2小時(shí)。然后，除去三苯基氧化膦，并用10ml的CPME洗滌，然后將有機(jī)相用10ml的5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，并用10ml的CPME萃取3次，用5％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去CPME，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進(jìn)行純化，以71％的收率得到了621.1mg的2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5a)。合成例B4(工序B’：溶劑＝二氯甲烷)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5b)的合成[化學(xué)式60]使1.00g的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(3a)溶解于22.8ml二氯甲烷(MDC)中，向其中加入700.0mg咪唑、及2.72g四溴化碳，進(jìn)行冰冷卻后，接著加入2.15g三苯基膦，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進(jìn)行純化，定量地得到了1.60g的2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷(5b)。[工序(D)]合成例D1-1(工序D：R2＝甲基)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式61]使300.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于2.34ml的DMF中，進(jìn)而加入763.4mg碳酸銫及215μl亞磷酸二甲酯，于40℃攪拌5小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用5ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以92％的收率得到了255.6mg膦酸二甲酯化合物(6a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.42(s，6H)，1.82(dd，J＝18.5，6.5Hz，2H)，2.15(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7Hz，2H)，3.75(d，J＝10.5Hz，6H)，4.01(d，J＝12，3.5Hz，2H)合成例D1-2(工序D：R2＝正丙基)(2，2-二正丙基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6b)的合成[化學(xué)式62]使1.06g合成例C1-2中得到的碘化合物(5b)溶解于6.8ml的DMF中，進(jìn)而加入2.21g碳酸銫及621μl亞磷酸二甲酯，于40℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用2.5ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行純化，以79％的收率得到了767mg膦酸二甲酯化合物(6b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.91(t，J＝7.4Hz，6H)，1.36(m，4H)，1.66(m，4H)，1.84(dd，J＝18.7，6.9Hz，2H)，2.09(m，1H)，3.63(dd，J＝11.7，6.6Hz，2H)，3.75(d，J＝10.9Hz，6H)，3.99(dd、J＝11.7，3.8Hz，2H)合成例D1-3(工序D：R2＝丁基)(2，2-二丁基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6c)的合成[化學(xué)式63]使139mg合成例C1-3中得到的碘化合物(5c)溶解于1.2ml的DMF中，進(jìn)而加入266mg碳酸銫及75μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入1ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用1ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以61％的收率得到了80.5mg膦酸二甲酯化合物(6c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.91(m，6H)，1.30(m，8H)，1.68(m，4H)，1.83(dd，J＝18.7，6.9Hz，2H)，2.10(m，1H)，3.63(dd.J＝11.8，6.7Hz，2H)，3.75(d，J＝10.9Hz，6H)，3.99(dd，J＝11.7，3.9Hz，2H)合成例D1-4(工序D：R2＝苯基)(2，2-二苯基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6d)的合成[化學(xué)式64]使726mg合成例C1-4中得到的碘化合物(5d)溶解于5.7ml的DMF中，進(jìn)而加入1.24g碳酸銫及350μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入4.2ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用2.1ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以90％的收率得到了621mg膦酸二甲酯化合物(6d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.80(dd，J＝18.8，7.0Hz，2H)，2.30(m，1H)，3.74(d，J＝10.9Hz，6H)，3.77(dd，J＝11.5，7.2Hz，2H)，4.15(dd，J＝11.5，3.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.33(m，4H)，7.50(m，4H)合成例D2-1(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMF)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式65]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以87％的收率得到了406.0mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-2(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMAc)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式66]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMAc中，進(jìn)而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMAc，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以94％的收率得到了438.7mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-3(工序D：R2＝甲基，溶劑＝乙腈)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式67]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml乙腈中，進(jìn)而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的乙腈，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以88％的收率得到了408.8mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-4(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMF/AN(1/1))(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式68]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于2.0ml的DMF、2.0ml乙腈中，進(jìn)而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的溶劑，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以87％的收率得到了404.1mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-1(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸銫)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式69]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以87％的收率得到了406.0mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-2(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸鉀)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式70]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入540mg碳酸鉀及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以30％的收率得到了139.6mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-3(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸銣)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式71]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入902.1mg碳酸銣及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以60％的收率得到了280.7mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-4(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸鈉)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式72]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入414.0mg碳酸鈉及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物用甲苯定容至5ml，進(jìn)行液體的定量，測(cè)得收率為1.2％。合成例D3-5(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸氫鉀)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式73]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進(jìn)而加入391.1mg碳酸氫鉀及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物用甲苯定容至5ml，進(jìn)行液體的定量，測(cè)得收率為3.5％。合成例D4-1(工序D：X＝溴)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學(xué)式74]使93.7mg合成例C3-1中得到的溴化合物(5a-1)溶解于0.9ml的DMF中，進(jìn)而加入292mg碳酸銫及82.1μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌4小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以84％的收率得到了89.3mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D5-1(工序D：R1＝乙基)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二乙酯(6a-1)的合成[化學(xué)式75]使2.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于15.6ml的DMF中，進(jìn)而加入5.09g碳酸銫及2.01ml亞磷酸二乙酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用30ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，定量地得到了2.24g膦酸二乙酯化合物(6a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.33(t，J＝7Hz，6H)，1.42(s，3H)，1.42(s，3H)，1.76(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.18(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.5，4Hz，2H)，4.10(m，4H)合成例D5-2(工序D：R1＝正丁基)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二丁酯(6a-2)的合成[化學(xué)式76]使2.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于15.6ml的DMF中，進(jìn)而加入5.09g碳酸銫及3.05ml亞磷酸二丁酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用20ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，定量地得到了2.74g膦酸二丁酯化合物(6a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.40(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.42(s，6H)，1.65(tt，J＝8，8Hz，4H)，1.75(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.17(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，2H)，4.03(m，6H)合成例D5-3(工序D：R1＝芐基)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基甲基)-膦酸二芐酯(6a-3)的合成[化學(xué)式77]使1.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于7.8ml的DMF中，進(jìn)而加入2.54g碳酸銫及1.74ml亞磷酸二芐酯，于50℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進(jìn)行置換，過濾白色固體。進(jìn)而將該白色固體用20ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)進(jìn)行純化，定量地得到了1.58g膦酸二芐酯化合物(6a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.77(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.11(m，1H)，3.58(dd，J＝11.5，7Hz，2H)，3.93(dd，12，4Hz，2H)，5.00(m，4H)，7.34(m，10H)[工序(E)]合成例E1-1(工序E：R2＝甲基)(2，3-二羥基丙基)-膦酸二甲酯(7a)的合成[化學(xué)式78]使5.00g合成例D1-1中得到的膦酸二甲酯化合物(6a)溶解于125ml甲醇中，進(jìn)而加入798.5mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時(shí)。用640μl三乙胺使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以92％的收率得到了3.82g二元醇化合物(7a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.93(dd，J＝18.5，7Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.87(dd，J＝6，6Hz，2H)，3.77(m，10H)合成例E1-2(工序E：R2＝正丙基)2-(二甲基膦?；?甲基-1，3-丙二醇(7a)的合成[化學(xué)式79]使687mg合成例D1-2中得到的膦酸二甲酯化合物(6b)溶解于4.7ml甲醇中，進(jìn)而加入22.0mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進(jìn)行純化，以78％的收率得到了361mg二元醇化合物(7a)。合成例E1-3(工序E：R2＝丁基)2-(二甲基膦?；?甲基-1,3-丙二醇(7a)的合成[化學(xué)式80]使80.5mg合成例D1-3中得到的膦酸二甲酯化合物(6c)溶解于0.75ml甲醇中，進(jìn)而加入2.4mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以76％的收率得到了37.5mg二元醇化合物(7a)。合成例E1-4(工序E：R2＝苯基)2-(二甲基膦?；?甲基-1,3-丙二醇(7a)的合成[化學(xué)式81]使621mg合成例D1-4中得到的膦酸二甲酯化合物(6d)溶解于5.1ml甲醇中，進(jìn)而加入16.3mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于0℃攪拌15小時(shí)，繼而于20℃攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以67％的收率得到了226mg二元醇化合物(7a)。合成例E2-1(工序E：R2＝乙基)2-(二乙基膦?；?甲基-1，3-丙二醇(7a-1)的合成[化學(xué)式82]使2.00g合成例D5-1中得到的膦酸二乙酯化合物(6a-1)溶解于15ml甲醇中，進(jìn)而加入428.6mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時(shí)，然后，于0℃攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)進(jìn)行純化，以99％的收率得到了1.69g二元醇化合物(7a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.34(t，J＝7Hz，6H)，1.91(dd，J＝18.5，7Hz，2H)，2.14(m，1H)，3.20(br，羥基)，3.77(d，J＝5Hz，4H)，4.12(m，4H)合成例E2-2(工序E：R2＝正丁基)2-(二丁基膦?；?甲基-1，3-丙二醇(7a-2)的合成[化學(xué)式83]使2.50g合成例D5-2中得到的膦酸二丁酯化合物(6a-2)溶解于15.5ml甲醇中，進(jìn)而加入442.5mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌8小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進(jìn)行純化，以97％的收率得到了2.13g二元醇化合物(7a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.41(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.66(tt，J＝8，8Hz，4H)，1.90(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.12(m，1H)，3.76(m，4H)，4.04(m，4H)合成例E2-3(工序E：R2＝芐基)2-(二芐基膦?；?甲基-1，3-丙二醇(7a-3)的合成[化學(xué)式84]使1.58g合成例D5-3中得到的膦酸二芐酯化合物(6a-3)溶解于8.1ml甲醇中，進(jìn)而加入230.9mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時(shí)，然后，于0℃攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以89％的收率得到了1.27g二元醇化合物(7a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.92(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.05(m，1H)，3.70(m，4H)，5.01(m，4H)，7.34(m，10H)[工序(F)]合成例F1-1(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式85]使200.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于4ml的DMF中，進(jìn)而加入45.3μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入57.6mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)進(jìn)行純化，以88％的收率得到了147.1mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.73-2.07(m，3H)，2.35(dd，J＝5，5Hz，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.65-3.73(m，2H)，3.79(dd，J＝11，3.5Hz，3H)，3.89-4.37(m，2H)合成例F1-2(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMAc)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式86]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml二甲基乙酰胺中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的二甲基乙酰胺。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進(jìn)行純化，以51％的收率得到了212mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-3(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式87]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml乙腈中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的乙腈。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以56％的收率得到了235mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-4(工序F：堿＝DBU，溶劑＝丙酮)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式88]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml丙酮中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的丙酮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以54％的收率得到了224mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-4(工序F：堿＝DBU，溶劑＝甲醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式89]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml甲醇中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以21％的收率得到了86.8mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-5(工序F：堿＝DBU，溶劑＝異丙醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式90]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml異丙醇中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的異丙醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以18％的收率得到了75mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-6(工序F：堿＝DBU，溶劑＝丁醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式91]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml丁醇中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的丁醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以29％的收率得到了121mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-7(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMF/乙腈)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式92]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于5.1ml的DMF及5.1ml乙腈中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF及乙腈。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進(jìn)行純化，以41％的收率得到了170mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-1(工序F：堿＝DBU(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式93]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以73％的收率得到了304.7mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-2(工序F：堿＝DBN(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式94]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入90μl的DBN，于20℃攪拌4小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以73％的收率得到了307.2mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-3(工序F：堿＝TEA(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式95]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入105μl的TEA，由20℃升溫至加熱回流，然后，攪拌2.5小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以52％的收率得到了216.2mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-4(工序F：堿＝DIPEA(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式96]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入132μl的DIPEA，由20℃升溫至加熱回流，然后，攪拌2.5小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以54％的收率得到了226.1mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-5(工序F：堿＝NaOMe(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式97]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入40.9mg甲醇鈉，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以62％的收率得到了258.1mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-6(工序F：堿＝NaOEt(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式98]將770.7mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于15.4ml的DMF中，進(jìn)而加入79.4mg乙醇鈉，于20℃攪拌3小時(shí)。用221.9mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入20ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用20ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以54％的收率得到了349.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-7(工序F：堿＝t-BuOK(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式99]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入84.9mg叔丁醇鉀，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以46％的收率得到了193.8mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-8(工序F：堿＝t-BuONa(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式100]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入72.7mg叔丁醇鈉，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，過濾并除去析出的白色固體。將該白色固體用5ml的DMF洗滌，然后在減壓下蒸餾除去濾液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以48％的收率得到了200.6mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-9(工序F：堿＝CsCO3(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式101]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入246.6mg碳酸銫，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以8％的收率得到了35.1mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-10(工序F：堿＝NaH(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式102]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入30.3mg氫化鈉，于20℃攪拌3小時(shí)。用144mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。對(duì)于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以45％的收率得到了190.2mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-1(工序F：淬滅劑＝CSA)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學(xué)式103]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用175.9mg樟腦磺酸(CSA)使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，定量地得到了554.2mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-2(工序F：淬滅劑＝甲酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用30μl甲酸使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以73％的收率得到了305.6mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-3(工序F：淬滅劑＝乙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用43μl乙酸使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以69％的收率得到了289.6mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-4(工序F：淬滅劑＝丙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用57μl丙酸使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以72％的收率得到了303.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-5(工序F：淬滅劑＝丁酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進(jìn)而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用69μl丁酸使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以72％的收率得到了303.3mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-6(工序F：淬滅劑＝三氟乙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。用58μl三氟乙酸使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以69％的收率得到了288.4mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)。合成例F4-1(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-乙氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a-1)的合成[化學(xué)式104]使1.50g合成例E2-1中得到的二元醇化合物(7a-1)溶解于26.5ml的DMF中，進(jìn)而加入297μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步地，向該溶液中加入200μl的DBU，于20℃攪拌2小時(shí)。然后，用630.7mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化。使得到的級(jí)分再次溶解于25.1ml的DMF中，加入282μl的DBU，于20℃攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步地，向該溶液中補(bǔ)加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。接下來，補(bǔ)加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)，用1.08g對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以69％的收率得到了781.6mg環(huán)狀膦酸化合物(8a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.35(t，J＝7Hz，3H)，1.75(m，1H)，1.85(br，羥基)，2.00(m，1H)，2.15(br，羥基)，2.78(m，1H)，3.70(m，2H)，3.89-4.36(m，4H)合成例F4-2(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-乙氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a-1)的合成[化學(xué)式105]使1.50g合成例E2-1中得到的二元醇化合物(7a-1)溶解于26.5ml的DMF中，進(jìn)而加入297μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步地，向該溶液中加入200μl的DBU，于20℃攪拌2小時(shí)。然后，用630.7mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進(jìn)行純化。使得到的級(jí)分再次溶解于25.1ml的DMF中，加入282μl的DBU，于20℃攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步地，向該溶液中補(bǔ)加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。接下來，補(bǔ)加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)，用1.08g對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進(jìn)行純化，以69％的收率得到了781.6mg環(huán)狀膦酸化合物(8a-1)。合成例F4-3(工序F：R1＝正丁基(n-Bu))(2-丁氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a-2)的合成[化學(xué)式106]使1.72g合成例E2-2中得到的二元醇化合物(7a-2)溶解于24.4ml的DMF中，進(jìn)而加入911μl的DBU，于60℃攪拌5小時(shí)。然后，用1.16g對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，以81％的收率得到了1.03g環(huán)狀膦酸化合物(8a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.40(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.64-1.79(m，3H)，2.00(m，1H)，2.36(br，羥基)，2.69-2.89(m，1H)，3.70(m，2H)，3.89-4.36(m，2H)，4.10(m，2H)合成例F4-4(工序F：R1＝芐基)(2-芐氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(8a-3)的合成[化學(xué)式107]使350.4mg合成例E2-3中得到的二元醇化合物(7a-3)溶解于4ml的DMF中，進(jìn)而加入45μl的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。然后，用57.1mg對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)進(jìn)行純化，以78％的收率得到了188.5mg環(huán)狀膦酸化合物(8a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.65-2.06(m，2H)，2.66-2.80(m，1H)，3.61-3.67(m，2H)，3.88-4.36(m，2H)，5.12(m，2H)，7.33-7.41(m，5H)[工序(G)]合成例G1-1(工序G：溶劑＝二氯甲烷)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式108]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用10ml的1N鹽酸使反應(yīng)停止，進(jìn)行分液，然后用10ml二氯甲烷萃取，用5ml二氯甲烷再次萃取，用10ml的1％食鹽水洗滌有機(jī)相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以84％的收率得到了649.8mg膦酸酯化合物(9a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.88(t，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.30(m，20H，)，1.60-1.76(m，3H)2.01-2.12(m，5H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.97(m，1H)，3.78-4.34(m，7H)，5.31-5.38(m，2H)合成例G1-2(工序G：溶劑＝甲苯)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式109]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml甲苯中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10ml的1N鹽酸使反應(yīng)停止，添加2ml甲醇，進(jìn)行分液，然后用10ml甲苯萃取3次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機(jī)相。然后，在減壓下蒸餾除去甲苯，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以47％的收率得到了369.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-3(工序G：溶劑＝THF)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式110]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml四氫呋喃中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下蒸餾除去四氫呋喃，分別加入10ml二氯甲烷、10ml的1N鹽酸，然后進(jìn)行分液，并用10ml二氯甲烷萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機(jī)相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以66％的收率得到了509.6mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-4(工序G：溶劑＝DMF)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式111]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml的N,N-二甲基甲酰胺中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在減壓下蒸餾除去N,N-二甲基甲酰胺，分別加入10ml二氯甲烷、10ml的1N鹽酸，然后進(jìn)行分液，用10ml二氯甲烷萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機(jī)相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以78％的收率得到了603.4mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-5(工序G：溶劑＝乙酸乙酯)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式112]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml乙酸乙酯中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用10ml的1N鹽酸進(jìn)行淬滅后，進(jìn)行分液，用10ml乙酸乙酯萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機(jī)相。然后，在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以73％的收率得到了568.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-1(工序G：縮合劑＝DCC)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式113]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加510.1mg油酸。然后，將溶液冷卻至0℃后，加入447.2mg的DCC，于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。通過過濾除去得到的白色固體，將白色固體用3ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以3.5％的收率得到了27.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-2(工序G：縮合劑＝DCC，添加劑＝DMAP)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式114]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的4-DMAP，冷卻至0℃，然后加入447.2mg的DCC，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過過濾除去得到的白色固體，用15ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以59％的收率得到了458.0mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-3(工序G：縮合劑＝DIC)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式115]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加510.1mg油酸，冷卻至0℃，然后加入339μl的DIC，于室溫?cái)嚢?天。通過過濾除去得到的白色固體，用5ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以18％的收率得到了137.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-4(工序G：縮合劑＝DIC，添加劑＝DMAP)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式116]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加510.1mg油酸、及66.2mg的4-DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入339μl的DIC，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。通過過濾除去得到的白色固體，并用5ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以73％的收率得到了569.9mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-1(工序G：使用了油酰氯的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式117]使300.0mg合成例F1-1中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加376μl三乙胺，冷卻至0℃，然后加入717μl油酰氯，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用10ml水進(jìn)行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機(jī)相用1％食鹽水洗滌。減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以85％的收率得到了658.4mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-2(工序G：使用了制備的油酰氯的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化118]使510.1mg油酸溶解于6.0ml甲苯中，進(jìn)而添加7μl的N,N-二甲基甲酰胺及156μl亞硫酰氯，于40℃攪拌2小時(shí)。然后，在減壓下蒸餾除去甲苯。進(jìn)而加入5ml甲苯，并再次在減壓下蒸餾除去甲苯，使殘余物溶解于3.0ml二氯甲烷中。另一方面，使300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于3.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加376μl三乙胺，進(jìn)行冰冷卻，然后滴加加入所制備的酰氯的二氯甲烷溶液3.0ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10ml水進(jìn)行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機(jī)相用1％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以73％的收率得到了571.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-3(工序G：使用了制備的油酰氯的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式119]使510.1mg油酸溶解于6.0ml甲苯中，進(jìn)而添加7μl的N,N-二甲基甲酰胺及190μl草酰氯，于40℃攪拌3.5小時(shí)，在減壓下蒸餾除去甲苯。進(jìn)而加入5ml甲苯，再次在減壓下蒸餾除去甲苯，使殘余物溶解于3.0ml二氯甲烷中。另一方面，使300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)溶解于3.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加376μl三乙胺，進(jìn)行冰冷卻，然后滴加加入所制備的酰氯的二氯甲烷溶液3.0ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10ml水進(jìn)行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機(jī)相用10ml水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以66％的收率得到了515.6mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-1(工序G：使用了對(duì)甲苯磺酰氯的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式120]使510.1mg油酸溶解于3.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而加入430μl的N-甲基咪唑(NMM)后，冷卻至0℃后，于0℃攪拌1小時(shí)。然后，滴加加入3.0ml含有300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)的二氯甲烷溶液，于0℃攪拌1.5小時(shí)。用10ml水進(jìn)行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次，然后將有機(jī)相用1％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以78％的收率得到了603.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-2(工序G：使用了向山試劑的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式121]使421.9mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)及717.4mg油酸溶解于8.5ml二氯甲烷中，進(jìn)而加入845μl三乙胺及778.7mg的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，加熱回流3小時(shí)。用10ml水進(jìn)行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以34％的收率得到了263.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-3(工序G：使用了pyBop的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式122]使200.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)及340.1mg油酸溶解于4.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加420μl二異丙基乙胺，進(jìn)行冰冷卻后，加入752mg的pyBop，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。接下來，用5ml的1N鹽酸進(jìn)行淬滅，然后依次用10ml二氯甲烷、5ml二氯甲烷萃取共2次。將有機(jī)相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以99％的收率得到了513.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-4(工序G：使用了HATU的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式123]使300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加630μl二異丙基乙胺，進(jìn)行冰冷卻后，加入824.0mg的HATU，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。接下來，用10ml的1N鹽酸進(jìn)行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機(jī)相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以68％的收率得到了513.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-5(工序G：使用了HBTU的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式124]使300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加630μl二異丙基乙胺，進(jìn)行冰冷卻后，加入822.0mg的HBTU，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。接著，用10ml的1N鹽酸進(jìn)行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機(jī)相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而以79％的收率得到了612.0mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-6(工序G：使用了COMU的反應(yīng))9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式125]使300.0mg環(huán)狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進(jìn)而添加630μl二異丙基乙胺，進(jìn)行冰冷卻后，加入928.1mg的COMU，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。接著，用10ml的1N鹽酸進(jìn)行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機(jī)相用10ml水洗滌，減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，從而定量地得到了778.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G5(疊縮法)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學(xué)式126](工序B)使30.0g化合物(3a)溶解于456ml的CH2Cl2中，加入42.7ml三乙胺，冷卻至-20℃。向其中加入19.1ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時(shí)。用250ml水使反應(yīng)停止，分液后用150ml的CH2Cl2萃取水層，將有機(jī)層用200ml水洗滌。(工序C)將有機(jī)層在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于684ml甲基乙基酮中，加入1.42ml三乙胺及46.14g碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)2.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，然后在減壓下蒸餾除去甲基乙基酮，加入300ml的CH2Cl2及300ml水，進(jìn)行分液。將水層用150ml的CH2Cl2萃取2次，然后將有機(jī)層用2.5％硫代硫酸鈉及300ml的0.5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后進(jìn)行分液，接著用300ml水洗滌，將有機(jī)層在減壓下濃縮。(工序D)使得到的殘余物溶解于410ml的DMF中，進(jìn)而加入133.73g碳酸銫及37.64ml亞磷酸二甲酯，于50℃使其反應(yīng)3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去反應(yīng)液中的DMF，加入300ml甲苯，過濾白色固體。(工序E)將白色固體用150ml甲苯洗滌，然后將濾液在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于410ml甲醇中。進(jìn)一步地，向該溶液中加入1.95g對(duì)甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌2小時(shí)。(工序F)將反應(yīng)液在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于821ml的DMF中。加入9.21ml的DBU，于20℃攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步地，向該溶液中加入11.71g對(duì)甲苯磺酸一水合物使反應(yīng)停止，在減壓下蒸餾除去DMF。(工序G)使得到的殘余物溶解于684ml的CH2Cl2中，進(jìn)而加入57.97g油酸、7.52g的DMAP及47.21g的EDC，于20℃使其反應(yīng)12小時(shí)。接下來，加入300ml的1N鹽酸，進(jìn)行分液。用300ml的CH2Cl2將水層萃取2次，將有機(jī)層用300ml水洗滌，然后將有機(jī)層濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(僅用乙酸乙酯洗脫)進(jìn)行純化，以70％的收率(全部工序)得到了61.99g化合物(9a)。[工序(H)]實(shí)施例12ccPA的晶體的制造(良溶劑：水，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用合成例G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)14小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于5ml水中，冷卻至20℃。然后，向該溶液中滴加20ml丙酮，熟化1小時(shí)。將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到651.0mg純度為98.874％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1204、1176、1098、1012、774、744、721熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例22ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml丙酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml丙酮，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到907.6mg純度為98.880％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、774、738、722熔點(diǎn)：188℃實(shí)施例32ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著，于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml甲基乙基酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml甲基乙基酮，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml甲基乙基酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到862.8mg純度為98.944％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1205、1175、1099、1024、773、742、721熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例42ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基異丁基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml甲基異丁基酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml甲基異丁基酮，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml甲基異丁基酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到819.1mg純度為99.300％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例52ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮：丙酮＝1：1)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13.5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml丙酮與甲基乙基酮的混合液。升溫至20℃，然后滴加7.5ml丙酮與甲基乙基酮的混合液，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮與甲基乙基酮的混合液洗滌，在減壓下使其干燥，得到853.8mg純度為98.880％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、775、738、722實(shí)施例62ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，析晶溫度為10℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于7.5ml乙醇中，冷卻至10℃，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓使其下干燥，得到846.6mg純度為98.890％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1207、1167、1097、1013、774、741、721熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例72ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于65℃將其溶解于6ml乙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到783.3mg純度為98.997％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1211、1175、1096、1013、775、745、722熔點(diǎn)：190℃實(shí)施例82ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于6ml乙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6ml丙酮后，熟化2小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到786.4mg純度為99.054％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1212、1172、1096、1024、776、746、721熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例92ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇：乙醇＝1：1，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13.5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于2.5ml甲醇與乙醇的混合液中，冷卻至10℃，滴加2.5ml丙酮后，升溫至20℃，滴加7.5ml丙酮，熟化1小時(shí)，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到954.2mg純度為98.812％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1734、1210、1165、1097、1012、775、738、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例102ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，析晶溫度為10℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于7.5ml的1-丙醇中，冷卻至10℃，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用70ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到645.0mg純度為98.419％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1207、1170、1098、1014、774、745、721熔點(diǎn)：190℃實(shí)施例112ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)14小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于50℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到866.5mg純度為98.750％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1205、1174、1098、1023、773、743、721熔點(diǎn)：188℃實(shí)施例122ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)15.5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到866.9mg純度為98.902％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1206、1175、1097、1023、774、744、721熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例132ccPA的晶體的制造(良溶劑：異丙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于65℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到942.2mg純度為98.588％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、746、722熔點(diǎn)：188℃實(shí)施例142ccPA的晶體的制造(良溶劑：異丙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)14小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于60℃將其溶解于6.0ml異丙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到915.8mg純度為98.761％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2921、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、745、722熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例152ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丁醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于65℃將其溶解于6.0ml的1-丁醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化3.5小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到598.9mg純度為98.773％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1206、1175、1097、1013、774、745、721熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例162ccPA的晶體的制造(反應(yīng)溶劑、析晶溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)48小時(shí)。冷卻至室溫，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到898.0mg純度為86.921％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1211、1175、1095、1023、776、746、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例172ccPA的晶體的制造(反應(yīng)溶劑、析晶溶劑：甲基乙基酮，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，并滴加11.6ml丙酮，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到950.7mg純度為98.429％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1211、1175、1096、1015、775、744、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例182ccPA的晶體的制造(反應(yīng)溶劑、析晶溶劑：甲基異丁基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至10℃，熟化1小時(shí)后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到950.7mg純度為20.777％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2921、2852、1731、1208、1174、1094、1011、778、745、722熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例192ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸乙酯)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃，然后滴加2.5ml乙酸乙酯。升溫至20℃，然后滴加7.5ml乙酸乙酯，熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用30ml乙酸乙酯洗滌，在減壓下使其干燥，得到719.8mg純度為98.204％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1208、1166、1097、1013、773、738、722熔點(diǎn)：190℃實(shí)施例202ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸丁酯)使1.0g利用G5的制法而得到的環(huán)狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)13小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃，然后滴加2.5ml乙酸丁酯。升溫至20℃，然后滴加7.5ml乙酸丁酯，熟化1小時(shí)，然后將晶體過濾，并用30ml乙酸丁酯洗滌，在減壓下使其干燥，得到548.0mg純度為98.350％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例212ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮)于40℃將3.00g實(shí)施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，攪拌1小時(shí)，然后滴加7.3ml甲基乙基酮。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml甲基乙基酮，于20℃熟化1小時(shí)，然后，將晶體過濾，并用36ml甲基乙基酮洗滌，得到2.55g純度為99.511％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例222ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸乙酯)于40℃將3.00g實(shí)施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時(shí)，然后滴加7.3ml乙酸乙酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸乙酯，于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸乙酯洗滌，得到2.52g純度為99.610％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例232ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：1-丙醇)于40℃將3.00g實(shí)施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，攪拌1小時(shí)，然后滴加7.3ml的1-丙醇。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml的1-丙醇，于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用36ml的1-丙醇洗滌，得到1.67g純度為99.628％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1734、1210、1166、1097、1012、775、738、722熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例242ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸甲酯)于40℃將3.00g實(shí)施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時(shí)，然后滴加7.3ml乙酸甲酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸甲酯，于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸甲酯洗滌，得到2.49g純度為99.559％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點(diǎn)：189℃實(shí)施例252ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸異丙酯)于40℃將3.00g實(shí)施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時(shí)，然后滴加7.3ml乙酸異丙酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸異丙酯，并于20℃熟化1小時(shí)。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸異丙酯洗滌，得到2.37g純度為99.549％的2ccPA。測(cè)定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結(jié)果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點(diǎn)：187℃實(shí)施例26(2ccPA的合成：反應(yīng)溶劑為丙酮)[化學(xué)式127]使200mg環(huán)狀膦酸酯化合物(9a)溶解于2.3ml丙酮中，向其中加入104.5mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應(yīng)23小時(shí)。冷卻至20℃，然后將生成的白色固體過濾。將晶體用丙酮洗滌后，得到174.2mg(熔點(diǎn)為189.6℃)2ccPA(1)的白色晶體。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.79(t，J＝6.5Hz)，1.19-1.23(m，20H)，1.36(m，1H)，1.51(br，2H)，1.79(m，1H)，1.93(br，4H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(m，1H)，3.65-4.10(m，4H)，5.20-5.28(m，2H)[按照文獻(xiàn)方案的合成研究]比較例1：膦酸二甲酯的合成、阿爾布佐夫反應(yīng)[化學(xué)式128]使15.00g碘化合物(5a)溶解于105ml亞磷酸三甲酯中，并加熱回流14小時(shí)。然后，再次加入210ml亞磷酸三甲酯，并加熱回流6小時(shí)。濃縮后，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進(jìn)行純化，以60％的收率得到了8.34g膦酸二甲酯化合物(6a)，但混入了結(jié)構(gòu)未知的副產(chǎn)物。比較例2：(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇的合成、環(huán)化反應(yīng)[化學(xué)式129]使8.34g比較例1中得到的膦酸二甲酯化合物(6a)溶解于417ml甲苯、及14.1ml甲醇中，加入1.53g對(duì)甲苯磺酸一水合物，加熱回流3小時(shí)。在減壓下蒸餾除去甲苯及甲醇，并利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進(jìn)行純化，以42％的收率得到了2.44g環(huán)狀膦酸化合物(8a)。比較例3：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯的合成、縮合反應(yīng)[化學(xué)式130]使2.42g比較例2中得到的環(huán)狀膦酸化合物(8a)、及4.11g油酸、534.0mg的4-二甲基氨基吡啶溶解于48.6ml二氯甲烷中。將其進(jìn)行冰冷卻，然后，加入3.35g的EDC、1.23g油酸、2.23g的EDC、及808ml二氯甲烷，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用571ml甲醇稀釋，然后加入300ml水。分液后，將水相依次用300ml乙酸乙酯、100ml乙酸乙酯萃取共2次，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯、甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以42％的收率得到了2.65g環(huán)狀膦酸酯化合物(9a)。比較例4：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯質(zhì)子型的合成、脫甲基化反應(yīng)[化學(xué)式131]使2.51g比較例3中合成的環(huán)狀膦酸酯化合物(9a)溶解于303ml二氯甲烷中，冷卻至-15℃，然后加入2.31ml三甲基溴硅烷，于-15℃攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入200ml冰水中，用750ml乙醚萃取并分液，然后，再次用200ml乙醚萃取2次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，然后，利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進(jìn)行純化，以15％的收率得到了367.6mg化合物(10a：2ccPA的質(zhì)子型)。比較例5：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環(huán)戊烷-4-基)甲酯鈉鹽的合成[化學(xué)式132]使418.6mg比較例4中得到的化合物(10a)溶解于30ml乙醚中，加入20ml的0.05M的氫氧化鈉水溶液并攪拌，然后進(jìn)行分液。將水相冷凍干燥，由此以57％的收率得到了250.8mg的2ccPA(1)(純度為67.934％)。試驗(yàn)例1：35℃穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例3中得到的2ccPA的晶體(本發(fā)明)、比較例5中得到的2ccPA(文獻(xiàn)方案)及無定形的2ccPA分別于35℃保存1個(gè)月，實(shí)施穩(wěn)定性試驗(yàn)。將結(jié)果示于下述表1。上述無定形的2ccPA使用了將300mg實(shí)施例3中得到的2ccPA溶解于5ml水中并進(jìn)行冷凍干燥而得到的物質(zhì)。穩(wěn)定性試驗(yàn)為：分別稱量約15mg本發(fā)明的2ccPA的晶體、文獻(xiàn)方案所得的2ccPA及無定形的2ccPA，用5ml的乙腈/水(1/1)進(jìn)行稀釋，利用島津制作所LC-2010CHT，每隔一周對(duì)5μl這些稀釋液進(jìn)行分析。[表1]天數(shù)071421284256文獻(xiàn)方案的2ccPA67.934％66.665％67.517％62.77％59.841％本發(fā)明的2ccPA的晶體99.561％99.605％99.576％99.631％99.626％99.593％99.493％無定形的2ccPA99.599％83.363％45.02％34.738％27.077％如上述表1的結(jié)果所示，按照比較例1～5的文獻(xiàn)方案制得的2ccPA的純度差、不穩(wěn)定，無定形的2ccPA雖然純度好，但分解逐周進(jìn)展，不穩(wěn)定。另一方面，利用本發(fā)明的制造方法得到的2ccPA的晶體為高純度且穩(wěn)定的晶體。即使在56天后仍維持99.493％的純度，與利用現(xiàn)有的制造方法得到的2ccPA相比，具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁1 2 3