β?內(nèi)酰胺酶抑制劑的制作方法

文檔序號：11934002閱讀：464來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

本申請要求2015年2月19日提交的第62/118,227號美國臨時申請、2014年6月11日提交的第62/010,968號美國臨時申請、2014年6月11日提交的第62/010,969號美國臨時申請和2014年6月11日提交的系列號為62/010,940的美國臨時申請的權(quán)益，各申請的內(nèi)容均通過引用而整體并入本文。

關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明

本發(fā)明是通過獲自國立衛(wèi)生研究院的第1R01AI111539-01號和第1R43AI109879-01號基金在政府支持下完成的。政府對本發(fā)明享有一定的權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含硼化合物、組合物、制品及其作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和作為抗菌劑的用途。本發(fā)明還涉及口服生物可利用的含硼化合物、組合物、制品及其作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和作為抗細菌劑的用途。

背景技術(shù)：

抗生素是在臨床上用于治療細菌感染疾病的最有效的藥物。它們因抗菌效果良好和副作用有限的優(yōu)點而具有廣闊的市場。其中，β-內(nèi)酰胺類抗生素(例如，青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯)因具有強抗菌效果和低毒性而得到廣泛應(yīng)用。

為了對抗各種β-內(nèi)酰胺的功效，細菌已進化為產(chǎn)生被稱為β-內(nèi)酰胺酶的β-內(nèi)酰胺滅活酶的變體，并且在種間和種內(nèi)分享這一工具的能力方面進化?；陉P(guān)鍵絲氨酸或鋅在酶活性位點中的存在，將這些β-內(nèi)酰胺酶分別歸類為“絲氨酸”或“金屬(metallo)”的。這種細菌抗性機制的快速擴散能夠嚴(yán)重地限制醫(yī)院和社區(qū)中的β-內(nèi)酰胺治療選擇。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本文描述了調(diào)節(jié)β-內(nèi)酰胺酶的活性的化合物。在一些實施方案中，本文描述的化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶。在某些實施方案中，本文描述的化合物在細菌感染的治療中是有用的。在其他實施方案中，本文描述的化合物是設(shè)計用來遞送相應(yīng)的羧酸化合物的酯。

一個方面提供了式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮；

每個q獨立地為2、3、4、5或6；

每個R³⁰獨立地為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；

每個R³¹獨立地為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₁-C₁₂烯基、任選取代的C₁-C₁₂炔基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基或任選取代的烷基雜芳基；或

兩個R³¹與它們所附接的氮合起來形成C₃-C₈雜環(huán)烷基；

R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的C₃-C₆環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴；

R^d、R⁴和R⁵獨立地為氫、-OH、-CN、-CF₃、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任選取代的糖；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)。

在一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、任選取代的C₁-C₆烷基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴。在一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、-OH或–OCH₃。在一些實施方案中，R^a、R^b和R^c為氫。

在一些實施方案中，X¹為-OH。

在一些實施方案中，R^d為氫或C₁-C₄烷基。在一些實施方案中，R^d為氫。

在一些實施方案中，Z為>C＝O。

在一些實施方案中，n為0、1、2或3。在一些實施方案中，n為2。在一些實施方案中，n為1。

在一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、任選取代的C₁-C₆烷基和–CF₃。在一些實施方案中，每個R¹和R²為氫。

在一些實施方案中，M為氫、-CN或任選取代的炔基。在一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴。在一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；且R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基。

在一些實施方案中，R³為R³¹。在一些實施方案中，R³為R³¹；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或C₃-C₈雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R³為-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹。

在一些實施方案中，R³為-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；且R³⁰獨立地為-CH₂-或-CH(CH₃)-；且每個R³¹獨立地為任選取代的C₁-C₁₂烷基、芳基、C₃-C₈環(huán)烷基；或C₃-C₈雜環(huán)烷基。

另一個方面提供一種藥物組合物，其包含至少一種式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

在一些實施方案中，所述藥物組合物進一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。

在一些實施方案中，所述藥物組合物進一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素，其中該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。

另一個方面提供一種治療受試者的細菌感染的方法，其包括向受試者施用式(II)化合物聯(lián)合治療有效量的β-內(nèi)酰胺抗生素。

本文公開的式(I)和(II)化合物以上述結(jié)構(gòu)所示的閉合、環(huán)狀形式或式(I-1)和(II-1)的開放、非環(huán)狀形式或其混合物存在。

因此，本文描述的化合物可以在式(I)和(II)所示的“閉合”環(huán)狀形式與式(I-1)和(II-1)所示的“開放”非環(huán)狀形式之間平衡存在。此外，本文描述的化合物可以締合成分子內(nèi)二聚體、三聚體和相關(guān)的組合。

在另一方面，本文提供了包含本文所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，該藥物組合物進一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。

在進一步的方面，本文提供了治療受試者的細菌感染的方法，其包括向該受試者施用如本文所述的藥物組合物，任選聯(lián)合β-內(nèi)酰胺抗生素。

援引并入

本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度猶如特別且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用而并入。

具體實施方式

β-內(nèi)酰胺酶基于其氨基酸序列一般分為4類：Ambler類別A、B、C和D。A、C和D類的酶是活性位點絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，而B類酶是Zn依賴性的。更新一代的頭孢菌素和碳青霉烯部分地基于其避開早期絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶變體的滅活效應(yīng)的能力而開發(fā)。但是，近來新形式的絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶—例如A類擴展譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、A類碳青霉烯酶(例如，KPC-2)、染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類頭孢菌素酶(AmpC、CMY等)和D類苯唑西林酶—以及B類金屬-β-內(nèi)酰胺酶(例如VIM、NDM)的猛增已經(jīng)開始減少β-內(nèi)酰胺抗生素家族(包括較新一代β-內(nèi)酰胺藥物)的實用性，導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療問題。實際上，分類的絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)目已經(jīng)從二十世紀(jì)70年代的少于10種爆發(fā)增長至超過750種變體(參見，例如Jacoby和Bush,“Amino Acid Sequences for TEM,SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistantβ-Lactamases”，在Lahey Clinic網(wǎng)站上)。

在二十世紀(jì)70年代和80年代開發(fā)了可商購的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦)以解決臨床上相關(guān)的β-內(nèi)酰胺酶(例如，青霉素酶)。這些酶抑制劑僅作為與青霉素衍生物的固定組合是可用的。與頭孢菌素(或碳青霉烯)的組合均不是臨床上可用的。這一事實，與較新一代頭孢菌素和碳青霉烯的增加的使用相結(jié)合，正在推動新β-內(nèi)酰胺酶變體(ESBL、碳青霉烯酶、染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類、D類苯唑西林酶等)的選擇和傳播。盡管保持了對ESBL的良好抑制活性，但遺留下來的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對新A類和B類碳青霉烯酶、對染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類頭孢菌素酶以及對許多D類苯唑西林酶是基本上無效的。為了解決這個日益增長的治療上的弱點，必須開發(fā)具有廣譜功能性的新一代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

使用硼酸化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶受到限制。例如，美國專利7,271,186公開了針對AmpC(來自C類)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Ness等人(Biochemistry(2000)39:5312-21)公開了針對TEM-1(來自A類的非ESBL TEM變體；大約140種已知的TEM-型β-內(nèi)酰胺酶變體之一)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。由于絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶有四個主要的分子類別，并且這些類別中的每一個均包含顯著數(shù)目的β-內(nèi)酰胺酶變體，因此對一種或少量β-內(nèi)酰胺酶的抑制不可能具有治療價值。因此，迫切需要開發(fā)具有廣譜功能性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。特別是，需要對絲氨酸基和金屬基β-內(nèi)酰胺酶均具有活性的化合物。

而且，這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑硼酸化合物在口服給藥時一般不會高度吸收。因此，對于口服給藥來說，為了獲得治療有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑血漿水平，可能需要較高的藥物劑量。由于這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑通常與口服抗生素聯(lián)合給藥，因此需要開發(fā)具有口服生物利用度和活性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本文描述的基于硼酸的新型抑制劑滿足了這種醫(yī)藥需求。

本發(fā)明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和環(huán)狀硼酸酯)，它們是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和抗菌化合物。本發(fā)明還涉及某些口服生物可利用的基于硼的化合物(硼酸和環(huán)狀硼酸酯)，它們是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和抗菌化合物。該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨地以及與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合地用于治療細菌感染，特別是抗生素抗性細菌感染。一些實施方案包括化合物、組合物、藥物組合物、其用途和制備。

定義

在以下描述中，闡述了某些具體細節(jié)以便提供對各種實施方案的充分理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，本發(fā)明可以在沒有這些細節(jié)的情況下實施。在另外的情況下，沒有詳細地顯示或描述公知的結(jié)構(gòu)，以避免不必要地使實施方案的描述變得不清楚。除非上下文另外要求，貫穿本說明書和其后的權(quán)利要求，用語“包含”及其變化形式，例如“含有”和“包括”，被解釋為開放的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的標(biāo)題僅是為了方便起見，并非解釋所要求保護的發(fā)明的范圍或含義。

貫穿本說明書提到的“一個實施方案”或“實施方案”或“一些實施方案”，意思是關(guān)于該實施方案描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個實施方案中。因此，在貫穿本說明書各處中的短語“在一個實施方案中”或“在實施方案中”或“一些實施方案”的出現(xiàn)不必全部是指相同的實施方案。此外，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可以在一個或多個實施方案中以任何合適的方式組合。而且，如在本說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式“一種”、“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)的指示物，除非上下文另外清楚地指明。還應(yīng)指出，術(shù)語“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。

術(shù)語“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生長和增殖的化合物或組合物。短語“抑制生長或增殖”是指世代時間(即，細菌細胞分裂或群體加倍所需的時間)增加至少約2倍。優(yōu)選的抗生素是可以使世代時間增加至少約10倍或更多(例如，至少約100倍或甚至無限，如全部細胞死亡)的抗生素。如在本公開內(nèi)容中使用的，抗生素進一步擬包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。就本發(fā)明而言適用的抗生素的實例包括青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯。

術(shù)語“β-內(nèi)酰胺抗生素”是指包含β-內(nèi)酰胺功能性的具有抗生性質(zhì)的化合物。就本發(fā)明而言可用的β-內(nèi)酰胺抗生素的非限制實例包括青霉素、頭孢菌素、青霉烯、碳青霉烯和單環(huán)內(nèi)酰胺。

術(shù)語“β-內(nèi)酰胺酶”是指能夠使β-內(nèi)酰胺抗生素失活的蛋白質(zhì)。β-內(nèi)酰胺酶可以是催化β-內(nèi)酰胺抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解的酶。在此特別感興趣的是微生物β-內(nèi)酰胺。β-內(nèi)酰胺酶可以是，例如，絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶或金屬-β-內(nèi)酰胺酶。感興趣的β-內(nèi)酰胺酶包括在監(jiān)視β-內(nèi)酰胺酶命名的正在運行的網(wǎng)站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中公開的那些。在此特別感興趣的β-內(nèi)酰胺酶包括在細菌中發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亞類在內(nèi)的A類β-內(nèi)酰胺酶、諸如VIM的B類β-內(nèi)酰胺酶、C類β-內(nèi)酰胺酶(染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的)和D類β-內(nèi)酰胺酶。術(shù)語“β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”是指能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的化合物。抑制β-內(nèi)酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D類β-內(nèi)酰胺酶的活性。對于抗微生物應(yīng)用，在50％抑制濃度下的抑制優(yōu)選在等于或低于約100微克/mL，或等于或低于約50微克/mL，或等于或低于約25微克/mL的濃度下實現(xiàn)。術(shù)語“A類”、“B類”、“C類”和“D類”β-內(nèi)酰胺酶是本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中。

術(shù)語“口服生物利用度”(F％)表示口服施用的藥物到達體循環(huán)的分數(shù)。在靜脈內(nèi)施用后，藥物直接并且完全地在血流中可以獲得，并且可通過體循環(huán)分布到發(fā)生藥理學(xué)效應(yīng)的位置。如果口服施用藥物，則藥物必須穿過其他障礙才能到達體循環(huán)，這會大大降低藥物在血流中的最終程度?？诜锢枚仁撬幬镌O(shè)計和開發(fā)中最重要的性質(zhì)之一。高口服生物利用度降低達到所需藥理學(xué)效應(yīng)所必須的給藥量，因此能夠降低副作用和毒性的風(fēng)險。較差的口服生物利用度會導(dǎo)致低功效和較高的個體間差異，因此會導(dǎo)致不可預(yù)測的對藥物的反應(yīng)。在一些實施方案中，F(xiàn)％大于約5％、大于約10％、大于約15％、大于約20％、大于約25％、大于約30％、大于約35％、大于約40％、大于約50％、大于約55％、大于約60％、大于約65％、大于約70％、大于約75％、大于約80％、大于約85％、大于約90％或大于約95％。

本文描述的式(I)化合物包括式(I-1)化合物、式(Ia)化合物、式(Ib)化合物、式(Ic)化合物、式(Id)化合物、式(Ie)化合物、式(If)化合物、式(Ig)化合物、式(Ih)化合物或式(Ii)化合物。

本文描述的式(II)化合物包括式(II-1)化合物、式(IIa)化合物、式(IIb)化合物、式(IIc)化合物、式(IId)化合物、式(IIe)化合物、式(IIf)化合物、式(IIg)化合物、式(IIh)化合物或式(IIi)化合物。

如本文所用的，除非另有指明，下面的術(shù)語具有以下含義：

“氨基”是指-NH₂基團。

“氰基”或“腈”是指-CN基團。

“羥基”或“氫氧基”是指-OH基團。

“硝基”是指-NO₂基團。

“氧代”是指＝O取代基。

“肟”是指＝N-OH取代基。

“硫代”是指＝S取代基。

“烷基”是指直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團是完全飽和的或包含不飽和性，具有1-30個碳原子，并且通過單鍵附接至該分子的其余部分。包括含有1-30中的任意數(shù)目的碳原子的烷基。包含最多30個碳原子的烷基被稱為C₁-C₃₀烷基，同樣，例如，包含最多12個碳原子的烷基為C₁-C₁₂烷基。包含其他數(shù)目的碳原子的烷基(和本文定義的其他部分)以類似方式表示。烷基基團包括但不限于C₁-C₃₀烷基、C₁-C₂₀烷基、C₁-C₁₅烷基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基、C₁-C₂烷基、C₂-C₈烷基、C₃-C₈烷基和C₄-C₈烷基。代表性的烷基基團包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、烯丙基、丙炔基等。包含不飽和性的烷基包括烯基和炔基基團。除非在說明書中另有具體說明，烷基基團可以任選地如下所述被取代。

“亞烷基”或“亞烷基鏈”是指如以上針對烷基描述的直鏈或支鏈的二價烴鏈。除非在本說明書中另外特別指出，亞烷基基團可以任選地如下所述被取代。

“烷氧基”是指式-OR_a的基團，其中R_a是如定義的烷基基團。除非在本說明書中另外特別指出，烷氧基基團可以任選地如下所述被取代。

“芳基”是指衍生自包含氫、6-30個碳原子和至少一個芳環(huán)的烴環(huán)體系的基團。芳基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系。芳基基團包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、熒蒽、芴、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省、茚滿、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烴環(huán)體系的芳基基團。除非在本說明書中另外特別指出，術(shù)語“芳基”或前綴“芳-”(例如，在“芳烷基”中)意在包括被任選取代的芳基基團。

“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指穩(wěn)定的、非芳族單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)狀環(huán)，其可以包括飽和的或不飽和的稠環(huán)或橋環(huán)體系。代表性環(huán)烷基或碳環(huán)包括但不限于，具有3至15個碳原子、3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子或3至4個碳原子的環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基或碳環(huán)包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)環(huán)烷基或碳環(huán)包括，例如，金剛烷基、降冰片基、十氫化萘基、雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷、順式-十氫化萘、反式-十氫化萘、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷和雙環(huán)[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。除非在說明書中另外特別指出，環(huán)烷基或碳環(huán)基團可以任選被取代。環(huán)烷基基團的示例性實例包括但不限于以下部分：等。

“稠合的”是指稠合至現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)的本文描述的任何環(huán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)稠環(huán)是雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳基環(huán)時，變?yōu)槌砗想s環(huán)烷基環(huán)或稠合雜芳基環(huán)的一部分的現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何碳原子可以被氮原子替代。

“鹵代”或“鹵素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。

“鹵代烷基”是指被一個或多個如上定義的鹵代基團取代的如上定義的烷基基團，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在說明書中另外特別指出，鹵代烷基基團可以任選被取代。

“鹵代烷氧基”類似地是指式-OR_a的基團，其中R_a是如定義的鹵代烷基基團。除非在說明書中另外特別指出，鹵代烷氧基基團可以任選地如下所述被取代。

“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)狀環(huán)”或“雜環(huán)”是指包含2至23個碳原子與1至8個選自氮、氧、磷和硫的雜原子的穩(wěn)定的3元至24元非芳族環(huán)基團。除非在說明書中另外特別地指出，雜環(huán)烷基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；并且雜環(huán)烷基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；且雜環(huán)烷基基團可以是部分或完全飽和的。此類雜環(huán)烷基基團的實例包括但不限于，氮雜環(huán)丁基、二氧戊環(huán)基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮雜-18-冠-6、二氮雜-18-冠-6、氮雜-21-冠-7和二氮雜-21-冠-7。除非在說明書中另外特別地指出，雜環(huán)烷基基團可以任選地被取代。雜環(huán)烷基基團，也稱作非芳族雜環(huán)，其說明性實例包括：

等。術(shù)語雜環(huán)烷基還包括碳水化合物的所有環(huán)形式，包括但不限于單糖、二糖和寡糖。除非另外指出，雜環(huán)烷基在環(huán)中具有2至10個碳。應(yīng)理解，當(dāng)提到雜環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目時，雜環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目與組成該雜環(huán)烷基的原子(包括雜原子)(即，雜環(huán)烷基環(huán)的骨架原子)的總數(shù)不同。除非在說明書中另外特別地指出，雜環(huán)烷基基團可以任選地被取代。

“雜芳基”是指包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自氮、氧、磷和硫的雜原子和至少一個芳環(huán)的5元至14元環(huán)系基團。對于本發(fā)明而言，雜芳基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；且雜芳基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化。實例包括但不限于，氮雜基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜基、1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另外特別地指出，雜芳基基團可以任選地被取代。

所有上述基團可以是取代的或未取代的。如本文中使用的術(shù)語“取代的”意指任何上述基團(例如，烷基、烯基、炔基、亞烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和/或雜芳基)可以被進一步官能化，其中至少一個氫原子被連接至非氫原子取代基的鍵所替代。除非在說明書中特別地指出，取代的基團可以包括一個或多個選自以下的取代基：氧代、氨基、-CO₂H、腈、硝基、羥基、硫氧基(thiooxy)、烷基、亞烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基銨(-N⁺R₃)、N-氧化物、酰亞胺和烯胺；在諸如以下的基團中的硅原子：三烷基硅烷基基團、二烷基芳基硅烷基基團、烷基二芳基硅烷基基團、三芳基硅烷基基團，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”還意指任何上述基團，其中一個或多個氫原子被連接至雜原子的更高價鍵(例如，雙鍵或三鍵)所替代，該雜原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基團中的氧，以及諸如亞胺、肟、腙和腈等基團中的氮。例如，“取代的”包括其中一個或多個氫原子被-NH₂、-NR_gC(＝O)NR_gR_h、-NR_gC(＝O)OR_h、-NR_gSO₂R_h、-OC(＝O)NR_gR_h、-OR_g、-SR_g、-SOR_g、-SO₂R_g、-OSO₂R_g、-SO₂OR_g、＝NSO₂R_g和-SO₂NR_gR_h所替代的任何上述基團。在前文中，R_g和R_h是相同或不同的，并獨立地為氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基、N-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、N-雜芳基和/或雜芳基烷基。此外，上述取代基中的每一個還可以任選地被一個或多個上述取代基所取代。此外，任何上述基團可以被取代為包括一個或多個內(nèi)部氧、硫或氮原子。例如，烷基基團可以被一個或多個內(nèi)部氧原子取代以形成醚或聚醚基團。類似地，烷基基團可以被一個或多個內(nèi)部硫原子取代以形成硫醚、二硫化物等。

術(shù)語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和其中所述事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”意指如上定義的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任選取代的基團可以是未取代的(例如，-CH₂CH₂)、完全取代的(例如，-CF₂CF₃)、單取代的(例如，-CH₂CH₂F)或以介于完全取代與單取代之間的任意水平取代的(例如，-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CFHCHF₂等)。關(guān)于包含一個或多個取代基的任何基團，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，此類基團并不打算引入在空間上不切實際和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任選取代的環(huán)烷基基團，其繼而被定義為包括任選取代的烷基基團，這可能是無窮的)。因此，所述的任何取代基通常應(yīng)被理解為具有約1,000道爾頓，并且更典型地，最大約500道爾頓的最大分子量。

“有效量”或“治療有效量”是指作為單一劑量或作為一系列劑量的一部分施用至哺乳動物受試者的化合物有效地產(chǎn)生所需治療效果的量。

個體(例如，哺乳動物，諸如人)或細胞的“治療(處理)”是試圖用于改變個體或細胞的自然進程的任意類型的干預(yù)。在一些實施方案中，治療包括在病理事件開始或與病原體接觸后施用藥物組合物，并包括穩(wěn)定病情(例如，病情沒有惡化)或減輕病情。在其他實施方案中，治療還包括預(yù)防性處理(例如，當(dāng)懷疑個體具有細菌感染時施用本文描述的組合物)。

“互變異構(gòu)體”是指從分子的一個原子到同一分子的另一個原子的質(zhì)子位移。本文提出的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。互變異構(gòu)體是通過氫原子的遷移(伴隨單鍵和鄰近雙鍵的轉(zhuǎn)換)可互變的化合物。在其中互變異構(gòu)化是可能的鍵合布置中，將存在互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡?？紤]本文公開的化合物的所有互變異構(gòu)體形式?；プ儺悩?gòu)體的準(zhǔn)確比例取決于幾個因素，包括溫度、溶劑和pH?；プ儺悩?gòu)體互變的一些實例包括：

化合物

本文描述了調(diào)節(jié)β-內(nèi)酰胺酶的活性的化合物。在一些實施方案中，本文描述的化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶。在某些實施方案中，本文描述的化合物是口服可生物利用的。在某些實施方案中，本文描述的化合物在細菌感染的治療中是有用的。在一些實施方案中，該細菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。

在一個方面，本文提供了式(I)或式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

M為H、氟代、氯代、溴代、(CR¹)(Cl)₂、(CR¹)(F)₂、-CF₃、-CN、-OH、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-OH、-OR⁴、-SR⁴、任選取代的芳基或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OH、–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基或任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮；每個q獨立地為2、3、4、5或6；

每個R³⁰獨立地為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；

R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₁-C₁₂烯基、任選取代的C₁-C₁₂炔基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基或任選取代的烷基雜芳基；或

兩個R³¹與它們所附接的氮合起來形成C₃-C₈雜環(huán)烷基；

R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的C₃-C₆環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OH、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴；

R^d、R⁴和R⁵獨立地為氫、-OH、-CN、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任選取代的糖；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)。

在式(I)或式(II)化合物的一些實施方案中，

M為H、氟代、(CR¹)(F)₂、-CF₃、-CN、-OH、-OR⁴、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；

n為1、2、3；

X¹獨立地為–OH或–OR⁴；

Z為>C＝O；

R³在存在時為烷基或酰氧基烷基；

R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、任選取代的C₁-C₆烷基、-OH、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴；

R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代或任選取代的C₁-C₆烷基；

R^d為氫；

R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，

M為H、-CN、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；

n為1、2、3；

X¹獨立地為–OH或–OR⁴；

Z為>C＝O；

R³在存在時為甲基、乙基、丁基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(新戊酰氧基)乙基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基和1-環(huán)己氧羰基氧基甲基；

R^a、R^b、R^c和R^d為氫；

每個R¹和R²獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；

每個R⁴和R⁵獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

在式(I)或式(II)化合物的一些實施方案中，M-(CR¹R²)_n-為未取代的烷基。在一些實施方案中，M-(CR¹R²)_n-為丙基或異丁基。

在式(I)或式(II)化合物的其他實施方案中，M-(CR¹R²)_n-為取代的烷基基團。在一些實施方案中，M-(CR¹R²)_n-包含至少一個氰基基團。在式(I)或式(II)化合物的一些實施方案中，M-(CR¹R²)_n-Z-為-C(O)(CR¹R²)_nCN，例如–CH₂-CH₂-CN。

在一些實施方案中，所述化合物包含至少2個選自氟或氯原子的鹵素原子。在一些實施方案中，所述化合物包含至少3個選自氟或氯原子的鹵素原子。

在式(I)或式(II)化合物的一些實施方案中，M-(CR¹R²)_n-Z為-C(O)(CR¹R²)_nC(O)CH₃，例如-C(O)CH₂-CH₂-C(O)CH₃。

一個方面提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

M為氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁶、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

條件是當(dāng)M為雜芳基時，n為2、3、4、5或6；

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R^a、R^b和R^c為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的C₃-C₆環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)；且

R⁶為任選取代的-CN、-CF₃、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任選取代的糖；

條件是式(I)化合物不是3-(2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙酰胺基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸或3-(2-二羥硼基-2-(4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酰胺基)乙基)-2-羥基苯甲酸。

在式(I)化合物的一些實施方案中，Z為>C＝S。在式(I)化合物的一些實施方案中，Z為>SO₂。在式(I)化合物的一些實施方案中，Z為>C＝O。

在式(I)化合物的一些實施方案中是式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(I)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、任選取代的C₁-C₆烷基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴。在式(I)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、-OH或–OCH₃。在式(I)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c為氫。在式(I)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c中的至少一個不是氫。

在式(I)化合物的一些實施方案中，X¹為–OR⁴。在式(I)化合物的一些實施方案中，X¹為-OH。在式(I)化合物的一些實施方案中，X¹為F。

在式(I)化合物的一些實施方案中，R^d為氫或C₁-C₄烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，R^d為氫。在一些實施方案中，R^d為甲基、乙基或丙基。在一些實施方案中，R^d為甲基。

在式(I)化合物的一些實施方案中是式(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(I)化合物的一些實施方案中，n為0、1、2、3、4、5或6。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為0。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為1。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為2。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為3。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為4。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為5。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為6。在式(I)化合物的一些實施方案中，n為0、1、2或3。

在式(I)化合物的一些實施方案中是式(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、任選取代的C₁-C₆烷基或–CF₃。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫或C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫或甲基。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²為氫。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代和氯代。在式(I)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫和-CF₃。在式(I)化合物的一些實施方案中，R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式(I)化合物的一些實施方案中，當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵。在式(I)化合物的一些實施方案中，相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵。

在式(I)化合物的一些實施方案中是式(If)、(Ig)或(Ih)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁶、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-CF₃、-CN、-OR⁶、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為–CF₃。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-CN。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶且R⁶為-CF₃、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任選取代的糖。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶且R⁶為任選取代的C₁-C₆烷基或任選取代的烷氧基烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶且R⁶為C₁-C₆烷基或烷氧基烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶且R⁶為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-OR⁶且R⁶為甲基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴或-C(O)-N(R⁴R⁵)。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵；且R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵且R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵，R⁴為氫，且R⁵為C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵，R⁴為氫，且R⁵為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵，R⁴為氫，且R⁵為甲基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵且R⁴和R⁵獨立地為氫或–CF₃。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵且R⁴為氫且R⁵為–CF₃。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴且R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴且R⁴為C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴且R⁴為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴且R⁴為甲基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且R⁴為氫且R⁵為C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且R⁴為氫且R⁵為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且R⁴為氫且R⁵為甲基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且每個R⁴和R⁵獨立地為C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且每個R⁴和R⁵獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且每個R⁴和R⁵為甲基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-N(R⁴R⁵)且每個R⁴和R⁵為氫。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為任選取代的炔基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為炔基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為雜芳基或雜環(huán)烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為雜芳基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基(pyrrazolyl)、噻唑基或噁唑基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為雜環(huán)烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為氟代。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為氯代。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為溴代。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為任選取代的氧基亞氨基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為任選取代的烯基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為烯基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SR⁴、-S(O)-R⁴或-SO₂-R⁴。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SR⁴、-S(O)-R⁴或-SO₂-R⁴；且每個R⁴獨立地為任選取代的C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SR⁴、-S(O)-R⁴或-SO₂-R⁴；且每個R⁴獨立地為C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SR⁴、-S(O)-R⁴或-SO₂-R⁴且每個R⁴獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基或異戊基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SR⁴、-S(O)-R⁴或-SO₂-R⁴且每個R⁴為甲基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)雜芳基或-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)雜芳基或-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵且每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)雜芳基或-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵。在式(I)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)雜芳基或-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵且每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基。

在式(I)化合物的一些實施方案中，M為：

在式(Ii)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫且M為H。在式(Ii)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫且M為-N(R⁴R⁵)。在式(Ii)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫，M為-N(R⁴R⁵)且每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(Ii)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫，M為-N(R⁴R⁵)，R⁴為氫，且R⁵為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(Ii)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫，M為-N(R⁴R⁵)，R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基，且R⁵為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。

在式(I)化合物的一些實施方案中是式(Ii)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R^d、R⁴和R⁵獨立地為氫、-OH、-CN、-CF₃、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任選取代的糖；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)；且

另一個方面提供了式(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)C(O)R⁵、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-O(R⁴)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的C₃-C₆環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴，條件是R^a、R^b和R^c中的至少一個不是氫；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)。

在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；且M為氫。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；且M為-N(R⁴)C(O)R⁵。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；M為-N(R⁴)C(O)R⁵；且每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；M為-N(R⁴)C(O)R⁵，R⁴為氫；且R⁵為任選取代的C₁-C₆烷基。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；M為-N(R⁴)C(O)R⁵；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；且R⁵或任選取代的C₁-C₆烷基。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；且M為-OR⁴。在式(IX)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b或R^c上的至少1個不是氫；且M為-OR⁴且R⁴為氫、任選取代的C₁-C₆烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳烷基。

在一些實施方案中，式(I)或式(IX)化合物為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體。

在一些實施方案中，式(I)或式(IX)化合物為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體。

一個方面提供了式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

每個q獨立地為2、3、4、5或6；

每個R³⁰獨立地為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；

每個R³¹獨立地為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₁-C₁₂烯基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₁-C₁₂炔基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基或任選取代的烷基雜芳基；或

兩個R³¹與它們所附接的氮合起來形成C₃-C₈雜環(huán)烷基；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)。

在式(II)化合物的一些實施方案中，Z為>C＝S。在式(II)化合物的一些實施方案中，Z為>SO₂。在式(II)化合物的一些實施方案中，Z為>C＝O。

在式(II)化合物的一些實施方案中是式(IIa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(II)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、任選取代的C1-C6烷基、-OR⁴、-NR⁴R⁵或–SR⁴。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為C₁-C₆烷基。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c獨立地為氫、氟代、氯代、-OH或–OCH₃。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c為氫。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^a、R^b和R^c中的至少一個不是氫。

在式(II)化合物的一些實施方案中，X¹為–OR⁴。在式(II)化合物的一些實施方案中，X¹為-OH。在式(II)化合物的一些實施方案中，X¹為F。

在式(II)化合物的一些實施方案中，R^d為氫或C₁-C₄烷基。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^d為氫。在式(II)化合物的一些實施方案中，R^d為甲基、乙基或丙基。在一些實施方案中，R^d為甲基。

在式(II)化合物的一些實施方案中是式(IIb)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(II)化合物的一些實施方案中，n為0、1、2、3、4、5或6。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為0。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為1。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為2。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為3。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為4。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為5。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為6。在式(II)化合物的一些實施方案中，n為0、1、2或3。

在式(II)化合物的一些實施方案中是式(IIc)、(IId)或(IIe)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、任選取代的C₁-C₆烷基或–CF₃。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫或C₁-C₆烷基。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫或甲基。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²為氫。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫、氟代和氯代。在式(II)化合物的一些實施方案中，每個R¹和R²獨立地為氫和-CF₃。在式(II)化合物的一些實施方案中，R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。在式(II)化合物的一些實施方案中，R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式(II)化合物的一些實施方案中，當(dāng)n至少為2時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵。在式(II)化合物的一些實施方案中，相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵。

在式(II)化合物的一些實施方案中是式(IIf)、(IIg)或(IIh)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

LHS-SN:Semi narrow M＝H、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基且每個R4或R5獨立地為H或烷基(制備的所有化合物。也包括預(yù)期的化合物)

LHS-N:Narrow M＝H、-CN、炔、-C(O)R4且R4為C1-C6烷基(按照PK數(shù)據(jù)優(yōu)選的化合物)

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基或任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或甲基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為任選取代的炔基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(pyperazinyl)、吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-CN；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；且R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基和任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、甲氧基乙基或異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基、芳基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)己基、異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)己基、異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、氟代、氯代、溴代、-CF₃、-CN、-OR⁴、-SR⁴、-S(O)-R⁴、-SO₂-R⁴、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-N(R⁴)雜芳基、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、-C(O)(C₁-C₃烷基)C(O)R⁵、任選取代的氧基亞氨基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環(huán)己基、異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、甲氧基乙基或異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基、芳基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或甲基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為任選取代的炔基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮或吡咯烷-2,5-二酮；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為：

且R³為：

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-CN；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；且R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、烷氧基烷基或C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、甲氧基乙基或異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、甲氧基乙基或異苯并呋喃-1(3H)-酮環(huán)。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基、芳基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶基、苯基或4-氟苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、戊基、異丁基、異戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或四氫吡喃基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基或任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-C(CH₃)₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₃-C₈雜環(huán)烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為R³¹、-R³⁰OC(O)R³¹或-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為R³¹；且R³¹為2-乙基丙基、丁基、叔丁基或異丁基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為–CN；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-C(O)-R⁴；R⁴為甲基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基或芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-N(R⁴R⁵)、雜芳基；每個R⁴或R⁵獨立地為氫或甲基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹或-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、異丁基或苯基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₁-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)R³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為芳基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為H或C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或任選取代的炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；且R³¹為任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH₂-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴或炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³⁰OC(O)OR³¹；R³⁰為-CH(CH₃)-；且R³¹為C₃-C₈雜環(huán)烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R³為-R³¹；且R³¹為任選取代的C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-SO₂-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵)、-N(R⁴)-SO₂-R⁵、-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R⁴R⁵)、任選取代的炔基、雜芳基或雜環(huán)烷基；每個R⁴和R⁵獨立地為氫或C₁-C₆烷基；R³為-R³¹；且R³¹為任選取代的C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為任選取代的C₁-C₆烷基；R³為-R³¹；且R³¹為任選取代的C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³¹；且R³¹為任選取代的C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中，M為氫、-CN、-C(O)-R⁴、任選取代的炔基；R⁴為C₁-C₆烷基；R³為-R³¹；且R³¹為C₄-C₁₂烷基。

在式(II)化合物的一些實施方案中是式(IIi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或N-氧化物：

其中：

每個R¹和R²獨立地為氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C₁-C₆烷基、-CF₃、任選取代的芳基、-OR⁴、-SR⁴或-NR⁴R⁵；或

R¹和R²與它們所附接的碳合起來形成任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基；或

當(dāng)n至少2為時，相鄰碳上的兩個R¹合起來形成雙鍵；或者相鄰碳上的兩個R¹和兩個R²合起來形成三鍵；

每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

X¹獨立地為–OR⁴或F；

Z為>C＝O、>C＝S或>SO₂；

R³為R³¹、-(R³⁰)_qOR³¹、-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹、-R³⁰OC(O)R³¹、-R³⁰OC(O)OR³¹、-R³⁰OC(O)NHR³¹、-R³⁰OC(O)N(R³¹)₂、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的酰氧基烷基、任選取代的烷氧羰基氧基烷基、任選取代的環(huán)烷氧羰基氧基烷基、任選取代的芳氧羰基氧基烷基或任選取代的烷基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-酮；

每個q獨立地為2、3、4、5或6；

每個R³⁰獨立地為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或任選取代的1,1’-亞環(huán)丙基；

每個R³¹獨立地為任選取代的C₁-C₁₂烷基、任選取代的C₁-C₁₂烯基、任選取代的C₁-C₁₂炔基、任選取代的C₃-C₈環(huán)烷基、任選取代的C₃-C₈雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基或任選取代的烷基雜芳基；或

兩個R³¹與它們所附接的氮合起來形成C₃-C₈雜環(huán)烷基；

或者R⁴和R⁵與它們所附接的氮合起來形成任選取代的雜環(huán)。

在一些實施方案中，式(II)化合物為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體。

在一些實施方案中，式(II)化合物為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體。

化合物的制備

本文描述了抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的式(I)、式(II)或式(IX)化合物及其制備方法。本文還描述了此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。還提供了包含至少一種這樣的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

式(I)、式(II)或式(IX)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成反應(yīng)或使用本領(lǐng)域中已知的方法合成。這些反應(yīng)可以以線性順序使用以提供化合物，或者它們可以用來合成隨后通過本領(lǐng)域中已知的方法連接的片段。

用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或可以從諸如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)的商業(yè)來源獲得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相關(guān)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和材料合成，該技術(shù)和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,卷A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)中。(所有這些文獻均通過引用全文并入)。用于制備如本文公開的化合物的通用方法可以衍生自本領(lǐng)域中已知的反應(yīng)，且如技術(shù)人員會認識到的，所述反應(yīng)可以通過使用合適的試劑和條件來改變，以引入在如本文提供的通式中發(fā)現(xiàn)的各個部分。

如果需要，反應(yīng)的產(chǎn)物可以使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。此類材料可以使用包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)手段來表征。

本文描述的化合物可以制備為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。

本文公開的化合物的其他形式

異構(gòu)體

在一些實施方案中，由于硼原子的親氧性質(zhì)，本文描述的化合物可以轉(zhuǎn)化為替代形式或與替代形式平衡存在，尤其是在包含水的環(huán)境(水溶液、血漿等)中。因此，本文描述的化合物可以締合成分子內(nèi)二聚體、三聚體和相關(guān)的組合。

式(I)和(II)化合物以上述結(jié)構(gòu)所示的閉合、環(huán)狀形式或式(I-1)和(II-1)的開放、非環(huán)狀形式或其混合物存在。

此外，在一些實施方案中，本文描述的化合物作為幾何異構(gòu)體存在。在一些實施方案中，本文描述的化合物具有一個或多個雙鍵。本文提出的化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、同側(cè)(syn)、對側(cè)(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體及其相應(yīng)的混合物。在一些情況下，化合物作為互變異構(gòu)體存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式內(nèi)的所有可能的互變異構(gòu)體。在一些情況下，本文描述的化合物具有一個或多個手性中心，且各中心以R構(gòu)型或S構(gòu)型存在。本文描述的化合物包括所有非對映體、對映體和差向異構(gòu)體形式及其相應(yīng)的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的實施方案中，由單一制備步驟、組合或互變產(chǎn)生的對映體和/或非對映體的混合物對于本文描述的應(yīng)用是有用的。在一些實施方案中，本文所述的化合物通過以下方法制備為它們的單獨的立體異構(gòu)體：使化合物的外消旋混合物與旋光性拆分劑反應(yīng)以形成一對非對映體化合物，分離該非對映體并回收光學(xué)純的對映體。在一些實施方案中，可分離的復(fù)合物(例如，結(jié)晶非對映體鹽)是優(yōu)選的。在一些實施方案中，非對映體具有不同的物理性質(zhì)(例如，熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)并通過利用這些差異進行分離。在一些實施方案中，通過手性色譜法，或優(yōu)選地通過基于溶解度差異的分離/解析技術(shù)來分離非對映體。在一些實施方案中，然后通過不會導(dǎo)致外消旋化的任何實際手段將光學(xué)純的對映體與拆分劑一起回收。

藥學(xué)上可接受的鹽

在一些實施方案中，本文所述的化合物作為其藥學(xué)上可接受的鹽存在。在一些實施方案中，本文公開的方法包括通過施用此類藥學(xué)上可接受的鹽來治療疾病的方法。在一些實施方案中，本文公開的方法包括通過施用作為藥物組合物的此類藥學(xué)上可接受的鹽來治療疾病的方法。

在一些實施方案中，本文所述的化合物具有酸性或堿性基團，并因此與許多無機或有機堿以及無機和有機酸中的任何物質(zhì)反應(yīng)，以形成藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，這些鹽在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過分別使純化的其游離形式的化合物與合適的酸或堿反應(yīng)并分離由此形成的鹽來制備。

藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括通過本文所述的化合物與礦物質(zhì)、有機酸或無機堿反應(yīng)而制備的那些鹽，此類鹽包括：乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽和二甲苯磺酸鹽。

此外，本文所述的化合物可制備成通過使該化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的無機或有機酸反應(yīng)而形成的藥學(xué)上可接受的鹽，該藥學(xué)上可接受的無機或有機酸包括但不限于：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸。在一些實施方案中，其他酸，如草酸，盡管本身并非藥學(xué)上可接受的，但被用于制備在獲得本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可用作中間體的鹽。

在一些實施方案中，本文所述的包含游離酸基團的那些化合物與藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的合適的堿(諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機伯、仲、叔或季胺反應(yīng)。代表性的鹽包括堿或堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂以及鋁鹽等。堿的說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉、N⁺(C_1-4烷基)₄等。

可用于形成堿加成鹽的代表性的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的化合物還包括它們包含的任何堿性含氮基團的季堿化(quaternization)。在一些實施方案中，水或油溶性或可分散性產(chǎn)物通過這樣的季堿化獲得。

藥物組合物/制劑

在另一方面，本文提供了藥物組合物，其包含如本文所述的式(I)、式(II)或式(IX)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，該藥物組合物進一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。

在一些實施方案中，本文所述的化合物被配制成藥物組合物。使用一種或多種有利于將活性化合物加工成可在醫(yī)藥上使用的制品的藥學(xué)上可接受的非活性成分以常規(guī)方式配制藥物組合物。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本文所述的藥物組合物的概述可見于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.編著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，這些文獻以其公開內(nèi)容通過引用并入本文。

本文提供了包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的非活性成分的藥物組合物。在一些實施方案中，本文所述的化合物作為其中式(I)、式(II)或式(IX)化合物與其他活性成分混合的藥物組合物施用，如在聯(lián)合治療中。在其他實施方案中，該藥物組合物包含其他藥用或醫(yī)藥劑、載體、佐劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。在其他實施方案中，該藥物組合物包含其他在治療上有價值的物質(zhì)。

如本文所用的藥物組合物是指式(I)、式(II)或式(IX)化合物與其他化學(xué)組分(即藥學(xué)上可接受的非活性成分)的混合物，該化學(xué)組分諸如是載體、賦形劑、粘合劑、填充劑、懸浮劑、調(diào)味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑、濕潤劑、防沫劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種的組合。該藥物組合物有利于將化合物施用至生物體。在實施本文提供的治療方法或使用方法時，治療有效量的本文所述的化合物以藥物組合物施用至具有待治療的疾病、病癥或狀況的哺乳動物。在一些實施方案中，該哺乳動物是人。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力以及其他因素而廣泛不同。所述化合物可以單獨使用或與一種或多種治療劑聯(lián)合作為混合物的組分使用。

本文所述的藥物制劑通過合適的給藥途徑施用至受試者，合適的給藥途徑包括但不限于口服、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi))、鼻內(nèi)、頰部、局部、直腸或經(jīng)皮給藥途徑。本文所述的藥物制劑包括但不限于水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化分散液、固溶體、脂質(zhì)體分散液、氣霧劑、固體口服劑型、粉劑、立即釋放制劑、控制釋放制劑、快速融解制劑、片劑、膠囊、丸劑、粉劑、糖錠劑(dragee)、泡騰制劑、凍干制劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖釋放制劑、多顆粒制劑以及混合的立即釋放和控制釋放制劑。

包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物的藥物組合物以常規(guī)方式，諸如，僅舉例而言，通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制錠(dragee-making)、磨細、乳化、包封、包埋或壓縮過程而生產(chǎn)。

所述藥物組合物將包含至少一種式(I)、式(II)或式(IX)化合物作為游離酸或游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的活性成分。此外，本文所述的方法和藥物組合物包括使用N-氧化物(如果合適的話)、晶型、無定形相。

用于口服使用的藥物制劑通過以下方法獲得：將一種或多種固體賦形劑與本文所述化合物中的一種或多種混合，任選地研磨所得混合物，并在加入合適的助劑(如果需要的話)后加工顆粒混合物，以獲得片劑或糖錠核。合適的賦形劑包括，例如，填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要的話，加入崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。在一些實施方案中，將染料或顏料加入到片劑或糖錠劑包衣中以供標(biāo)識或表征活性化合物劑量的不同組合。

口服施用的藥物制劑包括由明膠制成的推入-配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。推入-配合膠囊含有與諸如乳糖的填料、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑和可選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物溶解或懸浮于合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施方案中，加入穩(wěn)定劑。

在某些實施方案中，可以采用藥物化合物的遞送系統(tǒng)，例如，脂質(zhì)體和乳液。在某些實施方案中，本文提供的組合物還可以包含粘膜粘附性聚合物，其選自，例如，羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉和葡聚糖。

聯(lián)合治療

根據(jù)式(I)、式(II)或式(IX)的化合物可以與一種或多種抗生素聯(lián)合用于細菌感染的治療。這些抗生素可以通過常用的途徑并因此以常用的量，與式(I)、(II)或(III)化合物同時或順序施用。當(dāng)式(I)、式(II)或式(IX)化合物與一種或多種抗生素同時使用時，包含這類其他藥物和本發(fā)明化合物的單位劑型形式的藥物組合物是優(yōu)選的。然而，聯(lián)合治療還可以包括其中式(I)、式(II)或式(IX)化合物與一種或多種抗生素以不同的重疊時間表施用的治療。還考慮到，當(dāng)與一種或多種抗生素聯(lián)合使用時，抗生素可以以比各自單獨使用時更低的劑量使用。

因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除根據(jù)式(I)、式(II)或式(IX)化合物外還包含一種或多種抗生素的藥物組合物。在一些實施方案中，包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物的藥物組合物進一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。

以上組合包括式(I)、式(II)或式(IX)化合物不僅與一種抗生素，而且與兩種或更多種抗生素的組合。同樣地，式(I)、式(II)或式(IX)化合物，無論是與抗生素聯(lián)合還是它們自身，均可以與用于預(yù)防、治療、控制、減輕或降低細菌感染或與細菌感染相關(guān)的狀況的風(fēng)險的其他藥物聯(lián)合使用。這類其他藥物可以通過常用的途徑并因此以常用的量，與式(I)、式(II)或式(IX)化合物同時或順序施用。當(dāng)式(I)、式(II)或式(IX)化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，除本發(fā)明的化合物外還包含這類其他藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除式(I)、式(II)或式(IX)化合物外還含有一種或多種其他活性成分的藥物組合物。式(I)、式(II)或式(IX)化合物與第二活性成分的重量比可以變化并將依賴于各成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。

在一些實施方案中，根據(jù)式(I)、式(II)或式(IX)的化合物與一種或多種抗生素聯(lián)合用于細菌感染的治療。在某些實施方案中，該細菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。在一些實施方案中，所述一種或多種抗生素選自β-內(nèi)酰胺抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素包括但不限于青霉素、青霉烯、碳青霉烯、頭孢菌素、頭霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。青霉素包括但不限于阿莫西林、氨芐青霉素、疊氮西林、阿洛西林、巴氨西林、芐星青霉素、芐星苯氧甲基青霉素、芐基青霉素(G)、羧芐西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、雙氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普魯卡因青霉素、丙匹西林、磺芐西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。青霉烯包括但不限于法羅培南。碳青霉烯包括但不限于比阿培南、厄他培南、多利培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南。頭孢菌素(Cephalosprins)/頭霉素包括但不限于頭孢賽曲、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢氮氟、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉宗、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢維星、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢喹肟、頭孢喹諾、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢羅膦、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢噻林、頭孢唑肟、頭孢比普(ceftobiprole)、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、氟氧頭孢、拉氧頭孢、氯碳頭孢。單環(huán)內(nèi)酰胺包括但不限于氨曲南、卡蘆莫南、諾卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南。

藥物組合物的給藥

合適的給藥途徑包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、直腸、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、陰道、耳、鼻和局部給藥。此外，僅舉例而言，腸胃外遞送包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、淋巴管內(nèi)和鼻內(nèi)注射。

在一些實施方案中，式(I)、式(II)或式(IX)化合物及其組合物以任何合適的方式給藥。給藥方式可以基于例如是否需要局部或全身治療以及基于待治療的區(qū)域來選擇。例如，該組合物可以口服、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)注射)、通過吸入、體外、局部(包括經(jīng)皮、眼部、陰道、直腸、鼻內(nèi))等給藥。

組合物的腸胃外給藥(如果使用)通常以注射為特征?？勺⑸鋭┛梢砸猿Ｒ?guī)形式，作為液體溶液或懸浮液、適用于在注射前懸浮于液體中的溶液的固體形式或作為乳液進行制備。最近改良的腸胃外給藥方法涉及使用緩慢釋放或持續(xù)釋放體系以使得保持恒定劑量。

針對抗細菌活性的試驗

針對β-內(nèi)酰胺酶活性抑制的試驗是本領(lǐng)域公知的。例如，可以在標(biāo)準(zhǔn)酶抑制試驗中利用化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的能力(參見，例如Page,Biochem J,295:295-304(1993))。由于編碼許多β-內(nèi)酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的，因此用于這類試驗的β-內(nèi)酰胺酶可以從細菌來源純化或優(yōu)選通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生(參見，例如Cartwright和Waley,Biochem J 221:505-12(1984))。

或者，可以確定已知產(chǎn)生或經(jīng)工程化而產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌對抑制劑的敏感性。其他細菌抑制試驗包括瓊脂皿擴散法(agar disk diffusion)和瓊脂稀釋法(參見，例如Traub和Leonhard,Chemotherapy 43 159-67(1997))。因此，可以通過使β-內(nèi)酰胺酶與有效量的本發(fā)明化合物接觸或通過使產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌與有效量的該化合物接觸使得細菌內(nèi)的β-內(nèi)酰胺酶與該抑制劑接觸來抑制β-內(nèi)酰胺酶。所述接觸可以在體外或體內(nèi)發(fā)生?！敖佑|”意指將β-內(nèi)酰胺酶和抑制劑放在一起以使得抑制劑可以與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合。有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的化合物的量可以根據(jù)經(jīng)驗確定，并且作出這樣的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。抑制包括降低和消除β-內(nèi)酰胺酶活性。

方法

本發(fā)明還提供了通過例如降低細菌對β-內(nèi)酰胺抗生素的抗性來抑制細菌生長的方法，此類方法包括使細菌細胞培養(yǎng)物或細菌感染的細胞培養(yǎng)物、組織或生物體與本文描述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑接觸。優(yōu)選地，將通過施用式(I)、式(II)或式(IX)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑而抑制的細菌是對β-內(nèi)酰胺抗生素具有抗性的細菌。術(shù)語“具有抗性的”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全理解的(參見，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994)；Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。

這些方法可用于在多種情境下抑制細菌生長。在某些實施方案中，將式(I)、式(II)或式(IX)化合物施用至體外實驗細胞培養(yǎng)物以阻止β-內(nèi)酰胺抗性細菌的生長。在某些其他實施方案中，將式(I)、式(II)或式(IX)化合物施用至哺乳動物，包括人，以阻止體內(nèi)β-內(nèi)酰胺抗性細菌的生長。根據(jù)該實施方案的方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動物施用治療有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑持續(xù)治療有效的一段時間。優(yōu)選地，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑以如上所述的藥物組合物的形式施用。在一些實施方案中，β-內(nèi)酰胺抗生素與如上所述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑共施用。

在另一個方面，本文提供了治療細菌感染的方法，該方法包括向受試者施用包含式(I)、式(II)或式(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療受試者的細菌感染的方法包括向該受試者施用如本文所述的藥物組合物，任選地與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合。在一些實施方案中，該細菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。

在一些實施方案中，被治療或預(yù)防的感染包含細菌，該細菌包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麥芽糖寡氧單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀氏菌(Shigella flexneri)、索氏志賀氏菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉熱弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇異變形菌(Proteus mirabilis)、普通變形菌(Proteus vulgaris)、產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支氣管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布蘭漢氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺軍團菌(Legionella pneumophila)、單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌屬(Kingella)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌3452A同源群、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)、內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、潰瘍棒桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。

在一些實施方案中，被治療或預(yù)防的感染包含細菌，該細菌包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麥芽糖寡氧單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀氏菌(Shigella flexneri)、索氏志賀氏菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺軍團菌(Legionella pneumophila)、單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)或內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)。

實施例

縮寫列表

如上所用的，并在本發(fā)明的整個說明書中，除非另外指出，下面的縮寫應(yīng)理解為具有以下含義：

ACN 乙腈

Bn 芐基

BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯

BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻

t-Bu 叔丁基

Cbz 氨基甲酸芐酯

Cy 環(huán)己基

DBU 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯

DCC 二環(huán)己基碳二亞胺

DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)

DIC 1,3-二異丙基碳二亞胺

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯

DIEA 二異丙基乙胺

DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶

DMP試劑戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑

DMF 二甲基甲酰胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DME 1,2-二甲氧基-乙烷

DMSO 二甲基亞砜

Dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

eq 當(dāng)量

Et 乙基

Et2O 二乙醚

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑

HOBT 1-羥基苯并三唑

HOSu N-羥基琥珀酰胺

HPLC 高效液相色譜法

LAH 氫化鋰鋁(lithium aluminum anhydride)

LC 液相色譜法

Me 甲基

MeI 甲基碘

MeOH 甲醇

MOMCl 甲氧基甲基氯

MOM 甲氧基甲基

MS 質(zhì)譜法

NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮

NMR 核磁共振

PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽

SPHOS 2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯基

TBD 1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]-癸-5-烯

RP-HPLC 反相-高壓液相色譜法

TBS 叔丁基二甲基硅烷基

TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓

TEOC 氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯

TFA 三氟乙酸

Tf2O 三氟甲磺酸酐

TMG 1,1,3,3-四甲基胍

THF 四氫呋喃

THP 四氫吡喃

TLC 薄層色譜法

XPHOS 2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基

式(I)、(II)和(IX)化合物的制備的通用實施例

本發(fā)明化合物的起始材料和中間體可以通過應(yīng)用或改變下述方法、其明顯的化學(xué)等同方案或例如在文獻如The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人編著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的進行制備。試劑和反應(yīng)選項的細節(jié)也可通過使用商業(yè)計算機檢索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)進行結(jié)構(gòu)和反應(yīng)檢索而獲得。

本發(fā)明的某些化合物(I)(方案1)由相應(yīng)的官能團保護的硼酸酯(III)通過以下步驟制備：在-78℃至室溫的溫度下在諸如二氯甲烷的溶劑中用諸如BCl₃、AlCl₃或BBr₃的路易斯酸處理，接著進行水性猝滅(aqueous quench)。

方案1

方案2

或者，通過在室溫至100℃的溫度下在二氧雜環(huán)己烷中用鹽酸水溶液(約3-5摩爾)處理(III)而由(III)獲得(I)。

必需的硼酸酯(III)通過胺(IV)與羧酸(V)的偶合獲得(方案2)。該轉(zhuǎn)化通過以下方法實現(xiàn)：首先活化作為?；?、酸酐或反應(yīng)性酯(VIa、VIb或VIc)的酸官能團，接著在大約室溫下，通常在非親核堿如4-甲基-嗎啉、三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在諸如DMF、DMA、NMP、THF或二氯甲烷(或其混合物)等溶劑中用(IV)處理活化的底物。

酰基氯(VIa)的形成包括在大約室溫下，在諸如DMF的催化劑的存在下，在諸如二氯甲烷的溶劑中，用諸如亞硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化劑處理(V)。在某些情況下，還使用DMF作為共溶劑。酸酐(VIb)(Z為C＝O)的形成包括在室溫或更低的溫度下，在非親核堿如三乙胺或二異丙胺的存在下，在諸如二氯甲烷的惰性溶劑中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸異丙酯處理(V)。活化酯(VIc)的形成包括在室溫或更低的溫度下，在諸如DMF、DMA、NMP或二氯甲烷的溶劑中，用諸如EDCI、DCC/HOBt、HATU、BOP試劑或TBTU的活化試劑體系處理(V)(International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research(2011),8(1),108-119)。

必需的酸(V)可商購獲得，或者可以按照文獻[例如，The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人編著.Thieme publishers(2001-2008)]中描述的方法通過幾個步驟由可商購獲得的起始材料合成。試劑和反應(yīng)選項的細節(jié)也可通過使用商業(yè)計算機檢索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)進行結(jié)構(gòu)和反應(yīng)檢索而獲得。

本發(fā)明的某些化合物(II)(方案3)由相應(yīng)的官能團保護的硼酸酯(VII)通過以下步驟制備：在室溫下在諸如二氯甲烷的溶劑中用諸如AlCl₃的路易斯酸處理，接著進行水性或水/甲醇猝滅。

方案3

或者，可通過在室溫至100℃的溫度下在諸如甲醇、乙醇或正丁醇的醇溶劑中用鹽酸(在二氧雜環(huán)己烷中約3-5摩爾)處理(I)而獲得(II)(方案4)。

方案4

所需的經(jīng)保護的羧酸酯(VII)如下制備：在室溫下在二氧雜環(huán)己烷中用無水酸如鹽酸(4摩爾)處理叔丁酯(III)?？梢酝ㄟ^在室溫或更高溫度下在諸如DMF的溶劑中添加無機堿如碳酸鈉或碳酸鉀以及烷基鹵化物如碘乙烷、1-碘丁烷、新戊酸氯甲酯或乙酸溴甲酯而使所得到的酸(VIII)烷基化。在一些情況下，也可添加碘化鈉(方案5)。

方案5

合成實施例

以下給出了式(I)、(IX)或式(II)化合物和中間體的制備以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認為是限制本發(fā)明的范圍，而僅作為其示例和代表。

實施例1：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。

方法1：經(jīng)45min，沿瓶壁向冷卻(-100℃外部溫度)的二氯甲烷(2.27mL，35mmol)的THF(44mL)溶液中逐滴加入BuLi(8.88mL，在己烷中2.5M，22mmol)。加入約80％的BuLi后，形成白色沉淀物。完全加入后，攪拌反應(yīng)混合物30min。經(jīng)大約30min，沿瓶壁向該混合物中逐滴加入在THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.0 2,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(8.0g，20mmol)。完全加入后，攪拌所得到的溶液5min。經(jīng)大約12min，沿瓶壁向該溶液中逐滴加入ZnCl₂(22mL，在醚中1M)。完全加入后，移除冷浴，并更換為-10℃浴。將反應(yīng)混合物攪拌1.25h。向該溶液中加入冰冷的醚(300mL)和冰冷的飽和NH₄Cl水溶液(125mL)。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(120g硅膠，用己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脫)，得到呈無色油的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)在-10℃下緩慢結(jié)晶。

方法2：將THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.0 2,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.0g，5mmol)和二氯甲烷(1.6mL，25mmol)在-60℃下攪拌30min。經(jīng)10min的時間向該溶液中添加LDA(6.5mmol，2M溶液，來自Aldrich)。在-60℃下攪拌所得到的反應(yīng)混合物20min。在-60℃下緩慢加入ZnCl₂(8.75mmol，在醚中的1M溶液)。將反應(yīng)混合物在-50至-60℃下攪拌30min。使所得到的混合物經(jīng)1h時間升溫至0℃，此時，加入10％H₂SO₄溶液(10mL)，并攪拌反應(yīng)混合物10min。相分離后，用水和鹽水洗滌有機相。然后將有機相干燥并真空濃縮。將殘余物通過急驟硅膠色譜法純化(EtOAc/己烷，4/1)以得到標(biāo)題化合物。

步驟2. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

向冷卻(-25℃)的[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯(0.967g，2.15mmol)的THF(6.5mL)溶液中逐滴加入雙-三甲基硅烷基酰胺鋰(2.3mL，在THF中1M)。完全加入后，移除冷浴并繼續(xù)攪拌1h，得到[(1R)-1-[雙(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的溶液，在THF中約0.25M。該溶液直接用于下一操作。

在單獨的燒瓶中：向丁酸(0.07mL，0.79mmol)和HATU(0.328g，0.86mmol)的混合物中加入DMA(2.5mL)，隨后加入N-甲基嗎啉(0.10mL，0.91mmol)。將所得到的溶液攪拌1.1h，然后加入[(1R)-1-[雙(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇的THF溶液(以上制備)。將該混合物攪拌22h，用水猝滅，并用二乙醚萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化(30g硅膠；用25-100％EtOAc:己烷洗脫)以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 500(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸。

將氯化鋁(0.442g，3.31mmol)添加至3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(0.207g，0.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并將反應(yīng)在室溫下攪拌19h。將反應(yīng)混合物用水和甲醇猝滅，并用己烷萃取兩次。通過反相HPLC純化保留在水層中的產(chǎn)物。通過凍干濃縮純級分以得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 278(MH)⁺。

實施例2：(R)-3-(2-氰基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2-氰基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和氰基乙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(25-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 497(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-氰基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(2-氰基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 275(MH)⁺。

實施例3：(R)-3-(2,2-二羥基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2,2-二氟-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,2-二氟丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 522(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2,2-二羥基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(2,2-二氟-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 296(MH)⁺。

實施例4：(R)-2-羥基-3-(3,3,3-三氟-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3,3,3-三氟-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3,3,3-三氟丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 540(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3,3,3-三氟-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3,3,3-三氟-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 318(MH)⁺。

實施例5：(R)-3-(2-氯-4,4-二氟-丁?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,4,4-三氟丁酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 554(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-氯-4,4-二氟-丁?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)⁺。

實施例6：(R)-2-羥基-3-(3-甲基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和異戊酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 514(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 292(MH)⁺。

實施例7：(R)-2-羥基-3-(4,4,4-三氟-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

(R)-2-羥基-3-(4,4,4-三氟-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

在-78℃下向2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(如實施例5步驟1中制備的)(0.217g，0.392mmol)的二氯甲烷(4.9mL)溶液中加入三氯化硼(在CH₂Cl₂中1.0M，1.6mL，1.60mmol)。將反應(yīng)在-78℃下攪拌30min，然后升溫至0℃持續(xù)30min。用水猝滅反應(yīng)并用二乙醚萃取兩次。通過反相制備型HPLC純化保留在水層中的產(chǎn)物并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 332(MH)⁺。

實施例8：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 511(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 289(MH)⁺。

實施例9：(R)-2-羥基-3-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 622(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 400(MH)⁺。

實施例10：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 528(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 306(MH)⁺。

實施例11：(R)-3-(2,2-二氯-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2,2-二氯-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,2-二氯丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 555(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2,2-二氯-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2,2-二氯-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 333(MH)⁺。

實施例12：(R)-3-(3-氯-丙烯?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2,3-二氯-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2,3-二氯丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 555(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氯-丙烯酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2,3-二氯-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 296(MH)⁺。

實施例13：(R)-2-羥基-3-(5-氧代-己酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-乙酰基丁酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 542(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(5-氧代-己?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

實施例14：(R)-3-(4-氰基-丁?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(4-氰基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-氰基丁酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 525(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(4-氰基-丁?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(4-氰基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 303(MH)⁺。

實施例15：(R)-3-(3-二甲基氨基甲?；?丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-二甲基氨基甲?；?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N,N-二甲基琥珀酰胺酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(20-100％EtOAc/己烷，然后15％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 557(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-二甲基氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)⁺。

實施例16：(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-氨基甲?；?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和琥珀酰胺酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(20-100％EtOAc/己烷，然后15％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 529(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 307(MH)⁺。

實施例17：(R)-2-羥基-3-(4-羥基亞氨基-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

向(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸(20.1mg，0.066mmol，如實施例10所述制備)的乙醇(1.5mL)溶液中加入乙酸鈉(15.0mg，0.182mmol)，隨后加入羥胺鹽酸鹽(8.2mg，0.118mmol)。在5分鐘內(nèi)沉淀出固體，并在環(huán)境溫度下攪拌該溶液23h。真空除去溶劑，加水(5mL)，并用1N NaOH使?jié){液達到pH 12以溶解該固體。用1N HCl使溶液達到pH 1，并將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至10％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)⁺。

實施例18：(R)-2-羥基-3-(4-甲氧基亞氨基-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1，2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

按照實施例17中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和甲氧基胺鹽酸鹽制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至10％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)⁺。

實施例19：(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨基甲?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1，2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-甲基氨基甲?；嶂苽?。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(20-100％EtOAc/己烷，然后10％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 543(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨基甲酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)⁺。

實施例20：(R)-3-(3-乙酰基氨基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-乙酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-乙?；?β-丙氨酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(10-100％EtOAc/己烷，然后10％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 543(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-乙?；被?丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-乙酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 321(MH)⁺。

實施例21：(R)-2-羥基-3-(3-甲磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-甲磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基磺?；?丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 564(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 342(MH)⁺。

實施例22：(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺?；?-β-丙氨酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

實施例23：(R)-2-羥基-3-(3-脲基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(3-脲基-丙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-脲基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 544(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-脲基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(3-脲基-丙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 322(MH)⁺。

實施例24：(R)-3-(4-氯-4-甲基戊酰胺基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 4-甲基-戊-4-烯酸乙酯的合成。

向甲基三苯基碘化鏻(3.00g，7.38mmol)在THF(25mL)中的室溫溶液中加入LiHMDS(1.0M溶液，8.4mL，8.4mmol)。15min后將溶液冷卻至-35℃，并加入乙酰丙酸乙酯(1.mL，7.05mmol)。移除冷卻浴并將反應(yīng)攪拌40min，然后用水猝滅并用EtOAc萃取兩次。合并有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物利用硅膠上的急驟色譜法純化(3％EtOAc/己烷)。

步驟2. 4-甲基-戊-4-烯酸的合成。

向4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(530mg，3.73mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入1N NaOH(10mL)。將該混合物攪拌3天，真空濃縮以除去乙醇，并用H₂O和Et₂O稀釋。分離各層并用水洗滌有機層一次。合并水層，用1N HCl酸化至pH 1，并用Et₂O萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，并真空濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化而使用。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(4-甲基-戊-4-烯?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-甲基-戊-4-烯酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(20％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z526(MH)⁺。

步驟4.(R)-3-(4-氯-4-甲基戊酰胺基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-甲基-戊-4-烯?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(10％至30％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 340(MH)⁺。

實施例25：(R)-3-(2-乙氧基乙酰胺基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙氧基乙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 516(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-乙氧基乙酰胺基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2-乙氧基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至8％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 294(MH)⁺。

實施例26：(R)-2-羥基-3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-甲氧基-丙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 516(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲氧基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至8％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 294(MH)⁺。

實施例27：(R)-2-羥基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?；被鵠-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(25％至50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 546(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?；被鵠-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至8％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 324(MH)⁺。

實施例28：(R)-2-羥基-3-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-吡唑-1-基-丙酸叔丁酯的制備。

向丙烯酸叔丁酯(5.0mL，34.3mmol)的乙腈(12mL)溶液中加入吡唑(1.55g，22.8mmol)，隨后加入1,8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯(DBU，1.7mL，11.4mmol)。將溶液攪拌2天，用己烷稀釋，并在硅膠上層析(20％EtOAc/己烷)，得到4.19g(94％)呈無色油的標(biāo)題產(chǎn)物。

步驟2. 3-吡唑-1-基-丙酸鹽酸鹽的制備。

將3-吡唑-1-基-丙酸叔丁酯(2.0g，10.2mmol)和80％TFA在二氯甲烷中的溶液攪拌2.25h，此時顯示反應(yīng)完全。將溶液真空濃縮，將殘余物吸收在甲苯中并真空濃縮。重復(fù)該過程兩次，以得到粘稠油，將其與乙醚/己烷研磨，得到2.28g呈白色固體的三氟乙酸鹽。將該物質(zhì)(700mg)溶解在5mL H₂O中并加入5mL 1N HCl。將該溶液真空濃縮至膜，并重復(fù)該過程三次，以確保鹽交換完全。通過在開始時與二氧雜環(huán)己烷/甲苯共沸，然后最終與甲苯共沸，隨后真空干燥過夜，來干燥該粗物質(zhì)。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-吡唑-1-基-丙酸鹽酸鹽制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(60％至100％EtOAc:己烷)。ESI-MS m/z 552(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至12％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 330(MH)⁺。

實施例29：(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1和2. 3-咪唑-1-基-丙酸鹽酸鹽的制備。

按照實施例28步驟1和2中描述的程序由咪唑和丙烯酸叔丁酯制備。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-咪唑-1-基-丙酸鹽酸鹽制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(2％至10％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 552(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至10％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 330(MH)⁺。

實施例30：(R)-2-羥基-3-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙?；被鵠-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 557(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙?；被鵠-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 335(MH)⁺。

實施例31：(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-噻唑-2-基-丙烯酸芐酯的合成。

經(jīng)4min，向(芐氧羰基甲基)三苯基溴化鏻(3.92g，7.95mmol)在THF(32mL)中的0℃溶液中加入LHMDS(在THF中1.0M，8.4mL，8.4mmol)。在0℃下攪拌該溶液5min，移除冷卻浴并繼續(xù)攪拌15min。冷卻至0℃后，加入噻吩-2-甲醛(0.7mL，7.98mmol)。在0℃下攪拌30min后移除冷卻浴并攪拌溶液17h。用水猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，并真空濃縮。為了除去剩余的殘余醛，將粗產(chǎn)物溶解在EtOH(20mL)中，并加入NaBH₄。10min后加H₂O，并用EtOAc萃取該混合物兩次。合并有機層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，并真空濃縮。向殘余物中加入20％EtOAc/己烷，并過濾該混合物以除去三苯基氧化膦。使濾液經(jīng)歷急驟色譜法(20％至40％EtOAc/己烷)，得到作為烯烴異構(gòu)體混合物的所需產(chǎn)物。

步驟2. 3-噻唑-2-基-丙烯酸的合成。

向3-噻唑-2-基-丙烯酸芐酯(1.71g，6.98mmol)的THF(20mL)溶液中加入1N NaOH(水溶液，9mL，9mmol)。將溶液攪拌5.5h，用水稀釋并真空濃縮以除去THF，并用Et₂O萃取兩次。用1N HCl將水層酸化至pH 1并用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)并濃縮以得到粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化而使用。

步驟3. 3-噻唑-2-基-丙酸的合成。

向氬氣下的3-噻唑-2-基-丙烯酸(0.95g，6.13mmol)在10mL EtOH加20mL EtOAc中的溶液中加入10％Pd/C。將系統(tǒng)抽空并用H₂吹掃，將混合物在1atm H₂下攪拌18h，此時保留顯著量的起始材料。通過Celite過濾該混合物，并且用EtOAc洗滌固體。將濾液濃縮至大約一半體積，然后重新經(jīng)歷氫化條件。3h后通過LC/MS認為反應(yīng)完全，通過Celite過濾該混合物，并將濾液濃縮以得到黃色固體，其不經(jīng)進一步純化而使用。

步驟4. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-2-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-2-基-丙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(60％EtOAc//己烷至100％EtOAc)。ESI-MS m/z 569(MH)⁺。

步驟5.(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-2-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至9％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 347(MH)⁺。

實施例32：(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1-3. 3-噻唑-5-基-丙酸的合成。

按照實施例31步驟1至3中描述的程序，由噻吩-5-甲醛制備。

步驟4. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-5-基-丙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(60-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 569(MH)⁺。

步驟5.(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至9％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 347(MH)⁺。

實施例33：(R)-2-羥基-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙?；被鵠-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 555(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 333(MH)⁺。

實施例34：(R)-3-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙?；被鵠-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 583(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基氨基]-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-[3-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 361(MH)⁺。

實施例35：(R)-2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺酰基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 565(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 343(MH)⁺。

實施例36：(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和海因酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 530(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 308(MH)⁺。

實施例37：(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-戊炔酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 510(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 288(MH)⁺。

實施例38：(R)-2-羥基-3-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5,5,5-三氟-4-氧代戊酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 582(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5,5,5-三氟-4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 360(MH)⁺。

實施例39：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊-2-烯?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-乙酰基丙烯酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 526(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊-2-烯酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊-2-烯?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 304(MH)⁺。

實施例40：(R)-3-(5,5-二甲基-4-氧代-己?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(5,5-二甲基-4-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5,5-二甲基-4-氧代己酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 570(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(5,5-二甲基-4-氧代-己?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(5,5-二甲基-4-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)⁺。

實施例41：(R)-3-(4,6-二氧代-庚?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4,6-二氧代庚酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 570(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(4,6-二氧代-庚?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(4,6-二氧代-庚酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 348(MH)⁺。

實施例42：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-苯基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-苯甲?；嶂苽?。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 590(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-4-苯基-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-4-苯基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 368(MH)⁺。

實施例43：(R)-3-(3-氰基-3,3-二甲基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1，2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 5-異丙叉基-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮的合成。

向氬氣下的2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(3.71g，25.7mmol)和乙酸銨(3.95g，51.2mmol)在甲苯(37mL)中的混合物中加入丙酮(2.0mL，27.2mmol)和冰醋酸(3.8mL，66.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌17h。使反應(yīng)冷卻至室溫，用H₂O猝滅，并用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(0-50％EtOAc/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 185(MH)⁺。

步驟2. 2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基)-2-甲基-丙腈的合成。

向5-異丙叉基-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(0.650g，3.53mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入氰化鉀(0.288g，4.42mmol)和四-正丁基溴化銨(0.125g，0.388mmol)。將反應(yīng)在80℃下加熱3.5h，然后冷卻至室溫30min。將反應(yīng)混合物用1N HCl猝滅并用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而轉(zhuǎn)入下一步。

步驟3. 3-氰基-3,3-二甲基-丙酸的合成。

將2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-5-基)-2-甲基-丙腈(0.745g，3.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和H₂O(1.0mL)中的溶液在100℃下加熱4h。使反應(yīng)冷卻至室溫并用10N NaOH堿化至pH 14。所得到的溶液用二乙醚萃取兩次。用3N HCl將水層酸化至pH 1并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮以得到白色固體。ESI-MS m/z 150(M+Na)⁺。

步驟4. 3-[2-(3-氰基-3,3-二甲基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基-3,3-二甲基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 539(MH)⁺。

步驟5.(R)-3-(3-氰基-3,3-二甲基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-3,3-二甲基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 317(MH)⁺。

實施例44：(R)-2-羥基-3-(3-噁唑-4-基-丙烯?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-噁唑-4-基-丙烯酸的合成。

按照實施例31步驟1和步驟2中描述的程序制備。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而轉(zhuǎn)入下一步。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(3-噁唑-4-基-丙烯?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噁唑-4-基-丙烯酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(60-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 551(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(3-噁唑-4-基-丙烯?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噁唑-4-基-丙烯?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 329(MH)⁺。

實施例45：(R)-2-羥基-3-(3-噁唑-4-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

(R)-2-羥基-3-(3-噁唑-4-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例31步驟3-5中描述的程序，由3-噁唑-4-基-丙烯酸(實施例44步驟1)制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 331(MH)⁺。

實施例46：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1.叔丁基-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷的合成。

向4-氟-2-甲氧基酚(5.68g，40mmol)、三乙胺(11.2mL，80mmol)和DMAP(0.49g，4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入叔丁基二甲基硅烷基氯化物(7.5g，50mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO₃猝滅反應(yīng)混合物并分離各層。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(2-10％EtOAc/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 257(MH)⁺。

步驟2. 3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

向氬氣下的二異丙胺(6.6mL，46.8mmol)在THF(120mL)中的-65℃溶液中逐滴加入正丁基鋰(在己烷中2.5M，18.2mL，46.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-60℃至-55℃下攪拌20min。逐滴加入在THF(15mL)中的叔丁基-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷(10g，39mmol)，并將反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌1h。加入二碳酸二叔丁酯(28.1g，129mmol)并使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫過夜。將溶液用水猝滅并用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(5-50％EtOAc/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

步驟3. 6-氟-3-羥基-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(8g，22.5mmol)的THF(150mL)溶液中加入TBAF(在THF中1M，50mL，50mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應(yīng)用EtOAc稀釋，并用飽和NaHCO₃和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(100mL)中并用哌啶(27mL)處理，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)濃縮，然后溶解在二氯甲烷中，用飽和NH₄Cl洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(5-50％EtOAc/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 243(MH)⁺。

步驟4. 6-氟-2-甲氧基-3-三氟甲磺?；趸?苯甲酸叔丁酯的合成。

向6-氟-3-羥基-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(1.4g，5.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(2.0mL，14.5mmol)、N,N-雙(三氟甲基磺?；?苯胺(2.9g，8.12mmol)和DMAP(0.07g，0.58mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)用飽和NaHCO₃洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(5-75％CH₂Cl₂/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 375(MH)⁺。

步驟5. 6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯的合成。

將6-氟-2-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-苯甲酸叔丁酯(3.85g，10.3mmol)、雙-(+)-蒎烷二醇合二硼烷(5.7g)、乙酸鉀(3.1g)和[1,1’-(雙二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(0.43g)在DMF(35mL)中的混合物在90℃至100℃下加熱過夜。用水猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(0-100％CH₂Cl₂/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 405(MH)⁺。

步驟6. 6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯的合成。

經(jīng)20min，在氬氣下向冷卻(-78℃)的氯碘甲烷(3.2mL)的THF(70mL)溶液中加入異丙基氯化鎂氯化鋰(在THF中1.3M，16.8mL，21.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌45min，然后逐滴加入在THF(9mL)中的6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-苯甲酸叔丁酯(2.38g，5.89mmol)。完全加入后，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5h。加入氯化鋅(在二乙醚中1.0M，6.4mL，6.4mmol)，并將反應(yīng)在-78℃下攪拌另外15min，之后升溫至室溫過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻回到-30℃，用二乙醚稀釋，并用NH₄Cl水溶液、H₂O和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(5-20％EtOAc/己烷)以得到純產(chǎn)物。ESI-MS m/z 419(MH)⁺。

步驟7.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。

按照實施例1步驟1中的程序，由6-氟-2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(40-100％EtOAc/己烷)并轉(zhuǎn)入下一步。

步驟8. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 529(MH)⁺。

步驟9.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 307(MH)⁺。

實施例47：(R)-7-氟-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 6-氟-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例46步驟1-8中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 546(MH)⁺。

步驟2.(R)-7-氟-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由6-氟-2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 324(MH)⁺。

實施例48：(R)-7-氟-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 6-氟-3-[2-(3-甲磺?；被?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例46步驟1-8中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺?；?-β-丙氨酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 597(MH)⁺。

步驟2.(R)-7-氟-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由6-氟-3-[2-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 375(MH)⁺。

實施例49：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-6,7-二氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2,3-二氟-6-羥基-苯甲酸叔丁酯的合成。

將N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(10mL，42mmol)添加至5,6-二氟水楊酸(4g，23mmol)的THF(50mL)溶液中，并將反應(yīng)在回流下加熱3.5h。將反應(yīng)混合物濃縮，然后溶解在二乙醚中并用水洗滌三次。有機層經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(5-50％CH₂Cl₂/己烷)。ESI-MS m/z 231(MH)⁺。

步驟2. 2,3-二氟-6-羥基-5-碘-苯甲酸叔丁酯的合成。

將N-碘琥珀酰亞胺(5g,22.2mmol)添加至2,3-二氟-6-羥基-苯甲酸叔丁酯(4.05g，17.6mmol)的DMF(30mL)溶液中并在室溫下攪拌2天。用水猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(10-50％CH₂Cl₂/己烷)。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

步驟3. 2,3-二氟-5-碘-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

向2,3-二氟-6-羥基-5-碘-苯甲酸叔丁酯(5.96g，16.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸銫(12.8g，39.3mmol)，并將反應(yīng)攪拌10min。加入碘甲烷(2.7mL，43.4mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(10-50％CH₂Cl₂/己烷)。ESI-MS m/z 393(M+Na)⁺。

步驟4. 2,3-二氟-6-甲氧基-5-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯的合成。

經(jīng)15min，向冷卻(-45℃)的2,3-二氟-5-碘-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(6.1g，16.5mmol)的THF(45mL)溶液中逐滴加入異丙基氯化鎂氯化鋰(在THF中1.3M，14mL，18.2mmol)，隨后攪拌45min。經(jīng)8min逐滴加入在THF(25mL)中的4-氯甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸烷(4.8g，21mmol)，隨后攪拌1h。經(jīng)6min逐滴加入氯化鋅(在二乙醚中1.0M，18.8mL，18.8mmol)，并在完全加入后，移除冷浴并將反應(yīng)在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)用二乙醚稀釋，用NH₄Cl水溶液、H₂O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(0-15％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 459(M+Na)⁺。

步驟5.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成。

按照實施例1步驟1中的程序，由2,3-二氟-6-甲氧基-5-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(40-100％EtOAc/己烷)并轉(zhuǎn)入下一步。

步驟6. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-5,6-二氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氰基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 547(MH)⁺。

步驟7.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-6,7-二氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-5,6-二氟-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 325(MH)⁺。

實施例50：(R)-6,7-二氟-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2,3-二氟-6-甲氧基-5-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例49步驟1-6中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酰丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z564(MH)⁺。

步驟2.(R)-6,7-二氟-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2,3-二氟-6-甲氧基-5-[2-(4-氧代-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 342(MH)⁺。

實施例51：(R)-6,7-二氟-2-羥基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2,3-二氟-5-[2-(3-甲磺?；被?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例49步驟1-6中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4,5-二氟-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲基磺酰基)-β-丙氨酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 615(MH)⁺。

步驟2.(R)-6,7-二氟-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2,3-二氟-5-[2-(3-甲磺?；被?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 393(MH)⁺。

實施例52：(R)-2-羥基-3-(3-三氟甲磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-三氟甲磺酰胺基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 633(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-三氟甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，用三溴化硼代替三氯化硼，由2-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 411(MH)⁺。

實施例53：(R)-2-羥基-3-(4-氨磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺?；∷嶂苽?。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氨磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

實施例54：(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基氨磺?；?丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

實施例55：(R)-3-(3-二甲基氨磺?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(3-二甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(二甲基氨磺酰基)丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 593(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-二甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由3-[2-(3-二甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 371(MH)⁺。

實施例56：(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和N-(甲氧羰基)甘氨酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 545(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 323(MH)⁺。

實施例57：(R)-2-羥基-3-(4-甲磺?；被?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(4-甲磺?；被?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-[(甲基磺?；?氨基]丁酸鈉制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 593(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-甲磺?；被?丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由3-[2-(4-甲磺?；被?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 371(MH)⁺。

實施例58：(R)-2-羥基-3-(4-甲基氨磺酰基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(-4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-羧基丙烷磺酰胺制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(4-甲基氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。

向無水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-甲氧基-3-[2-(-4-氨磺酰基-丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯(0.23g，0.39mmol)中加入碳酸鉀(0.16g，1.18mmol)，隨后加入碘甲烷(0.12mL，1.96mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水/鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。利用制備型TLC板(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 593(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-甲基氨磺?；?丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-甲基氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 371(MH)⁺。

實施例59：(R)-2-羥基-3-(4-甲磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(4-甲磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-甲磺酰基丁酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(100％EtOAc)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 578(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-甲磺酰基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由3-[2-(4-甲磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 356(MH)⁺。

實施例60：(R)-3-(2-苯甲?；被?乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2-苯甲?；被?乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和馬尿酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(20-70％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 591(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-苯甲?；被?乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由3-[2-(2-苯甲?；被?乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z369(MH)⁺。

實施例61：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和乙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 472(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 250(MH)⁺。

實施例62：(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(25-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 486(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 264(MH)⁺。

實施例63：(R)-2-羥基-3-(4-羥基-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(4-羥基-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-羥基戊酸鈉制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 530(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-羥基-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例52中描述的程序，由3-[2-(4-羥基-戊?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 308(MH)⁺。

實施例64：(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 3-[2-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5-羧基甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(30-100％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 689(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 367(MH)⁺。

實施例65：(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-吡啶基乙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 549(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 327(MH)⁺。

實施例125：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

將3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例8步驟1中制備)(1.2g，2.35mmol)和鹽酸(在1,4-二氧雜環(huán)己烷中4.0M，18mL)的溶液在室溫下攪拌7h。將反應(yīng)混合物真空濃縮并與甲苯共沸兩次。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 455(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成。

經(jīng)6h，向氬氣下的3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.280g，0.616mmol)在甲醇(3.2mL)和甲苯(3.6mL)中的溶液中分三份(0.31mL，0.23mL，0.51mL，總共2.10mmol)加入三甲基硅烷基重氮甲烷(在己烷中2.0M)。然后將反應(yīng)在室溫下攪拌另外17h。將反應(yīng)真空濃縮，粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 469(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 303(MH)⁺。

實施例126：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

向氬氣下的3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.240g，0.528mmol)(在實施例125步驟1中制備)的DMF(2.5mL)溶液中加入碳酸鈉(0.113g，1.07mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌5min。加入在DMF(0.4mL)中的新戊酸氯甲酯(0.13mL，0.902mmol)，隨后加入碘化鈉(0.042g，0.280mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌19h。用水猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并濃縮。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 569(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)⁺。

實施例127：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

向氬氣下的3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.158g，0.348mmol)(在實施例125步驟1中制備)和碳酸鉀(0.073g，0.528mmol)的混合物中加入DMF(1.8mL)。加入乙酸溴甲酯(0.055mL，0.561mmol)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)5h。用水猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾，并濃縮。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 527(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 361(MH)⁺。

實施例128：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和1-碘丙烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 497(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 331(MH)⁺。

實施例129：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和碘乙烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 483(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 317(MH)⁺。

實施例130：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和1-碘丁烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 511(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 345(MH)⁺。

實施例131：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸異丁酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和1-碘-2-甲基丙烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 511(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸異丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 345(MH)⁺。

實施例132：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

向(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸(0.39g，1.28mmol)的正丁醇(30mL)溶液中加入在二氧雜環(huán)己烷中的4N HCl(6mL)。將溶液在40℃下攪拌4.5h，冷卻至室溫，并加入另一份4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(4mL)。攪拌另外41h后，將溶液真空濃縮，并將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(6％至35％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 384(M+Na)⁺。

實施例133：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

向2-甲氧基-3-[2-(4-氧代-戊酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(1.57g，2.98mmol，如實施例10所述制備)在4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的溶液中加入(+)-蒎烷二醇(510mg，3.0mmol)，并攪拌溶液4h。加入另外20mg的(+)-蒎烷二醇，并將反應(yīng)攪拌另外1h。將溶液真空濃縮，將殘余物溶解在DCM中并真空濃縮。用DCM重復(fù)該過程一次，并用Et₂O重復(fù)一次，以得到非對映體的混合物，該混合物不經(jīng)純化而用于下一步。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸(1.20g，1.93mmol)和新戊酸氯甲酯制備。將粗物質(zhì)通過硅膠上的急驟色譜法純化(35％-60％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 624(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(4％至30％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 420(MH)⁺。

實施例134：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和2-甲基-1-丙醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(100％H₂O至25％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 384(M+Na)⁺。

實施例135：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-酮制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 567(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 401(MH)⁺。

實施例136：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和乙酸1-溴乙酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 541(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-乙酰氧基-乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 375(MH)⁺。

實施例137：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和甲醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(1％-12％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

實施例138：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(1％-12％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 334(MH)⁺。

實施例139：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯

按照實施例126步驟1和2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和乙酸氯甲酯制備。利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法(3％-20％IPA/H₂O)純化標(biāo)題化合物并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 378(MH)⁺。

實施例140：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-乙基-丁?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-乙基-丁?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和2-乙基丁酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法純化(40％-70％EtOAC/己烷)粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 752(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-乙基-丁?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-乙基-丁?；趸柞ブ苽洹＠肅₁₈硅膠上的反相急驟色譜法(2％-30％IPA/H₂O)純化標(biāo)題化合物并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 456(M+Na)⁺。

實施例141：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和乙基碳酸1-氯乙酯制備。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化而轉(zhuǎn)入下一步。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-乙氧羰基氧基-乙酯制備。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(2％-25％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 444(M+Na)⁺。

實施例142：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯

步驟1.環(huán)己基碳酸氯甲酯的合成。

向氯甲酸氯甲酯(1.76mL，19.8mmole)和環(huán)己醇(2.1mL，20mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2.54g，20.8mmol)。在0℃下攪拌5min后，移除冷卻浴，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌23h。將反應(yīng)物料用DCM稀釋并加入1M HCl。分離各層，將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(3-4％EtOAc/己烷)。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯的合成。

向(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸(如實施例10所述制備，20mg，0.066mmol)的DMF(1mL)溶液中加入環(huán)己基碳酸氯甲酯(約20mg)、碳酸鉀和碘化鈉。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h，然后加熱至70℃并保持1.25h。將溶液冷卻，與類似的反應(yīng)物料合并，用水稀釋，并用10％Et₂O/己烷萃取。用1N HCl將水層酸化至pH 3-4，用少量甲醇稀釋以得到有些混濁的溶液，然后利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(5％-35％IPA/H₂O)。ESI-MS m/z 484(M+Na)⁺。

實施例143：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(0-10％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 364(MH)⁺。

實施例144：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸四氫-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯

步驟1.碳酸氯甲酯四氫-吡喃-4-基酯的合成。

按照實施例142步驟1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和四氫吡喃-4-醇制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(15％-40％EtOAc/己烷)。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸四氫-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸氯甲酯四氫-吡喃-4-基酯制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(50％-90％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 782(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸四氫-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸四氫-吡喃-4-基氧羰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(5％-18％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 486(M+Na)⁺。

實施例145：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯

步驟1.碳酸丁酯氯甲酯的合成。

按照實施例142步驟1中描述的程序，由甲基甲酸氯甲酯和正丁醇制備。通過采用硅膠的急驟色譜法(3-4％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸丁酯氯甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(30％-50％EtOAc/己烷)。ESI-MS m/z 754(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯制備。利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法(8％-35％IPA/H₂O)純化標(biāo)題化合物并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 458(M+Na)⁺。

實施例146：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-異丁?；趸?乙酯

步驟1.異丁酸1-氯-乙酯的合成。

經(jīng)3min，向異丁酰氯(3.55mL，33.3mmol)和ZnCl₂(40mg)的-10℃漿液中加入乙醛。在-10℃下攪拌1h后移除冷卻浴，并攪拌混合物20h。將溶液真空濃縮，并用急驟硅膠色譜法(2-3％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-異丁酰基氧基-乙酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和異丁酸1-氯-乙酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(30-90％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 738(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-異丁酰基氧基-乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸1-異丁?；趸?乙酯制備。利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法(7％-30％IPA/H₂O)純化標(biāo)題化合物并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 442(M+Na)⁺。

實施例147：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸苯甲?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(40-60％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 758(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸苯甲?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(10-25％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 462(M+Na)⁺。

實施例148：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己基甲氧羰基氧基甲酯

步驟1.碳酸氯甲酯環(huán)己基甲酯的合成。

按照實施例142步驟1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和環(huán)己基甲醇制備。通過急驟色譜法(2-3％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸環(huán)己基甲氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碳酸氯甲酯環(huán)己基甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(30-85％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 794(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己基甲氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸環(huán)己基甲氧羰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(20-45％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 498(M+Na)⁺。

實施例149：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯

步驟1.環(huán)己烷羧酸氯甲酯的合成。

向低聚甲醛(470mg，15.7mmol)和ZnCl₂(約5mg)的0℃漿液中加入環(huán)己烷碳酰氯(2.0mL，13.6mmol)。將混合物加熱至55℃并攪拌20h。冷卻后用急驟色譜法(2-3％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和環(huán)己烷羧酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(25-65％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 764(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(10-40％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 468(M+Na)⁺。

實施例150：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸4-氟-苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 4-氟-苯甲酸氯甲酯的合成。

按照實施例149步驟1中描述的程序，由低聚甲醛和4-氟苯甲酰氯制備。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸4-氟-苯甲?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和4-氟-苯甲酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(30-80％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 776(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸4-氟-苯甲?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(15-35％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 480(M+Na)⁺。

實施例151：(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-環(huán)己基-乙酰氧基甲酯

步驟1.環(huán)己基-乙酸氯甲酯的合成。

按照實施例149步驟1中描述的程序，由環(huán)己基乙酰氯和低聚甲醛制備。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-環(huán)己基-乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和環(huán)己基-乙酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(30-80％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 778(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-環(huán)己基-乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2-環(huán)己基-乙酰氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(15-40％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 482(M+Na)⁺。

實施例152：(R)-哌啶-1-甲酸2-羥基-3-(4-氧代-戊?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-羰基氧基甲酯

步驟1.哌啶-1-甲酸氯甲酯的合成。

按照實施例149步驟1中描述的程序，由氯甲酸氯甲酯和哌啶制備。通過急驟色譜法(5-15％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。

步驟2.哌啶-1-甲酸2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和哌啶-1-甲酸氯甲酯制備。利用硅膠上的急驟色譜法(30-85％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 765(MH)⁺。

步驟3.(R)-哌啶-1-甲酸2-羥基-3-(4-氧代-戊酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由哌啶-1-甲酸2-甲氧基-3-[2-[3-(2,4,9,9-四甲基-3,5-二氧雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-丙?；被鵠-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物利用C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法(20-45％IPA/H₂O)純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 469(M+Na)⁺。

實施例153：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和苯甲酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 589(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 423(MH)⁺。

實施例154：(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸4-氟-苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸4-氟-苯甲?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和4-氟苯甲酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z607(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸4-氟-苯甲?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸4-氟-苯甲酰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 441(MH)⁺。

實施例155：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和環(huán)己烷羧酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z595(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸環(huán)己烷羰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 429(MH)⁺。

實施例156：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和碳酸丁酯氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 585(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁氧羰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 419(MH)⁺。

實施例157：(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-異丁?；趸?乙酯

步驟1. 3-[2-(3-氰基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-異丁?；趸?乙酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(在實施例125步驟1中制備)和異丁酸1-氯-乙酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z569(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-異丁酰基氧基-乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸1-異丁?；趸?乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)⁺。

實施例158：(R)-2-羥基-3-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照實施例125步驟1中的程序制備)和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 637(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺?；被?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 471(MH)⁺。

實施例159：(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照實施例125步驟1中的程序制備)和1-碘丁烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 413(MH)⁺。

實施例160：(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-[2-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照實施例125步驟1中的程序制備)和1-碘丁烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 529(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 363(MH)⁺。

實施例161：(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(按照實施例125步驟1中的程序制備)和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 587(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 421(MH)⁺。

實施例162：(R)-2-羥基-3-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-吡唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(5-50％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 386(MH)⁺。

實施例163：(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(4-25％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 386(MH)⁺。

實施例164：(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(0-9％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 388(MH)⁺。

實施例165：(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(8-35％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)⁺。

實施例166：2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(10-35％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 403(MH)⁺。

實施例167：(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-甲氧基-乙酯

按照實施例132中描述的程序，由(R)-2-羥基-3-(3-(噻唑-5-基)丙酰胺基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和2-甲氧基乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過C₁₈硅膠上的反相急驟色譜法純化(2-15％IPA/H₂O)并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 405(MH)⁺。

實施例168：(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(0-10％CH₃OH:CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 610(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制備。將產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

實施例169：(R)-2-羥基-3,5-氧代-己?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-乙?；∷嶂苽?。通過硅膠上的急驟色譜法(25-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 542(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

將三氟乙酸(1.6mL)添加至2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(0.38g，0.71mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min并濃縮。產(chǎn)物與甲苯共沸并在高真空下干燥以得到油狀物。ESI-MS m/z 486(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己酰基氨基)-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 600(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3,5-氧代-己?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,2,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z434(MH)⁺。

實施例170：(R)-2-羥基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-(5-氧代己?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

向氬氣氛、-78℃下在二氯甲烷(11mL)中的2-甲氧基-3-[2-(5-氧代-己?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(0.43g，0.8mmol)中逐滴加入在二氯甲烷(2.8mL，2.8mmol)中的1M三溴化硼，并將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1h，然后升溫至0℃持續(xù)15min。用水猝滅反應(yīng)并濃縮有機物。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(5-氧代己酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(5-氧代己?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 348(MH)⁺。

實施例171：(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和4-戊炔酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(25-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 510(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 454(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(5-70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 568(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 402(MH)⁺。

實施例172：(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-戊-4-炔?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 288(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

向2-羥基-3-戊-4-炔?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸中加入乙醇(12mL)和亞硫酰氯(0.74mL)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱2h并用水猝滅。濃縮有機物，將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 316(MH)⁺。

實施例173：(R)-3-(3-氨基甲酰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 3-(3-氨基甲酰基-丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 307(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(3-氨基甲?；?丙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-(3-氨基甲?；?丙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 335(MH)⁺。

實施例174：(R)-2-羥基-3-(4-氨磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-羧基丙烷磺酰胺制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 423(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-10％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 637(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(4-氨磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 471(MH)⁺。

實施例175：(R)-2-羥基-3-(4-氨磺酰基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-(4-氨磺酰基-丁酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-氨磺?；?丁?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(4-氨磺?；?丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(4-氨磺酰基-丁?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 385(MH)⁺。

實施例176：(R)-2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-(3-甲烷-磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-甲磺酰基氨基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

步驟2. 2-羥基-3-(3-甲磺?；被?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(3-甲烷-磺?；被?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 385(MH)⁺。

實施例177：(R)-2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-氨磺酰基丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 565(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 509(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。利用制備型TLC板(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 623(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(3-氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 457(MH)⁺。

實施例178：(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸乙酯。

步驟1. 2-羥基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 357(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(3-甲基氨磺?；?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 385(MH)⁺。

實施例179：(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ァ?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和海因酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 530(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 474(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 588(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 422(MH)⁺。

實施例180：(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯。

步驟1. 2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基-2-(2-脲基-乙?；被?-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z308(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(2-脲基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 336(MH)⁺。

實施例181：(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯。

步驟1. 3-[2-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(1H-咪唑-1-基)丙酸制備。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的急驟色譜法純化(3-8％CH₃OH/CH₂Cl₂)，隨后通過制備型TLC板純化(8％CH₃OH/CH₂Cl₂)。ESI-MS m/z 552(MH)⁺。

步驟2. 2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 330(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(3-咪唑-1-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 358(MH)⁺。

實施例182：(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-噻唑-5-基-丙酸(在實施例31步驟3中制備)制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 569(MH)⁺。

步驟2. 2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 347(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 375(MH)⁺。

實施例183：(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 513(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。利用制備型TLC板(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 627(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-噻唑-5-基-丙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 461(MH)⁺。

實施例184：(R)-2-羥基-3-(3-氨磺酰基-丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 343(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(3-氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 371(MH)⁺。

實施例185：(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成。

按照實施例1步驟2中的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3-(甲基氨磺?；?丙酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 579(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 523(MH)⁺。

步驟3. 2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺酰基-丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 637(MH)⁺。

步驟4.(R)-2-羥基-3-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-3,4-二氫-2H-氧雜-2-硼雜-萘-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(3-甲基氨磺?；?丙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 471(MH)⁺。

實施例186：(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在實施例56步驟1中制備)和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 489(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例126步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(1-3％CH₃OH/CH₂Cl₂)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 603(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 437(MH)⁺。

實施例187：(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧羰基氨基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在實施例56步驟1中制備)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 323(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(2-甲氧羰基氨基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 351(MH)⁺。

實施例188：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 250(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和甲醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 264(MH)⁺。

實施例189：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例125步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)制備。使粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 416(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和碘乙烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 278(MH)⁺。

實施例190：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯

步驟1. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 292(MH)⁺。

實施例191：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 250(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和1-丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 306(MH)⁺。

實施例192：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙基異丁酯

步驟1. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和異丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 306(MH)⁺。

實施例193：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

步驟2. 3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 530(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙酰基氧基甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 386(M+Na)⁺。

實施例194：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例125步驟1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)制備。使粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 416(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例126步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 550(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 406(M+Na)⁺。

實施例195：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-乙基-丁?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 416(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和2-乙基丁酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 544(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2-乙基-丁酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2-乙基-丁?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 378(MH)⁺。

實施例196：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基-酯。

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例61步驟1中制備)和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 416(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基-酯的合成。

向氬氣氛下在無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.63g，1.51mmol)中加入碳酸鉀(0.62g，4.51mmol)、3-溴苯酞(0.64g，3.01mmol)，隨后加入碘化鈉(0.23g，1.51mmol)，并將反應(yīng)在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠上的急驟色譜法(100％EtOAc)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 548(MH)⁺。

步驟4.(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基-酯。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基-酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 382(MH)⁺。

實施例197：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和氯甲基環(huán)己基碳酸酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 572(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 406(MH)⁺。

實施例198：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯

步驟1. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

步驟2. 3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-乙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制備。通過硅膠上的制備型TLC板(90％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 488(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-乙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 322(MH)⁺。

實施例199：(R)-3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯

步驟1. 3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成。

向氬氣氛下在丙酮(10mL)中的3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸(0.150g，0.6mmol)中添加碳酸鉀(0.25g，1.81mmol)、乙酸溴乙酯(0.2g，1.2mmol)，隨后添加碘化鈉(0.09g，0.6mmol)，并將反應(yīng)在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)在室溫下冷卻，通過celite墊過濾，用二氯甲烷充分洗滌，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 336(MH)⁺。

實施例200：(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-環(huán)己氧羰基氧基乙酯

步驟1. 3-乙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-環(huán)己氧羰基氧基乙酯的合成。

按照實施例199步驟2中描述的程序，由3-乙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 420(MH)⁺。

實施例201：(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

按照實施例125步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在實施例62步驟1中制備)制備。使粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 430(MH)⁺。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯的合成。

按照實施例125步驟2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-丙?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 278(MH)⁺。

實施例202：(R)-2-羥基-3-丙?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和碘乙烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 458(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 292(MH)⁺。

實施例203：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯

步驟1. 3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 264(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 306(MH)⁺。

實施例204：(R)-2-羥基-3-丙?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和1-碘丁烷制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 458(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸丁酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

實施例205：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯

步驟1. 3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2. 3-丙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和異丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

實施例206：(R)-2-羥基-3-丙酰基氨基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成。

步驟2. 2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 544(MH)⁺。

步驟3.(R)-2-羥基-3-丙?；被?3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 400(M+Na)⁺。

實施例207：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 430(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制備。通過硅膠上的制備型TLC板(70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 564(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 398(MH)⁺。

實施例208：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯

步驟1. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

步驟2. 3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-丙?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制備。通過硅膠上的制備型TLC板(90％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 502(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丙酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 336(MH)⁺。

實施例209：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例125步驟1中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例1步驟2中制備)制備。使粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)入下一步。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成。

按照實施例125步驟2中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 458(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 292(MH)⁺。

實施例210：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞?/p>

步驟1. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

步驟2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和新戊酸氯甲酯制備。通過硅膠上的急驟色譜法(10-100％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 558(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞サ暮铣?。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸2,2-二甲基-丙?；趸柞ブ苽?。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 414(M+Na)⁺。

實施例211：(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例64步驟1中制備)制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 367(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和甲醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 381(MH)⁺。

實施例212：(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 395(MH)⁺。

實施例213：(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由3-[2-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(在實施例64步驟1中制備)制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 367(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙?；被?-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-(2-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 423(MH)⁺。

實施例214：(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯

步驟1. 2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例7中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(在實施例65步驟1中制備)制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 327(MH)⁺。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸甲酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和甲醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 341(MH)⁺。

實施例215：(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙酰基氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由2-羥基-3-(2-吡啶-4-基-乙?；被?-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和正丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 383(MH)⁺。

實施例216：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基乙酯

步驟1. 3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸1-乙酰氧基乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-丙酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙酸溴乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 350(MH)⁺。

實施例217：(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯。

步驟1. 3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸環(huán)己氧羰基氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-丙?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和氯甲基環(huán)己基碳酸酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 420(MH)⁺。

實施例218：(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯

步驟1. 3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 278(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 306(MH)⁺。

實施例219：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯

步驟1. 3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丙酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和1-丙醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 320(MH)⁺。

實施例220：(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯

步驟1. 3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

按照實施例170步驟1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和二氯甲烷中的1M三溴化硼制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 278(MH)⁺。

步驟2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和1-丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 334(MH)⁺。

實施例221：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸異丁酯

步驟1. 3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸丁酯的合成。

按照實施例132中描述的程序，由3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和異丁醇制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 334(MH)⁺。

實施例222：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲酰基氧基甲酯

步驟1. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲酰基氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和苯甲酸氯甲酯制備。通過硅膠上的制備型TLC板(70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 578(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸苯甲?；趸柞サ暮铣伞?/p>

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸苯甲?；趸柞ズ吐然X制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 412(MH)⁺。

實施例223：(R)-3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯

步驟1. 3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成。

按照實施例169步驟2中的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和三氟乙酸制備。ESI-MS m/z 444(MH)⁺。

步驟2. 3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-[2-丁酰基氨基-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和乙酸溴甲酯制備。通過硅膠上的制備型TLC板(70％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。ESI-MS m/z 516(MH)⁺。

步驟3.(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基甲酯的合成。

按照實施例1步驟3中描述的程序，由3-[2-丁?；被?2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜三環(huán)[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酰氧基甲酯和氯化鋁制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 350(MH)⁺。

實施例224：(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基-乙酯。

步驟1. 3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸的合成。

步驟2.(R)-3-丁酰基氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸乙酰氧基-乙酯的合成。

按照實施例127步驟1中描述的程序，由3-丁?；被?2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧硼雜環(huán)己烷-8-甲酸和乙酸溴乙酯制備。將粗產(chǎn)物通過反相制備型HPLC純化并利用凍干干燥以得到標(biāo)題化合物。ESI-MS m/z 364(MH)⁺。

表1：化合物的實施例(式(I)或(IX)化合物)。

表2：化合物的實施例(式II化合物)。

實施例346：腸胃外組合物

為了制備適于通過注射給藥的腸胃外藥物組合物，將100mg的式(I)、(II)或(IX)化合物或其水溶性藥學(xué)上可接受的鹽溶解于DMSO中，隨后與10ml的0.9％無菌鹽水溶液混合。將該混合物引入適于通過注射給藥的劑量單元中。

實施例347：口服組合物

為了制備用于口服遞送的藥物組合物，將100mg的式(I)、(II)或(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與750mg淀粉混合。將該混合物引入適于口服給藥的口服劑量單元如硬明膠膠囊中。

生物實施例

實施例I：β-內(nèi)酰胺酶試驗的實驗方法

β-內(nèi)酰胺酶的分離

對于SHV-5、Kpc-2、p99AmpC和OXA-1β-內(nèi)酰胺酶，在35℃下，使攜帶各β-內(nèi)酰胺酶的表達質(zhì)粒(表達為天然未標(biāo)記的蛋白質(zhì))的大腸桿菌BL21(DE3)細菌細胞在補充有用于選擇的100μg/ml卡那霉素和1x5052(0.5％甘油、0.05％葡萄糖和0.2％α-乳糖)的1L Superbroth(Teknova Inc.Hollister,CA)中生長18-20小時。通過離心(4,000x g，4℃，20分鐘)收集細胞，將細胞重懸浮于50ml的10mM HEPES pH 7.5(初始體積的1/20)中。通過在45W下在冰上進行超聲處理(5個45秒的脈沖)來裂解細胞。通過在4℃下以10,000x g離心40分鐘使裂解物澄清。將樣品在50mM乙酸鈉(pH 5.0)中稀釋5倍，在4℃下保存過夜，之后將樣品以10,000x g離心30分鐘以澄清，并通過0.45μm過濾器過濾。將樣品上樣到用50mM乙酸鈉(pH 5.0)預(yù)平衡的5ml Capto S瓊脂糖陽離子交換柱(GE Healthcare)上。將該柱用5倍柱體積的50mM乙酸鈉(pH 5.0)洗滌以洗去未結(jié)合的蛋白質(zhì)，并使用線性梯度的NaCl(0至500mM)從柱中洗脫蛋白質(zhì)(超過16CV)。使用Centa(Calbiochem,Gibbstown,NJ)或Nitrocefin(EMD Millipore chemicals,Darmstadt,Germany)作為分離的級分中活性的報告β-內(nèi)酰胺酶底物來測定級分的β-內(nèi)酰胺酶活性。將活性級分合并、濃縮并進一步在用50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl預(yù)平衡的Superdex 75prep級凝膠過濾柱(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上通過凝膠過濾色譜法純化。將活性級分合并、濃縮，通過BCA蛋白質(zhì)測定(Thermo Scientific,Rockford,IL)量化，透析至PBS中，并在-80℃下在20％甘油中冷凍直至使用。

對于VIM-2金屬β-內(nèi)酰胺酶，除以下不同之外程序相同：首先并未用50mM乙酸鈉將蛋白質(zhì)的pH調(diào)節(jié)至pH 5，其次，將色譜法步驟變?yōu)橛?0mM Hepes pH 7.5預(yù)平衡的5ml Q瓊脂糖陰離子交換柱，且蛋白質(zhì)的洗脫通過線性梯度的NaCl(0-600mM)來實現(xiàn)。最后，VIM-2純化需要在Q瓊脂糖陰離子交換柱上進行第二次運行(第三步驟)以達到可接受的純度(>90％)。

β-內(nèi)酰胺酶抑制

為確定β-內(nèi)酰胺酶的抑制水平，在pH 7.4的PBS中稀釋化合物以在96-孔微量滴定板中產(chǎn)生范圍為100至0.00005μM的濃度。添加等體積的稀釋酶儲液，并將板在37℃下孵育15分鐘。使用頭孢硝噻(Nitrocefin)作為p99AmpC、VIM-2和OXA-1的底物并以100μM的最終濃度分配于各孔中。立即使用Biotek Powerwave XS2微孔板分光光度計(使用GEN5軟件包(Biotek Instruments,Winooski VT))監(jiān)測486nm處的吸光度10分鐘。以類似的方式，使用亞胺培南作為KPC-2的底物，并將頭孢噻肟用于SHV-5，同時在UV-透明96-孔微滴定分析板中，分別在300nm和260nm處監(jiān)測到β-內(nèi)酰胺環(huán)水解時吸光度的變化。將最大水解速率與對照孔(沒有抑制劑)中的速率進行比較，并針對各抑制劑的濃度計算酶抑制的百分比。使用GraFit版本7動力學(xué)軟件包(Erithacus Software,Surrey,UK)，將底物的初始水解速率減少50％所需的抑制劑的濃度(IC₅₀)計算為β-內(nèi)酰胺酶在486nm處的殘留活性。

實施例II：示例性化合物對多種β-內(nèi)酰胺酶的抑制

使用上述方法，評價本發(fā)明的實施例抑制來自全部四種Ambler類別(A至D)的β-內(nèi)酰胺酶的能力。這些試驗的結(jié)果匯總于表3中(針對不同亞型之間的代表性酶)(注意SHV-5代表Ambler A類擴展譜β-內(nèi)酰胺酶，KPC-2例證了A類碳青霉烯酶，P99代表C類染色體AmpC，OXA-1代表D類苯唑西林酶，而VIM-2代表B類鋅-依賴性金屬-β-內(nèi)酰胺酶，其還具有碳青霉烯酶活性)，其中A代表10-100μM的IC₅₀，B代表1至10μM的IC₅₀，C代表0.1至1μM的IC₅₀，而D代表<0.1μM的IC₅₀。NT＝未測試。

表3：示例性化合物對多種β-內(nèi)酰胺酶的抑制

實施例III：β-內(nèi)酰胺酶抑制的體外抗細菌試驗

為了確定測試化合物增強對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌菌株的生長的抑制的能力，采用經(jīng)典細胞基肉湯微量稀釋MIC試驗。使用6種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌菌株：表達A類擴展譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)CTX-M-15的大腸桿菌，表達C類P99的陰溝腸桿菌，表達A類碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌，表達B類碳青霉烯酶VIM-2的銅綠假單胞菌，表達A類碳青霉烯酶KPC-2和B類碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌，和產(chǎn)生A類青霉素酶PC-1的金黃色葡萄球菌。該試驗在陽離子調(diào)節(jié)的Mueller Hinton液體培養(yǎng)基(CAMHB,BD#212322,BD Diagnostic Systems,Sparks,MD)中進行。使細菌菌株在CAMBH液體培養(yǎng)基中生長3-5小時。將測試化合物以在CAMHB中的2倍系列稀釋度以32μg/mL至0.25μg/ml的最終濃度范圍添加至微量滴定板。將包含β-內(nèi)酰胺的CAMHB的覆蓋物以4μg/ml的最終靜態(tài)濃度添加至化合物。使用頭孢他啶(CAZ,Sigma#C3809-1G,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)作為表達Ambler A類ESBL CTX-M-15的大腸桿菌(單獨MIC>128μg/ml)和表達C類P99的陰溝腸桿菌(單獨MIC＝128μg/mL)的伴侶抗生素。使用美羅培南(Mero,USP#1392454,U.S.Pharmacopeia,Rockville,MD)作為表達Ambler A類碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌(單獨MIC>128μg/mL)、表達A類碳青霉烯酶VIM-2的銅綠假單胞菌(單獨MIC＝16μg/mL)和表達Ambler A類碳青霉烯酶KPC-2和Ambler B類碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌(單獨MIC＝64μg/mL)的伴侶抗生素。使用哌拉西林(Pip,Fisher#ICN15626801,MP Biomedicals,Solon,OH)作為產(chǎn)生A類青霉素酶PC-1的金黃色葡萄球菌(單獨MIC＝64μg/ml)的伴侶抗生素。用MIC讀數(shù)對測試化合物的滴定顯示了充分抑制β-內(nèi)酰胺酶活性并保護β-內(nèi)酰胺的固有抗細菌活性所需的測試品濃度。除了測試化合物的滴定外，還測試了一組對照β-內(nèi)酰胺的MIC以確保菌株在測試之間表現(xiàn)一致。一旦添加測試化合物和抗生素，則板可以根據(jù)CLSI液體培養(yǎng)基微量稀釋法進行接種。在接種后，將板在37℃下孵育16-20小時，然后目視確定測試化合物的最小抑制濃度(MIC)。

使用以上描述的方法，評價本發(fā)明實施例在β-內(nèi)酰胺抗生素的存在下抑制產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌的生長的能力。

代表性結(jié)果示于表4中，其中A表示在>32μg/mL的示例性化合物的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑存在下固定的β-內(nèi)酰胺抗生素的MIC，B表示在8至32μg/mL的示例性化合物的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑存在下的MIC，而C表示在≤4μg/mL的示例性化合物的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑存在下的MIC。NT＝未測試。

表4：細菌生長的廣譜抑制。在固定量(4μg/mL)的指定β-內(nèi)酰胺抗生素頭孢他啶(CAZ)、美羅培南(Mero)、哌拉西林(Pip)的存在下，本發(fā)明的示例化合物的MIC。

實施例IV：在Sprague-Dawley大鼠中的絕對口服利用度評估

進行體內(nèi)藥代動力學(xué)模型以測定羧酸化合物在經(jīng)口給藥后的血漿水平。在處理時重約250g的雄性Sprague Dawley大鼠在頸靜脈和股靜脈中進行雙插管，以分別用于血樣采集和靜脈內(nèi)劑量給藥。每個劑量組使用三只大鼠。將測試化合物溶解在乙酸鈉/乙酸緩沖液(最終pH約為5.0)中以供靜脈內(nèi)給藥。用于口飼給藥的給藥制劑在含0.5％吐溫80(聚山梨醇酯80)的乙酸鈉/乙酸緩沖液(最終pH約為5.0)中制備?；衔镒鳛閬碜圆煌鄳?yīng)酸的一組2種酯化合物給藥。所有給藥均以3mg/kg劑量水平進行。對于靜脈內(nèi)給藥，在給藥前以及給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4和8h抽取0.5mL血樣。對于經(jīng)口給藥，在給藥前以及給藥后0.25、0.5、1、2、4和8h抽取0.5mL血樣。將血液采集到含有肝素鈉的管中，離心，并將血漿在生物分析前凍存。

使用式(II)測試化合物經(jīng)口給藥后式(I)酸的血漿AUC(“AUC(經(jīng)口)”)和式(I)酸靜脈內(nèi)給藥后式(I)酸的血漿AUC(“AUC(IV)”)，采用對任何分子量差異校正的公式AUC(經(jīng)口)/AUC(IV)*100，計算表6中顯示的絕對生物利用度(％F)。該生物分析在Waters質(zhì)譜儀上使用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)通過LC-MS/MS方法進行。對所有測試化合物運行LC-MS/MS方法。在樣品運行開始時和結(jié)束時運行重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。校準(zhǔn)曲線由在空白血漿中制備的標(biāo)準(zhǔn)品組成，其包括雙空白、僅含內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的單空白以及最少5種標(biāo)準(zhǔn)品，定量下限(LLOQ)約為1ng/mL。通過最少5種標(biāo)準(zhǔn)品評估線性(在該范圍的下部和上部均有至少一種標(biāo)準(zhǔn)品)，反算至其標(biāo)稱濃度的±20％。

表6：口飼給藥后，測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學(xué)。

盡管已在本文中示出并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是這些實施方案僅通過示例的方式提供。在不偏離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)將會想到許多變化、改變和替代。應(yīng)理解本文描述的本發(fā)明實施方案的各種替代方案可以用于實施本發(fā)明。目的在于以下述權(quán)利要求限定本發(fā)明的范圍，并由此涵蓋在這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同物。

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：克里斯多佛·J·伯恩斯;丹尼斯·戴格爾;斌·劉;蘭迪·W·杰克遜;朱迪·哈姆里克;丹尼爾·麥加里;丹尼爾·C·佩維爾;羅伯特·E·李·特勞特
技術(shù)所有人：維納拓爾斯制藥公司
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