本發(fā)明涉及稠合雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
人結(jié)核病菌(結(jié)核分枝桿菌，Mycobacterium tuberculosis)是眾所周知的，并認為三分之一的人類受其感染。已知非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、海獅分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedii)及田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)屬于類似人結(jié)核病菌的結(jié)核病菌群，并且稱為對人具有致病性的分枝桿菌。
6個月的多種藥物化學(xué)療法經(jīng)建議作為這些結(jié)核病菌的治療。典型療法包括在最初2個月用利福平(rifampicin)、異煙肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)及乙胺丁醇(ethambutol)(或鏈霉素)4種藥劑的治療；及剩下來4個月用利福平及異煙肼2種藥劑的治療。
然而，經(jīng)指出該療法由于在結(jié)核病治療上需極為長期治療及所使用藥物的副作用，使其服藥順從性差，經(jīng)常造成治療中斷。
已報告這些藥物的副作用(非專利文獻1及2)，例如，利福平具有肝臟疾病、流感綜合癥(flu syndrome)、藥物過敏及由P450有關(guān)酶造成的與其他藥物組合使用的禁忌；異煙肼具有周邊神經(jīng)病變(peripheral neuropathy)及與利福平組合使用而引起的嚴重肝臟疾病；乙胺丁醇具有因視神經(jīng)障礙而造成的視力喪失；鏈霉素具有牽連第八腦神經(jīng)而造成的聽力喪失；吡嗪酰胺具有肝臟疾病、尿酸濃度相關(guān)的痛風(fēng)發(fā)作及嘔吐。上述作為第一線藥物使用的5種藥劑的副作用中，特別地，通常由利福平、異煙肼及吡嗪酰胺造成的肝臟毒性為最常見的副作用。
事實上已報告，在所有的病例中(總共調(diào)查228住院患者案例)的藥物給藥中斷案例有70％(占總病例約23％，52案例)由于副作用而無法進行標(biāo)準化學(xué)療法(非專利文獻3)。
對于抗結(jié)核藥劑具抗性的結(jié)核病菌，例如多重抗藥性結(jié)核病菌，近來一直增加，而造成結(jié)核病的治療更加困難。
世界衛(wèi)生組織(WHO)報告受對強效利福平及異煙肼具抗性的多重抗藥性結(jié)核病菌(MDR-TB)感染者，每年新出現(xiàn)450,000人及死亡170,000人，且目前世界上多重抗藥性結(jié)核病患者預(yù)估達到1,500,000人。已確認對許多藥物具抗性的廣泛抗藥性結(jié)核病(XDR-TB)，該結(jié)核病已成為世界公共衛(wèi)生的威脅(非專利文獻4)。
三分之一受HIV感染者被懷疑合并感染結(jié)核病，即使其未發(fā)展成開放性結(jié)核病(active tuberculosis)(非專利文獻5)。合并感染HIV及結(jié)核病是致命的，其中一種疾病可加速另一種疾病的發(fā)展而結(jié)核病可容易地發(fā)展成開放性結(jié)核病。于2012年，約320,000人死于HIV相關(guān)的結(jié)核病，意指約25％感染HIV而死亡者是由結(jié)核病所造成的。也有報告同時感染HIV及結(jié)核病的患者比一般高20至37倍結(jié)核病發(fā)展的風(fēng)險(非專利文獻6)。
美國胸腔科醫(yī)學(xué)會及美國疾病管制與預(yù)防中心近來報告即使未發(fā)展成結(jié)核病，結(jié)核病菌的帶菌狀態(tài)本身是潛在疾病的觀念，并為有高風(fēng)險發(fā)展疾病的患者建立積極治療的有效性。
有鑒于目前環(huán)境，抗結(jié)核藥劑的所需概況包含(1)對多重抗藥性結(jié)核病菌有效的那些、(2)可為短期化療的那些、(3)較少副作用的那些、(4)對潛伏結(jié)核病感染(LTBI)有效的那些。
已知對人類有致病性的細菌包括：鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)及細胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)，此等為造成近來MAC癥狀(鳥型-細胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體癥狀)增加的病菌；以及其他非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria)，例如堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、海洋分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、瘰疬分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、異型分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、莫爾門分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、西默戴分枝桿菌(Mycobacterium shimoidei)、偶然分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、包皮垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)及金色分枝桿菌(Mycobacterium aurum)。
肺部MAC癥狀的典型化療為以利福平、乙胺丁醇及克拉霉素(clarithromycin)這3種藥物為基礎(chǔ)，及如果需要，組合使用鏈霉素或卡那霉素(kanamycin)。另一對非結(jié)核分枝桿菌癥狀的治療目前包含組合使用抗結(jié)核藥劑例如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素；普通細菌感染用的治療藥劑例如新喹諾酮類(newquinolone)藥劑、巨環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、氨基糖苷類抗菌藥劑及四環(huán)霉素類抗菌劑。
然而已報告對非結(jié)核分枝桿菌的治療與普通細菌感染相比需要較長期的藥物治療，且該治療容易變成難治性(refractory)，及有些導(dǎo)致死亡。為了解決此種境況，需要研發(fā)具較強效的藥物。
例如，專利文獻1披露6-硝基-1,2,3,4-四氫[2,1-b]咪唑并吡喃化合物具有對抗結(jié)核病菌(H37Rv菌株)與多重抗藥性結(jié)核病菌的體外殺菌活性及對結(jié)核病-感染動物模型的口服給藥的治療效果，因此其作為抗結(jié)核藥劑是有效的。
專利文獻2和3披露2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑化合物具有對抗結(jié)核病菌、多重抗藥性結(jié)核病菌及非典型分枝桿菌的殺菌活性。
專利文獻4披露硝基咪唑并噁嗪及硝基咪唑并噁唑化合物可使用作為對抗結(jié)核分枝桿菌的藥物。
專利文獻5披露6,7-二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物具有對抗結(jié)核病菌及多重抗藥性結(jié)核病菌的優(yōu)異殺菌活性。
然而上述參考文獻披露的化合物與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同且不類似。
引用列表
專利文獻
[專利文獻1]WO 97/01562(JP-A-11-508270)
[專利文獻2]JP-A-2004-149527
[專利文獻3]JP-A-2005-320316
[專利文獻4]WO 2011/014776
[專利文獻5]WO 2012/141338
非專利文獻
[非專利文獻1]A Clinician's Guide To Tuberculosis,Michael D.Iseman2000 by Lippincott Williams&Wilkins,printed in the USA,ISBN 0-7817-1749-3
[非專利文獻2]Kekkaku 2nd edition,Fumiyuki Kuze,Takahide Izumi,Igaku-shoin1992
[非專利文獻3]Kekkaku Vol.74:77-82,1999
[非專利文獻4]Global tuberculosis report 2013
[非專利文獻5]The Internet Journal of Pulmonary Medicine 2008:Volume 10Number 1
[非專利文獻6]The Global Plan To Stop TB 2011-2015
技術(shù)實現(xiàn)要素：
技術(shù)問題
本發(fā)明的目的為提供具有對抗結(jié)核病菌及多重抗藥性結(jié)核病菌的優(yōu)異殺菌活性的化合物。本發(fā)明的另一個目的為提供具有對抗非結(jié)核分枝桿菌的優(yōu)異殺菌活性的化合物。
解決問題的方法
本發(fā)明的諸位發(fā)明人經(jīng)深入研究結(jié)果達到合成出對抗結(jié)核病菌、多重抗藥性結(jié)核病菌及非結(jié)核分枝桿菌的具有優(yōu)異殺菌活性的新穎稠合雜環(huán)化合物而解決問題。并且以此發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)而完成本發(fā)明。
在一方面，本發(fā)明包含通式(1)的化合物或其鹽：
[化學(xué)式1]
其中R1為
(1)氫、
(2)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基或
(3)低級烷基；
R2為
(1)鹵素、
(2)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(3)低級烷基、
(4)低級烷氧基或
(5)羥基；
m為0至3的整數(shù)；
其條件為當(dāng)m為2或3時，R2可彼此不相同；
X1為-CH2-、-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-或-SO2-；
R5為
(1)氫、
(2)低級烷基或
(3)低級烷?；?/p>
G1為低級亞烷基；
R3為
(1)氫、
(2)羧基、
(3)鹵素、
(4)可具有一個或多個羥基的低級烷基、
(5)氰基、
(6)可具有獨立選自下列的一個或兩個取代基的氨基
(a)低級烷基及
(b)-C(＝O)-R6或
(7)-O-R7；
R6為
(1)低級烷氧基或
(2)可具有一個或兩個相同或不同氨基的低級烷基而該氨基可具有一個或兩個相同或不同低級烷基；
R7為
(1)氫、
(2)氨基、
(3)低級烷?；?/p>
(4)低級烷基；
R4為
(1)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(2)鹵素、
(3)氰基、
(4)低級烷基、
(5)氧代、
(6)-O-R8或
(7)-O-C(＝O)-R9；
R8為
(1)氫、
(2)低級烷基、
(3)-PH(＝O)OH或
(4)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的芐基；
R9為
(1)低級烷基、
(2)-G2-COOH、
(3)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(4)低級烷氧基或
(5)吡嗪基；
G2為低級亞烷基；
n為0至8的整數(shù)；
其條件為當(dāng)n為2或更多時，各R4、R8、R9及G2可彼此不同且可在相同碳原子上經(jīng)取代；
X2為N或CH；
其條件為當(dāng)X2為CH時，基團的H可經(jīng)如上述定義的R4取代或可與其他的R4不同；
環(huán)A為
(1)可具有一個或多個取代基的芳基，或
(2)可具有一個或多個取代基的雜環(huán)基；
化學(xué)式：
[化學(xué)式2]
的部分表示單鍵或雙鍵；該化合物以下稱為化合物(1)。
發(fā)明的有益效果
本發(fā)明化合物(1)特別地具有對抗分枝桿菌(例如結(jié)核病菌屬及非結(jié)核分枝桿菌屬)的特異活性，且也具有對抗多重抗藥性結(jié)核病菌的優(yōu)異活性。
本發(fā)明中化合物(1)于口服給藥時由于所給予的化合物順利地分布于最先受分枝桿菌感染性疾病感染的器官的肺組織，所以不僅在體外也在體內(nèi)顯示活性。
本發(fā)明中化合物(1)不會如用于常見細菌例如革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌的已知寬譜抗菌劑誘發(fā)腹瀉，因此可成為能夠長期給藥的藥用物質(zhì)。
本發(fā)明中化合物(1)對細胞內(nèi)寄生菌有效，例如寄生于巨噬細胞的人起源結(jié)核病菌，在殺菌力試驗中即使低濃度仍具有比傳統(tǒng)抗結(jié)核藥劑較強的殺菌活性。因此預(yù)期將降低結(jié)核病的復(fù)發(fā)率，而最終能夠用于短期化療。
本發(fā)明中化合物(1)顯示對藥物代謝酶的低抑制活性、誘發(fā)CYP3A酶的低可能性及藥物交互作用的低顧慮。因此可望該化合物與傳統(tǒng)藥物或HIV藥物的組合用途。
此外，化合物(1)比傳統(tǒng)藥物具有較低毒性，因此也可望該化合物長期使用于潛伏結(jié)核病的治療上。
實施例的描述
詳細說明本文中使用的短語及術(shù)語如下。
“低級烷基”的實例包含具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及特別地包含，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基及3-甲基戊基。
“低級烯基”的實例包含具有2至6個碳原子及1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，及包含，例如，乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
“低級炔基”的實例包含具有2至6個碳原子及1至3個三鍵的直鏈或支鏈炔基，及包含，例如，1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。
“低級烷氧基”的實例包含具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，及包含，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基及3-甲基戊氧基。
“低級烯氧基”的實例包含具有2至6個碳原子及1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烯氧基，及包含，例如，乙烯氧基(vinyloxy)(乙烯氧基(ethenyloxy))、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基及5-己烯氧基。
“低級炔氧基”的實例包含具有2至6個碳原子及1至3個三鍵的直鏈或支鏈炔氧基，及包含，例如，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基及5-己炔氧基。
“低級烷?；钡膶嵗哂?至7個碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，及包含，例如，甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；⑹宥』驶凹乎；?。
“低級烯基羰基”的實例包含具有3至7個碳原子及1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基羰基，及包含，例如，乙烯基羰基(vinylcarbonyl)(乙烯基羰基(ethenylcarbonyl))、1-丙烯基羰基、2-丙烯基羰基、2-甲基-1-丙烯基羰基、1-丁烯基羰基、2-丁烯基羰基、3-丁烯基羰基、3-甲基-2-丁烯基羰基、1-戊烯基羰基、2-戊烯基羰基、3-戊烯基羰基、4-戊烯基羰基、4-甲基-3-戊烯基羰基、1-己烯基羰基、3-己烯基羰基及5-己烯基羰基。
“低級炔基羰基”的實例包含具有3至7個碳原子及1至3個三鍵的直鏈或支鏈炔基羰基，及包含，例如，乙炔基羰基、1-丙炔基羰基、2-丙炔基羰基、1-丁炔基羰基、2-丁炔基羰基、3-丁炔基羰基、1-戊炔基羰基、2-戊炔基羰基、3-戊炔基羰基、4-戊炔基羰基、1-己炔基羰基、2-己炔基羰基、3-己炔基羰基、4-己炔基羰基及5-己炔基羰基。
“低級烷酰氧基”的實例包含具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基，及包含，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羰氧基及己酰氧基。
“低級烷氧基羰基”的實例包含具有2至7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，及包含，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
“低級烷基硫烷基”的實例包含具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫烷基，及包含，例如，甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、異丙基硫烷基、丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基及己基硫烷基。
“低級烷基亞磺酰基”的實例包含具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；鞍?，例如，甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺?；惐鶃喕酋；⒍』鶃喕酋；⑹宥』鶃喕酋；?、戊基亞磺?；凹夯鶃喕酋；?。
“低級烷基磺?；钡膶嵗哂?至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?，及包含，例如，甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺?；⑽旎酋；凹夯酋；?/p>
“低級環(huán)烷基”的實例包含具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，及包含，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。
“低級環(huán)烯基”的實例包含具有3至6個碳原子的環(huán)烯基，及包含，例如，2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基及3-環(huán)己烯基。
“低級環(huán)烷氧基”的實例包含具有3至6個碳原子的環(huán)烷氧基，及包含，例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基及環(huán)己氧基。
“低級環(huán)烯氧基”的實例包含具有3至6個碳原子的環(huán)烯氧基，及包含，例如，2-環(huán)戊烯氧基、3-環(huán)戊烯氧基、2-環(huán)己烯氧基及3-環(huán)己烯氧基。
“環(huán)低級烷基羰基”的實例包含具有4至7個碳原子的環(huán)烷基羰基，及包含，例如，環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基及環(huán)己基羰基。
“低級環(huán)烷氧基羰基”的實例包含具有4至7個碳原子的環(huán)烷氧基羰基，及包含，例如，環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基及環(huán)己氧基羰基。
“芳基”的實例包含單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴基，及包含，例如，苯基、萘基、蒽基及菲基。
“芳氧基”的實例包含單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴氧基，及包含，例如，苯氧基、萘氧基、蒽氧基及菲氧基。
“芳基羰基”的實例包含單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴羰基，及包含，例如，苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基及菲基羰基。
“芳氧基羰基”的實例包含單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴氧羰基，及包含，例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽氧基羰基及菲氧基羰基。
“芳烷基”的實例包含具有1至3個碳原子且經(jīng)單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴基取代的直鏈或支鏈烷基，及包含，例如，芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基及2-萘基甲基。
“芳烷基氧基”的實例包含具有1至3個碳原子且經(jīng)單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴基取代的直鏈或支鏈烷氧基，及包含，例如，芐基氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、1-萘甲基氧基及2-萘甲基氧基。
“芳烷基羰基”的實例包含具有2至4個碳原子且經(jīng)單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴基取代的直鏈或支鏈烷基羰基，及包含，例如，芐基羰基、1-苯基乙基羰基、2-苯基乙基羰基、1-萘基甲基羰基及2-萘基甲基羰基。
“芳烷基氧基羰基”的實例包含具有2至4個碳原子且經(jīng)單-、雙-或三-環(huán)狀芳香族烴基取代的直鏈或支鏈烷氧基羰基，及包含，例如，芐基氧基羰基、1-苯乙基氧基羰基、2-苯乙基氧基羰基、1-萘甲基氧基羰基、2-萘甲基氧基羰基及聯(lián)苯甲基氧基羰基。
“雜環(huán)基”的實例包含除碳原子之外包括至少1個(如，1至5個)選自氧原子、硫原子(可形成亞砜)及氮原子(可形成氧化胺)的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)(如，雙環(huán)、三環(huán)、螺形式或雙環(huán)形式)的雜環(huán)基，及例如包含：
(a)包括1至4個氮原子的飽和或不飽和3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、二氫三嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基；
(b)包括1至5個氮原子的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基，例如，十氫喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、喹啉酮基(carbostyryl)、二氫喹啉酮基(dihydrocarbostyryl)、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基、二氫三唑并噠嗪基、咪唑并吡啶基、萘啶基、噌啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吡唑并吡啶基、四氫吡啶并吲哚基；
(c)包括一個或兩個氧原子的飽和或不飽和3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如，呋喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)己烷基；
(d)包括1至3個氧原子的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基，例如，苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基；
(e)包括一個或兩個氧原子及1至3個氮原子的飽和或不飽和3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嗎啉基；
(f)包括一個或兩個氧原子及1至3個氮原子的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜單環(huán)基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑基、二氫苯并噁基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基；
(g)包括一個或兩個硫原子及1至3個氮原子的飽和或不飽和3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如，噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、異噻唑基、四氫噻唑基；
(h)包括一個或兩個硫原子及1至3個氮原子的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氫咪唑并噻唑基、噻吩并吡嗪基；
(i)包括1個硫原子的飽和或不飽和3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜單環(huán)基，例如，噻吩基；
(j)包括1至3個硫原子的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基，例如，苯并噻吩基；
(k)飽和或不飽和7-至12-元雜環(huán)螺基，例如，氮雜螺十一烷基；及
(l)飽和或不飽和7-至12-元雙環(huán)雜環(huán)基，例如，氮雜雙環(huán)環(huán)辛烷基。
“雜環(huán)氧基”意指“(雜環(huán)基)-O-”基團，雜環(huán)基的實例包含上述“雜環(huán)基”中說明的基團。
“雜環(huán)基羰基”意指“(雜環(huán)基)-CO-”基團，雜環(huán)基的實例包含上述“雜環(huán)基”中說明的基團。
“雜環(huán)氧基羰基”意指“(雜環(huán)基)-O-CO-”基團，雜環(huán)基的實例包含上述“雜環(huán)基”中說明的基團。
“單或二低級烷基氨基”的實例包含經(jīng)具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基單-或二-取代的氨基，及例如，包含單低級烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基及叔丁基氨基；二低級烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基及N-乙基-N-甲基氨基。
“單或二低級烷?；被钡膶嵗?jīng)具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基單-或二-取代的氨基，例如，單低級烷?；被缂柞；被⒁阴；被?、丙?；被?、丁?；被?、異丁?；被⑽祯；被?、叔丁基羰基氨基及己?；被?；二低級烷酰基氨基例如二甲?；被?、二乙?；被⒍；被?、二丁?；被?、二異丁?；被?、二戊酰基氨基、二叔丁基羰基氨基及二己酰氨基。
“三低級烷基硅基”的實例包含經(jīng)具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基三-取代的硅基，例如，三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基。
“低級亞烷基”的實例包含具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3)2)-、-C(CH3)(CH(CH3)2)-、-C(CH2CH3)(CH(CH3)2)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-(CH(CH3))2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
“鹵素”的實例包含氟、氯、溴及碘。
短語“可具有α的β”意指β可經(jīng)至少1個(通常為1至10個，優(yōu)選1至6個，更優(yōu)選1至3個，及當(dāng)β為氨基或氨甲酰基時為一個或兩個)α取代，各個β在相同或不同位置可置換。
短語“可具有一個或多個取代基”中“取代基”的實例包含獨立選自下列基團：
(A)鹵素、
(B)氰基、
(C)硝基、
(D)羥基、
(E)羧基、
(F)磺基、
(G)硫烷基、
(H)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷基、
(I)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烯基、
(J)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級炔基、
(K)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷氧基、
(L)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烯氧基、
(M)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級炔氧基、
(N)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷?；?、
(O)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烯基羰基、
(P)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級炔基羰基、
(Q)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷酰基氧基、
(R)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷氧基羰基、
(S)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷基硫烷基、
(T)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷基亞磺?；?、
(U)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷基磺酰基、
(V)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷基、
(W)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷氧基、
(X)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烯基、
(Y)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烯氧基、
(Z)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷基羰基、
(AA)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷氧基羰基、
(BB)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳基、
(CC)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳氧基、
(DD)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳基羰基、
(EE)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳氧基羰基、
(FF)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳烷基、
(GG)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳烷基氧基、
(HH)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳烷基羰基、
(II)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳烷基氧基羰基、
(JJ)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基、
(KK)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基氧基、
(LL)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基羰基、
(MM)可具有選自群組(Ia)、(Ib)、(Ic)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基氧基羰基、
(NN)可具有選自群組(Ia)及(Ic)的一個或多個取代基的氨基，及
(OO)可具有選自群組(Ia)及(Ic)的一個或多個取代基的氨甲酰基。
除非另有說明，只要化學(xué)上適用，化合物(1)中的任何取代基的數(shù)目沒有限制。
“群組(Ia)”包含選自下列取代基：
(a)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷?；?/p>
(b)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烯基羰基、
(c)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級炔基羰基、
(d)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷氧基羰基、
(e)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷基硫烷基、
(f)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷基亞磺?；?/p>
(g)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷基磺?；?、
(h)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷基、
(i)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷氧基、
(j)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烯基、
(k)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷基羰基、
(l)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烷氧基羰基、
(m)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳基、
(n)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳基羰基、
(o)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳氧基羰基、
(p)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳烷基、
(q)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳烷基羰基、
(r)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳烷基氧基羰基、
(s)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基、
(t)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基羰基、
(v)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基氧基羰基，及
(w)可具有選自群組(IIa)及(IIc)的一個或多個取代基的氨甲酰基。
“群組(Ib)”包含選自下列取代基：
(a)鹵素、
(b)氰基、
(c)硝基、
(d)羥基、
(e)羧基、
(f)磺基、
(g)硫烷基、
(h)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷氧基、
(i)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烯氧基、
(j)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級炔氧基、
(k)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷酰氧基、
(l)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的低級環(huán)烯氧基、
(m)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳氧基、
(n)可具有選自群組(IIa)、(IIb)及(IIc)的一個或多個取代基的芳烷基氧基、
(o)可具有選自群組(IIa)、(IIb)、(IIc)及氧代的一個或多個取代基的雜環(huán)基氧基，及
(p)可具有選自群組(IIa)及(IIc)的一個或多個取代基的氨基。
“群組(Ic)”包含選自下列取代基：
(a)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烷基、
(b)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級烯基，及
(c)可具有選自群組(IIa)及(IIb)的一個或多個取代基的低級炔基。
“群組(IIa)包含選自下列取代基：低級烷?；?、低級烯基羰基、低級炔基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、低級環(huán)烯基、低級環(huán)烷基羰基、低級環(huán)烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、芳烷基羰基、芳烷基氧基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、單-或二-低級烷?；奔柞；皢?或二-低級烷基氨甲?；?/p>
“群組(IIb)“包含選自下列取代基：鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、磺基、硫烷基、氨基、低級烷氧基、低級烯氧基、低級炔氧基、低級烷?；趸⒌图壨榛蛲榛⒌图壨榛鶃喕酋；?、低級環(huán)烯氧基、芳氧基、芳烷基氧基、雜環(huán)基氧基、單-或二-低級烷基氨基及單-或二-低級烷酰基氨基。
“群組(IIc)“包含選自低級烷基、低級烯基及低級炔基的取代基。
詳細說明通式(1)中各符號及結(jié)構(gòu)如下。
在一方面，本發(fā)明包含下列具體實施例：
[1]具有通式(1)的化合物或其鹽：
[化學(xué)式3]
其中R1為
(1)氫、
(2)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基或
(3)低級烷基；
R2為
(1)鹵素、
(2)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(3)低級烷基、
(4)低級烷氧基或
(5)羥基；
m為0至3的整數(shù)；
其條件為當(dāng)m為2或3時，R2可彼此不相同；
X1為-CH2-、-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-或-SO2-；
R5為
(1)氫、
(2)低級烷基或
(3)低級烷?；?；
G1為低級亞烷基；
R3為
(1)氫、
(2)羧基、
(3)鹵素、
(4)可具有一個或多個羥基的低級烷基、
(5)氰基、
(6)可具有獨立選自下列的一個或兩個取代基的氨基：
(a)低級烷基及
(b)-C(＝O)-R6或
(7)-O-R7；
R6為
(1)低級烷氧基或
(2)可具有一個或兩個相同或不同氨基的低級烷基而該氨基可具有一個或兩個相同或不同的低級烷基；
R7為
(1)氫、
(2)氨基、
(3)低級烷?；?/p>
(4)低級烷基；
R4為
(1)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(2)鹵素、
(3)氰基、
(4)低級烷基、
(5)氧代、
(6)-O-R8或
(7)-O-C(＝O)-R9；
R8為
(1)氫、
(2)低級烷基、
(3)-PH(＝O)OH或
(4)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的芐基；
R9為
(1)低級烷基、
(2)-G2-COOH、
(3)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基、
(4)低級烷氧基或
(5)吡嗪基；
G2為低級亞烷基；
n為0至8的整數(shù)；
其條件為當(dāng)n為2或更多時，各R4、R8、R9及G2可彼此不同且可經(jīng)取代在相同碳原子；
X2為N或CH；
其條件為當(dāng)X2為CH時，基團的H可經(jīng)如上述定義的R4取代或可與其他R4不同；
環(huán)A為
(1)可具有一個或多個取代基的芳基，或
(2)可具有一個或多個取代基的雜環(huán)基；
化學(xué)式的部分：
[化學(xué)式4]
表示單鍵或雙鍵。
[2][1]的化合物或其鹽，其中部分結(jié)構(gòu)(X)：
[化學(xué)式5]
其中*為與X1的鍵結(jié)點；其他符號如[1]中所定義，
為選自下列化學(xué)式(X1)至(X6)所成群組的任何1個結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式6]
其中符號如上述及[1]中所定義。
[2A][1]的化合物或其鹽，其中部分結(jié)構(gòu)(X)：
[化學(xué)式7]
其中*為與X1的鍵結(jié)點；其他符號如[1]中所定義，
為選自下列化學(xué)式(X1-1)至(X5-1)所成群組的任何1個結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式8]
其中符號如上述及[1]中所定義。
[3][1]、[2]或[2A]的任一者的化合物或其鹽，其中部分結(jié)構(gòu)(Y)：
[化學(xué)式9]
其中*1為與化學(xué)式(X)的部分結(jié)構(gòu)的鍵結(jié)點；*2為與環(huán)A的鍵結(jié)點；其他符號如[1]中所定義，
為選自下列化學(xué)式(Y1)至(Y8)所成群組的任何1個結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式10]
其中R3a為(1)氫、(2)羧基、(3)鹵素、(4)可具有一個或多個羥基的低級烷基或(5)氰基；
R3b及R3c各自獨立為(1)氫、(2)低級烷基或(3)-C(＝O)-R6；
RG11及RG12各自獨立為氫或低級烷基；
RG11及RG12中的碳原子總數(shù)為0至5；及
其他符號如[1]中所定義。
[3A][1]、[2]或[2A]的任一者的化合物或其鹽，其中部分結(jié)構(gòu)(Y)：
[化學(xué)式11]
其中*1為與化學(xué)式(X)的部分結(jié)構(gòu)的鍵結(jié)點；*2為與環(huán)A的鍵結(jié)點；其他符號如[1]中所定義，
為選自下列化學(xué)式(Y1-1)至(Y8-1)所成群組的任何1個結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式12]
其中R3a為(1)氫、(2)羧基、(3)鹵素、(4)可具有一個或多個羥基的低級烷基或(5)氰基；
R3b及R3c各獨立為(1)氫、(2)低級烷基或(3)-C(＝O)-R6；及
其他符號如[1]中所定義。
[4][1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為可具有獨立選自下列的1至5個取代基的芳基或雜環(huán)基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基：
(i)鹵素、
(ii)羥基、
(iii)低級烷氧基，及
(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基、
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基、
(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的雜環(huán)基而該低級烷基可具有一個或多個相同或不同的鹵素，及
(v)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基；
(g)低級烷氧基羰基；
(h)低級烷基硫烷基；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳基；
(j)芳氧基；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基，及
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷氧基。
[4A][1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為芳基或包括獨立選自氧、硫及氮的1至5個雜原子的雜環(huán)基，其可具有獨立選自下列的1至5個取代基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基：
(i)鹵素、
(ii)羥基、
(iii)低級烷氧基，及
(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個相同或不同取代基的低級烷氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基、
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基、
(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的雜環(huán)基(如，吡啶基)而該低級烷基可具有一個或多個相同或不同的鹵素，及
(v)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基；
(g)低級烷氧基羰基；
(h)低級烷基硫烷基；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳基；
(j)芳氧基；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基：
(i)鹵素原子、
(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基，及
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷氧基。
[4B]化合物[1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為：
(1)芳基；
(2)包括1至4個氮的飽和或不飽和5-或6-元雜單環(huán)基；
(3)包括1至5個氮的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基；
(4)包括1至3個氧的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基；
(5)包括一個或兩個氧及包括1至3個氮的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基；
(6)包括1個硫的飽和或不飽和5-或6-元雜單環(huán)基；或
(7)包括1至3個硫的飽和或不飽和7-至12-元稠合雜環(huán)基，其可具有獨立選自下列的1至5個取代基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基：
(i)鹵素、
(ii)羥基、
(iii)低級烷氧基，及
(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基、
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基、
(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的雜環(huán)基(如，吡啶基)而該低級烷基可具有一個或多個相同或不同的鹵素，及
(v)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的氨基；
(g)低級烷氧基羰基；
(h)低級烷基硫烷基；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳基；
(j)芳氧基；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基，及
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷氧基。
[4C][1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為選自下列基團：
(a1)苯基、
(a2)吡啶基、
(a3)N-氧化吡啶基、
(a4)噻吩基、
(a5)喹啉基、
(a6)異喹啉基、
(a7)苯并噻吩基、
(a8)喹噁啉基、
(a9)苯并呋喃基、
(a10)苯并二氧雜環(huán)戊烯、
(a11)苯并噁唑基，及
(a12)苯并咪唑基，
其可具有1至5個相同或不同的取代基。
[4D][1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為選自下列基團：
(a1)苯基、
(a2)吡啶基、
(a3)N-氧化吡啶基、
(a4)噻吩基、
(a5)喹啉基、
(a6)異喹啉基、
(a7)苯并噻吩基、
(a8)喹噁啉基、
(a9)苯并呋喃基、
(a10)苯并二氧雜環(huán)戊烯基、
(a11)苯并噁唑基，及
(a12)苯并咪唑基，
其可具有獨立選自下列的1至5個取代基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基：
(i)鹵素、
(ii)羥基、
(iii)低級烷氧基，及
(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基、
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基、
(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的雜環(huán)基(如，吡啶基)而該低級烷基可具有一個或多個相同或不同的鹵素，及
(v)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的氨基；
(g)低級烷氧基羰基；
(h)低級烷基硫烷基；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳基；
(j)芳氧基；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基，及
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷氧基。
[4E][1]、[2]、[2A]、[3]或[3A]的任一者的化合物或其鹽，其中環(huán)A為：
(A1)可具有獨立選自下列的1至5個取代基的苯基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基：
(i)鹵素、
(ii)羥基、
(iii)低級烷氧基，及
(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基、
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳氧基、
(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的雜環(huán)基(如，吡啶基)而該低級烷基可具有一個或多個相同或不同的鹵素，及
(v)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基；
(g)低級烷氧基羰基；
(h)低級烷基硫烷基；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素的芳基；
(j)芳氧基；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基：
(i)鹵素、
(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基，及
(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷氧基；
(A2)可具有獨立選自下列的1至2個取代基的吡啶基：
(a)鹵素；
(b)氰基；
(c)可具有一個或多個相同或不同鹵素的低級烷基；及
(d)低級烷氧基；
(A3)可具有1至2個鹵素的N-氧化吡啶基；
(A4)噻吩基；
(A5)可具有1至2個鹵素的喹啉基；
(A6)異喹啉基；
(A7)苯并噻吩基；
(A8)喹噁啉基；
(A9)苯并呋喃基；
(A10)可具有1至3個鹵素的苯并二氧雜環(huán)戊烯基；
(A11)可具有1至2個鹵素的苯并噁唑基；或
(A12)可具有獨立選自下列的1至3個取代基的苯并咪唑基：
(a)鹵素原子；及
(b)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的低級烷氧基。
[5][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]或[4E]的任一者的化合物或其鹽，其中R1為氫原子。
[6][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]或[5]的任一者的化合物或其鹽，其中R2為鹵素。
[7][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]或[6]的任一者的化合物或其鹽，其中m為0、1或2。
[8][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]或[7]的任一者的化合物或其鹽，其中n為0、1或2。
[9][1]的化合物或其鹽，其中部分結(jié)構(gòu)(X)為選自化學(xué)式(X1-1)、(X1-2)、(X1-3)、(X1-4)、(X1-6)及(X1-7)所成群組的化學(xué)式的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式13]
其中*為與X1的鍵結(jié)點；
R1為氫；
R2為選自下列的取代基：(1)鹵素或(2)低級烷基；
其條件為當(dāng)R2可為多個時，各個可彼此不同；
部分結(jié)構(gòu)(Y)為選自化學(xué)式(Y1-1)、(Y2-1)、(Y3-1)、(Y4-1)、(Y5-1)及(Y6-1)所成群組的化學(xué)式的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式14]
其中*1為與化學(xué)式(X)的部分結(jié)構(gòu)的鍵結(jié)點；
*2為與環(huán)A的鍵結(jié)點；
R5為氫；
R3a為(1)氫或(2)鹵素；
R3b及R3c各為氫；
R7為氫；
R4為選自下列的取代基：(1)鹵素、(2)-O-R8、(3)-O-C(＝O)-R9或(4)氰基；
R8為(1)氫或(2)低級烷基；
R9為(1)低級烷基或(2)低級烷氧基；
n為0至2的整數(shù)；
其條件為當(dāng)n為2時，各R4、R8及R9可彼此不同且可經(jīng)取代在相同碳原子；
X2為N或CH；
其條件為當(dāng)X2為CH時，基團的H可經(jīng)如上述定義的R4取代或可與其他R4不同；及
環(huán)A為可具有獨立選自下列的1至3個取代基的苯基或吡啶基：
(a)鹵素；
(b)可具有下列的低級烷氧基：(i)一個或多個鹵素及(ii)一個或多個低級烷氧基；或
(c)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基的芳烷基氧基而該低級烷氧基可具有一個或多個相同或不同的鹵素；或
可具有1至2個鹵素的喹啉基。
[10][1]的化合物或其鹽，其選自下列化合物所成群組：
5-{[4-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}喹啉-2-(1H)-酮、
8-氯-5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-7-氟-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(3-溴-6-氯喹啉-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2-(1H)-酮、
5-({[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基碳酸乙酯、
(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯、
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{2-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
反-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基環(huán)己烷甲腈，及
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，或其鹽。
[11][1]的化合物或其鹽，其為選自下列化合物所成群組：
5-{[4-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}喹啉-2-(1H)-酮、
8-氯-5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
8-氯-7-氟-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(3-溴-6-氯喹啉-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2-(1H)-酮、
5-({[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基碳酸乙酯、
(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯、
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{2-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、
反-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基環(huán)己烷甲腈，及
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。
[12]藥物組合物，包括[1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
[13]診斷、預(yù)防和/或治療結(jié)核病的藥劑，包括[1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
[14][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽，用于診斷、預(yù)防和/或治療結(jié)核病。
[15][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽的用途，用于生產(chǎn)診斷、預(yù)防和/或治療結(jié)核病的藥物。
[16][1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽的用途，作為藥物組合物。
[17]診斷、預(yù)防和/或治療結(jié)核病的方法，包括給予患者有效量的[1]、[2]、[2A]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[4C]、[4D]、[4E]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]的任一者的化合物或其鹽。
在一個具體實施例中，m優(yōu)選為0、1或2。
在另一個具體實施例中，G1優(yōu)選為-C(RG11)(RG12)-；更優(yōu)選為-CH2-或-CH(CH3)-。
在另一個具體實施例中，RG11及RG12各自獨立為氫或低級烷基；RG11及RG12中的碳原子總數(shù)為0至5。優(yōu)選為RG11及RG12各獨立為氫或甲基；更優(yōu)選為RG11為氫或甲基，及RG12為氫。
G1中“-C(RG11)(RG12)-”的實例包含，例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3)2)-、-C(CH3)(CH(CH3)2)-、-C(CH2CH3)(CH(CH3)2)-。
在另一個具體實施例中，n優(yōu)選為0、1或2。
環(huán)A中“(1)可具有一個或多個取代基的芳基”的“芳基”優(yōu)選為(a1)苯基。
環(huán)A中“(2)可具有一個或多個取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”優(yōu)選為選自：
(a2)吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、
(a3)N-氧化吡啶基(如，N-氧化吡啶-2-基)、
(a4)噻吩基(如，3-噻吩基)、
(a5)喹啉基(如，2-喹啉基、6-喹啉基)、
(a6)異喹啉基(如，1-異喹啉基)、
(a7)苯并噻吩基(如，苯并[b]噻吩-5-基)、
(a8)喹噁啉基(如，6-喹噁啉基)、
(a9)苯并呋喃基(如，苯并[b]呋喃-5-基)、
(a10)苯并二氧雜環(huán)戊烯基(如，苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、
(a11)苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基)，及
(a12)苯并咪唑基(如，2-苯并咪唑基)。
環(huán)A優(yōu)選為芳基或雜環(huán)基，其優(yōu)選為選自上述(a1)至(a12)的基團，各自可具有選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-(4-氟苯氧基)乙基)；
(f)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(4-氟苯氧基)乙氧基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基)；
(g)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的的低級烷氧基羰基(如，乙氧基羰基)；
(h)可具有選自群組(Ia)及(Ib)的一個或多個取代基的的低級烷基硫烷基(如，甲基硫烷基、乙基硫烷基)；
(i)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳基(如，2,4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基)；
(j)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳氧基(如，苯氧基)；及
(k)可具有選自群組(Ia)、(Ib)及(Ic)的一個或多個取代基的芳烷基氧基(如，芐基氧基、4-氟芐基氧基、4-氯芐基氧基、2,4-二氯芐基氧基、4-(三氟甲基)芐基氧基、4-(三氟甲氧基)芐基氧基)。
環(huán)A更優(yōu)選為芳基或雜環(huán)基，其優(yōu)選為選自上述(a1)至(a12)的基團，各自可具有選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)羥基、(iii)低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)及(iv)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)，(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-(4-氟苯氧基)乙基)；
(f)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)可具有低級烷氧基(如，甲氧基)的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(iii)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)、(iv)可具有低級烷基(如，甲基)-而該低級烷基可具有鹵素(如，氟)的雜環(huán)基(如，吡啶基)及(v)可具有低級烷基(如，甲基)的氨基，(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(4-氟苯氧基)乙氧基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基)；
(g)低級烷氧基羰基(如，乙氧基羰基)；
(h)低級烷基硫烷基(如，甲基硫烷基、乙基硫烷基)；
(i)可具有鹵素(如，氟、氯)的芳基(如，苯基)，(如，2,4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基)；
(j)芳氧基(如，苯氧基)；及
(k)可具有選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基(如，芐基氧基)：(i)鹵素(如，氟、氯)、(ii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷基(如，甲基)及(iii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，芐基氧基、4-氟芐基氧基、4-氯芐基氧基、2,4-二氯芐基氧基、4-(三氟甲基)芐基氧基、4-(三氟甲氧基)芐基氧基)。
環(huán)A進一步更優(yōu)選為
(1)芳基，而該芳基優(yōu)選為上述(a1)的基團，可具有選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴)；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)羥基、(iii)低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)及(iv)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)，(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-(4-氟苯氧基)乙基)；
(f)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)可具有低級烷氧基(如，甲氧基)的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(iii)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)、(iv)可具有低級烷基(如，甲基)-而該低級烷基具有鹵素(如，氟)的雜環(huán)基(如，吡啶基)及(v)可具有低級烷基(如，甲基)的氨基，(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(4-氟苯氧基)乙氧基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基)；
(g)低級烷氧基羰基(如，乙氧基羰基)；
(h)低級烷基硫烷基(如，甲基硫烷基、乙基硫烷基)；
(i)可具有鹵素(如，氟、氯)的芳基(如，苯基)(如，2,4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基)；
(j)芳氧基(如，苯氧基)；及
(k)可具有選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基(如，芐基氧基)：(i)鹵素(如，氟、氯)、(ii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷基(如，甲基)及(iii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，芐基氧基、4-氟芐基氧基、4-氯芐基氧基、2,4-二氯芐基氧基、4-(三氟甲基)芐基氧基、4-(三氟甲氧基)芐基氧基)；或
(2)雜環(huán)基，其優(yōu)選為選自上述(a2)至(a12)的基團，各自可具有選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)；
(b)氰基；
(c)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基)：(i)鹵素(如，氟)及(ii)低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，甲基、三氟甲基、甲氧基甲基)；及
(d)低級烷氧基(如，乙氧基)。
環(huán)A特別優(yōu)選為
(A1)可具有選自下列的一個或多個取代基的苯基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴)；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)羥基、(iii)低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)及(iv)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)，(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-(4-氟苯氧基)乙基)；
(f)可具有選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)可具有低級烷氧基(如，甲氧基)的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(iii)可具有鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)、(iv)可具有低級烷基(如，甲基)-而該低級烷基具有鹵素(如，氟)的雜環(huán)基(如，吡啶基)及(v)可具有低級烷基(如，甲基)的氨基，(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(4-氟苯氧基)乙氧基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基)；
(g)低級烷氧基羰基(如，乙氧基羰基)；
(h)低級烷基硫烷基(如，甲基硫烷基、乙基硫烷基)；
(i)可具有鹵素(如，氟、氯)的芳基(如，苯基)，(如，2,4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基)；
(j)芳氧基(如，苯氧基)；及
(k)可具有選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基(如，芐基氧基)：(i)鹵素(如，氟、氯)、(ii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷基(如，甲基)及(iii)可具有鹵素(如，氟)的低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，芐基氧基、4-氟芐基氧基、4-氯芐基氧基、2,4-二氯芐基氧基、4-(三氟甲基)芐基氧基、4-(三氟甲氧基)芐基氧基)；
(A2)可具有選自下列的一個或多個取代基的吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)；
(b)氰基；
(c)可具有鹵素(如，氟)的低級烷基(如，甲基)，(如，甲基、三氟甲基)；及
(d)低級烷氧基(如，乙氧基)；
(A3)可具有鹵素(如，氯)的N-氧化吡啶基(如，N-氧化吡啶-2-基)；
(A4)噻吩基(如，3-噻吩基)；
(A5)可具有鹵素(如，氯、溴)的喹啉基(如，2-喹啉基、6-喹啉基)；
(A6)異喹啉基(如，1-異喹啉基)；
(A7)苯并噻吩基(如，苯并[b]噻吩-5-基)；
(A8)喹噁啉基(如，6-喹噁啉基)；
(A9)苯并呋喃基(如，苯并[b]呋喃-5-基)；
(A10)可具有鹵素(如，氟)的苯并二氧雜環(huán)戊烯基(如，苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)；
(A11)可具有鹵素(如，氟)的苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基)；或
(A12)可具有選自下列的一個或多個取代基的苯并咪唑基(如，2-苯并咪唑基)：
(a)鹵素(如，氟)；及
(b)可具有低級烷氧基(如，甲氧基)的低級烷基(如，甲基)，(如，甲基、甲氧甲基)。
通式(1)中，部分結(jié)構(gòu)(X)：
[化學(xué)式15]
其中*為與X1的鍵結(jié)點及其他符號與上述定義相同，包含選自下列化學(xué)式(X1)至(X6)所成群組的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式16]
其中各符號與上述定義相同；
優(yōu)選為化學(xué)式(X1)、(X2)、(X3)、(X4)或(X5)的結(jié)構(gòu)；及
更優(yōu)選為選自下列化學(xué)式(X1-1)至(X5-1)所成群組的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式17]
其中各符號與上述定義相同。
通式(1)中，部分結(jié)構(gòu)(Y)：
[化學(xué)式18]
其中*1為與化學(xué)式(X)的部分結(jié)構(gòu)的鍵結(jié)點；*2表示與環(huán)A的鍵結(jié)點；及其他符號與上述定義相同，優(yōu)選為選自下列化學(xué)式(Y1)至(Y8)所成群組的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式19]
其中R3a為(1)氫、(2)羧基、(3)鹵素(如，氟)、(4)可具有羥基的低級烷基(如，甲基)(如，羥基甲基)或(5)氰基；R3b及R3c各自獨立為(1)氫、(2)低級烷基(如，甲基)或(3)-C(＝O)-R6(如，甲氧基羰基、乙?；⒍谆被阴；?；及其他符號與上述定義相同；
更優(yōu)選為選自下列化學(xué)式(Y1-1)至(Y8-1)所成群組的結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式20]
其中各符號與上述定義相同。
在一個優(yōu)選的具體實施例中，在化學(xué)式(I)中，
部分結(jié)構(gòu)(X)為選自化學(xué)式(X1-1)、(X1-2)、(X1-3)、(X1-4)、(X1-5)、(X1-6)、(X1-7)、(X2-1)、(X3-1)、(X4-1)及(X5-1)所成群組的結(jié)構(gòu)；
部分結(jié)構(gòu)(Y)為選自化學(xué)式(Y1-1)、(Y2-1)、(Y3-1)、(Y4-1)、(Y4-2)、(Y5-1)、(Y6-1)、(Y7-1)及(Y8-1)所成群組的結(jié)構(gòu)；
R1為(1)氫、(2)可具有一個或多個相同或不同低級烷基的氨基(如，氨基)或(3)低級烷基(如，甲基)；
R2為選自下列的取代基：(1)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)、(2)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基的氨基(如，氨基)、(3)低級烷基(如，甲基、乙基)、(4)低級烷氧基(如，乙氧基)及(5)羥基；
存在復(fù)數(shù)個R2時各R2可不相同；
R5為(1)氫、(2)低級烷基(如，甲基)或(3)低級烷?；?如，乙酰基)；
R3a為(1)氫、(2)羧基、(3)鹵素(如，氟)、(4)可具有一個或多個相同或不同羥基的低級烷基(如，甲基)，(如，羥基甲基)或(5)氰基；
R3b及R3c各自獨立為(1)氫、(2)低級烷基(如，甲基)或(3)-C(＝O)-R6(如，甲氧基羰基、乙?；⒍谆被阴；?；
R6為(1)低級烷氧基(如，甲氧基)或(2)可具有一個或多個相同或不同氨基的低級烷基(如，甲基)而該氨基可具有一個或多個相同或不同低級烷基(如，甲基)，(如，甲基、二甲基氨基甲基)；
R7為(1)氫、(2)氨基、(3)低級烷酰基(如，乙?；?或(4)低級烷基(如，甲基)；
R4為選自下列的取代基：(1)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基(如，甲基)的氨基(如，氨基、甲基氨基)、(2)鹵素(如，氟)、(3)氰基、(4)低級烷基(如，甲基)、(5)氧代、(6)-O-R8(如，羥基、甲氧基、4-甲氧基苯甲氧基、-O-PH(＝O)OH)及(7)-O-C(＝O)-R9(如，乙酰氧基、吡嗪基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、乙氨基羰基氧基、3-羧基丙酰氧基)；
R8為(1)氫、(2)低級烷基(如，甲基)、(3)-PH(＝O)OH或(4)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基(如，甲氧基)的芐基(如，4-甲氧基芐基)；
R9為(1)低級烷基(如，甲基)、(2)-G2-COOH(如，2-羧基乙基)、(3)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基(如，乙基)的氨基(如，乙基氨基)、(4)低級烷氧基(如，乙氧基)或(5)吡嗪基；
G2為低級亞烷基(如，-(CH2)2-)；
n為0、1或2；
其條件為當(dāng)n為2或更多時，各R4、R8、R9及G2可彼此不同且可經(jīng)取代在相同碳原子；
X2為N或CH；
其條件為當(dāng)X2為CH時，基團的H可經(jīng)如上述定義的R4取代或可與其他R4不同；及
環(huán)A為
(1)芳基，其優(yōu)選為(a1)苯基，可具有獨立選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴)；
(b)氰基；
(c)硝基；
(d)羥基；
(e)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)羥基、(iii)低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)及(iv)可具有一個或多個相同或不同鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)，(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-(4-氟苯氧基)乙基)；
(f)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基)：(i)鹵素(如，氟)、(ii)可具有一個或多個相同或不同低級烷氧基(如，甲氧基)的低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)、(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素(如，氟)的芳氧基(如，苯氧基)、(iv)可具有一個或多個相同或不同低級烷基(如，甲基)而該低級烷基可具有鹵素(如，氟)的雜環(huán)基(如，吡啶基)及(v)可具有一個或兩個相同或不同低級烷基(如，甲基)的氨基，(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(4-氟苯氧基)乙氧基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基)；
(g)低級烷氧基羰基(如，乙氧基羰基)；
(h)低級烷基硫烷基(如，甲基硫烷基、乙基硫烷基)；
(i)可具有一個或多個相同或不同鹵素(如，氟、氯)的芳基(如，苯基)(如，2,4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基)；
(j)芳氧基(如，苯氧基)；及
(k)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的芳烷基氧基(如，芐基氧基)：(i)鹵素(如，氟、氯)、(ii)可具有一個或多個相同或不同鹵素(如，氟)的低級烷基(如，甲基)及(iii)可具有一個或多個相同或不同鹵素(如，氟)的低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，芐基氧基、4-氟芐基氧基、4-氯芐基氧基、2,4-二氯芐基氧基、4-(三氟甲基)芐基氧基、4-(三氟甲氧基)芐基氧基)；或
(2)雜環(huán)基，其優(yōu)選為選自下列基團：(a2)吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、(a3)N-氧化吡啶基(如，N-氧化吡啶-2-基)、(a4)噻吩基(如，3-噻吩基)、(a5)喹啉基(如，2-喹啉基、6-喹啉基)、(a6)異喹啉基(如，1-異喹啉基)、(a7)苯并噻吩基(如，苯并[b]噻吩-5-基)、(a8)喹噁啉基(如，6-喹噁啉基)、(a9)苯并呋喃基(如，苯并[b]呋喃-5-基)、(a10)苯并二氧雜環(huán)戊烯基(如，苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、(a11)苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基)及(a12)苯并咪唑基(如，2-苯并咪唑基)，其可具有獨立選自下列的一個或多個取代基：
(a)鹵素(如，氟、氯、溴、碘)；
(b)氰基；
(c)可具有獨立選自下列的一個或多個取代基的低級烷基(如，甲基)：(i)鹵素(如，氟)及(ii)低級烷氧基(如，甲氧基)，(如，甲基、三氟甲基、甲氧基甲基)；及
(d)低級烷氧基(如，乙氧基)。
說明制備本發(fā)明化合物(1)的方法如下。可根據(jù)例如如下的方法制備本發(fā)明化合物(1)。以下的制備方法用于說明的目的，而制備化合物(1)的方法不限于此。
作為溶劑的“烴類”的實例包含，例如，脂族烴類例如己烷及戊烷；脂環(huán)烴類例如環(huán)戊烷及環(huán)己烷；芳香烴類例如苯及甲苯。
作為溶劑的“鹵化烴類”的實例包含，例如，氯仿、二氯甲烷。
作為溶劑的“醇類”的實例包含，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、叔丁醇。
作為溶劑的“醚類”的實例包含，例如，鏈狀醚類例如二乙醚、二異丙醚、二丁醚及二苯基醚；環(huán)狀醚類例如1,4-二氧雜環(huán)己烷及四氫呋喃。
作為溶劑的“酯類”的實例包含，例如，乙酸乙酯、丙酸乙酯。
作為溶劑的“酮類”的實例包含，例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮。
作為溶劑的“酰胺類”的實例包含，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯啶酮。
作為溶劑的“腈類”的實例包含，例如，乙腈、丙腈。
作為溶劑的“亞砜類”的實例包含，例如，二甲基亞砜。
作為堿的“堿金屬氫氧化物類”的實例包含，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫。
作為堿的“堿金屬氫化物類”的實例包含，例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化銫。
作為堿的“堿金屬羧酸鹽類”的實例包含，例如，乙酸鈉、乙酸鉀、丁酸鈉。
作為堿的“堿金屬碳酸鹽類”的實例包含，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰。
作為堿的“堿金屬碳酸氫鹽類”的實例包含，例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫。
作為堿的“堿金屬磷酸鹽類”的實例包含，例如，磷酸鈉、磷酸鉀。
作為堿的“芳族胺類”的實例包含，例如，吡啶、二甲吡啶。
作為堿的“叔胺類”的實例包含，例如，三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺、四甲基丙二胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(二氮雜雙環(huán)十一烯)。
作為堿的“金屬胺類”的實例包含，例如，二異丙基胺鋰、疊氮六甲基二硅基氨基鋰。
作為堿的“金屬烷氧化物類”的實例包含，例如，甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、苯氧鈉。
“羥基的保護基”的實例包含，但不限于，任何用于有機合成化學(xué)領(lǐng)域的羥基的保護基，及包含，例如，烷基(如，甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、乙?；谆?；烯基(如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基)；炔基(如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基)；甲?；?；烷基(烯基)羰基類(如，乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；?pentanoyl)、三甲基乙?；?、戊酰基(valeryl)、異戊酰基(isovaleryl)、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?、甲氧基乙?；⒈；?、丙炔?；?、甲基丙烯?；?、巴豆?；?、異巴豆?；?、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基)；芳基羰基(如，芐?；?、α-萘甲?；?、β-萘甲酰基、2-溴芐?；?、4-氯芐酰基、2,4,6-三甲基芐?；?、4-甲芐?；?4-甲氧芐酰基、4-硝基芐酰基、2-硝基芐?；?、2-(甲氧基羰基)芐酰基、4-苯基芐?；?；烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基)；四氫(硫代)哌喃基(呋喃基)(如，四氫哌喃-2-基、3-溴四氫哌喃-2-基、4-甲氧基四氫哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-2-基、4-甲氧基四氫硫代哌喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫硫代呋喃基-2-基)；硅基(如，三甲基硅基、三乙基硅基、異丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、甲基二異丙基硅基、甲基二叔丁基硅基、三異丙基硅基、二苯基甲基硅基、二苯基丁基硅基、二苯基異丙基硅基、苯基二異丙基硅基)；烷氧基甲基(如，甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基)；烷氧基乙基(如，1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基)；鹵化乙基(如，2,2,2-三氯乙基)；芳烷基(如，芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基芐基、2,4,6-三甲基芐基、3,4,5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基)；烯氧基羰基(如，乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基)；芳烷基氧基羰基(如，芐基氧基羰基、4-甲氧基芐基氧基羰基、3,4-二甲氧基芐基氧基羰基、2-硝基芐基氧基羰基、4-硝基芐基氧基羰基)。
“羧基的保護基”的實例包含，但不限于，任何用于有機合成化學(xué)領(lǐng)域的羧基的保護基，及包含，例如，與上述“羥基的保護基”中說明的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳烷基”及“硅基”的類似基團。
“氨基的保護基”的實例包含，但不限于，任何用于有機合成化學(xué)領(lǐng)域的氨基的保護基，及包含，例如，與上述“羥基的保護基”中說明的“烷基(烯基)羰基”、“芳基羰基”、“烷氧基羰基”、“硅基”、“芳烷基”、“烯氧基羰基”及“芳烷基氧基羰基”的類似基團。
“末端乙炔的保護基”的實例包含，但不限于，任何用于有機合成化學(xué)領(lǐng)域的末端乙炔的保護基，及包含，例如，與上述“羥基的保護基”中說明的“硅基”的類似基團。
“離去基團”的實例包含，例如，鹵素(如，氯、溴、碘)、烷基磺酰基氧基(如，甲基磺?；趸⒁一酋；趸?、三氟甲基磺?；趸?、芳基磺酰基氧基(如，苯磺?；趸?、對甲苯磺?；趸?、2,4,6-三甲基苯磺?；趸?、2-硝基苯磺?；趸?、4-硝基苯磺酰基氧基)。
為了避免疑問而證實上述的一般說明中，以通常的方化學(xué)式對有關(guān)化合物、方法及組合物的不同特點的一般偏好及選擇的建議構(gòu)成不同特點的一般偏好及選擇的一般組合的建議，只要是可組合的及可兼容的并且在相同上下文中提出。
制備方法A：一般合成途徑1
方案A-1
[化學(xué)式21]
其中X1a表示-O-、-N(R5)-或-S-；R10表示氫原子或氨基保護基；LG1表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
具有R10的化合物中，酰胺的互變異構(gòu)物并非保護具有R10的酰胺的氨基，而為可保護亞氨酸(其羥基)。即，化學(xué)式(aa)表示的亞結(jié)構(gòu)：
[化學(xué)式22]
其中R10a表示氨基保護基；*表示與X1a(X1)的鍵結(jié)點；及其他符號如上述所定義，可為化學(xué)式(aa1)：
[化學(xué)式23]
其中R10b表示低級烷基；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-1-1：(2)+(3)->(1a))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，在堿存在下及惰性溶劑中使化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)，可得到化合物(1a)。
化合物(3)的使用量相對于化合物(2)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(2)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-2
[化學(xué)式24]
其中LG2及LG1a各自獨立表示離去基團；P1表示羥基保護基；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-2-1：(4)+(5)->(6))
例如，在堿存在下及惰性溶劑中使化合物(4)與化合物(5)反應(yīng)，可得到化合物(6)?；衔?5)的使用量相對于化合物(4)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類、烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(4)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
需要時可使用過渡金屬催化劑。
過渡金屬催化劑的實例包含，例如，鈀催化劑例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(三-(叔丁基膦))鈀(0)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-基亞基]鈀(II)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑啶基亞基]鈀(II)；銅催化劑例如碘化銅(I)及氧化銅(I)；銠催化劑例如三(三苯基膦)氯化銠(III)；鎳催化劑例如四(三苯基膦)鎳(0)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。過渡金屬催化劑使用量相對于化合物(4)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加配體。配體的實例包含，例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、4,5'-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃。配體使用量相對于化合物(4)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-2-2：(6)->(7))
可使化合物(6)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(7)。
可使用任何已知反應(yīng)作為脫保護反應(yīng)，例如，當(dāng)P1為硅基時，可在惰性溶劑中在氟化物源或酸存在下使化合物(6)進行脫保護而得到化合物(7)。
氟化物源的實例包含四丁基氟化銨、氫氟酸及氟化銫。氟化物源使用量相對于化合物(6)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(6)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-2-3：(7)->(2a))
化學(xué)式(2)表示的化合物中，可使用任何已知方法經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(7)中的羥基成離去基團而得到化合物(2a)。
例如，當(dāng)化合物(2a)中的離去基團為烷基磺?；趸蚍蓟酋；趸鶗r，可使化合物(7)與相應(yīng)磺酸酐(例如三氟甲烷磺酸酐)或磺酰鹵化物(例如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯及甲基磺?；?等在惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)而提供化合物(2a)?；撬狒蚧酋｛u化物的使用量相對于化合物(7)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(7)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-3
[化學(xué)式25]
其中各R4a獨立表示視需要具有一個或多個低級烷基的氨基、鹵素原子、氰基、低級烷基、-O-R8或-O-C(＝O)-R9；Y-及Z-各自獨立表示鹵素離子；LG3表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-3-1：(8)+(9)->(10))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(8)與化合物(9)反應(yīng)(科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應(yīng))而得到化合物(10)。
化合物(9)使用量相對于化合物(8)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(8)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加鹽。
鹽的實例包含，例如，鹵化堿金屬類例如氟化銫、氯化銫、溴化銫、碘化銫、氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰及碘化鋰。鹽使用量相對于化合物(8)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-3-2：(10)+(3)->(1b))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下或酸存在下使化合物(10)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(1b)。
化合物(3)的使用量相對于化合物(10)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(10)通常為0.01至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.1至5摩爾當(dāng)量。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(10)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-3-3：(8)+(12)->(11))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(8)與化合物(12)反應(yīng)(維蒂希(Wittig)反應(yīng))而得到化合物(11)。
化合物(12)使用量相對于化合物(8)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫化物類、金屬胺類、金屬烷氧化物類及有機鋰試劑，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(8)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類及醚類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-3-4：(11)->(10))
例如，可在惰性溶劑中在氧化劑存在下使化合物(11)反應(yīng)而得到化合物(10)。
氧化劑的實例包含無機過氧化物類(例如過氧化氫、次氯酸鈉及過碘酸鈉)、有機過氧化物類(例如間氯過氧芐酸、過氧芐酸、過氧乙酸及三氟過氧乙酸)及二氧雜環(huán)丙烷類(例如二甲基二氧雜環(huán)丙烷)。氧化劑使用量相對于化合物(11)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用堿。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(11)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-3-5：(11)->(13))
例如，可在惰性溶劑中在四氧化鋨及再氧化劑存在下使化合物(11)反應(yīng)而得到化合物(13)。
四氧化鋨使用量相對于化合物(11)通常為0.01至0.5摩爾當(dāng)量。而且，可使用鋨酸鉀(K2OsO2(OH)4)作為四氧化鋨的替代物。此外，也可使用其中四氧化鋨支撐在耐溶劑聚合物上的固定化催化劑。固定化催化劑的實例包含“Osmium Oxide,Immobilized Catalyst I(Os IC-I)”(商標(biāo)名)(和光純藥株式會社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))。
再氧化劑的實例包含，例如，N-甲基嗎啉氧化物、三甲基胺氧化物、叔丁基過氧化氫及鐵氰化鉀(K3Fe(CN)6)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。再氧化劑使用量相對于化合物(11)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-3-6：(13)->(14))
可經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(13)中的特定羥基成離去基團而得到化合物(14)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-3類似的條件下進行。
(步驟A-3-7：(14)+(3)->(1b))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(14)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(1b)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-1-1類似的條件下進行。
(步驟A-3-8：(14)->(10))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(14)反應(yīng)而得到化合物(10)。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(14)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-4
[化學(xué)式26]
其中R11表示三-低級烷基-硅基；LG4表示離去基團；na為0至7的整數(shù)；na’為0至6的整數(shù)；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-4-1：(8a)->(8b))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，例如，可經(jīng)由在惰性溶劑中在脯氨酸或其衍生物的催化劑存在下進行α-氨氧基化使化合物(8a)與亞硝基化合物反應(yīng)，隨后在硫酸銅(II)催化劑存在下經(jīng)水解而得到化合物(8b)。
硫酸銅(II)使用量相對于化合物(8a)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
亞硝基化合物的實例包含視需要具有一個或多個取代基的亞硝基苯。亞硝基化合物使用量相對于化合物(8a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至2摩爾當(dāng)量。
脯氨酸或其衍生物的實例包含LD-脯氨酸及5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑。脯氨酸或其衍生物使用量相對于化合物(8a)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，使用L-脯氨酸及(S)-5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑等作為脯氨酸或其衍生物，一般，主要可得到如化合物(8b)的化學(xué)式(8ba)表示的化合物：
[化學(xué)式27]
替代地，使用D-脯氨酸及(R)-5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑等作為脯氨酸或其衍生物，一般，主要可得到如化合物(8b)的化學(xué)式(8bb)表示的化合物：
[化學(xué)式28]
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-4-2：(8b)+(9)->(18))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(8b)與化合物(9)反應(yīng)(科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應(yīng))而得到化合物(18)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-1類似的條件下進行。
(步驟A-4-3：(8a)+(16)->(15))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(8a)與化合物(16)反應(yīng)而得到化合物(15)。
化合物(16)使用量相對于化合物(8a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加碘化鈉。碘化鈉使用量相對于化合物(8a)通常為0.01至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(8a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-4-4：(15)->(17))
例如，可在惰性溶劑中在氧化劑存在下使化合物(15)反應(yīng)而得到化合物(17)。
氧化劑的實例包含無機過氧化物類(例如過氧化氫、次氯酸鈉及過碘酸鈉)、有機過氧化物類(例如間氯過氧芐酸、過氧芐酸、過氧乙酸及三氟過氧乙酸)及二氧雜環(huán)丙烷類(例如二甲基二氧雜環(huán)丙烷)。氧化劑使用量相對于化合物(15)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，使用史氏(Shi)環(huán)氧化催化劑(1-O,2-O:4-O,5-O-二異丙基亞基-β-D-赤-2,3-己二酮-2,6-哌喃糖)進行史氏(Shi)不對稱環(huán)氧化，主要可得到，化學(xué)式(17a)：
[化學(xué)式29]
其中各符號與上述化合物(17)定義相同。史氏(Shi)環(huán)氧化催化劑使用量相對于化合物(15)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，使用酮化合物例如史氏(Shi)環(huán)氧化催化劑時，可使用氧化助劑置換氧化劑。氧化助劑的實例包含Oxone(注冊商標(biāo)名)。氧化助劑使用量相對于化合物(15)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用堿。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(15)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可加入添加劑。添加劑的實例包含乙二胺四乙酸二鈉鹽。添加劑使用量相對于化合物(15)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-4-5：(17)+(9)->(18))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(17)與化合物(9)反應(yīng)(科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應(yīng))而得到化合物(18)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-1類似的條件下進行。
(步驟A-4-6：(18)+(3)->(1c))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(18)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(1c)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-2類似的條件下進行。
(步驟A-4-7：(8a')->(8b'))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，經(jīng)由在惰性溶劑中在脯氨酸或其衍生物的催化劑存在下進行α-氨羥基化使化合物(8a')與亞硝基化合物反應(yīng)，隨后在硫酸銅(II)催化劑存在下經(jīng)水解而得到化合物(8b')。該反應(yīng)可在與上述步驟A-4-1類似的條件下進行。亞硝基化合物使用量相對于化合物(8a')通常為2至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為2至5摩爾當(dāng)量。
(步驟A-4-8：(8b')+(9)->(18'))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(8b’)與化合物(9)反應(yīng)(科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應(yīng))而得到化合物(18')。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-1類似的條件下進行。
(步驟A-4-9：(18')+(3)->(1c'))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(18')與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(1c')。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-2類似的條件下進行。
方案A-5
[化學(xué)式30]
其中LG5表示離去基團；P2表示末端乙炔基上的保護基；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-5-1：(3a)->(19))
可使用任何已知方法經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(3a)中的羥基成離去基團而得到化合物(19)。例如，該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-3類似的條件下進行。
(步驟A-5-2：(19)+(21)->(20))
例如，可在惰性溶劑中，在堿及過渡金屬催化劑存在下使化合物(19)與化合物(21)反應(yīng)而得到化合物(20)?；衔?21)使用量相對于化合物(19)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(19)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
過渡金屬催化劑的實例包含，例如，鈀催化劑例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(三-(叔丁基膦))鈀(0)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-基亞基]鈀(II)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑啶基亞基]鈀(II)；銅催化劑例如碘化銅(I)及氧化銅(I)；銠催化劑例如三(三苯基膦)氯化銠(III)；鎳催化劑例如四(三苯基膦)鎳(0)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。過渡金屬催化劑使用量相對于化合物(19)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加配體。配體的實例包含，例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃。配體使用量相對于化合物(19)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-5-3：(20)->(22))
可使化合物(20)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(22)。
可使用任何已知反應(yīng)作為脫保護反應(yīng)，例如，當(dāng)P2為硅基時，可在氟化物源或酸存在下化合物(20)進行脫保護而得到化合物(22)。
氟化物源的實例包含四丁基氟化銨、氫氟酸及氟化銫。氟化物源使用量相對于化合物(20)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸；有機酸類例如甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(20)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-5-4：(22)+(8)->(23))
可在惰性溶劑中用堿處理化合物(22)，隨后與化合物(8)反應(yīng)而得到化合物(23)。
化合物(8)使用量相對于化合物(22)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬酰胺類、有機鋰試劑及二級或三級烷基的格里納(Grignard)試劑，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(22)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
二級或三級烷基的格里納試劑的實例包含例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂及叔丁基溴化鎂。有機鋰試劑的實例包含，例如，異丙基鋰、丙基鋰及叔丁基鋰。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-5-5：(23)->(1d))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在氫源及金屬催化劑存在下，在惰性溶劑中使化合物(23)進行還原反應(yīng)而得到化合物(1d)。
氫源的實例包含，例如，氫氣、甲酸、甲酸鈉、甲酸銨、環(huán)己烯、次膦酸鹽及肼。使用氫氣作為氫源時，可在氫氣壓力為約1至10atm下進行反應(yīng)。另一種氫源的使用量相對于化合物(23)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
金屬催化劑的實例包含，例如，鈀碳、鈀黑、氯化鈀、氫氧化鈀碳、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、鉑-碳、拉內(nèi)鎳及拉內(nèi)鈷。金屬催化劑使用量相對于化合物(23)通常為0.001至1000摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.01至100摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-6
[化學(xué)式31]
其中R12及R13各自獨立表示低級烷基，或R12及R13可聯(lián)合形成縮醛環(huán)；Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立表示氫原子、視需要具有一個或多個取代基的低級烷基、視需要具有一個或多個取代基的低級烯基、視需要具有一個或多個取代基的低級烷氧基羰基及視需要具有一個或多個取代基的芳基，或羧基；X-表示惰性陰離子例如鹵化物離子；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-6-1：(24)+(5)->(25))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(24)與化合物(5)反應(yīng)而得到化合物(25)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-1類似的條件下進行。
(步驟A-6-2：(25)->(8c))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(25)，而得到化合物(8c)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(25)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酮類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-6-3：(26)+(27)->(8c))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中使化合物(26)與化合物(27)反應(yīng)而得到化合物(8c)。
化合物(27)使用量相對于化合物(26)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可加入添加劑。添加劑的實例包含，例如，乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、脯氨酸、硫脲叔胺、乙酸。添加劑使用量相對于化合物(26)通常為0.01至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.02至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，水、醇類、烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-7
[化學(xué)式32]
其中R14及R15各自獨立表示低級烷基；R16、R17、R18、R19、R20、R21及R22各自獨立表示氫原子、視需要具有一個或多個低級烷基的氨基、鹵素原子原子、氰基、低級烷基、-O-R8或-O-C(＝O)-R9；R23表示氫原子、氰基或低級烷基；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-7-1：(28)->(29))
例如，可在堿存在下在惰性溶劑中使化合物(28)進行克來森(Claisen)縮合反應(yīng)而得到化合物(29)。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(28)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-7-2：(29)->(8d))
例如，可在惰性溶劑中使化合物(29)進行脫二氧化碳反應(yīng)而得到化合物(8d)。
如需要可添加酸、堿或鹽。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
鹽的實例包含，例如，鹵化堿金屬類例如氟化銫、氯化銫、溴化銫、碘化銫、氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰及碘化鋰。
酸、堿或鹽使用量相對于化合物(29)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-8
[化學(xué)式33]
其中R24表示低級烷基；R25表示氫原子、氰基或低級烷基；R26及R27各獨立表示氫原子、視需要具有一個或多個低級烷基的氨基、鹵素原子、氰基、低級烷基、-O-R8或-O-C(＝O)-R9；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-8-1：(30)+(31)->(28a))
化學(xué)式(28)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(30)與化合物(31)反應(yīng)(邁克爾(Michael)加成反應(yīng))而得到化合物(28a)。
化合物(31)使用量相對于化合物(30)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿性銨鹽、堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(30)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿性銨鹽的實例包含氫氧化四甲基銨、氫氧化四乙基銨、氫氧化四正丙基銨、氫氧化四異丙基銨、氫氧化四丁基銨及芐基三甲基氫氧化銨(Triton-B)。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類、亞砜類及腈類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案A-9
[化學(xué)式34]
其中R28及R29各自獨立表示低級烷基，或R28或R29可聯(lián)合形成縮醛環(huán)；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-9-1：(32)+(5)->(33))
例如，可使用例如采用二級或三級烷基的格里納試劑或有機鋰試劑的鹵素-金屬交換法經(jīng)由化合物(5)的鎂化或鋰化，然后使所得化合物與化合物(32)反應(yīng)而得到化合物(33)。
化合物(5)使用量相對于化合物(32)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
二級或三級烷基的格里納試劑的實例包含例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂及叔丁基溴化鎂。有機鋰試劑的實例包含，例如，異丙基鋰、丙基鋰及叔丁基鋰。二級或三級烷基的格里納試劑或有機鋰試劑的使用量相對于化合物(32)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-9-2：(33)->(8e))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(33)而得到化合物(8e)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-6-2類似的條件下進行。
方案A-10
[化學(xué)式35]
其中R30及R31各自獨立表示低級烷基，或R30及R31可聯(lián)合形成縮醛環(huán)；nb為0至7的整數(shù)；及其他符號如上述所定義。
(步驟A-10-1：(33a)->(34))
例如，可使用任何已知方法經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(33a)中的羥基成離去基團隨后經(jīng)由烯化反應(yīng)而得到化合物(34)。
例如，可經(jīng)由使化合物(33a)與磺酸酐(例如三氟甲烷磺酸酐)或磺酰基鹵化物(例如苯磺?；取妆交酋；燃凹谆酋；?在惰性溶劑中在堿存在下反應(yīng)，隨后化合物(33a)的羥基經(jīng)消去反應(yīng)轉(zhuǎn)換成離去基團而得到化合物(34)。磺酸酐或磺?；u化物的使用量相對于化合物(33a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(33a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟A-10-2：(34)->(35))
可在氫源及金屬催化劑存在下，在惰性溶劑中使化合物(34)進行還原反應(yīng)而得到化合物(35)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-5-5類似的條件下進行。
(步驟A-10-3：(35)->(8f))
化學(xué)式(8)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(35)而得到化合物(8f)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-6-2類似的條件下進行。
制備方法B：一般合成途徑2
方案B-1
[化學(xué)式36]
其中LG6表示離去基團；P3表示氨基保護基；及其他符號如上述所定義。
(步驟B-1-1：(36)+(3)->(37))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(36)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(37)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-1-1類似的條件下進行。
(步驟B-1-2：(37)->(38))
可使化合物(37)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(38)。
可使用任何已知反應(yīng)作為脫保護反應(yīng)，例如，當(dāng)P2為叔丁氧基羰基(Boc)時，可在惰性溶劑中或沒有溶劑下在酸(例如鹽酸及三氟乙酸)存在下使化合物(37)進行脫保護而得到化合物(38)。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-1-3：(38)+(5)->(1e))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(38)與化合物(5)反應(yīng)而得到化合物(1e)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-1類似的條件下進行。
方案B-2
[化學(xué)式37]
其中各符號如上述所定義。
(步驟B-2-1：(39)+(9)->(40))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(39)與化合物(9)反應(yīng)(科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應(yīng))而得到化合物(40)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-1類似的條件下進行。
(步驟B-2-2：(40)+(3)->(37a))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(40)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(37a)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-3-2類似的條件下進行。
方案B-3
[化學(xué)式38]
其中LG7表示離去基團；Hal1表示鹵素原子；R32及R33各獨立表示氫原子或低級烷基；R34表示低級烷基；R35表示低級烷基；M表示堿金屬原子；X表示鹵素原子；nc為0至7的整數(shù)；及其他符號如上述所定義。
(步驟B-3-1：(37b)->(42))
例如，可使用任何已知方法經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(37b)中的羥基成離去基團隨后經(jīng)由烯化反應(yīng)而得到化合物(42)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-10-1類似的條件下進行。
(步驟B-3-2：(41)+(3)->(42))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(41)與化合物(3)反應(yīng)而得到化合物(42)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-1-1類似的條件下進行。
(步驟B-3-3：(42)->(37c))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在四氧化鋨及再氧化劑存在下，在惰性溶劑中使化合物(42)反應(yīng)而得到化合物(37c)。
四氧化鋨使用量相對于化合物(42)通常為0.01至0.5摩爾當(dāng)量。而且，可使用鋨酸鉀(K2OsO2(OH)4)作為四氧化鋨的替代物。此外，可使用其中四氧化鋨支撐在耐溶劑聚合物上的固定化催化劑。固定化催化劑的實例包含“Osmium Oxide,Immobilized Catalyst I(Os IC-I)”(商標(biāo)名)(和光純藥株式會社)。
再氧化劑的實例包含，例如，N-甲基嗎啉氧化物、三甲基胺氧化物、叔丁基過氧化氫及鐵氰化鉀(K3Fe(CN)6)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。再氧化劑使用量相對于化合物(42)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，可使用不對稱胺配體進行夏普萊斯(Sharpless)不對稱二羥基化反應(yīng)。
不對稱胺配體的實例包含，例如，氫化奎寧醚類例如氫化奎寧蒽醌-1,4-二基二醚[(DHQ)2AQN]、氫化奎寧2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚[(DHQ)2PYR]及氫化奎寧1,4-酞嗪二基二醚[(DHQ)2PHAL]及；氫化奎寧啶醚類例如氫化奎寧啶蒽醌-1,4-二基二醚[(DHQD)2AQN]、氫化奎寧啶2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚[(DHQD)2PYR]及氫化奎寧啶1,4-酞嗪二基二醚[(DHQD)2PHAL]。不對稱胺配體使用量相對于化合物(42)通常為0.001至1摩爾當(dāng)量。
例如，采用氫化奎寧醚時，一般主要可得到，化學(xué)式(37ca)表示的化合物：
[化學(xué)式39]
其中各符號如上述化合物(37c)所定義。
例如，使用氫化奎寧啶醚時，一般主要可得到，化學(xué)式表示的化合物：
[化學(xué)式40]
其中各符號與上述化合物(37c)定義相同。
此外，如需要可添加堿。堿的實例包含堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬氫氧化物類、芳族胺類及叔胺類。堿使用量相對于化合物(42)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可加入添加劑。添加劑的實例包含甲磺酰胺。添加劑使用量相對于化合物(42)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，可使用可購自市售的試劑盒例如AD-mix-α(包括K2OsO2(OH)4、(DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6及K2CO3)或AD-mix-β(包括K2OsO2(OH)4、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6及K2CO3)。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-4：(42)->(43))
例如，可在惰性溶劑中在氧化劑存在下使化合物(42)反應(yīng)而得到化合物(43)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-4-4類似的條件下進行。
(步驟B-3-5：(43)->(37d))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(43)而得到化合物(37d)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(43)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-6：(43)->(37e))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可用氰源及堿處理化合物(43)而得到化合物(37e)。
氰源的實例包含，例如，α-氰醇類例如α-羥基異丁腈。化合物(43)使用量相對于化合物(43)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(43)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-7：(43)->(37f))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中或沒有溶劑下使化合物(43)與鹵化氫反應(yīng)而得到化合物(37f)。
當(dāng)Hal1為氟時，可使用四丁基二氫三氟化銨作為鹵化氫。
鹵化氫使用量相對于化合物(43)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-8：(43)+(44)->(37g))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可使化合物(43)與化合物(44)反應(yīng)而得到化合物(37g)。
化合物(44)使用量相對于化合物(43)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用化合物(44)作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-9：(43)+(45)->(37h))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中使化合物(43)與化合物(45)反應(yīng)而得到化合物(37h)。
化合物(45)使用量相對于化合物(43)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用銅化合物作為催化劑。
銅化合物的實例包含例如，氯化亞銅(I)、氯化銅(II)、溴化亞銅(I)、溴化銅(II)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、氧化銅(II)、乙酸亞銅(I)、乙酸銅(II)、氰化亞銅(I)、硫酸銅(II)，或其二甲基硫復(fù)合物。銅化合物使用量相對于化合物(43)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-3-10：(43)+(46)->(37i))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中使化合物(43)與化合物(46)反應(yīng)而得到化合物(37i)。
化合物(46)使用量相對于化合物(43)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
M表示的堿金屬的實例包含鉀、鈉及銫。
惰性溶劑的實例包含，例如，相應(yīng)于化合物(46)的醇類，或烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案B-4
[化學(xué)式41]
其中LG8表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟B-4-1：(47)+(48)->(37j))
化學(xué)式(37)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(47)與化合物(48)反應(yīng)而得到化合物(37j)。
化合物(48)使用量相對于化合物(47)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(47)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案B-5
[化學(xué)式42]
其中P4表示羧基保護基；及其他符號如上述所定義。
(步驟B-5-1：(49)+(48)->(50))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(49)與化合物(48)反應(yīng)而得到化合物(50)。該反應(yīng)可在與上述步驟B-4-1類似的條件下進行。
(步驟B-5-2：(50)->(51))
可使化合物(50)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(51)。例如，該反應(yīng)可在與上述步驟B-1-2類似的條件下進行。
(步驟B-5-3：(51)+(5)->(52))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(51)與化合物(5)反應(yīng)而得到化合物(52)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-1類似的條件下進行。
(步驟B-5-4：(52)->(1f))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可使化合物(52)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(1f)。
可使用任何已知反應(yīng)作為脫保護反應(yīng)，例如，當(dāng)P4為低級烷基時，可經(jīng)由在惰性溶劑中在堿存在下使化合物反應(yīng)而使該基脫保護。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(50)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-5-5：(51)->(53))
可使用與上述步驟B-5-4類似的反應(yīng)使化合物(51)的P4進行脫保護反應(yīng)而得到羧酸，然后使所得化合物在惰性溶劑中在還原劑存在下進行還原反應(yīng)，或者，在惰性溶劑中在還原劑存在下使化合物(51)直接進行還原反應(yīng)，而得到化合物(53)。
還原劑的實例包含硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉、硼烷四氫呋喃絡(luò)合物及二異丁基氫化鋁。還原劑使用量相對于化合物(51)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟B-5-6：(53)+(5)->(1g))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(53)與化合物(5)反應(yīng)而得到化合物(1g)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-2-1類似的條件下進行。
(步驟B-5-7：(52)->(1g))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可使用與上述步驟B-5-4類似的反應(yīng)使化合物(52)的P4進行脫保護反應(yīng)而得到羧酸，然后使所得化合物在惰性溶劑中在還原劑存在下進行還原反應(yīng)，或者，在惰性溶劑中在還原劑存在下使化合物(52)直接進行還原反應(yīng)，而得到化合物(1g)。該反應(yīng)可在與上述步驟B-5-5類似的條件下進行。
(步驟B-5-8：(50)->(54))
可使用與上述步驟B-5-4類似的反應(yīng)使化合物(50)的P4進行脫保護反應(yīng)而得到羧酸，然后使所得化合物在惰性溶劑中在還原劑存在下進行還原反應(yīng)，或者，在惰性溶劑中在還原劑存在下使化合物(50)直接進行還原反應(yīng)，而得到化合物(54)。該反應(yīng)可在與上述步驟B-5-5類似的條件下進行。
(步驟B-5-9：(54)->(53))
可使化合物(54)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(53)。例如，該反應(yīng)可在與上述步驟B-1-2類似的條件下進行。
制備方法C：各種衍生化
方案C-1
[化學(xué)式43]
其中R10a表示氨基保護基；LG9表示離去基團；R36表示視需要具有一個或多個低級烷基的氨基或低級烷基；及其他符號如上述所定義。
(步驟C-1-1：(55)->(1h))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可使化合物(55)進行脫保護反應(yīng)而得到化合物(1h)。
可使用任何已知反應(yīng)作為脫保護反應(yīng)，例如，當(dāng)R10a為4-甲氧基芐基(PMB)時，可在氫源及金屬催化劑存在下經(jīng)由氫化，用氧化劑處理，或在強酸條件下處理，而得到化合物(1h)。
當(dāng)上述化學(xué)式(aa)的亞化學(xué)式為上述化學(xué)式(aa1)表示的化學(xué)式，即，化合物(55)經(jīng)保護為酰亞氨酸(低級烷基保護)時，可在強酸條件下將其處理，而得到化合物(1h)。
氫源的實例包含，例如，氫氣、甲酸、甲酸鈉、甲酸銨、環(huán)己烯、次膦酸鹽及肼。使用氫氣作為氫源時，可在氫氣壓力為約1至10atm下進行反應(yīng)。另一種氫源的使用量相對于化合物(55)通常為1摩爾當(dāng)量至過量，優(yōu)選為1至10摩爾當(dāng)量。
金屬催化劑的實例包含，例如，鈀碳、鈀黑、氯化鈀、氫氧化鈀碳、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、鉑-碳、拉內(nèi)鎳及拉內(nèi)鈷。金屬催化劑使用量相對于化合物(55)通常為0.001至1000摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.01至100摩爾當(dāng)量。
氧化劑的實例包含醌氧化劑例如2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)及；金屬氧化劑例如硝酸鈰(IV)銨(ammonium hexanitratocerate(IV))(CAN)。氧化劑使用量相對于化合物(55)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
強酸的實例包含無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸；有機酸類例如三氟乙酸及三氟甲烷磺酸。強酸使用量相對于化合物(55)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
此外，使用強酸時，如需要可使用陽離子清除劑。陽離子清除劑的實例包含，例如，苯甲醚、苯甲硫醚、酚、間甲酚、對甲酚及二甲基硫。陽離子清除劑使用量相對于化合物(55)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
可使用強酸作為溶劑，或使用惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酮類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-1-2：(1h)+(56)->(1i))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1h)與化合物(56)反應(yīng)而得到化合物(1i)。
化合物(56)使用量相對于化合物(1h)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1h)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案C-2
[化學(xué)式44]
其中各符號如上述所定義。
(步驟C-2-1：(1j)->(1k))
例如，可在惰性溶劑中在氧化劑存在下使化合物(1j)反應(yīng)而得到化合物(1k)。
氧化劑的實例包含無機過氧化物類(例如過氧化氫、次氯酸鈉及過碘酸鈉)、有機過氧化物類(例如間氯過氧芐酸、過氧芐酸、過氧乙酸及三氟過氧乙酸)及二氧雜環(huán)丙烷類(例如二甲基二氧雜環(huán)丙烷)。氧化劑使用量相對于化合物(1j)通常為2至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為2至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-2-2：(1j)->(1l))
例如，可在惰性溶劑中在氧化劑存在下使化合物(1j)反應(yīng)而得到化合物(11)?？稍谂c上述步驟C-2-1類似的條件下進行該反應(yīng)。氧化劑使用量相對于化合物(1j)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至1.5摩爾當(dāng)量。
方案C-3
[化學(xué)式45]
其中R6a表示視需要具有一個或多個氨基的低級烷基而該氨基視需要具有一個或多個低級烷基；R7a表示氨基、低級烷?；虻图壨榛?；Hal2表示鹵素原子；LG10表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟C-3-1：(1m)+(57)->(1n))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1m)與化合物(57)反應(yīng)而得到化合物(1n)?？稍谂c上述步驟A-1-1類似的條件下進行該反應(yīng)。
此外，當(dāng)R7a為低級烷?；鶗r，可使用羧酸酐例如(R7a)2O置換化合物(57)。
(步驟C-3-2：(1m)+(58)->(1o))
例如，可在酸存在下使化合物(1m)與化合物(58)反應(yīng)而得到化合物(1o)。
化合物(58)使用量相對于化合物(1m)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸；有機酸類例如三氟乙酸及三氟甲磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(1m)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸或化合物(58)作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、亞砜類及腈類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-3-3：(1o)->(1p))
例如，可用酸處理化合物(1o)而得到化合物(1p)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸；有機酸類例如三氟乙酸及三氟甲磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(1o)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酮類、酰胺類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-3-4：(1m)->(1q))
例如，可在惰性溶劑中使化合物(1m)與鹵化劑反應(yīng)而得到化合物(1q)。
鹵化劑的實例包含，例如，氯化用的亞硫酰氯、氯化草酰、氯化碳酰、氧氯化磷、五氯化磷及三氯化磷；溴化用的溴化亞硫酰及三溴化磷及；氟化用的雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫及二乙基氨基三氟化硫。鹵化劑使用量相對于化合物(1m)通常為1至10摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案C-4
[化學(xué)式46]
其中R6b表示低級烷氧基；R37表示低級烷基；R38表示氫原子或具有1至5個碳原子的烷基；LG11或LG12各自獨立表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟C-4-1：(1r)->(59))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1r)與磷?；B氮化合物反應(yīng)而得到化合物(59)。
磷?；B氮化合物的實例包含，例如，疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯及疊氮磷酸二乙酯。磷酰疊氮化合物使用量相對于化合物(1r)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，優(yōu)選為叔胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1r)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-2：(59)->(1p))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(59)而得到化合物(1p)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸、草酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(59)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-3：(59)+(60)->(1t))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可使化合物(59)與化合物(60)反應(yīng)而得到化合物(1t)。
化合物(60)使用量相對于化合物(59)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用化合物(60)作為溶劑，或除化合物(60)之外還可使用惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-4：(1t)->(1p))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(1t)而得到化合物(1p)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸及；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(1t)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、水、醇類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-5：(1t)+(61)->(1u))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1t)與化合物(61)反應(yīng)而得到化合物(1u)。
化合物(61)使用量相對于化合物(1t)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫化物類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1t)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-40℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-6：(1u)->(1v))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(1u)而得到化合物(1v)。該反應(yīng)可在與上述步驟C-4-4類似的條件下進行。
(步驟C-4-7：(1p)+(62)->(1w))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中，在還原劑存在下使化合物(1p)與化合物(62)反應(yīng)(還原胺化反應(yīng))而得到化合物(1w)。
化合物(62)使用量相對于化合物(1p)通常為2摩爾當(dāng)量至過量。
還原劑的實例包含硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉、硼烷四氫呋喃絡(luò)合物、二異丁基氫化鋁、甲酸、甲酸鈉及甲酸銨。還原劑使用量相對于化合物(1p)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-4-8：(1p)+(63)或(64)或(65)->(1s))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可在惰性溶劑中經(jīng)由化合物(1p)與化合物(63)、(64)或(65)的縮合反應(yīng)而得到化合物(1s)。
化合物(63)、(64)或(65)的各自使用量相對于化合物(1p)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加堿。堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1p)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用堿性活化劑。堿性活化劑的實例包含N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)及吡啶。堿性活化劑使用量相對于化合物(1p)通常為0.01摩爾當(dāng)量至過量。
此外，特別是與化合物(63)進行縮合反應(yīng)時，優(yōu)選為于縮合中使用縮合劑?？s合劑的實例包含，例如，碳二亞胺類例如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-環(huán)己基-3-N-嗎啉基乙基碳二亞胺、1-環(huán)己基-3-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺、1,3-二乙基碳二亞胺、1,3-二異丙基碳二亞胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或其鹽類?？s合劑使用量相對于化合物(1p)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，除縮合劑之外還可添加縮合加速劑?？s合加速劑的實例包含，例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)及羥基-3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三唑(HOOBt)。縮合加速劑使用量相對于化合物(1p)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，可使用叔胺例如吡啶作為溶劑，或使用惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案C-5
[化學(xué)式47]
其中R39表示烷基；R40表示視需要具有一個或多個低級烷氧基的芐基，或低級烷基；LG13或LG14各自獨立表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟C-5-1：(1x)+(66)->(1y))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可在惰性溶劑中使化合物(1x)與化合物(66)反應(yīng)而得到化合物(1y)。
化合物(66)使用量相對于化合物(1x)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用堿性活化劑。堿性活化劑的實例包含，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)及吡啶。堿性活化劑使用量相對于化合物(1x)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
此外，可使用吡啶等作為溶劑，或使用惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-5-2：(1x)+(67)或(68)或(69)->(1z))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可在惰性溶劑中經(jīng)由化合物(1x)與化合物(67)、(68)或(69)的縮合反應(yīng)而得到化合物(1z)。
化合物(67)、(68)或(69)的各自使用量相對于化合物(1x)一般為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加堿。堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1x)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可使用堿性活化劑。堿性活化劑的實例包含，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)及吡啶。堿性活化劑使用量相對于化合物(1x)通常為0.01摩爾當(dāng)量至過量。
此外，特別是與化合物(67)進行縮合反應(yīng)時，優(yōu)選于縮合中使用縮合劑?？s合劑的實例包含，例如，碳二亞胺類例如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-環(huán)己基-3-N-嗎啉基乙基碳二亞胺、1-環(huán)己基-3-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺、1,3-二乙基碳二亞胺、1,3-二異丙基碳二亞胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或其鹽類?？s合劑使用量相對于化合物(1x)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，除縮合劑之外還可添加縮合加速劑?？s合加速劑的實例包含，例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)及羥基-3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三唑(HOOBt)?？s合加速劑使用量相對于化合物(1x)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
此外，可使用叔胺例如吡啶作為溶劑，或使用惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-5-3：(1x)+(70)->(1aa))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中使化合物(1x)與化合物(70)反應(yīng)而得到化合物(1aa)。
化合物(70)使用量相對于化合物(1x)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
此外，如需要可使用堿性活化劑。堿性活化劑的實例包含，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)及吡啶。堿性活化劑使用量相對于化合物(1x)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-5-4：(1x)->(1bb))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1x)與亞磷酸二苯酯反應(yīng)而得到化合物(1bb)。
亞磷酸二苯酯使用量相對于化合物(1x)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1x)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟C-5-5：(1x)+(71)->(1cc))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(1x)與化合物(71)反應(yīng)而得到化合物(1cc)?？稍谂c上述步驟A-1-1類似的條件下進行該反應(yīng)。
圖示C-6
[化學(xué)式48]
其中nd為0至7的整數(shù)；及其他符號如上述所定義。
(步驟C-6-1：(1dd)->(72))
例如，可使用任何已知方法經(jīng)由轉(zhuǎn)換化合物(1dd)中的羥基成離去基團隨后經(jīng)由烯化反應(yīng)而得到化合物(72)。該反應(yīng)可在與上述步驟A-10-1類似的條件下進行。
(步驟C-6-2：(72)->(1ee))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中在四氧化鋨及再氧化劑存在下，使化合物(72)反應(yīng)而得到化合物(1ee)。該反應(yīng)可在與上述步驟B-3-3類似的條件下進行。
與上述步驟B-3-3類似例如，當(dāng)使用氫化奎寧醚作為催化劑時，通常主要可得到，化學(xué)式(1eea)表示的化合物：
[化學(xué)式49]
其中各符號與上述化合物(1ee)定義相同。
例如，使用氫化奎寧啶醚時，通常主要可得到，化學(xué)式(1eeb)表示的化合物：
[化學(xué)式50]
其中各符號與上述化合物(1ee)定義相同。
方案C-7
[化學(xué)式51]
其中各符號如上述所定義。
(步驟C-7-1：(1ff)<-->(1gg))
化學(xué)式(1)表示的化合物中，可從化合物(1ff)經(jīng)光延(Mitsunobu)反應(yīng)隨后經(jīng)水解反應(yīng)而得到化合物(1gg)。
例如，可在惰性溶劑中在偶氮二羧酸酯及膦存在下，使化合物(1ff)與羧酸反應(yīng)，而進行光延反應(yīng)。
偶氮二羧酸酯的實例包含，例如，偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二芐酯、偶氮二羧酸二叔丁酯及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。偶氮二羧酸酯使用量相對于化合物(1ff)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
膦的實例包含，例如，三苯基膦、三環(huán)己基膦及三丁基膦。膦使用量相對于化合物(1ff)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
羧酸的實例包含苯甲酸、對硝基苯甲酸及對甲氧基苯甲酸。羧酸使用量相對于化合物(1ff)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
此外，可在光延反應(yīng)的后進行水解反應(yīng)，例如，在惰性溶劑中在堿存在下使化合物反應(yīng)。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(1ff)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
此外，可使用類似方法從化合物(1gg)得到化合物(1ff)。
制備方法D：起始物質(zhì)合成
方案D-1
[化學(xué)式52]
其中R5a表示氫原子或低級烷基；R5b表示低級烷基；LG15及LG16各獨立表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-1-1：(19)->(3b))
化學(xué)式(3)表示的化合物中，可使用用以引入氨基的任何已知方法從化合物(19)得到化合物(3b)，例如，在惰性溶劑中，在堿及過渡金屬催化劑存在下使化合物(19)與二苯甲酮亞胺或六甲基二硅氮烷反應(yīng)，隨后經(jīng)水解所得化合物而得到化合物(3b)。
二苯甲酮亞胺的實例包含，例如，二苯甲酮亞胺及4,4’-二甲氧基二苯甲酮亞胺。
二苯甲酮亞胺或六甲基二硅氮烷使用量相對于化合物(19)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(19)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
過渡金屬催化劑的實例包含，例如，鈀催化劑例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(三-(叔丁基膦))鈀(0)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-基亞基]鈀(II)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑啶基亞基]鈀(II)；銅催化劑例如碘化銅(I)及氧化銅(I)；銠催化劑例如三(三苯基膦)氯化銠(III)；鎳催化劑例如四(三苯基膦)鎳(0)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。過渡金屬催化劑使用量相對于化合物(19)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加配體。配體的實例包含，例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃。配體使用量相對于化合物(19)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟D-1-2：(3b)+(72)或(73)或(74)->(3c))
化學(xué)式(3)表示的化合物中，可在惰性溶劑中經(jīng)由化合物(3b)與化合物(72)、(73)或(74)的縮合反應(yīng)而得到化合物(3c)。該反應(yīng)可在與上述步驟C-4-8類似的條件下進行。
(步驟D-1-3：(3c)+(76)->(75))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(3c)與化合物(76)反應(yīng)而得到化合物(75)。該反應(yīng)可在與上述步驟C-4-5類似的條件下進行。
(步驟D-1-4：(75)->(3d))
化學(xué)式(3)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(75)而得到化合物(3d)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸及；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(75)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、水、醇類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案D-2
[化學(xué)式53]
其中R41及R42各自獨立表示低級烷基；LG17表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-2-1：(3a)+(78)->(77))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(3a)與化合物(78)反應(yīng)而得到化合物(77)。
化合物(78)使用量相對于化合物(3a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(3a)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟D-2-2：(77)->(79))
可在惰性溶劑中經(jīng)由熱處理化合物(77)而得到化合物(79)。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、醇類、水、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為100℃至300℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟D-2-3：(79)->(3e))
化學(xué)式(3)表示的化合物中，例如，可用堿處理化合物(79)隨后經(jīng)水解而得到化合物(3e)。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類及金屬胺類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(79)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、水、醇類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案D-3
[化學(xué)式54]
其中R43表示低級烷基；LG18表示離去基團；Hal3表示鹵素原子；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-3-1：(3)+(81)->(80))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(3)與化合物(81)反應(yīng)而得到化合物(80)。該反應(yīng)可類似上述步驟A-1-1進行。
(步驟D-3-2：(80)->(48a))
化學(xué)式(48)表示的化合物中，例如，可在惰性溶劑中使化合物(80)與鹵化劑反應(yīng)而得到化合物(48a)。
鹵化劑的實例包含，例如，硫酰氯、硫酰氟。鹵化劑使用量相對于化合物(80)通常為1至10摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
方案D-4
[化學(xué)式55]
其中P5表示保護基；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-4-1：(3f)->(82))
可使化合物(3f)進行用于引入保護基的任何已知反應(yīng)而得到化合物(82)。
(步驟D-4-2：(82)->(83))
例如，可在惰性溶劑中在氫源及金屬催化劑存在下使化合物(82)進行還原反應(yīng)而得到化合物(83)?？稍谂c上述步驟A-5-5類似的條件下進行該反應(yīng)。
圖示D-5
[化學(xué)式56]
其中R2a及R2b各獨立表示低級烷基；R44及R45各獨立表示氫原子或低級烷基，或R44及R45可聯(lián)合形成環(huán)；LG19表示離去基團；LG19及LG20各獨立表示離去基團；ma為0至2的整數(shù)；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-5-1：(84)->(85))
可使化合物(84)進行用于引入保護基的任何已知反應(yīng)而得到化合物(85)。
(步驟D-5-2：(85)+(87)->(86))
例如，可在惰性溶劑中在堿及過渡金屬催化劑存在下使化合物(85)與化合物(87)反應(yīng)而得到化合物(86)。
化合物(87)使用量相對于化合物(85)通常為0.1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2至5摩爾當(dāng)量。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(85)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
過渡金屬催化劑的實例包含，例如，鈀催化劑例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(三-(叔丁基膦))鈀(0)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-基亞基]鈀(II)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑啶基亞基]鈀(II)；銅催化劑例如碘化銅(I)及氧化銅(I)；銠催化劑例如三(三苯基膦)氯化銠(III)；鎳催化劑例如四(三苯基膦)鎳(0)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。過渡金屬催化劑使用量相對于化合物(85)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加配體。配體的實例包含，例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃。配體使用量相對于化合物(85)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟D-5-3：(85)->(88))
可使用用于引入氨基的任何已知方法從化合物(85)得到化合物(88)，例如，在惰性溶劑中，在堿及過渡金屬催化劑存在下使化合物(85)與二苯甲酮亞胺或六甲基二硅氮烷反應(yīng)，隨后經(jīng)水解所得化合物而得到化合物(88)。該反應(yīng)可在與上述步驟D-1-1類似的條件下進行。
(步驟D-5-4：(85)->(89))
可使用用于引入羥基的任何已知方法從化合物(85)得到化合物(89)，例如，在惰性溶劑中，使化合物(85)與二硼酸二酯反應(yīng)，二硼酸二酯為((RB1O)2B)2其中RB1各獨立表示低級烷基或可聯(lián)合形成環(huán)(例如聯(lián)硼酸頻那醇酯)，或與硼酸酯反應(yīng)，硼酸酯為B(ORB2)3其中RB2各獨立表示氫原子或低級烷基，隨后經(jīng)水解所得化合物而得到化合物(89)。
可使用Oxone(注冊商標(biāo)名)、羥胺及堿來進行水解反應(yīng)。
二硼酸二酯或硼酸酯使用量相對于化合物(85)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。使用二硼酸二酯時，優(yōu)選為在堿及過渡金屬催化劑存在下反應(yīng)。
堿的實例包含，例如，堿金屬氫氧化物類、堿金屬氫化物類、堿金屬碳酸鹽類、堿金屬羧酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、堿金屬磷酸氫鹽類、芳族胺類、叔胺類、金屬胺類及金屬烷氧化物類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。堿使用量相對于化合物(85)通常為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至5摩爾當(dāng)量。
過渡金屬催化劑的實例包含，例如，鈀催化劑例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)、雙(三-(叔丁基膦))鈀(0)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-基亞基]鈀(II)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑啶基亞基]鈀(II)；銅催化劑例如碘化銅(I)及氧化銅(I)；銠催化劑例如三(三苯基膦)氯化銠(III)；鎳催化劑例如四(三苯基膦)鎳(0)，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。過渡金屬催化劑使用量相對于化合物(85)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
此外，如需要可添加配體。配體的實例包含，例如，三苯基膦、三(叔丁基)膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯(lián)苯、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃。配體使用量相對于化合物(85)通常為0.001至3摩爾當(dāng)量。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
(步驟D-5-5：(89)+(91)->(90))
例如，可在惰性溶劑中在堿存在下使化合物(89)與化合物(91)反應(yīng)而得到化合物(90)。該反應(yīng)可在與上述步驟C-4-5類似的條件下進行。
方案D-6
[化學(xué)式57]
其中各符號如上述所定義。
(步驟D-6-1：(92)->(3))
可使化合物(92)進行任何已知的脫保護反應(yīng)而得到化合物(3)。
方案D-7
[化學(xué)式58]
其中R46表示低級烷基；LG21表示離去基團；及其他符號如上述所定義。
(步驟D-7-1：(93)+(95)->(94))
可在惰性溶劑中經(jīng)由化合物(93)與化合物(95)的縮合反應(yīng)而得到化合物(94)。該反應(yīng)可在與上述步驟C-4-8類似的條件下進行。
(步驟D-7-2：(94)->(3f))
化學(xué)式(3)表示的化合物中，例如，可用酸處理化合物(94)而得到化合物(3f)。
酸的實例包含，例如，無機酸類例如鹽酸、硫酸、硝酸及氫溴酸及；有機酸類例如乙酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。酸使用量相對于化合物(94)通常為1摩爾當(dāng)量至過量。
可使用酸作為溶劑，或可使用另外的惰性溶劑。
惰性溶劑的實例包含，例如，烴類、鹵化烴類、醚類、水、醇類、酮類、酰胺類、腈類及亞砜類，也可以適當(dāng)比率使用其中的任何兩種或更多種。
反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃。反應(yīng)時間通常為0.1至200小時。
可經(jīng)由各種包含上述各步驟或與上述類似的方法的任何合成方法而制備本發(fā)明化合物(1)。此外，可考慮任何合成方法而制備各步驟的中間物及起始物質(zhì)，這些合成方法包含上述各步驟或與上述類似的方法，或本文披露的參考例及實例中的方法或與實例中說明類似的方法，及在本申請申請日期已知或已公開的方法。中間物及起始物質(zhì)可購自市售時，可照原樣使用此種化合物。
此外，制備化合物(1)時，除上述步驟外也可視需要使化合物進行下列任何已知反應(yīng)而進一步衍化所得化合物，例如各種烷化反應(yīng)、酰化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、醚化反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、羥基化反應(yīng)、胺化反應(yīng)、芳基偶合反應(yīng)、縮合反應(yīng)例如碳鏈延長反應(yīng)、加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫水反應(yīng)及水解反應(yīng)。
如需要，上述各步驟的起始物質(zhì)及中間物的官能基，可在進行特定反應(yīng)前使用任何已知方法用任何保護基保護，并可于該特定反應(yīng)完成后，使用任何已知方法脫脫保護基。
上述各步驟的各中間物及最終化合物可照原樣用于次一個步驟，或可在反應(yīng)完成后分離及純化該化合物。例如，當(dāng)該化合物必須經(jīng)分離及純化時，可將反應(yīng)混合物冷卻而進行分離粗反應(yīng)產(chǎn)物的程序例如過濾、濃縮或萃取，然后，使粗反應(yīng)產(chǎn)物進行普通純化程序例如管柱層析或再結(jié)晶而從反應(yīng)混合物分離及純化產(chǎn)物。
起始物質(zhì)、中間物與最終化合物及本發(fā)明化合物(1)包含于其化合物中添加溶劑的溶劑合物(例如，水合物及乙醇溶劑合物等)。
起始物質(zhì)、中間物及最終化合物及本發(fā)明化合物(1)包含其幾何異構(gòu)物、立體異構(gòu)物及光學(xué)異構(gòu)物。此等異構(gòu)物可用任何已知分離方法分離。例如，可使用普通光學(xué)解析方法(例如，經(jīng)由結(jié)晶的光學(xué)解析、經(jīng)由層析的直接解析等)將消旋化合物分離成立體性純異構(gòu)物。此外，可使用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始物質(zhì)來制備光學(xué)活性化合物。
上述各步驟的起始物質(zhì)及最終化合物可以適當(dāng)?shù)柠}的形式而使用。該鹽的實例包含以下例示為本發(fā)明化合物(1)的鹽。
各步驟得到的化合物或購自市售的產(chǎn)品為游離形式時，可使用本來已知的方法轉(zhuǎn)化該化合物成所需鹽。或者，各步驟得到的化合物或購自市售的產(chǎn)品為鹽形式時，可使用本來已知的方法轉(zhuǎn)化該化合物成所需游離形式或所需的另一種鹽形式。
本發(fā)明化合物(1)包含其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
本發(fā)明化合物(1)中，有一個或多個堿性基團的化合物可與藥學(xué)上可接受的酸形成鹽。酸的實例包含，例如，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸，及有機酸例如磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸及乳酸。
本發(fā)明化合物(1)中，有一個或多個酸性基團的化合物可與藥學(xué)上可接受的堿形成鹽。堿的實例包含，例如，無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀，及有機堿例如甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲基胺、二環(huán)己基胺、N,N’-二芐基乙二胺、胍、吡啶、甲吡啶及膽堿。
本發(fā)明化合物(1)包含其中一個或多個原子經(jīng)一個或多個同位素原子取代的化合物。同位素原子的實例包含，例如，氘(2H)、氚(3H)、13C、14N及18O。
說明包括本發(fā)明化合物(1)作為活性成分的醫(yī)藥制劑/藥物組合物如下。
醫(yī)藥制劑為將本發(fā)明化合物(1)調(diào)配成一般醫(yī)藥配方的形式，其用本發(fā)明化合物(1)及藥學(xué)上可接受的載體制備。載體包含稀釋劑或賦形劑例如常用的填料、膨脹劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑及潤滑劑。
取決于治療目的而可選擇該醫(yī)藥制劑的各種不同劑型，制劑的一般實例包含，例如，錠劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑及注射劑(例如液體及懸浮液)。
任何已知載體可廣泛使用作為于制備錠制劑使用的載體，及包含，例如，賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土及結(jié)晶纖維素，黏合劑例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀及聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑例如干淀粉、海藻酸鈉、洋菜粉、海帶多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚環(huán)氧乙烷去水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯及淀粉、乳糖，崩解抑制劑例如蔗糖、硬酯、可可酯(cacao butter)及氫化油，吸收促進劑例如季銨鹽及十二烷基硫酸鈉，保濕劑例如甘油及淀粉，吸附劑例如淀粉、乳糖、高嶺土、皂土及膠質(zhì)氧化硅，潤滑劑例如純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉及聚乙二醇。
如需要，也可將錠劑調(diào)配成有普通涂層的錠劑包含，例如，糖衣錠、明膠封裝錠、腸溶衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠。
任何已知載體可廣泛使用作為于制備丸劑制劑使用的載體，及包含，例如，賦形劑例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氫化植物油、高嶺土及滑石，黏合劑例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃蓍膠、明膠及乙醇，及崩解劑例如海帶多糖及洋菜。
任何已知載體可廣泛使用作為于制備栓制劑使用的載體，及包含，例如，聚乙二醇、可可酯、高級醇、高級醇酯類、明膠及半合成甘油。
制備注射劑時優(yōu)選為將液體、乳液及懸浮液滅菌并與血液等滲。任何已知稀釋劑可廣泛使用作為于制備液體、乳液及懸浮液使用的稀釋劑，及包含，例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬酯醇、聚氧基化異硬酯醇及聚環(huán)氧乙烷去水山梨糖醇脂肪酸酯。此時，如需要，醫(yī)藥制劑可包括足夠量的鹽、葡萄糖或甘油而制備等張溶液，且也可包括普通的助溶劑、緩沖劑、舒緩劑等以及著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑及其他藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物(1)的含量在醫(yī)藥制劑中沒有限制且可視需要在廣泛范圍內(nèi)調(diào)整；醫(yī)藥制劑優(yōu)選為通常包括1至70重量％的本發(fā)明化合物(1)。
本發(fā)明中醫(yī)藥制劑的給藥方法沒有限制且可取決于各種不同劑型、患者年齡及性別、疾病狀態(tài)及其他條件而給予醫(yī)藥制劑。例如，錠劑、丸劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑及膠囊可經(jīng)口服給予。注射劑可單獨或與普通置換液例如葡萄糖及氨基酸的組合而經(jīng)靜脈給予，如需要，可單獨經(jīng)肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。栓劑可經(jīng)直腸給藥。
醫(yī)藥制劑的劑量可取決于劑量方案、患者年齡及性別、疾病程度及其他條件而視需要調(diào)整；通常每日每公斤體重給予0.01至100mg，優(yōu)選為0.1至50mg，單劑量或多劑量。
劑量可基于不同情況而變動，以及于某些情況少于上述的劑量可能足夠而于其他情況則需要多于上述的劑量。
本發(fā)明化合物(1)特別于對抗結(jié)核病菌例如分枝桿菌，包含結(jié)核病菌屬及非結(jié)核分枝桿菌屬上具有特定功效，也具有優(yōu)異活性對抗多重抗藥性結(jié)核病菌。本發(fā)明化合物(1)不僅顯示體外抗菌活性也由于經(jīng)口服給藥在主要感染器官肺組織中良好的分布而表現(xiàn)體內(nèi)抗菌活性。因此本發(fā)明化合物(1)適用于作為診斷、預(yù)防和/或治療結(jié)核病的藥劑。
本發(fā)明化合物(1)不會如用于常見細菌例如革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌的已知寬譜抗菌劑誘發(fā)腹瀉，因此可成為能夠長期給藥的藥用物質(zhì)。
本發(fā)明化合物(1)對細胞內(nèi)寄生菌有效，例如寄生于巨噬細胞的人起源結(jié)核病菌，在殺菌力試驗中即使低濃度仍具有比現(xiàn)有抗結(jié)核藥劑較強的殺菌活性。因此可預(yù)期降低結(jié)核病的復(fù)發(fā)率，而最終能夠用為短期化療。
由于比現(xiàn)有藥物具有較低毒性，本發(fā)明化合物(1)也可預(yù)期作為長期治療潛伏結(jié)核病的用途。
本發(fā)明化合物(1)顯示對藥物代謝酶的低抑制活性及CYP3A酶誘發(fā)的低可能性。由于藥物交互作用的限制顧慮，可預(yù)期其與其他治療劑的組合用途?？勺鳛榻M合用途的藥劑包含，例如，第一線抗結(jié)核病藥物、第二線抗結(jié)核病藥物、喹啉酮抗菌劑、巨環(huán)內(nèi)酯抗菌劑、噁唑啶酮抗菌劑、磺胺藥物、抗HIV藥物、達拉馬尼(delamanid)、貝達喹啉(bedaquiline)，或目前開發(fā)中的PA-824、蘇特柔利(Sutezolid)。
實例
[實例]
以下，將參照參考例、實例及試驗例對本發(fā)明詳細說明。這些實例非意圖限制本發(fā)明，且可在本發(fā)明的范圍內(nèi)修改這些實例。
下列實例中的術(shù)語“室溫”通常指約10℃至約35℃間的溫度。除非另有說明，混合溶劑的比率意指體積比。除非另有說明，％意指重量％。
測定1HNMR(質(zhì)子核磁共振光譜)于室溫使用傅氏轉(zhuǎn)換型NMR(Bruker AVANCE 300(300M Hz)、Bruker AVANCE 500(500M Hz)、Bruker AVANCE III 400(400M Hz)及Bruker AVANCE III 500(500M Hz)的任一種)。硅膠管柱層析法中，當(dāng)說明其為堿性時，使用氨基丙基硅烷鍵合硅膠。
參考例1
(2E)-N-(2-氯-5-羥基苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺
冰冷卻下，于3-氨基-4-氯酚(10.35g)、吡啶(6.41mL)的N,N-二甲基乙酰胺(90mL)溶液中，逐滴添加(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯(10.9g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在同溫下攪拌1h。將反應(yīng)溶液倒入水中，于過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(10.7g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J＝7.1Hz),4.01(2H,q,J＝7.1Hz),5.39(1H,d,J＝12.1Hz),6.58(1H,dd,J＝8.8Hz,2.9Hz),7.20(1H,d,J＝8.9Hz),7.52(1H,brs),7.68(1H,d,J＝12.1Hz),8.13(1H,brs),8.33(1H,d,J＝2.9Hz)。
參考例2
(2E)-3-乙氧基-N-(2-氟-5-羥基苯基)丙-2-烯酰胺
類似參考例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J＝7.0Hz),3.99(2H,q,J＝7.0Hz),5.36(1H,d,J＝12.1Hz),6.49-6.55(1H,m),6.94(1H,dd,J＝9.0Hz,8.9Hz),7.22(1H,brs),7.67(1H,d,J＝12.1Hz),8.08(1H,brs),8.23-8.29(1H,m)。
參考例3
(2E)-N-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺
類似參考例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37(3H,t,J＝6.9Hz),3.78(3H,s),3.97(2H,q,J＝6.9Hz),5.35(1H,d,J＝12.0Hz),6.38-6.46(1H,m),7.13(1H,s),7.66(1H,d,J＝12.0Hz),7.82-7.87(1H,m)。
參考例4
(2E)-N-(2,4-二溴-3-氟-5-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺
類似參考例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J＝7.2Hz),3.93(3H,s),4.00(2H,q,J＝7.2Hz),5.36(1H,d,J＝12.0Hz),7.47(1H,s),7.67(1H,d,J＝12.0Hz),8.19(1H,d,J＝2.1Hz)。
參考例5
8-氟-5-羥基喹啉-2(1H)-酮
于65℃，于濃鹽酸(270mL)中，逐滴添加(2E)-3-乙氧基-N-(2-氟-5-羥基苯基)丙-2-烯酰胺(27.0g)的甲醇(135mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物于85℃攪拌30min。將反應(yīng)溶液倒入水中，于過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(19.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:6.46(1H,d,J＝9.8Hz),6.52(1H,dd,J＝8.8Hz,3.7Hz),7.21(1H,dd,J＝10.9Hz,8.8Hz),8.02(1H,dd,J＝9.8Hz,1.6Hz),10.33(1H,brs),11.60(1H,brs)。
參考例6
8-氯-5-羥基喹啉-2(1H)-酮
類似參考例5而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:6.47(1H,d,J＝9.7Hz),6.62(1H,d,J＝8.6Hz),7.42(1H,d,J＝8.6Hz),8.05(1H,d,J＝9.8Hz),10.68(1H,s),10.75(1H,brs)。
參考例7
7,8-二氟-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
于70℃至80℃，于濃硫酸(17mL)中添加(2E)-N-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺(1.66g)，并攪拌反應(yīng)混合物5min。將反應(yīng)溶液加至冰水中后，于過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(1.0g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:3.90(3H,s),6.45(1H,d,J＝9.9Hz),6.90(1H,dd,J＝12.9Hz,6.0Hz),7.97(1H,dd,J＝9.9Hz,1.5Hz),12.00(1H,s)。
參考例8
6,8-二溴-7-氟-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
類似參考例7而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:3.91(3H,s),6.61(1H,d,J＝9.5Hz),8.02(1H,d,J＝9.5Hz),10.96-11.10(1H,brs)。
參考例9
7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于氫氣氛圍下，將7-氟-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(29.0g)及10％鈀碳(10g)的乙酸(600mL)懸浮液于105℃攪拌2.5h。過濾不溶物質(zhì)并濃縮濾液。以水洗滌殘留物并干燥而提供標(biāo)題化合物(25.7g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.62(2H,m),2.89(2H,t,J＝7.5Hz),3.82(3H,s),6.15(1H,dd,J＝9.0Hz,2.1Hz),6.32(1H,dd,J＝10.8Hz,2.1Hz),7.92(1H,brs)。
參考例10
7,8-二氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例9而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.58-2.64(2H,m),2.90-2.96(2H,m),3.79(3H,s),6.37(1H,dd,J＝12.0Hz,6.3Hz),7.51(1H,brs)。
參考例11
7-氨基-8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將7-氨基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.90g)及48％溴化氫于水(18mL)的混合物加熱回流20h。于過濾器上收集沉淀物，以48％溴化氫的水洗滌。將所得固體于飽和碳酸氫鈉水溶液中攪拌，并在過濾器上收集沉淀結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.68g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.30-2.36(2H,m),2.61-2.66(2H,m),4.90(2H,brs),5.90(1H,d,J＝7.5Hz),8.90(1H,brs),9.60(1H,brs)。
參考例12
7-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例11而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.37-2.42(2H,m),2.71(2H,t,J＝7.5Hz),6.14(1H,dd,J＝10.2Hz,2.4Hz),6.23(1H,dd,J＝10.8Hz,2.4Hz),9.01-11.2(2H,m)。
參考例13
7,8-二氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例11而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.39-2.44(2H,m),2.71-2.77(2H,m),6.37(1H,dd,J＝12.3Hz,6.6Hz),9.86(1H,brs),10.16(1H,s)。
參考例14
8-氟-5-羥基-7-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例11而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.11(3H,d,J＝1.8Hz),2.36-2.44(2H,m),2.75(2H,t,J＝7.2Hz),6.28(1H,d,J＝6.3Hz),9.25(1H,s),9.77(1H,s)。
參考例15
8-氯-7-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例11而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.41-2.50(2H,m),2.72-2.82(2H,m),6.47(1H,d,J＝11.1Hz),9.48(1H,brs),10.22(1H,brs)。
參考例16
7-氟-5-羥基-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例11而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.99(3H,d,J＝1.8Hz),2.34-2.40(2H,m),2.68-2.74(2H,m),6.27(1H,d,J＝11.4Hz),9.45(1H,s),9.69(1H,s)。
參考例17
8-乙基-7-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
冰冷卻下，于8-乙基-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(150mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，逐滴添加1N三溴化硼的二氯甲烷(2.02mL)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將甲醇(1mL)加至反應(yīng)溶液中，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(100mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.96(3H,t,J＝7.5Hz),2.34-2.39(2H,m),2.53-2.57(2H,m),2.67-2.73(2H,m),6.25(1H,d,J＝11.7Hz),9.50(1H,s),9.71(1H,s)。
參考例18
6,8-二氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.50g)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，添加氟吡啶三氟甲磺酸鹽(2.27g)，并將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。濃縮反應(yīng)溶液，將水加至殘留物，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(38mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.44(2H,t,J＝8.0Hz),2.86(2H,t,J＝7.5Hz),7.10(1H,t,J＝10.7Hz),9.57(1H,brs),9.97(1H,brs)。
參考例19
8-氯-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將8-氯-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.00g)、3,4-二氫-2H-哌喃(2.55g)及吡啶對甲苯磺酸鹽(0.51g)的二氯甲烷(40mL)溶液于室溫攪拌過夜。用鹽水洗滌反應(yīng)溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(2.74g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48-1.78(3H,m),1.79-2.08(3H,m),2.62(2H,t,J＝7.7Hz),2.91-3.13(2H,m),3.56-3.67(1H,m),3.79-3.90(1H,m),5.34-5.45(1H,m),6.78(1H,d,J＝9.0Hz),7.15(1H,d,J＝9.0Hz),7.38(1H,brs)。
參考例20
8-氟-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例19而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.57-1.75(3H,m),1.82-1.93(2H,m),1.93-2.03(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),2.96-3.10(2H,m),3.58-3.66(1H,m),3.82-3.90(1H,m),5.35(1H,t,J＝3.3Hz),6.74(1H,dd,J＝9.1Hz,4.2Hz),6.89(1H,t,J＝9.6Hz),7.90(1H,brs)。
參考例21
7-溴-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-5-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(29.8g)的甲醇/水(3/1)(900mL)溶液中，添加溴化銅(II)(62.1g)，并將反應(yīng)混合物加熱回流3h。將水加至反應(yīng)溶液，然后經(jīng)冰冷卻而在過濾器上收集沉淀物。于形成的沉淀物中添加乙酸乙酯(1000mL)，回流一段時間后，濾除不溶物質(zhì)。濃縮濾液并在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(21.4g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.59-2.67(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.81(3H,s),6.67(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H,brs)。
參考例22
7-氨基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將二苯甲酮亞胺(31.3mL)、7-溴-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(21.4g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(3.65g)、叔丁醇鈉(19.5g)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.79g)的甲苯(250mL)溶液加熱回流2h。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)溶液，將水(150mL)及6N鹽酸(75mL)加至濾液中并將反應(yīng)混合物于80℃攪拌30min。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，倒入氫氧化鈉水溶液中，并在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(13.0g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.36(2H,t,J＝7.5Hz),2.67(2H,t,J＝7.5Hz),3.66(3H,s),5.04(2H,brs),6.05(1H,d,J＝6.9Hz),9.76(1H,brs)。
參考例23
8-氟-5-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將7-溴-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(50mg)、甲基硼酸(16.4mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(14.9mg)及磷酸三鉀(77mg)的1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液于100℃攪拌15h。于反應(yīng)溶液中添加乙酸乙酯，濾除不溶物質(zhì)。以水及鹽水洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(34mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.26(3H,d,H＝1.8Hz),2.55-2.65(2H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),3.79(3H,s),6.32(1H,d,J＝5.7Hz),8.14(1H,brs)。
參考例24
8-氟-7-羥基-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-5-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(98mg)的乙醇(7mL)溶液中，添加羥基胺鹽酸鹽(32.8mg)及氫氧化鈉(24.4mg)，并將反應(yīng)混合物于40℃攪拌72h。蒸餾掉反應(yīng)溶液的溶劑后，于殘留物中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(20mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.36-2.41(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.69(3H,s),6.20(1H,d,J＝6.6Hz),9.72(1H,brs),9.90(1H,brs)。
參考例25
8-氟-5-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(50g)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(98g)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶基(5.50g)及二-μ-甲氧基雙(1,5-環(huán)辛二烯)二銥(I)(6.79g)的四氫呋喃(900mL)溶液加熱回流2.5h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)溶液，并經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(44.5g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.35(12H,s),2.57-2.63(2H,m),2.94-3.00(2H,m),3.84(3H,s),6.79(1H,d,J＝3.9Hz),7.50(1H,brs)。
參考例26
7-乙氧基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-7-羥基-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中添加碳酸鉀(0.864g)及碘乙烷(0.505mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。將反應(yīng)溶液倒入水中，在過濾器上收集固體而提供標(biāo)題化合物(1.05g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.33(3H,t,J＝6.9Hz),2.40(2H,t,J＝7.5Hz),2.75(2H,t,J＝7.5Hz),3.77(3H,s),4.10(2H,q,J＝6.9Hz),6.43(1H,d,J＝6.9Hz),10.00(1H,brs)。
參考例27
7-乙氧基-8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例17而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.31(3H,t,J＝6.9Hz),2.37-2.42(2H,m),2.70-2.74(2H,m),3.98(2H,q,J＝6.9Hz),6.20(1H,d,J＝6.9Hz),9.34(1H,s),9.82(1H,brs)。
參考例28
8-溴-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(10g)的乙酸(600mL)溶液中，逐滴添加溴(2.76mL)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20min。將反應(yīng)溶液倒入水中，在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(8.31g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.42-2.53(2H,m),2.76-2.86(2H,m),3.81(3H,s),6.82(1H,d,J＝11.1Hz),9.17(1H,brs)。
參考例29
8-氯-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氬氣氛圍下，將8-溴-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(11.3g)及氯化亞銅(I)(8.56g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(300mL)溶液于130℃攪拌20h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入5％氯化銨水溶液中，在過濾器上收集沉淀物。經(jīng)由硅膠管柱層析(堿性硅膠；二氯甲烷)純化所得固體而提供標(biāo)題化合物(7.31g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.41-2.53(2H,m),2.76-2.86(2H,m),3.80(3H,s),6.82(1H,d,J＝11.7Hz),9.60(1H,brs)。
參考例30
7-氟-5-甲氧基-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將8-溴-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.23g)、甲基硼酸(0.81g)、磷酸鉀(2.86g)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.73g)的1,4-二氧雜環(huán)己烷(25mL)溶液于110℃攪拌1h。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，濃縮，然后經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化。用活性碳處理所得物質(zhì)，過濾并濃縮而提供標(biāo)題化合物(410mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.06(3H,d,J＝1.5Hz),2.54-2.60(2H,m),2.87-2.93(2H,m),3.80(3H,s),6.34(1H,d,J＝11.4Hz),7.30-7.40(1H,brs)。
參考例31
7-氟-5-甲氧基喹啉-2-(1H)-酮
于氫氣氛圍下，將6,8-二溴-7-氟-5-甲氧基喹啉-2-(1H)-酮(40.6g)、氫氧化鈉(9.13g)及20％氫氧化鈀碳(4g)的N,N-二甲基乙酰胺(800mL)懸浮液于45℃攪拌2h。使用硅藻土過濾不溶物質(zhì)，將濾液倒入水中并用6N鹽酸(57.1mL)中和。在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(18.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:3.92(3H,s),6.37(1H,d,J＝10.0Hz),6.63-6.72(2H,m),7.96(1H,d,J＝10.0Hz),11.81(1H,s)。
參考例32
8-乙烯基-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將8-溴-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,3-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(112mg)、碳酸鈉(116mg)及四(三苯基膦)鈀(42.2mg)的1,4-二氧雜環(huán)己烷/水(5/1)(2mL)溶液于100℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，濃縮，然后經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(50mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55-2.61(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.82(3H,s),5.56-5.65(2H,m),6.36(1H,d,J＝12.0Hz),6.45-6.55(1H,m),7.66(1H,s)。
參考例33
8-乙基-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，于8-乙烯基-7-氟-5-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(200mg)的乙酸(4mL)溶液中添加10％鈀碳(50mg)，并在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物于室溫攪拌10min。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)溶液并蒸餾掉濾液的溶劑。將水加至所得殘留物中，并在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(150mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.13(3H,t,J＝7.6Hz),2.51-2.60(4H,m),2.87-2.92(2H,m),3.79(3H,s),6.34(1H,d,J＝11.6Hz),7.39(1H,brs)。
參考例34
5-(苯甲氧基)-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將7-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg)、碳酸鉀(496mg)及芐基溴(0.39mL)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液于室溫攪拌1h。將反應(yīng)溶液倒入冷水中，在過濾器上收集沉淀物，用水、乙醇及二乙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(748mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.62(2H,m),2.92-2.97(2H,m),5.05(2H,s),6.17(1H,dd,J＝9.0Hz,2.1Hz),6.39(1H,dd,J＝10.8Hz,2.1Hz),7.30-7.45(5H,m),7.99(1H,s)。
參考例35
5-(芐基氧基)-8-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例28而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55-2.61(2H,m),2.95-3.00(2H,m),5.04(2H,s),6.49(1H,d,J＝10.2Hz),7.30-7.45(5H,m),7.44(1H,s)。
參考例36
5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例34而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.28(6H,s),2.42-2.49(2H,m),2.85-2.91(2H,m),4.99(2H,s),6.66(1H,dd,J＝9.0Hz,3.9Hz),6.95-7.04(4H,m),10.01(1H,s)。
參考例37
5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.27g)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶基(0.07g)及二-μ-甲氧基雙(1,5-環(huán)辛二烯)二銥(I)(0.09g)的四氫呋喃(20mL)溶液加熱回流10h。讓反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，添加甲醇(20mL)隨后添加(2.46g)的水(20mL)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌10min。于反應(yīng)溶液中添加水，在過濾器上收集沉淀結(jié)晶，然后用水、乙醇及二乙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(500mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.28(6H,s),2.38-2.43(2H,m),2.74-2.79(2H,m),4.91(2H,s),6.28(1H,d,J＝7.2Hz),6.96(1H,s),7.02(2H,s),9.72(1H,s),9.91(1H,s)。
參考例38
5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-7-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg)、3,4-二氫-2H-哌喃(1mL)及對甲苯磺酸(10.9mg)的混合物于室溫攪拌30min，并用飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯萃取。蒸餾掉有機層的溶劑，然后經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(106mg，84％)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.90(6H,m),2.27(6H,s),2.39-2.43(2H,m),2.77-2.82(2H,m),3.31-3.54(1H,m),3.75-3.83(1H,m),4.95(2H,s),5.48(1H,s),m 6.65(1H,d,J＝6.7Hz),6.95(1H,s),7.03(2H,s),10.00(1H,s)。
參考例39
5-(芐氧基)-7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氮氣氛圍下，將5-(芐氧基)-8-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.45g)、乙酸鉀(0.84g)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(0.12g)的DMSO(10mL)溶液于110℃攪拌3.5h。讓反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(850mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.31(12H,s),2.41-2.50(2H,m),2.78-2.84(2H,m),5.18(2H,s),6.65(1H,d,J＝12.0Hz),7.33-7.46(5H,m),9.19(1H,s)。
參考例40
5-(芐氧基)-7-氟-8-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于水冷卻下，在5-(芐氧基)-7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(800mg)的甲醇(6mL)溶液中添加(1.86g)的水(6mL)溶液并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5min。于反應(yīng)溶液中添加水，在過濾器上收集沉淀物，用水洗滌。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化所得粗結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(300mg)。
1HNMR(CD3CN)δppm:2.46-2.52(2H,m),2.87-2.93(2H,m),5.04(2H,s),6.49-6.56(1H,m),6.32(1H,s),7.34-7.46(5H,m),7.80(1H,s)。
參考例41
5-(芐氧基)-7-氟-8-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例38而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.5-2.0(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.95-3.05(1H,m),3.45-3.55(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.90-4.92(1H,m),5.00(2H,s),6.39(1H,d,J＝12.3Hz),7.40-7.45(5H,m),8.18(1H,s)。
參考例42
8-氟-5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氫氣氛圍下，于8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.17g)的乙醇/乙酸乙酯(1:1)(40mL)溶液中添加20％氫氧化鈀碳(用50％水濕潤)(0.2g)并于室溫攪拌1.5h。過濾反應(yīng)溶液并將濾液的溶劑蒸餾掉。用己烷洗滌殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.39g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61-2.69(2H,m),2.81-2.88(2H,m),3.74(3H,s),5.21(2H,brs),5.31(1H,s),6.43(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.71-6.78(3H,m),7.09-7.14(2H,m)。
參考例43
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于0℃，在攪拌過的8-氟-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(8.8g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中添加60％氫化鈉(1.46g)并于同溫攪拌20min。于室溫添加4-甲氧基芐基氯(5.40mL)并攪拌5h。于反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(12.7g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.56-1.72(3H,m),1.80-1.91(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.2Hz),2.82-2.98(2H,m),3.57-3.63(1H,m),3.74(3H,s),3.80-3.88(1H,m),5.18(1H,d,J＝15.3Hz),5.26(1H,d,J＝15.3Hz),5.27-5.30(1H,m),6.73-6.84(4H,m),7.10-7.15(2H,m)。
參考例44
8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.52-2.03(6H,m),2.50-2.60(2H,m),2.67-2.87(2H,m),3.54-3.65(1H,m),3.73(3H,s),3.75-3.88(1H,m),5.30-5.44(3H,m),6.68-6.76(2H,m),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),7.03-7.15(3H,m)。
參考例45
8-氯-5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(43.7g)的乙醇(450mL)溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鹽(5.47g)并將反應(yīng)混合物于80℃攪拌1h。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取該溶液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(33.75g，定量)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.42-2.54(2H,m),2.62-2.72(2H,m),3.67(3H,s),5.26(2H,brs),6.58(1H,d,J＝8.7Hz),6.76(2H,d,J＝8.7Hz),6.98-7.05(3H,m),9.79(1H,brs)。
參考例46
5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-7-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.67(4H,m),1.81-1.88(2H,m),2.31(6H,s),2.56-2.61(2H,m),2.80-2.85(2H,m),3.54-3.59(1H,m),3.74(3H,s),3.84-3.92(1H,m),4.87(2H,s),5.20(2H,s),5.28-5.30(1H,m),6.60(1H,d,J＝6.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.95-6.99(3H,m),7.12(2H,d,J＝8.7Hz)。
參考例47
2,8-二氯喹啉-5-醇
于8-氯-5-羥基喹啉-2(1H)-酮(13.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，逐滴添加亞硫酰氯(14.52mL)，并將反應(yīng)混合物于80℃攪拌2h。讓反應(yīng)溶液冷卻至室溫，倒入冰水中，在過濾器上收集沉淀物并用水洗。將所得結(jié)晶溶在乙酸乙酯中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(9.8g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:6.97(1H,d,J＝8.3Hz),7.60(1H,d,J＝8.8Hz),7.79(1H,d,J＝8.3Hz),8.57(1H,d,J＝8.8Hz),11.03(1H,brs)。
參考例48
2-氯-8-氟喹啉-5-醇
類似參考例47而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:6.88-6.94(1H,m),7.45-7.52(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.5Hz),8.47-8.55(1H,m),10.74(1H,brs)。
參考例49
2-氯-8-氟-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)喹啉
類似參考例19而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.83(3H,m),1.93-2.15(3H,m),3.64-3.69(1H,m),3.84-3.91(1H,m),5.57(1H,t,J＝3.1Hz),7.13(1H,dd,J＝8.7Hz,3.7Hz),7.33(1H,dd,J＝10.2Hz,8.7Hz),7.43(1H,d,J＝8.8Hz),8.53(1H,dd,J＝8.8Hz,1.6Hz)。
參考例50
8-氟-2-甲氧基喹啉-5-醇
于2-氯-8-氟-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)喹啉(2.65g)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，逐滴添加甲氧鈉(5M甲醇溶液)(5.6mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌10h。將反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸中和，并用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。將殘留物溶于甲醇(25mL)，于其中添加5N鹽酸(2mL)并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌5h。于混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)及水(150mL)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌1h，在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(1.61g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:4.11(3H,s),5.38(1H,brs),6.60(1H,dd,J＝8.4Hz,3.5Hz),6.93(1H,d,J＝9.1Hz),7.16(1H,dd,J＝10.6Hz,8.4Hz),8.34(1H,dd,J＝9.1Hz,1.7Hz)。
參考例51
2,8-二氯-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)喹啉
類似參考例19而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.72-1.81(2H,m),1.93-2.14(4H,m),3.63-3.68(1H,m),3.82-3.87(1H,m),5.62(1H,t,J＝3.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),7.43(1H,d,J＝8.7Hz),7.72(1H,d,J＝8.5Hz),8.56(1H,d,J＝8.7Hz)。
參考例52
8-氯-2-甲氧基喹啉-5-醇
類似參考例50而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:4.14(3H,s),5.70(1H,brs),6.65(1H,d,J＝8.2Hz),6.93(1H,d,J＝9.0Hz),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),8.37(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例53
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氬氣氛圍下，于0℃，在8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(10.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中添加氫化鈉(55％油中)(5.14g)，將反應(yīng)混合物在同溫攪拌30min，并于此逐滴添加4-甲氧基芐基氯(16.0mL)。將反應(yīng)混合物于同溫攪拌1.5h，然后于室溫攪拌7h。于反應(yīng)溶液中添加氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(23.2g，定量)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.63(2H,m),2.82-2.89(2H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),4.92(2H,s),5.22(2H,brs),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),6.88-6.93(2H,m),7.09-7.14(2H,m),7.27-7.32(2H,m)。
參考例54
7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例53而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.57-2.63(2H,m),2.79-2.85(2H,m),3.75(3H,s),3.82(3H,s),4.88(2H,s),5.23(2H,brs),6.51(1H,dd,J＝11.7Hz,6.1Hz),6.75-6.80(2H,m),6.88-6.93(2H,m),7.09-7.15(2H,m),7.27-7.31(2H,m)。
參考例55
7,8-二氟-5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61-2.68(2H,m),2.78-2.83(2H,m),3.75(3H,s),5.22(2H,brs),5.40-6.20(1H,broad signal),6.34-6.42(1H,m),6.74-6.80(2H,m),7.08-7.14(2H,m)。
參考例56
8-氟-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在氬氣氛圍下，于0℃，在8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.0g)及碳酸鉀(5.72g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)懸浮液中，逐滴添加氯甲基甲基硫醚(3.32mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌36h。于反應(yīng)溶液中添加水，在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(4.95g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.26(3H,s),2.60-2.25(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),5.15(2H,s),6.54(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.93(1H,dd,J＝9.7Hz,9.2Hz),7.54(1H,brs)。
參考例57
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.22(3H,s),2.61-2.67(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.74(3H,s),5.10(2H,s),5.22(2H,brs),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.5Hz),6.73-6.78(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例58
5-(氯甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在冰冷卻下，于8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.48g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，逐滴添加硫酰氯(1.22mL)，并將反應(yīng)混合物在同溫攪拌1h。蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(5.3g，定量)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.60-2.66(2H,m),2.84-2.91(2H,m),3.74(3H,s),5.22(2H,brs),5.84(2H,s),6.74-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝9.2Hz,3.5Hz),6.90(1H,dd,J＝12.4Hz,9.2Hz),7.09-7.14(2H,m)。
參考例59
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
在氬氣氛圍下，于-70℃，在哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(9.75g)的四氫呋喃(90mL)溶液中，逐滴添加二異丙基胺鋰(2M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液)(19.7mL)，將反應(yīng)混合物在同溫攪拌1h，逐滴添加5-(氯甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.3g)的四氫呋喃(50mL)溶液，將反應(yīng)混合物于-40℃攪拌7h。于反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，讓反應(yīng)回溫至室溫，用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(6.31g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.46(9H,s),1.48-1.58(2H,m),2.17-2.24(2H,m),2.57-2.63(2H,m),2.76-2.83(2H,m),2.83-3.15(2H,m),3.74(3H,s),3.79-4.04(4H,m),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),5.21(2H,brs),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.77(2H,m),6.81(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.09-7.14(2H,m)。
參考例60
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
于4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(6.31g)的乙酸乙酯(60mL)溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙酯(60mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3h。蒸餾掉溶劑并于殘留物中添加乙酸乙酯及水，用氫氧化鈉水溶液堿化反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(5.37g，定量)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.51-1.59(2H,m),1.87(1H,brs),2.19-2.27(2H,m),2.57-2.63(2H,m),2.74-2.84(4H,m),2.96-3.03(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),5.21(2H,brs),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.78(2H,m),6.81(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.09-7.15(2H,m)。
參考例61
8-氯-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例56而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.26(3H,s),2.62(2H,t,J＝7.7Hz),3.01(2H,t,J＝7.7Hz),5.17(2H,s),6.59(1H,d,J＝8.9Hz),7.19(1H,d,J＝8.9Hz),7.74(1H,brs)。
參考例62
8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.21(3H,s),2.55(2H,t,J＝6.8Hz),2.77(2H,t,J＝6.8Hz),3.73(3H,s),5.12(2H,s),5.36(2H,s),6.64(1H,d,J＝9.0Hz),6.70-6.73(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.16(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例63
8-氯-5-(氯甲氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例58而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55(2H,t,J＝6.8Hz),2.76(2H,t,J＝6.8Hz),3.73(3H,s),5.37(2H,s),5.85(2H,s),6.70-6.73(2H,m),6.87(1H,d,J＝9.0Hz),7.04-7.07(2H,m),7.22(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例64
4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
類似參考例59而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.46(9H,s),1.52(2H,br),2.19-2.22(2H,m),2.52(2H,t,J＝6.8Hz),2.66-2.69(2H,m),3.00(2H,brs),3.73(3H,s),3.92(4H,brs),4.16(2H,q,J＝7.1Hz),5.36(2H,s),6.51(1H,d,J＝9.0Hz),6.70-6.73(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.12(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例65
4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.64-1.69(2H,m),2.25-2.28(2H,m),2.52(2H,t,J＝6.7Hz),2.67-2.70(2H,m),2.81-2.86(2H,m),3.07-3.12(2H,m),3.73(3H,s),3.93(2H,s),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),5.36(2H,s),6.51(1H,d,J＝9.0Hz),6.70-6.73(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.12(1H,d,J＝8.8Hz)。
參考例66
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(5.37g)、2,3,5-三氯吡啶(2.50g)及碳酸鉀(2.37g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(50mL)溶液于100℃攪拌3天。于反應(yīng)溶液中添加氯化銨水溶液，攪拌反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(3.17g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.74-1.83(2H,m),2.32-2.39(2H,m),2.58-2.64(2H,m),2.78-2.84(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.60-3.68(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,brs),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.09-7.15(2H,m),7.59(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例67
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.72-1.80(2H,m),2.31-2.37(2H,m),2.60(2H,t,J＝7.1Hz),2.80(2H,t,J＝7.1Hz),3.05-3.12(2H,m),3.69-3.77(2H,m),3.75(3H,s),3.95(2H,s),4.16(2H,q,J＝7.1Hz),5.23(2H,brs),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.78(2H,m),6.79(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.14(3H,m),7.92(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例68
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.69g)、2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(1g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.105g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.178g)及叔丁醇鈉(1.10g)的甲苯(20mL)溶液于100℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.36g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.2Hz),1.77-1.82(2H,m),2.28(3H,s),2.34-2.37(2H,m),2.60-2.62(2H,m),2.81-2.83(2H,m),2.93-2.99(2H,m),3.19-3.23(2H,m),3.74(3H,s),4.00(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.11-7.14(2H,m),7.18(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz),7.99(1H,d,J＝3.0Hz)。
參考例69
1-(2,4-二氯苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例68而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.80-1.85(2H,m),2.37-2.39(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.79-2.84(4H,m),3.20-3.24(2H,m),3.74(3H,s),3.98(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.94(1H,d,J＝8.6Hz),7.11-7.13(2H,m),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例70
1-(2,5-二氯苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg)、1,4-二氯-2-碘苯(0.103mL)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11.7mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(19.85mg)及碳酸銫(415mg)的甲苯(6mL)溶液于110℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(240mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.80-1.86(2H,m),2.38-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.85(4H,m),3.24-3.28(2H,m),3.74(3H,s),3.98(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),6.94(1H,dd,J＝8.5Hz,2.4Hz),6.99(1H,d,J＝2.4Hz),7.11-7.13(2H,m),7.26-7.27(1H,m)。
參考例71
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.74-1.80(2H,m),2.35-2.38(2H,m),2.60-2.62(2H,m),2.80-2.82(2H,m),2.92-2.98(2H,m),3.48-3.52(2H,m),3.74(3H,s),3.95(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.88-6.91(2H,m),7.09-7.13(4H,m)。
參考例72
1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.38-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.78-2.83(4H,m),3.23-3.26(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.81-6.85(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.39(1H,d,J＝7.6Hz)。
參考例73
1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.37-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.77-2.84(4H,m),3.17-3.19(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.04(1H,d,J＝7.2Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,d,J＝8.6Hz)。
參考例74
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,5-三氯苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.37-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.79-2.83(4H,m),3.22-3.25(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.75-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,8.9Hz),7.07(1H,s),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.44(1H,s)。
參考例75
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.24(3H,t,J＝7.1Hz),1.77-1.83(2H,m),2.34-2.36(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.85(4H,m),3.01-3.03(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),6.87-6.91(1H,m),6.99(1H,dd,J＝10.1Hz,2.3Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.60(1H,dd,J＝8.7Hz,6.4Hz)。
參考例76
1-(2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.84(2H,m),2.37-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.88(4H,m),3.32-3.35(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.56-6.66(2H,m),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.92-6.97(1H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例77
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例68而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.72-1.78(2H,m),2.30-2.32(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.80-2.83(2H,m),3.13-3.19(4H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.80-6.88(3H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例78
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.73-1.79(2H,m),2.30-2.33(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.80-2.83(2H,m),3.08-3.20(4H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.61(2H,t,J＝8.9Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例79
1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.85g)、1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(0.616g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.033g)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(Xantphos)(0.063g)及碳酸銫(1.177g)的甲苯(12mL)溶液于110℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(555mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.77-1.83(2H,m),2.37-2.39(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.80-2.87(4H,m),3.29-3.32(2H,m),3.74(3H,s),3.95(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.70-6.77(3H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),7.06(1H,dd,J＝11.6Hz,6.8Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例80
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.78-1.84(2H,m),2.37-2.39(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.80-2.87(4H,m),3.27-3.29(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.80-6.88(2H,m),7.02-7.06(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例81
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.78-1.84(2H,m),2.37-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.79-2.83(4H,m),3.23-3.25(2H,m),3.74(3H,s),3.95(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.74-6.93(5H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例82
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.84(2H,m),2.38-2.41(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.83(2H,m),2.91-2.97(2H,m),3.41-3.43(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.75-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.98(1H,t,J＝8.4Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例83
1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.81-1.87(2H,m),2.40-2.42(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.91(4H,m),3.33-3.35(2H,m),3.74(3H,s),3.99(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.74-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.07(1H,t,J＝8.4Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.45-7.46(1H,m),7.61(1H,d,J＝1.9Hz)。
參考例84
1-(2,4-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.37-2.40(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.85(4H,m),3.22-3.24(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.75-6.84(6H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例85
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.28(3H,s),2.37-2.39(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.85(4H,m),3.26-3.28(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.80-6.86(4H,m),7.12(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例86
1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.75-1.81(2H,m),2.33-2.35(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.86(4H,m),2.95-2.97(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.26-7.28(1H,m),7.46(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.59(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例87
1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.77-1.83(2H,m),2.36-2.39(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.80-2.87(4H,m),3.30-3.33(2H,m),3.74(3H,s),3.95(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.71(1H,dd,J＝10.2Hz,7.5Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝11.4Hz,6.4Hz)。
參考例88
1-(2',4'-二氯-2,5-二氟聯(lián)苯-4-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，于1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(287mg)、2,4-二氯苯硼酸(108mg)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(17.7mg)的1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中添加2M碳酸鈉水溶液(0.651mL)，并將反應(yīng)混合物于回流下攪拌20h。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(213mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.80-1.86(2H,m),2.39-2.42(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.81-2.84(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.40-3.43(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.71(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.75-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.96(1H,dd,J＝12.5Hz,6.7Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(1H,d,J＝8.3Hz),7.30(1H,dd,J＝8.3Hz,2.0Hz),7.49(1H,d,J＝2.1Hz)。
參考例89
1-(4'-氯-2,2',5-三氟聯(lián)苯-4-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例88而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.80-1.86(2H,m),2.39-2.41(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.81-2.84(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.40-3.42(2H,m),3.74(3H,s),3.97(2H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.71-6.77(3H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.03(1H,dd,J＝12.7Hz,6.7Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz),7.17-7.21(2H,m),7.26-7.31(1H,m)。
參考例90
4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.79-1.85(2H,m),2.37-2.39(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.69-2.72(2H,m),2.79-2.84(2H,m),3.21-3.23(2H,m),3.73(3H,s),4.00(2H,s),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.37(2H,s),6.54(1H,d,J＝8.9Hz),6.71-6.73(2H,m),6.95(1H,d,J＝8.7Hz),7.05-7.07(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.9Hz),7.18(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),7.36(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例91
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.78-1.84(2H,m),2.36-2.39(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.69-2.71(2H,m),2.82-2.87(2H,m),3.26-3.29(2H,m),3.73(3H,s),3.98(2H,s),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),5.37(2H,s),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.84-6.88(1H,m),7.02-7.07(4H,m),7.13(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例92
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.72-1.79(2H,m),2.29-2.32(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.69-2.71(2H,m),3.13-3.21(4H,m),3.73(3H,s),3.99(2H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),5.37(2H,s),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.84-6.89(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.13(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例93
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
于1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.17g)的甲醇/四氫呋喃(1:1)(60mL)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液(10.3mL)，并將反應(yīng)混合物于60℃攪拌5.5h。蒸餾掉溶劑并于殘留物中添加水及5N鹽酸使反應(yīng)殘留物成酸性，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(3.15g，定量)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.75-1.84(2H,m),2.34-2.43(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.79-2.87(2H,m),3.09-3.18(2H,m),3.61-3.69(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.22(2H,brs),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.70-6.76(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.14(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例94
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.71-1.80(2H,m),2.33-2.40(2H,m),2.60(2H,t,J＝7.0Hz),2.81(2H,t,J＝7.0Hz),3.13-3.22(2H,m),3.71(3H,s),3.69-3.78(2H,m),3.99(2H,s),5.22(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.70-6.74(2H,m),6.81(1H,dd,J＝13.0Hz,9.0Hz),7.08-7.14(3H,m),7.93(1H,d J＝2.5Hz),10.77(1H,brs)。
參考例95
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70-2.00(2H,br),2.31-2.47(2H,m),2.59-2.62(2H,m),2.82-2.85(2H,m),3.10-3.47(4H,br),3.73(3H,s),4.02(2H,s),5.22(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.74-6.76(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.31-7.37(1H,m),8.01(1H,s)。
參考例96
1-(2,4-二氯苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.85(2H,m),2.40-2.42(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.82-2.91(4H,m),3.22-3.25(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,2.9Hz),6.73(2H,d,J＝8.7Hz),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.95-6.97(1H,m),7.11(2H,d,J＝8.4Hz),7.17-7.19(1H,m),7.35-7.36(1H,m)。
參考例97
1-(2,5-二氯苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.86(2H,m),2.40-2.43(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.83-2.92(4H,m),3.26-3.29(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.1Hz),6.74(2H,d,J＝8.6Hz),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.94(1H,dd,J＝8.5Hz,2.4Hz),7.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.27(1H,d,J＝8.4Hz)。
參考例98
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70-1.85(2H,br),2.39-2.42(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.81-2.84(2H,m),2.98-3.09(2H,br),3.50-3.53(2H,m),3.71(3H,s),3.99(2H,s),5.22(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.1Hz),6.71-6.74(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),6.87-6.94(2H,m),7.07-7.14(4H,m)。
參考例99
1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.86(2H,m),2.41-2.43(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.83-2.89(4H,m),3.25-3.27(2H,m),3.73(3H,s),4.01(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.73-6.75(2H,m),6.82-6.86(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.39(1H,d,J＝7.6Hz)。
參考例100
1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.85(2H,m),2.41-2.44(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.83-2.90(4H,m),3.19-3.21(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.2Hz,3.1Hz),6.72-6.74(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.06(1H,d,J＝7.2Hz),7.11(2H,d,J＝8.6Hz),7.20(1H,d,J＝8.6Hz)。
參考例101
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,5-三氯苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.84(2H,m),2.41-2.44(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.83-2.92(4H,m),3.24-3.26(2H,m),3.72(3H,s),4.02(2H,s),5.23(2H,s),6.50-6.52(1H,m),6.73(2H,d,J＝8.7Hz),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.09-7.12(3H,m),7.44(1H,s)。
參考例102
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.77-1.82(2H,m),2.38-2.41(2H,m),2.63-2.66(2H,m),2.83-2.86(2H,m),2.89-2.94(2H,m),3.03-3.05(2H,m),3.72(3H,s),4.02(2H,s),5.23(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.72-6.75(2H,m),6.83-6.91(2H,m),7.03(1H,dd,J＝10.1Hz,2.3Hz),7.11(2H,d,J＝8.6Hz),7.60(1H,dd,J＝8.8Hz,6.3Hz)。
參考例103
1-(2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.85(2H,m),2.40-2.42(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.82-2.85(2H,m),2.91-2.96(2H,m),3.34-3.36(2H,m),3.72(3H,s),4.00(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.57-6.62(1H,m),6.64-6.70(1H,m),6.74(2H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.92-6.98(1H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例104
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.80(2H,m),2.33-2.35(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.82-2.85(2H,m),3.15-3.18(2H,m),3.22-3.27(2H,m),3.73(3H,s),4.00(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.75(2H,m),6.81-6.89(3H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例105
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.75-1.80(2H,m),2.33-2.36(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.82-2.85(2H,m),3.10-3.13(2H,m),3.22-3.27(2H,m),3.73(3H,s),4.01(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.62(2H,t,J＝8.9Hz),6.72-6.75(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例106
1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.77-1.83(2H,m),2.40-2.43(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.82-2.85(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.31-3.34(2H,m),3.72(3H,s),3.99(2H,s),5.23(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.71-6.77(3H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.07(1H,dd,J＝11.6Hz,6.9Hz),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例107
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.78-1.84(2H,m),2.40-2.43(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.82-2.85(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.29-3.31(2H,m),3.72(3H,s),4.00(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.71-6.73(2H,m),6.82-6.89(2H,m),7.02-7.06(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例108
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.99(2H,br),2.43-2.46(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.82-2.84(2H,m),2.96-3.12(2H,br),3.31-3.34(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.1Hz),6.72-6.73(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.92-7.08(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例109
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.78(2H,m),2.19-2.21(2H,m),2.57-2.60(2H,m),2.79-2.82(2H,m),2.92-2.96(2H,m),3.38-3.41(2H,m),3.68(3H,s),4.03(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.79-6.82(2H,m),6.98(1H,dd,J＝13.1Hz,9.1Hz),7.06(2H,d,J＝8.7Hz),7.21(1H,t,J＝8.6Hz),7.44-7.46(1H,m),7.53(1H,dd,J＝13.2Hz,1.8Hz)。
參考例110
1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.89(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.63-2.65(2H,m),2.83-2.86(2H,m),2.93-3.04(2H,br),3.35-3.38(2H,m),3.72(3H,s),4.03(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.75(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.11-7.12(3H,m),7.45-7.48(1H,m),7.62(1H,d,J＝1.8Hz)。
參考例111
1-(2,4-二氟苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.40-2.84(8H,m),3.48-3.74(7H,m),4.08(2H,s),5.23(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.2Hz,3.21Hz),6.73-6.75(2H,m),6.84-6.99(4H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例112
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.97(2H,br),2.29(3H,s),2.40-2.44(2H,m),2.61-2.65(2H,m),2.81-3.05(4H,m),3.21-3.39(2H,br),3.71(3H,s),4.01(2H,s),5.22(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.72-6.73(2H,m),6.82-6.92(4H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例113
1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.97(2H,m),2.37-2.39(2H,m),2.62-2.65(2H,m),2.83-2.86(2H,m),2.89-2.99(4H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.74(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.29(1H,d,J＝8.6Hz),7.47(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.60(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例114
1-(2',4'-二氯-2,5-二氟聯(lián)苯-4-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.95-2.08(2H,br),2.45-2.48(2H,m),2.63-2.66(2H,m),2.83-2.86(2H,m),3.10-3.24(2H,br),3.48-3.50(2H,m),3.72(3H,s),4.03(2H,s),5.23(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.0Hz),6.73-6.74(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.5Hz,9.1Hz),6.99-7.08(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.23(1H,d,J＝8.3Hz),7.31(1H,dd,J＝8.3Hz,2.1Hz),7.50(1H,d,J＝2.1Hz)。
參考例115
1-(4'-氯-2,2',5-三氟聯(lián)苯-4-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.88(2H,m),2.42-2.45(2H,m),2.63-2.65(2H,m),2.83-2.86(2H,m),2.99-3.04(2H,m),3.42-3.45(2H,m),3.72(3H,s),4.01(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.80(3H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.04(1H,dd,J＝12.7Hz,6.7Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.17-7.21(2H,m),7.26-7.32(1H,m)。
參考例116
4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.85(2H,m),2.41-2.43(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.70-2.73(2H,m),2.87-2.91(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.70(3H,s),4.03(2H,s),5.39(2H,s),6.57(1H,d,J＝9.0Hz),6.67-6.68(2H m),6.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.04-7.06(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz),7.18(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),7.36(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例117
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.78-1.84(2H,m),2.39-2.42(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.70-2.72(2H,m),2.89-2.94(2H,m),3.29-3.31(2H,m),3.70(3H,s),4.01(2H,s),5.38(2H,s),6.56(1H,d,J＝9.0Hz),6.67-6.69(2H m),6.86-6.89(1H,m),7.02-7.06(4H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例118
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.75-1.82(2H,m),2.32-2.35(2H,m),2.51-2.54(2H,m),2.70-2.72(2H,m),3.14-3.28(4H,m),3.72(3H,s),4.03(2H,s),5.38(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.9Hz),6.70(2H,d,J＝8.6Hz),6.84-6.90(2H,m),7.06(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例119
1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(1.33g)及苯甲醚(0.527mL)的三氟乙酸(10mL)溶液于65℃攪拌3h。濃縮反應(yīng)溶液，經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.00g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.75(2H,m),2.18-2.21(2H,m),2.26(3H,s),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.89(4H,m),3.17-3.20(2H,m),4.03(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00-7.03(1H,m),7.05-7.52(1H,m),8.06-8.07(1H,m),10.03(1H,s),12.28-13.00(1H,br)。
參考例120
1-(2,4-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.78(2H,m),2.20-2.23(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.78-2.83(4H,m),3.15-3.17(2H,m),4.05(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00-7.04(1H,m),7.17(1H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.53(1H,d,J＝2.5Hz),10.02(1H,s),12.59-12.79(1H,br)。
參考例121
1-(2,5-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.79(2H,m),2.19-2.22(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.86(4H,m),3.18-3.21(2H,m),4.07(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.00-7.04(1H,m),7.09(1H,dd,J＝8.5Hz,2.4Hz),7.17(1H,d J＝2.4Hz),7.43(1H,d,J＝8.5Hz),10.03(1H,s),12.54-12.81(1H,br)。
參考例122
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.34-2.41(2H,m),2.51-2.58(4H,m),2.89-2.91(2H,m),3.46-3.51(2H,m),3.72-3.75(2H,m),3.86(2H,s),6.53(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),6.90-6.96(1H,m),7.34-7.35(2H,m),7.57-7.59(2H,m),8.57-8.63(1H,br)。
參考例123
1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.78(2H,m),2.20-2.22(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.85(4H,m),3.19-3.23(2H,m),4.05(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00-7.04(1H,m),7.24(1H,d,J＝11.2Hz),7.71(1H,d,J＝7.8Hz),10.03(1H,s),12.60-12.81(1H,br)。
參考例124
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.77(2H,m),2.15-2.18(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.84(4H,m),2.98-3.01(2H,m),4.09(2H,s),6.64(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.12-7.16(1H,m),7.38-7.41(1H,m),7.73(1H,dd,J＝8.7Hz,6.4Hz),10.03(1H,s),12.58-12.73(1H,br)。
參考例125
1-(2,5-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.77(2H,m),2.18-2.20(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.87(4H,m),3.27-3.29(2H,m),4.04(2H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.71-6.76(1H,m),6.86-6.90(1H,m),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.12-7.17(1H,m),10.03(1H,s),12.71(1H,brs)。
參考例126
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-(2,4,5-三氯苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.79(2H,m),2.18-2.22(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.87(4H,m),3.18-3.20(2H,m),4.06(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.2Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.37(1H,s),7.76(1H,s),10.03(1H,s),12.70(1H,brs)。
參考例127
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.71(2H,m),2.14-2.17(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.79-2.82(2H,m),3.11-3.12(4H,m),4.02(2H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.25-7.31(2H,m),10.03(1H,s),12.70(1H,brs)。
參考例128
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.71(2H,m),2.14-2.17(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.79-2.82(2H,m),3.04-3.12(4H,m),4.02(2H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.00-7.03(1H,m),7.13(2H,t,J＝9.3Hz),10.03(1H,s),12.68(1H,brs)。
參考例129
1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.78(2H,m),2.19-2.21(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.79-2.83(4H,m),3.11-3.14(2H,m),4.06(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.35(1H,d,J＝7.4Hz),7.66(1H,d,J＝9.1Hz),10.04(1H,s),12.69(1H,brs)。
參考例130
1-(4-氯-2,5-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.77(2H,m),2.17-2.20(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.88(4H,m),3.27-3.30(2H,m),4.03(2H,s),6.57-6.64(1H,m),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.12(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.50(1H,dd,J＝12.0Hz,7.1Hz),10.04(1H,s),12.72(1H,brs)。
參考例131
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.77(2H,m),2.18-2.21(2H,m),2.43-2.46(2H,m),2.80-2.84(4H,m),3.22-3.24(2H,m),4.03(2H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00-7.03(1H,m),7.07(1H,t,J＝9.1Hz),7.16(1H,dd,J＝8.7Hz,2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝12.4Hz,2.4Hz),10.03(1H,s),12.70(1H,brs)。
參考例133
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例119而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.75(2H,m),2.12-1.19(2H,m),2.42(2H,t,J＝7.5Hz),2.78(2H,t,J＝7.5Hz),3.02-3.10(2H,m),3.62-3.69(2H,m),4.02(2H,s),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.99(1H,t,J＝9.5Hz),7.75-7.81(1H,m),8.09(1H,d,J＝2.5Hz),10.03(1H,s),12.72(1H,brs)。
參考例134
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸(1.46g)的1,4-二氧雜環(huán)己烷(15mL)懸浮液中添加三乙基胺(0.456mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.705mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流2h。蒸餾掉溶劑并于殘留物中添加水，濾除不溶物質(zhì)而提供標(biāo)題化合物(1.41g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-2.02(4H,m),2.62-2.69(2H,m),3.06(2H,t,J＝7.7Hz),3.17-3.26(2H,m),3.71-3.78(2H,m),3.95(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.54(1H,brs),7.62(1H,d,J＝2.3Hz),8.14(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例135
5-{[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.92(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.04(2H,t,J＝7.5Hz),3.20-3.28(2H,m),3.82-3.88(2H,m),3.93(2H,s),6.42(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.5Hz),7.11-7.17(1H,m),7.49(1H,brs),7.95(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例136
8-氟-5-{[1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.98(4H,m),2.29(3H,s),2.65-2.68(2H,m),3.05-3.08(2H,m),3.15-3.20(2H,m),3.25-3.28(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.20(1H,dd,J＝8.5Hz,2.7Hz),7.51(1H,brs),8.02(1H,d,J＝2.9Hz)。
參考例137
5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93-2.00(4H,m),2.64-2.68(2H,m),2.99-3.08(4H,m),3.26-3.28(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.7Hz),7.22(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(1H,brs)。
參考例138
5-{[1-(2,5-二氯苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-2.00(4H,m),2.65-2.68(2H,m),3.00-3.08(4H,m),3.31-3.33(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.94(1H,t,J＝9.4Hz),7.08(1H,d,J＝2.3Hz),7.17-7.22(1H,m),7.28-7.30(1H,m),7.69(1H,brs)。
參考例139
8-氟-5-({4-異氰酸基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.98-2.08(4H,m),2.61-2.66(2H,m),2.94-2.98(2H,m),3.02-3.06(2H,m),3.54-3.57(2H,m),3.94(2H,s),6.41-6.44(1H,m),6.86-7.46(5H,m),7.56(1H,brs)。
參考例140
5-{[1-(2,4-二氟-5-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.01(4H,m),2.64-2.67(2H,m),2.97-3.02(2H,m),3.04-3.07(2H,m),3.29-3.31(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.89-6.96(2H,m),7.41(1H,d,J＝7.6Hz),7.56(1H,brs)。
參考例141
8-氟-5-({1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-異氰酸基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.95(4H,m),2.64-2.67(2H,m),3.05-3.08(6H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.92-6.96(2H,m),7.11(1H,dd,J＝9.9Hz,2.3Hz),7.51(1H,brs),7.63(1H,dd,J＝8.8Hz,6.1Hz)。
參考例142
(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基)胺甲酸叔丁酯
類似參考例134而合成。使用叔丁醇代替1,4-二氧雜環(huán)己烷作為溶劑。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(9H,s),1.92-1.98(2H,m),2.22-2.24(2H,m),2.63-2.66(2H,m),2.93-3.06(6H,m),4.13(2H,s),4.46(1H,brs),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.89-6.93(2H,m),7.06(1H,dd,J＝10.1Hz,2.4Hz),7.54-7.63(2H,m)。
參考例143
5-{[1-(2,5-二氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.00(4H,m),2.65-2.68(2H,m),3.02-3.07(4H,m),3.38-3.41(2H,m),3.95(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.61-6.65(1H,m),6.69-6.73(1H,m),6.92-7.00(2H,m),7.50(1H,brs)。
參考例144
8-氟-5-{[4-異氰酸基-1-(2,4,5-三氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.01(4H,m),2.63-2.68(2H,m),2.97-3.07(4H,m),3.28-3.30(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.94(1H,t,J＝9.5Hz),7.16(1H,s),7.47(1H,s),7.50(1H,brs)。
參考例145
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.93(4H,m),2.64-2.67(2H,m),3.04-3.07(2H,m),3.13-3.15(2H,m),3.40-3.45(2H,m),3.93(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.88-6.94(2H,m),7.39(1H,t,J＝7.9Hz),7.54(1H,brs)。
參考例146
8-氟-5-{[4-異氰酸基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.94(4H,m),2.64-2.67(2H,m),3.00-3.09(4H,m),3.40-3.45(2H,m),3.93(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.63-6.66(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.52(1H,brs)。
參考例147
5-{[1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.00(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.98-3.03(2H,m),3.05-3.08(2H,m),3.22-3.24(2H,m),3.96(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.94(1H,t,J＝9.4Hz),7.13(1H,d,J＝7.2Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,brs)。
參考例148
5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90-2.00(4H,m),2.64-2.68(2H,m),3.02-3.07(4H,m),3.35-3.37(2H,m),3.95(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.79(1H,dd,J＝10.5Hz,7.6Hz),6.94(1H,d,J＝9.4Hz),7.09(1H,dd,J＝11.5Hz,6.9Hz),7.58(1H,brs)。
參考例149
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.00(4H,m),2.64-2.68(2H,m),3.02-3.07(4H,m),3.32-3.34(2H,m),3.94(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92-6.95(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.57(1H,brs)。
參考例150
8-氟-5-{[4-異氰酸基-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89-1.98(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.91-2.94(2H,m),2.98-3.03(2H,m),3.27-3.29(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),5.24(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.76-6.78(2H,m),6.81-6.87(2H,m),6.90-6.95(1H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例151
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-異氰酸基哌啶-4-基}甲氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90-1.99(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.91-2.94(2H,m),3.09-3.14(2H,m),3.45-3.48(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),5.24(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.76-6.78(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.04(1H,t,J＝8.5Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz),7.27-7.30(1H,m),7.35(1H,d,J＝8.7Hz)。
參考例152
5-({1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-異氰酸基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.01(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.92-2.95(2H,m),3.05-3.10(2H,m),3.37-3.40(2H,m),3.74(3H,s),3.92(2H,s),5.24(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.76-6.78(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),7.13-7.16(3H,m),7.48-7.51(1H,m),7.63(1H,d,J＝1.8Hz)。
參考例153
5-{[1-(2,4-二氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90-1.95(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.92-2.94(2H,m),2.99-3.05(2H,m),3.26-3.28(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),5.24(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.75-6.78(2H,m),6.80-6.87(3H,m),6.96-7.00(1H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例154
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-甲基苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93-1.96(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.92-2.95(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.30-3.32(2H,m),3.74(3H,s),3.89(2H,s),5.24(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.82-6.93(4H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例155
5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-異氰酸基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.94(4H,m),2.65-2.68(2H,m),2.91-2.97(4H,m),3.04-3.09(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),5.24(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz),7.38(1H,d,J＝8.6Hz),7.51(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.61(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例156
5-{[1-(2',4'-二氯-2,5-二氟聯(lián)苯-4-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.00(4H,m),2.66-2.69(2H,m),2.92-2.95(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.45-3.48(2H,m),3.75(3H,s),3.91(2H,s),5.24(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.76-6.79(3H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.98(1H,dd,J＝12.4Hz,6.8Hz),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.24(1H,d,J＝8.3Hz),7.31(1H,dd,J＝8.3Hz,2.2Hz),7.50(1H,d,J＝2.1Hz)。
參考例157
5-{[1-(4'-氯-2,2',5-三氟聯(lián)苯-4-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.00(4H,m),2.66-2.68(2H,m),2.92-2.95(2H,m),3.07-3.12(2H,m),3.45-3.47(2H,m),3.75(3H,s),3.91(2H,s),5.24(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.76-6.87(4H,m),7.03-7.07(1H,m),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.18-7.22(2H,m),7.28-7.32(1H,m)。
參考例158
8-氯-5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.96(4H,m),2.57-2.59(2H,m),2.81-2.83(2H,m),2.97-3.02(2H,m),3.24-3.27(2H,m),3.73(3H,s),3.93(2H,s),5.39(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.9Hz),6.73(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(1H,d,J＝8.6Hz),7.08(2H,d,J＝8.6Hz),7.16(1H,d,J＝8.9Hz),7.22(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例159
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90-1.97(4H,m),2.57-2.59(2H,m),2.80-2.83(2H,m),3.00-3.05(2H,m),3.31-3.34(2H,m),3.73(3H,s),3.92(2H,s),5.39(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.72-6.74(2H,m),6.91-6.95(1H,m),7.05-7.08(4H,m),7.16(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例160
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.91(4H,m),2.56-2.59(2H,m),2.80-2.83(2H,m),3.12-3.14(2H,m),3.39-3.44(2H,m),3.73(3H,s),3.91(2H,s),5.38(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.71-6.75(2H,m),6.86-6.92(2H,m),7.06-7.09(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例161
5-{[4-氨基-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-5-{[4-異氰酸基-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(364mg)中添加乙酸(4mL)及2N鹽酸(3.2mL)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于反應(yīng)溶液中，添加氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)殘留物成堿性，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑并經(jīng)由硅膠管柱層析(堿性硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(305mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.68(2H,m),1.90-1.95(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.88-2.91(2H,m),3.06-3.16(4H,m),3.71(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.80-6.94(3H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例162
5-({4-氨基-1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68-1.71(2H,m),1.93-1.98(2H,m),2.65-2.67(2H,m),2.89-2.92(2H,m),3.14-3.18(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.73-3.75(5H,m),5.24(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,12.7Hz,9.1Hz),7.13-7.15(3H,m),7.45-7.48(1H,m),7.61(1H,d,J＝1.8Hz)。
參考例163
5-({4-氨基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.69(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.88-2.91(2H,m),3.19-3.24(2H,m),3.30-3.33(2H,m),3.72(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,12.7Hz,9.1Hz),7.03(1H,t,8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例164
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.69(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.88-2.91(2H,m),3.06-3.15(4H,m),3.72(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.86(5H,m),6.94-6.99(1H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例165
5-{[4-氨基-1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.70(2H,m),1.93-1.98(2H,m),2.28(3H,s),2.64-2.67(2H,m),2.88-2.91(2H,m),3.05-3.19(4H,m),3.73(2H,s),3.74(3H,s),5.23(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.75-6.77(2H,m),6.81-6.92(4H,m),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例166
5-({4-氨基-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.64(2H,m),1.88-1.93(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.86-2.91(4H,m),3.07-3.11(2H,m),3.73(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.75-6.77(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.2Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.6Hz),7.47-7.49(1H,m),7.60(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例167
5-{[4-氨基-1-(2',4'-二氯-2,5-二氟聯(lián)苯-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.70(2H,m),1.93-1.98(2H,m),2.65-2.68(2H,m),2.89-2.92(2H,m),3.17-3.22(2H,m),3.30-3.33(2H,m),3.73(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.78(3H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),6.96(1H,dd,J＝12.5Hz,6.8Hz),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.24(1H,d,J＝8.3Hz),7.30(1H,dd,J＝8.3Hz,2.1Hz),7.50(1H,d,J＝2.1Hz)。
參考例168
5-{[4-氨基-1-(4'-氯-2,2',5-三氟聯(lián)苯-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.70(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.65-2.68(2H,m),2.89-2.91(2H,m),3.17-3.22(2H,m),3.30-3.32(2H,m),3.72(2H,s),3.74(3H,s),5.24(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.76-6.86(4H,m),7.04(1H,dd,J＝12.5Hz,6.9Hz),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),7.18-7.22(2H,m),7.29-7.32(1H,m)。
參考例169
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.69(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.56-2.58(2H,m),2.77-2.79(2H,m),3.06-3.14(4H,m),3.74(3H,s),3.76(2H,s),5.38(2H,s),6.58(1H,d,J＝9.0Hz),6.71-6.73(2H,m),7.01(1H,d,J＝8.6Hz),7.08(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.9Hz),7.19(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例170
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.68(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.55-2.58(2H,m),2.76-2.79(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.16-3.20(2H,m),3.74(3H,s),3.74(2H,s),5.38(2H,s),6.58(1H,d,J＝9.0Hz),6.71-6.74(2H,m),6.90-6.94(1H,m),7.03-7.09(4H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例171
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.63(2H,m),1.84-1.90(2H,m),2.55-2.58(2H,m),2.76-2.79(2H,m),3.06-3.09(2H,m),3.36-3.41(2H,m),3.74(3H,s),3.75(2H,s),5.38(2H,s),6.58(1H,d,J＝9.0Hz),6.72-6.74(2H,m),6.85-6.90(2H,m),7.08(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例172
1-(叔丁氧基羰基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42-1.47(11H,m),2.11-2.13(2H,m),2.53-2.56(2H,m),2.76-2.78(2H,m),3.02(2H,brs),3.69(3H,s),3.84(4H,brs),5.17(2H,s),6.41(1H,dd,J＝9.2Hz,2.7Hz),6.70-6.77(3H,m),7.07(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例173
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.57-1.64(2H,m),1.81-1.83(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.89-2.91(2H,m),2.99-3.14(2H,br),3.74(3H,s),3.84(2H,s),3.95-4.19(2H,br),5.23(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.75-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例174
5-[(4-氨基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.18g)、乙酸(10mL)及2N鹽酸(10mL)的混合物于室溫攪拌過夜。濃縮反應(yīng)溶液，將水加入殘留物中，用氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物成堿性，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸餾掉溶劑，并經(jīng)由硅膠管柱層析(堿性硅膠；二氯甲烷/甲醇)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(683mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50-1.53(2H,m),1.69-1.77(2H,m),2.63-2.66(2H,m),2.87-2.92(4H,m),2.98-3.03(2H,br),3.67(2H,s),3.74(3H,s),5.23(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例175
5-{[4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.69(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.64-2.67(2H,m),2.89-2.92(2H,m),3.02-3.10(4H,m),3.74-3.74(5H,m),5.24(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.0Hz,3.3Hz),6.75-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.92-6.96(1H,m),7.04-7.07(1H,m),7.12-7.14(3H,m)。
參考例176
1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.91-2.07(4H,m),2.04-2.46(1H,m),2.66-2.71(2H,m),3.30-3.33(2H,m),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),6.94(1H,d,J＝8.7Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例177
1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.89-2.05(4H,m),2.39-2.45(1H,m),2.69-2.75(2H,m),3.36-3.39(2H,m),4.16(2H,q,J＝7.1Hz),6.84-6.88(1H,m),7.01-7.05(2H,m)。
參考例178
8-氟-2-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]喹啉
類似參考例56而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.29(3H,s),4.11(3H,s),5.29(2H,s),6.71(1H,dd,J＝8.6Hz,3.4Hz),6.94(1H,d,J＝9.1Hz),7.23-7.27(1H,m),8.39(1H,dd,J＝9.1Hz,1.7Hz)。
參考例179
8-氯-2-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲氧基]喹啉
類似參考例56而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.29(3H,s),4.14(3H,s),5.30(2H,s),6.74(1H,d,J＝8.5Hz),6.93(1H,d,J＝9.0Hz),7.64(1H,d,J＝8.4Hz),8.41(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例180
1-(2,4-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例59而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.1Hz),1.89-1.94(2H,m),2.48-2.50(2H,m),2.84-2.89(2H,m),3.25-3.27(2H,m),4.10(3H,s),4.16(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),6.58(1H,dd,J＝8.6Hz,3.3Hz),6.92(1H,d,J＝9.1Hz),6.97(1H,d,J＝8.6Hz),7.18-7.24(2H,m),7.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.32(1H,d,J＝9.1Hz)。
參考例181
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例59而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.87-1.93(2H,m),2.47-2.50(2H,m),2.87-2.93(2H,m),3.30-3.34(2H,m),4.10(3H,s),4.14(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),6.58(1H,dd,J＝8.6Hz,3.3Hz),6.87-6.93(2H,m),7.03-7.07(2H,m),7.22(1H,dd,J＝10.6Hz,8.6Hz),8.32(1H,dd,J＝9.0Hz,1.6Hz)。
參考例182
4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.89-1.94(2H,m),2.48-2.50(2H,m),2.84-2.89(2H,m),3.25-3.27(2H,m),4.13(3H,s),4.17(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),6.64(1H,d,J＝8.5Hz),6.92(1H,d,J＝9.0Hz),6.97(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.37(1H,d,J＝2.5Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),8.34(1H,d,J＝9.1Hz)。
參考例183
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例79而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.87-1.93(2H,m),2.47-2.50(2H,m),2.88-2.93(2H,m),3.30-3.34(2H,m),4.13(3H,s),4.16(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz),6.63(1H,d,J＝8.5Hz),6.87-6.93(2H,m),7.03-7.07(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),8.34(1H,d,J＝9.1Hz)。
參考例184
1-(2,4-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.86(2H,m),2.29-2.32(2H,m),2.88-2.86(2H,m),3.19-3.21(2H,m),4.00(3H,s),4.25(2H,s),6.90(1H,dd,J＝8.7Hz,3.3Hz),7.11(1H,d,J＝9.1Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.35(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.44(1H,dd,J＝10.9Hz,8.7Hz),7.54(1H,d,J＝2.5Hz),8.31(1H,dd,J＝9.1Hz,1.5Hz),12.77(1H,brs)。
參考例185
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89-1.95(2H,m),2.47-2.50(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.31-3.33(2H,m),4.09(3H,s),4.16(2H,s),6.55(1H,dd,J＝8.6Hz,3.2Hz),6.78(1H,d,J＝9.1Hz),7.84-6.87(1H,m),7.03-7.06(2H,m),7.20(1H,dd,J＝10.5Hz,8.7Hz),8.22(1H,d,J＝9.1Hz)。
參考例186
4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.81-1.86(2H,m),2.29-2.32(2H,m),2.82-2.86(2H,m),3.19-3.21(2H,m),4.04(3H,s),4.28(2H,s),6.98(1H,dd,J＝8.6Hz),7.12(1H,d,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.35(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.54(1H,d,J＝2.5Hz),7.76(1H,d,J＝8.5Hz),8.34(1H,d,J＝9.0Hz),12.79(1H,brs)。
參考例187
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似參考例93而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.85(2H,m),2.28-2.30(2H,m),2.84-2.88(2H,m),3.26-3.30(2H,m),4.04(3H,s),4.25(2H,s),6.97(1H,d,J＝8.6Hz),7.07-7.18(3H,m),7.33(1H,dd,J＝12.4Hz,2.4Hz),7.76(1H,d,J＝8.5Hz),8.34(1H,d,J＝9.0Hz),12.80(1H,brs)。
參考例188
5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-2-甲氧基喹啉
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.03-2.08(4H,m),3.03-3.08(2H,m),3.29-3.31(2H,m),4.10(2H,s),4.12(3H,s),6.62(1H,dd,J＝8.6Hz,3.3Hz),6.97(1H,d,J＝9.1Hz),7.05(1H,d,J＝8.6Hz),7.22-7.24(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.5Hz),8.42(1H,dd,J＝9.1Hz,1.5Hz)。
參考例189
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-2-甲氧基喹啉
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.99-2.07(4H,m),3.06-3.11(2H,m),3.35-3.38(2H,m),4.09(2H,s),4.12(3H,s),6.61(1H,dd,J＝8.6Hz,3.3Hz),6.94-6.98(2H,m),7.06-7.09(2H,m),7.22-7.26(1H,m),8.41(1H,dd,J＝9.1Hz,1.6Hz)。
參考例190
8-氯-5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.00-2.08(4H,m),3.03-3.08(2H,m),3.29-3.31(2H,m),4.12(2H,s),4.15(3H,s),6.67(1H,d,J＝8.5Hz),6.97(1H,d,J＝9.0Hz),7.05(1H,d,J＝8.6Hz),7.23(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.39(1H,d,J＝2.4Hz),7.64(1H,d,J＝8.4Hz),8.44(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例191
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉
類似參考例134而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.99-2.07(4H,m),3.06-3.11(2H,m),3.35-3.38(2H,m),4.10(2H,s),4.15(3H,s),6.67(1H,d,J＝8.5Hz),6.94-6.98(2H,m),7.06-7.09(2H,m),7.64(1H,d,J＝8.4Hz),8.44(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例192
4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-胺
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(2H,brs),1.76-1.78(2H,m),2.02-2.08(2H,m),3.10-3.18(4H,m),3.94(2H,s),4.15(3H,s),6.69(1H,d,J＝8.5Hz),6.94(1H,d,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝8.7Hz),7.20(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.4Hz),7.63(1H,d,J＝8.6Hz),8.42(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例193
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-胺
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(2H,brs),1.75-1.77(2H,m),2.02-2.07(2H,m),3.14-3.25(4H,m),3.92(2H,s),4.15(3H,s),6.68(1H,d,J＝8.5Hz),6.93-6.96(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.63(1H,d,J＝8.4Hz),8.41(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例194
1-(2,4-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-胺
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(2H,brs),1.75-1.78(2H,m),2.02-2.08(2H,m),3.09-3.18(4H,m),3.93(2H,s),4.12(3H,s),6.63(1H,dd,J＝8.6Hz,3.3Hz),6.94(1H,d,J＝9.1Hz),7.03(1H,d,J＝8.6Hz),7.19-7.26(2H,m),7.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.40(1H,dd,J＝9.0Hz)。
參考例195
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-胺
類似參考例161而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(2H,brs),1.75-1.77(2H,m),2.02-2.07(2H,m),3.14-3.25(4H,m),3.91(2H,s),4.12(3H,s),6.62(1H,dd,J＝8.6Hz,3.4Hz),6.93-6.96(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.23(1H,dd,J＝10.6Hz,8.6Hz),8.39(1H,dd,J＝9.1Hz,1.5Hz)。
參考例196
8-(2,5-二氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
于微波反應(yīng)試管中加入1-溴-2,5-二氯-4-氟苯(1.00g)、叔丁醇鈉(0.473g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.038g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.077g)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.590mL)及甲苯(3mL)。密封試管，然后于130℃用微波照射1h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(845mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.05(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),7.07(1H,d,J＝7.5Hz),7.19(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例197
8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88(4H,t,J＝5.5Hz),3.14(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.88(1H,t,J＝9.0Hz),7.01-7.05(2H,m)。
參考例198
8-(2,4-二氯-5-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝6.0Hz),3.09(4H,t,J＝6.0Hz),4.00(4H,s),6.84(1H,d,J＝10.5Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz)。
參考例199
8-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.23(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),6.83-6.89(2H,m)。
參考例200
8-(2-氯-6-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86(4H,t,J＝5.5Hz),3.24(4H,t,J＝5.5Hz),4.01(4H,s),6.91-6.95(2H,m),7.13-7.16(1H,m)。
參考例201
8-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87(4H,t,J＝6.0Hz),3.15(4H,t,J＝6.0Hz),4.00(4H,s),6.73(1H,dd,J＝10.5Hz,7.5Hz),7.06(1H,dd,J＝11.5Hz,7.0Hz)。
參考例202
8-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在氮氣氛圍下，于3-溴-4-氯硝基苯(3.05g)、叔丁醇鈉(1.49g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.118g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.241g)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.86mL)的混合物中添加甲苯(24mL)，并將反應(yīng)混合物于90℃-110℃攪拌18h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(346mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93(4H,t,J＝5.5Hz),3.20(4H,t,J＝5.5Hz),4.02(4H,s),7.50(1H,d,J＝8.5Hz),7.82(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.91(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例203
8-(2,4-二氯-6-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.78-1.86(4H,m),2.31(3H,s),2.93-2.97(2H,m),3.41-3.46(2H,m),3.99-4.02(4H,m),7.05(1H,d,J＝2.5Hz),7.16(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例204
8-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91(4H,t,J＝5.5Hz),3.13(4H,t,J＝5.5Hz),4.01(4H,s),6.82(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.89(1H,d,J＝2.5Hz),7.35(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例205
8-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在氮氣氛圍下，于5-溴-2-氯甲苯(2.19mL)、叔丁醇鈉(1.85g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.147g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.300g)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.31mL)的混合物中添加甲苯(24mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流3h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，于反應(yīng)溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(4.28g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83(4H,t,J＝5.5Hz),2.32(3H,s),3.28(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),6.70(1H,dd,J＝8.5Hz,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.17(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例206
2-氯-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，于5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(2.12mL)、碳酸銫(12.2g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.114g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(0.233g)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.79mL)的混合物中添加甲苯(24mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流5h。于反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(852mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.5Hz),1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.33(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),4.39(2H,q,J＝7.5Hz),6.95(1H,dd,J＝8.5Hz,3.5Hz),7.27(1H,d,J＝8.5Hz),7.32(1H,d,J＝3.5Hz)。
參考例207
8-(4-乙氧基-2-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
將1-溴-4-乙氧基-2-氟苯(758mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(31.7mg)、2',4',6'-三異丙基-2-(二環(huán)己基膦基)-1,1'-聯(lián)苯(X-PHOS)(39.6mg)、叔丁醇鈉(499mg)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.50mL)加入茄形燒瓶中，用氮氣吹凈燒瓶，然后于其中添加甲苯(3.8mL)并將混合物于100℃攪拌3h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(310mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.5Hz),1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.97(2H,q,J＝7.5Hz),4.00(4H,s),6.59(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.63(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例208
8-[2-氯-4-(丙-2-基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
于8-[4-(丙-2-基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(803mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(451mg)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌45h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(726mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝7.0Hz),1.90(4H,t,J＝5.5Hz),2.83(1H,sep,J＝7.0Hz),3.09(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.05(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例209
8-(2-氟-4-丙氧基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.74-1.81(2H,m),1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.85(2H,t,J＝6.5Hz),3.99(4H,s),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.64(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例210
8-(2-氯-4-乙基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),1.90(4H,t,J＝5.5Hz),2.57(2H,q,J＝7.5Hz),3.09(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.03(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例211
8-(2-氯-4-丙基苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.92(3H,t,J＝7.5Hz),1.60(2H,sext,J＝7.5Hz),1.90(4H,t,J＝5.5Hz),2.50(2H,t,J＝7.5Hz),3.09(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.00(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.18(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例212
8-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84(4H,t,J＝5.5Hz),3.21(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.98(1H,dd,J＝11.0Hz,2.0Hz),7.18(1H,dd,J＝2.0Hz,1.5Hz)。
參考例213
8-(4-丁氧基-2-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J＝7.5Hz),1.43-1.51(2H,m),1.71-1.76(2H,m),1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.89(2H,t,J＝6.5Hz),4.00(4H,s),6.59(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.64(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例214
8-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.31(6H,d,J＝6.0Hz),1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),4.43(1H,sep,J＝6.0Hz),6.58(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.62(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例215
8-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90(4H,t,J＝5.5Hz),3.10(4H,t,J＝5.5Hz),4.01(4H,s),7.04(1H,d,J＝9.0Hz),7.07-7.09(1H,m),7.26(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例216
8-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.16(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.92-6.97(3H,m)。
參考例217
8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.76(3H,s),4.00(4H,s),6.60(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.65(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例218
8-[2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.92(4H,m),3.09-3.12(4H,m),4.01(4H,s),6.98(1H,d,J＝1.0Hz),7.46(1H,s)。
參考例219
8-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.19(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.75-6.80(2H,m),7.00(1H,dd,J＝12.0Hz,9.0Hz)。
參考例220
8-[4-(芐氧基)-2-氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),5.00(2H,s),6.60(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.72(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.31-7.34(1H,m),7.37-7.42(4H,m)。
參考例221
8-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.44(3H,s),3.71-3.73(2H,m),3.99(4H,s),4.05-4.07(2H,m),6.63(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例222
8-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例207而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.49(3H,t,J＝7.5Hz),1.92(4H,t,J＝5.5Hz),3.22(4H,t,J＝5.5Hz),4.02(4H,s),4.15(2H,q,J＝7.5Hz),6.61(1H,s),8.18(1H,s)。
參考例223
8-[4-氯-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.89(4H,m),3.15-3.18(4H,m),4.01(4H,s),6.87(1H,d,J＝9.0Hz),7.13(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例224
8-(4-乙氧基-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J＝7.0Hz),1.88(4H,t,J＝5.5Hz),3.07(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),6.71(1H,dd,J＝13.0Hz,7.5Hz),6.76(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz)。
參考例225
8-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.24(3H,t,J＝7.0Hz),1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.16(4H,t,J＝5.5Hz),3.52(2H,q,J＝7.0Hz),4.00(4H,s),4.41(2H,s),6.93(1H,t,J＝8.0Hz),7.00-7.05(2H,m)。
參考例226
8-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.18(4H,t,J＝5.5Hz),3.74(3H,s),3.99(4H,s),6.38-6.44(2H,m)。
參考例227
2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二氟苯氧基]-N,N-二甲基乙烷胺
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88(4H,t,J＝5.5Hz),2.33(6H,s),2.72(2H,t,J＝6.0Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),4.06(2H,t,J＝6.0Hz),6.72-6.78(2H,m)。
參考例228
8-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.84(4H,m),2.32(3H,s),3.14(4H,brs),4.00(4H,s),6.81-6.88(1H,m),6.93-6.98(2H,m)。
參考例229
8-(4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.84(4H,t,J＝5.5Hz),3.26(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),4.19(2H,q,J＝7.0Hz)。
參考例230
8-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.39(3H,s),3.56-3.58(2H,m),3.70-3.72(2H,m),3.83(2H,t,J＝5.0Hz),3.99(4H,s),4.08(2H,t,J＝5.0Hz),6.61(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.67(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例231
8-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88(4H,t,J＝5.5Hz),2.29(3H,s),3.13(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.80(1H,d,J＝9.0Hz),7.02(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例232
8-(4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43(3H,t,J＝7.0Hz),1.90(4H,t,J＝5.5Hz),3.11(4H,t,J＝5.5Hz),3.83(3H,s),4.00(4H,s),4.02(2H,q,J＝7.0Hz),6.61(1H,d,J＝8.5Hz),6.65(1H,d,J＝13.5Hz)。
參考例233
8-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.38(3H,t,J＝7.0Hz),1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.17(4H,t,J＝5.5Hz),3.94(2H,q,J＝7.0Hz),3.99(4H,s),6.36-6.42(2H,m)。
參考例234
8-[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.09(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),4.12-4.19(2H,m),4.67-4.78(2H,m),6.63(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例235
2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙烷胺
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),2.32(6H,s),2.70(2H,t,J＝6.0Hz),3.08(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),4.00(2H,t,J＝6.0Hz),6.62(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.67(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例236
8-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.10(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),4.29(2H,q,J＝8.0Hz),6.65(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.71(1H,dd,J＝13.0Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例237
8-(1-苯并呋喃-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90(4H,t,J＝5.5Hz),3.27(4H,t,J＝5.5Hz),4.01(4H,s),6.68(1H,d,J＝2.0Hz),7.02(1H,dd,J＝9.0Hz,2.0Hz),7.14(1H,d,J＝2.0Hz),7.38(1H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例238
6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)喹噁啉
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.57(4H,t,J＝5.5Hz),4.02(4H,s),7.30(1H,d,J＝3.0Hz),7.55(1H,dd,J＝9.5Hz,3.0Hz),7.92(1H,d,J＝9.5Hz),8.58(1H,d,J＝2.0Hz),8.68(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例239
8-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例206而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89(4H,t,J＝5.5Hz),3.13(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.43(1H,t,J＝74.0Hz),6.78-6.88(2H,m),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例240
8-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例206而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.23(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.44(1H,t,J＝73.0Hz),6.64-6.70(2H,m)。
參考例241
8-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例208而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90(4H,t,J＝5.5Hz),2.45(3H,s),3.09(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.12(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例242
8-[4-(乙基硫烷基)-2,6-二氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例196而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.31(3H,t,J＝7.5Hz),1.83(4H,t,J＝5.5Hz),2.89(2H,q,J＝7.5Hz),3.24(4H,t,J＝5.5Hz),3.99(4H,s),6.77-6.83(2H,m)。
參考例243
8-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83(4H,t,J＝5.5Hz),3.19(4H,t,J＝5.5Hz),4.00(4H,s),4.27(2H,q,J＝8.0Hz),6.45-6.50(2H,m)。
參考例244
1-(2,5-二氯-4-氟苯基)哌啶-4-酮
于8-(2,5-二氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(845mg)的丙酮(20mL)溶液中添加5N鹽酸(10mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流3h。濃縮反應(yīng)溶液，經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(556mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.64(4H,t,J＝6.0Hz),3.29(4H,t,J＝6.0Hz),7.08(1H,d,J＝7.0Hz),7.25(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例245
1-(2,4-二氯-5-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.65(4H,t,J＝6.0Hz),3.32(4H,t,J＝6.0Hz),6.86(1H,d,J＝10.0Hz),7.44(1H,d,J＝7.5Hz)。
參考例246
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.58(4H,t,J＝6.0Hz),3.46(4H,t,J＝6.0Hz),6.89-6.95(2H,m)。
參考例247
1-(2-氯-6-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61(4H,t,J＝6.0Hz),3.46(4H,dt,J＝1.5Hz,6.0Hz),6.92-7.04(2H,m),7.20-7.22(1H,m)。
參考例248
1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.40(4H,t,J＝6.0Hz),6.77(1H,dd,J＝10.5Hz,7.5Hz),7.12(1H,dd,J＝11.5Hz,7.0Hz)。
參考例249
1-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.66(4H,t,J＝6.0Hz),3.36(4H,t,J＝6.0Hz),6.89(1H,d,J＝1.0Hz),6.90(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),7.41(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例250
1-(2-氯-5-硝基苯基)哌啶-4-酮
于8-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(346mg)的四氫呋喃(4mL)溶液中添加5N鹽酸(2mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌13h。濃縮反應(yīng)溶液，用5N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(229mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.69(4H,t,J＝6.0Hz),3.43(4H,t,J＝6.0Hz),7.57(1H,d,J＝9.0Hz),7.90(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.92(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例251
1-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-4-酮
于8-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.26g)的四氫呋喃(46mL)溶液中添加5N鹽酸(23mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌14h，然后于70℃攪拌3h。濃縮反應(yīng)溶液，用5N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.58g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.35(3H,s),2.55(4H,t,J＝6.0Hz),3.56(4H,t,J＝6.0Hz),6.74(1H,dd,J＝8.5Hz,3.0Hz),6.83(1H,d,J＝3.0Hz),7.23(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例252
2-氯-5-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
類似參考例250而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),2.57(4H,t,J＝6.0Hz),3.61(4H,t,J＝6.0Hz),4.41(2H,q,J＝7.0Hz),6.99(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),7.33(1H,d,J＝9.0Hz),7.35(1H,d,J＝3.0Hz)。
參考例253
1-[2-氯-4-(丙-2-基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(6H,d,J＝7.0Hz),2.64(4H,t,J＝6.0Hz),2.86(1H,sep,J＝7.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),6.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.27(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例254
1-(2,4-二氯-6-甲基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.37(3H,s),2.53-2.63(4H,m),3.22-3.27(2H,m),3.59-3.64(2H,m),7.10-7.12(1H,m),7.21(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例255
1-(4-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.98(2H,q,J＝7.0Hz),6.62(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.67(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例256
1-(2-氟-4-丙氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J＝7.5Hz),1.76-1.83(2H,m),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.87(2H,t,J＝6.5Hz),6.62(1H,ddd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例257
1-(2-氯-4-乙基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.5Hz),2.59(2H,q,J＝7.5Hz),2.64(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),6.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.25(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例258
1-(2-氯-4-丙基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J＝7.5Hz),1.62(2H,sext,J＝7.5Hz),2.52(2H,t,J＝7.5Hz),2.64(4H,t,J＝6.0Hz),3.32(4H,t,J＝6.0Hz),6.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.03(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.23(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例259
1-(2,4-二氯-6-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.60(4H,t,J＝6.0Hz),3.43(4H,dt,J＝1.0Hz,6.0Hz),7.02(1H,dd,J＝11.0Hz,2.0Hz),7.24(1H,t,J＝2.0Hz)。
參考例260
1-(4-丁氧基-2-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.44-1.52(2H,m),1.72-1.78(2H,m),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.90(2H,t,J＝6.5Hz),6.62(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.67(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例261
1-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.32(6H,d,J＝6.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),4.45(1H,sep,J＝6.0Hz),6.61(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.66(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例262
1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.65(4H,t,J＝6.0Hz),3.33(4H,t,J＝6.0Hz),7.06(1H,d,J＝9.0Hz),7.12(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.32(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例263
1-[2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.65(4H,t,J＝6.0Hz),3.34(4H,t,J＝6.0Hz),6.98(1H,d,J＝1.0Hz),7.53(1H,s)。
參考例264
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.40(4H,t,J＝6.0Hz),6.96-7.02(3H,m)。
參考例265
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.77(3H,s),6.63(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.95(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例266
1-[4-(芐氧基)-2-氟苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),5.02(2H,s),6.70(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.76(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.32-7.36(1H,m),7.37-7.43(4H,m)。
參考例267
1-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.45(3H,s),3.73-3.74(2H,m),4.06-4.08(2H,m),6.66(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.72(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例268
1-[4-氯-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.42(4H,t,J＝6.0Hz),6.91(1H,dd,J＝8.0Hz,1.0Hz),7.20(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例269
1-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮
于8-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.70g)的四氫呋喃(54mL)溶液添加2N鹽酸(54mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌64h，然后于70℃攪拌6h。于反應(yīng)混合物中添加丙酮(80mL)及5N鹽酸(40mL)，將反應(yīng)混合物加熱回流5h。濃縮反應(yīng)溶液，用5N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(662mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50(3H,t,J＝7.0Hz),2.69(4H,t,J＝6.0Hz),3.44(4H,t,J＝6.0Hz),4.17(2H,q,J＝7.0Hz),6.63(1H,s),8.21(1H,s)。
參考例270
1-(4-乙氧基-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43(3H,t,J＝7.0Hz),2.61(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),6.75(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),6.76(1H,dd,J＝12.5Hz,8.0Hz)。
參考例271
1-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]哌啶-4-酮
于8-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.19g)的乙醇/水(12-1.2mL)溶液中添加草酸(1.81g)，并將反應(yīng)混合物加熱回流6h。于反應(yīng)溶液中添加水，用5N氫氧化鈉水溶液中和混合物，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(756mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.25(3H,t,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.40(4H,t,J＝6.0Hz),3.54(2H,q,J＝7.0Hz),4.43(2H,s),6.95(1H,t,J＝8.5Hz),7.05(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.09(1H,dd,J＝13.0Hz,2.0Hz)。
參考例272
1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.57(4H,t,J＝6.0Hz),3.40(4H,t,J＝6.0Hz),3.76(3H,s),6.42-6.48(2H,m)。
參考例273
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2,5-二氟苯基}哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.34(6H,s),2.61(4H,t,J＝6.0Hz),2.74(2H,t,J＝5.5Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),4.08(2H,t,J＝5.5Hz),6.74-6.81(2H,m)。
參考例274
1-(4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),2.59(4H,t,J＝6.0Hz),3.48(4H,t,J＝6.0Hz),4.23(2H,q,J＝7.0Hz)。
參考例275
1-(4-氯-2-氟-6-甲基苯基)哌啶-4-酮
于8-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.46g)的N,N-二甲基甲酰胺(28mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(2.57g)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌77h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到8-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷及標(biāo)題化合物的混合物(1.9g)。于混合物中添加四氫呋喃(40mL)及2N鹽酸(20L)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌13h，然后于70℃攪拌6h。濃縮反應(yīng)溶液并用5N氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(307mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.38(3H,s),2.53-2.59(4H,m),3.32-3.37(4H,m),6.92(1H,dd,J＝11.5Hz,2.0Hz),7.00-7.02(1H,m)。
參考例276
1-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),3.40(3H,s),3.57-3.59(2H,m),3.71-3.72(2H,m),3.84(2H,t,J＝5.0Hz),4.10(2H,t,J＝5.0Hz),6.64(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.71(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例277
1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.31(3H,s),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.37(4H,t,J＝6.0Hz),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),7.08(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例278
1-(4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,t,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.34(4H,t,J＝6.0Hz),3.85(3H,s),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),6.60(1H,d,J＝8.5Hz),6.69(1H,d,J＝13.0Hz)。
參考例279
1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),2.57(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),3.96(2H,q,J＝7.0Hz),6.40-6.46(2H,m)。
參考例280
1-[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.32(4H,t,J＝6.0Hz),4.14-4.21(2H,m),4.68-4.79(2H,m),6.66(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.72(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例281
1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯基}哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.33(6H,s),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),2.71(2H,t,J＝5.5Hz),3.31(4H,t,J＝6.0Hz),4.01(2H,t,J＝5.5Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.71(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例282
1-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.33(4H,t,J＝6.0Hz),4.31(2H,q,J＝8.0Hz),6.68(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.75(1H,dd,J＝13.0Hz,3.0Hz),6.96(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例283
1-(喹噁啉-6-基)哌啶-4-酮
類似參考例271而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.64(4H,t,J＝6.0Hz),3.84(4H,t,J＝6.0Hz),7.36(1H,d,J＝3.0Hz),7.57(1H,dd,J＝9.5Hz,3.0Hz),8.00(1H,d,J＝9.5Hz),8.63(1H,d,J＝2.0Hz),8.72(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例284
1-(1-苯并呋喃-5-基)哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.54(4H,t,J＝6.0Hz),6.70(1H,dd,J＝2.5Hz,0.5Hz),7.05(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.17(1H,dd,J＝2.5Hz,0.5Hz),7.43(1H,d,J＝9.0Hz),7.60(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例285
1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.37(4H,t,J＝6.0Hz),6.46(1H,t,J＝73.5Hz),6.88(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.92(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),6.97(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例286
1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]哌啶-4-酮
類似參考例244而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.59(4H,t,J＝6.0Hz),3.45(4H,t,J＝6.0Hz),6.47(1H,t,J＝72.5Hz),6.70-6.76(2H,m)。
參考例287
1-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例271而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.47(3H,s),2.64(4H,t,J＝6.0Hz),3.31(4H,t,J＝6.00Hz),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.32(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例288
1-[4-(乙基硫烷基)-2,6-二氟苯基]哌啶-4-酮
類似參考例271而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.33(3H,t,J＝7.5Hz),2.58(4H,t,J＝6.0Hz),2.92(2H,q,J＝7.5Hz),3.45(4H,t,J＝6.0Hz),6.80-6.86(2H,m)。
參考例289
1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.58(4H,t,J＝6.0Hz),3.41(4H,t,J＝6.0Hz),4.30(2H,q,J＝8.0Hz),6.49-6.55(2H,m)。
參考例290
1-溴-4-乙氧基-2-氟-5-硝基苯
于4-溴-5-氟-2-硝基酚(5.14g)及碳酸鉀(6.02g)的乙腈(100mL)懸浮液中添加碘乙烷(2.29mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(4.73g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50(3H,t,J＝7.0Hz),4.16(2H,q,J＝7.0Hz),6.86(1H,d,J＝10.0Hz),8.14(1H,d,J＝7.0Hz)。
參考例291
4-溴-2,5-二氟苯基乙基醚
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(3H,t,J＝7.0Hz),4.07(2H,q,J＝7.0Hz),6.76(1H,dd,J＝9.5Hz,7.0Hz),7.25(1H,dd,J＝10.5Hz,7.0Hz)。
參考例292
1-溴-4-(乙氧基甲基)-2-氟苯
于(4-溴-3-氟苯基)甲醇(2.19g)的N,N-二甲基甲酰胺(22mL)溶液中添加氫化鈉(55％油中)(0.282g)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.5h。然后于其中添加碘乙烷(1.12mL)并將反應(yīng)混合物于60℃攪拌5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用5N氧化鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.28g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.25(3H,t,J＝7.0Hz),3.54(2H,q,J＝7.0Hz),4.45(2H,s),7.00(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz),7.13(1H,dd,J＝9.5Hz,1.5Hz),7.50(1H,dd,J＝8.0Hz,7.0Hz)。
參考例293
2-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-N,N-二甲基乙烷胺
于4-溴-2,5-二氟酚(4.44g)及碳酸鉀(9.69g)的乙腈(90mL)懸浮液中添加碘化鈉(4.14g)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(3.98g)，并將反應(yīng)混合物加熱回流5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用5N氧化鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(2.11g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.39(6H,s),2.83(2H,t,J＝5.5Hz),4.13(2H,t,J＝5.5Hz),6.75-6.80(1H,m),7.21-7.27(1H,m)。
參考例294
1-溴-4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(3H,t,J＝7.0Hz),3.84(3H,s),4.05(2H,q,J＝7.0Hz),6.70(1H,d,J＝10.0Hz),6.96(1H,d,J＝6.5Hz)。
參考例295
4-溴-3,5-二氟苯基乙基醚
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),3.99(2H,q,J＝7.0Hz),6.50-6.54(2H,m)。
參考例296
4-溴-3,5-二氟苯基乙基硫醚
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.35(3H,t,J＝7.5Hz),2.96(2H,q,J＝7.5Hz),6.84-6.87(2H,m)。
參考例297
4-溴-3,5-二氟苯基2,2,2-三氟乙基醚
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:4.33(2H,q,J＝8.0Hz),6.59-6.62(2H,m)。
參考例298
4-氯-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.73(2H,brs),4.15-4.23(2H,m),4.69-4.81(2H,m),6.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.02(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例299
4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺
類似參考例290而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.78(2H,brs),4.32(2H,q,J＝8.0Hz),6.46(1H,d,J＝8.0Hz),7.04(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例300
4-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.36(6H,s),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),3.72(2H,brs),4.03(2H,t,J＝6.0Hz),6.39(1H,d,J＝8.0Hz),7.01(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例301
4-氯-5-[(4-氯芐基)氧基]-2-氟苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.70(2H,brs),5.02(2H,s),6.37(1H,d,J＝8.0Hz),7.04(1H,d,J＝10.5Hz),7.34-7.39(4H,m)。
參考例302
4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.47(3H,s),3.72(2H,brs),3.76(2H,t,J＝5.0Hz),4.09(2H,t,J＝5.0Hz),6.42(1H,d,J＝8.0Hz),7.01(1H,d,J＝10.0Hz)。
參考例303
4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.73(2H,brs),4.26-4.31(4H,m),6.45(1H,d,J＝8.0Hz),6.90-6.92(2H,m),6.96-7.01(2H,m),7.02(1H,d,J＝10.0Hz)。
參考例304
4-氯-2-氟-5-丙基苯胺
在氮氣氛圍下，將1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(1.40g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.318g)、碳酸鈉(1.75g)及反-丙烯基硼酸(0.945g)的1,4-二氧雜環(huán)己烷-水(30-6mL)于100℃攪拌5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到(E)-4-氯-2-氟-5-(1-丙烯基)苯胺。在氮氣氛圍下，于鉑碳(用56％水濕潤)(140mg)中添加所得化合物的乙醇(14mL)溶液并在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物于室溫攪拌5h。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，用乙醇洗滌濾液，并蒸餾掉濾液的溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(405mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.55-1.63(2H,m),2.56(2H,t,J＝7.5Hz),3.64(2H,brs),6.61(1H,d,J＝9.5Hz),6.98(1H,d,J＝11.0Hz)。
參考例305
1-氯-2-乙烯基-5-氟-4-硝基苯
在氮氣氛圍下，將1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(4.14g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.941g)、碳酸鈉(5.18g)及乙烯基硼酸頻那醇酯(5.95mL)的1,4-二氧雜環(huán)己烷-水(80-16mL)溶液于100℃攪拌3h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(3.20g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:5.57(1H,d,J＝11.0Hz),5.85(1H,d,J＝17.0Hz),7.00(1H,J＝17.0Hz,11.0Hz),7.35(1H,dd,J＝10.0Hz),8.28(1H,d,J＝8.0Hz)。
參考例306
4-氯-5-乙基-2-氟苯胺
在氮氣氛圍下，于鉑碳(用56％水濕潤)(150mg)的乙醇懸浮液中添加1-氯-2-乙烯基-5-氟-4-硝基苯(1.49g)的乙醇溶液，在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物于室溫攪拌5h。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，用乙醇洗滌濾液，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(929mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.17(3H,t,J＝7.5Hz),2.62(2H,q,J＝7.5Hz),3.65(2H,brs),6.63(1H,d,J＝9.5Hz),6.98(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例307
2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙醇
在氮氣氛圍下，于1-氯-2-乙烯基-5-氟-4-硝基苯(3.69g)的四氫呋喃(70mL)溶液中添加1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物溶液(18.3mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌10h。于反應(yīng)溶液中添加10％氫氧化鈉水溶液(0.925g)及30％過氧化氫水(2.26mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌14h。于反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.08g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.51(1H,t,J＝5.0Hz),3.05(2H,t,J＝6.5Hz),3.93-3.96(2H,m),7.36(1H,J＝10.0Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz)。
參考例308
5-乙氧基-2,4-二氟苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),3.54(2H,brs),4.02(2H,q,J＝7.0Hz),6.41(1H,t,J＝8.5Hz),6.80(1H,t,J＝10.5Hz)。
參考例309
4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苯胺
類似參考例306而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.08(2H,t,J＝7.0Hz),3.70(2H,brs),4.10(2H,t,J＝7.0Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),6.83(2H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.96(2H,t,J＝9.5Hz),7.03(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例310
4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙基)苯胺
類似參考例292而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.88(2H,t,J＝7.0Hz),3.36(3H,s),3.56(2H,t,J＝7.0Hz),3.67(2H,brs),6.68(1H,d,J＝9.5Hz),7.00(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例311
1-氯-5-氟-2-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-硝基苯
在氮氣氛圍下，于0℃，在2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙醇(507mg)、4-氟酚(259mg)及三苯基膦(666mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加2.2M偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(1.26mL)溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌20h。于反應(yīng)溶液中添加1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(260mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.25(2H,t,J＝6.5Hz),4.18(2H,t,J＝6.5Hz),6.82(2H,dd,J＝9.0Hz,4.5Hz),6.97(2H,dd,J＝9.0Hz,8.5Hz),7.37(1H,J＝10.0Hz),8.13(1H,d,J＝7.5Hz)。
參考例312
5-乙烯基-2,4-二氟苯胺
在氮氣氛圍下，將5-溴-2,4-二氟苯胺(2.04g)、乙烯基硼酸頻那醇酯(3.44mL)、氟化鉀(1.81g)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.137g)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.172g)的四氫呋喃/水(4:1)(25mL)溶液加熱回流9h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.09g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.58(2H,brs),5.29(1H,d,J＝11.5Hz),5.67(1H,d,J＝17.5Hz),6.72-6.78(2H,m),6.87(1H,dd,J＝9.5Hz,7.5Hz)。
參考例313
2,4-二氟-5-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苯胺
類似參考例312而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87(3H,dd,J＝6.5Hz,1.0Hz),3.54(2H,brs),6.15(1H,dq,J＝16.0Hz,6.5Hz),6.42(1H,dd,J＝16.0Hz,1.0Hz),6.72(1H,t,J＝10.5Hz),6.79(1H,dd,J＝9.5Hz,7.5Hz)。
參考例314
5-乙基-2,4-二氟苯胺
在氮氣氛圍下，于10％鈀碳(以50％水濕潤)(110mg)中添加5-乙烯基-2,4-二氟苯胺(1.09g)的乙醇(11mL)溶液，并在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物于室溫攪拌5h。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，用乙醇洗滌濾液，并蒸餾掉濾液的溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(692mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.17(3H,t,J＝7.5Hz),2.55(2H,q,J＝7.5Hz),3.51(2H,brs),6.59(1H,dd,J＝9.5Hz,7.5Hz),6.71(1H,dd,J＝11.0Hz,10.0Hz)。
參考例315
2,4-二氟-5-丙基苯胺
類似參考例314而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.93(3H,t,J＝7.5Hz),1.58(2H,sext,J＝7.5Hz),2.49(2H,t,J＝7.5Hz),3.49(2H,brs)6.57(1H,dd,J＝10.0Hz,7.5Hz),6.71(1H,dd,J＝11.0Hz,9.5Hz)。
參考例316
2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙醇
類似參考例306而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43(1H,brs),2.88(2H,t,J＝6.5Hz),3.70(2H,brs),3.84(2H,t,J＝6.5Hz),6.69(1H,d,J＝9.5Hz),7.02(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例317
1-甲基-1-(2-硝基芐基)-4-氧代哌啶溴化物
于1-甲基-4-哌啶酮(29.1mL)的丙酮(300mL)溶液中添加2-硝基芐基溴化物(48.8g)，并于室溫攪拌該反應(yīng)混合物。2h后，在過濾器上收集沉淀物，用丙酮及乙醇洗滌而提供標(biāo)題化合物(63.2g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.52-2.60(2H,m),2.81-2.96(2H,m),3.22(3H,s),3.63-3.72(2H,m),3.73-3.89(2H,m),5.11(2H,s),7.80-7.95(3H,m),8.18(1H,d,J＝7.2Hz)。
參考例318
1-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-酮
于4-氯-5-乙氧基-2-氟苯胺(2.60g)的乙醇-水(27-18mL)溶液中添加1-芐基-1-甲基-4-氧代哌啶溴化物(3.90g)，并將反應(yīng)混合物于100℃攪拌14h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(2.42g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,t,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),6.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.11(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例319
1-[4-氯-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),4.25(2H,dt,J＝28.0Hz,4.0Hz),4.77(2H,dt,J＝47.5Hz,4.0Hz),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.12(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例320
1-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.35(6H,d,J＝6.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.38(4H,t,J＝6.0Hz),4.43(1H,sep,J＝6.0Hz),6.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例321
1-[4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),4.37(2H,q,J＝8.0Hz),6.66(1H,d,J＝7.5Hz),7.14(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例322
1-{4-氯-5-[(4-氯芐基)氧基]-2-氟苯基}哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.60(4H,t,J＝6.0Hz),3.35(4H,t,J＝6.0Hz),5.06(2H,s),6.55(1H,d,J＝7.5Hz),7.13(1H,d,J＝11.5Hz),7.36-7.40(4H,m)。
參考例323
1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),3.47(3H,s),3.76-3.78(2H,m),4.14-4.16(2H,m),6.66(1H,d,J＝7.5Hz),7.10(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例324
1-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.37(4H,t,J＝6.0Hz),4.30-4.35(4H,m),6.66(1H,d,J＝7.5Hz),6.88-6.92(2H,m),6.97-7.01(2H,m),7.12(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例325
1-(4-氯-2-氟-5-丙氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.07(3H,t,J＝7.5Hz),1.81-1.88(2H,m),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),3.94(2H,t,J＝6.5Hz),6.55(1H,d,J＝7.5Hz),7.10(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例326
1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.17(3H,s),2.38(3H,s),2.48(4H,t,J＝6.0Hz),3.87(4H,t,J＝6.0Hz),6.52(1H,d,J＝8.5Hz),7.26(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例327
1-(4-氯-2-氟-5-丙基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.57-1.65(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.38(4H,t,J＝6.0Hz),6.79(1H,d,J＝9.0Hz),7.08(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例328
1-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.33(1H,sep,J＝7.0Hz),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),6.86(1H,d,J＝9.5Hz),7.07(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例329
1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.22(3H,s),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.33(4H,t,J＝6.0Hz),6.77-6.81(2H,m)。
參考例330
1-(4-氯-5-乙基-2-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),2.68(2H,q,J＝7.5Hz),3.38(4H,t,J＝6.0Hz),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),7.08(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例331
1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.41(4H,t,J＝6.0Hz),3.88(3H,s),6.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.12(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例332
1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.32(4H,t,J＝6.0Hz),6.80(1H,d,J＝7.0Hz),6.90(1H,d,J＝10.5Hz)。
參考例333
1-(5-乙氧基-2,4-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J＝7.0Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.34(4H,t,J＝6.0Hz),4.08(2H,q,J＝7.0Hz),6.63(1H,t,J＝8.0Hz),6.88(1H,t,J＝11.0Hz)。
參考例334
1-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63(4H,t,J＝6.0Hz),3.35(4H,t,J＝6.0Hz),3.87(3H,s),6.63(1H,t,J＝8.0Hz),6.89(1H,t,J＝11.5Hz)。
參考例335
1-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苯基}哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61(4H,t,J＝6.0Hz),3.14(2H,t,J＝6.5Hz),3.38(4H,t,J＝6.0Hz),4.12(2H,t,J＝6.5Hz),6.79-6.84(1H,m),6.91-6.98(4H,m),7.11(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例336
1-(5-乙基-2,4-二氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),2.62(2H,q,J＝7.5Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.34(4H,t,J＝6.0Hz),6.79(1H,dd,J＝11.5Hz,9.5Hz),6.81(1H,dd,J＝9.5Hz,8.0Hz)。
參考例337
1-(2,4-二氟-5-丙基苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J＝7.5Hz),1.60(2H,sext,J＝7.5Hz),2.55(2H,t,J＝7.5Hz),2.62(4H,t,J＝6.0Hz),3.33(4H,t,J＝6.0Hz),6.76-6.82(2H,m)。
參考例338
1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙基)苯基]哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.62(4H,t,J＝6.0Hz),2.94(2H,t,J＝7.0Hz),3.36(3H,s),3.39(4H,t,J＝6.0Hz),3.58(2H,t,J＝7.0Hz),6.88(1H,d,J＝9.0Hz),7.09(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例339
1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)哌啶-4-酮
類似參考例318而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61(4H,brs),3.34-3.51(4H,m),7.07(1H,dd,J＝11.2Hz,2.4Hz),7.43(1H,t,2.0Hz)。
參考例340
6-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
將1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-酮(3.0g)、三甲基碘化亞砜(2.69g)及叔丁氧化鉀(1.37g)的1,2-二甲氧基乙烷(60mL)溶液回流21h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.01g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.69(2H,m),1.96-2.04(2H,m),2.73(2H,s),3.38-3.46(2H,m),3.50-3.58(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H,d,J＝2.2Hz)。
參考例341
6-(2,4-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
于三甲基碘化亞砜(550mg)的二甲基亞砜(6.8mL)溶液中添加氫化鈉(55％油中)(109mg)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30min。于反應(yīng)混合物中添加1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-酮(555mg)的二甲基亞砜(3mL)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2.5h。在冰冷卻下，于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。依序用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(442mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.06-2.11(2H,m),2.73(2H,s),3.08-3.13(2H,m),3.15-3.20(2H,m),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.19(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.38(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例342
6-(2,5-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.67(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.10-3.16(2H,m),3.18-3.22(2H,m),6.95(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.03(1H,d,J＝2.5Hz),7.28(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例343
6-(2,5-二氯-4-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),2.05-2.11(2H,m),2.73(2H,s),3.06-3.16(4H,m),7.09(1H,d,J＝7.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例344
6-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),2.06-2.11(2H,m),2.73(2H,s),3.05-3.16(4H,m),6.94(1H,ddd,J＝8.5Hz,8.0Hz,3.0Hz),7.04(1H,dd,J＝8.5Hz,5.5Hz),7.14(1H,dd,J＝8.0Hz,3.0Hz)。
參考例345
6-苯基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.72(2H,s),3.32-3.37(2H,m),3.40-3.44(2H,m),6.86(1H,t,J＝7.0Hz),6.97(2H,d,J＝8.0Hz),7.27(2H,dd,J＝8.0Hz,7.0Hz)。
參考例346
N,N-二甲基-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯胺
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.68(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.70(2H,s),2.87(6H,s),3.16-3.24(4H,m),6.74(2H,d,J＝9.5Hz),6.95(2H,d,J＝9.5Hz)。
參考例347
6-(3-氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.58-1.62(2H,m),1.94-1.99(2H,m),2.72(2H,s),3.32-3.37(2H,m),3.42-3.47(2H,m),6.79-6.83(2H,m),6.91(1H,t,J＝2.0Hz),7.16(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例348
6-(吡啶-3-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),1.98-2.04(2H,m),2.74(2H,s),3.35-3.40(2H,m),3.45-3.50(2H,m),7.17(1H,dd,J＝8.5Hz,4.5Hz),7.23(1H,ddd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1.5Hz),8.10(1H,dd,J＝4.5Hz,1.5Hz),8.35(1H,d,J＝3.0Hz)。
參考例349
6-(噻吩-3-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.72(2H,s),3.23-3.33(4H,m),6.22-6.24(1H,m),6.88-6.90(1H,m),7.23-7.26(1H,m)。
參考例350
6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.14-3.18(2H,m),3.21-3.25(2H,m),6.89-6.23(1H,m),7.03-7.07(2H,m)。
參考例351
6-(2,4-二氯-5-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.64(2H,m),2.07-2.12(2H,m),2.74(2H,s),3.08-3.13(2H,m),3.17-3.21(2H,m),6.86(1H,d,J＝10.5Hz),7.40(1H,d,J＝7.5Hz)。
參考例352
6-(2,3-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.08-2.13(2H,m),2.74(2H,s),3.11-3.16(2H,m),3.18-3.22(2H,m),6.99(1H,dd,J＝7.0Hz,2.5Hz),7.13-7.17(2H,m)。
參考例353
6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.71(2H,s),3.19-3.23(2H,m),3.34-3.39(2H,m),6.85-6.91(2H,m)。
參考例354
6-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.53-1.57(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.72(2H,s),2.96-3.01(2H,m),3.05-3.09(2H,m),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),7.48(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.61(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例355
6-(3,4-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.57-1.61(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.73(2H,s),3.30-3.35(2H,m),3.40-3.45(2H,m),6.78(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),7.00(1H,d,J＝3.0Hz),7.27(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例356
6-(4-氯-2-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.68(2H,m),1.96-2.01(2H,m),2.30(3H,s),2.72(2H,s),2.94-2.99(2H,m),3.01-3.06(2H,m),6.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.12(1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz),7.16(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例357
6-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.14-3.24(4H,m),6.99(1H,ddd,J＝8.0Hz,7.5Hz,1.5Hz),7.06(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz),7.19-7.26(2H,m)。
參考例358
6-(2-氯-6-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67(2H,brs),1.94(2H,brs),2.71(2H,s),3.19-3.26(2H,m),3.36-3.41(2H,m),6.92-6.99(2H,m),7.14-7.19(1H,m)。
參考例359
6-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.74(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.23-3.27(2H,m),6.76(1H,dd,J＝11.0Hz,8.0Hz),7.08(1H,dd,J＝11.5Hz,7.0Hz)。
參考例360
6-(2-溴-4-氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.07-2.12(2H,m),2.73(2H,s),3.07-3.12(2H,m),3.14-3.18(2H,m),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.57(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例361
6-(2,4,6-三氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.68(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.71(2H,s),3.16-3.20(2H,m),3.41-3.46(2H,m),7.27-7.30(2H,m)。
參考例362
6-(2,6-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.71(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.71(2H,s),3.20-3.25(2H,m),3.43-3.48(2H,m),6.97(1H,t,J＝8.0Hz),7.25-7.29(2H,m)。
參考例363
6-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),1.97-2.02(2H,m),2.73(2H,s),3.29-3.34(2H,m),3.38-3.43(2H,m),3.89(3H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.54(1H,d,J＝3.0Hz),7.21(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例364
6-(3-乙氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),1.59-1.64(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.71(2H,s),3.32-3.37(2H,m),3.40-3.45(2H,m),4.02(2H,q,J＝7.0Hz),6.41(1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz),6.51(1H,t,J＝2.5Hz),6.57(1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz),7.16(1H,t,J＝8.0Hz)。
參考例365
6-(4-乙氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.64-1.68(2H,m),1.96-2.02(2H,m),2.72(2H,s),3.17-3.29(4H,m),3.99(2H,q,J＝7.0Hz),6.84(2H,d,J＝9.0Hz),6.94(2H,d,J＝9.0Hz)。
參考例366
6-[3-(丙-2-基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.25(6H,d,J＝7.0Hz),1.63-1.68(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.72(2H,s),2.86(1H,sep,J＝7.0Hz),3.30-3.34(2H,m),3.35-3.43(2H,m),6.76(1H,dd,J＝7.5Hz,1.0Hz),6.79(1H,dd,J＝7.5Hz,2.5Hz),6.85(1H,dd,J＝2.5Hz,1.0Hz),7.20(1H,t,J＝7.5Hz)。
參考例367
6-[4-(丙-2-基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(6H,d,J＝7.0Hz),1.62-1.67(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.71(2H,s),2.84(1H,sep,J＝7.0Hz),3.26-3.38(4H,m),6.92(2H,d,J＝8.5Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例368
6-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),2.00-2.06(2H,m),2.74(2H,s),3.35-3.40(2H,m),3.54-3.59(2H,m),8.35(2H,s)。
參考例369
4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)芐腈
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.54-1.59(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.74(2H,s),3.46-3.51(2H,m),3.63-3.68(2H,m),6.89(2H,d,J＝9.0Hz),7.50(2H,d,J＝9.0Hz)。
參考例370
3-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)芐腈
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.58-1.63(2H,m),1.97-2.02(2H,m),2.74(2H,s),3.35-3.40(2H,m),3.48-3.52(2H,m),7.09(1H,dd,J＝7.5Hz,1.0Hz),7.14-7.16(2H,m),7.32(1H,dd,J＝9.0Hz,7.5Hz)。
參考例371
6-(4-苯氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.68(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.73(2H,s),3.26-3.31(2H,m),3.34-3.38(2H,m),6.94-6.97(6H,m),7.04(1H,t,J＝7.5Hz),7.28-7.31(2H,m)。
參考例372
6-(聯(lián)苯-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39-1.44(2H,m),1.67-1.73(2H,m),2.61(2H,s),2.90-3.02(4H,m),7.08(2H,t,J＝7.5Hz),7.25-7.31(3H,m),7.40(2H,t,J＝7.5Hz),7.64-7.66(2H,m)。
參考例373
6-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.07-2.12(2H,m),2.74(2H,s),3.12-3.17(2H,m),3.21-3.25(2H,m),6.85(1H,ddd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.90(1H,d,J＝2.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例374
6-[2-(丙-2-基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(6H,d,J＝7.0Hz),1.68(2H,brs),1.98(2H,brs),2.72(2H,s),2.93-2.98(2H,m),3.04-3.09(2H,m),3.52(1H,sep J＝7.0Hz),7.08-7.18(3H,m),7.24-7.28(1H,m)。
參考例375
6-(2-氯-5-硝基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.70(2H,m),2.09-2.14(2H,m),2.76(2H,s),3.18-3.31(4H,m),7.52(1H,d,J＝8.5Hz),7.84(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.92(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例376
6-(2-乙基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
于三甲基碘化亞砜(1.48g)的二甲基亞砜(10mL)溶液中添加叔丁醇鈉(0.65g)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30min。于反應(yīng)溶液中添加1-(2-乙基苯基)哌啶-4-酮(1.24g)的二甲基亞砜(4mL)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌8.5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(880mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J＝7.5Hz),1.65-1.69(2H,m),1.96-1.99(2H,m),2.72(2H,s),2.73(2H,q,J＝7.5Hz),2.96-3.00(2H,m),3.05-3.10(2H,m),7.02-7.19(3H,m),7.21-7.28(1H,m)。
參考例377
6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),1.97-2.02(2H,m),2.74(2H,s),3.36-3.41(2H,m),3.47-3.52(2H,m),7.08(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz),7.15(1H,d,J＝2.5Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz)。
參考例378
6-(4-氯-3-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.64(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.33(3H,s),2.72(2H,s),3.27-3.32(2H,m),3.36-3.40(2H,m),6.73(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.82(1H,d,J＝3.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例379
4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37(3H,t,J＝7.0Hz),1.56-1.60(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.74(2H,s),3.46-3.51(2H,m),3.62-3.66(2H,m),4.33(2H,q,J＝7.0Hz),6.90(2H,d,J＝9.0Hz),6.93(2H,d,J＝9.0Hz)。
參考例380
2-氯-5-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),1.59-1.63(2H,m),1.96-2.01(2H,m),2.73(2H,s),3.32-3.37(2H,m),3.43-3.47(2H,m),4.40(2H,q,J＝7.0Hz),6.98(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),7.29(1H,d,J＝9.0Hz),7.34(1H,d,J＝3.0Hz)。
參考例381
6-(2-氯-4-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.72(2H,s),3.07-3.17(4H,m),6.98(1H,d,J＝8.5Hz),7.02(1H,dd,J＝8.5Hz,1.5Hz),7.20(1H,d,J＝1.5Hz)。
參考例382
6-(4-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.28(3H,s),2.72(2H,s),3.26-3.31(2H,m),3.33-3.37(2H,m),6.89(2H,d,J＝8.5Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例383
6-(4-氯-2-硝基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.53-1.57(2H,m),2.10-2.15(2H,m),2.74(2H,s),3.17-3.23(4H,m),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),7.45(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.80(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例384
6-[2-氯-4-(丙-2-基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝7.0Hz),1.62-1.65(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.72(2H,s),2.84(1H,sep,J＝7.0Hz),3.09-3.16(4H,m),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.07(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.24(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例385
6-(4-溴-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.73(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.21-3.25(2H,m),6.86(1H,t,J＝9.0Hz),7.17-7.21(2H,m)。
參考例386
6-(4-乙氧基-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.63-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.08-3.17(4H,m),3.97(2H,q,J＝7.0Hz),6.61(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.65(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例387
6-(2-氟-4-丙氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J＝7.5Hz),1.63-1.67(2H,m),1.75-1.82(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.09-3.17(4H,m),3.86(2H,t,J＝6.5Hz),6.61(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.65(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例388
6-(2,4-二氯-6-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43-1.46(1H,m),1.67-1.71(1H,m),1.85-1.90(1H,m),2.05-2.11(1H,m),2.33(1.5H,s),2.34(1.5H,s),2.70(1H,s),2.72(1H,s),2.90-2.94(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.34-3.39(1H,m),3.58-3.63(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.17-7.19(1H,m)。
參考例389
6-(2-氯-4-乙基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),1.62-1.66(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.58(2H,q,J＝7.5Hz),2.72(2H,s),3.09-3.17(4H,m),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.05(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例390
6-(2-氯-4-丙基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.93(3H,t,J＝7.5Hz),1.57-1.65(4H,m),2.05-2.10(2H,m),2.51(2H,t,J＝7.5Hz),2.72(2H,s),3.09-3.20(4H,m),6.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.02(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例391
6-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65(2H,brs),1.95(2H,brs),2.71(2H,s),3.15-3.22(2H,m),3.33-3.38(2H,m),6.99(1H,dd,J＝11.5Hz,2.5Hz),7.20(1H,dd,J＝2.5Hz,2.0Hz)。
參考例392
6-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64(2H,brs),1.95(2H,brs),2.71(2H,s),3.12-3.18(2H,m),3.30-3.38(2H,m),6.74(1H,ddd,J＝11.5Hz,8.5Hz,3.0Hz),6.96(1H,ddd,J＝8.0Hz,3.0Hz,2.0Hz)。
參考例393
6-(4-丁氧基-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.44-1.51(2H,m),1.63-1.67(2H,m),1.71-1.77(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.16(4H,m),3.90(2H,t,J＝6.5Hz),6.61(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.65(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例394
6-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.31(6H,d,J＝6.0Hz),1.62-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.18(4H,m),4.44(1H,sep,J＝6.0Hz),6.61(1H,ddd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.64(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,dd,J＝9.5Hz,8.5Hz)。
參考例395
6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.08-2.13(2H,m),2.74(2H,s),3.10-3.15(2H,m),3.18-3.22(2H,m),7.07(1H,d,J＝8.5Hz),7.11(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.28(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例396
6-[2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.07-2.12(2H,m),2.74(2H,s),3.10-3.15(2H,m),3.18-3.23(2H,m),7.00(1H,d,J＝1.0Hz),7.48(1H,s)。
參考例397
6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.67(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.17(4H,m),3.77(3H,s),6.62(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.66(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.96(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例398
6-(2,4,6-三氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
于0℃，在三甲基碘化亞砜(4.89g)的二甲基亞砜(50mL)溶液中添加叔丁醇鈉(1.93mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30min。于反應(yīng)混合物中逐滴添加1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-酮(4.85g)的二甲基亞砜(10mL)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(4.3g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.68(2H,m),1.89-1.99(2H,m),2.71(2H,s),3.13-3.23(2H,m),3.30-3.38(2H,m),6.58-6.68(2H,m)。
參考例399
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.74(2H,s),3.15-3.20(2H,m),3.23-3.27(2H,m),6.94-7.00(3H,m)。
參考例400
6-[4-(芐氧基)-2-氟苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.17(4H,m),5.01(2H,s),6.69(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.73(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.31-7.35(1H,m),7.36-7.43(4H,m)。
參考例401
6-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.18(4H,m),3.45(3H,s),3.72-3.74(2H,m),4.05-4.07(2H,m),6.65(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.69(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例402
6-[4-氯-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.74(2H,s),3.16-3.21(2H,m),3.24-3.28(2H,m),6.90(1H,dd,J＝8.0Hz,1.0Hz),7.15(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例403
6-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50(3H,t,J＝7.0Hz),1.58-1.63(2H,m),2.14-2.20(2H,m),2.76(2H,s),3.17-3.22(2H,m),3.34-3.38(2H,m),4.17(2H,q,J＝7.0Hz),6.63(1H,s),8.19(1H,s)。
參考例404
6-(4-乙氧基-2,5-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J＝7.0Hz),1.62-1.66(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.06-3.17(4H,m),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,7.5Hz),6.79(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz)。
參考例405
6-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.24(3H,t,J＝7.0Hz),1.63-1.67(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.73(2H,s),3.15-3.20(2H,m),3.22-3.26(2H,m),3.53(2H,q,J＝7.0Hz),4.42(2H,s),6.93-6.98(1H,m),7.02-7.07(2H,m)。
參考例406
6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.68(2H,m),1.89-1.94(2H,m),2.70(2H,s),3.12-3.19(2H,m),3.29-3.34(2H,m),3.75(3H,s),6.39-6.45(2H,m)。
參考例407
2-[2,5-二氟-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙烷胺
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),2.01-2.07(2H,m),2.34(6H,s),2.72(2H,s),2.73(2H,t,J＝6.0Hz),3.06-3.18(4H,m),4.07(2H,t,J＝6.0Hz),6.75(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),6.78(1H,dd,J＝12.5Hz,8.0Hz)。
參考例408
6-(4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),1.60-1.65(2H,m),1.94-1.99(2H,m),2.72(2H,s),3.21-3.26(2H,m),3.37-3.42(2H,m),4.21(2H,q,J＝7.0Hz),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,7.5Hz),6.79(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz)。
參考例409
6-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,t,J＝7.0Hz),1.60-1.64(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.14-3.18(2H,m),3.22-3.26(2H,m),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),6.57(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例410
6-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.17(4H,m),3.39(3H,s),3.57-3.59(2H,m),3.70-3.72(2H,m),3.83-3.85(2H,m),4.08-4.10(2H,m),6.63(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例411
6-(4-氯-2-氟-6-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80(4H,brs),2.32(3H,s),2.71(2H,s),3.08(2H,brs),3.24(2H,brs),6.89(1H,dd,J＝11.5Hz,2.0Hz),6.96-6.98(1H,m)。
參考例412
6-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),2.02-2.08(2H,m),2.30(3H,s),2.73(2H,s),3.13-3.17(2H,m),3.20-3.24(2H,m),6.82(1H,d,J＝9.5Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例413
6-(4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.44(3H,t,J＝7.0Hz),1.62-1.67(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.73(2H,s),3.09-3.20(4H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,q,J＝7.0Hz),6.62(1H,d,J＝8.0Hz),6.67(1H,d,J＝13.0Hz)。
參考例414
6-[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.72(2H,s),3.08-3.18(4H,m),4.16(2H,dt,J＝28.0Hz,4.0Hz),4.73(2H,dt,J＝47.5Hz,4.0Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.70(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.95(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例415
6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.63-1.68(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.70(2H,s),3.12-3.18(2H,m),3.28-3.33(2H,m),3.95(2H,q,J＝7.0Hz),6.38-6.43(2H,m)。
參考例416
2-[3-氟-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙烷胺
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.67(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.33(6H,s),2.68-2.72(2H,m),2.72(2H,s),3.07-3.17(4H,m),3.99-4.02(2H,m),6.64(1H,ddd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1.0Hz),6.68(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例417
6-(1-苯并噻吩-5-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.71(2H,m),2.01-2.07(2H,m),2.74(2H,s),3.33-3.38(2H,m),3.42-3.46(2H,m),7.12(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.23(1H,d,J＝5.0Hz),7.35(1H,d,J＝2.5Hz),7.41(1H,d,J＝5.0Hz),7.74(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例418
6-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.66(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.10-3.20(4H,m),4.30(2H,q,J＝8.0Hz),6.67(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),6.72(1H,dd,J＝13.0Hz,2.5Hz),6.96(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例419
6-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)喹噁啉
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.68(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.77(2H,s),3.54-3.59(2H,m),3.69-3.74(2H,m),7.33(1H,d,J＝2.5Hz),7.56(1H,dd,J＝9.5Hz,2.5Hz),7.94(1H,d,J＝9.5Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz),8.69(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例420
6-(1-苯并呋喃-5-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.71(2H,m),2.00-2.06(2H,m),2.73(2H,s),3.26-3.36(4H,m),6.69(1H,d,J＝2.0Hz),7.03(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.16(1H,d,J＝2.5Hz),7.40(1H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,d,J＝2.0Hz)。
參考例421
6-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.66(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.13-3.18(2H,m),3.20-3.24(2H,m),6.44(1H,t,J＝73.5Hz),6.86(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.89(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.97(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例422
6-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)喹啉
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.71(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.76(2H,s),3.43-3.48(2H,m),3.57-3.61(2H,m),7.07-7.09(1H,m),7.30-7.32(1H,m),7.51-7.53(1H,m),7.94-8.00(2H,m),8.69-8.73(1H,m)。
參考例423
6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.56-1.65(2H,m),1.91-2.01(2H,m),2.73(2H,s),3.52-3.59(2H,m),3.70-3.77(2H,m),7.27(1H,dd,J＝12.2Hz,2.2Hz),7.95-7.99(1H,m)。
參考例424
6-(2,4-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.11-3.21(4H,m),6.78-6.84(2H,m),6.93-6.98(1H,m)。
參考例425
6-[4-氯-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.22-3.27(2H,m),4.25(2H,dt,J＝28.0Hz,4.5Hz),4.76(2H,dt,J＝47.5Hz,4.5Hz),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.08(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例426
6-[4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.74(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.22-3.27(2H,m),4.36(2H,q,J＝8.5Hz),6.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例427
6-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.35(6H,d,J＝6.5Hz),1.60-1.64(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.13-3.18(2H,m),3.21-3.25(2H,m),4.43(1H,sep,J＝6.5Hz),6.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例428
6-{4-氯-5-[(4-氯芐基)氧基]-2-氟苯基}-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.57-1.62(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.09-3.14(2H,m),3.18-3.22(2H,m),5.06(2H,s),6.57(1H,d,J＝7.5Hz),7.09(1H,d,J＝11.5Hz),7.36(2H,d,J＝8.5Hz),7.39(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例429
6-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.64(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.13-3.18(2H,m),3.22-3.26(2H,m),3.47(3H,s),3.77(2H,t,J＝5.0Hz),4.14(2H,t,J＝5.0Hz),6.66(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例430
2-[2-氯-4-氟-5-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙烷胺
于4-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯胺(4.46g)的乙醇-水(45-30mL)溶液中添加1-芐基-1-甲基-4-氧代哌啶溴化物(5.45g)，并將反應(yīng)混合物于100℃攪拌23h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑而得到1-(4-氯-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氟苯基)哌啶-4-酮(酮化合物)。于三甲基碘化亞砜(4.22g)的二甲基亞砜(55mL)溶液中添加氫化鈉(55％油中)(0.84g)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30min。于其中添加所得酮化合物的二甲基亞砜(8mL)溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2.5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(NH硅膠；己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(2.10g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.36(6H,s),2.73(2H,s),2.77(2H,t,J＝6.0Hz),3.13-3.18(2H,m),3.22-3.26(2H,m),4.08(2H,t,J＝6.0Hz),6.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例431
6-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.63(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.13-3.17(2H,m),3.21-3.25(2H,m),4.29-4.31(2H,m),4.33-4.35(2H,m),6.67(1H,d,J＝7.5Hz),6.90(2H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.99(2H,t,J＝9.0Hz),7.08(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例432
6-(4-氯-2-氟-5-丙氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.5Hz),1.60-1.64(2H,m),1.81-1.88(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.22-3.26(2H,m),3.94(2H,t,J＝6.5Hz),6.57(1H,d,J＝7.5Hz),7.07(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例433
6-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝6.5Hz),1.62-1.66(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.73(2H,s),3.16-3.26(4H,m),3.32(1H,sep,J＝6.5Hz),6.88(1H,d,J＝9.5Hz),7.04(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例434
6-(4-氯-2-氟-5-丙基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J＝7.5Hz),1.56-1.65(4H,m),2.03-2.08(2H,m),2.62(2H,t,J＝7.5Hz),2.73(2H,s),3.13-3.18(2H,m),3.20-3.25(2H,m),6.80(1H,d,J＝9.5Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例435
6-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.71(2H,s),3.17-3.24(2H,m),3.34-3.39(2H,m),6.45(1H,t,J＝73.5Hz),6.66-6.72(2H,m)。
參考例436
6-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.54-1.92(2H,m),1.85-1.93(2H,m),2.15(3H,s),2.37(3H,s),2.72(2H,s),3.55-3.62(2H,m),3.76-3.84(2H,m),6.45(1H,d,J＝8.5Hz),7.21(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例437
6-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.66(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.21(3H,s),2.72(2H,s),3.10-3.19(4H,m),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,9.5Hz),6.80(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例438
6-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),2.05-2.11(2H,m),2.74(2H,s),3.15-3.20(2H,m),3.24-3.28(2H,m),3.87(3H,s),6.57(1H,d,J＝8.0Hz),7.08(1H,d,J＝11.5Hz)。
參考例439
6-(4-氯-5-乙基-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.5Hz),1.61-1.66(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.68(2H,q,J＝7.5Hz),2.73(2H,s),3.14-3.19(2H,m),3.21-3.25(2H,m),6.83(1H,d,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例440
6-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.09-3.18(4H,m),6.80(1H,d,J＝7.0Hz),6.86(1H,d,J＝10.0Hz)。
參考例441
6-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.64(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.46(3H,s),2.73(2H,s),3.09-3.18(4H,m),6.99-7.01(1H,m),7.12-7.15(1H,m),7.26-7.30(1H,m)。
參考例442
6-(5-乙氧基-2,4-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J＝7.0Hz),1.60-1.64(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.73(2H,s),3.10-3.15(2H,m),3.16-3.21(2H,m),4.07(2H,q,J＝7.0Hz),6.65(1H,t,J＝9.0Hz),6.85(1H,t,J＝11.5Hz)。
參考例443
6-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.73(2H,s),3.12-3.16(2H,m),3.18-3.22(2H,m),3.87(3H,s),6.65(1H,t,J＝8.5Hz),6.86(1H,t,J＝11.5Hz)。
參考例444
6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.71(2H,s),3.19-3.23(2H,m),3.35-3.39(2H,m),7.00-7.05(2H,m)。
參考例445
6-(5-乙基-2,4-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J＝7.5Hz),1.62-1.66(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.60(2H,q,J＝7.5Hz),2.73(2H,s),3.11-3.20(4H,m),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,10.0Hz),6.82(1H,t,J＝9.0Hz)。
參考例446
6-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苯基}-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.64(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.73(2H,s),3.11-3.18(2H,m),3.13(2H,t,J＝7.0Hz),3.21-3.25(2H,m),4.12(2H,t,J＝7.0Hz),6.80-6.84(2H,m),6.92(1H,d,J＝9.0Hz),6.96(2H,t,J＝8.5Hz),7.07(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例447
6-(2,4-二氟-5-丙基苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J＝7.5Hz),1.55-1.66(4H,m),2.03-2.08(2H,m),2.55(2H,t,J＝7.5Hz),2.73(2H,s),3.11-3.19(4H,m),6.76(1H,dd,J＝11.5Hz,9.5Hz),6.79(1H,dd,J＝9.0Hz,8.0Hz)。
參考例448
6-[4-(乙基硫烷基)-2,6-二氟苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.31(3H,t,J＝7.5Hz),1.62-1.66(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.70(2H,s),2.90(2H,q,J＝7.5Hz),3.19-3.25(2H,m),3.34-3.38(2H,m),6.78-6.84(2H,m)。
參考例449
6-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.66(2H,m),1.91-1.96(2H,m),2.71(2H,s),3.14-3.18(2H,m),3.31-3.35(2H,m),4.28(2H,q,J＝8.0Hz),6.46-6.52(2H,m)。
參考例450
6-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例341而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.65(2H,m),2.02-2.08(2H,m),2.73(2H,s),2.94(2H,t,J＝7.0Hz),3.14-3.19(2H,m),3.21-3.25(2H,m),3.36(3H,s),3.58(2H,t,J＝7.0Hz),6.88(1H,d,J＝9.5Hz),7.05(1H,d,J＝12.0Hz)。
參考例451
6-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.65(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.73(2H,s),3.22-3.27(2H,m),3.29-3.34(2H,m),6.62(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),6.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.93(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例452
6-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.86-2.41(4H,m),2.71(2H,s),3.03(2H,m),3.27-3.44(2H,m),7.04(1H,dd,J＝11.3Hz,2.4Hz),7.39(1H,t,J＝2.0Hz)。
參考例453
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氬氣氛圍下，將8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(1.30g)及磷酸三鉀(0.234g)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(10mL)溶液于70℃攪拌48h。于反應(yīng)溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。用二乙醚洗滌殘留物而提供標(biāo)題化合物(1.15g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.56-1.78(4H,m),1.99-2.08(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),2.99(2H,t,J＝7.7Hz),3.12-3.30(2H,m),3.79(2H,s),3.82-4.10(2H,m),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.56(1H,brs)。
參考例454
8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.44-1.73(5H,m),2.02(1H,brs),2.61-2.68(2H,m),2.87-2.94(2H,m),2.97-3.09(4H,m),3.79(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.59(1H,brs)。
參考例455
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.58-1.67(2H,m),1.67-1.74(2H,m),1.99(1H,brs),2.61-2.67(2H,m),2.83-2.89(2H,m),3.11-3.30(2H,m),3.74(3H,s),3.75(2H,s),3.79-4.05(2H,m),5.23(2H,brs),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例456
8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
于4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.35g)的乙酸乙酯(60mL)溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙酯(60mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌4h。蒸餾掉溶劑，用乙酸乙酯/乙醇結(jié)晶殘留物而提供標(biāo)題化合物(5.15g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.73(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.57-2.66(2H,m),2.86-2.94(2H,m),3.04-3.13(2H,m),3.13-3.21(2H,m),3.68(3H,s),3.75(2H,s),5.10(2H,brs),5.14(1H,s),6.69(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.78-6.83(2H,m),6.98(1H,dd,J＝13.1Hz,9.2Hz),7.04-7.09(2H,m),8.45-8.71(2H,m)。
參考例457
8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(1.10g)的乙酸乙酯懸浮液中添加水及5N氫氧化鈉水溶液而使反應(yīng)殘留物成微堿性，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用飽和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(1.03g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.74(4H,m),1.95(2H,brs),2.62-2.67(2H,m),2.84-2.93(4H,m),3.00-3.07(2H,m),3.74(3H,s),3.75(2H,s),5.23(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.76(2H,d,J＝8.0Hz),6.83(1H,dd,J＝12.5Hz,9.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.0Hz)。
參考例458
4-{[(8-氯-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.58-1.70(2H,m),1.70-1.76(2H,m),1.97(1H,brs),2.59-2.67(2H,m),2.99(2H,t,J＝7.7Hz),3.12-3.30(2H,m),3.81(2H,s),3.82-4.10(2H,m),6.52(1H,d,J＝8.9Hz),7.18(1H,d,J＝8.9Hz),7.74(1H,brs)。
參考例459
8-氯-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.55-2.20(6H,m),2.62(2H,t,J＝7.7Hz),2.84-2.96(2H,m),2.96-3.11(4H,m),3.81(2H,s),6.53(1H,d,J＝8.9Hz),7.18(1H,d,J＝8.9Hz),7.78(1H,brs)。
參考例460
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基三氟甲磺酸酯
于8-氟-5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(10g)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中添加吡啶(4.03mL)，于冰冷卻下，在混合物中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(6.70mL)然后將反應(yīng)混合物在同溫攪拌4h。于反應(yīng)溶液中添加水，用二氯甲烷萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(12.8g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.68-2.73(2H,m),2.93-2.98(2H,m),3.75(3H,s),5.23(2H,brs),6.75-6.79(2H,m),6.92-7.00(2H,m),7.07-7.12(2H,m)。
參考例461
5-氨基-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，將8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基三氟甲磺酸酯(17.5g)、二苯甲酮亞胺(9.44mL)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基(1.89g)、乙酸鈀(II)(0.453g)及碳酸銫(13.16g)的甲苯(170mL)溶液加熱回流12h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，于反應(yīng)溶液中添加堿性硅膠(80g)，過濾反應(yīng)混合物。用水及鹽水洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。將殘留物溶于四氫呋喃(170mL)，并于其中添加1N鹽酸(80mL)。將混合物于室溫攪拌1h，于其中添加1N氫氧化鈉水溶液(80mL)及水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(堿性硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(9.74g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.60-2.70(4H,m),3.44(2H,brs),3.74(3H,s),5.20(2H,brs),6.36(1H,dd,J＝8.8Hz,3.8Hz),6.70-6.78(3H,m),7.10-7.14(2H,m)。
參考例462
N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺
于乙酸酐(7mL)中添加5-氨基-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(782mg)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌15min。于反應(yīng)溶液中添加二乙醚，在過濾器上收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(760mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.02(3H,s),2.47-2.62(2H,m),2.66-2.78(2H,m),3.68(3H,s),5.08(2H,brs),6.73-6.85(2H,m),6.95-7.13(4H,m),9.55(1H,brs)。
參考例463
8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基三氟甲磺酸酯
類似參考例460而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.58-2.68(2H,m),2.81-2.89(2H,m),3.66(3H,s),5.27(2H,brs),6.70-6.79(2H,m),6.98-7.08(2H,m),7.22(1H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例464
5-氨基-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例461而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.47-2.63(4H,m),3.58(2H,brs),3.73(3H,s),5.34(2H,brs),6.41(1H,d,J＝8.7Hz),6.67-6.76(2H,m),7.01(1H,d,J＝8.7Hz),7.03-7.10(2H,m)。
參考例465
N-[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺
類似參考例462而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.02(3H,brs),2.42-2.54(2H,m),2.58-2.67(2H,m),3.67(3H,s),5.25(2H,s),6.71-6.79(2H,m),6.96-7.04(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz),7.23(1H,d,J＝8.9Hz),9.58(1H,brs)。
參考例466
三氟甲磺酸7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基酯
類似參考例460而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.68-2.73(2H,m),2.89-2.97(2H,m),3.76(3H,s),5.24(2H,brs),6.76-6.81(2H,m),6.86(1H,dd,J＝9.3Hz,6.1Hz),7.07-7.12(2H,m)。
參考例467
5-氨基-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例461而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55-2.63(2H,m),2.63-2.71(2H,m),3.51(2H,brs),3.75(3H,s),5.21(2H,brs),6.24(1H,dd,J＝11.3Hz,6.4Hz),6.71-6.81(2H,m),7.07-7.16(2H,m)。
參考例468
N-[7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺
類似參考例462而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.18(3H,s),2.58-2.68(2H,m),2.68-2.76(2H,m),3.74(3H,s),5.22(2H,s),6.71-6.80(2H,m),6.90(1H,brs),7.07-7.14(2H,m),7.17(1H,dd,J＝11.0Hz,6.9Hz)。
參考例469
2,2,2-三氟-N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺
于5-氨基-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.7g)的二氯甲烷(7mL)溶液中，逐滴添加三氟乙酐(0.389mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.5h。蒸餾掉溶劑，用二異丙醚洗滌殘留物而提供標(biāo)題化合物(0.87g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63-2.70(2H,m),2.70-2.76(2H,m),3.73(3H,s),5.23(2H,brs),6.73-6.78(2H,m),6.97(1H,dd,J＝12.3Hz,8.9Hz),7.08-7.12(2H,m),7.15(1H,dd,J＝8.9Hz,4.1Hz),7.69(1H,brs)。
參考例470
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-(甲氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，冰冷卻下，于2,2,2-三氟-N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(0.87g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(8mL)溶液中，添加氫化鈉(55％油中)(0.105g)。將反應(yīng)混合物在同溫攪拌15min，于其中逐滴添加碘甲烷(0.273mL)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌15h。于反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。將殘留物溶于甲醇/四氫呋喃(1:1)(16mL)，于反應(yīng)混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液(1.32mL)，將混合物于室溫攪拌2h。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(0.60g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.58-2.63(2H,m),2.63-2.68(2H,m),2.82(3H,brs),3.33(1H,brs),3.73(3H,s),5.21(2H,brs),6.32(1H,dd,J＝9.0Hz,3.4Hz),6.72-6.77(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.9Hz,9.0Hz),7.09-7.14(2H,m)。
參考例471
5-[{[1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}(甲基)氨基]-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-(甲氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.61g)的乙酸(3mL)溶液中添加6-(2,4-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(3.00g)的乙酸(3mL)溶液，并將反應(yīng)混合物于60℃攪拌13h。蒸餾掉溶劑并于殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(0.53g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42-1.50(2H,m),1.60-1.69(2H,m),2.51(1H,s),2.60-2.67(2H,m),2.69(3H,s),2.87-2.95(2H,m),2.95-3.00(2H,m),3.00-3.06(2H,m),3.07(2H,s),3.69(3H,s),5.21(2H,brs),6.71-6.76(2H,m),6.84-6.95(2H,m),6.97(1H,d,J＝8.6Hz),7.03-7.13(2H,m),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.34(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例472
5-({[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71(4H,brs),2.58-2.61(2H,m),2.69-2.72(2H,m),2.90-3.10(6H,m),3.68(3H,s),4.50-4.60(1H,m),4.69(1H,s),5.08(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.78-6.89(3H,m),7.06(2H,d,J＝8.7Hz),7.25(1H,d,J＝11.1Hz),7.70(1H,d,J＝7.8Hz)。
參考例473
5-({[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68(1H,s),1.75-2.00(4H,m),2.68(4H,s),2.95-3.15(4H,m),3.15-3.30(2H,m),3.55-3.70(1H,brs),3.74(3H,s),5.22(2H,brs),6.40(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.71-6.87(4H,m),7.03-7.18(3H,m)。
參考例474
5-({[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.95(5H,m),2.68(4H,s),3.00-3.15(4H,m),3.28-3.44(2H,m),3.60-3.71(1H,brs),3.74(3H,s),5.21(2H,brs),6.40(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.71-6.94(5H,m),7.13(2H,d,J＝8.4Hz)。
參考例475
5-({[1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68-1.94(5H,m),2.68(4H,s),2.95-3.15(4H,m),3.30-3.45(2H,m),3.60-3.70(1H,brs),3.74(3H,s),5.21(2H,brs),6.40(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.72-6.88(3H,m),6.96-7.02(1H,m),7.10-7.21(3H,m)。
參考例476
5-({[1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.94(5H,m),2.68(4H,m),2.93-3.04(2H,m),3.11(2H,brs),3.29-3.43(2H,m),3.60-3.72(1H,brs),3.74(3H,s),5.21(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.69-6.88(4H,m),6.91-7.00(1H,m),7.08-7.17(2H,m)。
參考例477
5-[({1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.96(4H,m),2.68(4H,s),2.98-3.19(7H,m),3.73(3H,s),5.21(2H,s),6.40(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.73-6.86(3H,m),7.04-7.11(5H,m)。
參考例478
5-({[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝6.9Hz),1.75-1.99(5H,m),2.60-2.75(4H,m),2.92-3.20(6H,m),3.60-3.80(4H,m),3.97(2H,q,J＝6.9Hz),5.21(2H,brs),6.36-6.43(1H,m),6.57-6.68(2H,m),6.70-6.87(3H,m),6.89-6.99(1H,m),7.08-7.17(2H,m)。
參考例479
5-({[1-(2-氯-4-乙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.8Hz),1.68-2.00(5H,m),2.58(2H,q,H＝7.8Hz),2.68(4H,brs),2.94-3.07(2H,m),3.08-3.12(4H,m),3.62-3.89(4H,m),5.21(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.70-6.88(3H,m),6.96-7.25(5H,m)。
參考例480
8-氟-5-[({1-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.30(6H,d,J＝6Hz),1.75-1.98(4H,m),2.25-2.50(1H,brs),2.55-2.75(4H,m),2.90-3.18(6H,m),3.50-3.80(4H,m),4.36-4.50(1H,m),5.19(2H,brs),6.37(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.54-6.98(6H,m),7.04-7.16(2H,m)。
參考例481
5-({[1-(2-氯-4-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.60(2H,sex,J＝7.4Hz),1.77-1.99(4H,m),2.22(1H,brs),2.50(2H,t,J＝7.4Hz),2.58-2.73(4H,m),2.92-3.20(6H,m),3.60-3.80(4H,m),5.20(2H,brs),6.39(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.67-6.88(3H,m),6.94-7.05(2H,m),7.06-7.15(2H,m),7.16-7.20(1H,m)。
參考例482
8-氟-5-({[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例471而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.92(4H,m),2.60-2.76(4H,m),2.98-3.05(4H,m),3.31-3.42(2H,m),3.65-3.80(1H,m),3.73(3H,s),5.16-5.28(2H,m),6.40(1H,dd,J＝9.0Hz,3.6Hz),6.58-6.67(2H,m),6.72-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.0Hz),7.10-7.16(2H,m)。
參考例483
8-氯-5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于N-[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(200mg)及6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(202mg)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(2mL)溶液中添加磷酸三鉀(59.2mg)，并將反應(yīng)混合物于90℃攪拌18h。于反應(yīng)混合物中添加氫氧化鈉(11.2mg)，并將反應(yīng)混合物于90℃攪拌18h。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(279mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.93(4H,m),2.33(1H,brs),2.53(4H,brs),2.97-3.25(6H,m),3.68(3H,s),3.92(1H,brs),5.31(2H,brs),6.43(1H,d,J＝8.7Hz),6.63-6.72(2H,m),6.83-6.93(1H,m),6.98-7.11(5H,m)。
參考例484
8-氯-5-({[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例483而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70-1.89(4H,m),2.32(1H,brs),2.54(4H,m),3.00-3.16(4H,m),3.30-3.44(2H,m),3.69(3H,s),3.96(1H,brs),5.32(2H,brs),6.43(1H,d,J＝8.7Hz),6.65-6.72(2H,m),6.81-6.93(2H,m),7.01-7.13(3H,m)。
參考例485
8-氯-5-({[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于N-[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(200mg)及6-(2,4-二氯-5-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(2mL)溶液中添加磷酸三鉀(59.2mg)，并將反應(yīng)混合物于90℃攪拌16h。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(324mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76-1.94(4H,m),2.30(1H,brs),2.53(4H,brs),2.92-3.20(6H,m),3.68(3H,s),3.92(1H,brs),5.32(2H,s),6.44(1H,d,J＝9.0Hz),6.66-6.70(2H,m),6.85(1H,d,J＝10.5Hz),7.00-7.13(3H,m),7.37(1H,d,J＝7.8Hz)。
參考例486
8-氯-5-({[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例483而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.29(3H,t,J＝6.9Hz),1.60-1.78(4H,m),2.55-2.65(2H,m),2.89-2.98(4H,m),3.04(2H,d,J＝5.7Hz),3.17-3.23(2H,m),3.67(3H,s),3.96(2H
,q,J＝6.9Hz),4.50(1H,brs),4.72-4.75(1H,m),5.23(2H,brs),6.50(1H,d,J＝8.7Hz),6.62-6.71(2H,m),6.72-6.79(2H,m),6.94-7.08(4H,m)。
參考例487
8-氯-5-({[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例483而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.71-1.89(4H,m),2.38(1H,brs),2.54(4H,brs),2.93-3.06(2H,m),3.11(2H,brs),3.30-3.44(2H,m),3.69(3H,s),3.97(1H,brs),5.32(2H,s),6.43(1H,d,J＝9.0Hz),6.55-6.72(4H,m),7.01-7.12(3H,m)。
參考例488
8-氯-5-({[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例485而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.72-1.92(4H,m),2.10(1H,brs),2.54(4H,brs),2.98-3.28(6H,m),3.70(3H,s),3.90(1H,brs),5.32(2H,brs),6.44(1H,d,J＝8.7Hz),6.66-6.80(3H,m),7.01-7.12(4H,m)。
參考例489
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例485而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.77-1.86(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.56-2.72(4H,m),2.98-3.10(2H,m),3.15-3.26(2H,m),3.75(3H,s),3.77-3.83(1H,m),5.22(1H,brs),6.27(1H,dd,J＝12.4Hz,6.3Hz),6.71-6.81(2H,m),6.87-6.95(1H,m),7.01-7.08(2H,m),7.09-7.17(2H,m)。
參考例490
5-({[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例485而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.95(4H,m),2.57-2.74(4H,m),2.97-3.09(4H,m),3.16-3.26(2H,m),3.75(3H,s),3.77-3.83(1H,m),5.22(2H,brs),6.27(1H,dd,J＝12.4Hz,6.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.86(1H,t,J＝8.6Hz),7.09-7.16(2H,m),7.17-7.22(2H,m)。
參考例491
5-{[1-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.06(1H,brs),2.65-2.68(2H,m),2.89-2.92(2H,m),3.07-3.12(2H,m),3.21-3.23(2H,m),3.74(3H,s),3.83(2H,s),5.24(2H,brs),6.54(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.76(2H,d,J＝8.5Hz),6.85(1H,dd,J＝12.5H,9.0Hz),6.97(1H,dt,J＝1.5Hz,8.0Hz),7.10(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz),7.13(2H,d,J＝8.5Hz),7.23(1H,dt,J＝1.5Hz,8.0Hz),7.37(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz)。
參考例492
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-7-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氫氣氛圍下將5-[(3,5-二甲基芐基)氧基]-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-7-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(630mg)、碳酸鉀(335mg)及10％鈀碳(300mg)的2-丙醇(15ml)溶液于室溫攪拌1h。過濾反應(yīng)溶液并于濾液中添加氫氧化鈉(445mg)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)及6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(740mg)，然后將該溶液于70℃攪拌19.5h。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(370mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.70(4H,m),1.80-2.00(6H),2.60-2.65(2H,m),2.79-2.84(2H,m),3.04-3.13(2H,m),3.20-3.24(3H,m),3.52-3.62(1H,m),3.70-3.90(6H,m),5.21(2H,s),5.33(1H,s),6.51(1H,d,J＝6.0Hz),6.74-6.79(2H,m),6.88-6.95(1H,m),7.01-7.07(2H,m),7.11-7.15(2H,m)。
參考例493
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-醇
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.93(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.10(1H,s),3.07-3.15(2H,m),3.47-3.56(2H,m),4.00(2H,s),4.12(3H,s),6.65(1H,dd,J＝8.7Hz,3.4Hz),6.85-6.93(2H,m),6.95(1H,d,J＝9.1Hz),7.24(1H,dd,J＝10.6Hz,8.7Hz),8.37(1H,dd,J＝9.1Hz,1.6Hz)。
參考例494
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-醇
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.98(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.08(1H,s),3.11-3.19(2H,m),3.23-3.31(2H,m),4.00(2H,s),4.12(3H,s),6.65(1H,dd,J＝8.6Hz,3.4Hz),6.92-6.98(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.24(1H,dd,J＝10.5Hz,8.6Hz),8.37(1H,dd,J＝9.1Hz,1.6Hz)。
參考例495
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
將8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(4.66g)、4-(氯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.95g)及碳酸鉀(3.55g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(100mL)溶液于80℃攪拌4h。于反應(yīng)溶液中添加水(400mL)及乙酸乙酯(100mL)并將該溶液于室溫攪拌20min。在過濾器上收集沉淀結(jié)晶并用乙酸乙酯洗滌而提供標(biāo)題化合物(8.48g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.41(9H,s),2.08-2.15(2H,m),2.42-2.48(2H,m),2.82-2.89(2H,m),3.40-3.48(2H,m),3.81-3.91(2H),4.41-4.47(2H,m),5.65-5.82(1H,m),6.60(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.2Hz),10.01(1H,brs)。
參考例496
4-{[(8-氯-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
于4-{[(8-氯-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.7g)的乙腈(180mL)溶液中添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-二氨基丙烷(31.8mL)及甲烷磺酰氯(7.74mL)，并將該溶液于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入水中，并在過濾器上收集沉淀物。經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(10.7g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48(9H,s),2.14-2.24(2H,m),2.59-2.64(2H,m),2.97-3.02(2H,m),3.52-3.59(2H,m),3.92-3.98(2H),4.42-4.48(2H,m),5.76-5.84(1H,m),6.51(1H,d,J＝9.0Hz),7.16(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
參考例497
4-{[(8-氯-7-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48(9H,s),2.15-2.22(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.93-2.97(2H,m),3.55-3.57(2H,m),3.93-3.99(2H,m),4.40(2H,brs),5.72-5.84(1H,m),6.43(1H,d,J＝10.9Hz),7.75(1H,brs)。
參考例498
4-{[(7,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48(9H,s),2.13-2.24(2H,m),2.60-2.64(2H,m),2.93-2.96(2H,m),3.52-3.60(2H,m),3.92-3.99(2H,m),4.37(2H,brs),5.71-5.87(1H,m),6.37(1H,dd,J＝12.0Hz,6.3Hz),7.58(1H,brs)。
參考例499
(3S*,4S*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.38g)的丙酮(3mL)-水(1mL)溶液中添加4.8M N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.42mL)水溶液及4％四氧化鋨(0.01mL)水溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌6天。蒸餾掉溶劑，用乙酸乙酯洗滌所得粗結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.36g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.40(9H,s),1.54-1.73(2H,m),2.44(2H,t,J＝7.6Hz),2.74-3.09(4H,m),3.46-3.55(1H,m),3.62(1H,d,J＝8.8Hz),3.66-3.85(2H,m),3.98(1H,d,J＝8.8Hz),4.58(1H,brs),4.92-5.01(1H,m),6.54(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.4Hz),10.01(1H,brs)。
參考例500
(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.753g)及AD-Mix-beta(2.8g)的丙酮(25mL)懸浮液中添加水(15mL)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。在冰冷卻下，于反應(yīng)溶液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，并將該溶液攪拌10min。然后用乙酸乙酯萃取該溶液，用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物，用乙醇再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(347mg，超過99％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.69-1.75(1H,m),1.83-1.86(1H,m),2.36-2.37(1H,m),2.51-2.60(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),2.91-3.00(3H,m),3.01-3.20(1H,m),3.68-4.17(5H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.51(1H,brs)。
參考例501
(3S,4S)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg)及AD-Mix-alpha(743mg)的丙酮/水＝(2:1)(10mL)溶液于室溫攪拌過夜，以類似參考例500的方化學(xué)式處理反應(yīng)溶液而提供標(biāo)題化合物(131mg，90％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.69-1.75(1H,m),1.83-1.86(1H,m),2.26-2.39(1H,m),2.52-2.60(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.6Hz),2.91-3.20(4H,m),3.71-4.19(5H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.50(1H,brs)。
參考例502
(3R,4R)-4-{[(8-氯-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例500而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.86(1H,m),2.37-2.69(4H,m),2.87-3.02(3H,m),3.03-3.20(1H,m),3.69-4.17(5H,m),6.55(1H,d,J＝8.9Hz),7.19(1H,t,J＝8.9Hz),7.76(1H,brs)。
參考例503
(3S,4S)-4-{[(8-氯-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例501而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.86(1H,m),2.36-2.68(4H,m),2.86-3.02(3H,m),3.03-3.20(1H,m),3.67-4.19(5H,m),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.18(1H,t,J＝8.9Hz),7.74(1H,brs)。
參考例504
(3R*,4R*)-4-{[(8-氯-7-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于4-{[(8-氯-7-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg)的四氫呋喃/水(3:1)(4mL)溶液中添加四氧化鋨(Osmium Oxide)、Immobilized Catalyst I(含量：7％)(110mg)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.254mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。在冰冷卻下，于反應(yīng)溶液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，濾除不溶物質(zhì)，用乙酸乙酯萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(249mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.85(1H,m),2.20-2.57(2H,m),2.62(2H,t,J＝7.7Hz),2.88-3.01(3H,m),3.02-3.19(1H,m),3.69-4.17(5H,m),6.47(1H,d,J＝10.6Hz),7.75(1H,brs)。
參考例505
(3R,4R)-4-{[(8-氯-7-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例500而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.85(1H,m),2.20-2.57(2H,m),2.60-2.63(2H,m),2.88-3.01(3H,m),3.02-3.19(1H,m),3.69-4.17(5H,m),6.47(1H,d,J＝10.6Hz),7.75(1H,brs)。
參考例506
(3R,4R)-4-{[(7,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例500而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.70-1.76(1H,m),1.82-1.85(1H,m),2.28-2.69(4H,m),2.85-3.21(4H,m),3.68-4.20(5H,m),6.41(1H,dd,J＝11.8Hz,6.3Hz),7.61(1H,brs)。
參考例507
(3R*,4R*)-4-{[(7,8-二氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例504而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.70-1.77(1H,m),1.82-1.85(1H,m),2.28-2.79(4H,m),2.83-3.21(4H,m),3.68-4.20(5H,m),6.41(1H,dd,J＝11.8Hz,6.3Hz),7.71(1H,brs)。
參考例508
5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.80(1H,m),1.95-2.07(1H,m),2.47(2H,t,J＝8.0Hz),2.83-3.16(6H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.85-3.95(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),5.07(1H,brs),5.34-5.44(1H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.5Hz),8.63-8.83(2H,m),10.04(1H,brs)。
參考例509
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.99-2.05(1H,m),2.45-2.48(2H,m),2.85-3.12(6H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.90-3.93(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.97-5.22(1H,m),5.28-5.51(1H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),8.73-8.96(2H,m),10.06(1H,brs)。
參考例510
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49-1.55(1H,m),1.62-1.72(1H,m),1.80-2.10(1H,broad signal),2.43-2.49(2H,m),2.54-2.62(2H,m),2.62-2.75(2H,m),2.82-2.95(2H,m),3.47-3.54(1H,m),3.54(1H,d,J＝8.7Hz),3.96(1H,d,J＝8.7Hz),4.20(1H,s),4.50(1H,d,J＝6.5Hz),6.54(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),10.02(1H,brs)。
參考例511
5-{[(3S,4S)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.99-2.05(1H,m),2.45-2.48(2H,m),2.85-3.12(6H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.90-3.93(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.41-5.77(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.6Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),8.76-9.00(2H,m),10.05(1H,brs)。
參考例512
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),2.13-2.23(2H,m),2.59-2.67(2H,m),2.83-2.92(2H,m),3.49-3.60(2H,m),3.74(3H,s),3.89-3.99(2H,m),4.32-4.39(2H,m),5.22(2H,brs),5.70-5.80(1H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.71-6.78(2H,m),6.81(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例513
(3S*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例499而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.64-1.75(1H,m),1.78-1.87(1H,m),2.26-2.35(1H,m),2.48-2.56(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.76-3.00(3H,m),3.01-3.18(1H,m),3.74(3H,s),3.75-3.83(1H,m),3.84-3.98(3H,m),3.99-4.16(1H,m),5.16-5.30(2H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.72-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.2Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例514
(3R,4R)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例500而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.67-1.73(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.38-2.39(1H,m),2.51-2.68(3H,m),2.78-3.18(4H,m),3.71-3.82(4H,m),3.85-4.18(4H,m),5.18-5.27(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例515
(3S,4S)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例501而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.67-1.74(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.35-2.68(4H,m),2.78-3.19(4H,m),3.71-4.18(8H,m),5.18-5.27(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例516
(3R,4R)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.68-1.74(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.29(1H,d,J＝6.2Hz),2.46-2.78(5H,m),2.84-3.19(2H,m),3.65-4.17(8H,m),5.34-5.41(2H,m),6.59(1H,d,J＝9.0Hz),6.71-6.74(2H,m),7.07(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例517
(3S,4S)-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.67-1.74(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.27(1H,d,J＝6.2Hz),2.46-2.78(5H,m),2.84-3.19(2H,m),3.65-4.17(8H,m),5.34-5.41(2H,m),6.59(1H,d,J＝9.0Hz),6.71-6.74(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例518
(3R,4R)-4-({[8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.69-1.75(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.19-2.74(6H,m),2.84-3.21(2H,m),3.63-4.19(8H,m),5.35-5.42(2H,m),6.53(1H,d,J＝10.5Hz),6.72-6.75(2H,m),7.06(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例519
(3R*,4R*)-4-({[8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.68-1.75(1H,m),1.81-1.83(1H,m),2.18-2.24(1H,m),2.40-2.73(5H,m),2.84-3.21(2H,m),3.63-4.19(8H,m),5.35-5.42(2H,m),6.53(1H,d,J＝10.5Hz),6.72-6.75(2H,m),7.05-7.07(2H,m)。
參考例520
(3R,4R)-4-({[7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.68-1.74(1H,m),1.80-1.83(1H,m),2.21-2.70(4H,m),2.73-2.86(2H,m),2.86-3.22(2H,m),3.63-4.19(8H,m),5.19-5.27(2H,m),6.46(1H,dd,J＝11.4Hz,5.9Hz),6.76-6.79(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例521
(3R*,4R*)-4-({[7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.68-1.74(1H,m),1.80-1.83(1H,m),2.21-2.70(4H,m),2.73-2.86(2H,m),2.86-3.22(2H,m),3.63-4.19(8H,m),5.19-5.27(2H,m),6.46(1H,dd,J＝11.5Hz,5.9Hz),6.76-6.79(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例522
5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.80(1H,m),1.95-2.07(1H,m),2.56-2.65(2H,m),2.81-3.16(6H,m),3.65(1H,d,J＝8.8Hz),3.68(3H,s),3.86-3.95(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),5.00-5.20(3H,m),5.40(1H,brs),6.67(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.77-6.84(2H,m),6.99(1H,dd,J＝13.1Hz,9.1Hz),7.04-7.11(2H,m),8.91(2H,brs)。
參考例523
5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例457而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.76(1H,m),1.78-1.87(1H,m),1.96-2.44(2H,br),2.59-2.68(2H,m),2.75-3.02(6H,m),3.73(3H,s),3.74-3.80(1H,m),3.85-3.93(2H,m),5.15-5.30(2H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.72-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.16(2H,m)。
參考例524
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于(3R,4R)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.89g)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三氟乙酸(10mL)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3h。于反應(yīng)溶液中添加5N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(1.84g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.69-1.78(1H,m),1.82-1.86(1H,m),2.62-2.65(2H,m),2.80-3.02(6H,m),3.71-3.95(6H,m),5.17-5.26(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.74-6.76(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例525
5-{[(3S,4S)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例524而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.73-1.78(1H,m),1.82-1.86(1H,m),2.56-2.66(2H,m),2.79-3.06(6H,m),3.71-3.92(6H,m),5.17-5.26(2H,m),6.52(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.74-6.76(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例526
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，于5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(0.37g)、1-溴-2,4-二氯苯(0.20g)、三乙胺(0.27mL)及叔丁醇鈉(0.18g)的甲苯(3mL)溶液中添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(15mg)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(7mg)，并將反應(yīng)混合物于100℃加熱中攪拌過夜。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(40mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.94-2.00(2H,m),2.44-2.51(1H,m),2.61-2.71(3H,m),2.80-2.96(3H,m),2.97-3.14(2H,m),3.24-3.33(1H,m),3.74(3H,s),3.94(1H,d,J＝9.2Hz),4.00-4.08(2H,m),5.15-5.34(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.67-6.80(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.00(1H,d,J＝8.6Hz),7.09-7.16(2H,m),7.20(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例527
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93-2.00(2H,m),2.42-2.50(1H,m),2.58-2.70(3H,m),2.79-2.97(3H,m),3.00-3.10(1H,m),3.12-3.22(1H,m),3.30-3.39(1H,m),3.74(3H,s),3.94(1H,d,J＝9.1Hz),3.97-4.07(2H,m),5.14-5.32(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.81-6.95(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.10-7.16(2H,m)。
參考例528
2-[(3R,4R)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-基]-5-碘吡啶-3-甲腈
將2-氯-5-碘吡啶-3-甲腈(0.675g)、5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1g)及碳酸鉀(0.642g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)溶液于100℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(678mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.92(1H,m),1.96-2.00(1H,m),2.62-2.65(2H,m),2.77-2.87(2H,m),2.89-3.04(2H,m),3.26-3.30(1H,m),3.43-3.48(1H,m),3.74(3H,s),3.90-4.00(3H,m),4.15-4.20(1H,m),4.25-4.29(1H,m),5.18-5.27(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.98(1H,d,J＝2.4Hz),8.46(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例529
2-[(3S,4S)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-基]-5-碘吡啶-3-甲腈
類似參考例528而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.91(1H,m),1.95-1.99(1H,m),2.62-2.65(2H,m),2.77-2.87(2H,m),2.89-3.04(2H,m),3.26-3.30(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.74(3H,s),3.90-4.00(3H,m),4.15-4.20(1H,m),4.25-4.29(1H,m),5.18-5.27(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.77(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),8.46(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例530
(3S*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃，在(3S*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.31g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加咪唑(2.72g)及叔丁基二甲基氯硅烷(3.01g)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于反應(yīng)溶液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取該溶液。用水、2M檸檬酸溶液及鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。經(jīng)由硅膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而提供標(biāo)題化合物(5.5g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.08(3H,s),0.83(9H,s),1.48(9H,s),1.67-1.75(1H,m),1.82-1.99(1H,m),2.42-2.68(3H,m),2.70-3.18(4H,m),3.55(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.77-4.15(4H,m),5.14-5.32(2H,m),6.45(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例531
(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.08(3H,s),0.83(9H,s),1.48(9H,s),1.67-1.76(1H,m),1.82-2.00(1H,m),2.42-2.68(3H,m),2.70-3.18(4H,m),3.55(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.78-4.16(4H,m),5.16-5.29(2H,m),6.45(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.07-7.15(2H,m)。
參考例532
(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.08(3H,s),0.83(9H,s),1.48(9H,s),1.67-1.76(1H,m),1.81-1.99(1H,m),2.42-2.69(3H,m),2.70-3.18(4H,m),3.55(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.77-4.16(4H,m),5.14-5.31(2H,m),6.45(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.07-7.16(2H,m)。
參考例533
(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.18(3H,s),0.07(3H,brs),0.83(9H,s),1.47(9H,s),1.69-1.72(1H,m),1.80-1.98(1H,m),2.42-3.15(7H,m),3.56(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.77-4.17(4H,m),5.32(1H,d,J＝15.3Hz),5.43(1H,d,J＝15.2Hz),6.52(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.71(2H,m),7.05(2H,d,J＝8.6Hz),7.14(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例534
(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.18(3H,s),0.07(3H,brs),0.83(9H,s),1.47(9H,s),1.69-1.72(1H,m),1.80-1.98(1H,m),2.42-3.15(7H,m),3.56(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.77-4.17(4H,m),5.32(1H,d,J＝14.7Hz),5.43(1H,d,J＝15.2Hz),6.52(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.71(2H,m),7.05(2H,d,J＝8.7Hz),7.14(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例535
(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.17(3H,s),0.07(3H,brs),0.84(9H,s),1.47(9H,s),1.70-1.73(1H,m),1.78-1.97(1H,m),2.42-3.18(7H,m),3.54(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.76-4.16(4H,m),5.32(1H,d,J＝15.1Hz),5.44(1H,d,J＝15.2Hz),6.45(1H,d,J＝10.5Hz),6.71(2H,d,J＝8.6Hz),7.04(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例536
(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.17(3H,s),0.07(3H,brs),0.84(9H,s),1.47(9H,s),1.70-1.73(1H,m),1.77-1.95(1H,m),2.42-3.18(7H,m),3.54(1H,d,J＝8.4Hz),3.73(3H,s),3.76-4.16(4H,m),5.32(1H,d,J＝15.8Hz),5.44(1H,d,J＝15.1Hz),6.45(1H,d,J＝10.4Hz),6.71(2H,d,J＝8.7Hz),7.04(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例537
(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.09(3H,brs),0.84(9H,s),1.48(9H,s),1.70-1.73(1H,m),1.77-1.97(1H,m),2.38-3.20(7H,m),3.51(1H,d,J＝8.4Hz),3.71-4.16(7H,m),5.23(2H,brs),6.38(1H,dd,J＝11.5Hz,5.8Hz),6.74-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例538
(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.09(3H,brs),0.84(9H,s),1.48(9H,s),1.70-1.73(1H,m),1.77-1.97(1H,m),2.41-3.18(7H,m),3.51(1H,d,J＝8.4Hz),3.71-4.16(7H,m),5.23(2H,brs),6.38(1H,dd,J＝11.5Hz,5.9Hz),6.74-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例539
5-({(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
水浴冷卻下，于(3S*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.82g)與2,6-二甲吡啶(1.31mL)的二氯甲烷(1mL)溶液中，逐滴添加三氟甲磺酸三甲基硅基酯(2.04mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。于反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物。此化合物不需進一步純化即用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.03(3H,s),0.14(9H,s),0.83(9H,s),1.68-1.88(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.77-3.04(6H,m),3.70(1H,d,J＝8.2Hz),3.73(3H,s),3.77-3.83(1H,m),3.97(1H,d,J＝8.2Hz),5.16-5.30(2H,m),6.40(1H,d,J＝9.0Hz,3.2Hz),6.71-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例540
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.02(3H,s),0.13(9H,s),0.83(9H,s),1.68-1.88(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.77-3.02(6H,m),3.69(1H,d,J＝8.2Hz),3.73(3H,s),3.74-3.80(1H,m),3.97(1H,d,J＝8.2Hz),5.16-5.29(2H,m),6.41(1H,d,J＝9.0Hz,3.2Hz),6.71-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例541
5-({(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.02(3H,s),0.13(9H,s),0.82(9H,s),1.68-1.86(2H,m),2.59-2.66(2H,m),2.76-3.01(6H,m),3.69(1H,d,J＝8.2Hz),3.73(3H,s),3.74-3.80(1H,m),3.97(1H,d,J＝8.2Hz),5.16-5.29(2H,m),6.41(1H,d,J＝9.0Hz,3.2Hz),6.71-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),7.08-7.16(2H,m)。
參考例542
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.00(3H,s),0.12(9H,s),0.83(9H,s),1.69-1.78(2H,m),2.54(2H,t,J＝6.7Hz),2.69-2.97(6H,m),3.69-3.71(5H,m),3.98(1H,d,J＝8.2Hz),5.34(1H,d,J＝15.3Hz),5.41(1H,d,J＝15.2Hz),6.48(1H,d,J＝8.9Hz),6.68-6.71(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例543
5-({(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.02(3H,s),0.13(9H,s),0.83(9H,s),1.75-1.78(1H,m),1.86-1.94(1H,m),2.52-2.55(2H,m),2.67-3.04(6H,m),3.54-3.56(1H,m),3.72(3H,s),3.83-3.85(1H,m),3.90-3.99(2H,m),5.34-5.41(2H,m),6.46(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.70(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.13-7.15(1H,m)。
參考例544
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.03(3H,s),0.15(9H,s),0.84(9H,s),1.77-1.80(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.52-2.56(2H,m),2.65-2.78(2H,m),2.97-3.09(4H m),3.15-3.56(1H,m),3.69-3.72(4H,m),3.87-3.90(1H,m),3.97(1H,d,J＝8.1Hz),5.35(1H,d,J＝15.1Hz),5.42(1H,d,J＝15.1Hz),6.37(1H,d,J＝10.4Hz),6.70(2H,d,J＝8.6Hz),7.04(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例545
5-({(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.01(3H,s),0.13(9H,s),0.84(9H,s),1.67-1.77(1H,m),2.52-2.55(2H,m),2.64-2.81(4H,m),2.86-2.96(2H,m),3.66-3.72(5H,m),3.95(1H,d,J＝8.1Hz),5.34(1H,d,J＝15.2Hz),5.42(1H,d,J＝15.2Hz),6.40(1H,d,J＝10.6Hz),6.69-6.72(2H,m),7.03-7.06(2H,m)。
參考例546
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.11(3H,s),0.06(3H,s),0.17(9H,s),0.84(9H,s),1.83-1.86(1H,m),2.08-2.15(2H,m),2.58-2.68(2H,m),2.82-2.84(2H,m),3.05-3.25(4H,m),3.69(1H,d,J＝8.1Hz),3.75(3H,s),3.97(1H,d,J＝8.1Hz),4.04(1H,dd,J＝10.7Hz,4.8Hz),5.23(2H,s),6.29(1H,dd,J＝11.4Hz,5.8Hz),6.74-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例547
5-({(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.11(3H,s),0.03(3H,s),0.14(9H,s),0.83(9H,s),1.81-1.87(2H,m),2.58-2.67(2H,m),2.82-3.02(6H,m),3.65(1H,d,J＝8.0Hz),3.74(3H,s),3.77-3.80(1H,m),3.94(1H,d,J＝8.0Hz),5.23(2H,s),6.32(1H,dd,J＝11.6Hz,5.7Hz),6.75-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例548
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于50℃，攪拌5-({(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.74g)與碳酸鉀(1.95g)的甲醇(45mL)溶液18小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.17g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.03(3H,s),0.82(9H,s),1.71-1.79(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.46-2.70(3H,m),2.74-3.02(6H,m),3.54(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J＝8.5Hz),3.87-3.94(1H,m),5.22(2H,brs),6.47(1H,d,J＝9.0Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例549
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.03(3H,s),0.82(9H,s),1.71-1.79(1H,m),1.84-1.95(1H,m),2.44-2.70(3H,m),2.74-3.02(6H,m),3.54(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.5Hz),3.87-3.95(1H,m),5.22(2H,brs),6.47(1H,d,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例550
5-{[(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.03(3H,s),0.82(9H,s),1.71-1.79(1H,m),1.85-1.95(1H,m),2.42-2.70(3H,m),2.74-3.02(6H,m),3.54(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.5Hz),3.88-3.95(1H,m),5.22(2H,brs),6.47(1H,d,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.72-6.79(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.16(2H,m)。
參考例551
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.19(3H,s),0.02(3H,s),0.82(9H,s),1.73-1.76(1H,m),1.85-1.90(1H,m),2.52-2.55(3H,m),2.63-2.85(4H,m),2.91-2.98(2H,m),3.55(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.84(1H,d,J＝8.5Hz),3.88(1H,dd,J＝10.3Hz,5.2Hz),5.33(1H,d,J＝15.1Hz),5.43(1H,d,J＝15.1Hz),6.54(1H,d,J＝8.9Hz),6.68-6.71(2H,m),7.06(2H,d,J＝8.6Hz),7.14(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例552
5-{[(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.19(3H,s),0.02(3H,s),0.82(9H,s),1.72-1.76(1H,m),1.85-1.92(1H,m),2.52-2.55(3H,m),2.63-2.85(4H,m),2.91-2.98(2H,m),3.55(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.84(1H,d,J＝8.5Hz),3.88(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.33(1H,d,J＝15.1Hz),5.43(1H,d,J＝15.1Hz),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.71(2H,m),7.04-7.07(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例553
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.18(3H,s),0.03(3H,s),0.83(9H,s),1.74-1.77(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.53-2.55(3H,m),2.63-2.69(1H,m),2.76-2.82(3H,m),2.92-2.98(2H,m),3.53(1H,d,J＝8.4Hz),3.72(3H,s),3.81(1H,d,J＝8.4Hz),3.87(1H,dd,J＝10.3Hz,5.2Hz),5.33(1H,d,J＝15.2Hz),5.44(1H,d,J＝15.2Hz),6.47(1H,d,J＝10.6Hz),6.69-6.72(2H,m),7.03-7.06(2H,m)。
參考例554
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.18(3H,s),0.03(3H,s),0.83(9H,s),1.74-1.77(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.52-2.55(3H,m),2.63-2.69(1H,m),2.76-2.82(3H,m),2.92-2.98(2H,m),3.53(1H,d,J＝8.4Hz),3.72(3H,s),3.80(1H,d,J＝8.4Hz),3.86(1H,dd,J＝10.3Hz,5.2Hz),5.33(1H,d,J＝15.3Hz),5.44(1H,d,J＝15.4Hz),6.47(1H,d,J＝10.6Hz),6.69-6.72(2H,m),7.03-7.06(2H,m)。
參考例555
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.04(3H,s),0.83(9H,s),1.73-1.76(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.53-2.67(3H,m),2.76-2.98(6H,m),3.50(1H,d,J＝8.4Hz),3.74(3H,s),3.78(1H,d,J＝8.5Hz),3.88(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.23(2H,s),6.40(1H,dd,J＝11.6Hz,5.9Hz),6.74-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例556
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例548而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.04(3H,s),0.83(9H,s),1.73-1.77(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.53-2.67(3H,m),2.76-2.98(6H,m),3.50(1H,d,J＝8.5Hz),3.74(3H,s),3.78(1H,d,J＝8.4Hz),3.88(1H,dd,J＝10.3Hz,5.2Hz),5.23(2H,s),6.40(1H,dd,J＝11.6Hz,5.9Hz),6.74-6.77(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例557
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.83-1.91(1H,m),2.10-2.22(1H,m),2.50-2.54(1H,m),2.57-2.70(2H,m),2.80-2.96(3H,m),3.02-3.19(2H,m),3.26-3.34(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.5Hz),4.12-4.18(1H,m),5.23(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.72-6.78(2H,m),6.79-6.94(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.10-7.16(2H,m)。
參考例558
5-{[(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.82-1.91(1H,m),2.10-2.22(1H,m),2.50-2.56(1H,m),2.57-2.71(2H,m),2.79-2.96(3H,m),3.02-3.19(2H,m),3.26-3.34(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.5Hz),4.12-4.18(1H,m),5.23(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.71-6.78(2H,m),6.79-6.94(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.10-7.16(2H,m)。
參考例559
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.06(3H,s),0.83(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.13-2.20(1H,m),2.52(1H,d,J＝2.5Hz),2.59-2.69(2H,m),2.80-2.96(3H,m),3.03-3.06(2H,m),3.17-3.20(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.5Hz),4.12-4.16(1H,m),5.23(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.74(2H,d,J＝8.5Hz),6.79(1H,d,J＝7.0Hz),6.83(1H,dd,J＝12.5Hz,9.0Hz),6.87(1H,d,J＝10.0Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例560
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.06(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.89(1H,m),2.13-2.20(1H,m),2.51(1H,d,J＝2.3Hz),2.59-2.69(2H,m),2.81-2.95(3H,m),3.03-3.06(2H,m),3.18(1H,dd,J＝10.8Hz,5.2Hz),3.63(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.12-4.16(1H,m),5.23(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.79(1H,d,J＝7.0Hz),6.82-6.88(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例561
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.13-2.19(1H,m),2.55-2.59(3H,m),2.68-2.89(3H,m),2.99-3.22(3H,m),3.66(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.5Hz),4.17(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.33(1H,d,J＝15.1Hz),5.44(1H,d,J＝15.1Hz),6.56(1H,d,J＝9.0Hz),6.70(2H,d,J＝8.6Hz),6.93-6.97(1H,m),7.02-708(3H,m),7.13-7.16(2H,m)。
參考例562
5-{[(3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.14-2.20(1H,m),2.55-2.59(3H,m),2.68-2.89(3H,m),2.99-3.22(3H,m),3.66(1H,d,J＝8.6Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.17(1H,dd,J＝10.2Hz,5.2Hz),5.33(1H,d,J＝15.0Hz),5.44(1H,d,J＝15.0Hz),6.56(1H,d,J＝9.0Hz),6.70(2H,d,J＝8.6Hz),6.93-6.97(1H,m),7.02-7.08(3H,m),7.13-7.16(2H,m)。
參考例563
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.06(3H,s),0.84(9H,s),1.86-1.88(1H,m),2.11-2.17(1H,m),2.55-2.59(3H,m),2.63-2.85(3H,m),2.99-3.22(3H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.5Hz),4.14(1H,dd,J＝10.2Hz,5.2Hz),5.33(1H,d,J＝15.2Hz),5.45(1H,d,J＝15.2Hz),6.49(1H,d,J＝10.5Hz),6.70-6.72(2H,m),6.93-6.97(1H,m),7.02-7.07(3H,m),7.15(1H,dd,J＝8.3Hz,2.9Hz)。
參考例564
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.06(3H,s),0.84(9H,s),1.86-1.88(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.55-2.84(6H,m),2.99-3.22(3H,m),3.63(1H,d,J＝8.4Hz),3.72(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.5Hz),4.14(1H,dd,J＝10.2Hz,5.3Hz),5.33(1H,d,J＝14.9Hz),5.45(1H,d,J＝14.6Hz),6.49(1H,d,J＝10.5Hz),6.70-6.72(2H,m),6.93-6.97(1H,m),7.02-7.07(3H,m),7.15(1H,dd,J＝8.3Hz,2.9Hz)。
參考例565
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.12-2.18(1H,m),2.51(1H,d,J＝2.3Hz),2.59-2.69(2H,m),2.81-2.93(3H,m),3.03-3.33(3H,m),3.62(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.13(1H,dd,J＝10.4Hz,5.2Hz),5.23(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.73-6.77(3H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.07-7.12(3H,m)。
參考例566
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.83(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.14-2.20(1H,m),2.58(1H,d,J＝2.4Hz),2.61-2.70(2H,m),2.76(1H,t,J＝10.7Hz),2.84-2.97(2H,m),3.05-3.12(2H,m),3.25-3.28(1H,m),3.64(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.17(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.17-5.28(2H,m),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.99(1H,d,J＝8.7Hz),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.20(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.39(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例567
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.83(9H,s),1.86-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),2.57(1H,d,J＝2.4Hz),2.63-2.66(2H,m),2.75(1H,t,J＝10.7Hz),2.83-2.96(2H,m),3.06-3.08(2H,m),3.28(1H,dd,J＝11.1Hz,5.2Hz),3.64(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.17(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.19-5.27(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.1Hz),6.73-6.76(2H,m),6.82-6.87(2H,m),7.12(2H,d,J＝8.5Hz),7.42(1H,d,J＝7.6Hz)。
參考例568
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.83(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.14-2.20(1H,m),2.56(1H,d,J＝2.3Hz),2.62-2.66(2H,m),2.75(1H,t,J＝10.6Hz),2.83-3.11(4H,m),3.18-3.21(1H,m),3.64(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.16(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.19-5.27(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.73-6.76(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08(1H,d,J＝7.1Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),7.21(1H,d,J＝4.4Hz)。
參考例569
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.06(3H,s),0.83(9H,s),1.40(3H,t,J＝7.0Hz),1.84-1.88(1H,m),2.12-2.21(1H,m),2.53-3.23(9H,m),3.63(1H,d,J＝8.8Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.3Hz),3.98(2H,q,J＝7.1Hz),4.16(1H,dd,J＝10.0Hz,5.2Hz),5.23(2H,brs),6.47-6.50(1H,m),6.61-6.67(2H,m),6.74-6.76(2H,m),6.81-6.94(2H,m),7.11-7.13(2H,m)。
參考例570
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.11(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.58-2.93(6H,m),2.99-3.23(3H,m),3.60(1H,d,J＝8.5Hz),3.74(3H,s),3.81(1H,d,J＝8.5Hz),4.15(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.24(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝11.5Hz,5.9Hz),6.75-6.78(2H,m),6.94-6.97(1H,m),7.03(1H,dd,J＝8.9Hz,5.5Hz),7.11-7.16(3H,m)。
參考例571
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.11(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.58-2.92(6H,m),2.99-3.23(3H,m),3.60(1H,d,J＝8.5Hz),3.74(3H,s),3.81(1H,d,J＝8.5Hz),4.15(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.24(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝11.6Hz,5.9Hz),6.75-6.78(2H,m),6.94-6.97(1H,m),7.03(1H,dd,J＝9.0Hz,5.5Hz),7.11-7.16(3H,m)。
參考例572
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.13-2.19(1H,m),2.54-2.58(3H,m),2.69-2.86(3H,m),3.02-3.12(2H,m),3.24-3.27(1H,m),3.65(1H,d,J＝8.6Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.5Hz),4.14-4.18(1H,m),5.33(1H,d,J＝15.1Hz),5.44(1H,d,J＝14.8Hz),6.55(1H,d,J＝8.9Hz),6.68-6.71(2H,m),6.99(1H,d,J＝8.7Hz),7.07(2H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,d,J＝9.0Hz),7.20(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例573
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.55-2.57(3H,m),2.67-2.86(3H,m),2.98-3.20(3H,m),3.65(1H,d,J＝8.6Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.14-4.17(1H,m),5.33(1H,d,J＝15.2Hz),5.44(1H,d,J＝15.2Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.71(2H,m),7.06-7.09(3H,m),7.16(1H,d,J＝8.9Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz)。
參考例574
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.06(3H,s),0.83(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.13-2.17(1H,m),2.54-2.57(3H,m),2.67-2.86(3H,m),3.05-3.07(2H,m),3.26-3.29(1H,m),3.65(1H,d,J＝8.6Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.14-4.17(1H,m),5.33(1H,d,J＝15.1Hz),5.44(1H,d,J＝15.1Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.71(2H,m),6.86(1H,d,J＝10.5Hz),7.05-7.08(2H,m),7.16(1H,d,J＝8.9Hz),7.41(1H,d,J＝7.6Hz)。
參考例575
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.07(3H,s),0.83(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.14-2.21(1H,m),2.58(1H,d,J＝2.2Hz),2.59-2.69(2H,m),2.76(1H,t,J＝10.6Hz),2.84-3.13(4H,m),3.18-3.25(1H,m),3.65(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.18(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.19-5.27(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.73-6.76(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.0Hz),6.93-6.97(1H,m),7.04(1H,dd,J＝8.8Hz,5.4Hz),7.11-7.16(3H,m)。
參考例576
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.17(3H,s),0.06(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.87(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.51-2.85(6H,m),3.03-3.17(2H,m),3.29-3.32(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.10-4.13(1H,m),5.33(1H,d,J＝15.2Hz),5.44(1H,d,J＝14.8Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.54-6.56(2H,m),6.74(1H,dd,J＝10.5Hz,7.6Hz),7.05-7.10(3H,m),7.15(1H,d,J＝8.7Hz)。
參考例577
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.08(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.51(1H,d,J＝2.3Hz),2.58-2.69(2H,m),2.78-2.89(3H,m),3.03-3.33(3H,m),3.58(1H,d,J＝8.5Hz),3.74(3H,s),3.81(1H,d,J＝8.5Hz),4.10-4.14(1H,m),5.23(2H,brs),6.41(1H,dd,J＝11.5Hz,6.0Hz),6.73-6.77(3H,m),7.07-7.12(3H,m)。
參考例578
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.10(3H,s),0.85(9H,s),1.81-1.85(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.53-2.64(3H,m),2.72-2.83(2H,m),2.89-2.93(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.39-3.48(2H,m),3.60(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.6Hz),4.07-4.10(1H,m),5.22(2H,brs),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.75(2H,m),6.81-6.87(3H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.24(2H,m)。
參考例579
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.13-2.19(1H,m),2.53(1H,d,J＝2.3Hz),2.61-2.66(2H,m),2.84-2.91(3H,m),3.06-3.32(3H,m),3.63(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.15(1H,dd,J＝10.4Hz,5.3Hz),5.23(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.2Hz),6.75(2H,d,J＝8.6Hz),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),6.96-7.00(3H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例580
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.08(3H,s),0.84(9H,s),1.86-1.89(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.55(1H,d,J＝2.3Hz),2.59-2.69(2H,m),2.83-2.95(3H,m),3.06-3.38(3H,m),3.63(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.5Hz),4.17(1H,dd,J＝10.4Hz,5.3Hz),5.23(2H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.93-7.09(4H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例581
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.07(3H,s),0.83(9H,s),1.87-1.90(1H,m),2.16-2.22(1H,m),2.60(1H,d,J＝2.4Hz),2.63-2.67(2H,m),2.79(1H,t,J＝10.7Hz),2.85-2.98(2H,m),3.10-3.13(2H,m),3.32-3.35(1H,m),3.65(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.6Hz),4.20(1H,dd,J＝10.3Hz,5.3Hz),5.19-5.27(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.99(1H,dt,J＝1.4Hz,7.6Hz),7.08(1H,dd,J＝8.0Hz,1.4Hz),7.12(2H,d,J＝8.7Hz),7.22-7.25(1H,m),7.38(1H,dd,J＝7.9Hz,1.5Hz)。
參考例582
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.13-2.20(1H,m),2.53(1H,d,J＝2.3Hz),2.59-3.25(8H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.14-4.17(1H,m),5.23(2H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.79-6.86(3H,m),6.94-6.97(1H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例583
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.14(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,s),1.78-1.81(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.58(1H,d,J＝2.3Hz),2.59-2.70(2H,m),2.84-3.05(3H,m),3.14(1H,dd,11.7Hz,5.3Hz),3.25-3.29(1H,m),3.46-3.50(1H,m),3.62(1H,d,J＝8.5Hz),3.73(3H,s),3.86(1H,d,J＝8.5Hz),4.10(1H,dd,J＝10.3Hz,5.5Hz),5.23(2H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.76(2H,m),6.81-6.94(4H,m),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例584
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基-1-苯基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:-0.17(3H,s),0.05(3H,s),0.80(9H,s),1.67-1.70(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.50-3.00(6H,m),3.40-3.50(2H,m),3.61(1H,d,J＝8.7Hz),3.67(3H,s),3.91-3.95(2H,m),4.43(1H,s),5.02-5.16(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.76-6.79(3H,m),6.92-704(5H,m),7.22-7.25(2H,m)。
參考例585
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:-0.17(3H,s),0.06(3H,s),0.80(9H,s),1.68-1.70(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.45-3.03(6H,m),3.40-3.51(2H,m),3.61(1H,d,J＝8.7Hz),3.67(3H,s),3.91-3.94(2H,m),4.48(1H,s),5.02-5.16(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.76-6.78(2H,m),6.92-7.04(5H,m),7.21(2H,d,J＝8.9Hz)。
參考例586
5-({(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:-0.17(3H,s),0.05(3H,s),0.80(9H,s),1.67-1.70(1H,m),1.93-1.98(1H,m),2.50-3.00(6H,m),3.41-3.51(2H,m),3.61(1H,d,J＝8.7Hz),3.67(3H,s),3.91-3.95(2H,m),4.44(1H,s),5.01-5.17(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.4Hz,3.1Hz),6.78(2H,d,J＝8.7Hz),6.91-7.07(7H,m)。
參考例587
5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.08(3H,s),0.84(9H,s),1.82-1.89(1H,m),2.08-2.18(1H,m),2.53(1H,d,J＝2.5Hz),2.58-2.69(2H,m),2.78-2.91(3H,m),3.02-3.10(1H,m),3.11-3.17(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.58(1H,d,J＝8.5Hz),3.74(3H,s),3.80(1H,d,J＝8.5Hz),4.09-4.15(1H,m),5.24(2H,brs),6.39(1H,dd,J＝12.0Hz,6.0Hz),6.74-6.79(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.04-7.09(2H,m),7.09-7.14(2H,m)。
參考例588
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.16(3H,s),0.06(3H,s),0.84(9H,s),1.85-1.88(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.53-2.57(3H,m),2.63-2.86(3H,m),3.03-3.30(3H,m),3.61(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.83(1H,d,J＝8.5Hz),4.09-4.13(1H,m),5.33(1H,d,J＝15.2Hz),5.45(1H,d,J＝15.2Hz),6.48(1H,d,J＝10.5Hz),6.69-6.72(2H,m),6.87-6.91(1H,m),7.04-7.08(4H,m)。
參考例589
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
HNMR(CDCl3)δppm:-0.17(3H,s),0.04(3H,s),0.84(9H,s),1.82-1.89(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.51-2.58(3H,m),2.65-2.64(1H,m),2.78-2.87(2H,m),3.03-3.09(1H,m),3.11-3.18(1H,m),3.25-3.31(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.5Hz),4.10-4.16(1H,m),5.32(1H,d,J＝15.0Hz),5.43(1H,d,J＝15.0Hz),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.68-6.72(2H,m),6.88(1H,t,J＝9.0Hz),7.03-7.09(4H,m),7.14(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例590
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.12(3H,s),0.072(3H,s),0.84(9H,s),1.86-1.90(1H,m),2.12-2.20(1H,m),2.52(1H,d,J＝2.3Hz),2.58-2.70(2H,m),2.82-2.96(3H,m),3.07-3.19(2H,m),3.31-3.36(1H,m),3.63(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),3.87(3H,s),4.12-4.17(1H,m),5.23(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.55(1H,d,J＝7.7Hz),6.74(2H,d,J＝8.6Hz),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.2Hz),7.08(1H,d,J＝11.6Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz)。
參考例591
5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.072(3H,s),0.84(9H,s),1.84-1.88(1H,m),2.11-2.20(1H,m),2.30(3H,s),2.53(1H,d,J＝2.4Hz),2.59-2.70(2H,m),2.80-2.96(3H,m),3.03-3.09(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.27-3.32(1H,m),3.62(1H,d,J＝8.6Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,d,J＝8.6Hz),4.12-4.17(1H,m),5.23(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.74(2H,d,J＝8.8Hz),6.81(1H,d,J＝8.8Hz),6.83(1H,dd,J＝12.8Hz,9.2Hz),7.05(1H,d,J＝11.8Hz),7.12(2H,d,J＝8.8Hz)。
參考例592
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍、以冰冷卻下，于5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(441mg)的四氫呋喃(8mL)溶液中，添加柏杰斯試劑(Burgess reagent)(597mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌16.5小時，接著于60℃攪拌2小時。加水于反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(380mg)。此化合物不需進一步純化即用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.29-2.34(2H,m),2.63(2H,t,J＝8.0Hz),3.02(2H,t,J＝8.0Hz),3.32-3.35(2H,m),3.72(2H,brs),4.43(2H,s),5.85(1H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.87-6.93(3H,m),7.49(1H,brs)。
參考例593
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.23-2.32(2H,m),2.60-2.66(2H,m),3.02(2H,t,J＝8.1Hz),3.32-3.35(2H,m),3.72(2H,brs),4.46(2H,s),5.85(1H,brs),6.54(1H,d,J＝8.9Hz),6.87-6.92(2H,m),7.16-7.19(1H,m),7.74(1H,brs)。
參考例594
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.28-2.32(2H,m),2.60-2.65(2H,m),2.95-2.99(2H,m),3.33-3.35(2H,m),3.73(2H,brs),4.41(2H,s),5.86(1H,brs),6.40(1H,dd,J＝12.1Hz,6.3Hz),6.86-6.93(2H,m),7.67(1H,brs)。
參考例595
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(8g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(60mL)溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-二氨基丙烷(13.59mL)，接著于冰冷卻下，逐滴添加甲烷磺酰氯(5.30mL)。此反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時。于反應(yīng)液中添加水與叔丁基甲基醚，以過濾器收集沉淀物。所得固體以水與二異丙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(7.27g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.33-2.37(2H,m),2.61-2.65(2H,m),3.00-3.05(2H,m),3.29(2H,t,J＝5.6Hz),3.65(2H,brs),4.44(2H,s),5.88(1H,brs),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.83(1H,t,J＝9.1Hz),6.90(1H,t,J＝9.4Hz),7.16-7.22(2H,m),7.49(1H,brs)。
參考例596
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.25(2H,brs),2.44-2.48(2H,m),2.86-2.90(2H,m),3.20-3.22(2H,m),3.57-3.60(2H,m),4.52(2H,s),5.91(1H,brs),6.72(1H,d,J＝9.0Hz),6.98-7.02(1H,m),7.23-7.30(2H,m),7.42-7.45(1H,m),9.37(1H,brs)。
參考例597
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.25(2H,brs),2.42-2.47(2H,m),2.81-2.85(2H,m),3.21(2H,t,J＝5.6Hz),3.59(2H,brs),4.49(2H,s),5.92(1H,brs),6.79(1H,dd,J＝12.8Hz,6.3Hz),7.00(1H,t,J＝9.1Hz),7.27-7.30(1H,m),7.43(1H,dd,J＝12.2Hz,2.3Hz),10.31(1H,brs)。
參考例598
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.23(2H,brs),2.45-2.49(2H,m),2.83-2.87(2H,m),3.25-3.29(2H,m),3.64(2H,brs),4.53(2H,s),5.89(1H,brs),6.87(1H,d,J＝11.6Hz),7.23-7.33(2H,m),9.70(1H,brs)。
參考例599
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.25(2H,brs),2.45-2.49(2H,m),2.82-2.86(2H,m),3.21(2H,t,J＝5.6Hz),3.59(2H,brs),4.54(2H,s),5.93(1H,brs),6.87(1H,d,J＝11.6Hz),7.00(1H,t,J＝9.1Hz),7.27-7.30(1H,m),7.43(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),9.69(1H,brs)。
參考例600
5-{[1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.32(2H,brs),2.62-2.66(2H,m),3.03(2H,t,J＝8.1Hz),3.27-3.29(2H,m),3.66(2H,brs),4.45(2H,s),5.86(1H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.73-6.78(1H,m),6.89-6.98(2H,m),7.52(1H,brs)。
參考例601
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.31(2H,brs),2.61-2.65(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.32-3.35(2H,m),3.72(2H,brs),4.43(2H,s),5.85(1H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.3Hz),7.01-7.06(2H,m),7.51(1H,brs)。
參考例602
8-氟-5-{[1-(2,4,6-三氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.28-2.35(2H,m),2.60-2.66(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.31(2H,t,J＝5.5Hz),3.65-3.3.70(2H,m),4.44(2H,brs),5.83-5.88(1H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.60-6.69(2H,m),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.49(1H,brs)。
參考例603
5-{[1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.32(2H,brs),2.62-2.65(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.29-3.32(2H,m),3.69(2H,brs),4.44(2H,s),5.86(1H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.3Hz,3.9Hz),6.91(1H,t,J＝9.3Hz),7.00(1H,dd,J＝11.3Hz,2.4Hz),7.20-7.21(1H,m),7.52(1H,brs)。
參考例604
5-({1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.30-2.34(2H,m),2.62-2.65(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.28-3.31(2H,m),3.66(2H,brs),4.29(2H,q,J＝8.0Hz),4.43(2H,s),5.85(1H,brs),6.47-6.54(3H,m),6.91(1H,t,J＝9.5Hz),7.52(1H,brs)。
參考例605
5-({1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.30-2.35(2H,m),2.62-2.65(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.31-3.34(2H,m),3.71(2H,brs),4.44(2H,s),5.86(1H,brs),6.46(1H,t,J＝73.2Hz),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.68-6.73(2H,m),6.91(1H,t,J＝9.5Hz),7.57(1H,brs)。
參考例606
5-{[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝6.8Hz),2.30-2.34(2H,m),2.60-2.65(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.26-3.29(2H,m),3.64(2H,brs),3.96(2H,q,J＝6.8Hz),4.43(2H,s),5.85(1H,brs),6.39-6.46(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs)。
參考例607
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.31-2.38(2H,m),2.61(2H,t,J＝7.6Hz),2.95(2H,t,J＝7.6Hz),3.28(2H,t,J＝5.6Hz),3.63-3.68(2H,m),4.45(2H,s),5.90(1H,brs),6.38(1H,dd,J＝11.7Hz,6.3Hz),6.87(1H,t,J＝8.9Hz),7.02-7.09(2H,m),7.57(1H,brs)。
參考例608
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.32-2.39(2H,m),2.58(2H,t,J＝7.5Hz),3.00(2H,t,J＝7.5Hz),3.28(2H,t,J＝5.5Hz),3.66(2H,s),4.47(2H,s),5.90(1H,s),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.86-6.91(1H,m),7.02-7.10(2H,m),7.16(1H,d,J＝9.0Hz),7.79(1H,s)。
參考例609
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.31(2H,brs),2.60-2.64(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.32-3.35(2H,m),3.72(2H,brs),4.46(2H,s),5.85(1H,brs),6.54(1H,d,J＝8.9Hz),7.01-7.06(2H,m),7.17(1H,d,J＝8.9Hz),7.73(1H,brs)。
參考例610
5-{[1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.15-2.37(2H,m),2.42-2.49(2H,m),2.88(2H,t,J＝7,6Hz),3.17-3.29(2H,m),3.59(2H,brs),4.48(2H,s),5.89(1H,brs),6.63(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.52(1H,dd,J＝11.8Hz,2.4Hz),7.62-7.69(1H,m),10.03(1H,brs)。
參考例611
5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.29-2.40(2H,m),2.46-2.72(2H,m),3.01(2H,t,J＝7.6Hz),3.30(2H,t,J＝5.7Hz),3.60-3.72(2H,m),4.44(2H,brs),5.82-5.92(1H,m),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.67-6.76(1H,m),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.08(1H,dd,J＝11.7Hz,6.9Hz),7.52(1H,brs)。
參考例612
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例592而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.32-2.38(2H,m),2.61-2.67(2H,m),3.00-3.05(2H,m),3.28-3.30(2H,m),3.65(2H,brs),4.44(2H,s),5.89(1H,brs),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.86-6.93(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.52(1H,brs)。
參考例613
4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
于氮氣氛圍、-78℃，于六甲基二硅氮烷鉀(potassium hexamethyldisilazide)(2.05g)的四氫呋喃(10mL)溶液中，添加1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(2.00g)的四氫呋喃(10mL)溶液，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。接著添加叔丁基二甲基硅基氯(1.35g)至反應(yīng)混合物中，于室溫攪拌該混合物1.5小時。于反應(yīng)液中添加己烷與水以萃取產(chǎn)物。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(2.89g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.17(6H,s),0.93(9H,s),2.20-2.24(2H,m),3.29-3.32(2H,m),3.64-3.66(2H,m),4.87-4.89(1H,m),6.84-6.89(2H,m)。
參考例614
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶
以冰冷卻下，于1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-酮(20g)的乙腈(60mL)溶液中，添加三乙基胺(12.81mL)、叔丁基二甲基氯硅烷(12.74g)與碘化鈉(12.67g)。氮氣氛圍下，回流攪拌反應(yīng)混合物1小時。令反應(yīng)液冷卻至室溫，于其內(nèi)添加己烷，以硅藻土過濾，濾液以水與鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(28.8g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.16(6H,s),0.93(9H,s),2.03-2.09(2H,m),3.11(2H,t,J＝5.7Hz),3.43(2H,dd,J＝5.7Hz,2.5Hz),4.73-4.76(1H,m),6.65(1H,t,J＝8.9Hz),6.97-7.05(2H,m)。
參考例615
4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
類似參考例614而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.16(6H,s),0.93(9H,s),2.19-2.26(2H,m),3.28(2H,t,J＝5.7Hz),3.60(2H,dd,J＝5.7Hz,2.5Hz),4.89-4.92(1H,m),6.88(1H,t,J＝8.9Hz),6.99-7.06(2H,m)。
參考例616
1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶
類似參考例614而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.17(6H,s),0.93(9H,s),2.18-2.24(2H,m),3.27-3.33(2H,m),3.62-3.68(2H,m),4.86-4.89(1H,m),6.98-7.04(2H,m)。
參考例617
(1R,6R)-3-(4-溴-2-氟苯基)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
于碳酸鉀(9.44g)的32mL的4x 10-4M乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液中，添加1-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶(8.8g)的乙腈/1-丙醇/甲苯(1:1:2)(95mL)溶液。以冰冷卻下，添加史氏環(huán)氧化催化劑(1.765g)后，于內(nèi)溫2℃，逐滴添加30％過氧化氫水溶液(9.31mL)后，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物12小時。于反應(yīng)液中添加己烷與水以萃取產(chǎn)物。有機層以水、鹽水與亞硫酸鈉洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(8.79g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.18(3H,s),0.90(9H,s),2.19-2.25(1H,m),2.29-2.36(1H,m),2.81-2.89(1H,m),3.08-3.14(1H,m),3.17(1H,d,J＝13.7Hz),3.37(1H,d,J＝4.5Hz),3.56-3.63(1H,m),6.72(1H,t,J＝9.0Hz),7.13-7.19(2H,m)。
參考例618
(1R,6R)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
類似參考例617而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.18(3H,s),0.90(9H,s),2.13-2.19(1H,m),2.23-2.31(1H,m),2.91-2.97(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.33-3.40(2H,m),3.51(1H,dd,13.7Hz,4.0Hz),6.83-6.90(2H,m)。
參考例619
(1R*,6R*)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
0℃，于1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶(7.0g)與1,1,1-三氟丙酮(0.93mL)的乙腈/甲苯/1-丙醇(1:2:1)(84mL)溶液中，添加碳酸鉀(7.18g)與乙二胺四乙酸二鈉鹽(3.9mg)的水(26mL)溶液。內(nèi)溫3至5℃，于反應(yīng)混合物中，逐滴添加30％過氧化氫水溶液(7.07mL)，此混合物于相同溫度攪拌9.5小時。于反應(yīng)液中添加甲苯與1M硫代硫酸鈉水溶液以萃取產(chǎn)物。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(6.58g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.17(3H,s),0.90(9H,s),2.12-2.19(1H,m),2.22-2.30(1H,m),2.91-2.98(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.34(1H,d,J＝4.1Hz),3.37(1H,d,J＝14.1Hz),3.53(1H,dd,J＝14.1Hz,4.1Hz),6.97-7.03(2H,m)。
參考例620
(1R,6R)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
類似參考例617而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.18(3H,s),0.90(9H,s),2.14-2.18(1H,m),2.23-2.29(1H,m),2.92-2.97(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.35(1H,d,J＝4.0Hz),3.37(1H,d,J＝14.0Hz),3.53(1H,dd,J＝14.0Hz,4.0Hz),6.98-7.03(2H,m)。
參考例621
(1R,6R)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-3-(4-氯-2-氟苯基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
類似參考例617而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.18(3H,s),0.90(9H,s),2.20-2.24(1H,m),2.29-2.34(1H,m),2.82-2.88(1H,m),3.07-3.11(1H,m),3.17(1H,d,J＝14.0Hz),3.37(1H,d,J＝4.3),3.57-3.62(1H,m),6.79(1H,t,J＝9.2Hz),6.99-7.04(2H,m)。
參考例622
(1R*,6R*)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷
類似參考例619而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.14(3H,s),0.18(3H,s),0.90(9H,s),2.12-2.19(1H,m),2.22-2.31(1H,m),2.90-2.97(1H,m),3.06-3.15(1H,m),3.33-3.40(2H,m),3.53(1H,dd,J＝14.0Hz,3.2Hz),6.83-6.90(2H,m)。
參考例623
(3R,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
于三甲基碘化亞砜(3.44g)的二甲基亞砜(37mL)懸浮液中，添加叔丁醇鈉(1.50g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。接著，于該混合物中添加(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(3.72g，81.7％ee)的二甲基亞砜(37mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌10分鐘。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并以乙醇再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(1.49g，98％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),2.05(1H,d,J＝11.0Hz),2.09(1H,ddd,J＝14.0Hz,9.5Hz,4.5Hz),2.69(1H,d,J＝4.5Hz),3.06(1H,d,J＝4.5Hz),3.06-3.10(1H,m),3.13-3.18(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.39-3.44(1H,m),3.85(1H,ddd,J＝11.0Hz,8.5Hz,4.5Hz),6.87-6.92(2H,m)。
參考例624
(3R*,4R*)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例623而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),2.05(1H,d,J＝11.0Hz),2.09(1H,ddd,J＝14.0Hz,9.5Hz,4.5Hz),2.69(1H,d,J＝4.5Hz),3.06(1H,d,J＝4.5Hz),3.06-3.10(1H,m),3.13-3.18(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.39-3.44(1H,m),3.85(1H,ddd,J＝11.0Hz,8.5Hz,4.5Hz),6.87-6.92(2H,m)。
參考例625
(3R*,4R*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
0℃，6小時期間，于1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(3.00g)與DL-脯氨酸(0.455g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)懸浮液中，添加亞硝基苯(1.41g)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(30mL)中，于該溶液中添加硫酸銅(II)(0.631g)，此混合物于0℃攪拌2小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，予以過濾。于濾液中添加二甲基亞砜(30mL)，濃縮該混合物，得到1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(α-羥基酮化合物)的二甲基亞砜溶液。于三甲基碘化亞砜(3.19g)的二甲基亞砜(30mL)懸浮液中，添加叔丁醇鈉(1.39g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。于所得混合物中，添加α-羥基酮化合物的二甲基亞砜溶液，此混合物于室溫攪拌30分鐘。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。該產(chǎn)物以乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(647mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,3.5Hz),1.97(1H,d,J＝11.0Hz),2.21(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.5Hz,4.5Hz),2.72(1H,d,J＝4.5Hz),2.80(1H,dd,J＝11.0Hz,9.0Hz),2.99-3.04(1H,m),3.10(1H,d,J＝4.5Hz),3.24-3.29(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.0Hz,4.5Hz),6.91(1H,t,J＝9.0Hz),7.04-7.08(2H,m)。
參考例626
(3R*,4R*)-6-(4-溴-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例625而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,3.5Hz),1.96(1H,d,J＝11.0Hz),2.21(1H,ddd,J＝14.0Hz,11.0Hz,4.5Hz),2.72(1H,d,J＝4.5Hz),2.80(1H,dd,J＝11.0Hz,9.0Hz),2.98-3.04(1H,m),3.10(1H,d,J＝4.5Hz),3.24-3.29(1H,m),3.48-3.52(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.0Hz,4.5Hz),6.85(1H,t,J＝9.0Hz),7.18-7.20(2H,m)。
參考例627
(3R,4R)-6-(4-溴-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
0℃，于1-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶(34.2g)的乙腈-二甲氧基甲烷(240-240mL)溶液中，添加240mL緩沖液(于4x 10-4M乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液中的0.05M四硼酸鈉十水合物水溶液)、史氏環(huán)氧化催化劑(6.86g)、與硫酸氫四丁基銨(0.910g)。的后，于2小時期間，經(jīng)由兩個個別的添加漏斗，逐滴添加于300mL 4x 10-4M乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液中的(56.8g)溶液與碳酸鉀(53.7g)的水(300mL)溶液，接著于0℃攪拌該混合物2小時。于反應(yīng)液中添加以冰冷卻的己烷與以冰冷卻的水以萃取產(chǎn)物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于四氫呋喃-水(175-140mL)中，添加5N鹽酸(35mL)于該溶液，此混合物于室溫攪拌1小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，過濾。于濾液中添加二甲基亞砜(160mL)，濃縮此溶液，得到(R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(α-羥基酮化合物)的二甲基亞砜溶液。于碘化三甲(16.2g)的二甲基亞砜(160mL)懸浮液中，添加叔丁醇鈉(7.08g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。于該混合物中添加α-羥基酮化合物的二甲基亞砜溶液，所得混合物于室溫攪拌15分鐘。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(3.27g，99％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,3.5Hz),1.96(1H,d,J＝11.0Hz),2.21(1H,ddd,J＝14.0Hz,11.0Hz,4.5Hz),2.72(1H,d,J＝4.5Hz),2.80(1H,dd,J＝11.0Hz,9.0Hz),2.98-3.04(1H,m),3.10(1H,d,J＝4.5Hz),3.24-3.29(1H,m),3.48-3.52(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.0Hz,4.5Hz),6.85(1H,t,J＝9.0Hz),7.18-7.20(2H,m)。
參考例628
(3R*,4R*)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例625而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),2.05(1H,d,J＝11.0Hz),2.09(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.0Hz,4.5Hz),2.69(1H,d,J＝4.5Hz),3.06(1H,d,J＝4.5Hz),3.06-3.10(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.40-3.44(1H,m),3.85(1H,ddd,J＝11.0Hz,8.5Hz,4.5Hz),7.02-7.07(2H,m)。
參考例629
(3R,4R)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例627而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),2.05(1H,d,J＝11.0Hz),2.09(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.0Hz,4.5Hz),2.69(1H,d,J＝4.5Hz),3.06(1H,d,J＝4.5Hz),3.06-3.10(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.40-3.44(1H,m),3.85(1H,ddd,J＝11.0Hz,8.5Hz,4.5Hz),7.02-7.07(2H,m)。
參考例630
(3R,4R)-6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例627而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,3.5Hz),1.97(1H,d,J＝11.0Hz),2.21(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.5Hz,4.5Hz),2.72(1H,d,J＝4.5Hz),2.80(1H,dd,J＝11.0Hz,9.0Hz),2.99-3.04(1H,m),3.10(1H,d,J＝4.5Hz),3.24-3.29(1H,m),3.47-3.52(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.0Hz,4.5Hz),6.91(1H,t,J＝9.0Hz),7.04-7.08(2H,m)。
參考例631
(3R*,4R*)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
類似參考例625而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),1.94(1H,d,J＝11.0Hz),2.17(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.5Hz,4.5Hz),2.71(1H,d,J＝4.5Hz),2.83(1H,dd,J＝11.5Hz,9.0Hz),3.04-3.09(1H,m),3.09(1H,d,J＝4.5Hz),3.34-3.38(1H,m),3.60-3.63(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.5Hz,4.5Hz),6.91-7.00(4H,m)。
參考例632
(3R,4R)-6-(4-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
于-20℃，6.5小時期間，于1-(4-氟苯基)哌啶-4-酮(10.3g)與(S)-5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑(0.371g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)懸浮液中，添加亞硝基苯(5.71g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(100mL)中，添加硫酸銅(II)(2.55g)于該溶液，此混合物于0℃攪拌2小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，予以過濾。于濾液中添加二甲基亞砜(100mL)，濃縮該混合物，得到(R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(α-羥基酮化合物)的二甲基亞砜溶液。于碘化三甲(12.9g)的二甲基亞砜(100mL)懸浮液中，添加叔丁醇鈉(5.64g)，攪拌此混合物1小時。于混合物中添加α-羥基酮化合物的二甲基亞砜溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌15分鐘。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，以乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(1.01g，>99％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74(1H,dt,J＝14.0Hz,4.0Hz),1.94(1H,d,J＝11.0Hz),2.17(1H,ddd,J＝14.0Hz,10.5Hz,4.5Hz),2.71(1H,d,J＝4.5Hz),2.83(1H,dd,J＝11.5Hz,9.0Hz),3.04-3.09(1H,m),3.09(1H,d,J＝4.5Hz),3.34-3.38(1H,m),3.60-3.63(1H,m),3.96(1H,ddd,J＝11.0Hz,9.5Hz,4.5Hz),6.91-7.00(4H,m)。
參考例633
(1S*,6S*)-6-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
于4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.06g)的氯仿(30mL)溶液中，添加75％間氯過氧苯甲酸(2.81g)，于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾去除不溶物質(zhì)后，濃縮濾液，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(2.8g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.96-2.06(1H,m),2.07-2.20(1H,m),2.59-2.67(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.06-3.22(1H,m),3.25-3.37(1H,m),3.51-3.80(2H,m),3.82-4.16(3H,m),6.42(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.90(1H,t,J＝9.3Hz),7.59(1H,brs)。
參考例634
(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
類似參考例633而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.94-2.04(1H,m),2.06-2.18(1H,m),2.58-2.68(2H,m),2.81-2.91(2H,m),3.06-3.20(1H,m),3.24-3.39(1H,m),3.51-3.79(2H,m),3.74(3H,s),3.82-4.18(3H,m),5.17-5.27(2H,m),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.72-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.08-7.15(2H,m)。
參考例635
(3R*,4S*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(9.3g)的苯甲醚(0.4mL)溶液中，逐滴添加三氟乙酸(40mL)，于60℃加熱攪拌反應(yīng)混合物3小時，蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加甲醇(40mL)與三乙基胺(7.6mL)，隨后添加二碳酸二叔丁酯(4.6mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于反應(yīng)液中添加5N氫氧化鈉水溶液，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌15小時。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，以過濾器收集沉淀物，利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(2.0g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.32-1.39(1H,m),1.39(9H,s),1.66-1.79(1H,m),2.40-2.48(2H,m),2.86-3.00(2H,m),3.38-3.43(1H,m),3.52-3.82(5H,m),3.86-3.94(1H,m),4.82(1H,brs),4.86-4.96(1H,m),6.54(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.98(1H,t,J＝9.2Hz),9,98(1H,brs)。
參考例636
(3R*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例43而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.50-1.57(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.38(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.1Hz),2.80-2.91(2H,m),3.12-3.24(1H,m),3.34-3.51(1H,m),3.71-3.79(2H,m),3.74(3H,s),3.86-4.09(3H,m),5.23(2H,brs),6.55(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.74-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.3Hz,9.2Hz),7.10-7.14(2H,m)。
參考例637
(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例530而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.15(3H,s),0.09-0.17(3H,m),0.76-0.86(9H,m),1.46(9H,s),1.47-1.55(1H,m),1.86-1.97(1H,m),2.28(1H,brs),2.57-2.70(2H,m),2.82-2.90(2H,m),3.07-3.39(2H,m),3.62-3.72(2H,m),3.73(3H,s),3.79-3.92(1H,m),3.93-4.08(2H,m),5.23(2H,brs),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.72-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.2Hz),7.09-7.14(2H,m)。
參考例638
5-({(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-[(三甲基硅基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例539而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.17(3H,s),0.04(3H,s),0.05(9H,s),0.81(9H,s),1.39-1.45(1H,m),1.69-1.77(1H,m),2.62(2H,t。J＝7.0Hz),2.65-2.71(1H,m),2.79-2.98(4H,m),3.12-3.17(1H,m),3.61-3.66(2H,m),3.73(3H,s),3.91(1H,d,J＝9.4Hz),5.12-5.32(2H,m),6.41(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.71-6.76(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.6Hz,9.2Hz),7.08-7.13(2H,m)。
參考例639
5-{[(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.11(3H,s),0.02(3H,s),0.78(9H,s),1.60-1.68(1H,m),2.19-2.27(1H,m),2.30(1H,brs),2.59-2.70(2H,m),2.83-2.92(2H,m),3.11-3.27(3H,m),3.32-3.37(1H,m),3.73(3H,s),3.77-3.81(1H,m),3.82-3.86(1H,m),4.03-4.09(1H,m),5.23(2H,brs),6.49(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.73-6.78(2H,m),6.81-6.90(2H,m),6.98-7.05(2H,m),7.09-7.16(2H,m)。
參考例640
5-{[(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.06(3H,s),0.01(3H,s),0.81(9H,s),1.64-1.71(1H,m),2.26-2.32(2H,m),2.61-2.72(2H,m),2.87-2.92(2H,m),2.93-2.99(1H,m),3.03-3.10(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.40-3.46(1H,m),3.76(3H,s),3.89(1H,d,J＝9.0Hz),3.92-3.95(1H,m),4.10(1H,d,＝9.0Hz),5.26(2H,brs),6.53(1H,dd,J＝9.2Hz,3.2Hz),6.75-6.80(2H,m),6.87(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.97(1H,d,J＝8.7Hz),7.12-7.16(2H,m),7.19(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.37(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例641
5-{[(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例70而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:-0.13(3H,s),0.01(3H,s),0.75(9H,s),1.59-1.64(1H,m),2.16-2.24(1H,m),2.30(1H,s),2.59-2.70(2H,m),2.83-2.89(2H,m),3.17-3.31(3H,m),3.36(1H,dd,J＝12.7Hz,2.2Hz),3.73(3H,s),3.75(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.9Hz),5.23(2H,brs),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.71(1H,dd,J＝10.9Hz,7.7Hz),6.73-6.77(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.03(1H,dd,J＝11.9Hz,7.0Hz),7.09-7.14(2H,m)。
參考例642
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(三甲基硅基)乙炔基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于三氟甲磺酸8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基酯(433mg)、三甲基硅基乙炔(0.166mL)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(70mg)與碘化銅(I)(38mg)的N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)溶液中，添加三乙基胺(0.697mL)，此混合物于50℃攪拌18小時。將反應(yīng)液倒入1N鹽酸中，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(222mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.25(9H,s),2.66-2.69(2H,m),3.03-3.06(2H,m),3.74(3H,s),5.22(2H,brs),6.73-6.79(2H,m),6.80-6.85(1H,m),7.08-7.12(3H,m)。
參考例643
5-乙炔基-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-[(三甲基硅基)乙炔基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(220mg)的四氫呋喃(2mL)溶液中，添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液)(0.692mL)，此混合物于室溫攪拌1小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(16mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.66-2.70(2H,m),3.06-3.09(2H,m),3.24(1H,s),3.74(3H,s),5.22(2H,brs),6.74-6.76(2H,m),6.83-6.88(1H,m),7.09-7.15(3H,m)。
參考例644
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙炔基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于-60℃，于5-乙炔基-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(166mg)的四氫呋喃(2mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液)(0.351mL)，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物1小時。于混合物中逐滴添加1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(120mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，此反應(yīng)混合物于-60℃攪拌2小時，接著于室溫攪拌18小時。于反應(yīng)液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(110mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.97-2.04(2H,m),2.08-2.12(3H,m),2.67-2.71(2H,m),3.04-3.07(2H,m),3.21-3.31(4H,m),3.74(3H,s),5.23(2H,brs),6.72-6.77(2H,m),6.84-6.89(3H,m),7.08-7.12(3H,m)。
參考例645
5-{2-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙炔基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.105g)的乙醇(2mL)溶液中，添加鈀碳-乙二胺復(fù)合物(鈀3.5％至6.5％)(50mg)，氫氣氛圍下，于室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。以硅藻土濾除催化劑，濃縮濾液而提供標(biāo)題化合物(99mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.69(4H,m),1.77-1.85(2H,m),2.63-2.70(4H,m),2.82-2.85(2H,m),3.02-3.06(2H,m),3.33-3.38(2H,m),3.74(3H,s),5.21(2H,s),6.74-6.77(2H,m),6.81-6.90(4H,m),7.12(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例646
二甲基硫代胺甲酸O-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]酯
氬氣氛圍、以冰冷下，于8-氟-5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，添加氫化鈉(55％油中)(0.796g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌45分鐘。于反應(yīng)混合物中，逐滴添加二甲基硫代氨甲?；?3.28g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，此混合物于60℃攪拌2.5小時。將反應(yīng)液倒入冷氯化銨水溶液中，于此混合物中添加己烷，攪拌所得溶液。以過濾器收集沉淀物而提供標(biāo)題化合物(6.40g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63-2.68(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.34(3H,s),3.45(3H,s),3.74(3H,s),5.22(2H,brs),6.67(1H,dd,J＝9.0Hz,3.9Hz),6.74-6.79(2H,m),6.91(1H,dd,J＝12.4Hz,9.0Hz),7.09-7.15(2H,m)。
參考例647
二甲基硫代胺甲酸S-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]酯
氬氣氛圍下，將二甲基硫代胺甲酸O-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]酯(3.0g)的二苯基醚(15mL)懸浮液于200℃攪拌5天。于反應(yīng)液中添加己烷，攪拌此混合物后，傾瀉去除其上澄液。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.15g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63-2.70(2H,m),2.93-3.06(5H,m),3.10(3H,brs),3.74(3H,s),5.20(2H,brs),6.75-6.79(2H,m),6.90(1H,dd,J＝12.6Hz,8.6Hz),7.10-7.14(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.6Hz,4.7Hz)。
參考例648
8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-5-硫烷基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，于二甲基硫代胺甲酸S-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]酯(1.15g)的甲醇/水(1:1)(20mL)懸浮液中，添加5N氫氧化鈉水溶液(2.96mL)，回流加熱反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)液倒入冰水中，以5N鹽酸使其呈弱酸性，以過濾器收集沉淀物。使所得固體溶于二氯甲烷中，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物以己烷/二異丙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(0.83g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.63-2.70(2H,m),2.90-2.97(2H,m),3.24(1H,s),3.74(3H,s),5.21(2H,brs),6.73-6.77(2H,m),6.80(1H,dd,J＝12.7Hz,8.7Hz),6.98(1H,dd,J＝8.7Hz,4.4Hz),7.07-7.12(2H,m)。
參考例649
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67-1.81(4H,m),1.99(1H,s),2.63-2.69(2H,m),2.97-3.04(4H,m),3.06-3.11(2H,m),3.11-3.17(2H,m),3.71(3H,s),5.21(2H,brs),6.72-6.76(2H,m),6.84-6.91(2H,m),7.01-7.06(2H,m),7.07-7.12(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.7Hz,4.5Hz)。
參考例650
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-1-氧化哌啶-4-基]甲基}磺?；?-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.25g)的氯仿(10mL)懸浮液中，添加間氯過氧苯甲酸(含25％水)(0.419g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌7.5小時。蒸餾掉溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯洗滌，以乙酸乙酯結(jié)晶化而提供標(biāo)題化合物(0.25g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.85(2H,m),2.51-2.60(2H,m),2.63-2.75(2H,m),2.76-2.86(2H,m),3.30-3.45(2H,m),3.57(2H,s),4.10-4.21(2H,m),4.70-5.50(1H,寬峰信號),7.37(1H,t,J＝9.4Hz),7.48(1H,dd,J＝8.9Hz,2.2Hz),7.58(1H,dd,J＝8.9Hz,5.1Hz),7.64(1H,dd,J＝12.4Hz,2.2Hz),8.71(1H,t,J＝9.2Hz),10.41(1H,brs)。
參考例651
(3R*,4R*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基-3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于(1S*,6S*)-6-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.39g)中，添加于甲醇(30mL)中的40％甲基胺，回流加熱反應(yīng)混合物6小時。蒸餾掉反應(yīng)溶劑而提供標(biāo)題化合物。此化合物不需進一步純化即用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.49-1.82(4H,m),2.42(3H,s),2.47-2.57(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.9Hz),2.99(2H,t,J＝7.9Hz),3.13-3.52(2H,m),3.62-4.02(3H,m),4.06-4.18(1H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.3Hz),7.66(1H,brs)。
參考例652
8-氟-5-{[(3R*,4R*)-4-羥基-3-(甲基氨基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮二鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.81-1.93(1H,m),2.30-2.40(1H,m),2.42-2.49(2H,m),2.70(3H,brs),2.89-2.98(2H,m),3.10-3.30(3H,m),3.46-3.55(1H,m),3.56-3.68(1H,m),4.09-4.25(3H,m),6.63-6.72(1H,m),7.03-7.12(1H,m),8.91(1H,brs),9.51(1H,brs),9.59(1H,brs),9.83(1H,brs),10.05(1H,brs)。
參考例653
(3R*,4R*)-3-氨基-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例651而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.49-1.74(3H,m),1.79-1.91(1H,m),2.26-2.42(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.9Hz),2.93-3.06(3H,m),3.18-3.34(1H,m),3.47-3.79(2H,m),3.80-3.98(2H,m),4.09-4.19(1H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.57(1H,brs)。
參考例654
5-{[(3R*,4R*)-3-氨基-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮二鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.79-1.89(1H,m),2.29-2.39(1H,m),2.41-2.49(2H,m),2.87-2.98(2H,m),3.09-3.29(2H,m),3.30-3.62(3H,m),3.90-3.90(1H,m),4.01-4.07(1H,m),4.11-4.18(1H,m),6.60-6.80(1H,m),7.01-7.11(1H,m),8.72(3H,brs),9.47(1H,brs),9.69(1H,brs),10.04(1H,brs)。
參考例655
(3S*,4S*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氬氣氛圍、于0℃，于(1S*,6S*)-6-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g)與溴化銅(I)-二甲基硫化物復(fù)合物(dimethylsulfide complex)(0.026g)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中，逐滴添加氯化甲基鎂(3M四氫呋喃溶液)(1.27mL)，回流加熱反應(yīng)混合物3.5小時。于反應(yīng)液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.25g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.99(3H,d,J＝7.1Hz),1.47(9H,s),1.50-1.57(1H,m),1.77-1.86(1H,m),1.86-2.01(1H,m),2.17(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),2.95-3.03(2H,m),3.14-3.42(1H,m),3.45-3.53(1H,m),3.59-3.66(1H,m),3.68-4.02(3H,m),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.51(1H,brs)。
參考例656
8-氟-5-{[(3S*,4S*)-4-羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.48-1.56(1H,m),1.56-1.70(1H,寬峰信號),1.83-1.96(2H,m),2.20(1H,brs),2.60(1H,dd,J＝12.7Hz,5.6Hz),2.63-2.67(2H,m),2.79-2.86(1H,m),3.00(2H,t,J＝7.7Hz),3.03-3.10(1H,m),3.21(1H,dd,J＝12.7Hz,3.8Hz),3.84-3.93(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.57(1H,brs)。
參考例657
(3S*,4R*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.4g)的甲醇(5mL)懸浮液中，添加甲醇鈉(5M甲醇溶液)(1.56mL)，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌32小時。于反應(yīng)液中添加乙酸(0.45mL)，蒸餾掉溶劑。于殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.29g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42-1.52(10H,m),1.77-1.86(1H,m),2.32(1H,brs),2.60-2.68(2H,m),2.79-2.89(2H,m),3.03-3.27(3H,m),3.33(3H,brs),3.69-4.07(3H,m),3.74(3H,s),4.08-4.32(1H,m),5.16-5.28(2H,m),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例658
8-氟-5-{[(3S*,4R*)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.44-1.51(1H,m),1.51-1.70(1H,寬峰信號),1.70-1.79(1H,m),2.27(1H,brs),2.62-2.67(2H,m),2.82-2.90(3H,m),2.94-3.02(1H,m),3.02-3.09(2H,m),3.09-3.14(1H,m),3.31(3H,s),3.73(1H,d,J＝9.0Hz),3.74(3H,s),4.03(1H,d,J＝9.0Hz),5.17-5.28(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.74-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例659
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.68(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.37(1H,s),2.62-2.69(2H,m),2.85-2.91(2H,m),3.28(3H,s),3.31-3.40(2H,m),3.42-3.48(1H,m),3.60-3.67(1H,m),3.74(3H,s),3.85(1H,d,J＝9.1Hz),3.89-3.97(1H,m),4.10(1H,d,J＝9.1Hz),5.16-5.28(2H,m),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.58(1H,d,J＝2.3Hz),8.10(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例660
(3R*,4S*)-3-氰基-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氬氣氛圍下，于丙酮氰醇(acetonecyanohydrin)(0.342mL)的四氫呋喃(4mL)溶液中，添加氫化鋰(0.028g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。接著，于該混合物中添加(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.6g)，回流加熱反應(yīng)混合物7小時。令反應(yīng)液冷卻至室溫后，于其內(nèi)加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.53g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50(9H,s),1.62-1.70(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.50(1H,s),2.62-2.69(2H,m),2.77-3.03(3H,m),3.03-3.31(1H,m),3.31-3.60(1H,m),3.74(3H,s),3.90(1H,d,J＝9.4Hz),3.93-4.49(3H,m),5.14-5.31(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.87(1H,dd,J＝12.5Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例661
(3R*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-3-甲腈
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.54-1.68(2H,m),1.79-1.88(1H,m),2.42(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.0Hz),2.79-2.92(3H,m),2.95-3.02(1H,m),3.02-3.11(1H,m),3.17(1H,dd,J＝13.1Hz,2.2Hz),3.34(1H,dd,J＝13.1Hz,3.1Hz),3.74(3H,s),3.88(1H,d,J＝9.4Hz),4.10(1H,d,J＝9.4Hz),5.17-5.29(2H,m),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.86(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例662
(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-3-甲腈
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.85(1H,m),2.19-2.26(1H,m),2.48(1H,s),2.68(2H,t,J＝7.1Hz),2.82-2.94(2H,m),3.09-3.12(1H,m),3.25-3.33(1H,m),3.52(1H,dd,J＝12.9Hz,2.8Hz),3.65-3.72(1H,m),3.74(3H,s),3.91-3.97(1H,m),3.98(1H,d,J＝9.4Hz),4.20(1H,d,J＝9.4Hz),5.16-5.30(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.80(2H,m),6.88(1H,dd,J＝12.5Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m),7.65(1H,d,J＝2.3Hz),8.15(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例663
(3R*,4S*)-3-氟-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.51g)中，添加三氟化二氫四丁基銨(2.0g，過量)，此反應(yīng)混合物于120℃攪拌2天。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.36g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.57-1.62(1H,m),1.78-1.91(1H,m),2.42-2.48(1H,m),2.61-2.69(2H,m),2.79-2.93(2H,m),3.03-3.49(2H,m),3.75(3H,m),3.75-3.79(1H,m),3.90-4.06(2H,m),4.21-4.79(2H,m),5.16-5.29(2H,m),6.54(1H,dd,J＝9.0Hz,3.3Hz),6.72-6.79(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz。9.1Hz),7.05-7.16(2H,m)。
參考例664
8-氟-5-{[(3R*,4S*)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.80(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.56-2.65(2H,m),2.81-3.02(2H,m),3.06-3.20(2H,m),3.44-3.56(1H,m),3.68(3H,s),3.81-3.90(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.77-4.83(1H,m),4.88-4.94(1H,m),5.05-5.16(2H,m),5.81(1H,brs),6.72(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.77-6.85(2H,m),6.99(1H,dd,J＝9.1Hz,4.2Hz),7.03-7.11(2H,m),8.66(1H,brs),9.27(1H,brs)。
參考例665
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68-1.77(1H,m),2.17-2.28(1H,m),2.48-2.58(1H,m),2.61-2.70(2H,m),2.81-2.94(2H,m),3.21-3.31(1H,m),3.44-3.61(1H,m),3.74(3H,s),3.75-3.86(2H,m),4.02-4.13(2H,m),4.56-4.72(1H,m),5.16-5.30(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.72-6.80(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz。9.1Hz),7.09-7.16(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.10(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例666
氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基吡啶鎓
于100℃，攪拌乙酸(3-甲基吡啶-4-基)甲酯(20.4g)與4-甲氧基芐基氯(15.6mL)的乙腈(120mL)溶液8小時。令反應(yīng)液冷卻至室溫，以過濾器收集沉淀物并以乙酸乙酯洗滌而提供標(biāo)題化合物(23.1g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:2.20(3H,s),2.43(3H,s),3.75(3H,s),5.36(2H,s),5.73(2H,s),6.96-7.02(2H,m),7.52-7.58(2H,m),8.01(1H,d,J＝8.0Hz),9.08(1H,d,J＝8.0Hz),9.16(1H,s)。
參考例667
乙酸[1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲酯
于-20℃，于氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基吡啶鎓(23.1g)的甲醇(200mL)溶液中，添加硼氫化鈉(8.86g)，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加水于反應(yīng)液，攪拌此混合物過夜，蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加乙酸乙酯，過濾去除不溶物質(zhì)。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(6.8g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66(3H,s),2.05(3H,s),2.13-2.22(2H,m),2.53(2H,t,J＝7.2Hz),2.84-2.90(2H,m),3.49-3.54(2H,m),3.81(3H,s),4.57-4.61(2H,m),6.83-6.89(2H,m),7.22-7.29(2H,m)。
參考例668
4-(羥基甲基)-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
于乙酸[1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲酯(0.33g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加氯甲酸2-氯乙酯(0.19mL)，此反應(yīng)混合物于50℃攪拌5小時。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加甲醇(10mL)，此反應(yīng)混合物于70℃攪拌2小時。反應(yīng)完全后，蒸餾掉溶劑，使殘留物溶于甲醇(10mL)中。于此溶液中添加三乙基胺(0.48mL)與二碳酸二叔丁酯(0.39mL)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于反應(yīng)液中添加2N氫氧化鈉水溶液(10mL)，攪拌此反應(yīng)混合物1小時，于其內(nèi)添加2M檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.20g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.50-1.65(2H,m),1.71(3H,s),2.20-2.30(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.16(2H,brs)。
參考例669
4-(氯甲基)-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
于0℃，于4-(羥基甲基)-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.57g)的乙腈(50mL)溶液中，添加三乙基胺(3.06mL)與甲烷磺酰氯(1.46mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(2.53g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.74(3H,s),2.15-2.28(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.73-3.86(2H,m),4.07-4.12(2H,m)。
參考例670
4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-5-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.69(3H,brs),2.16-2.26(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.81-2.89(2H,m),2.44-2.54(2H,m),3.74(3H,s),3.76-3.84(2H,m),4.42-4.47(2H,m),5.18-5.26(2H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.78(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例671
(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
類似參考例633而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37(3H,s),1.46(9H,s),2.02-2.20(2H,m),2.60-2.69(2H,m),2.81-2.95(2H,m),3.14-3.47(2H,m),3.48-3.76(2H,m),3.74(3H,s),3.93-4.08(2H,m),5.17-5.29(2H,brs),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.4Hz,9.1Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例672
(3S*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例499而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.64(3H,s),1.66-1.75(1H,m),1.77-1.85(1H,m),2.58-2.71(2H,m),2.73-2.92(3H,m),2.93-3.00(1H,m),3.02-3.26(2H,m),3.65-3.84(2H,m),3.74(3H,s),3.96-4.09(1H,m),4.13-4.18(1H,m),5.12-5.33(2H,m),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.80(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例673
5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.22(3H,s),1.93-2.08(2H,m),2.55-2.65(2H,m),2.77-3.12(6H,m),3.38-3.50(2H,m),3.68(3H,s),3.78-3.85(1H,m),4.11-4.19(1H,m),5.10(2H,brs),6.77(1H,dd,J＝9.4Hz,3.3Hz),6.78-6.86(2H,m),6.99(1H,dd,J＝13.1Hz,9.1Hz),7.04-7.12(2H,m),8.81(1H,brs),8.95(1H,brs)。
參考例674
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37(3H,s),1.86-1.96(1H,m),2.02-2.12(1H,m),2.61-2.69(2H,m),2.84-2.93(2H,m),3.05(1H,brs),3.31-3.51(4H,m),3.60-3.74(1H,m),3.75(3H,s),3.93(1H,d,J＝9.4Hz),4.14(1H,d,J＝9.4Hz),5.14-5.32(2H,m),6.58(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.73-6.80(2H,m),6.86(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.09-7.17(2H,m),7.63(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例675
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于5-{[(3S*,4S*)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(0.36g)、1-溴-4-氯-2-氟苯(0.19g)、三乙基胺(0.16mL)與碳酸銫(0.72g)的甲苯(6mL)溶液中，添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(41mg)與參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(20mg)，此反應(yīng)混合物于100℃攪拌過夜。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(42mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,s),1.89-2.05(2H,m),2.59-2.72(2H,m),2.79-3.08(6H,m),3.09-3.15(2H,m),3.74(3H,s),3.89(1H,d,J＝9.2Hz),4.17(1H,d,J＝9.2Hz),5.14-5.32(2H,m),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.80(2H,m),6.82-6.93(2H,m),7.01-7.08(2H,m),7.09-7.17(2H,m)。
參考例676
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4,4-二甲氧基哌啶
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.98(1H,m),2.10-2.18(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.06-3.22(2H,m),3.30(3H,s),3.34(3H,s),3.39-3.49(1H,m),4.57-4.71(1H,m),6.90-6.95(1H,m),7.02(1H,dd,J＝8.9Hz,5.5Hz),7.12(1H,dd,J＝8.3Hz,2.9Hz)。
參考例677
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.58-2.66(1H,m),2.81-2.91(1H,m),3.03-3.16(2H,m),3.49-3.56(1H,m),3.85-3.92(1H,m),5.18(1H,ddd,J＝48.0Hz,10.3Hz,6.9Hz),6.95-7.01(1H,m),7.05(1H,dd,J＝8.9Hz,5.4Hz),7.19(1H,dd,J＝8.2Hz,2.9Hz)。
參考例678
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-4,4-二甲氧基哌啶
類似參考例205而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.98(1H,m),2.06-2.15(1H,m),2.86-2.93(1H,m),3.11-3.26(2H,m),3.28(3H,s),3.33(3H,s),3.55-3.63(1H,m),4.56-4.69(1H,m),6.84-6.90(1H,m),7.00-7.07(2H,m)。
參考例679
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮
類似參考例251而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.61-2.68(1H,m),2.77-2.86(1H,m),3.09-3.22(2H,m),3.60-3.67(1H,m),3.93-4.01(1H,m),5.05-5.20(1H,m),6.90-6.95(1H,m),7.06-7.14(2H,m)。
參考例680
(3R*,4S*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
氬氣氛圍下，于三甲基碘化亞砜(2.00g)的二甲基亞砜(20mL)溶液中，添加叔丁醇鈉(0.834g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。于混合物中添加1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮(2.03g)的二甲基亞砜(10mL)溶液，于室溫攪拌該混合物1小時。加水于反應(yīng)液，此溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，從低極性區(qū)分(lower polarity fractions)獲得標(biāo)題化合物(1.03g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.71(1H,m),2.26-2.35(1H,m),2.80(1H,dd,J＝4.6Hz,1.9Hz),3.00(1H,d,J＝4.6Hz),3.16-3.29(2H,m),3.31-3.50(2H,m),4.32(1H,ddd,J＝48.0Hz,5.1Hz,3.1Hz),6.88-6.94(1H,m),7.03-7.10(2H,m)。
參考例681
(3R*,4R*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
從參考例680的高極性區(qū)分獲得標(biāo)題化合物(0.48g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90-2.03(2H,m),2.78(1H,dd,J＝4.6Hz,3.4Hz),3.03(1H,d,J＝4.6Hz),3.16-3.28(2H,m),3.32-3.47(2H,m),4.65(1H,ddd,J＝48.0Hz,7.3Hz,3.9Hz),6.89-6.94(1H,m),7.04-7.10(2H,m)。
參考例682
(3R*,4S*)-6-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例680與681的反應(yīng)及純化，從低極性區(qū)分得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.83(1H,m),2.16-2.26(1H,m),2.78(1H,dd,J＝4.7Hz,2.1Hz),3.03(1H,d,J＝4.7Hz),3.08-3.19(2H,m),3.24-3.43(2H,m),4.41(1H,ddd,J＝48.5Hz,5.7Hz,3.4Hz),6.93-6.98(1H,m),7.04(1H,dd,J＝8.9Hz,5.5Hz),7.15(1H,dd,J＝8.3Hz,2.9Hz)。
參考例683
(3R*,4R*)-6-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例680與681的反應(yīng)及純化，從高極性區(qū)分得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.90(1H,m),2.02-2.13(1H,m),2.78(1H,dd,J＝4.8Hz,2.6Hz),3.07(1H,d,J＝4.8Hz),3.08-3.17(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.37-3.46(1H,m),4.75(1H,ddd,J＝47.9Hz,8.3Hz,4.1Hz),6.93-6.99(1H,m),7.05(1H,dd,J＝8.9Hz,5.5Hz),7.15(1H,dd,J＝8.3Hz,2.9Hz)。
參考例684
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[(三甲基硅基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶
氬氣氛圍下，于70℃攪拌1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(1g)、氯三甲硅烷(1.55mL)與三乙基胺(2.84mL)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液15小時，蒸餾掉溶劑。于殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(1.28g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.21(9H,s),2.18-2.25(2H,m),3.27-3.34(2H,m),3.62-3.68(2H,m),4.86-4.90(1H,m),6.83-6.91(2H,m)。
參考例685
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮
氬氣氛圍、以冰冷下，于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[(三甲基硅基)氧基]-1,2,3,6-四氫吡啶(1.28g)的乙腈(15mL)溶液中，添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環(huán)(diazoniabicyclo][2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1.57g)，此混合物于相同溫度攪拌1小時，接著于室溫攪拌1.5小時。于反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.76g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55-2.65(1H,m),2.74-2.84(1H,m),3.38-3.50(3H,m),3.78-3.86(1H,m),5.08(1H,ddd,J＝48.3Hz,10.1Hz,6.8Hz),6.90-6.99(2H,m)。
參考例686
(3R*,4S*)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例680與681的反應(yīng)及純化，從低極性區(qū)分得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.72(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.77(1H,dd,J＝4.7Hz,2.0Hz),2.99(1H,d,J＝4.7Hz),3.20-3.28(1H,m),3.30-3.44(2H,m),3.52-3.63(1H,m),4.29(1H,ddd,J＝48.5Hz,5.6Hz,3.2Hz),6.86-6.93(2H,m)。
參考例687
(3R*,4R*)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例680與681的反應(yīng)及純化，從高極性區(qū)分得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.90(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.76(1H,dd,J＝4.7Hz,3.7Hz),3.00(1H,d,J＝4.7Hz),3.15-3.22(1H,m),3.34-3.54(3H,m),4.56(1H,ddd,J＝48.3Hz,6.9Hz,3.9Hz),6.86-6.94(2H,m)。
參考例688
(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮
氬氣氛圍、于-20℃，于N-氟苯磺酰亞胺(2.0g)與碳酸鈉(1.01g)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中，添加9-表-9-氨基-9-脫氧二氫奎寧啶(9-epi-DHQDA)(0.413g)、三氯乙酸(0.218g)與水(0.023mL)的四氫呋喃(15mL)溶液，攪拌此混合物10分鐘。于混合物中添加1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(3.12g)，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物16小時，接著于-10℃攪拌24小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.26g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.57-2.65(1H,m),2.75-2.84(1H,m),3.38-3.50(3H,m),3.78-3.86(1H,m),5.00-5.16(1H,m),6.92-6.98(2H,m)。
參考例689
(3S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮
利用類似參考例688的程序，以9-表-9-氨基-9-脫氧二氫奎寧(9-epi-DHQA)為催化劑，獲得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.57-2.65(1H,m),2.75-2.84(1H,m),3.38-3.50(3H,m),3.78-3.86(1H,m),5.00-5.16(1H,m),6.92-6.98(2H,m)。
參考例690
(3S,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
以(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮(1.20g)進行類似參考例680與681的反應(yīng)及純化。得自低極性區(qū)分的物質(zhì)以乙醇/水再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.47g，97％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.72(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.77(1H,dd,J＝4.7Hz,2.0Hz),2.99(1H,d,J＝4.7Hz),3.20-3.28(1H,m),3.30-3.44(2H,m),3.52-3.63(1H,m),4.29(1H,ddd,J＝48.5Hz,5.6Hz,3.2Hz),6.86-6.93(2H,m)。
參考例691
(3R,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
得自參考例690高極性區(qū)分的物質(zhì)以己烷再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.24g，91％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.90(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.76(1H,dd,J＝4.7Hz,3.7Hz),3.00(1H,d,J＝4.7Hz),3.15-3.22(1H,m),3.34-3.54(3H,m),4.56(1H,ddd,J＝48.3Hz,6.9Hz,3.9Hz),6.86-6.94(2H,m)。
參考例692
(3R,4S)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
以(3S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-酮(1.19g)進行類似參考例680與681的反應(yīng)及純化。得自低極性區(qū)分的物質(zhì)以乙醇/水再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.43g，96％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.72(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.77(1H,dd,J＝4.7Hz,2.0Hz),2.99(1H,d,J＝4.7Hz),3.20-3.28(1H,m),3.30-3.44(2H,m),3.52-3.63(1H,m),4.29(1H,ddd,J＝48.5Hz,5.6Hz,3.2Hz),6.86-6.93(2H,m)。
參考例693
(3S,4S)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-氟-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
得自參考例692高極性區(qū)分的物質(zhì)以乙醇/水再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(0.22g，86％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.90(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.76(1H,dd,J＝4.7Hz,3.7Hz),3.00(1H,d,J＝4.7Hz),3.15-3.22(1H,m),3.34-3.54(3H,m),4.56(1H,ddd,J＝48.3Hz,6.9Hz,3.9Hz),6.86-6.94(2H,m)。
參考例694
(3R*,4R*)-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)哌啶-3-醇
于(3R*,4R*)-1-芐基-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)哌啶-3-醇(11.6g)的乙醇(100mL)溶液中，添加20％氫氧化鈀碳(1.16g，10wt％)，氫氣氛圍下，于50℃攪拌反應(yīng)混合物2小時。令反應(yīng)液冷卻至室溫后，以硅藻土濾除氫氧化鈀，蒸餾掉濾液的溶劑而提供標(biāo)題化合物(8.66g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.91(9H,s),1.00-1.13(1H,m),1.45-1.72(3H,m),2.42(1H,dd,J＝11.7Hz,10.0Hz),2.56(1H,dt,J＝2.8Hz,12.3Hz),2.97-3.04(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.62(1H,t,J＝9.6Hz),3.69-3.77(1H,m),3.94-4.30(1H,m)。
參考例695
(3R*,4R*)-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-3-醇
類似參考例68而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.11(3H,s),0.12(3H,s),0.92(9H,s),1.35-1.48(1H,m),1.59-1.76(2H,m),2.50(1H,dd,J＝10.8Hz,9.8Hz),2.59(1H,dt,J＝2.6Hz,11.8Hz),3.26-3.35(1H,m),3.43-3.51(1H,m),3.71(1H,t,J＝9.6Hz),3.79-3.90(2H,m),4.16-4.20(1H,m),6.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.6Hz,2.3Hz),7.35(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例696
(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇
于(3R*,4R*)-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-3-醇(1.67g)的四氫呋喃(12mL)溶液中，添加1M氟化四丁基銨的四氫呋喃(5.1mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。蒸餾掉溶劑后，于殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.11g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40-1.54(1H,m),1.66-1.79(2H,m),2.36-2.34(1H,m),2.53(1H,dd,J＝10.8Hz,9.7Hz),2.62(1H,dt,J＝2.5Hz,11.7Hz),3.12-3.19(1H,m),3.26-3.34(1H,m),3.42-3.49(1H,m),3.75-3.93(3H,m),6.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例697
4-甲基苯磺酸[(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲酯
0℃，于(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇(1.11g)的二氯甲烷(12mL)溶液中，添加對甲苯磺酰氯(0.84g)與N,N,N',N'-四甲基-1,3-二氨基丙烷(0.94mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.0g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.77(2H,m),1.81-1.87(1H,m),2.05-2.10(1H,m),2.46(3H,m),2.48-2.64(2H,m),3.21-3.29(1H,m),3.40-3.48(1H,m),3.71-3.81(1H,m),4.14-4.20(1H,m),4.23-4.30(1H,m),6.92(1H,d,J＝8.6Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.35(1H,d,J＝2.4Hz),7.36-7.40(2H,m),7.80-7.85(2H,m)。
參考例698
(3R*,4R*)-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-3-醇
類似參考例68而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.11(3H,s),0.12(3H,s),0.92(9H,s),1.33-1.45(1H,m),1.58-1.75(2H,m),2.52(1H,t,J＝10.5Hz),2.63(1H,dt,J＝2.5Hz,12.0Hz),3.34-3.41(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.69(1H,t,J＝9.7Hz),3.78-3.87(2H,m),4.17-4.20(1H,m),6.83-6.91(1H,m),7.00-7.07(2H,m)。
參考例699
(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇
類似參考例696而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37-1.51(1H,m),1.65-1.77(2H,m),2.18-2.29(1H,m),2.55(1H,t,J＝10.5Hz),2.65(1H,dt,J＝2.6Hz,12.0Hz),3.05-3.08(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.48-3.56(1H,m),3.73-3.91(3H,m),6.84-6.91(1H,m),7.05-7.08(2H,m)。
參考例700
4-甲基苯磺酸[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲酯
類似參考例697而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.57-1.75(2H,m),1.78-1.85(1H,m),2.06-2.11(1H,m),2.46(3H,m),2.47-2.66(2H,m),3.28-3.36(1H,m),3.47-3.53(1H,m),3.69-3.79(1H,m),4.13-4.19(1H,m),4.24-4.30(1H,m),6.80-6.87(1H,m),7.00-7.07(2H,m),7.34-7.39(2H,m),7.78-7.84(2H,m)。
參考例701
(3R*,4R*)-4-({[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}甲基)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-3-醇
類似參考例68而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:0.11(3H,s),0.12(3H,s),0.92(9H,s),1.31-1.44(1H,m),1.58-1.75(2H,m),2.50(1H,t,J＝10.6Hz),2.64(1H,dt,J＝2.5Hz,12.0Hz),3.35-3.43(1H,m),3.52-3.59(1H,m),3.68(1H,t,J＝9.6Hz),3.77-3.85(2H,m),4.16-4.19(1H,m),6.73(1H,dd,J＝10.7Hz,7.6Hz),7.05(1H,dd,J＝11.6Hz,6.9Hz)。
參考例702
(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇
類似參考例696而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.37-1.50(1H,m),1.66-1.78(2H,m),2.15-2.24(1H,m),2.53(1H,t,J＝10.5Hz),2.65(1H,dt,J＝2.6Hz,12.1Hz),3.16-3.23(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.51-3.59(1H,m),3.73-3.90(3H,m),6.73(1H,dd,J＝10.6Hz,7.6Hz),7.06(1H,d,J＝11.6Hz,6.9Hz)。
參考例703
4-甲基苯磺酸[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲酯
類似參考例697而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.75(2H,m),1.78-1.86(1H,m),2.04-2.08(1H,m),2.46(3H,m),2.47-2.64(2H,m),3.31-3.39(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.69-3.78(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.26-4.32(1H,m),6.70(1H,dd,J＝10.6Hz,7.6Hz),7.06(1H,dd,J＝11.5Hz,6.8Hz),7.33-7.40(2H,m),7.78-7.84(2H,m)。
參考例704
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23-1.35(2H,m),1.47(9H,s),1.75-1.83(2H,m),1.90-2.03(1H,m),2.59-2.66(2H,m),2.69-2.83(2H,m),2.98(2H,t,J＝7.7Hz),3.78(2H,d,J＝6.3Hz),4.05-4.28(2H,m),6.43(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.51(1H,brs)。
參考例705
8-氟-5-(哌啶-4-基甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.24-1.36(2H,m),1.49-1.77(1H,寬峰信號),1.77-1.84(2H,m),1.87-1.99(1H,m),2.58-2.70(4H,m),2.99(2H,t,J＝7.7Hz),3.09-3.17(2H,m),3.77(2H,d,J＝6.3Hz),6.43(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.89(1H,t,J＝9.5Hz),7.53(1H,brs)。
參考例706
(3S*,4S*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42-1.46(1H,m),1.47(9H,s),1.77-1.85(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.41-2.52(1H,m),2.53-2.83(4H,m),2.89-3.03(2H,m),3.57-3.67(1H,m),4.00-4.42(4H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.59(1H,brs)。
參考例707
8-氟-5-{[(3S*,4S*)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.79(1H,m),1.83-1.91(1H,m),1.92-1.99(1H,m),2.42-2.49(2H,m),2.58-2.69(1H,m),2.81-2.94(3H,m),3.19-3.30(2H,m),3.42-3.46(1H,m),3.72-3.80(1H,m),4.00-4.07(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.4Hz),8.83-8.95(1H,m),8.97-9.08(1H,m),10.04(1H,brs)。
參考例708
4-硝基苯甲酸(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-3-基酯
于5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，添加4-硝基苯甲酸(0.49g)、三苯基膦(0.89g)與偶氮二羧酸二乙酯(1.55mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并利用堿性硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進一步純化而提供標(biāo)題化合物(1.0g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.92(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.41-2.50(1H,m),2.61(2H,d,J＝7.7Hz),2.92-3.03(2H,m),3.05-3.12(1H,m),3.13-3.18(1H,m),3.91-3.96(2H,m),4.00-4.07(1H,m),4.32-4.39(1H,m),5.53-5.56(1H,m),6.39(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.84(1H,t,J＝9.5Hz),7.46(1H,d,J＝2.3Hz),7.59(1H,brs),8.04-8.08(3H,m),8.22-8.26(2H,m)。
參考例709
(3R*,4R*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例495而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.36-1.45(1H,m),1.46(9H,s),1.74-1.93(2H,m),2.36-2.48(1H,m),2.50-2.92(6H,m),3.55-3.66(1H,m),3.74(3H,s),3.96-4.39(4H,m),5.15-5.31(2H,m),6.53(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.73-6.79(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.2Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例710
8-氟-5-{[(3R*,4R*)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.98(3H,m),2.55-2.69(3H,m),2.79-2.93(3H,m),3.18-3.28(2H,m),3.68(3H,s),3.70-3.81(1H,m),3.97-4.03(2H,m),5.04-5.16(2H,m),5.45-5.55(1H,m),6.71(1H,dd,J＝9.2Hz,3.3Hz),6.78-6.84(2H,m),6.98(1H,dd,J＝13.1Hz,9.1Hz),7.03-7.10(2H,m),8.86-9.26(2H,m)。
參考例711
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例526而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.78(1H,m),1.87-1.98(2H,m),2.41-2.45(1H,m),2.54-2.73(4H,m),2.79-2.95(2H,m),3.28-3.36(1H,m),3.47-3.54(1H,m),3.74(3H,s),3.86-3.95(1H,m),4.01-4.16(2H,m),5.15-5.32(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4H),6.73-6.80(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.94(1H,d,J＝8.6Hz),7.10-7.16(2H,m),7.19(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz)。
參考例712
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例526而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.77(1H,m),1.85-1.96(2H,m),2.31-2.35(1H,m),2.55-2.75(4H,m),2.81-2.93(2H,m),3.36-3.43(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.74(3H,s),3.84-3.94(1H,m),4.02-4.12(2H,m),5.18-5.30(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4H),6.73-6.79(2H,m),6.80-6.92(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.10-7.16(2H,m)。
參考例713
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例526而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.55-1.76(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.41-2.49(1H,m),2.56-2.73(3H,m),2.80-2.89(2H,m),3.33-3.39(1H,m),3.46-3.62(2H,m),3.68(3H,s),3.96-4.04(1H,m),4.06-4.13(1H,m),5.04-5.16(3H,m),6.70(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4H),6.77-6.84(2H,m),6.98(1H,dd,J＝13.2Hz,9.1Hz),7.02-7.13(3H,m),7.50(1H,dd,J＝12.1Hz,7.1Hz)。
參考例714
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍、以冰冷下，于5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.35g)與碘甲烷(0.078mL)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，添加氫化鈉(55％油中)(0.030g)，于相同溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.33g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.89(2H,m),1.98-2.04(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.87-2.94(2H,m),3.16-3.26(2H,m),3.32(3H,s),3.54-3.61(2H,m),3.74(3H,s),3.87(2H,s),5.23(2H,brs),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.17(2H,m),7.59(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例715
8-氟-5-{[4-(羥基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
-70℃、氬氣氛圍下，于4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基4-乙酯(1.50g)的四氫呋喃(15mL)溶液中，逐滴添加三乙基硼氫化鈉(1M四氫呋喃溶液)(6.05mL)，攪拌反應(yīng)混合物9小時，同時令其緩緩升溫至室溫。接著，于混合物中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸1-叔丁酯(醇化合物)。使所得醇化合物溶入乙酸乙酯(4mL)中，于此混合物中添加4N鹽酸/乙酸乙酯(4mL)。于室溫攪拌該混合物2小時后，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶入水中，以氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物成為堿性，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠:二氯甲烷/甲醇)純化而提供標(biāo)題化合物(0.15g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.54-1.63(4H,m),1.63-1.74(2H,m),2.61-2.67(2H,m),2.81-2.91(6H,m),3.71(2H,s),3.74(3H,s),3.84(2H,s),5.23(2H,brs),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.11-7.15(2H,m)。
參考例716
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.65-1.73(1H,m),1.75-1.82(4H,m),2.60-2.68(2H,m),2.82-2.89(2H,m),3.28-3.35(4H,s),3.74(3H,s),3.77(2H,brs),3.91(2H,s),5.23(2H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.74-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.11-7.16(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例717
[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-基]胺甲酸甲酯
于1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸(0.86g)的1,4-二烷(8mL)溶液中，添加三乙基胺(0.214mL)與疊氮二苯基磷酰基(0.331mL)，回流攪拌此混合物2小時。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加甲醇(20mL)，回流加熱此反應(yīng)混合物15小時。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.82g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.00(2H,m),2.22-2.30(2H,m),2.61-2.67(2H,m),2.83-2.89(2H,m),3.09-3.17(2H,m),3.56-3.60(2H,m),3.61(3H,s),3.74(3H,s),4.08(2H,s),4.64(1H,s),5.22(2H,brs),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例718
[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-基]甲基胺甲酸甲酯
以冰冷下，于[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-基]胺甲酸甲酯(0.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，添加碘甲烷(0.061mL)，接著添加氫化鈉(55％油中)(0.032g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。于反應(yīng)液中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.31g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.08-2.18(2H,m),2.60-2.68(4H,m),2.81-2.87(2H,m),3.07(3H,s),3.18-3.26(2H,m),3.44-3.51(2H,m),3.64(3H,s),3.74(3H,s),4.18(2H,s),5.22(2H,brs),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例719
[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]甲基胺甲酸甲酯
類似參考例119而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.10-2.19(2H,m),2.61-2.71(4H,m),2.97(2H,t,J＝7.7Hz),3.10(3H,s),3.18-3.27(2H,m),3.46-3.53(2H,m),3.66(3H,s),4.23(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.48(1H,brs),7.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例720
5-{[4-(胺氧基)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍、以冰冷卻下，于5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.694g)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，添加氫化鈉(55％油中)(0.059g)，此混合物于室溫攪拌30分鐘。以冰冷卻下，于反應(yīng)液中添加O-均三甲基苯磺酰羥胺(0.32g)，此混合物于相同溫度攪拌30分鐘，接著于室溫攪拌18小時。于反應(yīng)液中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.30g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.78-1.87(2H,m),2.06-2.13(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.11-3.19(2H,m),3.53-3.61(2H,m),3.74(3H,s),3.95(2H,s),4.95(2H,s),5.23(2H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.78(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.59(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例721
5-氟-2-[4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基]芐腈
于8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(1.0g)的水(10mL)溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液(1mL)使反應(yīng)殘留物呈堿性，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加2,5-二氟芐腈(0.463g)、碳酸鉀(0.460g)與N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)，此混合物于100℃攪拌24小時。于反應(yīng)液中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.83g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-2.01(4H,m),2.02(1H,s),2.63-2.69(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.16-3.25(2H,m),3.28-3.34(2H,m),3.74(3H,s),3.82(2H,s),5.24(2H,brs),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.06(1H,dd,J＝9.1Hz,4.6Hz),7.11-7.16(2H,m),7.20-7.25(1H,m),7.28(1H,dd,J＝7.8Hz,3.0Hz)。
參考例722
5-氟-2-[4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
類似參考例721而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.91(4H,m),2.05(1H,s),2.63-2.69(2H,m),2.84-2.91(2H,m),3.42-3.51(2H,m),3.74(3H,s),3.80(2H,s),3.99-4.07(2H,m),5.23(2H,brs),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.78(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m),7.54(1H,dd,J＝7.3Hz,3.1Hz),8.24(1H,d,J＝3.1Hz)。
參考例723
2-[4-(胺氧基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-5-氟芐腈
類似參考例720而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.94(2H,m),2.13-2.20(2H,m),2.62-2.68(2H,m),2.88-2.95(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.74(3H,s),3.96(2H,s),4.95(2H,s),5.24(2H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.74-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.03(1H,dd,J＝9.1Hz,4.6Hz),7.11-7.16(2H,m),7.19-7.24(1H,m),7.28(1H,dd,J＝7.8Hz,3.0Hz)。
參考例724
2-[4-(胺氧基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-5-氟吡啶-3-甲腈
類似參考例720而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.74-1.84(2H,m),2.09-2.17(2H,m),2.61-2.67(2H,m),2.86-2.93(2H,m),3.28-3.38(2H,m),3.74(3H,s),3.94(2H,s),3.94-4.01(2H,m),4.97(2H,s),5.23(2H,brs),6.54(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.53(1H,dd,J＝7.3Hz,3.1Hz),8.24(1H,d,J＝3.1Hz)。
參考例725
4-氰基-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似參考例59而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(9H,s),1.55-1.63(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.63-2.69(2H,m),2.86-2.94(2H,m),3.00-3.20(2H,m),3.74(3H,s),3.90(2H,s),4.05-4.40(2H,m),5.23(2H,brs),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.74-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.10-7.15(2H,m)。
參考例726
4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲腈
于4-氰基-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.92g)與苯甲醚(0.382mL)的混合物中，添加三氟乙酸(10mL)，此混合物于65至70℃攪拌2小時，然后蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加乙酸乙酯，以過濾器收集不溶性沉淀物。使所得固體懸浮于水(20mL)中，于其內(nèi)添加5N氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，以過濾器收集不溶性晶體而提供標(biāo)題化合物(0.46g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.55-1.69(3H,m),2.06-2.12(2H,m),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),2.99-3.08(4H,m),3.11-3.18(2H,m),3.94(2H,s),6.42(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.51(1H,brs)。
參考例727
5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
以冰冷卻下，于1-(2,4-二氯苯基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-4-甲酸(397mg)的四氫呋喃(8mL)懸浮液中，添加三乙基胺(0.104mL)，接著逐滴添加氯甲酸乙酯(0.068mL)，攪拌反應(yīng)混合物1小時。過濾去除沉淀，于濾液中添加硼氫化鈉(77mg)的水(3mL)溶液，此溶液于室溫攪拌1小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(304mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70(1H,t,J＝5.6Hz),1.77-1.86(4H,m),2.63-2.66(2H,m),2.84-2.87(2H,m),3.01(4H,t,J＝5.5Hz),3.74(3H,s),3.77(2H,d,J＝5.5Hz),3.91(2H,s),5.23(2H,brs),6.57(1H,dd,9.2Hz,3.2Hz),6.77(2H,d,8.7Hz),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),6.96(1H,d,J＝8.6Hz),7.13(2H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz)。
參考例728
(3S*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
于(3S*,4S*)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,4-二羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g)的四氫呋喃(10mL)溶液中，添加叔丁醇鈉(0.23g)，于室溫攪拌該混合物30分鐘。于相同溫度，于混合物中添加碘甲烷(0.15mL)與N-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)，此溶液于室溫攪拌過夜。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.40g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48(9H,s),1.68-1.76(1H,m),1.77-1.89(1H,m),2.36-2.42(1H,m),2.60-2.68(2H,m),2.78-3.02(3H,m),3.08-3.19(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.38(3H,m),3.64-3.71(1H,m),3.74(3H,s),3.78-3.90(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.16-4.40(1H,m),5.16-5.28(2H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.79(2H,m),6.83(1H,dd,J＝12.7Hz,9.0Hz),7.09-7.16(2H,m)。
參考例729
8-氟-5-{[(3S*,4S*)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
類似參考例456而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.79(1H,m),1.93-2.06(1H,m),2.59-2.60(2H,m),2.83-3.06(4H,m),3.09-3.19(1H,m),3.25(3H,s),3.56-3.61(1H,m),3.68(3H,s),3.70-3.76(1H,m),3.99-4.20(2H,m),5.04-5.15(2H,m),5.22(1H,brs),6.70(1H,dd,J＝9.2Hz,3.4Hz),6.77-6.84(2H,m),7.00(1H,dd,J＝13.0Hz,9.1Hz),7.04-7.10(2H,m),8.76(1H,brs),8.93(1H,brs)。
參考例730
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.87(1H,m),2.03-2.12(1H,m),2.42-2.46(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.81-2.94(2H,m),2.98-3.05(1H,m),3.15-3.23(1H,m),3.39(3H,s),3.62-3.69(2H,m),3.72-3.77(1H,m),3.74(3H,s),3.91-4.02(2H,m),5.18-5.28(2H,m),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.8Hz,9.0Hz),7.10-7.17(2H,m),7.62(1H,d,J＝2.3Hz),8.13(1H,d,J＝2.3Hz)。
參考例731
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-亞乙基哌啶
0℃，于溴化乙基三苯基鏻(1.81g)的四氫呋喃(12mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液)(3.05mL)，攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。于混合物中添加1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(1g)的四氫呋喃(4mL)溶液，此混合物于室溫攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(852mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61(3H,d,J＝6.9Hz),2.26-2.36(4H,m),3.09-3.21(4H,m),5.25-5.30(1H,m),6.82-6.89(2H,m)。
參考例732
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[1-羥基乙基]哌啶-4-醇
類似參考例504而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,d,J＝6.6Hz),1.57-1.62(1H,m),1.67-1.81(3H,m),1.86-1.89(2H,m),3.06(2H,d,J＝11.8Hz),3.36-3.44(2H,m),3.60-3.66(1H,m),6.83-6.90(2H,m)。
參考例733
4-甲基苯磺酸1-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙酯
類似參考例697而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,d,J＝6.4Hz),1.50-1.57(1H,m),1.62-1.67(4H,m),2.46(3H,s),2.95-3.03(2H,m),3.31-3.39(2H,m),4.51(1H,q,J＝6.4Hz),6.82-6.89(2H,m),7.36(2H,d,J＝8.0Hz),7.81(2H,d,J＝8.0Hz)。
參考例734
(3R*,5R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,5-二羥基哌啶-4-酮
0℃，5小時期間，于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(5.00g)與DL-脯氨酸(0.703g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)懸浮液中，添加亞硝基苯(2.18g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，此混合物于相同溫度攪拌2小時。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(50mL)中，于0℃，于該溶液中添加硫酸銅(II)(0.975g)，此混合物于相同溫度攪拌2小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物。此化合物不需進一步純化即用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.26-3.30(2H,m),3.59-3.63(2H,m),4.57-4.59(2H,m),6.95-7.00(2H,m)。
參考例735
(4R*,8R*)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4,8-二醇
類似參考例623而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.01(1H,d,J＝10.5Hz),2.74(1H,d,J＝8.0Hz),2.94(1H,d,J＝4.5Hz),3.06(1H,d,J＝4.5Hz),3.08-3.16(2H,m),3.38-3.43(1H,m),3.50-3.52(1H,m),3.65-3.70(1H,m),4.12-4.17(1H,m),6.90-6.98(2H,m)。
參考例736
8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
氬氣氛圍下、于-30℃，于4-氯-2-氟-1-碘苯(1.01mL)的四氫呋喃(20ml)溶液中，逐滴添加2M氯化異丙基鎂的四氫呋喃(4.29mL)溶液，于-30至-20℃攪拌此混合物5分鐘，接著于室溫攪拌2小時。-5℃，于反應(yīng)液中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.47g)，于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.16g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.74(2H,m,),1.80-1.91(2H,m),1.97(1H,d,J＝4.2Hz),2.04-2.16(2H,m),2.26-2.39(2H,m),3.99(4H,t,J＝2.3Hz),7.07(1H,dd,J＝12.0Hz,2.1Hz),7.12(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.48(1H,t,J＝8.7Hz)。
參考例737
4-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己酮
氬氣氛圍、以冰冷卻下，于8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(6.51g)的N,N-二甲基甲酰胺(65mL)溶液中，添加氫化鈉(50％油中)(2.18g)，此混合物于相同溫度攪拌30分鐘。于混合物中添加α-氯-4-甲氧基甲苯(6.16mL)，此溶液于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法純化而提供呈油的8-(4-氯-2-氟苯基)-8-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(9.06g)。使該油溶于四氫呋喃(130mL)中，于此溶液中添加5N鹽酸(33mL)，于室溫攪拌混合物5小時。將反應(yīng)液倒入碳酸鉀水溶液中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(7.64g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.21-2.42(4H,m),2.55-2.66(2H,m),2.76-2.90(2H,m),3.81(3H,s),4.23(2H,s),6.85-6.93(2H,m),7.13(1H,dd,J＝11.7Hz,2.1Hz),7.17(1H,m),7.22-7.29(2H,m),7.40(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例738
6-(4-氯-2-氟苯基)-6-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷
類似參考例623而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.15-1.23(2H,m),2.15-2.26(2H,m),2.29-2.38(2H,m),2.38-2.50(2H,m),2.71(2H,s),3.81(3H,s),4.12(2H,s),6.84-6.93(2H,m),7.05-7.13(1H,dd,J＝11.7Hz,2.1Hz),7.13-7.18(1H,dd,J＝8.4Hz,2.1Hz),7.22-7.30(2H,m),7.38(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例739
4-氯-2-氟-1-{1-[(4-甲氧基芐基)氧基]-4-亞甲基環(huán)己基}苯
氬氣氛圍下，于溴化甲基三苯基鏻(5.59g)的四氫呋喃(42mL)懸浮液中，添加叔丁醇鉀(1.55g)，此混合物于室溫攪拌1小時。于混合物中添加4-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己酮(4.36g)的四氫呋喃(10mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(3.90g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-2.00(2H,m),2.17-2.27(2H,m),2.30-2.40(2H,m),2.52-2.64(2H,m),3.80(3H,s),4.16(2H,s),4.65-4.71(2H,m),6.83-6.90(2H,m),7.08(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.10-7.16(1H,m),7.21-7.28(2H,m),7.36(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例740
4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己醇
于4-氯-2-氟-1-{1-[(4-甲氧基芐基)氧基]-4-亞甲基環(huán)己基}苯(0.30g)的丙酮/水(6mL/1.5mL)溶液中，添加N-甲基嗎啉(0.24g)與氧化鋨、固定化催化劑I(含量：7％)(0.030g，8.31μM)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。過濾去除不溶物質(zhì)，濃縮濾液。于殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.28g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.51-1.68(2H,m),1.69-1.86(2H,m),1.86-2.30(6H,m),3.49(0.6H,d,J＝5.1Hz),3.63(1.4H,d,J＝5.4Hz),3.80(3H,s),4.09(0.6H,s),4.14(1.4H,s),6.83(2H,m),7.09(1H,dd,J＝11.9Hz,2.1Hz),7.13(1H,dd,J＝8.4Hz,2.1Hz),7.17-7.28(2H,m),7.32-7.42(1H,m)。
參考例741
4-甲基苯磺酸{順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲酯
類似參考例697而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.71(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.11(1H,s),2.12-2.23(2H,m),2.45(3H,s),3.80(3H,s),4.04(2H,s),4.10(2H,s),6.82-6.89(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.31(1H,t,J＝8.5Hz),7.36(2H,d,J＝8.0Hz),7.76-7.84(2H,m)。
參考例742
(3s,6s)-6-(4-氯-2-氟苯基)-6-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜螺[2.5]辛烷
于室溫，攪拌4-甲基苯磺酸{順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲酯(1.09g)與1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯(0.36mL)的乙酸乙酯(11mL)溶液過夜。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.68g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21-1.34(2H,m),2.07-2.19(2H,m),2.32-2.47(4H,m),2.67(2H,s),3.81(3H,s),4.16(2H,s),6.83-6.92(2H,m),7.11(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.13-7.20(1H,m),7.22-7.30(2H,m),7.40(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例743
8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
氬氣氛圍下，于室溫攪拌8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.30g)與氫氧化(甲氧基羰基胺磺?；?三乙銨(0.50g)的四氫呋喃(6mL)溶液1小時。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.25g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.90(2H,t,J＝6.5Hz),2.44-2.49(2H,m),2.57-2.63(2H,m),3.99-4.05(4H,m),5.83-5.87(1H,m),7.03-7.09(2H,m),7.19(1H,t,J＝8.4Hz)。
參考例744
8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
氬氣氛圍下，于8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1.18g)的乙酸乙酯(12mL)溶液中，添加氧化鉑(60mg)，氫氣氛圍下，于室溫攪拌反應(yīng)混合物7小時。過濾去除不溶物質(zhì)，濃縮濾液。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.60g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.92(8H,m),2.82-2.94(1H,m),3.98(4H,s),7.04(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.07(1H,dd,J＝8.3Hz,2.0Hz),7.19(1H,t,J＝8.2Hz)。
參考例745
4-(4-氯-2-氟苯基)環(huán)己酮
于室溫，攪拌8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.95g)與5N鹽酸(15mL)的四氫呋喃(59mL)溶液5小時，然后回流加熱5小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.95g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-2.02(2H,m),2.13-2.27(2H,m),2.45-2.60(4H,m),3.26-3.39(1H,m),7.02-7.20(3H,m)。
參考例746
4-氯-2-氟-1-(4-亞甲基環(huán)己基)苯
類似參考例739而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.44-1.59(2H,m),1.83-1.99(2H,m),2.09-2.24(2H,m),2.38-2.47(2H,m),2.94-3.05(1H,m),4.68(2H,t,J＝1.7Hz),7.03(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.06(1H,dd,J＝8.3Hz,2.1Hz),7.12(1H,t,J＝8.1Hz)。
參考例747
4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)環(huán)己醇
類似參考例740而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40-1.65(4H,m),1.68-1.78(0.5H,m),1.78-1.91(2.5H,m),1.91-1.99(1.5H,m),1.99-2.11(1.5H,m),2.76-2.99(1H,m),3.48(0.5H,d,J＝5.9Hz),3.70(1.5H,d,J＝5.9Hz),7.00-7.25(3H,m)。
參考例748
4-甲基苯磺酸[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲酯
以冰冷卻下，于4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)環(huán)己醇(1.96g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，添加對甲苯磺酰氯(1.74g)與N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(2.52mL)，此混合物于相同溫度攪拌3小時。于反應(yīng)液中加水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.45g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39-1.52(2H,m),1.63-1.73(2H,m),1.75-1.92(5H,m),2.46(3H,s),2.71-2.87(1H,m),3.87(2H,s),7.02(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.07(1H,dd,J＝8.4Hz,1.9Hz),7.18(1H,t,J＝8.2Hz),7.37(2H,d,J＝8.1Hz),7.77-7.85(2H,m)。
參考例749
4-甲基苯磺酸[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲酯
以冰冷卻下，于4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)環(huán)己醇(1.96g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，添加對甲苯磺酰氯(1.74g)與N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(2.52mL)，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物3小時。于反應(yīng)液中加水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.97g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.29-1.44(2H,m),1.51-1.68(2H,m),1.71-1.85(2H,m),1.88-2.02(2H,m),2.17(1H,s),2.46(3H,s),2.72-2.83(1H,m),4.12(2H,s),6.96-7.11(3H,m),7.38(2H,d,J＝8.0Hz),7.79-7.89(2H,m)。
參考例750
(3r,6r)-6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜螺[2.5]辛烷
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.33-1.48(2H,m),1.62-1.77(2H,m),1.94-2.15(4H,m),2.66(2H,s),2.85-2.97(1H,m),7.03(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.07(1H,dd,J＝8.4Hz,1.9Hz),7.16(1H,t,J＝8.1Hz)。
參考例751
(3s,6s)-6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜螺[2.5]辛烷
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.32-1.43(2H,m),1.77-1.95(4H,m),2.01-2.16(2H,m),2.71(2H,s),2.88-3.00(1H,m),7.05(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.10(1H,dd,J＝8.4Hz,2.3Hz),7.21(1H,t,J＝8.2Hz)。
參考例752
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.56-1.66(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.85-1.99(5H,m),2.62-2.70(2H,m),2.81-2.93(3H,m),3.74(3H,s),3.77(2H,s),5.24(2H,brs),6.52(1H,dd,J＝7.3Hz,3.4Hz),6.73-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.05(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.10(1H,dd,J＝8.5Hz,1.9Hz),7.12-7.15(2H,m),7.23(1H,t,J＝8.0Hz)。
參考例753
5-{[4-(4-氯-2-氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.76-1.90(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.10-2.31(3H,m),2.31-2.41(1H,m),2.60-2.69(2H,m),2.83-2.97(2H,m),3.05-3.19(1H,m),3.73(3H,s),4.35(2H,s),5.23(2H,brs),5.82-5.90(1H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.71-6.79(2H,m),6.82(1H,dd,J＝12.8Hz,9.1Hz),7.00-7.11(2H,m),7.10-7.18(3H,m)。
參考例754
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例740而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.74(2H,m),1.77-1.93(2H,m),1.93-2.08(2H,m),2.20(1H,d,J＝5.8Hz),2.48(1H,d,J＝0.7Hz),2.61-2.71(2H,m),2.81-3.00(3H,m),3.74(3H,s),3.88-3.93(1H,m),3.94(2H,s),5.14-5.34(2H,m),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.79(2H,m),6.85(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.06(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.09-7.16(3H,m),7.21(1H,t,J＝8.1Hz)。
參考例755
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例740而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.58-1.67(1H,m),1.78-1.94(3H,m),1.98-2.15(2H,m),2.56-2.69(4H,m),2.83-2.92(2H,m),3.31-3.42(1H,m),3.74(3H,s),4.04(2H,s),4.08(1H,brs),5.24(2H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.73-6.80(2H,m),6.86(1H,dd,J＝12.6Hz,9.1Hz),7.00-7.09(2H,m),7.09-7.17(3H,m)。
參考例756
5-({4-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己-1-烯-1-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例595而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-2.01(1H,m),2.25-2.44(3H,m),2.54-2.62(2H,m),2.63-2.82(2H,m),2.96(2H,t,J＝7.7Hz),3.79(3H,s),4.17(2H,s),4.39(2H,brs),5,78(1H,brs),6.42(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.77-6.94(3H,m),7.05-7.15(2H,m),7.15-7.20(2H,m),7.29(1H,t,J＝8.6Hz),7.51(1H,brs)。
參考例757
5-({(1R*,2R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例740而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.77-2.46(6H,m),2.48-2.69(4H,m),2.78-2.95(2H,m),3.81(3H,s),3.93(1H,d,J＝8.9Hz),4.00(1H,d,J＝8.9Hz),4.10(2H,s),4.19-4.33(1H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,3.9Hz),6.80-6.95(3H,m),7.09-7.24(4H,m),7.33-7.42(1H,m),7.51(1H,brs)。
參考例758
(1R*,2R*,5S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-2-羥基-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]乙酸環(huán)己酯
于5-({(1R*,2R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.39g)的吡啶(14mL)溶液中，添加乙酸酐(0.28mL)，此反應(yīng)混合物于50℃至60℃攪拌4小時。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.67g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70-1.80(1H,m),2.07(3H,s),2.14-2.22(2H,m),2.23-2.25(1H,m),2.27-2.37(1H,m),2.38-2.52(3H,m),2.58(1H,dd,J＝12.9Hz,4.3Hz),2.72-2.91(2H,m),3.73-3.88(5H,m),4.06(1H,d,J＝10.3Hz),4.39(1H,d,J＝10.3Hz),5.49(1H,dd,J＝11.6Hz,4.4Hz),6.41(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.81-6.92(3H,m),7.12(1H,dd,J＝11.6Hz,2.0Hz),7.15(1H,dd,J＝8.4Hz,2.1Hz),7.27-7.32(2H,m),7.38(1H,t,J＝8.4Hz),7.54(1H,brs)。
參考例759
(1R*,2R*,5R*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-2-羥基-5-[(4-甲氧基芐基)氧基]乙酸環(huán)己酯
于5-({(1R*,2R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.39g)的吡啶(14mL)溶液中，添加乙酸酐(0.28mL)，此反應(yīng)混合物于50-60℃攪拌4小時。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.29g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.50-1.64(1H,m),1.81-1.92(1H,m),2.08(3H,s),2.15-2.34(3H,m),2.48-2.73(5H,m),2.84-2.94(1H,m),3.73(2H,s),3.78(3H,s),4.04(1H,d,J＝10.4Hz),4.19(1H,d,J＝10,.4Hz),5.10(1H,dd,J＝12.0Hz,4.4Hz),6.34(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.79(3H,m),7.08-7.15(2H,m),7.17(1H,dd,J＝11.9Hz,2.1Hz),7.24(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.48(1H,brs),7.71(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例760
4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基庚二酸二甲酯
回流加熱4-氯-2-氟苯基乙腈(10.00g)、丙烯酸甲酯(53.1mL)與氫氧化芐基三甲基銨(Triton B)(2.68mL)的乙腈(200mL)溶液8小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加2N鹽酸。此溶液以二乙醚萃取，其有機層以水與碳酸鉀水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(20.2g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.10-2.23(2H,m),2.29-2.43(2H,m),2.46-2.66(4H,m),3.62(6H,s),7.06-7.30(2H,m),7.50(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例761
5-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-2-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯
氬氣氛圍、于0℃，于4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基庚二酸二甲酯(20.15g)的1,2-二甲氧基乙烷(202mL)溶液中，添加氫化鈉(50％油中)(8.49g)，此混合物于相同溫度攪拌5分鐘，接著于室溫攪拌10分鐘，然后回流加熱1小時。將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(14.04g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.23-2.54(3H,m),2.66-2.89(2H,m),3.01-3.17(1H,m),3.79(3H,s),7.15-7.26(2H,m),7.38-7.50(1H,m),12.25(1H,s)。
參考例762
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-側(cè)氧環(huán)己烷甲腈
于5-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-2-側(cè)氧環(huán)己烷羧酸甲酯(14.04g)的二甲基亞砜(112mL)溶液中，添加氯化鈉(14.04g)與水(18mL)，此反應(yīng)混合物于140℃至150℃攪拌8小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(10.2g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.34-2.45(2H,m),2.51-2.65(4H,m),2.84-2.98(2H,m),7.18-7.25(2H,m),7.48(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例763
(3r,6r)-6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲腈
類似參考例623而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.35-1.49(2H,m),2.23-2.34(4H,m),2.45-2.60(2H,m),2.78(2H,s),7.13-7.24(2H,m),7.41(1H,t,J＝8.6Hz)。
參考例764
8-(4-氯-2-氟苯基)-8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
氬氣氛圍、于0℃，于8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，添加氫化鈉(50％油中)(0.670g)，于相同溫度，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。接著于混合物中添加碘甲烷(0.868mL)，此溶液于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液倒入水中，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.98g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.70(2H,m),1.93-2.05(2H,m),2.05-2.21(4H,m),3.07(3H,s),3.88-4.04(4H,m),7.00-7.09(1H,dd,J＝11.8Hz,2.2Hz),7.11(1H,m),7.31(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例765
4-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲氧基環(huán)己酮
類似參考例745而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.20-2.39(4H,m),2.42-2.55(2H,m),2.70-2.84(2H,m),3.19(3H,s),7.11(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.15-7.20(1H,m),7.34(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例766
4-氯-2-氟-1-(1-甲氧基-4-亞甲基環(huán)己基)苯
類似參考例739而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.99(2H,m),2.12-2.28(4H,m),2.41-2.56(2H,m),3.11(3H,s),4.68(2H,t,J＝1.7Hz),7.06(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.09-7.15(1H,m),7.30(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例767
4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-4-甲氧基環(huán)己醇
類似參考例740而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46-1.64(1H,m),1.67-2.25(9H,m),3.05(1H,s),3.10(2H,s),3.51(0.6H,d,J＝5.2Hz),3.63(1.4H,d,J＝5.6Hz),7.00-7.17(2H,m),7.28-7.36(1H,m)。
參考例768
4-甲基苯磺酸[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲酯
于4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-4-甲氧基環(huán)己醇(1.48g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(1.704mL)與對甲苯磺酰氯(1.17g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.53g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.49-1.62(2H,m),1.65-1.78(2H,m),1.80(1H,s),1.97-2.03(2H,m),2.09-2.22(2H,m),2.46(3H,s),3.00(3H,s),3.89(2H,s),7.06(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.09-7.15(1H,m),7.28(1H,t,J＝7.9Hz),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),7.77-7.85(2H,m)。
參考例769
4-甲基苯磺酸[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲酯
于4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-4-甲氧基環(huán)己醇(1.48g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(1.704mL)與對甲苯磺酰氯(1.173g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.41g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.60-1.69(2H,m),1.73-1.93(4H,m),1.98-2.08(2H,m),2.11(1H,s),2.45(3H,s),3.06(3H,s),4.04(2H,s),7.06(1H,dd,J＝12.2Hz,2.2Hz),7.12(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.25(1H,t,J＝8.5Hz),7.33-7.40(2H,m),7.76-7.85(2H,m)。
參考例770
(3r,6r)-6-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧雜螺[2.5]辛烷
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.11-1.22(2H,m),2.09-2.26(4H,m),2.31-2.43(2H,m),2.72(2H,s),3.09(3H,s),7.09(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.13(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.31(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例771
(3s,6s)-6-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧雜螺[2.5]辛烷
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.12-1.30(2H,m),1.97-2.13(2H,m),2.18-2.35(4H,m),2.66(2H,s),3.12(3H,s),7.08(1H,dd,J＝11.8Hz,2.1Hz),7.14(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.34(1H,t,J＝8.5Hz)。
參考例772
8-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
類似參考例736而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.61-1.70(2H,m),2.08-2.14(4H,m),2.29-2.43(2H,m),2.53(1H,t,J＝5.5Hz),3.93-4.01(4H,m),6.86-6.95(2H,m)。
參考例773
4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基環(huán)己酮
類似參考例745而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.27-2.40(2H,m),2.40-2.55(4H,m),2.86-2.98(3H,m),6.94-7.00(2H,m)。
參考例774
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-亞甲基環(huán)己醇
類似參考例739而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.02-2.25(6H,m),2.54-2.70(3H,m),4.68(2H,t,J＝1.7Hz),6.81-6.96(2H,m)。
參考例775
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(羥基甲基)環(huán)己烷-1,4-二醇
類似參考例740而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.22-1.31(0.5H,m),1.40-1.52(1.5H,m),1.56-1.72(1.5H,m),1.75-1.96(2.5H,m),2.01-2.11(1.5H,m),2.17-2.33(0.5H,m),3.15(0.5H,d,J＝5.6Hz),3.28(1.5H,d,J＝5.9Hz),3.86(0.25H,s),4.06(0.75H,s),4.38(0.75H,t,J＝5.9Hz),4.47(0.25H,t,J＝5.6Hz),5.00(0.25H,s),5.20(0.75H,s),7.15-7.29(2H,m)。
參考例776
4-甲基苯磺酸[反-4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲酯
于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(羥基甲基)環(huán)己烷-1,4-二醇(1.59g)的二氯甲烷(32mL)溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(1.81mL)與對甲苯磺酰氯(1.24g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。于反應(yīng)液中加水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.72g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.52-1.63(2H,m),1.79(1H,s),1.81-1.92(2H,m),1.92-2.00(2H,m),2.22-2.32(1H,m),2.35-2.50(5H,m),3.88(2H,s),6.84-6.97(2H,m),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),7.81(2H,m)。
參考例777
4-甲基苯磺酸[順-4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲酯
于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(羥基甲基)環(huán)己烷-1,4-二醇(1.59g)的二氯甲烷(32mL)溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(1.81mL)與對甲苯磺酰氯(1.24g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。于反應(yīng)液中加水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.35g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.74(2H,m),1.94-2.04(6H,m),2.14(1H,s),2.45(3H,s),2.51(1H,t,J＝4.9Hz),4.06(2H,s),6.83-6.97(2H,m),7.36(2H,d,J＝8.0Hz),7.76-7.86(2H,m)。
參考例778
(3r,6r)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.14-1.22(1.6H,m),1.22-1.28(0.4H,m),2.11-2.19(1.6H,m),2.23-2.33(0.4H,m),2.35-2.55(4H,m),2.57-2.64(1H,m),2.67(0.4H,s),2.72(1.6H,s),6.85-6.99(2H,m)。
參考例779
(3s,6s)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-醇
類似參考例742而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.17-1.32(2H,m),2.16-2.34(4H,m),2.40-2.53(2H,m),2.61(1H,t,J＝5.5Hz),2.66(2H,s),6.87-6.99(2H,m)。
參考例780
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-[(苯基氨基)氧基]哌啶-4-酮
氮氣氛圍下，于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(3.00g)與DL-脯氨酸(0.070g)的二甲基亞砜(8mL)懸浮液中，添加亞硝基苯(0.436g)的二甲基亞砜(8mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(807mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.57-2.59(1H,m),2.77-2.83(1H,m),3.43-3.47(2H,m),3.49-3.54(1H,m),3.81-3.85(1H,m),4.63-4.67(1H,m),6.91-6.98(5H,m),7.24-7.27(2H,m),7.76(1H,brs)。
參考例781
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
0℃，于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-[(苯基氨基)氧基]哌啶-4-酮(807mg)的甲醇(8mL)溶液中，添加硫酸銅(II)(110mg)，攪拌反應(yīng)混合物4小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(342mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.60(1H,m),2.84-2.90(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.63(1H,d,J＝4.0Hz),3.76-3.81(1H,m),4.38-4.43(1H,m),6.91-6.96(2H,m)。
參考例782
(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(2.00g)與L-脯氨酸(0.187g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)懸浮液中，添加亞硝基苯(0.581g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(16mL)中，于0℃，于所得溶液中添加硫酸銅(II)(0.260g)，攪拌此混合物4小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(545mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.60(1H,m),2.84-2.90(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.63(1H,d,J＝3.5Hz),3.76-3.81(1H,m),4.38-4.43(1H,m),6.91-6.96(2H,m)。
參考例783
(3R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
于-40℃，于1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(3.00g)與(S)-5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑(0.183g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)懸浮液中，逐滴添加3/4亞硝基苯(1.41g)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液。于-30℃攪拌混合物4小時后，逐滴添加剩余的1/4該溶液，攪拌此反應(yīng)混合物12小時。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(30mL)中，于0℃，添加硫酸銅(II)(0.631g)于該溶液，攪拌此混合物2小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，此溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(1.25g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.59-2.63(1H,m),2.81(1H,t,J＝11.0Hz),2.85-2.92(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.62(1H,d,J＝3.5Hz),3.71-3.76(1H,m),3.95-3.99(1H,m),4.43-4.47(1H,m),6.91(1H,t,J＝9.0Hz),7.07(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),7.10(1H,dd,J＝11.5Hz,2.5Hz)。
參考例784
(3S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
于0℃，10小時期間，于1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-酮(31.6g)與D-脯氨酸(4.44g)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)懸浮液中，逐滴添加亞硝基苯(14.06g)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液。將反應(yīng)液倒入以冰冷卻的飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于甲醇(300mL)中，于0℃，添加硫酸銅(II)(6.16g)于該溶液，攪拌此混合物2小時。于反應(yīng)液中添加鹽水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(11.5g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.60(1H,m),2.84-2.90(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.63(1H,d,J＝3.5Hz),3.76-3.81(1H,m),4.38-4.43(1H,m),6.91-6.96(2H,m)。
參考例785
(3S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
類似參考例784而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.59-2.63(1H,m),2.81(1H,t,J＝11.0Hz),2.85-2.92(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.62(1H,d,J＝3.5Hz),3.71-3.76(1H,m),3.95-3.99(1H,m),4.43-4.47(1H,m),6.91(1H,t,J＝9.0Hz),7.07(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),7.10(1H,dd,J＝11.5Hz,2.5Hz)。
參考例786
(3R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
于(1R,6R)-3-(4-溴-2-氟苯基)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(0.28g)的四氫呋喃/水(15:1)(3mL)溶液中，添加對甲苯磺酸一水合物(13.2mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑而提供標(biāo)題化合物(0.3g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.59-2.65(1H,m),2.79(1H,t,J＝11.1Hz),2.84-2.93(1H,m),3.04(1H,dt,J＝12.2Hz,9.4Hz),3.61(1H,d,J＝3.8Hz),3.73-3.78(1H,m),3.95-4.01(1H,m),4.41-4.48(1H,m),6.84(1H,t,J＝8.8Hz),7.13-7.27(2H,m)。
參考例787
1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮
于(1R*,6R*)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-6-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(6.58g)的二氯甲烷(65mL)溶液中，添加5N鹽酸(15.65mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。于反應(yīng)液中加水，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(3.90g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.55-2.61(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.48-3.56(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.75-3.83(1H,m),4.37-4.44(1H,m),7.04-7.11(2H,m)。
參考例788
(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-酮
0℃下，于2,2,2-三氯乙烷酰亞胺4-甲氧基芐酯(1.58g)的己烷(9.4mL)溶液中，添加(3R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(976mg)的二氯甲烷(4.7mL)溶液，然后于混合物中添加三氟化硼-二乙醚復(fù)合物(0.014mL)，攪拌此反應(yīng)混合物14小時。反應(yīng)液以硅藻土過濾，濾液以己烷/二氯甲烷(2/1)洗滌，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(663mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.53-2.57(1H,m),2.68-2.75(1H,m),3.31-3.45(3H,m),3.60-3.64(1H,m),3.80(3H,s),4.12-4.15(1H,m),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.78(1H,d,J＝11.5Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),6.88-6.94(2H,m),7.30(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例789
1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-酮
類似參考例788而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.53-2.57(1H,m),2.68-2.75(1H,m),3.31-3.45(3H,m),3.60-3.64(1H,m),3.80(3H,s),4.12-4.15(1H,m),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.78(1H,d,J＝11.5Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),6.88-6.94(2H,m),7.30(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例790
(3S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-酮
類似參考例788而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.53-2.57(1H,m),2.68-2.75(1H,m),3.31-3.45(3H,m),3.60-3.64(1H,m),3.80(3H,s),4.12-4.15(1H,m),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.78(1H,d,J＝11.5Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),6.88-6.94(2H,m),7.30(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例791
(3S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-酮
類似參考例788而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.56-2.60(1H,m),2.69-2.75(1H,m),3.02-3.13(2H,m),3.57-3.62(1H,m),3.70-3.79(1H,m),3.80(3H,s),4.14-4.18(1H,m),4.51(1H,d,J＝11.5Hz),4.80(1H,d,J＝11.5Hz),6.84(1H,t,J＝9.0Hz),6.88(2H,d,J＝8.5Hz),7.03(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1.0Hz),7.07(1H,dd,J＝11.5Hz,2.5Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例792
(3S,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.94(2H,m),2.65(1H,d,J＝5.0Hz),3.04(1H,d,J＝5.0Hz),3.16-3.23(2H,m),3.27-3.32(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.49-3.51(1H,m),3.79(3H,s),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.58(1H,d,J＝11.5Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),6.85-6.90(2H,m),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例793
(3S*,4R*)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例398而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.94(2H,m),2.65(1H,d,J＝5.0Hz),3.04(1H,d,J＝5.0Hz),3.16-3.23(2H,m),3.27-3.32(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.49-3.51(1H,m),3.79(3H,s),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.58(1H,d,J＝11.5Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),6.85-6.90(2H,m),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例794
(3R,4S)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例340而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.94(2H,m),2.65(1H,d,J＝5.0Hz),3.04(1H,d,J＝5.0Hz),3.16-3.23(2H,m),3.27-3.32(1H,m),3.40-3.43(1H,m),3.49-3.51(1H,m),3.79(3H,s),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.58(1H,d,J＝11.5Hz),6.86(2H,d,J＝8.5Hz),6.85-6.90(2H,m),7.23(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例795
(3R,4S)-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
類似參考例340而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.89(1H,m),1.98-2.02(1H,m),2.68(1H,d,J＝5.0Hz),3.00(1H,d,J＝5.0Hz),3.03-3.08(1H,m),3.10-3.14(1H,m),3.24-3.34(2H,m),3.47-3.49(1H,m),3.80(3H,s),4.54(1H,d,J＝11.5Hz),4.60(1H,d,J＝11.5Hz),6.84-6.91(3H,m),7.00-7.07(2H,m),7.24(2H,d,J＝8.5Hz)。
參考例796
(3R*,4S*)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
于室溫，攪拌1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮(2g)、2,2,2-三氯乙酰亞氨酸4-甲氧芐酯(5.16g)與三氟甲磺酸鑭(III)(0.191g)的甲苯(25mL)溶液16.5小時。過濾去除不溶物質(zhì)后，蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷)純化，得到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-酮與1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-酮的混合物。于三甲基碘化亞砜(0.898g)的二甲基亞砜(7.5mL)懸浮液中，添加叔丁醇鈉(0.392g)，此混合物于室溫攪拌30分鐘，于其中添加前述混合物的二甲基亞砜(7.5mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。于反應(yīng)混合物加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(0.44g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.94(2H,m),2.65(1H,d,J＝5.2Hz),3.03(1H,d,J＝5.2Hz),3.15-3.24(2H,m),3.26-3.33(1H,m),3.39-3.45(1H,m),3.50(1H,dd,J＝7.6Hz,4.0Hz),3.80(3H,s),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.58(1H,d,J＝11.5Hz),6.83-6.88(2H,m),6.98-7.05(2H,m),7.21-7.25(2H,m)。
參考例797
5-({(3R,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.65(1H,m),2.15-2.21(1H,m),2.41(1H,brs),2.59(2H,t,J＝7.5Hz),2.74-2.80(1H,m),2.87-2.93(1H,m),3.08-3.12(1H,m),3.33-3.36(1H,m),3.47-3.55(3H,m),3.73(3H,s),3.79(1H,d,J＝9.0Hz),4.15(1H,d,J＝9.0Hz),4.33(1H,d,J＝11.5Hz),4.62(1H,d,J＝11.5Hz),6.44(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.70(2H,d,J＝8.5Hz),6.86-6.91(2H,m),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.75(1H,brs)。
參考例798
5-({(3R*,4S*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.65(1H,m),2.15-2.21(1H,m),2.35(1H,brs),2.59(2H,t,J＝7.5Hz),2.74-2.80(1H,m),2.87-2.93(1H,m),3.08-3.12(1H,m),3.33-3.36(1H,m),3.47-3.55(3H,m),3.73(3H,s),3.79(1H,d,J＝9.0Hz),4.15(1H,d,J＝9.0Hz),4.33(1H,d,J＝11.5Hz),4.62(1H,d,J＝11.5Hz),6.44(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.70(2H,d,J＝8.5Hz),6.86-6.91(2H,m),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.60(1H,brs)。
參考例799
5-({(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.62-1.65(1H,m),2.15-2.21(1H,m),2.45(1H,brs),2.59(2H,t,J＝7.5Hz),2.74-2.80(1H,m),2.87-2.93(1H,m),3.08-3.12(1H,m),3.33-3.36(1H,m),3.47-3.55(3H,m),3.73(3H,s),3.79(1H,d,J＝9.0Hz),4.15(1H,d,J＝9.0Hz),4.33(1H,d,J＝11.5Hz),4.62(1H,d,J＝11.5Hz),6.44(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.70(2H,d,J＝8.5Hz),6.86-6.91(2H,m),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.82(1H,brs)。
參考例800
5-({(3S,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68-1.72(1H,m),2.17-2.23(1H,m),2.37(1H,brs),2.59(2H,t,J＝7.5Hz),2.71-2.77(1H,m),2.85-2.91(1H,m),3.10-3.17(2H,m),3.22-3.27(1H,m),3.50-3.52(1H,m),3.52-3.63(1H,m),3.73(3H,s),3.76(1H,d,J＝9.0Hz),4.16(1H,d,J＝9.0Hz),4.39(1H,d,J＝11.5Hz),4.70(1H,d,J＝11.5Hz),6.43(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.69(2H,d,J＝8.5Hz),6.90-6.94(2H,m),7.02-7.08(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.5Hz),7.67(1H,brs)。
參考例801
5-({(3S*,4R*)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例453而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.59-1.67(1H,m),2.13-2.22(1H,m),2.34(1H,s),2.60(2H,t,J＝7.7Hz),2.73-2.81(1H,m),2.85-2.94(1H,m),3.07-3.14(1H,m),3.31-3.38(1H,m),3.44-3.56(3H,m),3.74(3H,s),3.78(1H,d,J＝8.9Hz),4.15(1H,d,J＝8.9Hz),4.33(1H,d,J＝11.7Hz),4.61(1H,d,J＝11.7Hz),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.68-6.73(2H,m),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),6.99-7.07(2H,m),7.09-7.13(2H,m),7.55(1H,brs)。
參考例802
5-(氯甲氧基)-8-氟-2-甲氧基喹啉
類似參考例58而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:4.11(3H,s),6.03(2H,s),6.96(1H,d,J＝9.1Hz),7.01(1H,dd,J＝8.7Hz,3.5Hz),7.30(1H,dd,J＝10.3Hz,8.7Hz),8.32(1H,dd,J＝9.1Hz,1.6Hz)。
參考例803
8-氯-5-(氯甲氧基)-2-甲氧基喹啉
類似參考例58而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:4.14(3H,s),6.04(2H,s),6.96(1H,d,J＝9.1Hz),7.03(1H,d,J＝8.5Hz),7.70(1H,d,J＝8.5Hz),8.35(1H,d,J＝9.1Hz)。
參考例804
4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙酯
類似參考例59而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.19(3H,t,J＝7.1Hz),1.47(9H,s),1.57-1.64(2H,m),2.30-2.33(2H,m),2.94-3.16(2H,br),3.85-4.06(2H,br),4.10(2H,brs),4.13(3H,s),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),6.61(1H,d,J＝8.4Hz),6.91(1H,d,J＝8.9Hz),7.60(1H,d,J＝8.4Hz),8.30(1H,d,J＝8.9Hz)。
參考例805
4-{[(8-氯-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸乙酯
類似參考例60而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.19(3H,t,J＝7.2Hz),1.65-1.70(2H,m),2.33-2.36(2H,m),2.82-2.88(2H,m),3.05-3.08(2H,m),4.10(2H,s),4.13(3H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),6.62(1H,d,J＝8.6Hz),6.91(1H,d,J＝9.0Hz),7.60(1H,d,J＝8.4Hz),8.33(1H,d,J＝9.0Hz)。
參考例806
2,4-二溴-3-氟-5-甲氧基苯胺
以冰冷卻下，于4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺(456mg)的乙腈(5mL)溶液中，添加N-溴琥珀酰亞胺(369mg)，此混合物于相同溫度攪拌3分鐘。加水于反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物，以水洗滌，得到標(biāo)題化合物(530mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:3.83(3H,s),4.26(2H,brs),6.15(1H,d,J＝1.8Hz)。
參考例807
5-溴-2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯
0℃，于2,2,6-三氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-胺(5.38g)的乙腈(90mL)溶液中，添加亞硝酸叔丁酯(5.02mL)，此混合物于相同溫度攪拌15分鐘。于混合物中添加溴化銅(II)(9.43g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。于反應(yīng)液中添加水、己烷與乙酸乙酯，使用硅藻土以濾除沉淀。濾液的有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(4.89g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:6.95(1H,d,J＝7.0Hz),7.27(1H,d,J＝5.5Hz)。
參考例808
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-1,2,3,6-四氫吡啶
類似參考例613而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.04(9H,s),2.21-2.25(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.42-3.43(2H,m),4.64-4.69(1H,m),6.62(1H,t,J＝9.0Hz),7.07(1H,ddd,J＝9.0Hz,2.0Hz,1.0Hz),7.14(1H,dd,J＝12.0Hz,2.0Hz),7.37-7.40(4H,m),7.43-7.46(2H,m),7.71-7.73(4H,m)。
參考例809
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似參考例66而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.95(4H,m),2.01(1H,s),2.62-2.69(2H,m),2.85-2.92(2H,m),3.23-3.34(2H,m),3.59-3.67(2H,m),3.74(3H,s),3.81(2H,s),5.23(2H,brs),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.3Hz),6.73-6.79(2H,m),6.84(1H,dd,J＝12.7Hz,9.1Hz),7.10-7.16(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例1
5-{[4-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.44g)的乙酸(4mL)懸浮液中，添加濃鹽酸(3mL)，此反應(yīng)混合物于80℃攪拌2小時。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加氫氧化鈉水溶液，以過濾器收集不溶性沉淀物。使所得固體溶于二氯甲烷中，以1N氫氧化鈉水溶液與鹽水洗滌該溶液，有機層以無水硫酸鈉干燥。蒸餾掉溶劑后，殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠:二氯甲烷->二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，所得產(chǎn)物以乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集該晶體，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.32g)。
m.p.173℃至174℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.38(2H,brs),1.62-1.71(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.65(2H,t,J＝8.0Hz)),3.02(2H,t,J＝8.0Hz),3.24-3.36(2H,m),3.49-3.60(2H,m),3.78(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.52(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例2
2-(4-氨基-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-5-氟芐腈
添加乙酸(2mL)與6N鹽酸(12mL)于N-[1-(2-氰基-4-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]乙酰胺(68.0mg)，回流加熱此混合物36小時。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，添加3N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液呈堿性，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，所得固體以己烷/乙酸乙酯再結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(30mg)。
m.p.223.9℃至225.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.20-1.70(2H,brs),1.68-1.75(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.20-3.30(4H),3.77(2H,s),6.45(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.05(1H,dd,J＝9.0Hz,4.5Hz),7.19-7.25(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.50(1H,brs)。
實例3
5-{[4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.51-1.54(2H,m),1.79-1.84(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.90(2H,t,J＝7.7Hz),3.11-3.14(4H,m),3.71(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.6Hz),6.69-6.74(1H,m),6.88(1H,ddd,J＝10.7Hz,7.4Hz,3.2Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.13(1H,ddd,J＝12.6Hz,8.9Hz,5.4Hz),10.02(1H,s)。
實例4
5-{[4-氨基-1-(2,4,5-三氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.53-1.58(4H,m),1.79-1.85(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.6Hz),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),3.04-3.14(4H,m),3.74(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.37(1H,s),7.75(1H,s),10.02(1H,s)。
實例5
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.47-1.65(4H,m),1.73-1.79(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.91(2H,t,J＝7.7Hz),2.95-2.97(2H,m),3.38-3.47(2H,m),3.71(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.22-7.30(2H,m),10.01(1H,s)。
實例6
5-{[4-氨基-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于65℃，攪拌5-{[4-氨基-1-(2,4,5-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(305mg)與苯甲醚(0.123mL)的三氟乙酸(3mL)溶液1小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加5N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鎂干燥。蒸餾掉溶劑后，殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化。所得產(chǎn)物以乙醇結(jié)晶化，以過濾器收集沉淀物，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(195mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.40-1.62(4H,m),1.78-1.84(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.04-3.12(4H,m),3.72(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.16(1H,dt,J＝12.7Hz,8.4Hz),7.45(1H,dt,J＝7.7Hz,11.4Hz),10.02(1H,s)。
實例7
5-({4-氨基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.57(4H,m),1.80-1.86(2H,m),2.45(2H,t,J＝7.6Hz),2.89(2H,t,J＝7.6Hz),3.22-3.29(4H,m),3.72(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.22(1H,t,J＝8.7Hz),7.45(1H,d,J＝8.6Hz),7.51(1H,dd,J＝13.3Hz,1.7Hz),10.02(1H,s)。
實例8
5-({4-氨基-1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.56-1.58(4H,m),1.81-1.87(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),3.17-3.21(4H,m),3.74(2H,s),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.34(1H,d,J＝8.5Hz),7.63(1H,dd,J＝8.6Hz,1.8Hz),7.75(1H,d,J＝1.9Hz),10.02(1H,s)。
實例9
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
回流攪拌1-(2,4-二氯苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-胺(144mg)的1M氯化氫/乙醇(4mL)溶液6小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物以乙醇結(jié)晶化，以過濾器收集沉淀物，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(40mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.64(2H,m),1.80-1.85(2H,m),3.01-3.04(2H,m),3.09-3.14(2H,m),3.86(2H,s),6.52(1H,d,J＝9.8Hz),6.68(1H,dd,J＝8.9Hz,3.3Hz),7.22(1H,d,J＝8.7Hz),7.32-7.37(2H,m),7.53(1H,d,J＝2.5Hz),8.22(1H,dd,J＝9.8Hz,1.5Hz)。
實例10
5-{[4-氨基-1-(2',4'-二氯-2,5-二氟聯(lián)苯-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.53-1.56(4H,m),1.81-1.87(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.18-3.26(4H,m),3.73(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.98-7.04(2H,m),7.19(1H,dd,J＝13.0Hz,7.0Hz),7.44(1H,d,J＝8.3Hz),7.52(1H,dd,J＝8.3Hz,2.1Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz),10.02(1H,s)。
實例11
5-{[4-氨基-1-(4'-氯-2,2',5-三氟聯(lián)苯-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.56-1.58(2H,m),1.82-1.88(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.22-3.27(4H,m),3.76(2H,s),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.00-7.04(2H,m),7.27(1H,dd,J＝13.1Hz,7.0Hz),7.40(1H,dd,J＝8.3Hz,2.0Hz),7.49(1H,t,J＝8.2Hz),7.57(1H,dd,J＝10.0Hz,2.0Hz),10.02(1H,s)。
實例12
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例9而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.78-1.87(2H,m),1.91-1.96(2H,m),3.08-3.11(2H,m),3.19-3.23(2H,m),4.07(2H,s),6.53(1H,d,J＝9.8Hz),6.73(1H,dd,J＝9.0Hz,3.3Hz),7.10(1H,t,J＝9.1Hz),7.19(1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz),7.31-7.38(2H,m),8.36(1H,d,J＝9.8Hz)。
實例13
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.56(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.48(2H,t,J＝7.6Hz),2.93(2H,J＝7.6Hz),3.00-3.03(2H,m),3.07-3.11(2H,m),3.77(2H,s),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.7Hz),7.24(1H,d,J＝8.9Hz),7.35(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.52(1H,d,J＝2.5Hz),9.36(1H,s)。
實例14
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.55(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.08-3.15(4H,m),3.75(2H,s),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.09(1H,t,J＝9.1Hz),7.17(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.24(1H,d,J＝8.9Hz),7.30(1H,dd,J＝12.5Hz,2.4Hz),9.36(1H,s)。
實例15
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.48-1.53(4H,m),1.73-1.78(2H,m),2.48(2H,t,J＝7.3Hz),2.91-2.97(4H,m),3.40-3.45(2H,m),3.74(2H,s),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.23-7.28(3H,m),9.36(1H,s)。
實例16
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯喹啉-2(1H)-酮
類似實例9而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.65(2H,m),1.79-1.85(2H,m),3.02-3.14(4H,m),3.90(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.8Hz),6.80(1H,d,J＝8.9Hz),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.36(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.53(1H,d,J＝2.5Hz),7.58(1H,d,J＝8.7Hz),8.28(1H,d,J＝9.8Hz)。
實例17
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯喹啉-2(1H)-酮
類似實例9而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.62(2H,m),1.79-1.85(2H,m),3.10-3.17(4H,m),3.88(2H,s),6.54(1H,d,J＝9.7Hz),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.10(1H,t,J＝9.1Hz),7.18(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.4Hz),7.58(1H,d,J＝8.7Hz),8.25(1H,d,J＝9.8Hz)。
實例18
5-{[4-氨基-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
(乙醇)m.p.160.9℃-163.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.43-1.50(2H,m),1.57(2H,brs),1.71-1.82(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.84(2H,t,J＝7.5Hz),3.27-3.37(2H,m),3.53-3.61(2H,m),3.69(2H,s),6.54(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.8Hz),7.71-7.78(1H,m),8.08(1H,d,J＝2.5Hz),10.01(1H,s)。
實例19
5-{[4-氨基-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.46(2H,brs),1.68-1.72(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.30(3H,s),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.10-3.19(4H,m),3.82(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.19-7.21(1H,m),7.65(1H,brs),8.01(1H,d,J＝2.9Hz)。
實例20
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.34(2H,brs),1.68-1.70(2H,m),1.94-1.99(2H,m),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),3.02-3.15(6H,m),3.78(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.02(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz),7.55(1H,brs)。
實例21
5-{[4-氨基-1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.68-1.71(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.67(2H,dd,J＝7.1Hz,8.3Hz),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.08-3.19(4H,m),3.78(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.91(1H,d,J＝9.6Hz),6.95(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.07(1H,d,J＝2.4Hz),7.28(1H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,brs)。
實例22
5-({4-氨基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.69(2H,m),1.89-1.95(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),3.01(2H,t,J＝7.7Hz),3.19-3.24(2H,m),3.39-3.43(2H,m),3.76(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.89-6.95(3H,m),7.11(2H,d,J＝9.1Hz),7.55(1H,brs)。
實例23
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氯-5-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.56(4H,m),1.79-1.85(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),3.04-3.13(4H,m),3.74(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.24(1H,d,J＝11.3Hz),7.70(1H,d,J＝7.9Hz),10.02(1H,s)。
實例24
5-({4-氨基-1-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.51-1.54(2H,m),1.63(2H,brs),1.77-1.83(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-2.83(2H,m),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),3.12(2H,t,J＝10.0Hz),3.75(2H,s),6.60(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.13(1H,dt,J＝2.4Hz,8.3Hz),7.44(1H,dd,J＝10.8Hz,2.3Hz),7.72(1H,dd,J＝8.8Hz,6.4Hz),10.02(1H,s)。
實例25
5-{[4-氨基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例1而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.48-1.50(4H,m),1.73-1.79(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.87-2.93(4H,m),3.38-3.43(2H,m),3.71(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.11(2H,t,J＝9.4Hz),10.01(1H,s)。
實例26
5-{[4-氨基-1-(2,5-二氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-異氰酸基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(144mg)的乙酸(4mL)溶液中，添加2N鹽酸(1.5mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠:二氯甲烷->二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，所得產(chǎn)物以二氯甲烷/乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集該晶體，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(60mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.53-1.56(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),2.97-3.11(4H,m),3.74(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.36(1H,d,J＝7.4Hz),7.65(1H,d,J＝9.1Hz),10.01(1H,s)。
實例27
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例26而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.55(4H,m),1.78-1.84(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.90(2H,t,J＝7.6Hz),3.15-3.16(4H,m),3.71(2H,s),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.11(1H,dd,J＝11.4Hz,7.9Hz),7.48(1H,dd,J＝12.2Hz,7.1Hz),10.01(1H,s)。
實例28
5-{[4-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例26而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.51-1.54(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.90(2H,t,J＝7.6Hz),3.08-3.14(4H,m),3.71(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.09(1H,t,J＝9.1Hz),7.17(1H,dd,J＝8.8Hz,2.2Hz),7.30(1H,dd,J＝12.5Hz,2.4Hz),10.01(1H,s)。
實例29
5-{[4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.56(4H,m),1.79-1.85(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.6Hz),2.92-2.97(4H,m),3.05-3.08(2H,m),3.74(2H,s),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.17(1H,dt,J＝2.9Hz,8.5Hz),7.24(1H,dd,J＝9.0Hz,5.7Hz),7.38(1H,dd,J＝8.6Hz,3.0Hz),10.02(1H,s)。
實例30
5-{[4-氨基-1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.54(4H,m),1.79-1.85(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.01-3.11(4H,m),3.72(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.96-7.03(2H,m),7.09-7.19(2H,m),10.01(1H,s)。
實例31
5-{[4-氨基-1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.53(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.23(3H,s),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.02-3.09(4H,m),3.71(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.89-7.03(4H,m),10.01(1H,s)。
實例32
5-({4-氨基-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.51-1.59(4H,m),1.76-1.82(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.75-2.77(2H,m),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),3.10-3.15(2H,m),3.74(2H,s),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.64(1H,d,J＝8.6Hz),7.68(1H,d,J＝2.4Hz),7.72(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),10.02(1H,s)。
實例33
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于100℃，攪拌8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.25g)、2,3,5-三氯吡啶(0.186g)與碳酸鉀(0.176g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(3mL)溶液12小時。添加氯化銨水溶液與二乙醚于該溶液，以過濾器收集不溶性沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇)純化并以乙醇/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.29g)。
m.p.176℃至178℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.97(4H,m),2.05(1H,s),2.62-2.69(2H,m),3.02(2H,t,J＝8.0Hz),3.24-3.35(2H,m),3.61-3.68(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.52(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.13(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例34
5-氟-2-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.93(4H,m),2.07(1H,s),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),3.01(2H,t,J＝7.7Hz),3.41-3.3.52(2H,m),3.85(2H,s),4.00-4.08(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.50(1H,brs),7.54(1H,dd,J＝7.3Hz,3.1Hz),8.25(1H,d,J＝3.1Hz)。
實例35
5-{[1-(2,5-二氟吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于室溫，攪拌8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.2g)、2,3,5-三氟吡啶(0.078mL)與碳酸鉀(0.141g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(3mL)溶液12小時，接著于60℃攪拌8小時。于該溶液中添加氯化銨水溶液，以過濾器收集不溶性沉淀物。此粗產(chǎn)物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，并利用薄層色析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)進一步純化。得自低極性區(qū)分的產(chǎn)物以二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.98(4H,m),2.05(1H,s),2.64-2.69(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.12-3.21(2H,m),3.35-3.42(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.02-7.08(1H,m),7.52-7.58(2H,m)。
實例36
5-{[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
得自實例35高極性區(qū)分的產(chǎn)物以二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(68mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.93(4H,m),2.04(1H,s),2.62-2.69(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.30-3.39(2H,m),3.71-3.79(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.09-7.15(1H,m),7.52(1H,s),7.94(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例37
5-氟-2-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)芐腈
類似實例33而合成。
(乙醇/二乙醚)m.p.206.0℃至206.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.76(2H,m),1.83-1.92(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.17(2H,m),3.18-3.25(2H,m),3.81(2H,s),4.76(1H,s),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.99(1H,t,J＝9.8Hz),7.24(1H,dd,J＝9.3Hz,4.8Hz),7.47(1H,dt,J＝3.0Hz,8.8Hz),7.69(1H,dd,J＝8.5Hz,3.0Hz),10.02(1H,s)。
實例38
8-氟-5-{[4-羥基-1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙醇/乙酸乙酯)m.p.198℃至199℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.90(4H,m),2.09(1H,s),2.60-2.65(2H,m),2.98(2H,t,J＝7.7Hz),3.47-3.55(2H,m),3.82(2H,s),4.33-4.41(2H,m),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.04(1H,d,J＝9.2Hz),7.20-7.25(1H,m),7.50-7.56(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.0Hz,1.2Hz),7.69(1H,d,J＝8.1Hz),7.89(1H,d,J＝9.1Hz)。
實例39
8-氟-5-{[4-羥基-1-(異喹啉-1-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙醇/乙酸乙酯)m.p.198℃至199℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.99(2H,m),2.05-2.14(3H,m),2.64-2.69(2H,m),3.05(2H,t,J＝7.7Hz),3.44-3.51(2H,m),3.64-3.71(2H,m),3.93(2H,s),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.4Hz),7.23-7.27(1H,與溶劑信號重迭),7.49-7.54(1H,m),7.55(1H,brs),7.59-7.64(1H,m),7.76(1H,d,J＝8.1Hz),8.08(1H,d,J＝8.5Hz),8.15(1H,d,J＝5.8Hz)。
實例40
1-氨基-5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，于5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.5g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)懸浮液中，添加氫化鈉(55％油中)(0.050g)，于室溫攪拌該混合物15分鐘。0℃，于混合物中添加2-[(胺氧基)磺?；鵠-1,3,5-三甲基苯(0.293g)，相同溫度下，攪拌反應(yīng)混合物1小時。加水于反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物，利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯->二氯甲烷/甲醇)純化，以乙醇/乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.3g)。
(乙酸乙酯/乙醇)m.p.187℃至189℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.96(4H,m),2.02(1H,s),2.66-2.71(2H,m),2.91-2.97(2H,m),3.26-3.34(2H,m),3.61-3.68(2H,m),3.86(2H,s),5.00(2H,d,J＝2.3Hz),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.4Hz),6.98(1H,dd,J＝12.1Hz,9.1Hz),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例41
5-{[1-(2,5-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于微波反應(yīng)管中添加8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(384mg)、1-溴-2,5-二氯苯(295mg)、叔丁醇鈉(151mg)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(11.96mg)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(BINAP)(24.39mg)與甲苯(3mL)，密封該管。然后于130℃，以微波照射該管1小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，其有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并以甲醇/乙酸乙酯再結(jié)晶而提供標(biāo)題化合物(7.5mg)。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.191.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.22-3.24(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.95(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.07(1H,d,J＝2.5Hz),7.28(1H,d,J＝8.5Hz),7.54(1H,brs)。
實例42
5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氬氣氛圍下，于70℃攪拌8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(355mg)、6-(2,4-二氯苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(442mg)與磷酸三鉀(72.7mg)的N,N-二甲基甲酰胺:2-丙醇(1:1)(3.6mL)溶液22小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，其有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物以乙酸乙酯再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(427mg)。
(乙酸乙酯)m.p.209.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.71(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.08(4H,m),3.80(2H,s),4.74(1H,brs),6.60(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),7.01(1H,t,J＝9.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.5Hz),7.35(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.52(1H,d,J＝2.5Hz),10.01(1H,brs)。
實例43
5-{[1-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.90(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.05(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.22-3.25(2H,m),3.88(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝8.0Hz),7.11(1H,d,J＝8.0Hz),7.23(1H,t,J＝8.0Hz),7.37(1H,d,J＝8.0Hz),7.56(1H,brs)。
實例44
5-{[1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.207.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.09(2H,m),3.13-3.15(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.12(1H,d,J＝7.5Hz),7.21(1H,d,J＝9.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例45
5-{[1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.208℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.09(2H,m),3.13-3.15(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.91-6.97(2H,m),7.07(1H,dd,J＝9.0Hz,5.5Hz),7.14(1H,dd,J＝8.0Hz,2.5Hz),7.56(1H,brs)。
實例46
8-氟-5-[(4-羥基-1-苯基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.177.0℃至177.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.94(4H,m),2.05(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.19-3.24(2H,m),3.49-3.53(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.85-6.89(1H,m),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),6.98-6.99(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.58(1H,brs)。
實例47
8-氟-5-({4-羥基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.200.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.93(4H,m),2.06(1H,brs),2.65(2H,t,J＝8.0Hz),3.01(2H,t,J＝8.0Hz),3.19-3.24(2H,m),3.46-3.49(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),6.94(2H,d,J＝9.0Hz),7.12(2H,d,J＝9.0Hz),7.60(1H,brs)。
實例48
8-氟-5-({4-羥基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.216.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.87(4H,m),2.09(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.00(2H,t,J＝7.5Hz),3.29-3.35(2H,m),3.63-3.66(2H,m),3.83(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),6.97(2H,d,J＝9.0Hz),7.48(2H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,brs)。
實例49
5-{[1-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.92(4H,m),2.05(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.17-3.22(2H,m),3.45-3.47(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.89(2H,d,J＝9.0Hz),6.92(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),7.21(2H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,brs)。
實例50
5-{[1-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.169℃至170℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.91(4H,m),2.05(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.00(2H,t,J＝7.5Hz),3.21-3.27(2H,m),3.50-3.53(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.79-6.84(2H,m),6.90-6.93(2H,m),7.17(1H,t,J＝8.5Hz),7.56(1H,brs)。
實例51
8-氟-5-{[4-羥基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.178.2℃至178.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.91(4H,m),2.11(1H,brs),2.65(2H,t,J＝8.0Hz),3.01(2H,t,J＝8.0Hz),3.24-3.29(2H,m),3.52-3.56(2H,m),3.85(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.16-7.18(1H,m),7.23-7.25(1H,m),7.56(1H,brs),8.09-8.10(1H,m),8.36-8.37(1H,m)。
實例52
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/二氯甲烷)m.p.190.6℃至190.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.23-3.26(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.91-6.95(2H,m),7.05-7.07(2H,m),7.56(1H,brs)。
實例53
5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.198.7℃至198.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.09(2H,m),3.20-3.22(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.89(1H,d,J＝10.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.40(1H,d,J＝7.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例54
5-{[1-(2,3-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.228.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.90(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.20-3.23(2H,m),3.88(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.01-7.03(1H,m),7.16-7.17(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例55
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.225.5℃至225.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.63-1.65(2H,m),1.78-1.81(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.92(2H,t,J＝7.5Hz),2.96-2.99(2H,m),3.35-3.40(2H,m),3.77(2H,s),4.81(1H,brs),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),7.02(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),7.23-7.29(2H,m),10.03(1H,brs)。
實例56
5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.211.3℃至211.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.85(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.89-2.91(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.11-3.14(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz),7.49(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.56(1H,brs),7.61(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例57
5-{[1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸-二甲基亞砜)m.p.230.9℃至231.2℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.62(2H,m),1.77-1.81(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.47-3.68(2H,m),3.75(2H,s),4.89(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.96(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.01(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),7.14(1H,d,J＝2.5Hz),7.38(1H,d,J＝9.0Hz),10.02(1H,brs)。
實例58
8-氟-5-{[4-羥基-1-(噻吩-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.200.4℃至200.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.87(2H,m),1.90-1.95(2H,m),2.03(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.12-3.17(2H,m),3.37-3.40(2H,m),3.84(2H,s),6.25(1H,dd,J＝3.0Hz,1.5Hz),6.47(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.90(1H,dd,5.0Hz,1.5Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.24(1H,dd,J＝5.0Hz,3.0Hz),7.57(1H,brs)。
實例59
5-{[1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.214℃至215℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.94(4H,m),2.02(1H,brs),2.28(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.90-2.93(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.01-3.07(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),7.13(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.16(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(1H,brs)。
實例60
8-氟-5-({4-羥基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.168℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.88(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.10-3.15(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.99(1H,dt,J＝1.5Hz,8.0Hz),7.08(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz),7.19-7.24(2H,m),7.55(1H,brs)。
實例61
5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.212℃至213℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.84(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.06(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.09(2H,m),3.47-3.52(2H,m),3.88(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.95-6.97(2H,m),7.16-7.18(1H,m),7.53(1H,brs)。
實例62
5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.185.1℃至185.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.26-3.28(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.79(1H,dd,J＝10.5Hz,7.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.08(1H,dd,J＝11.5Hz,7.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例63
5-{[1-(2-溴-4-氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.204.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.03(1H,d,J＝8.5Hz),7.25(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.55(1H,brs),7.57(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例64
5-{[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.222.6℃至222.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.63(2H,m),1.79-1.85(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.85(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.51-3.53(2H,m),3.75(2H,s),3.82(3H,s),4.74(1H,brs),6.52(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.66(1H,d,J＝2.5Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.16(1H,d,J＝8.5Hz),10.01(1H,brs)。
實例65
5-{[1-(2,6-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.203.6℃至203.8℃1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.06(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.97-3.02(2H,m),3.04(2H,t,J＝7.5Hz),3.63-3.68(2H,m),3.89(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.97(1H,t,J＝8.0Hz),7.24(1H,d,J＝8.0Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,brs)。
實例66
5-{[1-(3-乙氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.128.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),1.82-1.84(2H,m),1.86-1.92(2H,m),2.01(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.19-3.24(2H,m),3.50-3.52(2H,m),3.83(2H,s),4.02(2H,q,J＝7.0Hz),6.41(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.52(1H,t,J＝2.0Hz),6.58(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),6.92(1H,dd,J＝9.0Hz,1.0Hz),7.16(1H,t,J＝8.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例67
5-{[1-(4-乙氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.198.8℃至199.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-1.88(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.02(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.14(2H,m),3.31-3.34(2H,m),3.85(2H,s),3.99(2H,q,J＝7.0Hz),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.84(2H,d,J＝9.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),6.96(2H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,brs)。
實例68
8-氟-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氯苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.239.4℃至239.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.83(2H,m),1.90-1.96(2H,m),2.06(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.93-2.96(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.61-3.66(2H,m),3.87(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.26(1H,s),7.32(1H,s),7.56(1H,brs)。
實例69
8-氟-5-({4-羥基-1-[3-(丙-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.131.1℃至131.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.25(6H,d,J＝7.0Hz),1.85-1.87(2H,m),1.89-1.95(2H,m),2.01(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.86(1H,sep,J＝7.0Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.18-3.23(2H,m),3.48-3.51(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.75(1H,dd,J＝8.0Hz,1.0Hz),6.81(1H,dd,8.0Hz,2.0Hz),6.86(1H,dd,J＝2.0Hz,1.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.20(1H,t,J＝8.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例70
8-氟-5-({4-羥基-1-[4-(丙-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.194.9℃至195.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(6H,d,J＝7.0Hz),1.84-1.87(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.00(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.85(1H,sep,J＝7.0Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.14-3.20(2H,m),3.43-3.47(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),6.93(2H,d,J＝8.5Hz),7.14(2H,d,J＝8.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例71
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.225.8℃至225.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.86(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.07(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.23-3.25(2H,m),3.67-3.72(2H,m),3.88(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.51(1H,brs),8.34(2H,s)。
實例72
4-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)芐腈
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.216℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.78-1.84(2H,m),1.86-1.88(2H,m),2.12(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.00(2H,t,J＝7.5Hz),3.35-3.40(2H,m),3.69-3.72(2H,m),3.83(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.90(2H,d,J＝9.5Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.50(2H,d,J＝9.5Hz),7.57(1H,brs)。
實例73
3-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)芐腈
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.175℃至177℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.88(4H,m),2.07(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.25-3.30(2H,m),3.54-3.56(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.08-7.10(1H,m),7.15-7.17(2H,m),7.31-7.34(1H,m),7.55(1H,brs)。
實例74
8-氟-5-{[4-羥基-1-(4-苯氧基苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.186.9℃至187.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.96(4H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.15-3.21(2H,m),3.41-3.44(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.95-6.98(6H,m),7.04(1H,t,J＝7.5Hz),7.28-7.31(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例75
5-({1-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.190.4℃至190.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.91(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.88(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.85(1H,dd,J＝8.5Hz,1.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),6.94(1H,d,J＝1.0Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例76
8-氟-5-({4-羥基-1-[2-(丙-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.163.0℃至163.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝7.0Hz),1.86-1.95(4H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.86-2.89(2H,m),3.04(2H,t,J＝7.5Hz),3.10-3.13(2H,m),3.48(1H,sep,J＝7.0Hz),3.89(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.09-7.12(1H,m),7.15-7.19(2H,m),7.26-7.28(1H,m),7.51(1H,brs)。
實例77
5-{[1-(2-氯-5-硝苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.204.8℃至205.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.94(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.06(1H,brs),2.67(2H,t,J＝7.5Hz),3.04(2H,t,J＝7.5Hz),3.17-3.23(2H,m),3.29-3.31(2H,m),3.89(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.52(1H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,brs),7.84(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.95(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例78
5-{[1-(2-乙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.178.6℃至179.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.25(3H,t,J＝7.5Hz),1.86-1.95(4H,m),2.05(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.71(2H,q,J＝7.5Hz),2.91-2.93(2H,m),3.04(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.88(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.05-7.13(1H,m),7.13-7.18(2H,m),7.23-7.25(1H,m),7.61(1H,brs)。
實例79
8-氟-5-({4-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.159.4℃至159.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(4H,m),2.06(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.00(2H,t,J＝7.5Hz),3.25-3.31(2H,m),3.55-3.58(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.07(1H,d,J＝8.0Hz),7.11(1H,d,J＝8.0Hz),7.16(1H,s),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.57(1H,brs)。
實例80
5-{[1-(4-氯-3-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.216.1℃至216.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.61(2H,m),1.77-1.83(2H,m),2.26(3H,s),2.42(2H,t,J＝7.5Hz),2.83(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.09(2H,m),3.47-3.49(2H,m),3.74(2H,s),4.72(1H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.80(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.94(1H,d,J＝2.5Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.17(1H,d,J＝9.0Hz),10.01(1H,brs)。
實例81
2-氯-5-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.148℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.41(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.88(4H,m),2.04(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.21-3.27(2H,m),3.50-3.52(2H,m),3.84(2H,s),4.40(2H,q,J＝7.0Hz),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),6.99(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),7.29(1H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,d,J＝3.0Hz),7.53(1H,brs)。
實例82
5-{[1-(2-氯-4-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.03(1H,brs),2.28(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.09(2H,m),3.17-3.19(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.01(1H,d,J＝8.5Hz),7.03(1H,dd,J＝8.5Hz,1.5Hz),7.20(1H,d,J＝1.5Hz),7.54(1H,brs)。
實例83
8-氟-5-{[4-羥基-1-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.181℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.87(2H,m),1.89-1.95(2H,m),2.00(1H,brs),2.28(3H,s),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.13-3.19(2H,m),3.42-3.45(2H,m),3.84(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.90(1H,d,J＝8.5Hz),6.92(2H,t,J＝9.0Hz),7.08(2H,d,J＝8.5Hz),7.51(1H,brs)。
實例84
5-{[1-(4-氯-2-硝苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/二氯甲烷)m.p.188℃至189℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.84-1.86(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.12(2H,m),3.23-3.28(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),7.45(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.51(1H,brs),7.80(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例85
5-{[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.196.0℃至196.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.85(2H,s),3.98(2H,q,J＝7.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.61-6.67(2H,m),6.91-6.99(2H,m),7.52(1H,brs)。
實例86
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-丙氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.185.1℃至185.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.5Hz),1.75-1.82(2H,m),1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.85(2H,s),3.85-3.88(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.62-6.67(2H,m),6.91-6.99(2H,m),7.52(1H,brs)。
實例87
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.204.8℃至205.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.87-6.95(2H,m),7.18-7.20(2H,m),7.57(1H,brs)。
實例88
5-({1-[2-氯-4-(丙-2-基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.176.5℃至176.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.23(6H,d,J＝6.5Hz),1.86-1.89(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.84(1H,sep,J＝6.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.21(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.09(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.24(1H,d,J＝2.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例89
5-{[1-(2,4-二氯-6-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.251.6℃至251.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.86(3.2H,m),1.94-2.00(0.8H,m),2.02(0.6H,brs),2.15(0.4H,brs),2.31(1.8H,s),2.35(1.2H,s),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.72-2.74(1.2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.10(0.8H,m),3.28-3.33(0.8H,m),3.75-3.80(1.2H,m),3.85(1.2H,s),3.93(0.8H,s),6.48-6.52(1H,m),6.91-6.95(1H,m),7.05(0.4H,d,J＝2.5Hz),7.10(0.6H,d,J＝2.5Hz),7.17(0.6H,d,J＝2.5Hz),7.21(0.4H,d,J＝2.5Hz),7.58(1H,brs)。
實例90
5-{[1-(2-氯-4-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.197.5℃至197.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:0.93(3H,t,J＝7.5Hz),1.59-1.64(2H,m),1.86-1.89(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04(1H,brs),2.51(2H,t,J＝7.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.01-7.05(2H,m),7.20(1H,s),7.57(1H,brs)。
實例91
5-{[1-(2-氯-4-乙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.167.8℃至168.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.5Hz),1.87-1.89(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.03(1H,brs),2.58(2H,q,J＝7.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.03(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J＝2.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例92
5-{[1-(4-丁氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.193.2℃至193.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.44-1.50(2H,m),1.72-1.77(2H,m),1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.85(2H,s),3.90(2H,t,J＝6.5Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.61-6.67(2H,m),6.91-6.98(2H,m),7.57(1H,brs)。
實例93
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.191.9℃至192.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.32(6H,d,J＝6.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.18(2H,m),3.85(2H,s),4.44(1H,sep,J＝6.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.60-6.66(2H,m),6.91-6.96(2H,m),7.54(1H,brs)。
實例94
5-{[1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.238.8℃至239.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.84(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.06(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.01-3.04(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.45-3.50(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.00(1H,dd,J＝11.5Hz,2.0Hz),7.20(1H,dd,J＝2.0Hz,0.5Hz),7.56(1H,brs)。
實例95
5-{[1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.239.3℃至239.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.84(2H,m),1.88-1.94(2H,m),2.05(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.97-3.01(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.44-3.49(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.75(1H,ddd,J＝11.5Hz,8.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.96(1H,ddd,J＝8.5Hz,5.0Hz,3.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例96
5-({1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.181.8℃至181.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.90(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.05(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.19-3.21(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.03-7.13(2H,m),7.28(1H,s),7.58(1H,brs)。
實例97
5-({1-[2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.254.8℃至254.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.71(2H,m),1.84-1.90(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.92(2H,t,J＝7.5Hz),3.02-3.07(2H,m),3.12-3.15(2H,m),3.80(2H,s),4.76(1H,brs),6.59(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),7.01(1H,t,J＝9.5Hz),7.26(1H,s),7.84(1H,s),10.02(1H,brs)。
實例98
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.174.2℃至174.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.11-3.16(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.91-7.02(4H,m),7.53(1H,brs)。
實例99
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.201.3℃至201.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.18(2H,m),3.77(3H,s),3.85(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.62-6.68(2H,m),6.91-7.00(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例100
8-氟-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.85(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.07(1H,brs),2.66(2H,t,J＝8.0Hz),2.99-3.06(4H,m),3.42-3.50(2H,m),3.85(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.59-6.67(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.64(1H,brs)。
實例101
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.222.9℃至223.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.05-7.07(2H,m),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例102
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.181.0℃至181.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.86-1.92(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.09(2H,m),3.45-3.49(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.85-6.91(2H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.74(1H,brs)。
實例103
5-({1-[4-(芐基氧基)-2-氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.193℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.85(2H,s),5.01(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.69-6.75(2H,m),6.91-6.99(2H,m),7.31-7.43(5H,m),7.54(1H,brs)。
實例104
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.174℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.18(2H,m),3.45(3H,s),3.72-3.74(2H,m),3.85(2H,s),4.06-4.08(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.65-6.71(2H,m),6.91-6.98(2H,m),7.56(1H,brs)。
實例105
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.208℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.97(4H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.12-3.17(2H,m),3.27-3.29(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.91-6.95(2H,m),7.15(1H,d,J＝11.5Hz),7.55(1H,brs)。
實例106
5-{[1-(4-乙氧基-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.174.1℃至174.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.88(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.03-3.09(2H,m),3.14-3.19(2H,m),3.85(2H,s),4.05(2H,q,J＝7.0Hz),6.48(1H,dd,J＝9.5Hz,3.5Hz),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),6.82(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs)。
實例107
5-{[1-(2-溴-5-乙氧基-4-硝苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.36(3H,t,J＝7.0Hz),1.71-1.73(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),3.14-3.18(2H,m),3.29-3.37(2H,m),3.82(2H,s),4.27(2H,q,J＝7.0Hz),4.80(1H,brs),6.60(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.87(1H,s),7.01(1H,t,J＝9.0Hz),8.14(1H,s),10.02(1H,brs)。
實例108
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.70(2H,m),1.79-1.87(2H,m),2.44-2.50(2H,m),2.88(2H,t,J＝7.2Hz),2.98-3.22(4H,m),3.79(2H,s),4.77(1H,s),6.75(1H,dd,J＝12.9Hz,6.3Hz),7.07-7.20(2H,m),7.32(1H,dd,J＝12.6Hz,2.4Hz),10.31(1H,s)。
實例109
5-({1-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.154.2℃至154.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.24(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.06(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.26-3.28(2H,m),3.53(2H,q,J＝7.0Hz),3.85(2H,s),4.42(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.99-7.07(3H,m),7.63(1H,brs)。
實例110
5-{[1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.195.7℃至196.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.01(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.41-3.45(2H,m),3.75(3H,s),3.85(2H,s),6.40-6.46(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例111
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/乙酸乙酯)m.p.231.6℃至232.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.75(2H,m),1.84-1.93(2H,m),1.41(2H,t,J＝7.7Hz),2.87(2H,t,J＝7.7Hz),3.00-3.70(2H,m),3.08-3.15(2H,m),3.75(2H,s),4.06(1H,s),6.41-6.46(2H,m),6.84-6.89(1H,m),6.91-6.99(3H,m),9.54(1H,s)。
實例112
7-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/乙酸乙酯)m.p.207.8℃至208.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.67(2H,m),1.79-1.88(2H,m),2.40(2H,t,J＝7.5Hz),2.77(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.05(2H,m),3.09-3.15(2H,m),3.73(2H,s),4.73(1H,s),6.47(1H,d,J＝2.5Hz),6.50(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.04-7.12(2H,m),7.16(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),7.29(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),10.01(1H,s)。
實例113
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-({1-[4-(乙氧基甲基)-2-氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(591mg)的四氫呋喃(THF)(12mL)溶液中，添加5N鹽酸(6mL)，此反應(yīng)混合物于70℃攪拌16小時。接著，于反應(yīng)液中添加水與乙酸乙酯，攪拌此混合物，以過濾器收集沉淀物。所得固體以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(165mg)。
(乙酸乙酯)m.p.202.4℃至202.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.68(2H,m),1.84-1.90(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.92(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.03(2H,m),3.11-3.14(2H,m),3.78(2H,s),4.41(2H,d,J＝5.5Hz),4.69(1H,brs),5.15(1H,t,J＝5.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.99-7.04(4H,m),10.02(1H,brs)。
實例114
8-氯-5-{[1-(4-乙氧基-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.169.0℃至169.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.43(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.88(2H,m),1.92-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.09(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.87(2H,s),4.05(2H,q,J＝7.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),6.82(1H,dd,J＝13.0Hz,8.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例115
8-氯-5-({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.149.7℃至149.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.93-1.98(2H,m),1.99(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.11-3.16(2H,m),3.25-3.28(2H,m),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.95-7.02(3H,m),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例116
8-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.77(2H,m),1.77-1.85(2H,m),2.42-2.52(2H,m),2.86(2H,t,J＝7.3Hz),3.00-3.09(2H,m),3.11-3.19(2H,m),3.80(2H,s),5.18(1H,brs),6.75-6.85(2H,m),6.85-6.91(1H,m),7.09(1H,t,J＝9.3Hz),7.16-7.20(1H,m),7.28-7.35(1H,m),9.71(1H,brs)。
實例117
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.190.3℃至190.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.91-1.97(2H,m),1.99(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.26-3.29(2H,m),3.87(2H,s),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),6.79(1H,dd,J＝11.0Hz,7.5Hz),7.08(1H,dd,J＝12.0Hz,7.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例118
8-氯-5-{[1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.171.1℃至171.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.02(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.41-3.45(2H,m),3.75(3H,s),3.88(2H,s),6.43(2H,d,J＝11.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.74(1H,brs)。
實例119
6-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/乙酸乙酯)m.p.219.1℃至220.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.66(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.37-2.42(2H,m),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.05(2H,m),3.09-3.15(2H,m),3.74(2H,s),4.68(1H,s),6.72-6.78(2H,m),6.80-6.83(1H,m),7.07(1H,t,J＝9.0Hz),7.15(1H,dd,J＝9.0Hz,2.0Hz),7.29(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),9.92(1H,s)。
實例120
5-{[1-(4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.208.9℃至209.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),1.82-1.84(2H,m),1.86-1.92(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.12(2H,m),3.49-3.53(2H,m),3.85(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.0Hz),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例121
8-氯-5-{[1-(4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.174.4℃-174.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.40(3H,t,J＝7.0Hz),1.82-1.84(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.01(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.12(2H,m),3.49-3.53(2H,m),3.87(2H,s),4.21(2H,q,J＝7.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例122
5-{[1-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.239.8℃至239.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,t,J＝7.0Hz),1.87-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.86(2H,s),4.07(2H,q,J＝7.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.61(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz),7.54(1H,brs)。
實例123
8-氟-5-[(1-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.128.7℃至130.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.10(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.40(3H,s),3.57-3.59(2H,m),3.71-3.72(2H,m),3.83-3.85(2H,m),3.85(2H,s),4.08-4.10(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.64-6.70(2H,m),6.91-6.98(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例124
8-氯-5-{[1-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.228.1℃至229.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.45(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.88(2H,s),4.07(2H,q,J＝7.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,d,J＝11.5Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例125
5-{[1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(二氯甲烷)m.p.208.6℃至208.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.01(1H,brs),2.31(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.85(1H,d,J＝9.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例126
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(二氯甲烷/甲醇)m.p.212.2℃至213.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.92-1.98(2H,m),1.98(1H,brs),2.31(3H,s),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.85(1H,d,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝12.0),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例127
5-{[1-(4-氯-2-氟-6-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.258.8℃至259.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.88(4H,m),2.06(1H,brs),2.29(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.86-2.87(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.36-3.47(2H,m),3.88(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.90(1H,dd,J＝11.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.97(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(1H,brs)。
實例128
5-{[1-(4-乙氧基-2-氟-5-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.190.8℃至191.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.44(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.94-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.17-3.19(2H,m),3.85(3H,s),3.86(2H,s),4.03(2H,q,J＝7.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.65(1H,d,J＝7.5Hz),6.67(1H,d,J＝13.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例129
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
回流加熱1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-甲氧基喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-醇(0.34g)的1N氯化氫/乙醇(14mL)溶液9小時。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加乙醇-水，以過濾器收集不溶性沉淀物，所得固體以乙酸/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥(60℃風(fēng)干)而提供標(biāo)題化合物(0.27g)。
m.p.297℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.75(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.35-3.44(2H,m),3.90(2H,s),4.86(1H,s),6.54(1H,d,J＝9.8Hz),6.68(1H,dd,J＝9.0Hz,3.4Hz),7.23-7.31(2H,m),7.33(1H,dd,J＝10.8Hz,9.0Hz),8.23(1H,dd,J＝9.8Hz,1.5Hz),11.73(1H,s)。
實例130
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.63-1.67(2H,m),1.77-1.84(2H,m),2.42-2.49(2H,m),2.86(2H,t,J＝7.8Hz),2.96-3.03(2H,m),3.10-3.14(2H,m),3.78(2H,s),4.75(1H,s),6.75(1H,dd,J＝12.9Hz,6.3Hz),6.99-7.05(1H,m),7.25-7.29(1H,m),7.40(1H,m),10.30(1H,s)。
實例131
5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.71(2H,m),1.78-1.82(2H,m),2.42-2.49(2H,m),2.88-2.92(2H,m),2.96-3.12(4H,m),3.80(2H,s),4.78(1H,s),6.76(1H,dd,J＝12.6Hz,6.3Hz),7.25(1H,d,J＝11.4Hz),7.71(1H,d,J＝6.9Hz),10.32(1H,s)。
實例132
5-{[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.63-1.67(2H,m),1.76-1.83(2H,m),2.42-2.49(2H,m),2.84-2.98(6H,m),3.78(2H,s),3.96(2H,q,J＝7.2Hz),4.62(1H,s),6.65-6.77(3H,m),6.96-7.03(1H,m),10.21(1H,s)。
實例133
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氫氣氛圍下，于室溫攪拌5-({1-[4-(芐基氧基)-2-氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.14g)與10％鈀碳(含水)(1g)的乙醇(100mL)溶液1.5小時。以硅藻土過濾去除不溶物質(zhì)，蒸餾掉濾液的溶劑。殘留物以乙酸乙酯/甲醇洗滌，干燥而提供標(biāo)題化合物(590mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.65(2H,m),1.80-1.86(2H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.91(2H,t,J＝7.5Hz),2.92-2.94(4H,m),3.75(2H,s),4.62(1H,brs),6.49-6.53(2H,m),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.89-6.93(1H,m),6.99(1H,t,J＝9.0Hz),9.36(1H,brs),10.00(1H,brs)。
實例134
4-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.82(2H,m),1.82-1.92(2H,m),3.02-3.20(4H,m),3.96(2H,s),4.92(1H,brs),7.08-7.14(2H,m),7.16-7.21(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.34(1H,m),7.49-7.54(1H,m),7.93-7.97(1H,m),11.35(1H,brs)。
實例135
5-{[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.207.9℃至208.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.02(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.03(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.41-3.45(2H,m),3.85(2H,s),3.95(2H,q,J＝7.0Hz),6.38-6.44(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例136
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(2-氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.186.5℃至186.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.11(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.85(2H,s),4.13-4.20(2H,m),4.68-4.79(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.65-6.71(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例137
8-氯-5-{[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.180.6℃至181.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.39(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.97-3.01(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.41-3.45(2H,m),3.87(2H,s),3.95(2H,q,J＝7.0Hz),6.38-6.44(2H,m),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.74(1H,brs)。
實例138
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇/乙酸乙酯)m.p.275.7℃至277.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.79(2H,m),1.82-1.91(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.13-3.21(2H,m),3.92(2H,s),4.87(1H,s),6.44(1H,d,J＝9.5Hz),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.10(1H,t,J＝8.5Hz),7.17(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.0Hz),7.39(1H,t,J＝8.5Hz),8.20(1H,d,J＝10.0Hz),11.72(1H,s)。
實例139
8-氯-5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸/水)m.p.218℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.89(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02(1H,brs),2.61-2.67(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.26-3.35(2H,m),3.61-3.68(2H,m),3.88(2H,s),6.54(1H,d,J＝8.9Hz),7.19(1H,d,J＝8.9Hz),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),7.75(1H,brs),8.13(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例140
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例129而合成。
(乙酸/水)m.p.255℃至256℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.80(2H,m),1.80-1.91(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.12-3.20(2H,m),3.91(2H,s),4.87(1H,s),6.54(1H,d,J＝9.8Hz),6.67(1H,dd,J＝9.0Hz,3.4Hz),7.11(1H,t,J＝9.1Hz),7.18(1H,dd,J＝8.6Hz,2.1Hz),7.29-7.36(2H,m),8.22(1H,dd,J＝1.5Hz,9.8Hz),11.73(1H,s)。
實例141
5-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷)m.p.209.5℃至210.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.91(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.04(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.22-3.27(2H,m),3.50-3.53(2H,m),3.86(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.13(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.23(1H,d,J＝5.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz),7.41(1H,d,J＝5.5Hz),7.54(1H,brs),7.74(1H,d,J＝8.5Hz)。
實例142
5-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/二氯甲烷)m.p.193.8℃至194.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.91(2H,m),1.95-2.00(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.22-3.27(2H,m),3.51-3.53(2H,m),3.88(2H,s),6.54(1H,d,J＝9.0Hz),7.13(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.24(1H,d,J＝5.5Hz),7.36(1H,d,J＝2.5Hz),7.41(1H,d,J＝5.5Hz),7.74(1H,d,J＝8.5Hz),7.75(1H,brs)。
實例143
8-氟-5-({1-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.86(2H,s),4.28-4.33(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.66-6.69(1H,m),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.99(1H,t,J＝9.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例144
8-氟-5-{[4-羥基-1-(喹啉6-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.94(4H,m),2.13(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.01(2H,t,J＝7.5Hz),3.41-3.47(2H,m),3.79-3.81(2H,m),3.86(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.0Hz),7.34(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(1H,brs),7.57(1H,dd,J＝9.5Hz,2.5Hz),7.94(1H,d,J＝9.5Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz),8.69(1H,d,J＝2.0Hz)。
實例145
7-氨基-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
于70℃至80℃，攪拌7-氨基-8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(310mg)、6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(764mg)與氫氧化鈉(63.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(4mL)溶液30分鐘。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，于混合物中添加水與乙酸乙酯，以過濾器收集不溶性沉淀物。使所得固體溶于乙醇/6N鹽酸中。以活性碳處理該溶液，過濾去除不溶物質(zhì)，蒸餾掉濾液中的溶劑。殘留物以乙醇洗滌，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(120mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.66(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.39(2H,t,J＝6.9Hz),2.78(2H,t,J＝6.9Hz),2.99-3.16(4H,m),3.67(2H,s),4.16-4.22(4H,brs),6.19(1H,d,J＝6.3Hz),7.06-7.18(2H,m),7.30(1H,dd,J＝12.6Hz,2.4Hz),9.84(1H,s)。
實例146
5-{[1-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/二氯甲烷)m.p.215.7℃至216.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.68(2H,m),1.85-1.91(2H,m),2.42(2H,t,J＝7.5Hz),2.87(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.08(2H,m),3.37-3.39(2H,m),3.77(2H,s),4.69(1H,brs),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.82(1H,d,J＝2.0Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.03(1H,dd,J＝9.0Hz,2.0Hz),7.15(1H,d,J＝2.0Hz),7.42(1H,d,J＝9.0Hz),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),10.01(1H,brs)。
實例147
5-({1-[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/二氯甲烷)m.p.201.6℃至202.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.93-1.98(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.22-3.25(2H,m),3.86(2H,s),6.45(1H,t,J＝73.8Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.86-6.90(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.99(1H,t,J＝9.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例148
5-[(1-{4-[(4-氯芐基)氧基]-2-氟苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于室溫攪拌8-氟-5-{[1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(182mg)、碳酸鉀(124mg)與4-氯芐基溴化物(120mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.7mL)懸浮液3小時，接著于60℃攪拌1.5小時。于反應(yīng)液中添加水與乙酸乙酯，以過濾器收集沉淀物，所得固體以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(126mg)。
(乙酸乙酯)m.p.200.0℃至200.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.85(2H,s),4.98(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.66-6.69(1H,m),6.71(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.99(1H,t,J＝9.0Hz),7.33-7.37(4H,m),7.49(1H,brs)。
實例149
8-氯-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.175.6℃至176.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.00-3.04(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.44-3.48(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.60-6.66(2H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.74(1H,brs)。
實例150
8-氟-5-[(1-{2-氟-4-[(4-氟芐基)氧基]苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.10(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.85(2H,s),4.97(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.67-6.70(1H,m),6.72(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),6.97(1H,t,J＝9.5Hz),7.07(2H,t,J＝8.5Hz),7.39(2H,dd,J＝8.5Hz,5.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例151
8-氯-5-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.193.0℃至194.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.72(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.44(2H,t,J＝7.5Hz),2.88(2H,t,J＝7.5Hz),3.27-3.34(2H,m),3.78-3.90(2H,m),3.82(2H,s),4.85(1H,s),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.22(1H,d,J＝9.0Hz),8.15(1H,d,J＝2.0Hz),8.43-8.46(1H,m),9.36(1H,s)。
實例152
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.199.9℃至200.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.11(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.85(2H,s),5.01(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.68-6.70(1H,m),6.73(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),7.24(2H,d,J＝8.5Hz),7.45(2H,d,J＝8.5Hz),7.49(1H,brs)。
實例153
8-氯-5-{[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯)m.p.174.4℃至175.8℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.67(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.85(2H,t,J＝7.5Hz),3.22-3.31(2H,m),3.73-3.82(2H,m),3.78(2H,s),4.82(1H,s),6.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.21(1H,d,J＝8.5Hz),7.77(1H,dd,J＝12.5Hz,2.0Hz),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),9.35(1H,s)。
實例154
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.207.4℃至210.3℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.11(2H,m),3.16-3.18(2H,m),3.85(2H,s),5.08(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.67-6.70(1H,m),6.73(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),7.53(1H,brs),7.53(2H,d,J＝8.0Hz),7.65(2H,d,J＝8.0Hz)。
實例155
5-[(1-{4-[(2,4-二氯芐基)氧基]-2-氟苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.175.9℃至177.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.16-3.19(2H,m),3.85(2H,s),5.07(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.68-6.70(1H,m),6.74(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),7.28(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.42(1H,d,J＝2.0Hz),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例156
8-氟-5-{[4-羥基-1-(喹啉-6-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.99(4H,m),2.05(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.31-3.36(2H,m),3.67-3.69(2H,m),3.87(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.09(1H,d,J＝2.5Hz),7.31(1H,dd,J＝8.5Hz,4.5Hz),7.52-7.54(2H,m),7.97-8.00(2H,m),8.71-8.72(1H,m)。
實例157
5-{[1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.201.7℃至201.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.79-6.84(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.57(1H,brs)。
實例158
8-氯-5-{[1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.200.0℃至200.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.69(2H,m),1.83-1.89(2H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),2.97-3.03(2H,m),3.06-3.08(2H,m),3.81(2H,s),4.73(1H,brs),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),6.98-7.00(1H,m),7.09-7.19(2H,m),7.23(1H,d,J＝9.0Hz),9.36(1H,brs)。
實例159
5-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯)m.p.172.5℃至172.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.71(2H,m),1.80-1.99(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.86(2H,t,J＝7.5Hz),3.25-3.34(2H,m),3.78(2H,s),3.80-3.87(2H,m),4.00(1H,s),6.57(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.9Hz),8.15(1H,d,J＝2.5Hz),8.54(1H,d,J＝1.0Hz),10.01(1H,s)。
實例160
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.68(2H,m),1.83-1.89(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.91(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.78(2H,s),4.30-4.38(2H,m),4.68-4.80(2H,m),4.74(1H,brs),6.58(1H,dd,J＝9.5Hz,4.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.01(1H,t,J＝9.5Hz),7.31(1H,d,J＝12.5Hz),10.02(1H,brs)。
實例161
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.223.0℃至223.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.69(2H,m),1.83-1.89(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.82(2H,s),4.30-4.38(2H,m),4.68-4.80(2H,m),4.76(1H,brs),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.24(1H,d,J＝9.0Hz),7.31(1H,d,J＝12.0Hz),9.36(1H,brs)。
實例162
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-7-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.72(2H,m),1.78-1.93(2H,m),2.19(3H,d,J＝1.8Hz),2.43(2H,t,J＝7.6Hz),2.86(2H,t,J＝7.6Hz),2.97-3.20(4H,m),3.76(2H,s),4.66(1H,s),6.50(1H,d,J＝5.7Hz),7.06-7.18(2H,m),7.26-7.31(1H,m),9.89(1H,s)。
實例163
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-乙氧基-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.61-1.73(2H,m),1.78-1.92(2H,m),2.39-2.47(2H,m),2.79-2.88(2H,m),2.98-3.20(4H,m),3.80(2H,s),4.10(2H,q,J＝7.0Hz),4.67(1H,s),6.42(1H,d,J＝6.6Hz),7.06-7.18(2H,m),7.27-7.32(1H,m),9.93(1H,s)。
實例164
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.216.7℃至217.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.36(6H,d,J＝6.0Hz),1.87-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.85(2H,s),4.43(1H,sep,J＝6.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz),7.53(1H,brs)。
實例165
5-[(1-{4-氯-5-[(4-氯芐基)氧基]-2-氟苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.205.1℃至205.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.88(2H,m),1.89-1.95(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.20-3.22(2H,m),3.84(2H,s),5.06(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.60(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.09(1H,d,J＝11.5Hz),7.36(2H,d,J＝8.5Hz),7.39(2H,d,J＝8.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例166
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.173.3℃至173.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.36(6H,d,J＝6.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.92-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.13(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.88(2H,s),4.43(1H,sep,J＝6.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,d,J＝12.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例167
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.200.6℃至201.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.10-3.15(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.85(2H,s),4.34-4.39(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.70(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.09(1H,d,J＝12.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例168
7-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.90(4H,m),2.41-2.55(2H,m),2.93(2H,t,J＝7.7Hz),2.98-3.20(4H,m),3.82(2H,s),4.70(1H,s),6.80(1H,d,J＝5.7Hz),7.05-7.20(2H,m),7.29(1H,dd,J＝12.6Hz,2.4Hz),10.19(1H,s)。
實例169
5-{[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.66(1H,m),1.75-1.85(1H,m),2.43(2H,t,J＝7.8Hz),2.85(2H,t,J＝7.8Hz),3.23-3.31(2H,m),3.34(2H,s),3.73-3.81(4H,m),4.80(1H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.5Hz),6.99(1H,t,J＝9.6Hz),7.76-7.81(1H,m),8.05-8.08(1H,m),10.01(1H,brs)。
實例170
5-{[1-(3,5-二氯-1-氧化(oxido)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(403mg)的氯仿(30mL)溶液中，添加間氯過氧苯甲酸(75％)(660mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3天。于反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物以二氯甲烷/甲醇再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(120mg)。
m.p.141.0℃至141.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.79(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.40-2.57(2H,m),2.83-2.95(2H,m),3.05-3.20(3H,m),3.74(2H,s),4.82(2H,s),6.50-6.63(1H,m),6.92-7.01(1H,m),8.16(1H,s),8.22(1H,s),10.01(1H,s)。
實例171
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.170.6℃至170.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.27(2H,m),3.47(3H,s),3.76-3.78(2H,m),3.85(2H,s),4.13-4.14(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.68(1H,d,J＝7.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.06(1H,d,J＝12.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例172
5-[(1-{4-氯-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-氟苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.162.9℃至164.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.02(1H,brs),2.37(6H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.77(2H,t,J＝6.0Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.27(2H,m),3.85(2H,s),4.09(2H,t,J＝6.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.64(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz),7.51(1H,brs)。
實例173
5-{[1-(4-氯-2-氟-5-丙氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.200.7℃至201.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),1.81-1.89(4H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.86(2H,s),3.95(2H,t,J＝6.5Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.60(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.07(1H,d,J＝12.0Hz),7.56(1H,brs)。
實例174
5-[(1-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.159.2℃至160.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.85(2H,s),4.30-4.36(4H,m),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.70(1H,d,J＝8.0Hz),6.90-6.95(3H,m),6.97-7.01(2H,m),7.08(1H,d,J＝11.5Hz),7.53(1H,brs)。
實例175
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.143.5℃至145.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),1.98(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.25-3.27(2H,m),3.48(3H,s),3.76-3.78(2H,m),3.87(2H,s),4.13-4.15(2H,m),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.68(1H,d,J＝7.5Hz),7.06(1H,d,J＝11.5Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例176
8-氟-5-[(1-{2-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于室溫攪拌8-氟-5-{[1-(2-氟-4-羥基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(185mg)、碳酸鉀(126mg)、1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(110mg)與碘化鈉(75mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.9mL)懸浮液3小時，接著于60℃攪拌10小時。于反應(yīng)液中加水，以乙酸乙酯/甲醇萃取該溶液，其有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，所得產(chǎn)物以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(99mg)。
m.p.199.3℃至199.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.16-3.19(2H,m),3.86(2H,s),4.26(4H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.67-6.69(1H,m),6.72(1H,dd,J＝13.5Hz,3.0Hz),6.88-6.90(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.96-7.00(3H,m),7.49(1H,brs)。
實例177
5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.69(2H,m),1.78-1.82(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.84-2.89(2H,m),3.05-3.11(2H,m),3.18-3.22(2H,m),3.79(2H,s),4.75(1H,s),6.74(1H,dd,J＝12.6Hz,6.3Hz),7.11(1H,dd,J＝11.1Hz,7.5Hz),7.46(1H,dd,J＝12.0Hz,6.9Hz),10.24(1H,s)。
實例178
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.65(2H,m),1.72-1.78(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.85-2.90(2H,m),2.94-2.99(2H,m),3.18-3.25(2H,m),3.78(2H,s),4.70(1H,s),6.74(1H,dd,J＝12.6Hz,6.3Hz),7.25(2H,dd,J＝15Hz,5.4Hz),10.24(1H,s)。
實例179
5-{[1-(4-氯-2-氟-5-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.196.5℃至196.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.58-1.66(2H,m),1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.00(1H,brs),2.61-2.67(4H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.85(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.83(1H,d,J＝9.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝11.5Hz),7.50(1H,brs)。
實例180
5-({1-[4-氯-2-氟-5-(丙-2-基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷)m.p.225.3℃至225.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.22(6H,d,J＝7.0Hz),1.87-1.90(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.04(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.10-3.16(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.33(1H,sep,J＝7.0Hz),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.90(1H,d,J＝9.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例181
5-({1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.172.6℃至172.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.84(2H,m),1.86-1.92(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.07(2H,m),3.45-3.50(2H,m),3.85(2H,s),6.45(1H,t,J＝73.0Hz),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.66-6.72(2H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例182
5-{[1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.01(1H,brs),2.22(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.10(2H,m),3.17-3.19(2H,m),3.85(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,9.5Hz),6.82(1H,t,J＝9.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例183
8-氯-5-{[1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.195.0℃至195.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.98(1H,brs),2.22(3H,s),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.17-3.19(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,9.5Hz),6.82(1H,t,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例184
8-氯-5-({1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.143.6℃至143.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.84(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.01(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.07(2H,m),3.45-3.49(2H,m),3.87(2H,s),6.45(1H,t,J＝73.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.66-6.72(2H,m),,7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例185
5-{[1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.232.4℃至232.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.90(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.11-3.16(2H,m),3.26-3.29(2H,m),3.86(2H,s),3.88(3H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.60(1H,d,J＝7.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.08(1H,d,J＝11.5Hz),7.54(1H,brs)。
實例186
5-{[1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.197.9℃至199.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.60(2H,m),1.63-1.71(2H,m),2.08(3H,s),2.25(3H,s),2.38(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.15(2H,m),3.72(2H,s),3.92-4.00(2H,m),4.70(1H,s),6.51-6.57(2H,m),6.96(1H,t,J＝9.8Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),9.99(1H,s)。
實例187
8-氯-5-{[1-(5,6-二甲基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.169.6℃至171.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.53-1.60(2H,m),1.63-1.71(2H,m),2.08(3H,s),2.25(3H,s),2.40(2H,t,J＝7.5Hz),2.81(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.16(2H,m),3.76(2H,s),3.92-3.98(2H,m),4.73(1H,s),6.55(1H,d,J＝8.5Hz),6.64(1H,d,J＝8.5Hz),7.19(1H,d,J＝8.5Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),9.34(1H,s)。
實例188
8-氯-5-{[1-(3-氯-5-乙氧基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.169.0℃至170.4℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.62-1.68(2H,m),1.77-1.86(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.91(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.13(2H,m),3.23-3.37(2H,m),3.80(2H,s),4.03(2H,q,J＝7.0Hz),4.69(1H,s),6.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.21(1H,d,J＝9.0Hz),7.51(1H,d,J＝2.5Hz),7.96(1H,d,J＝2.5Hz),9.34(1H,s)。
實例189
5-{[1-(4-氯-5-乙基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/二氯甲烷)m.p.201.3℃至202.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.64-2.71(4H,m),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.85(1H,d,J＝9.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝12.0Hz),7.56(1H,brs)。
實例190
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.228.7℃至228.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.70(2H,m),1.83-1.89(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.93(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.18-3.21(2H,m),3.82(2H,s),3.85(3H,s),4.76(1H,brs),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),6.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.24(1H,d,J＝9.0Hz),7.20(1H,d,J＝12.0Hz),9.36(1H,brs)。
實例191
5-{[1-(3-氯-5-乙氧基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.187.9℃至190.2℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.62-1.68(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.44(2H,t,J＝7.5Hz),2.90(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.14(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.77(2H,s),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),4.67(1H,s),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.5Hz),7.52(1H,d,J＝2.5Hz),7.98(1H,d,J＝2.5Hz),10.01(1H,s)。
實例192
5-{[1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.197.4℃至203.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.73(2H,m),1.82-1.90(2H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.91(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.11(2H,m),3.13-3.20(2H,m),3.80(2H,s),4.77(1H,s),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.5Hz),7.78(1H,d,J＝2.0Hz),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),10.02(1H,s)。
實例193
5-{[1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.231.2℃至233.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.74(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.5Hz),2.92(2H,t,J＝7.5Hz),3.04-3.11(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.84(2H,s),4.79(1H,s),6.65(1H,d,J＝9.0Hz),7.23(1H,d,J＝9.0Hz),7.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz),9.37(1H,s)。
實例194
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.74(2H,m),1.75-1.92(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.7Hz),2.82(2H,t,J＝7.7Hz),2.96-3.20(4H,m),3.81(2H,s),4.74(1H,s),6.29(1H,dd,J＝9.9Hz,2.1Hz),6.52(1H,dd,J＝9.9Hz,2.1Hz),7.05-7.19(2H,m),7.31(1H,dd,J＝12.6Hz,2.1Hz),10.11(1H,s)。
實例195
8-氯-5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.89(4H,m),2.42-2.53(2H,m),2.89(2H,t,J＝7.4Hz),2.96-3.20(4H,m),3.84(2H,s),4.78(1H,s),6.84(1H,d,J＝11.4Hz),7.04-7.20(2H,m),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.3Hz),9.68(1H,brs)。
實例196
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.58-1.87(4H,m),2.43(2H,t,J＝7.9Hz),2.83(2H,t,J＝7.9Hz),2.92-3.03(2H,m),3.28-3.46(2H,m),3.80(2H,s),4.73(1H,s),6.29(1H,dd,J＝9.9Hz,2.4Hz),6.52(1H,dd,J＝9.9Hz,2.4Hz),7.20-7.33(2H,m),10.11(1H,brs)。
實例197
8-氯-5-{[4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.213.4℃-213.5℃1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.12(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝8.5Hz),6.83(1H,d,J＝7.0Hz),6.86(1H,d,J＝10.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.5Hz),7.75(1H,brs)。
實例198
5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯)m.p.192.0℃至192.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.55-1.62(2H,m),1.65-1.74(2H,m),2.40(2H,t,J＝7.5Hz),2.80(2H,t,J＝7.5Hz),3.17-3.27(2H,m),3.74(2H,s),4.00-4.07(2H,m),4.80(1H,s),6.54(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.89(1H,d,J＝9.0Hz),6.97(1H,t,J＝9.8Hz),7.55(1H,dd,J＝9.0Hz,2.0Hz),8.09(1H,d,J＝3.0Hz),10.01(1H,s)。
實例199
8-氯-5-({1-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.160.7℃至160.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.01(1H,brs),2.46(3H,s),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.89(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.03(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例200
5-{[1-(5-氯-1-氧化吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(183mg)的氯仿(33mL)溶液中，添加間氯過氧苯甲酸(75％)(156mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌20小時。于反應(yīng)液中添加碳酸鈉水溶液以萃取產(chǎn)物。有機層以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑，殘留物以乙酸乙酯再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(55mg)。
m.p.189.0℃至189.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.56-1.67(2H,m),2.40-2.60(2H,m),2.57-2.67(2H,m),2.73-2.84(2H,m),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),3.84(2H,s),4.20-4.30(2H,m),5.01(1H,s),6.56-6.66(1H,m),6.97-7.06(1H,m),8.16-8.25(1H,m),8.51-8.59(1H,m),8.61(1H,s),10.04(1H,s)。
實例201
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.85(4H,m),2.42-2.54(2H,m),2.82-3.04(4H,m),3.28-3.42(2H,m),3.83(2H,s),4.76(1H,s),6.84(1H,d,J＝11.7Hz),7.20-7.33(2H,m),9.67(1H,brs)。
實例202
8-氟-5-{[4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.226.6℃至226.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.12(2H,m),3.15-3.17(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.84(1H,d,J＝7.0Hz),6.86(1H,d,J＝10.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例203
5-({1-[2-氯-4-(甲基硫烷基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.207.4℃至207.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.02(1H,brs),2.46(3H,s),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.10(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.87(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝8.5Hz,2.5Hz),7.30(1H,d,J＝2.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例204
8-氯-5-{[1-(5-乙氧基-2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.182.1℃至182.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.42(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.12(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.88(2H,s),4.08(2H,q,7.0Hz),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.68(1H,t,J＝8.5Hz),6.85(1H,t,J＝11.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.76(1H,brs)。
實例205
8-氯-5-{[1-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.191.4℃至191.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.13(2H,m),3.19-3.22(2H,m),3.87(3H,s),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.68(1H,t,J＝8.5Hz),6.86(1H,t,J＝11.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.76(1H,brs)。
實例206
5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.72(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.03(3H,s),2.40(2H,t,J＝7.2Hz),2.83(2H,t,J＝7.2Hz),2.96-3.11(4H,m),3.79(2H,s),4.72(1H,s),6.54(1H,d,J＝12.0Hz),7.23(1H,d,J＝11.4Hz),7.68(1H,d,J＝7.8Hz),9.54(1H,s)。
實例207
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.63-1.71(2H,m),1.75-1.86(2H,m),2.03(3H,s),2.39(2H,t,J＝7.2Hz),2.81(2H,t,J＝7.2Hz),3.01-3.20(4H,m),3.77(2H,s),4.70(1H,s),6.54(1H,d,J＝12.0Hz),6.99-7.05(1H,m),7.25-7.29(1H,m),7.36-7.41(1H,m),9.53(1H,s)。
實例208
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.72(2H,m),1.74-1.81(2H,m),1.99(3H,s),2.41(2H,t,J＝7.2Hz),2.83(2H,t,J＝7.2Hz),2.90-2.98(2H,m),3.25-3.45(2H,m),3.77(2H,s),4.69(1H,s),6.54(1H,d,J＝12.0Hz),7.25(2H,d,J＝9.0Hz),9.54(1H,s)。
實例209
5-({1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.65(2H,m),1.71-1.79(2H,m),2.42-2.48(2H,m),2.84-2.93(4H,m),3.30-3.38(2H,m),3.77(2H,s),4.70(1H,s),6.74(1H,dd,J＝12.9Hz,6.3Hz),6.95-7.05(2H,m),7.22(1H,s),10.27(1H,s)。
實例210
5-{[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.59-1.64(2H,m),1.72-1.79(2H,m),2.44-2.48(2H,m),2.79-2.91(4H,m),3.32-3.36(2H,m),3.78(2H,s),3.98(2H,q,J＝7.2Hz),4.66(1H,s),6.65(2H,d,J＝11.4Hz),6.75(1H,dd,J＝12.9Hz,6.3Hz),10.28(1H,s)。
實例211
8-氯-5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.73(2H,m),1.74-1.89(2H,m),2.41-2.53(2H,m),2.82-2.94(2H,m),2.97-3.12(2H,m),3.13-3.27(2H,m),3.84(2H,s),4.80(1H,s),6.83(1H,d,J＝11.4Hz),7.12(1H,dd,J＝11.4Hz,7.8Hz),7.48(1H,dd,J＝12.0Hz,7.2Hz),9.66(1H,brs)。
實例212
8-氯-5-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.63-1.90(4H,m),2.42-2.53(2H,m),2.83-2.95(2H,m),2.96-3.18(4H,m),3.86(2H,s),4.79(1H,s),6.84(1H,d,J＝11.7Hz),7.25(1H,d,J＝13.8Hz),7.70(1H,d,J＝7.8Hz),9.66(1H,brs)。
實例213
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.90(4H,m),2.41-2.58(2H,m),2.83-2.94(2H,m),2.97-3.21(4H,m),3.84(2H,s),4.77(1H,s),6.84(1H,d,J＝11.4Hz),6.99-7.10(1H,m),7.25-7.34(1H,m),7.35-7.46(1H,m),9.65(1H,brs)。
實例214
8-氯-7-氟-5-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.58-1.84(4H,m),2.43-2.54(2H,m),2.82-2.98(4H,m),3.25-3.40(2H,m),3.83(2H,s),4.73(1H,s),6.84(1H,d,J＝11.7Hz),7.03-7.20(2H,m),9.66(1H,brs)。
實例215
7,8-二氟-5-({1-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.69(2H,m),1.79-1.83(2H,m),2.42-2.48(2H,m),2.85-2.91(2H,m),2.96-3.02(4H,m),3.79(2H,s),4.66-4.76(3H,m),6.72-6.84(2H,m),6.94-7.19(2H,m),10.28(1H,s)。
實例216
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(135mg)的N,N-二甲基甲酰胺-四氫呋喃(1:1)(2mL)溶液中，添加氫化鈉(60％油中)(15mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，接著于混合物中添加碘甲烷(0.024mL)，然后于室溫予以攪拌。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，其有機層以無水硫酸鈉干燥，然后蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(44mg)。
1HNMR(甲醇-d4)δppm:1.76-1.81(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.52-2.57(2H,m),2.89-2.94(2H,m),3.04-3.12(2H,m),3.17-3.22(3H,m),3.39(3H,s),4.07(2H,s),6.77(1H,dd,J＝12.3Hz,6.3Hz),7.01-7.11(3H,m)。
實例217
8-氯-5-({1-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.148.6℃至148.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.98(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.11(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.88(2H,s),4.28-4.33(2H,m),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.66-6.69(1H,m),6.73(1H,dd,J＝13.0Hz,3.0Hz),6.99(1H,t,J＝9.0Hz),7.20(1H,t,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例218
5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.223.1℃至223.2℃1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.67(2H,m),1.81-1.86(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.91(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.04(2H,m),3.12-3.14(2H,m),3.79(2H,s),4.76(1H,brs),6.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.03(1H,t,J＝8.5Hz),7.22(1H,d,J＝9.0Hz),7.27(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.39(1H,dd,J＝12.0Hz,2.0Hz),9.35(1H,brs)。
實例219
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.217.7℃至217.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.83(2H,m),1.85-1.91(2H,m),2.02(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.10(2H,m),3.45-3.49(2H,m),3.85(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.00-7.05(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例220
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.195.3℃至195.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.83(2H,m),1.86-1.92(2H,m),2.00(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.10(2H,m),3.45-3.49(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.00-7.05(2H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例221
5-[(1-{4-氯-2-氟-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苯基}-4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.156.0℃至156.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.88(2H,m),1.91-1.97(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.15(4H,m),3.24-3.26(2H,m),3.85(2H,s),4.11-4.14(2H,m),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.81-6.83(2H,m),6.91-6.97(4H,m),7.08(1H,d,J＝12.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例222
5-{[1-(5-乙基-2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.186.7℃至186.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),1.87-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.61(2H,q,J＝7.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,9.5Hz),6.84(1H,dd,J＝9.0Hz,8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.54(1H,brs)。
實例223
5-{[1-(2,4-二氟-5-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.184.7℃至184.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.56-1.64(2H,m),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.02(1H,brs),2.55(2H,t,J＝7.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.12(2H,m),3.17-3.20(2H,m),3.86(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.76(1H,dd,J＝12.0Hz,9.5Hz),6.82(1H,dd,J＝9.5Hz,8.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.55(1H,brs)。
實例224
8-氯-5-{[1-(2,4-二氟-5-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.156.9℃至157.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J＝7.0Hz),1.54-1.64(2H,m),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.98(1H,brs),2.55(2H,t,J＝7.5Hz),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.06-3.12(2H,m),3.17-3.20(2H,m),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.76(1H,dd,J＝11.5Hz,9.5Hz),6.81(1H,dd,J＝9.5Hz,8.0Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例225
8-氯-5-{[1-(5-乙基-2,4-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.178.8℃至178.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.5Hz),1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),1.99(1H,brs),2.61(2H,q,J＝7.5Hz),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.07-3.12(2H,m),3.18-3.20(2H,m),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.76(1H,dd,J＝11.5Hz,9.5Hz),6.84(1H,dd,J＝9.0Hz,8.0Hz),7.20(1H,t,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例226
8-氯-5-({1-[4-(乙基硫烷基)-2,6-二氟苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.157.4℃至157.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.32(3H,t,J＝7.5Hz),1.80-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),1.99(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.90(2H,q,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.10(2H,m),3.44-3.49(2H,m),3.87(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.78-6.84(2H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例227
8-氟-5-{[1-(2-氟-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯)m.p.194.9℃至195.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.93-1.99(2H,m),2.01(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.03(2H,t,J＝7.5Hz),3.05-3.11(2H,m),3.16-3.19(2H,m),3.85(2H,s),5.22(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.68-6.71(1H,m),6.76(1H,dd,J＝13.5Hz,2.5Hz),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),7.53(1H,d,J＝2.0Hz),7.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.96(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),8.86(1H,brs)。
實例228
5-({1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.189.8℃至189.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.87-1.92(2H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.02(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.42-3.47(2H,m),3.85(2H,s),4.26-4.31(2H,m),6.46-6.52(3H,m),6.93(1H,t,J＝9.0Hz),7.52(1H,brs)。
實例229
8-氯-5-({1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.178.6℃至178.7℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.83(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.01(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.98-3.02(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.42-3.47(2H,m),3.87(2H,s),4.26-4.31(2H,m),6.46-6.52(2H,m),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例230
8-氯-5-({1-[4-氯-2-氟-5-(2-甲氧基乙基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.89(2H,m),1.92-1.98(2H,m),1.99(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.95(2H,t,J＝7.0Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.09-3.14(2H,m),3.24-3.26(2H,m),3.37(3H,s),3.58(2H,t,J＝7.0Hz),3.88(2H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),6.90(1H,d,J＝9.0Hz),7.05(1H,d,J＝11.5Hz),7.20(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例231
8-氯-7-氟-5-{[4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.249.4℃至250.5℃(分解)
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.70(2H,m),1.80-1.86(2H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.90(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.08(4H,m),3.84(2H,s),4.83(1H,brs),6.84(1H,d,J＝11.5Hz),7.28(1H,d,J＝7.5Hz),7.47(1H,d,J＝10.5Hz),9.67(1H,brs)。
實例232
7,8-二氟-5-{[4-羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
白色粉末(乙酸/水)(5:2)m.p.258.9℃至259.0℃(分解)
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.69(2H,m),1.80-1.86(2H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.88(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.07(4H,m),3.80(2H,s),4.81(1H,brs),6.74(1H,dd,J＝12.5Hz,6.0Hz),7.27(1H,d,J＝7.5Hz),7.47(1H,d,J＝11.0Hz),10.30(1H,brs)。
實例233
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.200.5℃至200.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.82(2H,m),1.86-1.92(2H,m),1.94(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.98(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.10(2H,m),3.44-3.49(2H,m),3.85(2H,s),6.46(1H,d,J＝10.5Hz),7.00-7.06(2H,m),7.76(1H,brs)。
實例234
5-{[1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.233.1℃至233.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.82(2H,m),1.85-1.91(2H,m),1.96(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.97(2H,t,J＝7.5Hz),3.08-3.10(2H,m),3.44-3.49(2H,m),3.81(2H,s),6.41(1H,dd,J＝12.0Hz,6.5Hz),7.00-7.06(2H,m),7.58(1H,brs)。
實例235
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.72(2H,m),1.79-1.87(2H,m),2.04(3H,d,J＝1.5Hz),2.43(2H,t,J＝7.2Hz),2.83(2H,t,J＝7.2Hz),2.98-3.06(2H,m),3.11-3.20(2H,m),3.77(2H,s),4.72(1H,s),6.54(1H,d,J＝12.0Hz),7.05-7.18(2H,m),7.30(1H,dd,J＝12.0Hz,2.4Hz),9.56(1H,s)。
實例236
5-{[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.74(2H,m),1.78-1.83(2H,m),2.04(3H,d,J＝2.9Hz),2.40(2H,t,J＝7.2Hz),2.82(2H,t,J＝7.2Hz),3.04-3.08(2H,m),3.17-3.23(2H,m),3.77(2H,s),4.71(1H,s),6.54(1H,d,J＝12.0Hz),7.12(1H,dd,J＝9.0Hz,7.8Hz),7.48(1H,dd,J＝12.0Hz,7.2Hz),9.56(1H,s)。
實例237
5-({1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.79-1.82(2H,m),1.86-1.92(2H,m),1.96(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.98(2H,t,J＝7.5Hz),2.99-3.02(2H,m),3.42-3.46(2H,m),3.81(2H,s),4.26-4.31(2H,m),6.41(1H,dd,J＝11.5Hz,6.0Hz),6.47-6.52(2H,m),7.56(1H,brs)。
實例238
8-氯-5-({1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲氧基)-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.80-1.82(2H,m),1.87-1.93(2H,m),1.96(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.98(2H,t,J＝7.5Hz),3.00-3.02(2H,m),3.42-3.46(2H,m),3.85(2H,s),4.26-4.31(2H,m),6.47(1H,d,J＝10.5Hz),6.47-6.52(2H,m),7.77(1H,brs)。
實例239
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-乙基-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.5Hz),1.66(2H,m),1.79-1.88(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.59-2.62(2H,m),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),3.01-3.06(2H,m),3.11-3.13(2H,m),3.77(2H,s),4.71(12H,s),6.53(1H,d,J＝12.0Hz),7.08-7.15(2H,m),7.29(1H,dd,J＝12.0Hz,2.4Hz),9.58(1H,s)。
實例240
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-7-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(350mg)與苯甲醚(0.12mL)的混合物中，添加三氟乙酸(10mL)，于60℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，濃縮反應(yīng)液。于殘留物中加水，以過濾器收集沉淀物。此產(chǎn)物以甲醇結(jié)晶化，以過濾器收集所得晶體，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(160mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.58-1.70(2H,m),1.80-1.87(2H,m),2.41(2H,t,J＝6.9Hz),2.82(2H,t,J＝7.8Hz),2.98-3.05(2H,m),3.10-3.15(2H,m),3.72(2H,s),4.68(1H,s),6.53(1H,d,J＝12.0Hz),7.05-7.18(2H,m),7.30(1H,dd,J＝12.0Hz,2.4Hz),9.6910(12H,brs),9.89(1H,s)。
實例241
8-溴-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(400mg)的乙酸(10mL)懸浮液中，添加溴(0.049mL)，此反應(yīng)混合物于50℃攪拌40分鐘。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；二氯甲烷)純化，以乙腈洗滌而提供標(biāo)題化合物(237mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.83(4H,m),2.42-2.56(2H,m),2.83-3.03(4H,m),3.27-3.42(2H,m),3.84(2H,m),4.76(1H,brs),6.84(1H,d,J＝11.1Hz),7.20-7.32(2H,m),9.24(1H,brs)。
實例242
5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-碘-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)的乙酸(25mL)懸浮液中，添加N-碘琥珀酰亞胺(0.536g)，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠/二氯甲烷純化，以乙腈洗滌而提供標(biāo)題化合物(382mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.83(4H,m),2.42-2.53(2H,m),2.83-3.03(4H,m),3.25-3.41(2H,m),3.84(2H,s),4.76(1H,s),6.78(1H,d,J＝10.5Hz),7.20-7.32(2H,m),8.58(1H,brs)。
實例243
5-{[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.198.4℃至198.5℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.86-1.93(4H,m),2.03(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),3.02(2H,t,J＝7.5Hz),3.13-3.19(2H,m),3.34-3.37(2H,m),3.84(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.63(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),6.75(1H,d,J＝2.5Hz),6.91-6.95(2H,m),7.54(1H,brs)。
實例244
5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氫氣氛圍下，于室溫攪拌5-(芐基氧基)-7-氟-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(290mg)、碳酸鉀(300mg)與20％氫氧化鈀碳(300mg)的2-丙醇(9mL)懸浮液1小時。過濾去除不溶物質(zhì)后，蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加6-(4-氯-2-氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(377mg)、氫氧化鈉(156mg)與N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(10mL)，此反應(yīng)混合物于70℃攪拌7小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；己烷/乙酸乙酯->乙酸乙酯)純化，得到5-{[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-8-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(110mg)。使所得產(chǎn)物溶于三氟乙酸(1mL)中，于室溫攪拌該溶液3分鐘，濃縮反應(yīng)液。于殘留物中加水，以過濾器收集沉淀物，以乙醇洗滌而提供標(biāo)題化合物(80mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.7568(2H,m),1.79-1.86(2H,m),2.41(2H,m),2.82(2H,m),2.97-3.16(4H,m),3.71(2H,s),6.53(1H,d,J＝12.0Hz),7.05-7.18(2H,m),7.30(1H,dd,J＝12.0Hz,2.4Hz),9.11(2H,s)。
實例245
8-氟-5-{[4-羥基-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于95℃，攪拌8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.25g)、2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.156g)與三乙基胺(0.355mL)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(0.3mL)溶液48小時。于反應(yīng)液中添加水與乙酸乙酯，以過濾器收集不溶性沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；二氯甲烷/甲醇)純化并以乙醇/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.14g)。
(乙醇/水)m.p.229℃至230℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.72(2H,m),1.89-2.00(2H,m),2.44(2H,t,J＝7.6Hz),2.91(2H,t,J＝7.6Hz),3.24-3.36(2H,m),3.37-3.45(2H,m),3.60(3H,s),3.80(2H,s),4.80(1H,s),6.60(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.05-7.11(2H,m),7.29-7.34(1H,m),7.37-7.42(1H,m),10.02(1H,s)。
實例246
5-{[1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于室溫，攪拌8-氟-5-[(4-羥基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.25g)、2-氯苯并噁唑(0.107mL)與碳酸鉀(0.141g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液24小時。于該溶液中添加水與乙酸乙酯，以過濾器收集不溶性沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，并以乙醇/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，減壓干燥(100℃)，得到標(biāo)題化合物(0.22g)。
(乙醇/水)m.p.207℃至208℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.73(2H,m),1.74-1.84(2H,m),2.40(2H,t,J＝7.6Hz),2.86(2H,t,J＝7.6Hz),3.41-3.50(2H,m),3.78(2H,s),3.97-4.04(2H,m),4.93(1H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.97-7.04(2H,m),7.14(1H,dt,J＝1.1Hz,7.7Hz),7.27(1H,d,J＝7.1Hz),7.39(1H,d,J＝7.8Hz),10.01(1H,s)。
實例247
5-{[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例246而合成。
(乙酸/水)m.p.249℃至250℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.74(2H,m),1.74-1.83(2H,m),2.41(2H,t,J＝7.6Hz),2.87(2H,t,J＝7.6Hz),3.41-3.51(2H,m),3.78(2H,s),3.95-4.04(2H,m),4.94(1H,s),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.19(1H,dd,J＝8.3Hz,2.0Hz),7.26(1H,d,J＝8.3Hz),7.56(1H,d,J＝2.0Hz),10.01(1H,s)。
實例248
5-{[1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.63(2H,d,J＝12.4Hz),1.82-1.88(2H,m),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.88-2.95(4H,m),3.38(2H,t,J＝11.7Hz),3.77(2H,s),4.71(1H,s),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.0Hz),7.01(1H,t,J＝11.1Hz),7.48(1H,dd,J＝11.9Hz,2.4Hz),7.61(1H,m),10.02(1H,s)。
實例249
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(2-丙醇)m.p.202.6℃至204.8℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.75(1H,m),1.88-1.99(1H,m),2.44(2H,t,J＝7.7Hz),2.77-2.90(2H,m),2.93-3.05(1H,m),3.07-3.16(1H,m),3.53-3.64(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.76-3.84(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.8Hz),4.55(1H,brs),4.92(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.4Hz),8.02(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,d,J＝2.4Hz),10.00(1H,brs)。
實例250
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(40mg)與苯甲醚(0.05mL)的混合物中，添加三氟乙酸(5mL)，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌3小時，濃縮反應(yīng)液。使殘留物溶于甲醇中，以氫氧化鈉水溶液中和，蒸餾掉甲醇并以過濾器收集不溶性沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯->二氯甲烷/甲醇)純化，所得產(chǎn)物以二氯甲烷/己烷洗滌而提供標(biāo)題化合物(14mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.79(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.78-2.85(1H,m),2.86-2.95(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.07-3.14(1H,m),3.71(1H,d,J＝8.9Hz),3.77-3.85(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.9Hz),4.52(1H,brs),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.6Hz),7.18(1H,d,J＝8.6Hz),7.35(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.54(1H,d,J＝2.4Hz),10.01(1H,brs)。
實例251
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.73(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.44(2H,t,J＝7.7Hz),2.80-2.87(2H,m),2.97(1H,t,J＝11.3Hz),3.11(1H,dt,J＝2.3Hz,12.6Hz),3.55-3.62(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.82(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.9Hz),4.57(1H,s),4.94(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),8.02(1H,d,J＝2.3Hz),8.26(1H,d,J＝2.3Hz),10.02(1H,s)。
實例252
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.73(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.44(2H,t,J＝7.7Hz),2.80-2.87(2H,m),2.97(1H,t,J＝11.3Hz),3.11(1H,dt,J＝2.3Hz,12.6Hz),3.55-3.62(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.82(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.9Hz),4.57(1H,s),4.94(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),8.02(1H,d,J＝2.3Hz),8.26(1H,d,J＝2.3Hz),10.02(1H,s)。
實例253
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例250而合成。
(2-丙醇)m.p.191.9℃至193.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.78(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.80-2.92(3H,m),2.93-3.03(1H,m),3.05-3.21(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.74-3.84(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.55(1H,brs),4.90-4.95(1H,m),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.5Hz),7.08(1H,t,J＝9.5Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz),7.32(1H,d,J＝12.5Hz,2.4Hz),10.01(1H,brs)。
實例254
2-[(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]-5-碘吡啶-3-甲腈
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-2.01(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.8Hz),2.74(1H,s),2.79(1H,d,J＝7.8Hz),2.91-3.00(2H,m),3.30(1H,dd,J＝12.9Hz,10.2Hz),3.43-3.49(1H,m),3.96-4.02(3H,m),4.17-4.30(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),8.47(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例255
2-[(3S,4S)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]-5-碘吡啶-3-甲腈
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-2.01(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.8Hz),2.74(1H,s),2.79(1H,d,J＝7.8Hz),2.91-3.00(2H,m),3.30(1H,dd,J＝12.9Hz,10.2Hz),3.43-3.49(1H,m),3.96-4.02(3H,m),4.17-4.30(2H,m),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),8.47(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例256
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(285mg)的丙酮-水(3:1)(3mL)溶液中，添加4％四氧化鋨(428mg)的水溶液與4.8M N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)的水溶液(0.28mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。于反應(yīng)液中添加四氫呋喃(THF)(2mL)，此混合物于50℃攪拌1小時。于混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，于室溫攪拌該混合物30分鐘，以過濾器收集沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化并以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(157mg)。
(乙酸乙酯)m.p.199至201℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝13.0Hz),1.91(1H,dt,J＝4.3Hz,13.0Hz),2.45-2.50(2H,m),2.84-2.98(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.8Hz),3.30-3.35(1H,m),3.68(1H,d,8.8Hz),3.71-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.55(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.25-7.30(2H,m),10.03(1H,s)。
實例257
8-氯-5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于8-氯-5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(415mg)的四氫呋喃(8ml)/水(2mL)溶液中，添加氧化鋨、固定化催化劑I(含量：7％)(172mg)與4.8M N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)的水溶液(0.394mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時，接著于50℃攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，此溶液于室溫攪拌30分鐘，以過濾器收集沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化并以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(145mg)。
m.p.195℃至198℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70(1H,d,J＝13.0Hz),1.90(1H,dt,J＝4.5Hz,13.0Hz),2.47-2.51(2H,m),2.87-2.98(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.8Hz),3.29-3.35(1H,m),3.70-3.75(2H,m),4.05(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,s),4.89(1H,d,J＝6.4Hz),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),7.27-7.30(2H,m),9.38(1H,s)。
實例258
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.215℃至217℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝12.9Hz),1.87(1H,dt,J＝4.7Hz,12.9Hz),2.45-2.50(2H,m),2.80-2.90(3H,m),2.96(1H,dd,J＝10.8Hz,4.7Hz),3.20(1H,t,J＝10.8Hz),3.30-3.34(1H,m),3.68-3.73(2H,m),4.02(1H,d,J＝9.5Hz),4.56(1H,s),4.89(1H,d,J＝6.4Hz),6.74(1H,dd,J＝12.7Hz,6.2Hz),7.25-7.31(2H,m),10.31(1H,s)。
實例259
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于60℃，攪拌5-{[(3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)、苯甲醚(0.1mL)的三氟乙酸(10mL)溶液4小時，于其內(nèi)添加甲醇(10mL)，此混合物于60℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷->二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，并以乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(417mg，>99％ee)。
(乙醇)m.p.184℃至185℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.78(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.80-2.92(3H,m),2.93-3.03(1H,m),3.05-3.21(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.75-3.84(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.56(1H,brs),4.90-4.96(1H,m),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.5Hz),7.08(1H,t,J＝9.5Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz),7.32(1H,d,J＝12.8Hz,2.4Hz),10.01(1H,brs)。
實例260
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于室溫，攪拌雙(二氫喹啉啶基)酞嗪((DHQD)2PHAL)(44.2mg)與鋨(VI)酸鉀二水合物(5.23mg)的丙酮-水(2:1)(24mL)溶液15分鐘，以冰冷卻下，于其內(nèi)添加4.8M N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.296mL)與5-{[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(400mg)的水溶液，此混合物于室溫攪拌3天。于反應(yīng)液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，于室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。此反應(yīng)混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物利用硅膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化，殘留物以乙酸/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，減壓干燥(60℃)而提供標(biāo)題化合物(210mg，>99％ee)。
m.p.193℃至195℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝13.1Hz),1.91(1H,dt,J＝4.7Hz,13.1Hz),2.45-2.51(2H,m),2.86-2.91(3H,m),2.96(1H,dd,J＝10.7Hz,5.9Hz),3.21(1H,t,J＝10.7Hz),3.30-3.34(1H,m),3.67(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.2Hz),7.25-7.30(2H,m),10.03(1H,s)。
實例261
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
經(jīng)由類似實例260的程序，以(DHQ)2PHAL代替(DHQD)2PHAL，而獲得標(biāo)題化合物。
(乙酸)m.p.190℃至193℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.1Hz),1.90(1H,dt,J＝4.8Hz,13.1Hz),2.45-2.50(2H,m),2.84-2.91(3H,m),2.96(1H,dd,J＝10.9Hz,5.8Hz),3.21(1H,t,J＝10.9Hz),3.30-3.34(1H,m),3.67(1H,d,8.8Hz),3.72-3.74(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.55(1H,s),4.88(1H,d,J＝5.6Hz),6.57(1H,dd,J＝9.4Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.4Hz),7.25-7.31(2H,m),10.03(1H,s)。
實例262
5-{[(3R*,4R*)-3,4-二羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇)m.p.197.4℃-197.5℃1HNMR(CDCl3)δppm:1.96-2.04(2H,m),2.53(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.65(1H,brs),2.91(1H,t,J＝10.0Hz),2.99-3.10(4H,m),3.26-3.30(1H,m),3.99(1H,d,J＝9.0Hz),4.03-4.07(1H,m),4.04(1H,d,J＝9.0Hz),6.52(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.82(1H,d,J＝7.0Hz),6.87(1H,d,J＝10.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.0Hz),7.56(1H,brs)。
實例263
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸)m.p.197℃至199℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70(1H,d,J＝13.0Hz),1.90(1H,dt,J＝4.8Hz,13.0Hz),2.47-2.52(2H,m),2.88-2.98(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.7Hz),3.31-3.35(1H,m),3.70-3.76(2H,m),4.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.58(1H,s),4.90(1H,d,J＝6.0Hz),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.24-7.29(3H,m),9.38(1H,s)。
實例264
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.199℃至201℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝12.8Hz),1.87(1H,dt,J＝4.8Hz,12.8Hz),2.46-2.51(2H,m),2.82-2.90(3H,m),2.96(1H,dd,J＝10.6Hz,5.0Hz),3.20(1H,t,J＝10.6Hz),3.29-3.34(1H,m),3.68-3.73(2H,m),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.57(1H,s),4.89(1H,d,J＝6.4Hz),6.73(1H,dd,J＝12.6Hz,6.1Hz),7.25-7.30(2H,m),10.31(1H,s)。
實例265
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.77(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.80-2.92(3H,m),2.93-3.03(1H,m),3.05-3.21(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.75-3.84(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,brs),4.88-4.95(1H,m),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.5Hz),7.08(1H,t,J＝9.5Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.0Hz),7.32(1H,d,J＝12.8Hz,2.4Hz),10.00(1H,brs)。
實例266
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73(1H,d,J＝13.1Hz),1.95(1H,dt,J＝5.2Hz,13.1Hz),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-2.92(3H,m),2.97(1H,t,J＝11.0Hz),3.09-3.19(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.79(1H,brs),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,brs),4.94(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00-7.05(2H,m),7.29(1H,dd,J＝8.7Hz,1.6Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.03(1H,s)。
實例267
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于室溫，攪拌雙(二氫喹啉啶基)酞嗪((DHQD)2PHAL)(30.3mg)、鋨酸鉀(VI)二水合物(5.74mg)與甲磺酰胺(111mg)的丙酮-水(1:1)(10mL)溶液15分鐘，以冰冷卻下，于其內(nèi)添加4.8M N-甲基嗎啉-N-氧化物(43.4mg)與5-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(350mg)的水溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌10天。于反應(yīng)液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。所得萃取液以硅膠過濾，濃縮濾液。于殘留物中添加乙酸與水，過濾去除沉淀，加水于濾液，以過濾器收集沉淀物。所得沉淀利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(35mg，97％ee)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73(1H,d,J＝13.1Hz),1.95(1H,dt,J＝4.4Hz,13.1Hz),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-3.00(4H,m),3.08-3.12(1H,m),3.17(1H,dd,J＝10.8Hz,4.5Hz),3.68(1H,d,J＝8.7Hz),3.77-3.82(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.7Hz),4.57(1H,s),4.94(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,3.7Hz),7.00-7.05(2H,m),7.29(1H,dd,J＝8.3Hz,1.9Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.03(1H,s)。
實例268
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-(2,2,6-三氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.98-2.01(2H,m),2.53-2.54(1H,m),2.63-2.66(3H,m),2.89-3.29(5H,m),3.26-3.29(1H,m),3.99(1H,d,J＝9.1Hz),4.03-4.08(2H,m),6.52(1H,dd,J＝3.9Hz,9.1Hz),6.82(1H,t,J＝7.0Hz),6.87(1H,d,J＝10.3Hz),6.94(1H,t,J＝9.4Hz),7.55(1H,brs)。
實例269
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸/水)m.p.190℃至192℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74(1H,d,J＝13.1Hz),1.94(1H,dt,J＝4.9Hz,13.1Hz),2.45-2.50(2H,m),2.81-3.00(4H,m),3.10(1H,d,J＝9.6Hz),3.17(1H,dd,J＝10.7Hz,4.9Hz),3.73(1H,d,J＝8.9Hz),3.78-3.80(1H,m),4.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.60(1H,s),4.96(1H,brs),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.02(1H,t,J＝9.0Hz),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),7.29(1H,dd,J＝8.6Hz,1.6Hz),7.42(1H,dd,J＝12.2Hz,2.3Hz),9.37(1H,s)。
實例270
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸/水)m.p.214℃至216℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73(1H,d,J＝12.9Hz),1.91(1H,dt,J＝4.4Hz,12.9Hz),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-3.00(4H,m),3.10(1H,d,J＝11.6Hz),3.17(1H,dd,J＝10.6Hz,4.5Hz),3.73(1H,d,J＝9.0Hz),3.74-3.79(1H,m),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.59(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.1Hz),6.73(1H,dd,J＝12.7Hz,6.2Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.29(1H,dd,J＝8.6Hz,1.6Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.31(1H,s)。
實例271
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.183℃至184℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74(1H,d,J＝13.2Hz),1.94(1H,dt,J＝4.6Hz,13.2Hz),2.45-2.49(2H,m),2.82-3.00(4H,m),3.10(1H,d,J＝10.1Hz),3.17(1H,dd,J＝11.0Hz,4.4Hz),3.73(1H,d,J＝8.9Hz),3.78(1H,brs),4.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.60(1H,brs),4.96(1H,brs),6.68(1H,d,J＝8.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.25(1H,d,J＝8.8Hz),7.29(1H,dd,J＝8.6Hz,1.5Hz),7.42(1H,dd,J＝12.2Hz,2.3Hz),9.37(1H,s)。
實例272
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.75(1H,m),1.88-1.94(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.78-2.89(3H,m),2.94-3.00(1H,m),3.09-3.11(1H,m),3.16-3.19(1H,m),3.72(1H,d,J＝9.0Hz),3.75-3.79(1H,m),4.02(1H,d,J＝9.0Hz),4.59(1H,brs),4.95(1H,d,J＝6.5Hz),6.73(1H,dd,J＝12.5Hz,5.5Hz),7.02(1H,t,J＝9.0Hz),7.28-7.30(1H,m),7.42(1H,dd,J＝12.0Hz,2.5Hz),10.31(1H,brs)。
實例273
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.47-2.50(2H,m),2.81(1H,t,J＝10.5Hz),2.85-2.96(4H,m),3.04(1H,dd,J＝10.4Hz,4.8Hz),3.76(1H,d,J＝8.9Hz),3.79--3.83(1H,m),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),4.54(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.15-7.26(3H,m),7.40(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz),9.37(1H,s)。
實例274
8-氯-5-{[(3S,4S)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.47-2.50(2H,m),2.81(1H,t,J＝10.5Hz),2.85-2.96(4H,m),3.04(1H,dd,J＝10.4Hz,4.8Hz),3.76(1H,d,J＝8.9Hz),3.79--3.83(1H,m),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),4.54(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.15-7.26(3H,m),7.40(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz,),9.37(1H,s)。
實例275
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.175.7℃至177.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.96-2.07(2H,m),2.61-2.64(3H,m),2.70(1H,s),2.93-3.07(5H,m),3.23-3.26(1H,m),4.02(2H,s),4.03-4.08(1H,m),6.51(1H,d,J＝10.6Hz),6.94-6.98(1H,m),7.06(1H,dd,J＝8.9Hz,5.4Hz),7.15(1H,dd,J＝8.2Hz,2.9Hz),7.79(1H,brs)。
實例276
8-氯-5-{[(3R*,4R*)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.96-2.07(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.61-2.64(3H,m),2.93-3.07(5H,m),3.23-3.26(1H,m),4.02(2H,s),4.03-4.08(1H,m),6.51(1H,d,J＝10.6Hz),6.94-6.98(1H,m),7.06(1H,dd,J＝8.9Hz,5.4Hz),7.15(1H,dd,J＝8.2Hz,2.9Hz),7.76(1H,brs)。
實例277
8-氯-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.201℃至204℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70(1H,d,J＝13.0Hz),1.83-1.91(1H,m),2.47-2.50(2H,m),2.80-2.96(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.8Hz),3.29-3.34(1H,m),3.68-3.73(1H,m),3.76(1H,d,J＝9.0Hz),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),4.59(1H,s),4.90(1H,d,J＝6.4Hz),6.81(1H,d,J＝11.5Hz),7.24-7.31(2H,m),9.70(1H,s)。
實例278
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.192℃至194℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70(1H,d,J＝13.5Hz),1.83-1.91(1H,m),2.47-2.51(2H,m),2.81-2.98(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.7Hz),3.30-3.36(1H,m),3.68-3.73(1H,m),3.76(1H,d,J＝9.0Hz),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),4.60(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.2Hz),6.81(1H,d,J＝11.4Hz),7.24-7.31(2H,m),9.69(1H,s)。
實例279
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇)m.p.199.0℃至199.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.74(1H,m),1.91-1.99(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-2.92(3H,m),2.98-3.03(1H,m),3.13-3.16(1H,m),3.22-3.25(1H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.76-3.81(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.59(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.11(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.50(1H,dd,J＝12.2Hz,7.1Hz),10.02(1H,s)。
實例280
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.79-3.11(6H,m),3.71(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.92(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.36(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.54(1H,d,J＝2.5Hz),10.03(1H,s)。
實例281
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.80-3.05(5H,m),3.15-3.18(1H,m),3.71(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.56(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.24(1H,d,J＝11.2Hz),7.71(1H,d,J＝7.8Hz),10.03(1H,s)。
實例282
5-{[(3R,4R)-1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.216.0℃至216.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.75(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.80-3.09(6H,m),3.71(1H,d,J＝8.8Hz),3.79-3.83(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,s),4.93(1H,d,J＝6.3Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.34(1H,d,J＝7.3Hz),7.66(1H,d,J＝9.1Hz),10.03(1H,s)。
實例283
5-{[(3R,4R)-1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-1.72(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.77-3.05(6H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.77-3.81(1H,m),3.97(2H,q,J＝7.0Hz),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.47(1H,s),4.86(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.68(1H,dd,J＝8.7Hz,2.4Hz),6.77(1H,dd,J＝14.1Hz,2.8Hz),6.98-7.04(2H,m),10.02(1H,s)。
實例284
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74(1H,d,J＝13.6Hz),1.87-1.95(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.82-3.00(4H,m),3.10(1H,d,J＝11.1Hz),3.17(1H,dd,J＝11.1Hz,3.9Hz),3.75-3.78(2H,m),4.07(1H,d,J＝9.0Hz),4.60(1H,brs),4.95(1H,brs),6.80(1H,d,J＝11.4Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.29(1H,dd,J＝7.4Hz,1.2Hz),7.42(1H,dd,J＝12.2Hz,2.3Hz),9.66(1H,s)。
實例285
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.194℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74(1H,d,J＝13.6Hz),1.87-1.95(1H,m),2.46-2.49(2H,m),2.82-3.00(4H,m),3.08-3.12(1H,m),3.17(1H,dd,J＝11.1Hz,4.5Hz),3.74-3.78(2H,m),4.06(1H,d,J＝9.1Hz),4.60(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.2Hz),6.80(1H,d,J＝11.4Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.29(1H,dd,J＝8.6Hz,1.6Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),9.66(1H,s)。
實例286
5-{[(3R,4R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙酸/水)m.p.192.2℃至193.2℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.89-1.95(1H,m),2.46-2.49(2H,m),2.78-3.05(6H,m),3.74-3.81(2H,m),4.02(1H,d,J＝9.1Hz),4.53(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.76(1H,dd,J＝12.6Hz,6.2Hz),7.15-7.23(2H,m),7.40(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz),10.03(1H,s)。
實例287
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.89-1.95(1H,m),2.46-2.49(2H,m),2.78-3.05(6H,m),3.74-3.81(2H,m),4.02(1H,d,J＝9.1Hz),4.53(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.76(1H,dd,J＝12.6Hz,6.2Hz),7.15-7.23(2H,m),7.40(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz),10.03(1H,s)。
實例288
5-{[(3R,4R)-1-(3-溴-6-氯喹啉-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.89-1.96(1H,m),1.97-2.05(1H,m),2.63(2H,t,J＝7.7Hz),2.93(1H,brs),2.94-3.06(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.68-3.75(1H,m),3.78-4.00(2H,m),4.04-4.10(2H,m),4.11-4.16(1H,m),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.8Hz),7.55(1H,brs),7.57(1H,dd,J＝9.0Hz,2.4Hz),7.62(1H,d,J＝2.3Hz),7.75(1H,d,J＝9.0Hz),8.21(1H,s)。
實例289
5-{[(3R,4R)-1-(6-氯喹啉-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.91(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.81(1H,brs),2.85-2.91(2H,m),3.07(1H,brs),3.34(1H,dd,J＝13.0Hz,10.0Hz),3.39-3.47(1H,m),3.93-4.00(3H,m),4.21-4.28(1H,m),4.44-4.51(1H,m),6.46(1H,dd,J＝9.2Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.3Hz),7.05(1H,d,J＝9.2Hz),7.47(1H,dd,J＝8.9Hz,2.6Hz),7.58(1H,d,J＝2.4Hz),7.59-7.64(2H,m),7.82(1H,d,J＝9.2Hz)。
實例290
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.184.1℃至185.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.77(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.47-2.49(2H,m),2.80-3.12(6H,m),3.76(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.06(1H,d,J＝8.9Hz),4.55(1H,s),4.93(1H,d,J＝6.4Hz),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),7.36(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.53(1H,d,J＝2.5Hz),9.35(1H,s)。
實例291
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙酸/水)m.p.237.7℃至238.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.47-2.49(2H,m),2.80-3.09(6H,m),3.75(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.06(1H,d,J＝8.9Hz),4.55(1H,s),4.93(1H,d,J＝6.4Hz),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),7.34(1H,d,J＝7.4Hz,),7.66(1H,d,J＝9.1Hz),9.36(1H,s)。
實例292
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.180.2℃至180.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.77(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.47-2.49(2H,m),2.80-3.18(6H,m),3.76(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.83(1H,m),4.06(1H,d,J＝8.9Hz),4.57(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.4Hz),6.69(1H,d,J＝9.0Hz),7.22-7.26(2H,m),7.71(1H,d,J＝7.8Hz),9.35(1H,s)。
實例293
5-{[(3R,4R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.46-2.49(2H,m),2.79-3.06(6H,m),3.72(1H,d,J＝8.9Hz),3.79-3.84(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.49(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.4Hz),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.15-7.19(1H,m),7.22(1H,dd,J＝9.0Hz,5.7Hz),7.39(1H,dd,J＝8.6Hz,2.9Hz),10.01(1H,s)。
實例294
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.75(1H,m),1.90-1.96(1H,m),2.45-2.48(2H,m),2.82-3.25(6H,m),3.73(1H,d,J＝8.8Hz),3.76-3.80(1H,m),4.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.62(1H,s),4.98(1H,d,J＝6.3Hz),6.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.12(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),7.50(1H,dd,J＝12.2Hz,7.1Hz),9.37(1H,s)。
實例295
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.75(1H,m),1.87-1.93(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.77-3.25(6H,m),3.71-3.78(2H,m),4.02(1H,d,J＝9.0Hz),4.62(1H,s),4.98(1H,d,J＝6.3Hz),6.73(1H,dd,J＝12.6Hz,6.1Hz),7.11(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.50(1H,dd,J＝12.2Hz,7.1Hz),10.31(1H,s)。
實例296
5-氯-2-[(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]芐腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.98-2.03(1H,m),2.04-2.12(1H,m),2.58-2.68(2H,m),2.73(1H,brs),2.79-2.83(1H,m),2.96-3.07(3H,m),3.15-3.23(1H,m),3.31-3.37(1H,m),3.46-3.52(1H,m),3.98-4.04(2H,m),4.09-4.15(1H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.01(1H,d,J＝8.9Hz),7.46(1H,dd,J＝8.9Hz,2.6Hz),7.53(1H,d,J＝2.3Hz),7.58(1H,brs)。
實例297
5-{[(3R,4R)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.94(2H,m),2.60-2.67(2H,m),2.73(1H,brs),2.77-2.80(1H,m),2.89-3.00(2H,m),3.19-3.27(1H,m),3.30-3.37(1H,m),3.79-3.85(1H,m),3.95-4.03(4H,m),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.29(1H,dd,J＝12.0Hz,2.2Hz),7.57(1H,brs),7.97(1H,dd,J＝2.2Hz,0.5Hz)。
實例298
3,5-二氟-2-[(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]芐腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.97-2.03(2H,m),2.51-2.55(1H,m),2.61-2.68(3H,m),2.95-3.04(3H,m),3.11-3.18(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.97-4.08(3H,m),6.52(1H,dd,J＝9.2Hz,3.9Hz),6.84-6.88(1H,m),6.89-6.97(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例299
4-氯-5-氟-2-[(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]芐腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.98-2.12(2H,m),2.62-2.67(2H,m),2.69-2.73(2H,m),2.94-3.06(3H,m),3.18(1H,dt,J＝11.6Hz,3.1Hz),3.26-3.32(1H,m),3.41-3.47(1H,m),4.09-4.15(3H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.12(1H,d,J＝6.3Hz),7.36(1H,d,J＝8.1Hz),7.55(1H,brs)。
實例300
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.70(1H,m),1.87-1.93(1H,m),2.39-2.42(2H,m),2.70-2.99(4H,m),3.47-3.50(2H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.75(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,s),4.89(1H,d,J＝6.6Hz),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.93-6.97(2H,m),6.98-7.03(1H,m),7.20-7.23(2H,m),10.01(1H,s)。
實例301
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.191℃至193℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝13.4Hz),1.87-1.94(1H,m),2.45-2.49(2H,m),2.84-2.99(4H,m),3.20(1H,t,J＝10.7Hz),3.30-3.35(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.87(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.35-7.40(2H,m),10.02(1H,s)。
實例302
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.197℃至198℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝13.4Hz),1.87-1.94(1H,m),2.45-2.49(2H,m),2.82-2.99(4H,m),3.20(1H,t,J＝10.9Hz),3.28-3.33(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.7Hz),3.70-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.7Hz),4.53(1H,s),4.87(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.35-7.40(2H,m),10.01(1H,s)。
實例303
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.215℃至218℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.3Hz),1.91-1.99(1H,m),2.45-2.49(2H,m),2.75-2.95(4H,m),3.20-3.37(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.9Hz),3.74-3.79(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.9Hz),4.49(1H,s),4.82(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.26-7.36(2H,m),10.02(1H,s)。
實例304
5-{[(3R,4R)-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.188℃至189℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.3Hz),1.90-1.99(1H,m),2.45-2.49(2H,m),2.75-2.95(4H,m),3.21-3.37(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.74-3.80(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.49(1H,s),4.82(1H,d,J＝6.5Hz),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.26-7.35(2H,m),10.01(1H,s)。
實例305
5-{[(3R*,4R*)-3,4-二羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸/水)m.p.198℃至199℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.72(1H,m),1.86-1.96(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.7Hz),2.77-2.97(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.6Hz),3.28-3.38(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.78(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.51(1H,s),4.84(1H,d,J＝6.6Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.08-7.18(2H,m),10.03(1H,s)。
實例306
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.191℃至192℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.72(1H,m),1.86-1.96(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.7Hz),2.77-2.97(4H,m),3.21(1H,t,J＝10.6Hz),3.28-3.38(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.78(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.51(1H,s),4.84(1H,d,J＝6.6Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.08-7.18(2H,m),10.03(1H,s)。
實例307
3,5-二氯-2-[(3R,4R)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3,4-二羥基哌啶-1-基]芐腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.94-2.01(1H,m),2.05-2.13(1H,m),2.56-2.60(1H,m),2.61-2.69(3H,m),2.95-3.13(3H,m),3.28-3.34(1H,m),3.47-3.54(1H,m),3.63-3.69(1H,m),3.99-4.05(2H,m),4.07-4.14(1H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.3Hz),7.47(1H,d,J＝2.5Hz),7.52(1H,brs),7.56(1H,d,J＝2.5Hz)。
實例308
8-氟-5-({(3R,4R)-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.161.6℃至161.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.75(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.7Hz),2.82-3.21(6H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.81(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,s),4.95(1H,d,J＝5.9Hz),6.58(1H,dd,J＝9.2Hz,3.7Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.15-7.18(2H,m),7.31-7.33(1H,m),10.03(1H,s)。
實例309
8-氟-5-{[(3R,4R)-1-(2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇)m.p.177.7℃至178.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.75(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.82-3.20(6H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.79-3.83(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.52(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.93-7.14(5H,m),10.03(1H,s)。
實例310
5-({(3R*,4R*)-1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯-二異丙醚)m.p.201℃至202℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.6Hz),1.86-1.94(1H,m),2.46-2.51(2H,m),2.76-2.95(4H,m),3.18-3.34(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.75(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.47(1H,s),4.73-4.81(3H,m),6.58(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),6.84-6.91(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),10.01(1H,s)。
實例311
5-({(3R,4R)-1-[2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.187℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.6Hz),1.86-1.94(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.76-2.93(4H,m),3.18-3.32(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.70-3.75(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.47(1H,s),4.73-4.81(3H,m),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.85-6.91(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.8Hz),10.01(1H,s)。
實例312
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.5Hz),1.91-1.98(1H,m),2.44-2.50(2H,m),2.86-2.95(4H,m),3.23-3.36(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.75-3.80(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.86(1H,d,J＝6.4Hz),6.59(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.43-7.47(2H,m),10.03(1H,s)。
實例313
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.3Hz),1.91-1.99(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.82-2.95(4H,m),3.20-3.36(2H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.75-3.80(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.87(1H,d,J＝6.4Hz),6.59(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.43-7.47(2H,m),10.03(1H,s)。
實例314
5-({(3R*,4R*)-1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯-二異丙醚)m.p.167℃至169℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.3Hz),1.87-1.95(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.83-2.93(4H,m),3.18-3.35(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.51(1H,s),4.84(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00-7.06(3H,m),7.24(1H,t,J＝73.5Hz),10.02(1H,s)。
實例315
5-({(3R,4R)-1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.166℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(1H,d,J＝13.5Hz),1.87-1.95(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.83-2.93(4H,m),3.19-3.35(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.51(1H,s),4.85(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00-7.06(3H,m),7.24(1H,t,J＝73.5Hz),10.02(1H,s)。
實例316
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯-二異丙醚)m.p.199℃至202℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.29(3H,t,J＝7.0Hz),1.67(1H,d,J＝13.5Hz),1.86-1.93(1H,m),2.42-2.49(2H,m),2.72-2.93(4H,m),3.17-3.32(2H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.69-3.75(1H,m),3.97-4.04(3H,m),4.45(1H,s),4.78(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.64-6.68(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),10.01(1H,s)。
實例317
5-{[(3R,4R)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例260而合成。
(乙酸/水)m.p.176℃至178℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.29(3H,t,J＝7.0Hz),1.67(1H,d,J＝13.4Hz),1.86-1.93(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.72-2.93(4H,m),3.17-3.32(2H,m),3.67(1H,d,J＝8.8Hz),3.69-3.75(1H,m),3.97-4.02(3H,m),4.45(1H,s),4.78(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.64-6.68(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),10.01(1H,s)。
實例318
5-{[(3R,4R)-1-(2-氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.161.3℃至161.4℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.76(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.80-3.14(6H,m),3.72(1H,d,J＝8.8Hz),3.80-3.85(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.50(1H,s),4.89(1H,d,J＝6.4Hz),6.59(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),7.01-7.05(2H,m),7.18(1H,d,J＝7.3Hz),7.28-7.31(1H,m),7.40(1H,dd,J＝7.9Hz,0.9Hz),10.03(1H,s)。
實例319
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.175.2℃至176.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.72-1.74(1H,m),1.92-1.97(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.8Hz),2.80-3.11(6H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.82(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.97-7.21(4H,m),10.03(1H,s)。
實例320
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.70(1H,m),1.89-1.95(1H,m),2.45-2.49(2H,m),2.84-2.99(4H,m),3.21-3.25(1H,m),3.32-3.38(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.72-3.77(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.51(1H,s),4.85(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.99-7.08(4H,m),10.03(1H,s)。
實例321
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-苯基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.202.8℃至203.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.88-1.94(1H,m),2.39-2.42(2H,m),2.72-2.86(3H,m),2.92-2.98(1H,m),3.46-3.51(2H,m),3.67(1H,d,J＝8.8Hz),3.72-3.77(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.8Hz),4.53(1H,s),4.86(1H,d,J＝6.5Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.74(1H,d,J＝8.0Hz),6.94(2H,d,J＝8.0Hz),6.99-7.03(1H,m),7.20(2H,dd,J＝7.3Hz,8.7Hz),10.01(1H,s)。
實例322
5-({(3R,4R)-3,4-二羥基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.196.0℃至197.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.88-1.94(1H,m),2.38-2.41(2H,m),2.71-3.02(4H,m),3.50-3.53(2H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.75(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.8Hz),4.58(1H,s),4.91(1H,d,J＝6.6Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.99-7.03(3H,m),7.18(2H,d,J＝8.6Hz),10.02(1H,s)。
實例323
5-({(3R,4R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二羥基哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙醇/水)m.p.163.1℃至164.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.88-1.95(1H,m),2.40-2.43(2H,m),2.75-2.86(3H,m),2,92-2.97(1H,m),3.43-3.51(2H,m),3.66(1H,d,J＝8.8Hz),3.72-3.77(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,s),4.87(1H,d,J＝6.6Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.90-7.22(6H,m),10.01(1H,s)。
實例324
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙酸乙酯)m.p.192.6℃至193.4℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.77(1H,m),1.87-1.95(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.77-2.90(3H,m),2.93-3.01(1H,m),3.06-3.13(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.71(1H,d,J＝9.0Hz)),3.74-3.80(1H,m),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.59(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.0Hz),6.71(1H,dd,J＝12.5Hz,6.0Hz),7.06(1H,t,J＝9.0Hz),7.16(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),10.31(1H,s)。
實例325
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.204.5℃至204.6℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.70(1H,m),1.84-1.90(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.80-2.91(3H,m),2.95-2.98(1H,m),3.17-3.22(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.68-3.72(1H,m),3.71(1H,d,J＝9.0Hz),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.56(1H,brs),4.89(1H,d,J＝5.5Hz),6.73(1H,dd,J＝12.5Hz,6.0Hz),7.35-7.40(2H,m),10.31(1H,brs)。
實例326
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.203.6℃至203.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.86-1.92(1H,m),2.49(2H,t,J＝7.5Hz),2.85-2.92(3H,m),2.94-2.98(1H,m),3.18-3.23(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.70-3.75(1H,m),3.72(1H,d,J＝9.0Hz),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),4.57(1H,brs),4.89(1H,d,J＝6.5Hz),6.68(1H,d,J＝9.0Hz),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),7.35-7.41(2H,m),9.37(1H,brs)。
實例327
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.73-1.76(1H,m),1.88-1.94(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.79-3.18(6H,m),3.75-3.79(2H,m),4.06(1H,d,J＝9.1Hz),4.61(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.3Hz),6.81(1H,d,J＝11.5Hz),7.08(1H,t,J＝9.2Hz),7.17(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.32(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),9.69(1H,s)。
實例328
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例259而合成。
(乙酸乙酯/乙醇)m.p.185.0℃至186.4℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.77(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.5Hz),2.81-2.93(3H,m),2.93-3.02(1H,m),3.06-3.13(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.72(1H,d,J＝9.0Hz)),3.74-3.83(1H,m),4.04(1H,d,J＝9.0Hz),4.59(1H,s),4.94(1H,d,J＝6.0Hz),6.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.06(1H,t,J＝9.0Hz),7.17(1H,dd,J＝9.0Hz,2.5Hz),7.24(1H,d,J＝9.0Hz),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.5Hz),9.37(1H,s)。
實例329
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.199.0℃至199.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.00(2H,m),2.37(1H,d,J＝7.5Hz),2.58(1H,brs),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.95-2.98(2H,m),3.03-3.06(1H,m),3.23-3.30(2H,m),3.34-3.39(1H,m),3.94-3.98(1H,m),4.00(1H,d,J＝9.0Hz),4.03(1H,d,J＝9.0Hz),6.50(1H,d,J＝10.5Hz),7.02-7.07(2H,m),7.56(1H,brs)。
實例330
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.220.5℃至221.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.76(1H,m),1.86-1.96(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.76-2.90(3H,m),2.93-3.00(1H,m),3.05-3.13(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.71(1H,d,J＝8.9Hz),3.73-3.79(1H,m),3.98-4.05(1H,m),4.59(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.0Hz),6.71(1H,dd,J＝12.6Hz,6.1Hz),7.06(1H,t,J＝9.1Hz),7.16(1H,dd,J＝8.1Hz,2.1Hz),7.31(1H,dd,J＝12.5Hz,2.4Hz),10.31(1H,s)。
實例331
5-{[(3R,4R)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例246而合成。
(乙醇/乙酸乙酯)m.p.190℃至191℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.76-1.82(1H,m),1.84-1.93(1H,m),2.36(2H,t,J＝7.7Hz),2.71-2.86(2H,m),3.19-3.27(1H,m),3.30-3.41(1H,m),3.69-3.76(2H,m),3.93-4.02(2H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.80(1H,s),5.17(1H,d,J＝6.1Hz),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),6.97-7.04(2H,m),7.15(1H,dt,J＝1.1Hz,7.7Hz),7.28(1H,d,J＝7.3Hz),7.40(1H,d,J＝7.8Hz),10.00(1H,s)。
實例332
5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例245而合成。
(乙醇)m.p.138℃至147℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.75(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.41(2H,t,J＝7.6Hz),2.79-2.91(2H,m),3.11(1H,t,J＝11.3Hz),3.20-3.29(1H,m),3.36-3.44(2H,m),3.60(3H,s),3.70(1H,d,J＝8.8Hz),3.92-4.01(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.62(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.05-7.11(2H,m),7.29-7.35(1H,m),7.37-7.42(1H,m),10.02(1H,s)。
實例333
5-{[(3R,4R)-1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例246而合成。
(乙醇)m.p.219℃至220℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.76-1.83(1H,m),1.83-1.93(1H,m),2.38(2H,t,J＝7.7Hz),2.73-2.88(2H,m),3.24(1H,t,J＝11.5Hz),3.35-3.43(1H,m),3.67-3.77(2H,m),3.91-4.00(2H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.82(1H,s),5.19(1H,d,J＝6.0Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.19(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.26(1H,d,J＝8.4Hz),7.58(1H,d,J＝2.0Hz),10.01(1H,s)。
實例334
8-氯-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.195.5℃至195.6℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.95-2.02(2H,m),2.42(2H,d,J＝7.0Hz),2.59(1H,s),2.62(2H,t,J＝7.5Hz),2.91-3.02(3H,m),3.02-3.09(1H,m),3.15-3.21(1H,m),3.99-4.08(3H,m),6.57(1H,d,J＝9.0Hz),6.90-6.94(1H,m),7.04-7.08(2H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,brs)。
實例335
5-{[(3R,4R)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例245而合成。
(乙醇/水)m.p.279℃至281℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.77(1H,m),1.82-1.92(1H,m),2.31(2H,t,J＝7.7Hz),2.66-2.80(2H,m),3.08(1H,t,J＝11.5Hz),3.18-3.27(1H,m),3.69(1H,d,J＝8.9Hz),3.69-3.76(1H,m),3.83-3.91(1H,m),3.97(1H,dd,J＝12.3Hz,4.8Hz),4.02(1H,d,J＝8.9Hz),4.68(1H,s),5.05(1H,d,J＝6.7Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.88-6.95(2H,m),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.15-7.21(2H,m),9.99(1H,s),11.46(1H,brs)。
實例336
8-氟-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.182.4℃至182.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.89-1.96(1H,m),2.42(2H,t,J＝8.0Hz),2.75-2.84(3H,m),2.90-2.94(1H,m),3.37-3.41(2H,m),3.66(1H,d,J＝8.5Hz),3.73-3.78(1H,m),4.01(1H,d,J＝8.5Hz),4.53(1H,brs),4.86(1H,d,J＝6.5Hz),6.56(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.95-7.06(5H,m),10.02(1H,brs)。
實例337
8-氟-5-{[(3R,4R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯)m.p.185.2℃至185.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.71(1H,m),1.89-1.96(1H,m),2.42(2H,t,J＝8.0Hz),2.75-2.84(3H,m),2.90-2.94(1H,m),3.37-3.41(2H,m),3.66(1H,d,J＝9.0Hz),3.73-3.78(1H,m),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.53(1H,brs),4.86(1H,d,J＝6.5Hz),6.56(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.95-7.06(5H,m),10.02(1H,brs)。
實例338
8-溴-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.71-1.78(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.7Hz),2.81-2.94(3H,m),2.95-3.02(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.73(1H,d,J＝8.8Hz),3.76-3.83(1H,m),4.05(1H,d,J＝8.8Hz),4.60(1H,brs),4.94-4.98(1H,m),6.65(1H,d,J＝9.0Hz),7.08(1H,t,J＝9.0Hz),7.17(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.32(1H,dd,J＝12.5Hz,2.2Hz),7.40(1H,d,J＝8.7Hz),8.95(1H,brs)。
實例339
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
(乙酸乙酯)m.p.195℃至198℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.70(1H,d,J＝13.5Hz),1.86-1.93(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.85-2.99(4H,m),3.18-3.34(2H,m),3.70-3.75(2H,m),4.06(1H,d,J＝8.7Hz),4.56(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.4Hz),6.68(1H,d,J＝8.9Hz),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),7.34-7.41(2H,m),9.36(1H,s)。
實例340
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[(3R*,4R*)-1-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.16g)的四氫呋喃(THF)(3.2mL)溶液中，添加1.0M氟化四正丁基銨(TBAF)四氫呋喃(THF)溶液(0.304mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。加水于反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物。所得晶體以丙酮洗滌，以過濾器收集該晶體，減壓干燥(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.11g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68(1H,d,J＝13.4Hz),1.73-1.80(1H,m),1.87-2.06(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.7Hz),2.73-2.85(1H,m),2.85-2.99(2H,m),3.16-3.28(1H,m),3.28-3.40(1H,m),3.68(1H,d,J＝8.9Hz),3.75-3.86(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.51(1H,s),4.84(1H,d,J＝6.6Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝6.3Hz),7.49(1H,dd,J＝11.5Hz,2.4Hz),7.59-7.65(1H,m),10.02(1H,brs)。
實例341
8-溴-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.74(1H,m),1.85-1.94(1H,m),2.49(2H,t,J＝7.7Hz),2.85-2.95(4H,m),3.08-3.15(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.69-3.76(2H,m),4.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.58(1H,brs),4.88-4.92(1H,m),6.65(1H,d,J＝9.0Hz),7.24-7.31(2H,m),7.40(1H,d,J＝9.0Hz),8.95(1H,brs)。
實例342
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例257而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.77(1H,m),1.86-1.98(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.7Hz),2.74-2.94(3H,m),2.96-3.07(1H,m),3.09-3.20(1H,m),3.20-3.26(1H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.74-3.86(1H,m),4.02(1H,d,J＝8.8Hz),4.59(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.4Hz),6.57(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.11(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.50(1H,dd,J＝10.6Hz,7.1Hz),10.02(1H,brs)。
實例343
5-{[(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例245而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.74(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.41(2H,t,J＝7.6Hz),2.79-2.90(2H,m),3.11(1H,t,J＝11.4Hz),3.19-3.28(1H,m),3.36-3.44(2H,m),3.59(3H,s),3.70(1H,d,J＝8.9Hz),3.90-3.97(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.63(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.4Hz),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.43(1H,dd,J＝11.3Hz,7.5Hz),7.51(1H,dd,J＝10.8Hz,7.4Hz),10.01(1H,s)。
實例344
5-({(3R,4R)-3,4-二羥基-1-[1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例245而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.68-1.75(1H,m),1.99-2.09(1H,m),2.40(2H,t,J＝7.7Hz),2.79-2.91(2H,m),3.13(1H,t,J＝11.4Hz),3.23-3.32(1H,m),3.36(3H,s),3.50-3.60(2H,m),3.70(1H,d,J＝8.9Hz),3.89-3.97(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.9Hz),4.62(1H,s),4.96(1H,d,J＝6.6Hz),5.33(2H,s),6.58(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.08-7.15(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.43-7.47(1H,m),10.01(1H,s)。
實例345
8-氟-5-{[(3R,4R)-1-(2-氟-4-羥基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氮氣氛圍下，于100℃攪拌5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(707mg)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(13.4mg)、二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷(14.07mg)與氫氧化鉀(386mg)的1,4-二烷-水(1:1)(1.5mL)溶液5小時。于反應(yīng)液中添加2N鹽酸，以過濾器收集沉淀物。所得固體以水與乙酸乙酯洗滌，真空干燥(100℃)而提供標(biāo)題化合物(411mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.77-1.80(1H,m),2.13-2.18(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.88-2.98(2H,m),3.10-3.30(4H,m),3.71(1H,d,J＝9.0Hz),3.98-4.04(1H,m),4.05(1H,d,J＝9.0Hz),6.59(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.63-6.64(1H,m),6.67-6.70(1H,m),7.03(1H,t,J＝9.0Hz),7.27-7.35(1H,m),10.04(1H,brs)。
實例346
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于70℃，攪拌5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.4g)、(3R,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇(0.614g)與碳酸氫鉀(0.021mL)的N,N-二甲基甲酰胺:2-丙醇(1:4)(3mL)懸浮液21小時。于反應(yīng)液中添加水與二異丙醚，以過濾器收集不溶性沉淀物，所得固體以乙酸/水再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，減壓干燥(70℃)而提供標(biāo)題化合物(0.73g，98％ee)。
m.p.211℃至212℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.72(1H,m),1.86-1.98(1H,m),2.43(2H,t,J＝7.8Hz),2.77-2.94(3H,m),2.94-3.00(1H,m),3.21(1H,t,J＝10.7Hz),3.29-3.44(1H,m，與H2O信號重迭),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.79(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.5Hz),6.49(1H,d,J＝8.1Hz),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),7.09(1H,t,J＝8.1Hz),7.23-7.32(2H,m),10.04(1H,s)。
實例347
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例346而合成。
(乙酸/水)m.p.226℃至227℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.78(1H,m),1.91-2.01(1H,m),2.42(2H,t,J＝7.8Hz),2.75-2.90(3H,m),2.94-3.03(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.14-3.22(1H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.85(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.4Hz),6.49(1H,d,J＝8.1Hz),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),7.03(1H,t,J＝9.1Hz),7.08(1H,t,J＝8.1Hz),7.30(1H,dd,J＝8.6Hz,1.8Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.03(1H,s)。
實例348
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例345而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.67(1H,m),1.85-1.92(1H,m),2.46-2.50(2H,m),2.66-2.72(1H,m),2.75-2.79(1H,m),2.83-2.97(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.26-3.32(1H,m),3.67(1H,d,J＝11.0Hz),3.68-3.74(1H,m),4.00(1H,d,J＝11.0Hz),4.43(1H,brs),4.76(1H,d,J＝8.0Hz),6.37-6.44(2H,m),6.56(1H,dd,J＝11.5Hz,4.5Hz),7.02(1H,t,J＝11.5Hz),10.00(1H,brs),10.02(1H,brs)。
實例349
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例346而合成。
(乙酸/水)m.p.233℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.72(1H,m),1.86-1.98(1H,m),2.43(2H,t,J＝7.8Hz),2.77-2.94(3H,m),2.94-3.00(1H,m),3.21(1H,t,J＝10.7Hz),3.29-3.44(1H,m，與H2O信號重迭),3.68(1H,d,J＝8.8Hz),3.71-3.79(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.54(1H,s),4.88(1H,d,J＝6.5Hz),6.49(1H,d,J＝8.1Hz),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),7.09(1H,t,J＝8.1Hz),7.23-7.32(2H,m),10.04(1H,s)。
實例350
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例346而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.78(1H,m),1.91-2.01(1H,m),2.42(2H,t,J＝7.8Hz),2.75-2.90(3H,m),2.94-3.03(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.14-3.22(1H,m),3.69(1H,d,J＝8.8Hz),3.78-3.85(1H,m),4.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.57(1H,s),4.95(1H,d,J＝6.4Hz),6.49(1H,d,J＝8.1Hz),6.59(1H,d,J＝8.1Hz),7.03(1H,t,J＝9.1Hz),7.08(1H,t,J＝8.1Hz),7.30(1H,dd,J＝8.6Hz,1.8Hz),7.42(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.03(1H,s)。
實例351
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-6,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
回流加熱6,8-二氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(23mg)、(3R,4R)-6-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇(31.8mg)與碳酸鉀(3.19mg)的2-丙醇-水(5:1)(0.5mL)溶液2小時。利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化此反應(yīng)液而提供標(biāo)題化合物(38mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.88-1.95(2H,m),2.60(1H,d,J＝6.5Hz),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.81(1H,brs),3.01-3.05(1H,m),3.08(2H,t,J＝7.5Hz),3.26(2H,d,J＝7.0Hz),3.33-3.39(1H,m),3.99(1H,d,J＝9.0Hz),4.00-4.04(1H,m),4.12(1H,d,J＝9.0Hz),6.85(1H,t,J＝10.0Hz),6.86-6.92(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例352
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(244mg)與碳酸鉀(230mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)懸浮液中，添加碘甲烷(0.313mL)，此反應(yīng)混合物于90℃至100℃攪拌8小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得自高極性區(qū)分的產(chǎn)物以乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(78mg)。
m.p.167.1℃至167.3℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.66-1.68(1H,m),1.86-1.92(1H,m),2.47(2H,t,J＝8.0Hz),2.72-2.74(1H,m),2.80-2.83(1H,m),2.84-2.95(2H,m),3.18-3.22(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.67(1H,d,J＝9.0Hz),3.70-3.74(1H,m),3.73(3H,s),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.46(1H,brs),4.79(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.66-6.72(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.0Hz),10.03(1H,brs)。
實例353
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
真空干燥(100℃)實例352的低極性區(qū)分而提供標(biāo)題化合物(68mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-1.95(2H,m),2.56-2.60(2H,m),2.73(1H,d,J＝8.0Hz),2.74(1H,brs),2.85-2.99(3H,m),3.18-3.24(2H,m),3.26-3.32(1H,m),3.42(3H,d,J＝7.0Hz),3.75(3H,s),3.95-3.98(1H,m),4.00(1H,d,J＝9.5Hz),4.07(1H,d,J＝9.5Hz),6.40-6.46(2H,m),6.63(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),6.95(1H,dd,J＝12.5Hz,9.0Hz)。
實例354
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-二氟-4-丙氧基苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.194.8℃至195.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.66-1.73(3H,m),1.86-1.92(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.71-2.74(1H,m),2.79-2.83(1H,m),2.84-2.95(2H,m),3.18-3.22(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.67(1H,d,J＝9.0Hz),3.70-3.74(1H,m),3.90(2H,t,J＝6.5Hz),4.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.46(1H,brs),4.79(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.64-6.70(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.0Hz),10.03(1H,brs)。
實例355
5-{[(3R,4R)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例148而合成。
(乙酸乙酯/己烷)m.p.185.8℃至186.2℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.92(3H,t,J＝7.0Hz),1.37-1.44(2H,m),1.63-1.69(3H,m),1.86-1.91(1H,m),2.48(2H,t,J＝7.5Hz),2.71-2.74(1H,m),2.79-2.82(1H,m),2.85-2.96(2H,m),3.18-3.22(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.67(1H,d,J＝8.5Hz),3.70-3.74(1H,m),3.93(2H,t,J＝6.5Hz),4.01(1H,d,J＝8.5Hz),4.46(1H,brs),4.79(1H,d,J＝6.5Hz),6.58(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.64-6.70(2H,m),7.02(1H,t,J＝9.0Hz),10.03(1H,brs)。
實例356
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于60℃，攪拌(1S*,6S*)-6-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(392mg)的三氟乙酸(10mL)溶液3小時，濃縮反應(yīng)液。于殘留物中添加2,3,5-三氯吡啶(219mg)、碳酸鉀(691mg)與N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(5mL)，此混合物于100℃攪拌5小時，于其內(nèi)加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，以二乙醚洗滌，干燥而提供標(biāo)題化合物(188mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.45-1.43(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.6Hz),2.89-2.99(2H,m),3.16-3.27(2H,m),3.40-3.50(2H,m),3.60-3.70(3H,m),3.80(1H,d,J＝9.4Hz),3.94(1H,d,J＝9.4Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.99(1H,t,J＝9.7Hz),7.94(1H,d,J＝2.3Hz),8.20(1H,d,J＝2.3Hz),9.99(1H,brs)。
實例357
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[(3R*,4S*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(360mg)與苯甲醚(0.117mL)的混合物中，添加三氟乙酸(5mL)，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌4小時，蒸餾掉溶劑。使殘留物溶于四氫呋喃(THF)(5mL)中，于0℃，于其內(nèi)添加氟化四正丁基銨(TBAF)(1M四氫呋喃(THF)溶液)(1.07mL)。此溶液于室溫攪拌5小時，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，以二乙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(65mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.59(1H,m),1.99-2.07(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.9Hz),2.94(2H,t,J＝8.0Hz),3.01-3.08(1H,m),3.09-3.17(2H,m),3.20-3.26(1H,m),3.68(1H,brs),3.85(1H,d,J＝9.4Hz),3.96(1H,d,J＝9.4Hz),4.82(2H,s),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.8Hz),7.06(1H,t,J＝9.3Hz),7.14(1H,dd,J＝8.7Hz,2.3Hz),7.29(1H,dd,J＝12.6Hz,2.4Hz),10.01(1H,brs)。
實例358
5-{[(3R*,4S*)-1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例357而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.73-1.79(1H,m),2.07-2.05(1H,m),2.44(1H,brs),2.65(2H,t,J＝7.8Hz),2.95-3.05(2H,m),3.06-3.16(2H,m),3.22-3.27(1H,m),3.30(1H,d,J＝9.9Hz),3.35-3.39(1H,m),3.78-3.83(1H,m),3.89(1H,d,J＝8.9Hz),4.21(1H,d,J＝8.9Hz),6.55(1H,dd,J＝9.2Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.08(1H,d,J＝8.6Hz),7.23(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.40(1H,d,J＝2.5Hz),7.66(1H,brs)。
實例359
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于0℃，于5-({(3R*,4S*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-[(4-甲氧基芐基)氧基]哌啶-4-基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(68mg)與苯甲醚(0.026mL)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.8mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌28.5小時。加水于反應(yīng)液，以5N氫氧化鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，以己烷/乙酸乙酯洗滌，干燥而提供標(biāo)題化合物(19mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49-1.52(1H,m),1.99-2.05(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),2.95-3.00(2H,m),3.28-3.35(1H,m),3.52-3.54(1H,m),3.60-3.62(1H,m),3.83(1H,d,J＝9.5Hz),3.95(1H,d,J＝9.5Hz),4.70(1H,d,J＝5.0Hz),4.82(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.22-7.28(2H,m),10.01(1H,brs)。
實例360
5-{[(3R,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例359而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49-1.52(1H,m),1.99-2.05(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),2.95-3.00(2H,m),3.28-3.35(1H,m),3.52-3.54(1H,m),3.60-3.62(1H,m),3.83(1H,d,J＝9.5Hz),3.95(1H,d,J＝9.5Hz),4.69(1H,d,J＝5.5Hz),4.82(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.22-7.28(2H,m),10.01(1H,brs)。
實例361
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例359而合成。
(乙酸/水)m.p.206.0℃至206.1℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49-1.52(1H,m),1.99-2.05(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),2.95-3.00(2H,m),3.28-3.35(1H,m),3.52-3.54(1H,m),3.60-3.62(1H,m),3.83(1H,d,J＝9.5Hz),3.95(1H,d,J＝9.5Hz),4.69(1H,d,J＝5.5Hz),4.82(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.22-7.28(2H,m),9.99(1H,brs)。
實例362
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例359而合成。
(乙酸/水)m.p.198.6℃至198.8℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.57(1H,m),2.00-2.06(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),3.02-3.06(1H,m),3.10-3.15(2H,m),3.22-3.24(1H,m),3.67-3.70(1H,m),3.85(1H,d,J＝9.5Hz),3.96(1H,d,J＝9.5Hz),4.82(1H,brs),4.82(1H,d,J＝4.5Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),7.06(1H,t,J＝9.0Hz),7.13-7.15(1H,m),7.28(1H,dd,J＝12.5Hz,2.0Hz),10.01(1H,brs)。
實例363
5-{[(3R,4S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.194.7℃至194.8℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.56(1H,m),2.00-2.06(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.5Hz),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),3.03-3.07(1H,m),3.10-3.16(2H,m),3.22-3.24(1H,m),3.67-3.70(1H,m),3.84(1H,d,J＝9.5Hz),3.96(1H,d,J＝9.5Hz),4.82(1H,brs),4.83(1H,d,J＝6.0Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.98-7.03(2H,m),7.25-7.27(1H,m),7.38(1H,dd,J＝12.5Hz,2.0Hz),10.01(1H,brs)。
實例364
5-{[(3R,4S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙醇/水)m.p.185.8℃至186.0℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.57(1H,m),2.01-2.06(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.5Hz),2.96(2H,t,J＝7.5Hz),3.03-3.07(1H,m),3.11-3.17(2H,m),3.22-3.25(1H,m),3.68-3.70(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.5Hz),3.99(1H,d,J＝9.5Hz),4.86(1H,brs),4.86(1H,brs),6.67(1H,d,J＝9.0Hz),7.01(1H,t,J＝9.5Hz),7.23(1H,d,J＝9.0Hz),7.23-7.27(1H,m),7.38(1H,dd,J＝12.5Hz,2.0Hz),9.35(1H,brs)。
實例365
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例357而合成。
(乙醇/水)m.p.184℃至185℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49-1.59(1H,m),1.95-2.06(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.7Hz),2.94(2H,t,J＝7.7Hz),3.03-3.15(1H,m),3.15-3.35(3H,m),3.62-3.70(1H,m),3.83(1H,d,J＝9.3Hz),3.95(1H,d,J＝9.3Hz),4.85(1H,s),4.89(1H,d,J＝5.4Hz),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.09(1H,dd,J＝11.3Hz,7.9Hz),7.45(1H,dd,J＝12.3Hz,7.2Hz),10.01(1H,s)。
實例366
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例359而合成。
(乙醇)m.p.209℃至210℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.46-1.54(1H,m),1.97-2.06(1H,m),2.45(2H,t,J＝7.7Hz),2.90-2.96(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.27-3.35(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82(1H,d,J＝9.4Hz),3.95(1H,d,J＝9.4Hz),4.69(1H,d,J＝5.5Hz),4.81(1H,s),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.31-7.38(2H,m),10.01(1H,s)。
實例367
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.247.4℃至247.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.79-1.82(1H,m),1.88-1.94(1H,m),2.92-2.94(1H,m),2.97-3.00(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.74-3.77(1H,m),3.88(1H,d,J＝8.5Hz),4.12(1H,d,J＝8.5Hz),4.66(1H,brs),4.91(1H,brs),6.57(1H,d,J＝9.5Hz),6.67(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),7.25-7.31(2H,m),7.34(1H,t,J＝9.0Hz),8.10(1H,d,J＝9.5Hz),11.74(1H,brs)。
實例368
8-氯-5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.228.8℃至229.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.83(1H,m),1.87-1.93(1H,m),2.92-2.94(1H,m),2.97-3.00(1H,m),3.22-3.28(2H,m),3.74-3.75(1H,m),3.93(1H,d,J＝9.0Hz),4.14(1H,d,J＝9.0Hz),4.70(1H,brs),4.93(1H,brs),6.60(1H,d,J＝10.0Hz),6.80(1H,d,J＝9.0Hz),7.25-7.31(2H,m),7.59(1H,d,J＝9.0Hz),8.15(1H,d,J＝10.0Hz),10.92(1H,brs)。
實例369
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.83-1.86(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.88(1H,t,J＝11.0Hz),3.00(1H,t,J＝11.0Hz),3.12-3.15(1H,m),3.18-3.21(1H,m),3.81-3.85(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.0Hz),4.12(1H,d,J＝9.0Hz),4.73(1H,brs),5.02(1H,d,J＝6.5Hz),6.55(1H,d,J＝10.0Hz),6.68(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),7.34(1H,t,J＝9.0Hz),7.30-7.37(2H,m),7.43(1H,dd,J＝7.5Hz,2.0Hz),8.10(1H,d,J＝10.0Hz),11.76(1H,brs)。
實例370
5-{[(3R,4R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.224.5℃(分解)
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.83-1.86(1H,m),1.93-1.99(1H,m),2.88(1H,t,J＝11.0Hz),3.00(1H,t,J＝11.0Hz),3.12-3.15(1H,m),3.18-3.21(1H,m),3.81-3.85(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.0Hz),4.12(1H,d,J＝9.0Hz),4.73(1H,brs),5.02(1H,d,J＝6.5Hz),6.55(1H,d,J＝10.0Hz),6.68(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),7.34(1H,t,J＝9.0Hz),7.30-7.37(2H,m),7.43(1H,dd,J＝7.5Hz,2.0Hz),8.10(1H,d,J＝10.0Hz),11.76(1H,brs)。
實例371
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.232℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.77-1.84(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.88-2.96(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.24(1H,t,J＝10.7Hz),3.30-3.45(1H,m，與H2O信號重迭),3.72-3.79(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.0Hz),4.11(1H,d,J＝9.0Hz),4.69(1H,s),4.93(1H,d,J＝6.5Hz),6.57(1H,d,J＝9.8Hz),6.67(1H,dd,J＝9.0Hz,3.4Hz),7.24-7.32(2H,m),7.35(1H,dd,J＝10.8Hz,9.0Hz),8.10(1H,dd,J＝9.8Hz,1.4Hz),11.76(1H,s)。
實例372
5-({[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于60℃，攪拌5-氨基-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.20g)、6-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(0.432g)的乙酸(4mL)溶液7小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，過濾去除不溶物質(zhì)，以乙酸乙酯萃取濾液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(55.2mg)。
(乙醇)m.p.193℃至194℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.71(1H,s),1.79-1.94(4H,m),2.68(2H,t,J＝7.6Hz),2.82(2H,t,J＝7.6Hz),3.16(2H,d,J＝2.9Hz),3.21-3.30(2H,m),3.56-3.64(2H,m),3.72-3.81(1H,m),6.33(1H,dd,J＝9.0Hz,4.2Hz),6.89(1H,t,J＝9.4Hz),7.51(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例373
5-({[1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例372而合成。
(乙酸乙酯/乙醇)m.p.226℃-227℃1HNMR(CDCl3)δppm:1.70(1H,s),1.81-1.88(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.68(2H,t,J＝7.7Hz),2.82(2H,t,J＝7.7Hz),2.98-3.07(2H,m),3.12-3.21(4H,m),3.72-3.79(1H,m),6.35(1H,dd,J＝9.0Hz,4.3Hz),6.89(1H,t,J＝9.4Hz),7.01(1H,d,J＝8.7Hz),7.20(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.37(1H,d,J＝2.5Hz),7.52(1H,brs)。
實例374
5-({[1-(2,5-二氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例372而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.67(1H,s),1.81-1.88(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.68(2H,t,J＝7.7Hz),2.83(2H,t,J＝7.7Hz),2.97-3.05(2H,m),3.09-3.15(2H,m),3.17(2H,brs),3.75(1H,brs),6.35(1H,dd,J＝9.0Hz,4.2Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.11(1H,d,J＝7.2Hz),7.21(1H,d,J＝8.6Hz),7.50(1H,brs)。
實例375
5-({[1-(2-氯-4-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例372而合成。
(乙酸/乙酸乙酯)m.p.214℃至215℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70(1H,s),1.81-1.87(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.69(2H,t,J＝7.6Hz),2.83(2H,t,J＝7.6Hz),2.97-3.05(2H,m),3.08-3.15(2H,m),3.17(2H,brs),3.77(1H,brs),6.35(1H,dd,J＝9.0Hz,4.3Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),6.92-6.98(1H,m),7.06(1H,dd,J＝9.0Hz,5.5Hz),7.14(1H,dd,J＝8.3Hz,3.0Hz),7.51(1H,brs)。
實例376
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例372而合成。
(乙酸/乙酸乙酯)m.p.225℃至226℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.70(1H,s),1.81-1.87(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.68(2H,t,J＝7.6Hz),2.82(2H,t,J＝7.6Hz),3.02-3.10(2H,m),3.15(2H,s),3.19-3.25(2H,m),3.78(1H,brs),6.34(1H,dd,J＝9.0Hz,4.3Hz),6.86-6.95(2H,m),7.02-7.08(2H,m),7.53(1H,brs)。
實例377
5-[{[1-(2,4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}(甲基)氨基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(乙醇)m.p.156℃至157℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.52-1.59(2H,m),1.68-1.76(2H,m),2.61(1H,s),2.62-2.67(2H,m),2.73(3H,s),2.92-3.00(2H,m),3.04-3.14(6H,m),6.90(1H,dd,J＝8.9Hz,4.8Hz),6.95-7.00(2H,m),7.17(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.34(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(1H,brs)。
實例378
5-({[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.75(4H,brs),2.43-2.50(2H,m),2.75(2H,t,J＝7.8Hz),2.90-3.10(6H,m),4.49-4.55(1H,m),4.70(1H,s),6.29(1H,dd,J＝9.0Hz,4.2Hz),6.81-6.92(1H,m),7.24(1H,d,J＝11.4Hz),7.70(1H,d,J＝7.8Hz),9.82(1H,s)。
實例379
5-({[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.80(4H,m),2.40-2.60(2H,m),2.74(2H,t,J＝7.8Hz),2.87-3.22(6H,m),4.40-4.60(1H,m),4.72(1H,brs),6.28(1H,dd,J＝9.4Hz,3.9Hz),6.88(1H,t,J＝9.4Hz),7.12(1H,dd,J＝11.8Hz,7.4Hz),7.49(1H,dd,J＝11.8Hz,7.4Hz),9.82(1H,s)。
實例380
5-({[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.57-1.77(4H,m),2.40-2.57(2H,m),2.74(2H,t,J＝7.8Hz),2.89-3.08(4H,m),3.20-3.45(2H,m),4.40-4.55(1H,m),4.68(1H,brs),6.29(1H,dd,J＝9.5Hz,4.1Hz),6.88(1H,t,J＝9.5Hz),7.19-7.35(2H,m),9.82(1H,s)。
實例381
5-({[1-(2,4-二氯-6-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.74(4H,m),2.41-2.55(2H,m),2.69-2.79(2H,m),2.83-2.95(2H,m),3.03(2H,d,J＝5.4Hz),3.25-3.45(2H,m),4.42-4.55(1H,m),4.71(1H,brs),6.30(1H,dd,J＝9.2Hz,4.1Hz),6.89(1H,t,J＝9.2Hz),7.38-7.50(2H,m),9.82(1H,s)。
實例382
5-({[1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.72(3H,m),2.25-2.30(1H,m),2.40-2.55(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.79-2.88(2H,m),2.97-3.08(2H,m),3.25-3.40(2H,m),4.41-4.52(1H,m),4.66(1H,s),6.30(1H,dd,J＝9.2Hz,4.1Hz),6.82-6.95(1H,m),7.20-7.40(2H,m),9.82(1H,s)。
實例383
8-氟-5-({[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.57(1H,brs),1.76-1.82(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.68(2H,t,J＝8.0Hz),2.82(2H,t,J＝7.9Hz),3.00-3.06(2H,m),3.15(2H,s),3.33-3.41(2H,m),3.78(1H,brs),6.34(1H,dd,J＝9.1Hz,4.3Hz),6.59-6.67(2H,m),6.89(1H,t,J＝9.4Hz),7.51(1H,brs)。
實例384
5-({[1-(2-氯-4-丙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:0.87(3H,t,J＝7.4Hz),1.55(2H,q,J＝7.4Hz),1.64-1.78(4H,m),2.41-2.57(2H,m),2.70-2.79(2H,m),2.90-3.09(6H,m),3.30-3.38(2H,m),4.42-4.52(1H,m),4.65(1H,s),6.30(1H,dd,J＝9.2Hz,4.4Hz),6.81-6.97(1H,m),7.04-7.28(3H,m),9.82(1H,s)。
實例385
5-({[1-(2-氯-4-乙基苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.14(3H,t,J＝7.5Hz),1.65-1.78(4H,m),2.40-2.60(2H,m),2.69-2.79(2H,m),2.90-3.09(6H,m),3.30-3.38(2H,m),4.42-4.55(1H,m),4.65(1H,s),6.30(1H,dd,J＝9.0Hz,4.2Hz),6.59(1H,t,J＝9.0Hz),7.05-7.28(3H,m),9.83(1H,s)。
實例386
5-[({1-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.75(4H,brs),2.43-2.50(2H,m),2.75(2H,t,J＝7.8Hz),2.90-3.10(6H,m),4.49-4.55(1H,m),4.70(1H,s),6.31(1H,dd,J＝8.7Hz,4.2Hz),6.85-6.93(1H,m),7.26-7.35(2H,m),7.51(1H,s),9.82(1H,s)。
實例387
8-氟-5-[({1-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.21(6H,d,J＝6Hz),1.65-1.75(4H,brs),2.43-2.50(2H,m),2.73(2H,t,J＝7.8Hz),2.90-2.96(4H,m),3.01(1H,d,J＝5.4Hz),4.46-4.53(2H,m),4.65(1H,s),4.69(1H,s),6.27(1H,dd,J＝9.3Hz,4.2Hz),6.66(1H,dd,J＝11.1Hz,2.7Hz),6.75(1H,dd,J＝14.1Hz,2.7Hz),6.88(1H,d,J＝9.0Hz),6.98(1H,d,J＝9.0Hz),9.84(1H,s)。
實例388
5-({[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.28(3H,t,J＝6.9Hz),1.65-1.75(4H,brs),2.43-2.50(2H,m),2.73(2H,t,J＝7.8Hz),2.90-2.96(4H,m),3.11(1H,d,J＝5.4Hz),3.95(2H,t,J＝6.9Hz),4.47-4.50(1H,m),4.69(1H,s),6.27(1H,dd,J＝9.3Hz,4.2Hz),6.66(1H,dd,J＝8.7Hz,2.7Hz),6.75(1H,dd,J＝14.1Hz,2.7Hz),6.88(1H,d,J＝9.0Hz),7.00(1H,d,J＝9.0Hz),9.84(1H,s)。
實例389
8-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于100℃，攪拌N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(100mg)、6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(110mg)與磷酸三鉀(31.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液16小時，于其內(nèi)添加5N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，此反應(yīng)液于90℃攪拌3小時(反應(yīng)液1)。另外，于100℃，攪拌N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(100mg)、6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(110mg)與磷酸三鉀(31.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(0.8mL)溶液18小時，于其內(nèi)添加5N氫氧化鈉水溶液(1mL)，此反應(yīng)混合物于90℃攪拌2小時(反應(yīng)液2)。合并反應(yīng)液1與2，于其內(nèi)加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑；使殘留物溶于乙醇(2mL)中，于該溶液中添加氫氧化鈉(370mg)的水(1.5mL)溶液，回流加熱此反應(yīng)混合物2小時。加水于該反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物，以甲醇再結(jié)晶，得到8-氟-5-[({1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)氨基]-1-(4-甲氧基芐基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。添加苯甲醚(70mg)與三氟乙酸(2mL)于該產(chǎn)物，回流加熱此反應(yīng)混合物2小時，蒸餾掉溶劑。于殘留物中加水，此溶液以稀氫氧化鈉水溶液中和，并以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物以二乙醚洗滌，所得固體以乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(120mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.06(3H,t,J＝7.1Hz),1.61-1.72(4H,m),2.41-2.56(2H,m),2.68-2.80(2H,m),2.90-3.16(6H,m),4.36(2H,t,J＝5.1Hz),4.42-4.53(1H,m),4.68(1H,s),6.29(1H,dd,J＝9.4,4.1Hz),6.88(1H,t,J＝9.4Hz),7.08-7.21(2H,m),7.23-7.34(1H,m),9.78(1H,s)。
實例390
N-(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-N-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺
于90℃，攪拌N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]乙酰胺(2.0g)、6-(2,4,6-三氟苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(2.13g)與磷酸三鉀(0.62g)的N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(20mL)溶液16小時。于反應(yīng)液中添加氫氧化鈉(0.351g)，此反應(yīng)混合物于90℃攪拌3天。蒸餾掉溶劑，于殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到N-[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]-N-{[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺(0.22g)。以所得化合物進行類似實例6的反應(yīng)，其產(chǎn)物以甲醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(131mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.46-1.88(7H,m),2.40-2.54(3H,m),2.64-2.78(1H,m),2.79-3.01(2H,m),3.15-3.42(3H,m),3.90(1H,d,J＝14.1Hz),4.14(1H,s),6.80-7.15(4H,m),9.59(1H,brs)。DMSO at 90deg.
實例391
8-氯-5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.80(4H,m),2.44-2.54(2H,m),2.70-2.79(2H,m),2.95-3.15(6H,m),4.58(1H,s),4.70-4.74(1H,m),6.42(1H,d,J＝9.0Hz),7.00-7.18(3H,m),7.25(1H,dd,J＝12.5Hz,2.3Hz),8.81(1H,brs)。
實例392
8-氯-5-({[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.77(4H,m),2.43-2.54(2H,m),2.70-2.80(2H,m),2.92-3.14(6H,m),4.60(1H,brs),4.71-4.74(1H,m),6.43(1H,d,J＝8.9Hz),7.06(1H,d,J＝8.9Hz),7.20(1H,d,J＝11.4Hz),7.64(1H,d,J＝7.8Hz),8.82(1H,brs)。
實例393
8-氯-5-({[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.58-1.76(4H,m),2.44-2.55(2H,m),2.70-2.79(2H,m),2.89-3.00(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.23-3.39(2H,m),4.63(1H,m),4.73-4.78(1H,m),6.42(1H,d,J＝8.9Hz),7.06(1H,d,J＝8.9Hz),7.19-7.28(2H,m),8.95(1H,s)。
實例394
8-氯-5-({[4-羥基-1-(2,4,6-三氟苯基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.73(4H,m),2.44-2.55(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.81-2.93(2H,m),3.07(2H,d,＝5.7Hz),3.22-3.48(2H,m),4.61(1H,s),4.74-4.77(1H,m),6.42(1H,d,J＝9.0Hz),7.00-7.18(3H,m),8.95(1H,brs)。
實例395
8-氯-5-({[1-(4-乙氧基-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.29(3H,t,J＝6.9Hz),1.61-1.79(4H,m),2.45-2.53(2H,m),2.70-2.78(2H,m),2.89-2.99(4H,m),3.07(2H,d,J＝5.4Hz),3.96(2H,q,J＝6.9Hz),4.59(1H,s),4.73-4.77(1H,m),6.41(1H,d,J＝9.0Hz),6.61-6.79(2H,m),6.95-7.10(2H,m),8.95(1H,brs)。
實例396
8-氯-5-({[1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.78(4H,m),2.44-2.53(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.93-3.22(6H,m),4.70(1H,s),4.75-4.82(1H,m),6.41(1H,d,J＝9.0Hz),7.05-7.13(2H,m),7.47(1H,dd,J＝12.2Hz,7.1Hz),9.02(1H,s)。
實例397
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.62-1.76(4H,m),2.47(2H,t,J＝7.6Hz),2.70(2H,t,J＝7.6Hz),2.92(6H,m),4.54-4.86(2H,m),6.35(1H,dd,J＝15.8Hz,6.5Hz),7.07(1H,t,J＝9.1Hz),7.16(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.30(1H,dd,J＝12.4Hz,2.5Hz),10.05(1H,brs)。
實例398
5-({[1-(4-溴-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}氨基)-7,8-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.56-1.79(4H,m),2.47(2H,t,J＝7.6Hz),2.70(2H,t,J＝7.6Hz),2.92-3.15(6H,m),4.67(1H,s),4.77(1H,t,J＝5.3Hz),6.35(1H,dd,J＝13.9Hz,6.5Hz),7.02(1H,t,J＝9.1Hz),7.28(1H,dd,J＝8.5Hz,1.7Hz),7.40(1H,dd,J＝12.2Hz,2.3Hz),10.04(1H,s)。
實例399
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙醇/乙酸乙酯)m.p.194℃至195℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.52-1.63(2H,m),1.89-1.96(2H,m),1.96-2.08(1H,m),2.60-2.67(2H,m),2.82-2.90(2H,m),3.01(2H,t,J＝8.0Hz),3.82-3.88(4H,m),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.51(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例400
8-氯-5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯)m.p.190℃至191℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.53-1.63(2H,m),1.89-1.96(2H,m),1.98-2.09(1H,m),2.58-2.65(2H,m),2.82-2.90(2H,m),3.01(2H,t,J＝8.0Hz),3.82-3.90(4H,m),6.52(1H,d,J＝8.9Hz),7.17(1H,d,J＝8.9Hz),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),7.73(1H,brs),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例401
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲酸
類似實例6而合成。
(乙酸)m.p.276℃至277℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.79(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.44(2H,t,J＝7.6Hz),2.80(2H,t,J＝7.6Hz),2.97-3.08(2H,m),3.52-3.61(2H,m),4.03(2H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.5Hz),8.03(1H,d,J＝2.3Hz),8.26(1H,d,J＝2.3Hz),10.03(1H,s),12.72(1H,brs)。
實例402
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[4-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.3g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(3mL)溶液中，添加福爾馬林水溶液(37％)(0.5mL)與三乙酰氧硼氫化鈉(0.342g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.25小時。于反應(yīng)液中添加0.5N氫氧化鈉水溶液，以過濾器收集不溶性沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯)純化并以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.22g)。
m.p.202℃至203℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.83-1.91(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.44(6H,s),2.62-2.68(2H,m),3.00(2H,t,J＝7.7Hz),3.33-3.45(4H,m),3.95(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.51(1H,brs),7.58(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例403
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(乙酸乙酯)m.p.181℃至182℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.82-1.90(2H,m),1.99-2.06(2H,m),2.61-2.67(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.18-3.26(2H,m),3.35(3H,s),3.55-3.62(2H,m),3.92(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.51(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例404
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于-70℃，于5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.4g)的二氯甲烷(8mL)懸浮液中，逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.335mL)，此反應(yīng)混合物于0℃攪拌3.5小時。于反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，接著利用HPLC進一步純化。所得產(chǎn)物以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(0.10g)。
m.p.186至187℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-2.15(4H,m),2.61-2.67(2H,m),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.19-3.29(2H,m),3.68-3.75(2H,m),4.00(2H,d,J＝18.1Hz),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.50(1H,brs),7.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.13(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例405
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.72(1H,t,J＝5.6Hz),1.78-1.84(4H,m),2.61-2.67(2H,m),2.99(2H,t,J＝7.7Hz),3.30-3.36(4H,m),3.78(2H,d,J＝5.7Hz),3.96(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.50(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.4Hz),8.13(1H,d,J＝2.4Hz)。
實例406
[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]胺甲酸甲酯
類似實例6而合成。
(乙酸乙酯)m.p.183℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.92-2.02(2H,m),2.23-2.32(2H,m),2.61-2.67(2H,m),2.99(2H,t,J＝7.7Hz),3.09-3.18(2H,m),3.57-3.64(2H,m),3.64(3H,s),4.12(2H,s),4.69(1H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.52(1H,brs),7.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例407
5-{[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-(甲基氨基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]甲基胺甲酸甲酯(0.2g)的乙酸(4mL)溶液中，添加濃鹽酸(3mL)，此反應(yīng)混合物于100℃攪拌6小時。蒸餾掉溶劑后，于殘留物中加水，以5N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)混合物呈堿性，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(29mg)。
m.p.182℃至184℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.33-1.76(1H,寬峰信號),1.76-1.89(4H,m),2.37(3H,s),2.62-2.68(2H,m),3.01(2H,t,J＝7.7Hz),3.32-3.41(2H,m),3.41-3.49(2H,m),3.86(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.52(1H,brs),7.59(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例408
N-[1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]-N2,N2-二甲基甘胺酰胺
于0℃，于5-{[4-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，添加三乙基胺(0.32mL)與二甲基氨基乙酰氯鹽酸鹽(190mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。于反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取該溶液。有機層以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，所得產(chǎn)物以己烷/乙酸乙酯再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(0.28g)。
m.p.188.9℃至190.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93-2.012(2H,m),2.31(6H,s),2.39-2.47(2H,m),2.58-2.64(2H,m),2.88(2H,s),2.95-3.00(2H,m),3.05-3.13(2H,m),3.63-3.70(2H,m),4.21(2H,s),6.47(1H,dd,J＝9.0Hz,3.5Hz),6.87(1H,t J＝9.5Hz),7.36(1H,brs),7.62(1H,d,J＝2.0Hz),8.13(1H,d,J＝1.5Hz),8.18(1H,brs)。
實例409
N-[1-(2-氰基-4-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]乙酰胺
于0℃，于5-氟-2-(4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)芐腈(349mg)的乙腈(40mL)/二氯甲烷(20mL)溶液中，逐滴添加濃硫酸(2mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，接著于50℃攪拌4小時。以冰冷卻下，于反應(yīng)液中添加3N氫氧化鈉水溶液與碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)液呈堿性，此溶液以二氯甲烷萃取，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，以乙酸乙酯再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(88mg)。
m.p.214.0℃至215.9℃
1HNMR(CDCl3)δppm:2.02(3H,s),2.02-2.10(2H,m),2.40-2.46(2H,m),2.97(2H,t,J＝7.8Hz),2.97(2H,t,J＝7.8Hz),3.00-3.07(2H,m),3.30-3.36(2H,m),4.22(2H,s),5.16(1H,s),6.48(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.89(1H,t,J＝9.5Hz),7.02(1H,dd,J＝9.0Hz,5.0Hz),7.20-7.25(1H,m),7.28(1H,dd,J＝8.0Hz,3.0Hz),7.49(1H,brs)。
實例410
N-[1-(3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基]乙酰胺
類似實例409而合成。
(乙酸乙酯)m.p.237.8℃至238.2℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.93(2H,m),1.99(3H,s),2.38-2.47(2H,m),2.58(2H,t,J＝7.5Hz),2.96(2H,t,J＝7.5Hz),3.30-3.36(2H,m),3.95-4.03(2H,m),4.18(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.81(1H,s),6.86(1H,t,J＝9.8Hz),7.58(1H,dd,J＝7.3Hz,3.0Hz),8.25(1H,d,J＝3.0Hz),8.52(1H,brs)。
實例411
5-{[4-(胺氧基)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
白色粉末(乙酸乙酯)m.p.147℃至149℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.88(2H,m),2.08-2.14(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),3.03(2H,t,J＝7.7Hz),3.12-3.20(2H,m),3.55-3.62(2H,m),3.99(2H,s),4.99(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.52(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例412
2-[4-(胺氧基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基]-5-氟芐腈
類似實例6而合成。
(乙酸乙酯/乙醇)m.p.207℃至208℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.87-1.96(2H,m),2.16-2.21(2H,m),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),3.00-3.11(4H,m),3.24-3.32(2H,m),4.00(2H,s),4.99(2H,s),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.03(1H,dd,J＝9.1Hz,4.6Hz),7.19-7.25(1H,m),7.28(1H,dd,J＝7.8Hz,3.1Hz),7.53(1H,brs)。
實例413
2-[4-(胺氧基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基]-5-氟吡啶-3-甲腈
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.77-1.86(2H,m),2.11-2.18(2H,m),2.61-2.67(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.30-3.38(2H,m),3.94-4.01(2H,m),3.98(2H,s),5.01(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.5Hz),7.50-7.56(2H,m),8.24(1H,d,J＝3.1Hz)。
實例414
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.72(1H,m),1.91-2.05(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.8Hz),2.65(1H,d,J＝4.2Hz),2.80(1H,dd,J＝11.8Hz,9.1Hz),2.93(1H,dt,J＝11.8Hz,2.8Hz),2.94-3.05(2H,m),3.77-3.83(1H,m),3.88-3.98(2H,m),4.07-4.16(2H,m),6.52(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.3Hz),7.59(1H,brs),7.61(1H,d,J＝2.4Hz),8.12(1H,d,J＝2.4Hz)。
實例415
5-氟-2-[(3S*,4S*)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-3-羥基哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.73(1H,m),1.95-2.06(2H,m),2.61(1H,d,J＝2.7Hz),2.63(2H,t,J＝7.7Hz),2.91(1H,dd,J＝12.7Hz,9.9Hz),2.93-3.03(2H,m),3.07(1H,dt,J＝12.7Hz,2.7Hz),3.85-3.93(1H,m),4.07-4.16(2H,m),4.16-4.22(1H,m),4.28-4.34(1H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.55(1H,dd,J＝7.3Hz,3.0Hz),7.58(1H,brs),8.25(1H,d,J＝3.1Hz)。
實例416
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于4-硝基苯甲酸(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-3-基酯(1.0g)的四氫呋喃(THF)(20mL)溶液中，添加2N氫氧化鋰水溶液(20mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并以二乙醚洗滌而提供標(biāo)題化合物(0.35g)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.63-1.70(2H,m),2.06-2.14(1H,m),2.63(2H,t,J＝7.7Hz),2.94-3.04(2H,m),3.05-3.17(2H,m),3.82-3.89(2H,m),4.00(1H,dt,J＝13.7Hz,2.5Hz),4.07-4.14(2H,m),4.37(1H,d,J＝7.4Hz),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs),7.65(1H,d,J＝2.3Hz),8.10(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例417
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-甲腈
類似實例33而合成。
(乙酸乙酯)m.p.218℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.85-1.95(2H,m),2.16-2.24(2H,m),2.63-2.69(2H,m),3.07(2H,t,J＝7.7Hz),3.19-3.30(2H,m),3.83-3.92(2H,m),4.01(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.54(1H,brs),7.63(1H,d,J＝2.3Hz),8.15(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例418
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于100℃，攪拌8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.42g)、4-甲基苯磺酸[(3R*,4R*)-1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲酯(1.0g)與碳酸銫(0.756g)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(10mL)溶液3小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物以乙酸乙酯洗滌，并以2-丙醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(0.34g)。
(2-丙醇)m.p.222℃至224℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.57-1.76(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.38-2.52(3H,m),2.60-2.70(1H,m),2.87(2H,d,J＝7.2Hz),3.19-3.27(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.97-4.06(1H,m),4.13-4.19(1H,m),5.07(1H,d,J＝5.5Hz),6.61(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.2Hz),7.16(1H,d,J＝8.7Hz),7.36(1H,dd,J＝8.7Hz,2.5Hz),7.54(1H,d,J＝2.5Hz),10.01(1H,brs)。
實例419
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-{[(3R*,4R*)-3-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.12g)的四氫呋喃(THF)(4mL)溶液中，添加1M氟化四正丁基銨(TBAF)的四氫呋喃(THF)(0.268mL)溶液，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于反應(yīng)液中添加水與乙酸乙酯，以過濾器收集沉淀物。所得固體以2-丙醇再結(jié)晶，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(83mg)。
m.p.177.3℃至182.9℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.57-1.76(2H,m),1.88-1.97(1H,m),2.40-2.51(3H,m),2.61-2.70(1H,m),2.86(2H,d,J＝7.2Hz),3.28-3.33(1H,m),3.41-3.48(1H,m),3.54-3.64(1H,m),3.97-4.05(1H,m),4.10-4.16(1H,m),5.07(1H,d,J＝5.5Hz),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.3Hz),7.05(1H,t,J＝9.3Hz),7.17(1H,dd,J＝8.6Hz,2.4Hz),7.32(1H,dd,J＝12.3Hz,2.4Hz),10.00(1H,brs)。
實例420
5-{[1-(2,4-二氯苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69(4H,t,J＝5.4Hz),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.88(2H,t,J＝7.6Hz),2.96(4H,t,J＝5.4Hz),3.50(2H,d,J＝5.3Hz),3.87(2H,s),4.68(1H,t,J＝5.4Hz),6.64(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.35(1H,dd,J＝8.6Hz,2.5Hz),7.52(1H,d,J＝2.5Hz),10.00(1H,s)。
實例421
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(2-丙醇)m.p.168.9℃至172.7℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.56-1.77(2H,m),1.88-1.97(1H,m),2.41-2.49(3H,m),2.64-2.73(1H,m),2.86(2H,d,J＝7.3Hz),3.33-3.39(1H,m),3.47-3.63(2H,m),3.97-4.04(1H,m),4.09-4.15(1H,m),5.10(1H,d,J＝5.5Hz),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,4.0Hz),7.02(1H,t,J＝9.6Hz),7.09(1H,dd,J＝11.3Hz,7.8Hz),7.50(1H,dd,J＝12.1Hz,7.1Hz),10.00(1H,brs)。
實例422
5-{[(3R*,4R*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-(甲基氨基)哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.52-1.62(2H,m),1.83-1.93(1H,m),2.29(3H,s),2.45(2H,t,J＝7.6Hz),2.55-2.61(1H,m),2.86-3.03(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.52-3.54(2H,m),3.89(1H,d,J＝9.4Hz),4.04(1H,d,J＝9.4Hz),4.80(1H,brs),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.99(1H,t,J＝9.6Hz),8.03(1H,d,J＝2.3Hz),8.27(1H,d,J＝2.3Hz),9.99(1H,brs)。
實例423
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(乙醇)m.p.186℃至187℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.64-1.70(1H,m),2.19-2.27(1H,m),2.39(1H,s),2.66(2H,t,J＝7.7Hz),2.96-3.07(2H,m),3.31(3H,s),3.33-3.40(2H,m),3.46(1H,dd,J＝13.7Hz,2.0Hz),3.62-3.68(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.1Hz),3.96(1H,dd,J＝13.8Hz,3.0Hz),4.15(1H,d,J＝9.1Hz),6.52(1H,dd,J＝9.2Hz,4.0Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.56(1H,brs),7.58(1H,d,J＝2.3Hz),8.11(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例424
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-甲氧基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(2-丙醇)m.p.162.8℃至164.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.88(1H,m),2.05-2.15(1H,m),2.45-2.49(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),2.92-3.07(3H,m),3.16-3.25(1H,m),3.43(3H,s),3.63-3.73(2H,m),3.78(1H,d,J＝8.8Hz),3.93-4.00(1H,m),4.03(1H,d,J＝8.8Hz),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.3Hz),7.53(1H,brs),7.62(1H,d,J＝2.3Hz),8.13(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例425
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
(乙醇/乙酸)m.p.222℃至223℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.13(3H,d,J＝7.1Hz),1.69-1.77(1H,m),2.05-2.15(2H,m),2.22(1H,brs),2.66(2H,t,J＝7.7Hz),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.32-3.42(2H,m),3.42-3.56(2H,m),3.88-3.98(2H,m),6.50(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.4Hz),7.59(1H,d,J＝2.4Hz),7.62(1H,brs),8.12(1H,d,J＝2.4Hz)。
實例426
5-{[(3R*,4R*)-3-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例33而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.72-1.75(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.35(1H,s),2.65(2H,t,J＝7.7Hz),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.09(1H,brs),3.28-3.33(1H,m),3.49-3.55(3H,m),3.97(1H,d,J＝9.1Hz),4.23(1H,d,J＝9.1Hz),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.56(1H,brs),7.62(1H,d,J＝2.3Hz),8.14(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例427
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.61-1.69(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.6Hz),2.85-3.03(2H,m),3.12-3.21(1H,m),3.35-3.52(1H,m),3.63-3.71(1H,m),3.82-3.87(1H,m),3.88-4.00(2H,m),4.69(1H,d,J＝46.0Hz),5.37(1H,brs),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.5Hz),8.02(1H,d,J＝2.3Hz),8.26(1H,d,J＝2.3Hz),10.01(1H,brs)。
實例428
(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-甲腈
類似實例6而合成。
(乙醇/水)m.p.206至207℃1HNMR(CDCl3)δppm:1.81-1.88(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.61-2.64(1H,m),2.64-2.69(2H,m),2.97-3.08(2H,m),3.11-3.15(1H,m),3.26-3.34(1H,m),3.54(1H,dd,J＝13.0Hz,2.8Hz),3.66-3.73(1H,m),3.92-3.99(1H,m),4.04(1H,d,J＝9.4Hz),4.24(1H,d,J＝9.4Hz),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.96(1H,t,J＝9.4Hz),7.63-7.69(2H,m),8.15(1H,d,J＝2.3Hz)。
實例429
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于(1S*,6S*)-6-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(493mg)的苯甲醚(0.05mL)溶液中，添加三氟乙酸(5mL)，此反應(yīng)混合物于65℃攪拌3小時，蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加2,3,5-三氯吡啶(1095mg)、碳酸鉀(553mg)與N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，此混合物于100℃攪拌9小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，其有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(105mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.17(3H,s),1.69-1.78(1H,m),2.11-2.21(1H,m),2.42-2.49(2H,m),2.84-3.04(2H,m),3.14-3.23(1H,m),3.24-3.31(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.60-3.70(1H,m),3.96(1H,d,J＝9.6Hz),4.06(1H,d,J＝9.6Hz),4.48(1H,brs),4.82(1H,brs),6.57(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.5Hz),7.94(1H,d,J＝2.3Hz),8.20(1H,d,J＝2.3Hz),9.99(1H,brs)。
實例430
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(2-丙醇)m.p.182.6℃至187.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.25(3H,s),1.85-1.93(1H,m),1.98-2.07(1H,m),2.42-2.49(2H,m),2.79-2.91(1H,m),2.92-3.02(1H,m),3.14-3.33(3H,m),3.42-3.49(1H,m),3.88(1H,d,J＝9.6Hz),4.04(1H,d,J＝9.6Hz),4.52(1H,brs),4.58(1H,brs),6.62(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.5Hz),8.01(1H,d,J＝2.3Hz),8.25(1H,d,J＝2.3Hz),10.01(1H,brs)。
實例431
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基-3-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.47(3H,s),1.91-2.08(2H,m),2.62-2.69(2H,m),2.91-3.09(6H,m),3.10-3.17(2H,m),3.94(1H,d,J＝9.3Hz),4.22(1H,d,J＝9.3Hz),6.54(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.85-7.00(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.56(1H,brs)。
實例432
5-{[(3S*,4R*)-3-氨基-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于胺甲酸O-芐酯(337mg)的1-丙醇(4mL)溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(3.05mL)與次氯酸叔丁酯(0.480mL)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌5分鐘。于混合物中添加雙(二氫喹啉啶基)酞嗪((DHQD)2PHAL)(38.9mg)的1-丙醇(3.5mL)溶液、4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(497mg)的1-丙醇(6.5mL)溶液與鋨酸鉀(VI)二水合物(14.74mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌3天。以冰冷卻下，于該混合物中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，攪拌此溶液10分鐘，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，并利用硅膠管柱層析法進一步純化(堿性硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到(3R,4S)-3-(芐基氧羰氨基)-4-({[8-氟-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]氧基}甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯。使所得產(chǎn)物溶于乙醇(6mL)中，添加10％鈀碳(含水)(30mg)于該溶液，氫氣氛圍下，于室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。以硅藻土過濾去除不溶物質(zhì)，蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加苯甲醚(0.020mL)與三氟乙酸(4mL)，此反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中添加2-溴-3,5-二氯吡啶(48.8mg)、碳酸鉀(82mg)與N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(4mL)，此混合物于100℃攪拌5小時。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(堿性硅膠；二氯甲烷/甲醇)純化，以乙酸乙酯-2-丙醇洗滌，以過濾器收集不溶性沉淀物而提供光學(xué)活性化合物1(27mg，19％ee)。另一方面，使用雙(二氫喹啉基(dihydroquinidyl))酞嗪((DHQ)2PHAL)代替雙(二氫喹啉啶基)酞嗪((DHQD)2PHAL)重復(fù)與上述相同的反應(yīng)，獲得另一光學(xué)活性化合物2(38mg，34％ee)。使光學(xué)活性化合物1(11mg)與光學(xué)活性化合物2(6mg)溶于乙酸乙酯/乙醇/二氯甲烷溶劑混合物中，蒸餾掉溶劑，殘留物以乙酸乙酯與2-丙醇洗滌。以過濾器收集不溶性沉淀物，減壓干燥而提供標(biāo)題化合物(6mg，<1％ee)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.13(1H,d,J＝6.2Hz),1.87-1.90(1H,m),1.96-2.01(1H,m),2.64(2H,t,J＝7.7Hz),2.95-3.07(3H,m),3.23-3.28(1H,m),3.37(1H,dd,J＝9.8Hz,4.4Hz)3.43-3.69(3H,m),3.92(2H,s),6.50(1H,dd,J＝9.0Hz,3.4Hz),6.92(1H,t,J＝9.5Hz),7.54(1H,brs),7.61(1H,s),8.12(1H,s)。
實例433
(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯
于5-{[(3S*,4S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg)的吡啶(1mL)溶液中，添加乙酸酐(0.032mL)與4-(二甲基氨基)吡啶(2.78mg)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌10天。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，濃縮其有機層，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化并以乙酸乙酯再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(74mg)。
(乙酸乙酯)m.p.182℃至185℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.82(1H,d,J＝14.0Hz),1.98-2.05(4H,m),2.45(2H,t,J＝7.9Hz),2.81-2.88(2H,m),3.01-3.27(4H,m),3.77(1H,d,J＝9.2Hz),3.88(1H,d,J＝9.2Hz),5.01(1H,dd,J＝10.4Hz,4.6Hz),5.15(1H,s),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.13-7.20(2H,m),7.34(1H,dd,J＝12.4Hz,2.3Hz),10.03(1H,s)。
實例434
(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯
類似實例433而合成。
(乙酸乙酯-二異丙醚)m.p.163℃至165℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.79(1H,d,J＝13.6Hz),1.95-2.02(4H,m),2.46(2H,t,J＝7.4Hz),2.86-3.08(4H,m),3.30-3.40(2H,m),3.76(1H,d,J＝9.2Hz),3.87(1H,d,J＝9.2Hz),4.95(1H,dd,J＝10.2Hz,4.8Hz),5.14(1H,s),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.27-7.33(2H,m),10.03(1H,s)。
實例435
吡-2-甲酸(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-酯
于室溫，攪拌5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg)、2-吡 羧酸(97.8mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(2.67mg)與1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(151.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液過夜。加水于反應(yīng)液，以過濾器收集沉淀物，利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。所得產(chǎn)物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，干燥而提供標(biāo)題化合物(53mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.88(1H,d,J＝13.6Hz),2.02-2.09(1H,m),2.43(2H,t,J＝7.6Hz),2.87(2H,t,J＝7.6Hz),3.03(1H,d,J＝11.5Hz),3.26-3.30(1H,m),3.41-3.54(2H,m),3.92(1H,d,J＝9.5Hz),4.00(1H,d,J＝9.5Hz),5.28(1H,dd,J＝10.1Hz,4.8Hz),5.38(1H,s),6.55(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),6.93(1H,t,J＝9.7Hz),7.28-7.35(2H,m),8.82(1H,dd,J＝2.4Hz,1.4Hz),8.88(1H,d,J＝2.4Hz),9.42(1H,d,J＝1.4Hz),9.99(1H,s)。
實例436
5-{[(4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基-3-氧代哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于-80℃，于二甲基亞砜(0.078mL)的二氯甲烷(3mL)溶液中，添加草酰氯(0.057mL)，此混合物于相同溫度攪拌10分鐘。于混合物中添加5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg)的二氯甲烷/二甲基亞砜(1mL/0.33mL)溶液，此混合物于相同溫度攪拌20分鐘，接著于其內(nèi)添加三乙基胺(0.183mL)，于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，蒸餾掉有機層的溶劑，然后利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物，并以乙酸乙酯/二異丙醚/己烷再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(21mg)。
m.p.127℃至130℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.96-2.06(1H,m),2.20-2.26(1H,m),2.43(2H,t,J＝7.7Hz),2.76-2.85(2H,m),3.28-3.38(2H,m),3.51-3.55(1H,m),3.67(1H,d,J＝14.7Hz),3.99(1H,d,J＝14.7Hz),4.05(1H,d,J＝9.6Hz),4.17(1H,d,J＝9.6Hz),6.63(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.26-7.38(2H,m),10.03(1H,s)。
實例437
(3R,4R)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯
類似實例433而合成。
白色粉末
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.96(1H,m),2.06-2.10(1H,m),2.08(3H,s),2.34-2.36(1H,m),2.61-2.65(2H,m),2.91-3.03(2H,m),3.28(1H,dd,J＝12.3Hz,10.5Hz),3.35(1H,dt,J＝12.5Hz,2.8Hz),3.80(1H,d,J＝9.1Hz),3.83-3.89(1H,m),3.87(1H,d,J＝9.1Hz),3.98-4.04(1H,m),5.22(1H,dd,J＝10.4Hz,4.9Hz),6.44(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.90(1H,t,J＝9.5Hz),7.29(1H,dd,J＝12.0Hz,2.1Hz),7.54(1H,brs),7.98(1H,d,J＝2.1Hz)。
實例438
5-{1-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于70℃，攪拌8-氟-5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(110mg)、4-甲基苯磺酸1-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙酯(284mg)與碳酸鉀(126mg)的乙腈(2mL)懸浮液1小時。于反應(yīng)液中添加乙酸乙酯，過濾去除沉淀，濃縮濾液。于殘留物中添加磷酸三鉀(25.8mg)與N,N-二甲基甲酰胺/2-丙醇(1:1)(4mL)，此混合物于70℃攪拌7天。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液，蒸餾掉有機層的溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，以二異丙醚/己烷再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(38mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.18(3H,d,J＝6.0Hz),1.48(1H,d,J＝13.6Hz),1.70-1.80(3H,m),2.44(2H,t,J＝7.5Hz),2.79-2.99(4H,m),3.28-3.39(2H,m),4.14(1H,q,J＝6.0Hz),4.52(1H,s),6.62(1H,dd,J＝9.2Hz,3.9Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.23-7.28(2H,m),9.99(1H,s)。
實例439
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.223℃至224℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.66(1H,m),1.87-1.97(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.85-3.04(3H,m),3.25-3.45(2H,m),3.50-3.65(1H,m),3.84(1H,dd,J＝9.8Hz,2.8Hz),3.97(1H,dd,J＝9.8Hz,1.9Hz),4.62(1H,d,J＝46.6Hz),5.34(1H,d,J＝1.0Hz),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.25-7.32(2H,m),10.03(1H,s)。
實例440
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.222℃至223℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.81(1H,m),1.89-1.98(1H,m),2.45-2.52(2H,m),2.84-2.97(3H,m),3.20-3.28(1H,m),3.28-3.38(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.81(1H,d,J＝9.1Hz),4.04(1H,d,J＝9.1Hz),4.73(1H,ddd,J＝47.4Hz,10.1Hz,5.1Hz),5.30(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.28-7.35(2H,m),10.04(1H,s)。
實例441
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.190℃至191℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.64-1.71(1H,m),1.90-1.99(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.86-3.03(2H,m),3.05-3.14(1H,m),3.16-3.23(2H,m),3.51(1H,t,J＝13.1Hz),3.86(1H,dd,J＝9.8Hz,2.8Hz),3.97(1H,dd,J＝9.8Hz,1.8Hz),4.68(1H,d,J＝46.1Hz),5.36(1H,d,J＝1.3Hz),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.10(1H,t,J＝9.1Hz),7.17(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝12.5Hz,2.4Hz),10.03(1H,s)。
實例442
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.194℃至195℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.78-1.86(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.47(2H,t,J＝7.9Hz),2.89(2H,t,J＝7.4Hz),2.96-3.04(1H,m),3.09-3.21(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.82(1H,d,J＝9.1Hz),4.04(1H,d,J＝9.1Hz),4.81(1H,ddd,J＝47.1Hz,10.3Hz,5.0Hz),5.31(1H,s),6.60(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.11-7.22(2H,m),7.35(1H,dd,J＝12.4Hz,2.3Hz),10.04(1H,s)。
實例443
5-{[(3S*,4R*)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.204℃至205℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.71(1H,m),1.93-2.02(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.86-3.09(4H,m),3.16-3.39(2H,m),3.88(1H,dd,J＝9.8Hz,2.8Hz),3.99(1H,dd,J＝9.8Hz,1.9Hz),4.68(1H,d,J＝46.4Hz),5.32(1H,d,J＝1.2Hz),6.62(1H,dd,J＝9.2Hz,3.8Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.15-7.21(1H,m),7.26(1H,dd,J＝9.1Hz,5.6Hz),7.40(1H,dd,J＝8.6Hz,3.0Hz),10.03(1H,s)。
實例444
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.218℃至220℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.79-1.87(1H,m),1.93-2.02(1H,m),2.44-2.51(2H,m),2.85-2.96(2H,m),2.96-3.02(2H,m),3.11-3.19(1H,m),3.23-3.31(1H,m),3.84(1H,d,J＝9.1Hz),4.06(1H,d,J＝9.1Hz),4.81(1H,ddd,J＝47.3Hz,10.2Hz,5.0Hz),5.29(1H,s),6.62(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.15-7.21(1H,m),7.30(1H,dd,J＝9.0Hz,5.6Hz),7.42(1H,dd,J＝8.6Hz,3.0Hz),10.05(1H,s)。
實例445
5-{[(3R*,5R*)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4,5-三羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸乙酯/甲醇)m.p.221.5℃至222.0℃
1HNMR(CDCl3)δppm:2.43(1H,d,J＝9.0Hz),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(1H,brs),2.92-3.08(4H,m),3.18-3.21(1H,m),3.26-3.30(1H,m),3.73(1H,d,J＝12.5Hz),3.92-3.94(1H,m),4.00-4.05(1H,m),4.32-4.36(2H,m),6.60(1H,dd,J＝9.0Hz,4.0Hz),6.93-6.96(3H,m),7.53(1H,brs)。
實例446
5-{[(3R,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙醇)m.p.224-225℃1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.66(1H,m),1.87-1.97(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.85-3.04(3H,m),3.25-3.45(2H,m),3.50-3.65(1H,m),3.84(1H,dd,J＝9.8Hz,2.8Hz),3.97(1H,dd,J＝9.8Hz,1.9Hz),4.62(1H,d,J＝46.6Hz),5.34(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.25-7.32(2H,m),10.03(1H,s)。
實例447
5-{[(3S,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙醇)m.p.224℃至225℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.59-1.66(1H,m),1.87-1.97(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.8Hz),2.85-3.04(3H,m),3.25-3.45(2H,m),3.50-3.65(1H,m),3.84(1H,dd,J＝9.8Hz,2.8Hz),3.97(1H,dd,J＝9.8Hz,1.9Hz),4.62(1H,d,J＝46.6Hz),5.34(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.25-7.32(2H,m),10.03(1H,s)。
實例448
5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.207℃至209℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.81(1H,m),1.89-1.98(1H,m),2.45-2.52(2H,m),2.84-2.97(3H,m),3.20-3.28(1H,m),3.28-3.38(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.81(1H,d,J＝9.1Hz),4.04(1H,d,J＝9.1Hz),4.73(1H,ddd,J＝47.4Hz,10.1Hz,5.1Hz),5.30(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.28-7.35(2H,m),10.05(1H,s)。
實例449
5-{[(3S,4S)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3-氟-4-羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(乙酸/水)m.p.209℃至210℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.74-1.81(1H,m),1.89-1.98(1H,m),2.45-2.52(2H,m),2.84-2.97(3H,m),3.20-3.28(1H,m),3.28-3.38(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.81(1H,d,J＝9.1Hz),4.04(1H,d,J＝9.1Hz),4.73(1H,ddd,J＝47.4Hz,10.1Hz,5.1Hz),5.29(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.7Hz),7.28-7.35(2H,m),10.05(1H,s)。
實例450
(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基碳酸乙酯
于0℃，于5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(200mg)的二氯甲烷(4mL)懸浮液中，添加吡啶(0.053mL)，接著添加氯甲酸乙酯(0.063mL)，此混合物于室溫攪拌1小時。加水于反應(yīng)液，此溶液以二氯甲烷萃取。有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化而提供標(biāo)題化合物(122mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.84-1.90(1H,m),2.05-2.13(1H,m),2.40(1H,d,J＝2.0Hz),2.63-2.68(2H,m),3.00-3.06(3H,m),3.30-3.36(1H,m),3.43-3.53(2H,m),3.87-3.94(2H,m),4.07-4.21(2H,m),5.04(1H,dd,J＝10.2Hz,5.2Hz),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.86-6.95(3H,m),7.56(1H,brs)。
實例451
4-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基]氧基}-4-氧代丁酸
于100℃，攪拌5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(16.1mg)與琥珀酸酐(99mg)的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(2mL)溶液2小時。于反應(yīng)液中添加水與二乙醚，以過濾器收集沉淀物。所得固體利用硅膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，以乙酸乙酯/二乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(203mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.78-1.84(1H,m),1.93-2.01(1H,m),2.43-2.50(5H,m),2.82-2.95(3H,m),3.01-3.07(1H,m),3.30-3.42(3H,m),3.75-3.89(2H,m),4.93-4.98(1H,m),5.11(1H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.2Hz,3.6Hz),7.00(1H,t,J＝9.6Hz),7.26-7.33(2H,m),10.03(1H,brs),12.30(1H,brs)。
實例452
乙基胺甲酸(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基酯
回流加熱5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(200mg)、二甲基氨基吡啶(10.7mg)與異氰酸乙酯(0.052mL)的四氫呋喃(6mL)溶液3天。3天后，濃縮反應(yīng)液，殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。所得產(chǎn)物以乙酸乙酯再結(jié)晶/二乙醚，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(177mg)。
m.p.167至169℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.10(3H,t,J＝7.3Hz),1.91-1.97(1H,m),2.02-2.10(1H,m),2.37(1H,brs),2.61-2.68(2H,m),2.96-3.09(3H,m),3.14-3.24(2H,m),3.26-3.32(1H,m),3.39-3.47(2H,m),3.84-3.96(2H,m),4.72-4.78(1H,m),5.03-5.09(1H,m),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.85-6.94(3H,m),7.64(1H,brs)。
實例453
(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基碳酸乙酯
類似實例450而合成。
(乙酸乙酯/二乙醚)m.p.171℃至172℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.89-1.95(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.54(1H,d,J＝2.0Hz),2.59-2.69(2H,m),2.94-3.07(2H,m),3.10-3.18(2H,m),3.23-3.29(1H,m),3.47-3.53(1H,m),3.88-3.94(2H,m),4.09-4.22(2H,m),5.12(1H,dd,J＝10.4Hz,5.0Hz),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.88-6.96(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.84(1H,brs)。
實例454
(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基乙酸酯
類似實例433而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.91-1.98(1H,m),2.09(3H,s),2.09-2.16(1H,m),2.32-2.34(1H,m),2.64(2H,d,J＝7.6Hz),2.95-3.07(2H,m),3.09(1H,t,J＝10.6Hz),3.15(1H,dd,J＝12.1Hz,2.6Hz),3.24-3.30(1H,m),3.38-3.43(1H,m),3.82(1H,d,J＝9.0Hz),3.89(1H,d,J＝9.0Hz),5.28(1H,dd,J＝10.3Hz,5.0Hz),6.45(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.88-6.95(2H,m),7.03-7.08(2H,m),7.61(1H,brs)。
實例455
(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-3,4-二基二乙酯
類似實例433而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.03(3H,s),2.14-2.22(1H,m),2,17(3H,s),2.61-2.68(2H,m),2.75-2.81(1H,m),2.86-2.93(1H,m),2.93-3.04(2H,m),3.16(1H,t,J＝10.5Hz),3.29-3.36(1H,m),3.37-3.43(1H,m),4.15(1H,d,J＝9.0Hz),4.68(1H,d,J＝9.0Hz),5.43(1H,dd,J＝10.1Hz,4.6Hz),6.45(1H,dd,J＝9.2Hz,3.9Hz),6.87-6.95(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.63(1H,brs)。
實例456
乙基胺甲酸(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基酯
類似實例452而合成。
(乙酸乙酯/二乙醚)m.p.156℃至157℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.11(3H,t,J＝7.3Hz),1.98-2.01(1H,m),2.04-2.13(1H,m),2.46(1H,brs),2.58-2.68(2H,m),2.94-3.06(2H,m),3.07-3.30(5H,m),3.41-3.47(1H,m),3.86(1H,d,J＝9.0Hz),3.93(1H,d,J＝9.0Hz),4.77-4.84(1H,m),5.11-5.17(1H,m),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.88-6.96(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.84(1H,brs)。
實例457
膦酸氫(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基酯
于0℃，于亞磷酸二苯酯(1.309mL)的吡啶(6mL)溶液中，添加5-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二羥基哌啶-4-基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。于反應(yīng)液中添加供萃取用的水與乙酸乙酯。將水層靜置一天，以過濾器收集沉淀的晶體，干燥而提供標(biāo)題化合物(0.85g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.76-1.83(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.46(2H,t,J＝7.9Hz),2.89(2H,t,J＝7.9Hz),3.00-3.07(1H,m),3.11-3.18(2H,m),3.34-3.40(1H,m),3.70-3.85(2H,m),3.96(1H,d,J＝9.0Hz),4.48-4.56(1H,m),5.99(0.5H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.03(1H,t,J＝9.5Hz),7.14(1H,t,J＝9.1Hz),7.19(1H,dd,J＝8.8Hz,2.3Hz),7.33(0.5H,s),7.35(1H,dd,J＝12.3Hz,2.3Hz),10.04(1H,brs)。
實例458
4-{[(3R,4R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基哌啶-3-基]氧基}-4-氧代丁酸
類似實例451而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.81-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.41-2.52(6H,m),2.80-2.92(2H,m),2,98-3.11(2H,m),3.14-3.20(1H,m),3.21-3.27(1H,m),3.79(1H,d,J＝9.2Hz),3.87(1H,d,J＝9.2Hz),5.02(1H,dd,J＝10.4Hz,4.6Hz),5.14(1H,brs),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.5Hz),7.00(1H,t,J＝9.9Hz),7.12(1H,t,J＝9.2Hz),7.18(1H,dd,J＝8.7Hz,2.2Hz),7.34(1H,dd,J＝12.3Hz,2.2Hz),10.02(1H,brs),12.20(1H,brs)。
實例459
(3R,4R)-1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-3,4-二基二乙酯
類似實例433而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.02(3H,s),2.12-2.19(1H,m),2,18(3H,s),2.62-2.67(2H,m),2.70-2.76(1H,m),2.93-3.05(2H,m),3.06-3.12(1H,m),3.15-3.29(2H,m),3.44-3.51(1H,m),4.17(1H,d,J＝9.0Hz),4.68(1H,d,J＝9.0Hz),5.35(1H,dd,J＝9.7Hz,4.6Hz),6.45(1H,dd,J＝9.2Hz,3.9Hz),6.85-6.95(3H,m),7.63(1H,brs)。
實例460
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
(乙酸/水)m.p.171℃至172℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.75-1.88(4H,m),2.04(1H,s),2.64-2.71(2H,m),2.99-3.08(2H,m),3.06(2H,s),3.14-3.23(4H,m),6.87-6.92(1H,m),6.97(1H,t,J＝9.3Hz),7.01-7.07(2H,m),7.15(1H,dd,J＝8.8Hz,5.1Hz),7.62(1H,brs)。
實例461
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}亞磺?；?-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于室溫，攪拌5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}硫烷基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.22g)與間氯過氧苯甲酸(75％)(0.144g)的氯仿(10mL)懸浮液7.5小時。蒸餾掉溶劑，于殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。以過濾器收集不溶性沉淀物，所得固體利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，并以乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(86mg)。
m.p.241℃
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.74(1H,m),1.77-1.85(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.47-2.61(2H,m),2.82-3.13(8H,m),5.15(1H,s),7.08(1H,t,J＝9.1Hz),7.16(1H,dd,J＝8.6Hz,1.9Hz),7.30(1H,dd,J＝12.4Hz,2.5Hz),7.38(1H,t,J＝9.5Hz),7.45(1H,dd,J＝8.8Hz,5.0Hz),10.34(1H,s)。
實例462
5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}磺?；?-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-({[1-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-1-氧化哌啶-4-基]甲基}磺酰基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.1g)的甲醇(3mL)懸浮液中，添加二硫化碳(3mL)，回流加熱此混合物3小時，蒸餾掉溶劑。于殘留物中添加甲醇/氯仿(1:1)(4mL)與二硫化碳(8mL)，回流加熱此反應(yīng)混合物6小時。蒸餾掉溶劑，殘留物利用硅膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，并以乙酸乙酯/乙醇再結(jié)晶。以過濾器收集沉淀物，風(fēng)干(60℃)而提供標(biāo)題化合物(54mg)。
m.p.236至238℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.93-2.02(2H,m),2.04-2.11(2H,m),2.69-2.76(2H,m),3.08-3.15(2H,m),3.15-3.21(2H,m),3.31(2H,s),3.48-3.54(2H,m),3.59(1H,s),6.90(1H,t,J＝8.8Hz),7.02-7.07(2H,m),7.21(1H,t,J＝9.1Hz),7.72(1H,brs),7.76(1H,dd,J＝8.9Hz,5.3Hz)。
實例463
5-{2-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基]乙基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.53-1.62(6H,m),2.45-2.49(2H,m),2.60-2.64(2H,m),2.88-2.94(4H,m),3.29-3.34(2H,m),4.35(1H,s),6.80(1H,dd,J＝8.6Hz,5.2Hz),6.96-7.00(1H,m),7.22-7.29(2H,m),9.96(1H,s)。
實例464
5-({反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.49(2H,d,J＝12.4Hz),1.97-2.25(6H,m),2.31(2H,t,J＝8.8Hz),2.75(2H,t,J＝7.6Hz),3.70(2H,s),3.74(3H,s),4.02(2H,s),4.62(1H,s),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.87-6.93(2H,m),6.99(1H,t,J＝9.7Hz),7.19-7.25(2H,m),7.33(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.42(1H,dd,J＝11.9Hz,2.2Hz),7.50(1H,t,J＝8.6Hz),10.00(1H,brs)。
實例465
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于5-({反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.30g)的二氯甲烷(6mL)溶液中，添加水(3mL)與2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(0.146g)，此混合物于室溫劇烈攪拌30分鐘。加水于反應(yīng)液，以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑。殘留物利用硅膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，以二異丙醚洗滌，減壓干燥(40℃)而提供標(biāo)題化合物(87mg)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.71-1.83(4H,m),1.89-1.97(2H,m),1.97-2.09(2H,m),2.39-2.53(2H,m),2.60-2.70(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.85(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.93(1H,t,J＝9.5Hz),7.10(1H,dd,J＝12.0Hz,2.1Hz),7.15(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.49(1H,t,J＝8.7Hz),7.56(1H,brs)。
實例466
5-({順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己基}甲氧基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(異丙醇)m.p.171.4℃至173.1℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.75-1.88(2H,m),1.98-2.19(4H,m),2.22-2.33(3H,m),2.58-2.68(2H,m),2.98(2H,t,J＝7.7Hz),3.80(3H,s),3.95(2H,s),4.17(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.83-6.96(3H,m),7.06-7.17(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.39(1H,t,J＝22Hz),7.56(1H,brs)。
實例467
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例465而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.58-1.68(2H,m),1.69-1.78(2H,m),1.78-1.90(2H,m),1.96-2.09(2H,m),2.43(2H,t,J＝7.7Hz),2.85(2H,t,J＝7.6Hz),3.90(2H,s),4.67(1H,s),5.21(1H,s),6.61(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.23-7.33(2H,m),7.63(1H,t,J＝8.7Hz),10.00(1H,s)。
實例468
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(異丙醇)m.p.166.2℃至168.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.48-1.65(2H,m),1.68-1.81(2H,m),1.83-1.98(2H,m),2.09-2.21(2H,m),2.38(1H,s),2.61-2.70(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),4.04(2H,s),6.53(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.94(1H,t,J＝9.4Hz),7.02-7.08(2H,m),7.08-7.17(1H,m),7.55(1H,brs)。
實例469
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.54-1.70(2H,m),1.70-1.81(2H,m),1.85-2.25(5H,m),2.56-2.73(2H,m),2.78-2.95(1H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.81(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.92(1H,t,J＝9.4Hz),7.05(1H,dd,J＝10.1Hz,2.1Hz),7.10(1H,dd,J＝8.3Hz,2.0Hz),7.24(1H,t,J＝8,2Hz),7.59(1H,brs)。
實例470
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.53-1.68(1H,m),1.80-1.94(3H,m),2.00-2.18(2H,m),2.57-2.72(4H,m),3.00(2H,t,J＝7.7Hz),3.30-3.45(1H,m),4.05-4.15(3H,m),6.51(1H,dd,J＝9.1Hz,3.9Hz),6.95(1H,t,J＝9.4Hz),7.02-7.10(2H,m),7.13(1H,t,J＝7.7Hz),7.54(1H,brs)。
實例471
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例6而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.44-1.56(2H,m),1.61-1.96(4H,m),2.47(2H,t,J＝7.8Hz),2.77-3.00(3H,m),3.64(1H,d,J＝8.6Hz),3.68-3.76(1H,m),4.02(1H,d,J＝5.2Hz),4.40(1H,s),4.64(1H,d,J＝6.5Hz),6.56(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.26(1H,dd,J＝8.4Hz,2.0Hz),7.32-7.42(2H,m),10.01(1H,brs)。
實例472
(1R*,2R*,5S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-2,5-二羥基乙酸環(huán)己酯
類似實例465而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.37-1.51(1H,m),1.57-1.76(2H,m),1.93(3H,s),2.10-2.27(1H,m),2.29-2.44(2H,m),2.44-2.56(2H,m),2.90(2H,t,J＝7.6Hz),3.69(1H,d,J＝9.1Hz),3.83(1H,d,J＝9.1Hz),4.91(1H,s),5.35(1H,dd,J＝11.2Hz,4.8Hz),5.44(1H,s),6.54(1H,dd,J＝9.2Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.29(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.33(1H,dd,J＝11.7Hz,2.1Hz),7.63(1H,t,J＝8.7Hz),10.03(1H,s)。
實例473
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
于(1R*,2R*,5S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-2,5-二羥基乙酸環(huán)己酯(0.30g)的N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(5:3)(8mL)溶液中，添加碳酸鉀(0.167g)，此反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)液，于殘留物中加水，以過濾器收集沉淀物，干燥而提供標(biāo)題化合物(0.25g)。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.36-1.46(1H,m),1.47-1.61(1H,m),1.61-1.74(1H,m),2.06-2.20(1H,m),2.22-2.38(2H,m),2.38-2.58(2H,m),2.81-3.03(2H,m),3.63(1H,d,J＝8.7Hz),3.97-4.11(2H,m),4.39(2H,brs),5.22(1H,brs),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.01(1H,t,J＝9.7Hz),7.28(1H,dd,J＝8.4Hz,2.2Hz),7.31(1H,dd,J＝11.6Hz,2.1Hz),7.63(1H,t,J＝8.6Hz),10.03(1H,brs)。
實例474
(1R*,2R*,5R*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-2,5-二羥基乙酸環(huán)己酯
類似實例465而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.37-1.58(1H,m),1.63-1.76(1H,m),1.87-2.03(4H,m),2.07(1H,t,J＝12.2Hz),2.21-2.37(3H,m),2.37-2.60(3H,m),3.61(1H,d,J＝9.2Hz),3.77(1H,d,J＝9.2Hz),4.77(1H,dd,J＝11.6Hz,3.9Hz),5.02(1H,s),5.38(1H,s),6.46(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.95(1H,t,J＝9.7Hz),7.32(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.40(1H,dd,J＝12.2Hz,2.2Hz),7.68(1H,t,J＝8.7Hz),9.98(1H,s)。
實例475
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例473而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.45-1.60(1H,m),1.63-1.77(1H,m),1.79-1.90(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.16-2.27(1H,m),2.28-2.37(2H,m),2.37-2.57(3H,m),3.48-3.61(2H,m),3.93(1H,d,J＝9.0Hz),4.49(1H,brs),4.84(1H,brs),5,42(1H,brs),6.67(1H,dd,J＝9.1Hz,3.7Hz),6.97(1H,t,J＝9.8Hz),7.30(1H,dd,J＝8.5Hz,2.2Hz),7.37(1H,dd,J＝12.2Hz,2.2Hz),7.54(1H,t,J＝8.7Hz),9.99(1H,brs)。
實例476
反-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{[(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基]甲基}-4-羥基環(huán)己烷甲腈
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.69-1.87(2H,m),1.92-2.05(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.17-2.31(2H,m),2.37-2.48(2H,m),2.95(2H,t,J＝7.6Hz),3.78(2H,s),4.86(1H,s),6.60(1H,dd,J＝9.1Hz),7.02(1H,t,J＝9.7Hz),7.40(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz),7.52-7.66(2H,m),10.03(1H,brs)。
實例477
5-{[反-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.45-1.57(2H,m),1.77-1.90(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.06-2.20(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.92(2H,t,J＝7.6Hz),2.96(3H,s),3.72(2H,s),4.56(1H,s),6.58(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),7.00(1H,t,J＝9.7Hz),7.30(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.38(1H,dd,J＝11.9Hz,2.1Hz),7.44(1H,t,J＝8.6Hz),10.0(1H,brs)。
實例478
5-{[反-4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(甲醇)m.p.213.0℃至213.4℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.66-1.79(2H,m),1.93(1H,s),1.99-2.12(4H,m),2.45-2.58(3H,m),2.61-2.70(2H,m),3.02(2H,t,J＝7.7Hz),3.82(2H,s),6.48(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.86-7.00(3H,m),7.54(1H,brs)。
實例479
5-{[順-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
(2-丙醇)m.p.155.4℃至158.8℃
1HNMR(CDCl3)δppm:1.73-1.87(2H,m),1.91-2.20(6H,m),2.30(1H,s),2.62-2.68(2H,m),2.98(2H,t,J＝7.7Hz),3.11(3H,s),3.95(2H,s),6.49(1H,dd,J＝9.1Hz,4.0Hz),6.91(1H,t,J＝9.4Hz),7.07(1H,dd,J＝11.2Hz,2.1Hz),7.13(1H,dd,J＝8.5Hz,2.1Hz),7.33(1H,t,J＝8.5Hz),7.65(1H,s)。
實例480
5-{[順-4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,4-二羥基環(huán)己基]甲氧基}-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
類似實例42而合成。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:1.54-1.70(2H,m),1.71-1.82(2H,m),1.88-2.02(2H,m),2.10-2.25(2H,m),2.40(2H,t,J＝7.6Hz),2.71(2H,t,J＝7.6Hz),3.77(2H,s),4.63(1H,s),5.33(1H,s),6.55(1H,dd,J＝9.1Hz,3.8Hz),6.98(1H,t,J＝9.7Hz),7.20-7.32(2H,m),9.99(1H,s)。
測試例1
抗菌試驗(洋菜平板稀釋培養(yǎng)法)
使用7H11培養(yǎng)基(BBL)測定得自實例259的稠合雜環(huán)化合物對結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis H37Rv)的最低抑制濃度。將細菌菌株預(yù)先培養(yǎng)于7H9培養(yǎng)基(BBL)中，于-80℃冷凍保存，并計算活菌數(shù)。使用該保存的細菌溶液制備最終活菌數(shù)為約106CFU/mL的細菌溶液。取此細菌溶液約5μL接種至含測試化合物的7H11洋菜培養(yǎng)基中。于37℃培養(yǎng)14天后，測定最低抑制濃度。
對結(jié)核分枝桿菌H37Rv的最低抑制濃度<0.39μg/mL。
測試例2
抗菌試驗(洋菜稀釋培養(yǎng)法)
下表所示的測試化合物，使用7H11培養(yǎng)基(BBL)測定其對結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis Kurono)的各自最低抑制濃度。將細菌菌株預(yù)先培養(yǎng)于7H9培養(yǎng)基(BBL)中，于-80℃冷凍保存，并計算活菌數(shù)。使用該保存的細菌懸浮液制備最終活菌數(shù)為約106CFU/mL的細菌懸浮液。取此細菌懸浮液約5μL接種至含測試化合物的7H11洋菜培養(yǎng)基中，于37℃培養(yǎng)14天后，測定最低抑制濃度。
結(jié)果如下表所示。
[表1-1]
工業(yè)應(yīng)用性
本發(fā)明可提供對結(jié)核病菌、多重抗藥性結(jié)核病菌和/或非結(jié)核分枝桿菌具優(yōu)異殺菌活性的化合物。