抗生素的密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產(chǎn)生遺傳性抗性機制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會經(jīng)濟行為通過為病原性微生物產(chǎn)生緩慢生長情境(例如，在人造關(guān)節(jié)中)及通過支持長期宿主貯體(reservoir)(例如，在免疫受損的病患中)加劇抗性發(fā)展的問題。

在醫(yī)院環(huán)境中，數(shù)量日益增加的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、腸球菌屬亞種(Enterococcusspp.)、腸桿菌科及綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)正變得對多種藥物產(chǎn)生抗性及因此(若非不可能)難以治療：

-金色葡萄球菌是抗β-內(nèi)酰胺、喹諾酮及現(xiàn)在甚至抗萬古霉素(vancomycin)；

-肺炎鏈球菌正變得抗青霉素(penicillin)或喹諾酮抗生素及甚至抗新的大環(huán)內(nèi)酯；

-腸球菌(Enteroccocci)是抗喹諾酮及萬古霉素，且β-內(nèi)酰胺抗生素抗此等菌株的效果不佳；

-腸桿菌科是抗頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮，且碳青霉烯類(carbapenem)正失去它們的效用(例如，抗碳青霉烯的克留氏肺炎桿菌)；

-綠膿桿菌是抗β-內(nèi)酰胺及喹諾酮。

此外，多重抗藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)的發(fā)病率正穩(wěn)步增加，且在使用當(dāng)前使用的抗生素的治療期間篩選的諸如不動桿菌屬亞種(Acinetobacterspp.)或困難梭狀芽孢桿菌(Clostridiumdifficile)的新興生物體正變?yōu)獒t(yī)院環(huán)境下的實際問題(S.L.Solomon等人，AntibioticResistanceThreatsIntheUnitedStates：SteppingBackfromtheBrink,AcademyofFamilyPhysician，第940頁第89卷，第12期，2014年6月15日)。因此，對克服此等多重抗藥性桿菌(特別是綠膿桿菌及諸如克留氏肺炎桿菌的腸桿菌科)的新抗菌劑具有高醫(yī)學(xué)需求。

WO2008/126024描述式(A1)抗菌化合物

其中

R¹是氫、鹵素、羥基、烷氧基或氰基；

Y¹及Y²各自表示CH，且U、V、W與X中的一者或兩者表示N及剩余者各自表示CH或在X的情況下亦可表示CR^a，及在W的情況下亦可表示CR^b，或

U、V、W、X、Y¹及Y²各自表示CH或U、V、W、X及Y¹各自表示CH及Y²表示N，亦或

若R¹是氫，則U、V、W、X、Y¹及Y²中的一者或兩者表示CR^c及剩余者各自表示CH；

R^a表示鹵素；

R^b表示烷氧基、烷氧基羰基或烷氧基烷氧基；

R^c每次出現(xiàn)時獨立地表示羥基或烷氧基；

A-B-D可(特別)是如下：

·A是CH₂N(R⁷)及B是CH₂CH₂、COCH₂或CH₂CH(OH)及D是CH₂或者B是CH₂CH₂或CH₂CH(OH)及D是CH(OH)或CH(NH₂)，或

·A是CONH或CH₂O，B是CH₂CH₂及D是CH₂；

R⁷是氫或(CH₂)_r-COOR^7’，亦或R⁷是可經(jīng)獨立選自羥基、鹵素、氨基及二甲基氨基的基團取代一次或兩次的烷基，r是1至4的整數(shù)及R^7’是氫或烷基；

E可以(特別)是以下基團中的一者：

其中Z是CH或N，及Q是O或S。

WO2010/041219描述式(A2)抗菌化合物

其中

R¹表示氫、(C₁-C₄)烷氧基或鹵素；

R²表示氫或(C₁-C₄)烷氧基；

U表示N或CH；

V表示N或CR^b，其中R^b是氫或鹵素；

W表示*-CH＝CR^a-、*-N＝CH-或S，其中星號指示鍵聯(lián)(link)至連接V與W的碳原子的鍵，且其中R^a是氫或鹵素；

X表示N或CR^c，其中R^c是氫、(C₁-C₄)烷基或鹵素；

但條件為式(D)基團

含有零個與三個之間的雜原子，其中該等雜原子獨立選自氮及在W的情況下選自硫；

m、A及B是(特別)如下：m是1，A是-NHCH₂-^#、-CH₂NH-^#、-NHCH₂CH₂-^#、-CH₂NHCH₂-、-CH₂CH₂NH-^#、-NHCH₂CH₂NH-、-CH₂NHCH₂CH₂-^#或哌嗪-1,4-二基，其中井號(hash)指示鍵聯(lián)至B的鍵，及B表示鍵；及

G表示(特別)式(G1)基團

其中Y表示CH或N，及Q表示O或S。

此外，WO99/37641描述式(A3)抗菌化合物

其中

A可特別表示下式基團

其中

D、R⁴、R⁵及R⁶可各自特別表示H；

E可特別表示O或S；及

R²及R³可特別一起表示式＝O基團；及

R¹可特別表示式–NR¹⁸R¹⁹基團，其中R¹⁸及R¹⁹可特別是如下：R¹⁸表示H及R¹⁹表示基團–C(＝O)-R²⁰，其中R²⁰可特別表示具有6至10個碳原子的芳基或具有多達3個雜原子的雜芳環(huán)，該等雜原子獨立選自S、N及O，該芳基或雜芳環(huán)其本身可任選地經(jīng)多達兩個相同或不同的取代基取代，該等取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基或苯基。

在WO2014/170821中，申請者已描述式(A4)抗菌化合物

其中

R是H、氰基、(C₁-C₃)烷氧基、氰基甲氧基、(C₃-C₆)環(huán)烷基甲氧基、羥基(C₂-C₄)烷氧基、(C₁-C₃)烷氧基-(C₂-C₃)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、2-乙氧基-2-氧代乙氧基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基、(1-氰基環(huán)丁基)甲氧基、3-羥基-吡咯啶-1-基或(3,4-二羥基環(huán)戊基)甲氧基；

U¹是N或CR¹，U²是N或CR²，U³是N或CR³及U⁴是N或CR⁴，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時是N；

V¹是N或CR⁵，V²是N或CR⁶，V³是N或CR⁷及V⁴是N或CH，應(yīng)理解，V¹、V²、V³及V⁴中至多兩者可同時是N；

R¹是H、氰基、羥基或(C₁-C₃)烷氧基；

R²是H、羥基或(C₁-C₃)烷氧基；

R³是H、氰基、羥基、(C₁-C₃)烷氧基或甲酰胺基；

R⁴是H、氰基、羥基或(C₁-C₃)烷氧基；

R⁵是H、羥基或鹵素；

R⁶是H、羥基或鹵素；

R⁷是H；

虛線“-----”是鍵或是不存在；

當(dāng)虛線“-----”是鍵時，W是CH或N，或當(dāng)虛線“-----”是不存在時，W表示CH₂；

X是CH或N；及

Q是O或S。

本發(fā)明提供基于聯(lián)苯或類雜芳族聯(lián)苯基元的新抗菌雙芳族衍生物，即本文描述的式I化合物。

下文中呈現(xiàn)本發(fā)明的各種實施例：

1)本發(fā)明是關(guān)于式I化合物

其中

n表示0、1、2或3；

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^4aR^4b，其中R^4a及R^4b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；或

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成3至6元環(huán)烷基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6至8元雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，該雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可任選地經(jīng)基團NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；或

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元環(huán)烷基環(huán)，藉此R^2a、R^2b及R^3b各自表示H，及n表示1；或

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳及氮原子及連接的該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，藉此R^2a、R^2b、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，n表示0或1，及該4至6元雜環(huán)烷基環(huán)任選地含有選自O(shè)CH₃及CH₃的取代基；或

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳及氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，藉此R^1a、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，R^2b表示H、NH₂或OH，及n表示0、1或2；

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-O(C₁-C₃)烷基或C-CN，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示N或CH，V²表示N或CH，V³表示N或CH及V⁴表示N或CH，應(yīng)理解，V¹、V²、V³及V⁴中至多三者可同時表示N；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

應(yīng)了解，在其中“R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元環(huán)烷基環(huán)”的實施例中，該環(huán)內(nèi)的計數(shù)方式依據(jù)自C¹至N的最短或同樣短的路徑進行。此種計數(shù)方式可能導(dǎo)致針對n的數(shù)值最小。例如：

應(yīng)進一步了解，在其中“R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)”的實施例中，該環(huán)內(nèi)的計數(shù)方式依據(jù)自C¹至N的最短或同樣短的路徑上進行。此種計數(shù)方式可能導(dǎo)致針對n的數(shù)值最小。例如：

應(yīng)進一步了解，在其中“R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)”的實施例中，該環(huán)內(nèi)的計數(shù)方式依據(jù)自C¹至N的最短或同樣短的路徑進行。此種計數(shù)方式可能導(dǎo)致針對n的數(shù)值最小。例如：

應(yīng)了解，在n＝1、2或3的情況下，R^3a及R^3b各自可彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基，(例如)R^3a及R^3b中的一者可以是H，而另一者是(C₁-C₃)烷基，例如：

是包含于本發(fā)明中及該實施例的定義是關(guān)于R^3a及R^3b。

應(yīng)進一步了解，經(jīng)由諸如O或N的雜原子附接至該環(huán)的環(huán)取代基不應(yīng)在該環(huán)氮原子的鄰位，例如OCH₃、NH₂或OH取代基不應(yīng)在該環(huán)氮原子的鄰位。

下列段落針對本發(fā)明的化合物提供各種化學(xué)基團的定義及旨在一致地應(yīng)用于整個說明書及申請專利范圍中，除非另外明確規(guī)定的定義提供更廣泛或更狹隘的定義：

單獨或組合使用的術(shù)語“烷基”是指含有一至三個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“(C_x-C_y)烷基”(x及y各自是整數(shù))是指含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如，(C₁-C₃)烷基含有一至三個碳原子。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。較佳是甲基及乙基。最佳是甲基。

單獨或組合使用的術(shù)語“脒”是指以下基團：

單獨或組合使用的術(shù)語“3至6元環(huán)烷基環(huán)”是指含有3至6個碳原子的飽和單環(huán)烴基。單獨或組合使用的術(shù)語“4至6元環(huán)烷基環(huán)”是指含有4至6個碳原子的飽和單環(huán)烴基。3至6元環(huán)烷基環(huán)基團的代表性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，較佳是環(huán)丙基及環(huán)戊基。

單獨或組合使用的術(shù)語“4至6元雜環(huán)烷基環(huán)”是指含有1或2個獨立選自氮及氧的環(huán)雜原子的4、5或6元飽和單環(huán)烴基。4至6元雜環(huán)烷基的代表性實例包括(但不限于)吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。較佳是吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基。任選地，若明確提及，則該4至6元雜環(huán)烷基可帶有一或更多個取代基。

單獨或組合使用的術(shù)語“6至8元雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)”是指含有一個氮原子的6、7或8元飽和雙環(huán)烴基。一較佳實例是3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基。任選地，若明確提及，則該6至8元雙環(huán)雜環(huán)烷基可帶有一或更多個取代基(例如，則此種6至8元雜環(huán)烷基可是6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)。

當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“抗喹諾酮”是指一種抗具有至少16mg/l的最低抑制濃度(用“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,Approved standard，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中描述的標(biāo)準方法量測該最低抑制濃度)的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)的細菌菌株。

當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“抗甲氧西林(methicillin)”是指一種抗具有至少16mg/l的最低抑制濃度(用“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that grow Aerobically”,Approved standard，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中描述的標(biāo)準方法量測該最低抑制濃度)的甲氧西林的細菌菌株。

當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“抗頭孢菌素”是指一種抗具有至少16mg/l的最低抑制濃度(用“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,Approved standard，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中描述的標(biāo)準方法量測該最低抑制濃度)的頭孢菌素及(特定言之)第三代頭孢菌素的細菌菌株。

當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“多重抗藥性”是指一種抗至少兩種既定分類的抗生素(例如，喹諾酮及頭孢菌素)的細菌菌株。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留標(biāo)的化合物的期望生物活性并顯示最小非期望毒性效應(yīng)的鹽。此類鹽取決于該標(biāo)的化合物中的堿性及/或酸性基團的存在而包括無機或有機酸及/或堿加成鹽。就參考而言，參見(例如)“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”，P.HeinrichStahl、Camilleg.Wermuth(編)，Wiley-VCH(2008)及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”，Johan Wouters及LucQuéré(編)，RSC Publishing(2012)。

在本文中，波浪線中斷的鍵顯示畫至該分子剩余部分的基團的附接點。例如，下文所畫的基團

是3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基。

此外，如本文使用的術(shù)語“室溫”是指25℃的溫度。

除非針對溫度使用，否則本申請案中置于數(shù)值“X”前的術(shù)語“約”是指自X減X的10％擴展至X加X的10％的區(qū)間，及較佳是指自X減X的5％擴展至X加X的5％的區(qū)間。在溫度的特定情況下，本申請案中置于溫度“Y”前的術(shù)語“約”是指自溫度Y減10℃擴展至Y加10℃的區(qū)間，及較佳是指自Y減5℃擴展至Y加5℃的區(qū)間。

2)本發(fā)明的第二實施例是指式I_A化合物

其中

n表示0、1、2或3；

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^4aR^4b，其中R^4a及R^4b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；或

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成3至6元環(huán)烷基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6至8元雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，該雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可任選地經(jīng)基團NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；或

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元環(huán)烷基環(huán)，藉此R^2a、R^2b及R^3b各自表示H，及n表示1；

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-O(C₁-C₃)烷基或C-CN，U³表示N或CH，及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示N或CH，V²表示N或CH，V³表示N或CH及V⁴表示N或CH，應(yīng)理解，V¹、V²、V³及V⁴中至多三者可同時表示N；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_A化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

3)本發(fā)明的第三實施例是關(guān)于式I_B化合物

其中

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，藉此R^2a、R^2b、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，n表示0或1，及該4至6元雜環(huán)烷基環(huán)任選地含有選自O(shè)CH₃及CH₃的取代基；或

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，藉此R^1a、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，R^2b表示H、NH₂或OH，及n表示0、1或2；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基(較佳地，R⁵表示H或(C₁-C₃)烷基)；

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-O(C₁-C₃)烷基或C-CN，U³表示N或CH，及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示N或CH，V²表示N或CH，V³表示N或CH，及V⁴表示N或CH，應(yīng)理解，V¹、V²、V³及V⁴中至多三者可同時表示N；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_B化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

4)本發(fā)明的第四實施例是關(guān)于根據(jù)實施例1)至3)的式I、I_A或I_B化合物，它們亦是式I_E1化合物

其中噁唑烷酮環(huán)的不對稱碳的絕對構(gòu)型是如式I_E1中所繪示[即，該噁唑烷酮環(huán)的不對稱碳的絕對構(gòu)型是(S)]。

5)本發(fā)明的第五實施例是關(guān)于根據(jù)實施例1)至3)的式I、I_A或I_B化合物，它們亦是式I_E2化合物

其中噁唑烷酮環(huán)的不對稱碳的絕對構(gòu)型是如式I_E2中所繪示[即，該噁唑烷酮環(huán)的不對稱碳的絕對構(gòu)型是(R)]中。

6)特定言之，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)至5)的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物，它們亦是式I_S化合物

其中

R^1a表示H或CH₃；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H；

R⁴表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

R⁵表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

n表示0、1、2或3；或

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成環(huán)丙基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；或

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成環(huán)戊基環(huán)；或

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)，藉此R^2a及R^2b各自表示H，n表示0，及該吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)任選地含有OCH₃取代基；或

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基、吡咯啶基或嗎啉基環(huán)，藉此R^1a、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，R^2b表示H、NH₂或OH，及n表示0或1；

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-OCH₃或C-CN，U³表示N或CH，及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_S化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

7)此外，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)、2)、4)、5)的式I或I_A、I_E1及I_E2化合物及根據(jù)實施例6)的式I_S化合物，它們亦是式I_SA化合物

其中

R^1a表示H或CH₃；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H；

R⁴表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

R⁵表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

n表示0、1、2或3；或

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成環(huán)丙基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基環(huán)；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；或

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成環(huán)戊基環(huán)；或

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-OCH₃或C-CN，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_SA化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

8)此外，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)、3)、4)、5)的式I或I_B、I_E1及I_E2化合物及根據(jù)實施例6)的式I_S化合物，它們亦是式I_SB化合物

其中

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)，藉此R^2a及R^2b各自表示H，n表示0，及該吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)任選地含有OCH₃取代基；或

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基、吡咯啶基或嗎啉基環(huán)，藉此R^1a、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，R^2b表示H、NH₂或OH，及n表示0或1；

R⁵表示H或CH₃；

U¹表示N或CH，U²表示N、CH、C-OCH₃或C-CN，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH，應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_SB化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

9)特定言之，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)至5)的式I、I_A及I_B、I_E1與I_E2化合物，及根據(jù)實施例6)至8)的式I_S、I_SA及I_SB化合物，它們亦是式I_PS化合物

其中

R^1a表示H；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R⁴表示H；

R⁵表示H；

n表示0；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成吡咯啶基環(huán)；或

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成吖丁啶基或吡咯啶基環(huán)，藉此R^2a及R^2b各自表示H，及n表示0；或

R^2a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基或嗎啉基環(huán)，藉此R^1a、R^2b、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，及n表示0或1；

U¹表示CH，U²表示N、CH、C-OCH₃，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_PS化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

10)此外，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)、2)、4)、5)的式I及I_A、I_E1與I_E2化合物、根據(jù)實施例6)及7)的式I_S及I_SA化合物，及根據(jù)實施例9)的式I_PS化合物，它們亦是式I_PSA化合物

其中

R^1a表示H；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R⁴表示H；

R⁵表示H；

n表示0；或

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成吡咯啶基環(huán)；

U¹表示CH，U²表示N、CH、C-OCH₃，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_PSA化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

11)此外，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)實施例1)、3)、4)、5)的式I及I_B、I_E1與I_E2化合物、根據(jù)實施例6)及8)的式I_S及I_SB化合物，及根據(jù)實施例9)的式I_PS化合物，它們亦是式I_PSB化合物

其中

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成吖丁啶基或吡咯啶基環(huán)，藉此R^2a及R^2b各自表示H，及n表示0；或

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基或嗎啉基環(huán)，藉此R^1a、R^2b、選用的R^3a及選用的R^3b各自表示H，及n表示0或1；

R⁵表示H；

U¹表示CH，U²表示N、CH、C-OCH₃，U³表示N或CH及U⁴表示N或CH；

V¹表示CH，V²表示CH，V³表示N或CH及V⁴表示CH；

X表示CH或N；

Q表示O或S；

及是關(guān)于式I_PSB化合物的鹽(特定言之，藥學(xué)上可接受的鹽)。

12)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)及5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^4aR^4b，其中R^4a及R^4b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示0、1、2或3。

13)根據(jù)實施例12)的一子實施例，如實施例12)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或CH₃；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或CH₃；

R⁴表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

R⁵表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；及

n表示0、1、2或3。

14)根據(jù)實施例13)的一子實施例，如實施例13)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或CH₃；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H；

R⁴表示H、CH₃或CH₂CH₂NH₂；

R⁵表示H或CH₃；及

n表示0、1、2或3。

15)根據(jù)實施例14)的一子實施例，如實施例14)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R^2b，彼此獨立地表示H或CH₃；

R⁴表示H或CH₃，及較佳是H；

R⁵表示H或CH₃，及較佳是H；及

n表示0。

16)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)及5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成3至6元環(huán)烷基環(huán)(較佳是環(huán)丙基環(huán))；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^4aR^4b，其中R^4a及R^4b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示0、1、2或3。

17)根據(jù)實施例16)的一子實施例，如實施例16)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R^2b連同帶有它們的碳原子形成3至6元環(huán)烷基環(huán)(較佳是環(huán)丙基環(huán))；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H；

R⁴表示H或CH₃；

R⁵表示H或CH₃；及

n表示0、1、2或3(n較佳是0)。

18)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)及5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；及

n表示0、1、2或3。

19)根據(jù)實施例18)的一子實施例，如實施例18)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或CH₃；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或CH₃；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；及

n表示0、1、2或3。

20)根據(jù)實施例19)的一子實施例，如實施例19)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a、R^2a、R^2b、R^3a及R^3b各自表示H；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基環(huán)(較佳是吡咯啶基)；及

n表示0、1、2或3(n較佳表示0)。

21)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)及5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b，彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6至8元雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，該雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可任選地經(jīng)基團NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示0、1、2或3。

22)根據(jù)實施例21)的一子實施例，如實施例21)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或CH₃(較佳是H)；

R^2a及R^2b，彼此獨立地表示H或CH₃(較佳是H)；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或CH₃(較佳是H)；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子形成6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基；及

n表示0、1、2或3(n較佳表示0)。

23)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)及5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或(C₁-C₃)烷基；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；及

n表示0、1、2或3。

24)根據(jù)實施例23)的一子實施例，如實施例23)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H或CH₃(較佳是H)；

R^2a及R^2b彼此獨立地表示H或CH₃(較佳是H)；

R^3a及R^3b彼此獨立地表示H或CH₃(較佳是H)；

R⁴及R⁵連同帶有它們的氮原子及相鄰的CR^2aR^2b或CR^3aR^3b一起形成脒基；及

n表示0、1、2或3(n較佳表示0)。

25)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、2)、4)、5)中任一者定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)(較佳是環(huán)戊基環(huán))；

R^2a、R^2b及R^3b各自表示H；

R⁴表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^4aR^4b，其中R^4a及R^4b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示1。

26)根據(jù)實施例25)的一子實施例，如實施例25)中定義的式I、I_A、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R^3a，連同帶有它們的碳原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)(較佳是環(huán)戊基環(huán))；

R^2a、R^2b及R^3b各自表示H；

R⁴表示H或CH₃(較佳是H)；

R⁵表示H或CH₃(較佳是H)；及

n表示1。

27)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、3)、4)及5)中任一者定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成含有一個氮原子的4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，及該環(huán)任選地含有選自O(shè)CH₃或CH₃的取代基；

R^2a及R^2b各自表示H；

R^3a及R^3b各自表示H；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示0或1。

28)根據(jù)實施例27)的一子實施例，如實施例27)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，及該環(huán)任選地含有選自O(shè)CH₃或CH₃的取代基；

R^2a及R^2b各自表示H；

R^3a及R^3b各自表示H；

R⁵表示H或CH₃(較佳是H)；及

n表示0或1。

29)根據(jù)實施例28)的一子實施例，如實施例28)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成氮雜環(huán)丁烯基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)，及該氮雜環(huán)丁烯基、吡咯啶基或哌啶基環(huán)任選地含有選自O(shè)CH₃及CH₃(較佳是OCH₃)的取代基；

R^2a及R^2b各自表示H；

R^3a及R^3b各自表示H；

R⁵表示H或CH₃(較佳是H)；及

n表示0或1。

30)根據(jù)實施例29)的一子實施例，如實施例29)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a及R⁴，連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的碳原子，形成氮雜環(huán)丁烯基或吡咯啶基環(huán)；

R^2a及R^2b各自表示H；

R^3a及R^3b各自表示H；

R⁵表示H；及

n表示0或1。

31)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)、3)、4)及5)中任一者定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；

R^2b表示H、NH₂或OH；

R^3a及R^3b各自表示H；

R⁵表示H、(C₁-C₃)烷基或(C₂-C₃)烷基-NR^5aR^5b，其中R^5a及R^5b彼此獨立地是H或(C₁-C₃)烷基；及

n表示0、1或2。

32)根據(jù)實施例31)的一子實施例，如實施例31)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成4至6元雜環(huán)烷基環(huán)；

R^2b表示H、NH₂或OH；

R^3a及R^3b表示H；

R⁵表示H或CH₃(較佳是H)；及

n表示0、1或2(較佳是0或1)。

33)根據(jù)實施例32)的一子實施例，如實施例32)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基、吡咯啶基或嗎啉基環(huán)；

R^2b表示H、NH₂或OH；

R^3a及R^3b表示H；

R⁵表示H或CH₃(較佳是H)；及

n表示0、1或2(較佳是0或1)。

34)根據(jù)實施例33)的一子實施例，如實施例33)中定義的式I、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

R^1a表示H；

R^2a及R⁴連同帶有它們的碳與氮原子及連接該后面的兩個原子的選用的碳原子，形成吖丁啶基或嗎啉基環(huán)；

R^2b表示H；

R^3a及R^3b表示H；

R⁵表示H；及

n表示0或1。

35)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)至5)中任一者定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物及如實施例13)-15)、17)、19)-22)、24)、26)、28)-30)及32)-33)中任一者的化合物將是如下：

U¹表示N或CH；

U²表示N、CH、C-O(C₁-C₃)烷基或C-CN；

U³表示N或CH；及

U⁴表示N或CH；

應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N。

36)根據(jù)實施例35)的一子實施例，如實施例35)中定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

U¹表示N或CH；

U²表示N、CH、C-OCH₃或C-CN；

U³表示N或CH；及

U⁴表示N或CH；

應(yīng)理解，U¹、U²、U³及U⁴中至多三者可同時表示N。

37)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)至5)中任一者定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物及如實施例13)-15)、17)、19)-22)、24)、26)、28)-30)及32)-33)中任一者的化合物將是如下：

V¹表示N或CH(較佳是CH)；

V²表示N或CH(較佳是CH)；

V³表示N或CH；及

V⁴表示N或CH(較佳是CH)；

應(yīng)理解，V¹、V²、V³及V⁴中至多三者可同時表示N。

38)較佳地，如實施例1)至5)中任一者定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物及如實施例13)-15)、17)、19)-22)、24)、26)、28)-30)及32)-33)中任一者的化合物將使得U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴的含義如下：

U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U²表示N；U¹、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U²表示C-OCH₃；U¹、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U³表示N；U¹、U²、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U⁴表示N；U¹、U²、U³、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U²及U⁴各自表示N；U¹、U³、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U⁴及V³各自表示N；U¹、U²、U³、V¹、V²及V⁴各自表示CH。

39)根據(jù)實施例38)的一子實施例，如實施例38)中定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U²表示C-OCH₃；U¹、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U⁴表示N；U¹、U²、U³、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U²及U⁴表示N；U¹、U³、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH。

40)根據(jù)實施例39)的一子實施例，如實施例39)中定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物將是如下：

U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH；或

U⁴表示N；U¹、U²、U³、V¹、V²、V³及V⁴各自表示CH。

41)根據(jù)此發(fā)明的一個方面，如實施例1)至5)中任一者定義的式I、I_A、I_B、I_E1及I_E2化合物及如實施例13)-15)、17)、19)-22)、24)、26)、28)-30)及32)-33)中任一的化合物將使得X及Q的含義如下：

X表示N及Q表示O(較佳)；或

X表示N及Q表示S(較佳)；或

X表示CH及Q表示O；或

X表示CH及Q表示S。

42)較佳是下列式I化合物：

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-二甲基氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-氨基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-甲基氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-氨基-丁氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-氨基-環(huán)戊氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-氨基-環(huán)丙基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[6-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(吖丁啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-嗎啉-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-嗎啉-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-5'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-氨基-戊氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；或

(3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。

43)特佳是下列式I化合物：

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[6-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(吖丁啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-嗎啉-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-5'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；或

6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮。

44)更佳是下列式I化合物：

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-嗎啉-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-5'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；或

6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3--酮。

45)最佳是下列式I化合物：

6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；

6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮；及

6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮。

根據(jù)本發(fā)明(即，根據(jù)上文實施例1)至45)中的一者)的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物適合作為人類及獸醫(yī)藥品中的化療活性化合物使用及適合作為保存無機及有機材料(特定言之，所有類型的有機材料，例如，聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮革、紙及木材)的物質(zhì)使用。

根據(jù)本發(fā)明的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物特別有效對抗細菌及類細菌生物體。因此，它們特別適用于預(yù)防及化學(xué)治療由此等病原菌引起的局部與全身性感染及與細菌感染相關(guān)的疾病的人類及獸醫(yī)藥品中，該等疾病包括與肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)或消化鏈球菌屬亞種(Peptostreptococcusspp)引起的感染相關(guān)的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、C與G組鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillushaemolyticum)引起的感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及腎小球性腎炎；與嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionellapneumophila)、肺炎鏈球菌或肺炎披衣菌(Chlamydiapneumoniae)引起的感染相關(guān)的呼吸道感染；血液及組織感染，包括由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌引起的心內(nèi)膜炎與骨髓炎，該等菌株包含抗已知抗菌劑的菌株，諸如(但不限于)β-內(nèi)酰胺、萬古霉素、氨基糖苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素及大環(huán)內(nèi)酯；簡單皮膚與軟組織感染與膿腫及與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negativestaphylococci)(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、鏈球菌C-F組(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭狀芽孢桿菌屬亞種(Clostridiumspp.)或漢賽巴爾通體(Bartonellahenselae)引起的感染相關(guān)的產(chǎn)褥熱；與金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌屬種引起的感染相關(guān)的簡單急性泌尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、杜氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi)、梅毒螺旋體(Treponemapallidum)、解脲支原體(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟菌(Neiserriagonorrheae)引起的感染相關(guān)的性傳播疾??；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克綜合征)或A、B及C組鏈球菌引起的感染相關(guān)的毒素疾病；與砂眼衣原體、淋病奈瑟菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌或李斯特氏菌屬亞種(Listeriaspp)引起的感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎。

前述感染及病原菌的列表僅視為實例而絕非視為限制。

因此，本發(fā)明的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制造藥劑及適用于預(yù)防或治療細菌感染(尤其適用于預(yù)防或治療金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染，特別適用于預(yù)防或治療抗喹諾酮的金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染)。

因此，根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制造藥劑，及適用于預(yù)防或治療選自由以下組成的群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論復(fù)雜或簡單)、肺炎(包含醫(yī)院獲得性肺炎)、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腹腔內(nèi)感染、胃腸道感染、泌尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病(Lymedisease)、局部感染或眼部感染，及尤其適用于預(yù)防或治療選自由以下組成的群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論復(fù)雜或簡單)、肺炎(包含醫(yī)院獲得性肺炎)及菌血癥。

根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可進一步用于制造藥劑，及適用于治療革蘭氏陽性菌(諸如金黃色葡萄球菌、蠟樣芽孢桿菌(Bacilluscereus)、炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)、棒狀桿菌屬亞種(Corynebacteriumspp.)及痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes))介導(dǎo)的感染，尤其適用于治療選自由以下組成的群的革蘭氏陽性菌介導(dǎo)的感染：蠟樣芽孢桿菌、炭疽芽孢桿菌及痤瘡丙酸桿菌。特定言之，根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制造藥劑，及適用于治療金黃色葡萄球菌(特別是抗喹諾酮的金黃色葡萄球菌)介導(dǎo)的細菌感染。

根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可進一步用于制造藥劑，及適用于治療革蘭氏陰性菌(諸如大腸桿菌(E.coli)、克留氏肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae)及其他腸桿菌科、綠膿桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、腦膜炎雙球菌(Neisseriameningitidis)、卡他莫拉菌及類桿菌屬亞種(Bacteroidesspp))介導(dǎo)的感染，尤其適用于治療選自由以下組成的群的革蘭氏陰性菌介導(dǎo)的感染：大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、卡他莫拉菌及腦膜炎雙球菌。特定言之，根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制造藥劑，及適用于治療克留氏肺炎桿菌(特別是多重抗藥性或抗喹諾酮的克留氏肺炎桿菌)及綠膿桿菌介導(dǎo)的細菌感染。

因此，此發(fā)明的一個方面是關(guān)于根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療細菌感染(特定言之，前文提及的革蘭氏陰性菌介導(dǎo)的感染中的一者或前文提及的革蘭氏陽性菌介導(dǎo)的感染中的一者)的藥劑中的用途。此發(fā)明的另一方面是關(guān)于用于預(yù)防或治療細菌感染(特定言之，用于預(yù)防或治療前文提及的革蘭氏陰性菌介導(dǎo)的感染中的一者或前文提及的革蘭氏陽性介導(dǎo)的感染中的一者)的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此發(fā)明的又另一方面是關(guān)于作為藥劑的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此發(fā)明的又另一方面是關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，其含有作為活性成分的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。

與在人類中相同，亦可使用式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)在其他物種(諸如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)中治療細菌感染。

本發(fā)明亦是關(guān)于式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽及組合物與調(diào)配物。

如適當(dāng)及有利地，此文中對式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA或I_PSB化合物的任何參考應(yīng)理解為亦對此等化合物的鹽(及特別是藥學(xué)上可接受的鹽)的參考。

本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種作為活性劑的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA或I_PSB化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)及任選地含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，及亦可含有其他已知抗生素。

式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA或I_PSB化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥劑，例如，呈用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥的醫(yī)藥組合物的形式。

該等醫(yī)藥組合物可用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式如下制造(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])：通過將所需的式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽(任選地與其他具有治療價值的物質(zhì)組合)連同合適的非毒性惰性治療兼容性固體或液體載劑材料，及若需要，連同常用藥物佐劑變成草本給藥形式。

本發(fā)明的另一方面涉及一種用于預(yù)防或治療病患中的細菌感染的方法，該方法包括向該病患施用藥學(xué)有效量的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療病患中革蘭氏陰性菌介導(dǎo)的細菌感染(特定言之，克留氏肺炎桿菌介導(dǎo)的細菌感染及特別是多重抗藥性或抗喹諾酮的克留氏肺炎桿菌及綠膿桿菌介導(dǎo)的細菌感染)的方法，該方法包括向該病患施用藥學(xué)有效量的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進一步提供一種用于預(yù)防或治療病患中革蘭氏陽性菌介導(dǎo)的細菌感染(特定言之，金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染，特別是抗喹諾酮的金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染)的方法，該方法包括向該病患施用藥學(xué)有效量的根據(jù)實施例1)至45)中任一者的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

此外，亦可出于清潔目的而使用此發(fā)明的式I、I_A、I_B、I_E1、I_E2、I_S、I_SA、I_SA、I_PS、I_PSA及I_PSB化合物，例如，用以自外科器械、導(dǎo)管及人造植入物移除病原性微生物及細菌或用以使房間或區(qū)域無菌。出于此類目的，式I化合物可包含于溶液或噴霧調(diào)配物中。

因此，此發(fā)明是關(guān)于如實施例1)至3)中定義或在考慮它們各自通過實施例4)至45)中任一者的特征決定的依賴性下進一步限制的式I、I_A及I_B化合物，及是關(guān)于其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，其是關(guān)于此類化合物作為藥劑的用途，特別用于預(yù)防或治療細菌感染，(特定言之)用于預(yù)防或治療革蘭氏陽性菌介導(dǎo)的細菌感染(特定言之，金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染，特別是經(jīng)抗喹諾酮的金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的細菌感染)或用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌介導(dǎo)的細菌感染(特定言之，克留氏肺炎桿菌介導(dǎo)的細菌感染，及特別是多重抗藥性或抗喹諾酮的克留氏肺炎桿菌及綠膿桿菌介導(dǎo)的細菌感染)，及尤其用于預(yù)防或治療經(jīng)抗喹諾酮的金黃色葡萄球菌、克留氏肺炎桿菌或綠膿桿菌介導(dǎo)的細菌感染。因此，下列關(guān)于實施例1)至3)的式I、I_A及I_B化合物的實施例是可能及可預(yù)期的，且因此以個性化形式明確公開：

1、2+1、3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+4、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、8+1、8+3+1、8+4、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+6+5+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+4、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+4、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+7+6+5+3+1、9+8+1、9+8+3+1、9+8+4、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+4、9+8+6+5+1、9+8+6+5+2+1、9+8+6+5+3+1、10+1、10+2+1、10+4、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+4、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+4、10+7+6+5+1、10+7+6+5+2+1、10+7+6+5+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+6+1、10+9+6+2+1、10+9+6+3+1、10+9+6+4、10+9+6+5+1、10+9+6+5+2+1、10+9+6+5+3+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+4、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、10+9+7+6+1、10+9+7+6+2+1、10+9+7+6+3+1、10+9+7+6+4、10+9+7+6+5+1、10+9+7+6+5+2+1、10+9+7+6+5+3+1、10+9+8+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4、10+9+8+5+1、10+9+8+5+2+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+6+1、10+9+8+6+2+1、10+9+8+6+3+1、10+9+8+6+4、10+9+8+6+5+1、10+9+8+6+5+2+1、10+9+8+6+5+3+1、11+1、11+3+1、11+4、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+8+1、11+8+3+1、11+8+4、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+6+4、11+8+6+5+1、11+8+6+5+2+1、11+8+6+5+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+6+1、11+9+6+2+1、11+9+6+3+1、11+9+6+4、11+9+6+5+1、11+9+6+5+2+1、11+9+6+5+3+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+4、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+3+1、11+9+7+6+1、11+9+7+6+2+1、11+9+7+6+3+1、11+9+7+6+4、11+9+7+6+5+1、11+9+7+6+5+2+1、11+9+7+6+5+3+1、11+9+8+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4、11+9+8+5+1、11+9+8+5+2+1、11+9+8+5+3+1、11+9+8+6+1、11+9+8+6+2+1、11+9+8+6+3+1、11+9+8+6+4、11+9+8+6+5+1、11+9+8+6+5+2+1、11+9+8+6+5+3+1、12+1、12+2+1、12+4、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、13+1、13+2+1、13+4、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、14+1、14+2+1、14+4、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、15+1、15+2+1、15+4、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、16+1、16+2+1、16+4、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、17+1、17+2+1、17+4、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、18+1、18+2+1、18+4、18+5+1、18+5+2+1、18+5+3+1、19+1、19+2+1、19+4、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、20+1、20+2+1、20+4、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、21+1、21+2+1、21+4、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、22+1、22+2+1、22+4、22+5+1、22+5+2+1、22+5+3+1、23+1、23+2+1、23+4、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、24+1、24+2+1、24+4、24+5+1、24+5+2+1、24+5+3+1、25+1、25+2+1、25+4、25+5+1、25+5+2+1、25+5+3+1、26+1、26+2+1、26+4、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、27+1、27+3+1、27+4、27+5+1、27+5+2+1、27+5+3+1、28+1、28+3+1、28+4、28+5+1、28+5+2+1、28+5+3+1、29+1、29+3+1、29+4、29+5+1、29+5+2+1、29+5+3+1、30+1、30+3+1、30+4、30+5+1、30+5+2+1、30+5+3+1、31+1、31+3+1、31+4、31+5+1、31+5+2+1、31+5+3+1、32+1、32+3+1、32+4、32+5+1、32+5+2+1、32+5+3+1、33+1、33+3+1、33+4、33+5+1、33+5+2+1、33+5+3+1、34+1、34+3+1、34+4、34+5+1、34+5+2+1、34+5+3+1、35+13+1、35+13+2+1、35+13+4、35+13+5+1、35+13+5+2+1、35+13+5+3+1、35+14+1、35+14+2+1、35+14+4、35+14+5+1、35+14+5+2+1、35+14+5+3+1、35+15+1、35+15+2+1、35+15+4、35+15+5+1、35+15+5+2+1、35+15+5+3+1、35+17+1、35+17+2+1、35+17+4、35+17+5+1、35+17+5+2+1、35+17+5+3+1、35+19+1、35+19+2+1、35+19+4、35+19+5+1、35+19+5+2+1、35+19+5+3+1、35+20+1、35+20+2+1、35+20+4、35+20+5+1、35+20+5+2+1、35+20+5+3+1、35+21+1、35+21+2+1、35+21+4、35+21+5+1、35+21+5+2+1、35+21+5+3+1、35+22+1、35+22+2+1、35+22+4、35+22+5+1、35+22+5+2+1、35+22+5+3+1、35+24+1、35+24+2+1、35+24+4、35+24+5+1、35+24+5+2+1、35+24+5+3+1、35+26+1、35+26+2+1、35+26+4、35+26+5+1、35+26+5+2+1、35+26+5+3+1、35+28+1、35+28+3+1、35+28+4、35+28+5+1、35+28+5+2+1、35+28+5+3+1、35+29+1、35+29+3+1、35+29+4、35+29+5+1、35+29+5+2+1、35+29+5+3+1、35+30+1、35+30+3+1、35+30+4、35+30+5+1、35+30+5+2+1、35+30+5+3+1、35+32+1、35+32+3+1、35+32+4、35+32+5+1、35+32+5+2+1、35+32+5+3+1、35+33+1、35+33+3+1、35+33+4、35+33+5+1、35+33+5+2+1、35+33+5+3+1、36+35+13+1、36+35+13+2+1、36+35+13+4、36+35+13+5+1、36+35+13+5+2+1、36+35+13+5+3+1、36+35+14+1、36+35+14+2+1、36+35+14+4、36+35+14+5+1、36+35+14+5+2+1、36+35+14+5+3+1、36+35+15+1、36+35+15+2+1、36+35+15+4、36+35+15+5+1、36+35+15+5+2+1、36+35+15+5+3+1、36+35+17+1、36+35+17+2+1、36+35+17+4、36+35+17+5+1、36+35+17+5+2+1、36+35+17+5+3+1、36+35+19+1、36+35+19+2+1、36+35+19+4、36+35+19+5+1、36+35+19+5+2+1、36+35+19+5+3+1、36+35+20+1、36+35+20+2+1、36+35+20+4、36+35+20+5+1、36+35+20+5+2+1、36+35+20+5+3+1、36+35+21+1、36+35+21+2+1、36+35+21+4、36+35+21+5+1、36+35+21+5+2+1、36+35+21+5+3+1、36+35+22+1、36+35+22+2+1、36+35+22+4、36+35+22+5+1、36+35+22+5+2+1、36+35+22+5+3+1、36+35+24+1、36+35+24+2+1、36+35+24+4、36+35+24+5+1、36+35+24+5+2+1、36+35+24+5+3+1、36+35+26+1、36+35+26+2+1、36+35+26+4、36+35+26+5+1、36+35+26+5+2+1、36+35+26+5+3+1、36+35+28+1、36+35+28+3+1、36+35+28+4、36+35+28+5+1、36+35+28+5+2+1、36+35+28+5+3+1、36+35+29+1、36+35+29+3+1、36+35+29+4、36+35+29+5+1、36+35+29+5+2+1、36+35+29+5+3+1、36+35+30+1、36+35+30+3+1、36+35+30+4、36+35+30+5+1、36+35+30+5+2+1、36+35+30+5+3+1、36+35+32+1、36+35+32+3+1、36+35+32+4、36+35+32+5+1、36+35+32+5+2+1、36+35+32+5+3+1、36+35+33+1、36+35+33+3+1、36+35+33+4、36+35+33+5+1、36+35+33+5+2+1、36+35+33+5+3+1、37+13+1、37+13+2+1、37+13+4、37+13+5+1、37+13+5+2+1、37+13+5+3+1、37+14+1、37+14+2+1、37+14+4、37+14+5+1、37+14+5+2+1、37+14+5+3+1、37+15+1、37+15+2+1、37+15+4、37+15+5+1、37+15+5+2+1、37+15+5+3+1、37+17+1、37+17+2+1、37+17+4、37+17+5+1、37+17+5+2+1、37+17+5+3+1、37+19+1、37+19+2+1、37+19+4、37+19+5+1、37+19+5+2+1、37+19+5+3+1、37+20+1、37+20+2+1、37+20+4、37+20+5+1、37+20+5+2+1、37+20+5+3+1、37+21+1、37+21+2+1、37+21+4、37+21+5+1、37+21+5+2+1、37+21+5+3+1、37+22+1、37+22+2+1、37+22+4、37+22+5+1、37+22+5+2+1、37+22+5+3+1、37+24+1、37+24+2+1、37+24+4、37+24+5+1、37+24+5+2+1、37+24+5+3+1、37+26+1、37+26+2+1、37+26+4、37+26+5+1、37+26+5+2+1、37+26+5+3+1、37+28+1、37+28+3+1、37+28+4、37+28+5+1、37+28+5+2+1、37+28+5+3+1、37+29+1、37+29+3+1、37+29+4、37+29+5+1、37+29+5+2+1、37+29+5+3+1、37+30+1、37+30+3+1、37+30+4、37+30+5+1、37+30+5+2+1、37+30+5+3+1、37+32+1、37+32+3+1、37+32+4、37+32+5+1、37+32+5+2+1、37+32+5+3+1、37+33+1、37+33+3+1、37+33+4、37+33+5+1、37+33+5+2+1、37+33+5+3+1、38+13+1、38+13+2+1、38+13+4、38+13+5+1、38+13+5+2+1、38+13+5+3+1、38+14+1、38+14+2+1、38+14+4、38+14+5+1、38+14+5+2+1、38+14+5+3+1、38+15+1、38+15+2+1、38+15+4、38+15+5+1、38+15+5+2+1、38+15+5+3+1、38+17+1、38+17+2+1、38+17+4、38+17+5+1、38+17+5+2+1、38+17+5+3+1、38+19+1、38+19+2+1、38+19+4、38+19+5+1、38+19+5+2+1、38+19+5+3+1、38+20+1、38+20+2+1、38+20+4、38+20+5+1、38+20+5+2+1、38+20+5+3+1、38+21+1、38+21+2+1、38+21+4、38+21+5+1、38+21+5+2+1、38+21+5+3+1、38+22+1、38+22+2+1、38+22+4、38+22+5+1、38+22+5+2+1、38+22+5+3+1、38+24+1、38+24+2+1、38+24+4、38+24+5+1、38+24+5+2+1、38+24+5+3+1、38+26+1、38+26+2+1、38+26+4、38+26+5+1、38+26+5+2+1、38+26+5+3+1、38+28+1、38+28+3+1、38+28+4、38+28+5+1、38+28+5+2+1、38+28+5+3+1、38+29+1、38+29+3+1、38+29+4、38+29+5+1、38+29+5+2+1、38+29+5+3+1、38+30+1、38+30+3+1、38+30+4、38+30+5+1、38+30+5+2+1、38+30+5+3+1、38+32+1、38+32+3+1、38+32+4、38+32+5+1、38+32+5+2+1、38+32+5+3+1、38+33+1、38+33+3+1、38+33+4、38+33+5+1、38+33+5+2+1、38+33+5+3+1、39+38+13+1、39+38+13+2+1、39+38+13+4、39+38+13+5+1、39+38+13+5+2+1、39+38+13+5+3+1、39+38+14+1、39+38+14+2+1、39+38+14+4、39+38+14+5+1、39+38+14+5+2+1、39+38+14+5+3+1、39+38+15+1、39+38+15+2+1、39+38+15+4、39+38+15+5+1、39+38+15+5+2+1、39+38+15+5+3+1、39+38+17+1、39+38+17+2+1、39+38+17+4、39+38+17+5+1、39+38+17+5+2+1、39+38+17+5+3+1、39+38+19+1、39+38+19+2+1、39+38+19+4、39+38+19+5+1、39+38+19+5+2+1、39+38+19+5+3+1、39+38+20+1、39+38+20+2+1、39+38+20+4、39+38+20+5+1、39+38+20+5+2+1、39+38+20+5+3+1、39+38+21+1、39+38+21+2+1、39+38+21+4、39+38+21+5+1、39+38+21+5+2+1、39+38+21+5+3+1、39+38+22+1、39+38+22+2+1、39+38+22+4、39+38+22+5+1、39+38+22+5+2+1、39+38+22+5+3+1、39+38+24+1、39+38+24+2+1、39+38+24+4、39+38+24+5+1、39+38+24+5+2+1、39+38+24+5+3+1、39+38+26+1、39+38+26+2+1、39+38+26+4、39+38+26+5+1、39+38+26+5+2+1、39+38+26+5+3+1、39+38+28+1、39+38+28+3+1、39+38+28+4、39+38+28+5+1、39+38+28+5+2+1、39+38+28+5+3+1、39+38+29+1、39+38+29+3+1、39+38+29+4、39+38+29+5+1、39+38+29+5+2+1、39+38+29+5+3+1、39+38+30+1、39+38+30+3+1、39+38+30+4、39+38+30+5+1、39+38+30+5+2+1、39+38+30+5+3+1、39+38+32+1、39+38+32+3+1、39+38+32+4、39+38+32+5+1、39+38+32+5+2+1、39+38+32+5+3+1、39+38+33+1、39+38+33+3+1、39+38+33+4、39+38+33+5+1、39+38+33+5+2+1、39+38+33+5+3+1、40+39+38+13+1、40+39+38+13+2+1、40+39+38+13+4、40+39+38+13+5+1、40+39+38+13+5+2+1、40+39+38+13+5+3+1、40+39+38+14+1、40+39+38+14+2+1、40+39+38+14+4、40+39+38+14+5+1、40+39+38+14+5+2+1、40+39+38+14+5+3+1、40+39+38+15+1、40+39+38+15+2+1、40+39+38+15+4、40+39+38+15+5+1、40+39+38+15+5+2+1、40+39+38+15+5+3+1、40+39+38+17+1、40+39+38+17+2+1、40+39+38+17+4、40+39+38+17+5+1、40+39+38+17+5+2+1、40+39+38+17+5+3+1、40+39+38+19+1、40+39+38+19+2+1、40+39+38+19+4、40+39+38+19+5+1、40+39+38+19+5+2+1、40+39+38+19+5+3+1、40+39+38+20+1、40+39+38+20+2+1、40+39+38+20+4、40+39+38+20+5+1、40+39+38+20+5+2+1、40+39+38+20+5+3+1、40+39+38+21+1、40+39+38+21+2+1、40+39+38+21+4、40+39+38+21+5+1、40+39+38+21+5+2+1、40+39+38+21+5+3+1、40+39+38+22+1、40+39+38+22+2+1、40+39+38+22+4、40+39+38+22+5+1、40+39+38+22+5+2+1、40+39+38+22+5+3+1、40+39+38+24+1、40+39+38+24+2+1、40+39+38+24+4、40+39+38+24+5+1、40+39+38+24+5+2+1、40+39+38+24+5+3+1、40+39+38+26+1、40+39+38+26+2+1、40+39+38+26+4、40+39+38+26+5+1、40+39+38+26+5+2+1、40+39+38+26+5+3+1、40+39+38+28+1、40+39+38+28+3+1、40+39+38+28+4、40+39+38+28+5+1、40+39+38+28+5+2+1、40+39+38+28+5+3+1、40+39+38+29+1、40+39+38+29+3+1、40+39+38+29+4、40+39+38+29+5+1、40+39+38+29+5+2+1、40+39+38+29+5+3+1、40+39+38+30+1、40+39+38+30+3+1、40+39+38+30+4、40+39+38+30+5+1、40+39+38+30+5+2+1、40+39+38+30+5+3+1、40+39+38+32+1、40+39+38+32+3+1、40+39+38+32+4、40+39+38+32+5+1、40+39+38+32+5+2+1、40+39+38+32+5+3+1、40+39+38+33+1、40+39+38+33+3+1、40+39+38+33+4、40+39+38+33+5+1、40+39+38+33+5+2+1、40+39+38+33+5+3+1、41+13+1、41+13+2+1、41+13+4、41+13+5+1、41+13+5+2+1、41+13+5+3+1、41+14+1、41+14+2+1、41+14+4、41+14+5+1、41+14+5+2+1、41+14+5+3+1、41+15+1、41+15+2+1、41+15+4、41+15+5+1、41+15+5+2+1、41+15+5+3+1、41+17+1、41+17+2+1、41+17+4、41+17+5+1、41+17+5+2+1、41+17+5+3+1、41+19+1、41+19+2+1、41+19+4、41+19+5+1、41+19+5+2+1、41+19+5+3+1、41+20+1、41+20+2+1、41+20+4、41+20+5+1、41+20+5+2+1、41+20+5+3+1、41+21+1、41+21+2+1、41+21+4、41+21+5+1、41+21+5+2+1、41+21+5+3+1、41+22+1、41+22+2+1、41+22+4、41+22+5+1、41+22+5+2+1、41+22+5+3+1、41+24+1、41+24+2+1、41+24+4、41+24+5+1、41+24+5+2+1、41+24+5+3+1、41+26+1、41+26+2+1、41+26+4、41+26+5+1、41+26+5+2+1、41+26+5+3+1、41+28+1、41+28+3+1、41+28+4、41+28+5+1、41+28+5+2+1、41+28+5+3+1、41+29+1、41+29+3+1、41+29+4、41+29+5+1、41+29+5+2+1、41+29+5+3+1、41+30+1、41+30+3+1、41+30+4、41+30+5+1、41+30+5+2+1、41+30+5+3+1、41+32+1、41+32+3+1、41+32+4、41+32+5+1、41+32+5+2+1、41+32+5+3+1、41+33+1、41+33+3+1、41+33+4、41+33+5+1、41+33+5+2+1、41+33+5+3+1、42、43、44及45。

在上文列表中，該等數(shù)字是指根據(jù)上文提供的編號的實施例，而“+”指示來自另一實施例的附屬項。用頓號隔開不同的個性化實施例。換而言之，例如，“8+5+1”是指附屬于實施例5)，附屬于實施例1)的實施例8)，即，實施例“8+5+1”相當(dāng)于通過實施例5)及8)的特征進一步限制的實施例1)。同樣，“9+5+3+1”是指加以必要的變更(mutatismutandis)附屬于實施例5)及3)，附屬于實施例1)的實施例9)，即，實施例“9+5+3+1”相當(dāng)于通過實施例3)的特征進一步限制，通過實施例5)及9)的特征進一步限制的實施例1)。

可根據(jù)本發(fā)明使用下文描述的制程制造式I化合物。

式I化合物的制造

縮寫：

在整個說明書及實例中使用下列縮寫：

Ac 乙?；?/p>

AcOH 乙酸

Alloc 烯丙氧基羰基

aq. 水性

Boc 叔丁氧基羰基

Bs 4-溴苯磺酰基(對溴苯磺酸根)

BuLi 正丁基鋰

Cbz 芐氧基羰基

CC 硅膠上的管柱層析法

Cipro 環(huán)丙沙星

Cy 環(huán)己基

d 天數(shù)

DAD 二極管陣列偵測

dba 二亞芐基丙酮

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亞砜

DPPA 二苯基磷?；B氮化物

EA 乙酸乙酯

ELSD 蒸發(fā)光散射偵測器

ESI 電噴霧電離

eq. 當(dāng)量

Et 乙基

EtOH 乙醇

Hept 庚烷

Hex 己烷

HPLC 高壓液相層析法

HV 高真空條件

LC 液體層析法

min 分鐘

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 質(zhì)譜法

Ms 甲磺酰基(methanesulfonyl、mesyl)

Nf 全氟丁基磺酰基

NMR 核磁共振

Ns 4-硝基苯磺?；?間硝基苯磺酸根)

org. 有機

PCy₃ 三環(huán)己基膦

Pd/C 碳載鈀

Pd(OH)₂/C 碳載氫氧化鈀

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)鈀(0)

PEPPSI^TM-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化

鈀(II)

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

PPh₃O 三苯基氧化磷

制備型HPLC 制備型高壓液相層析法

PTSA 對甲苯磺酸

Pyr 吡啶

Q-Phos 五苯基(二-叔丁基膦)二茂鐵

quant. 總量

tb 1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦)二茂鐵

rt 室溫

sat. 飽和

SK-CC01-A 2′-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(II)二降冰片基膦絡(luò)合物

S-Phos 2-二環(huán)己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯(lián)苯

TBAF 肆-正丁基氟化銨

TBDMS 叔丁基二甲基硅基

TBDPS 叔丁基二苯基硅基

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲磺?；?trifluoromethanesulfonyl、triflyl)

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

t_R 滯留時間

Ts 對甲苯磺?；?/p>

一般反應(yīng)技術(shù)：

一般反應(yīng)技術(shù)1(還原胺化作用)：

于容許通過物理或化學(xué)方式(例如，蒸餾溶劑-水共沸物或存在諸如分子篩、MgSO₄或Na₂SO₄的干燥劑)移除形成的水的溶劑系統(tǒng)中進行胺與醛或酮間的反應(yīng)。此種溶劑通常是甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如DCE/MeOH的溶劑混合物?？赏ㄟ^痕量酸(通常是AcOH)催化該反應(yīng)。用合適的還原劑(例如，NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)或通過在諸如Pd/C的貴金屬催化劑上的氫化作用還原中間物亞胺。在-10℃與110℃間，較佳在0℃與60℃間進行該反應(yīng)。亦可以一鍋式進行該反應(yīng)。亦可于諸如MeOH或水的質(zhì)子性溶劑中在甲基吡啶-硼烷絡(luò)合物的存在下進行該反應(yīng)(Sato等人，Tetrahedron(2004),60,7899-7906)?；蛘?，可通過膦亞胺(由疊氮化物與PPh₃反應(yīng)而原位形成)與醛(J.Org.Chem.(2006),71,2839-2847及其中的參考文獻)間的氮雜-維蒂希(aza-Wittig)反應(yīng)獲得該亞胺中間物。

一般反應(yīng)技術(shù)2(氨基保護基的移除)：

通過在貴金屬催化劑(例如，Pd/C或Pd(OH)₂/C)上的氫解作用移除Cbz保護基。在諸如HCl的酸性條件下于諸如摻入或稀釋于諸如DCM溶劑中的MeOH或二噁烷或TFA的有機溶劑中移除Boc基團。在Pd(PPh₃)₄的存在下在烯丙基陽離子清除劑(諸如嗎啉、二甲酮或三丁基氫化錫)的存在下在0℃與50℃間于諸如THF的溶劑中移除Alloc基團。使用摻入或稀釋于溶劑(諸如DCM)中的TFA移除4-甲氧基芐基。移除胺保護基的其他一般方法已描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。

一般反應(yīng)技術(shù)3(鈴木(Suzuki)偶合)：

芳族鹵化物(通常是溴化物)在鈀催化劑及堿(諸如K₂CO₃、Cs₂CO₃、K₃PO₄、tBuONa或tBuOK)的存在下在20與120℃間于溶劑(諸如甲苯、EtOH、THF、二噁烷、DME或DMF)中，通常在水(20至50％)的存在下與所需的硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如，頻哪醇酯)反應(yīng)。典型鈀催化劑的實例是諸如Pd(PPh₃)₄的三芳基膦鈀絡(luò)合物。亦可自諸如Pd(OAc)₂或Pd₂(dba)₃的常用鈀源及諸如三烷基膦(例如，PCy₃或P(tBu)₃)、二烷基膦基聯(lián)苯(例如，S-Phos)或二茂鐵膦(例如，Q-phos)的配體原位制造此等催化劑?；蛘撸墒褂没诃h(huán)鈀化合物(例如，SK-CC01-A)或N-雜環(huán)碳烯絡(luò)合物(例如，PEPPSI^TM-IPr)的市售預(yù)催化劑。通過使用相應(yīng)的芳族三氟甲烷磺酸酯亦可進行該反應(yīng)。該反應(yīng)的其他變化形式是描述于Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483、Bellina等人，Synthesis(2004),2419-2440、Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24、Kantchev等人，Aldrichimica Acta(2006),39,97-111、Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中引用的參考文獻中。

一般反應(yīng)技術(shù)4(縮醛保護基的移除)：

在0℃與+70℃間在酸性條件(諸如AcOH水溶液、TFA水溶液、CBr₄或HCl的MeOH、MeCN或THF溶液)下處理溶解于溶劑(諸如THF或丙酮)中的縮醛衍生物。在T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis，第3版(1999),293-329(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中給出其他移除縮醛基團的方法。

一般反應(yīng)技術(shù)5(醇活化法)：

由醇在堿(諸如TEA)的存在下，于無水非質(zhì)子性溶劑(諸如Pyr、THF或DCM)中，在-30℃與+50℃之間，與MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl或TsCl反應(yīng)。在三氟甲烷磺酸鹽或甲磺酸鹽的情況下，亦可使用Tf₂O或Ms₂O。

一般反應(yīng)技術(shù)6(碘代、氯代或溴代衍生物的形成)：

使用一般反應(yīng)技術(shù)5獲得的磺酸鹽可與鹵化鈉(諸如NaI或NaBr)于MeCN或DMF中，在40℃與120℃之間反應(yīng)，得到相應(yīng)的碘化物衍生物?；蛘撸嗫赏ㄟ^相應(yīng)的醇衍生物分別與PBr₃或PCl₃反應(yīng)，獲得相應(yīng)的溴化物或氯化物。

一般反應(yīng)技術(shù)7(羥基保護基的移除)：

使用氟陰離子源(諸如TBAF的THF溶液在0℃與+40℃之間，或HF的MeCN溶液在0℃與+40℃之間)或者使用酸性條件(諸如AcOH的THF/MeOH溶液、TFA水溶液或HCl的MeOH溶液)移除硅烷基醚基。其他移除TBDMS及TBDPS基團的方法分別說明于T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，第133-139頁及第142-143頁(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,NewYork,N.Y.)中。移除醇保護基的其他一般方法是描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，第23-147頁(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。

一般制備方法：

式I、I_A及I_B化合物的制備：

可通過下文出示的方法、通過實例中出示的方法或通過類似方法制造式I、I_A及I_B化合物。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑變化，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過常用優(yōu)化制程判定此類條件。

下文子段a)至c)描述用于制備式I、I_A或I_B化合物的一般方法。若無另外指示，則一般基團R^1a、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³、V⁴、X與Q及n是如式I、I_A及I_B的定義。下文中重復(fù)使用的一般合成方法參考并描述于上文標(biāo)題為“一般反應(yīng)技術(shù)”的部分中。在一些實例中，某些一般基團可能不與下文的制程及方案中闡述的組件兼容且因此將需要使用保護基。此項技術(shù)中熟知保護基的用途(例如，參見“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。

可通過以下方法獲得式I、I_A或I_B化合物：

a)使用一般反應(yīng)技術(shù)1使式II化合物與式III化合物反應(yīng)

其中n、R^1a、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴是如式I、I_A或I_B中的定義，

其中X及Q是如式I、I_A或I_B中的定義；或

b)使用一般反應(yīng)技術(shù)1使式IV化合物與PPh₃在水的存在下反應(yīng)

其中X及Q是如式I、I_A或I_B中的定義，接著與如a)部分中定義的式II化合物反應(yīng)；或

c)遵循一般反應(yīng)技術(shù)2使式V化合物去保護

其中n、R^1a、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴是如式I、I_A或I_B中的定義，及PG表示氨基保護基(諸如Cbz或Boc)。

若需要，則可使用標(biāo)準方法將由此所得式I、I_A或I_B化合物轉(zhuǎn)化為它們的鹽及(尤其)轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的鹽。

此外，每當(dāng)以對映異構(gòu)物的混合物的形式獲得式I、I_A或I_B化合物時，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離該等對映異構(gòu)物，例如，通過形成及分離非對映異構(gòu)物鹽或通過在手性固定相(諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel Chiral CelOD-H(5-10μm)管柱或Daicel Chiral PakIA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上進行HPLC。手性HPLC的典型條件是流動速率是0.8至150mL/min的洗脫劑A(EtOH，在存在或缺乏胺(諸如TEA、二乙胺)的情況下)及洗脫劑B(Hex)的等濃度混合物。

式II、III、IV及V合成中間物的制備：

式II及II-PG化合物：

可如下文方案1中的概述制備式II及II-PG化合物。

方案1

在方案1中，U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴是如式I、I_A或I_B中的定義，X^a表示鹵素(諸如溴或氯)，D¹及D²表示H、甲基或乙基，或D¹及D²一起表示CH₂C(Me)₂CH₂或C(Me)₂C(Me)₂，E¹及E²表示甲基或乙基，或E¹及E²一起表示CH₂CH₂CH₂或CH₂CH₂，及R表示如式I、I_A或I_B中定義的CHR^1a-C(R^2aR^2b)-[C(R^3aR^3b)]_n-N(R⁴)R⁵或如式V中定義的CHR^1a-C(R^2aR^2b)-[C(R^3aR^3b)]_n-N(R⁴)PG。

使用一般反應(yīng)技術(shù)3可使式I-2的硼酸酯或硼酸與式I-1的鹵化物反應(yīng)，以提供式II及II-PG中間物(R＝CHR^1a-C(R^2aR^2b)-[C(R^3aR^3b)]_n-N(R⁴)PG)?；蛘?，使用一般反應(yīng)技術(shù)4可使式I-3的縮醛去保護，以提供式II及II-PG化合物。使用一般反應(yīng)技術(shù)2移除保護基PG后，式II化合物亦可獲得自式II-PG化合物。

式III及IV化合物：

可如WO2008/126024、WO2009/104147或WO2010/041194中的描述或類似于WO2008/126024、WO2009/104147或WO2010/041194或者如下文方案2中的概述制備式III及IV化合物。

方案2

在方案2中，X及Q是如式I中的定義。

使用一般反應(yīng)技術(shù)5可使式II-1的醇衍生物與式Cl-SO₂R^A的化合物反應(yīng)，其中R^A表示甲基、三氟甲基或甲苯基。使用一般反應(yīng)技術(shù)6可使所得的磺酸鹽任選地與NaI反應(yīng)，及然后所得的中間物(磺酸鹽或碘化物)可與NaN₃反應(yīng)。通過貴金屬催化劑上的氫化作用或通過在水的存在下與PPh₃反應(yīng)可將如此獲得的式IV混合物轉(zhuǎn)化為式III的衍生物。起始自式II-1的手性分子或通過該合成任何階段的手性分離可獲得式III的手性化合物。

式V化合物：

通過使用一般反應(yīng)技術(shù)1令式II-PG化合物與式III化合物，或與如b)部分中定義的式IV化合物反應(yīng)以獲得式V化合物

其中n、R^1a、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴是如式I、I_A或I_B中的定義，及PG表示胺保護基(諸如Cbz或Boc)。

式I-1、I-2、I-3及II-1的合成中間物的制備：

可購買獲得或可如“實例”部分中的描述，類似實例或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準方法制備式I-1及I-2化合物。

可如下文方案3中的描述制備式I-3中間物。

方案3

在方案3中，U¹、U²、U³、U⁴、V¹、V²、V³及V⁴是如式I、I_A或I_B中的定義，X^b及X^c表示鹵素(諸如溴或氯)，D¹及D²表示H、甲基或乙基，或D¹及D²一起表示CH₂C(Me)₂CH₂或C(Me)₂C(Me)₂，E¹及E²表示甲基或乙基，或E¹及E²一起表示CH₂CH₂CH₂或CH₂CH₂，R表示如式I、I_A或I_B中定義的CHR^1a-C(R^2aR^2b)-[C(R^3aR^3b)]_n-N(R⁴)R⁵或如式V中定義的CHR^1a-C(R^2aR^2b)-[C(R^3aR^3b)]_n-N(R⁴)PG，及W表示OH或X^c。

使用一般反應(yīng)技術(shù)3使式I-1化合物與式III-1化合物反應(yīng)獲得式I-3化合物。它們亦可通過式III-2化合物在堿(諸如叔丁醇鉀)的存在下與式ROH化合物反應(yīng)獲得，其中R是如方案1中的定義。式I-3化合物亦可通過式III-3化合物在PPh₃及偶氮二羧酸烷基酯(諸如DEAD或DIAD)的存在下與式ROH化合物反應(yīng)獲得，其中R是如方案1中的定義?；衔颕II-2及III-3是使用一般反應(yīng)技術(shù)3制備自化合物III-1及III-4，其中W分別表示X^c或OH。可購買獲得或如“實例”部分中的描述，類似實例或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準方法制得式III-1及III-4化合物。

可如WO2009/104147或WO2009/104159中的描述或類似于WO2009/104147或WO2009/104159，或者在其中X是N及Q是O的情況下，如下文方案4中的概述制備式II-1中間物。

方案4

在方案4中，PG¹表示羥基保護基(諸如芐基、TBDMS或TBDPS)及R^B表示(C₁-C₄)烷基。

式IV-1化合物(購買獲得(PG¹＝TBDPS)或者根據(jù)WO2010/041194制得)可在CuI、無機堿(諸如K₂CO₃)及N,N-二甲基-乙二胺的存在下與式IV-2化合物(根據(jù)WO2004/002992制得)反應(yīng)以提供式IV-3化合物?？稍?0與70℃間在鐵及氯化銨的存在下加熱后者，接著于AcOH中回流以提供式II-1化合物。若仍存在，則可使用一般反應(yīng)技術(shù)7移除醇保護基PG¹。

本發(fā)明的特定實施例是描述于下列實例中，該等特定實施例有助于更詳細地闡述本發(fā)明且不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實例

以℃規(guī)定所有溫度。除非另有指示，否則在rt下進行該等反應(yīng)。

用0.2mm板進行分析TLC特性分析：Merck，硅膠60F₂₅₄。用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物進行洗提。用UV或用KMnO₄(3g)、K₂CO₃(20g)、5％NaOH(3mL)及H₂O(300mL)的溶液并接著加熱進行偵測。

使用Brunschwig60A硅膠(0.032-0.63mm)或使用ISCOCombiFlash系統(tǒng)及經(jīng)預(yù)包裝的SiO₂濾筒進行CC，用具有適當(dāng)?shù)奶荻鹊腍ept-EA或者DCM-MeOH混合物進行洗提。

通過¹H-NMR(300MHz,VarianOxford；400MHz,BrukerAvance400或500MHz,BrukerAvance500冷凍探針)表征該等化合物。相對于所用溶劑以ppm出示化學(xué)位移δ；多重性：s＝單重態(tài)，d＝雙重態(tài)，t＝三重態(tài)，q＝四重態(tài)，p＝五重態(tài)，hex＝六重態(tài)，hep＝七重態(tài)，m＝多重態(tài)，br.＝寬態(tài)；以Hz出示偶合常數(shù)J?；蛘撸ㄟ^LC-MS(具有Agilent1100二元泵及DAD與ELSD的SciexAPI2000或具有Agilent1200二元泵、DAD與ELSD的Agilent四極MS6140)；通過TLC(來自Merck，硅膠60F₂₅₄的TLC板)；或通過熔點表征化合物。

已使用下列各別條件獲得分析LC-MS數(shù)據(jù)：

·MS1資料：

管柱：ZorbaxSB-Aq，3.5μm，4.6x50mm；

注入體積：1μL；

管柱烘箱溫度：40℃；

泵：AgilentG4220A；

補充泵：DionexHPG-3200SD；

DAD：AgilentG4212A；

MS：ThermoMSQPlus；

ELSD：SedereSedex90；

偵測：UV210nm、ELSD及MS；

MS離子化模式：ESI+；

洗提劑：A：H₂O+0.04％TFA；及B：MeCN；

流動速率：4.5mL/min；

梯度：5％B(0.00min–0.08min)，5％B至95％B(0.08min–1.07min)，95％B(1.07min–1.57min)。

·MS2資料：

管柱：WatersX-BridgeC18，2.5μm，4.6x30mm；

注入體積：1μL；

管柱烘箱溫度：40℃；

泵：DionexHPG-3200RS；

補充泵：DionexISO-3100SD；

DAD：DionexDAD-30000RS；

MS：ThermoMSQPlus；

ELSD：SedereSedex85；

偵測：UV210nm、ELSD及MS；

MS離子化模式：ESI+；

洗提劑：A：H₂O+0.04％TFA；及B：MeCN；

洗提劑流動速率：4.5mL/min；

梯度：5％B(0.00min–0.01min)，5％B至95％B(0.01min–1.0min)，95％B(1.0min–1.45min)。

·MS3資料：

管柱：ZorbaxSB-Aq，3.5μm，4.6x50mm；

其他參數(shù)與如用于獲得MS2數(shù)據(jù)的參數(shù)相同。

·MS4資料：

管柱：PhenomexGemini，C18110，3μm，2x50mm；

注入體積：3μL；

洗提劑：A：H₂O(+0.1％HCOOH)；及B：MeCN(+0.1％HCOOH)；

洗提劑流動速率：0.3mL/min；

梯度：在(0.00min–9.00min)內(nèi)自40％至95％B。

針對每個經(jīng)測試的化合物的相應(yīng)的[M+H⁺]峰值出示的小數(shù)點位數(shù)取決于實際所用的LC-MS裝置的精確度。

在配備GilsonLH215自動進樣器、Gilson333/334泵、ThermoFinniganMSQPlus偵測器系統(tǒng)及DionexUVD340U(或DionexDAD-3000)UV偵測器的GilsonHPLC系統(tǒng)上使用下列相應(yīng)條件進行制備型HPLC純化：

·方法1：

管柱：WatersAtlantisT3OBD，10μm，30×75mm；

流動速率：75mL/min；

洗提劑：A：H₂O+0.5％HCOOH；B：MeCN；

梯度：90％A至5％A(0.0min–4.0min)，5％A(4.0min–6.0min)。

·方法2：

管柱：WatersXBridgeC18，10μm，30×75mm；

流動速率：75mL/min；

洗提劑：A：H₂O+0.5％NH₄OH；B：MeCN；

梯度：90％A至5％A(0.0min–4.0min)，5％A(4.0min–6.0min)。

·方法3：

管柱：WatersXBridgeC18，10μm，30×75mm；

流動速率：75mL/min；

洗提劑：A：H₂O+0.5％NH₄OH；B：MeCN；

梯度：95％A至50％A(0.0–3.0min)，50％A至5％A(3.0–4.0min)，5％A(4.0–6.0min)。

·方法4：

管柱：WatersXBridgeC18，10μm，30×75mm；

流動速率：75mL/min；

洗提劑：A：H₂O+0.5％HCOOH；B：MeCN；

梯度：90％A至5％A(0.0min–4.0min)，5％A(4.0min–6.0min)。

此外使用下列其他純化方法：

·在Si-碳酸鹽上的過濾：二氧化硅結(jié)合等量四甲基碳酸銨、SiliaPrepSPE濾筒碳酸鹽，200mg，3mL(SilicycleSPE-R66030B-03G)。

·在氧化鋁濾筒上的過濾：極性吸附劑基本特征、SiliaPrepSPE濾筒氧化鋁中性，1g，6mL(SilicycleSPE-AUT-0054-06S)。

制備：

一般構(gòu)筑嵌段

制法BB1：3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-醇：

將3-溴苯酚(400mg；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(638mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(107mg；市售)及K₂CO₃(959mg)懸浮于水(5mL)及二噁烷(15mL)中。使氮鼓泡通過該反應(yīng)混合物及在100℃下將該反應(yīng)混合物進一步攪拌2h。將該反應(yīng)混合物冷卻至rt并分配在水與EA間。用EA萃取水性層及用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層并于MgSO₄上干燥，在CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后提供400mg(71％產(chǎn)率)的黃色油。

MS3(ESI,m/z)：243.04[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

制法BB2：6-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)吡啶-2-醇：

起始自6-氯-2-羥基吡啶(383mg；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(801mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(134mg；市售)及K₂CO₃(1.20g)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(303mg；43％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：244.07[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法BB3：3-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-5-氯噠嗪：

用氮將3,5-二氯噠嗪(1.50g；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(2.78g；市售)、乙酸鈀(113mg；市售)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(288mg；市售)及Cs₂CO₃(8.20g)于二噁烷(40mL)及水(10mL)中的混合物脫氣并在70℃下攪拌1天。容許該混合物達到rt，用EA稀釋，過濾并在減壓下部分濃縮。用水稀釋該殘渣并分離有機層，用鹽水清洗，在MgSO₄上干燥，過濾，蒸發(fā)并以CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)以提供橙色固體(2.05g；77.5％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：263.00[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

制法BB4：5-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)吡啶-3-醇：

起始自5-溴-5-羥基吡啶(541mg；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(859mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(180mg；市售)及Na₂CO₃(1M；3.11mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH及水作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(540mg；71％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：244.07[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

制法BB5：6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡嗪-2-醇：

起始自6-溴吡嗪-2-醇(450mg)及3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(710mg)并類似制法BB1進行，但使用EtOH、甲苯及水作為溶劑，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(466mg；74％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：245.04[M+H⁺]；t_R＝0.59min。

制法BB6：2'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-[2,4']二吡啶基-6-醇：

用N₂將4-溴-2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-吡啶(1500mg)、雙(頻哪酸根)二硼(1858mg)、乙酸鉀(1600mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(626mg)于二噁烷(25mL)中的混合物脫氣5min并密封于Schlenk燒瓶中。在90℃下將所得的深棕色懸浮液攪拌1.5h。將該混合物冷卻至rt，用EA稀釋，通過玻璃纖維過濾器過濾并在減壓下濃縮且直接用于下一步驟中。所得的粗制2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)吡啶(1028mg)與6-氯-2-羥基吡啶(450mg)、乙酸鈀(II)(38.2mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(94.4mg)及碳酸銫(2773mg)在二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中混合并用N₂脫氣5min及密封于Schlenk燒瓶中。在70℃下將所得的深棕色懸浮液攪拌4h。將該混合物冷卻至rt，用EA稀釋，通過玻璃纖維過濾器過濾并在減壓下濃縮。通過CC(Combiflash；Hept/EA7:3至EA/MeOH9:1)純化該殘渣以提供棕色固體(431mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：245.06[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

制法BB7：4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-醇：

起始自4-溴-2-羥基吡啶(400mg；市售)及3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(635mg)并類似制法BB1進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(460mg；82％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：244.09[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法BB8：3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-醇：

起始自4-溴-2-羥基吡啶(467mg；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(635mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(106mg；市售)及K₂CO₃(953mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH19:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(473mg；76％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：272.99[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

制法BB9：4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)-吡啶-2-甲醛：

用N₂將4-溴吡啶-2-甲醛(1.86g；市售)、雙(頻哪酸根)-二硼(2.82g)、乙酸鉀(2.48g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(408mg)于二噁烷(20mL)中的混合物脫氣5min并在90℃下攪拌2h。將該混合物冷卻至rt，用EA稀釋，通過硅藻土墊過濾，減壓下濃縮且直接用于下一步驟中。

¹HNMR(CDCl₃)δ:10.13(s,1H)；8.82(d,J＝4.6Hz,1H)；8.34(s,1H)；7.87(d,J＝4.4Hz,1H)；1.33(m,12H)。

制法BB10：[2-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

向6-溴吡啶-2-醇(2.5g；市售)、(Boc-氨基)乙醇胺(2.32mL；市售)及P(Ph)₃(3.94g)于THF(45mL)中的0℃溶液中逐滴添加DIAD(2.14mL)。在rt下將該混合物攪拌3h。減壓下移除揮發(fā)物。將所得的殘渣分配在EA與水間，用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層及在MgSO₄上干燥。通過CC純化(Combiflash；Hept-EA,1-0至0-1)后獲得呈灰白色油狀的標(biāo)題化合物(3.6g；83％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：316.88[M+H⁺]；t_R＝0.88min。

制法BB11：(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)三羥基硼酸鹽：

BB11.i.2-溴-6-(1,3-二噁烷-2-基)吡啶：

在回流時使用DeanStark分離器將2-溴-6-甲?；拎?7.35g)、乙二醇(3.57mL)及催化量的對甲苯磺酸(0.49g)于175mL苯中的混合物加熱1天。用NaHCO₃飽和水溶液(40mL)稀釋并用DCM(2x100mL)萃取，在Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以通過CC純化(DCM-DCM/EtOH95:5)后提供呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.62g；84％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:7.74(t,J＝7.8Hz,1H)；7.57(t,J＝7.8Hz,2H)；5.72(s,1H)；4.13(m,2H)；4.04(m,2H)。

BB11.ii.(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)三異丙氧基硼酸鋰：

在經(jīng)烘干的圓底燒瓶中裝入甲苯(83mL)及THF(20mL)并放置于氬氣氛下。在該燒瓶中裝入中間物BB11.i(5.0g)并冷卻至-78℃。在45min內(nèi)逐滴添加BuLi(14.25mL)，并在-78℃下將該混合物攪拌45min。經(jīng)由注射器泵在70min內(nèi)逐滴添加硼酸三異丙酯(4.27g)，及在-78℃下將該混合物攪拌額外的2h。減壓下濃縮該所得的溶液。向該深色殘渣中添加Et₂O(60mL)及將該混合物留于超音波浴中10min。過濾棕色沉淀物，并用Et₂O(3x15mL)清洗及在高真空下干燥3h以產(chǎn)生呈棕色固體的標(biāo)題化合物(4.3g；61％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:7.64(t,J＝7.5Hz,1H)；7.52(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H)；7.28(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H)；5.77(s,1H)；4.13-4.02(m,4H)。

BB11.iii.(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)三羥基硼酸鋰：

在rt下將中間物BB11.ii(0.23g)于9mL丙酮及1mL水中的混合物攪拌24h。過濾黃色沉淀物，用10mL丙酮/水(9:1)的混合物清洗及在rt下干燥，以產(chǎn)生呈黃色沉淀物的標(biāo)題化合物(0.11g；75％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:7.64(t,J＝7.5Hz,1H)；7.52(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H)；7.28(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H)；5.77(s,1H)；4.13-4.02(m,4H)；3.92(m,3H)；1.15(m,18H)。

特定構(gòu)筑嵌段

制法A1：[2-(3'-甲酰基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

向NaHCO₃水溶液(10％；1.3mL)及DME(2.9mL)的混合物中添加N-(2-(3-溴苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(197mg；根據(jù)WO2009/005794制得)及3-甲酰基苯基硼酸(112mg；市售)。使N₂鼓泡通過該反應(yīng)混合物，添加Pd(PPh₃)₄(29mg)并在80℃下將該反應(yīng)混合物進一步攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至rt并分配在水與EA間。用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，及在MgSO₄上干燥以提供無需任何純化即可進一步使用的棕色油(230mg；100％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：342.16[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法A2：3'-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲醛：

向冷卻至0℃的制法BB1的化合物(100mg)、二甲基乙醇胺(0.04mL)及PPh₃(106mg)于THF(1.2mL)中的溶液逐滴添加DIAD(82mg)。容許該溶液達到rt并將其進一步攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物及將該殘渣分配在1MHCl與EA間。用EA清洗水性層并用飽和NaHCO₃中和。用EA萃取水性層并在MgSO₄上干燥，以提供無需任何純化即可進一步使用的淺黃色油(44mg；44％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：270.09[M+H⁺]；t_R＝0.60min。

制法A3：(2-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：

A3.i.(2-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：

用DEAD(40％于甲苯中；0.18mL)逐滴處理制法BB1的化合物(100mg)、(2-羥基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(市售；80mg)及PPh₃(162mg)于THF(4mL)中的混合物，并在rt下將該反應(yīng)混合物進一步攪拌1d。減壓下濃縮該溶液及分配在EA與水之間。用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過CC(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)純化該殘渣以提供無色油(31mg；19％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：300.00[M+H⁺]；t_R＝0.96min。

A3.ii.(2-((3'-甲酰基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：

在rt下將中間物A3.i(25mg)及PTSA(0.30mg)于丙酮(0.25mL)中的溶液攪拌4天。過濾該溶液并在減壓下蒸發(fā)，以提供無需進一步純化即可使用的棕色油(總量)。

MS2(ESI,m/z)：355.91[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

制法A4：(4-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯：

A4.i.(4-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及4-(Boc-氨基)-1-丁醇(市售；231mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(489mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS2(ESI,m/z)：414.03[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

A4.ii.(4-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A4.i(470mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(484mg；100％產(chǎn)率)且可直接用于后續(xù)步驟中。

MS2(ESI,m/z)：369.86[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法A5：(RS)-(2-((3'-甲酰基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

A5.i.(RS)-(2-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及N-(2-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯(市售；214mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至1:0)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(216mg；49％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：400.00[M+H⁺]；t_R＝0.92min。

A5.ii.(RS)-(2-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A5.i(200mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(197mg；100％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

MS2(ESI,m/z)：355.99[M+H⁺]；t_R＝0.91min。

制法A6：((1R,3R)-3-((3'-甲酰基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

A6.i.((1R,3R)-3-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物及N-[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(市售)并類似制法A3(步驟A3.i.)進行可制備標(biāo)題化合物。

A6.ii.((1R,3R)-3-((3'-甲酰基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A6.i并類似制法A3(步驟A3.ii.)進行可制備標(biāo)題化合物。

制法A7：(2-((6-(3-甲?；交?吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

A7.i.(2-((6-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及(Boc-氨基)乙醇胺(市售；204mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(340mg；76％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：386.98[M+H⁺]；t_R＝0.92min。

A7.ii.(2-((6-(3-甲?；交?吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

在1MHCl(1.55mL)的存在下在50℃下將中間物A7.i(320mg)于THF(4.6mL)中的溶液加熱5min。容許將該反應(yīng)混合物冷卻至rt，經(jīng)過量的飽和NaHCO₃溶液處理并用DCM/MeOH萃取5次。用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供直接用于后續(xù)步驟中的黃色油(300mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：342.98[M+H⁺]；t_R＝0.93min。

制法A8：3-(6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲醛：

A8.i.2-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶：

起始自2-氯-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]吡啶(300mg；市售)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(365mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(76mg；市售)及Na₂CO₃(1M，1.34mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH及甲苯作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(300mg；67％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:8.13(m,1H)；8.07(m,1H)；7.62-7.66(m,1H)；7.48-7.55(m,2H)；7.37-7.39(m,1H)；6.75(dd,J＝0.5,8.2Hz,1H)；5.93(s,1H)；4.60-4.64(m,2H)；4.07-4.22(m,4H)；2.94-3.01(m,2H)；2.63-2.76(m,4H)；1.82-1.89(m,4H)。

MS3(ESI,m/z)：341.01[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

A8.ii.3-(6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲醛：

起始自中間物A8.i(280mg)及類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(237mg；97％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

¹HNMR(CDCl₃)δ:10.13(s,1H)；8.54(t,J＝1.7Hz,1H)；8.35(ddd,J＝1.4,1.8,7.8Hz,1H)；7.93(m,1H)；7.63-7.72(m,2H)；7.42-7.44(m,1H)；6.80-6.82(m,1H)；4.62-4.67(m,2H)；2.96-3.03(m,2H)；2.63-2.76(m,4H)；1.82-1.91(m,4H)。

MS3(ESI,m/z)：297.02[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法A9：3-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噠嗪-3-基)苯甲醛：

A9.i.2-((6-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)噠嗪-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺：

向二甲基氨基乙醇(33mg)于THF(1.2mL)中的溶液中添加叔丁醇鉀(61mg)。在rt下將該反應(yīng)混合物攪拌30min，然后經(jīng)制法BB3的化合物(100mg)處理及在rt下進一步攪拌30min。用EA稀釋該反應(yīng)混合物，用水及鹽水清洗，在MgSO₄上干燥，過濾，蒸發(fā)并通過CC(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)純化以提供黃色油(101mg；88％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：316.01[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

A9.ii.3-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噠嗪-3-基)苯甲醛：

起始自中間物A9.i(70mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(44mg；63％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:10.16(s,1H)；8.99(d,J＝2.8Hz,1H)；8.54(t,J＝1.6Hz,1H)；8.44(ddd,J＝1.3,1.7,7.8Hz,1H)；8.04(dt,J＝1.3,7.6Hz,1H)；7.74(t,J＝7.7Hz,1H)；7.38(d,J＝2.8Hz,1H)；4.30(t,J＝5.5Hz,2H)；2.85(t,J＝5.5Hz,2H)；2.40(s,6H)。

MS3(ESI,m/z)：272.06[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

制法A10：(2-((5-(3-甲?；交?吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

A10.i.(2-((5-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB4的化合物(200mg)及N-Boc-乙醇胺(0.14mL)并類似制法A2進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(238mg；75％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：386.95[M+H⁺]；t_R＝0.72min。

A10.ii.(2-((5-(3-甲?；交?吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A10.i(235mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(211mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：342.96[M+H⁺]；t_R＝0.74min。

制法A11：3-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲醛：

A11.i.2-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及1-(2-羥基乙基)哌啶(64mg)并類似制法A2進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH19:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(99mg；68％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：355.13[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

A11.ii.3-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲醛：

起始自中間物A11.i(72mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(72mg；91％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：311.12[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

制法A12：3'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲醛：

A12.i.1-(2-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)乙基)哌啶：

起始自1-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌啶(150mg；市售)及3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(146mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(30mg；市售)及Na₂CO₃(1M；0.53mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH、甲苯及水作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA2:1至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(145mg；78％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：353.90[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

A12.ii.3'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲醛：

起始自中間物A12.i(135mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(109mg；92％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：310.03[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

制法A13：(1-(((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

A13.i.(1-(((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及1-(羥基甲基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯(市售；228mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(131mg；29％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：412.00[M+H⁺]；t_R＝0.92min。

A13.ii.(1-(((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A13.i(120mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得呈黃色油狀的直接用于后續(xù)步驟中的標(biāo)題化合物(123mg；總量)。

MS2(ESI,m/z)：367.97[M+H⁺]；t_R＝0.91min。

制法A14：{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

A14.i.{2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物BB5(80mg)及N-Boc-乙醇胺(0.0439mL)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(85mg；79％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：387.97[M+H⁺]；t_R＝0.89min。

A14.ii.{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A14.i(78mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得呈無色油狀的直接用于后續(xù)步驟中的標(biāo)題化合物(66mg；95％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：343.95[M+H⁺]；t_R＝0.89min。

制法A15：[2-(2'-甲酰基-[2,4']二吡啶基-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

A15.i.[2-(2'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-[2,4']二吡啶基-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物BB6(100mg)及N-Boc-乙醇胺(0.0517mL)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:2)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(136mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：387.98[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

A15.ii.[2-(2'-甲?；?[2,4']二吡啶基-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

在四溴化碳(90mg)的存在下在80℃下將中間物A15.i(105mg)于MeCN/MeOH(1:1；3mL)中的溶液攪拌過夜。減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并通過制備型HPLC(方法2)純化以提供黃色固體(8.5mg；18％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：343.96[M+H⁺]；t_R＝0.88min。

制法A16：{(R)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

A16.i.{(R)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及Boc-(D)-丙氨醇(市售；223mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(548mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：400.98[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

A16.ii.{(R)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A16.i(504mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(463mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.97[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法A17：{(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

A17.i.{(S)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及Boc-(L)-丙氨醇(市售；223mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(590mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：400.97[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

A17.ii.{(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A17.i(493mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(462mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.97[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

制法A18：{2-[4-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

A18.i.{2-[4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯

起始自制法BB7的化合物(280mg)及N-Boc-乙醇胺(市售；208mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(343mg；77％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：386.95[M+H⁺]；t_R＝0.85min。

A18.ii.{2-[4-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A18.i(324mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(338mg)。

MS3(ESI,m/z)：342.97[M+H⁺]；t_R＝0.85min。

制法A19：{5-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯：

A19.i.{5-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及5-(Boc-氨基)-1-戊醇(257mg)并類似制法A2進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(338mg；69％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：429.06[M+H⁺]；t_R＝0.99min。

A19.ii.{5-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-戊基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A19.i(303mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(300mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：384.94[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

制法A20：[2-(3'-甲?；?5-甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

A20.i.[2-(3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB8的化合物(200mg)及N-Boc-乙醇胺(133mg)并類似制法A2進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(238mg；78％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：416.01[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

A20.ii.[2-(3'-甲?；?5-甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物A20.i(219mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(213mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：371.92[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法A21：3-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

A21.i.4-{2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-嗎啉：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及4-(2-羥基乙基)嗎啉(175mg)并類似制法A2進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(243mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.96[M+H⁺]；t_R＝0.80min。

A21.ii.3-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物A21.i(235mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(180mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：313.01[M+H⁺]；t_R＝0.595min。

制法A22：((1R,3S)-3-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

A22.i.((1R,3S)-3-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及N-[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(市售；245mg)并類似制法A3(步驟A3.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(200mg；43％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：426.04[M+H⁺]；t_R＝0.96min。

A22.ii.((1R,3S)-3-((3'-甲酰基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自中間物A6.i(190mg)并類似制法A3(步驟A3.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(185mg；100％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

MS2(ESI,m/z)：381.99[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法C1：(S)-2-(3'-甲?；?聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C1.i.(S)-2-(((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

用DEAD(40％于甲苯中；0.18mL)處理制法BB1的化合物(100mg)、(S)-1-Boc-2-吖丁啶甲醇(市售；85mg)及P(Ph)₃(162mg)于THF(4mL)中的混合物并在rt下將該反應(yīng)混合物進一步攪拌1天。減壓下濃縮該溶液并分配在EA與水間。用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過CC(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)純化該殘渣以產(chǎn)生無色油(112mg；66％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：412.02[M+H⁺]；t_R＝0.96min。

C1.ii.(S)-2-(3'-甲酰基-聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

在rt下將中間物C1.i(100mg)及PTSA(1.2mg)于丙酮(1mL)中的溶液攪拌4天。過濾該溶液并在減壓下蒸發(fā)，以提供無需進一步純化即可使用的棕色油(總量)。

MS2(ESI,m/z)：367.99[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法C2：(S)-2-(((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

C2.i.(S)-2-(((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及N-Boc-(S)-脯氨醇(市售；250mg)并類似制法C1(步驟C1.i)(但使用DIAD而非DEAD)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept-EA1:0至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(376mg；80％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：426.06[M+H⁺]；t_R＝1.02min。

C2.ii.(S)-2-(((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自中間物C2.i(350mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物且直接用于后續(xù)步驟中。

MS2(ESI,m/z)：382.00[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

制法C3：(RS)-3-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

C3.i.(RS)-3-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及N-Boc-3-羥基吡咯啶(市售；228mg)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(520mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS2(ESI,m/z)：412.03[M+H⁺]；t_R＝0.96min。

C3.ii.(RS)-3-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自中間物C3.i(500mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物且直接用于后續(xù)步驟中。

MS2(ESI,m/z)：368.00[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

制法C4：(S)-3'-((1-甲基吖丁啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲醛：

C4.i.(S)-2-(((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)-1-甲基吖丁啶：

起始自制法BB1的化合物(300mg)及(S)-1-甲基-2-吖丁啶甲醇(市售；125mg)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(65mg；16％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：326.04[M+H⁺]；t_R＝0.66min。

C4.ii.(S)-3'-((1-甲基吖丁啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲醛：

起始自中間物C4.i(57mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈無色油狀的標(biāo)題化合物(42mg；85％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：282.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C5：3-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

C5.i.3-((3'-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自3-(3-溴苯氧基)-1-吖丁啶羧酸叔丁基酯(300mg；根據(jù)WO2010/059390制得)、3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(252mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(53mg；市售)及Na₂CO₃(1M，1.01mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH及甲苯作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(114mg；31％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：397.98[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C5.ii.3-((3'-甲?；?[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

在50℃下在1MHCl(0.52mL)的存在下將中間物C5.i(110mg)于THF(1.5mL)中的溶液加熱5min。容許該反應(yīng)混合物冷卻至rt，經(jīng)過量的飽和NaHCO₃溶液處理并用DCM/MeOH萃取5次。用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供橙色油(85mg；87％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.96[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

制法C6：3-(((6-(3-甲?；交?吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

C6.i.3-(((6-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法BB2的化合物(108mg)及3-(羥基甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(100mg；市售)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(182mg；99％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：413.17[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

C6.ii.3-(((6-(3-甲?；交?吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自中間物C6.i(170mg)并類似制法C5(步驟C5.ii.)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(152mg；100％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：369.07[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

制法C7：3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C7.i.3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(150mg)及1-Boc-3-羥基吖丁啶(107mg)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(186mg；76％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：398.96[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C7.ii.3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C7.i(175mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(151mg；100％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

MS3(ESI,m/z)：354.94[M+H⁺]；t_R＝0.89min。

制法C8：(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C8.i.(S)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及(S)-1-Boc-2-吖丁啶甲醇(237mg；市售)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(608mg；經(jīng)一些PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：413.01[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

C8.ii.(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C8.i(591mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(584mg；100％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

MS3(ESI,m/z)：368.93[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

制法C9：外消旋-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

C9.i.外消旋-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及2-(羥基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(275mg；市售)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(670mg；經(jīng)一些PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：443.05[M+H⁺]；t_R＝0.96min。

C9.ii.外消旋-2-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C9.i(634mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(616mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：398.97[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

制法C10：外消旋-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

C10.i.外消旋-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及4-Boc-(3-羥基甲基)嗎啉(275mg；市售)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(533mg；經(jīng)殘余的PPh₃O污染)。

MS3(ESI,m/z)：443.05[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

C10.ii.外消旋-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C10.i(515mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(494mg；100％產(chǎn)率)且直接用于后續(xù)步驟中。

MS3(ESI,m/z)：398.99[M+H⁺]；t_R＝0.95min。

制法C11：外消旋-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

C11.i.外消旋-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(280mg)及1-Boc-3-羥基哌啶(255mg；市售)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(412mg；84％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：427.05[M+H⁺]；t_R＝0.99min。

C11.ii.外消旋-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C11.i(402mg)并類似制法C1(步驟C1.ii)進行，獲得直接用于后續(xù)步驟中的呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(382mg；100％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：382.96[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

制法C12：(3R*,4S*)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C12.i.(3S*,4S*)-3-羥基-4-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

用二碳酸二-叔丁基酯(436mg)處理反式4-甲氧基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(256mg)及TEA(0.58mL)于水(1.2mL)及二噁烷(3mL)中的溶液并在rt下將其進一步攪拌2h。用EA稀釋該反應(yīng)混合物并用水清洗。用EA萃取水性層。在MgSO₄上干燥經(jīng)組合的有機層，過濾并在減壓下濃縮以提供淺黃色油(360mg；99％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：218.20[M+H⁺]；t_R＝0.59min。

C12.ii.(3R*,4S*)-3-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自6-氯-2-羥基吡啶(150mg)及中間物C12.i(247mg)并類似制法C1(步驟C1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(240mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：328.92[M+H⁺]；t_R＝0.90min。

C12.iii.(3R*,4S*)-3-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

向NaHCO₃水溶液(2M；0.33mL)、甲苯(2mL)、EtOH(4mL)及水(2mL)的混合物中添加中間物C12.ii(215mg)及3-甲酰基苯基硼酸(103mg；市售)。使N₂鼓泡通過該反應(yīng)混合物，添加Pd(PPh₃)₄(38mg)并在90℃下將該反應(yīng)混合物攪拌90min。該反應(yīng)混合物冷卻至rt并分配在水與EA之間。用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層并在MgSO₄上干燥，以通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA2:1)后提供淺黃色油(172mg；66％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：398.95[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

制法C13：3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C13.i.3-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自6-氯-2-羥基吡啶(市售；300mg)及3-(羥基甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(市售；425mg)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至4:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(610mg；89％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：298.96[M+H⁺]；t_R＝0.92min。

C13.ii.2-(吖丁啶-3-基甲氧基)-6-氯-吡啶：

用TFA(3.31mL)處理中間物C13.i(580mg)于DCM(8mL)中的溶液并在rt下進一步攪拌10min。添加NaHCO₃飽和水溶液并用DCM萃取該混合物。在MgSO₄上干燥有機層，過濾并在減壓下濃縮，通過制備型HPLC(方法2)純化該殘渣以提供無色發(fā)泡體(218mg；51％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：199.16[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

C13.iii.2-氯-6-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶：

向中間物C13.ii(100mg)及TEA(0.558mL)于DCM(3mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(0.511mL)及NaBH(OAc)₃(480mg)并在rt下進一步攪拌2.5h。將該殘渣分配在NaHCO₃飽和水溶液與DCM/MeOH9:1間。分離該有機層并在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供淺黃色油(51mg；48％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：213.15[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

C13.iv.3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C13.iii(48mg)、3-甲酰基苯基硼酸(35.5mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(13mg；市售)及Na₂CO₃(1M；0.226mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH及水作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(37mg；58％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：283.02[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法C14：3-[6-(3-甲?；?苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C14.i.3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

將NaH(301mg)于無水THF(3mL)中的懸浮液冷卻至0℃。添加1-Boc-3-吖丁啶醇(1.33g；市售)于無水THF(3mL)中的溶液并在0℃下將該混合物攪拌45min。添加THF(3mL)后接著在0℃下添加溶解于THF(2mL)中的制法BB3的化合物(263mg)的混合物并在rt下攪拌1天。減壓下濃縮該混合物及將該殘渣分配在EA與水之間。分離這些層并用EA將水相萃取兩次。經(jīng)組合的有機層在MgSO₄上干燥，過濾，蒸發(fā)并通過CC(Combiflash；Hept/EA1:0至1:4)純化以提供黃色黏性油(144mg；36％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：400.14[M+H⁺]；t_R＝0.83min。

C14.ii.3-[6-(3-甲?；?苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

在CBr₄(120mg)的存在下在80℃下將中間物C14.i(72mg)于MeCN/MeOH(1:1；2.6mL)中的溶液攪拌2h。將該混合物冷卻至rt，用NaHCO₃飽和水溶液堿化并用EA萃取。該有機層在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮，以提供無需進一步純化的黃色固體(144mg；粗產(chǎn)物)。

MS3(ESI,m/z)：355.92[M+H⁺]；t_R＝0.84min。

制法C15：(R)-3-[2-(3-甲酰基-苯基)-嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自(R)-3-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg；市售)、3-甲酰基苯基硼酸(250mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(77mg)及K₂CO₃(692mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(592mg；96％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：369.82[M+H⁺]；t_R＝0.89min。

制法C16：(R)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自(R)-3-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg；市售)、3-甲?；交鹚?250mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(77mg)及K₂CO₃(692mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(328mg；53％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：369.87[M+H⁺]；t_R＝0.91min。

制法C17：{(1R*,5S*)-3-[2-(3'-甲酰基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C17.i.3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-聯(lián)苯-3-醇：

起始自3-羥基苯基硼酸(5.00g；市售)、2-(3-溴苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(8.30g；市售)、Pd(PPh₃)₄(1.68g)及K₂CO₃(15.0g)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.05g；80％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：243.07[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

C17.ii.2-[3'-(2-溴-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-[1,3]二氧戊環(huán)：

起始自中間物C17.i(279mg)及2-溴乙醇(0.189mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(146mg；36％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：348.72[M+H+]；t_R＝0.94min。

C17.iii.{(1R*,5S*)-3-[2-(3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯：

用DMF懸浮中間物C17.ii(130mg)及K₂CO₃(69mg)。逐份添加6-(Boc-氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(81mg；市售)并在rt下將該混合物攪拌1天。減壓下濃縮該混合物及將該殘渣分配在EA與水間。用EA萃取水性層并用水及鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過CC純化(Combiflash；Hept/EA0:1至1:0)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(108mg；62％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：457.10[M+H+]；t_R＝0.73min。

C17.iv.{(1R*,5S*)-3-[2-(3'-甲?；?聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C17.iii(100mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(70mg；77％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：423.06[M+H+]；t_R＝0.72min。

制法C18：(R)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C18.i.(R)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及(S)-N-Boc-3-吡咯啶醇(85mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，獲得無需進一步純化即可用于下一步驟中的呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(421mg；粗產(chǎn)物)。

MS3(ESI,m/z)：413.04[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C18.ii.(R)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C18.i(420mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(396mg)。

MS3(ESI,m/z)：369.04[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

制法C19：(S)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C19.i.(S)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇(85mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(402mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：413.06[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C19.ii.(S)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C19.i(420mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(396mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：369.04[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

制法C20：3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C20.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及(S)-(+)-1-甲基-3-吡咯啶醇(0.050mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(396mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：327.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

C20.ii.3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C20.i(396mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(376mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：283.02[M+H+]；t_R＝0.61min。

制法C21：3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C21.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(0.050mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(419mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：327.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

C21.ii.3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C21.i(419mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(382mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：283.06[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

制法C22：3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C22.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及1-甲基-吖丁啶-3-醇(39mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(29mg；23％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：313.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

C22.ii.3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C22.i(25mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(21mg；98％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：269.02[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

制法C23：3-[6-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C23.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及(S)-1-甲基-2-吖丁啶甲醇(45mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(29mg；20％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：327.05[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

C23.ii.3-[6-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C23.i(25mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(20mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：283.04[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

制法C24：(R)-2-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C24.i.(R)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(150mg)及(R)-1-Boc-2-吖丁啶甲醇(138mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(247mg；90％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：413.05[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

C24.ii.(R)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C24.i(60mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(56mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：369.00[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

制法C25：3-[6-((R)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C25.i.3-[6-((R)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-三氟乙酸苯甲醛：

起始自中間物C24.i(170mg)并類似制法C13(步驟C13.ii)進行，無需進一步純化即可獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(171mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：269.06[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

C25.ii.2-((R)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-6-(3-二甲氧基甲基-苯基)-吡啶：

在50℃下將中間物C25.i(165mg)、原甲酸三甲酯(0.63mL)及PTSA(2.46mg)于MeOH(5.0mL)中的溶液攪拌1天。添加NaHCO₃飽和水溶液及EA，分離這些層并用EA將該水性層萃取兩次，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(119mg；88％產(chǎn)率；25％純度)。

MS3(ESI,m/z)：315.03[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

C25.iii.2-(3-二甲氧基甲基-苯基)-6-((R)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶：

起始自中間物C25.ii(110mg)及37％甲醛水溶液(0.089mL)并類似制法C13(步驟C13.iii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(15mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：239.04[M+H+]；t_R＝0.66min。

C25.iv.3-[6-((R)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C25.iii(10mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(9mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：283.03[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法C26：外消旋-3-[6-(1-乙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C26.i.外消旋-2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-(1-乙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(332mg)及1-乙基-3-吡咯啶醇(0.188mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(180mg；39％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.05[M+H⁺]；t_R＝0.66min。

C26.ii.外消旋-3-[6-(1-乙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C26.i(156mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淡紅色固體的標(biāo)題化合物(116mg；85％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C27：3-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C27.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及4-羥基-1-甲基哌啶(0.108mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(106mg；38％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.05[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

C27.ii.3-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C27.i(97mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淡紅色固體的標(biāo)題化合物(80mg；95％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.06[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

制法C28：6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,4']二吡啶基-2'-甲醛：

C28.i.2-溴-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自6-溴吡啶-2-醇(1.5g；市售)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(1.02mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色液體的標(biāo)題化合物(1.3g；60％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：258.94[M+H⁺]；t_R＝0.51min。

C28.ii.2-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)-吡啶：

用N₂將中間物C28.i(350mg)、雙(頻哪酸根)二硼(388mg；市售)、乙酸鉀(200mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(37.4mg)及三環(huán)己基膦(45.8mg)于二噁烷(5mL)中的混合物脫氣5min，并密封于Schlenk燒瓶中。在100℃下將所得的深棕色懸浮液攪拌1.5h。將該混合物冷卻至rt，用EA稀釋，通過玻璃纖維過濾器過濾并在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(895mg；總量)且無需進一步純化即可用于下一步驟中。

MS3(ESI,m/z)：305.06[M+H⁺]；t_R＝0.36min。

C28.iii.6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,4']二吡啶基-2'-甲醛：

用N₂將中間物C28.ii(295mg)、4-溴吡啶-2-甲醛(73.6mg；市售)、碳酸銫(511mg)、氯化銅(I)(39.6mg)、乙酸鈀(II)(4.44mg)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(22.2mg)于二噁烷(3mL)中的混合物脫氣10min并密封于玻璃小瓶中。在100℃下將所得的懸浮液攪拌1h。將該混合物冷卻至rt，用EA懸浮并通過硅藻土墊過濾。減壓下濃縮該濾液。通過CC純化(Combiflash；DCM；DCM/MeOH9/1)后獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(56mg；51％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.02[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

制法C29：6'-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,2']二吡啶基-6-甲醛：

起始自中間物C28.ii(295mg)及6-溴-2-吡啶甲醛(74.4mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(61mg；56％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.04[M+H⁺]；t_R＝0.59min。

制法C30：3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C30.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇(62.5mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(100mg；60％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.06[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

C30.ii.3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C30.i(96mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(73mg；87％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.05[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

制法C31：(2S,4S)-4-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C31.i.(2S,4S)-4-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(120mg)及(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(109mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(242mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：427.11[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

C31.ii.(2S,4S)-4-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C31.i(203mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(217mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.04[M+H⁺]；t_R＝1.02min。

制法C32：(R)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C32.i.(R)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(120mg)及N-Boc-D-脯氨醇(110mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(200mg；95％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：427.10[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C32.ii.(R)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C32.i(183mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(179mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.03[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

制法C33：(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C33.i.(S)-2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(120mg)及N-Boc-L-脯氨醇(109mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(238mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：427.10[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C33.ii.(S)-2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C33.i(201mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(213mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.01[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

制法C34：外消旋-3-[6-(1-異丙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C34.i.外消旋-2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-(1-異丙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(120mg)及1-異丙基-3-吡咯啶醇(73.8mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(72mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：355.03[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

C34.ii.外消旋-3-[6-(1-異丙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C34.i(71mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(54mg；87％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：311.05[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

制法C35：(RS)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-(RS)-2-甲基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

C35.i.(RS)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-(RS)-2-甲基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(120mg)及3-羥基-2-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(105mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(56mg；28％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：413.08[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C35.ii.(RS)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-(RS)-2-甲基-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C35.i(48mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(47mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：369.00[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

制法C36：3-[4-甲氧基-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C36.i.6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-醇：

在干燥試管中裝入(1,5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(18mg)及4,4'-二-叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶(14.3mg)并裝入N₂。添加Hept(2.6mL)中的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)(0.232mL)及2-溴-4-甲氧基吡啶(250mg；市售)并在rt下將該棕色溶液攪拌1天。再次添加(1,5-環(huán)辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(18mg)及4,4'-二-叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶(14.3mg)并在50-80℃下將該混合物攪拌3天。用THF(10mL)稀釋該混合物并在15min內(nèi)在充分攪拌下添加過硫酸氫鉀(于10mLH₂O中的單過硫酸鹽化合物；899mg)。用40％NaHSO₃水溶液(10mL)、鹽水(10mL)中止該反應(yīng)混合物并用EA將該水性混合物萃取兩次。用水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至3:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(85mg；31％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：205.98[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

C36.ii.2-溴-4-甲氧基-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C36.i(60mg)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(0.036mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(39mg；46％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：286.94[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

C36.iii.3-[4-甲氧基-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C36.ii(35mg)及3-甲酰基苯基硼酸(20mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(35mg；92％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：313.05[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

制法C37：3-[4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲醛：

C37.i.2-氯-4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶：

起始自2-氯-4-羥基嘧啶(70mg；市售)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(0.0628mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(80mg；72％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：214.08[M+H⁺]；t_R＝0.38min。

C37.ii.3-[4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C37.i(80mg)、3-甲?；交鹚?30mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(22mg)及K₂CO₃(78mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(11mg；10％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.02[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

制法C38：6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,3']二吡啶基-5'-甲醛：

起始自中間物C28.ii(250mg)及5-溴-3-吡啶甲醛(74.5mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(62mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.02[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

制法C39：6'-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,2']二吡啶基-4-甲醛：

起始自中間物C28.ii(250mg)及2-溴-4-甲酰基吡啶(74mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(55mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.01[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

制法C40：3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C40.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(R)-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(104mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(120mg；43％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.04[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

C40.ii.3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C40.i(110mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(82mg；85％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.02[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法C41：3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C41.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(S)-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(109mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(180mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.07[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

C41.ii.3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C41.i(177mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(133mg；86％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.03[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C42：外消旋-3-[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C42.i.外消旋-2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及N-甲基-3-哌啶醇(0.106mL；98％純度；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(51mg；18％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.06[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

C42.ii.外消旋-3-[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C42.i(45mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(33mg；84％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.03[M+H⁺]；t_R＝0.62min。

制法C43：(R)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C43.i.(R)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(188mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(408mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：427.12[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C43.ii.(R)-3-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C43.i(384mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(348mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.06[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

制法C44：(S)-3-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C44.i.(S)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(188mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(426mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：427.11[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C44.ii.(S)-3-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C44.i(423mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(348mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.04[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

制法C45：6-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

C45.i.2-溴-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪：

起始自6-溴吡嗪-2-醇(1.5g；市售)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(1.02mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色液體的標(biāo)題化合物(1.26g；57％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：259.95[M+H⁺]；t_R＝0.44min。

C45.ii.2-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)-吡嗪：

起始自中間物C45.i(1.22g)并類似制法C28(步驟C28.ii)進行，獲得呈橙色固體的標(biāo)題化合物(3.08g；總量)。

MS3(ESI,m/z)：306.04[M+H⁺]；t_R＝0.35min。

C45.iii.6-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

起始自中間物C45.ii(250mg)及6-溴-2-吡啶甲醛(74.2mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈淺橙色固體的標(biāo)題化合物(49mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：285.01[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

制法C46：5-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-甲醛：

起始自中間物C45.ii(250mg)及4-溴吡啶-2-甲醛(73.5mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(54mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：285.00[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

制法C47：2-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-4-甲醛：

起始自中間物C45.ii(250mg)及2-溴-4-甲?；拎?73.5mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，獲得呈淺橙色固體的標(biāo)題化合物(53mg；51％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：282.01[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

制法C48：4-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

起始自中間物C45.ii(250mg)及4-溴吡啶-2-甲醛(73.5mg；市售)并類似制法C28(步驟C28.iii)進行，通過CC純化(Combiflash,DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(54mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：285.00[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

制法C49：3-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

C49.i.3-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪：

起始自制法BB3的化合物(90mg)及(S)-(+)-1-甲基-3-吡咯啶醇(329mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈淺橙色固體的標(biāo)題化合物(142mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：328.05[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

C49.ii.3-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

起始自中間物C49.i(150mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈棕色黏性油狀的標(biāo)題化合物(98mg；84％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：284.19[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

制法C50：{2-[2-(3-甲酰基-苯基)-吡啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C50.i.[2-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自2-氯-2-氯-4-羥基吡啶(250mg；市售)及N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(0.305mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:2)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(560mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：272.98[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

C50.ii.{2-[2-(3-甲?；?苯基)-吡啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C50.i(535mg)、3-甲?；交鹚?309mg；市售)、Pd(PPh₃)₄(113mg)及2MNa₂CO₃水溶液(0.98mL)并類似制法BB1進行，但使用EtOH/水/甲苯2:1:1作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(408mg；61％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：342.90[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C51：(2-{(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-[2-(3'-甲?；?聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

C51.i.(2-{(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-[2-(3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C17.ii及(氮烷二基雙(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二-叔丁酯(139mg；市售)并類似制法C17(步驟C17.iii)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:2)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(56mg；21％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：572.15[M+H⁺]；t_R＝0.82min。

C51.ii.(2-{(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-[2-(3'-甲?；?聯(lián)苯-3-基氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C51.i(100mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(21mg；46％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：528.14[M+H+]；t_R＝0.81min。

制法C52：(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C52.i.(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

將N-(2-羥基乙基)乙二胺(2.06g；市售)及TEA(13.8mL)溶解于EtOH(30mL)及THF(30mL)中，添加二碳酸二-叔丁基酯(10.8g)及在rt下將該混合物攪拌1天。添加TBME與2MHCl水溶液并用NaHCO₃飽和水溶液及鹽水清洗該有機層，在MgSO₄上干燥并在減壓下濃縮。獲得呈灰白色油狀的標(biāo)題化合物(6.98g；總量)。

MS3(ESI,m/z)：305.01[M+H⁺]；t_R＝0.73min。

C52.ii.(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-{2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C52.i(332mg)及制法BB2的化合物(457mg)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至0:1)后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.1g；總量)。

MS3(ESI,m/z)：530.03[M+H⁺]；t_R＝1.02min。

C52.iii.(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C52.ii(341mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(295mg；95％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：486.12[M+H+]；t_R＝1.02min。

制法C53：[2-(2'-甲酰基-[2,4']二吡啶基-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

C53.i.[2-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自2-氯-4-羥基吡啶(200mg；市售)及(Boc-氨基)乙醇胺(0.263mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(471mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：273.01[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

C53.ii.[2-(2'-甲?；?[2,4']二吡啶基-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C53.i(200mg)及制法BB9的化合物(359mg)并類似制法BB3進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(26mg；10％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：343.99[M+H+]；t_R＝0.71min。

制法C54：{2-[6-(2-甲?；?吡啶-4-基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C54.i.[2-(6-溴-吡嗪-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自6-溴吡嗪-2-醇(250mg，市售)及(Boc-氨基)乙醇胺(0.243mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(348mg；77％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：319.92[M+H⁺]；t_R＝0.84min。

C54.ii.{2-[6-(2-甲?；?吡啶-4-基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C54.i(120mg)及制法BB9的化合物(185mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至1:2)后獲得呈紅色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(68mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：345.00[M+H⁺]；t_R＝0.82min。

制法C55：[2-(2'-甲?；?[3,4']二吡啶基-5-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

C55.i.[2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自3-溴-5-羥基吡啶(250mg；市售)及(Boc-氨基)乙醇胺(0.245mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(512mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：316.92[M+H⁺]；t_R＝0.82min。

C55.ii.[2-(2'-甲?；?[3,4']二吡啶基-5-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C55.i(200mg)及制法BB9的化合物(257mg)并類似制法BB1進行，通過CC純化(Combiflash；DCM/MeOH1:0至19:1)后獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(97mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：344.02[M+H⁺]；t_R＝0.74min。

制法C56：{2-[4-(3-甲?；?苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C56.i.2-氯-4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-嘧啶：

用二噁烷/水1:1(3.6mL)的混合物懸浮3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基硼酸頻哪醇酯(200mg；市售)、2,4-二氯嘧啶(122mg；市售)及Na₂CO₃(230mg)。添加Pd(PPh₃)₄(83.7mg)并用N₂將該混合物脫氣及在微波中在100℃下將該混合物攪拌20min。將該混合物分配在EA與水間，用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過CC純化(Combiflash；Hept/EA1:0至1:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(85mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：262.99[M+H⁺]；t_R＝0.80min。

C56.ii.2-[4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙胺：

在0℃下向中間物C56.i(70mg)及(Boc-氨基)乙醇胺(0.084mL；市售)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加NaH(32mg)并在rt下將該混合物攪拌1天。通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(49mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：288.00[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

C56.iii.{2-[4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

將中間物C56.ii(46mg)及TEA(0.056mL)溶解于水/二噁烷1:3.5(0.9mL)中。添加二碳酸二-叔丁基酯(42mg)并在rt下將該混合物攪拌1天。添加EA并用水清洗該混合物。用EA萃取水性層。經(jīng)組合的有機層在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(62mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：388.04[M+H⁺]；t_R＝0.85min。

C56.iv.{2-[4-(3-甲?；?苯基)-嘧啶-2-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C56.iii(60mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(53mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：344.02[M+H+]；t_R＝0.84min。

制法C57：{2-[2-(3-甲?；?苯基)-6-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

C57.i.2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-醇：

起始自2-溴-6-甲氧基-吡啶(0.163mL；市售)并類似制法C36(步驟C36.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA3:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(153mg；58％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：203.97[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

C57.ii.[2-(2-溴-6-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C57.i(100mg)及N-(Boc)-乙醇胺(0.077mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(144mg；85％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：346.94[M+H⁺]；t_R＝0.89min。

C57.iii.{2-[2-(3-甲?；?苯基)-6-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C57.ii(70mg)及3-甲?；交鹚?33mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(68mg；91％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：373.02[M+H⁺]；t_R＝0.93min。

制法C58：[2-(2'-甲酰基-6-甲氧基-[2,4']二吡啶基-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C57.ii(70mg)及制法BB9的化合物(99mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(35mg；46％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：374.00[M+H⁺]；t_R＝0.91min。

制法C59：{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

C59.i.{2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(100mg)及N-Boc-N-甲基-氨乙醇(76mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(227mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：400.99[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

C59.ii.{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C59.i(220mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(201mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：357.03[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

制法C60：{2-[6-(3-甲?；?苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

C60.i.{2-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法BB5的化合物(100mg)及N-Boc-N-甲基-氨乙醇(76mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA0:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(123mg；75％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：401.88[M+H⁺]；t_R＝0.94min。

C60.ii.{2-[6-(3-甲酰基-苯基)-吡嗪-2-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自中間物C60.i(110mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(101mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：358.02[M+H⁺]；t_R＝0.93min。

制法C61：(2-{6-[2-(甲?；?-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

C61.i.(E)-2-苯乙烯基嘧啶-4-醇：

在rt下將肉桂基脒鹽酸鹽(9.9g；市售)及3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鈉(20.1g,市售)于水(300mL)中的溶液攪拌2天。減壓下濃縮該混合物至原始體積的1/3并用1NHCl水溶液酸化至pH3。通過真空過濾收集形成的黃色沉淀物，用水、乙醚清洗并在真空下干燥(油泵)。獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.87g；73％產(chǎn)率)。

C61.ii.(E)-4-氯-2-苯乙烯基嘧啶：

在100℃下將中間物C61.i(7.860g)于磷酰氯(110mL)中的溶液攪拌3h。然后冷卻該反應(yīng)混合物并在減壓下濃縮。將黃色殘渣小心倒入冰/水中并攪拌30min。用EA將黃色油狀沉淀物萃取數(shù)次，合并該等有機層，用水及鹽水清洗，在Na₂SO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。先用冷水后用Hex清洗該殘渣并在油泵上干燥。獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(5.882g；68％產(chǎn)率)。

C61.iii.(E)-4-氯-2-苯乙烯基嘧啶：

在Ar下向中間物C61.ii(1.00g)于二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.096g)。5min后，逐份添加雙(三丁基錫)(2.700g)：首先添加1.34mL及然后在100℃下將該混合物加熱2h后逐滴添加另外1.0mL。在Ar下在100℃下將該反應(yīng)混合物攪拌36h。容許該混合物冷卻至rt，在硅藻土上過濾并用EA清洗。用鹽水清洗該溶液，在Na₂SO₄上干燥并蒸發(fā)。向該殘渣中添加乙醚并過濾出沉淀物。蒸發(fā)乙醚濾液并通過制備型HPLC純化該殘渣以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.242g；11％產(chǎn)率)。

C61.iv.(2-{6-[2-((E)-苯乙烯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

在玻璃微波反應(yīng)容器中裝入于DMF(2mL)中的中間物C61.iii(64mg)及制法BB10的化合物(52mg)。使Ar鼓泡通過45min。添加四(三苯基膦)鈀(12mg)及LiCl(無水；14mg)并在115℃下將該反應(yīng)混合物攪拌1天。將該混合物冷卻至rt。蒸發(fā)DMF，添加DCM并在硅藻土上干燥該混合物，用于DCM中的10％MeOH清洗并在減壓下濃縮該濾液。通過CC純化(EA/Hex1/7，然后1/4)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(34mg；61％產(chǎn)率)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.82(d,J＝5.1Hz,1H)；8.25(d,J＝7.2Hz,1H)；8.11-8.06(m,2H)；7.79(t,J＝7.8Hz,1H)；7.67(d,J＝6.9Hz,2H)；7.44-7.30(m,4H)；6.89(d,J＝8.4Hz,1H)；4.53-4.05(m,2H)；3.63-3.58(m,2H)；1.45(s,9H)。

MS4(ESI,m/z)：419[M+H⁺]；t_R＝7.55min。

C61.v.(2-{6-[2-(甲?；?-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

將中間物C61.iv(35mg)溶解于MeOH/DCM-1:1(6mL)中并添加NaHCO₃(32mg)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。使臭氧通過3min直至產(chǎn)生藍色溶液。然后在-78℃下使氬通過10min，然后在-78℃下添加Me₂S(0.02mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至rt，蒸發(fā)溶劑，添加DCM，過濾出NaHCO₃并蒸發(fā)該溶劑。該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟中。

MS4(ESI,m/z)：345[M+H⁺]；t_R＝2.45min。

制法C62：3-[5-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

C62.i.3-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪：

起始自制法BB3的化合物(97mg)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(322mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈紅色油狀的標(biāo)題化合物(199mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：328.10[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

C62.ii.3-[5-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

起始自中間物C62.i(150mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺棕色黏性油狀的標(biāo)題化合物(107mg；92％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：284.19[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

制法C63：3-[6-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C63.i.2-溴-6-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C57.i(220mg)及(R)-(-)-1-甲基-3-吡咯啶醇(0.13mL；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(217mg；70％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：288.91[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

C63.ii.3-[6-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C63.i(40mg)及3-甲?；交鹚?22mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(34mg；78％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：313.02[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C64：3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C64.i.2-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-6-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及(R)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇(95mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH19:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(241mg；86％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：341.05[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

C64.ii.3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C64.i(180mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(180mg；96％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.02[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

制法C65：外消旋-(2S*,3S*)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C65.i.外消旋-(2S*,3R*)-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自反式2-甲基吡咯啶-3-醇HCl(400mg；市售)并類似制法C56(步驟C56.iii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(552mg；99％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：202.15[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

C65.ii.外消旋-(2S*,3S*)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及中間物C65.i(182mg)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:4)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(371mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：427.10[M+H⁺]；t_R＝1.00min。

C65.iii.外消旋-(2S*,3S*)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C65.ii(350mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(247mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.04[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

制法C66：外消旋-(3S*,4R*)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C66.i.外消旋-(3R*,4R*)-3-羥基-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自順式4-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(400mg；市售)并類似制法C56(步驟C56.iii.)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(561mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：202.14[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

C66.ii.外消旋-(3S*,4R*)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶-2-基氧基]-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB2的化合物(200mg)及中間物C66.i(200mg)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:4)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(327mg；93％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：427.11[M+H⁺]；t_R＝1.01min。

C66.iii.外消旋-(3S*,4R*)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-吡啶-2-基氧基]-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C66.ii(300mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(261mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：383.03[M+H⁺]；t_R＝1.02min。

制法C67：3-[5-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

C67.i.3-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪：

起始自制法BB3.的化合物(108mg)及1-甲基-吖丁啶-3-醇(269mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈橙色黏性油狀的標(biāo)題化合物(166mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：314.08[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

C67.ii.3-[5-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲醛：

起始自中間物C67.i(129mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺棕色黏性油狀的標(biāo)題化合物(117mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：270.19[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

制法C68：3-[6-((3S,5S)-1,5-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C68.i.(2S,4S)-4-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自6-溴吡啶-2-醇(150mg)及(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯(165mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:4)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(238mg；81％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.89[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C68.ii.2-溴-6-((3S,5S)-5-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C68.i(210mg)并類似制法C13(步驟C13.ii)進行，無需進一步純化即可獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(146mg；97％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：259.90[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

C68.iii.2-溴-6-((3S,5S)-1,5-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C68.ii(130mg)及37％甲醛水溶液(0.513mL)并類似制法C13(步驟C13.iii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(123mg；90％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：270.93[M+H+]；t_R＝0.55min。

C68.iv.3-[6-((3S,5S)-1,5-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C68.iii(115mg)及3-甲?；交鹚?68mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(121mg；96％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.05[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

制法C69：外消旋-3-[6-((2S*,3S*)-1,2-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C69.i.外消旋-(2S*,3S*)-3-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自6-溴吡啶-2-醇(150mg)及中間物C65.i(165mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(165mg；56％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.89[M+H⁺]；t_R＝0.97min。

C69.ii.外消旋-2-溴-6-((2S*,3S*)-2-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C69.i(150mg)并類似制法C13(步驟C13.ii)進行，無需進一步純化即可獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(101mg；94％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：258.90[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

C69.iii.外消旋-2-溴-6-((2S*,3S*)-1,2-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C69.ii(90mg)及37％甲醛水溶液(0.355mL)并類似制法C13(步驟C13.iii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(70mg；74％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：270.93[M+H+]；t_R＝0.56min。

C69.iv.外消旋-3-[6-((2S*,3S*)-1,2-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C69.iii(64mg)及3-甲酰基苯基硼酸(38mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(69mg；99％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.03[M+H⁺]；t_R＝0.65min。

制法C70：外消旋-3-[6-((3S*,4R*)-1,4-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C70.i.外消旋-(3S*,4R*)-3-(6-溴-吡啶-2-基氧基)-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自6-溴吡啶-2-醇(150mg)及中間物C66.i(165mg；市售)并類似制法C2(步驟C2.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(139mg；48％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：356.89[M+H⁺]；t_R＝0.98min。

C70.ii.外消旋-2-溴-6-((3S*,4R*)-4-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C70.i(120mg)并類似制法C13(步驟C13.ii)進行，無需進一步純化即可獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(81mg；94％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：258.92[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

C70.iii.外消旋-2-溴-6-((3S*,4R*)-1,4-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶：

起始自中間物C70.ii(70mg)及37％甲醛水溶液(0.276mL)并類似制法C13(步驟C13.iii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(71mg；96％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：270.93[M+H+]；t_R＝0.58min。

C70.iv.外消旋-3-[6-((3S*,4R*)-1,4-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C70.iii(63mg)及3-甲?；交鹚?37mg；市售)并類似制法BB1進行，但在微波中在110℃下將該反應(yīng)混合物照射45min，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(54mg；78％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：297.05[M+H⁺]；t_R＝0.66min。

制法C71：(RS)-3-[6-((RS)-1,2-二甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

C71.i.(RS)-2-((RS)-1,2-二甲基-吖丁啶-3-基氧基)-6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-吡啶：

向LiAlH₄(47.4mg)于THF(0.5mL)中的懸浮液中添加中間物C35.i(100mg)于THF(0.8mL)中的溶液并在65℃下將所得的混合物攪拌1h。冷卻至rt后，按順序添加水(0.25mL)、2MNaOH水溶液(0.250mL)及水(0.750mL)。在rt下將該混合物攪拌1h并通過硅藻土墊過濾。減壓下濃縮該濾液以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(54mg；85％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：327.02[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

C71.ii.(RS)-3-[6-((RS)-1,2-二甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲醛：

起始自中間物C71.i(47mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(34mg；84％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：283.02[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

制法C72：6-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

C72.i.2-氯-6-(6-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-吡啶-2-基)-吡嗪：

向2-溴-6-氯吡嗪(100mg)及制法BB11的化合物(113mg)于二噁烷(1.2mL)中的混合物中添加K₂CO₃(143mg)于水(0.4mL)中的溶液。用N₂將所得的懸浮液脫氣10min，添加參(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(23.7mg)及PCy₃(17.4mg)，密封反應(yīng)燒瓶并在85℃下加熱1天。添加水及EA，分離該等層并用EA將該水性層萃取兩次。干燥(MgSO₄)，過濾并在減壓下濃縮經(jīng)合并的有機萃取物。通過CC純化(Combiflash；Hept至Hept/EA1:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(29mg,21％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：263.97[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

C72.ii.2-(6-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-吡啶-2-基)-6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡嗪：

起始自中間物C72.i(25mg)及1-甲基-吖丁啶-3-醇(65mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(28mg；94％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：315.01[M+H⁺]；t_R＝0.51min。

C72.iii.6-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

起始自中間物C72.ii(23mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(17mg；86％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：271.00[M+H⁺]；t_R＝0.51min。

制法C73：(R)-3-((6-(3-甲酰基苯基)噠嗪-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

C73.i.(R)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB3的化合物(108mg)及(R)-N-Boc-3-吡咯啶醇(360mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈黃色黏性油狀的標(biāo)題化合物(463mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：414.19[M+H⁺]；t_R＝0.84min。

C73.ii.(R)-3-((6-(3-甲?；交?噠嗪-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自中間物C73.i(170mg)并類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(386mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：370.04[M+H⁺]；t_R＝0.86min。

制法C74：(S)-3-[6-(3-甲?；?苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

C74.i.(S)-3-[6-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法BB3的化合物(108mg)及(S)-N-Boc-3-吡咯啶醇(360mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈橙色黏性油狀的標(biāo)題化合物(410mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：414.18[M+H⁺]；t_R＝0.84min。

C74.i.(S)-3-[6-(3-甲酰基-苯基)-噠嗪-4-基氧基]-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自中間物C74.i(170mg)并進行類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色黏性油狀的標(biāo)題化合物(363mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：370.03[M+H⁺]；t_R＝0.86min。

制法C75：(S)-2-(((6-(3-甲?；交?噠嗪-4-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

C75.i.(S)-2-(((6-(3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)噠嗪-4-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法BB3的化合物(108mg)及(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吖丁啶甲醇(379mg；市售)并類似制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈橙色黏性油狀的標(biāo)題化合物(297mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：414.19[M+H⁺]；t_R＝0.82min。

C75.i.(S)-2-(((6-(3-甲酰基苯基)噠嗪-4-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自中間物C75.i(170mg)并進行類似制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色黏性油狀的標(biāo)題化合物(258mg；總量)。

MS1(ESI,m/z)：370.06[M+H⁺]；t_R＝0.84min。

制法C76：6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶基-4甲醛：

C76.i.6'-氯-4-二甲氧基甲基-[2,2']聯(lián)吡啶基：

從2-溴-6-氯吡啶(200mg)和[4(二甲氧基甲基)吡啶-2-基]硼酸(237mg；市售)開始，并類似于制法BB1進行，但將反應(yīng)混合物在微波爐中在110℃下照射45分鐘，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(56mg；20％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：264.98[M+H⁺]；t_R＝0.81min。

C76.ii.4-二甲氧基甲基-6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶基：

從中間體C76.i(25mg)和1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(43mg，商用)開始，并類似于制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(29mg；97％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：316.05[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

C76.iii.6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶基-4-甲醛：

從中間體C76.ii(33mg)開始，類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(25mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：270.01[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

制法C77：6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2'-甲醛：

C77.i.6-氯-[2,4']聯(lián)吡啶-2'-甲醛：

從2-溴-6-氯吡啶(150mg)和制法BB9化合物(322mg)開始，并類似于制法BB1進行，但將反應(yīng)混合物在微波爐中在110℃下照射45分鐘，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(99mg；58％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：219.03[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

C77.ii.6-氯-2'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-[2,4']聯(lián)吡啶基：

從中間體C77.i(85mg)和乙二醇(0.044mL，商用)開始，并且類似于制法BB11(步驟BB11.i)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(102mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：262.99[M+H⁺]；tR＝0.70min。

C77.iii.2'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶基：

從1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(123mg)和中間體C77.ii(95mg)開始，并且類似于制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(107mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：314.03[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

C77.iv.6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2'-甲醛：

從中間體C77.iii(103mg)開始，并類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物，為(66mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：270.01[M+H⁺]；tR＝0.53min。

制法C78：4-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

C78.i.4-(6-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-2-甲醛：

從2-溴-6-氯吡嗪(100mg)和制法BB9的化合物(214mg)開始，并類似于制法BB1進行，但將反應(yīng)混合物在微波爐中在110℃下照射45分鐘，獲得呈淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(51mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：220.01[M+H⁺]；t_R＝0.72min。

C78.ii.2-氯-6-(2-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-吡啶-4-基)-吡嗪：

從中間體C78.i(48mg)開始，并類似于制法BB11(步驟BB11.i)進行，獲得橙色油狀的標(biāo)題化合物(49mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：264.98[M+H⁺]；t_R＝0.68min。

C78.iii.2-(2-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-吡啶-4-基)-6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪：

由1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(47mg)和中間體C78.ii(45mg)開始，并類似于制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(38mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：315.01[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

C78.iv.4-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲醛：

從中間體C78.iii(35mg)開始，并類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(27mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：271.01[M+H⁺]；tR＝0.47min。

制法C79：6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶-6甲醛：

C79.i.6-氯-6'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-[2,2']聯(lián)吡啶基：

從2-溴-6-氯吡啶(200mg)和制法BB11的化合物(273mg)開始，并類似于制法C72(步驟C72.i)進行，獲得呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(119mg，44％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：262.97[M+H⁺]；t_R＝0.83min。

C79.ii.6'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶基：

從中間體C79.i(105mg)和1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(181mg，市售)開始，并類似于制法C14步驟C14.i進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(27mg；22％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：314.03[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

C79.iii.6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶-6-甲醛：

從中間體C79.ii(24mg)開始，并類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(19mg；92％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：270.00[M+H⁺]；t_R＝0.58min。

制法C80：2-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-4-甲醛：

C80.i.2-氯-6-(4-二甲氧基甲基-吡啶-2-基)-吡嗪：

從2-溴-6-氯吡嗪(200mg；市售)和[4(二甲氧基甲基)吡啶-2-基]硼酸(229mg；市售)開始，并類似于制法BB1進行，但將反應(yīng)混合物在微波爐中在110℃下照射45分鐘，獲得呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(25mg；9％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：265.96[M+H⁺]；t_R＝0.82min。

C80.ii.2-(4-二甲氧基甲基-吡啶-2-基)-6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪：

從中間體C80.i(23mg)和1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(15mg，市售)開始，并類似于制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(19mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：317.07[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

C80.iii。2-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-4-甲醛：

從中間體C80.ii(17mg)開始，并類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈棕色油狀的標(biāo)題化合物(14mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：271.01[M+H⁺]；t_R＝0.50分鐘。

制法C81：5-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-甲醛：

C81.i.2-氯-6-(5-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-吡嗪：

從2-溴-6-氯吡嗪(200mg)和5-(二甲氧基甲基)吡啶-3-硼酸(208mg，市售)開始，并類似于制法BB1進行，但將反應(yīng)混合物在微波爐中在110℃下照射45分鐘，獲得呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(220mg；83％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：265.96[M+H⁺]；t_R＝0.71min。

C81.ii.2-(5-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪：

從中間體C81.i(195mg)和1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(200mg，市售)開始，并類似于制法C14(步驟C14.i)進行，獲得呈橙色油狀的標(biāo)題化合物(238mg；總量)。

MS3(ESI，m/z)：317.04[M+H⁺]；tR＝0.48min。

C81.iii.5-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-甲醛：

從中間體C81.ii(212mg)開始，并類似于制法A7(步驟A7.ii)進行，獲得呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(157mg；87％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：271.02[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

制法D1：6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

D1.i.3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]丙酸：

3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙醛(8.0g；根據(jù)WO2010/041194制得)于水(46mL)及丙酮(240mL)中的溶液經(jīng)KMnO₄(9.8g)處理并在rt下進一步攪拌2h。該反應(yīng)混合物經(jīng)亞硫酸氫鈉(9.0g)處理，進一步攪拌15min，通過硅藻土墊過濾并在減壓下移除揮發(fā)物。將該水性層的pH調(diào)節(jié)至5并通過過濾收集固體。用EA溶解粗產(chǎn)物并用0.1MNaOH萃取兩次。用EA清洗經(jīng)合并的水層，用1MHCl酸化(pH3)，過濾出沉淀物，以提供4g呈無色固體的標(biāo)題化合物。用DCM/MeOH將該水相萃取三次。用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥并在減壓下濃縮，以提供另外670mg呈無色固體的標(biāo)題化合物(總計：4.67g；62％產(chǎn)率)。

MS4(ESI,m/z)：507.9[M+H⁺]；t_R＝0.58min。

D1.ii.{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氨基甲酸芐酯：

將中間物D1.i(1.60g)、苯甲醇(5.39mL)及TEA(3.8mL)于DMF(4.8mL)中的溶液加熱至100℃并經(jīng)DPPA(1.26mL)逐滴處理及在100℃下進一步攪拌4h。用EA稀釋該反應(yīng)混合物，依次用NH₄Cl飽和水溶液、NaHCO₃飽和水溶液及鹽水清洗，在MgSO₄上干燥，過濾并濃縮至干燥。添加水并在減壓下移除共沸物。通過CC(EA/Hept2:1)純化粗產(chǎn)物以提供呈灰白色固體(0.8g；37％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：413.4[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

D1.iii.6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

在Pd(OH)₂/C(121mg)上將中間物D1.ii(750mg)于MeOH(30mL)中的溶液氫化1h。過濾出催化劑并在減壓下濃縮該濾液以提供灰白色發(fā)泡體(530mg；100％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：279.32[M+H⁺]；t_R＝0.45min。

本發(fā)明的化合物的實例：

實例1：6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

1.i.{2-[3'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

制法A1的化合物(21.6mg)及制法D1的化合物(18.5mg)于DMF/DCM(1:1；7mL)中的溶液經(jīng)NaBH(OAc)₃(40mg)處理并在rt下進一步攪拌1天。將該殘渣分配在NaHCO₃飽和水溶液與EA間。分離該有機層，用鹽水清洗并在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過制備型HPLC(方法1)純化該殘渣以提供無色凍干物(22mg；58％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：604.16[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

1.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

中間物1.i(10mg)于DCM(0.05mL)中的溶液經(jīng)TFA(0.05mL)處理并在rt下進一步攪拌1h。將該溶液濃縮至干燥并將該殘渣溶解于DCM中并用NH₄OH處理。用DCM將該水性層萃取兩次。用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層并在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過制備型HPLC(方法1)純化該殘渣以提供無色凍干物(5mg；66％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：504.06[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例2：6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-二甲基氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A2的化合物(40mg)及制法D1的化合物(44mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈灰白色凍干物的標(biāo)題化合物(9mg；12％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：532.12[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例3：6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-氨基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

3.i.[3-(3'-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-聯(lián)苯-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯

制法BB1的化合物(100mg)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(市售；0.082mL)及PPh₃(162mg)于THF(4mL)中的混合物經(jīng)DEAD(40％于甲苯中；0.18mL)逐滴處理并在rt下將該反應(yīng)混合物進一步攪拌2h。減壓下濃縮該溶液并分配在EA與水間。用EA萃取水性層并用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過CC(Combiflash；Hept-EA1:0至0:1)純化該殘渣以提供無色油(131mg；79％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：400.04[M+H⁺]；t_R＝0.92min。

3.ii.[3-(3'-甲?；?聯(lián)苯-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯

在rt下將中間物3.i(120mg)及PTSA(1.5mg)于丙酮(1mL)中的溶液攪拌1天。過濾該反應(yīng)混合物并在減壓下蒸發(fā)以提供棕色油(115mg；100％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：355.93[M+H⁺]；t_R＝0.91min。

3.iii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-氨基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮

中間物3.ii(80mg)及制法D1的化合物(58mg)類似實例1(步驟1.i.)反應(yīng)。所得的粗制(S)-(3-((3'-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯中間物(124mg)類似實例1(步驟1.ii)與TFA(0.6mL)進一步反應(yīng)，以在純化后提供灰白色凍干物(11mg；10％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：518.08[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

實例4：6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-甲基氨基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

制法A3的化合物(30mg)及制法D1的化合物(22mg)類似實例1(步驟1.i.)反應(yīng)。所得的粗制(S)-甲基-(2-((3'-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(46mg)類似實例1(步驟1.ii)與TFA(0.23mL)進一步反應(yīng)，以在純化后提供灰白色固體(3mg；8％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：518.08[M+H⁺]；t_R＝0.45min。

實例5：6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-氨基-丁氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

5.i.(S)-(4-((3'-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A4的化合物(177mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(54mg；30％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：632.03[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

5.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-氨基-丁氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物5.i(45mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(22mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：532.10[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

實例6：6-((S)-5-(2-(((3'-(((RS)-1-氨基丙-2-基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)甲基)氨基)乙基)-2-氧代噁唑啶-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)–酮：

6.i.((RS)-2-((3'-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A5的化合物(146mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈灰白色油狀的標(biāo)題化合物(102mg；57％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：618.00[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

6.ii.6-((S)-5-(2-(((3'-(((RS)-1-氨基丙-2-基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)甲基)氨基)乙基)-2-氧代噁唑啶-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：

起始自中間物6.i(97mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(51mg；63％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：518.09[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例7：6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-氨基-環(huán)戊氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

7.i.((1R,3R)-3-((3'-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A6的化合物及制法D1的化合物并類似實例1(步驟1.i)進行可制得標(biāo)題化合物。

MS3(ESI,m/z)：644.01[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

7.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-氨基-環(huán)戊氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物7.i并類似實例1(步驟1.ii)進行可制得標(biāo)題化合物。

MS3(ESI,m/z)：544.09[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

實例8:6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

8.i.(S)-(2-((6-(3-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A7的化合物(98mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(39mg；22％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：604.97[M+H⁺]；t_R＝0.74min。

8.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物8.i.(33mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(10mg；37％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：505.02[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

實例9：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A8的化合物(85mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(102mg；63％產(chǎn)率)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.49-8.59(m,1H)；8.25(s,1H)；7.86(d,J＝7.5Hz,1H)；7.62-7.68(m,2H)；7.37-7.46(m,3H)；7.26(d,J＝7.5Hz,1H)；6.69(d,J＝8.0Hz,1H)；4.84(t,J＝5.3Hz,2H)；4.68-4.75(m,1H)；4.58(s,2H)；4.20(m,1H)；4.12(m,2H)；3.84(dd,J₁＝7.0Hz,J₂＝10.5Hz,1H)；3.45-3.50(m,2H)；3.23-3.30(m,4H)；3.00-3.12(m,2H)；2.18(m,2H)；2.04(m,4H)。

MS3(ESI,m/z)：559.09[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例10：6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A9的化合物(35mg)及制法D1的化合物(38mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈淡黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(24mg；35％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.13(s,1H)；8.28(s,1H)；7.79(m,2H)；7.47(t,J＝7.5Hz,1H)；7.41(m,1H)；7.34(s,1H)；7.27(s,1H)；4.78(m,1H)；4.64(s,2H)；4.39(t,J＝9.4Hz,1H)；4.30(t,J＝5.0Hz,2H)；3.94(m,3H)；2.95(m,1H)；2.84(m,3H)；2.39(s,6H)；2.15(dd,J₁＝6.3Hz,J₂＝13.6Hz,1H)；1.96(m,1H)。

MS3(ESI,m/z)：534.11[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例11：6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

11.i.(S)-(2-((5-(3-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A10的化合物(90mg)及制法D1的化合物(38mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈淡黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(53mg；67％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：604.97[M+H⁺]；t_R＝0.63min。

11.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物11.i.(45mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(23mg；61％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：505.06[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

實例12：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A11的化合物(30mg)及制法D1的化合物(28mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈米黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(19mg；34％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：573.05[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例13：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A12的化合物(45mg)及制法D1的化合物(42mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(23mg；28％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.79(d,J＝8.7Hz,1H)；7.53(s,1H)；7.48(m,1H)；7.40(t,J＝7.6Hz,1H)；7.33(t,J＝7.9Hz,1H)；7.28(m,2H)；7.18(d,J＝7.7Hz,1H)；7.12(s,1H)；6.88(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝8.1Hz,1H)；4.77(m,1H)；4.60(s,2H)；4.20(m,3H)；3.88(s,2H)；3.77(dd,J₁＝7.4Hz,J₂＝10.2Hz,1H)；2.86(m,4H)；2.59(s,4H)；2.04(m,1H)；1.92(m,1H)；1.65(m,4H)；1.48(d,J＝4.3Hz,2H)。

MS3(ESI,m/z)：572.06[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

實例14：6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-氨基-環(huán)丙基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

14.i.{1-[3'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-環(huán)丙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A13的化合物(113mg)及制法D1的化合物(60mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈灰白色油狀的標(biāo)題化合物(42mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：630.01[M+H⁺]；t_R＝0.71min。

14.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-氨基-環(huán)丙基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物14.i(39mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(12mg；38％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：529.99[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例15：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

15.i.(2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡嗪-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A14的化合物(25mg)及制法D1的化合物(21mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈無色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(20mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：606.99[M+H⁺]；t_R＝0.71min。

15.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物15.i(15mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈米黃色固體的標(biāo)題化合物(7mg；60％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：506.03[M+H+]；t_R＝0.50min。

實例16：6-[(S)-5-(2-{[6-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

16.i.6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A15的化合物(8mg)及制法D1的化合物(7mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(9mg；66％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：617.97[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

16.ii.6-[(S)-5-(2-{[6-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物16.i(9mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈淺黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(6mg；74％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：506.02[M+H+]；t_R＝0.50min。

實例17：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

17.i.((R)-1-甲基-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A16的化合物(103mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(15mg；8％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：618.97[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

17.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物17.i(15mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(3mg；21％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：519.05[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例18：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

18.i.((S)-1-甲基-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A17的化合物(103mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(33mg；20％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：618.96[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

18.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物18.i(30mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(37mg；總量)。

MS3(ESI,m/z)：519.07[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例19：6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

19.i.(2-{4-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A18的化合物(112mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(57mg；33％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：604.98[M+H⁺]；t_R＝0.68min。

19.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

起始自中間物19.i(57mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(28mg；53％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：505.08[M+H+]；t_R＝0.51min。

實例20：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-氨基-戊氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

20.i.(5-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-戊基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A19的化合物(158mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(70mg；38％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：646.96[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

20.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-氨基-戊氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物20.i(61mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(24mg；46％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：547.08[M+H+]；t_R＝0.57min。

實例21：6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-5'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

21.i.{2-[5-甲氧基-3'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A20的化合物(178mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(17mg；10％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：633.95[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

21.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-氨基-乙氧基)-5'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物21.i(15mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(4mg；31％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：534.05[M+H+]；t_R＝0.55min。

實例22：6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

22.i.(2-{6-[3-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法A7的化合物(116mg)及6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧代-3-噁唑啶基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(84mg；根據(jù)WO2010/041219制得)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(41mg；23％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：619.92[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

22.ii.6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自中間物22.i(35mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(14mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：520.02[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例23：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法A21的化合物(150mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(138mg；84％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：575.02[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

實例$101：6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

制法C1的化合物(80mg)及制法D1的化合物(56mg)于DMF/DCM(1:4；2.5mL)中的溶液經(jīng)NaBH(OAc)₃(125mg)處理并在rt下進一步攪拌1天。將該殘渣分配在NaHCO₃飽和水溶液與EA間。分離有機層，用鹽水清洗，在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。將該殘渣溶解于DCM(0.5mL)中并經(jīng)TFA(0.58mL)處理及在rt下進一步攪拌1h。將該溶液濃縮至干燥并將該殘渣溶解于DCM中及經(jīng)NH₄OH處理。用DCM將該水性層萃取兩次。用鹽水清洗經(jīng)組合的有機層并在MgSO₄上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過制備型HPLC(方法1)純化該殘渣以提供無色固體(3mg；8％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：529.95[M+H⁺]；t_R＝0.45min。

實例$102：6-((S)-2-氧代-5-(2-(((3'-(((S)-吡咯啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)甲基)氨基)乙基)噁唑啶-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：

$102.i.2-(((3'-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

制法C2的化合物(229mg)及制法D1的化合物(100mg)于DMF/DCM(1:4；4.3mL)中的溶液經(jīng)NaBH(OAc)₃(229mg)處理并在rt下進一步攪拌1天。用DCM(5mL)稀釋該殘渣，用水及鹽水清洗數(shù)次，在MgSO₄上干燥，過濾，減壓下濃縮并通過CC(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)純化以提供無色固體(65mg；28％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：644.02[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

$102.ii.6-((S)-2-氧代-5-(2-(((3'-(((S)-吡咯啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)甲基)氨基)乙基)噁唑啶-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：

中間物$102.i(60mg)于DCM(0.25mL)中的溶液經(jīng)TFA(0.29mL)處理并在rt下進一步攪拌1h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，用DCM稀釋并用NaHCO₃飽和水溶液、水及鹽水清洗，在MgSO₄上干燥，過濾，減壓下濃縮并通過制備型HPLC(方法1)純化以提供無色固體(24mg；47％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：544.09[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

實例$103：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-((RS)-吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$103.i.(RS)-3-((3'-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C3的化合物(176mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(39mg；22％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：630.01[M+H⁺]；t_R＝0.73min。

$103.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{[3'-((RS)-吡咯啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$103.i.(35mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(13mg；45％產(chǎn)率)。

MS2(ESI,m/z)：529.95[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

實例$104：6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C4的化合物(35mg)及制法D1的化合物(34mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(65mg；96％產(chǎn)率)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:8.49-8.57(m,1H)；7.68-7.71(m,2H)；7.37-7.46(m,3H)；7.21-7.28(m,3H)；7.10-7.13(m,1H)；6.83-6.86(m,1H)；4.63(m,1H)；4.56(m,2H)；4.50(m,1H)；4.29(m,1H)；4.18(m,2H)；4.06(m,3H)；3.57(m,1H)；3.45-3.59(m,1H)；2.98-3.08(m,2H)；2.79-2.81(m,3H)；2.56-2.61(m,1H)；2.38-2.45(m,1H)。

MS3(ESI,m/z)：544.07[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$105：6-[(S)-5-(2-{[3'-(吖丁啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$105.i.(S)-3-((3'-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C5的化合物(66mg)及制法D1的化合物(52mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(52mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：616.00[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$105.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-(吖丁啶-3-基氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$105.i(48mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(10mg；25％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：516.09[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

實例$106：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$106.i.(S)-3-(((6-(3-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C6的化合物(40mg)及制法D1的化合物(32mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(41mg；60％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：630.97[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

$106.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$106.i(35mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，獲得呈黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(23mg；78％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.06[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

實例$107：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$107.i.3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C7的化合物(35mg)及制法D1的化合物(29mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈無色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(150mg；25％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：617.97[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$107.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$107.i(12mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈橙色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(4mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：517.06[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例$108：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

$108.i.(S)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C8的化合物(163mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(115mg；63％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：630.94[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

$108.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

起始自中間物$108.i(114mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(75mg；72％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.08[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例$109：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-嗎啉-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

$109.i.(RS)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C9的化合物(153mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(75mg；39％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：660.92[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

$109.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-嗎啉-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

起始自中間物$109.i(73mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(46mg；68％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.12(s,1H)；7.87(d,J＝7.8Hz,1H)；7.73(d,J＝8.7Hz,1H)；7.65-7.69(m,1H)；7.43-7.49(m,1H)；7.35-7.39(m,2H)；7.26-7.31(m,1H)；6.78(d,J＝8.2Hz,1H)；4.74-4.79(m,1H)；4.57-4.63(m,3H)；4.44(m,1H)；4.16-4.25(m,2H)；3.99-4.11(m,3H)；3.82-3.86(m,2H)；3.36-3.39(m,1H)；2.99-3.08(m,4H)；2.83-2.88(m,1H)；2.11-2.16(m,2H)。

MS3(ESI,m/z)：560.93[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例$110：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-嗎啉-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

$110.i.(R)-3-{6-[3-({2-[(RS)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C10的化合物(133mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(72mg；38％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：660.92[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

$110.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-嗎啉-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

起始自中間物$110.i(71mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(36mg；56％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：560.94[M+H+]；t_R＝0.53min。

實例$111：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((RS)-哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

$111.i.(RS)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C11的化合物(183mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(38mg；20％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：644.97[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$111.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((RS)-哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮甲酸酯：

起始自中間物$111.i(37mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(17mg；50％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：544.99[M+H+]；t_R＝0.54min。

實例$112：(3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$112.i.(3S*,4S*)-3-甲氧基-4-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自順式4-甲氧基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽及制法D1的化合物并類似制法C12(所有3個步驟)及實例$102(步驟$102.i)連續(xù)進行可制得此化合物。

$112.ii.(3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$112.i并類似實例$102(步驟$102.ii)進行可制得此化合物。

實例$113：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C13的化合物(35mg)及制法D1的化合物(36mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(32mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：544.97[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$114：6-[(S)-5-(2-{3-[5-(吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$114.i.3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-噠嗪-4-基氧基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C14的化合物(64mg)及制法D1的化合物(50mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(73mg；65％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：618.03[M+H⁺]；t_R＝0.70min。

$114.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[5-(吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

在0℃下向中間物$114.i(73mg)于DCM(3.6mL)中的溶液中添加在二噁烷(0.29mL)中的4.0MHCl并在rt下進一步攪拌1.5h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并通過制備型HPLC(方法3)純化以提供無色固體(40mg；66％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：517.96[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$115：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$115.i.(R)-3-{2-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-嘧啶-4-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C15的化合物(142mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，但使用3/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(98mg；54％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.94[M+H⁺]；t_R＝0.71min。

$115.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[4-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$115.i(90mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(30mg；40％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.54(m,1H)；8.06(m,1H)；7.94(m,1H)；7.75(m,1H)；7.47(m,2H)；7.39(m,1H)；7.28(m,1H)；5.62(m,1H)；4.78(m,1H)；4.61(m,2H)；4.24(m,1H)；3.90(m,2H)；3.79(m,1H)；3.24(m,3H)；3.01(m,1H)；2.86(m,2H)；2.20(m,3H)；1.99(m,2H)。

MS3(ESI,m/z)：532.06[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$116：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$116.i.(R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-嘧啶-4-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C16的化合物(150mg)及制法D1的化合物(102mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，但使用3/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(198mg；86％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.95[M+H⁺]；t_R＝0.72min。

$116.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$116.i(190mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(77mg；48％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：532.02[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$117：6-{(S)-5-[2-({3'-[2-((1R*,5S*,6RS)-6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-聯(lián)苯-3-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$117.i.((1R*,5S*,6RS)-3-{2-[3'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C17的化合物(60mg)及制法D1的化合物(40mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(54mg；56％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：684.99[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

$117.ii.6-{(S)-5-[2-({3'-[2-((1R*,5S*,6RS)-6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-聯(lián)苯-3-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$117.i(49mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(14mg；33％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：585.05[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$118：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$118.i.(R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C18的化合物(396mg)及制法D1的化合物(94mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(133mg；65％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.15[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

$118.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$118.i(115mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(42mg；43％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.13[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$119：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$119.i.(S)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C19的化合物(384mg)及制法D1的化合物(91mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(132mg；67％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.13[M+H⁺]；t_R＝0.76min。

$119.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$119.i(115mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(69mg；71％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.15[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$120：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C20的化合物(376mg)及制法D1的化合物(97mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(26mg；14％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.07[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$121：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C21的化合物(382mg)及制法D1的化合物(79mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(16mg；11％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.06[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$122：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C22的化合物(19mg)及制法D1的化合物(21mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(6mg；16％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.11[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$123：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C23的化合物(17mg)及制法D1的化合物(16mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(14mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.07[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$124：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$124.i.(R)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C24的化合物(50mg)及制法D1的化合物(40mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈淺灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(43mg；50％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.12[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

$124.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$124.i(40mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(21mg；62％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.10[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$125：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C25的化合物(8mg)及制法D1的化合物(8mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(6mg；39％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.06[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$126：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-乙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C26的化合物(85mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(39mg；24％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：599.13[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$127：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C27的化合物(69mg)及制法D1的化合物(65mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(19mg；14％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：599.13[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$128：6-[(S)-5-(2-{[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C28的化合物(48mg)及制法D1的化合物(50mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(34mg；37％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.13[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

實例$129：6-[(S)-5-(2-{[6'-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,2']二吡啶基-6-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C29的化合物(52mg)及制法D1的化合物(54mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(34mg；43％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.15[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

實例$130：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C30的化合物(69mg)及制法D1的化合物(65mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(12mg；9％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：559.16[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$131：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-5-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$131.i.(2S,4S)-2-甲基-4-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C31的化合物(183mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(110mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.15[M+H⁺]；t_R＝0.80min。

$131.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-5-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$131.i(106mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(23mg；26％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.99(m,1H)；7.88(m,1H)；7.75(m,1H)；7.61(m,1H)；7.41(m,1H)；7.33(d,J＝7.5Hz,2H)；7.27(m,1H)；6.63(m,1H)；5.64(m,1H)；4.75(m,1H)；4.60(m,2H)；4.21(m,1H)；3.87(m,2H)；3.77(dd,J＝7.3,10.2Hz,1H)；3.62(dd,J＝5.7,12.6Hz,1H)；3.54(m,1H)；3.12(dd,J＝3.0,12.6Hz,1H)；2.85(m,2H)；2.24(m,1H)；2.01(m,3H)；1.88(m,1H)；1.70(m,1H)；1.26(m,3H)。

MS3(ESI,m/z)：545.05[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$132：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$132.i.(R)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C32的化合物(137mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(60mg；32％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.16[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

$132.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$132.i(53mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(25mg；56％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.06[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$133：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$133.i.(S)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C33的化合物(137mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(42mg；23％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.15[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

$133.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-1-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$133.i(38mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(22mg；68％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.05[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$134：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-異丙基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C34的化合物(48mg)及制法D1的化合物(43mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash，梯度：DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(25mg；28％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：573.18[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$135：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-2-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$135.i.(2RS,3RS)-2-甲基-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C35的化合物(46mg)及制法D1的化合物(35mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(44mg；56％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：631.07[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$135.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-2-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$135.i(39mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(7mg；22％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.12[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$136：6-[(S)-5-(2-{3-[4-甲氧基-6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C36的化合物(28mg)及制法D1的化合物(21mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(先方法2接著方法1)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(5mg；11％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：575.16[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$137：6-[(S)-5-(2-{3-[4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C37的化合物(10mg)及制法D1的化合物(7mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(先方法2接著方法1)純化后獲得呈米黃色凍干物的標(biāo)題化合物(2mg；15％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.15[M+H⁺]；t_R＝0.51min。

實例$138：6-[(S)-5-(2-{[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,3']二吡啶基-5'-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C38的化合物(55mg)及制法D1的化合物(57mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(21mg；20％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.12[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$139：6-[(S)-5-(2-{[6'-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-[2,2']二吡啶基-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C39的化合物(48mg)及制法D1的化合物(50mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(34mg；37％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.37-11.10(m,1H)；8.58(d,J＝4.9Hz,1H)；8.35(s,1H)；7.97(d,J＝7.3Hz,1H)；7.82(m,1H)；7.59(d,J＝8.7Hz,1H)；7.42(d,J＝8.7Hz,1H)；7.39(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H)；6.83(d,J＝8.1Hz,1H)；5.51-5.47(m,1H)；4.84(m,1H)；4.61(s,2H)；4.23(m,1H)；3.85(s,2H)；3.76(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H)；2.97-2.84(m,1H)；2.77-2.62(m,4H)；2.45-2.32(m,3H)；2.23(s,3H)；2.03-1.91(m,2H)；1.90-1.79(m,1H)。

MS3(ESI,m/z)：546.13[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

實例$140：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C40的化合物(77mg)及制法D1的化合物(72mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(16mg；11％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：300.56[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$141：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C41的化合物(77mg)及制法D1的化合物(72mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(42mg；29％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：300.71[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$142：6-[(RS)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C42的化合物(31mg)及制法D1的化合物(29mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(16mg；28％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：300.70[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$143：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$143.i.(R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C43的化合物(110mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(113mg；61％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.14[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$143.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$143.i(100mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(36mg；43％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.04[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$144：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$144.i.(S)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C44的化合物(110mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用5/3DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(124mg；67％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.15[M+H⁺]；t_R＝0.78min。

$144.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[6-((S)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$144.i(100mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(51mg；61％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.03[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$145：6-{(S)-5-[2-({6-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C45的化合物(45mg)及制法D1的化合物(46mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(46mg；53％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：547.09[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

實例$146：6-{(S)-5-[2-({5-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C46的化合物(50mg)及制法D1的化合物(51mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(41mg；43％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.19-11.24(m,1H)；9.18(d,J＝2.1Hz,1H)；8.89(s,1H)；8.64(d,J＝1.9Hz,1H)；8.43(t,J＝2.0Hz,1H)；8.29(s,1H)；7.58(d,J＝8.7Hz,1H)；7.42(d,J＝8.7Hz,1H)；5.51-5.49(m,1H)；4.83(m,1H)；4.61(s,2H)；4.22(m,1H)；3.94-3.81(m,2H)；3.77(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H)；2.84(dd,J＝10.7,6.1Hz,1H)；2.70-2.64(m,4H)；2.42-2.32(m,3H)；2.26(s,3H)；2.03-1.83(m,3H)。

MS3(ESI,m/z)：547.11[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$147：6-{(S)-5-[2-({2-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C47的化合物(50mg)及制法D1的化合物(51mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(38mg；40％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：547.09[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$148：6-{(S)-5-[2-({4-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C48的化合物(48mg)及制法D1的化合物(49mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(28mg；30％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：547.10[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$149：6-[(R)-5-(2-{3-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自制法C22的化合物(40mg)及6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧代-3-噁唑啶基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(44mg；根據(jù)WO2010/041219制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(19mg；23％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.10[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$150：6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自制法C21的化合物(40mg)及6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧代-3-噁唑啶基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(42mg；根據(jù)WO2010/041219制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(36mg；45％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：560.15[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$151：6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$151.i.(S)-2-{6-[3-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C8的化合物(80mg)及6-[(R)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮(66mg；根據(jù)WO2014/170821制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(42mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：631.15[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

$151.ii.6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$151.i(35mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(15mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：531.16[M+H⁺]；t_R＝0.54min。

實例$152：6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

$152.i.(S)-2-{6-[3-({2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基甲基}-吖丁啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C8的化合物(60mg)及6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧代-3-噁唑啶基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(42mg；根據(jù)WO2010/041219制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(32mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.99[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

$152.ii.6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自中間物$152.i(27mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(17mg；75％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：546.13[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$153：6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C49的化合物(98mg)及制法D1的化合物(96mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并添加AcOH(0.020mL)，獲得呈無色油狀的標(biāo)題化合物(39mg；20％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：545.97[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$154：6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$154.i.(2-{2-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-4-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C50的化合物(80mg)及制法D1的化合物(68mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈淡黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(53mg；38％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：605.98[M+H⁺]；t_R＝0.58min。

$154.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$154.i(50mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(25mg；60％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：505.06[M+H⁺]；t_R＝0.42min。

實例$155：6-((S)-5-{2-[(3'-{2-[雙-(2-氨基-乙基)-氨基]-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$155.i.[2-((2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-{2-[3'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-乙基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C51的化合物(15mg)及制法D1的化合物(8mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(11mg；48％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：790.01[M+H⁺]；t_R＝0.69min。

$155.ii.6-((S)-5-{2-[(3'-{2-[雙-(2-氨基-乙基)-氨基]-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$155.i(9mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(1mg；13％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：590.13[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$156：6-{(S)-5-[2-(3-{6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-吡啶-2-基}-苯甲基氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$156.i.(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C52的化合物(138mg)及制法D1的化合物(79mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(58mg；28％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：749.07[M+H⁺]；t_R＝0.80min。

$156.ii.6-{(S)-5-[2-(3-{6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-吡啶-2-基}-苯甲基氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$156.i(49mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(23mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：548.16[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$157：6-[(S)-5-(2-{[4-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$157.i.{2-[2'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-[2,4']二吡啶基-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C53的化合物(50mg)及制法D1的化合物(41mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈米黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(38mg；43％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：606.15[M+H⁺]；t_R＝0.61min。

$157.ii.6-[(S)-5-(2-{[4-(2-氨基-乙氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$157.i(35mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(24mg；82％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：506.08[M+H⁺]；t_R＝0.45min。

實例$158：6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$158.i.(2-{6-[2-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-吡啶-4-基]-吡嗪-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C54的化合物(60mg)及制法D1的化合物(49mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，獲得呈米黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(74mg；70％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：607.14[M+H⁺]；t_R＝0.67min。

$158.ii.6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$158.i(65mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(32mg；59％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H)；8.66(d,J＝5.1Hz,1H)；8.37(s,1H)；8.13(s,1H)；7.95(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H)；7.58(d,J＝8.7Hz,1H)；7.42(d,J＝8.7Hz,1H)；4.84(m,1H)；4.60(s,2H)；4.39(t,J＝5.8Hz,2H)；4.23(m,1H)；3.91(s,2H)；3.77(dd,J＝7.4,10.0Hz,1H)；2.95(t,J＝5.0Hz,2H)；2.69(d,J＝3.5Hz,2H)；2.02-1.85(m,2H)。

MS3(ESI,m/z)：507.09[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

實例$159：6-[(S)-5-(2-{[5-(2-氨基-乙氧基)-[3,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$159.i.{2-[2'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-[3,4']二吡啶基-5-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C55的化合物(80mg)及制法D1的化合物(65mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈橙色固體的標(biāo)題化合物(58mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：605.15[M+H⁺]；t_R＝0.64min。

$159.ii.6-[(S)-5-(2-{[5-(2-氨基-乙氧基)-[3,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$159.i(51mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(23mg；54％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：506.09[M+H⁺]；t_R＝0.46min。

實例$160：6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$160.i.(2-{4-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-嘧啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C56的化合物(50mg)及制法D1的化合物(43mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(45mg；51％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：606.16[M+H⁺]；t_R＝0.69min。

$160.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$160.i(31mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(31mg；93％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：506.11[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例$161：6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$161.i.(2-{2-甲氧基-6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-4-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C57的化合物(55mg)及制法D1的化合物(35mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH19:1)后獲得呈米黃色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(29mg；39％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：635.16[M+H⁺]；t_R＝0.74min。

$161.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$161.i(25mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(20mg；95％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：535.12[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

實例$162：6-[(S)-5-(2-{[4-(2-氨基-乙氧基)-6-甲氧基-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$162.i.{2-[6-甲氧基-2'-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-[2,4']二吡啶基-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C58的化合物(25mg)及制法D1的化合物(20mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH19:1)后獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(25mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：636.16[M+H⁺]；t_R＝0.73min。

$162.ii.6-[(S)-5-(2-{[4-(2-氨基-乙氧基)-6-甲氧基-[2,4']聯(lián)吡啶-2’-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$162.i(22mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(13mg；70％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：536.16[M+H⁺]；t_R＝0.51min。

實例$163：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$163.i.甲基-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C59的化合物(70mg)及制法D1的化合物(57mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈灰白色發(fā)泡體的標(biāo)題化合物(67mg；55％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：619.12[M+H⁺]；t_R＝0.77min。

$163.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$163.i(60mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(41mg；82％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：520.11[M+H⁺]；t_R＝0.50min。

實例$164：6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$164.i.甲基-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡嗪-2-基氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：

起始自制法C60的化合物(70mg)及制法D1的化合物(57mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(69mg；57％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：620.11[M+H⁺]；t_R＝0.74min。

$164.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$164.i(60mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(31mg；62％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：519.10[M+H⁺]；t_R＝0.53min。

實例$165：6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$165.i.(S)-(2-((6-(2-(((2-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：

將制法C61的化合物(20mg)及制法D1的化合物(16mg)溶解于1/1DMF/DCM混合物(2mL)中。添加NaBH(OAc)₃(44mg)。在rt下將該反應(yīng)混合物攪拌1h及然后蒸發(fā)該等溶劑。將該殘渣溶解于EA中并用NaHCO₃飽和水溶液清洗該混合物。分離該等有機層，在Na₂SO₄上干燥并蒸發(fā)。通過CC純化(先EA，然后EA/MeOH9/1)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(12mg；34％產(chǎn)率)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.44(s,9H)；1.98-1.86(m,2H)；2.18-2.01(m,1H)；2.97(t,J＝6.7Hz,2H)；3.59(dd,J＝11.1,5.7Hz,2H)；3.81(dd,J＝10.2,7.5Hz,1H)；4.14(s,2H)；4.26(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H)；4.51(t,J＝5.4Hz,1H)；4.63(s,2H)；4.88-4.79(m,1H)；5.06(br.s,1H)；6.87(d,J＝8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝9.0Hz,1H)；7.75(t,J＝7.8Hz,1H)；7.82(d,J＝8.7Hz,1H)；8.15(d,J＝6.9Hz,1H)；8.80(d,J＝5.4Hz,1H)。

MS3(ESI,m/z)：607.10[M+H⁺]；t_R＝0.70min。

$165.ii.6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$165.i(10mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(31mg；62％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：507.03[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$166：6-[(S)-5-(2-{3-[5-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C62的化合物(107mg)及制法D1的化合物(105mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并在AcOH(0.022mL)的存在下進行該反應(yīng)，通過CC純化(DCM至DCM/MeOH/NH₄OH9:1:0.05)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(41mg；20％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：545.79[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$167：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自制法C21的化合物(60mg)及6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(62mg；根據(jù)WO2010/041194制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(3.6mg；3％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：560.10[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$168：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自制法C20的化合物(60mg)及6-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(62mg；根據(jù)WO2010/041194制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(16mg；14％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：560.11[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$169：6-[(R)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：

起始自制法C20的化合物(60mg)及6-[(5R)-5-(2-氨基乙基)-2-氧代-3-噁唑啶基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(42mg；根據(jù)WO2010/041219制得)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用2/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(3.3mg；3％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：560.12[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$170：6-[(S)-5-(2-{3-[6-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C63的化合物(30mg)及制法D1的化合物(28mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(19mg；34％產(chǎn)率)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.02(s,1H)；7.94(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H)；7.59(m,1H)；7.43-7.37(m,3H)；7.08(d,J＝1.9Hz,1H)；6.23(d,J＝1.8Hz,1H)；5.04-5.01(m,1H)；4.81(m,1H)；4.61(s,2H)；4.22(m,1H)；3.93(s,3H)；3.78(s,2H)；3.76-3.74(m,1H)；2.77(dd,J＝10.6,6.0Hz,1H)；2.70-2.62(m,4H)；2.36-2.31(m,2H)；2.26(s,3H)；1.92(m,2H)；1.81-1.76(m,1H)。

MS3(ESI,m/z)：575.14[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$171：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C64的化合物(80mg)及制法D1的化合物(76mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(59mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：559.13[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$172：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-2-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$172.i.(2S*,3S*)-2-甲基-3-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C65的化合物(110mg)及制法D1的化合物(59mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(88mg；68％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.13[M+H⁺]；t_R＝0.79min。

$172.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-2-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$172.i(82mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(21mg；40％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.03[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$173：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-4-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$173.i.(3R*,4S*)-3-甲基-4-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C66的化合物(100mg)及制法D1的化合物(74mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過CC純化(Combiflash；DCM至DCM/MeOH4:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(72mg；44％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：645.13[M+H⁺]；t_R＝0.80min。

$173.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-4-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$173.i(65mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(35mg；64％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.05[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$174：6-[(S)-5-(2-{3-[5-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C67的化合物(111mg)及制法D1的化合物(115mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并在AcOH(0.024mL)的存在下進行該反應(yīng)，通過CC純化(DCM至DCM/MeOH/NH₄OH9:1:0.05)后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(41mg；19％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：532.07[M+H⁺]；t_R＝0.47min。

實例$175：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-1,5-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C68的化合物(60mg)及制法D1的化合物(59mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(59mg；52％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：559.13[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$176：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-1,2-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C69的化合物(60mg)及制法D1的化合物(59mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(53mg；47％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：559.13[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$177：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-1,4-二甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C70的化合物(45mg)及制法D1的化合物(40mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(31mg；41％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：559.12[M+H⁺]；t_R＝0.56min。

實例$178：6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-1,2-二甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C71的化合物(28mg)及制法D1的化合物(29mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(21mg；39％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：545.07[M+H⁺]；t_R＝0.55min。

實例$179：6-{(S)-5-[2-({6-[6-(1-甲基-吖丁啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑啶-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自制法C72的化合物(13mg)及制法D1的化合物(14mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(9mg；35％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：533.13[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$180：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$180.i.(R)-3-((6-(3-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噠嗪-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C73的化合物(152mg)及制法D1的化合物(115mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并在AcOH(0.024mL)的存在下進行該反應(yīng)，通過CC純化(DCM至DCM/MeOH/NH₄OH9:1:0.1)后獲得呈黃色黏性油狀的標(biāo)題化合物(200mg；77％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：632.07[M+H⁺]；t_R＝0.69min。

$180.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[5-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$180.i(200mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法4)純化后獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(35mg；64％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：532.08[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$181：6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$181.i.(S)-3-((6-(3-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噠嗪-4-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C74的化合物(152mg)及制法D1的化合物(115mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并在AcOH(0.024mL)的存在下進行該反應(yīng)，通過CC純化(DCM至DCM/MeOH/NH₄OH9:1:0.05)后獲得呈棕色黏性油狀的標(biāo)題化合物(138mg；53％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：632.11[M+H⁺]；t_R＝0.70min。

$181.ii.6-[(S)-2-氧代-5-(2-{3-[5-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$181.i(138mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法4)純化后獲得呈淺棕色固體的標(biāo)題化合物(100mg；86％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：532.02[M+H⁺]；t_R＝0.48min。

實例$182：6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$182.i.(S)-2-(((6-(3-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噠嗪-4-基)氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯：

起始自制法C75的化合物(152mg)及制法D1的化合物(115mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，但使用4/1DCM/MeOH混合物作為溶劑并在AcOH(0.024mL)的存在下進行該反應(yīng)，通過CC純化(DCM至DCM/MeOH/NH₄OH9:1:0.05)后獲得呈棕色黏性油狀的標(biāo)題化合物(125mg；48％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：632.13[M+H⁺]；t_R＝0.69min。

$182.ii.6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-吖丁啶-2-基甲氧基)-噠嗪-3-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$182.i(125mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法4)純化后獲得呈淺棕色固體的標(biāo)題化合物(18mg；17％產(chǎn)率)。

MS1(ESI,m/z)：531.99[M+H⁺]；t_R＝0.49min。

實例183：6-[(S)-5-(2-{[3'-((1S,3R)-3-氨基-環(huán)戊氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$183.i.((1S,3R)-3-((3'-(((2-((S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)噁唑啶-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)氧基)環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯：

起始自制法A22的化合物(169mg)及制法D1的化合物(80mg)并類似實例1(步驟1.i)進行，獲得呈灰白色油狀的標(biāo)題化合物(107mg；58％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：644.01[M+H+]；t_R＝0.79min。

$183.ii.6-[(S)-5-(2-{[3'-((1S,3R)-3-氨基-環(huán)戊氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$183.i(101mg)并類似實例1(步驟1.ii)進行，獲得呈無色固體的標(biāo)題化合物(50mg；59％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：544.09[M+H⁺]；t_R＝0.57min。

實例$184：(3R*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

$184.i.(3R*,4S*)-3-甲氧基-4-{6-[3-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基氨基}-甲基)-苯基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯啶-1-羧酸叔丁基酯：

起始自制法C12的化合物(60mg)及制法D1的化合物(44mg)并類似實例$102(步驟$102.i)進行，通過CC純化(Combiflash；梯度DCM至DCM/MeOH9:1)后獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(65mg；65％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：661.99[M+H⁺]；t_R＝0.75min。

$184.ii.(3R*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑啶-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮：

起始自中間物$184.i(112mg)并類似實例$102(步驟$102.ii)進行，通過制備型HPLC(方法2)純化后獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(31mg；61％產(chǎn)率)。

MS3(ESI,m/z)：561.04[M+H⁺]；t_R＝0.52min。

實例$185：6-[(S)-5-(2-{[6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶基-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C76的化合物(21mg)和制法D1的化合物(23mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，通過制備型HPLC純化(方法2)后，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(11mg；27％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：532.15[M+H+]；t_R＝0.51min。

實例$186：6-[(S)-5-(2-{[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,4']聯(lián)吡啶-2'-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C77的化合物(60mg)和制法D1的化合物(65mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，在通過制備型HPLC純化(方法2)后，獲得無色固體狀的標(biāo)題化合物(18mg；15％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：532.15[M+H+]；t_R＝0.52分鐘。

實例$187：6-{(S)-5-[2-({4-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C78的化合物(24mg)和制法D1的化合物(26mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，在通過制備型HPLC純化(方法2)后，得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(14mg；30％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：533.15[M+H+]；t_R＝0.48min。

實例$188：6-[(S)-5-(2-{[6'-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-[2,2']聯(lián)吡啶-6-基甲基]-氨基}-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C79的化合物(16mg)和制法D1的化合物(17mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，在通過制備型HPLC(方法2)純化后，獲得無色固體狀的標(biāo)題化合物(9mg；29％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：532.13[M+H+]；t_R＝0.52min。

實例$189：6-{(S)-5-[2-({2-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C80的化合物(11mg)和制法D1的化合物(12mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，在通過制備型HPLC(方法2)純化后，獲得無色固體狀的標(biāo)題化合物(3mg；14％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：533.14[M+H+]；t_R＝0.48min。

實例$190：6-{(S)-5-[2-({5-[6-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3酮：

從制法C81的化合物(80mg)和制法D1的化合物(87mg)開始，并類似于實例$102(步驟$102.i)進行，但使用1/1DCM/MeOH混合物作為溶劑，在通過制備型HPLC(方法2)純化后，獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(41mg；26％產(chǎn)率)。

MS3(ESI，m/z)：533.14[M+H+]；t_R＝0.47min。

本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)

活體外分析

細菌生長最低抑制濃度：

實驗方法：

在經(jīng)陽離子調(diào)節(jié)的Mueller–Hinton培養(yǎng)液中通過遵循“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,Approved standard，第7版，Clinicaland Laboratory Standards Institute(CLSI)DocumentM7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中出示的描述的微量稀釋法測定最低抑制濃度(MIC；mg/L)。

結(jié)果：

相對于數(shù)種革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌測試所有實例化合物。在下文的表1中出示典型的抗菌測試結(jié)果(MIC以mg/L計)。金黃色葡萄球菌A798是多重抗性菌株(抗甲氧西林及喹諾酮)，克留氏肺炎桿菌T6474是多重抗性菌株(抗青霉素、頭孢菌素及(特定言之)抗喹諾酮)，而大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853是對喹諾酮敏感的菌株。

表1