并且涉及可用于所述方法的中間體。所述化合物是用于制備殺有害生物活性的異噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中間體，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通過衍生自以下具有式VIa、VIb和VIc的鹵代5-溴-苯的相對應(yīng)有機(jī)金屬試劑
與三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反應(yīng)來制備。例如2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制備描述于WO 2012/120135中。
式VIa、VIb和VIc的相應(yīng)溴衍生物不是可容易獲得的并且經(jīng)由多步驟程序來制備。例如，可以如索特，R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的來制備5-溴-1,2,3-三氯-苯(VIb)。使用在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083中以及還在CN 101177379、CN 101337862和CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)制備、特別是大規(guī)模地制備5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(VIc)是特別困難的。
方案1
這些已知方法的顯著缺點(diǎn)是由許多反應(yīng)步驟(4-6)引起的低總產(chǎn)率并且因此是高生產(chǎn)成本的。此外，合成產(chǎn)生大量的廢物并且具有低原子經(jīng)濟(jì)性。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有減少的反應(yīng)步驟數(shù)、高產(chǎn)率和顯著較低生產(chǎn)成本的用于制備鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備具有式I的化合物的方法
其中R1是氫、氟或氯；該方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發(fā)生反應(yīng)成為具有式III的化合物
其中R1是氫、氟或氯；
b)使具有式III的化合物與三氯異氰脲酸在硫酸或發(fā)煙硫酸的存在下發(fā)生反應(yīng)
成為具有式IV的化合物
其中R1是氫、氟或氯；并且
c)使具有式IV的化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發(fā)生反應(yīng)成為具有式I的化合物。
反應(yīng)步驟a)：
具有式II的化合物是可商購的并且在用于其制備的文獻(xiàn)中報(bào)道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氫或氯)可以經(jīng)由苯和氯苯分別與三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化劑(氯化鋁)存在下的傅瑞德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)?；菀椎匾愿弋a(chǎn)率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)經(jīng)由傅瑞德爾-克拉夫茨方法的制備僅在單個出版物中進(jìn)行了報(bào)道，使用昂貴的1-(三氟乙?；?-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸鹽作為?；瘎?。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有式II的化合物(其中R1是氟)能夠以類似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化鋁的存在下以良好產(chǎn)率來合成。因此，本發(fā)明還涉及一種用于制備具有式II的化合物的方法，
其中R1是氟；其特征在于，使氟苯與三氟乙酰氯在氯化鋁的存在下反應(yīng)。
具有式III的化合物(其中R1是氫)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根據(jù)《加拿大化學(xué)雜志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446頁；以及《加拿大化學(xué)雜志》，第38卷，第3期，第399-406頁，ISSN:0008-4042經(jīng)由硝化來制備。
具有式III的化合物(其中R1是氫)(CAS 657-15-8)是可商購的并且可以根據(jù)例如WO 2013/100632 A1經(jīng)由硝化來制備。具有式III的化合物(其中R1是氟)(CAS 1297553-45-7)例如描述于US 2011/130445 A1中。具有式III的化合物(其中R1是氯)是新穎的并且特別地被開發(fā)為用于制備具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本發(fā)明的主題的一部分。
具有式II的化合物的硝化可以使用硝化劑像濃硫酸(4-6當(dāng)量，濃或發(fā)煙)和濃硝酸或發(fā)煙硝酸(1.02至1.1當(dāng)量，65％)的混合物在不存在溶劑的情況下在20℃到100℃的溫度下來進(jìn)行。代替硝酸，也可使用其鈉鹽或鉀鹽(硝酸鈉或硝酸鉀)。還為了使硫酸廢物最小化并且能夠在同一鍋中進(jìn)行以下步驟，可以有利地使用發(fā)煙硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和發(fā)煙硝酸(90％-100％)的組合。例如，具有30％SO3含量的發(fā)煙硫酸與99％發(fā)煙硝酸組合允許減少酸的使用比率達(dá)50％(2-3當(dāng)量)。
反應(yīng)步驟b)：
由于化合物III針對親電取代的內(nèi)在低反應(yīng)性，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的氯化需要非常強(qiáng)力的親電氯化劑。這種惰性是由3個強(qiáng)的吸電子基團(tuán)(在其中R1是氟的具有式III的化合物中的F、NO2、和三氟羰基基團(tuán))的存在引起的。出人意料地發(fā)現(xiàn)具有式III的化合物可以使用可商購且便宜的三氯異氰脲酸與濃硫酸或發(fā)煙硫酸組合在高溫度(80℃-160℃)下進(jìn)行氯化。已知三氯異氰脲酸當(dāng)與硫酸組合時是一種強(qiáng)力的氯化劑，然而此類失活的底物的氯化的實(shí)例未進(jìn)行報(bào)道。僅僅1,3-二硝基苯與在98％硫酸中的三氯異氰脲酸在130℃下的氯化已經(jīng)被報(bào)道，盡管僅獲得相應(yīng)產(chǎn)物的50％產(chǎn)率。(門多薩，G.F.(Mendoca,G.F.)；森拉，M.R.(Senra,M.R.)，埃斯特韋斯，P.M.(Esteves,P.M.)；德馬托斯，M.C.S.(de Mattos,M.C.S.)《應(yīng)用催化學(xué)A：總論》(Applied Catalysis A:General)，2011，第401卷，第176-181頁)。因此，這種轉(zhuǎn)化的成功是出人意料的。
有利的是，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的轉(zhuǎn)化也可以在一鍋法程序中進(jìn)行，而不分離具有式III的中間體，因?yàn)橛糜趦蓚€反應(yīng)步驟的反應(yīng)介質(zhì)(H2SO4)是相同的。當(dāng)硝化完成時，將該氯化劑分部分地簡單添加到該粗反應(yīng)混合物中。
具有式IV的化合物
其中R1是氫、氟或氯；是新穎的并且特別地被開發(fā)為用于制備具有式(I)的化合物。因此，它們也形成本發(fā)明的主題的一部分。
反應(yīng)步驟c)：
在高溫(200℃)下使用氯氣進(jìn)行芳香族硝基基團(tuán)被氯原子的取代是熟知的轉(zhuǎn)化。然而，這種轉(zhuǎn)化僅適用于一種特殊類別的底物，這些底物可以耐受此類劇烈條件。在以下底物上的這種轉(zhuǎn)化的現(xiàn)有技術(shù)中沒有實(shí)例被描述，這些底物在芳香族環(huán)上具有作為取代基的三氟乙?；鶊F(tuán)。該反應(yīng)是在從180℃到250℃、優(yōu)選地從200℃到220℃的溫度下通過使氯氣穿過具有式IV的純凈的化合物(沒有溶劑)來進(jìn)行的。該產(chǎn)物可以在反應(yīng)期間中通過蒸餾有利地去除。這還加速了剩余起始物料的轉(zhuǎn)化?？梢允┘虞p微真空以促進(jìn)蒸餾。如果該產(chǎn)物在反應(yīng)過程期間不能通過蒸餾有效地去除，具有式IV的未反應(yīng)的起始材料可以之后通過分餾從該產(chǎn)物中分離并且在下一運(yùn)行中再利用。該反應(yīng)混合物是高度腐蝕性的。
根據(jù)EP 0163230 A2腐蝕可以通過添加少量的HF/水-結(jié)合劑(例如無水氯化鈣或二氧化硅)被實(shí)質(zhì)性地減少到可接受水平。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，向該反應(yīng)混合物中添加少量的無水氯化鈣(1mol％-5mol％)以便減少玻璃表面的腐蝕。
制備實(shí)例：
實(shí)例P1：具有式IIIb的化合物：1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備
將發(fā)煙硫酸(12.0g，20％-30％SO3)放入配備有磁攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中。將該燒瓶內(nèi)容物冷卻至5℃并且一次性添加具有式IIb的化合物(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，9.48g，45.0mmol)。將發(fā)煙硝酸(3.09g，48.6mmol)在5分鐘內(nèi)添加到該混合物中。溫度升高至60℃。在添加完成之后，去除冷卻浴并且將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘。(在此時，HPLC分析指示起始材料完全轉(zhuǎn)化為具有式IIIb的化合物)。將該反應(yīng)混合物放置在冰浴中，并且將水(1.4g)添加到該混合物中。將該溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出具有式IIIb的標(biāo)題化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11.40g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有97％的純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dm,J＝8.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),126.9(d,J＝2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J＝2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.92。
實(shí)例P2：具有式IVb的化合物：1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備
將具有式IIIb的化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，6.535g，25.0mmol，97％純度)和發(fā)煙硫酸(10.0g，20％-30％SO3)裝入配備有磁攪拌器的50mL單頸圓底燒瓶中。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到105℃(外部溫度)。一次性添加三氯異氰脲酸(1.96g，8.4mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時15分鐘，隨后添加第二部分的三氯異氰脲酸(0.47g，2.0mmol)。在攪拌2小時15分鐘之后，該起始材料的轉(zhuǎn)化是96％(HPLC分析，在220nm處的面積％)。添加第三部分的三氯異氰脲酸(0.2g，0.9mmol)并且將該反應(yīng)攪拌過夜。次日早晨(自添加最后部分的三氯異氰脲酸之后14h)，該轉(zhuǎn)化是100％并且觀察到少量的聚-氯化副產(chǎn)物(<10面積％)。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且添加水(1.6g)同時在水浴中冷卻。將該溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出呈淡黃色液體的具有式IVb的標(biāo)題化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮)(7.39g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有88.5％的純度。
將該粗材料在0.07mbar下使用10cm維格羅(Vigreux)柱通過分餾進(jìn)行純化，以給出6.01g的具有式IVb的化合物，具有93％的化學(xué)純度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J＝0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.9(q,1JC-F＝290.5Hz),124.0(m),129.0,133.3,133.8(d,J＝2.20Hz),137.3,150.1,177.2(q,2JC-F＝37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.85。
實(shí)例P3：具有式Ib的化合物：2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮的制備
在配備有磁攪拌器、用于氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IVb的化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，5.82g，18.8mmol，93％純度)。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經(jīng)9.5h的時間引入緩慢的氯氣流。將反應(yīng)出口氣清洗入10％氫氧化鈉溶液中。在此時之后，起始材料的轉(zhuǎn)化是99.5％(GC面積％，F(xiàn)ID)。將該反應(yīng)混合物用氮?dú)獯祾咭匀コ齺碜栽撓到y(tǒng)的氯氣體并且同時冷卻至大約60℃。通過回流冷凝器引入二氯甲烷(5mL)并且將所得溶液排出。將該燒瓶用少量的二氯甲烷(5mL)沖洗。將該溶劑在真空下去除以提供呈白色結(jié)晶材料的具有式Ib的化合物(2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮)(5.37g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該具有式Ic的標(biāo)題化合物具有93％的化學(xué)純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.68。
實(shí)例P4：具有式IIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮的制備
在配備有冷卻循環(huán)器、機(jī)械攪拌器和用于氣體引入的玻璃管的2L玻璃反應(yīng)器中放置氟苯(865g，9.00mol)。將該反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至-5℃并且一次性添加細(xì)粉狀的無水氯化鋁(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液體表面下經(jīng)3h的時間引入三氟乙酰氯氣體(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。將反應(yīng)出口氣清洗入10％氫氧化鈉溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌另外的3h并且然后將其緩慢添加至冰-冷水(1200g)中同時保持溫度低于30℃(所要求的強(qiáng)冷卻)。分離水性下層，并且將有機(jī)層用水(300mL)進(jìn)行洗滌。使用50cm維格羅柱將該產(chǎn)物通過分餾如下分離：大多數(shù)氟苯在正常壓力下被蒸餾同時將惡劣溫度(bad temperature)從100℃增加到140℃。然后將惡劣溫度降低到80℃并且將該裝置抽空至200mbar。在蒸餾剩余的氟苯之后，將該產(chǎn)物在100℃-101℃(200mbar)的頭部溫度下進(jìn)行收集。產(chǎn)量437g。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有99％的純度。將回收的氟苯(546g)用于下次運(yùn)行中。
所有光譜數(shù)據(jù)與可商購材料的那些一致。
實(shí)例P5：具有式IIIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮的制備
在配備有磁攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100mL三頸圓底燒瓶中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，19.8g，102.0mmol)和濃硫酸(50.0g，95％-98％，492mmol)。經(jīng)15min的時段添加濃硝酸(10.5g，65％，107.1mmol)。在該添加時間期間，允許將該反應(yīng)混合物達(dá)到55℃并且然后通過使用水浴冷卻將其保持在此溫度下。在完成添加之后，去除水浴并且將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜(15h)。將水(13.0g)添加到該反應(yīng)混合物中。分離該淺黃色的有機(jī)層并且其主要包含具有式IIIc的化合物。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有95.6％的純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),8.38(dm,J＝8.9Hz,1H),8.79(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),120.0(d,J＝21.7Hz),126.6(d,J＝4.1Hz),128.6,136.8(dm,J＝10.5Hz),137.9,159.3(d,1JC-F＝276.6Hz),177.6(q,2JC-F＝36.8Hz)
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-104.95(s,1F),-71.78(s,3F)。
實(shí)例P6：具有式IIIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮的制備(使用發(fā)煙硝酸)
在配備有磁攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100mL三頸圓底燒瓶中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，38.8g，200mmol)和濃硫酸(40.0g，95％-98％，400mmol)。經(jīng)1小時30分鐘的時間添加發(fā)煙硝酸(13.9g，99％，215mmol)。在該添加時間期間，允許該反應(yīng)混合物達(dá)到60℃。在完成添加之后，將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1h。將淡黃色有機(jī)層進(jìn)行分離以給出46.0g的該標(biāo)題化合物。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有97.5％的純度。
實(shí)例P7：具有式IVb的化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一鍋法反應(yīng))
將發(fā)煙硫酸(20.4g，20％-30％SO3)放入配備有磁攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中。將該燒瓶內(nèi)容物在冰浴中冷卻至5℃并且一次性添加具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，10.0g，51.5mmol)。將發(fā)煙硝酸(3.42g，54mmol)在15分鐘內(nèi)添加到該混合物中同時保持溫度低于25℃。去除冷卻浴并且將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。在此時，HPLC分析指示具有式IIc的起始材料的99.4％轉(zhuǎn)化為具有式IIIc的中間體。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到120℃(外部溫度)。一次性添加三氯異氰脲酸(4.00g，17.2mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時20分鐘，隨后添加第二部分的三氯異氰脲酸(1.05g，4.5mmol)。在攪拌14h之后，該起始材料的轉(zhuǎn)化是75％(HPLC)。添加第三部分的三氯異氰脲酸(0.97g，4.2mmol)并且將該溫度增加到140℃。在140℃下攪拌另外的6h后，該轉(zhuǎn)化達(dá)到94％。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且緩慢添加水(4.2g)同時在水浴中冷卻。將該產(chǎn)物用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出呈色油狀液體的具有式IVb的標(biāo)題化合物(13.2g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有88.0％的純度。
將來自不同實(shí)驗(yàn)的具有式IVb的粗材料(47.6g)在0.07mbar下使用25cm維格羅柱通過分餾進(jìn)行純化，以給出具有式IVb的化合物(44.62g，沸點(diǎn)(b.p.)58℃-61℃)，具有92％的化學(xué)純度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.41(dm,J＝5.8Hz,1H),8.65(dm,J＝6.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-105.95(s,1F),-71.67(s,3F)。
實(shí)例P8：具有式IVb的化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一鍋法反應(yīng)，通過蒸餾進(jìn)行產(chǎn)物分離)
在配備有冷卻循環(huán)器、機(jī)械攪拌器和兩個滴液漏斗的0.5L玻璃反應(yīng)器中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，194g，1.00mol)和濃硫酸(70.0g，95％-98％，0.70mmol)。在2h內(nèi)同時添加發(fā)煙硫酸(66％SO3，127g，1.05mol SO3)和發(fā)煙硝酸(99％，66.8g，1.05mol)，同時保持溫度低于50℃。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌5h并且然后在50℃下攪拌1h。在1h內(nèi)將發(fā)煙硫酸(66％SO3，150g，1.24mol SO3)添加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃，隨后在100℃-105℃下在2h之內(nèi)以若干部分添加三氯異氰脲酸(81g，0.33mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時30分鐘，隨后一次性添加三氯異氰脲酸(15.2g，0.062mol)。在100℃-105℃下攪拌3h之后，添加下一部分的三氯異氰脲酸(7.7g，0.031mol)并且將該溫度增加到120℃。最終，在120℃下攪拌4h之后，添加最后一部分的三氯異氰脲酸(7.7g，0.031mol)，并且繼續(xù)攪拌2h。在此時，該轉(zhuǎn)化達(dá)到99％。將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且緩慢地添加水(25g)。將該產(chǎn)物直接從該反應(yīng)混合物中經(jīng)20cm維格羅柱通過減壓蒸餾進(jìn)行分離(沸點(diǎn)(b.p)97℃-100℃，4mbar)。產(chǎn)量269g。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該材料具有91.5％的純度。
實(shí)例P9：具有式Ic的化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備
在配備有磁攪拌器、溫度計(jì)、用于氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的100mL兩頸圓底燒瓶中放置該具有式IVc的化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，10.0g，33.9mmol，92％純度)。將該燒瓶放置在油浴中并加熱到230℃(外部溫度)。在液體表面下經(jīng)18小時30分鐘的時間引入緩慢的氯氣流。將反應(yīng)出口氣清洗入10％氫氧化鈉溶液中。在此時，根據(jù)1HNMR分析該起始材料的轉(zhuǎn)化是71％。將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且排出。將該粗反應(yīng)混合物在真空(18mbar)下使用10cm維格羅柱進(jìn)行分餾，以從該起始材料IVc(3.25g，蒸餾殘余物)中分離具有式Ic的標(biāo)題化合物(沸點(diǎn)(b.p.)88℃-90℃，6.25g)。根據(jù)定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內(nèi)標(biāo))，該具有式Ic的標(biāo)題化合物具有88％的純度。該蒸餾殘余物包含81.5％的具有式IVc的化合物以及7.3％的具有式Ic的化合物。
具有式Ic的化合物的分離產(chǎn)率為62.2％。
回收的起始材料IVc的產(chǎn)率為26.4％。
具有式Ic的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,J＝6.1Hz,0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm-116.2(q,1JC-F＝290.54Hz),124.1(d,J＝18.6Hz),126.8(d,J＝4.7Hz),131.0,158.7(d,1JC-F＝262.7Hz),177.6(q,2JC-F＝37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
實(shí)例P10：具有式Ic的化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制備(大規(guī)模實(shí)驗(yàn)；在氯化鈣的存在下反應(yīng))
在配備有磁攪拌器、溫度計(jì)、用于氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中放置該具有式IVc的化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,3-三氟-乙酮，204.0g，0.687mol，91.5％純度)和無水氯化鈣(3.9g)。將該燒瓶放置在沙浴中并且加熱到210℃(內(nèi)部溫度)。在液體表面下經(jīng)33h的時間引入緩慢的氯氣流(大約1.5g/h)。在此時間期間，將該反應(yīng)溫度逐漸從210℃降低到183℃。將反應(yīng)出口氣清洗入10％氫氧化鈉溶液中。在此時，根據(jù)1H NMR分析該起始材料的轉(zhuǎn)化是96％。將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且排出。將該粗反應(yīng)混合物在減壓(93mbar)下使用30cm蒸餾柱(抽空的，鍍銀的絕緣夾套，裝填有玻璃珠)進(jìn)行分餾，以給出具有式Ic的標(biāo)題化合物(沸點(diǎn)(b.p.)100℃-102℃，142g)。根據(jù)定量GC分析，該具有式Ic的標(biāo)題化合物具有95％的純度。