發(fā)明領域

本發(fā)明涉及用于制備2-取代的-1，4-苯二胺或其鹽的方法。這些化合物可以在用于將角蛋白纖維染色的組合物中用作偶聯(lián)劑和/或主要中間體。

發(fā)明背景

2-取代的-1，4-苯二胺，例如2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺，及其美容上可接受的鹽，可在氧化性發(fā)色中用作主要中間體。

盡管到對苯二胺(ppd)的重氮化路線是已知的(ep0052511a1)，并且它已成功用于制造ppd，但同樣為人熟知的是，盡管已經通過重氮化路線在較小規(guī)模上完成了2-甲基-對苯二胺的合成(rajaganesh，ramanathan等；organicletters，14(3)，748-751；2012)，但尚不能將其用作工業(yè)路線。

ca2,576,189公開了在氧化性染色組合物中應用2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺與多種偶聯(lián)劑和主要中間體的組合。us2,273,564公開了合成在2位上具有取代基的取代的1，4-苯二胺化合物的方法。us6,648,923b1公開了合成2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺及其鹽的方法。us9,012,691描述了從5-硝基-衣托酸酐開始制備2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺及其鹽的方法。

上述的獲得2-烷氧基甲基-1，4-苯二胺、它們的衍生物及其鹽的在前合成并不完全令人滿意。因此，對于用于制備2-取代的-1，4-苯二胺、其美容上可接受的鹽或其混合物的簡單的、工業(yè)可行的、高效的且成本有效的方法，存在著需要。

本發(fā)明的發(fā)明人已經出人意料地發(fā)現(xiàn)，這些需要中的至少一些可以通過根據(jù)本發(fā)明的方法滿足，其中反應副產物(2-取代的苯胺)可以通過蒸餾、色譜法等在所述方法中再循環(huán)。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及一種用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的方法，所述方法包括以下步驟：

a)從式(ii)的2-取代的苯胺原位生成式(iii)的重氮鹽，隨后加入未反應的式(ii)的2-取代的苯胺，以形成式(iv)的三氮烯中間體：

b)將式(iv)的三氮烯中間體重排為式(v)的重氮化合物：

c)將式(v)的重氮化合物還原，以獲得等摩爾量的2-取代的-1，4-苯二胺(i)和式(ii)的2-取代的苯胺：

d)任選地使用至少一種無機或有機酸hz將2-取代的-1，4-苯二胺(i)轉化為美容上可接受的鹽：

其中r選自由氫原子和c1-c4烷基組成的組，優(yōu)選地其中r是甲基；

其中x^-是無機或有機陰離子，

其中m＝0.5、1或2。

發(fā)明詳述

現(xiàn)在詳細描述在所述疊縮合成和大規(guī)模方法中涉及的步驟(包括所有鑒別的中間體)的序列。要理解的是，當此開發(fā)提及特定結構時，包括所有合理的另外互變異構結構。在本領域中，互變異構結構經常由一個單一結構表示并且本發(fā)明遵循此慣例。

本發(fā)明涉及用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的方法，其包括如在下文中所述的步驟a)、b)和c)。

a)從式(ii)的2-取代的苯胺原位生成式(iii)的重氮鹽，隨后加入未反應的式(ii)的2-取代的苯胺，以形成式(iv)的三氮烯中間體：

步驟a)在與至少一種無機或有機酸組合的至少一種亞硝化劑存在下進行。所述亞硝化劑可以選自由以下各項組成的組：亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、n2o5、亞硝基硫酸及其混合物。所述無機或有機酸可以選自由以下各項組成的組：氯化氫、硫酸、乙酸及其混合物。

步驟a)可以在至少一種選自由以下各項組成的組中的自由基清除劑存在下進行：丙烯腈、甲基丙烯酸酯、脲及其混合物。自由基清除劑可以使用以避免會負面影響式(iv)的三氮烯中間體的總收率的偶氮焦油(azotar)的形成。

b)將式(iv)的三氮烯中間體重排為式(v)的重氮化合物：

重排通過在式(ii)的2-取代的苯胺存在下加熱式(iv)的三氮烯中間體發(fā)生。

步驟a)和/或b)在至少一種溶劑存在下進行。在步驟a)和/或b)中使用的溶劑可以選自由以下各項組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷，乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、二醇(glycols)、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水及其混合物。

c)將式(v)的重氮化合物還原，以獲得等摩爾量的2-取代的-1，4-苯二胺(i)和式(ii)的2-取代的苯胺：

步驟c)可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進行。還原劑可以選自二氫(分子中帶兩個氫原子的，dihydrogen)、肼。還原劑可以有利地是二氫。金屬催化劑可以選自由以下各項組成的組：阮內鎳(raneynikel)、鎳、鈀、林德拉催化劑(lindlar’scatalyst)、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

步驟c)在至少一種溶劑存在下進行。所述溶劑可以選自由以下各項組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。所述溶劑可以有利地選自由以下各項組成的組：乙酸乙酯、乙醇及其混合物。

在進一步的步驟d)中，可以使用至少一種無機或有機酸hz將2-取代的-1，4-苯二胺(i)轉化為美容上可接受的鹽。

hz意指任何具有酸質子“h”的無機或有機酸。“z”表示分子的其余部分。例如，如果hz＝hcl，那么z＝cl。另一個實例可以是，如果hz＝ch3co2h，那么z＝ch3co2。

“m”的值可以為0.5、1或2，有利地m＝1。

無機或有機酸hz可以選自由以下各項組成的組：d，l-蘋果酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸或硫酸及其混合物。

步驟d)可以在至少一種溶劑存在下進行。所述溶劑可以選自由以下各項組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。所述溶劑可以有利地選自由以下各項組成的組：乙醇、水及其混合物。

步驟d)可以在范圍為-20℃至150℃的溫度下進行，有利地，在室溫下在惰性氣體氣氛下進行。室溫意指20-28℃。

根據(jù)本發(fā)明的方法是用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的特別成本有效的方法，因為它避免了需要特殊設備或昂貴催化劑的復雜化學步驟以及它包括起始材料之一(即式(ii)的2-取代的苯胺)的循環(huán)步驟。

出人意料地發(fā)現(xiàn)了，不穩(wěn)定的官能團(如甲氧基)是穩(wěn)定的，并且不導致副反應。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了具有低雜質水平的材料。最后，此方法在碳方面是高效的，即不需要保護基團，因此將浪費(例如來自通常可能丟棄的保護基團的浪費)最小化。

根據(jù)本發(fā)明的方法的起始材料是式(ii)的2-取代的苯胺。這些化合物是可商購的。然而，可以根據(jù)不同的合成路線，如在下文中公開的合成路線a)、b)或c)，制備這些化合物：

a)從式(vi)的2-硝基芐醇開始來制備式(ii)的2-取代的苯胺

當r選自c1-c4烷基時，式(ii)的2-取代的苯胺可以通過以下方式制備：對式(vi)的2-硝基芐醇進行醚化以獲得式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯，隨后將式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯還原：

當r是氫原子時，式(ii)的2-取代的苯胺通過將式(vi)的2-硝基芐醇還原來制備：

式(vi)的2-硝基芐醇的醚化

醚化可以通過烷基化反應、縮合反應或親核取代來進行。

烷基化反應

醚化可以在至少一種烷基化劑、至少一種相轉移催化劑、至少一種溶劑和/或至少一種堿存在下通過烷基化反應來進行。反應混合物可以是均相的或非均相的，可以具有兩個以上液相，和/或可以具有液相和固相的任何組合。

烷基化劑可以選自由以下各項組成的組：醇、醇的衍生物(即甲磺酸甲酯)、(c1-c4)-i、(c1-c4)-br、(c1-c4)-cl、硫酸二甲酯及其混合物。烷基化劑可以有利地是硫酸二甲酯。

相轉移催化劑可以選自由銨鹽組成的組，所述銨鹽選自四戊基溴化銨、四辛基氯化銨、四辛基溴化銨、四己基碘化銨、四己基氯化銨、四己基溴化銨、四庚基溴化銨、四乙基四氟硼酸銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四十二烷基四氟硼酸銨、四十二烷基氯化銨、四十二烷基溴化銨、十四烷基-三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、苯基-三甲基溴化銨、辛基-三甲基溴化銨、十八烷基-三甲基氯化銨、十八烷基-三甲基溴化銨、甲基-三辛基碘化銨及其混合物。相轉移催化劑可以有利地是芐基三乙基氯化銨。

溶劑可以選自由以下各項組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

堿可以選自由以下各項組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉及其混合物。堿可以有利地是氫氧化鈉。

縮合反應

醚化可以在至少一種縮合催化劑和/或至少一種溶劑存在下，用至少一種醇通過縮合反應來進行。

醇可以選自由以下各項組成的組：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇及其混合物。

縮合催化劑可以選自由以下各項組成的組：無機酸、路易斯酸、氯化鋁、四-異丙醇鈦及其混合物。

溶劑可以選自由以下各項組成的組：石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。溶劑可以有利地是甲醇。

縮合反應可以利用至少一種惰性溶劑稀釋劑和/或利用加熱來進行。如果它能夠形成低沸點共沸物，惰性溶劑稀釋劑可以進行選擇以有助于水的除去。在這種情況下，縮合反應可以在水形成并隨著共沸物蒸發(fā)出來時，在回流下使用deanstark分離器(trap)將水排出來進行。

縮合反應也可以在至少一種脫水劑存在下進行，脫水劑可以與水反應或與水物理結合，從而從平衡將水除去。脫水劑可以選自由以下各項組成的組：二環(huán)己基碳二亞胺、分子篩、硫酸鎂及其混合物。

親核取代

醚化也可以在至少一種醇化物和/或至少一種溶劑存在下通過親核取代反應來進行。

醇化物可以選自由以下各項組成的組：醇的鈉、鉀、鋅、鈣、鎂、鉭、三丁基錫鹽及其混合物。feso4可以與醇一起使用，以催化烷氧基化。例如，feso4可以與甲醇一起使用，以催化甲氧基化。

溶劑可以選自由以下各項組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。溶劑可以有利地是四氫呋喃和醇的混合物。

式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯或式(vi)的2-硝基芐醇的還原

還原可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進行。還原劑可以選自由以下各項組成的組：二氫、甲酸銨、肼及其混合物。還原劑可以有利地是二氫。氫壓力可以在大氣壓至200psi的范圍內，備選地50psi至60psi的范圍內。

金屬催化劑可以選自由以下各項組成的組：阮內鎳、鎳、鈀、林德拉催化劑、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

還原可以在至少一種溶劑存在下進行。溶劑可以選自由以下各項組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

b)從式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯開始來制備式(ii)的2-取代的苯胺

式(ii)的2-取代的苯胺可以通過以下方式制備：對式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯進行烷氧基化以獲得式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯，隨后將式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯還原：

其中y是選自由以下各項組成的組中的鹵素：溴、氯和碘。

式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯的烷氧基化

烷氧基化可以在至少一種烷氧基化劑存在下進行。烷氧基化劑可以選自由以下各項組成的組：醇、烴氧基鈉、烴氧基鉀、烴氧基鋅、烴氧基鈣、烴氧基鎂、烴氧基鉭、烴氧基三丁基錫、其鹽及其混合物。

如果烷氧基化是甲氧基化，則甲氧基化劑可以選自由以下各項組成的組：甲醇、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋅、甲醇鈣、甲醇鎂、甲醇鉭、甲醇三丁基錫、feso4、其鹽及其混合物。

烷氧基化或羥基化可以在至少一種溶劑存在下進行。溶劑可以選自由以下各項組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯的還原

還原可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進行。還原劑可以選自二氫、甲酸銨、肼。還原劑也可以是金屬元素與酸的組合，如鋅/乙酸、鐵/鹽酸和其他已知的還原劑。還原劑可以有利地是二氫。氫壓力可以在大氣壓至200psi的范圍內，備選地50psi至60psi的范圍內。

催化劑可以選自由以下各項組成的組：阮內鎳、鎳、鈀、林德拉催化劑、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

實施例

以下是本發(fā)明的組合物的非限制性實施例。給出這些實施例僅用于舉例說明的目的而不被解釋為限制本發(fā)明，因為在沒有背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，其許多變形是可能的，這將會被本領域普通技術人員所認識到。除非另有具體說明，所有濃度以重量百分比列出。

1.1從2-硝基芐醇(vi)開始來制備2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)

將2-硝基芐醇(100g，0.653摩爾)分配在50％naoh(136g，1.7摩爾)和石油醚(500ml)之間。經由加料漏斗(適度速率)，加入芐基三乙基氯化銨(2g)，隨后引入硫酸二甲酯(106.4g，0.84摩爾)。將混合物攪拌(機械地)直至完成。加入硫酸二甲酯(10ml)，并將反應攪拌1小時。通過加入甲酸銨(100ml)將過量的硫酸二甲酯猝滅，并將混合物轉移到分液漏斗。收集石油醚相。用500ml的石油醚將水相再萃取一遍，并在高真空下將合并的萃取物蒸發(fā)并除去殘余溶劑。獲得作為淡黃色油狀物的2-甲氧基甲基-硝基苯(104g，95％)。tlc分析(50％etoac-石油醚(petether))顯示非常高純度的單一組分。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)δ3.55(s，3h)，4.85(s，2h)，7.43(dd，1h)，7.68(d，1h)，7.79(d，1h)，8.09(d，1h).c¹³nmr(600mhz，cdcl3)135.4，132.8，128.7，128.15，124.8，71.3，59.1.is-msm/z168[mh+]。

1.2從2-溴甲基-硝基苯(viii)開始來制備2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)

將2-溴甲基-硝基苯(25g，116毫摩爾)溶解在甲醇(400ml)中。在室溫加入25％甲醇鈉(25g，116毫摩爾)。將反應加熱至50℃，并且通過tlc分析監(jiān)測反應。加入另外的2g的25％甲醇鈉，并且tlc指示起始材料的完全消耗。將甲醇蒸發(fā)，并將殘余物懸浮在二氯甲烷(700ml)中，并用水(2次，125ml)和飽和氯化鈉洗滌。蒸發(fā)得到作為淡黃色油狀物的2-甲氧基甲基-硝基苯(19.5g，100％)。tlc和nmr分析指示高純度。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)δ3.55(s，3h)，4.85(s，2h)，7.43(dd，1h)，7.68(d，1h)，7.79(d，1h)，8.09(d，1h).c¹³nmr(600mhz，cdcl3)135.4，132.8，128.7，128.15，124.8，71.3，59.1.is-msm/z168[mh+]。

2.從2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)開始來制備2-甲氧基甲基苯胺(ii)

將2-甲氧基甲基-硝基苯(100g，0.598摩爾)與乙醇(600ml)和5％pd/c(5g)一起加入到2lparr瓶。將混合物在50psi氫化2小時。將反應混合物通過celite^tm的床層過濾，隨后通過玻璃微纖維過濾器過濾，以除去全部痕量催化劑。溶劑的蒸發(fā)以非常高的純度提供2-甲氧基甲基苯胺(40g，97.5％)，如通過質子nmr和tlc分析判斷的。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.55(s，3h)，4.15(s，2h，nh2)，4.5(s，2h)，6.68(m，2h)，7.08(d，1h)，7.15(d，1h).c¹³-nmr(600mhz，cdcl3)146.5，130.8，129.6，122.2，118.8，115.3，73.9，57.8.is-ms105.4(mh⁺，100)

3.從2-甲氧基甲基苯胺(ii)開始來制備1，3-雙(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(iv)

將2-甲氧基甲基苯胺(5.0g，37.5毫摩爾)懸浮在水(25ml)中。加入冰和濃hcl，以達到10℃的溫度。將亞硝酸鈉(1.26g，18.3毫摩爾)溶解在4ml水中，并加入到上述保持溫度低于10℃的冷溶液中。將乙酸鈉(5.1g，62.2毫摩爾)溶解在10ml水中，并加入到反應混合物中。將反應混合物放置在冰-水浴中并在0-5℃攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(125ml和50ml)萃取兩次。將合并的萃取物蒸發(fā)，得到不純的產物。硅膠上的色譜法得到純的1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(3.7g，71％)。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.45(s，6h)，4.7(s，4h)，7.2(m，2h)，7.4(m，4h)，7.7(d，2h).c¹³-nmr(600mhz，cdcl3)172，129，125，116，71.8，57.9.is-msm/z286[mh⁺](5)，222[m-2x^-och3]⁺，(20)。

4.從1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(iv)開始來制備2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(v)

將1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(1.0g，3.5毫摩爾)與2-(甲氧基甲基)苯胺(3.0g，21.87毫摩爾)和2-(甲氧基甲基)苯胺鹽酸鹽(0.500g，5.8毫摩爾)一起溶解在二氯甲烷中。將混合物回流4小時，隨后稀釋至125ml二氯甲烷，并用1nhcl洗滌(5x25ml)。硅膠(combiflash)上的色譜法得到作為紅色油狀物的2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(0.560g，56％)。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.4(s，3h)，3.51(s，3h)，4.58(s，2h)，4.65(s，2h，nh2)，5.05(s，2h)，6.78(d，1h)，6.38(d，1h)，6.4(d，1h)，7.61(dd，1h)，7.65(dd，1h)，7.75(s，1h)，7.8(d，1h).c¹³-nmr150.25，149.97，145.4，136.6，130.1，128.6，128.2，128.17，125.15，121.85，115.6，73.9，70.15，58.68，57.75

5.從2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(v)開始來制備2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺(i)

將2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(0.75g，2.63毫摩爾)溶解在甲醇(10ml)中。加入甲酸銨(2.0g)和活化的鋅(2g)，并將混合物在室溫下攪拌。在1小時后，tlc分析證實起始材料完全消耗。硅膠(combiflash)上的色譜法得到作為白色固體的2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺(0.180g，45％)。h¹-nmr(500mhz，cdcl3)δ3.2-3.9(m，7h)，4.39(s，2h)，6.5(s，1h)，6.56(s，2h)。

本文中公開的范圍和值不要理解為嚴格地限于所述精確數(shù)值。相反，除非另有具體說明，每個這樣的范圍意圖是指所述值和該值周圍的功能等同范圍二者。例如，公開為“40mm”的尺寸意圖是指“約40mm”。