發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及二肽基酮酰胺化合物用于預(yù)防需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的積累或用于減少需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的量的用途。預(yù)防脂肪組織中甘油三酯的積累和減少脂肪組織中甘油三酯的量允許使用本發(fā)明的二肽基酮酰胺化合物控制體重增加，和/或治療與肥胖癥相關(guān)的狀況，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(lipidstoragedisease)(特別是肝脂肪變性(hepaticsteatosis))和高脂血癥組成的組。本發(fā)明還涉及新型二肽基酮酰胺化合物的亞組。發(fā)明背景脂肪組織或體脂是主要包含脂肪細(xì)胞的疏松結(jié)締組織。除了脂肪細(xì)胞以外，脂肪組織包含基質(zhì)血管成分細(xì)胞(stromalvascularfraction(svf)ofcells)，包括前脂肪細(xì)胞(preadipocyte)、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞(即脂肪組織巨噬細(xì)胞(atm))。脂肪組織源自前脂肪細(xì)胞。脂肪組織的主要作用是以脂類的形式儲存能量，盡管它也緩沖身體并使身體絕緣(insulate)。然而，脂肪組織中的脂肪過度積累是不受期望的并且可能首先導(dǎo)致美觀問題，而且最終還導(dǎo)致病理學(xué)狀況諸如肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥。本發(fā)明涉及二肽基酮酰胺化合物用于預(yù)防需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的積累或用于減少需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的量的用途。預(yù)防脂肪組織中甘油三酯的積累和減少脂肪組織中甘油三酯的量允許使用本發(fā)明的二肽基酮酰胺化合物控制體重增加，和/或治療與肥胖癥相關(guān)的狀況，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。因此，本發(fā)明還涉及：i)用于通過施用某些二肽基酮酰胺化合物來減少未罹患肥胖癥或其他與肥胖癥相關(guān)的狀況的受試者中的脂肪積累的非治療方法，所述其他與肥胖癥相關(guān)的狀況諸如脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥，ii)所述二肽基酮酰胺化合物用于預(yù)防和/或治療與肥胖癥相關(guān)的狀況的用途，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，和iii)用于在預(yù)防和/或治療與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的所述二肽基酮酰胺化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。肥胖癥是對于特定年齡、性別和身高的體重過量，是能量攝入和能量消耗之間失衡的結(jié)果。肥胖癥的主要原因是由于過食(overeating)、運(yùn)動不足(inadequateexercise)或進(jìn)食紊亂(eatingdisorder)、一些遺傳紊亂、潛在的疾患(例如甲狀腺功能減退)、某些藥物、久坐不動的生活方式(sedentarylifestyle)、高血糖的飲食(即由導(dǎo)致高餐后血糖的膳食組成的飲食)、體重循環(huán)(由通過節(jié)食、飲食紊亂來減重的重復(fù)嘗試引起)、壓力和睡眠不足。人超重的一個常見的指征(indication)是身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)，bmi是基于個體的質(zhì)量和身高的相對重量的量度，并且被定義為個體的體重除以其身高的平方，其值普遍以單位kg/m2給出。醫(yī)學(xué)界(medicalprofession)通常認(rèn)為，如果一個人的bmi不高于25kg/m2，則他不超重。另一方面，當(dāng)一個人的bmi超過30kg/m2的值時，通常認(rèn)為該人罹患肥胖癥。在25kg/m2和30kg/m2之間，認(rèn)為該人超重。肥胖癥的特征在于身體中不受控的脂肪組織質(zhì)量，并且被認(rèn)為是世界上增長最快的代謝紊亂。脂肪組織質(zhì)量的增加可以是通過脂肪形成過程產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞和/或每細(xì)胞增加量的細(xì)胞質(zhì)甘油三酯或脂滴的沉積的結(jié)果。脂肪形成是前脂肪細(xì)胞藉以成為脂肪細(xì)胞的細(xì)胞分化過程。在脂肪形成過程中，前脂肪細(xì)胞(preadipocytes)或前體脂肪細(xì)胞(precursorfatcells)的增殖之后，這些細(xì)胞需要分化為成熟脂肪細(xì)胞表型。成熟脂肪細(xì)胞中增加的脂質(zhì)積累是肥胖癥紊亂的最重要的特征。脂肪以甘油三酯形式儲存于脂肪組織中。通過抑制前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞減少新脂肪組織的形成及脂肪儲備的形成可以是控制脂肪形成介導(dǎo)的疾病，特別是肥胖癥的良好策略。因此，在人中調(diào)節(jié)脂肪形成可以引起肥胖癥負(fù)擔(dān)的減少。低卡路里飲食和運(yùn)動可以有助于減輕體重；然而，對于體重管理的長期方案，單獨(dú)的飲食和運(yùn)動未被證明是成功的。另外，補(bǔ)充抑制食欲、減少食物攝入、減少膳食脂肪吸收、增加能量消耗和影響營養(yǎng)分配或代謝的藥物具有潛在的功效，但不幸的是，它們伴隨著不利的副作用(c.a.haller和n.l.benowitz.,newenglandj.medicine,2000,343,1833-1838)。幾種藥物已被處方用于治療肥胖癥(m.k.sharma等人,europeanjournalofmedicinalchemistry,2014,79,298-339)。一個這類藥物是苯丁胺(fastin,adipexp)，其被處方用于在體重控制中短期使用。然而，苯丁胺具有副作用諸如高血壓、頭疼、失眠、易怒和神經(jīng)緊張。用于體重控制的另一種藥物是奧利司他(由roche以銷售，以及由glaxosmithkline以銷售)。對于奧利司他，也報道了大量不期望的副作用：產(chǎn)氣(gasgeneration)、痙攣、腹瀉和升高的血壓。因此，存在尋找在抗肥胖療法中使用的新的藥物的需求。發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)某些二肽基酮酰胺化合物能夠減少脂肪形成和/或減少增加量的細(xì)胞質(zhì)甘油三酯或脂滴在脂肪細(xì)胞中沉積，從而能夠預(yù)防需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的積累和/或減少需要其的受試者中脂肪組織中甘油三酯的量，這使它們成為用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的其他狀況的理想的候選者，所述與肥胖癥相關(guān)的其他狀況選自由脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。在第一方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中x選自由單鍵、氧原子和-nh-基團(tuán)組成的組，當(dāng)x是o時，r1選自由以下組成的組：a)任選地被一個c1-8烷氧基基團(tuán)取代的c1-8-烷基，b)c6-10-芳基-c1-4烷基，和c)c5-10雜芳基-c1-4烷基，其中所述c5-10雜芳基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子，當(dāng)x是單鍵或-nh-基團(tuán)時，r1選自由以下組成的組：d)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分是飽和的或不飽和的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g)任選地被一個c1-8烷氧基基團(tuán)取代的c1-6直鏈或支鏈烷基，其和h)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；r2選自由以下組成的組：i)任選地被1個、2個或3個氟原子取代的c1-8-烷基，j)c1-8-烷氧基-o-c1-8-烷基，和k)c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1個、2個或3個氟原子取代；r3選自由以下組成的組：l)c1-8-烷基和m)任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基；r4選自由以下組成的組：n)c1-8-烷基，o)任選地被c1-4-烷基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，和p)c1-8-烷氧基；并且r5和r6獨(dú)立地選自由氫原子和c1-6直鏈或支鏈烷基基團(tuán)組成的組；所述式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。在第二方面，本發(fā)明涉及如在第一方面定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況的藥物的用途，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。在第三方面，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防需要其的受試者中與肥胖癥相關(guān)的狀況的方法，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如在第一方面定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四方面，本發(fā)明涉及如在第一方面定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于減少未罹患肥胖癥的受試者中脂肪積累的非治療用途，例如以改善身體外觀。在第五方面，本發(fā)明涉及式(ii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中x選自由單鍵、氧原子和-nh-基團(tuán)組成的組，當(dāng)x是o時，r1a選自由以下組成的組：a1)任選地被一個c1-8烷氧基基團(tuán)取代的c1-8-烷基，b1)c6-10-芳基-c1-4烷基，和c1)c5-10雜芳基-c1-4烷基，其中所述c5-10雜芳基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子，當(dāng)x是單鍵時，r1a選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f1)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g1)任選地被一個c1-8烷氧基基團(tuán)取代的c1-6直鏈或支鏈烷基，和h1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，所述取代基；當(dāng)x是-nh-基團(tuán)時，r1a選自由以下組成的組：d2)任選地被選自由oh、nh2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e2)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f2)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g2)任選地被一個c1-8烷氧基基團(tuán)取代的c1-6直鏈或支鏈烷基；和h2)任選地被選自由oh、nh2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；r2a選自由以下組成的組：i1)任選地被1個、2個或3個氟原子取代的c1-8-烷基，j1)c1-8-烷氧基-c1-8-烷基，和k1)c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1個、2個或3個氟原子取代，條件是當(dāng)x是o時，則r2a不是異丙基基團(tuán)，r3a選自由以下組成的組：l1)c1-8-烷基，和m1)任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基，條件是當(dāng)x是單鍵且r1a是c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基時，r3a不是乙基基團(tuán)；r4a選自由以下組成的組：n1)c1-8-烷基，o1)任選地被c1-4-烷基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，和p1)c1-8-烷氧基；并且r5a和r6a獨(dú)立地選自由氫原子和c1-6直鏈或支鏈烷基基團(tuán)組成的組。在另外的方面，本發(fā)明涉及一種用于制備如在第一方面定義的式(i)化合物，特別是如第五方面定義的式(ii)化合物的方法，所述方法包括如下文示出的式(iv)的化合物與戴斯-馬丁過碘烷(dess-martinperiodinane)的反應(yīng)在另外的方面，本發(fā)明涉及包含如在第五方面定義的式(ii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。發(fā)明描述定義出于便于理解本發(fā)明的目的，包括了一些定義。如本文中單獨(dú)地或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基”指包含在每種情況下指定的碳原子數(shù)，通常從1個至6個碳原子，并且優(yōu)選地從1個至3個的直鏈或支鏈的飽和單價烴鏈。烷基的實例是甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基等。如本文中單獨(dú)地或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷氧基”指通過氧連接的如以上定義的烷基基團(tuán)，即烷基-o-，其中烷基可以被如以下定義的芳基基團(tuán)取代。其實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、芐氧基等。術(shù)語“芳基”意指包含在每種情況下指定的碳環(huán)原子數(shù)，通常從6個至10個的單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，其中單環(huán)的環(huán)是芳族的，并且二環(huán)的環(huán)中的至少一個環(huán)是芳族的。代表性實例包括苯基、萘基和茚滿基等。術(shù)語“芳基”意指包含在每種情況下指定的碳環(huán)原子數(shù)，通常從6個至10個的單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，其中單環(huán)的環(huán)是芳族的，并且二環(huán)的環(huán)中的至少一個環(huán)是芳族的。代表性實例包括苯基、萘基和茚滿基等。在本發(fā)明中，使用術(shù)語“芳基烷基”來指被連接至亞烷基基團(tuán)-(ch2)n-的芳基基團(tuán)。當(dāng)整數(shù)n取值0時，芳基烷基基團(tuán)實際上是芳基基團(tuán)。類似地，在本發(fā)明中，使用術(shù)語“雜芳基烷基”來指被連接至亞烷基基團(tuán)-(ch2)n-的雜芳基基團(tuán)，并且在本發(fā)明中，使用術(shù)語環(huán)烷基烷基來指被連接至亞烷基基團(tuán)-(ch2)n-的芳基。當(dāng)整數(shù)n取值0時，雜芳基烷基基團(tuán)實際上是雜芳基基團(tuán)。術(shù)語“鹵素(halogen)”和“鹵素(halo)”指f、cl、br和i中的任一個。在本文中單獨(dú)地或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵代烷基”指被一個或更多個鹵素原子，優(yōu)選地1個、2個、3個或4個鹵素原子取代的如以上定義的烷基基團(tuán)。鹵代烷基的實例包括溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、1-溴乙基、2-溴乙基、1,2-二溴乙基、1,1-二溴乙基、2,2-二溴乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基等。術(shù)語“雜芳基”意指單環(huán)的、5-元至6-元單環(huán)或8-元至10-元二環(huán)稠和的二環(huán)體系，其包含獨(dú)立地選自o、n和s的一個或更多個，具體地1個、2個或3個環(huán)雜原子，并且剩余的環(huán)原子是碳。氮原子和硫原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子任選地被季銨化。在單環(huán)雜芳基的情況下，環(huán)將是芳族的并且在稠和二環(huán)基團(tuán)的情況下，至少一個稠和環(huán)將是芳族的。雜芳基基團(tuán)的實例是吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基等。術(shù)語“雜環(huán)基”指包含在每個情況下指定的環(huán)原子數(shù)，通常為3個至8個，優(yōu)選地5個至7個的飽和的或不飽和的單環(huán)基團(tuán)，或指包含在每個情況下指定的環(huán)原子數(shù)，通常為5個至12個環(huán)原子的飽和或不飽和稠和二環(huán)基團(tuán)，其中1個或更多個，具體地1個、2個或3個環(huán)雜原子獨(dú)立地選自n、o和s。氮原子和硫原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子任選地被季銨化。稠和二環(huán)基團(tuán)包括橋接環(huán)系(bridgedringsystem)。雜環(huán)基的實例是嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧雜環(huán)戊烷基(oxolanyl)、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、噁烷基(oxanyl)、硫雜環(huán)己烷基(thianyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、二噁烷基(dioxanyl)、二噻烷基(dithianyl)。術(shù)語雜環(huán)基還包括完全不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，即雜芳族基團(tuán)。雜芳族基團(tuán)的實例是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基和異喹啉基。提及本發(fā)明的化合物中的被取代的基團(tuán)指可以在一個或更多個可用位置被一個或更多個合適的基團(tuán)，特別是被1個、2個或3個取代基取代的指定部分。術(shù)語“鹽”必須被理解為根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何形式，其中所述化合物呈離子形式或是帶電荷的并且與反離子(陽離子或陰離子)偶聯(lián)或處于溶液中。此定義還包括季銨鹽。定義特別地包括藥學(xué)上可用的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，其通過藥學(xué)上可接受的堿加成由包含酸性部分的母體化合物來合成，或通過藥學(xué)上可接受的酸加成由包含堿性部分的母體化合物來合成。藥學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸二者，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸，有機(jī)酸例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲基磺酸(methanesulfonic)(甲磺酸(mesylate))、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic)(苯磺酸(besylate))或?qū)谆交撬?p-toluenesulfonic)(對甲苯磺酸(tosylate))。藥學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)氫氧化物和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和有機(jī)堿，諸如烷基胺、芳基烷基胺和雜環(huán)胺。例如，本文提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽通過常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸部分的母體化合物合成。通常，這樣的鹽，例如，通過使這些化合物的游離堿或游離酸形式分別與化學(xué)當(dāng)量的量的合適的酸或堿在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)來制備。預(yù)期本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體，或單獨(dú)的或作為其混合物。制備方法可以使用外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體作為起始材料。當(dāng)制備非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體產(chǎn)物時，它們可以通過常規(guī)方法，例如色譜或功能結(jié)晶(functionalcrystallization)來分離。除非另有說明，否則本發(fā)明的化合物還意指包括僅在一個或更多個同位素富集的原子存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替換氫或用13c-或14c-富集的碳替換碳，或15n-富集的氮，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以未溶劑化的形式以及溶劑化的形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化的形式等效于未溶劑化的形式并且被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶形或無定形形式存在。通常，所有物理形式對于本發(fā)明所預(yù)期的用途是等同的并且被意圖在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文中使用的，術(shù)語“預(yù)防”指在疾病或狀況的初始或早期階段施用本發(fā)明的式(i)的化合物或式(ii)的化合物，或也指預(yù)防其發(fā)作。使用術(shù)語“治療”指在出現(xiàn)臨床征象之前或之后，施用本發(fā)明的式(i)的化合物或式(ii)的化合物來控制紊亂進(jìn)展?？刂莆蓙y進(jìn)展意指指定有益的或期望的臨床結(jié)果，包括但不限于減輕癥狀、縮短紊亂的長度、穩(wěn)定病理狀態(tài)(特別是避免進(jìn)一步惡化)、推遲紊亂的進(jìn)展、改善病理狀態(tài)和免除(部分和全部二者)。在本發(fā)明的特定實施方案中，在出現(xiàn)至少一種紊亂的臨床征象后，使用本發(fā)明的式(i)或式(ii)的化合物控制紊亂進(jìn)展。如本文中使用的，術(shù)語“藥物”指本發(fā)明的藥物組合物，其包含本發(fā)明的式(i)的化合物或式(ii)的化合物。藥物可以通過任何合適的途徑施用。藥物通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備。如本文使用的，術(shù)語“受試者”指罹患本文公開的疾病或狀況中的一種的任何動物或人。優(yōu)選地，受試者是哺乳動物。如本文使用的，術(shù)語“哺乳動物”指任何哺乳動物物種，包括但不限于家養(yǎng)動物和農(nóng)場動物(牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒動物)、靈長類動物和人。優(yōu)選地，哺乳動物是人類。式(i)的化合物在第一方面，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中x選自由單鍵、氧原子和-nh-基團(tuán)組成的組，當(dāng)x是o時，r1選自由以下組成的組：a)c1-8-烷基，b)c6-10-芳基-c1-4烷基，和c)c5-10雜芳基-c1-4烷基，其中所述c5-10雜芳基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子；當(dāng)x是單鍵或-nh-基團(tuán)時，r1選自由以下組成的組：d)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分是飽和的或不飽和的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g)c1-6直鏈或支鏈烷基，和h)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；r2選自由以下組成的組：i)c1-8-烷基，j)c1-8-烷氧基-o-c1-8-烷基，和k)c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；r3選自由以下組成的組：l)c1-8-烷基，和m)任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基；r4選自由以下組成的組：n)c1-8-烷基，和o)任選地被c1-4-烷基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；并且r5和r6獨(dú)立地選自由氫原子和c1-6直鏈或支鏈烷基基團(tuán)組成的組。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中x是單鍵。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中x選自由單鍵和nh組成的組，并且所述r1基團(tuán)選自由以下組成的組：d)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中x選自由單鍵和nh組成的組，并且所述r1基團(tuán)選自由以下組成的組：d)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f)c5-10雜芳基，所述c5-10雜芳基選自由吡啶基、嘧啶基和奎琳基組成的組，其全部任選地被選自由oh、nh2、n(ch3)2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中r1選自由以下組成的組：d)任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基(優(yōu)選地甲氧基)和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；和f)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分是飽和的或不飽和的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中r1選自由以下組成的組：d)任選地被1個至3個c1-6直鏈或支鏈烷氧基取代基(優(yōu)選地甲氧基)取代的苯基；和f)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中r1選自由以下組成的組：d)任選地被1個至3個c1-6直鏈或支鏈烷氧基取代基(優(yōu)選地甲氧基)取代的苯基；和f)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自由吡啶基、嘧啶基和喹啉基組成的組，其全部任選地被選自由oh、nh2、n(ch3)2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中所述r2基團(tuán)選自由c2-5直鏈或支鏈烷基和c3-5環(huán)烷基組成的組。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中所述r2基團(tuán)選自由異丙基、丙基和環(huán)丙基組成的組，優(yōu)選地為異丙基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中所述r3基團(tuán)是任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中所述r4基團(tuán)選自由以下組成的組：c2-5直鏈或支鏈烷基和c3-5環(huán)烷基，二者都任選地被c1-4-烷基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中使用的如本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，其中所述r4基團(tuán)選自由乙基、叔丁基和環(huán)丙基組成的組。在第二方面，本發(fā)明涉及如以上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況的藥物的用途，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組。在第三方面，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防需要其的受試者中與肥胖癥相關(guān)的狀況的方法，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如以上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于制備式(i)或(ii)的化合物的方法按照以下示出的合成方案，可以從式(viii)的n-取代的3-氨基-2-羥基-酰胺鹽酸鹽開始，制備式(i)或(ii)的化合物：在第一步中，將式(vii)的被保護(hù)的氨基酸、hobt(羥基苯并三唑)、edc·hcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)和式(viii)的n-取代的3-氨基-2-羥基-酰胺鹽酸鹽溶解于溶劑諸如二氯甲烷(dcm)中。然后加入dipea(n,n-二異丙基乙基胺)并使混合物放置進(jìn)行反應(yīng)以獲得式(vi)的化合物。其他酰胺偶聯(lián)劑是同樣有效的，諸如在dmf中的dipea存在下的hatu，或在dmf中的net3的存在下的t3p。使式(vi)的化合物在溶劑諸如1,4-二氧六環(huán)或dcm中與強(qiáng)酸諸如鹽酸反應(yīng)，并用tfa處理以獲得式(v)的化合物。當(dāng)x是鍵時，將式(iii)的化合物、hobt(羥基苯并三唑)、edc·hcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)和式(v)的化合物溶解于溶劑諸如dcm中。然后加入dipea(n,n-二異丙基乙基胺)并使混合物放置進(jìn)行反應(yīng)以獲得式(iv)的化合物。其他酰胺偶聯(lián)劑是同樣有效的，諸如在dmf中的dipea存在下的hatu，或在dmf中的net3的存在下的t3p。當(dāng)x是o時，可以通過在非質(zhì)子溶劑諸如dcm中與carbonohydrochloride衍生物(iii’)的反應(yīng)，或通過與羰基咪唑和相應(yīng)的醇的反應(yīng)由化合物(v)開始制備式(iv)的化合物。當(dāng)x是nh時，可以通過在非質(zhì)子溶劑諸如dcm或甲苯中與異氰酸酯衍生物(iii”)的反應(yīng)由化合物(v)開始制備式(iv)的化合物。最后，將式(iv)的化合物溶解于溶劑諸如dcm、dmf或它們的混合物中，并加入戴斯-馬丁過碘烷以獲得式(i)的化合物。其他氧化劑諸如dmso中的dcc是同樣可用的。按照以下示出的合成方案，可以由式(xiii)的被保護(hù)的氨基醛開始獲得式(viii)的n-取代的3-氨基-2-羥基-酰胺鹽酸鹽：在第一步中，將式(xiii)的被保護(hù)的氨基醛溶解于溶劑諸如1,4-二氧六環(huán)中，并且加入亞硫酸氫鈉，然后加入氰化鉀水溶液以獲得式(xii)的化合物。將式(xii)的化合物溶解于濃酸水溶液諸如濃鹽酸中并回流以獲得式(xi)的化合物。例如用氫氧化鈉將式(xi)的化合物的水溶液調(diào)至堿性ph(優(yōu)選地在10-12的范圍內(nèi))，并且加入boc2o(二碳酸二叔丁酯)。完全轉(zhuǎn)化后，例如用khso4將混合物酸化，并用不與水互溶的溶劑諸如乙酸乙酯提取式(x)的化合物。將式(x)的化合物、hobt(羥基苯并三唑)、edc·hcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)溶解于溶劑諸如無水dcm中。然后加入dipea(n,n-二異丙基乙基胺)和式(xv)的胺并使混合物放置進(jìn)行反應(yīng)8至24小時以獲得式(viii)的化合物。也可以使用t3p或hatu代替edc·hcl和hobt，獲得良好的結(jié)果)。使式(ix)的化合物在溶劑諸如1,4-二氧六環(huán)中與強(qiáng)酸諸如鹽酸反應(yīng)以獲得式(v)的化合物。在也在先前的方案中說明的可選擇的合成途徑中，將式(xiii)的被保護(hù)的氨基醛溶解于溶劑諸如無水dcm中，并加入酸諸如乙酸和式(xiv)的異氰化合物，并在惰性氣氛諸如氬氣氛下、在室溫放置進(jìn)行反應(yīng)。然后除去溶劑，并用乙酸乙酯提取所得化合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后將產(chǎn)物溶解于thf(四氫呋喃)和meoh(甲醇)的混合物中，并用氫氧化鋰水溶液處理以獲得式(ix)的化合物。然后，如以上描述的，使式(ix)的化合物在溶劑諸如1,4-二氧六環(huán)中與強(qiáng)酸諸如鹽酸反應(yīng)以獲得式(viii)的化合物。式(xiii)、(xiv)、(xv)、(vii)和(iii)的起始化合物是商購可得的或可以通過文獻(xiàn)中描述的方法獲得。因此，在另外的方面，本發(fā)明涉及一種用于制備如本文定義的式(ii)的化合物的方法，所述方法包括式(iv)的化合物與戴斯-馬丁過碘烷的反應(yīng)其中x、r1a、r2a、r3a和r4a如對于式(ii)的化合物定義的。式(i)或(ii)的化合物的用途非治療用途如以上定義的式(i)或(ii)的二肽基酮酰胺化合物能夠減少脂肪形成和/或減少增加的量的細(xì)胞質(zhì)甘油三酯或脂滴在脂肪細(xì)胞中沉積，從而能夠預(yù)防脂肪組織中甘油三酯的積累和/或降低脂肪組織中甘油三酯的量。此性質(zhì)允許式(i)或式(ii)的化合物的非治療用途。特別地，本發(fā)明的一個方面涉及如先前在本發(fā)明的第一方面定義的式(i)的化合物減少未罹患肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的其他病理學(xué)狀況(諸如脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥)的受試者中脂肪積累的非治療用途，例如以改進(jìn)身體外觀。治療用途如定義的式(i)或(ii)的二肽基酮酰胺化合物降低脂肪形成和/或降低增加的量的細(xì)胞質(zhì)甘油三酯或脂滴在脂肪細(xì)胞中沉積的能力還允許所述化合物在治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的狀況中的治療用途，所述與肥胖癥相關(guān)的狀況選自由肥胖癥、脂質(zhì)貯積癥(特別是肝脂肪變性)和高脂血癥組成的組，所述治療用途通過向需要其的受試者，特別是罹患肥胖癥或處于罹患肥胖癥的風(fēng)險的受試者施用所述化合物。式(ii)的化合物在第五方面，本發(fā)明提供如先前定義的式(ii)的化合物。式(ii)的化合物是先前未被公開的式(i)的化合物的亞組。在一個實施方案中，本發(fā)明提供如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x選自由單鍵、氧原子和-nh-基團(tuán)組成的組，當(dāng)x是o時，r1a選自由以下組成的組：a1)c1-8-烷基，b1)c6-10-芳基-c1-4烷基，和c1)c5-10雜芳基-c1-4烷基，其中所述c5-10雜芳基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子，當(dāng)x是單鍵時，r1a選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f1)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g1)c1-6直鏈或支鏈烷基，和h1)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；當(dāng)x是-nh-基團(tuán)時，r1a選自由以下組成的組：d2)任選地被選自由oh、nh2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基；e2)任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的萘基；f2)c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基，其中所述雜環(huán)基部分包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5ar6a、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代；g2)c1-6直鏈或支鏈烷基，和h2)任選地被選自由oh、nh2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；r2a選自由以下組成的組：i1)c1-8-烷基，j1)c1-8-烷氧基-c1-8-烷基，和k1)c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基，條件是當(dāng)x是o時，則r2a不是異丙基基團(tuán)，r3a選自由以下組成的組：l1)c1-8-烷基，和m1)任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基，條件是當(dāng)x是單鍵且r1a是c5-10雜環(huán)基-c0-2烷基時，r3a不是乙基基團(tuán)；r4a選自由以下組成的組：n1)c1-8-烷基，和o1)任選地被c1-4-烷基取代的c3-6環(huán)烷基-c0-2烷基；并且r5a和r6a獨(dú)立地選自由氫原子和c1-6直鏈或支鏈烷基組成的組。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中x是單鍵。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中i)x選自由o和nh組成的組并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：a1)c1-6-烷基，或者ii)x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基、c1-3直鏈或支鏈烷氧基(優(yōu)選地甲氧基)和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被1個至3個c1-3直鏈或支鏈烷氧基(優(yōu)選地甲氧基)取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中i)x選自由o和nh組成的組并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：a1)c1-6-烷基，或者ii)x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且包含選自由氮、氧和硫組成的組的1個至3個雜原子并且任選地被選自由oh、nr5r6、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中i)x選自由o和nh組成的組并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：a1)c1-8-烷基，或者ii)x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基、c1-3直鏈或支鏈烷氧基(優(yōu)選地甲氧基)和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且選自由吡啶基、嘧啶基組成的組并且任選地被選自由oh、nh2、n(ch3)2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被1個至3個c1-3直鏈或支鏈烷氧基(優(yōu)選地甲氧基)取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且選自由吡啶基、嘧啶基組成的組并且任選地被選自由oh、nh2、n(ch3)2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第五方面定義的式(ii)的化合物，其中i)x選自由o和nh組成的組并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：a1)c1-8-烷基，或者ii)x是單鍵并且所述r1a基團(tuán)選自由以下組成的組：d1)任選地被選自由cn、cf3、c1-3直鏈或支鏈烷基和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的苯基，和f1)c5-10雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基部分是雜芳族的并且選自由吡啶基、嘧啶基組成的組并且任選地被選自由oh、nh2、n(ch3)2、cn、cf3、c1-6直鏈或支鏈烷基和鹵素組成的組的1個至3個取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中x是單鍵。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中所述r2a基團(tuán)選自由c2-5直鏈或支鏈烷基和c3-5環(huán)烷基組成的組，條件是當(dāng)x是o時，則r2a不是異丙基基團(tuán)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中所述r2a基團(tuán)選自由異丙基、丙基和環(huán)丙基組成的組，優(yōu)選地為異丙基，條件是當(dāng)x是o時，則r2a不是異丙基基團(tuán)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中所述r3a基團(tuán)是任選地被選自由c1-4-烷基、meo、cn和鹵素原子組成的組的1個至3個取代基取代的芐基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中所述r4a基團(tuán)選自由以下組成的組：c2-5直鏈或支鏈烷基和c3-5環(huán)烷基，二者都任選地被c1-4-烷基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如本發(fā)明的第三方面定義的式(ii)的化合物，其中所述r4a基團(tuán)選自由乙基、叔丁基和環(huán)丙基組成的組。藥物組合物/制劑和施用在另一個方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如上文定義的式(ii)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”指與活性成分一起施用的媒介物、稀釋劑或佐劑。這樣的藥學(xué)賦形劑可以是無菌液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物和合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油和類似物。水或鹽水溶液和右旋糖(dextrose)水溶液和甘油水溶液，特別是可注射溶液優(yōu)選地被用作媒介物。合適的藥學(xué)媒介物在e.w.martin的“remington’spharmaceuticalsciences”,第21版,2005中描述。本發(fā)明的式(ii)的化合物可以通過口服、舌下、腸胃外、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、眼內(nèi)和/或直腸途徑施用?；衔锟梢詥为?dú)地施用或與本發(fā)明的一種或更多種其他化合物或一種或更多種其他藥物組合施用。本發(fā)明的藥物組合物可以包含在脂質(zhì)體或微囊中的式(ii)的化合物，并且可以呈分散體、溶液、洗劑、凝膠等的形式，包括局部制劑。實施例縮寫在實施例中使用以下縮寫：acn：乙腈boc：叔丁氧羰基conc：濃縮boc2o：二碳酸二叔丁酯dcc：n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺dcm：二氯甲烷dipea：n,n-二異丙基乙基胺dmem：dulbecco/vogt改良的eagle最小必需培養(yǎng)基dmf：二甲基甲酰胺dmso：二甲基亞砜edc·hcl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇fbs：胎牛血清hepes：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸hatu：1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽hobt：羥基苯并三唑meoh：甲醇min：分鐘net3：三乙基胺t3p：正丙基膦酸環(huán)酸酐/tea：三乙基胺tfa：三氟乙酸t(yī)hf：四氫呋喃tris-hcl：三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽tr：保留時間lc-ms：液相色譜-質(zhì)譜leu-oh：亮氨酸sat：飽和的hcl：鹽酸hbtu：n,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽hse：高絲氨酸dcha：二環(huán)己基胺材料和方法使用液相色譜偶聯(lián)質(zhì)譜法(lc-ms)表征實施例的產(chǎn)物。使用以下三個程序中的一個進(jìn)行hplc-ms分析：方法a：在配置有2996光電二極管陣列檢測器并偶聯(lián)至micromasszq4000檢測器lc/ms的allianceht2795(waters)色譜儀中，使用ymc-packods-aq柱(50x4.6mm，s-3μm)并使用0.1％甲酸水溶液(a)和在乙腈中的0.1％甲酸溶液(b)的混合物作為洗脫液在50℃和1.6ml/min流速，使用以下洗脫條件實現(xiàn)分離：在3.5min內(nèi)，5％至100％b。在100-700的質(zhì)量范圍，將檢測器設(shè)置為電噴霧正模式(esi+)。錐電壓：10v。源t：120℃。去溶劑化t：350℃。方法b：在配置有2996光電二極管陣列檢測器并偶聯(lián)至mass3100檢測器lc/ms的allianceht2795(waters)色譜儀中，使用xbridgec18柱(50x4.6mm，s-3.5μm)并使用ph＝9的10mmnh4co3水溶液(a)和乙腈(b)的混合物作為洗脫液在50℃和1.6ml/min流速，使用以下洗脫條件實現(xiàn)分離：在3.5min內(nèi)，5％至100％b。在100-700的質(zhì)量范圍，將檢測器設(shè)置為電噴霧正模式(esi+)。錐電壓：10v。源溫度：120℃。去溶劑化溫度：350℃。方法c：在配置有pda檢測器并偶聯(lián)至ms(sqd#m06sqd003w)的acquityultraperformancelc色譜儀中，使用acquityuplcbehc18柱(50x2.1mm，1.7μm)并使用10mmnh4hco3水溶液(b)和乙腈(a)的混合物作為洗脫液在40℃和0.5ml/min流速，使用以下洗脫條件實現(xiàn)分離：在3.0min內(nèi)，10％至90％a。將pda檢測器設(shè)置在190-400nm(在220nm和260nm讀取樣品)。參考實施例1：(3s)-3-氨基-n-乙基-2-羥基-4-苯基丁酰胺(vi)的合成步驟-1：((2s)-1-氰基-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(ii)在0℃，向(s)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(i)(1.49g，5.98mmol)在1,4-二氧六環(huán)(5ml)的溶液中加入硫酸氫鈉(4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘并加入溶解于水(1ml)的氰化鉀(4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。加入水和etoac，分離層。合并的有機(jī)層用飽和的nahco3水溶液洗滌，干燥并在減壓下濃縮。(1.2g,99％)lc-ms(方法a)：tr＝2.73min；m/z＝277(mh+)。步驟-2：(3s)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸鹽酸鹽(iii)將步驟-1中獲得的化合物(ii)溶解于10ml濃hcl溶液中并回流2小時。然后，將溶液冷卻并用naoh3n中和直到ph11。用etoac提取。將水層用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化(定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝0.88-1.00min；m/z＝196(mh+)。步驟-3：(3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羥基-4-苯基丁酸(iv)向由步驟2得到的包含化合物(iii)的水層加入40ml3mnaoh直到ph為11，并且然后加入4.2gboc2o。將混合物在室溫下攪拌2小時。完全轉(zhuǎn)化完成后，將混合物用khso4酸化至ph2并用etoac提取。將有機(jī)層蒸發(fā)，并將所得產(chǎn)物用于下一步驟，而無需進(jìn)一步純化。(0.44g，32％步驟2)。lc-ms(方法b)：tr＝1.68min；m/z＝296(mh+)。步驟-4：((2s)-4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(v)將(4ml)edc.hcl(1.15當(dāng)量)和hobt(1.15當(dāng)量)加至步驟3的產(chǎn)物(iv)(440mg，1.475mmol)在無水dcm的攪拌的溶液中。15min后，加入dipea(4當(dāng)量)和乙基胺(2m，thf溶液,6當(dāng)量)并在室溫下攪拌所得混合物。16h后，加入t3p(2當(dāng)量)和dipea(另外2當(dāng)量)。4h后，轉(zhuǎn)化具有少許改進(jìn)。允許在室溫攪拌。在真空下除去揮發(fā)物并用etoac提取粗品，用飽和nahco3溶液(2x20ml)洗滌。使用己烷/己烷:etoh(8:2)作為溶劑、從0至10％b在iscorf上純化粗品，產(chǎn)物在10％b時被洗脫)。獲得130mg。(130mg，收率27％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.3min；m/z＝323(mh+)。步驟-5：(3s)-3-氨基-n-乙基-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(vi)將在1,4-二氧六環(huán)中的hcl4n加至(2s)-4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(v)(0.83g，2.57mmol)并將混合物在室溫攪拌3h。濃縮粗品并將所得產(chǎn)物用于下一步驟，而無需進(jìn)一步純化(定量收率)。lc-ms(方法c)：tr＝1.07min；m/z＝223(mh+)。參考實施例2：(2s)-2-氨基-n-(4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(ix)步驟-1：((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(viii)將(2s)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(vii)(964mg，1.3當(dāng)量)、edc.hcl(856mg，1.5當(dāng)量)、hobt(684mg，1.5當(dāng)量)和參考實施例1的化合物(vi)(770mg，2.98mmol)溶解于dcm(10ml)中，然后加入dipea(2ml，4當(dāng)量)。將混合物在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā)。將所得剩余物溶解于etoac中并用飽和nh4cl溶液和飽和nahco3溶液洗滌。在減壓下蒸發(fā)合并的有機(jī)層。使用dcm和meoh作為溶劑通過iscorf上的柱色譜，純化產(chǎn)物(viii)。(1.35g，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝2.6min；m/z＝436(mh+)。步驟-2：(2s)-2-氨基-n-(4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(ix)將在1,4-二氧六環(huán)中的hcl4n加至((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(viii)并將混合物在室溫攪拌3h。濃縮粗品并將所得產(chǎn)物用于下一步驟，而無需進(jìn)一步純化(定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.9-2.02min；m/z＝336(mh+)。參考實施例3：(3s)-3-氨基-2-羥基-n-叔戊基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xli)步驟-1：((2s)-3-羥基-4-氧代-4-(叔戊基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(x)按照與參考實施例1的步驟4中對產(chǎn)物(v)描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用叔戊基胺代替乙基胺作為起始材料(70mg，收率11％)。lc-ms(方法a)：tr＝3.12min；m/z＝365(mh+)步驟-2：(3s)-3-氨基-2-羥基-n-叔戊基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xli)使用化合物(x)作為起始材料，以與參考實施例1的步驟5中對產(chǎn)物(vi)描述的方式類似的方式進(jìn)行制備(105mg，定量收率)。lc-ms(方法a)：tr＝1.70-1.78min；m/z＝265(mh+)參考實施例4：(3s)-3-氨基-n-(叔丁基)-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xiii)步驟-1：((2s)-4-(叔丁基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(xii)將乙酸(1.4ml，2當(dāng)量)和異氰酸叔丁酯(xi)(1.5ml，1.1當(dāng)量)加至(s)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(i)(3.0g，1當(dāng)量)在無水dcm(50ml)的溶液中并在氬氣氛下在室溫攪拌混合物。1.5h后，在真空下除去溶劑并用etoac提取、用nahco3飽和水溶液洗滌。然后將其溶解于thf:meoh(8:3)中并用1mlioh溶液(1.0g，2當(dāng)量)處理。30min后，在真空下干燥溶劑，產(chǎn)物用etoac提取、用nahco3飽和水溶液洗滌并通過柱色譜純化：isco(12g，己烷/etoh，從4％至5％etoh。產(chǎn)物在5％etoh時被洗脫。獲得2.48g(收率59％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.70min；m/z＝351(mh+)。步驟-2：(3s)-3-氨基-n-(叔丁基)-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xiii)使用化合物(xii)作為起始材料，以與參考實施例1的步驟5中對產(chǎn)物(vi)描述的方式類似的方式進(jìn)行制備(3.5g，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.97min；m/z＝251(mh+)。參考實施例5：3-氨基-n-環(huán)丙基-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xvi)按照與參考實施例4中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用環(huán)丙基異腈(cyclopropylisocyanide)(xiv)作為起始材料(631mg,定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.55-1.62min；m/z＝235(mh+)。參考實施例6：3-氨基-n-環(huán)己基-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xix)按照與參考實施例4中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用環(huán)己基異腈(cyclohexylisocyanide)(xvii)作為起始材料(80mg，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.63min；m/z＝277(mh+)。參考實施例7：3-氨基-n-芐基-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xxii)按照與參考實施例4中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用芐異腈(benzylisocyanide)(xx)作為起始材料(100mg，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.62min；m/z＝285(mh+)。參考實施例8：(2s)-2-氨基-n-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(xxiv)步驟-1：(2s)-1-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(xxiii)將以上描述的化合物(xiii)(2.03g)與(2s)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(vii)(2.13g)以與參考實施例2步驟1類似的方式偶聯(lián)，得到2.97g(收率91％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.90min；m/z＝464(mh+)。步驟-2：(2s)-2-氨基-n-(4-(叔丁基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(xxiv)使用化合物(xxiii)作為起始材料，以與參考實施例1步驟5類似的方式進(jìn)行制備。獲得2.82g(定量收率，推測純度為86％)，其用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。lc-ms(方法b)：tr＝2.28-2.40min；m/z＝364(mh+)。參考實施例9：(2s)-2-氨基-n-(4-(環(huán)丙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(xxvi)按照與參考實施例8中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用化合物(xvi)作為起始材料。(184mg，收率44％)lc-ms(方法b)：tr＝1.93-2.03min；m/z＝348(mh+)。參考實施例10：3-((s)-2-氨基-3-環(huán)丙基丙酰胺基)-n-(叔丁基)-2-羥基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xxviii)按照與參考實施例8中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用化合物(xiii)和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-環(huán)丙基丙酸(li)作為起始材料(130mg，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.7-1.79min；m/z＝362(mh+)。參考實施例11：(s)-3-((s)-2-氨基-4-甲氧基丁酰胺基)-n-(叔丁基)-2-氧代-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xxxi)按照與參考實施例8中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用化合物(xiii)和(2s)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸(xxix)的二環(huán)己基胺鹽作為起始材料(250mg，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.6-1.75min；m/z＝366(mh+)。參考實施例12：(s)-2-氨基-n-((s)-4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)己酰胺鹽酸鹽(xxxiv)按照與參考實施例8中描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用化合物(xiii)和(2s)-叔丁氧基羰基氨基-己酸(xxxiii)作為起始材料(315，定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝1.72-1.82min；m/z＝364(mh+)。參考實施例13：4-(((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxix)步驟-1：4-[1-(1-芐基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-羥基-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxviii)將1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(xxxvii)(37mg，1.5當(dāng)量)、edc.hcl(41mg，2當(dāng)量)、hobt.h2o(32mg，2當(dāng)量)和化合物(xxiv)(50mg，0.11mmol)溶解于dcm(1ml)中，然后加入dipea(3當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。然后蒸發(fā)溶劑，并使用己烷和etoh作為流動相在iscorf上純化粗品。標(biāo)題化合物在4％etoh時被洗脫(52mg，收率84％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.83min；m/z＝576(mh+)步驟-2：4-(((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxix)將步驟1中獲得的化合物(xxxviii)溶解于dcm中。然后加入戴斯-馬丁過碘烷。將混合物在此溫度下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，并使用己烷和etoh作為溶劑在iscorf上純化產(chǎn)物。標(biāo)題化合物在2％etoh時被洗脫(33mg，收率72％)。lc-ms(方法b)：tr＝3.07min；m/z＝574(mh+)。參考實施例14：(3s)-3-氨基-2-羥基-n-甲氧基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(xlii)按照與參考實施例3描述的程序類似的程序獲得標(biāo)題化合物，但使用甲氧基胺代替叔戊基胺作為起始材料。實施例1：n-((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(1)步驟-1：n-((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(xxxvi)將苯甲酸(xxxv)(21.3mg，1.3當(dāng)量)、edc.hcl(38.7mg，1.5當(dāng)量)、hobt(31mg，1.5當(dāng)量)和化合物(ix)(50mg，0.134mmol)溶解于dcm(1ml)中，然后加入dipea(3當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后蒸發(fā)溶劑，并使用己烷和etoh作為流動相在iscorf上純化粗品。標(biāo)題化合物在30％etoh時被洗脫(49mg，收率83％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.63min；m/z＝440(mh+)步驟-2：n-((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(1)將步驟1中獲得的化合物(xxxvi)溶解于dcm。然后加入戴斯-馬丁過碘烷。將混合物在此溫度下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，并使用己烷和etoh作為溶劑在iscorf上純化產(chǎn)物。使用hlbcartridge在堿性條件再次純化產(chǎn)物(42.5mg，收率87％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.65min；m/z＝438(mh+)。實施例2-20：按照與實施例1中描述的程序類似的程序，但使用表中示出的相應(yīng)起始材料獲得實施例2-20的化合物。表提供了每個化合物的化學(xué)(iupac)名稱、按照實施例1中描述的方法用于制造化合物的式(iii)和(v)的化合物、確定化合物的保留時間和質(zhì)/荷比使用的lc-ms方法、保留時間和化合物的質(zhì)/荷比(mh+)。實施例21：n-((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)煙酰胺步驟-1：n-((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)煙酰胺(xxxviii)將hbtu(343mg，0.89mmol)加至煙酸(xxxvii)(100mg，0.812mmol)在無水dcm(5ml)的溶液中。15min后，加入化合物(xxiv)(253mg，0.54mmol)和dipea(0.46ml，2.68mmol)在無水dcm(3ml)的溶液并在室溫攪拌所得混合物。3h后，在真空下除去揮發(fā)物，并用etoac提取粗品、用nahco3飽和水溶液(15ml)洗滌并在真空下除去溶劑。通過柱色譜純化產(chǎn)物：isco(40g，己烷/etoh，從2％至10％etoh。產(chǎn)物在10％etoh時被洗脫。獲得124mg(收率49％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.30-2.37min；m/z＝470(mh+)步驟-2：n-((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)煙酰胺(21)使用化合物(xxxviii)(124mg)作為起始材料，以與實施例1步驟2類似的方式進(jìn)行制備。獲得96.1mg(收率79％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.58min；m/z＝467(mh+)。實施例22-62：按照與實施例1中描述的程序類似的程序，但使用表中示出的相應(yīng)起始材料獲得實施例22-62的化合物。表提供了每個化合物的化學(xué)(iupac)名稱、按照實施例21中描述的方法用于化合物的制造式(iii)和(v)的化合物、確定化合物的保留時間和質(zhì)/荷比使用的lc-ms方法、保留時間和化合物的質(zhì)/荷比(mh+)。實施例63：n-((2s)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)哌啶-4-甲酰胺鹽酸鹽將在1,4-二氧六環(huán)的hcl4n加至參考實施例13的化合物(xxxix)并將混合物在室溫下攪拌3h。濃縮粗品。獲得23.2mg(定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝2.28min；m/z＝474(mh+)。實施例64：(2s)-1-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。使用化合物(viii)(100mg)作為起始材料，以與實施例1步驟2類似的方式進(jìn)行反應(yīng)。獲得69mg(收率69％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.34min；m/z＝434(mh+)。實施例65：(2s)-2-(3-叔丁基脲基)-n-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺。步驟-1：(2s)-2-(3-叔丁基脲基)-n-(4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基-丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(xl)將(2s)-2-氨基-n-(4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(ix)(40mg，0.12mmol)、2-異氰酸基-2-甲基丙烷(18μl，0.16mmol)和碳酸鉀(49mg，0.36mmol)溶解于乙腈(1ml)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜純化產(chǎn)物：isco(12g)，己烷/etoh，從10％至30％etoh。產(chǎn)物在30％etoh時被洗脫。獲得19mg(收率36％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.35min；m/z＝435(mh+)。步驟-2：(2s)-2-(3-叔丁基脲基)-n-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺。將(2s)-2-(3-(叔丁基)脲基)-n-(4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(xl)(19mg，0.04mmol)溶解于dcm(1ml)中。在室溫下加入戴斯-馬丁(3當(dāng)量)并將混合物攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜純化產(chǎn)物：iscorf,己烷/etoh,從10％至30％etoh。產(chǎn)物在20-25％etoh時被洗脫。獲得14mg(收率74％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.58min；m/z＝433(mh+)。實施例66：2-甲氧基乙基((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯步驟-1：2-甲氧基乙基((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3-羥基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(lii)將化合物(xxiv)(40mg，0.12mmol)溶解于dcm(1ml)中并加入dipea(21μl，0.12mmol)。然后加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(2-methoxyethylcarbonochloridate)(21μl，0.12mmol)并將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜純化產(chǎn)物：isco(12g，己烷/etoh)，從2％至10％etoh。產(chǎn)物在8％etoh時被洗脫。獲得58mg(定量收率)。lc-ms(方法b)：tr＝2.12min；m/z＝438(mh+)。步驟-2：2-甲氧基乙基((2s)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(66)使用化合物(lii)(58mg)作為起始材料，以與實施例1步驟2類似的方式進(jìn)行制備。通過柱色譜純化產(chǎn)物：isco(12g，己烷/etoh)，從1％至5％etoh。產(chǎn)物在3％etoh時被洗脫。使用hlb盒在堿性條件進(jìn)一步純化產(chǎn)物(ph＝9的10mmnh4co3水溶液(a)和乙腈(b))。獲得18.6mg(收率32％)。lc-ms(方法b)：tr＝2.33min；m/z＝436(mh+)。實施例67.[(1s)-1-(1-芐基-2-甲氧基氨基甲?；?2-氧代-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯按照與實施例65中描述的程序類似的程序獲得實施例66的化合物，但使用化合物(xlii)代替化合物(xxiv)。lc-ms(方法b)：tr＝2.51min：m/z＝438(mh+)。生物學(xué)數(shù)據(jù)小鼠3t3-l1前脂肪細(xì)胞分化測定細(xì)胞培養(yǎng)和處理從atcc購買小鼠(小家鼠(musmusculus))3t3-l1前脂肪細(xì)胞系。根據(jù)choikc等人“theroleofghrelinandgrowthhormonesecretagoguesreceptoronratadipogenesis”endocrinol144:754–759,2003以及一些修改進(jìn)行脂肪細(xì)胞分化的誘導(dǎo)。簡而言之，將3t3-l1前脂肪細(xì)胞以3x104細(xì)胞/孔的密度接種到24孔培養(yǎng)板中的生長培養(yǎng)基(包含4.5g/l葡萄糖、1mm丙酮酸鈉、2mml-谷氨酰胺、100μg/ml鏈霉素/青霉素、25mmhepes和10％小牛血清(熱滅活)的dmem)中。在以下描述的熒光的測量中，將所得溶液用作空白。將細(xì)胞在37℃、95％濕度和10％co2下孵育。達(dá)到匯合后兩天(第9天)，將生長培養(yǎng)基改變?yōu)榉只囵B(yǎng)基(包含4.5g/l葡萄糖、2mml-谷氨酰胺、100μg/ml鏈霉素/青霉素、25mmhepes、10％fbs(熱滅活)、1mm丙酮酸鈉、0.5mm3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、0.25μm地塞米松和5μg/ml胰島素的dmem)。48h后，將培養(yǎng)基替換為胰島素培養(yǎng)基(包含4.5g/l葡萄糖、1mm丙酮酸鈉、2mml-谷氨酰胺、100μg/ml鏈霉素/青霉素、25mmhepes、10％fbs(熱滅活)和5μg/ml胰島素的dmem)，持續(xù)另外48h，并且然后在10％fbs/dmem(與胰島素培養(yǎng)基相同而不含胰島素)中孵育4天直到它們完全分化。將待被測試的化合物以25μm濃度加至分化培養(yǎng)基(2天)和胰島素培養(yǎng)基(2天)。孵育后，通過在用熒光染料尼羅紅(9-二乙基氨基-5-苯并[α]吩噁嗪酮(phenoxazinone))染色脂質(zhì)后測量熒光來定量細(xì)胞內(nèi)儲存的脂類。為了進(jìn)行所述脂類測量，在37℃、包含2μg/ml尼羅紅(9-二乙基氨基-5-苯并[α]吩噁嗪酮)的低滲緩沖液(1mmtris-hclph＝7.5)中裂解細(xì)胞15min。將裂解的細(xì)胞均質(zhì)化并通過在激光光譜熒光計中監(jiān)測尼羅紅熒光確定tag含量。激發(fā)522nm；發(fā)射574nm。對于待被檢測的每個化合物，記錄以下熒光測量：·fc：在分化培養(yǎng)基和胰島素培養(yǎng)基二者中，在化合物的存在下孵育的裂解細(xì)胞的樣品的熒光?！b：生長培養(yǎng)基中的前脂肪細(xì)胞樣品的空白樣品的熒光?！nc：用不包含任何另外的化合物的分化培養(yǎng)基和胰島素培養(yǎng)基孵育的裂解細(xì)胞的樣品的熒光。由以下等式計算在被試化合物的存在下，脂肪形成的抑制：脂肪形成抑制的％＝100-[100x((fc-fb)/(fnc-fb))]對每種化合物確定脂肪形成抑制的％(反映抗3t3-l1細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的活力)，并且在25μm濃度的效果被選定為最具代表性的值，如在結(jié)構(gòu)-活力表中示出的。下表匯總了對于每個被試化合物獲得的結(jié)果。在表中，使用以下符號代表脂肪形成抑制的％：抑制在>1％和15％之間→+抑制在>15％和30％之間→++抑制在>30％和80％之間→+++實施例脂肪形成抑制得分1++4+6++7++8+10+++11+++15+18++20+++21+25+++31+32+++52++53+++54+++55++56++57++58+++59+++60+++61+++62+++64+++65++67++上表中的結(jié)果示出了本發(fā)明的化合物能夠抑制前脂肪細(xì)胞中的脂肪形成。當(dāng)前第1頁12