本發(fā)明涉及通過擠出和隨后粉碎制備具有指定堆密度、振實密度和表面積的微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法。
背景技術：
：us4810775描述了可再吸收聚酯的提純方法。us5007923描述了無定形丙交酯/乙交酯和對二氧環(huán)己酮(dioxanone)的結晶共聚酯。us6706854描述了通過本體聚合制備可再吸收聚酯的方法。us2010/0137550a1描述了用于清潔吸收性或可再吸收聚酯的方法和裝置。提純可再吸收聚酯的方法包括將可再吸收聚酯溶解在第一溶劑中以形成聚合物溶液、使該聚合物溶液與第二溶劑在湍流剪切場中的高剪切力作用下密切接觸以形成聚合物懸浮液(其中第二溶劑是該可再吸收聚酯的非溶劑并與第一溶劑可無限混溶)、將該聚合物懸浮液傳送到旋轉的圓筒形篩體上或其中和干燥該聚合物物料(mass)的步驟。技術實現要素：問題和解決方案生物可再吸收聚酯在本領域中公知用于制備適合在人體或動物體中原位緩釋給藥的含可生物降解的藥物活性成分的劑型。生物可再吸收聚酯也用于制備可生物降解的手術制品，如長絲、桿、支架或假體?？蒯屩破坊蜥t(yī)療設備的制備通常要求通常以微粒形式，例如以粉末或顆粒形式遞送的生物可再吸收聚酯原材料的特定規(guī)范。盡管多種制備生物可再吸收聚酯的方法是已知的，但經常難以滿足特定規(guī)范。一般問題是在可能由包含的氣體的蒸發(fā)，尤其是水蒸發(fā)引起的干燥工藝過程中在該材料中形成微觀孔隙。此類孔隙在進一步加工中是不合意的。本發(fā)明的發(fā)明人在本文中描述了如要求保護的制備生物可再吸收聚酯的方法，其中顯著減少或完全避免微粒材料中的現有微觀孔隙或微觀孔隙的形成。通過0.3克/毫升或更大的高堆密度、0.4克/毫升或更大的高振實密度和2.0平方米/克或更小的低比表面積指示了微孔的這種減少。這一規(guī)范是有益的，因為生物可再吸收聚酯例如通過注射成型進一步加工成手術制品，如支架或其它可植入制品變得更可再現和可靠?？梢詼p少在生產工藝中不合規(guī)范的制品量。通過一種制備微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法解決了該問題，其包括步驟a)提供干聚合物物料形式或濕聚合物物料形式的生物可再吸收聚酯，b)將來自步驟a)的聚合物物料供入具有至少一個脫氣區(qū)的擠出機，在那里將所述聚合物物料熔融、擠出和脫氣c)從擠出機中排出脫氣的聚合物物料d)將排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有0.3克/毫升或更大的堆密度，0.4克/毫升或更大的振實密度和2.0平方米/克或更小的比表面積絕對沒有預見到通過如本文所述的方法可實現這一特定規(guī)范。定義和分析方法堆密度/振實密度根據美國藥典36(usp)章節(jié)<616>和歐洲藥典(ep)章節(jié)2.9.15進行堆密度/振實密度的測定。影響粉末的堆積性質的微粒間相互作用也是干擾粉末流動的相互作用，堆密度和振實密度的比較可給出這些相互作用在給定粉末中的相對重要性的量度。粉末的堆密度是“傾倒”或被動填充到量器中的密度。振實密度是通常在將含有該粉末的體積量筒抬高和下落設定距離的裝置中“振實(tappingdown)”后達到的極限密度。堆密度通過測量無團聚物地進入刻度量筒(方法i)或經體積測量裝置進入蓋(cap)(方法ii)的已知質量的粉末樣品的體積，測定堆密度。對本發(fā)明而言，僅使用方法i測定堆密度。振實密度通過機械振動含有粉末樣品的量筒，實現振實密度。在觀察初始體積后，機械振動該量筒，并取體積讀數直至觀察到僅很小體積變化。通過抬高量筒并使其在其自重下下落指定距離，實現機械振動。比表面積優(yōu)選根據美國藥典36(usp)章節(jié)<846>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.9.26進行比表面積的測定。利用比表面積檢測設備(例如quantachromenova2000ebet)測定比表面積。特性粘度(iv)特性粘度的測定優(yōu)選在0c型烏氏(ubbelohde)粘度計中在25±0.1℃下使用溶解在氯仿中的0.1％樣品濃度進行。水含量測定可以通過卡爾費休(karlfischer)法而以庫侖法測定或通過干燥失重法而以重量分析法測定水含量?？栙M休法/庫侖滴定可以根據美國藥典36(usp)章節(jié)<921>方法ic和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.5.32進行水含量的測定。在水的庫侖法測定中使用卡爾費休(kf)反應。但是，碘不以滴定液的形式加入，而是在含碘化物的溶液中通過陽極氧化產生。在kf烘箱法中，受試物質在緊密密封的容器中在烘箱中加熱。借助干氮氣流將從該樣品中逐出的水輸送到滴定池中；在此其通常借助庫侖法kf滴定測定。作為參比，使用標準乳糖樣品。由于該樣品本身留在容器中并且只有水進入滴定池，因此可以排除副反應和基質效應。重量分析法/干燥失重(lod)可以根據美國藥典36(usp)章節(jié)<921>方法iii和用于化學品的程序–如干燥失重(lod)<731>部分中涉及的準備化學品的單獨專論中指導的那樣進行以及根據歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.32測定水含量。但是，這種方法的缺點在于其不僅測定水含量，還測定樣品中的其它揮發(fā)性成分。熱分析可以根據美國藥典36(usp)章節(jié)<891>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.34進行熱分析。tv，0.1＝在0.1％/k分解速率下的溫度t0,峰1＝物質1的分解溫度t0,峰2＝物質2的分解溫度表1概括了可以商品名購得的許多廣泛使用的聚(d,l-丙交酯)和聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)類型的生物可再吸收聚酯的不同分解溫度。表1:聚(d,l-丙交酯)和聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)類型的生物可再吸收聚酯的分解溫度粒度分布可以通過光衍射(激光散射)或通過圖像分析測定粒度。比表面積優(yōu)選根據美國藥典36(usp)章節(jié)<846>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.9.26測定比表面積。利用比表面積檢測設備(例如quantachromenova2000ebet)測定比表面積。使用靜態(tài)-體積法(方法ii)使用多點和單點測定法測量比表面積。在測量前，樣品在20℃下脫氣并施加真空。特性粘度iv優(yōu)選，在0c型烏氏粘度計中，在25±0.1℃下，使用溶解在氯仿中的0.1％樣品濃度測定特性粘度(iv)。玻璃化轉變溫度優(yōu)選根據美國藥典36(usp)章節(jié)<891>,歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.34和根據din53765:1994-03(d)測定不同的玻璃化轉變溫度。tg＝玻璃化轉變溫度tgo＝玻璃化轉變起始溫度tge＝玻璃化轉變終止溫度生物可再吸收聚酯的玻璃化轉變溫度表2概括了可以商品名購得的許多廣泛使用的聚(d,l-丙交酯)和聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)類型的生物可再吸收聚酯的不同玻璃化轉變溫度。表2:聚(d,l-丙交酯)和聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)類型的生物可再吸收聚酯的玻璃化轉變溫度生物可再吸收聚酯生物可再吸收聚酯在本發(fā)明的意義上優(yōu)選是廣義上的乳酸聚合物或乳酸基聚合物，例如基于例如丙交酯(l-丙交酯、d-丙交酯、dl-丙交酯、內消旋丙交酯)、乙交酯、ε己內酯、對二氧環(huán)己酮、碳酸三亞甲酯、δ-戊內酯、γ-丁內酯和類似的可聚合雜環(huán)化合物的均聚物或共聚物。這些聚合物可以在聚合物鏈中由一種或多種不同的單體分子，例如乙二醇構成。生物可再吸收聚酯是廣泛用于制造生物可再吸收的手術植入物以及用作用于配制腸胃外釋放體系的藥物載體的原材料。生物可再吸收聚酯可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己內酯三元共聚物、乳酸-己內酯共聚物、聚對二氧環(huán)己酮或乳酸-碳酸三亞甲酯共聚物或上文提到的聚合物的任何共混物。該生物可再吸收聚酯優(yōu)選選自由選自a)至l)的單體組分或單體組分的混合物合成的乳酸聚合物或共聚物：a)d-和l-丙交酯，b)l-丙交酯和乙交酯，c)d,l-丙交酯和乙交酯，d)l-丙交酯和ε-己內酯，e)l-丙交酯和對二氧環(huán)己酮，f)l-丙交酯和碳酸三亞甲酯，g)l-丙交酯、d-丙交酯、內消旋丙交酯或d,l-丙交酯，h)l-丙交酯，i)dl-丙交酯，j)l-丙交酯、d-丙交酯、內消旋丙交酯或dl-丙交酯和ε己內酯的統(tǒng)計分布的單體單元，k)l-丙交酯、d-丙交酯、內消旋丙交酯或dl-丙交酯和對二氧環(huán)己酮的統(tǒng)計分布的單體單元，l)l-丙交酯、d-丙交酯、內消旋丙交酯或dl-丙交酯和碳酸三亞甲酯的統(tǒng)計分布的單體單元。這些種類的乳酸聚合物或共聚物是可生物降解的聚酯聚合物并且是本領域中公知的，例如從ep1468035、us6706854、wo2007/009919a2、ep1907023a、ep2263707a、ep2147036、ep0427185或us5610266中獲知。取決于生產方法，所述聚合物可具有不同的端基，如酯或酸端基。該生物可再吸收聚酯優(yōu)選是優(yōu)選具有0.1-2.0、0.12-1.2、0.14-1.0、0.16-0.44、0.16-0.24[dl/g]的特性粘度iv的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。優(yōu)選的生物可再吸收聚酯是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，該聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物中的d,l-丙交酯:乙交酯比例為80:20至20:80,70:30至30:70,60:40至40:60或80:20至60:40重量份，其中d,l-丙交酯:乙交酯的份數合計為100％。優(yōu)選的生物可再吸收聚酯是rg502或rg502h類型的，它們是具有45:55至55:45，優(yōu)選50:50的d,l-丙交酯:乙交酯比例并具有0.16-0.44或0.16-0.24[dl/g]的特性粘度iv的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)-共聚物。該生物可再吸收聚酯的特征可在于大約30至60、35至55℃的玻璃化轉變溫度tg?！吧锟稍傥站埘ァ敝械男g語“生物可再吸收”是指，優(yōu)選為乳酸基聚合物的聚酯在植入或注射到人體或動物體中后在與體液接觸時在緩慢水解反應中分解成低聚物。水解終產物，如乳酸或乙醇酸，代謝成二氧化碳和水。常用的術語“生物可再吸收聚酯”的其它可互換表述是“可再吸收聚酯”、“可生物降解聚酯”或“吸收性聚酯”。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備微粒形式，優(yōu)選顆粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有0.3克/毫升或更大、0.35克/毫升或更大、0.4克/毫升或更大、0.45克/毫升或更大、0.5克/毫升或更大，優(yōu)選0.3至0.75、0.35至0.65、0.4至0.6、0.4-0.45、0.5-0.6克/毫升的堆密度。本發(fā)明涉及一種制備微粒形式，優(yōu)選顆粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有0.4克/毫升或更大、0.5克/毫升或更大，優(yōu)選0.4至0.75、0.45至0.65、0.5至0.55、0.55-0.7克/毫升的振實密度。本發(fā)明涉及一種制備微粒形式，優(yōu)選顆粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有2.0平方米/克或更小、1.5平方米/克或更小、1.0平方米/克或更小、0.01-2平方米/克、0.1-1平方米/克的比表面積(bet，bet法)。該方法包括步驟a至d步驟a：生物可再吸收聚酯以干聚合物物料的形式或濕聚合物物料的形式提供。干聚合物物料生物可再吸收聚酯可作為粉末形式或顆粒形式的干聚合物物料提供，其優(yōu)選具有小于0.3、0.05至小于0.3、0.1-0.25克/毫升的堆密度，小于0.4、0.1至小于0.4、0.15-0.3克/毫升的振實密度和大于2.0、2.0-25、2.5至15、10-25平方米/克的比表面積。這樣的干聚合物物料例如可在生物可再吸收聚酯的聚合工藝后，當在使用流化床干燥器的工藝中干燥所述濕聚合物物料時獲得。該干聚合物物料在如本文所述的擠出工藝前可具有0.2-2、0.25-1或0.3-0.8％w/w(卡爾費休法(kf))的水含量。濕聚合物物料濕聚合物物料可在生物可再吸收聚酯的聚合工藝后獲得。在聚合后，該生物可再吸收聚酯通過溶解在第一溶劑中進一步加工，這產生聚合物溶液。第一溶劑優(yōu)選是有機溶劑，例如己烷、丙酮、二氧雜環(huán)己烷、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或氯化烴，如氯仿或二氯甲烷，或它們的任何混合物。優(yōu)選地，第一溶劑不含水，或其可以僅含小于1.0％(w/w)，或0-0.5、0.01-0.25％(w/w)的少量水。為此，該生物可再吸收聚酯可以已經作為在這樣的第一溶劑中的溶液提供?；蛘?，該生物可再吸收聚酯可以作為干聚合物物料以固體形式提供，然后溶解在第一溶劑中以形成聚合物溶液。該聚合物溶液然后可以與第二溶劑(其是生物可再吸收聚酯的非溶劑并且是或包含水，優(yōu)選主要是水)接觸，以致生物可再吸收聚酯以濕聚合物物料形式沉淀。“主要是水”應該是指，第二溶劑包含至少95％(w/w)或更多、98％或更多、99％或更多水，可以向其中加入最多5％(w/w)或更少、2％或更少、1％或更少的少量加工助劑，如無機或有機酸，無機或有機堿，有機溶劑如異丙醇或丙酮，改變表面張力的試劑，或絡合劑。第二溶劑優(yōu)選是(100％)水?？梢酝ㄟ^過濾除去大部分過量的第二溶劑。在過濾后，留下濕或水性聚合物物料。該濕聚合物物料仍可表現出大約50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大、50-90％、60-80％重量/重量(w/w)的殘留水含量。該濕聚合物物料通?？删哂袌F塊、凝塊或塊粒(nugget)的形式。術語“包含水”或“主要包含水”應該是指第二溶劑是100％水，或多于50、多于60、多于70、多于80或多于90％水與水溶性溶劑，如丙酮、乙醇或異丙醇的混合物。第二溶劑優(yōu)選是水。步驟b)：在步驟b)中，將來自步驟a)的聚合物物料(其可以是干聚合物物料或濕聚合物物料)供入具有至少一個脫氣區(qū)的擠出機。在擠出機中，將該聚合物物料熔融、擠出和脫氣，在此在所述一個或多個脫氣區(qū)中分別除去包含的氣體或揮發(fā)性物質和作為水蒸氣除去水以產生具有按重量/重量計(作為干燥失重(lod)測得)1％或更低、0.8％或更低或0.5％或更低、0.3％或更低的水含量的脫氣的聚合物物料。該擠出機優(yōu)選是雙螺桿擠出機。該擠出機優(yōu)選是具有相對旋轉的機筒的雙螺桿擠出機?？捎糜诓襟Eb)的擠出機具有通常不同的溫度區(qū)，可能5至12個溫度區(qū)和一個或多個脫氣區(qū)。進料區(qū)通常是在擠出機入口的第一溫度區(qū)并通常具有最低溫度，例如冷卻至10-15℃。在這一區(qū)中，將聚合物物料進給并傳送到第二區(qū)，即第一加熱區(qū)。將第二區(qū)例如加熱至45-60℃。然后，溫度和壓力在接下來的溫度區(qū)的進程中提高，例如至80，然后至100，然后至120℃。在這些區(qū)中，通過旋轉的擠出機螺桿捏合和混合該聚合物物料，熔體粘度降低并累積高壓。一個或多個脫氣區(qū)通常接在這些高溫和高壓區(qū)的下游。在所述一個或多個脫氣區(qū)中，在負壓下從聚合物熔體中除去揮發(fā)性物質，如水。在擠出機的最末端，熔融的聚合物物料或聚合物熔體流出，優(yōu)選作為聚合物線料，由此排出并使其冷卻。水含量顯著降低。如果水含量仍然太高，排出的聚合物物料可以在同一或另一擠出機中再次擠出并由此脫氣。擠出機中的熔體溫度應該足夠高以提供低到足以通過擠出機力加工聚合物物料的聚合物熔體粘度。另一方面，熔體溫度應該足夠低以避免可生物降解聚酯的熱降解。在步驟c中的聚合物物料可在大約80至170、90至150、95至130℃的聚合物熔體溫度下擠出。這樣的溫度應至少存在于擠出機的不同溫度區(qū)之一中，優(yōu)選在緊鄰所述一個或多個脫氣區(qū)之前的溫度區(qū)中。擠出機模頭處的熔體壓力可以為10至100、20至80巴。擠出機的所述一個或多個脫氣區(qū)中的壓力的特征可在于-100至-900、-100至-500、-200至-400毫巴的負壓。聚合物物料經過擠出機的質量物料通過量可以為大約0.1至10、0.2至5、0.5至2.5千克/小時。所述一個或多個擠出機筒的典型速度可以為大約100至200rpm。步驟c)：在步驟c)中，脫氣的聚合物物料流出，排出或優(yōu)選作為聚合物線料從擠出機中取出。排出的聚合物物料可作為仍然為溫熱和彈性形式的聚合物線料離開擠出機，然后使其冷卻。排出的聚合物線料可經過傳送帶并可用沖洗該傳送帶的壓縮空氣冷卻。該傳送帶可直接位于在擠出機進料區(qū)的相對端的排放口之后。步驟d)：在步驟d)中，將排出的聚合物物料粉碎成顆粒或粉末。優(yōu)選首先將排出的聚合物物料粉碎成顆粒，然后將該顆粒進一步粉碎成粉末。也可以在一個步驟中將排出的物料直接粉碎成粉末。排出的聚合物物料可優(yōu)選以線料形式粉碎，通過造粒設備切割成顆粒。這樣的造粒設備可直接位于在擠出機進料區(qū)的相對端的傳送帶之后。該顆粒粒子可以為具有大約1至5、1.5-3毫米的直徑和大約0.5至50、1-20毫米的長度的圓柱形?？梢酝ㄟ^磨粉機，優(yōu)選避免生物可再吸收聚酯吸收太多能量至高于tgo的溫度的噴射磨機粉碎成粉末。該粉末粒子通常為規(guī)則的球形。這樣的粉末可優(yōu)選具有d50為1至300微米且d90大于30且最多至3000、d50為10至100微米且d90大于50且最多至1000微米或更低、d50為1至30且d90大于30且最多至60微米的粒度。d10值優(yōu)選小于100，小于10，例如1至小于10微米。生物可再吸收聚酯本發(fā)明的方法提供微粒形式，優(yōu)選顆粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯，優(yōu)選具有d50為1至300微米且d90大于30且最多至3000、d50為10至100微米且d90大于50且最多至1000微米或更低、d50為1至30且d90大于30且最多至60微米的粒度。d10值可小于100，小于10，例如1至小于10微米。優(yōu)選的生物可再吸收聚酯是乳酸聚合物，包括共聚物或聚乳酸。d10值總是低于d50值。d50值總是低于d90值。因此，此處提到的d10、d50和d90范圍允許重疊而沒有部分相同、不合邏輯或不合法，因為在粒度分布的每種情況下，d10值低于d50值且d50值低于d90值。在d50和d90范圍重疊的情況下，d50值低于d90值。在d10、d50或d90范圍重疊的情況下，d10值低于d50值且d50值低于d90值。因此，由如本文中公開的方法可獲得具有1-300微米的平均(mean)粒度d50和大于30-1000微米的d90、小于0.3克/毫升或更大的堆密度、0.4克/毫升或更大的振實密度和2.0平方米/克或更小的比表面積的粉末形式的生物可再吸收聚酯。用途該生物可再吸收聚酯可用于制備適合在人體或動物體中原位緩釋給藥的生物可再吸收的含藥物活性成分的劑型。該生物可再吸收聚酯可用于制備生物可再吸收的手術制品，如長絲、桿、支架或假體。具體實施方式實施例堆密度根據美國藥典36(usp)章節(jié)<616>和歐洲藥典(ep)章節(jié)2.9.15通過測量無團聚物地進入刻度量筒的已知質量的粉末樣品的體積(方法i)，測定堆密度。向100毫升(可讀數至1毫米)量筒中，無壓實地，引入50毫升至100毫升的表觀體積，以0.1％精度稱重[m]。如果必要，該粉末樣品無壓實地小心整平，并讀取表觀未處理(unsettled)體積[v0]至最近的刻度單位。通過下列公式以克/毫升[g/ml]計算堆密度：振實密度根據美國藥典36(usp)章節(jié)<616>和歐洲藥典(ep)章節(jié)2.9.15通過機械振實含有粉末樣品的量筒測定振實密度。向100毫升(可讀數至1毫米)量筒中，無壓實地，引入50毫升至100毫升的表觀體積，以0.1％精度稱重[m]。如果必要，該粉末樣品無壓實地小心整平，并讀取表觀未處理體積[v0]至最近的刻度單位。通過使用以每分鐘下落250次的標稱速率提供3mm±10％的固定下落的合適的振實密度測試儀(例如jv1000；copley公司)抬高量筒并使其在其自重下下落，機械振動含有該樣品的量筒。該量筒最初振動500次，并測量振實體積[va]至最近的刻度單位。該振動重復另外750次并測量振實體積[vb]至最近的刻度單位。如果有差值必須視需要遞增地重復1250次振動，直至相繼的測量之間的體積差小于2％。這一最終振實體積[v振實]被考慮用于振實密度的計算。通過下列公式以克/毫升[g/ml]計算振實密度：比表面積根據美國藥典36(usp)章節(jié)<846>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.9.26進行比表面積的測定。利用比表面積檢測設備(例如quantachromenova2000ebet)測定比表面積。通過氣體(例如氮氣)物理吸附在固體表面上并通過計算與該表面上的單分子層對應的吸附氣體量，測定粉末樣品的比表面積。物理吸附由吸附的氣體分子和受試粉末的吸附性表面之間的相對較弱的力(范德華力)導致。通常在液氮的溫度下進行該測定。可以通過體積流或連續(xù)流程序測量吸附的氣體的量。使用靜態(tài)-體積法(方法ii)使用多點和單點測定法測量比表面積。在測量前，樣品在20℃下脫氣并施加真空。熱分析可以根據美國藥典36(usp)章節(jié)<891>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.34進行熱分析。根據熱重分析(tga)法進行熱分析。在熱分析前，該樣品不經調理而是在5℃±3℃下儲存。在測量開始時開始樣品重量監(jiān)測。該tga測量在環(huán)境溫度(22℃±3℃)下開始并以5k/min的加熱速率在505℃下停止。粒度-/粒度分布-測量光衍射根據美國藥典36(usp)章節(jié)<429>和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.9.31進行粒度的測定。利用激光散射儀(例如sympatecgmbh公司，型號helos，配有rodos干分散單元)測定粒度分布。該激光衍射法基于粒子以取決于粒度的強度圖樣在所有方向上散射光的現象。以充足濃度分散在合適的液體或氣體中的代表性樣品經過通常來自激光器的單色光源束。通過多元檢測器測量粒子以各種角度散射的光，然后記錄與散射圖樣相關的數值以供隨后分析。然后使用適當的光學模型和數學程序轉換散射數值，以得出總體積與形成體積粒度分布的粒度級的離散數的比例(例如d50描述與篩下物累計分布的50％對應的粒子直徑)。通過使用粉末分散器(其施加用于解團聚的機械力)將干燥樣品轉移到氣溶膠中。計量給料裝置向該分散器進給恒定質量流量的樣品。該分散器利用壓縮氣體(例如2巴)的能量或與真空的壓差(例如90-100毫巴)來分散粒子。該方法的所需精密度取決于樣品材料的特性(研磨過對未研磨過，結實對脆弱)。與所需精密度相關地，由實驗建立適當的測量條件。進行代表性樣品的至少一式三份檢測。粒度分布參數的可重復性如下：對于該分布的任何中心值(例如中值d50)，變異系數小于10％。對于偏離該中值的值(例如d10和d90)，變異系數不超過15％。在10微米的粒度以下，變異系數翻倍。粒度分布/圖像分析代替激光衍射法，在參照光衍射法定性后使用動態(tài)圖像分析?；緲嬎际歉煞稚卧c動態(tài)圖像分析的組合(sympatecgmbh公司,型號qicpic，配有rodos/l干分散單元)。將代表性的樣品干分散并將粒子流導過圖像平面。由于該分散，通過輸送流體將粒子互相分開并廣泛避免重疊粒子。通過使用粉末分散器(其施加用于解團聚的機械力)將干燥樣品轉移到氣溶膠中。計量給料裝置向該分散器進給恒定質量流量的樣品。該分散器利用壓縮氣體(例如1巴)的能量或與真空的壓差(例如90-100毫巴)分散粒子。該方法的所需精密度取決于樣品材料的特性(研磨過對未研磨過，結實對脆弱)。與所需精密度相關地，由實驗建立適當的測量條件。進行代表性樣品的至少一式三份檢測。粒度分布參數的可重復性如下：對于該分布的任何中心值(例如中值d50)，變異系數小于10％。對于偏離該中值的值(例如d10和d90)，變異系數不超過15％。在10微米的粒度以下，變異系數翻倍。使用5-1.705μm的dia傳感器的范圍模塊分析樣品。使用最小ferret直徑和sympatecqx程序包的“eqpc”模式進行測量數據的計算?！癳qpc”是具有與分析的粒子的投影面積相同的面積的圓的直徑。ferret直徑通常被定義為垂直于特定測量方向的兩個切線之間的距離。水含量測定a.卡爾費休法/庫侖滴定根據美國藥典36(usp)章節(jié)<921>方法ic和歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.5.32進行水含量的測定。在水的庫侖測定中使用卡爾費休(kf)反應。但是，碘不以滴定液的形式加入，而是在含碘化物的溶液中通過陽極氧化產生。在kf烘箱法中，受試物質在緊密密封的容器中在烘箱中加熱。借助干氮氣流將從該樣品中逐出的水輸送到滴定池中；在此其通常借助庫侖kf滴定法測定。作為參比，使用標準乳糖樣品。由于該樣品本身留在容器中并且只有水進入滴定池，可以排除副反應和基質效應。下列測定參數用于庫侖kf滴定。一式三份測定空白值。用100-150毫克乳糖標樣(例如merck,darmstadt的apuralactose-standard(乳糖標準水樣),art.-nr.1.12939)測定參比值。用0.5-0.6毫克的量一式兩份測定樣品。如果測定peg-共聚物到125℃，則將烘箱溫度調節(jié)至150℃。將氮氣流調節(jié)為50-70ml/min。將各自數目的管瓶敞開調理至少10分鐘。在將參比樣品稱入管瓶并密封之前，將用于系統(tǒng)設置和空白值的管瓶密封。準備好的管瓶不應儲存超過72小時。根據設備手冊(例如methrom公司kf-coulometer756,metrohm公司帶有氮氣連接的kf-ovensampleprocessor,metrohm公司dosino700和metrohm公司magneticstirrer728)進行樣品檢測。庫侖法檢測的水含量的分析使用下列方程：空白值b＝空白值[μg]k＝在調理器末端的漂移[μg/min]wb＝無漂移的空白試樣的水質量[μg]z＝滴定時間[sec]標準偏差ws＝乳糖標樣的測定的水含量s＝乳糖標樣的供應商認證的水含量水含量w＝水含量ws＝無漂移的空白試樣的水質量[μg]z＝滴定時間[sec]e＝稱重的樣品[g]b＝空白值[μg]作為一式雙份測定的平均值計算平均水含量。水含量值在此表示為％重量/重量(w/w)。b.重量分析法/干燥失重(lod)根據美國藥典36(usp)章節(jié)<921>方法iii和用于化學品的程序–如干燥失重(lod)<731>部分中涉及的準備化學品的單獨專論中指導的那樣進行以及根據歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.32測定水含量。但是，這種方法的缺點在于其不僅測定水含量，還測定樣品中的其它揮發(fā)性成分。用鹵素水分分析儀(例如mettlertoledo公司,型號hg63)進行通過重量分析法的水含量檢測。這種設備根據熱重原理工作。這意味著經由在加熱含水樣品時檢測的重量損失的替代參數分析水含量。在檢測開始時，將樣品置于鋁碗上并考慮鋁碗的皮重檢測樣品的凈重。但是，如果樣品表現出大于2毫米的平均(mean)粒度，應該將樣品壓碎，在樣品準備過程中避免樣品吸收過多能量以避免水損失。所需樣品重量取決于可再現性的所需偏差(表3)。表3:測量可再現性結果的可再現性最小樣品重量±0.02％10g±0.05％4g±0.1％2g±0.2％1g然后，將樣品加熱直至110℃并在檢測期間利用鹵素水分分析儀的鹵素加熱模塊保持在此溫度。水分將揮發(fā)并且精密天平將檢測樣品重量損失。將樣品干燥直至觀察到如通過小于1毫克/50秒的樣品重量損失預先定義的恒定質量(例如mettlertoledo公司,型號hg63；關機標準(switchoffcriteria)3)。重量分析法測定的水含量的分析使用下列方程：mc＝揮發(fā)性成分的含量[％]dc＝干含量[％]mw＝濕樣品質量[g]md＝干樣品質量[g]水含量值在此表示為％重量/重量(w/w)。特性粘度(iv)在0c型烏氏粘度計中在25±0.1℃下使用溶解在氯仿中的0.1％樣品濃度進行特性粘度的測定。特性粘度代表相對粘度[ηr]的自然對數與聚合物的質量濃度[c]的比率。與特性粘度同義的量[ηln]是比濃對數粘度。將100±5毫克樣品引入100毫升刻度量瓶。該刻度量瓶裝填大約9/10氯仿并將鐵氧體攪拌棒浸沒。在利用旋轉磁場(磁力攪拌器)用鐵氧體攪拌棒攪拌的同時溶解該樣品。關于攪拌棒尺寸和樣品特性適當調節(jié)該鐵氧體攪拌棒旋轉速度。具有不大于1dl/g的預期iv的樣品攪拌至少6小時，具有等于或大于1dl/g的預期iv的樣品攪拌至少12小時以確保樣品溶解在氯仿中。在各自的攪拌期后，取出該鐵氧體攪拌棒，用氯仿將該刻度量瓶填充至校準標記，并再浸沒攪拌棒。此后，將樣品攪拌另外15分鐘以確保樣品均勻。為了測定烏氏(uppelohde)粘度計的故障時間，將過濾過的氯仿引入干凈且干燥的粘度計。通過標記指示最大體積(大約15毫升)。用一式三份的停留時間測定進行故障時間的測定。為了測定樣品的停留時間，將制備和過濾過的樣品溶液引入干凈且干燥的烏氏粘度計。一式三份進行過濾過的樣品溶液的測定。在不同的烏氏粘度計中測定具有不大于0.24dl/g的預期iv的樣品(例如2個樣品溶液＝4個單次測定＝4個粘度計)以避免異常值。根據用于din粘度計的“hagenbach”修正(din51562第3部分)修正測定的停留時間(設備相關的)。為了估算該“hagenbach”修正值，可以在足夠的精密度下使用下列方程。t＝時間修正[sec]z＝平均停留時間[sec]k＝所用粘度計的毛細管常數c＝5.59576(對于微毛細管0.2331655)iv的計算將使用下列方程：iv＝特性粘度[dl/g]t＝修正的樣品停留時間[sec]z樣品＝樣品停留時間[sec]t樣品＝時間修正[sec]t0＝修正的溶劑停留時間[sec]z溶劑＝溶劑停留時間[sec]t溶劑＝溶劑時間修正[sec]c＝樣品溶液濃度玻璃化轉變溫度/差示掃描量熱法(dsc)根據美國藥典36(usp)章節(jié)<891>,歐洲藥典7.0(ep)章節(jié)2.2.34，更具體根據din53765:1994-03(d)測定不同的玻璃化轉變溫度。din53765:1994-03(d)更詳細定義了玻璃化轉變溫度：玻璃化轉變是在無定形或部分無定形材料內從硬和相對較脆的凍結狀態(tài)到熔融的或相對橡膠樣的狀態(tài)的可逆轉變。在玻璃化轉變過程中，許多材料性質，如楊氏模量、比熱容和熱膨脹系數與下方和上方的溫度范圍相比明顯更快改變(云梯)。利用差式掃描量熱計(例如netzsch公司；型號dsc200pc)測定玻璃化轉變溫度。在引入大約5毫克樣品之前，測定具有穿孔蓋子的鋁樣品盤(例如25/40μl)的皮重。此后，冷密封鋁盤和蓋子。在氮氣氣氛下在20℃下開始以10k/min的加熱速率引入第一加熱周期直至150℃。此后，將樣品以10k/min的冷卻速率冷卻至-20℃，然后以10k/min的加熱速率開始第二加熱周期直至150℃。第二加熱周期前的冷卻溫度應該比預期玻璃化轉變溫度低50k。在第二次加熱運行中測定玻璃化轉變溫度。在第一加熱周期中可能觀察到的峰值被視為弛豫峰，因此不評估，這些峰在第二加熱周期中消失。發(fā)生玻璃化轉變的溫度范圍被定義為玻璃化轉變范圍。利用玻璃化轉變溫度(tg)(在此溫度下達到比熱容變化的50％)表征玻璃化轉變。為了進一步表征玻璃化轉變范圍，還定義下列溫度：-玻璃化轉變起始溫度(tgo)和玻璃化轉變外推起始溫度-玻璃化轉變終止溫度(tge)和玻璃化轉變外推終止溫度-還定義玻璃化轉變外推起始溫度和玻璃化轉變外推終止溫度之間的差值δt。酸值利用電位滴定(用四正丁基氫氧化銨(tbah)溶液，c＝0.1mol/l，經由動態(tài)當量點滴定(det))進行酸值的測定。將樣品在溫和攪拌最多30分鐘的同時溶解在73％v/v氯仿(分析用[p.a.]品質)、13.5％v/v二氧雜環(huán)己烷(p.a.品質)和13.5％v/v甲醇(p.a.品質)的60毫升溶劑混合物中。對于預期酸值低于1mgkoh/g的樣品，將1.5-3克的量引入該溶劑混合物中并且對于預期酸值大于1mgkoh/g的樣品，將1.0-3克的量引入該溶劑混合物中，考慮0.3毫升tbah的最低消耗。在該溶劑混合物中通過用tbah電位滴定酸質子而進行測定。在測定樣品溶液之前，一式雙份測定溶劑混合物的滴定度和空白值。此后，將至少一式雙份測定樣品并計算平均酸值。酸值的分析使用下列方程：1mltbah溶液(c＝0.1mol/l)等于5.611mgkoh/g樣品重量。sz＝酸值[mgkoh/g]vp＝tbah消耗[ml]vbl＝用于空白值的tbah消耗[ml]t＝tbah滴定度mkoh＝koh摩爾質量(g/mol)ep＝樣品重量(g)實施例實施例的結構本發(fā)明的實施例1至10本發(fā)明的實施例1至10可分成三組。第1組對于本發(fā)明的實施例1和2，以濕聚合物物料的形式提供生物可再吸收聚酯(rg502h)，然后根據步驟b)至d)進一步加工。在步驟d)中，產生粉末材料并明確堆密度、振實密度和比表面積(僅對本發(fā)明的實施例1，表21)。第2組:對于本發(fā)明的實施例3和4，作為粉末形式的市售干聚合物物料(rg502h)提供生物可再吸收聚酯作為步驟a)的原材料，然后根據步驟b)至d)進一步加工。在步驟d)中，產生粉末材料并明確堆密度和振實密度。不同于通過本發(fā)明的實施例獲得的干聚合物材料，市售干聚合物物料原材料源自不同于如所述的步驟b)的通過流化床干燥器(大約20-25℃)干燥它的方法。第3組:本發(fā)明的實施例5至10僅為研究用于步驟b)的最低熔體溫度條件而進行。在本發(fā)明的實施例5至10中，所用生物可再吸收聚酯(rg502h)再次作為粉末形式的市售干聚合物物料提供以作為步驟a)中的原材料，然后根據步驟b)至d)進一步加工成顆粒，而不進一步明確堆密度、振實密度和比表面積。對比例c1至c4對于對比例c1至c4，所研究的生物可再吸收聚酯(rg502h)再次作為粉末形式的市售干聚合物物料提供。不同于本發(fā)明的實施例1至10，該市售干聚合物源自不同的干燥法，其中該聚合物材料在流化床干燥器中用干燥空氣(大約20-25℃)干燥，這不同于如所述的步驟b)。不經任何進一步加工的這種市售聚合物材料直接與獲自本發(fā)明的實施例1-4的聚合物材料比較。實施例的描述在本發(fā)明的實施例1至10中和在對比例c1至c4中使用具有大約0.2的特性粘度和酸端基的生物可再吸收聚合物：聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50(rg502h)。本發(fā)明的實施例1和2對于本發(fā)明的實施例1和2，該聚合物作為濕聚合物物料提供(步驟a)。在聚合后，將該聚合物溶解在丙酮中，然后通過添加過量水而沉淀以形成水性聚合物懸浮液。然后機械壓制該水性聚合物懸浮液以減少過量水以獲得濕聚合物物料。該濕聚合物物料的水含量為大約90％(w/w)。該濕聚合物物料的形式可以被描述為團塊、凝塊或塊粒。擠出該濕聚合物物料(步驟b)以作為蒸氣除去水并生成具有≤0.5％w/w的殘留水含量的脫氣的聚合物物料。為此，將該濕聚合物物料供入配有進料區(qū)、7個加熱區(qū)和模頭的擠出機。可以如下表15中詳述那樣設置螺桿。該擠出機進一步配備脫氣單元以從該濕聚合物物料中除去水。擠出的聚合物物料作為聚合物線料從擠出機中排出(步驟c)。該聚合物線料經由壓縮空氣冷卻的傳送帶冷卻，然后在造粒機中將其切割。在剩余水含量超過0.5％w/w(lod)的值的情況下，進行第二擠出周期以實現≤0.5％w/w的水含量。隨后，將聚合物顆粒填充到噴射磨機中(步驟d)。用壓縮空氣或任選用氮氣進行研磨過程。最終磨碎的粉末材料收集在旋風過濾器后的聚乙烯袋中。利用噴射磨機將實施例1的聚合物粒子研磨成具有d50為23.5微米且d90為36.6微米的粒度分布的粉末(步驟d)。在實施例2中，用錘磨機進行研磨成具有d50為134.0微米且d90為258.4微米的粒度分布的粉末(第三研磨步驟)。本發(fā)明的實施例3和4本發(fā)明的實施例3和4以與本發(fā)明的實施例1和2相同的方式進行，只是在步驟a)中使用不同的原材料并修正步驟d)中的研磨。原材料源自與獲得濕聚合物物料相同的工藝，但是，該聚合物額外在流化床干燥器設備中在大約20-25℃進氣溫度下干燥。因此，用于本發(fā)明的實施例3和4的步驟a)的原材料是干聚合物物料。此外，對于本發(fā)明的實施例3和4，用分別利用0.5mm和1mm篩網的retschzm200轉子定子進行研磨。本發(fā)明的實施例3中的粒度分布分別為d50＝99.5微米且d90為226.5微米或d50＝141.4微米且d90為403.7微米。本發(fā)明的實施例4中的粒度分布分別為d50＝122.6微米且d90為259.5微米或d50＝146.6微米且d90為382.4微米。本發(fā)明的實施例5至10本發(fā)明的實施例5至10以與本發(fā)明的實施例3和4相同的方式進行，只是在步驟d)中不進行研磨。用于步驟a)的原材料因此是干聚合物物料，其在步驟d)中粉碎成顆粒，因為僅監(jiān)測擠出過程以研究在用上述設置進行的擠出工藝的過程中適合調節(jié)的最低熔體溫度。對比例c1至c4對比例c1至c4中所用的聚合物材料是四批用于本發(fā)明的實施例3至10中的步驟a)的原材料(粉末形式的干聚合物物料)。不進行該材料的進一步加工。本發(fā)明的實施例1表4:熔體擠出表5:噴射研磨表6:粒度分布結果批次d10d50d90本發(fā)明的實施例17.06μm23.45μm36.61μm表7:物理化學結果結果:本發(fā)明的實施例1證實，濕聚合物物料可通過熔體擠出法干燥并用噴射磨機研磨而不發(fā)生所研究的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的顯著降解。確認了指定的商業(yè)聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相關產品規(guī)范并且本發(fā)明的實施例1的結果與對比例c1相當。該方法導致優(yōu)化的產品特性，尤其是在堆密度和振實密度以及所得比表面積(見表21)方面。本發(fā)明的實施例2表8:熔體擠出研磨(步驟d)用hammerwitt-lab(frewitt公司)進行研磨，需要三個研磨步驟1.1xn°459897穿孔板conidur0.3mm2.1xn°453938穿孔板0.2mm3.1xn°440140,織物篩網0.125×0.091mm所有步驟用4000rpm轉子速度進行。表9:粒度分布結果表10:物理化學結果結果:本發(fā)明的實施例2證實，濕聚合物物料可通過熔體擠出法干燥并用錘磨機研磨而不發(fā)生所研究的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的顯著降解。確認了指定的商業(yè)聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相關產品規(guī)范并且本發(fā)明的實施例2的結果與對比例c2相當。該方法導致優(yōu)化的產品特性，尤其是在堆密度和振實密度方面。本發(fā)明的實施例3–4表11:熔體擠出研磨(步驟d)用利用0.5mm和1mm篩網的retschzm200轉子定子進行研磨。表12:粒度分布結果表13:物理化學結果表14:物理化學結果結果:本發(fā)明的實施例3和4證實，干聚合物物料也可用熔體擠出法加工并研磨而不發(fā)生所研究的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的顯著降解。確認了指定的商業(yè)聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相關產品規(guī)范并且本發(fā)明的實施例3和4的結果與對比例c3和c4相當。該方法導致優(yōu)化的產品特性，尤其是在堆密度和振實密度方面。本發(fā)明的實施例5至10對于這些本發(fā)明的實施例，在配有熔體溫度傳感器的擠出機機筒處評估用于步驟b)的最低熔體溫度。作為擠出系統(tǒng)利用具有脫氣單元的同向旋轉leistritzmicro18gl40dpharma雙螺桿擠出機。該leistritzmicro18gl40dpharma設置有粉末進料器、冷卻的進料區(qū)(10-20℃)、七個加熱區(qū)和模頭(直徑3毫米或5毫米)。在進料區(qū)后，在擠出機入口設置第一溫度區(qū)。在這一區(qū)中，聚合物物料開始熔融。然后溫度和壓力在接下來的溫度區(qū)的進程中不斷提高。在這些區(qū)中，通過旋轉的擠出機螺桿捏合該聚合物物料，熔體粘度降低并累積高壓。一個脫氣區(qū)接在這些高溫和高壓區(qū)的下游。在擠出機的最末端，熔融的聚合物物料或聚合物熔體作為聚合物線料流出，由此排出并使其冷卻。本發(fā)明的實施例5至10指明，用于干聚合物物料rg502h的機筒溫度需要使用如下所述的擠出設置設定為至少大約65℃或更高。下述擠出設置的標準的切換是大于2.2kw的電流驅動功率。隨后，在超過20nm的每螺桿的最大適用轉矩的情況下，該擠出單元的驅動將自動停止以保護螺桿以防損壞。本發(fā)明的實施例8至10證實，在70℃的設定機筒溫度下，幾乎實現該設備的生產力(capability)。因此，如用本發(fā)明的實施例5至7證實，機筒的設置溫度應優(yōu)選高于70℃。一般而言，由于在擠出工藝過程中的機械能量值，配有熔體溫度傳感器的相關機筒中的熔體溫度可不同于該相關機筒的設置溫度。此外，為了評估最低熔體溫度，使用下列螺桿設計，不同的螺桿設計可能導致不同的最低擠出溫度。表15:螺桿設計*)gff或gfa＝同向旋轉輸送元件**)gfm＝同向旋轉合并混合元件表16:最低擠出溫度的評估-本發(fā)明的實施例5表17:最低擠出溫度的評估-本發(fā)明的實施例6表18:最低擠出溫度的評估-本發(fā)明的實施例7表19:最低擠出溫度的評估-本發(fā)明的實施例8至10儲存穩(wěn)定性本發(fā)明的實施例1和對比例c2的粉末材料儲存在具有l(wèi)dpe蓋的100毫升hdpe瓶中。對于各抽樣點(pullpoint)，將單獨的瓶子儲存在30℃和環(huán)境空氣濕度(大約50％相對濕度)下。在表20至21中，比較來自本發(fā)明的實施例1和對比例c2的粉末材料的儲存穩(wěn)定性。表20:對比例c2的儲存穩(wěn)定性表21:本發(fā)明的實施例1的儲存穩(wěn)定性*)bet表示比表面積(bet方法)**)樣品量不足以分析結果:對比例c2的粉末材料具有極高比表面積并且不如來自本發(fā)明的實施例1的粉末材料儲存穩(wěn)定。令人驚訝地，本發(fā)明的實施例1的粉末材料在30℃下分別儲存96小時和4周后沒有表現出聚集傾向。此外，本發(fā)明的實施例1的粉末材料的比表面積與堆密度和振實密度一樣相當穩(wěn)定。對比例c2的比表面積在30℃下4周儲存期期間顯著降低。較小粒子具有較高的尺寸增大傾向，尺寸增大的方式之一是與相鄰粒子聚集。令人驚訝地，具有較大部分的大粒子的對比例c2的粉末材料(表20)與本發(fā)明的實施例1相比表現出提高的聚集傾向。由于較低比表面積，本發(fā)明的實施例1的粉末材料處于熱力學平衡，避免了在所用儲存條件下聚集。來自對比例c2的粉末材料表現出高表面積并且不處于熱力學平衡，這意味著該材料在所用儲存條件下儲存期期間開始聚集。表22:本發(fā)明的實施例1和對比例c2的粒度比較批次d10d50d90本發(fā)明的實施例17.06μm23.45μm36.61μm對比例c27.29μm50.12μm206.128μm因此，與當前可得的商業(yè)材料(對比例c2)相比，經由擠出而干燥濕聚合物物料(本發(fā)明的實施例1)顯著改進粉末材料特性。擠出和研磨步驟產生具有較低比表面積、較高堆密度和振實密度的材料。如果在貯存壽命內穩(wěn)定，這些材料品質屬性提供更可靠和穩(wěn)定的材料特性。此外，使用擠出和研磨過的生物可再吸收聚酯的生產工藝不需要補償可變的材料品質。當前第1頁12