發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明通常涉及一種抗菌咪唑鎓低聚化合物，包含該化合物的藥物組合物，包含該化合物的凝膠，該化合物作為抗生素的用途以及用于制備該凝膠的方法。

背景技術(shù)：

傳染病和全球性流行病的威脅增大，突顯出抗生素和衛(wèi)生學(xué)的重要性。微生物感染由于多種產(chǎn)業(yè)用途例如醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)院方面、紡織品、食品包裝、兒童玩具、電器器具以及牙科設(shè)備而受到重大關(guān)注。在美國(guó)，從醫(yī)院獲得的感染每年影響2百萬人，導(dǎo)致90000人死亡。另外，即便進(jìn)行事前殺菌和實(shí)施高濃度的消毒，以生物材料為中心的感染仍是普遍的，占全部非醫(yī)院感染的45％。通常的衛(wèi)生學(xué)或殺菌步驟確實(shí)有助于限制感染；然而，其結(jié)果高度依賴于殺生物劑或技術(shù)。通常使用的嚴(yán)格的殺菌技術(shù)、例如輻射或環(huán)氧乙烷/漂白劑處理可能會(huì)改變對(duì)設(shè)備性能至關(guān)重要的材料的性質(zhì)，不適合于大部分的應(yīng)用。因此，高度需要開發(fā)一種新的殺菌方法，其是溫和的同時(shí)也是超高效的，并且能夠快速地選擇性殺滅廣譜的微生物。

抗菌肽(amp)作為傳統(tǒng)抗生素的替代品而備受矚目。amp顯示出選擇性地破壞膜的活性，展示了一種快速殺滅機(jī)制，以及處理常常與傳統(tǒng)抗生素有關(guān)的抗藥性問題的潛力。然而，amp的生產(chǎn)成本高、在活體內(nèi)的半衰期短，在健康和衛(wèi)生學(xué)的應(yīng)用中受限。

另外，雖然大部分抗菌材料呈現(xiàn)非兩親性的結(jié)構(gòu)，但是經(jīng)常不會(huì)實(shí)現(xiàn)該兩親性結(jié)構(gòu)的自凝膠化。已經(jīng)報(bào)道了能夠組裝至水凝膠的抗菌材料，包括基于幾丁質(zhì)和乳酸材料的多肽和嵌段共聚物。然而，這些組裝過程通常被共凝膠化聚合物觸發(fā)，或者通過將抗菌材料與其他聚合物接枝而觸發(fā)。

因此，需要提供一種克服或至少改善上述作用的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)的化合物。還需要提供包括該化合物的藥物組合物、包括該化合物的凝膠，該化合物、藥物組合物或凝膠作為抗生素或在殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)中的用途，以及合成該凝膠的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

第一方面，提供了一種具有下述式(i)的化合物：

[化1]

其中，r為可選地被取代的脂族基，該脂族基為線性的、環(huán)狀的、飽和的、不飽和的或其任意組合；n為至少是1的整數(shù)；并且x是陰離子抗衡離子。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物可具有以下的式(ii)：

[化2]

其中，r可以選自由環(huán)己基甲基(c6h11ch2)，己基(c6h13)，辛基(c8h17)，癸基(c10h21)，十二烷基(c12h25)，十四烷基(c14h29)，十六烷基(c16h33)和其任意混合物組成的組。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物可以是兩親性的。該兩親性可能是因?yàn)榇嬖谟H水基(季銨鹽)和親油基這兩者(兩親性基團(tuán))。有利地，上述化合物可以是兩親性的，因?yàn)橛H水基位于分子的中心，并且在側(cè)翼具有位于分子外側(cè)的疏水基。

有利地，該化合物可以是擬抗菌肽(amp)咪唑鎓主鏈聚合物，其具有抗生素的特征。擬amp咪唑鎓主鏈聚合物可被用作抗菌劑和用于抗真菌處理。有利地，該咪唑鎓化合物可具有廣譜抗菌性質(zhì)，抗廣泛的革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和真菌微生物。更有利地，擬amp咪唑鎓聚合物可顯現(xiàn)出選擇性的膜破壞活性，表明了微生物的快速殺滅機(jī)制和處理通常與傳統(tǒng)抗生素有關(guān)的抗藥性的潛力。通過調(diào)整r取代基從而調(diào)整兩親性結(jié)構(gòu)，該新穎的咪唑鎓化合物可展示對(duì)廣譜微生物的超高效的抗菌活性，其中，實(shí)現(xiàn)了快速選擇性殺滅細(xì)菌(在最小抑制濃度(mic)時(shí)殺滅99.999％)，并且即便在更高濃度下，也能防止溶血。有利地，r位置的長(zhǎng)鏈正烷基可能有助于自組裝過程，從而增強(qiáng)抗菌活性。

更有利地，上述化合物可以是具有與amp類似的結(jié)構(gòu)特征的聚合物。該化合物可具有良好的電荷平衡，因?yàn)榕c季銨鹽相連，還可具有疏水性，因?yàn)榇嬖陂L(zhǎng)烷基鏈。利用良好平衡的兩親性結(jié)構(gòu)，該化合物還可在醇中自組裝以形成凝膠。這反過來又會(huì)確認(rèn)其作為抗菌劑的有效性和選擇性。這些新穎的咪唑鎓化合物的令人關(guān)注的性質(zhì)提示了其用于公共衛(wèi)生學(xué)、殺菌和其他衛(wèi)生保健應(yīng)用中的用途的巨大潛力。

進(jìn)一步有利地，上述化合物可具有廣闊的結(jié)構(gòu)多樣性，其可以通過多步有機(jī)合成獲得，以便調(diào)節(jié)聚合物最終的兩親性。這反過來由顯示出化合物作為抗生素的選擇性和有效性。

第二方面，提供了包括陳述1所述化合物的藥物組合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

有利地，上述化合物具有優(yōu)異的抗生素活性，但對(duì)于更高等的生物沒有影響。因此，可適用于體內(nèi)用途。

第三方面，提供了包括上述化合物和溶劑的凝膠。

有利地，上述化合物可以在醇中自組裝以形成凝膠，這是因?yàn)槠淦胶庑粤己玫膬捎H性結(jié)構(gòu)。更有利地，該凝膠可在室溫時(shí)穩(wěn)定，并且可以是觸變性的。該凝膠可以是弱凝膠，弱凝膠可以是液體基質(zhì)有機(jī)凝膠，其中將它們維持在一起的唯一的力是簡(jiǎn)單的鏈的纏繞。由于大部分現(xiàn)有的兩親性抗菌材料只能通過用共凝膠化聚合物觸發(fā)、或用其他共聚物接枝抗菌材料來形成，因此上述化合物具有的有利性質(zhì)是能夠自組裝以形成凝膠。本文中公開的咪唑鎓低聚化合物的獨(dú)特的夾心性兩親性結(jié)構(gòu)提供了新的性質(zhì)，包括高活性的抗菌活性，以及新增的自組裝至有機(jī)凝膠的活性。

第四方面，提供了上述化合物、上述藥物組合物或上述凝膠作為抗生素的用途。

第五方面，提供了上述化合物、上述組合物或上述凝膠用于殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)的用途。

在一個(gè)實(shí)施方式中，該微生物可以是細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生生物、動(dòng)物、植物、或其任意混合物。

有利地，上述化合物、上述藥物組合物或上述凝膠可以用作抗生素或用于殺滅或抑制微生物的生長(zhǎng)。該化合物、其藥物組合物或其凝膠可對(duì)于廣譜的微生物具有超高效的抗菌活性，可以實(shí)現(xiàn)快速且選擇性地殺滅細(xì)菌(在最小抑制濃度(mic)為99.999％殺滅)，同時(shí)避免溶血，即使在更高濃度下。更有利地，這可帶來化合物、藥物組合物或凝膠在用于殺菌的應(yīng)用中的用途，包括抗菌擦手劑和表面處理。

第六方面，提供了合成上述凝膠的方法，包括如下步驟：

提供上述化合物；

加入溶劑；并且

將化合物和溶劑混合；

條件是沒有向混合物中添加額外的凝膠化引發(fā)劑。

第七方面，提供了合成上述凝膠的方法，包括如下步驟：

提供上述化合物；

加入溶劑；并且

將化合物和溶劑混合。

有利地，合成該凝膠的方法中不需要加入凝膠化聚合物或進(jìn)行共聚物的接枝以引發(fā)凝膠過程。

定義

本說明書中使用了本領(lǐng)域被訪者熟知的多個(gè)術(shù)語。然而，為了清除起見，將對(duì)多個(gè)術(shù)語進(jìn)行定義。本文中使用的以下用語和術(shù)語應(yīng)當(dāng)具有所表明的含義：

在下面的對(duì)多個(gè)取代基的定義中，敘述了“該基團(tuán)可以是末端基或橋基”。這意味著使用該術(shù)語是為了涵蓋基團(tuán)作為分子的另外兩個(gè)部分之間的連接子的情況、以及作為末端部分的情況。以術(shù)語烷基為例，一些出版物用“亞烷基”來表示橋基，因此在這些另外的出版物中，術(shù)語“烷基(末端基)”與“亞烷基(橋基)”有區(qū)別。在本申請(qǐng)中不做這種區(qū)分，大部分基團(tuán)可以是橋基或末端基。

“烯基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，表示脂肪族烴基，其含有至少一個(gè)碳碳雙鍵并且可以是直鏈、線性或支鏈的且在正鏈中優(yōu)選具有2-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-10個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。該基團(tuán)可在正鏈中包含多個(gè)雙鍵，并且每個(gè)雙鍵的方向獨(dú)立地為e或z。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“烷基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，是指直鏈、線性或直鏈的脂肪族烴基，優(yōu)選c1–c20烷基、更優(yōu)選c2-c18烷基、最優(yōu)選c5-c16烷基，除非另有說明。適當(dāng)?shù)闹辨満椭ф渃1-c6烷基取代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“炔基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，意思是含有碳碳三鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈、線性或支鏈的且在正鏈中具有2-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-18個(gè)碳原子，更優(yōu)選5-16個(gè)碳原子。示例性結(jié)構(gòu)包括但不限于乙炔基和丙炔基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“氨基酸”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，意思是至少伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基以及至少一種酸基，該酸基可以是羧酸基、磺酸基或磷酸基、或其混合物。該氨基相對(duì)于酸基可以是“α”、“β”、“γ”……“ω”。該氨基酸可以是天然的或合成的，并且可以包括其衍生物。該“氨基酸”的骨架可以被選自鹵素、羥基、胍基、雜環(huán)基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。因此，術(shù)語“氨基酸”的范圍中還包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸和組氨酸、?；撬帷⑻鸩藟A、n-甲基丙氨酸等。本文的范圍中包括(l)和(d)形式的氨基酸。另外，使用在本發(fā)明中使用的氨基酸可以衍生以包括列舉出羥基化、磷酸化、磺化、?；吞腔陌被?。

“氨基酸殘基”是指如下的氨基酸結(jié)構(gòu)：氨基缺少氫原子(-nh-chr-cooh)、或羧基的羥部分(nh2-chr-co-)、或二者(-nh-chr-co-)。

“氨基”是指–nrarb形式的基團(tuán)，其中ra和rb獨(dú)立地選自包括但不限于氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的烯基、任選地被取代的炔基、和任選地被取代的芳基的組。

“氨基烷基”意思是nh2-烷基基團(tuán)，其中烷基如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烷基與分子的剩余部分鍵合。

“芳基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，表示(i)任選地被取代的單環(huán)、或稠多環(huán)、芳香碳環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有全部為碳的環(huán)原子)，優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有5-12個(gè)原子。芳基的例子包括苯基、萘基等；(ii)任選地被取代的部分飽和的雙環(huán)芳香碳環(huán)部分，其中苯基與c5-7環(huán)烷基或c5-7環(huán)烯基稠合在一起以形成環(huán)結(jié)構(gòu)，例如四氫化萘基、茚基或茚滿基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。通常芳基是c6-c18芳基。

“芳基烯基”意思是芳基-烯基基團(tuán)，其中芳基和烯基如本文所述。示例性的芳基烯基包括苯基烯丙基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烯基與分子的剩余部分鍵合。

“芳基烷基”意思是芳基-烷基基團(tuán)，其中芳基和烷基部分如本文所述。優(yōu)選的芳基烷基包括c1-5烷基部分。示例性的芳基烷基包括芐基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烷基與分子的剩余部分鍵合。

“芳基雜烷基”意思是芳基-雜烷基基團(tuán)，其中芳基和雜烷基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過雜烷基與分子的剩余部分鍵合。

“鍵”是化合物或分子中原子之間的連接。鍵可以是單鍵、雙鍵或三鍵。

“環(huán)烯基”意思是非芳香性單環(huán)或多環(huán)體系，含有至少一個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有5-10個(gè)碳原子。示例性單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。該環(huán)烯基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。環(huán)烯基典型地可以是c3-c12烯基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“環(huán)烷基”是指飽和的單環(huán)或稠合或橋接或螺合多環(huán)，碳環(huán)優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中含有3-9個(gè)碳，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，除非另有說明。其包括單環(huán)體系例如環(huán)丙基和環(huán)己基，雙環(huán)體系例如十氫化萘，多環(huán)體系例如金剛烷。環(huán)烷基典型地是c3-c12烷基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“環(huán)烷基烷基”意思是環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基部分如本文所述。示例性的單環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烷基與分子的剩余部分鍵合。

“環(huán)烷基雜烷基”是指環(huán)烷基-雜烷基，其中環(huán)烷基和雜烷基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過雜烷基與分子的剩余部分鍵合。

“環(huán)氨基”是指飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)氮。每個(gè)環(huán)優(yōu)選為3-10元，更優(yōu)選4-7元。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過氮原子與分子的剩余部分鍵合。

“鹵代烷基”是指本文所述的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自由氟、氯、溴和碘組成的組的鹵原子取代。鹵代烷基典型地具有式cnh(2n+1-m)xm，其中每個(gè)x獨(dú)立地選自由f、cl、br和i組成的組。在這類基團(tuán)中，n典型地為1-10，更優(yōu)選為1-6，最優(yōu)選為1-3。m典型地為1-6，更優(yōu)選1-3。鹵代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

“鹵代烯基”是指本文所述的烯基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自由f、cl、br和i組成的組的鹵原子取代。

“鹵代炔基”是指本文所述的炔基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自由f、cl、br和i組成的組的鹵原子取代。

“鹵素”表示氯、氟、溴或碘。

“雜烷基”是指直鏈、線性或支鏈的烷基，優(yōu)選在鏈中具有2-12個(gè)碳，更優(yōu)選2-6個(gè)碳，其中的一個(gè)或多個(gè)被選自s、o、p和n的雜原子取代。示例性的雜烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。雜烷基的例子還包括羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、c1-c6烷基氨基c1-c6烷基和二(c1-c6烷基)氨基c1-c6烷基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基.

“雜芳基”單獨(dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指包含芳香環(huán)(優(yōu)選5或6元的芳香環(huán))的基團(tuán)，在芳香環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子是碳原子。適當(dāng)?shù)碾s原子包括氮、氧和硫。雜芳基的例子包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、異吲哚啉、xantholene、吩惡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、四唑、吲哚、異吲哚、1h-吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、惡唑、異惡唑、呋咱、吩惡嗪、2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-、或5-異喹啉基、1-、2-或3-吲哚基、以及2-或3-噻吩基。雜芳基典型地為c1-c18雜芳基。雜芳基可包括3-8個(gè)環(huán)原子。雜芳基可包括1-3個(gè)雜原子，其獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“雜芳基烷基”意思是雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基部分如本文所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含有低級(jí)烷基部分。示例性的雜芳基烷基包括吡啶基甲基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烷基與分子的剩余部分鍵合。

“雜芳基烯基”意思是雜芳基-烯基，其中雜芳基和烯基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烯基與分子的剩余部分鍵合。

“雜芳基雜烷基”意思是雜芳基-雜烷基，其中雜芳基和雜烷基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過雜烷基與分子的剩余部分鍵合。

“雜芳基氨基”是指含有芳香環(huán)(優(yōu)選5或6元芳香環(huán))的基團(tuán)，在芳香環(huán)中具有至少一個(gè)氮原子和至少一個(gè)其他雜原子作為環(huán)原子，優(yōu)選在至少一個(gè)環(huán)中具有1-3個(gè)雜原子。適當(dāng)?shù)碾s原子包括氮、氧和硫。芳基氨基和芳基如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過氮原子與分子的剩余部分鍵合。

“雜環(huán)”是指飽和、部分不飽和或全部不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)體系，其含有至少一個(gè)選自由氮、硫和氧組成的組的雜原子作為環(huán)原子。雜環(huán)部分的例子包括雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基。

“雜環(huán)烯基”是指本文所述的雜環(huán)烷基，但包括至少一個(gè)雙鍵。雜環(huán)烯基典型地為c2-c12雜環(huán)烯基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“雜環(huán)烷基”是指飽和的單環(huán)、融合或橋接或螺合多環(huán)，含有至少一個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子，優(yōu)選在至少一個(gè)環(huán)中含有1-3個(gè)雜原子。每個(gè)環(huán)優(yōu)選為3-10元，更優(yōu)選4-7元。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基取代基的例子包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉代、1,3-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷和1,4-氧硫雜環(huán)庚烷。雜環(huán)烷基典型地為c2-c12雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基可包括3-9個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基可包括1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

“雜環(huán)烷基烷基”是指雜環(huán)烷基-烷基，其中雜環(huán)烷基和烷基部分如本文所述。示例性的雜環(huán)烷基烷基包括(2-四氫呋喃基)甲基、(2-四氫噻吩基)甲基。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烷基與分子的剩余部分鍵合。

“雜環(huán)烷基烯基”是指雜環(huán)烷基-烯基，其中雜環(huán)烷基和烯基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過烯基與分子的剩余部分鍵合。

“雜環(huán)烷基雜烷基”意思是雜環(huán)烷基-雜烷基，其中雜環(huán)烷基和雜烷基部分如本文所述。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過雜烷基與分子的剩余部分鍵合。

“雜環(huán)氨基”是指飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的環(huán)，在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)氮和至少一個(gè)選自氮、硫和氧的其他雜原子，優(yōu)選1-3個(gè)雜原子。每個(gè)環(huán)優(yōu)選為3-10元，更優(yōu)選4-7元?；鶊F(tuán)可以是末端基或橋基。如果該基團(tuán)是末端基，其通過氮原子與分子的剩余部分鍵合。

“羥烷基”是指本文所述的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被oh基取代。羥烷基典型地具有式cnh(2n+1-x)(oh)x。這類基團(tuán)中，n典型為1-10，更優(yōu)選為1-6，最優(yōu)選為1-3。x典型地為1-6，更優(yōu)選1-4。

“低級(jí)烷基”作為基團(tuán)，意思是除非另外說明，則為脂肪族烴基，其可以是直鏈、線性或支鏈的，在鏈中具有1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)。該基團(tuán)可以是末端基或橋基。

本文所說的“患者”是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。

“對(duì)象”是指人或動(dòng)物。

應(yīng)當(dāng)理解，式(i)化合物家族中包括同分異構(gòu)形式，以“e”或“z”結(jié)構(gòu)異構(gòu)體或e和z異構(gòu)體的混合物的形式，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，一些異構(gòu)體形式例如非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過物理和/或化學(xué)方法分離。

所公開的實(shí)施方式的一些化合物作為單一立體異構(gòu)體、消旋體、和/或?qū)τ丑w和/或非對(duì)映異構(gòu)體而存在。所有這些立體異構(gòu)體、消旋體及其混合物應(yīng)當(dāng)落入所描述的和權(quán)利要求所記載的對(duì)象物的范圍。

另外，在合適的情況下，式(i)應(yīng)當(dāng)涵蓋化合物的溶劑化和非溶劑化形式。因此，每個(gè)化學(xué)式包括具有所表示的結(jié)構(gòu)的化合物，包括水合和非水合形式。

進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物可以含有多于一個(gè)不對(duì)稱碳原子。在這些化合物中，使用實(shí)線描繪與不對(duì)稱碳原子之間的鍵，意在表明涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體。使用實(shí)線描繪本發(fā)明的化合物中與一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子之間的鍵，使用實(shí)線或點(diǎn)楔形描繪與相同化合物中其他不對(duì)稱碳原子之間的鍵，意在表明存在非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。

本文中所使用的術(shù)語“可選地被取代”是指本術(shù)語所指代的基團(tuán)可以未被取代、或可以被選自以下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：烷基、烯基、炔基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基雜烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)氨基、鹵基、羧基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、炔基氧基、雜烷基、雜烷基氧基、羥基、羥烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基雜環(huán)基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基胺、氨基烷基、炔基氨基、酰基、烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基芳基、烷基氧基羰基、烷基氧基環(huán)烷基、烷基氧基雜芳基、烷基氧基雜環(huán)烷基、烯?；⑷蝉；?、?；被?、二?；被?、酰基氧基、烷基磺酰氧基、雜環(huán)、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烯基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、鹵代雜環(huán)烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫基、烷基羰基氧基、烷硫基、酰硫基、氨基磺?；?、含磷的基團(tuán)例如磷?；脱蹯⒒?、亞磺?；喕酋；被?、磺?；⒒酋；被?、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜烷基、雜芳基氨基、雜芳基氧基、芳基烯基、芳基烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基氧基、芳基磺酰基、氰基、氰酸酯基、異氰酸酯基、-c(o)nh(烷基)和-c(o)n(烷基)2。

優(yōu)選地，烷基是任選地被取代的c1-c20烷基，烯基是任選地被取代的c1-c20烯基，炔基是c1-c20炔基，硫代烷基是包括1或2個(gè)硫原子的任選地被取代的c1-c20硫代烷基，烷基氧基是任選地被取代的c1-c6烷基-o-基，環(huán)烷基是任選地被取代的c3-c9環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基是任選地被取代的c3-c9環(huán)烯基，環(huán)烷基烯基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烯基，雜環(huán)烷基是任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，環(huán)烷基雜烷基是任選地被取代的環(huán)烷基雜烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，環(huán)烷氧基是任選地被取代的環(huán)烷氧基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1或2個(gè)氧原子，環(huán)烯氧基是任選地被取代的環(huán)烯氧基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1或2個(gè)氧原子，環(huán)氨基是任選地被取代的環(huán)氨基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1或2個(gè)氮原子，鹵素選自由氟、氯、溴和碘組成的組，鹵代烷基是任選地被取代的c1-c12鹵代烷基且具有選自由氟、氯、溴和碘組成的組的至少一個(gè)鹵基，鹵代烯基是任選地被取代的c1-c12鹵代烯基且具有選自由氟、氯、溴和碘組成的組的至少一個(gè)鹵基，鹵代炔基是任選地被取代的c1-c12鹵代炔基且具有選自由氟、氯、溴和碘組成的組的至少一個(gè)鹵基，烯氧基是任選地被取代的c1-c6烯氧基且具有至少一個(gè)氧原子，炔基氧基是任選地被取代的c1-c6炔基氧基且具有至少一個(gè)氧原子，雜烷基是任選地被取代的c2-c12烷基且具有至少一個(gè)選自由n、o、p和s組成的組的至少一個(gè)雜原子，雜烷基氧基是任選地被取代的c2-c12烷基且具有至少一個(gè)氧原子且具有至少一個(gè)選自由n、o、p和s組成的組的至少一個(gè)雜原子，羥烷基是被取代的烷基且具有式cnh(2n+1-x)(oh)x其中n是1-10，硫代烷基氧基是任選地被取代的c1-c6烷基-o-基且具有至少一個(gè)硫基，鹵代烷基氧基是任選地被取代的c1-c6烷基-o-基且具有至少一個(gè)選自由氟、氯、溴和碘組成的組的另外的取代基，鹵代烯氧基是任選地被取代的c1-c6烯氧基且具有至少一個(gè)氧原子和至少一個(gè)選自由氟、氯、溴和碘組成的組的另外的取代基，硝基烷基是任選地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)硝基，硝基烯基是任選地被取代的c1-c12烯基且具有至少一個(gè)硝基，硝基炔基是任選地被取代的c1-c12炔基且具有至少一個(gè)硝基，硝基雜環(huán)基是任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子且具有至少一個(gè)硝基，任選地被取代的芳基是任選地被取代的c6-c18芳基，雜芳基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，烷基氨基是任選地被取代的烷基-nh-基且具有c1-c6烷基，二烷基氨基是任選地被取代的(烷基)2n-基且具有c1-c6烷基，烯基胺是任選地被取代的烯基-nh-基且具有c1-c6烯基，炔基氨基是任選地被取代的炔基-nh-基且具有c1-c6炔基，烷基氧基烷基是任選地被取代的烷基氧基且具有c1-c6烷基，烷基氧基芳基是任選地被取代的烷基氧基且具有任選地被取代的c6-c18芳基，烷基氧基羰基是任選地被取代的c1-c16烷基氧基且具有羰基，烷基氧基環(huán)羰基是任選地被取代的任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烷基且具有羰基和烷氧基，烷基氧基雜芳基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子且具有c1-c6烷基氧基，烷基氧基雜環(huán)烷基是任選地被取代的任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子且具有c1-c6烷基氧基，烷?；侨芜x地被取代的c1-c12烷基且具有羰基，烯?；侨芜x地被取代的c1-c12烯基且具有羰基，炔?；侨芜x地被取代的c1-c12炔基且具有羰基，?；被侨芜x地被取代的r-c(＝o)-nh-基且其中r基可以是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子的c1-c12烷基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12雜環(huán)烷基、環(huán)原子數(shù)為3-8的芳基或環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子的雜芳基，二?；被侨芜x地被取代的[r-c(＝o)]2-nh基且其中r基可以是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子的c1-c12烷基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12雜環(huán)烷基、環(huán)原子數(shù)為3-8的芳基或環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子的雜芳基，?；趸莄1-c12酰基氧基，烷基磺酰氧基是任選地被取代的c1-c6烷基-o-基且具有至少一個(gè)磺?；?，雜環(huán)烯基是雜環(huán)烯基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜環(huán)烷基是雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜環(huán)烷基烷基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烷基且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜環(huán)烷基烯基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烯基且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜環(huán)烷基雜烷基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基烯基且具有1-3個(gè)地選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜環(huán)烷基氧基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烷基且具有1-3個(gè)地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及任選地被取代的c1-c6烷基-o-基，雜環(huán)烯氧基是任選地被取代的c3至c9環(huán)烯基且具有1-3個(gè)地選自由n、o和s組成的組的雜原子和任選地被取代的c1-c6烷基-o-基，雜環(huán)氧基是任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及羥基，雜環(huán)氨基是任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及氨基，鹵代雜環(huán)烷基是任選地被取代的雜環(huán)烷基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及選自由氟、氯、溴和碘組成的組的鹵基，烷基亞磺?；侨芜x地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)亞磺?；?，烷基磺?；侨芜x地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)磺?；?，烷基硫基是任選地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)硫基，烷基羰基氧基是任選地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)羰基和至少一個(gè)羥基，烷硫基是任選地被取代的c1-c12烷基且具有至少一個(gè)硫基，酰硫基是r-c(＝o)-s且其中r可以是具有1-3個(gè)地選自由n、o和s組成的組的雜原子的c1-c12烷基、c3-c12環(huán)烷基、c3-c12雜環(huán)烷基、環(huán)原子數(shù)為3-8的芳基或環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子的雜芳基，雜芳基烷基或烷基雜芳基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及c1-c12烷基，雜芳基烯基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及c1-c12烯基，雜芳基雜烷基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及c1-c12烷基且具有至少一個(gè)選自由n、o和s組成的組的雜原子，雜芳基氨基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及氨基，雜芳基氧基是任選地被取代的雜環(huán)原子數(shù)為3-8的芳基且具有至少一個(gè)氧基，芳基烯基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及c1-c12烯基，芳基烷或烷基芳基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子以及c1-c12烷基，芳基氧基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有至少一個(gè)氧原子，或者，芳基磺酰基是任選地被取代的雜芳基且環(huán)原子數(shù)為3-8且具有至少一個(gè)硫原子。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保持了上述定義化合物的所需生物活性的鹽，包括藥學(xué)上可接受的酸式鹽和堿式鹽。合適的藥學(xué)上可接受的式(i)化合物的酸式鹽可以從無機(jī)酸制備或從有機(jī)酸制備。這樣的無機(jī)酸的例子是鹽酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可以選自脂肪族、環(huán)脂肪組、芳香族、雜環(huán)羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其例子為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、烷基磺酸、芳基磺酸。關(guān)于藥學(xué)上可接受的鹽的更多信息可以參照remington'spharmaceuticalsciences，第19版，mackpublishingco.，easton，pa1995。在試劑為固體的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，發(fā)明的化合物、試劑盒鹽可以以不同的晶體或多晶形形式存在，其均應(yīng)當(dāng)落入本公開內(nèi)容和特定化學(xué)式的范圍內(nèi)。

“前藥”是指在生物體系中經(jīng)歷向式(i)化合物的轉(zhuǎn)化的化合物，通常是通過代謝方式(例如通過水解、還原或氧化)。例如，式(i)化合物的含有羥基的酯前藥可以通過體內(nèi)水解而轉(zhuǎn)化為母體分子。式(i)化合物的含有羥基的合適的酯例如為甲酸酯、乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基雙-β-羥基萘甲酸酯、庚酸酯、羥乙磺酸酯、二對(duì)甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作為另外的例子，式(i)化合物的含有羧基的酯前藥可以通過體內(nèi)水解而轉(zhuǎn)化為母體分子。(這些酯前藥的例子記載于f.j.leinweber，drugmetab.res.,18：379，1987)。類似地，式(i)化合物的含有氨基的?；八幙梢酝ㄟ^體內(nèi)水解而轉(zhuǎn)化為母體分子(這類前藥的許多例子和包括胺類的其他官能團(tuán)記載于prodrugs：challengesandrewards(前藥：挑戰(zhàn)和獎(jiǎng)賞)(第1和2部分)；edv.stella，r.borchardt，m.hageman，r.oliyai，h.maagandjtilley；springer，2007)。

術(shù)語“治療有效量”或“有效量”是足以達(dá)到有益或所需臨床結(jié)果的量。有效量可以通過一次或多次給藥來給藥。有效量通常足以減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)病情、減緩或延遲的進(jìn)展。

詞語“基本上”不排除“完全地”，例如，組合物“基本上不含有”y可以完全不含有y。必要時(shí)，詞語“基本上”可以從本發(fā)明的定義中忽略。

除非另外指出，術(shù)語“包括”(comprising和comprise)及其語法上的變形意思是表示“開放式”或“包含式”的語言，從而其包括所描述的元素但也允許包括額外的、未描述的元素。

在制劑組合物濃度的上下文中，本文所使用的術(shù)語“約”通常是指所記載值的±10％，更通常是指所記載值的±7.5％，更通常是指所記載值的±5％，更通常是指所記載值的±4％，更通常是指所記載值的±3％，更通常是指所記載值的±2％，甚至更通常是指所記載值的±1％，甚至更通常是指所記載值的±0.5％。

在本文全文中，某些實(shí)施方式是以范圍的形式公開的。應(yīng)當(dāng)理解，范圍形式的描述僅僅是為了方便和簡(jiǎn)潔，而不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)所公開范圍的不可動(dòng)的限定。因此，范圍的描述應(yīng)當(dāng)認(rèn)為具體公開了所有可能的子范圍以及范圍內(nèi)的單獨(dú)數(shù)值。例如，例如1-6這樣的范圍描述應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為具體公開了子范圍，例如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等，以及范圍內(nèi)的單獨(dú)數(shù)值，例如1、2、3、4、5和6。該規(guī)則無論范圍寬度如何，均可適用。

本文中的一些實(shí)施方式進(jìn)行了廣泛和一般性描述。落入一般性公開內(nèi)容的每個(gè)較窄的種類和亞種類組群也作為本公開內(nèi)容的一部分。這包括了帶有附帶條件或從種類中移除任何對(duì)象物的否定性限制的種類描述，無論所排除的材料是否在本文中具體描述。

附圖說明

附圖闡明了所公開的實(shí)施方式，并且起到解釋所公開實(shí)施方式的原則的作用。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，附圖是設(shè)計(jì)為僅用于例示，而不是作為本發(fā)明的限定的定義。

圖1是表示合成本發(fā)明的化合物的一般流程的方案；

圖2是表示低濃度時(shí)(多達(dá)1000ppm)化合物的溶血性質(zhì)的圖。

圖3是表示logp，loghc10和mic(gm以ppm為單位)之間關(guān)系的圖。

圖4是表示在去離子水中測(cè)定cmc的圖。

圖5是表示儲(chǔ)能模量g’相對(duì)于頻率的圖。

圖6是表示粘度相對(duì)于剪切率的圖。

圖7中(a)是凝膠在正丁醇中的圖像；(b)是化合物2凝膠在正丁醇中的sem圖像；(c)是對(duì)于其自組裝過程所提出的機(jī)制。

具體實(shí)施方式

化合物具有下述式(i)：

[化1]

其中，r可以是任選地被取代的脂族基，該脂族基可以是線性的、環(huán)的、飽和的、不飽和的或其任意組合；n可以是至少為1的整數(shù)；并且x可以是陰離子抗衡離子。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以是任選地被取代的線性烷基、任選地被取代的支鏈烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的烷基鹵化物、任選地被取代的烷基烯烴、任選地被取代的烷基炔烴或其任意組合。

優(yōu)選地，r可以選自由包括5-20個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選6-16個(gè)碳原子的任選地被取代的飽和線性烷基或任選地被取代的飽和環(huán)烷基組成的組。

更優(yōu)選，r可以選自由包括6-16個(gè)碳原子的飽和線性烷基或飽和環(huán)烷基組成的組。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以是選自由如下組成的組的烷烴的任意同分異構(gòu)體：己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十七烷、十八烷、十九烷和二十烷。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以選自以下組成的組：任選地被取代的環(huán)戊基甲基(c5h9ch2)，任選地被取代的環(huán)己基甲基(c6h11ch2)，任選地被取代的戊基(c5h11)，任選地被取代的己基(c6h13)，任選地被取代的庚基，(c7h15)，任選地被取代的辛基(c8h17)，任選地被取代的壬基(c9h19)，任選地被取代的癸基(c10h21)，任選地被取代的十一烷基(c11h23)，任選地被取代的十二烷基(c12h25)，任選地被取代的十三烷基(c13h17)，任選地被取代的十四烷基(c14h29)，任選地被取代的十五烷基(c15h31)，任選地被取代的十六烷基(c16h33)，任選地被取代的十七烷基(c17h35)，任選地被取代的十八烷基(c18h37)，任選地被取代的十九烷基(c19h39)，任選地被取代的二十烷基(c20h41)和其任意混合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以選自以下組成的組：異戊基、仲戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、異己基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、3-乙基己基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3-乙基-2-甲基戊基、3-乙基-3-甲基戊基、2,2,3-三甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、2,2,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2,2,3,3-四甲基丁基、2,2-二甲基庚基、2,3-二甲基庚基、2,4-二甲基庚基、2,5-二甲基庚基、2,6-二甲基庚基、3,3-二甲基庚基、3,4-二甲基庚基、3,5-二甲基庚基、4,4-二甲基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基、2,2,3-三甲基己基、2,2,4-三甲基己基、2,2,5-三甲基己基、2,3,3,-三甲基己基、2,3,4-三甲基己基、2,3,5-三甲基己基、2,4,4-三甲基己基、3,3,，4-三甲基己基、3-乙基-2-甲基己基、4-乙基-2-甲基己基、3-乙基-3-甲基己基、3-乙基-4-甲基己基、2,2,3,3-四甲基戊基、2,2,3,4-四甲基戊基、2,2,4,4-四甲基戊基、2,3,3,4-四甲基戊基、3-乙基-2,2-二甲基戊基、3-乙基-2,3-二甲基戊基、3-乙基-2,4-二甲基戊基、3-異丙基-2-甲基己基、2-甲基-3-(1-甲基乙基)己基、3,3-二乙基己基、3,4-二乙基己基、3-乙基-2,2-二甲基己基、3-乙基-2,3-二甲基己基、3-乙基-2,4-二甲基己基、3-乙基-2,5-二甲基己基、3-乙基-3,4-二甲基己基、4-乙基-2,2-二甲基己基、4-乙基-2,3-二甲基己基、4-乙基-2,4-二甲基己基、4-乙基-3,3-二甲基己基、2,2,3,3-四甲基己基、2,2,3,4-四甲基己基、2,2,3,5-四甲基己基、2,2,4,4-四甲基己基、2,2,4,5-四甲基己基、2,2,5,5-四甲基己基、2,3,3,4-四甲基己基、2,3,3,5-四甲基己基、2,3,4,4-四甲基己基、2,3,4,5-四甲基己基、3,3,4,4-四甲基己基、3-異丙基-2,4-二甲基戊基、2,4-二甲基-3-(1-甲基乙基)戊基、3,3-二乙基-2-甲基戊基、3-乙基-2,2,3-三甲基戊基、3-乙基-2,2,4-三甲基戊基、3-乙基-2,3,4-三甲基戊基、2,2,3,3,4-五甲基戊基、2,2,3,4,4-五甲基戊基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基,2,2-二甲基壬基、2,3-二甲基壬基、2,4-二甲基壬基、2,5-二甲基壬基、2,6-二甲基壬基、2,7-二甲基壬基、2,8-二甲基壬基、3,3-二甲基壬基、3,4-二甲基壬基、3,5-二甲基壬基、3,6-二甲基壬基、3,7-二甲基壬基、4,4-二甲基壬基、4,5-二甲基壬基、4,6-二甲基壬基、5,5-二甲基壬基、3-乙基壬基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、2,2,3-三甲基辛基、2,2,4-三甲基辛基、2,2,5-三甲基辛基、2,2,6-三甲基辛基、2,2,7-三甲基辛基、2,3,3-三甲基辛基、2,3,4-三甲基辛基、2,3,5-三甲基辛基、2,3,6-三甲基辛基、2,3,7-三甲基辛基、2,4,4-三甲基辛基、2,4,5-三甲基辛基、2,4,6-三甲基辛基；2,4,7-三甲基辛基、2,5,5-三甲基辛基、2,5,6-三甲基辛基、2,6,6-三甲基辛基、3,3,4-三甲基辛基、3,3,5-三甲基辛基、3,3,6-三甲基辛基、3,4,4-三甲基辛基、3,4,5-三甲基辛基、3,4,6-三甲基辛基、3,5,5-三甲基辛基、4,4,5-三甲基辛基、3-乙基-2-甲基辛基、3-乙基-3-甲基辛基、3-乙基-4-甲基辛基、3-乙基-5-甲基辛基、3-乙基-6-甲基辛基、4-乙基-2-甲基辛基、4-乙基-3-甲基辛基、4-乙基-4-甲基辛基、4-乙基-5-甲基辛基、5-乙基-2-甲基辛基、5-乙基-3-甲基辛基、6-乙基-2-甲基辛基、4-丙基辛基、4-(1-甲基乙基)辛基、2,2,3,3-四甲基庚基、2,2,3,4-四甲基庚基、2,2,3,5-四甲基庚基、2,2,3,6-四甲基庚基、2,2,4,4-四甲基庚基、2,2,4,5-四甲基庚基、2,2,4,6-四甲基庚基、2,2,5,5-四甲基庚基、2,2,5,6-四甲基庚基、2,2,6,6-四甲基庚基、2,3,3,4-四甲基庚基、2,3,3,5-四甲基庚基、2,3,3,6-四甲基庚基、2,3,4,4-四甲基庚基、2,3,4,5-四甲基庚基、2,3,4,6-四甲基庚基、2,3,5,5-四甲基庚基、2,3,5,6-四甲基庚基、2,4,4,5-四甲基庚基、2,4,4,6-四甲基庚基、2,4,5,5-四甲基庚基、3,3,4,4-四甲基庚基、3,3,4,5-四甲基庚基、3,3,5,5-四甲基庚基、3,4,4,5-四甲基庚基、3-乙基-2,2-二甲基庚基、3-乙基-2,3-二甲基庚基、3-乙基-2,4-二甲基庚基、3-乙基-2,5-二甲基庚基、3-乙基-2,6-二甲基庚基、3-乙基-3,4-二甲基庚基、3-乙基-3,5-二甲基庚基、3-乙基-4,4-二甲基庚基、3-乙基-4,5-二甲基庚基、4-乙基-2,2-二甲基庚基、4-乙基-2,3-二甲基庚基、4-乙基-2,4-二甲基庚基、4-乙基-2,5-二甲基庚基、4-乙基-2,6-二甲基庚基、4-乙基-3,3-二甲基庚基、4-乙基-3,4-二甲基庚基、4-乙基-3,5-二甲基庚基、5-乙基-2,2-二甲基庚基、5-乙基-2,3-二甲基庚基、5-乙基-2,4-二甲基庚基、5-乙基-2,5-二甲基庚基、5-乙基-3,3-二甲基庚基、3,3-二乙基庚基、3,4-二乙基庚基、3,5-二乙基庚基、4,4-二乙基庚基、2-甲基-4-丙基庚基、3-甲基-4-丙基庚基、4-甲基-4-丙基庚基、2-甲基-3-(1-甲基乙基)庚基、2-甲基-4-(1-甲基乙基)庚基、3-甲基-4-(1-甲基乙基)庚基、4-甲基-4-(1-甲基乙基)庚基、4-(1,1-二甲基乙基)庚基、2,2,3,3,4-五甲基己基、2,2,3,3,5-五甲基己基、2,2,3,4,4-五甲基己基、2,2,3,4,5-五甲基己基、2,2,3,5,5-五甲基己基、2,2,4,4,5-五甲基己基、2,3,3,4,4-五甲基己基、2,3,3,4,5-五甲基己基、3-乙基-2,2,3-三甲基己基、3-乙基-2,2,4-三甲基己基、3-乙基-2,2,5-三甲基己基、3-乙基-2,3,4-三甲基己基、3-乙基-2,3,5-三甲基己基、3-乙基-2,4,4-三甲基己基、3-乙基-2,4,5-三甲基己基、3-乙基-3,4,4-三甲基己基、4-乙基-2,2,3-三甲基己基、4-乙基-2,2,4-三甲基己基、4-乙基-2,2,5-三甲基己基、4-乙基-2,3,3-三甲基己基、4-乙基-2,3,4-三甲基己基、3,3-二乙基-2-甲基己基、3,3-二乙基-4-甲基己基、3,4-二乙基-2-甲基己基、3,4-二乙基-3-甲基己基、4,4-二乙基-2-甲基己基、2,2-二甲基-3-(1-甲基乙基)己基、2,3-二甲基-3-(1-甲基乙基)己基、2,4-二甲基-3-(1-甲基乙基)己基、2,5-二甲基-3-(1-甲基乙基)己基、2,2,3,3,4,4-六甲基戊基、3-乙基-2,2,3,4-四甲基戊基、3-乙基-2,2,4,4-四甲基戊基、3,3-二乙基-2,2-二甲基戊基、3,3-二乙基-2,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基-3-(1-甲基乙基)戊基、2,3,4-三甲基-3-(1-甲基乙基)戊基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷基、6-甲基十一烷基、2,2-二甲基癸基、2,3-二甲基癸基、2,4-二甲基癸基、2,5-二甲基癸基、2,6-二甲基癸基、2,7-二甲基癸基、2,8-二甲基癸基、2,9-二甲基癸基、3,3-二甲基癸基、3,4-二甲基癸基、3,5-二甲基癸基、3,6-二甲基癸基、3,7-二甲基癸基、3,8-二甲基癸基、4,4-二甲基癸基、4,5-二甲基癸基、4,6-二甲基癸基、4,7-二甲基癸基、5,5-二甲基癸基、5,6-二甲基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、2,2,3-三甲基壬基、2,2,4-三甲基壬基、2,2,5-三甲基壬基、2,2,6-三甲基壬基、2,2,7-三甲基壬基、2,2,8-三甲基壬基、2,3,3-三甲基壬基、2,3,4-三甲基壬基、2,3,5-三甲基壬基、2,3,6-三甲基壬基、2,3,7-三甲基壬基、2,3,8-三甲基壬基、2,4,4-三甲基壬基、2,4,5-三甲基壬基、2,4,6-三甲基壬基、2,4,7-三甲基壬基、2,4,8-三甲基壬基、2,5,5-三甲基壬基、2,5,6-三甲基壬基、2,5,7-三甲基壬基、2,5,8-三甲基壬基、2,6,6-三甲基壬基、2,6,7-三甲基壬基、2,7,7-三甲基壬基、3,3,4-三甲基壬基、3,3,5-三甲基壬基、3,3,6-三甲基壬基、3,3,7-三甲基壬基、3,4,4-三甲基壬基、3,4,5-三甲基壬基、3,4,6-三甲基壬基、3,4,7-三甲基壬基、3,5,5-三甲基壬基、3,5,6-三甲基壬基、3,5,7-三甲基壬基、3,6,6-三甲基壬基、4,4,5-三甲基壬基、4,4,6-三甲基壬基、4,5,5-三甲基壬基、4,5,6-三甲基壬基、3-乙基-2-甲基壬基、3-乙基-3-甲基壬基、2,2,3,3-四甲基辛基、2,2,3,4-四甲基辛基、2,2,3,5-四甲基辛基、2,2,3,6-四甲基辛基、2,2,3,7-四甲基辛基、2,2,4,4-四甲基辛基、2,2,4,5-四甲基辛基、2,2,4,6-四甲基辛基、2,2,4,7-四甲基辛基、2,2,5,5-四甲基辛基、2,2,5,6-四甲基辛基、2,2,5,7-四甲基辛基、2,2,6,6-四甲基辛基、2,2,6,7-四甲基辛基、2,2,7,7-四甲基辛基、2,3,3,4-四甲基辛基、2,3,3,5-四甲基辛基、2,3,3,6-四甲基辛基、2,3,3,7-四甲基辛基、2,3,4,4-四甲基辛基、2,3,4,5-四甲基辛基、2,3,4,6-四甲基辛基、2,3,4,7-四甲基辛基、2,3,5,5-四甲基辛基、2,3,5,6-四甲基辛基、2,3,5,7-四甲基辛基、2,3,6,6-四甲基辛基、2,3,6,7-四甲基辛基、2,4,4,5-四甲基辛基、2,4,4,6-四甲基辛基、2,4,4,7-四甲基辛基、2,4,5,5-四甲基辛基、2,4,5,6-四甲基辛基、2,4,5,7-四甲基辛基、2,4,6,6-四甲基辛基、2,5,5,6-四甲基辛基、2,5,6,6-四甲基辛基、3,3,4,4-四甲基辛基、3,3,4,5-四甲基辛基、3,3,4,6-四甲基辛基、3,3,5,5-四甲基辛基；3,3,5,6-四甲基辛基；3,3,6,6-四甲基辛基、3,4,4,5-四甲基辛基、3,4,4,6-四甲基辛基、3,4,5,5-四甲基辛基、3,4,5,6-四甲基辛基、4,4,5,5-四甲基辛基、3-乙基-2,2-二甲基辛基、3-乙基-2,3-二甲基辛基、3-乙基-2,4-二甲基辛基、3-乙基-2,5-二甲基辛基、3-乙基-2,6-二甲基辛基、3-乙基-2,7-二甲基辛基、3-乙基-3,4-二甲基辛基、3-乙基-3,5-二甲基辛基、3-乙基-3,6-二甲基辛基、3-乙基-4,4-二甲基辛基、3-乙基-4,5-二甲基辛基、3-乙基-4,6-二甲基辛基、3-乙基-5,5-二甲基辛基、4-乙基-2,2-二甲基辛基、4-乙基-2,3-二甲基辛基、4-乙基-2,4-二甲基辛基、4-乙基-2,5-二甲基辛基、4-乙基-2,6-二甲基辛基、4-乙基-2,7-二甲基辛基、4-乙基-3,3-二甲基辛基、4-乙基-3,4-二甲基辛基、4-乙基-3,5-二甲基辛基、4-乙基-3,6-二甲基辛基、4-乙基-4,5-二甲基辛基、2,2,3,3,4-五甲基庚基、2,2,3,3,5-五甲基庚基、2,2,3,3,6-五甲基庚基、2,2,3,4,4-五甲基庚基、2,2,3,4,5-五甲基庚基、2,2,3,4,6-五甲基庚基、2,2,3,5,5-五甲基庚基、2,2,3,5,6-五甲基庚基、2,2,3,6,6-五甲基庚基、2,2,4,4,5-五甲基庚基、2,2,4,4,6-五甲基庚基、2,2,4,5,5-五甲基庚基、2,2,4,5,6-五甲基庚基、2,2,4,6,6-五甲基庚基、2,2,5,5,6-五甲基庚基、2,3,3,4,4-五甲基庚基、2,3,3,4,5-五甲基庚基、2,3,3,4,6-五甲基庚基、2,3,3,5,5-五甲基庚基、2,3,3,5,6-五甲基庚基、2,3,4,4,5-五甲基庚基、2,3,4,4,6-五甲基庚基、2,3,4,5,5-五甲基庚基、2,3,4,5,6-五甲基庚基、2,4,4,5,5-五甲基庚基、3,3,4,4,5-五甲基庚基、3,3,4,5,5-五甲基庚基、3-乙基-2,2,3-三甲基庚基、3-乙基-2,2,4-三甲基庚基、3-乙基-2,2,5-三甲基庚基、3-乙基-2,2,6-三甲基庚基、3-乙基-2,3,4-三甲基庚基、3-乙基-2,3,5-三甲基庚基、3-乙基-2,3,6-三甲基庚基、3-乙基-2,4,4-三甲基庚基、3-乙基-2,4,5-三甲基庚基、3-乙基-2,4,6-三甲基庚基、3-乙基-2,5,5-三甲基庚基、3-乙基-2,5,6-三甲基庚基、3-乙基-3,4,4-三甲基庚基、3-乙基-3,4,5-三甲基庚基、3-乙基-3,5,5-三甲基庚基、3-乙基-4,4,5-三甲基庚基、4-乙基-2,2,3-三甲基庚基、4-乙基-2,2,4-三甲基庚基、4-乙基-2,2,5-三甲基庚基、4-乙基-2,2,6-三甲基庚基、4-乙基-2,3,3-三甲基庚基、4-乙基-2,3,4-三甲基庚基、4-乙基-2,3,5-三甲基庚基、4-乙基-2,3,6-三甲基庚基、4-乙基-2,4,5-三甲基庚基、4-乙基-2,4,6-三甲基庚基、4-乙基-2,5,5-三甲基庚基、4-乙基-3,3,4-三甲基庚基、4-乙基-3,3,5-三甲基庚基、4-乙基-3,4,5-三甲基庚基、5-乙基-2,2,3-三甲基庚基、5-乙基-2,2,4-三甲基庚基、5-乙基-2,2,5-三甲基庚基、5-乙基-2,2,6-三甲基庚基、5-乙基-2,3,3-三甲基庚基、5-乙基-2,3,4-三甲基庚基、5-乙基-2,3,5-三甲基庚基、5-乙基-2,4,4-三甲基庚基、5-乙基-2,4,5-三甲基庚基、5-乙基-3,3,4-三甲基庚基、3,3-二乙基-2-甲基庚基、3,3-二乙基-4-甲基庚基、3,3-二乙基-5-甲基庚基、3,4-二乙基-2-甲基庚基、3,4-二乙基-3-甲基庚基、2,2,3,3,4,4-六甲基己基、2,2,3,3,4,5-六甲基己基、2,2,3,3,5,5-六甲基己基、2,2,3,4,4,5-六甲基己基、2,2,3,4,5,5-六甲基己基、2,3,3,4,4,5-六甲基己基、3-乙基-2,2,3,4-四甲基己基、3-乙基-2,2,3,5-四甲基己基、3-乙基-2,2,4,4-四甲基己基、3-乙基-2,2,4,5-四甲基己基、3-乙基-2,2,5,5-四甲基己基、3-乙基-2,3,4,4-四甲基己基、3-乙基-2,3,4,5-四甲基己基、4-乙基-2,2,3,3-四甲基己基、4-乙基-2,2,3,4-四甲基己基、4-乙基-2,2,3,5-四甲基己基、4-乙基-2,2,4,5-四甲基己基、4-乙基-2,3,3,4-四甲基己基、4-乙基-2,3,3,5-四甲基己基、3,3-二乙基-2,2-二甲基己基、3,3-二乙基-2,4-二甲基己基、3,3-二乙基-2,5-二甲基己基；3,3-二乙基-4,4-二甲基己基、3,4-二乙基-2,2-二甲基己基、3,4-二乙基-2,3-二甲基己基、3,4-二乙基-2,4-二甲基己基、3,4-二乙基-2,5-二甲基己基、3,4-二乙基-3,4-二甲基己基、3-乙基-2,2,3,4,4-五甲基戊基、3,3-二乙基-2,2,4-三甲基戊基、2,2,3,4-四甲基-3-(1-甲基乙基)戊基、2,2,4,4-四甲基-3-(1-甲基乙基)戊基和3-乙基-2,4-二甲基-3-(1-甲基乙基)戊基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以選自如下組成的組：任選地被取代的環(huán)戊烯基甲基，任選地被取代的環(huán)己烯基甲基，任選地被取代的戊烯基，任選地被取代的己烯基，任選地被取代的庚烯基，任選地被取代的辛烯基，任選地被取代的壬烯基，任選地被取代的癸烯基，任選地被取代的十一烯基，任選地被取代的十二烯基，任選地被取代的十三烯基，任選地被取代的十四烯基，任選地被取代的十五烯基，任選地被取代的十六烯基，任選地被取代的十七烯基，任選地被取代的十八烯基，任選地被取代的十九烯基，任選地被取代的二十烯基和其任意混合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以選自如下組成的組：任選地被取代的環(huán)戊炔基甲基，任選地被取代的環(huán)己炔基甲基，任選地被取代的戊炔基，任選地被取代的己炔基，任選地被取代的庚炔基，任選地被取代的辛炔基，任選地被取代的壬炔基，任選地被取代的癸炔基，任選地被取代的十一炔基，任選地被取代的十二炔基，任選地被取代的十三炔基，任選地被取代的十四炔基，任選地被取代的十五炔基，任選地被取代的十六炔基，任選地被取代的十七炔基，任選地被取代的十八炔基，任選地被取代的十九炔基，任選地被取代的二十炔基和其任意混合物。

例如，當(dāng)r是任選地被取代的烯基或任選地被取代的炔基時(shí)，雙鍵或三鍵分別可在鏈中出現(xiàn)一次或多次。例如，當(dāng)r是任選地被取代的烯基或任選地被取代的炔基時(shí)，雙鍵或三鍵分別可在鏈中的任何位置出現(xiàn)。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r可以選自如下組成的組：環(huán)己基甲基(c6h11ch2)、己基(c6h13)、辛基(c8h17)、癸基(c10h21)、十二烷基(c12h25)、十四烷基(c14h29)、十六烷基(c16h33)和其任意混合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n可以是選自1至10的整數(shù)。在另一實(shí)施方式中，n可以是5、6或7。

在另一實(shí)施方式中，x可以是鹵素、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽或其任意組合。

在另一實(shí)施方式中，式(i)中的苯環(huán)可以在間位、鄰位、對(duì)位或其任意組合被取代。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(i)中的苯環(huán)可以在間位被取代。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(i)中的苯環(huán)可以在對(duì)位被取代。

在一個(gè)實(shí)施方式中，若如式(i)所示的化合物中存在多個(gè)苯環(huán)，則苯環(huán)可獨(dú)立地在間位、鄰位、對(duì)位或其任意組合被取代。

在又另一實(shí)施方式中，化合物具有下述式(ii)：

[化2]

其中r可以選自如下組成的組：環(huán)己基甲基(c6h11ch2)、己基(c6h13)、辛基(c8h17)、癸基(c10h21)、十二烷基(c12h25)、十四烷基(c14h29)、十六烷基(c16h33)和其任意混合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物可以是兩親性的。兩親性是因?yàn)榇嬖谟H水基(季銨鹽)和親油基兩者(兩親性基團(tuán))。有利地，本文所述的化合物可具有兩親性是因?yàn)橛H水基位于分子的中心，并且在側(cè)翼具有位于分子外側(cè)的疏水基。

有利地，該化合物可以是擬抗菌肽(amp)咪唑鎓主鏈聚合物，其具有抗生素的特征。更有利地，擬amp咪唑鎓聚合物可具有選擇性的膜破壞活性，表明了微生物的快速殺滅機(jī)制和解決通常與傳統(tǒng)抗生素有關(guān)的抗藥性的潛力。

更有利地，上述化合物可以具有電荷平衡性良好的結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)榕c季銨鹽相連，還可具有疏水性，因?yàn)榇嬖陂L(zhǎng)烷基鏈。這反過來又會(huì)確認(rèn)其作為抗菌劑的有效性和選擇性。通過調(diào)整r取代基從而調(diào)整兩親性結(jié)構(gòu)，該新穎的咪唑鎓化合物可展示對(duì)廣譜微生物的超高效的抗菌活性，其中，實(shí)現(xiàn)了快速選擇性殺滅細(xì)菌(在最小抑制濃度(mic)時(shí)殺滅99.999％)，并且即便在更高濃度下，也能防止溶血。

上述化合物可具有廣闊的結(jié)構(gòu)多樣性，其可以通過多步有機(jī)合成獲得，以便調(diào)節(jié)聚合物最終的兩親性。這反過來由顯示出化合物作為抗生素的選擇性和有效性。

第二方面，提供了包括上述化合物的藥物組合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。該藥學(xué)上可接受的載體可以是水或鹽水。

有利地，上述化合物具有優(yōu)異的抗生素活性，同時(shí)對(duì)于更高等的生物沒有影響。因此，可適用于體內(nèi)用途。

第三方面，提供了包括上述化合物和溶劑的凝膠。

在一個(gè)實(shí)施方式中，凝膠可通過上述化合物的自組裝來形成。

溶劑可以選自如下組成的組：水、乙二醇、丙三醇、醇和其任意混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑可以是醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑可以是醇與水的混合物。醇可以選自如下組成的組：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、4-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇和4-辛醇。

在另一實(shí)施方式中，凝膠可以包括以重量計(jì)約4％至約15％的范圍內(nèi)，以重量計(jì)約4％至約6％，以重量計(jì)約4％至約8％，以重量計(jì)約4％至約10％，以重量計(jì)約4％至約12％，以重量計(jì)約4％至約14％，以重量計(jì)約4％至約16％，以重量計(jì)約6％至約8％，以重量計(jì)約6％至約10％，以重量計(jì)約6％至約12％，以重量計(jì)約6％至約14％，以重量計(jì)約6％至約16％，以重量計(jì)約8％至約10％，以重量計(jì)約8％至約12％，以重量計(jì)約8％至約14％，以重量計(jì)約8％至約16％，以重量計(jì)約10％至約12％，以重量計(jì)約10％至約14％，以重量計(jì)約10％至約16％，以重量計(jì)約12％至約14％，以重量計(jì)約12％至約16％或以重量計(jì)約14％至約16％的上述化合物。

在一個(gè)實(shí)施方式中，凝膠為觸變性的。

有利地，上述化合物可以在醇中自組裝以形成凝膠，這是因?yàn)槠淦胶庑粤己玫膬捎H性結(jié)構(gòu)。更有利地，該凝膠可在室溫時(shí)穩(wěn)定，并且可以是觸變性的。該凝膠可以是弱凝膠，弱凝膠可以是液體基質(zhì)有機(jī)凝膠，其中將它們維持在一起的唯一的力是簡(jiǎn)單的鏈的纏繞。由于大部分現(xiàn)有的兩親性抗菌材料只能通過用共凝膠化聚合物觸發(fā)、或用其他共聚物接枝抗菌材料來形成，因此上述化合物具有的有利性質(zhì)是能夠自組裝以形成凝膠。

第四方面，提供了上述化合物、上述藥物組合物或上述凝膠作為抗生素的用途。

第五方面，提供了上述化合物、上述組合物或上述凝膠用于殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)的用途。

在一個(gè)實(shí)施方式中，微生物可以是細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生生物、動(dòng)物、植物、或其任意混合物。

有利地，上述化合物、上述藥物組合物或上述凝膠可以用作抗生素或用于殺滅或抑制微生物的生長(zhǎng)。該化合物、其藥物組合物或其凝膠對(duì)于廣譜的微生物可具有超高效的抗菌活性，可以實(shí)現(xiàn)快速且選擇性地殺滅細(xì)菌(在最小抑制濃度(mic)為99.999％殺滅)，同時(shí)避免溶血，即使在更高濃度下。更有利地，這可帶來化合物、藥物組合物或凝膠在用于殺菌的應(yīng)用中的用途，包括抗菌擦手劑和表面處理。

第六方面，提供了合成上述凝膠的方法，包括如下步驟：

提供上述化合物；

加入溶劑；并且

將化合物和溶劑混合；

條件是不向混合物中添加額外的凝膠化引發(fā)劑。

第七方面，提供了合成上述凝膠的方法，包括如下步驟：

提供上述化合物；

加入溶劑；并且

將化合物和溶劑混合。

溶劑可以選自乙二醇、丙三醇或醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑可以是醇。醇可以選自如下組成的組：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、4-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇和4-辛醇。

混合步驟可包括渦流或超聲。

有利地，合成該凝膠的方法中不需要添加凝膠化聚合物或進(jìn)行共聚物的接枝以引發(fā)凝膠過程。

實(shí)施例

以下，將參照具體實(shí)施例來更詳細(xì)地進(jìn)一步描述本發(fā)明的非限制性實(shí)施例，其不應(yīng)當(dāng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

代表性化合物

[化2]

[表1]

表1.代表性化合物的r基列表

如上述結(jié)構(gòu)中所示，咪唑鎓低聚化合物的端基r為環(huán)己基甲基(cy)(化合物7)或線性正烷基(n＝6-16，化合物1-6)。

實(shí)施例2

咪唑鎓低聚化合物的合成

所有材料購(gòu)自sigmaaldrich或merck，并且購(gòu)買后直接使用。所有操作中沒有進(jìn)行特別的防范措施以減少空氣或濕度。使用brukerav-400(400mhz)光譜儀獲得核磁共振(nmr)譜。記錄了來自四甲基硅烷的化學(xué)位移，并且以溶劑峰作為內(nèi)標(biāo)值。

咪唑鎓低聚化合物的合成改編自之前由l.liu，y.huang，s.n.riduan，s.gao，y.-yyang，w.fan，y.zhang，biomaterials，2012，33，8525-8631；l.liu，h.wu，s.n.riduan，y.zhang，j.y.ying，biomaterials，2013，34，1018-1023以及y.zhang，l.zhao，p.k.patra，d.hu，j.y.ying，nanotoday，2009，4，13-20報(bào)道的規(guī)程。表示化合物合成的代表性方案示于圖1。

1,4-二(n-咪唑-1-基甲基)苯(1)的代表性合成

將咪唑(0.9g，13.0mmol)和氫氧化鈉(0.5g，12mmol)在dmso(5ml)中的混合物加熱至90℃2h，然后冷卻至室溫。向混合物中添加α,α’-二氯-對(duì)二甲苯(0.99g，5.7mmol)在dmso(10ml)中的溶液，并且緩慢加熱至40℃1h并且保持?jǐn)嚢?。將所得溶液傾倒入冰冷的水(40ml)中。收集沉淀，用水洗滌，并從甲醇/水進(jìn)行再結(jié)晶，以得到作為白色固體的1,4-二(n-咪唑-1-基甲基)苯(1)(0.95g，79％)。¹hnmr(cdcl3)：δ7.55(s，2h)，7.13(s，4h)，7.10(s，2h)，6.89(s，2h)，5.12(s，4h).ms(gc-ms)m/z238(m+)。

使用簡(jiǎn)單的程序來合成1,2-二(n-咪唑-1-基甲基)苯，α,α’-二氯-鄰二甲苯(2)。¹hnmr(cdcl3)：δ7.45(s，2h)，7.38(d，2h)，7.12(s，2h)，7.08(d，2h)，6.80(s，2h)，5.03(s，4h).ms(gc-ms)m/z238(m⁺)。

中間體(3)的合成

(3)-c6是在咪唑氮之一上具有c6h13取代基的1,4-二(n-咪唑-1-基甲基)苯(1)，如圖1中的(3)所示。將1,4-二(n-咪唑-1-基甲基)苯(1)(10mmol，2.38g)和1-溴乙烷(9.8mmol，1.375ml)的混合物在dmf(15ml)中在90℃攪拌。攪拌過夜后，允許反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入乙醚(50ml)中，以分離作為粘性溶液的產(chǎn)物。洗滌該溶液并在真空中干燥溶液以去除dmf，將得到定量產(chǎn)率的產(chǎn)物。¹hnmr(dmso-d6)：δ9.43(s，1h)，7.85(m，3h)，7.42(d，2h)，7.30(d，2h)，7.19(s，1h)，6.87(s，1h)，5.45(s，2h)，5.22(s，2h)，4.18(m，2h)，1.77(b，2h)，1.23(b，6h)，0.83(t，3h)。

使用相同的程序，分別合成具有在咪唑氮之一上具有c8h12、c10h21、c12h25、c14h29和c16h33取代基的化合物(3)-c8、(3)-c10、(3)-c12、(3)-c14和(3)-c16(1,4-二(n-咪唑-1-基甲基)苯(1)，如圖1中的(3)所示。對(duì)于更長(zhǎng)的鏈，例如c12至c16，分離的產(chǎn)物為白色沉淀。

(3)-c8：¹hnmr(meod)：δ9.21(s，1h)，7.76(s，1h)，7.65(d，2h)，7.45(d，2h)，7.34(d，2h)，7.12(s，1h)，6.98(s，1h)，5.43(s，2h)，5.27(s，2h)，4.23(m，2h)，1.90(b，2h)，1.32(b，10h)，0.89(t，3h)。

(3)-c10：¹hnmr(meod)：δ9.21(s，1h)，7.76(s，1h)，7.65(d，2h)，7.45(d，2h)，7.34(d，2h)，7.12(s，1h)，6.98(s，1h)，5.40(s，2h)，5.26(s，2h)，4.20(m，2h)，1.90(b，2h)，1.32(b，14h)，0.89(t，3h)。

(3)-c12：¹hnmr(meod)：δ9.21(s，1h)，7.76(s，1h)，7.65(d，2h)，7.45(d，2h)，7.34(d，2h)，7.12(s，1h)，6.98(s，1h)，5.43(s，2h)，5.27(s，2h)，4.23(m，2h)，1.90(b，2h)，1.32(b，18h)，0.90(t，3h)。

(3)-c14：¹hnmr(dmso-d6)：δ9.27(s，1h)，7.80(m，3h)，7.38(d，2h)，7.31(d，2h)，7.17(s，1h)，6.89(s，1h)，5.39(s，2h)，5.20(s，2h)，4.11(m，2h)，1.77(b，2h)，1.25(b，22h)，0.85(t，3h)。

(3)-c16：¹hnmr(dmso-d6)：δ9.28(s，1h)，7.80(m，3h)，7.38(d，2h)，7.32(d，2h)，7.18(s，1h)，6.90(s，1h)，5.39(s，2h)，5.20(s，2h)，4.15(m，2h)，1.78(b，2h)，1.23(b，26h)，0.85(t，3h)。

(3)-cy：¹hnmr(dmso-d6)：δ9.28(s，1h)，7.80(m，3h)，7.38(d，2h)，7.31(d，2h)，7.17(s，1h)，6.90(s，1h)，5.40(s，2h)，5.20(s，2h)，4.03(m，2h)，0.91-1.79(m，11h)。

(4)的合成

將1,2-二(n-咪唑-1-基甲基)苯，(2)(238mg，1mmol)加入到α,α’-二氯-對(duì)二甲苯(5mmol)的dmf溶液中。將所得的溶液在90℃攪拌8h。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾，以去除不可溶部分。在真空下去除溶劑。通過再沉淀來提純產(chǎn)物4。¹hnmr(cd3od)：d7.35-7.70(m，18h)，5.68(s，4h)，5.52(s，4h)，5.43(s，4h)。

最終化合物的合成

對(duì)于化合物1，將(3)-c6(364mg，1mmol)加入到4(294，0.5mmol)的dmf溶液中。將所得的溶液在90℃攪拌。攪拌過夜后，對(duì)溶液進(jìn)行離心并移除溶液。然后，用dmf洗滌固體沉淀，并進(jìn)一步從meoh再沉淀從而提純，得到作為白色固體的產(chǎn)物。¹hnmr(meod)：δ9.35(s，6h)，7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.49(m，16h)，4.24(m，2h)，1.89(b，2h)，1.34(b，6h)，0.90(t，3h)。

使用相同的程序來合成其他化合物、即化合物2至化合物7。

化合物2：¹hnmr(meod)：δ7.34-7.70(m，32h)，5.67(s，4h)，5.47(m，16h)，4.22(m，2h)，1.91(b，2h)，1.32(b，10h)，0.90(t，3h)。

化合物3：¹hnmr(meod)：δ9.35(s，6h)，7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.50(m，16h)，4.24(m，2h)，1.91(b，2h)，1.35(b，14h)，0.90(t，3h)。

化合物4：¹hnmr(meod)：δ9.35(s，6h)，7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.47(m，16h)，4.23(m，2h)，1.90(b，2h)，1.32(b，18h)，0.90(t，3h)。

化合物5：¹hnmr(meod)：δ9.35(s，6h)，7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.47(m，16h)，4.23(m，2h)，1.89(b，2h)，1.33(b，22h)，0.90(t，3h)。

化合物6：¹hnmr(meod)：δ7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.46(m，16h)，4.23(m，2h)，1.90(b，2h)，1.32(b，26h)，0.90(t，3h)。

化合物7：¹hnmr(meod)：δ9.35(s，6h)，7.35-7.70(m，32h)，5.70(s，4h)，5.49(m，16h)，4.09(m，2h)，0.98-1.89(m，11h)。

實(shí)施例3

代表性化合物的兩親性

如表2所示，計(jì)算出的實(shí)施例1的代表性化合物的logpo/w值在-6.06(化合物7)至0.27(化合物6)之間變化。

[表2]

表2.ibn-1類似物的最小抑制濃度(mic)和選擇性指數(shù)。^a

^amic值以u(píng)gml^-1為單位；logp是使用molinspirationpropertyengine(v2013.09)來計(jì)算；s.a.：金黃色葡萄球菌(s.aureus)；p.a.：綠膿桿菌(p.aeruginosa)；c.a.：白色念珠菌(c.albicans)；gm：4種微生物的mic的幾何平均數(shù)。^b在試驗(yàn)的最大濃度(100,000ppm)不誘導(dǎo)～10％溶血；選擇性指數(shù)＝hc10/gm。

實(shí)施例4

最小抑制濃度

使用金黃色葡萄球菌(atcc6538，革蘭氏陽性)、大腸桿菌(atcc25922，革蘭氏陰性)、綠膿桿菌(革蘭氏陰性)和白色念珠菌(atcc10231，酵母)作為代表性微生物來挑戰(zhàn)咪唑鎓鹽的抗菌功能。所有細(xì)菌和酵母在-80℃冷凍保存，并在實(shí)驗(yàn)之前于trypticsoy肉湯(tsb)中在37℃生長(zhǎng)過夜。酵母在酵母菌與霉菌(ym)肉湯中在22℃生長(zhǎng)過夜。這些培養(yǎng)物的子樣品進(jìn)一步生長(zhǎng)3h并稀釋，以得到600nm時(shí)0.07的光密度值，基于3x10⁸cfuml^-1(macfarland’s標(biāo)準(zhǔn))。

將低聚化合物以1mgml^-1的濃度溶解于pbs，通過微稀釋分析確定最小抑制濃度(mic)。通常，在96孔微量滴定板中，將100μl微生物溶液(含有3×10⁸個(gè)細(xì)胞ml^-1)加入到含有測(cè)試咪唑鎓鹽的100μlpbs中(以連續(xù)兩倍稀釋，通常在500mgml^-1至2mgml^-1的范圍)。板在300rpm定速振蕩的條件下在37℃孵育24h，并且在2、4、6、8和24h的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控。將用酶標(biāo)儀觀察不到微生物生長(zhǎng)時(shí)的抗菌低聚化合物的濃度作為最小抑制濃度。將肉湯和含有微生物細(xì)胞的pbs溶液?jiǎn)为?dú)用作陰性對(duì)照，試驗(yàn)重復(fù)三次。

所有合成的7種低聚化合物的mic值示于表2。所有這些低聚化合物的mic值為低ppm范圍。

實(shí)施例5

溶血

在這些材料可以用于全身性應(yīng)用之前，還應(yīng)當(dāng)考慮相對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞這些材料對(duì)于微生物細(xì)胞的選擇性。這樣的選擇性通常通過觀察溶血來確定。溶血是通過以下方式進(jìn)行：將新鮮的大鼠血細(xì)胞(rbcs)在pbs緩沖液中稀釋，以得到rbc原懸液(4vol％血細(xì)胞)。將rbc原液的100μl等份加入到含有不同濃度的100ml低聚化合物原溶液的96孔板中(在pbs中連續(xù)兩倍稀釋)。在37℃孵育1h后，將每個(gè)孔的內(nèi)容物移液至微量離心管中，并在4000rmp離心5分鐘。通過測(cè)定100ml上清液的od576，作為血紅蛋白釋放量的函數(shù)來確定溶血活性。僅含有pbs的對(duì)照溶液被用作0％溶血的參考物。通過向rbc加入0.5％triton-x，測(cè)量100％溶血。

[數(shù)學(xué)式1]

如圖2所示，注意到對(duì)于所有合成的低聚化合物，在各個(gè)mic值均沒有誘導(dǎo)紅血球的溶血。

實(shí)施例6

選擇性評(píng)價(jià)

進(jìn)一步還通過計(jì)算選擇性指數(shù)(si),通過測(cè)量和比較每種低聚化合物的安全性和有效性，來評(píng)價(jià)材料的選擇性。作為hc10值(定義為誘導(dǎo)10％或更多溶血的最低低聚化合物濃度)與gm(4種測(cè)試微生物的mic的幾何平均數(shù))之比，來計(jì)算每種低聚化合物的選擇性指數(shù)。這里，相比于文章中經(jīng)常報(bào)道的hc50值，選擇了更嚴(yán)格的對(duì)照hc10值。選擇性指數(shù)大于10則表明了材料在全身性應(yīng)用和外部應(yīng)用中的潛在實(shí)用性。

在表2中可見，只有化合物1、化合物2、化合物3和化合物7的短鏈類似物滿足該高選擇性的要求。如圖3所示，mic值隨著烷基長(zhǎng)度增加而增加。同時(shí)，這些材料的溶血能力也隨著烷基鏈長(zhǎng)度而增加。這些觀察結(jié)果與計(jì)算出的極性良好地一致?；衔?的例外還表明這些咪唑鎓低聚化合物的性質(zhì)高度依賴于末端基的結(jié)構(gòu)。已經(jīng)多次報(bào)道了疏水性更高的生物分子通常更有潛力作為藥物，但是同時(shí)也發(fā)生更強(qiáng)的毒性。然而，對(duì)于我們現(xiàn)在的咪唑鎓低聚化合物而言，具有更長(zhǎng)疏水尾部的分子顯示出對(duì)于多種微生物的更弱的能力?；趫D3，在矩形盒中找到的化合物即化合物1和化合物2是具有最高能力并且發(fā)生最少溶血的最佳候選物。

實(shí)施例7

最小殺生濃度

雖然mic值提供了化合物作為抗菌劑的效力的圖景，但無法區(qū)分化合物的能力是抑制微生物、還是徹底消除微生物。僅當(dāng)最小殺生濃度(mbc)小于mic值的4倍時(shí)，化合物才被認(rèn)為具有殺菌性。

為了確定最小殺生濃度，基于mic測(cè)定程序，孵育和制備微生物。然后，使用不同濃度0.5mic、mic、2mic的低聚化合物進(jìn)行處理，并且在300rpm定速振蕩的條件下在37℃孵育24小時(shí)。然后，在上述時(shí)間以后，從每個(gè)孔中取出生物樣品，并進(jìn)行連續(xù)的10倍稀釋。然后，將20ul的稀釋樣品在瓊脂板上劃線，然后將板在37℃孵育24h。孵育過夜后，對(duì)菌落形成單位(cfu)進(jìn)行計(jì)數(shù)，根據(jù)下式計(jì)算出結(jié)果：

[數(shù)學(xué)式2]

log降低＝log10(菌落個(gè)數(shù)(pbs對(duì)照)×稀釋因子)-log10(菌落個(gè)數(shù)(低聚物)×稀釋因子)

％殺滅＝(對(duì)照×稀釋因子)-(低聚物×稀釋因子)/(對(duì)照×稀釋因子)×100

化合物1和化合物2進(jìn)一步被選擇用于mbc試驗(yàn)。如表3所示，化合物1和化合物2顯示出明顯的微生物殺滅行為，其中當(dāng)用各mic濃度處理24小時(shí)后，實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物超過99.999％的殺滅。更令人驚奇地，即使在mic濃度的一半時(shí)也觀察到幾乎有效的殺滅。

[表3]

表3.不同濃度下化合物1和化合物2的殺滅效果(24h)。

實(shí)施例8

時(shí)間殺滅動(dòng)力學(xué)

還研究了低聚化合物對(duì)于大腸桿菌的時(shí)間殺滅動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)于時(shí)間殺滅動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)定與mbc測(cè)定的設(shè)定類似。用4種mic濃度的低聚化合物處理微生物，2分鐘后將樣品從每個(gè)孔中取出。移除500μl的細(xì)胞懸液，用生長(zhǎng)培養(yǎng)基進(jìn)行連續(xù)的10倍稀釋進(jìn)行挽救，平板接種之前在冰上保存。平板接種中，將50μl至200μl的稀釋樣品播種于生長(zhǎng)培養(yǎng)基瓊脂板上，在37℃孵育過夜后，對(duì)菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)。

令人驚奇地，化合物1和化合物2能夠快速有效殺滅微生物(3×10⁸個(gè)細(xì)胞ml^-1)，如表4所示。與ibn-1低聚物的83％殺滅相比，32ppm濃度的低聚化合物在兩分鐘內(nèi)觀察到大于99.9％的殺滅。

為了進(jìn)一步研究這一現(xiàn)象，使用化合物4和1-甲基-3-辛基咪唑鎓溴化物(具有化合物2的烷基鏈的單分子咪唑鎓)進(jìn)行陽性對(duì)照的實(shí)驗(yàn)。1-甲基-3-辛基咪唑鎓溴化物的mic研究顯示出100ppm的mic值，這大于化合物2的100倍。觀察到化合物3、化合物4類似物也實(shí)現(xiàn)了快速消除。前面報(bào)道的大部分快速殺菌劑、例如amp和改進(jìn)的銀納米粒子都顯示出在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的時(shí)間尺度上殺菌。這樣的使用簡(jiǎn)單低聚化合物或聚合物的快速殺滅機(jī)制還沒有被報(bào)道過。從這些觀察可知，可以推論，疏水的脂肪鏈確實(shí)有助于有利地快速殺滅，疏水末端基團(tuán)的表面結(jié)合和多價(jià)的咪唑鎓低聚物是這種超高效快速殺滅行為的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)-活性啟示。相反，具有簡(jiǎn)單烷基鏈的單分子咪唑鎓鹽是無效的且缺乏抗菌活性。

[表4]

表4.在2分鐘內(nèi)用咪唑鎓低聚化合物以4mic處理大腸桿菌。

實(shí)施例9

臨界膠束濃度

引入長(zhǎng)的正烷基鏈給分子帶來兩親性，這可觸發(fā)分子的自組裝過程。在處理微生物之前，聚合物預(yù)先微結(jié)構(gòu)形成為膠束，從而可增強(qiáng)微生物作用。大部分的兩親性分子能夠在水溶液中形成膠束，而對(duì)一些抗菌化合物而言，這種自組裝對(duì)它們的功效來說是至關(guān)重要的。所合成的化合物具有包含疏水性尾部與親水性嵌段的兩端連接的結(jié)構(gòu)，研究了這種化合物形成膠束微結(jié)構(gòu)的活性。

使用ls50b熒光光譜儀(perkinelmer，美國(guó))并且使用芘作為熒光探針，在去離子水(di)和pbs中測(cè)定低聚化合物的cmc值。將已知重量的低聚化合物溶解于4ml小玻璃瓶中的2mldi水或pbs中，進(jìn)行連續(xù)稀釋。在含有1ml已知濃度的低聚化合物的每個(gè)小瓶中，加入乙酮(6.16×10^-5m)中的10μl芘原溶液，然后，乙酮在室溫下?lián)]發(fā)。使溶液保持平衡，過夜，每個(gè)小瓶中的最終芘濃度為6.16×10^-7m。使用發(fā)射波長(zhǎng)395nm，在300至360nm掃描溶液的激發(fā)光譜，激發(fā)頻寬和發(fā)射頻寬均設(shè)為2.5nm。用強(qiáng)度比(i337/i334)對(duì)于聚合物濃度作圖。由曲線拐點(diǎn)處的切線和低化合物濃度的點(diǎn)的切線之間的交叉點(diǎn)，獲得cmc值。

觀察到，只有具有疏水性正烷基鏈的低聚化合物化合物4至化合物6能夠形成膠束。這樣的低聚化合物形成膠束的濃度低于pbs溶液中的mic值，而化合物4、化合物5和化合物6能夠分別以10.9、4.9和1.3ppm形成膠束，如表5所示。相比之下，對(duì)于短鏈的類似物即化合物1、化合物2、化合物3和ibn-1低聚物，沒有觀察到表示臨界膠束濃度的拐點(diǎn)的尖角(圖4)。這可能表示這些低聚化合物在溶液中自由存在，由于不發(fā)生特定的相互作用因而只發(fā)生短暫的凝聚。更重要的是，這說明低聚化合物形成膠束微結(jié)構(gòu)對(duì)于抗菌作用而言并不是必需的。事實(shí)上，長(zhǎng)鏈低聚物通常比短鏈低聚物和原始ibn-1具有更高的mic值。

[表5]

表5.代表性化合物在dih2o和pbs緩沖液中的cmc值。

實(shí)施例10

咪唑鎓化合物的凝膠化性質(zhì)

將咪唑鎓低聚化合物直接稱取至4ml小玻璃瓶中，然后加入已知重量或體積的溶劑，從而制備凝膠。對(duì)含有咪唑鎓和溶劑的小瓶進(jìn)行渦流或超聲，以確保咪唑鎓徹底溶解和分散，然后放置于4℃冷柜中過夜。使用翻轉(zhuǎn)試管的試驗(yàn)方法來檢查不同試劑中的凝膠的形成。

[表6]

表6.在不同溶劑中形成凝膠的低聚化合物的濃度。

在研究?jī)捎H鏈的自組裝性質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)化合物6能夠在頻繁地用于一般殺菌應(yīng)用的溶劑例如丙三醇和乙二醇中形成不透明的凝膠。而化合物4在水/乙醇和丙三醇/乙醇的二元混合物中沒有形成凝膠，低聚物能夠在濃度小于10wt％的純乙醇中形成凝膠。我們將凝膠化能力研究擴(kuò)展至所有低聚物在一系列不同醇中的情況，令人高興的是，所有低聚物能夠在乙醇、正丙醇和正丁醇中形成不透明的凝膠，如表6所示。必須要注意的是，ibn-1和化合物7在任何溶劑中都沒能夠形成凝膠，并且在使用異丙醇和叔丁醇的支鏈醇時(shí)也沒有形成凝膠。

雖然凝膠在室溫下是穩(wěn)定的，但是觀察到凝膠為觸變性的；其中，當(dāng)對(duì)含有凝膠的小瓶進(jìn)行渦流處理時(shí)，其在幾分鐘之內(nèi)變成液體，因此稱為類固態(tài)。這說明凝膠是弱凝膠。

實(shí)施例11

流變學(xué)

使用控制應(yīng)力流變儀(aresg2，美國(guó))，在室溫時(shí)進(jìn)行流變學(xué)實(shí)驗(yàn)。檢測(cè)動(dòng)態(tài)儲(chǔ)能模量(g’)，為0.1至100rad/s的頻率的函數(shù)。以5％的應(yīng)力幅度進(jìn)行測(cè)量，以確保粘彈性的線性。另外，檢測(cè)凝膠的粘度，為0.1至50/s的剪切力的函數(shù)。

流變學(xué)性質(zhì)表明凝膠確實(shí)是弱凝膠，具有低的g’值(圖5)，并且凝膠的粘度隨剪切率增加而降低(圖6)，顯示出觸變性行為。該性質(zhì)對(duì)于作為抗菌擦手劑或表面處理的應(yīng)用是理想的，因此凝膠可以在有限的表面區(qū)域容易地鋪展。

實(shí)施例12

sem觀察

對(duì)化合物2的干凝膠進(jìn)行sem成像(圖7b)。使用場(chǎng)致發(fā)射sem(jeoljsm-7400f)在10kev的加速電壓下操作，觀察有機(jī)凝膠微結(jié)構(gòu)的形態(tài)。通過超臨界干燥將凝膠干燥，在無水條件下保存，并且在成像前保存于手套箱或吸濕器中。

觀察到，這些凝膠具有對(duì)其的海綿狀性質(zhì)，如圖7a所示。圖7a顯示了含有在正丁醇中不形成溶液而是形成凝膠的化合物4、化合物5和化合物6的小瓶。這表明他們可能是液體基質(zhì)有機(jī)凝膠，其中將它們保持在一起的唯一的力是簡(jiǎn)單的鏈纏繞。認(rèn)為這些兩親性結(jié)構(gòu)在低濃度時(shí)形成疏松凝聚，而在高濃度時(shí)，形成纖維網(wǎng)絡(luò)，其在溶劑混合物中錯(cuò)綜纏繞，將溶劑捕集于基質(zhì)中。

實(shí)施例13

自凝膠化

人們熟知許多兩親性結(jié)構(gòu)、例如嵌段共聚物和肽能夠通過自組裝成特定的微結(jié)構(gòu)而形成凝膠。雖然大部分細(xì)菌材料可具有兩親性結(jié)構(gòu)，但經(jīng)常不能實(shí)現(xiàn)自凝膠化。已經(jīng)報(bào)道了包括基于幾丁質(zhì)和乳酸材料的肽和嵌段共聚物的抗菌材料能夠組裝成水凝膠，然而，這些組裝過程通常是由共凝膠化聚合物來觸發(fā)或者將抗菌材料與其他聚合物接枝來觸發(fā)。這里，咪唑鎓低聚化合物化合物1至化合物6的獨(dú)特夾層型兩親性結(jié)構(gòu)提供了新穎的性質(zhì)，包括高活性的抗菌活性，以及自組裝成有機(jī)凝膠的新增活性，其機(jī)制在圖7c中進(jìn)行了推斷。這些性質(zhì)對(duì)于個(gè)人衛(wèi)生學(xué)、殺菌和其他衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用特別具有吸引力。

對(duì)比實(shí)施例1

對(duì)于先前報(bào)道的咪唑鎓低聚物ibn-1，其兩親性是由其極性部分主導(dǎo)。計(jì)算得到的logpo/w為-6.14，總極性表面積(tpsa)為52.91。

產(chǎn)業(yè)應(yīng)用性

本申請(qǐng)中公開的化合物、藥物組合物和凝膠可適用于個(gè)人衛(wèi)生、殺菌和其他衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用。該化合物、藥物組合物和凝膠可以在殺菌應(yīng)用中有用，包括抗菌擦手劑和表面處理。

特別地，該化合物、藥物組合物和凝膠可以應(yīng)用于醫(yī)學(xué)設(shè)備、醫(yī)院方面、紡織品、食品包裝、兒童玩具、電器器具以及牙科設(shè)備。

顯然，在閱讀上述公開內(nèi)容后，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本發(fā)明的其他各種變更和改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，所有這些變更和改變旨在落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。