本發(fā)明涉及一些調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性的6-氨基-7-二環(huán)-7-deaza(脫氮)-嘌呤衍生物。因此，本發(fā)明的化合物用于治療由于蛋白激酶活性失調(diào)引起的疾病。本發(fā)明還提供用于制備這些化合物的方法，包括這些化合物的藥物組合物，以及利用包括這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。

ret是一種屬于酪氨酸激酶超家族的單向(single-pass)跨膜受體(綜述在arighi等人,cytokinegrowthfactorrev,2005,16,441-67)中。ret蛋白的胞外部分含有4個(gè)鈣依賴性鈣粘著蛋白樣重復(fù)單元，其參與配體結(jié)合，以及ret胞外域正確折疊所必需的近膜富含半胱氨酸區(qū)域，而所述受體的胞質(zhì)部分包括2個(gè)酪氨酸激酶子域。ret是多蛋白復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)組分：ret經(jīng)由配體特異性gdnf-家族受體α共受體(gfrα1-4)結(jié)合神經(jīng)膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(gdnf)家族配體(gdnf、artemin、神經(jīng)秩蛋白和persephin)，誘導(dǎo)活性ret二聚體的形成和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的特異性酪氨酸殘基的自磷酸化。這些磷酸化酪氨酸作為效應(yīng)物/適體蛋白比如plc-γ、pi3k、shc、grb2、src、enigma、stat3的停泊位點(diǎn)，轉(zhuǎn)而活化下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括ras/raf/erk、pi3k/akt/mtor和plc-γ/pkc。在胚胎發(fā)生過(guò)程中，ret信號(hào)傳導(dǎo)是腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和腎器官發(fā)生的關(guān)鍵(schuchardt等人,nature,1994,367,380-3)。在成年人中，ret在神經(jīng)嵴衍生的細(xì)胞類型，比如神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(甲狀腺濾泡旁細(xì)胞和腎上腺髓細(xì)胞)、周圍神經(jīng)節(jié)、泌尿生殖道細(xì)胞和精原細(xì)胞中表達(dá)。

已經(jīng)在不同人類癌癥中證實(shí)了異常ret表達(dá)和/或活性。ret的致癌作用首先描述在乳頭狀甲狀腺癌(ptc)中(grieco等人,cell,1990,60,557-63)，其來(lái)源于濾泡甲狀腺細(xì)胞，并且是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤。約20-30％的ptc具有體細(xì)胞染色體重排(易位或倒位)，其使組成型表達(dá)的無(wú)關(guān)基因的啟動(dòng)子和5′部分連接至ret酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(綜述在greco等人,q.j.nucl.med.mol.imaging,2009,53,440-54)，因此，驅(qū)動(dòng)其在甲狀腺細(xì)胞中的異位表達(dá)。迄今為止，已經(jīng)鑒定了12種不同的融合配偶體，它們均提供誘導(dǎo)不依賴于配體的ret二聚化和組成型激酶活性的蛋白/蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)在轉(zhuǎn)基因小鼠中證實(shí)了ret-ptc重排在ptc發(fā)病機(jī)制中的作用(santoro等人,oncogene,1996,12,1821-6)。最近，已經(jīng)在約2％的肺腺癌患者中鑒定了第10條染色體中的10.6mb臂間倒位(其中有ret基因圖譜)，產(chǎn)生了嵌合基因kif5b-ret的不同變體(ju等人,genomeres.,2012,22,436-45；kohno等人,2012,naturemed.,18,375-7；takeuchi等人,naturemed.,2012,18,378-81；lipson等人,2012,naturemed.,18,382-4)。融合轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是高度表達(dá)的且所有得到的嵌合蛋白包含介導(dǎo)同源二聚化的kif5b卷曲螺旋區(qū)域的n-末端部分和完整的ret激酶結(jié)構(gòu)域。ret陽(yáng)性患者中沒(méi)有一個(gè)具有其它已知的致癌改變(例如egfr或k-ras突變、alk易位)，支持了kif5b-ret融合可以是肺腺癌的驅(qū)動(dòng)突變的可能性。已經(jīng)通過(guò)將融合基因轉(zhuǎn)染到培養(yǎng)的細(xì)胞系證實(shí)了kif5b-ret的致癌潛能：與使用ret-ptc融合蛋白觀察到的類似，kif5b-ret是組成型磷酸化的并且誘導(dǎo)nih-3t3轉(zhuǎn)變和ba-f3細(xì)胞的il-3非依賴性的生長(zhǎng)。然而，已經(jīng)在肺腺癌患者中鑒定了其它ret融合蛋白，比如ccdc6-ret蛋白，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該蛋白在人類肺腺癌細(xì)胞系lc-2/ad的增殖中起關(guān)鍵作用(journalofthoraciconcology,2012,7(12):1872-1876)。

除了ret序列重排外，ret原癌基因的功能點(diǎn)突變的獲得還驅(qū)動(dòng)致癌事件，如在甲狀腺髓樣癌(mtc)中顯示的，其來(lái)源于濾泡旁的產(chǎn)生降鈣素的細(xì)胞(綜述在degroot等人,endocrinerev.,2006,27,535-60；wellsandsantoro,clin.cancerres.,2009,15,7119-7122中)。約25％的mtc與2型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病(men2)相關(guān)，men2是一組影響由ret的種系活化點(diǎn)突變導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌器官的遺傳性癌綜合征。在men2亞型(men2a、men2b和家族性mtc/fmtc)中，ret基因突變具有強(qiáng)表型-基因型相關(guān)性，其決定不同的mtc侵襲性和疾病的臨床表現(xiàn)。在men2a綜合征中，突變涉及位于富含半胱氨酸的胞外區(qū)域中的6個(gè)半胱氨酸殘基之一(主要是c634)，導(dǎo)致配體非依賴性的同源二聚化和組成型ret活化?；颊咴谀贻p時(shí)發(fā)生mtc(在5-25歲發(fā)病)，并且還發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤(50％)和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。men2b主要是由位于激酶結(jié)構(gòu)域中的m918t突變導(dǎo)致。該突變組成性活化以其單體狀態(tài)的ret，并且改變所述激酶的底物識(shí)別。men2b綜合征的特征在于早期發(fā)作(<1歲)和mtc的極大侵襲性的形式、嗜鉻細(xì)胞瘤(50％的患者)和神經(jīng)節(jié)瘤。在fmtc中，僅有的疾病表現(xiàn)是mtc，通常發(fā)生在成年人年齡。已經(jīng)檢測(cè)到許多跨越整個(gè)ret基因的不同突變。其余75％的mtc病例是偶發(fā)性的，并且其中約50％具有ret體細(xì)胞突變：最頻繁的突變是m918t，如在men2b中，其與最侵襲性的表型相關(guān)。還在其它腫瘤比如結(jié)腸直腸癌中描述了ret的體細(xì)胞點(diǎn)突變(wood等人,science,2007,318,1108-13)和小細(xì)胞肺癌(jpn.j.cancerres.,1995,86,1127-30)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ret信號(hào)傳導(dǎo)成分在原發(fā)性乳腺腫瘤中表達(dá)，并且在功能上與乳腺腫瘤細(xì)胞系中的雌激素受體-α途徑發(fā)生相互作用(boulay等人,cancerres.2008,68,3743-51；plaza-menacho等人,oncogene,2010,29,4648-57)，而gdnf家族配體的ret表達(dá)和活化可能在不同類型的癌細(xì)胞的周圍神經(jīng)侵襲中起重要作用(ito等人,surgery,2005,138,788-94；gil等人,jnatlcancerinst.,2010,102,107-18；iwahashi等人,cancer,2002,94,167-74)。

最近，已經(jīng)報(bào)道了在建立自結(jié)腸直腸癌的(患者-來(lái)源的異種移植物)pdx的亞型中鑒定了ret重排。盡管在結(jié)腸直腸癌患者中這種事件的頻率還有待定義，但是這些數(shù)據(jù)表明ret在該適應(yīng)癥中作為靶標(biāo)的作用(gozgitatal,aacrannualmeeting2014)。

考慮到ret在人類癌癥中的相關(guān)作用，ret酪氨酸激酶抑制劑可能具有高治療價(jià)值。申請(qǐng)人instituteoforganicchemistryandbiochemistryascr,v.v.i在wo2010/121576中已經(jīng)公開(kāi)了用于治療癌癥的新的7-取代的-7-脫氮腺苷。

申請(qǐng)人glaxogrouplimited在wo2009/080682中已經(jīng)公開(kāi)了作為cgrp受體拮抗劑的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。

申請(qǐng)人glaxosmithkline,llc在wo2011/119663中已經(jīng)公開(kāi)了作為perk抑制劑的二氫吲哚衍生物。

申請(qǐng)人basfaktiengesellschaft已經(jīng)公開(kāi)了作為激酶抑制劑的4-氨基吡咯并嘧啶(wo00/17202)。

申請(qǐng)人pfizerproductsinc.在wo2004/056830中已經(jīng)公開(kāi)了吡咯并嘧啶衍生物，用于治療過(guò)度增殖性疾病，比如癌癥。

申請(qǐng)人pfizerinc在us2014/0005183中已經(jīng)公開(kāi)了作為lrrk2抑制劑的新的4-(取代的氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶。

申請(qǐng)人osipharmaceuticals,llc在us8586546中已經(jīng)公開(kāi)了egfr激酶抑制劑與使腫瘤細(xì)胞對(duì)egfr激酶抑制劑的作用敏感的試劑的組合。

med.chem.lett.2014,5,592-597中已經(jīng)公開(kāi)了作為vegfr激酶抑制劑的一系列萘甲酰胺。盡管取得了這些進(jìn)展，但是對(duì)于用于治療疾病如癌癥的有效藥劑仍然存在需求。

本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如下所述的式(i)的化合物為激酶抑制劑，因此作為抗腫瘤劑用于療法中。

因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供式(i)表示的取代的6-氨基-7-二環(huán)-7-脫氮-嘌呤化合物：

其中

r1和r2獨(dú)立地為氫或任選取代的選自直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基和cor′的基團(tuán)，其中r′為任選取代的選自直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基和(c3-c6)環(huán)烷基的基團(tuán)；

r3為氫或任選取代的選自下述的基團(tuán)：直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c3-c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和3-至7-元雜環(huán)基環(huán)；

r4為氫或任選取代的選自下述的基團(tuán)：直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；

a為5-或6-元雜芳基環(huán)或苯基環(huán)；

b為5-或6-元環(huán)，選自：雜芳基、(c5-c6)環(huán)烷基和雜環(huán)基環(huán)或苯基環(huán)；

其中環(huán)a和環(huán)b稠合在一起形成二環(huán)體系，其包含稠合6-元芳香族的或5-至6-元雜芳香族的、(c5-c6)環(huán)烷基或雜環(huán)環(huán)的6-元芳香族的或5-至6-元雜芳香族的環(huán)；

y為碳或氮；

x為氫、鹵素、羥基、氰基或任選取代的選自直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基的基團(tuán)；

r5和r6獨(dú)立地為氫或任選取代的選自下述的基團(tuán)：直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

或其可藥用鹽。

本發(fā)明還提供制備式(i)表示的取代的6-氨基-7-二環(huán)-7-脫氮-嘌呤化合物的方法，經(jīng)由由標(biāo)準(zhǔn)合成轉(zhuǎn)化組成的方法制備。本發(fā)明還提供用于治療因蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之相關(guān)的疾病的方法，所述蛋白激酶特別是ret、raf家族、不同亞型的蛋白激酶c、abl、auroraa、aurorab、aurorac、epha、ephb、flt3、kit、lck、lyn、egf-r、pdgf-r、fgf-r、pak-4、p38α、trka、trkb、vegfr，更特別是ret家族激酶，該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物，更特別地是人類，施用有效量的如上定義的式(i)表示的取代的6-氨基-7-二環(huán)-7-脫氮-嘌呤化合物。

本發(fā)明的優(yōu)選方法在于治療因蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之相關(guān)的疾病，所述疾病選自癌癥、細(xì)胞增殖性障礙、病毒感染、免疫相關(guān)障礙和神經(jīng)變性障礙。

本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法是治療特定類型的癌癥，所述癌癥包括但不限于∶癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴樣譜系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、b-細(xì)胞淋巴瘤、t-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血?。婚g質(zhì)來(lái)源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺癌比如乳頭狀甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌、以及卡波濟(jì)氏肉瘤。

本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法是治療特異性細(xì)胞增殖性障礙，比如例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和手術(shù)后狹窄和再狹窄。

本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法是治療病毒感染，包括在hiv感染的個(gè)體中預(yù)防aids發(fā)展。

本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法是治療免疫相關(guān)障礙，包括但不限于：移植排斥，皮膚障礙如銀屑病、過(guò)敏癥、哮喘和自身免疫介導(dǎo)的疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、克隆病和肌萎縮側(cè)索硬化。

本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方法是治療神經(jīng)變性障礙，包括，但不限于：阿爾茨海默病、變性神經(jīng)疾病、腦炎、中風(fēng)、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(als或lougehrig病)，亨廷頓病和匹克病。

另外，本發(fā)明的方法還提供腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移抑制作用以及器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的治療。

而且，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用放療或化療方案與至少一種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑或細(xì)胞毒性劑的組合。

本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括治療有效量的如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、載體和/或稀釋劑。

本發(fā)明進(jìn)一步提供式(i)的化合物的藥物組合物，其進(jìn)一步包括一種或多種化療劑-例如細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒性劑、抗生素類試劑、烷化劑、抗代謝劑、激素試劑、免疫劑、干擾素類試劑、環(huán)氧合酶抑制劑(例如cox-2抑制劑)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗-生長(zhǎng)因子受體試劑、抗-her劑、抗-egfr劑、抗-血管生成劑(例如，血管生成抑制劑)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、其他cdks抑制劑、微管蛋白粘合劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑等。

而且，本發(fā)明提供用于抑制ret家族蛋白活性的體外方法，其包括使所述蛋白質(zhì)接觸有效量的如上定義的式(i)的化合物。

另外，本發(fā)明提供一種產(chǎn)品，包括如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽和一種或多種化療劑，作為用于抗癌療法中同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)使用的組合制備物。

在仍然另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽，用作藥物。

而且，本發(fā)明提供如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽，用于治療癌癥的方法中。

最后，本發(fā)明提供如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽在制備具有抗癌活性的藥物中的用途。

除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)提及式(i)的化合物自身及其任何藥物組合物或包含它們的任何治療性處理時(shí)，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有水合物、溶劑合物、復(fù)合物、代謝物、前藥、載體、n-氧化物和可藥用鹽。

式(i)的化合物的代謝物是例如在向需要其的哺乳動(dòng)物施用時(shí)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成該相同式(i)的化合物的任何化合物。一般地，然而不代表限制性實(shí)例，當(dāng)施用式(i)的化合物時(shí)，該相同衍生物可以被轉(zhuǎn)化成各種化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羥基化衍生物，其易于被排泄。因此，根據(jù)由此發(fā)生的代謝途徑，任意這些羥基化衍生物都可以被視為式(i)的化合物的代謝物。

前藥是任意共價(jià)鍵合的化合物，其在體內(nèi)釋放根據(jù)式(i)的活性母體藥物。

如果本發(fā)明的化合物中存在手性中心或另一種形式的不對(duì)稱中心，則本文預(yù)期涵蓋這樣的異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的所有形式。含有手性中心的化合物都可以以外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物的形式使用，或者可以使用熟知的技術(shù)分離外消旋混合物并且可以單獨(dú)地使用單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。在其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵的情況中，順式(z)和反式(e)異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

在其中化合物可以以互變異構(gòu)形式比如酮-烯醇互變異構(gòu)體存在的情況中，每種互變異構(gòu)形式都預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，其無(wú)論是以平衡狀態(tài)還是主要以一種形式存在。

式(i)的化合物的可藥用鹽包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸。

式(i)的化合物的可藥用鹽還包括與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽，所述無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿為例如堿金屬或堿土金屬，特別是鈉、鉀、鈣、銨或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、非環(huán)胺或環(huán)胺。

術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基”指任意下述基團(tuán)，比如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

除非另有規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)“(c3-c6)環(huán)烷基”指3-至6-元全碳單環(huán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但是不具有完全共軛的π-電子系統(tǒng)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為，但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯和環(huán)己二烯。(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)可以任選地進(jìn)一步與芳香族和非芳香族碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)稠合或連接。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指3元至7元飽和或部分不飽和碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子比如氮、氧和硫替代。雜環(huán)基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為例如吡喃、四氫吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環(huán)、哌啶、哌嗪、嗎啉等。雜環(huán)環(huán)可以任選地進(jìn)一步與芳香族和非芳香族碳環(huán)和雜環(huán)稠合或連接。

術(shù)語(yǔ)“c2-c6烯基”指脂肪族(c2-c6)烴鏈，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，并且其可以是直鏈或支鏈的。代表性的實(shí)例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。

術(shù)語(yǔ)“c2-c6炔基”指脂肪族(c2-c6)烴鏈，其含有至少一個(gè)碳-碳三鍵，并且其可以是直鏈或支鏈的。代表性的實(shí)例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基等。

術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有1至4個(gè)環(huán)系的單碳環(huán)烴、雙碳環(huán)烴或多碳環(huán)烴，其任選地進(jìn)一步通過(guò)單鍵彼此稠合或連接，其中所述碳環(huán)的至少一個(gè)是“芳香族”，其中術(shù)語(yǔ)“芳香族”指完全共軛的π-電子鍵系統(tǒng)。這樣的芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例是苯基、α-萘基或β-萘基、α-四氫萘基或β-四氫萘基、聯(lián)苯基和茚滿基基團(tuán)。所述芳基環(huán)可以任選地進(jìn)一步與芳香族和非芳香族碳環(huán)和雜環(huán)稠合或連接。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指芳香族雜環(huán)環(huán)，通常是具有1～3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5元至7元雜環(huán)；雜芳基環(huán)可以任選地進(jìn)一步與芳香族和非芳香族碳環(huán)和雜環(huán)稠合或連接。這樣的雜芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例為例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、吲唑基、噌啉基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1,4]二噁烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氫苯并噁嗪基、2,3-二氫喹喔啉基等。

根據(jù)本發(fā)明且除非另有規(guī)定，否則上述任意r1、r2、r3、r4、r5、r6都可以在任意其游離位置上任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，例如1至6個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自∶鹵素、硝基、氧代基團(tuán)(＝o)、氰基、(c1-c6)烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、羥基、聚羥基烷基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、氨基、雜環(huán)基烷氧基羰基氨基、脲基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環(huán)基氨基、甲?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環(huán)基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羥基氨基羰基烷氧基亞氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜環(huán)基磺?；被⒓柞；⑼榛驶?、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；㈦s環(huán)基氨基磺?；?、芳硫基、烷硫基、膦酸酯和烷基膦酸酯。因此，如果適合時(shí)，上述取代基各自可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)前述基團(tuán)取代。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。

術(shù)語(yǔ)“多氟化烷基”或“多氟化烷氧基”指上述直鏈或支鏈(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基中的任意基團(tuán)，其被超過(guò)一個(gè)的氟原子取代，比如例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。

術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指具有羥基的上述(c1-c6)烷基中的任意基團(tuán)，比如例如羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。

從所有上述中，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，名稱是復(fù)合名稱的任意基團(tuán)，比如例如“芳基氨基”必須預(yù)期以常規(guī)解釋為從其中衍生的部分，例如進(jìn)一步被芳基取代的氨基，其中芳基為如上文中所定義的。

同樣，所述術(shù)語(yǔ)中的任意術(shù)語(yǔ)，比如例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基羰基氨基、環(huán)烷氧基羰基等，包括其中烷基、烷氧基、芳基、(c3-c6)環(huán)烷基和雜環(huán)基部分為如上述定義基團(tuán)的基團(tuán)。

一類優(yōu)選的式(i)的化合物是如下化合物，其中：

r1為氫；

r2為氫、甲基、環(huán)丙基或cor'，其中r'為甲基；

r3為氫或任選取代的選自下述的基團(tuán)：直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和3-至7-元雜環(huán)基環(huán)；和

r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基。

一類更優(yōu)選的式(i)的化合物是如下化合物，其中：

r1、r2和r4為氫；

r3為氫或任選取代的選自下述的基團(tuán)：直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和3-至7-元雜環(huán)基環(huán)；

b為5-或6-元雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或苯基環(huán)；

x為氫、鹵素、氰基或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c3)烷基；和

r5為氫。

優(yōu)選的具體的式(i)的化合物或其可藥用鹽為下述化合物：

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙酰胺(化合物1),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-2-羧酸環(huán)丙酰胺(化合物2)

6-(4-氨基-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙酰胺(化合物3),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸酰胺(化合物4),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸異丙酰胺(化合物5),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酰胺(化合物6),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物7),

6-[4-氨基-7-(四氫吡喃-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物8),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)戊基酰胺(化合物9),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物10),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丁基酰胺(化合物11),

6-(4-氨基-7-環(huán)丁基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物12),

6-(4-氨基-7-環(huán)丙基甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物13),

6-(4-氨基-7-環(huán)丁基甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物14),

6-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物15),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物16),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物17),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺(化合物18),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丁基酰胺(化合物19),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)己基酰胺(化合物20),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(化合物21),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)戊基酰胺(化合物22),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(四氫吡喃-4-基)-酰胺(化合物23),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(化合物24),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸異丙酰胺(化合物25),

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物26),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-喹啉-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物27),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-異喹啉-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物28),

6-(4-氨基-7-環(huán)己基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物29),

6-[4-氨基-7-(4,4-二氟-環(huán)己基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物30),

6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物31),

6-[4-氨基-7-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物32),

6-{4-氨基-7-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物33),

6-[7-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物34),

6-[4-氨基-7-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物35),

6-[4-氨基-7-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物36),

6-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物37),

6-[4-氨基-7-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物38),

6-[4-氨基-7-(1-環(huán)丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物39),

6-[7-(1-乙酰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物40),

6-{4-氨基-7-[1-(2-羥基-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物41),

2-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吲哚-5-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物42),

2-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吲哚-6-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物43),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物44),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吲哚-3-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物45),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物46),

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1h-吲唑-3-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物47)。

本發(fā)明還提供通過(guò)使用如下所述反應(yīng)路線和合成方案，采用本領(lǐng)域可利用的技術(shù)和易于得到的起始材料，制備如上定義的式(i)的化合物的方法。本發(fā)明一些實(shí)施方案的制備描述在如下實(shí)施例中，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到所述的制備可容易地調(diào)整以制備本發(fā)明的其它實(shí)施方案。例如，根據(jù)本發(fā)明的非示例性化合物的合成可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的修飾來(lái)進(jìn)行，例如通過(guò)合適地保護(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)改變成本領(lǐng)域已知的其它合適的試劑，或通過(guò)進(jìn)行反應(yīng)條件的常規(guī)修飾?？蛇x地，本文提及的或本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)會(huì)被認(rèn)為能夠適于制備本發(fā)明的其它化合物。

可以使用如下一般方法和過(guò)程由容易得到的起始材料制備本發(fā)明的化合物。除非另有說(shuō)明，否則起始材料是已知的化合物或可以由已知化合物根據(jù)熟知的方法制備。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)給出一般或優(yōu)選的制備條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力)時(shí)，除非另有描述，否則也可以使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)的優(yōu)化過(guò)程確定。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，常規(guī)的保護(hù)基可能是保護(hù)一些官能團(tuán)以防止其發(fā)生不期望的反應(yīng)所必需的。用于不同官能團(tuán)的合適的保護(hù)基和用于保護(hù)和脫保護(hù)具體官能團(tuán)的合適的條件是本領(lǐng)域熟知的。例如，大量保護(hù)基描述在t.w.greenecp.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,secondedition,wiley,newyork,1991和其中引用的參考文獻(xiàn)中。

可以根據(jù)文獻(xiàn)中熟知的方法，將每個(gè)通式的化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成相同通式的其它化合物，如試驗(yàn)部分中報(bào)道的。在下述方案中，顯示式(i)的化合物的一般制備，其中a、b、r1、r2、r3、r4、r5、r6、x和y為如上定義的。

本發(fā)明的目的，式(i)的化合物和其鹽的一般制備顯示在下述方案1中，其中a、b、r1、r2、r3、r4、r5、r6、x和y為如上定義的。

方案1

根據(jù)上述方案1，本發(fā)明的方法包括下述步驟∶

步驟a)：使式(ii)的中間體，其中y為碳，且a、b、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(i)的化合物，其中y為碳，a、b、r1、r2、r3、r4、r5、r6和x為如上定義的；

可選地，

步驟b)：使式(iii)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(i)的化合物，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，a、r1、r2、r3、r4、r5、r6和x為如上定義的；

或

步驟b′)：使式(iii)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的，與其中r6為如上定義的式(vii)的中間體反應(yīng)，得到式(i)的化合物，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r5為氫，且a、r1、r2、r3、r4、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟c)∶使式(iv)的中間體，其中r1、r2、r3、r4為如上定義的，且hal為碘或溴，優(yōu)選碘，與式(v)的中間體進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，其中r7為硼酸或硼酸酯，且a、b、r5、r6、x和y為如上定義的，得到式(i)的化合物，其中a、b、r1、r2、r3、r4、r5、r6、x和y為如上定義的；

任選地將式(i)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(i)的化合物，并且如果期望，將式(i)的化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，或?qū)⒃擕}轉(zhuǎn)化成游離化合物(i)。

根據(jù)本發(fā)明的步驟a)，在約-10℃至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑，比如例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中，在偶聯(lián)劑比如例如2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1,3-二異丙基碳二亞胺(dic)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(edci)、n-環(huán)己基碳二亞胺-n′-丙氧基甲基聚苯乙烯或n-環(huán)己基碳二亞胺-n′-甲基聚苯乙烯的存在下，使式(ii)的中間體與式(vi)的中間體反應(yīng)合適的時(shí)間，例如約30分鐘到約96小時(shí)，得到式(i)的化合物。任選地在合適的催化劑例如4-二甲基氨基吡啶(dmap)的存在下，或在其它偶聯(lián)劑比如n-羥基苯并三唑(hobt)的存在下，或在合適的堿比如三乙胺(tea)或n,n-二異丙基-n-乙胺(dipea)的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的步驟b)，式(i)的化合物可以通過(guò)如下制備：使式(vi)的中間體與三光氣(雙(三氯甲基)碳酸酯，o＝c(occl3)2)或光氣反應(yīng)，接著加入式(iii)的中間體。該反應(yīng)可以在溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在約-10℃至回流的溫度范圍下，在堿如二異丙基乙胺(dipea)、三乙胺(tea)、na2co3的存在下，進(jìn)行約30分鐘至約96小時(shí)不等的時(shí)間。

可選地，根據(jù)本發(fā)明的步驟b′)，式(i)的化合物可以通過(guò)使式(iii)的中間體與合適的式(vii)的異氰酸酯反應(yīng)制備。這樣的反應(yīng)在合適的溶劑比如二氯甲烷或四氫呋喃中，通常在約-10℃至回流的溫度范圍下，進(jìn)行約30分鐘到約96小時(shí)不等的時(shí)間。

根據(jù)本發(fā)明的步驟c)，式(iv)的中間體與式(v)的中間體的反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，如對(duì)于suzuki偶聯(lián)，在合適的有機(jī)溶劑比如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、水/1,4-二噁烷混合物、水/1,2-二甲氧基乙烷混合物、水/乙腈混合物、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯等中，在配體比如但不限于三苯基膦、3,3′,3″-膦烷三基三(phosphanetriyltris)(苯磺酸)三鈉鹽(tppts)、二苯基膦基二茂鐵(diphenylphosphinoferrocene)(dppf)的存在下，使用pd-基催化劑(pdcl2dppf、pdcl2(pph3)2、pd(pph3)4、pd(oac)2)與合適的堿比如碳酸鈉(na2co3)、碳酸銫(cs2co3)、磷酸鉀(k3po4)，在室溫至回流的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段(參考med.chem.lett.2014,5,592-597；j.med.chem.2011,54,5498-5507；chemmedchem2013,8,832-846)。

可以如下述方案2中描述的進(jìn)行式(ii)的中間體的制備，其中y為碳，且a、b、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的。

方案2

根據(jù)上述方案2，本發(fā)明的方法包括下述步驟∶

步驟c)：使式(iv)的中間體，其中r1、r2、r3、r4為如上定義的，且hal為碘或溴，優(yōu)選碘，與式(viii)的中間體進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b和x為如上定義的，得到式(ix)的中間體，其中y為碳，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的。

步驟d)∶水解得到的式(ix)的中間體，得到式(ii)的中間體，其中y為碳，且a、b、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的。

根據(jù)方案2的步驟c)，如方案1的步驟c)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的步驟d)，式(ix)的中間體的水解可以在從室溫至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑比如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、四氫呋喃/水混合物等中，在堿比如lioh、naoh、koh或酸比如hcl、tfa的存在下，進(jìn)行1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段。

可選地，可以如下述方案2a中所述進(jìn)行如下式(ii)的中間體，即式(iia)的中間體，其中y為碳，r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且a、b、r1、r2、r3和x為如上定義的。

方案2a

根據(jù)上述方案2a，本發(fā)明的方法包括下述步驟∶

步驟e)∶鹵化下式(ix)的中間體，其中r4為氫，y為碳，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b、r1、r2、r3和x為如上定義的，即式(ixa)的中間體，得到式(x)的中間體，其中hal為碘或溴，y為碳，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b、r1、r2、r3和x為如上定義的；

步驟f)∶得到的式(x)的中間體與式r4-q(xi)的中間體反應(yīng)，其中q為硼酸或硼酸酯或錫烷，且r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或當(dāng)r4為(c2-c6)烯基時(shí)q為氫，得到式(ixb)的中間體，其中y為碳，r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b、r1、r2、r3和x為如上定義的；

步驟d′)∶水解得到的式(ixb)的中間體，得到式(iia)的中間體，其中y為碳，r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且a、b、r1、r2、r3和x為如上定義的。根據(jù)本發(fā)明的步驟e)，式(ixa)的中間體的鹵化可以在室溫下，在合適的溶劑比如二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中，在n-碘代琥珀酰亞胺或n-溴代琥珀酰亞胺的存在下進(jìn)行1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段，得到式(x)的中間體，其中hal為碘或溴(參見(jiàn)bioorg.med.chem.lett.2000,2171-2174；chem.commun.1997,695-696)。

根據(jù)本發(fā)明的步驟f)，當(dāng)q為硼酸或硼酸酯時(shí)，可以在典型的熱條件或在微波裝置中，在70℃至160℃的溫度范圍下，在合適的溶劑比如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、水/1,4-二噁烷混合物、水/1,2-二甲氧基乙烷混合物、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯等中，在存在或不存在氯化鋰下，在pd-基催化劑(pdcl2dppf,pdcl2(pph3)2,pd(pph3)4,pd(oac)2)，在堿比如碳酸鈉(na2co3)、碳酸鉀(k2co3)、乙酸鉀(koac)的存在下，通過(guò)應(yīng)用合適的芳基、雜芳基或雜環(huán)基硼酸衍生物進(jìn)行該反應(yīng)。

可選地，當(dāng)q為錫烷時(shí)，可以在從室溫至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑比如n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、甲苯中，在四丁基氯化胺或四丁基溴化胺或氯化鋰的存在下和在pd-基催化劑(pdcl2dppf,pdcl2(pph3)2,pd(pph3)4,pd(oac)2)的存在下，通過(guò)應(yīng)用合適的(c2-c6)烯基錫烷衍生物進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段(參考bioorg.med.chem.lett.2000,2171-2174；chem.commun.1997,695-696)。

可選地，當(dāng)q為氫且r4為(c2-c6)烯基時(shí)，可以在室溫至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑比如n,n-二甲基甲酰胺或乙腈中，在乙酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、四丁基溴化胺或四丁基氯化胺的存在下，在存在或不存在膦比如三苯基膦或三(鄰-甲苯基)膦下，和在催化劑比如pd(oac)2、pd2(dba)3的存在下，進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)到48小時(shí)的時(shí)間段。

根據(jù)方案2a的步驟d′)，如方案2的步驟d)進(jìn)行該反應(yīng)。

式(iii)的中間體的制備，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的，可以如下述方案3中描述的進(jìn)行。

方案3

根據(jù)上述方案3，本發(fā)明的方法包括下述步驟∶

步驟c)∶使式(iv)的中間體，其中hal為碘或溴，優(yōu)選碘，且r1、r2、r3和r4為如上定義的，可選地：

與式(xiia)的中間體進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，且a和x為如上定義的，得到式(xiiia)的化合物，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的；

或者

與式(xiib)的中間體反應(yīng)，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a和x為如上定義的，得到式(xiiib)的化合物，其中y為氮、b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的；

然后

步驟g)∶還原得到的式(xiiia)的中間體，得到式(iii)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3、r4和x為如上定義的；

或

步驟h)∶使得到的式(xiiib)的中間體脫保護(hù)，得到如上定義的式(iii)的中間體。

可選地，可以根據(jù)下述步驟制備式(xiiia)和(xiiib)的中間體∶

步驟c′)∶使式(xiv)的中間體，其中r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，hal為碘或溴，優(yōu)選碘，且r3為如上定義的，與如上定義的式(xiia)的中間體或如上定義的式(xiib)的中間體分別反應(yīng)，得到式(xva)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r3、a和x為如上定義的，或得到式(xvb)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且r3、a和x為如上定義的；

然后

步驟i)∶使得到的如上定義的式(xva)或(xvb)的中間體與其中r1和r2為如上定義的式(xvi)的中間體反應(yīng)，分別得到如上定義的式(xiiia)或(xiiib)的中間體。根據(jù)方案3的步驟c)和c′)，式(iv)或(xiv)的中間體與式(xiia)和(xiib)的中間體反應(yīng)，分別得到式(xiiia)和(xiiib)的中間體，或(xva)和(xvb)可以如方案1的步驟c)所述進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的步驟g)，還原通式(xiiia)的中間體得到式(iii)的中間體可以在室溫至回流的溫度范圍下，在溶劑比如甲醇、乙醇、二氯甲烷等中，在還原劑比如nabh4、nbu4bh4、nacnbh3、et3sih、bh3·nme3的存在下，加入酸如乙酸或tfa(三氟乙酸)進(jìn)行1小時(shí)到48小時(shí)的時(shí)間段。

根據(jù)本發(fā)明的步驟h)，式(xiiib)的中間體的反應(yīng)得到式(iii)的中間體可以在室溫至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑比如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、水等中，在堿比如lioh、naoh、koh或酸比如hcl、tfa的存在下進(jìn)行1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段。

根據(jù)本發(fā)明的步驟i)，式(xva)或(xvb)的中間體與式(xvi)的中間體反應(yīng)獲得式(xiiia)或(xiiib)的中間體可以在典型的熱條件或在微波裝置中，在60℃至150℃的溫度范圍下，在不存在溶劑或在溶劑比如1,4-二噁烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行1小時(shí)至24小時(shí)的時(shí)間段。

可選地，步驟i)可以在在典型的熱條件回流下或在微波裝置中，在50℃至100℃的溫度范圍下，在合適的溶劑比如四氫呋喃或1,4-二噁烷中，在堿比如碳酸鈉(na2co3)、碳酸銫(cs2co3)、磷酸鉀(k3co4)與pd-基催化劑(pd(oac)2、pd2dba3)的存在下，且在配體比如xantphos(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫噸)、binap(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基)、p(o-tol)3的存在下，進(jìn)行1小時(shí)至24小時(shí)。

可以如下述方案3a中描述的進(jìn)行如下式(iii)的中間體，即式(iiib)的中間體的制備，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且a、r1、r2、r3和x為如上定義的。

方案3a

步驟e)鹵化如下式(iii)的中間體，即式(iiia)的中間體，其中r4為氫，y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，a、r1、r2、r3和x為如上定義的，得到式(xvii)的中間體，其中hal為碘或溴，y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3和x為如上定義的；

步驟f)∶得到的式(xvii)的中間體與式r4-q(xi)的中間體反應(yīng)，其中q為硼酸或硼酸酯或錫烷，且r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或當(dāng)r4為(c2-c6)烯基時(shí)q為氫，得到如下式(iii)的中間體，即式(iiib)的中間體，其中r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，且a、r1、r2、r3和x為如上定義的。

根據(jù)方案3a的步驟e)，可以如對(duì)于方案2a的步驟e)描述的進(jìn)行式(iiia)的中間體的鹵化，其中r4為氫(參考bioorg.med.chem.lett.2000,2171-2174；chem.commun.1997,695-696)。

根據(jù)方案3a的步驟f)，如方案2a的步驟f)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

可以如下述方案4a中描述的進(jìn)行如下式(iv)的中間體，即式(iva)的中間體的制備，其中r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，hal為碘或溴，r1、r2和r3為如上定義的。

方案4a

根據(jù)方案4a，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(iva)的中間體∶

步驟j)∶鹵化通式(xviii)的中間體，其中r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，得到式(xix)的中間體，其中hal為碘或溴，且r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基；

步驟k)∶得到的式(xix)的中間體與式(xx)的中間體反應(yīng)，其中z為碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羥基、硼酸或硼酸酯基，且r3為如上定義的，得到式(xiv)的中間體，其中hal為碘或溴，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r3為如上定義的。

可選地

步驟k′)式(xviii)的中間體，其中r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，與式(xx)的中間體反應(yīng)，其中z為碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羥基、硼酸或硼酸酯基，且r3為如上定義的，得到式(xxi)的中間體，其中r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r3為如上定義的；

步驟j′)鹵化得到的式(xxi)的中間體，得到式(xiv)的中間體，其中hal為碘或溴，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r3為如上定義的；

然后

步驟i)得到的式(xiv)的中間體，其中hal為碘或溴，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r3為如上定義的，與其中r1和r2為如上定義的式(xvi)的中間體反應(yīng)，得到式(iva)的中間體，其中hal為碘或溴，r4為氫或任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基，且r1、r2和r3為如上定義的。

根據(jù)本發(fā)明的步驟j和j′)，使中間體(xviii)和(xxi)進(jìn)行采用n-碘琥珀酰亞胺的鹵化，得到式(xix)和(xiv)的中間體，其中hal為碘，或采用n-溴代琥珀酰亞胺或吡啶氫溴化物過(guò)溴化物的鹵化，得到式(xix)和(xiv)的中間體，其中hal為溴。該反應(yīng)可以在合適的溶劑比如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿或四氫呋喃中，在典型的熱條件或在微波裝置中操作的室溫至70℃的溫度范圍下進(jìn)行?？蛇x地，得到式(xix)和(xiv)的化合物的反應(yīng)，其中hal為碘，可以在室溫下，在合適的溶劑比如n,n-二甲基甲酰胺或水-甲醇混合物中，在氫氧化鉀的存在或不存在下，采用分子碘進(jìn)行，或者在室溫至80℃的溫度范圍下，在合適的溶劑比如n,n′-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在乙酸銀或三氟乙酸銀的存在下，采用分子碘進(jìn)行。該反應(yīng)也可以在室溫至回流的溫度范圍下，在合適的溶劑比如1,4-二噁烷或二氯甲烷中，在或不在碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，采用一氯化碘進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的步驟k)和k′)，當(dāng)z為碘、溴、氯、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基時(shí)，該反應(yīng)可以在典型的熱條件或在微波裝置中，在室溫至100℃的溫度范圍下，在合適的溶劑比如1,4-二噁烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中，在合適的堿比如碳酸銫(cs2co3)、碳酸鈉(na2co3)或碳酸鉀(k2co3)的存在下進(jìn)行。可選地，當(dāng)z為羥基時(shí)，該反應(yīng)可以在0℃至70℃的溫度范圍下，在合適的溶劑比如四氫呋喃或二氯甲烷中，在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯和三苯基膦的存在下，在mitsunobu條件下進(jìn)行。

在一個(gè)進(jìn)一步可替代的方式中，當(dāng)z為硼酸或硼酸酯時(shí)，該反應(yīng)可以在70℃至120℃的溫度范圍下，在n,n-二甲基乙酰胺中，在醋酸銅、2,2′-二吡啶基和碳酸鈉的存在下進(jìn)行，或者在回流下，在甲醇中用氧化亞銅進(jìn)行。

在上述步驟k)和k′)中作為反應(yīng)物使用的烷基碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、羥基和芳基、雜芳基或雜環(huán)基硼酸衍生物為市售可獲得的化合物，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法制備。

根據(jù)方案4a的步驟i)，可以如方案3的步驟i)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

其中r4為任選取代的直鏈或支鏈的(c1-c6)烷基的式(xviii)的中間體可以是市售可獲得的或者可以根據(jù)專利wo99065609中描述的方法制備。

可以如下述方案4b中描述的進(jìn)行如下式(iv)的中間體，即式(ivb)的中間體的制備，其中r4為任選取代的直鏈或支鏈的(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且r1、r2和r3為如上定義的。

方案4b

根據(jù)方案4b，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(ivb)的中間體：

步驟i)∶使式(xviiia)的中間體與其中r1和r2為如上定義的式(xvi)的中間體反應(yīng)，得到式(xxv)的中間體，其中r1和r2為如上定義的；

步驟k)∶使得到的式(xxv)的中間體與式(xx)的中間體反應(yīng)，其中z為碘、溴、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羥基、硼酸或硼酸酯，且r3為如上定義的，得到式(xxvi)的中間體，其中r1、r2和r3為如上定義的；

步驟e)∶鹵化得到的式(xxvi)的中間體，得到式(xxvii)的中間體，其中hal為碘或溴，r1、r2和r3為如上定義的；

步驟g)∶得到的式(xxvii)的中間體與式(xi)的中間體反應(yīng)，其中q為硼酸或硼酸酯或錫烷，且r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或當(dāng)r4為(c2-c6)烯基時(shí)q為氫，得到式(xxviii)的中間體，其中r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且r1、r2和r3為如上定義的；

步驟j)∶鹵化得到的式(xxviii)的中間體，得到如下式(ivb)的中間體，其中hal為碘或溴，r4為(c2-c6)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且r1、r2和r3為如上定義的，即式(ivb)的中間體。

根據(jù)方案4b的步驟i)，可以如方案3的步驟i)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案4b的步驟k)，可以如方案4a的步驟k)和k′)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案4b的步驟e)，可以如方案2a的步驟e)所述進(jìn)行鹵化(參見(jiàn)bioorg.med.chem.lett.2000,2171-2174；chem.commun.1997,695-696)。

根據(jù)方案4b的步驟f)，如方案2的步驟f)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案4b的步驟j)，可以如方案4a的步驟j)所述進(jìn)行鹵化。

可以如下述方案5中描述的進(jìn)行式(v)的中間體的制備，其中r7為硼酸或硼酸酯，且a、b、r5、r6、x和y為如上定義的。

方案5

根據(jù)方案5，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(v)的中間體∶

步驟d)式(viii)的中間體的反應(yīng)，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，a、b和x為如上定義的，得到式(xxix)的中間體，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，a、b和x為如上定義的；

步驟a)使得到的式(xxix)的中間體與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(v)的中間體，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，a、b、r5、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟b)式(xiia)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(v)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a、r5、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟b′)式(xiia)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a和x為如上定義的，與其中r6為如上定義的式(vii)的中間體反應(yīng)，得到式(v)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r5為氫，r7為硼酸或硼酸酯，a、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟g)還原式(xiia)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a和x為如上定義的，得到式(xxx)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a和x為如上定義的；

或者

步驟h)式(xiib)的中間體的反應(yīng)，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a和x為如上定義的，得到如上定義的式(xxx)的中間體；

然后

步驟b)使得到的式(xxx)的中間體與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(v)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a、r5、r6和x為如上定義的；

或

步驟b′)使得到的式(xxx)的中間體與其中r6為如上定義的式(vii)的中間體反應(yīng)，得到式(v)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r5為氫，r7為硼酸或硼酸酯，a、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟p)式(xxxi)的中間體的反應(yīng)，其中r11為氫、碘、溴或氯，a、b、r5、r6、y和x為如上定義的，得到式(v)的中間體，其中r7為硼酸或硼酸酯，a、b、r5、r6、y和x為如上定義的。

根據(jù)方案5的步驟d)，如方案2的步驟d)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案5的步驟a)、b)和b′)，如方案1的步驟a)、b)和b')所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案5的步驟g)和h)，如方案3的步驟g)和h)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案5的步驟p)，在室溫至回流的溫度范圍下，在合適的有機(jī)溶劑比如二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯等中，使用催化劑比如pd(0)、pdcl2dppf、pdcl2(ch3cn)2、pd(oac)2、pd(dba)2與配體比如二苯基膦基二茂鐵(dppf)、雙(2-二叔丁基膦基苯基)醚、三環(huán)己基膦(pcy3)、2-(聯(lián)苯基)二-環(huán)戊基膦烷(pcy2(o-biph)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)，合適的堿比如乙酸鉀(acok)、三乙胺(tea)和在雙頻哪醇根合(pinacolato)二硼(b2pin2)、頻哪醇硼烷(pinacolborane)(hbpin)或二硼酸[b(oh)2]2的存在下，進(jìn)行式(xxxi)的中間體的反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段以獲得式(v)的中間體。

可選地，當(dāng)r11為氫時(shí)，也可以在室溫至回流的溫度范圍下，在溶劑如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、苯、己烷、辛烷等中，使用催化劑比如[ir(cod)(ome)2]、[ir(cod)cl2]與配體比如2,2′-聯(lián)吡啶(bpy)、4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶(dtbpy)進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段(angew.chem.int.ed.2002,41,3056-3058；tetrahedronlett.2002,43,5649-5651)。

可以如下述方案6中描述的進(jìn)行式(viii)的中間體的制備，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b和x為如上定義的。中間體(viii)可以為市售可獲得的或根據(jù)文獻(xiàn)中和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備(med.chem.lett..2014,5,592-597)。

方案6

根據(jù)方案6，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(viii)的中間體∶

步驟q)∶式(xxxii)的中間體的反應(yīng)，其中y為碳，r11為氫、碘、溴或氯，且a、b和x為如上定義的，得到式(xxxiii)的中間體，其中y為碳，r11為氫、碘、溴或氯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b和x為如上定義的；

步驟p)∶得到的式(xxxiii)的中間體的反應(yīng)，得到式(viii)的中間體，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b和x為如上定義的；

可選地

步驟r)∶式(xxxiv)的中間體的反應(yīng)，其中y為碳，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，a、b和x為如上定義的，得到式(xxxv)的中間體，其中y為碳，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，otf為三氟甲烷磺酸酯(trifluoromethanesylfonate)，且a、b和x為如上定義的；

步驟p′)∶得到的式(xxxv)的中間體的反應(yīng)，得到式(viii)的中間體，其中y為碳，r7為硼酸或硼酸酯，r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，且a、b和x為如上定義的。

根據(jù)方案6的步驟q)，使式(xxxii)的中間體在室溫至回流的溫度下，在酸催化劑比如對(duì)甲苯磺酸、磺酸、甲磺酸的存在下，在醇比如甲醇、乙醇、丙醇等中進(jìn)行酯化1小時(shí)至48小時(shí)的時(shí)間段。

可選地，在室溫至回流的溫度范圍下，在亞硫酰氯或草酰氯的存在下，在有或沒(méi)有催化量的二甲基氨基吡啶(dmap)下，在沒(méi)有溶劑或在溶劑比如二氯甲烷、甲苯中，可以將式(xxxii)的中間體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)?；?，然后用醇比如甲醇、乙醇、丙醇等處理。

可選地，該反應(yīng)可以在零至室溫的溫度范圍下，在溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中，在催化量的二甲基氨基吡啶(dmap)存在下，用偶聯(lián)劑比如二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)到48小時(shí)的時(shí)間段。

根據(jù)方案6的步驟p)和p′)，可以如方案5的步驟p)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案6的步驟r)，可以在-78℃至室溫的溫度范圍下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃中，在三氟甲磺酸酐、n-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺(trifluoromethanesulphonimide)中，使用堿比如二異丙基乙胺(dipea)、三乙胺(tea)，在有或沒(méi)有催化量的二甲基氨基吡啶(dmap)下，進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)到48小時(shí)的時(shí)間段。

可以如下述方案7所述進(jìn)行式(xiia)的中間體的制備，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，且a和x為如上定義的，或式(xiib)的中間體的制備，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，a和x為如上定義的。中間體(xiia)和(xiib)可以為市售可獲得的或根據(jù)文獻(xiàn)中和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。

方案7

根據(jù)方案7，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(xiia)的中間體∶

步驟p)∶式(xxxvia)的中間體的反應(yīng)，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，hal為碘或溴，a和x為如上定義的，得到式(xiia)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，a和x為如上定義的。

根據(jù)方案7，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備式(xiib)的中間體∶

步驟s)∶式(xxxvib)的中間體的保護(hù)，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，hal為碘或溴，a和x為如上定義的，得到式(xxxvii)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，hal為碘或溴，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或(c1-c4)烷基，a和x為如上定義的；

步驟p′)：得到的式(xxxvii)的中間體的反應(yīng)，得到式(xiib)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r7為硼酸或硼酸酯，r8為合適的保護(hù)基cor10或coor10，其中r10為直鏈或支鏈的(c1-c4)烷基，a和x為如上定義的。

根據(jù)方案7的步驟p)和p′)，可以如方案5的步驟p)所述進(jìn)行該反應(yīng)。

根據(jù)方案7的步驟s)，將式(xxxvib)的中間體保護(hù)為式(xxxvii)的中間體可以在-78℃至室溫的溫度范圍下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等中，在堿比如三乙胺(tea)、二異丙基胺(dipea)、氫化鈉(nah)、吡啶的存在下，在有或沒(méi)有催化劑比如二甲基氨基吡啶(dmap)下，采用試劑比如?；?、乙酸酐、三氟乙酸酐、二叔丁基氨基甲酸酯或氯甲酸乙酯進(jìn)行1小時(shí)到48小時(shí)的時(shí)間段。

可以如下述方案8所述進(jìn)行式(xxxi)的中間體的制備，其中r11為氫、碘、溴或氯，a、b、r5、r6、x和y為如上定義的。中間體(xxxviii)和(xxxix)可以是市售可獲得的或根據(jù)文獻(xiàn)中或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。

方案8

步驟a)∶式(xxxviii)的中間體，其中y為碳，r11為氫、碘、溴或氯，a、b和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(xxxi)的中間體，其中y為碳，r11為氫、碘、溴或氯，a、b、r5、r6和x為如上定義的；

可選地

步驟b)∶式(xxxixa)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(xxxi)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a、r5、r6和x為如上定義的；

或

步驟b′)∶式(xxxixa)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a和x為如上定義的，與其中r6為如上定義的式(vii)的中間體反應(yīng)，得到式(xxxi)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜芳基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，r5為氫，且r6、a和x為如上定義的；

可選地

步驟b)∶式(xxxixb)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a和x為如上定義的，與其中r5和r6為如上定義的式(vi)的中間體反應(yīng)，得到式(xxxi)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a、r5、r6和x為如上定義的；

或

步驟b′)∶式(xxxixb)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，且a和x為如上定義的，與其中r6為如上定義的式(vii)的中間體反應(yīng)，得到式(xxxi)的中間體，其中y為氮，b為5-或6-元雜環(huán)基環(huán)，r11為氫、碘、溴或氯，r5為氫，且r6、a和x為如上定義的。

根據(jù)方案8的步驟a)、b)和b′)，如方案1的步驟a)、b)和b')所述進(jìn)行該反應(yīng)。

本發(fā)明的方法目的的起始材料，其廣泛的任何可能變體以及任何反應(yīng)物，都是已知的化合物，如果本身不是市售可獲得的，則可以根據(jù)熟知的方法或如下實(shí)驗(yàn)部分描述的進(jìn)行制備。

藥理學(xué)

體外細(xì)胞增殖測(cè)定

為了評(píng)價(jià)式(i)的化合物的抗增殖活性，使用下述人細(xì)胞系：a2780卵巢癌；具有突變的ret-c634w受體的tt甲狀腺髓樣癌；具有ccdc6-ret融合蛋白的lc-2/ad人肺腺癌。使用補(bǔ)充10％胎牛血清的合適的培養(yǎng)基，在濕潤(rùn)的5％co2氣氛中在37℃接種并且培養(yǎng)呈指數(shù)生長(zhǎng)的細(xì)胞。細(xì)胞鋪板后24小時(shí)，向培養(yǎng)基中加入標(biāo)量劑量的溶于0.1％dmso中的化合物，根據(jù)它們的不同增殖速率，使細(xì)胞暴露于藥物72小時(shí)(a2780)或144小時(shí)(tt和lc-2/ad)。在處理結(jié)束時(shí)，通過(guò)胞內(nèi)atp監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(celltiterglo-promega)，按照制造商的說(shuō)明，并且使用envision儀器(perkinelmer)作為讀數(shù)器測(cè)定細(xì)胞增殖。使用assayexplorer(symyxtechnologiesinc)軟件比較得自化合物與介質(zhì)處理的細(xì)胞的數(shù)據(jù)。使用s形內(nèi)插曲線擬合計(jì)算ic50值。

在下表a中，報(bào)道了代表性的式(i)的化合物對(duì)表達(dá)前述ret突變形式(tt)的一種甲狀腺髓樣癌細(xì)胞系和對(duì)具有前述ret融合形式(lc-2/ad)的一種肺腺癌細(xì)胞系的抗增殖活性。作為對(duì)照，報(bào)道了相同化合物對(duì)于無(wú)關(guān)的非ret依賴性細(xì)胞系(a2780)的抗增殖活性。與無(wú)關(guān)的細(xì)胞模型相比，所有這些化合物均顯示對(duì)ret驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞模型的顯著活性。

表a

根據(jù)所有上述結(jié)果，本發(fā)明的式(i)的新化合物表現(xiàn)出在治療由蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致的疾病比如癌癥中特別有利。

可以將本發(fā)明的化合物作為單一試劑施用，或者可選地與已知抗癌治療比如放療或化療方案組合施用，與例如如下藥劑組合施用：抗激素劑，比如抗雌激素劑、抗雄激素劑和芳香酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、靶向微管的試劑、基于鉑的試劑、烷化劑、dna損傷或嵌入劑、抗腫瘤的抗代謝劑、其它激酶抑制劑、其它抗血管生成劑、驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑、治療性單克隆抗體、mtor抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和低氧反應(yīng)的抑制劑。

如果配制成固定劑量，則這種組合產(chǎn)品使用在如下所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。

當(dāng)組合制劑不適合時(shí)，式(i)的化合物可以與已知抗癌劑順序使用。

可以通過(guò)常規(guī)途徑施用適合于向哺乳動(dòng)物例如人施用的本發(fā)明式(i)的化合物，并且劑量水平取決于患者年齡、體重、以及患者的病癥和施用途徑。

例如，適于口服施用的式(i)的化合物的合適的劑量可以在約10毫克至約1克/劑量，每日1～5次。本發(fā)明的化合物可以以各種劑型施用，例如通過(guò)口服以片劑、膠囊、包糖衣或包薄膜衣片、液體溶液或混懸劑的形式；通過(guò)直腸以栓劑的形式；通過(guò)胃腸外例如肌內(nèi)或經(jīng)由靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊柱內(nèi)注射或輸注。

本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式(i)的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的組合，所述可藥用賦形劑可以是載體或稀釋劑。

包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物通常按照常規(guī)方法制備，且以合適的藥物形式施用。

例如，固體口服形式可以包含與活性化合物一起的下述物質(zhì)：稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇類；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤(rùn)劑，比如卵磷脂、聚山梨醇酯類、月桂基硫酸鹽；以及一般而言的無(wú)毒性和無(wú)藥理學(xué)活性的用于藥物制劑的物質(zhì)?？梢园凑找阎姆绞?，例如通過(guò)混合、制粒、壓片、包糖衣或包薄膜衣工藝制備這些藥物制劑。

用于口服施用的液體分散劑可以是，例如糖漿劑、乳劑和混懸劑。

作為一個(gè)實(shí)例，糖漿劑可以包含蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和山梨醇作為載體。

混懸劑和乳劑可以包含天然樹(shù)膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體的實(shí)例。

用于肌內(nèi)注射的混懸劑或溶液可以包含與活性化合物一起的可藥用載體，例如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類例如丙二醇，且如果期望，可以加入適量的鹽酸利多卡因。

用于靜脈內(nèi)注射或輸注的溶液可以包含作為載體的無(wú)菌水，或優(yōu)選它們可以是無(wú)菌等滲鹽水溶液的形式，或它們可以包含作為載體的丙二醇。

栓劑可以包含與活性化合物一起的可藥用載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。

實(shí)驗(yàn)部分

關(guān)于本發(fā)明的式(i)的任意具體化合物，任選以可藥用鹽形式，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分和權(quán)利要求書(shū)。關(guān)于下文實(shí)施例，使用本文所述的方法或本領(lǐng)域熟知的其它的方法合成本發(fā)明的化合物。

本文使用的簡(jiǎn)寫形式和縮寫具有如下含義：

g(克)mg(毫克)

ml(毫升)μl(微升)

mm(毫摩爾)mmol(毫摩爾)

μm(微摩爾)rt(保留時(shí)間)

h(小時(shí))mhz(兆赫茲)

mm(毫米)hz(赫茲)

m(摩爾)min(分鐘)

mol(摩爾)tlc(薄層色譜)

r.t.(室溫)tea(三乙胺)

dmap(二甲基氨基吡啶)dme(二甲氧基乙烷)

na2so4(硫酸鈉)acoet(乙酸乙酯)

na2co3(碳酸鈉)k2co3(碳酸鉀)

dmf(n,n-二甲基甲酰胺)dcm(二氯甲烷)

dipea(n,n-二異丙基-n-乙胺)hex(己烷)

thf(四氫呋喃)dmso(二甲亞砜)

meoh(甲醇)esi(電噴霧電離)

nahco3(碳酸氫鈉)otf(三氟甲磺酸酯基)

hcl(鹽酸溶液)nh3(氫氧化銨的33％水溶液)

lioh(氫氧化鋰)koh(氫氧化鉀)

edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)

tbtu(n,n,n′,n′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲鎓-四氟硼酸酯)

hbtu(n,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯

rp-hplc(反相高效液相色譜)。

為了更好地舉例說(shuō)明本發(fā)明，在不構(gòu)成本發(fā)明的任何限制下，現(xiàn)在給出如下實(shí)施例。

如本文使用的，在這些方法、方案和實(shí)施例中使用的符號(hào)和慣例與在當(dāng)代科學(xué)文獻(xiàn)例如thejournaloftheamericanchemicalsociety或thejournalofbiologicalchemistry中使用的那些一致。

除非另有解釋，否則全部物質(zhì)都獲自商業(yè)供應(yīng)商、具有最佳等級(jí)并且使用無(wú)需進(jìn)一步純化。無(wú)水溶劑比如dmf、thf、dcm和甲苯獲自aldrichchemicalcompany。涉及空氣或濕度敏感性化合物的所有反應(yīng)均在氮?dú)饣驓鍤鈿夥罩羞M(jìn)行。

一般純化和分析方法

使用硅膠(merck級(jí)9395，60a)進(jìn)行快速色譜。

在watersxterrarp18(4,6x50mm,3.5μm)柱上進(jìn)行hplc，使用裝有996waterspda檢測(cè)器的waters2790hplc系統(tǒng)和裝有電霧化(esi)離子源的micromassmod.zq單一四極質(zhì)譜儀。流動(dòng)相a為乙酸銨5mm緩沖液(乙酸-乙腈95:5，ph5.2)，流動(dòng)相b為水-乙腈(5:95)。梯度為在8分鐘內(nèi)10至90％b，保持90％b2分鐘。在220nm和254nm進(jìn)行uv檢測(cè)。流速1ml/min。注射體積10μl。全掃描，質(zhì)量范圍100到800amu。毛細(xì)管電壓為2.5kv；源溫為120℃；電弧錐部(cone)為10v。質(zhì)量以m/z比給出。

當(dāng)必要時(shí)，通過(guò)在waterssymmetryc18(19x50mm,5μm)柱或watersxterrarp18(30x150mm,5μm)柱上的制備性hplc純化化合物，使用裝有996waterspda檢測(cè)器的waters制備性hplc600和waterszq單一四極質(zhì)譜儀，電噴霧電離，正模式。流動(dòng)相a為水/0.1％tfa，流動(dòng)相b為乙腈。梯度為在8分鐘內(nèi)從10至90％，保持90％b2分鐘。流速20ml/min。在可選擇方式中，流動(dòng)相a為水/0.05％nh3，流動(dòng)相b為乙腈。梯度為在8分鐘內(nèi)10至100％b，保持100％b2分鐘。流速20ml/min。在28℃的恒溫下，在400.50mhz下操作且裝有5mmz-軸pfg間接檢測(cè)探針的varianinova400光譜儀上記錄¹h-nmr光譜(¹h{¹⁵n-³¹p})。

化學(xué)位移以相對(duì)于殘留溶劑信號(hào)為參照(dmso-d6:對(duì)于¹h為2.50ppm，當(dāng)沒(méi)有特別說(shuō)明時(shí))。數(shù)據(jù)報(bào)道如下：化學(xué)位移(δ)，多重性(s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，br.s＝寬單峰，dd＝雙重峰的雙重峰，ddd＝雙重峰的雙重峰的雙重峰，dt＝雙三重峰，td＝雙重峰的三重峰，qd＝雙重峰的四重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰，spt＝七重峰)，偶合常數(shù)(j，hz)和質(zhì)子數(shù)。

如之前報(bào)道的(m.colombo,f.r.sirtori,v.rizzo,rapidcommunmassspectrom2004,18(4),511-517)，在直接連接agilent1100micro-hplc系統(tǒng)(paloalto,us)的q-tofultima(waters,manchester,uk)質(zhì)譜儀上獲得esi(+)高分辨率質(zhì)譜(hrms)。

制備例1

方案4a,步驟k

4-氯-5-碘-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

可以根據(jù)專利wo2009114874和wo2011044157中描述的方法制備中間體。

y＝96％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.47(d,j＝6.7hz,6h)4.92-5.15(m,1h)8.16(s,1h)8.63(s,1h)

hrms(esi)c9h10clin3[(m+h)⁺]的理論值：321.9603；實(shí)測(cè)值：321.9605

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的市售可獲得的試劑，制備下述中間體：

4-氯-7-環(huán)戊基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝92％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.61-1.74(m,2h)1.81-2.03(m,4h)2.06-2.22(m,2h)5.04-5.20(m,1h)8.10(s,1h)8.63(s,1h)

hrms(esi)c11h12clin3[(m+h)⁺]的理論值：347.9759；實(shí)測(cè)值：347.9753

4-氯-7-環(huán)丁基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝45％

hrms(esi)c10h10clin3[(m+h)⁺]的理論值：333.9603；實(shí)測(cè)值：333.9615

4-氯-5-碘-7-(四氫吡喃-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝68％

hrms(esi)c11h12clin3o[(m+h)⁺]的理論值：364.9708；實(shí)測(cè)值：364.9701

4-氯-5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝98％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm5.23(q,j＝9.1hz,2h)8.05(s,1h)8.74(s,1h)

hrms(esi)c8h5clf3in3[(m+h)⁺]的理論值：361.9164；實(shí)測(cè)值：361.9170

4-氯-7-環(huán)丙基甲基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝83％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.39-0.46(m,2h)0.48-0.55(m,2h)1.27(d,j＝7.8hz,1h)4.12(d,j＝7.3hz,2h)8.09(s,1h)8.64(s,1h)

hrms(esi)c10h10clin3[(m+h)⁺]的理論值：333.9603；實(shí)測(cè)值：333.9604

4-氯-7-環(huán)丁基甲基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝93％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.68-1.99(m,6h)2.73-2.88(m,1h)4.29(d,j＝7.4hz,2h)8.02(s,1h)8.63(s,1h)

hrms(esi)c11h12clin3[(m+h)⁺]的理論值：347.9759；實(shí)測(cè)值：347.9770

4-氯-7-(4,4-二氟-環(huán)己基)-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶

y＝35％

hrms(esi)c12h12clf2in3[(m+h)⁺]的理論值：397.9727；實(shí)測(cè)值：397.9715

制備例2

方案4a,步驟i

5-碘-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

在微波裝置中，在100℃下，加熱4-氯-5-碘-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.31mmol)在二噁烷(0.47ml)和nh4oh水溶液(0.35ml)中的溶液4小時(shí)。在減壓下，除去溶劑，用acoet收集殘余物，并用蒸餾水和鹽水溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。得到純白色的固體。

y＝95％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.40(d,j＝6.7hz,7h)4.76-4.96(m,1h)6.55(br.s.,2h)7.57(s,1h)8.08(s,1h)

hrms(esi)c9h12in4[(m+h)⁺]的理論值：303.0101；實(shí)測(cè)值：303.0104

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的中間體，制備下述中間體：

7-環(huán)戊基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝73％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.52-1.73(m,2h)1.75-1.91(m,4h)1.98-2.16(m,2h)4.90-5.06(m,1h)6.55(br.s.,2h)7.52(s,1h)8.08(s,1h)

hrms(esi)c11h14in4[(m+h)⁺]的理論值：329.0258；實(shí)測(cè)值：329.0254

7-環(huán)丁基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝75％

hrms(esi)c10h12in4[(m+h)⁺]的理論值：315.0101；實(shí)測(cè)值：315.0104

5-碘-7-(四氫吡喃-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝62％

hrms(esi)c11h14in4o[(m+h)⁺]的理論值：345.0207；實(shí)測(cè)值：345.0203

5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝95％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm5.03(q,j＝9.3hz,2h)6.73(br.s.,2h)7.49(d,j＝1.1hz,1h)8.15(s,1h)

hrms(esi)c8h7f3in4[(m+h)⁺]的理論值：342.9662；實(shí)測(cè)值：342.9663

7-環(huán)丙基甲基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝71％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.35-0.40(m,2h)0.44-0.54(m,2h)1.15-1.29(m,1h)3.95(d,j＝7.1hz,2h)6.57(br.s.,2h)7.52(s,1h)8.09(s,1h)

hrms(esi)c10h12in4[(m+h)⁺]的理論值：315.0101；實(shí)測(cè)值：315.0096

7-環(huán)丁基甲基-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝94％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.59-2.02(m,6h)2.73(quin,j＝7.6hz,1h)4.12(d,j＝7.4hz,2h)6.57(br.s.,2h)7.39-7.47(m,1h)8.09(s,1h)

hrms(esi)c11h14in4[(m+h)⁺]的理論值：329.0258；實(shí)測(cè)值：329.0269

7-(4,4-二氟-環(huán)己基)-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝42％

hrms(esi)c12h14f2in4[(m+h)⁺]的理論值：379.0226；實(shí)測(cè)值：379.0229

制備例3

方案6,步驟q

6-羥基-萘-1-羧酸甲基酯

根據(jù)med.chem.lett.2014,5,592-597中描述的方法制備中間體。

y＝95％

hrms(esi)c12h11o3[(m+h)⁺]的理論值：203.0703；實(shí)測(cè)值：203.0707

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

6-羥基-萘-2-羧酸甲基酯

y＝96％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm3.88(s,3h)7.12-7.22(m,2h)7.74-7.80(m,1h)7.84-7.89(m,1h)7.98(d,j＝8.7hz,1h)8.49(s,1h)10.17(s,1h)

hrms(esi)c12h11o3[(m+h)⁺]的理論值：203.0703；實(shí)測(cè)值：203.0699

制備例4

方案6,步驟r

6-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-羧酸甲基酯

可以根據(jù)med.chem.lett.2014,5,592-597中描述的方法，使用三氟甲烷磺酸酸酐(y＝97％)，或者根據(jù)專利wo/2007/104538中描述的方法，使用n-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(y＝93％)，制備中間體。

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm3.96(s,3h)7.72-7.82(m,2h)8.27(dd,j＝7.3,1.3hz,1h)8.30(d,j＝2.7hz,1h)8.36(d,j＝8.3hz,1h)8.94(d,j＝9.5hz,1h)

hrms(esi)c13h10f3o5s[(m+h)⁺]的理論值：335.0196；實(shí)測(cè)值：335.0177

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

6-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-羧酸甲基酯

y＝97％

hrms(esi)c13h10f3o5s[(m+h)⁺]的理論值：335.0196；實(shí)測(cè)值：335.0185

制備例5

方案6,步驟p′

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸甲基酯

可以根據(jù)med.chem.lett.2014,5,592-597中描述的方法制備中間體。

y＝54％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.33-1.38(m,12h)3.93-3.97(m,3h)7.61-7.67(m,1h)7.83-7.87(m,1h)8.17-8.21(m,1h)8.28-8.33(m,1h)8.39-8.43(m,1h)8.70-8.76(m,1h)

hrms(esi)c18h22bo4[(m+h)⁺]的理論值：312.1642；實(shí)測(cè)值：312.1647

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸甲基酯

y＝84％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.35(s,12h)3.93(s,3h)7.80(dd,j＝8.3,1.1hz,1h)7.99(dd,j＝8.6,1.8hz,1h)8.13(dd,j＝11.0,8.8hz,2h)8.39(s,1h)8.63(s,1h)

hrms(esi)c18h22bo4[(m+h)⁺]的理論值：312.1606；實(shí)測(cè)值：312.1600

制備例6

方案5,步驟d

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸

可以根據(jù)med.chem.lett.2014,5,592-597中描述的方法制備中間體。

y＝48％

hrms(esi)c17h20bo4[(m+h)⁺]的理論值：299.1449；實(shí)測(cè)值：299.1452

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸

y＝93％

hrms(esi)c17h20bo4[(m+h)⁺]的理論值：299.1449；實(shí)測(cè)值：299.1447

6-(二羥基硼烷基)萘-1-羧酸

y＝49％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm7.54(t,j＝7.7hz,1h)7.95(dd,j＝8.7,1.1hz,1h)8.11(dd,j＝7.6,3.1hz,2h)8.23(s,2h)8.41(s,1h)8.75(d,j＝8.8hz,1h)13.05(br.s.,1h)

hrms(esi)c11h10bo4[(m+h)⁺]的理論值：217.0667；實(shí)測(cè)值：217.0661

制備例7

方案5,步驟a

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺

向6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.34mmol)在無(wú)水dmf(1ml)中的溶液中加入dipea(0.114ml,0.67mmol)、tbtu(215mg,0.67mmol)和環(huán)丙胺(0.046ml,0.67mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，用acoet收集殘余物，并用酸性水和鹽水溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。分離呈白色固體的產(chǎn)物。

y＝53％

hrms(esi)c20h25bno3[(m+h)⁺]的理論值：338.1922；實(shí)測(cè)值：338.1917

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-2-羧酸環(huán)丙基酰胺

y＝63％

hrms(esi)c20h25bno3[(m+h)⁺]的理論值：338.1922；實(shí)測(cè)值：338.1921

[5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)萘-2-基]硼酸

y＝98％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.55-0.62(m,2h)0.69-0.77(m,2h)2.90-2.99(m,1h)7.41(ddd,j＝8.3,7.0,0.9hz,1h)7.52(t,j＝8.1hz,1h)7.55(dd,j＝7.0,1.5hz,1h)7.71(dt,j＝8.3,1.0hz,1h)7.90(dd,j＝8.5,1.3hz,1h)7.98(d,j＝7.8hz,1h)8.10(d,j＝8.5hz,1h)8.20(s,2h)8.39(br.s,1h)8.52(d,j＝4.3hz,1h)

hrms(esi)c14h15bno3[(m+h)⁺]的理論值：255.1176；實(shí)測(cè)值：255.1175

制備例8

方案2,步驟c

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酯

將5-碘-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(100mg,0.33mmol)溶于dme(2.4ml)和蒸餾水(1.5ml)的混合物中。在氬氣氛中，將na2co3(140mg,1.32mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-萘-1-羧酸甲基酯(113mg,0.36mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(11mg,0.01mmol)加入到反應(yīng)介質(zhì)中。加熱回流該混合物3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用acoet收集殘余物，并用蒸餾水和鹽水溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。通過(guò)快速色譜(acoet)純化粗物質(zhì)，在用乙醚研磨之后，得到標(biāo)題化合物。

y＝66％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.8hz,6h)3.97(s,3h)5.01(quin,j＝6.8hz,1h)6.13(br.s.,2h)7.60-7.67(m,2h)7.82(dd,j＝8.9,2.0hz,1h)8.10(d,j＝2.0hz,1h)8.13(dd,j＝7.3,1.3hz,1h)8.17(s,1h)8.23(d,j＝8.3hz,1h)8.82(d,j＝8.9hz,1h)

hrms(esi)c21h21n4o2[(m+h)⁺]的理論值：361.1659；實(shí)測(cè)值：361.1665

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

5-(1h-吲哚-5-基)-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝85％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.47(d,j＝6.7hz,6h)4.97(quin,j＝6.7hz,1h)6.00(br.s.,2h)6.47(ddd,j＝3.0,2.0,0.9hz,1h)7.19(dd,j＝8.2,1.6hz,1h)7.33-7.36(m,1h)7.39(t,j＝2.7hz,1h)7.47-7.52(m,1h)7.59-7.62(m,1h)8.12(s,1h)11.17(br.s.,1h)

hrms(esi)c17h18n5[(m+h)⁺]的理論值：292.1557；實(shí)測(cè)值：292.1550

5-(1h-吲哚-6-基)-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝83％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.46-1.51(m,6h)4.99(quin,j＝6.8hz,1h)6.06(br.s.,2h)6.47(dd,j＝2.5,1.5hz,1h)7.12(dd,j＝8.1,1.6hz,1h)7.38(t,j＝2.7hz,1h)7.40(s,1h)7.46(s,1h)7.63(d,j＝8.1hz,1h)8.13(s,1h)11.16(br.s.,1h)

hrms(esi)c17h18n5[(m+h)⁺]的理論值：292.1557；實(shí)測(cè)值：292.1547

1-[6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-喹啉-1-基]-乙酮

y＝78％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.39-1.50(m,6h)1.91(quin,j＝6.4hz,3h)2.21(s,3h)2.76(t,j＝6.5hz,2h)3.71(t,j＝6.3hz,2h)4.97(quin,j＝6.8hz,1h)6.06(br.s.,2h)7.16-7.32(m,2h)7.34-7.78(m,3h)8.13(s,1h)

hrms(esi)c20h24n5o[(m+h)⁺]的理論值：350.1976；實(shí)測(cè)值：350.1980

5-(1h-吲唑-6-基)-7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm3.76(s,3h)6.13(br.s.,2h)7.23(dd,j＝8.2,1.3hz,1h)7.38(s,1h)7.53(s,1h)7.84(d,j＝8.2hz,1h)8.09(s,1h)8.17(s,1h)13.08(s,1h)

hrms(esi)c14h13n6[(m+h)⁺]的理論值：265.1196；實(shí)測(cè)值：265.1205

制備例9

方案2,步驟d

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸

向6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酯(100mg,0.28mmol)在thf(0.9ml)和蒸餾水(0.9ml)中的溶液中加入lioh(20mg,0.83mmol)。在室溫下，攪拌該混合物過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并用acoet洗滌堿性水相兩次，以除去有機(jī)雜質(zhì)。然后，用2nhcl酸化水層，以便得到呈結(jié)晶沉淀物的標(biāo)題化合物。

y＝91％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.53(d,j＝6.8hz,6h)5.08(quin,j＝6.7hz,1h)7.64(dd,j＝8.2,7.3hz,1h)7.79(dd,j＝8.9,2.0hz,1h)7.95(s,1h)8.11(d,j＝1.8hz,1h)8.18(dd,j＝7.3,1.3hz,1h)8.21(d,j＝8.2hz,1h)8.47(s,1h)8.98(d,j＝8.9hz,1h)13.20(br.s.,1h)

hrms(esi)c20h19n4o2[(m+h)⁺]的理論值：347.1503；實(shí)測(cè)值：347.1506

制備例10

方案3,步驟g

5-(2,3-二氫-1h-吲哚-5-基)-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

可以根據(jù)專利wo2014/072220中描述的方法制備中間體。

y＝72％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.44(d,j＝6.71hz,6h)2.96(t,j＝8.5hz,2h)3.46(td,j＝8.5,1.8hz,2h)4.94(quin,j＝6.7hz,1h)5.57(s,1h)5.96(br.s.,2h)6.58(d,j＝7.9hz,1h)6.99(dd,j＝7.9,1.8hz,1h)7.12(s,1h)7.17-7.36(m,1h)8.09(s,1h)

hrms(esi)c17h20n5[(m+h)⁺]的理論值：294.1713；實(shí)測(cè)值：294.1712

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的起始材料，制備下述中間體：

5-(2,3-二氫-1h-吲哚-6-基)-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

y＝65％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.45(d,j＝6.7hz,6h)2.94(t,j＝8.4hz,2h)3.46(t,j＝8.5hz,2h)4.94(quin,j＝6.8hz,1h)5.62(s,1h)6.08(br.s.,2h)6.56(d,j＝1.2hz,1h)6.59(dd,j＝7.3,1.5hz,1h)7.09(d,j＝7.2hz,1h)7.31(s,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c17h20n5[(m+h)⁺]的理論值：294.1713；實(shí)測(cè)值：294.1709

制備例11

方案3,步驟h

7-異丙基-5-(1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺

向1-[6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-喹啉-1-基]-乙酮(100mg,0.29mmol)在meoh(9.4ml)和蒸餾水(4.8ml)中的溶液中加入koh(321mg,5.73mmol)。將該混合物加熱回流19小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用dcm收集殘余物，并用蒸餾水和鹽水溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。通過(guò)快速色譜(acoet/hex8/2-9/1)純化粗物質(zhì)，得到呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(63mg)。

y＝65％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.43(d,j＝6.6hz,6h)1.82(quin,j＝5.9hz,2h)2.68-2.73(m,2h)3.17-3.24(m,2h)4.93(quin,j＝6.8hz,1h)5.74(s,1h)6.06(br.s.,2h)6.51(d,j＝9.15hz,1h)6.87-7.00(m,2h)7.20(s,1h)7.23(br.s.,1h)8.08(s,1h)

hrms(esi)c18h22n5[(m+h)⁺]的理論值：308.1870；實(shí)測(cè)值：308.1873

實(shí)施例1

方案1,步驟c

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物1)

可以根據(jù)制備例8中描述的方法制備化合物。

y＝69％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.58-0.63(m,2h)0.71-0.78(m,2h)1.50(d,j＝6.71hz,6h)2.96(td,j＝7.48,3.72hz,1h)5.01(quin,j＝6.80hz,1h)6.09(br.s.,2h)7.51-7.57(m,2h)7.60(s,1h)7.72(dd,j＝8.73,1.77hz,1h)7.98-8.07(m,2h)8.17(s,1h)8.29(d,j＝8.67hz,1h)8.56(d,j＝4.52hz,1h)

hrms(esi)c23h24n5o[(m+h)⁺]的理論值：386.1976；實(shí)測(cè)值：386.1972

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的中間體，制備下述化合物：

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-2-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物2)

y＝49％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.53-0.64(m,2h)0.67-0.76(m,2h)1.47(d,j＝6.84hz,6h)2.89(td,j＝7.45,3.78hz,1h)4.98(quin,j＝6.71hz,1h)6.11(br.s.,2h)7.61(s,1h)7.70(dd,j＝8.36,1.65hz,1h)7.85-7.92(m,1h)7.94-7.98(m,1h)7.99(s,1h)8.06(d,j＝8.54hz,1h)8.14(s,1h)8.41(s,1h)8.56(d,j＝4.15hz,1h)

hrms(esi)c23h24n5o[(m+h)⁺]的理論值：386.1976；實(shí)測(cè)值：386.1971

6-(4-氨基-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物3)

y＝25％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.53-0.65(m,2h)0.70-0.79(m,2h)1.61-1.77(m,2h)1.80-2.04(m,4h)2.08-2.24(m,2h)2.96(td,j＝11.47,3.97,3.36hz,1h)5.02-5.25(m,1h)6.09(br.s.,2h)7.51-7.61(m,3h)7.72(dd,j＝8.67,1.83hz,1h)7.95-8.08(m,2h)8.17(s,1h)8.28(d,j＝8.79hz,1h)8.56(d,j＝4.39hz,1h)

hrms(esi)c25h26n5o[(m+h)⁺]的理論值：412.2132；實(shí)測(cè)值：412.2133

6-[4-氨基-7-(四氫吡喃-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物8)

y＝20％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.59-0.64(m,2h)0.71-0.78(m,2h)1.91(dd,j＝12.14,2.62hz,2h)2.15(qd,j＝12.25,4.39hz,2h)2.92-3.01(m,1h)3.51-3.59(m,2h)4.02(dd,j＝11.11,4.15hz,2h)4.87(tt,j＝11.95,4.04hz,1h)6.13(br.s.,2h)7.52-7.58(m,2h)7.63(s,1h)7.72(dd,j＝8.79,1.83hz,1h)7.98-8.06(m,2h)8.18(s,1h)8.29(d,j＝8.79hz,1h)8.57(d,j＝4.39hz,1h)

hrms(esi)c25h26n5o2[(m+h)⁺]的理論值：428.2081；實(shí)測(cè)值：428.2091

6-(4-氨基-7-環(huán)丁基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物12)

y＝15％

hrms(esi)c24h25n5o[(m+h)⁺]的理論值：398.1976；實(shí)測(cè)值：398.1979

6-(4-氨基-7-環(huán)丙基甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物13)

y＝47％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.42-0.48(m,2h)0.48-0.56(m,2h)0.58-0.64(m,2h)0.71-0.78(m,2h)1.26-1.38(m,1h)2.92-3.01(m,1h)4.07(d,j＝7.20hz,2h)6.11(br.s.,2h)7.54-7.56(m,2h)7.56(s,1h)7.71(dd,j＝8.73,1.89hz,1h)7.99-8.07(m,2h)8.17(s,1h)8.29(d,j＝8.79hz,1h)8.57(d,j＝4.39hz,1h)

hrms(esi)c24h24n5o[(m+h)⁺]的理論值：398.1976；實(shí)測(cè)值：398.1974

6-(4-氨基-7-環(huán)丁基甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物14)

y＝46％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.58-0.64(m,2h)0.71-0.78(m,2h)1.74-2.06(m,6h)2.84(quin,j＝7.63hz,1h)2.92-3.01(m,1h)4.23(d,j＝7.45hz,2h)6.10(br.s.,2h)7.47(s,1h)7.52-7.57(m,2h)7.69(dd,j＝8.79,1.83hz,1h)8.00(d,j＝1.83hz,1h)8.01-8.06(m,1h)8.17(s,1h)8.28(d,j＝8.79hz,1h)8.56(d,j＝4.39hz,1h)

hrms(esi)c25h26n5o[(m+h)⁺]的理論值：412.2132；實(shí)測(cè)值：412.2134

6-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物15)

y＝56％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.58-0.65(m,2h)0.71-0.77(m,2h)2.97(td,j＝7.29,4.09hz,1h)5.14(q,j＝9.28hz,2h)6.28(br.s.,2h)7.49-7.52(m,1h)7.55-7.59(m,2h)7.70(dd,j＝8.73,1.89hz,1h)8.02-8.10(m,2h)8.24(s,1h)8.31(d,j＝8.79hz,1h)8.58(d,j＝4.39hz,1h)

hrms(esi)c22h19f3n5o[(m+h)⁺]的理論值：426.1536；實(shí)測(cè)值：426.1537

6-[4-氨基-7-(4,4-二氟-環(huán)己基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-萘-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物30)

y＝30％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.56-0.62(m,2h)0.71-0.77(m,2h)2.02-2.21(m,8h)2.95(td,j＝7.29,4.09hz,1h)4.83(m,1h)6.16(br.s.,2h)7.54-7.55(m,2h)7.64(s,1h)7.71(dd,j＝8.69,1.68hz,1h)8.01-8.03(m,2h)8.18(s,1h)8.28(d,j＝8.85hz,1h)8.60(d,j＝4.12hz,1h)

hrms(esi)c26h26f2n5o[(m+h)⁺]的理論值：462.21；實(shí)測(cè)值：462.2112

實(shí)施例2

方案1,步驟a

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸酰胺(化合物4)

向6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.29mmol)在無(wú)水dmf(3.3ml)中的溶液中加入dipea(0.198ml,1.16mmol)、edci(90mg,0.58mmol)和1-羥基-1h-苯并三唑銨鹽(88mg,0.58mmol)。在室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用acoet收集殘余物，并用飽和的nahco3溶液、hcl0.5m和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。通過(guò)快速色譜(acoet/meoh95/5)純化粗物質(zhì)，在用乙醚研磨之后，得到標(biāo)題化合物。

y＝57％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.71hz,6h)5.01(quin,j＝6.80hz,1h)6.10(br.s.,2h)7.55(dd,j＝8.18,7.08hz,1h)7.58(br.s.,1h)7.61(s,1h)7.63-7.66(m,1h)7.72(dd,j＝8.79,1.83hz,1h)7.95-8.08(m,3h)8.17(s,1h)8.41(d,j＝8.79hz,1h)

hrms(esi)c20h20n5o[(m+h)⁺]的理論值：346.1663；實(shí)測(cè)值：346.1669

實(shí)施例3

方案1,步驟a

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸異丙酰胺(化合物5)

向6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(100mg,0.29mmol)在無(wú)水dmf(3.3ml)中的溶液中加入dipea(0.198ml,1.16mmol)、hbtu(220mg,0.58mmol)和異丙胺(0.05ml,0.58mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在減壓下，除去溶劑。用acoet收集殘余物，并用飽和的nahco3溶液、水和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水na2so4干燥有機(jī)層，并蒸干。通過(guò)快速色譜(acoet/meoh99/1)純化粗物質(zhì)，在用乙醚研磨之后，得到標(biāo)題化合物。

y＝76％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.22(d,j＝6.59hz,6h)1.50(d,j＝6.84hz,6h)4.14-4.25(m,1h)4.93-5.09(quin,j＝6.77hz,1h)6.09(br.s.,2h)7.52-7.58(m,2h)7.60(s,1h)7.72(dd,j＝8.79,1.83hz,1h)7.97-8.06(m,2h)8.17(s,1h)8.27(d,j＝8.67hz,1h)8.39(d,j＝7.93hz,1h)

hrms(esi)c23h26n5o[(m+h)⁺]的理論值：388.2132；實(shí)測(cè)值：388.2130

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的中間體，制備下述化合物：

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸甲基酰胺(化合物6)

y＝65％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.84hz,6h)2.87(d,j＝4.64hz,3h)5.01(quin,j＝6.71hz,1h)6.09(br.s.,2h)7.53-7.57(m,1h)7.58-7.60(m,1h)7.60(s,1h)7.71(dd,j＝8.79,1.83hz,1h)7.97-8.06(m,2h)8.17(s,1h)8.31(d,j＝8.67hz,1h)8.46(q,j＝4.35hz,1h)

hrms(esi)的理論值：c21h22n5o[(m+h)⁺]:360.1819；實(shí)測(cè)值：360.1831

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物7)

y＝45％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.71hz,6h)4.18(qd,j＝9.70,6.41hz,2h)5.01(quin,j＝6.74hz,1h)6.11(br.s.,2h)7.57-7.64(m,3h)7.75(dd,j＝8.79,1.95hz,1h)8.06(d,j＝1.71hz,1h)8.08-8.12(m,1h)8.17(s,1h)8.24(d,j＝8.79hz,1h)9.24(t,j＝6.35hz,1h)

hrms(esi)c22h21f3n5o[(m+h)⁺]的理論值：428.1693；實(shí)測(cè)值：428.1698

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)戊基酰胺(化合物9)

y＝53％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.84hz,6h)1.52-1.76(m,6h)1.87-2.03(m,2h)4.28-4.39(m,1h)4.97-5.06(m,1h)6.09(br.s.,2h)7.52-7.59(m,2h)7.61(s,1h)7.71(dd,j＝8.73,1.89hz,1h)7.98-8.07(m,2h)8.17(s,1h)8.25(d,j＝8.67hz,1h)8.48(d,j＝7.32hz,1h)

hrms(esi)c25h28n5o[(m+h)⁺]的理論值：414.2289；實(shí)測(cè)值：414.2297

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物10)

y＝25％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.47(d,j＝6.71hz,6h)2.14(s,3h)2.24-2.45(m,8h)3.56(s,2h)4.88-5.14(m,1h)6.08(br.s.,2h)7.55-7.66(m,2h)7.68-7.79(m,3h)8.00(d,j＝7.45hz,1h)8.06(d,j＝1.46hz,1h)8.11(d,j＝8.18hz,1h)8.15(s,1h)8.21-8.33(m,2h)10.82(s,1h)

hrms(esi)c33h35f3n7o[(m+h)⁺]的理論值：602.2850；實(shí)測(cè)值：602.2867

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-萘-1-羧酸環(huán)丁基酰胺(化合物11)

y＝30％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.50(d,j＝6.71hz,6h)1.65-1.77(m,2h)1.98-2.16(m,2h)2.23-2.37(m,2h)4.44-4.62(m,1h)4.94-5.08(m,1h)6.09(br.s.,2h)7.52-7.64(m,3h)7.68-7.74(dd,j＝8.79,2.2hz,1h)7.99-8.07(m,2h)8.17(s,1h)8.24-8.28(d,j＝8.79hz,1h)8.72-8.83(d,j＝7.81hz,1h)

hrms(esi)c24h26n5o[(m+h)⁺]的理論值：400.2132；實(shí)測(cè)值：400.2128

實(shí)施例4

方案1,步驟b

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物16)

向在氬氣下保持在0℃的三光氣(124mg,0.42mmol)和na2co3(106mg,2.52mmol)在dcm(20ml)中的懸浮液中加入環(huán)丙胺(0.087ml,1.26mmol)。通過(guò)hplc監(jiān)測(cè)該反應(yīng)(在用3-甲基苯胺處理反應(yīng)混合物的樣品形成1-環(huán)丙基-3-(3-甲基苯基)脲之后)。在1小時(shí)之后，在0℃下，加入5-(2,3-二氫-1h-吲哚-5-基)-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，并在室溫下，將該反應(yīng)在攪拌下保持2.5小時(shí)。將混合物用dcm稀釋，用水(3×10ml)和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并在真空下濃縮。通過(guò)快速柱色譜(acoet-acoet/meoh95/5)純化，得到呈黃色固體的產(chǎn)物。

y＝66％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.44-0.54(m,2h)0.60-0.66(m,2h)1.45(d,j＝6.71hz,7h)2.57-2.66(m,1h)3.14(t,j＝8.73hz,3h)3.87(t,j＝8.79hz,2h)4.95(quin,j＝6.77hz,1h)6.02(br.s.,2h)6.72(d,j＝2.93hz,1h)7.17(dd,j＝8.24,1.89hz,1h)7.23(d,j＝1.34hz,1h)7.35(s,1h)7.90(d,j＝8.30hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c21h25n6o[(m+h)⁺]的理論值：377.2085；實(shí)測(cè)值：377.2093

根據(jù)這種相同的方法，但是使用合適的中間體(iii和vi)，制備下述化合物：

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物17)

y＝49％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.45-0.51(m,2h)0.59-0.64(m,2h)1.46(d,j＝6.71hz,6h)2.57-2.64(m,1h)3.12(t,j＝8.61hz,2h)3.88(t,j＝8.73hz,2h)4.97(quin,j＝6.71hz,1h)6.08(br.s.,1h)6.74(d,j＝2.69hz,1h)6.92(dd,j＝7.51,1.65hz,1h)7.22(d,j＝7.57hz,1h)7.35(s,1h)7.97(d,j＝1.46hz,1h)8.12(s,1h)

hrms(esi)c21h25n6o[(m+h)⁺]的理論值：377.2085；實(shí)測(cè)值：377.2086

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺(化合物18)

y＝44％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.20-0.24(m,2h)0.36-0.44(m,2h)0.96-1.06(m,1h)1.42-1.48(d,j＝6.71hz,6h)3.02(t,j＝6.10hz,2h)3.17(t,j＝8.54hz,2h)3.93(t,j＝8.73hz,2h)4.95(quin,j＝6.77hz,1h)5.99(br.s.,2h)6.72(t,j＝5.68hz,1h)7.16(dd,j＝8.18,1.83hz,1h)7.24(s,1h)7.34(s,1h)7.90(d,j＝8.30hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c22h27n6o[(m+h)⁺]的理論值：391.2241；實(shí)測(cè)值：391.2249

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)丁基酰胺(化合物19)

y＝40％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.45(d,j＝6.84hz,6h)1.53-1.70(m,2h)1.99-2.11(m,2h)2.13-2.23(m,2h)3.15(t,j＝8.61hz,2h)3.94(t,j＝8.79hz,2h)4.14-4.28(m,1h)4.95(quin,j＝6.74hz,1h)6.00(br.s.,2h)6.74(d,j＝7.57hz,1h)7.15(dd,j＝8.24,1.89hz,1h)7.24(d,j＝1.22hz,1h)7.32-7.37(m,1h)7.88(d,j＝8.18hz,1h)8.10-8.13(m,1h)

hrms(esi)c22h27n6o[(m+h)⁺]的理論值：391.2241；實(shí)測(cè)值：391.2252

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)己基酰胺(化合物20)

y＝65％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.10(d,j＝12.08hz,1h)1.21-1.34(m,4h)1.39-1.49(d,j＝6.71hz,6h)1.60(d,j＝11.84hz,1h)1.66-1.95(m,4h)3.15(t,j＝8.67hz,2h)3.47-3.62(m,1h)3.92(t,j＝8.67hz,2h)4.95(quin,j＝6.68hz,1h)5.99(br.s.,2h)6.25(d,j＝7.81hz,1h)7.15(dd,j＝8.24,1.89hz,1h)7.23(s,1h)7.34(s,1h)7.88(d,j＝8.30hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c24h31n6o[(m+h)⁺]的理論值：419.2554；實(shí)測(cè)值：419.2555

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺(化合物21)

y＝18％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.79-0.95(m,2h)1.09-1.26(m,3h)1.45(d,j＝6.96hz,6h)1.43-1.55(m,1h)1.56-1.77(m,4h)2.98(t,j＝6.29hz,2h)3.16(t,j＝8.48hz,2h)3.93(t,j＝8.73hz,2h)4.96(quin,j＝6.71hz,1h)6.08(br.s.,2h)6.61(t,j＝5.74hz,1h)7.15(dd,j＝8.36,1.77hz,1h)7.23(s,1h)7.36(s,1h)7.89(d,j＝8.30hz,1h)8.13(s,1h)

hrms(esi)c25h33n6o[(m+h)⁺]的理論值：433.2711；實(shí)測(cè)值：433.2718

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸環(huán)戊基酰胺(化合物22)

y＝29％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.41-1.47(m,7h)1.51(td,j＝7.35,4.09hz,4h)1.59-1.76(m,3h)1.80-1.90(m,2h)3.15(t,j＝8.61hz,2h)3.93(t,j＝8.73hz,2h)3.98-4.10(m,1h)4.96(quin,j＝6.74hz,1h)6.04(br.s.,2h)6.33(d,j＝7.20hz,1h)7.16(dd,j＝8.30,1.83hz,1h)7.23(s,1h)7.35(s,1h)7.89(d,j＝8.30hz,1h)8.12(s,1h)

hrms(esi)c23h29n6o[(m+h)⁺]的理論值：405.2398；實(shí)測(cè)值：405.2397

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(四氫吡喃-4-基)-酰胺(化合物23)

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.45(d,j＝6.71hz,6h)1.51-1.64(m,2h)1.75(dd,j＝12.51,2.26hz,2h)3.16(t,j＝8.61hz,2h)3.35-3.40(m,2h)3.71-3.82(m,1h)3.87(dd,j＝11.53,2.75hz,2h)3.94(t,j＝8.73hz,2h)4.95(quin,j＝6.77hz,1h)5.99(br.s.,2h)6.40(d,j＝7.69hz,1h)7.16(dd,j＝8.30,1.71hz,1h)7.24(s,1h)7.34(s,1h)7.89(d,j＝8.18hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c23h29n6o2[(m+h)⁺]的理論值：421.2347；實(shí)測(cè)值：421.2357

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(化合物24)

y＝47％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.46(d,j＝6.71hz,6h)3.22-3.29(m,2h)4.21(t,j＝8.67hz,2h)4.97(quin,j＝6.74hz,1h)6.03(br.s.,2h)7.24(dd,j＝8.36,1.77hz,1h)7.32(s,1h)7.35(d,j＝7.69hz,1h)7.39(s,1h)7.54(t,j＝7.87hz,1h)7.89(d,j＝8.79hz,1h)7.96(d,j＝8.18hz,1h)8.05(s,1h)8.12(s,1h)8.87(s,1h)

hrms(esi)c25h24f3n6o[(m+h)⁺]的理論值：481.1958；實(shí)測(cè)值：481.1965

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸異丙酰胺(化合物25)

y＝62％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.12(d,j＝6.59hz,6h)1.42(d,j＝6.71hz,6h)3.12(t,j＝8.61hz,2h)3.80-3.93(m,3h)4.92(quin,j＝6.74hz,1h)5.96(br.s.,2h)6.25(d,j＝7.81hz,1h)7.13(dd,j＝8.24,1.77hz,1h)7.20(s,1h)7.31(s,1h)7.87(d,j＝8.18hz,1h)8.08(s,1h)

hrms(esi)c21h27n6o[(m+h)⁺]的理論值：379.2241；實(shí)測(cè)值：379.2257

5-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(化合物26)

y＝25％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm1.45(d,j＝6.71hz,6h)1.55(qd,j＝12.00,3.78hz,2h)1.74(d,j＝9.76hz,2h)1.87-1.96(m,2h)2.15(s,3h)2.75(d,j＝11.84hz,2h)3.15(t,j＝8.61hz,2h)3.43-3.59(m,1h)3.93(t,j＝8.73hz,2h)4.95(quin,j＝6.77hz,1h)5.99(br.s.,2h)6.31(d,j＝7.57hz,1h)7.16(dd,j＝8.24,1.77hz,1h)7.23(s,1h)7.34(s,1h)7.88(d,j＝8.18hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c24h32n7o[(m+h)⁺]的理論值：434.2663；實(shí)測(cè)值：434.2660

6-(4-氨基-7-異丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-喹啉-1-羧酸環(huán)丙基酰胺(化合物27)

y＝20％

¹hnmr(401mhz,dmso-d6)δppm0.44-0.51(m,2h)0.56-0.63(m,2h)1.45(d,j＝6.71hz,6h)1.84(quin,j＝6.29hz,2h)2.56-2.64(m,1h)2.73(t,j＝6.41hz,2h)3.57(t,j＝6.23hz,2h)4.96(quin,j＝6.80hz,1h)6.08(br.s.,2h)6.84(d,j＝2.93hz,1h)7.15(dd,j＝8.42,2.20hz,1h)7.19(d,j＝2.07hz,1h)7.37(s,1h)7.47(d,j＝8.42hz,1h)8.11(s,1h)

hrms(esi)c22h27n6o[(m+h)⁺]的理論值：391.2241；實(shí)測(cè)值：391.2241