對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2014年12月5日提交的美國臨時申請no.62/088,487的優(yōu)先權(quán)，通過援引將其完整收入本文。序列表本申請含有序列表，已經(jīng)以ascii格式電子提交且據(jù)此通過援引完整收錄。2015年12月2日創(chuàng)建的所述ascii拷貝命名為p32464wo_pctsequencelisting.txt，而且大小為43,470個字節(jié)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗cd79b抗體，包括包含cd3結(jié)合域的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3t細胞依賴性雙特異性(tdb)抗體)及其使用方法。發(fā)明背景細胞增殖性病癥(諸如癌癥)的特征在于細胞亞群的生長不受控制。它們是發(fā)達世界的首位死亡原因和發(fā)展中國家的第二位死亡原因，每年診斷超過1200萬例新癌癥病例且發(fā)生700萬例癌癥死亡。(美國)國家癌癥學(xué)會估計2013年超過50萬美國人會死于癌癥，占全國死亡人數(shù)的接近四分之一。由于老齡人口增加，因此癌癥的發(fā)病率伴隨升高了，因為發(fā)生癌癥的概率在70歲后要高超過兩倍。如此，癌癥護理構(gòu)成一項重大的且不斷變大的社會負擔(dān)。cd79b是b細胞受體的信號成分且作為含有cd79a(即igα或mb-1)和cd79b(即igβ或b29)的共價異二聚體起作用。cd79b含有一個胞外免疫球蛋白(ig)域，一個跨膜域，和一個胞內(nèi)信號域(一種免疫受體基于酪氨酸的激活基序(itam)域)。通過使用流式細胞術(shù)，已經(jīng)在幾乎所有非何杰金淋巴瘤(nhl)和慢性淋巴細胞性白血病(cll)患者中檢測到cd79b的表面表達。dornanetal.,blood114(13):2721-9(2009)。在它信號功能以外，當(dāng)b細胞受體交聯(lián)時，它被靶向至ii類主要組織相容性復(fù)合物隔室(一種溶酶體樣隔室)，作為b細胞進行的ii類抗原呈遞的一部分。cd79b生物學(xué)的這種特征使得它成為對于adc的使用特別有吸引力的靶物，因為針對cd79b的抗體內(nèi)在化并遞送至這些溶酶體隔室，已知它們含有能釋放細胞毒性藥物的蛋白酶。因此，已經(jīng)生成了抗體-藥物綴合物(adc)(諸如人源化抗cd79b抗體(人源化sn8)通過蛋白酶可切割接頭綴合至單甲基奧瑞司他汀e(mmae))，它已經(jīng)顯示出對于nhl治療是臨床上有效的。參見例如美國專利no.8,088,378和morschhauseretal.,“4457updatedresultsofaphaseiirandomizedstudy(romulus)ofpolatuzumabvedotinorpinatuzumabvedotinplusrituximabinpatientswithrelapsed/refractorynon-hodgkinlymphoma”56thashannualmeetingandexposition:december6-9,2014。盡管使用抗cd79badc治療劑的nhl和cll治療有進步，然而對于用于nhl和cll患者(特別是那些對抗cd79badc療法有抗性的)的改良療法仍然殘存未滿足的需求。最近，已經(jīng)開發(fā)了基于雙特異性抗體的免疫療法，它們能夠同時結(jié)合細胞毒性細胞和腫瘤細胞上的細胞表面抗原，意圖在于所結(jié)合的細胞毒性細胞會摧毀所結(jié)合的腫瘤細胞。與抗體-藥物綴合物相比，此類雙特異性抗體可具有優(yōu)勢，例如功效和/或安全性。如此，本領(lǐng)域?qū)τ陂_發(fā)有效的雙特異性抗體用于癌癥治療有未滿足的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供抗cd79b抗體及其使用方法。特別地，本文中提供的是包含cd79b結(jié)合域和cd3結(jié)合域的抗cd79b抗體。一方面，本文中提供的是一種分離的抗cd79b抗體，該抗體包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含下述六種高變區(qū)(hvr)：(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該cd79b結(jié)合域包含下述六種hvr：(a)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含(a)與seqidno:17，21，23，25，27或29的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vh序列；(b)與seqidno:18，22，24，26，28或30的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vl序列；或(c)(a)中的vh序列和(b)中的vl序列。在一些實施方案中，該抗cd79b包含seqidno:17，21，23，25，27或29的vh序列。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含seqidno:18，22，24，26，28或30的vl序列。在一些實施方案中，該cd79b結(jié)合域包含下述六種hvr：(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含(a)與seqidno:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vh序列；(b)與seqidno:20的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vl序列；或(c)(a)中的vh序列和(b)中的vl序列。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含seqidno:19的vh序列。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含seqidno:20的vl序列。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd79b結(jié)合域結(jié)合seqidno:63。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)作為雙臂，二價igg抗體以小于約25nm，例如小于約10nm或5nm任一的kd結(jié)合人cd79b。在一些實施方案中，kd是通過biacore測定的。在一些實施方案中，kd是通過以低密度固定化的cd79b測定的。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)作為雙臂，二價igg抗體以小于約150ng/ml，例如小于約100ng/ml，75ng/ml，或50ng/ml任一的ec50結(jié)合b細胞(例如bjab細胞)。在一些實施方案中，對b細胞的結(jié)合是通過facs測定的。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該結(jié)合人cd79b的抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)以單價型式(例如包含cd79b和cd3結(jié)合域的抗cd79b雙特異性抗體)以小于約1.5ug/ml，例如小于約1ug/ml，0.75ug/ml，0.5ug/ml或0.25ug/ml的ec50結(jié)合b細胞(例如bjab細胞)。在一些實施方案中，對b細胞的結(jié)合是通過facs測定的。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體為單克隆，人，人源化，或嵌合抗體。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗體為igg抗體。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗體為結(jié)合cd79b的抗體片段。在一些實施方案中，該抗體片段為fab，fab’-sh，fv，scfv，和/或(fab’)2片段。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗體為全長抗體。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含無糖基化位點突變。在一些實施方案中，該無糖基化位點突變?yōu)樘娲蛔儭Ｔ谠摽筩d79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含降低的效應(yīng)器功能。在一些實施方案中，該抗體包含在依照eu編號方式的氨基酸殘基n297，l234，l235，和/或d265處的替代突變。在一些實施方案中，該替代突變選自由依照eu編號方式的n297g，n297a，l234a，l235a，和d265a組成的組。在一些實施方案中，該抗體在依照eu編號方式的氨基酸殘基297處包含n297g替代突變。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體為單特異性抗體(例如二價，雙臂抗體)。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體為多特異性抗體。在該多特異性抗體任一的一些實施方案中，該多特異性抗體包含cd3結(jié)合域。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域結(jié)合人cd3多肽或食蟹猴cd3多肽。在一些實施方案中，該人cd3多肽或該食蟹猴cd3多肽分別為人cd3ε多肽或食蟹猴cd3ε多肽。在一些實施方案中，該人cd3多肽或該食蟹猴cd3多肽分別為人cd3γ多肽或食蟹猴cd3γ多肽。在該多特異性抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以250nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以100nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以15nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以10nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以5nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含下述六種hvr：(a)包含seqidno:45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:50的氨基酸序列的hvr-l3。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含(a)與seqidno:59的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vh序列；(b)與seqidno:60的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vl序列；或(c)(a)中的vh序列和(b)中的vl序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:59的vh序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:60的vl序列。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含下述六種hvr：(a)包含seqidno:39的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:40的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:41的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:42的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:43的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:44的氨基酸序列的hvr-l3。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含(a)與seqidno:57的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vh序列；(b)與seqidno:58的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vl序列；或(c)(a)中的vh序列和(b)中的vl序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:57的vh序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:58的vl序列。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含下述六種hvr：(a)包含seqidno:51的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:52的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:53的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:54的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:55的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:56的氨基酸序列的hvr-l3。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含(a)與seqidno:61的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vh序列；(b)與seqidno:62的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的vl序列；或(c)(a)中的vh序列和(b)中的vl序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:61的vh序列。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含seqidno:62的vl序列。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約100ng/ml，例如小于約50，25，20，或15ng/ml任一的b細胞殺傷ec50。在一些實施方案中，該b細胞殺傷為內(nèi)源b細胞殺傷。在一些實施方案中，該b細胞殺傷為細胞系b細胞殺傷，例如bjab細胞系，wsu-clcl2細胞系，oci-ly-19細胞系。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約50ng/ml，例如小于約25ng/ml或20ng/ml任一的細胞毒性t細胞激活ec50。在一些實施方案中，細胞毒性t細胞激活是通過cd8+t細胞中的cd69+cd25+t細胞的％測量的。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該多特異性抗體為雙特異性抗體。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，(a)該cd3結(jié)合域包含fc域，其中該fc域包含依照eu編號方式的t366s，l368a，y407v，和n297g替代突變，且(b)該cd79b結(jié)合域包含fc域，其中該fc域包含依照eu編號方式的t366w和n297g替代突變。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，(a)該cd79b結(jié)合域包含fc域，其中該fc域包含依照eu編號方式的t366s，l368a，y407v，和n297g替代突變，且(b)該cd3結(jié)合域包含fc域，其中該fc域包含依照eu編號方式的t366w和n297g替代突變。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含一個或多個重鏈恒定域，其中該一個或多個重鏈恒定域選自第一ch1(ch11)域，第一ch2(ch21)域，第一ch3(ch31)域，第二ch1(ch12)域，第二ch2(ch22)域，和第二ch3(ch32)域。在一些實施方案中，該一個或多個重鏈恒定域中至少一個與另一個重鏈恒定域配對。在一些實施方案中，該ch31和ch32域各自包含隆起或空腔，且其中該ch31域中的隆起或空腔分別可位于該ch32域中的空腔或隆起中。在一些實施方案中，該ch31和ch32域在所述隆起和空腔之間的界面處相遇。在一些實施方案中，該ch21和ch22域各自包含隆起或空腔，且其中該ch21域中的隆起或空腔分別可位于該ch22域中的空腔或隆起中。在一些實施方案中，該ch21和ch22域在所述隆起和空腔之間的界面處相遇。本文中還提供的是分離的核酸，其編碼本文中描述的抗cd79b抗體。本文中進一步提供的是載體，其包含一種分離的核酸，該分離的核酸編碼本文中描述的抗cd79b抗體。本文中提供的是宿主細胞，其包含一種載體，該載體包含一種分離的核酸，該分離的核酸編碼本文中描述的抗cd79b抗體。在一些實施方案中，該宿主細胞為真核宿主細胞。在一些實施方案中，該宿主細胞為哺乳動物宿主細胞(例如cho)。在一些實施方案中，該宿主細胞為原核宿主細胞。在一些實施方案中，該原核宿主細胞為大腸桿菌宿主細胞。本文中進一步提供的是生成本文中描述的抗cd79b抗體的方法，其中該方法包括在培養(yǎng)基中培養(yǎng)本文中描述的宿主細胞。本文中進一步提供的是免疫綴合物，其包含本文中描述的抗cd79b抗體和細胞毒劑。本文中提供的是藥物組合物，其包含本文中描述的抗cd79b抗體。本文中提供的是如本文中描述的抗cd79b抗體，其用作藥物。本文中提供的是如本文中描述的抗cd79b抗體，其用于在有所需要的受試者中治療b細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥或延遲b細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥進展。本文中提供的是如本文中描述的抗cd79b抗體，其用于在具有b細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥的受試者中增強免疫功能。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為癌癥。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和/或套細胞淋巴瘤。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b抗體藥物綴合物(例如抗cd79b-mmae抗體藥物綴合物)治療有抗性。在一些實施方案中，該自身免疫性病癥選自由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼發(fā)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，韋格納(wegener)氏病，炎性腸病，特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)，血栓形成性血小板減少性紫癜(ttp)，自身免疫性血小板減少，多發(fā)性硬化，銀屑病，iga腎病，igm多神經(jīng)病，重癥肌無力，血管炎，糖尿病，雷諾(reynaud)氏綜合征，斯耶格倫(sjorgen)氏綜合征，腎小球腎炎，視神經(jīng)脊髓炎(nmo)和igg神經(jīng)病組成的組。本文中提供的是本文中描述的抗cd79b抗體任一在制造用于治療細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥或延遲細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥進展的藥物中的用途。本文中提供的是本文中描述的抗cd79b抗體任一在制造用于在具有細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥的受試者中增強免疫功能的藥物中的用途。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為癌癥。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和/或套細胞淋巴瘤。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b抗體藥物綴合物(例如抗cd79b-mmae抗體藥物綴合物)治療有抗性。在一些實施方案中，該自身免疫性病癥選自由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼發(fā)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，韋格納(wegener)氏病，炎性腸病，特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)，血栓形成性血小板減少性紫癜(ttp)，自身免疫性血小板減少，多發(fā)性硬化，銀屑病，iga腎病，igm多神經(jīng)病，重癥肌無力，血管炎，糖尿病，雷諾(reynaud)氏綜合征，斯耶格倫(sjorgen)氏綜合征，腎小球腎炎，視神經(jīng)脊髓炎(nmo)和igg神經(jīng)病組成的組。本文中提供的是在有所需要的受試者中治療細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥或延遲細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥進展的方法，該方法包括對該受試者施用本文中描述的抗cd79b抗體。本文中提供的是在具有細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥的受試者中增強免疫功能的方法，該方法包括對該受試者施用有效量的本文中描述的抗cd79b抗體。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為癌癥。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和/或套細胞淋巴瘤。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b抗體藥物綴合物(例如抗cd79b-mmae抗體藥物綴合物)治療有抗性。在一些實施方案中，該自身免疫性病癥選自由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼發(fā)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，韋格納(wegener)氏病，炎性腸病，特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)，血栓形成性血小板減少性紫癜(ttp)，自身免疫性血小板減少，多發(fā)性硬化，銀屑病，iga腎病，igm多神經(jīng)病，重癥肌無力，血管炎，糖尿病，雷諾(reynaud)氏綜合征，斯耶格倫(sjorgen)氏綜合征，腎小球腎炎，視神經(jīng)脊髓炎(nmo)和igg神經(jīng)病組成的組。在該方法任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體結(jié)合(a)位于免疫效應(yīng)器細胞上的cd3分子和(b)位于b細胞上的cd79b分子。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體在結(jié)合至(a)和(b)后激活該免疫效應(yīng)器細胞。在該方法任一的一些實施方案中，該激活的免疫效應(yīng)器細胞能夠?qū)Π屑毎l(fā)揮細胞毒性效應(yīng)和/或凋亡效應(yīng)。在該方法任一的一些實施方案中，該方法進一步包括對該受試者施用pd-1軸結(jié)合拮抗劑或另外的治療劑。在一些實施方案中，該pd-1軸結(jié)合拮抗劑為pd-1結(jié)合拮抗劑。在一些實施方案中，該pd-1軸結(jié)合拮抗劑為pd-l1結(jié)合拮抗劑。在一些實施方案中，該pd-1軸結(jié)合拮抗劑為pd-l2結(jié)合拮抗劑。在該方法任一的一些實施方案中，該方法進一步包括對該受試者施用糖皮質(zhì)激素。在一些實施方案中，該糖皮質(zhì)激素為地塞米松。在該方法任一的一些實施方案中，該方法進一步包括對該受試者施用利妥昔單抗。附圖簡述圖1a-c顯示以k&h型式或作為bisfab(多種抗cd79b克隆與抗cd3克隆ucht1v9配對)生成的抗cd79b/cd3tdb(t細胞依賴性雙特異性)抗體的內(nèi)源b細胞殺傷。在有或無抗cd79btdb的情況下將200,000個pbmc溫育24小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100。圖2a-d顯示bisfab抗cd79b/cd3(cd79b.a7/ucht1v9)的b細胞殺傷和t細胞激活活性。a和b：在有或無抗cd79btdb的情況下將200,000個pbmc溫育24小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷(a)：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100；通過對cd8+t細胞群體中的cd69+/cd25+細胞設(shè)門來測量t細胞激活(b)。c和d：在有或無抗cd79btdb的情況下將20,000個bjab細胞和100,000個cd8+t細胞溫育24小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷(c)：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100；通過對cd8+t細胞群體中的cd69+/cd25+細胞設(shè)門來測量t細胞激活(d)。圖3a-c顯示通過facs測量的抗cd79b的多種克隆的單價或二價結(jié)合親和力。將bjab細胞與標示的抗cd79b抗體(二價，雙臂抗體)或抗cd79b/cd3tdb抗體一起在冰上溫育30分鐘。在溫育結(jié)束時，用冰冷的facs緩沖液(1xpbs，2％bsa，2mmedta)清洗細胞，接著與pe標記的小鼠抗人igg抗體(bdbioscience#555787)一起溫育。在bdlsr分析儀上進行流式細胞術(shù)分析?？贵w結(jié)合表述為pe熒光團的均值熒光強度(mfi)。a：抗cd79b克隆2f2的二價結(jié)合親和力，與抗cd79b克隆2f2，sn8v28，和sn8new(作為k&htdb)的單價結(jié)合親和力比較；b：抗cd79b克隆cd79b.f6和cd79b.a7的二價結(jié)合親和力，與抗cd79b克隆cd79b.f6，cd79b.a7，和sn8v28(作為bisfab或k&htdb)的單價結(jié)合比較；c：抗cd79b克隆cd79b.a7.v14的二價結(jié)合親和力，與抗cd79b克隆cd79b.a7.v14(作為k&htdb)的單價結(jié)合比較。圖4a-b顯示cd79b抗體變體的(a)重鏈可變區(qū)(依出現(xiàn)次序分別為seqidno13，15，17，19，21，23，25，27和29)和(b)輕鏈可變區(qū)(依出現(xiàn)次序分別為seqidno14，16，18，20，22，24，26，28和30)的比對。圖5a-b顯示抗cd79b/cd3tdb(cd79b.a7.v14與抗cd3克隆40g5c或38e4v1任一配對)的b細胞殺傷和t細胞激活活性。在有或無抗cd79btdb的情況下將200,000個pbmc溫育48小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷(a)：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100；通過對cd8+t細胞群體中的cd69+/cd25+細胞設(shè)門來測量t細胞激活(b)。圖6a-b顯示抗cd79b/cd3tdb(cd79b.a7v14/38e4v1)的b細胞殺傷和t細胞激活活性。在有或無抗cd79btdb的情況下將20,000個bjab或wsu-dlcl2細胞和100,000個cd8+t細胞溫育48小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷(a)：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100；通過對cd8+t細胞群體中的cd69+/cd25+細胞設(shè)門來測量t細胞激活(b)。圖7a-c顯示抗cd79b/cd3tdb抗體(a7.v14b/38e4v1)的b細胞殺傷活性。在有或無抗cd79btdb的情況下將20,000個b淋巴瘤細胞(如標示的)和100,000個cd8+t細胞溫育48小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100。a.顯示bjab，wsu-dlcl2，和oci-ly-19細胞的b細胞殺傷的劑量-響應(yīng)曲線，ht細胞作為cd79b陰性對照；b-c.顯示5000ng/ml抗cd79tdb的b細胞殺傷(一式兩份，平均值±std)。圖8a-b顯示抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1)的體外和體內(nèi)b細胞殺傷活性。在抗cd79b-mc-vc-pab-mmae處理小鼠中自非響應(yīng)性bjab異種移植物腫瘤衍生bjab細胞變體(bjab-cd79badc-rt1.1和bjab-sn8v28vcecd79badc-rt1.2)。a.顯示體外bjab細胞殺傷的劑量-響應(yīng)曲線：在有或無抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1)的情況下將20,000個bjab或bjab變體細胞(如標示的)和100,000個cd8+t細胞溫育48小時。在溫育結(jié)束時，通過對cd19+/pi-群體設(shè)門來對活b細胞的數(shù)目計數(shù)。如下計算百分比b細胞殺傷：(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活b細胞數(shù)目)*100；b.抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1)在體內(nèi)阻止bjab腫瘤生長：混合來自健康供體的bjab細胞和pbmc并皮下接種，然后如標示的處理小鼠。貫穿研究直至42天測量腫瘤體積。發(fā)明詳述i.定義如本文中所使用的，術(shù)語“cd79b”指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類(例如人、食蟹猴和嚙齒類(例如小鼠和大鼠))的任何天然cd79b，除非另有說明。人cd79b在本文中還稱作“igβ”，“b29”，“dna225786”或“pro36249”。包括信號序列的一種例示性cd79b序列顯示于seqidno:1。沒有信號序列的一種例示性cd79b序列顯示于seqidno:2。術(shù)語“cd79b”涵蓋“全長”、未加工的cd79b以及自細胞中加工得到的任何形式的cd79b。該術(shù)語還涵蓋天然存在的cd79b變體，例如剪接變體、等位變體和同等型(isoform)。本文所述cd79b多肽可以從多種來源分離，諸如人組織類型或其它來源，或者通過重組或合成方法制備?！疤烊恍蛄衏d79b多肽”包括與自自然界衍生的相應(yīng)cd79b多肽具有相同氨基酸序列的多肽。此類天然序列cd79b多肽可以從自然界分離，或者可以通過重組或合成方法制備。術(shù)語“天然序列cd79b多肽”明確涵蓋天然存在的截短或分泌形式的特定cd79b多肽(例如胞外結(jié)構(gòu)域序列)、該多肽的天然存在變異形式(例如可變剪接形式)和天然存在等位變體。如本文中所使用的，術(shù)語“分化簇3”或“cd3”指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類(例如人)和嚙齒類(例如小鼠和大鼠))的任何天然cd3，除非另有說明，包括例如cd3ε，cd3γ，cd3α，和cd3β鏈。該術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的cd3(例如未加工的或未修飾的cd3ε或cd3γ)以及自細胞中加工得到的任何形式的cd3。該術(shù)語還涵蓋天然存在的cd3變體，包括例如剪接變體或等位變體。cd3包括例如長度為207個氨基酸的人cd3ε蛋白(ncbirefseqno.np_000724)和長度為182個氨基酸的人cd3γ蛋白(ncbirefseqno.np_000064)。術(shù)語“抗cd79b抗體”和“結(jié)合cd79b的抗體”指能夠以足夠親和力結(jié)合cd79b，使得該抗體可作為診斷劑和/或治療劑用于靶向cd79b的抗體。在一個實施方案中，根據(jù)例如通過放射免疫測定法(ria)的測量，抗cd79b抗體結(jié)合無關(guān)的，非cd79b的蛋白質(zhì)的程度小于該抗體對cd79b的結(jié)合的約10％。在某些實施方案中，結(jié)合cd79b的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，≤0.1nm，≤0.01nm，或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m到10-13m，例如10-9m到10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在某些實施方案中，抗cd79b抗體結(jié)合在來自不同物種的cd79b中保守的cd79b表位。術(shù)語“抗cd3抗體”和“結(jié)合cd3的抗體”指能夠以足夠親和力結(jié)合cd3，使得該抗體可作為診斷劑和/或治療劑用于靶向cd3的抗體。在一個實施方案中，根據(jù)例如通過放射免疫測定法(ria)的測量，抗cd3抗體結(jié)合無關(guān)的，非cd3的蛋白質(zhì)的程度小于該抗體對cd3的結(jié)合的約10％。在某些實施方案中，結(jié)合cd3的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，≤0.1nm，≤0.01nm，或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m到10-13m，例如10-9m到10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在某些實施方案中，抗cd3抗體結(jié)合在來自不同物種的cd3中保守的cd3表位。本文中的術(shù)語“抗體”以最廣義使用，并且涵蓋各種抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于單克隆抗體，多克隆抗體，多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，和抗體片段，只要它們展現(xiàn)出期望的抗原結(jié)合活性?！翱贵w片段”指與完整抗體不同的分子，其包含完整抗體的一部分且結(jié)合完整抗體結(jié)合的抗原。抗體片段的例子包括但不限于fv，fab，fab’，fab’-sh，f(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scfv)；和由抗體片段形成的多特異性抗體?？贵w的“類”指其重鏈擁有的恒定域或恒定區(qū)的類型?？贵w有5大類：iga，igd，ige，igg，和igm，并且這些中的幾種可以進一步分成亞類(同種型)，例如，igg1，igg2，igg3，igg4，iga1，和iga2。與不同類免疫球蛋白對應(yīng)的重鏈恒定域分別稱作α，δ，ε，γ，和μ?！胺蛛x的”抗體指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的抗體。在一些實施方案中，抗體純化至大于95％或99％的純度，如通過例如電泳(例如，sds-page，等電聚焦(ief)，毛細管電泳)或?qū)游?例如，離子交換或反相hplc)測定的。關(guān)于用于評估抗體純度的方法的綜述，見例如flatman等,j.chromatogr.b848:79-87(2007)。術(shù)語“全長抗體”，“完整抗體”，和“全抗體”在本文中可互換使用，指與天然抗體結(jié)構(gòu)具有基本上類似的結(jié)構(gòu)或者具有含有如本文中所限定的fc區(qū)的重鏈的抗體。如本文中使用的，術(shù)語“單克隆抗體”指從一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的抗體，即構(gòu)成群體的各個抗體是相同的和/或結(jié)合相同表位，除了例如含有天然存在的突變或在單克隆抗體制備物的生成期間發(fā)生的可能的變體抗體外，此類變體一般以極小量存在。與通常包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，單克隆抗體制備物的每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。如此，修飾語“單克隆”指示抗體自一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的特性，而不應(yīng)解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，可以通過多種技術(shù)來生成要依照本發(fā)明使用的單克隆抗體，包括但不限于雜交瘤方法，重組dna方法，噬菌體展示方法，和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的轉(zhuǎn)基因動物的方法，本文中描述了用于生成單克隆抗體的此類方法和其它例示性方法?！叭嗽椿笨贵w指包含來自非人hvr的氨基酸殘基和來自人fr的氨基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施方案中，人源化抗體會包含至少一個，通常兩個基本上整個可變域，其中所有或基本上所有hvr(例如，cdr)對應(yīng)于非人抗體的那些，且所有或基本上所有fr對應(yīng)于人抗體的那些。任選地，人源化抗體可以至少包含自人抗體衍生的抗體恒定區(qū)的一部分?？贵w，例如非人抗體的“人源化形式”指已經(jīng)經(jīng)歷人源化的抗體。術(shù)語“嵌合”抗體指其中的重和/或輕鏈的一部分自特定的來源或物種衍生，而重和/或輕鏈的剩余部分自不同來源或物種衍生的抗體。“人抗體”指擁有與由人或人細胞生成的或利用人抗體全集或其它人抗體編碼序列自非人來源衍生的抗體的氨基酸序列對應(yīng)的氨基酸序列的抗體。人抗體的此定義明確排除包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體?！奥憧贵w”指未與異源模塊(例如細胞毒性模塊)或放射性標記物綴合的抗體。裸抗體可以存在于藥物配制劑中?！疤烊豢贵w”指具有不同結(jié)構(gòu)的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然igg抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫化物鍵合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構(gòu)成。從n至c端，每條重鏈具有一個可變區(qū)(vh)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個恒定域(ch1，ch2，和ch3)。類似地，從n至c端，每條輕鏈具有一個可變區(qū)(vl)，又稱作可變輕域或輕鏈可變域，接著是一個恒定輕(cl)域。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，抗體輕鏈可歸入兩種類型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(λ)。術(shù)語“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重或輕鏈中牽涉抗體結(jié)合抗原的域。天然抗體的重鏈和輕鏈可變域(分別為vh和vl)一般具有類似的結(jié)構(gòu)，其中每個域包含4個保守的框架區(qū)(fr)和3個高變區(qū)(hvr)。(見例如kindt等,kubyimmunology,第6版,w.h.freemanandco.,第91頁(2007))。單個vh或vl域可以足以賦予抗原結(jié)合特異性。此外，可以分別使用來自結(jié)合抗原的抗體的vh或vl域篩選互補vl或vh域的文庫來分離結(jié)合特定抗原的抗體。見例如，portolano等,j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson等,nature352:624-628(1991)?！翱蚣堋被颉癴r”指除高變區(qū)(hvr)殘基外的可變域殘基。一般地，可變域的fr由4個fr域組成：fr1，fr2，fr3，和fr4。因而，hvr和fr序列在vh(或vl)中一般以如下的順序出現(xiàn)：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。如本文中使用的，術(shù)語“高變區(qū)”或“hvr”指抗體可變域中在序列上高變的(“互補決定區(qū)”或“cdr”)和/或形成結(jié)構(gòu)上限定的環(huán)(“高變環(huán)”)和/或含有抗原接觸殘基(“抗原接觸”)的每個區(qū)。一般地，抗體包含6個hvr：三個在vh中(h1，h2，h3)，且三個在vl中(l1，l2，l3)。本文中的例示性hvr包括：(a)高變環(huán)，存在于氨基酸殘基26-32(l1)，50-52(l2)，91-96(l3)，26-32(h1)，53-55(h2)，和96-101(h3)(chothiaandlesk,j.mol.biol.196:901-917(1987))；(b)cdr，存在于氨基酸殘基24-34(l1)，50-56(l2)，89-97(l3)，31-35b(h1)，50-65(h2)，和95-102(h3)(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991))；(c)抗原接觸，存在于氨基酸殘基27c-36(l1)，46-55(l2)，89-96(l3)，30-35b(h1)，47-58(h2)，和93-101(h3)(maccallumetal.j.mol.biol.262:732-745(1996))；和(d)(a)，(b)，和/或(c)的組合，包括hvr氨基酸殘基46-56(l2)，47-56(l2)，48-56(l2)，49-56(l2)，26-35(h1)，26-35b(h1)，49-65(h2)，93-102(h3)，和94-102(h3)。除非另有說明，hvr殘基及可變域中的其它殘基(例如fr殘基)在本文中是依照kabat等，見上文編號的。本文中的術(shù)語“fc區(qū)”用于定義免疫球蛋白重鏈中至少含有恒定區(qū)一部分的c端區(qū)。該術(shù)語包括天然序列fc區(qū)和變體fc區(qū)。在一個實施方案中，人igg重鏈fc區(qū)自cys226，或自pro230延伸至重鏈的羧基端。然而，fc區(qū)的c端賴氨酸(lys447)可以存在或不存在。除非本文中另有規(guī)定，fc區(qū)或恒定區(qū)中的氨基酸殘基的編號方式依照eu編號系統(tǒng)，又稱作eu索引，如記載于kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md,1991?！白儺恌c區(qū)”包含由于至少一處氨基酸修飾(優(yōu)選一處或多處氨基酸替代)而與天然序列fc區(qū)有所不同的氨基酸序列。優(yōu)選的是，變異fc區(qū)與天然序列fc區(qū)相比或與親本多肽的fc區(qū)相比具有至少一處氨基酸替代，例如在天然序列fc區(qū)中或在親本多肽的fc區(qū)中具有約1處至約10處氨基酸替代，優(yōu)選約1處至約5處氨基酸替代。變異fc區(qū)在本文中優(yōu)選與天然序列fc區(qū)和/或親本多肽的fc區(qū)擁有至少約80％的同源性，最優(yōu)選與它們具有至少約90％的同源性，更優(yōu)選與它們具有至少約95％的同源性?！叭斯灿锌蚣堋敝复砣嗣庖咔虻鞍譾l或vh框架序列選集中最常存在的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白vl或vh序列選集來自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,nihpublication91-3242,bethesdamd(1991),第1-3卷中的亞組。在一個實施方案中，對于vl，亞組是如kabat等，見上文中的亞組κi。在一個實施方案中，對于vh，亞組是如kabat等，見上文中的亞組iii。出于本文中的目的，“受體人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定義的人共有框架衍生的輕鏈可變域(vl)框架或重鏈可變域(vh)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受體人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有氨基酸序列變化。在一些實施方案中，氨基酸變化的數(shù)目是10或更少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，5或更少，4或更少，3或更少，或2或更少。在一些實施方案中，vl受體人框架與vl人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同。“親和力”指分子(例如抗體)的單一結(jié)合位點與其結(jié)合配偶體(例如抗原)之間全部非共價相互作用總和的強度。除非另有指示，如本文中使用的，“結(jié)合親和力”指反映結(jié)合對的成員(例如抗體和抗原)之間1:1相互作用的內(nèi)在結(jié)合親和力。分子x對其配偶體y的親和力通常可以用解離常數(shù)(kd)來表述。親和力可以通過本領(lǐng)域知道的常用方法來測量，包括本文中所描述的方法。下文描述了用于測量結(jié)合親和力的具體的說明性和例示性的實施方案。“親和力成熟的”抗體指在一個或多個高變區(qū)(hvr)中具有一處或多處改變的抗體，與不擁有此類改變的親本抗體相比，此類改變導(dǎo)致該抗體對抗原的親和力改善?！敖Y(jié)合域”表示特異性結(jié)合靶表位，抗原，配體，或受體的化合物或分子的一部分。結(jié)合域包括但不限于抗體(例如單克隆，多克隆，重組，人源化，和嵌合抗體)，抗體片段或其部分(例如fab片段，fab’2，scfv抗體，smip，域抗體，雙抗體，微型抗體(minibody)，scfv-fc，親和體(affibody)，納米抗體(nanobody)，和抗體的vh和/或vl域)，受體，配體，適體，和具有已鑒定的結(jié)合配偶的其它分子?！靶?yīng)器功能”指那些可歸于抗體fc區(qū)且隨抗體同種型而變化的生物學(xué)活性?？贵w效應(yīng)器功能的例子包括：c1q結(jié)合和補體依賴性細胞毒性(cdc)；fc受體結(jié)合；抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性(adcc)；吞噬作用；細胞表面受體(例如b細胞受體)下調(diào)；和b細胞活化?！懊庖呔Y合物”指與一種或多種異源分子，包括但不限于細胞毒劑綴合的抗體。如本文中使用的，術(shù)語“細胞毒劑”指抑制或阻止細胞功能和/或引起細胞死亡或破壞的物質(zhì)。細胞毒劑包括但不限于：放射性同位素(例如at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu的放射性同位素)；化學(xué)治療劑或藥物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)，阿霉素(adriamicin)，長春花生物堿類(vincaalkaloids)(長春新堿(vincristine)，長春堿(vinblastine)，依托泊苷(etoposide))，多柔比星(doxorubicin)，美法侖(melphalan)，絲裂霉素(mitomycin)c，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或者細菌，真菌，植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；及下文公開的各種抗腫瘤或抗癌劑?！胺蛛x的”核酸指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的核酸分子。分離的核酸包括通常含有核酸分子的細胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色體外或在與其天然染色體位置不同的染色體位置處存在?！熬幋a抗cd79b抗體的分離的核酸”指編碼抗體重和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括單一載體或不同載體中的此類核酸分子，和存在于宿主細胞中的一個或多個位置的此類核酸分子?！熬幋a抗cd3抗體的分離的核酸”指編碼抗體重和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括單一載體或不同載體中的此類核酸分子，和存在于宿主細胞中的一個或多個位置的此類核酸分子。如本文中使用的，術(shù)語“載體”指能夠增殖與其連接的另一種核酸的核酸分子。該術(shù)語包括作為自身復(fù)制型核酸結(jié)構(gòu)的載體及整合入接受其導(dǎo)入的宿主細胞的基因組中的載體。某些載體能夠指導(dǎo)與其可操作連接的核酸的表達。此類載體在本文中稱為“表達載體”。術(shù)語“宿主細胞”，“宿主細胞系”，和“宿主細胞培養(yǎng)物”可互換使用，并且指已經(jīng)導(dǎo)入外源核酸的細胞，包括此類細胞的后代。宿主細胞包括“轉(zhuǎn)化體”和“經(jīng)轉(zhuǎn)化的細胞”，其包括原代的經(jīng)轉(zhuǎn)化的細胞及自其衍生的后代而不考慮傳代的次數(shù)。后代在核酸內(nèi)容物上可以與親本細胞不完全相同，而是可以含有突變。本文中包括具有與在初始轉(zhuǎn)化細胞中篩選或選擇的相同功能或生物學(xué)活性的突變體后代。關(guān)于參照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定義為比對序列并在必要時引入缺口以獲取最大百分比序列同一性后，且不將任何保守替代視為序列同一性的一部分時，候選序列中與參照多肽序列中的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分率。為測定百分比氨基酸序列同一性目的的對比可以以本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的多種方式進行，例如使用公眾可得到的計算機軟件，諸如blast，blast-2，align或megalign(dnastar)軟件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以決定用于比對序列的合適參數(shù)，包括對所比較序列全長獲得最大對比所需的任何算法。然而，為了本發(fā)明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比較計算機程序align-2產(chǎn)生的。align-2序列比較計算機程序由genentech,inc.編寫，并且源代碼已經(jīng)連同用戶文檔一起提交給美國版權(quán)局(uscopyrightoffice,washingtond.c.,20559)，其中其以美國版權(quán)注冊號txu510087注冊。公眾自genentech,inc.,southsanfrancisco,california可獲得align-2程序，或者可以從源代碼編譯。align2程序應(yīng)當(dāng)編譯成在unix操作系統(tǒng)，包括數(shù)碼unixv4.0d上使用。所有序列比較參數(shù)由align-2程序設(shè)定且不變。在采用align-2來比較氨基酸序列的情況中，給定氨基酸序列a相對于(to)，與(with)，或針對(against)給定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(或者可表述為具有或包含相對于，與，或針對給定氨基酸序列b的某一％氨基酸序列同一性的給定氨基酸序列a)如下計算：分數(shù)x/y乘100其中x是由序列比對程序align-2在該程序的a和b比對中評分為相同匹配的氨基酸殘基數(shù)，且其中y是b中的氨基酸殘基總數(shù)。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，若氨基酸序列a的長度與氨基酸序列b的長度不相等，則a相對于b的％氨基酸序列同一性將不等于b相對于a的％氨基酸序列同一性。除非另有明確說明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用align-2計算機程序獲得的。術(shù)語“藥物配制劑”指處于如下的形式，使得容許其中含有的活性成分的生物學(xué)活性是有效的，且不含對會接受配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的別的組分的制劑?！八帉W(xué)可接受載劑”指藥物配制劑中與活性成分不同的，且對受試者無毒的成分。藥學(xué)可接受載劑包括但不限于緩沖劑，賦形劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。藥劑(例如藥物配制劑)的“有效量”指在必需的劑量和時段上有效實現(xiàn)期望的治療或預(yù)防結(jié)果的量。本文中的有效量可以隨諸如患者的疾病狀態(tài)，年齡，性別，和重量，和抗體引發(fā)個體中期望的應(yīng)答的能力等因素而變化。有效量也是治療有益效果超過治療的任何毒性或不利效果的量。為了預(yù)防性使用，有益或期望的結(jié)果包括如下的結(jié)果，諸如消除或降低風(fēng)險，減輕嚴重性，或者延遲疾病的發(fā)作，包括疾病的生物化學(xué)，組織學(xué)和/或行為癥狀，其并發(fā)癥和疾病形成期間呈現(xiàn)的中間病理學(xué)表型。為了治療性使用，有益或期望的結(jié)果包括臨床結(jié)果，諸如減少源自疾病的一種或多種癥狀，提高那些患有疾病的對象的生命質(zhì)量，降低治療疾病需要的其它藥物的劑量，增強另一種藥物的效果(諸如經(jīng)由靶向)，延遲疾病的進展，和/或延長存活。在癌癥或腫瘤的情況中，藥物的有效量在減少癌細胞的數(shù)目；降低腫瘤大??；抑制(即在一定程度上減緩或者期望地停止)癌細胞浸潤入外周器官中；抑制(即在一定程度上減緩且期望地停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕一種或多種與病癥有關(guān)的癥狀中可以具有效果?？梢栽谝淮位蚨啻问┯弥惺┯糜行Я?。出于本發(fā)明的目的，藥物，化合物，或藥物組合物的有效量是足以直接或間接實現(xiàn)預(yù)防或治療性處理的量。如在臨床背景中理解的，藥物，化合物，或藥物組合物的有效量可以與或不與另一種藥物，化合物，或藥物組合物一起實現(xiàn)。如此，可以在施用一種或多種治療劑的背景中考慮“有效量”，并且若與一種或多種其它藥劑一起，可以實現(xiàn)或者實現(xiàn)期望的結(jié)果，則可以認為單一藥劑以有效量給予。如本文中使用的，“治療”(及其語法變化形式，諸如“處理”或“處置”)指試圖改變所治療個體的自然進程的臨床干預(yù)，可以是為了預(yù)防或在臨床病理學(xué)的進程中進行。治療的期望效果包括但不限于預(yù)防疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，緩解癥狀，削弱疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果，預(yù)防轉(zhuǎn)移，減緩疾病進展的速率，改善或減輕疾病狀態(tài)，及免除或改善預(yù)后。在有些實施方案中，本發(fā)明的抗體用于延遲疾病的發(fā)生/發(fā)展，或用于減緩疾病的進展。如本文中使用的，“延遲病癥或疾病的進展”意指推遲，阻礙，減緩，延遲，穩(wěn)定，和/或延緩疾病或病癥(例如細胞增殖性病癥，例如癌癥)的形成。根據(jù)疾病史和/或治療的個體，此延遲可以是不同時間長度的。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，充分或顯著的延遲實質(zhì)上可以涵蓋預(yù)防，因為個體不形成疾病。例如，可以延遲晚期階段癌癥，諸如轉(zhuǎn)移的形成?！敖档汀被颉耙种啤北硎疽鹄?0％或更多，50％或更多，或75％，85％，90％，95％，或更多總體降低的能力。在某些實施方案中，降低或抑制可以指抗體的由抗體fc區(qū)介導(dǎo)的效應(yīng)器功能，此類效應(yīng)器功能具體包括補體依賴性細胞毒性(cdc)，抗體依賴性細胞的細胞毒性(adcc)，和抗體依賴性細胞的吞噬(adcp)?！盎焺敝缚捎糜谥委煱┌Y的化學(xué)化合物?；焺┑膶嵗ㄍ榛瘎╊?alkylatingagents)，諸如塞替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)磺酸烷基酯類(alkylsulfonates)，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridines)，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；乙撐亞胺類(ethylenimines)和甲基蜜胺類(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撐硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝內(nèi)酯類(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類(colchicines)；白樺脂酸(betulinicacid)；喜樹堿(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan)cpt-11(伊立替康(irinotecan)，)、乙酰喜樹堿、東莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜樹堿)；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；替尼泊苷(teniposide)；隱藻素類(cryptophycins)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成類似物，kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogenmustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝脲類(nitrosoureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素(enediyne)(如加利車霉素(calicheamicin)，尤其是加利車霉素γ1i和加利車霉素ωi1(參見例如nicolaouetal.,angew.chemintl.ed.engl.,33:183-186(1994))；cdp323，一種口服α-4整聯(lián)蛋白抑制劑；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicina；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)發(fā)色團和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、放線菌素c(cactinomycin)、carabicin、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體多柔比星tlcd-99peg化脂質(zhì)體多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素類(mitomycins)諸如絲裂霉素c、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，諸如甲氨蝶呤、吉西他濱(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他濱(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺類，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinicacid)；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptiniumacetate)；epothilone；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登木素生物堿類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物(jhsnaturalproducts，eugene，or)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes)(尤其是t-2毒素、疣孢菌素(verracurin)a、桿孢菌素(roridin)a和蛇行菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoid)，例如帕利他塞(paclitaxel)清蛋白改造的納米顆粒劑型帕利他塞(abraxanetm)和多西他塞(docetaxel)苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鳥嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑劑，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(例如)和卡鉑(carboplatin)；長春藥類(vincas)，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括長春堿(vinblastine)長春新堿(vincristine)長春地辛(vindesine)和長春瑞濱(vinorelbine)依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；亞葉酸(leucovorin)；能滅瘤(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(dmfo)；類維a酸(retinoids)，諸如維a酸(retinoicacid)，包括貝沙羅汀(bexarotene)二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)(例如或)、依替膦酸鈉(etidronate)ne-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronicacid/zoledronate)阿倫膦酸鹽(alendronate)帕米膦酸鹽(pamidronate)替魯膦酸鹽(tiludronate)或利塞膦酸鹽(risedronate)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制牽涉異常細胞增殖的信號途經(jīng)中的基因表達的反義寡核苷酸，諸如例如pkc-α、raf、h-ras和表皮生長因子受體(egf-r)；疫苗，諸如疫苗和基因療法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓撲異構(gòu)酶1抑制劑(例如)；rmrh(例如)；bay439006(sorafenib；bayer)；su-11248(sunitinib，pfizer)；哌立福辛(perifosine)，cox-2抑制劑(如塞來考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白體抑制劑(例如ps341)；bortezomibcci-779；tipifarnib(r11577)；orafenib，abt510；bcl-2抑制劑，諸如oblimersensodiumpixantrone；egfr抑制劑(見下文定義)；酪氨酸激酶抑制劑；絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，諸如雷帕霉素(rapamycin)(sirolimus，)；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如lonafarnib(sch6636，sarasartm)；及任何上述各項的藥學(xué)可接受鹽、酸或衍生物；以及兩種或更多種上述各項的組合，諸如chop(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍聯(lián)合療法的縮寫)和folfox(奧沙利鉑(eloxatintm)聯(lián)合5-fu和亞葉酸的治療方案的縮寫)。如本文中定義的化療劑包括起調(diào)節(jié)、降低、阻斷或抑制可促進癌生長的激素效果作用的“抗激素劑”或“內(nèi)分泌治療劑”類。它們自身可以是激素，包括但不限于：具有混合的激動劑/拮抗劑特性的抗雌激素類，包括他莫昔芬(tamoxifen)4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)，和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(serm)，諸如serm3；沒有激動劑特性的純的抗雌激素類，諸如氟維司群(fulvestrant)和em800(此類藥劑可阻斷雌激素受體(er)二聚化、抑制dna結(jié)合、提高er周轉(zhuǎn)、和/或遏制er水平)；芳香酶抑制劑類，包括類固醇芳香酶抑制劑類，諸如福美坦(formestane)和依西美坦(exemestane)和非類固醇芳香酶抑制劑類，諸如阿那曲唑(anastrazole)來曲唑(letrozole)和氨魯米特(aminoglutethimide)，和其它芳香酶抑制劑類，包括伏氯唑(vorozole)醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑；促黃體生成激素釋放激素激動劑類，包括亮丙瑞林(leuprolide)(和)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(tripterelin)；性類固醇類(sexsteroids)，包括妊娠素類(progestine)，諸如醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)，雌激素類，諸如二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)和普雷馬林(premarin)，和雄激素類/類視黃酸類，諸如氟甲睪酮(fluoxymesterone)、所有反式視黃酸(transretionicacid)和芬維a胺(fenretinide)；奧那司酮(onapristone)；抗孕酮類；雌激素受體下調(diào)劑類(erd)；抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；及任何上述物質(zhì)的藥劑學(xué)可接受的鹽、酸或衍生物；以及兩種或多種上述物質(zhì)的組合。術(shù)語“免疫抑制劑”在本文中用于輔助療法時指起抑制或掩蓋本文中所治療哺乳動物的免疫系統(tǒng)作用的物質(zhì)。這將包括抑制細胞因子生成、下調(diào)或抑制自身抗原表達、或掩蓋mhc抗原的物質(zhì)。此類藥劑的例子包括2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶類(見美國專利no.4,665,077)；非類固醇抗炎藥類(nsaid)；更昔洛韋(ganciclovir)、他克莫司(tacrolimus)、糖皮質(zhì)激素類諸如皮質(zhì)醇(cortisol)或醛甾酮(aldosterone)、抗炎劑類諸如環(huán)加氧酶抑制劑、5-脂加氧酶抑制劑或白三烯受體拮抗劑；嘌呤拮抗劑類，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)或霉酚酸嗎乙酯(mycophenolatemofetil,mmf)；烷化劑類，諸如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、溴隱亭(bromocryptine)、達那唑(danazol)、氨苯砜(dapsone)、戊二醛(它掩蓋mhc抗原，如美國專利no.4,120,649中所記載的)；mhc抗原和mhc片段的抗獨特型抗體；環(huán)孢霉素a；類固醇類，諸如皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素類似物，例如潑尼松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)包括甲潑尼龍琥珀酸鈉、和地塞米松(dexamethasone)；二氫葉酸還原酶抑制劑類，諸如甲氨蝶呤(methotrexate)(口服或皮下)；抗瘧劑類，諸如氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxycloroquine)；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；來氟米特(leflunomide)；細胞因子或細胞因子受體抗體，包括抗干擾素-α、-β或-γ抗體，抗腫瘤壞死因子(tnf)-α抗體(英夫利昔單抗(infliximab)或阿達木單抗(adalimumab))，抗tnf-α免疫粘附素(依那西普(etanercept))，抗tnf-β抗體，抗白介素-2(il-2)抗體和抗il-2受體抗體，和抗白介素-6(il-6)受體抗體和拮抗劑(諸如actemratm(tocilizumab))；抗lfa-1抗體，包括抗cd11a和抗cd18抗體；抗l3t4抗體；異源抗淋巴細胞球蛋白；泛(pan)t抗體，優(yōu)選抗cd3或抗cd4/cd4a抗體；包含lfa-3結(jié)合域的可溶性肽(wo90/08187,發(fā)布于90年7月26日)；鏈激酶；轉(zhuǎn)化生長因子-β(tgf-β)；鏈道酶；來自宿主的rna或dna；fk506；rs-61443；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；脫氧精胍菌素(deoxyspergualin)；雷帕霉素(rapamycin)；t細胞受體(cohenetal.,美國專利no.5,114,721)；t細胞受體片段(offneretal.,science251:430-432(1991)；wo90/11294；ianeway,nature,341:482(1989)；wo91/01133)；baff拮抗劑，諸如baff抗體和br3抗體和ztnf4拮抗劑(綜述參見mackayandmackay,trendsimmunol.23:113-5(2002)及還見下文定義)；干擾t輔助細胞信號的生物制劑，諸如抗cd40受體或抗cd40配體(cd154)，包括cd40-cd40配體的阻斷性抗體(例如durieetal.,science,261:1328-30(1993)；mohanetal.,j.immunol.,154:1470-80(1995))和ctla4-ig(fincketal.,science,265:1225-7(1994))；及t細胞受體抗體(ep340,109)，諸如t10b9。本文中的一些優(yōu)選免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、來氟米特、mmf、或甲氨蝶呤。術(shù)語“pd-1軸結(jié)合拮抗劑”指如下的分子，其抑制pd-1軸結(jié)合配偶與一種或多種它的結(jié)合配偶相互作用，從而去除源自pd-1信號傳導(dǎo)軸上的信號傳導(dǎo)的t細胞功能障礙–一項結(jié)果是恢復(fù)或增強t細胞功能(例如增殖，細胞因子生成，靶細胞殺傷)。如本文中使用的，pd-1軸結(jié)合拮抗劑包括pd-1結(jié)合拮抗劑，pd-l1結(jié)合拮抗劑和pd-l2結(jié)合拮抗劑。術(shù)語“pd-1結(jié)合拮抗劑”指如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-l1，pd-l2)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抑制pd-1結(jié)合一種或多種它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑抑制pd-1結(jié)合pd-l1和/或pd-l2。例如，pd-1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-1與pd-l1和/或pd-l2相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細胞上表達的細胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負面共刺激信號(經(jīng)由pd-1介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-1結(jié)合拮抗劑是抗pd-1抗體。在一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述mdx-1106(nivolumab)。在另一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述mk-3475(lambrolizumab)。在另一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述ct-011(pidilizumab)。在另一個特定方面，pd-1結(jié)合拮抗劑是本文所述amp-224。術(shù)語“pd-l1結(jié)合拮抗劑”指如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1，b7-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑是抑制pd-l1結(jié)合它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-l1結(jié)合拮抗劑抑制pd-l1結(jié)合pd-1和/或b7-1。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l1與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1，b7-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-l1抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細胞上表達的細胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負面共刺激信號(經(jīng)由pd-l1介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-l1結(jié)合拮抗劑是抗pd-l1抗體。在一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述yw243.55.s70。在另一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述mdx-1105。在仍有另一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述mpdl3280a。在仍有另一個具體方面，抗pd-l1抗體是本文所述medi4736。術(shù)語“pd-l2結(jié)合拮抗劑”指如下的分子，其降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l2與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在一些實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑是抑制pd-l2結(jié)合一種或多種它的結(jié)合配偶的分子。在一個特定方面，pd-l2結(jié)合拮抗劑抑制pd-l2結(jié)合pd-1。在一些實施方案中，pd-l2拮抗劑包括降低，阻斷，抑制，消除或干擾源自pd-l2與一種或多種它的結(jié)合配偶(諸如pd-1)相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗pd-l2抗體，其抗原結(jié)合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一個實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑降低由或經(jīng)由t淋巴細胞上表達的細胞表面蛋白質(zhì)介導(dǎo)的負面共刺激信號(經(jīng)由pd-l2介導(dǎo)信號傳導(dǎo))，從而使得功能障礙性t細胞不太功能障礙性(例如增強對抗原識別的效應(yīng)器應(yīng)答)。在一些實施方案中，pd-l2結(jié)合拮抗劑是免疫粘附素。術(shù)語“腫瘤”指所有贅生性(neoplastic)細胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性細胞和組織。術(shù)語“癌癥”，“癌性”，“細胞增殖性病癥”，“增殖性病癥”和“腫瘤”在本文中提到時并不互相排斥。術(shù)語“細胞增殖性病癥”和“增殖性病癥”指與一定程度的異常細胞增殖有關(guān)的病癥。在一個實施方案中，細胞增殖性病癥指癌癥。術(shù)語“癌癥”和“癌性”指向或描述哺乳動物中特征通常為細胞生長/增殖不受調(diào)節(jié)的生理疾患。癌癥的例子包括但不限于癌，淋巴瘤(例如何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)，母細胞瘤，肉瘤和白血病。術(shù)語“b細胞增殖性病癥”指與一定程度的異常b細胞增殖有關(guān)的病癥。在一個實施方案中，該b細胞增殖性病癥為癌癥?！癰細胞增殖性病癥”包括何杰金氏病(包括以淋巴細胞為主型的何杰金氏病(lphd))；非何杰金氏淋巴瘤(nhl)；濾泡中心細胞(fcc)淋巴瘤；急性淋巴細胞性白血病(all)；慢性淋巴細胞性白血病(cll)；和毛細胞性白血病。非何杰金氏淋巴瘤包括低級/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤(nhl)、小淋巴細胞性(sl)nhl、中級/濾泡性nhl、中級彌漫性nhl、高級成免疫細胞性nhl、高級成淋巴細胞性nhl、高級小無核裂細胞nhl、大塊病(bulkydisease)nhl、類漿細胞性淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、aids相關(guān)淋巴瘤和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom’smacroglobulinemia)。本發(fā)明還涵蓋這些癌癥的復(fù)發(fā)的治療。lphd是盡管有放療或化療仍趨于頻繁復(fù)發(fā)的一類何杰金氏病。cll是四類主要的白血病之一。稱作淋巴細胞的成熟b細胞的一種癌癥，cll表現(xiàn)為細胞在血液、骨髓和淋巴組織中的逐漸積累。無痛性淋巴瘤是一種緩慢生長的、不能治愈的疾病，其中患者在多次消退和復(fù)發(fā)后平均存活在6-10年之間。術(shù)語“非何杰金(hodgkin)氏淋巴瘤”或“nhl”在用于本文時指何杰金氏淋巴瘤以外的淋巴系統(tǒng)癌癥。通?？赏ㄟ^何杰金氏淋巴瘤中存在里-施(reed-sternberg)細胞而非何杰金氏淋巴瘤中不存在所述細胞將何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤區(qū)分開來。非何杰金氏淋巴瘤在該術(shù)語用于本文時所涵蓋的例子包括本領(lǐng)域技術(shù)人員(例如腫瘤學(xué)家或病理學(xué)家)依照本領(lǐng)域已知的分類表將鑒定為此類的任何淋巴瘤，諸如coloratlasofclinicalhematology,第3版,victora.hoffbrand和johne.pettit編,harcourtpublisherslimited,2000中記載的revisedeuropean-americanlymphoma(real)scheme(歐美淋巴瘤修正表)。具體參見圖11.57、11.58和/或11.59中的表。更具體例子包括但不限于復(fù)發(fā)性或頑固性nhl、前線(frontline)低級nhl、階段iii/ivnhl、化療耐受性nhl、前體b成淋巴細胞性白血病和/或淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、b細胞慢性淋巴細胞性白血病和/或前淋巴細胞性白血病和/或小淋巴細胞性淋巴瘤、b細胞前淋巴細胞性淋巴瘤、免疫細胞瘤和/或淋巴漿細胞性(lymphoplasmacytic)淋巴瘤、邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、節(jié)外邊緣區(qū)(extranodalmarginalzone)-malt淋巴瘤、節(jié)邊緣區(qū)(nodalmarginalzone)淋巴瘤、毛細胞性白血病、漿細胞瘤和/或漿細胞骨髓瘤、低級/濾泡淋巴瘤、中級/濾泡nhl、套細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤(濾泡的)、中級彌漫性nhl、彌漫性大b細胞淋巴瘤、攻擊性(agressive)nhl(包括攻擊性前線nhl和攻擊性復(fù)發(fā)性nhl)、自體干細胞移植后復(fù)發(fā)性或頑固性nhl、原發(fā)性縱隔大b細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、高級成免疫細胞nhl、高級成淋巴細胞nhl、高級小無核裂細胞nhl、大塊病(bulkydisease)nhl、伯基特氏(burkitt)淋巴瘤、前體(外周)t細胞成淋巴細胞性白血病和/或淋巴瘤、成年t細胞淋巴瘤和/或白血病、t細胞慢性淋巴細胞性白血病和/或前淋巴細胞性白血病、大粒狀淋巴細胞白血病、蕈樣肉芽腫病和/或塞扎里綜合征(sezarysyndrome)、結(jié)外天然殺傷/t細胞(鼻型)淋巴瘤、腸病型t細胞淋巴瘤、肝脾t細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣t細胞淋巴瘤、皮膚(表皮)淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、腸t細胞淋巴瘤、外周t細胞(其它方面沒有規(guī)定的)淋巴瘤和血管成免疫細胞t細胞淋巴瘤。“個體”或“受試者”是哺乳動物。哺乳動物包括但不限于馴養(yǎng)的動物(例如，牛，綿羊，貓，犬，和馬)，靈長類(例如，人和非人靈長類諸如猴)，家兔，和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。在某些實施方案中，個體或受試者是人。術(shù)語“包裝插頁”用于指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說明書，其含有關(guān)于涉及此類治療產(chǎn)品應(yīng)用的適應(yīng)癥，用法，劑量，施用，聯(lián)合療法，禁忌癥和/或警告的信息。如本文及所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個”，“一種”，和“該/所述”包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文明確另有規(guī)定。本文中提及“約”某個數(shù)值或參數(shù)包括(并描述)涉及該數(shù)值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“約x”的描述包括“x”的描述。應(yīng)當(dāng)理解，本文中描述的本發(fā)明的方面和變型包括“由……組成”和/或“基本上由……組成”的方面和變型。ii.組合物和方法一方面，本發(fā)明部分基于抗cd79b抗體。在某些實施方案中，提供了包含cd79b結(jié)合域和cd3結(jié)合域的抗cd79b抗體。在某些實施方案中，該抗cd79b抗體為抗cd79bt細胞依賴性雙特異性(tdb)抗體。本發(fā)明的抗體對于例如b細胞增殖性疾病的診斷或治療是有用的。a.例示性抗cd79b抗體一方面，本發(fā)明提供分離的結(jié)合cd79b的抗體。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該cd79b結(jié)合域結(jié)合seqidno:63。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)作為雙臂，二價igg抗體以小于約25nm的kd結(jié)合人cd79b。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)以小于約10nm的kd結(jié)合人cd79b。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)以小于約5nm的kd結(jié)合人cd79b。在一些實施方案中，該kd是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，kd是通過biacore測定的。在一些實施方案中，kd是通過以低密度固定化的cd79b測定的。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)作為雙臂，二價igg抗體以小于約150ng/ml的ec50結(jié)合b細胞(例如bjab細胞)。在一些實施方案中，該ec50小于約100ng/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約75ng/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約50ng/ml。在一些實施方案中，該ec50是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，該ec50為約5或10次實驗任一的平均值。在一些實施方案中，對b細胞的結(jié)合是通過facs測定的。在該抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體(例如cd79b結(jié)合域)以單價型式(例如包含cd79b和cd3結(jié)合域的抗cd79b雙特異性抗體)以小于約1.5ug/ml的ec50結(jié)合人cd79b結(jié)合b細胞(例如bjab細胞)。在一些實施方案中，該ec50小于約1ug/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約0.75ug/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約0.5ug/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約0.25ug/ml。在一些實施方案中，該ec50是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，該ec50為約5或10次實驗任一的平均值。在一些實施方案中，對b細胞的結(jié)合是通過facs測定的?？贵wcd79.a7及其變體一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:3的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:4的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:6的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:7的氨基酸序列。一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3和包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3，包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3，和包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:3的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:4的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:6的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:7的氨基酸序列。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。在又一個實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(a)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗cd79b抗體包含cd79b結(jié)合域，其包含：(a)vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:3的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h1包含seqidno:4的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:6的氨基酸序列。在一些實施方案中，hvr-h2包含seqidno:7的氨基酸序列。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:3的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:6的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。在上述實施方案任一中，抗cd79b抗體是人源化的。在一個實施方案中，抗cd79b抗體包含上述實施方案任一中的hvr，且進一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。另一方面，抗cd79b抗體包含與seqidno:15，17，19，21，23，25，27，和/或29的氨基酸序列具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗cd79b抗體保留結(jié)合cd79b的能力。在某些實施方案中，在seqidno:15，17，19，21，23，25，27，和/或29中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，該替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗cd79b抗體包含seqidno:15，17，19，21，23，25，27，和/或29中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在一個特定的實施方案中，該vh包含一種，兩種或三種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:5的氨基酸序列的hvr-h1，(b)包含seqidno:8的氨基酸序列的hvr-h2，和(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3。另一方面，提供了一種抗cd79b抗體，其中該抗體包含與seqidno:16，18，20，22，24，26，28，和/或30的氨基酸序列具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗cd79b抗體保留結(jié)合cd79b的能力。在某些實施方案中，在seqidno:16，18，20，22，24，26，28，和/或30中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，該替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗cd79b抗體包含seqidno:16，18，20，22，24，26，28，和/或30中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在一個特定的實施方案中，該vl包含一種，兩種或三種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，提供了一種抗cd79b抗體，其中該抗體包含上文提供的實施方案任一中的vh和上文提供的實施方案任一中的vl。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:15和seqidno:16中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:17和seqidno:18中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:19和seqidno:20中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:21和seqidno:22中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:23和seqidno:24中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在中seqidno:25和seqidno:26的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:27和seqidno:28中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:29和seqidno:30中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。又一方面，本發(fā)明提供與本文中提供的抗cd79b抗體結(jié)合相同表位的抗體。例如，在某些實施方案中，提供了與包含seqidno:19的vh序列和seqidno:20的vl序列的抗cd79b抗體結(jié)合相同表位的抗體。在某些實施方案中，提供了結(jié)合由seqidno:63的氨基酸組成的cd79b片段內(nèi)的表位的抗體。在本發(fā)明的又一方面，依照上述實施方案任一的抗cd79b抗體為單克隆抗體，包括嵌合，人源化或人抗體。在一個實施方案中，抗cd79b抗體為抗體片段，例如fv，fab，fab’，scfv，雙抗體，或f(ab’)2片段。在另一個實施方案中，該抗體為全長抗體，例如完整igg1抗體或本文中定義的其它抗體類或同種型。抗體sn8.new及其變體一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(a)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3。在一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3。在另一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3和包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。在又一個實施方案中，該抗體包含包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3，包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3，和包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2。在又一個實施方案中，該抗體包含：(a)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2；和(c)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(a)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，該抗體包含(a)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明的抗cd79b抗體包含cd79b結(jié)合域，其包含：(a)vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，本發(fā)明提供一種抗cd79b抗體，其包含cd79b結(jié)合域，該cd79b結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。在上述實施方案任一中，抗cd79b抗體是人源化的。在一個實施方案中，抗cd79b抗體包含上述實施方案任一中的hvr，且進一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。另一方面，抗cd79b抗體包含與seqidno:37的氨基酸序列具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的重鏈可變域(vh)序列。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vh序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗cd79b抗體保留結(jié)合cd79b的能力。在某些實施方案中，在seqidno:37中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，該替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗cd79b抗體包含seqidno:37中的vh序列，包括該序列的翻譯后修飾。在一個特定的實施方案中，該vh包含一種，兩種或三種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:31的氨基酸序列的hvr-h1，(b)包含seqidno:32的氨基酸序列的hvr-h2，和(c)包含seqidno:33的氨基酸序列的hvr-h3。另一方面，提供了一種抗cd79b抗體，其中該抗體包含與seqidno:38的氨基酸序列具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％序列同一性的輕鏈可變域(vl)。在某些實施方案中，具有至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％同一性的vl序列相對于參照序列含有替代(例如保守替代)，插入，或刪除，但是包含該序列的抗cd79b抗體保留結(jié)合cd79b的能力。在某些實施方案中，在seqidno:38中替代，插入和/或刪除了總共1至10個氨基酸。在某些實施方案中，該替代，插入，或刪除發(fā)生在hvr以外的區(qū)域中(即在fr中)。任選地，該抗cd79b抗體包含seqidno:38中的vl序列，包括該序列的翻譯后修飾。在一個特定的實施方案中，該vl包含一種，兩種或三種選自下述的hvr：(a)包含seqidno:34的氨基酸序列的hvr-l1；(b)包含seqidno:35的氨基酸序列的hvr-l2；和(c)包含seqidno:36的氨基酸序列的hvr-l3。另一方面，提供了一種抗cd79b抗體，其中該抗體包含上文提供的實施方案任一中的vh和上文提供的實施方案任一中的vl。在一個實施方案中，該抗體包含分別在seqidno:37和seqidno:38中的vh和vl序列，包括那些序列的翻譯后修飾。在本發(fā)明的又一方面，依照上述實施方案任一的抗cd79b抗體為單克隆抗體，包括嵌合，人源化或人抗體。在一個實施方案中，抗cd79b抗體為抗體片段，例如fv，fab，fab’，scfv，雙抗體，或f(ab’)2片段。在另一個實施方案中，該抗體為全長抗體，例如完整igg1抗體或本文中定義的其它抗體類或同種型。又一方面，依照任何上述實施方案的抗cd79b抗體可單一地或組合地并入下文1-7節(jié)中描述的任何特征：1.抗體親和力在某些實施方案中，本文中提供的抗體具有≤1μm，≤100nm，≤10nm，≤1nm，≤0.1nm，≤0.01nm，或≤0.001nm的解離常數(shù)(kd)(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如，10-9m至10-13m)。在一個實施方案中，kd是通過放射性標記抗原結(jié)合測定法(ria)來測量的。在一個實施方案中，用fab型式的感興趣抗體及其抗原實施ria。例如，通過在存在未標記抗原的滴定系列的情況中用最小濃度的(125i)標記抗原平衡fab，然后用抗fab抗體包被板捕捉結(jié)合的抗原來測量fab對抗原的溶液結(jié)合親和力(見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999))。為了建立測定法的條件，將多孔板(thermoscientific)用50mm碳酸鈉(ph9.6)中的5μg/ml捕捉用抗fab抗體(cappellabs)包被過夜，隨后用pbs中的2％(w/v)牛血清清蛋白于室溫(約23℃)封閉2-5小時。在非吸附板(nunc#269620)中，將100pm或26pm[125i]-抗原與連續(xù)稀釋的感興趣fab(例如與presta等,cancerres.57:4593-4599(1997)中抗vegf抗體，fab-12的評估一致)混合。然后將感興趣的fab溫育過夜；然而，溫育可持續(xù)更長時間(例如約65小時)以確保達到平衡。此后，將混合物轉(zhuǎn)移至捕捉板，于室溫溫育(例如1小時)。然后除去溶液，并用pbs中的0.1％聚山梨酯20洗板8次。平板干燥后，加入150μl/孔閃爍液(microscint-20tm；packard)，然后在topcounttm伽馬計數(shù)器(packard)上對平板計數(shù)10分鐘。選擇各fab給出小于或等于最大結(jié)合之20％的濃度用于競爭性結(jié)合測定法。依照另一個實施方案，kd是使用表面等離振子共振測定法測量的。例如，于25℃使用固定化抗原cm5芯片在約10個響應(yīng)單位(ru)使用-2000或-3000(biacore,inc.,piscataway,nj)實施測定法。在一個實施方案中，依照供應(yīng)商的用法說明書用鹽酸n-乙基-n’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(edc)和n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)活化羧甲基化右旋糖苷生物傳感器芯片(cm5,biacore,inc.)。將抗原用10mm乙酸鈉ph4.8稀釋至5μg/ml(約0.2μm)，然后以5μl/分鐘的流速注射以獲得約10個響應(yīng)單位(ru)的偶聯(lián)蛋白質(zhì)。注入抗原后，注入1m乙醇胺以封閉未反應(yīng)基團。為了進行動力學(xué)測量，于25℃以約25μl/分鐘的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(tween-20tm)表面活性劑的pbs(pbst)中兩倍連續(xù)稀釋的fab(0.78nm至500nm)。使用簡單一對一朗格繆爾(langmuir)結(jié)合模型(evaluationsoftwareversion3.2)通過同時擬合結(jié)合和解離傳感圖計算結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。以比率koff/kon計算平衡解離常數(shù)(kd)。見例如chen等,j.mol.biol.293:865-881(1999)。如果根據(jù)上文表面等離振子共振測定法，結(jié)合速率超過106m-1s-1，那么結(jié)合速率可使用熒光淬滅技術(shù)來測定，即根據(jù)分光計諸如配備了斷流裝置的分光光度計(avivinstruments)或8000系列slm-amincotm分光光度計(thermospectronic)中用攪拌比色杯的測量，在存在濃度漸增的抗原的情況中，測量pbsph7.2中20nm抗抗原抗體(fab形式)于25℃的熒光發(fā)射強度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的升高或降低。2.抗體片段在某些實施方案中，本文中提供的抗體是抗體片段。抗體片段包括但不限于fab，fab’，fab’-sh，f(ab’)2，fv，和scfv片段，及下文所描述的其它片段。關(guān)于某些抗體片段的綜述，見hudson等,nat.med.9:129-134(2003)。關(guān)于scfv片段的綜述，見例如pluckthün,于thepharmacologyofmonoclonalantibodies,第113卷,rosenburg和moore編,(springer-verlag,newyork),第269-315頁(1994)；還可見wo93/16185；及美國專利no.5,571,894和5,587,458。關(guān)于包含補救受體結(jié)合表位殘基，并且具有延長的體內(nèi)半衰期的fab和f(ab’)2片段的討論，見美國專利no.5,869,046。雙抗體是具有兩個抗原結(jié)合位點的抗體片段，其可以是二價的或雙特異性的。見例如ep404,097；wo1993/01161；hudson等,nat.med.9:129-134(2003)；及hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于hudson等,nat.med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個或部分重鏈可變域或整個或部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些實施方案中，單域抗體是人單域抗體(domantis,inc.,waltham,ma；見例如美國專利no.6,248,516)?？梢酝ㄟ^多種技術(shù)，包括但不限于對完整抗體的蛋白水解消化及重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)的生成來生成抗體片段，如本文中所描述的。3.嵌合抗體和人源化抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國專利no.4,816,567；及morrison等,proc.natl.acad.sci.usa,81:6851-6855(1984))。在一個例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如，自小鼠，大鼠，倉鼠，家兔，或非人靈長類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個例子中，嵌合抗體是“類轉(zhuǎn)換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對人的免疫原性，同時保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中hvr，例如cdr(或其部分)自非人抗體衍生，而fr(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實施方案中，將人源化抗體中的一些fr殘基用來自非人抗體(例如衍生hvr殘基的抗體)的相應(yīng)殘基替代，例如以恢復(fù)或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)，并且進一步記載于例如riechmann等,nature332:323-329(1988)；queen等,proc.nat’lacad.sci.usa86:10029-10033(1989)；美國專利no.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；kashmiri等,methods36:25-34(2005)(描述了特異性決定區(qū)(sdr)嫁接)；padlan,mol.immunol.28:489-498(1991)(描述了“重修表面”)；dall’acqua等,methods36:43-60(2005)(描述了“fr改組”)；及osbourn等,methods36:61-68(2005)和klimka等,br.j.cancer,83:252-260(2000)(描述了fr改組的“引導(dǎo)選擇”方法)?？梢杂糜谌嗽椿娜丝蚣軈^(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(見例如sims等,j.immunol.151:2296(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(見例如carter等,proc.natl.acad.sci.usa,89:4285(1992)；及presta等,j.immunol.,151:2623(1993))；人成熟的(體細胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(見例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008))；和通過篩選fr文庫衍生的框架區(qū)(見例如baca等,j.biol.chem.272:10678-10684(1997)及rosok等,j.biol.chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是人抗體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的多種技術(shù)來生成人抗體。一般地，人抗體記載于vandijk和vandewinkel,curr.opin.pharmacol.5:368-74(2001)及l(fā)onberg,curr.opin.immunol.20:450-459(2008)?？梢酝ㄟ^對轉(zhuǎn)基因動物施用免疫原來制備人抗體，所述轉(zhuǎn)基因動物已經(jīng)修飾為響應(yīng)抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內(nèi)源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機整合入動物的染色體中。在此類轉(zhuǎn)基因小鼠中，一般已經(jīng)將內(nèi)源免疫球蛋白基因座滅活。關(guān)于自轉(zhuǎn)基因動物獲得人抗體的方法的綜述，見lonberg,nat.biotech.23:1117-1125(2005)。還可見例如美國專利no.6,075,181和6,150,584，其描述了xenomousetm技術(shù)；美國專利no.5,770,429，其描述了技術(shù)；美國專利no.7,041,870，其描述了k-m技術(shù)，和美國專利申請公開文本no.us2007/0061900，其描述了技術(shù))?？梢岳缤ㄟ^與不同人恒定區(qū)組合進一步修飾來自由此類動物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異骨髓瘤細胞系(見例如kozborj.immunol.,133:3001(1984)；brodeur等,monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications,第51-63頁(marceldekker,inc.,newyork,1987)；及boerner等,j.immunol.,147:86(1991))。經(jīng)由人b細胞雜交瘤技術(shù)生成的人抗體也記載于li等,proc.natl.acad.sci.usa,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如記載于美國專利no.7,189,826(其描述了自雜交瘤細胞系生成單克隆人igm抗體)和ni,xiandaimianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(shù)(trioma技術(shù))也記載于vollmers和brandlein,histologyandhistopathology,20(3):927-937(2005)及vollmers和brandlein,methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology,27(3):185-91(2005)。也可以通過分離自人衍生的噬菌體展示文庫選擇的fv克隆可變域序列生成人抗體。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫選擇人抗體的技術(shù)。5.文庫衍生的抗體可以通過對組合文庫篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來分離本發(fā)明的抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫并對此類文庫篩選擁有期望結(jié)合特征的抗體的多種方法是本領(lǐng)域中已知的。此類方法綜述于例如hoogenboom等,于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,2001)，并且進一步記載于例如mccafferty等,nature348:552-554；clackson等,nature352:624-628(1991)；marks等,j.mol.biol.222:581-597(1992)；marks和bradbury,于methodsinmolecularbiology248:161-175(lo編,humanpress,totowa,nj,2003)；sidhu等,j.mol.biol.338(2):299-310(2004)；lee等,j.mol.biol.340(5):1073-1093(2004)；fellouse,proc.natl.acad.sci.usa101(34):12467-12472(2004)；及l(fā)ee等,j.immunol.methods284(1-2):119-132(2004)。在某些噬菌體展示方法中，將vh和vl基因的全集分別通過聚合酶鏈式反應(yīng)(pcr)克隆，并在噬菌體文庫中隨機重組，然后可以對所述噬菌體文庫篩選抗原結(jié)合噬菌體，如記載于winter等,ann.rev.immunol.,12:433-455(1994)的。噬菌體通常以單鏈fv(scfv)片段或以fab片段展示抗體片段。來自經(jīng)免疫的來源的文庫提供針對免疫原的高親和力抗體，而不需要構(gòu)建雜交瘤?；蛘撸梢?例如自人)克隆天然全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來源，如由griffiths等,emboj,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過自干細胞克隆未重排的v基因區(qū)段，并使用含有隨機序列的pcr引物編碼高度可變的cdr3區(qū)并在體外實現(xiàn)重排來合成生成未免疫文庫，如由hoogenboom和winter,j.mol.biol.,227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開文本包括例如：美國專利no.5,750,373，和美國專利公開文本no.2005/0079574,2005/0119455,2005/0266000,2007/0117126,2007/0160598,2007/0237764,2007/0292936和2009/0002360。認為自人抗體文庫分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在某些實施方案中，結(jié)合特異性之一針對cd79b，而另一種針對任何其它抗原。在某些實施方案中，雙特異性抗體可以結(jié)合cd79b的兩個不同表位。也可以使用雙特異性抗體來將細胞毒劑定位于表達cd79b的細胞。雙特異性抗體可以以全長抗體或抗體片段制備。一方面，本發(fā)明提供分離的抗cd79b抗體，其結(jié)合cd79b和cd3(即包含cd79b結(jié)合域和cd3結(jié)合域)。在某些實施方案中，結(jié)合特異性之一是針對cd3(例如cd3ε或cd3γ)且另一是針對cd79b。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域結(jié)合人cd3多肽或食蟹猴cd3多肽。在一些實施方案中，該人cd3多肽或該食蟹猴cd3多肽分別為人cd3ε多肽或食蟹猴cd3ε多肽。在一些實施方案中，該人cd3多肽或該食蟹猴cd3多肽分別為人cd3γ多肽或食蟹猴cd3γ多肽。在某些實施方案中，提供了一種抗cd79b抗體，其包含結(jié)合由人cd3ε的氨基酸1-26或1-27組成的cd3(例如人cd3ε)片段內(nèi)的表位的cd3結(jié)合域。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體為雙特異性抗體。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體為雙特異性igg抗體。在一些實施方案中，cd3結(jié)合域以250nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以100nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域以15nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，cd3結(jié)合域以10nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在一些實施方案中，cd3結(jié)合域以5nm或更低的kd結(jié)合該人cd3ε多肽。在該多特異性抗體任一的一些實施方案中，例如結(jié)合cd79b和cd3的雙特異性抗體，包含cd3結(jié)合域，其中該cd3結(jié)合域包含下述高變區(qū)(hvr)：(a)包含seqidno:39的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:40的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:41的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:42的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:43的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:44的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含：(a)vh域，其包含：(i)包含seqidno:39的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno:40的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno:41的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)vl域，其包含：(i)包含seqidno:42的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno:43的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno:44的氨基酸序列的hvr-l3。在一些情況中，該cd3結(jié)合域可具有重鏈可變(vh)域，其包含與seqidno:57的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:57的序列，和/或輕鏈可變(vl)域，其包含與seqidno:58的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:58的序列。在一些情況中，該cd3結(jié)合域可具有包含seqidno:57的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:58的氨基酸序列的vl域。在一種特定的情況中，該cd3結(jié)合域可以是40g5c，或其衍生物或克隆親屬。例如，在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:39的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:40的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:41的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:42的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:43的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:44的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:19的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:20的氨基酸序列的vl域；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的vl域。在該多特異性抗體任一的一些實施方案中，例如結(jié)合cd79b和cd3的雙特異性抗體，該cd3結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:50的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含：(a)vh域，其包含(i)包含seqidno:45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno:46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno:47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)vl域，其包含(i)包含seqidno:48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno:49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno:50的氨基酸序列的hvr-l3。在一些情況中，該cd3結(jié)合域可具有包含與seqidno:59的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:59的序列的vh域和/或包含與seqidno:60的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:60的序列的vl域。在一些情況中，該cd3結(jié)合域可具有包含seqidno:59的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:60的氨基酸序列的vl域。在一種特定的情況中，該cd3結(jié)合域可以是38e4v1，或其衍生物或克隆親屬。例如，在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:50的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:19的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:20的氨基酸序列的vl域；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:59的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:60的氨基酸序列的vl域。在該多特異性抗體任一的一些實施方案中，例如結(jié)合cd79b和cd3的雙特異性抗體，該cd3結(jié)合域包含：(a)包含seqidno:51的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:52的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:53的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:54的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:55的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:56的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該cd3結(jié)合域包含：(a)vh域，其包含：(i)包含seqidno:51的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno:52的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno:53的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)vl域，其包含：(i)包含seqidno:54的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno:55的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno:56的氨基酸序列的hvr-l3。在一些情況中，該抗cd3抗體可具有包含與seqidno:61的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:61的序列的vh域和/或包含與seqidno:62的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列同一性)的氨基酸序列或seqidno:62的序列的vl域。在一些情況中，該cd3結(jié)合域可具有包含seqidno:61的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:62的氨基酸序列的vl域。在一種特定的情況中，該抗cd3抗體可以是ucht1.v9，或其衍生物或克隆親屬。例如，在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:4的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno:7的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:9的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:10的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:11的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:12的氨基酸序列的hvr-l3；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含下述hvr：(a)包含seqidno:51的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含的seqidno:52氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno:53的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno:54的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno:55的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno:56的氨基酸序列的hvr-l3。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體包含：(i)cd79b結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:19的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:20的氨基酸序列的vl域；和(ii)cd3結(jié)合域，其包含(a)包含seqidno:61的氨基酸序列的vh域和(b)包含seqidno:62的氨基酸序列的vl域。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約100ng/ml的b細胞殺傷ec50。在一些實施方案中，該ec50小于約50ng/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約25ng/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約20ng/ml。在一些實施方案中，該ec50小于約15ng/ml。在一些實施方案中，該b細胞殺傷為內(nèi)源b細胞殺傷。在一些實施方案中，該b細胞殺傷為細胞系b細胞殺傷，例如bjab細胞系，wsu-clcl2細胞系，oci-ly-19細胞系。在一些實施方案中，該ec50是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，該ec50為約5或10次實驗任一的平均值。在一些實施方案中，該ec50為約5或10名供體任一的平均值。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體以5000ng/ml殺傷至少約60％的b細胞。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體以5000ng/ml殺傷至少約80％的b細胞。該抗cd79b抗體以5000ng/ml殺傷至少約90％的b細胞。例如，在一些實施方案中，該b細胞為b細胞系su-chl-6，cohh2，bjab，wsu-dlcl2，sc-1，su-chl-8，granta-519，nalm-6，ramos，和/或oci-ly-19中的一種或多種。在一些實施方案中，該ec50是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，該ec50為約5或10次實驗任一的平均值。在一些實施方案中，該ec50為約5或10名供體任一的平均值。在該多特異性抗cd79b抗體任一的一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約50ng/ml任一的細胞毒性t細胞激活ec50。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約25ng/ml的細胞毒性t細胞激活ec50。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體具有小于約小于20ng/ml的細胞毒性t細胞激活ec50。在一些實施方案中，細胞毒性t細胞激活是通過cd8+t細胞中的cd69+cd25+t細胞的％測量的。在一些實施方案中，該ec50是通過本文，特別是實施例中描述的任何方法測定的。在一些實施方案中，該ec50為約5或10次實驗任一的平均值。在一些實施方案中，該ec50為約5或10名供體任一的平均值。用于生成多特異性抗體的技術(shù)包括但不限于具有不同特異性的兩對免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表達(見milstein和cuello,nature305:537(1983))，wo93/08829，和traunecker等,emboj.10:3655(1991))，和“節(jié)-入-穴”工程化(見例如美國專利no.5,731,168)。也可以通過用于生成抗體fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(yīng)(wo2009/089004a1)；交聯(lián)兩個或更多個抗體或片段(見例如美國專利no.4,676,980,及brennan等,science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來生成雙特異性抗體(見例如kostelny等,j.immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(shù)(見例如hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993))；及使用單鏈fv(sfv)二聚體(見例如gruber等,j.immunol.,152:5368(1994))；及如例如tutt等,j.immunol.147:60(1991)中所描述的，制備三特異性抗體來生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個或更多個功能性抗原結(jié)合位點的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(見例如us2006/0025576a1)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合cd79b及另一種不同抗原的抗原結(jié)合位點的“雙重作用fab”或“daf”(見例如us2008/0069820)。7.抗體變體在某些實施方案中，涵蓋本文中提供的抗體的氨基酸序列變體。例如，可以期望改善抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物學(xué)特性?？梢酝ㄟ^將合適的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或者通過肽合成來制備抗體的氨基酸序列變體。此類修飾包括例如對抗體的氨基酸序列內(nèi)的殘基的刪除，和/或插入和/或替代?？梢赃M行刪除，插入，和替代的任何組合以得到最終的構(gòu)建體，只要最終的構(gòu)建體擁有期望的特征，例如，抗原結(jié)合。a)替代，插入，和刪除變體在某些實施方案中，提供了具有一處或多處氨基酸替代的抗體變體。替代誘變感興趣的位點包括hvr和fr。保守替代在表1中在“優(yōu)選的替代”的標題下顯示。更實質(zhì)的變化在表1中在“例示性替代”的標題下提供，并且如下文參照氨基酸側(cè)鏈類別進一步描述的?？梢詫被崽娲敫信d趣的抗體中，并且對產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結(jié)合，降低的免疫原性，或改善的adcc或cdc。表1初始殘基例示性替代優(yōu)選的替代ala(a)val；leu；ilevalarg(r)lys；gln；asnlysasn(n)gln；his；asp,lys；argglnasp(d)glu；asnglucys(c)ser；alasergln(q)asn；gluasnglu(e)asp；glnaspgly(g)alaalahis(h)asn；gln；lys；argargile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leuleu(l)正亮氨酸；ile；val；met；ala；pheilelys(k)arg；gln；asnargmet(m)leu；phe；ileleuphe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)val；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu依照共同的側(cè)鏈特性，氨基酸可以如下分組：(1)疏水性的：正亮氨酸,met,ala,val,leu,ile；(2)中性，親水性的：cys,ser,thr,asn,gln；(3)酸性的：asp,glu；(4)堿性的：his,lys,arg；(5)影響鏈取向的殘基：gly,pro；(6)芳香族的：trp,tyr,phe。非保守替代會需要用這些類別之一的成員替換另一個類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個或多個高變區(qū)殘基。一般地，為進一步研究選擇的所得變體相對于親本抗體會具有某些生物學(xué)特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力，降低的免疫原性)和/或會基本上保留親本抗體的某些生物學(xué)特性。例示性的替代變體是親和力成熟的抗體，其可以例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術(shù)諸如本文中所描述的那些技術(shù)來方便地生成。簡言之，將一個或多個hvr殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對其篩選特定的生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和力)?？梢詫vr做出變化(例如，替代)，例如以改善抗體親和力?？梢詫vr“熱點”，即由在體細胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(見例如chowdhury,methodsmol.biol.207:179-196(2008))，和/或接觸抗原的殘基做出此類變化，其中對所得的變體vh或vl測試結(jié)合親和力。通過次級文庫的構(gòu)建和再選擇進行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如hoogenboom等,于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,(2001))。在親和力成熟的一些實施方案中，通過多種方法(例如，易錯pcr，鏈改組，或寡核苷酸指導(dǎo)的誘變)將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級文庫。然后，篩選文庫以鑒定具有期望的親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉hvr指導(dǎo)的方法，其中將幾個hvr殘基(例如，一次4-6個殘基)隨機化?？梢岳缡褂帽彼釖呙枵T變或建模來特異性鑒定牽涉抗原結(jié)合的hvr殘基。特別地，經(jīng)常靶向cdr-h3和cdr-l3。在某些實施方案中，可以在一個或多個hvr內(nèi)發(fā)生替代，插入，或刪除，只要此類變化不實質(zhì)性降低抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可以對hvr做出保守變化(例如，保守替代，如本文中提供的)，其不實質(zhì)性降低結(jié)合親和力。例如，此類變化可以在hvr中的抗原接觸殘基以外。在上文提供的變體vh和vl序列的某些實施方案中，每個hvr是未改變的，或者含有不超過1，2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可以作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如由cunningham和wells(1989)science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，將殘基或靶殘基的組(例如，帶電荷的殘基諸如arg，asp，his，lys，和glu)鑒定，并用中性或帶負電荷的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替換以測定抗體與抗原的相互作用是否受到影響?？梢栽趯Τ跏继娲砻鞴δ苊舾行缘陌被嵛恢靡脒M一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)來鑒定抗體與抗原間的接觸點。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基?？梢院Y選變體以確定它們是否含有期望的特性。氨基酸序列插入包括長度范圍為1個殘基至含有100或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基端融合，及單個或多個氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有n端甲硫氨?；鶜埢目贵w。抗體分子的其它插入變體包括抗體的n或c端與酶(例如對于adept)或延長抗體的血清半衰期的多肽的融合物。b)糖基化變體在某些實施方案中，改變本文中提供的抗體以提高或降低抗體糖基化的程度?？梢酝ㄟ^改變氨基酸序列，使得創(chuàng)建或消除一個或多個糖基化位點來方便地實現(xiàn)對抗體的糖基化位點的添加或刪除。在抗體包含fc區(qū)的情況中，可以改變其附著的碳水化合物。由哺乳動物細胞生成的天然抗體通常包含分支的，雙觸角寡糖，其一般通過n連接附著于fc區(qū)的ch2域的asn297。見例如wright等,tibtech15:26-32(1997)。寡糖可以包括各種碳水化合物，例如，甘露糖，n-乙酰葡糖胺(glcnac)，半乳糖，和唾液酸，以及附著于雙觸角寡糖結(jié)構(gòu)“主干”中的glcnac的巖藻糖。在一些實施方案中，可以對本發(fā)明抗體中的寡糖進行修飾以創(chuàng)建具有某些改善的特性的抗體變體。在一個實施方案中，提供了抗體變體，其具有缺乏附著(直接或間接)于fc區(qū)的巖藻糖的碳水化合物結(jié)構(gòu)。例如，此類抗體中的巖藻糖量可以是1％至80％，1％至65％，5％至65％或20％至40％。通過相對于附著于asn297的所有糖結(jié)構(gòu)(例如，復(fù)合的，雜合的和高甘露糖的結(jié)構(gòu))的總和，計算asn297處糖鏈內(nèi)巖藻糖的平均量來測定巖藻糖量，如通過maldi-tof質(zhì)譜術(shù)測量的，例如如記載于wo2008/077546的。asn297指位于fc區(qū)中的約第297位(fc區(qū)殘基的eu編號方式)的天冬酰胺殘基；然而，asn297也可以由于抗體中的微小序列變異而位于第297位上游或下游約±3個氨基酸，即在第294位和第300位之間。此類巖藻糖基化變體可以具有改善的adcc功能。見例如美國專利公開文本no.us2003/0157108(presta,l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.,ltd)。涉及“脫巖藻糖基化的”或“巖藻糖缺乏的”抗體變體的出版物的例子包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等,j.mol.biol.336:1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等,biotech.bioeng.87:614(2004)。能夠生成脫巖藻糖基化抗體的細胞系的例子包括蛋白質(zhì)巖藻糖基化缺陷的lec13cho細胞(ripka等,arch.biochem.biophys.249:533-545(1986)；美國專利申請nous2003/0157108a1,presta,l；及wo2004/056312a1,adams等，尤其在實施例11)，和敲除細胞系，諸如α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因fut8敲除cho細胞(見例如yamane-ohnuki等,biotech.bioeng.87:614(2004)；kanda,y.等,biotechnol.bioeng.,94(4):680-688(2006)；及wo2003/085107)。進一步提供了具有兩分型寡糖的抗體變體，例如其中附著于抗體fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過glcnac兩分的。此類抗體變體可以具有降低的巖藻糖基化和/或改善的adcc功能。此類抗體變體的例子記載于例如wo2003/011878(jean-mairet等)；美國專利no.6,602,684(umana等)；及us2005/0123546(umana等)。還提供了在附著于fc區(qū)的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基的抗體變體。此類抗體變體可以具有改善的cdc功能。此類抗體變體記載于例如wo1997/30087(patel等)；wo1998/58964(raju,s.)；及wo1999/22764(raju,s.)。c)fc區(qū)變體在某些實施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中提供的抗體的fc區(qū)中，由此生成fc區(qū)變體。fc區(qū)變體可以包含在一個或多個氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人fc區(qū)序列(例如，人igg1，igg2，igg3或igg4fc區(qū))。在某些實施方案中，本發(fā)明涵蓋擁有一些但不是所有效應(yīng)器功能的抗體變體，所述效應(yīng)器功能使其成為如下應(yīng)用的期望候選物，其中抗體的體內(nèi)半衰期是重要的，而某些效應(yīng)器功能(諸如補體和adcc)是不必要的或有害的。可以進行體外和/或體內(nèi)細胞毒性測定法以確認cdc和/或adcc活性的降低/消減。例如，可以進行fc受體(fcr)結(jié)合測定法以確?？贵w缺乏fcγr結(jié)合(因此有可能缺乏adcc活性)，但是保留fcrn結(jié)合能力。介導(dǎo)adcc的主要細胞nk細胞僅表達fcγriii，而單核細胞表達fcγri，fcγrii和fcγriii。在ravetch和kinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)的第464頁上的表3中匯總了造血細胞上的fcr表達。評估感興趣分子的adcc活性的體外測定法的非限制性例子記載于美國專利no.5,500,362(見例如hellstrom,i.等,proc.nat’lacad.sci.usa83:7059-7063(1986))和hellstrom,i等,proc.nat’lacad.sci.usa82:1499-1502(1985)；5,821,337(見bruggemann,m.等,j.exp.med.166:1351-1361(1987))?；蛘撸梢圆捎梅欠派湫詼y定方法(見例如用于流式細胞術(shù)的actitm非放射性細胞毒性測定法(celltechnology,inc.mountainview,ca；和cytotox非放射性細胞毒性測定法(promega,madison,wi))。對于此類測定法有用的效應(yīng)細胞包括外周血單個核細胞(pbmc)和天然殺傷(nk)細胞?；蛘?另外，可以在體內(nèi)評估感興趣分子的adcc活性，例如在動物模型中，諸如披露于clynes等,proc.nat’lacad.sci.usa95:652-656(1998)的。也可以實施c1q結(jié)合測定法以確認抗體不能結(jié)合c1q，并且因此缺乏cdc活性。見例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c結(jié)合elisa。為了評估補體激活，可以實施cdc測定法(見例如gazzano-santoro等,j.immunol.methods202:163(1996)；cragg,m.s.等,blood101:1045-1052(2003)；及cragg,m.s.和m.j.glennie,blood103:2738-2743(2004))。也可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來實施fcrn結(jié)合和體內(nèi)清除/半衰期測定(見例如petkova,s.b.等,int’l.immunol.18(12):1759-1769(2006))。具有降低的效應(yīng)器功能的抗體包括那些具有fc區(qū)殘基238,265,269,270,297,327和329中的一個或多個的替代的(美國專利no.6,737,056)。此類fc突變體包括在氨基酸位置265，269，270，297和327中的兩處或更多處具有替代的fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“dana”fc突變體(美國專利no.7,332,581)。在一些方面，該抗cd79b抗體(例如抗cd79btdb抗體)包含包含n297g突變的fc區(qū)。在一些實施方案中，該包含n297g突變的抗cd79b抗體包含一個或多個重鏈恒定域，其中該一個或多個重鏈恒定域選自第一ch1(ch11)域，第一ch2(ch21)域，第一ch3(ch31)域，第二ch1(ch12)域，第二ch2(ch22)域，和第二ch3(ch32)域。在一些情況中，該一個或多個重鏈恒定域中至少一個與另一個重鏈恒定域配對。在一些情況中，該ch31和ch32域各自包含隆起或空腔，且其中該ch31域中的隆起或空腔分別可位于該ch32域中的空腔或隆起中。在一些情況中，該ch31和ch32域在所述隆起和空腔之間的界面處相遇。在一些情況中，該ch21和ch22域各自包含隆起或空腔，且其中該ch21域中的隆起或空腔分別可位于該ch22域中的空腔或隆起中。在其它情況中，該ch21和ch22域在所述隆起和空腔之間的界面處相遇。在一些情況中，該抗cd3抗體為igg1抗體。描述了具有改善的或降低的對fcr的結(jié)合的某些抗體變體(見例如美國專利no.6,737,056；wo2004/056312，及shields等,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001))。在某些實施方案中，抗體變體包含具有改善adcc的一處或多處氨基酸替代，例如fc區(qū)的位置298，333，和/或334(殘基的eu編號方式)的替代的fc區(qū)。在一些實施方案中，對fc區(qū)做出改變，其導(dǎo)致改變的(即，改善的或降低的)c1q結(jié)合和/或補體依賴性細胞毒性(cdc)，例如，如記載于美國專利no.6,194,551，wo99/51642，及idusogie等,j.immunol.164:4178-4184(2000)的。具有延長的半衰期和改善的對新生兒fc受體(fcrn)的結(jié)合的抗體記載于us2005/0014934a1(hinton等)，新生兒fc受體(fcrn)負責(zé)將母體igg轉(zhuǎn)移至胎兒(guyer等,j.immunol.117:587(1976)及kim等,j.immunol.24:249(1994))。那些抗體包含其中具有改善fc區(qū)對fcrn結(jié)合的一處或多處替代的fc區(qū)。此類fc變體包括那些在fc區(qū)殘基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一處或多處具有替代，例如，fc區(qū)殘基434的替代的(美國專利no.7,371,826)。還可見duncan和winter,nature322:738-40(1988)；美國專利no.5,648,260；美國專利no.5,624,821；及wo94/29351，其關(guān)注fc區(qū)變體的其它例子。d)經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在某些實施方案中，可以期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如，“thiomab”，其中抗體的一個或多個殘基用半胱氨酸殘基替代。在具體的實施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點。通過用半胱氨酸替代那些殘基，反應(yīng)性硫醇基團由此定位于抗體的可接近位點，并且可以用于將抗體與其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊綴合，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進一步描述的。在某些實施方案中，可以用半胱氨酸替代下列殘基之任一個或多個：輕鏈的v205(kabat編號方式)；重鏈的a118(eu編號方式)；和重鏈fc區(qū)的s400(eu編號方式)。可以如例如美國專利no.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體。e)抗體衍生物在某些實施方案中，可以進一步修飾本文中提供的抗體以含有本領(lǐng)域知道的且易于獲得的額外非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊。適合于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(peg)，乙二醇/丙二醇共聚物，羧甲基纖維素，右旋糖苷，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二氧戊環(huán)，聚-1,3,6-三烷，乙烯/馬來酸酐共聚物，聚氨基酸(均聚物或隨機共聚物)，和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇，丙二醇均聚物，環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著到抗體上的聚合物數(shù)目可以變化，而且如果附著了超過一個聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下列考慮來確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于抗體要改進的具體特性或功能，抗體衍生物是否將用于指定條件下的治療等。在另一個實施方案中，提供了抗體和可以通過暴露于輻射選擇性加熱的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊的綴合物。在一個實施方案中，非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊是碳納米管(kam等,proc.natl.acad.sci.usa102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長的，并且包括但不限于對普通細胞沒有損害，但是將非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊加熱至抗體-非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊附近的細胞被殺死的溫度的波長。b.重組方法和組合物可以使用重組方法和組合物來生成抗體，例如，如記載于美國專利no.4,816,567的。在一個實施方案中，提供了編碼本文中所描述的抗cd79b抗體的分離的核酸。此類核酸可以編碼包含抗體vl的氨基酸序列和/或包含抗體vh的氨基酸序列(例如，抗體的輕和/或重鏈)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的一種或多種載體(例如，表達載體)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的宿主細胞。在一個此類實施方案中，宿主細胞包含(例如，已經(jīng)用下列載體轉(zhuǎn)化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體的vl的氨基酸序列和包含抗體的vh的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體的vl的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體的vh的氨基酸序列的核酸。在一個實施方案中，宿主細胞是真核的，例如中國倉鼠卵巢(cho)細胞或淋巴樣細胞(例如，y0，ns0，sp20細胞)。在一個實施方案中，提供了生成抗cd79b抗體的方法，其中該方法包括在適合于表達抗體的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細胞，如上文提供的，并且任選地，自宿主細胞(或宿主細胞培養(yǎng)液)回收抗體。對于抗cd79b抗體的重組生成，將編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)分離，并插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步克隆和/或表達?？梢允褂贸Ｒ?guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測序(例如，通過使用寡核苷酸探針來進行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結(jié)合編碼抗體的重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達抗體編碼載體的宿主細胞包括本文中所描述的原核或真核細胞。例如，可以在細菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和fc效應(yīng)器功能時。對于抗體片段和多肽在細菌中的表達，見例如美國專利no.5,648,237,5,789,199和5,840,523(還可見charlton,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj,2003),第245-254頁，其描述了抗體片段在大腸桿菌(e.coli.)中的表達)。表達后，可以將抗體在可溶性級分中自細菌細胞團糊分離，并可以進一步純化。在原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母是適合于抗體編碼載體的克隆或表達宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導(dǎo)致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。見gerngross,nat.biotech.22:1409-1414(2004),及l(fā)i等,nat.biotech.24:210-215(2006)。適合于表達糖基化抗體的宿主細胞也自多細胞生物體(無脊椎動物和脊椎動物)衍生。無脊椎動物細胞的例子包括植物和昆蟲細胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細胞一起使用，特別是用于轉(zhuǎn)染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)細胞。也可以利用植物細胞培養(yǎng)物作為宿主。見例如美國專利no.5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978和6,417,429(其描述了用于在轉(zhuǎn)基因植物中生成抗體的plantibodiestm技術(shù))。也可以使用脊椎動物細胞作為宿主。例如，適合于在懸浮液中生長的哺乳動物細胞系可以是有用的。有用的哺乳動物宿主細胞系的其它例子是經(jīng)sv40轉(zhuǎn)化的猴腎cv1系(cos-7)；人胚腎系(293或293細胞，如記載于例如graham等,j.genvirol.36:59(1977)的)；幼年倉鼠腎細胞(bhk)；小鼠塞托利(sertoli)細胞(tm4細胞，如記載于例如mather,biol.reprod.23:243-251(1980)的)；猴腎細胞(cv1)；非洲綠猴腎細胞(vero-76)；人宮頸癌細胞(hela)；犬腎細胞(mdck；牛鼠(buffalorat)肝細胞(brl3a)；人肺細胞(w138)；人肝細胞(hepg2)；小鼠乳房腫瘤(mmt060562)；tri細胞，如記載于例如mather等,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982)的；mrc5細胞；和fs4細胞。其它有用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(cho)細胞，包括dhfr-cho細胞(urlaub等,proc.natl.acad.sci.usa77:4216(1980))；和骨髓瘤細胞系諸如y0，ns0和sp2/0。關(guān)于適合于抗體生成的某些哺乳動物宿主細胞系的綜述，見例如yazaki和wu,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj),第255-268頁(2003)。c.測定法可以通過本領(lǐng)域中已知的多種測定法對本文中提供的抗cd79b抗體鑒定，篩選，或表征其物理/化學(xué)特性和/或生物學(xué)活性。1.結(jié)合測定法和其它測定法一方面，對本發(fā)明的抗體測試其抗原結(jié)合活性，例如通過已知的方法諸如elisa，western印跡，等來進行。另一方面，可使用競爭測定法來鑒定與本文中描述的抗cd79b抗體競爭對cd79b的結(jié)合的抗體。在某些實施方案中，此類競爭性抗體結(jié)合與本文中描述的抗cd79b抗體所結(jié)合表位相同的表位(例如線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體所結(jié)合表位的詳細例示性方法見morris(1996)“epitopemappingprotocols”,methodsinmolecularbiologyvol.66(humanapress,totowa,nj)。在一種例示性競爭測定法中，在包含第一經(jīng)標記抗體(其結(jié)合cd79b，例如本文中描述的抗cd79b抗體)和第二未標記抗體(其要測試與第一抗體競爭對cd79b的結(jié)合的能力)的溶液中溫育固定化cd79b。第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對照，在包含第一經(jīng)標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中溫育固定化cd79b。在允許第一抗體結(jié)合cd79b的條件下溫育后，除去過量的未結(jié)合抗體，并測量與固定化cd79b聯(lián)合的標記物的量。如果測試樣品中與固定化cd79b聯(lián)合的標記物的量與對照樣品相比實質(zhì)性降低，那么這指示第二抗體與第一抗體競爭對cd79b的結(jié)合。參見harlowandlane(1988)antibodies:alaboratorymanualch.14(coldspringharborlaboratory,coldspringharbor,ny)。2.活性測定法一方面，提供用于鑒定具有生物學(xué)活性的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)的測定法。生物學(xué)活性可以包括例如抑制細胞生長或增殖的能力(例如“細胞殺傷”活性)、誘導(dǎo)細胞死亡(包括程序性細胞死亡(凋亡))的能力、或抗原結(jié)合活性。還提供在體內(nèi)和/或在體外具有此類生物學(xué)活性的抗體。在一些實施方案中，該活性包含支持b細胞殺傷和/或細胞毒性t細胞激活的能力。在某些實施方案中，通過本文，特別是實施例中描述的任何方法對本發(fā)明的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)測試此類b細胞殺傷和/或t細胞細胞毒性效應(yīng)激活生物學(xué)活性。在這些活性測定法任一的一些實施方案中，可以通過ficoll分離自健康供體的全血分離pbmc。特別是，可以在肝素化注射器中收集人血液，并使用leucosep和ficollpaqueplus分離pbmc。在需要時可以依照制造商的說明書用miltenyi試劑盒分離cd4+t和cd8+t細胞。進一步地，可以在含有10％fbs，補充有g(shù)lutamax，青霉素和鏈霉素的rpmi培養(yǎng)基中清洗細胞，并將約0.2x106個懸浮細胞添加至96孔u底板。在增濕標準細胞培養(yǎng)溫箱中在補充有10％fbs的rpmi1640中于37℃培養(yǎng)細胞。對于bjab細胞殺傷測定法，可以以遵照測定法的指定比率將20,000個bjab細胞與效應(yīng)細胞(hupbmc或經(jīng)過純化的t細胞任一)一起在多種濃度的tdb抗體存在下溫育24小時。對于內(nèi)源b細胞殺傷測定法，可以將200,000個hupbmc與多種濃度的tdb抗體一起溫育24小時。培養(yǎng)后，可以用facs緩沖液(0.5％bsa，0.05％疊氮化鈉，pbs中)清洗細胞。然后可以在facs緩沖液中對細胞染色，用facs緩沖液清洗，并在100ul含有1ug/ml碘化丙啶的facs緩沖液中懸浮?？梢栽趂acscalibur流式細胞儀上收集數(shù)據(jù)，并使用flowjo分析?？梢酝ㄟ^facs作為pi-cd19+或pi-cd20+b細胞設(shè)門來選出活的b細胞，并可以用添加至反應(yīng)混合物的fitc珠獲得絕對細胞計數(shù)，作為內(nèi)部計數(shù)對照。可以基于非tdb處理對照計算％細胞殺傷?？梢允褂每筩d69-fitc和抗cd25-pe通過cd69和cd25表面表達檢測激活的t細胞。d.免疫綴合物本發(fā)明還提供了包含與一種或多種細胞毒劑，諸如化療劑或藥物，生長抑制劑，毒素(例如蛋白質(zhì)毒素，細菌，真菌，植物或動物起源的酶活性毒素，或其片段)，或放射性同位素綴合的本文中的抗cd79b抗體的免疫綴合物。在一個實施方案中，免疫綴合物是抗體-藥物綴合物(adc)，其中抗體與一種或多種藥物綴合，包括但不限于美登木素生物堿(見美國專利no.5,208,020，5,416,064和歐洲專利ep0425235b1)；auristatin諸如單甲基auristatin藥物模塊de和df(mmae和mmaf)(見美國專利no.5,635,483和5,780,588及7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；加利車霉素(calicheamicin)或其衍生物(見美國專利no.5,712,374,5,714,586,5,739,116,5,767,285,5,770,701,5,770,710,5,773,001和5,877,296；hinman等,cancerres.53:3336-3342(1993)；及l(fā)ode等,cancerres.58:2925-2928(1998))；蒽環(huán)類抗生素諸如道諾霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(見kratz等,currentmed.chem.13:477-523(2006)；jeffrey等,bioorganic&med.chem.letters16:358-362(2006)；torgov等,bioconj.chem.16:717-721(2005)；nagy等,proc.natl.acad.sci.usa97:829-834(2000)；dubowchik等,bioorg.&med.chem.letters12:1529-1532(2002)；king等,j.med.chem.45:4336-4343(2002)；及美國專利no.6,630,579)；甲氨蝶呤；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)諸如多西他賽(docetaxel)，帕利他賽，larotaxel，tesetaxel，和ortataxel；單端孢霉素(trichothecene)；和cc1065。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與酶活性毒素或其片段綴合的如本文中所描述的抗體，所述酶活性毒素包括但不限于白喉a鏈，白喉毒素的非結(jié)合活性片段，外毒素a鏈(來自銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa))，蓖麻毒蛋白(ricin)a鏈，相思豆毒蛋白(abrin)a鏈，蒴蓮根毒蛋白(modeccin)a鏈，α-帚曲霉素(sarcin)，油桐(aleuritesfordii)毒蛋白，香石竹(dianthin)毒蛋白，美洲商陸(phytolacaamericana)蛋白(papi，papii和pap-s)，苦瓜(momordicacharantia)抑制物，麻瘋樹毒蛋白(curcin)，巴豆毒蛋白(crotin)，肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制劑，白樹毒蛋白(gelonin)，絲林霉素(mitogellin)，局限曲菌素(restrictocin)，酚霉素(phenomycin)，依諾霉素(enomycin)和單端孢菌素(tricothecenes)。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與放射性原子綴合以形成放射性綴合物的如本文中所描述的抗體。多種放射性同位素可用于生成放射性綴合物。例子包括at211，i131，i125，y90，re186，re188，sm153，bi212，p32，pb212和lu的放射性同位素。在使用放射性綴合物進行檢測時，它可以包含供閃爍法研究用的放射性原子，例如tc99m或i123，或供核磁共振(nmr)成像(又稱為磁共振成像，mri)用的自旋標記物，諸如再一次的碘-123，碘-131，銦-111，氟-19，碳-13，氮-15，氧-17，釓，錳或鐵。可以使用多種雙功能蛋白質(zhì)偶聯(lián)劑來生成抗體和細胞毒劑的綴合物，諸如n-琥珀酰亞氨基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)，琥珀酰亞氨基-4-(n-馬來酰亞氨基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(smcc)，亞氨基硫烷(it)，亞氨酸酯(諸如鹽酸己二酰亞氨酸二甲酯)，活性酯類(諸如辛二酸二琥珀酰亞氨基酯)，醛類(諸如戊二醛)，雙疊氮化合物(諸如雙(對-疊氮苯甲?；?己二胺)，雙重氮衍生物(諸如雙(對-重氮苯甲?；?-乙二胺)，二異硫氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)，和雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的雙功能衍生物。例如，可以如vitetta等,science238:1098(1987)中所述制備蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14標記的1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于將放射性核苷酸與抗體綴合的例示性螯合劑。參見wo94/11026。接頭可以是便于在細胞中釋放細胞毒性藥物的“可切割接頭”。例如，可使用酸不穩(wěn)定接頭，肽酶敏感性接頭，光不穩(wěn)定接頭，二甲基接頭或含二硫化物接頭(chari等,cancerres52:127-131(1992)；美國專利no.5,208,020)。本文中的免疫綴合物或adc明確涵蓋，但不限于用交聯(lián)試劑制備的此類綴合物，所述交聯(lián)試劑包括但不限于bmps，emcs，gmbs，hbvs，lc-smcc，mbs，mpbh，sbap，sia，siab，smcc，smpb，smph，sulfo-emcs，sulfo-gmbs，sulfo-kmus，sulfo-mbs，sulfo-siab，sulfo-smcc，和sulfo-smpb，及svsb(琥珀酰亞氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，它們是商品化的(例如，來自piercebiotechnology,inc.,rockford,il.,u.s.a)。e.用于診斷和檢測的方法和組合物一方面，本發(fā)明的抗cd79b抗體可用于檢測生物學(xué)樣品中cd79b的存在。如本文中使用的，術(shù)語“檢測”涵蓋定量或定性檢測。在某些實施方案中，生物學(xué)樣品包括細胞或組織。在某些實施方案中，此類組織包括以相對于其它組織的更高水平表達cd79b的正常和/或癌性組織，例如b細胞和/或b細胞相關(guān)組織。在一個實施方案中，提供了在診斷或檢測方法中使用的抗cd79b抗體。在又一方面，提供了檢測生物學(xué)樣品中cd79b的存在的方法。在某些實施方案中，該方法包括在容許抗cd79b抗體結(jié)合cd79b的條件下使生物學(xué)樣品與抗cd79b抗體接觸，如本文中所描述的，并檢測是否在抗cd79b抗體與cd79b間形成復(fù)合物。此類方法可以是體外或體內(nèi)方法。在一個實施方案中，使用抗cd79b抗體來選擇適合用抗cd79b抗體治療的受試者，例如其中cd79b是一種用于選擇患者的生物標志?？梢允褂帽景l(fā)明抗體診斷的例示性細胞增殖性病癥包括b細胞病癥和/或b細胞增殖性病癥，包括但不限于淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和套細胞淋巴瘤?？墒褂媚承┢渌椒▉頇z測抗cd79b抗體對cd79b的結(jié)合。此類方法包括但不限于本領(lǐng)域公知的抗原結(jié)合測定法，諸如western印跡，放射免疫測定法，elisa(酶聯(lián)免疫吸附測定法)，“三明治”免疫測定法，免疫沉淀測定法，熒光免疫測定法，蛋白a免疫測定法，和免疫組織化學(xué)(ihc)。在某些實施方案中，提供了經(jīng)標記的抗cd79b抗體。標記物包括但不限于直接檢測的標記物或模塊(諸如熒光，發(fā)色，電子致密，化學(xué)發(fā)光，和放射性標記物)，及例如經(jīng)由酶反應(yīng)或分子相互作用間接檢測的模塊，諸如酶或配體。例示性的標記物包括但不限于放射性同位素32p，14c，125i，3h，和131i，熒光團諸如稀土螯合物或熒光素及其衍生物，羅丹明(rhodamine)及其衍生物，丹酰，傘形酮，螢光素酶，例如，螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶(美國專利no.4,737,456)，螢光素，2,3-二氫酞嗪二酮，辣根過氧化物酶(hrp)，堿性磷酸酶，β-半乳糖苷酶，葡糖淀粉酶，溶菌酶，糖類氧化酶，例如，葡萄糖氧化酶，半乳糖氧化酶，和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，雜環(huán)氧化酶諸如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶(其與采用過氧化氫氧化染料前體的酶諸如hrp偶聯(lián))，乳過氧化物酶，或微過氧化物酶，生物素/親合素，自旋標記物，噬菌體標記物，穩(wěn)定的自由基，等等。f.藥物配制劑通過混合具有期望純度的此類抗體與一種或多種任選的藥學(xué)可接受載劑(remington’spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.編(1980))以凍干配制劑或水性溶液形式制備如本文中所描述的抗cd79b抗體的藥物配制劑。一般地，藥學(xué)可接受載劑在所采用的劑量和濃度對接受者是無毒的，而且包括但不限于緩沖劑，諸如磷酸鹽，檸檬酸鹽，和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基芐基銨；氯化己烷雙胺；苯扎氯銨，芐索氯銨；酚，丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烴基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清清蛋白，明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，組氨酸，精氨酸或賴氨酸；單糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合劑，諸如edta；糖類，諸如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成鹽相反離子，諸如鈉；金屬復(fù)合物(例如zn-蛋白質(zhì)復(fù)合物)；和/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(peg)。本文中的例示性的藥學(xué)可接受載劑進一步包含間質(zhì)藥物分散劑諸如可溶性中性活性透明質(zhì)酸酶糖蛋白(shasegp)，例如人可溶性ph-20透明質(zhì)酸酶糖蛋白，諸如rhuph20(baxterinternational,inc.)。某些例示性的shasegp和使用方法，包括rhuph20記載于美國專利公開文本no.2005/0260186和2006/0104968。在一方面，將shasegp與一種或多種別的糖胺聚糖酶諸如軟骨素酶組合。例示性的凍干抗體配制劑記載于美國專利no.6,267,958。水性抗體配制劑包括那些記載于美國專利no.6,171,586和wo2006/044908的，后一種配制劑包含組氨酸-乙酸鹽緩沖液。本文中的配制劑還可含有超過一種所治療具體適應(yīng)癥所必需的活性化合物，優(yōu)選活性互補且彼此沒有不利影響的。例如，除了抗cd79b抗體之外，可能還期望在一種配制劑中含有另一種抗體，例如結(jié)合cd79b多肽上不同表位的第二抗cd79b抗體，或針對一些其它靶物諸如影響特定癌生長的生長因子的抗體?；蛘?另外，所述組合物還可包含化療劑、細胞毒劑、細胞因子、生長抑制劑、抗激素劑和/或心臟保護劑。合適的是，此類分子以對于預(yù)定目的有效的量組合存在?；钚猿煞挚砂d于例如通過凝聚技術(shù)或通過界面聚合制備的微膠囊中(例如分別是羥甲基纖維素或明膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，在膠狀藥物投遞系統(tǒng)中(例如脂質(zhì)體，清蛋白微球體，微乳劑，納米顆粒和納米膠囊)，或在粗滴乳狀液中。此類技術(shù)披露于remington'spharmaceuticalsciences,第16版,osol,a.編(1980)。可以制備持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適的例子包括含有抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)為成形商品形式，例如膜，或微膠囊。用于體內(nèi)施用的配制劑一般是無菌的。無菌性可容易地實現(xiàn)，例如通過穿過無菌濾膜過濾。g.治療方法和組合物可以在治療方法中使用本文中提供的任何抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)。一方面，提供了抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，其用于作為藥物使用。在又一些方面，提供了抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，其用于在治療細胞增殖性病癥(例如癌癥和/或b細胞增殖性疾病)或延遲細胞增殖性病癥(例如癌癥和/或b細胞增殖性疾病)進展中使用。在某些實施方案中，提供了抗cd79b抗體(例如抗cd79b/抗cd3雙特異性抗體)，其用于在治療方法中使用。在某些實施方案中，本發(fā)明提供抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，其用于在治療具有細胞增殖性病癥的個體的方法中使用，包括對該個體施用有效量的該抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)。在一個此類實施方案中，該方法進一步包括對該個體施用有效量的至少一種另外的治療劑，例如如下文描述的。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，其用于在在具有細胞增殖性病癥的個體中增強免疫功能中使用。在某些實施方案中，本發(fā)明提供抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，其用于在在具有細胞增殖性病癥的個體中增強免疫功能的方法中使用，包括對該個體施用有效量的該抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)以激活效應(yīng)細胞(例如t細胞，例如cd8+和/或cd4+t細胞)，擴充(增加)效應(yīng)細胞群體，和/或殺傷靶細胞(例如靶b細胞)。依照上述實施方案任一的“個體”可以為人。又一方面，本發(fā)明提供抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體))在制造或制備藥物中的用途。在一個實施方案中，該藥物用于治療細胞增殖性病癥(例如癌癥和/或b細胞增殖性病癥)。在又一個實施方案中，該藥物用于治療細胞增殖性病癥的方法，包括對具有細胞增殖性病癥的個體施用有效量的該藥物。在一個此類實施方案中，該方法進一步包括對該個體施用有效量的至少一種另外的治療劑，例如如下文描述的。在又一個實施方案中，該藥物用于在該個體中激活效應(yīng)細胞(例如t細胞，例如cd8+和/或cd4+t細胞)，擴充(增加)效應(yīng)細胞群體，和/或殺傷靶細胞(例如靶b細胞)。在又一個實施方案中，該藥物用于在具有細胞增殖性病癥或自身免疫性病癥的個體中增強免疫功能的方法，包括對該個體施用有效量的該藥物以激活效應(yīng)細胞(例如t細胞，例如cd8+和/或cd4+t細胞)，擴充(增加)效應(yīng)細胞群體，和/或殺傷靶細胞(例如靶b細胞)。依照上述實施方案任一的“個體”可以為人。又一方面，本發(fā)明提供一種用于治療細胞增殖性病癥(例如癌癥和/或b細胞增殖性病癥)的方法。在一個實施方案中，該方法包括對具有此類細胞增殖性病癥的個體施用有效量的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)。在一個此類實施方案中，該方法進一步包括對該個體施用有效量的至少一種另外的治療劑，例如如下文描述的。依照上述實施方案任一的“個體”可以為人。又一方面，本發(fā)明提供一種用于在具有細胞增殖性病癥的個體中增強免疫功能的方法。在一個實施方案中，該方法包括對該個體施用有效量的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)以激活效應(yīng)細胞(例如t細胞，例如cd8+和/或cd4+t細胞)，擴充(增加)效應(yīng)細胞群體，和/或殺傷靶細胞(例如靶b細胞)。在一個實施方案中，“個體”為人。可以在例如體外，離體，和體內(nèi)治療方法中使用本發(fā)明的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)。一方面，本發(fā)明提供在體內(nèi)或在體外用于抑制細胞生長或增殖的方法，該方法包括在允許結(jié)合至cd79b的條件下將細胞暴露于抗cd79b抗體?！耙种萍毎L或增殖”表示將細胞的生長或增殖降低至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％，而且包括誘導(dǎo)細胞死亡。在某些實施方案中，該細胞為腫瘤細胞。在某些實施方案中，該細胞為b細胞。在某些實施方案中，該細胞為異種移植物，例如如本文中例示的。一方面，使用本發(fā)明的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)來治療或預(yù)防b細胞增殖性病癥。在某些實施方案中，該細胞增殖性病癥與升高的cd79b表達和/或活性有關(guān)。例如，在某些實施方案中，該b細胞增殖性病癥與b細胞表面上升高的cd79b表達有關(guān)。在某些實施方案中，該b細胞增殖性病癥為腫瘤或癌癥。要通過本發(fā)明的抗體來治療的b細胞增殖性病癥的例子包括但不限于淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和套細胞淋巴瘤。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b免疫綴合物(例如抗cd79b-mmae免疫綴合物)治療有抗性。又一方面，本發(fā)明提供藥物配制劑，其包含本文中提供的任何抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)，例如用于任何上述治療方法。在一個實施方案中，藥物配制劑包含本文中提供的任何抗cd79b抗體和藥學(xué)可接受載劑。在另一個實施方案中，藥物配制劑包含本文中提供的任何抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)和至少一種另外的治療劑，例如如下文描述的。在一個實施方案中，b細胞增殖性病癥包括但不限于淋巴瘤(例如b細胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl))和淋巴細胞性白血病。此類淋巴瘤和淋巴細胞性白血病包括例如a)濾泡性淋巴瘤，b)小無核裂細胞淋巴瘤(smallnon-cleavedcelllymphoma)/伯基特(burkitt)氏淋巴瘤(包括地方性伯基特氏淋巴瘤，散發(fā)性伯基特氏淋巴瘤和非伯基特氏淋巴瘤)，c)邊緣區(qū)淋巴瘤(包括結(jié)外邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤(粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，malt)，結(jié)邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤)，d)套細胞淋巴瘤(mcl)，e)大細胞淋巴瘤(包括b細胞彌漫性大細胞淋巴瘤(dlcl)，彌漫性混合細胞淋巴瘤，免疫母細胞性淋巴瘤，原發(fā)性縱隔b細胞淋巴瘤，血管中心性淋巴瘤-肺b細胞淋巴瘤)，f)毛細胞白血病，g)淋巴細胞性淋巴瘤，瓦爾登斯特倫(waldenstrom)氏巨球蛋白血癥，h)急性淋巴細胞性白血病(all)，慢性淋巴細胞性白血病(cll)/小淋巴細胞性淋巴瘤(sll)，b細胞幼淋巴細胞白血病，i)漿細胞贅生物，漿細胞骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤，漿細胞瘤，和/或j)霍奇金氏病。在任何方法的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥是癌癥。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥是淋巴瘤，非霍奇金(hodgkin)氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，或套細胞淋巴瘤。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥是nhl，諸如無痛性nhl和/或攻擊性nhl。在一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥是無痛性濾泡性淋巴瘤或彌漫性大b細胞淋巴瘤。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b免疫綴合物(例如抗cd79b-mmae免疫綴合物)治療有抗性?？梢栽诏煼ㄖ袉为毣蚺c其它藥劑組合使用本發(fā)明的抗體。例如，可以與至少一種另外的治療劑和/或佐劑共施用本發(fā)明的抗體。在某些實施方案中，另外的治療劑為細胞毒劑，化療劑，或生長抑制劑。在一個此類實施方案中，化療劑是一種藥劑或藥劑組合，諸如例如環(huán)磷酰胺，羥基柔紅霉素，阿霉素，多柔比星，長春新堿(oncovintm)，潑尼松龍，chop，chp，cvp，或cop，或免疫治療劑諸如抗cd20(例如)或抗vegf(例如)，其中該組合療法在治療癌癥和/或b細胞病癥諸如b細胞增殖性病癥，包括淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤(nhl)，攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性攻擊性nhl，復(fù)發(fā)性無痛性nhl，頑固性nhl，頑固性無痛性nhl，慢性淋巴細胞性白血病(cll)，小淋巴細胞性淋巴瘤，白血病，毛細胞白血病(hcl)，急性淋巴細胞性白血病(all)，和套細胞淋巴瘤中是有用的。在其它實施方案中，例如，本發(fā)明的抗體可以與至少一種另外的治療劑共施用。在某些實施方案中，另外的治療劑為化療劑，生長抑制劑，細胞毒劑，放射療法中使用的藥劑，抗血管發(fā)生劑，凋亡劑，抗微管蛋白劑，或其它藥劑，諸如表皮生長因子受體(egfr)拮抗劑(例如酪氨酸激酶抑制劑)，her1/egfr抑制劑(例如厄洛替尼(tarcevatm)，血小板衍生生長因子抑制劑(例如gleevectm(imatinibmesylate))，cox-2抑制劑(例如塞來考昔)，干擾素，細胞因子，除本發(fā)明的抗cd3抗體以外的抗體，諸如結(jié)合erbb2，erbb3，erbb4，pdgfr-β，blys，april，bcmavegf，或vegf受體中的一種或多種靶物的抗體，trail/apo2，或其它生物活性和有機化學(xué)劑。在一些實施方案中，所述方法可以進一步包括另外的療法。所述另外的療法可以為放射療法、手術(shù)、化學(xué)療法、基因療法，dna療法、病毒療法、rna療法、免疫療法，骨髓移植，納米療法(nanotherapy)，單克隆抗體療法，或前述療法的組合。所述另外的療法可以為輔助或新輔助療法的形式。在一些實施方案中，所述另外的療法為施用小分子酶抑制劑或抗轉(zhuǎn)移劑。在一些實施方案中，所述另外的療法為施用副作用限制劑(例如意圖減輕治療副作用的發(fā)生和/或嚴重性的藥劑，諸如抗惡心劑等)。在一些實施方案中，所述另外的療法為放射療法。在一些實施方案中，所述另外的療法為手術(shù)。在一些實施方案中，所述另外的療法為放射療法和手術(shù)的組合。在一些實施方案中，所述另外的療法為γ照射。在一些實施方案中，所述另外的療法可以為分開施用一種或多種上文所述治療劑。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的治療劑為糖皮質(zhì)激素。在一些實施方案中，該糖皮質(zhì)激素選自由地塞米松，氫化可的松，可的松，潑尼松龍，潑尼松，甲潑尼松，曲安西龍，帕拉米松，倍他米松，氟氫可的松，及其藥學(xué)可接受酯，鹽，和復(fù)合物組成的組。在一些實施方案中，該糖皮質(zhì)激素為地塞米松。在一些實施方案中，該糖皮質(zhì)激素為地塞米松的藥學(xué)可接受酯，鹽，或復(fù)合物。在一些實施方案中，該糖皮質(zhì)激素為地塞米松。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含抗cd20抗體。在一些實施方案中，該抗cd20抗體為利妥昔單抗。在一些實施方案中，該抗cd20抗體為人源化b-ly1抗體。在一些實施方案中，該人源化b-ly1抗體為奧奴珠單抗(obinituzumab)。在一些實施方案中，該抗cd20抗體為ofatumumab，ublituximab，和/或ibritumomabtiuxetan。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含烷化劑。在一些實施方案中，該烷化劑為4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸及其鹽。在一些實施方案中，該烷化劑為苯達莫司汀。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含bcl-2抑制劑。在一些實施方案中，該bcl-2抑制劑為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氫-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺及其鹽。在一些實施方案中，該bcl-2抑制劑為venetoclax(cas#：1257044-40-8)。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含磷酸肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑。在一些實施方案中，該pi3k抑制劑抑制δ同等型的pi3k(即p110δ)。在一些實施方案中，該pi3k抑制劑為5-氟-3-苯基-2-[(1s)-1-(7h-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3h)-喹唑啉酮及其鹽。在一些實施方案中，該pi3k抑制劑為idelalisib(cas#：870281-82-6)。在一些實施方案中，該pi3k抑制劑抑制α和δ同等型的pi3k。在一些實施方案中，該pi3k抑制劑為2-{3-[2-(1-異丙基-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮雜環(huán)庚-9-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺及其鹽。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含bruton氏酪氨酸激酶(btk)抑制劑。在一些實施方案中，該btk抑制劑為1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮及其鹽。在一些實施方案中，該btk抑制劑為依魯替尼(ibrutinib)(cas#：936563-96-1)。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含沙利度胺或其衍生物。在一些實施方案中，該沙利度胺或其衍生物為(rs)-3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2h-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其鹽。在一些實施方案中，該沙利度胺或其衍生物為來那度胺(lendalidomide,lenalidomide)(cas#：191732-72-6)。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，或潑尼松龍(chop)中的一種或多種。在一些實施方案中，該另外的療法進一步包括如上文描述的抗cd20抗體(例如ga-101和/或rituxan)。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含環(huán)磷酰胺，多柔比星，或潑尼松龍(chp)中的一種或多種。在一些實施方案中，該另外的療法進一步包括如上文描述的抗cd20抗體(例如ga-101和/或rituxan)。在一些實施方案中，該另外的療法進一步包括抗cd79b抗體-藥物綴合物。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體-藥物綴合物為抗cd79b-mc-vc-pab-mmae。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體-藥物綴合物如u.s.8,088,378和/或us2014/0030280中任一描述的，據(jù)此通過援引將它們完整收錄。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體-藥物綴合物為polatuzumabvedotin。在該b細胞增殖性病癥任一的一些實施方案中，該b細胞增殖性病癥對抗cd79b抗體-藥物綴合物(例如抗cd79bmmae抗體-藥物綴合物)治療有抗性。在一些實施方案中，該抗cd79b抗體-藥物綴合物為polatuzumabvedotin。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含pd-1軸結(jié)合拮抗劑。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含pd-1結(jié)合拮抗劑。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含pd-l1結(jié)合拮抗劑。在該方法任一的一些實施方案中，該另外的療法包含pd-l2結(jié)合拮抗劑。在任何方法的一些實施方案中，可以通過任何合適的手段(包括胃腸外，肺內(nèi)，和鼻內(nèi)，及若期望用于局部治療的話，損傷內(nèi)施用)來施用本發(fā)明抗體(和任何別的治療劑)。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，或皮下施用。部分根據(jù)施用是短暫的還是長期的，劑量給藥可以通過任何合適的路徑(例如通過注射，諸如靜脈內(nèi)或皮下注射)來進行。本文中涵蓋各種劑量給藥日程表，包括但不限于單次施用或在多個時間點里的多次施用，推注施用，和脈沖輸注。在一些實施方案中，施用是皮下的。本發(fā)明抗體會以一種符合優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)實踐的方式配制，定劑量和施用。在此背景中考慮的因素包括所治療的特定病癥，所治療的特定哺乳動物，患者個體的臨床狀況，病癥的起因，藥劑投遞部位，施用方法，施用日程表及醫(yī)學(xué)從業(yè)人員知道的其它因素?？贵w無需但任選與一種或多種目前用于預(yù)防或治療所討論病癥的藥劑一起配制。此類其它藥物的有效量取決于配制劑中存在的抗體的量，病癥或治療的類型，及上文所述其它因素。這些通常以本文所述相同的劑量和施用途徑使用，或以約1-99％的本文所述劑量使用，或以憑經(jīng)驗/臨床上確定為適宜的任何劑量和任何途徑使用。為了預(yù)防或治療疾病，本發(fā)明抗體(當(dāng)單獨或與一種或多種其它別的治療劑組合使用時)的適宜劑量會取決于要治療的疾病的類型，抗體的類型，疾病的嚴重性和病程，施用抗體是預(yù)防還是治療目的，之前的療法，患者的臨床史和對抗體的響應(yīng)，及主治醫(yī)師的斟酌?？贵w適合于在一次或一系列的治療中施用于患者。作為一般建議，施用于人的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)的治療有效量會在約0.01至約100mg/kg患者體重的范圍中，無論是通過一次或多次施用。在一些實施方案中，所使用的抗體為例如每天施用約0.01至約45mg/kg，約0.01至約40mg/kg，約0.01至約35mg/kg，約0.01至約30mg/kg，約0.01至約25mg/kg，約0.01至約20mg/kg，約0.01至約15mg/kg，約0.01至約10mg/kg，約0.01至約5mg/kg，或約0.01至約1mg/kg。在一個實施方案中，在21天周期的第1天以約100mg，約200mg，約300mg，約400mg，約500mg，約600mg，約700mg，約800mg，約900mg，約1000mg，約1100mg，約1200mg，約1300mg或約1400mg的劑量將本文中描述的抗cd79b抗體(例如抗cd79b/cd3tdb抗體)施用于人。該劑量可以作為單劑或作為多劑(例如2或3劑)施用，諸如輸注。對于幾天或更長時間上的重復(fù)施用，根據(jù)狀況，治療通常會持續(xù)直至疾病癥狀發(fā)生期望的阻抑?？贵w的一種例示性劑量會在約0.05mg/kg至約10mg/kg的范圍中。如此，可以將一劑或多劑約0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意組合)施用于患者。此類劑量可間歇施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受約2至約20劑，或例如約6劑抗cd79b抗體，例如抗cd79b/cd3tdb抗體)?？梢允┯幂^高的初始加載劑，接著是較低的一或多劑。此療法的進展易于通過常規(guī)技術(shù)和測定法來監(jiān)測。h.制品在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制品，其含有可用于治療，預(yù)防和/或診斷上文描述的病癥的材料。制品包含容器和容器上或與容器聯(lián)合的標簽或包裝插頁。合適的容器包括例如瓶，管形瓶，注射器，iv溶液袋，等。容器可以自多種材料諸如玻璃或塑料形成。容器容納單獨或與另一種組合物組合有效治療，預(yù)防和/或診斷狀況的組合物，并且可以具有無菌存取口(例如，容器可以是具有由皮下注射針可刺穿的塞子的管形瓶或靜脈內(nèi)溶液袋)。組合物中的至少一種活性劑是本發(fā)明的抗體。標簽或包裝插頁指示使用組合物來治療選擇的狀況。此外，制品可以包含(a)其中裝有組合物的第一容器，其中組合物包含本發(fā)明的抗體；和(b)其中裝有組合物的第二容器，其中組合物包含別的細胞毒性或其它方面治療性的藥劑。本發(fā)明的此實施方案中的制品可以進一步包含包裝插頁，其指示可以使用組合物來治療特定的狀況?；蛘?另外，制品或試劑盒可以進一步包含第二(或第三)容器，其包含藥學(xué)可接受緩沖液，諸如抑菌性注射用水(bwfi)，磷酸鹽緩沖鹽水，ringer氏溶液和右旋糖溶液。它可以進一步包含從商業(yè)和用戶觀點看期望的其它材料，包括其它緩沖劑，稀釋劑，濾器，針，和注射器。應(yīng)當(dāng)理解，任何上述制品可包括本發(fā)明的免疫綴合物來代替或補充抗cd79b抗體。iii.實施例下面是本發(fā)明的方法和組合物的實施例。理解的是，鑒于上文提供的一般性描述，可以實施各種其它實施方案。實施例1材料和方法a.單克隆抗體生成通過將表達帶fc標簽的或帶his標簽的人cd79b胞外域(ecd)的載體瞬時轉(zhuǎn)染入cho細胞來生成用于免疫接種小鼠的蛋白質(zhì)。在蛋白a柱上自經(jīng)轉(zhuǎn)染細胞上清液純化蛋白質(zhì)，并通過n端測序確認蛋白質(zhì)的身份。用重組的帶fc標簽的或帶his標簽的人cd79becd超免疫接種10只balb/c小鼠(charlesriverlaboratories，hollister，calif.)。如先前描述的(hongo,j.s.etal.,hybridoma,14:253-260(1995)；kohler,g.etal.,nature,256:495-497(1975)；freund,y.r.etal.,j.immunol.,129:2826-2830(1982))將來自通過直接elisa展現(xiàn)針對人cd79b免疫原且特異性結(jié)合ramos細胞的高抗體滴度的小鼠的b細胞與小鼠骨髓瘤細胞(x63.ag8.653；美國典型培養(yǎng)物保藏中心，rockville，md.)融合。10至12天后，收獲上清液并如上文指出的通過直接elisa和facs篩選抗體生成和結(jié)合。擴充并培養(yǎng)第二輪通過有限稀釋進行的亞克隆后顯示最高免疫結(jié)合的陽性克隆，用于進一步表征，包括人cd79b特異性和交叉反應(yīng)性。如先前描述的(hongo,j.s.etal.,hybridoma,14:253-260(1995)；kohler,g.etal.,nature,256:495-497(1975)；freund,y.r.etal.,j.immunol.,129:2826-2830(1982))通過親和層析(pharmacia快速蛋白質(zhì)液體層析(fplc)；pharmacia，uppsala，sweden)純化自每個雜交瘤譜系收獲的上清液。然后將經(jīng)過純化的抗體制備物無菌過濾(0.2-φm孔徑；nalgene，rochestern.y.)，并在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中保存于4℃。b.tdb的生成如先前描述的(atwelletal.j.mol.biol.270:26-35,1997)，作為人igg1以節(jié)-入-穴形式作為全長抗體生成tdb抗體。在大腸桿菌或中國倉鼠卵巢(cho)細胞任一中表達半抗體，通過蛋白a親和層析純化，并如先前描述的(spiessetal.nat.biotechnol.2013)在體外將正確的半抗體對退火。如果在cho細胞中進行tdb抗體生成的話，抗體可包括無糖基化突變，例如在殘基n297處(例如n297g)，使得tdb抗體為效應(yīng)器降低性變體且不能啟動抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性(adcc)。退火后，通過疏水相互作用層析(hic)純化抗cd79b/cd3tdb抗體，并通過分析性凝膠過濾，質(zhì)譜術(shù)，和聚丙烯酰胺凝膠電泳表征。經(jīng)過純化的抗體在凝膠過濾中作為單峰(>99％的信號)運行，聚集體少于0.2％。通過質(zhì)譜術(shù)沒有檢測到同二聚體。c.結(jié)合親和力通過biacore或facs分析測試每種cd3/cd79btdb的結(jié)合親和力。簡言之，對于biacore結(jié)合測定法，使用來自biacore的胺偶聯(lián)試劑盒在biacores系列cm5傳感器芯片上固定化人cd3γε，而抗cd79b/cd3tdb抗體或其fab變體在流穿液中。對于facs結(jié)合測定法，將bjab細胞(用于b細胞抗原)或規(guī)定的其它細胞系與多種濃度的tdb抗體一起于4℃溫育30分鐘，然后清洗細胞，并與二抗(抗huigg-pe；bdbioscience)一起溫育另15分鐘，之后再次清洗細胞，準備好facs分析。d.體外b細胞殺傷和t細胞激活測定法對所生成的抗cd79b/cd3tdb抗體測試它們支持b細胞殺傷和激活細胞毒性t細胞的能力。在這些測定法中，通過ficoll分離自健康供體的全血分離pbmc。簡言之，在肝素化注射器中收集人血液，并如制造商推薦的使用leucosep(greinerbio-one，產(chǎn)品目錄號227290p)和ficollpaqueplus(gehealthcarebiosciences，產(chǎn)品目錄號95038-168)分離pbmc。在需要時依照制造商的說明書使用miltenyi試劑盒分離cd4+t和cd8+t細胞。在含有10％fbs，補充有g(shù)lutamax(gibco，產(chǎn)品目錄號35050-061)，青霉素和鏈霉素(gibco，產(chǎn)品目錄號15140-122)的rpmi培養(yǎng)基中清洗細胞，并將約0.2x106個懸浮細胞添加至96孔u底板。在增濕標準細胞培養(yǎng)溫箱中在補充有10％fbs(sigma-aldrich)的rpmi1640中于37℃培養(yǎng)細胞。對于bjab細胞殺傷測定法，以遵照測定法的指定比率將20,000個bjab細胞與效應(yīng)細胞(hupbmc或經(jīng)過純化的t細胞任一)一起在多種濃度的tdb抗體存在下溫育24小時，除非另有規(guī)定。對于內(nèi)源b細胞殺傷測定法，將200,000個hupbmc與多種濃度的抗cd79b/cd3tdb抗體一起溫育24小時，除非另有規(guī)定。培養(yǎng)后，用facs緩沖液(0.5％bsa，0.05％疊氮化鈉，pbs中)清洗細胞。然后在facs緩沖液中對細胞染色，用facs緩沖液清洗，并在100ul含有1ug/ml碘化丙啶的facs緩沖液中懸浮。在facscalibur流式細胞儀上收集數(shù)據(jù)，并使用flowjo分析。通過facs作為pi-cd19+或pi-cd20+b細胞設(shè)門選出活的b細胞，并用添加至反應(yīng)混合物的fitc珠獲得絕對細胞計數(shù)，作為內(nèi)部計數(shù)對照?；诜莟db處理對照計算％細胞殺傷。使用抗cd69-fitc(bd，產(chǎn)品目錄號555530)和抗cd25-pe(bd，產(chǎn)品目錄號555432)通過cd69和cd25表面表達檢測激活的t細胞。d.體內(nèi)功效對50只scid.bg小鼠在單側(cè)右胸中皮下接種每只小鼠0.2ml體積(不超過200ul)中hbss中5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1細胞或0.2ml體積(不超過200ul)中hbss中5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1細胞和10x106個pbmc的混合物。這是一項預(yù)防性研究，所以在第0天施用接種和處理。有五個研究組：1)5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1，媒介，qwx2，iv；2)5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1，0.5mg/kg抗cd79tdb，qwx2，iv；3)5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1+10x106個pbmc(預(yù)混合的)，媒介，qwx2，iv；4)5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1+10x106個pbmc(預(yù)混合的)，0.5mg/kg抗cd79tdb(cd79b.a7.v14b/38e4v1)，qwx2，iv；和5)5x106個bjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性模型t1.1x1，8mg/kgbjab-luc抗cd79b-mc-vc-pab-mmae，一次，iv。pbmc來自供體血沉棕黃層，在非激活條件中培養(yǎng)過夜，作為與bjab細胞的混合物接種。對尾靜脈靜脈內(nèi)施用所有處理，體積＝0.1ml(不超過200ul)。每周1-2次測量腫瘤。每周1-2次測量體重，直至最后一次處理后14天。1.cd79btdb-抗cd79b抗原臂的選擇已經(jīng)生成了抗體-藥物綴合物(adc)(諸如人源化抗cd79b抗體(人源化sn8)通過蛋白酶可切割接頭綴合至單甲基奧瑞司他汀e(mmae))，它已經(jīng)顯示出對于nhl治療是臨床上有效的。參見美國專利no.8,088,378和morschhauseretal.,“4457updatedresultsofaphaseiirandomizedstudy(romulus)ofpolatuzumabvedotinorpinatuzumabvedotinplusrituximabinpatientswithrelapsed/refractorynon-hodgkinlymphoma”56thashannualmeetingandexposition:december6-9,2014。基于抗cd79badc的臨床成功，人源化sn8抗體處于t細胞依賴性雙特異性(tdb)抗體型式以利用t細胞在根除腫瘤細胞中的高細胞毒性潛力。參見美國專利no.8,088,378，據(jù)此通過援引將其完整收錄。如上文描述的生成了抗cd3(例如ucht1.v9；參見例如zhuetal.int.j.cancer62:319-324(1995))/抗cd79b(例如sn8.v28)雙特異性節(jié)和穴(k&h)。然而，在如上文描述的使用兩名不同供體的內(nèi)源b細胞殺傷測定法中，對ucht1.v9/sn8.v28雙特異性k&h觀察到較差的b細胞殺傷活性：ec50為357ng/ml和120ng/ml，細胞殺傷測定法。使用2f2作為抗cd79b抗體臂生成了第二種抗cd3(例如ucht1.v9)/抗cd79btdb。2f2已經(jīng)在體外顯示作為抗cd79badc的希望。參見例如us20090068202，通過援引完整收錄。另外，修飾cd79b臂抗體sn8.v28以試圖改善細胞殺傷(sn8.new(vhseqidno:37和vlseqidno:38))。如圖1a(內(nèi)源b細胞殺傷測定法)和圖1b(bjab細胞殺傷測定法)中顯示的，sn8.v28/ucht1.v9雙特異性k&h抗體，sn8.new/ucht1.v9雙特異性k&h抗體，以及2f2/ucht1.v9雙特異性k&h抗體導(dǎo)致較差的b細胞殺傷活性。如上文描述的生成單克隆抗cd79b抗體。還作為雙特異性bisfab型式抗cd79b/cd3抗體測試這些抗cd79b抗體中的兩種(cd79b.f6和cd79b.a7)。如圖1c中顯示的，在內(nèi)源b細胞殺傷測定法中，cd79b.f6/ucht1.v9雙特異性bisfab展示與sn8.v28/ucht1.v9雙特異性k&h相比改良的b細胞殺傷(ec50為33ng/ml，與189ng/ml比較)。進一步地，如圖1c中顯示的，在內(nèi)源b細胞殺傷測定法中，雙特異性bisfabcd79b.a7/uht1.v9與雙特異性bisfabcd79b.f6/ucht1.v9或sn8.v28/ucht1.v9雙特異性k&h任一相比顯著改善b細胞殺傷(ec50為12ng/ml，與33ng/ml和189ng/ml比較)。使用另外的供體，對雙特異性bisfabcd79b.a7/uht1.v9進一步測試內(nèi)源b細胞殺傷和cd8+t細胞激活。如圖2a和c中顯示的，在如上文描述的內(nèi)源b細胞殺傷測定法中，雙特異性bisfabcd79b.a7/uht1.v9使用兩名不同供體導(dǎo)致有效的b細胞殺傷，ec50分別為7.0ng/ml和18ng/ml。同時，如圖2b和d中顯示的，在如上文描述的cd8+t細胞激活測定法中，雙特異性bisfabcd79b.a7/uht1.v9導(dǎo)致有效的t細胞激活，表現(xiàn)為cd8+t細胞中cd69+cd25+t細胞的％，ec50分別為17ng/ml和17ng/ml。為了更好地了解抗cd79b/cd3tdb抗體中不同抗cd79b抗原臂的b細胞殺傷和t細胞激活中的差異，分析不同抗cd79b抗原臂的特性。facs測定法中cd79b.a7對bjab細胞的結(jié)合受到對應(yīng)于hucd79bnh2端的21個氨基酸的肽arsedryrnpkgsacsriwqs(seqidno:63)競爭，但是對應(yīng)于cynocd79bnh2端的21個氨基酸的肽aksedlypnpkgsacsriwqs(seqidno:64)不然(數(shù)據(jù)未顯示)。這與zhengetal.mol.cancerther.8(10):2937-2947(2009)中描述的2f2和sn8的結(jié)果相似。因此，cd79b上的表位看來不說明sn8.v28/ucht1.v9，2f2/ucht1.v9，和cd79.a7之間b細胞殺傷和t細胞激活中的差異。還評估單價和二價抗cd79b抗體結(jié)合親和力以更好地了解對b細胞殺傷活性的貢獻，如果有的話。還使用bjab細胞分析雙臂，二價抗cd79b抗體和雙特異性抗cd79b/cd3抗體的結(jié)合親和力。初始實驗指示雙臂，二價抗cd79b抗體sn8.v28對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計為0.04μg/ml，而抗cd79b/cd3雙特異性k&h(sn8.v28/ucht1.v9)對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計為只有3.7μg/ml。類似地，如圖3a中顯示的，雙臂，二價抗cd79b抗體2f2對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計顯著高于抗cd79b/cd3雙特異性k&h(sn8.v28/ucht1.v9，sn8new/ucht1.v9，和2f2/ucht.v9)。以雙臂，二價抗cd79b抗體型式以及bisfab和k&h雙特異性抗cd79b/cd3抗體測試另外的抗cd79抗體(cd79b.f6和cd79b.a7)的結(jié)合親和力。如圖3b中顯示的，雙臂，二價抗cd79b抗體cd79.a7對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計為0.31μg/ml。雙特異性bisfab抗cd79b/cd3(cd79b.a7/ucht1.v9)對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計低于雙臂，二價抗cd79b抗體cd79.a7，但是仍然相對較高，為1.4μg/ml。雙臂，二價抗cd79b抗體cd79b.f6和k&h和bisfab雙特異性抗cd79b/cd3抗體(分別為sn8.v28/ucht1.v9和cd79b.f6/cht1.v9)對bjab細胞的結(jié)合親和力以ec50計顯著更低?；谶@些數(shù)據(jù)，將單價結(jié)合親和力與內(nèi)源b細胞消減程度和％b細胞殺傷關(guān)聯(lián)。2.抗cd79b抗原臂的人源化如上文描述的人源化單克隆抗體cd79b.a7。殘基編號依照kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.,publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1991)。以igg的形式評估cd79b.a7人源化期間構(gòu)建的變體。比對來自鼠cd79b.a7的vl和vh域與人vl卡帕ii(vlk2)和人vh亞組i(vhi)共有序列。將來自鼠抗體的高變區(qū)工程化改造入vlk2和vhi受體框架。具體而言，將來自mucd79b.a7域的位置24-34(l1)，50-56(l2)和89-97(l3)嫁接入vlk2并將來自mucd79b.a7vh域的位置26-35(h1)，50-65(h2)和93-102(h3)嫁接入vhi。通過biacoretmt100測定這一節(jié)中的抗體的結(jié)合親和力。簡言之，依照供應(yīng)商的說明書用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(edc)和n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)試劑活化biacoretm科研級cm5芯片。將c端融合有fc域的人cd79a偶聯(lián)至芯片。為了實現(xiàn)更多單價結(jié)合事件，在每個流動室中固定化約12個響應(yīng)單位(ru)的低密度。為了測量抗體的表觀親和力，固定化約370ru抗原。用1m乙醇胺封閉未反應(yīng)的偶聯(lián)基團。為了動力學(xué)測量，于25℃以流速30μl/min注入在pbs-t緩沖液(含0.05％表面活性劑p20的pbs)中三倍連續(xù)稀釋的抗體。以30ul/min流速使用10mm甘氨酸，ph1.7作為再生緩沖液達1分鐘。使用一對一langmuir結(jié)合模型(biacoretmt100evaluationsoftwareversion2.0)計算結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)。以比率koff/kon計算平衡解離常數(shù)(kd)。cd79b.a7(cd79b.a7.v1)的人源化cdr嫁接物不結(jié)合cd79b。如此，生成另外的人源化變體以評估小鼠框架游標位置對結(jié)合的貢獻。構(gòu)建并組合另外六種輕鏈(vl1：cdr嫁接物+(y36l)，vl2：cdr嫁接物+(y36l+l46c)，vl3：cdr嫁接物+(i2v+y36l+l46c)，vl4：cdr嫁接物+(y36l+l46s)，vl5：cdr嫁接物+(i2v+y36l+l46s)，vl6：cdr嫁接物+(l46s))和另外七種重鏈(vh1a：cdr嫁接物+(a93s)，vh1b：cdr嫁接物+(r71v+a93s)，vh1c：cdr嫁接物+(v67a+i69l+r71v+a93s)，vh1d:cdr嫁接物+(v67a+i69l+r71v+t73k+a93s)，vh1e：cdr嫁接物+(v67a+r71v+a93s)，vh1f：cdr嫁接物+(i69l+r71v+a93s)，和vh1g：cdr嫁接物+(v67a+i69l))以生成表2中的變體?；谶@些變體的親和力，輕鏈中的y36l和l46c看來是關(guān)鍵小鼠游標殘基。令人驚訝的是，當(dāng)位置46變成絲氨酸以避免使用游離半胱氨酸時，具有這種變化的變體的親和力顯著改善。在重鏈中，v67a，i69l，r71v和a93s也對cd79b結(jié)合有貢獻；然而，基于這項突變分析，r71v看來是關(guān)鍵小鼠游標殘基。表2中的親和力均為表觀親和力，基于二價igg對以低密度固定化以近似單價結(jié)合的cd79b的結(jié)合。見下文表2。表2通過facs分析進一步測試結(jié)合親和力，將bjab細胞與各種抗cd79b抗體一起在冰上溫育30分鐘。在溫育結(jié)束時，用冰冷的facs緩沖液(1xpbs，2％bsa，2mmedta)清洗細胞，接著與pe標記的小鼠抗人igg抗體(bdbioscience#555787)一起溫育。在bdlsr分析儀上進行流式細胞術(shù)分析。二價結(jié)合表述為pe熒光團的均值熒光強度(mfi)。chcd79b.a7，hucd79b.a7.v12和hucd79b.a7.v14對bjab-螢光素酶細胞的結(jié)合的ec50分別為124ng/ml，400ng/ml，和68ng/ml。如上文描述的測試單價和二價人源化cd79.a7.v14的結(jié)合親和力。如圖3c中顯示的，單價cd79.a7.v14(k&htdb型式cd79.a7.v14/40g5c)具有220ng/ml的ec50，而二價，雙臂cd79a7.v14具有46.8ng/ml的ec50。在熱應(yīng)力(40℃，ph5.5，2周)和鹽酸2,2'-偶氮二(2-脒基丙烷)(aaph)分析下測試人源化抗體cd79.a7.v14。對樣品施加熱應(yīng)力以模擬產(chǎn)品保存期(shelflife)后的穩(wěn)定性。將樣品交換緩沖液入20mm組氨酸-乙酸，240mm蔗糖，ph5.5，并稀釋至1mg/ml的濃度。對1ml樣品施加應(yīng)力，40℃，2周，并將第二份保存于-70℃作為對照。然后使用胰蛋白酶消化這兩份樣品以創(chuàng)建能使用液相層析(lc)–質(zhì)譜術(shù)(ms)分析來分析的肽。對于樣品中的每種肽，自lc獲取保留時間，以及在ms中獲取高分辨率精確質(zhì)量和肽離子片段化信息(氨基酸序列信息)。以+-10ppm的窗口自數(shù)據(jù)集為感興趣肽(天然和經(jīng)修飾肽離子)取得提取離子層析圖(xic)，并對峰積分以確定面積。通過將(經(jīng)修飾肽的面積)除以(經(jīng)修飾肽的面積加上天然肽的面積)乘以100，為每份樣品計算修飾的相對百分比。cd79b.a7.v14的cdr-h1中的w33和cdr-h2中的m62顯示出對氧化易感(w33氧化提高73.7％，而m62氧化提高64.8％)。測試cd79b.a7.v14抗體的變體以測定是否能在不影響對hucd79b的結(jié)合情況下降低潛在氧化。通過改變這些區(qū)域以匹配人vh1共有(w33y，m62k，k64q和d65g)，變體cd79b.a7.v14b消除了這些潛在氧化問題。這些變化不改變cd79b結(jié)合的親和力。數(shù)據(jù)未顯示。3.cd79btdb-抗cd3抗原臂的選擇分析cd3結(jié)合域配對抗cd79btdb抗體b細胞殺傷效率的影響。與不同抗cd3抗體結(jié)合域(包括40g5c和38e4v1)組合測試抗cd79b.a7.v14抗體。將200,000pbmc在有或無抗cd79b/cd3tdb抗體的情況下溫育48小時。圖5a中的b細胞殺傷百分比是如下計算的：(無tdb的情況下活的b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活的b細胞)/(無tdb的情況下活的b細胞數(shù)目)*100。如圖5b中顯示的t細胞激活是通過對cd8+t細胞群體中的cd69+/cd25+細胞設(shè)門來測量的。如圖5a和b中顯示的，k&hcd79b.a7.v14/40g5c顯示較差的cd8+t激活和較低的內(nèi)源b細胞殺傷百分比。在另外的實驗中(數(shù)據(jù)未顯示)，抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14/40g5ck&h)顯示cd8+t激活的ec50為1.1和2.3ng/ml，而內(nèi)源b細胞殺傷的ec50為2658和288ng/ml，使用兩名不同供體。與之對比，如圖5a和b中顯示的，抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14/38e4v1k&h)顯示與cd79b.a7.v14/40g5ck&h相比實質(zhì)性改善的cd8+t細胞激活和內(nèi)源b細胞殺傷百分比-內(nèi)源b細胞殺傷的ec50為15ng/ml。在另外的實驗中(數(shù)據(jù)未顯示)，抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14/40g5ck&h)顯示內(nèi)源b細胞殺傷的ec50為401，14，1.5，10，12，和16ng/ml，使用六名不同供體。還如上文和圖6圖例中描述的在bjab和wsu-dlcl2細胞系中測試抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14/40g5ck&h)的b細胞殺傷和t細胞激活活性。如圖6a和b中顯示的，抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14/40g5ck&h)顯示顯著的cd8+t激活和b細胞殺傷百分比-bjabb細胞殺傷的ec50為85ng/ml，而wsu-dlcl2b細胞殺傷的ec50為82ng/ml。bjab和wsu-dlcl2b細胞的cd8+t細胞激活的ec50分別為18和39ng/ml。如圖7a-b中描述的在多種細胞系中測試抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/40g5ck&h)的b細胞殺傷活性。ht細胞系是一種非cd79b表達性細胞。b細胞殺傷百分比是如下計算的：(無tdb的情況下活的b細胞數(shù)目–有tdb的情況下活的b細胞數(shù)目)/(無tdb的情況下活的b細胞數(shù)目)*100。如圖7a中顯示的，在bjab，wsu-dlcl2，和oci-ly-19細胞的b細胞殺傷的劑量-響應(yīng)曲線中，oci-ly-19，bjab，和wsu-dlcl2b細胞殺傷的ec50分別為8.87，2.63，和17.41ng/ml。圖7b顯示5000ng/ml抗cd79/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1k&h)在多種細胞系間顯著的b細胞殺傷(一式兩份，平均值±std)。所生成的具有針對cd3和cd79b的雙特異性的tdb抗體的不同功效強調(diào)兩種抗體臂在生成擁有高功效的例示性tdb中至關(guān)重要且無法預(yù)測的貢獻。4.在抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性b細胞中的體外和體內(nèi)功效還在抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性b細胞中測試抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1)的體外和體內(nèi)b細胞殺傷活性。在抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性b細胞處理小鼠中自非響應(yīng)性bjab異種移植物腫瘤衍生bjab細胞變體(bjab-cd79badc-rt1.1和bjab-sn8v28vcecd79badc-rt1.2)。如圖8a中顯示的，抗cd79b/cd3tdb(cd79b.a7.v14b/38e4v1)在bjab以及體外抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性bjab細胞細胞殺傷中非常有效。進一步地，如圖8b中顯示的，抗cd79b/cd3tdb抗體(cd79b.a7.v14b/38e4v1)在體內(nèi)阻止抗cd79b-mc-vc-pab-mmae抗性bjab腫瘤生長。盡管為了清楚理解的目的已經(jīng)通過舉例說明的方式較為詳細地描述了上述發(fā)明，說明書和實施例不應(yīng)解釋為限制發(fā)明范圍。通過述及明確收錄本文中引用的所有專利和科學(xué)文獻的完整公開內(nèi)容。序列表<110>基因泰克公司（genentech,inc.）等<120>抗cd79b抗體和使用方法<130>p32464-wo<140><141><150>62/088,487<151>2014-12-05<160>64<170>patentinversion3.5<210>1<211>179<212>prt<213>人（homosapiens）<400>1argpheilealaarglysargglyphethrvallysmethiscystyr151015metasnseralaserglyasnvalsertrpleutrplysglnglumet202530aspgluasnproglnglnleulysleuglulysglyargmetgluglu354045serglnasngluserleualathrleuthrileglnglyileargphe505560gluaspasnglyiletyrphecysglnglnlyscysasnasnthrser65707580gluvaltyrglnglycysglythrgluleuargvalmetglypheser859095thrleualaglnleulysglnargasnthrleulysaspglyileile100105110metileglnthrleuleuileileleupheileilevalproilephe115120125leuleuleuasplysaspaspserlysalaglymetglugluasphis130135140thrtyrgluglyleuaspileaspglnthralathrtyrgluaspile145150155160valthrleuargthrglygluvallystrpservalglygluhispro165170175glyglnglu<210>2<211>201<212>prt<213>人（homosapiens）<400>2alaargsergluaspargtyrargasnprolysglyseralacysser151015argiletrpglnserproargpheilealaarglysargglyphethr202530vallysmethiscystyrmetasnseralaserglyasnvalsertrp354045leutrplysglnglumetaspgluasnproglnglnleulysleuglu505560lysglyargmetglugluserglnasngluserleualathrleuthr65707580ileglnglyileargphegluaspasnglyiletyrphecysglngln859095lyscysasnasnthrsergluvaltyrglnglycysglythrgluleu100105110argvalmetglypheserthrleualaglnleulysglnargasnthr115120125leulysaspglyileilemetileglnthrleuleuileileleuphe130135140ileilevalproilepheleuleuleuasplysaspaspserlysala145150155160glymetglugluasphisthrtyrgluglyleuaspileaspglnthr165170175alathrtyrgluaspilevalthrleuargthrglygluvallystrp180185190servalglygluhisproglyglnglu195200<210>3<211>5<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>3thrtyrtrpmetasn15<210>4<211>5<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>4thrtyrtyrmetasn15<210>5<211>5<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<220><221>變異<222>(3)..(3)<223>/替換="tyr"<220><221>混雜特征<222>(1)..(5)<223>/注釋="序列中給出的變異殘基就注解中變異位置的殘基而言沒有偏愛"<400>5thrtyrtrpmetasn15<210>6<211>17<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>6metileaspproseraspsergluthrhistyrasnglnmetphelys151015asp<210>7<211>17<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>7metileaspproseraspsergluthrhistyrasnglnlysphegln151015gly<210>8<211>17<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<220><221>變異<222>(14)..(14)<223>/替換="lys"<220><221>變異<222>(16)..(16)<223>/替換="gln"<220><221>變異<222>(17)..(17)<223>/替換="gly"<220><221>混雜特征<222>(1)..(17)<223>/注釋="序列中給出的變異殘基就注解中變異位置的殘基而言沒有偏愛"<400>8metileaspproseraspsergluthrhistyrasnglnmetphelys151015asp<210>9<211>4<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>9serleualaphe1<210>10<211>16<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>10lysserserglnserleuleuaspseraspglylysthrtyrleuasn151015<210>11<211>7<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>11leuvalserlysleuaspser15<210>12<211>9<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的肽"<400>12trpglnglythrhispheproglnthr15<210>13<211>112<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的多肽"<400>13gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr202530tyrilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glytrpileasnproglyserglyasnthrasntyralaglnlysphe505560glnglyargvalthrilethrargaspthrserthrserthralatyr65707580leugluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargpheasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser100105110<210>14<211>112<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的多肽"<400>14aspilevalmetthrglnthrproleuserleuprovalthrprogly151015glnproalaserilesercysargserserglnserleuleuhisser202530serglyasnthrtyrleuasptrptyrleuglnlysproglyglnser354045proglnleuleuiletyrleuglyserasnargalaserglyvalpro505560aspargpheserglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspvalglyvaltyrtyrcysglnglnala859095ileglnpheprophethrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>15<211>113<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的多肽"<400>15glnvalglnleuglnglnproglyvalgluleuvalargproglyala151015servallysleusercyslysalaserglytyrthrphethrthrtyr202530trpmetasntrpvalargglnargproglyglnglyleuasptrpile354045glymetileaspproseraspsergluthrhistyrasnglnmetphe505560lysasplysalathrleuthrvalasplysserserserthralatyr65707580ileglnleuasnserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095serargserleualaphetrpglyglnglythrleuvalthrvalser100105110ala<210>16<211>112<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的多肽"<400>16aspvalvalmetthrglnthrproleuthrleuservalthrilegly151015glnproalaserilesercyslysserserglnserleuleuaspser202530aspglylysthrtyrleuasntrpleuleuglnargproglyglnser354045prolyscysleuiletyrleuvalserlysleuaspserglyvalpro505560aspargphethrglyserglyserglythraspphethrleulysile65707580serargvalglualagluaspleuglyvaltyrtyrcystrpglngly859095thrhispheproglnthrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110<210>17<211>113<212>prt<213>人工序列<220><221>來源<223>/注釋="人工序列的說明:合成的多肽"<400>17gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrthrtyr202530trpmetasntrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glymetileaspproseraspsergluthrhistyrasnglnmetphe505560lysaspar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