相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年9月17日提交的美國專利申請(qǐng)?zhí)?2/051,620以及2015年8月13日提交的美國專利申請(qǐng)?zhí)?2/204,672的優(yōu)先權(quán)。每一個(gè)這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用而并入本文中。

本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)刺激劑、包括該sgc刺激劑的醫(yī)藥制劑，以及它們單獨(dú)或與一種或多種其他試劑組合使用以用來治療和/或預(yù)防多種疾病的用途，該用途中一氧化氮(no)濃度的增加或環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cgmp)濃度的增加是所需的。

背景技術(shù)：

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)是體內(nèi)一氧化氮(no)的主要受體，sgc既可以通過no依賴機(jī)理，也可以通過no非依賴機(jī)理來激活。sgc響應(yīng)這一激活而將gtp轉(zhuǎn)化成第二信使環(huán)gmp(cgmp)。cgmp水準(zhǔn)的增加反過來又調(diào)節(jié)包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pdes)和離子通道的下游效應(yīng)器的活性。

在體內(nèi)，no是由精氨酸和氧氣通過多種一氧化氮合酶(nosenzymes)來合成以及連續(xù)還原無機(jī)硝酸鹽來合成的。已經(jīng)鑒定了三種不同nos同工型：在活化巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)型nos(inos或nosii)；涉及神經(jīng)傳遞和長時(shí)程增強(qiáng)作用的神經(jīng)型nos(nnos或nosi)；及可以調(diào)節(jié)平滑肌松弛和調(diào)節(jié)血壓的內(nèi)皮型nos(enos或nosiii)。

實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)顯示內(nèi)生no的生物利用度的降低和/或?qū)?nèi)生no的反應(yīng)性降低促使心血管、內(nèi)皮、腎臟和肝臟疾病的發(fā)展，還促使勃起功能障礙和其它性疾病(例如女性性功能障礙或陰道萎縮)的發(fā)展。特別是，no信號(hào)通路在包括例如系統(tǒng)性高血壓和肺高壓、心力衰竭、心絞痛、中風(fēng)、血栓形成和其它血栓栓塞性疾病，外周動(dòng)脈疾病、肝、肺或腎纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病中發(fā)生改變。

sgc刺激劑還可用于對(duì)如下脂質(zhì)相關(guān)障礙的治療，如血脂異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、谷固醇血癥、脂肪肝、肝炎。

肺高壓(ph)是以肺部血管(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)血管)中血壓持續(xù)升高為特征的疾病，這會(huì)造成右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。在ph中，no和其它血管擴(kuò)張劑(如前列環(huán)素)的生物活性降低，而內(nèi)源性血管收縮劑(如內(nèi)皮素)的生成升高，從而造成肺血管過度收縮。sgc刺激劑因其能促進(jìn)平滑肌松弛從而可導(dǎo)致血管舒張而已被用于治療ph。

用no非依賴的sgc刺激劑治療也可促進(jìn)健康的家兔、大鼠和人的陰莖海綿體中的平滑肌的松弛，導(dǎo)致陰莖勃起，表明sgc刺激劑可以用于治療勃起功能障礙。

本文所公開的這些no非依賴型、血紅素依賴型的sgc刺激劑具有許多重要的區(qū)別特征，包括sgc刺激劑其活性嚴(yán)重依賴還原性血紅素輔基的存在，與no結(jié)合時(shí)強(qiáng)協(xié)同酶活化，和非依賴no地直接刺激sgc來刺激cgmp的合成。芐基吲唑(benzylindazole)化合物yc-1是第一個(gè)被鑒定的sgc刺激劑。sgc的效能和特異性得到改善的其他sgc刺激劑已經(jīng)被開發(fā)出來。這些化合物已經(jīng)被證明可以產(chǎn)生抗聚集、抗增強(qiáng)和血管舒張效應(yīng)。

雖然，由于這些化合物以no非依賴的方式刺激sgc，與當(dāng)前可選擇療法相比具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)，因此有必要開發(fā)新型sgc刺激劑。它們可能用于如肺高壓、動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血栓形成、腎纖維化和衰竭、肝硬化、肺纖維化、勃起功能障礙、女性性興奮障礙和陰道萎縮和其它心血管疾病的病癥的預(yù)防、控制和治療；它們也可能用于脂質(zhì)相關(guān)的病癥的預(yù)防、控制和治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是針對(duì)根據(jù)式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

(附圖翻譯：formula式(下同，不再另譯))

其中環(huán)a是5元雜芳環(huán)；每個(gè)x獨(dú)立地選自c或n，并且每?jī)蓚€(gè)x間的鍵可以是單鍵或雙鍵，以使環(huán)a成為雜芳環(huán)；其中環(huán)a中最少兩個(gè)x和最多3個(gè)x可以同時(shí)為n，

w為

i)不存在，并且j^b可以直接與含有兩個(gè)j基團(tuán)的碳原子相連，每個(gè)j獨(dú)立地選自氫、甲基或氟，n是1，并且j^b是被2個(gè)至9個(gè)氟取代的c2-6烷基鏈；或

ii)環(huán)b，該環(huán)b是是苯基或5或6元雜芳環(huán)，c3-7環(huán)烷基環(huán)或4到7元雜環(huán)；其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)包括1到3個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子。

其中當(dāng)w是環(huán)b時(shí)，此時(shí)

每個(gè)j都是h；

n是0或選自1、2和3的整數(shù)；并且

每個(gè)j^b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6脂肪族、-or^b或c3-8脂環(huán)族基團(tuán)；其中每個(gè)所述c1-6脂肪族以及每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族基團(tuán)基團(tuán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r³取代的；每個(gè)r^b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族或c3-8脂環(huán)族基團(tuán)；其中作為c1-6脂肪族的每個(gè)所述r^b和作為c3-8脂環(huán)族的所述r^b環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^3a取代的；

每個(gè)r³獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；并且

每個(gè)r^3a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；

環(huán)d是6元雜芳環(huán)；環(huán)d兩個(gè)原子間的鍵是雙鍵或單鍵以使環(huán)d是雜芳環(huán)。

每個(gè)z¹和z²獨(dú)立地選自n或c(j^d)或ch；其中最多3個(gè)結(jié)合的z¹和z²可以同時(shí)是n；并且其中至少一個(gè)z²是氮；z³選自c或n；

o是0或選自1和2的整數(shù)；

每個(gè)j^d不存在、或者是環(huán)d的任何可用的c原子上的取代基，獨(dú)立地選自鹵素、氧代、-cn、-no2、–or^d、–sr^d、-c(o)r^d、-c(o)or^d、-oc(o)r^d、-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)r^d、–n(r^d)c(o)or^d、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2、-so2r^d、-so2n(r^d)2、-n(r^d)so2r^d、c1-6脂肪族，–(c1-6脂肪族)-r^d、c3-8脂環(huán)族環(huán)，6到10元芳基環(huán)、4到8元雜環(huán)或5到10元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到10元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；和其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述6到10元芳基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到10元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r⁵取代；

每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基以及每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5a取代；

其中當(dāng)r^d是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-r^f中的任一基團(tuán)時(shí)，形成所述c1-6脂肪鏈的一個(gè)或兩個(gè)–ch2–單元，可選地獨(dú)立地被選自–c(o)-、–n(r^d)–或–o–的基團(tuán)替換；每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5b取代。

每個(gè)r^f獨(dú)立地選自c1-3烷基、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)包括1到4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5c取代。

當(dāng)j^d是-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2或-so2n(r^d)2時(shí)，兩個(gè)r^d基團(tuán)與連接在這兩個(gè)r^d基團(tuán)上的氮原子一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和5元雜芳環(huán)除連接在兩個(gè)r^d基團(tuán)上的氮原子之外，還可選地包括不超過3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代。

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)r^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的碳原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和該r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)除連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子之外，還可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代。

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)or^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的氧原子、–n(r^d)c(o)or^d基團(tuán)的–c(o)–部分的碳原子、連接在r^d基團(tuán)上的氮原子及所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代。

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)n(r^d)2時(shí)，連接在氮原子上的r^d基團(tuán)中的一個(gè)與所述氮原子、連接在r^d基團(tuán)上的n原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代。

當(dāng)j^d是-n(r^d)so2r^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的硫原子、；連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和所述r^d基團(tuán)一起可以結(jié)合形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代。

每個(gè)r⁵獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶、-cor⁶、-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2r⁶、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)2、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

或者，連接在j^d的相同或不同原子上的兩個(gè)r⁵、與其所連接的一個(gè)或多個(gè)j^d的原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5a獨(dú)立地選自鹵素、-cn，c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a，-cor^6a，-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、每個(gè)所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

每個(gè)r^5b獨(dú)立地選自鹵素、-cn，c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a，-cor^6a，-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、每個(gè)所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

或者，分別連接在r^d或r^d的相同或不同的原子上的兩個(gè)r^5a或兩個(gè)r^5b同與其所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素的取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5c獨(dú)立地選自鹵素、-cn，c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6b、-or^6b、-sr^6b，-cor^6b，-oc(o)r^6b、-c(o)or^6b、-c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)c(o)r^6b、-n(r^6b)c(o)or^6b、-n(r^6b)c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)2、-so2r^6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6b)(co)-r^6b、-so2n(r^6b)2、-n(r^6b)so2r^6b、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、每個(gè)所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

或者，連接在r^f的相同或不同原子上的兩個(gè)r^5c同與其所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素的取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5d獨(dú)立地選自鹵素、-cn，c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶，-cor⁶，-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-so2r⁶、-so2n(r⁶)2、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

連接在j^d的相同或不同的原子上的兩個(gè)r⁵或兩個(gè)r^5d、與其所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起可選擇地形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素的取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r⁶獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子。

每個(gè)r^6a獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；

每個(gè)r^6b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)是可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；其中

連接在r⁵或r^5d的相同氮原子上的兩個(gè)r⁶，分別與所述r⁵或r^5d的氮原子一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

連接在r^5a或r^5b的氮原子上的兩個(gè)r^6a，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括的不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s額外的雜原子；

連接在r^5c的氮原子上的兩個(gè)r^6b，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

環(huán)e選自四氫吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉環(huán)；其中當(dāng)環(huán)e是四氫吡啶或吡咯啉并2個(gè)環(huán)碳原子之間含有雙鍵時(shí)，所述雙鍵是環(huán)e和環(huán)f間的稠合鍵，并且無取代的碳原子z³作為稠合鍵的一個(gè)原子；當(dāng)環(huán)e是哌嗪或咪唑啉時(shí)，z³是位于由環(huán)e和環(huán)f形成的二環(huán)系統(tǒng)的橋位的氮原子并且環(huán)e沒有雙鍵；環(huán)f是包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；

r是0或選自1和2的整數(shù)；

s是0或選自1、2、3、4和5的整數(shù)；

每個(gè)j^e獨(dú)立地選自鹵素、-conh2、-conhr¹³、-con(r¹³)2、-ch2oh、-ch(r¹³)(oh)、-c(r¹³)2oh、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、四唑環(huán)、-conhso2r¹³或氧代。

每個(gè)r¹³獨(dú)立地選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基環(huán)，或者連接在相同n原子上的兩個(gè)r¹³可以形成包括不超過3個(gè)選自o、n或s的雜原子的5-6元雜環(huán)；

每個(gè)j^f獨(dú)立地選自氧代或-(y)-r⁹；其中y不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)氟基取代的c1-6烷基鏈；并且其中當(dāng)y是所述c1-6烷基鏈時(shí)，該烷基鏈的不超過3個(gè)亞甲基單元可以被選自–o–、–c(o)–或–n((y¹)-r⁹⁹)–的基團(tuán)代替；

每個(gè)r⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6脂肪族基團(tuán)、-cn、-or¹⁰、-cor¹⁰、-oc(o)r¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)or¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)n(r¹⁰)2、-n(r¹⁰)2、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪族、每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)y¹可不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)氟取代的c1-6烷基鏈；其中

●當(dāng)y¹不存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

●當(dāng)y¹存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、-cn、-oc(o)r¹⁰、-or¹⁰、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-sor¹⁰、-sr¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r¹⁴、苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6烷基、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11b取代；

每個(gè)r¹⁴獨(dú)立地選自苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11c取代；

每個(gè)r^11a獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11b獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11c獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r¹²選自氫、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

每個(gè)r¹²¹選自c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

r^c1是n上的孤電子對(duì)或選自氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2鹵代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2鹵代烷基)；并且

r^c2是n上的孤電子對(duì)或選自氫、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。

本發(fā)明也針對(duì)具有式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中環(huán)a是5元雜芳環(huán)；每個(gè)x獨(dú)立地選自c或n，并且每?jī)蓚€(gè)x間的鍵可以是單鍵或雙鍵，以使環(huán)a成為雜芳環(huán)；其中環(huán)a中最少2個(gè)x和最多3個(gè)x可以同時(shí)為n；

w為

i)不存在，并且j^b可以直接與含有兩個(gè)j基團(tuán)的碳原子相連，每個(gè)j獨(dú)立地選自氫、甲基或氟，n是1并且j^b是被2個(gè)至9個(gè)氟取代的c2-6烷基鏈；或

ii)環(huán)b，該環(huán)b是是苯基或5或6元雜芳環(huán)，c3-7環(huán)烷基環(huán)或4到7元雜環(huán)；其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)包括1到3個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子。

其中當(dāng)w是環(huán)b時(shí)，此時(shí)

每個(gè)j都是h；

n是0或選自1、2和3的整數(shù)；并且

每個(gè)j^b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6脂肪族、-or^b或c3-8脂環(huán)族基團(tuán)；其中每個(gè)所述c1-6脂肪族和每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r³取代；每個(gè)r^b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族或c3-8脂環(huán)族；其中作為c1-6脂肪族的每個(gè)所述r^b和作為c3-8脂環(huán)族環(huán)的每個(gè)所述r^b可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^3a取代；

每個(gè)r³獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；并且

每個(gè)r^3a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；

環(huán)d是6元雜芳環(huán)；環(huán)d的每?jī)蓚€(gè)原子間的鍵是雙鍵或單鍵以使環(huán)d是雜芳環(huán)；

每個(gè)z¹獨(dú)立地選自n、ch或c(j^d)；每個(gè)z²獨(dú)立地選自n、ch或cf；其中最多3個(gè)結(jié)合的z¹和z²可以同時(shí)是n；并且其中至少一個(gè)z²是氮；z³選自c或n的；

o是0或選自1和2的整數(shù)；

每個(gè)j^d不存在、或者是環(huán)d的任何可用的c原子上的取代基，獨(dú)立地選自鹵素、氧代、-cn、-no2、–or^d、–sr^d、-c(o)r^d、-c(o)or^d、-oc(o)r^d、-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)r^d、–n(r^d)c(o)or^d、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2、-so2r^d、-so2n(r^d)2、-n(r^d)so2r^d、c1-6脂肪族，–(c1-6脂肪族)-r^d、c3-8脂環(huán)族環(huán)，6到10元芳基環(huán)、4到8元雜環(huán)或5到10元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到10元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述6到10元芳基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到10元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r⁵取代；

每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可以被不超過5個(gè)r^5a獨(dú)立地取代；其中當(dāng)r^d是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-r^f中任一基團(tuán)時(shí)，形成所述c1-6脂肪鏈的一個(gè)或兩個(gè)–ch2–單元可以獨(dú)立地被選自–c(o)-，–n(r^d)–或–o–的基團(tuán)替換；每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5b取代；

每個(gè)r^f獨(dú)立地選自c1-3烷基、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)包括1到4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)，每個(gè)所述4到8元雜環(huán)，每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5c取代；

當(dāng)j^d是-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2或-so2n(r^d)2時(shí)，這兩個(gè)r^d基團(tuán)與連接在這兩個(gè)r^d基團(tuán)上的氮原子可以形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)除了連接在這兩個(gè)r^d基團(tuán)上的氮原子，還可選地包括不超過3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，；并且其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)r^d時(shí)，該r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的碳原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和該r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)除了連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子，還可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，；并且每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)or^d時(shí)，該r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的氧原子、–n(r^d)c(o)or^d的–c(o)–部分中的碳原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)n(r^d)2時(shí)，連接在該氮原子上的r^d基團(tuán)中一個(gè)，與所述氮原子、和連接在該r^d基團(tuán)上的n原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是-n(r^d)so2r^d時(shí)，該r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的硫原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和與所述r^d基團(tuán)一起可以結(jié)合來形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子，可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

每個(gè)r⁵獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶、-cor⁶、-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2r⁶、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)2、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素，c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

或者，連接在j^d的相同或不同原子上的兩個(gè)r⁵，與其相連的所述j^d的一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a、-cor^6a、-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、每個(gè)所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

每個(gè)r^5b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a、-cor^6a、-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子，其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、每個(gè)所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

或者，連接在r^d或r^d的相同或不同的原子上的兩個(gè)r^5a或兩個(gè)r^5b，分別與它們所連接的所述一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5c獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6b、-or^6b、-sr^6b、-cor^6b、-oc(o)r^6b、-c(o)or^6b、-c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)c(o)r^6b、-n(r^6b)c(o)or^6b、-n(r^6b)c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)2、-so2r^6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6b)(co)-r^6b、-so2n(r^6b)2、-n(r^6b)so2r^6b、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基氧基基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

或者，連接在r^f的相同或不同的原子上的兩個(gè)r^5c，與其所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5d獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶、-cor⁶、-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-so2r⁶、-so2n(r⁶)2、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；其中每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；

連接在j^d的相同或不同的原子上的兩個(gè)r⁵或兩個(gè)r^5d，與它們所連接的所述一個(gè)或多個(gè)原子一起可選地形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)相對(duì)于彼此是螺環(huán)、稠合或橋接的關(guān)系，其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r⁶獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或所述4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；

每個(gè)r^6a獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或所述4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；

每個(gè)r^6b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代；其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)其中所述5或6元雜芳環(huán)或所述4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的環(huán)雜原子；其中

連接在r⁵或r^5d的相同氮原子上的兩個(gè)r⁶，分別與所述r⁵或r^5d的氮原子一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

連接在r^5a或r^5b的氮原子上的兩個(gè)r^6a，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

連接在r^5c的氮原子上的兩個(gè)r^6b，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

環(huán)e選自四氫吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉環(huán)；其中當(dāng)環(huán)e是四氫吡啶或吡咯啉并且兩環(huán)碳原子之間含有雙鍵時(shí)，所述雙鍵是環(huán)e和環(huán)f之間的稠合鍵，并且無取代的碳原子z³作為稠合鍵原子中一個(gè)；當(dāng)環(huán)e是哌嗪或咪唑啉時(shí)，z³是位于由環(huán)e和環(huán)f形成的二環(huán)系統(tǒng)的橋位的氮原子并且環(huán)e中沒有雙鍵；

環(huán)f是包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；

r是0或選自1和2的整數(shù)；

s是0或選自1、2、3、4和5的整數(shù)；

每個(gè)j^e獨(dú)立地選自鹵素、-conh2、-conhr¹³、-con(r¹³)2、-ch2oh、-ch(r¹³)(oh)、-c(r¹³)2oh、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、四唑環(huán)、-conhso2r¹³或氧代；

每個(gè)r¹³獨(dú)立地選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基環(huán)，或連接在相同n原子上的兩個(gè)r¹³可以形成包括不超過3個(gè)選自o、n或s中的雜原子的5-6元雜環(huán)；

每個(gè)j^f獨(dú)立地選自氧代或-(y)-r⁹；

其中y不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)氟取代的c1-6烷基鏈，并且當(dāng)y是所述c1-6烷基鏈時(shí)，該烷基鏈的不超過3個(gè)亞甲基單元可以被選自–o–、–c(o)–或–n((y¹)-r⁹⁹)–的基團(tuán)替換；

每個(gè)r⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6脂肪族基團(tuán)、-cn、-or¹⁰、-cor¹⁰、-oc(o)r¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)or¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)n(r¹⁰)2、-n(r¹⁰)2、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪族、每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基或每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)y¹不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)氟取代的c1-6烷基鏈；其中

●當(dāng)y¹不存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基或每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

●當(dāng)y¹存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、-cn、-oc(o)r¹⁰、-or¹⁰、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-sor¹⁰、-sr¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基或每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r¹⁴、苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且每個(gè)所述c1-6烷基、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11b取代；

每個(gè)r¹⁴獨(dú)立地選自苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11c取代；

每個(gè)r^11a獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11b獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11c獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²；其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r¹²選自氫、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

每個(gè)r¹²¹選自c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

r^c1不存在、或選自氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、or–s(o)(c1-2鹵代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2鹵代烷基)，并且

r^c2不存在、或選自氫、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。

本發(fā)明也是針對(duì)包括式i或式i’化合物的藥物組合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽和至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑。

本發(fā)明也是針對(duì)包括含有式i或式i’化合物的藥物組合物和至少一種賦形劑或載體的醫(yī)藥制劑或單位劑型。

本發(fā)明也提供了給有需求的對(duì)象有效治療量的式i或式i’化合物或者其醫(yī)藥上可接受的鹽來治療或預(yù)防該對(duì)象的疾病、健康狀況或障礙的方法，該方法包括以單獨(dú)或組合療法給藥，；其中該疾病、健康狀況或障礙是：外周、肺、肝、腎、心臟或腦血管/內(nèi)皮障礙或病變，泌尿生殖-婦科或性障礙或病變，血栓栓塞疾病、缺血性障礙、纖維化障礙、肺或呼吸障礙、腎臟或肝臟的障礙、眼部障礙、聽力障礙、神經(jīng)性障礙、循環(huán)障礙、局部或皮膚障礙、代謝障礙、自身免疫性障礙、炎癥介導(dǎo)的障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、傷口或骨愈合、脫發(fā)、特定癌癥、神經(jīng)肌肉或脂質(zhì)相關(guān)的病癥，這些疾病受益于sgc刺激或者no或cgmp濃度的增加。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)在詳細(xì)參照本發(fā)明的某些實(shí)施方式，在隨附的結(jié)構(gòu)和化學(xué)式中，闡述這些實(shí)施方式的實(shí)施例。雖然結(jié)合例舉的實(shí)施方式描述本發(fā)明，但要理解為它們不旨在將本發(fā)明限制于那些實(shí)施方式中。當(dāng)然，本發(fā)明意在覆蓋所有可以包括在如由權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)的替代形式、改進(jìn)形式和等效形式。本發(fā)明不限于本文中描述的方法和材料，而是還包括可以用于實(shí)施本發(fā)明與本文中所述方法以及材料相似或等效的的任何方法和材料。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)所引入的引用文獻(xiàn)、專利或相似材料與本申請(qǐng)不同或矛盾時(shí)，包括但不限于定義的術(shù)語、術(shù)語的使用、描述的技術(shù)等，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。

定義和通用術(shù)語

出于公開的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表(中科院版)和化學(xué)和物理手冊(cè)(75^thed.1994)進(jìn)行辨認(rèn)。另外，有機(jī)化學(xué)的通用原則在"organicchemistry(有機(jī)化學(xué))"，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito:1999和"march'sadvancedorganicchemistry(march高等有機(jī)化學(xué))"，5^thed.，smith，m.b.andmarch，j.，eds.johnwiley&sons，newyork:2001中進(jìn)行描述，這些文獻(xiàn)通過引用被全部并入本公開中。

如本文所述，式i和式i’的化合物可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如以下一般說明或通過本發(fā)明具體的類、子類和種進(jìn)行說明。短語“可選地取代”可以與短語“取代或未被取代”互換使用。通常，術(shù)語“取代”指在給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫被指定取代基的基團(tuán)替換。除非另有說明，可選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上具有取代基。當(dāng)在給定結(jié)構(gòu)中，多于一個(gè)的位置可以被多于一個(gè)的從指定的基團(tuán)中可選的取代基取代時(shí)，除非另有說明，在每個(gè)位置上，該取代基既可以相同也可以不同。對(duì)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員顯而易見是，如-h、鹵素、-no2、-cn、-oh、-nh2或-ocf3樣的基團(tuán)是不可取代的基團(tuán)。

本文所使用的短語“不超過”，指與這個(gè)短語之后的數(shù)字相等或小于這個(gè)短語之后的數(shù)字的零或任何整數(shù)。舉例來說，“不超過3”是意思是0、1、2或3中的任何一個(gè)。如此處描述的，原子特定的數(shù)字范圍包括其中的任何整數(shù)。舉例來說，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可以有1、2、3或4個(gè)原子。當(dāng)任何變量在任何位置出現(xiàn)多于一次時(shí)，該變量每次出現(xiàn)的定義是獨(dú)立于每次其它的出現(xiàn)。

本公開所預(yù)想的取代基的選擇和組合僅僅是那些形成穩(wěn)定或化學(xué)可行的化合物的選擇和組合。這樣的選擇和組合對(duì)那些本領(lǐng)域一般技術(shù)人員來說十分明顯且可以不需要過度的實(shí)驗(yàn)來決定。如此處使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”，指當(dāng)使這些化合物處于生產(chǎn)、鑒定和某些實(shí)施方式中的回收、純化和用于本文所公開的這些目的中一個(gè)或多個(gè)的條件下時(shí)，化合物沒有實(shí)質(zhì)上改變。在某些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物是當(dāng)在至少一周內(nèi)，溫度保持或低于25℃，不存在水分或其它反應(yīng)條件時(shí)，沒有實(shí)質(zhì)上改變的化合物。化學(xué)可行的化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文的公開，如果必要，補(bǔ)充本領(lǐng)域的相關(guān)知識(shí)，可以制備出來的化合物。

化合物(如式i和式i’的化合物或其它本文公開的化合物)可以以它的游離形式存在(例如無定型，或晶態(tài)或多晶型物質(zhì))。在特定條件下，化合物可以形成共形物。本文所使用的，術(shù)語共形物與術(shù)語多組分的晶體形式同義。當(dāng)在共形物中的組分之一明顯將質(zhì)子轉(zhuǎn)移到其它組分時(shí)，形成的共同形態(tài)被稱為“鹽”。鹽的形成由在形成混合物的配偶體間的pka中具有多大的不同來決定?；诒竟_的目的，化合物包括醫(yī)藥上可接受的鹽，盡管術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”沒有被明確地指出。

除非僅明確繪出或指出一個(gè)異構(gòu)體，本文所描述的結(jié)構(gòu)意欲還包括所有立體異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)體的、非對(duì)映異構(gòu)體異構(gòu)的、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的和順-反異構(gòu)體的)形態(tài)；例如，每個(gè)不對(duì)稱的中心的r和s構(gòu)型、每個(gè)不對(duì)稱的軸的ra和sa構(gòu)型、(z)和(e)雙鍵構(gòu)型及順式和反式構(gòu)像異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單一的立體化學(xué)異構(gòu)體及外消旋體，以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和順-反異構(gòu)體(雙鍵或異構(gòu))的混合物都在本公開的范圍內(nèi)。除非另有說明，本公開的化合物的所有互變異構(gòu)形態(tài)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。舉例來說，取代基的繪制如下：

其中r可以是氫，可以包括如下顯示的兩種化合物：

本公開還涵蓋與本文所敘述的那些相同，但一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物。指定的任何特定的原子或元素的所有同位素在都被考慮在本發(fā)明的化合物及其使用的范圍內(nèi)。可以并入本發(fā)明化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別為²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³²p、³³p、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl、¹²³i和¹²⁵i。某些本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物(例如用³h和¹⁴c標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布分析。氚的(例如³h)和碳14的(例如¹⁴c)同位素由于其易制備和檢查是有用的。而且，用如較重同位素氘(例如²h)可以提供因更大的代謝穩(wěn)定性(例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量要求)而得到的某些治療優(yōu)勢(shì)，因此在某些情況下可以作為首選。如¹⁵o、¹³n、¹¹c和¹⁸f這樣的正電子發(fā)射同位素可用于正電子發(fā)射斷層掃描(pet)研究來檢測(cè)底物受體占有率。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通?？梢圆捎孟挛姆桨负?或?qū)嵤├泄_的過程類似的過程，通過用經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑替換未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。

本文所使用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”的意思是直鏈的(無支鏈的)或有支鏈的，可取代的或不可取代的烴鏈，該烴鏈?zhǔn)峭耆柡偷幕虬ㄒ粋€(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非另有說明，脂肪族基團(tuán)包括1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些實(shí)施方式中，脂肪族基團(tuán)包括1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施方式中，脂肪族基團(tuán)包括1-8個(gè)脂肪族碳原子。仍然在其它實(shí)施方式中，脂肪族基團(tuán)包括1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施方式中，脂肪族基團(tuán)包括1-4個(gè)脂肪族碳原子并且還是在其它實(shí)施方式中，脂肪族基團(tuán)包括1-3個(gè)脂肪族碳原子。適當(dāng)?shù)闹咀寤鶊F(tuán)包括但不限于線性的或有分支的，可取代的或不可取代的烷基、烯基或烯基基團(tuán)。脂肪族基團(tuán)的具體實(shí)施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等等。為了更加清楚，術(shù)語“脂肪族鏈”可以與術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”互換使用。

本文所使用的術(shù)語“烷基”(如在“烷基鏈”或“烷基基團(tuán)”中)，指飽和的直鏈或有支鏈的一價(jià)的烴基。除非另有說明，烷基基團(tuán)包括1-20個(gè)碳原子(例如1-20個(gè)碳原子、1-10碳原子、1-8碳原子、1-6碳原子、1-4碳原子或1-3碳原子)。實(shí)施例的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等。

術(shù)語“烯基”(如在“烯基鏈”或“烯基基團(tuán)”中)，指帶有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)(例如：碳-碳，sp²雙鍵)的直鏈或有支鏈的一價(jià)的烴基，其中烯基包括“順式”和“反式”取向，或者“e”和“z”取向。除非另有說明，烯基基團(tuán)包括2-20個(gè)碳原子(例如2-20碳原子、2-10碳原子、2-8碳原子、2-6碳原子、2-4碳原子或2-3碳原子)。實(shí)施例包括但不限于乙烯基、丙烯基等等。

術(shù)語“炔基”(如在“炔基鏈”或“炔基基團(tuán)”中)，指帶有至少一個(gè)不飽和位點(diǎn)(例如：碳-碳，sp三鍵)的直鏈或有支鏈的一價(jià)的烴基。除非另有說明，炔基基團(tuán)包括2-20碳原子(例如2-20碳原子、2-10碳原子、2-8碳原子、2-6碳原子、2-4碳原子或2-3碳原子)。實(shí)施例包括但不限于乙炔基、丙炔基等等。

術(shù)語“碳環(huán)的”，指僅由碳和氫原子形成的環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，本公開自始至終，碳環(huán)作為“非芳香族碳環(huán)”或“脂環(huán)族”的同義詞使用。在某些實(shí)例中，術(shù)語可以在短語“芳香族碳環(huán)”中使用并且在這種情況下它指如下定義的“芳基基團(tuán)”。

術(shù)語“脂環(huán)族”(或“非芳香族碳環(huán)”、“非芳香族碳環(huán)基”、“非芳香族碳環(huán)的”)，指完全飽和的或包括一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的環(huán)烴，但該不飽和單元不是芳香族的，且其具有附于其余分子的單點(diǎn)。除非另有說明，脂環(huán)族基團(tuán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的、三環(huán)的、稠合的、螺環(huán)的或橋接的。在一實(shí)施方式中，術(shù)語“脂環(huán)族”指單環(huán)的c3-c12烴或二環(huán)的c7-c12烴。在一些實(shí)施方式中，任何二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)中的單個(gè)環(huán)具有3-7元。適當(dāng)?shù)闹h(huán)族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。實(shí)施例的脂肪族基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、降冰片基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基等等。

術(shù)語“脂環(huán)族”也包括多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，只要基團(tuán)或連接位置在非芳香族的碳環(huán)上，非芳香族的碳環(huán)可以被“稠合”到一個(gè)或多個(gè)芳香族的或非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)或其的組合中。

本文所使用的“環(huán)烷基”，指環(huán)系統(tǒng)，在該環(huán)系統(tǒng)中是完全飽和的并且該環(huán)系統(tǒng)具有連接到分子其余部分的單個(gè)位點(diǎn)。除非另有說明，環(huán)烷基基團(tuán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的、三環(huán)的、稠合的、螺環(huán)的或橋接的。在一實(shí)施方式中，術(shù)語“環(huán)烷基”指單環(huán)的c3-c12飽和烴或二環(huán)的c7-c12飽和烴。在一些實(shí)施方式中，在二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)中的任何單個(gè)環(huán)具有3-7元。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、降冰片基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基等等。

本文所使用的“雜環(huán)”(或“雜環(huán)基(heterocyclyl)”或“雜環(huán)的”)，指環(huán)系統(tǒng)，在該環(huán)系統(tǒng)中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立選擇的雜原子，該環(huán)系統(tǒng)是完全飽和的或包括一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但該不飽和單元是非芳香族的，并且具有具有連接到分子其余部分的單個(gè)位點(diǎn)。除非另有說明，本公開從始至終雜環(huán)作為“非芳香族的雜環(huán)”的同義詞使用。在某些實(shí)例中，術(shù)語可以在短語“芳香族的雜環(huán)”中使用，并且在這種情況下它指如下定義的“雜芳基團(tuán)”。術(shù)語也包括稠合的、螺環(huán)的或橋接的雜環(huán)系統(tǒng)。除非另有說明，雜環(huán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)具有3-18個(gè)環(huán)原子，這些環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自氮、硫或氧的雜原子，并且系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)包括3到7個(gè)環(huán)原子。在其它實(shí)施方式中，雜環(huán)可以是具有3-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)(2-6個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子)或具有7-10個(gè)環(huán)原子的二環(huán)(4-9個(gè)碳原子和1-6個(gè)雜原子)。雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)施例包括但不限于金剛烷基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基。

本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)”也包括多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中只要基團(tuán)或連接位點(diǎn)在雜環(huán)上，該雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)芳香族的或非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)或其的組合稠合。

雜環(huán)的實(shí)施例包括但不限于下面的單環(huán)：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-四氫噻唑基、3-四氫噻唑基、4-四氫噻唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下面的二環(huán)：3-1h-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉、四氫異喹啉、苯并四氫噻吩、苯并二噻烷、和1,3-二氫-咪唑-2-酮。

本文所使用的術(shù)語“芳基”(如在“芳基環(huán)”或“芳基基團(tuán)”中)，該術(shù)語單獨(dú)使用或作為一個(gè)大部分的一部分使用，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”中，指碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的并且具有與其余分子連接的單個(gè)位點(diǎn)。除非另有說明，芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的并且包括6-18環(huán)原子。該術(shù)語也包括多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，在這里只要基團(tuán)或連接位點(diǎn)在雜環(huán)上，芳基環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)芳香族的或非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)稠合，或者其組合稠合。芳基環(huán)的實(shí)施例包括但不限于苯基、萘基、二氫茚基、茚基、四氫化葵、芴基和蒽基。

術(shù)語“芳烷基”指具有經(jīng)亞烷基基團(tuán)取代的芳環(huán)，其中該亞烷基基團(tuán)的開放端允許芳烷基基團(tuán)與式i和式i’的化合物的另一部分鍵合。該亞烷基基團(tuán)是二價(jià)的、直鏈的或有支鏈的飽和烴基。如本文使用的，術(shù)語“c7-12芳烷基”意思是芳烷基中合并的芳環(huán)與亞烷基基團(tuán)中的碳原子總數(shù)是7到12。實(shí)施例的“芳烷基”包括但不限于被c1-6亞烷基基團(tuán)取代的苯環(huán)，例如芐基和苯乙基，及被c1-2亞烷基基團(tuán)取代的萘基基團(tuán)。

術(shù)語“雜芳基”(或“雜芳的”或“雜芳基基團(tuán)”或“芳雜環(huán)”)單獨(dú)使用或作為一個(gè)大部分的一部分使用，如在“雜芳烷基(heteroaralkyl)”或“雜芳烷氧基(heteroarylalkoxy)”中，指其中系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的環(huán)系，并且包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)包括3到7環(huán)原子并且具有與分子其余連接的單個(gè)位點(diǎn)。除非另有說明，雜芳環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的并且具有總共五到十四個(gè)環(huán)原子。在一實(shí)施方式中，雜芳基系統(tǒng)中所有環(huán)都是芳香族的。這一定義中也包括雜芳基，只要基團(tuán)或連接位點(diǎn)在雜芳環(huán)上，，在該雜芳基的雜芳環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)芳香族的或非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)或其組合稠合。舉例來說，如本文使用的二環(huán)的6，5雜芳系統(tǒng)是六元雜芳環(huán)稠合到第二個(gè)環(huán)系的五元環(huán)上的，其中基團(tuán)或結(jié)合位點(diǎn)在六元環(huán)上。

雜芳環(huán)包括但不限于如下單環(huán)：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-惡唑基、4-惡唑基、5-惡唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如、3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如、5-四唑基)、三唑基(例如、2-三唑和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如、2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，及以下二環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡嗪基、苯并吡喃基、吲哚基(例如、2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉(例如，2-喹啉、3-喹啉、4-喹啉)和異喹啉(例如，1-異喹啉、3-異喹啉、或4-異喹啉)。

如本文所使用的“環(huán)”(或“環(huán)的”或“環(huán)的一部分”)包含單、二和三環(huán)的環(huán)系，包括環(huán)脂肪族、雜環(huán)的、芳基或雜芳基，其每個(gè)都已在之前定義。

“稠合”二環(huán)系統(tǒng)包括兩個(gè)環(huán)，這兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)鄰接的環(huán)原子。

“橋接”二環(huán)系統(tǒng)包括兩個(gè)環(huán)，這兩個(gè)環(huán)共享三個(gè)或四個(gè)鄰近的環(huán)原子。如此處使用的術(shù)語“橋接”指連接分子兩個(gè)不同部分的原子或原子鏈。這兩個(gè)通過橋(通常但不總是)連接的原子指的是“橋頭”。另外，除了橋、這兩個(gè)橋頭由兩個(gè)單個(gè)原子或原子鏈連接在一起。橋接二環(huán)系統(tǒng)的實(shí)施例包括但不限于金剛烷基、降冰片基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03,7]壬基。“螺環(huán)的”二環(huán)系統(tǒng)在兩個(gè)環(huán)之間僅分享一個(gè)環(huán)原子(通常是四價(jià)的碳原子)。

術(shù)語“環(huán)原子”指如c、n、o或s的原子，該原子是芳香環(huán)、脂環(huán)族環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的一部分。“可取代的環(huán)原子”是鍵合至少一個(gè)氫原子的環(huán)碳或氮原子。該氫可以選擇地被適當(dāng)?shù)娜〈鶊F(tuán)替換。那么當(dāng)兩個(gè)環(huán)稠合時(shí)，術(shù)語“可取代的環(huán)原子”不包括共享的環(huán)氮或碳原子。另外，當(dāng)結(jié)構(gòu)顯示環(huán)碳或氮原子已經(jīng)連接除了氫以外的一個(gè)或多個(gè)部分并且沒有氫可以用于取代的時(shí)候，“可取代的環(huán)原子”不包括環(huán)碳或氮原子。

“雜原子”指一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式、任何堿性氮的四價(jià)形式或者雜環(huán)或雜芳環(huán)中可取代的的氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr⁺(如在n取代的吡咯烷基中)。

在一些實(shí)施方式中，兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的變量和與每個(gè)變量結(jié)合的一個(gè)(多個(gè))原子一起來形成5-8元、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的環(huán)或者3-8元脂環(huán)族環(huán)。示例性的環(huán)是在兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基和與每個(gè)變量結(jié)合的一個(gè)(多個(gè))原子一起時(shí)形成的，包括但不限于如下：a)與相同原子結(jié)合的兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基與該原子一起來形成環(huán)，兩個(gè)出現(xiàn)的取代基都和與它們結(jié)合的原子一起可形成雜環(huán)基、雜芳基、脂環(huán)族或芳基的環(huán)，其中該基團(tuán)通過一個(gè)連接位點(diǎn)連接到分子的其余部分上；以及b)與不同原子結(jié)合的兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基與這些原子一起來形成雜環(huán)基、雜芳基、脂環(huán)族或芳基的環(huán)，其中形成兩個(gè)連接位點(diǎn)連接到分子的其余部分上。舉例來說，苯基被兩個(gè)出現(xiàn)的-or^○取代，如式d1所示：

這兩個(gè)出現(xiàn)的-or^○是和與其結(jié)合的碳原子一起來形成稠合的含氧6元環(huán)，如式d2所示：

應(yīng)該理解為當(dāng)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的取代基和與每個(gè)取代基連接的一個(gè)(多個(gè))原子一起時(shí)，可以形成多種其它環(huán)，且上面詳述的實(shí)施例并不是為了限制。

在一些實(shí)施方式中，烷基或脂肪族鏈可以被另一個(gè)原子或基團(tuán)可選地間斷。這意味著烷基或脂肪族鏈的亞甲基單元可以可選地被所述其它原子或基團(tuán)替換。除非另有說明，可選地替換形成化學(xué)穩(wěn)定的化合物。可選地間斷可以發(fā)生在鏈中和/或發(fā)生在每個(gè)鏈端；例如都在連接其余分子的連接位點(diǎn)和/或在終端。只要形成化學(xué)穩(wěn)定的化合物，兩個(gè)可選地替換也可以在鏈中彼此相鄰。除非另有說明，如果替換和間斷發(fā)生在鏈的終端，在終端上替換原子與h結(jié)合。舉例來說，如果-ch2ch2ch3被-o-可選地間隔，形成的化合物可以是-och2ch3、-ch2och3或-ch2ch2oh。另舉一個(gè)例子，如果二價(jià)的連接基團(tuán)-ch2ch2ch2-被-o-可選地間斷，形成的化合物可以是-och2ch2-、-ch2och2-或-ch2ch2o-。該可選地替換也可以在鏈中完全替換所有的碳原子。舉例來說，c3脂肪族可以被–n(r’)-、-c(o)-和-n(r’)-可選地替換而形成–n(r’)c(o)n(r’)-(尿)。

通常，術(shù)語“鄰位的”指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的方位，其中該取代基連接在相鄰的碳原子上。

通常，術(shù)語“偕的”指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的方位，其中該取代基連接在相同的碳原子上。

術(shù)語“末端的”和“內(nèi)部的”指取代基中基團(tuán)的定位。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基末端，沒有進(jìn)一步與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分結(jié)合時(shí)，基團(tuán)為端基。烷羧基，例如r^xo(o)c-烷基是末端使用的羧基基團(tuán)的一個(gè)例子。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基中間，在取代基末端與化學(xué)結(jié)構(gòu)的其余部分結(jié)合時(shí)，基團(tuán)是內(nèi)部的。烷羧基(例如，烷基-c(o)o-或烷基-o(co)-)是內(nèi)部使用的羧基基團(tuán)的例子。

本文所描述的，在多環(huán)系統(tǒng)(如下所示)中，從取代基畫至一個(gè)環(huán)的中心的鍵，代表在多環(huán)系統(tǒng)中取代基可取代在任何環(huán)里的任何可取代的位置上。舉例來說，式d3代表了在任何位置上可能的取代，如式d4所示：

這也可以應(yīng)用于稠合在可選地環(huán)系統(tǒng)(用虛線表示的)中的多環(huán)系統(tǒng)。舉例來說，在式d5中，x對(duì)環(huán)a和環(huán)b都是可選的取代基。

然而，如果多環(huán)系統(tǒng)中的兩個(gè)環(huán)都有從各個(gè)環(huán)的中心開始畫的不同取代基，那么，除非另有說明，每個(gè)取代基僅代表其所連接的該環(huán)上的取代。舉例來說，在式d6中，y僅是環(huán)a的可選取代基，并且x僅是環(huán)b的可選取代基。

如本文所使用的，術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”指經(jīng)由氧(“烷氧基”即，-o-烷基)或硫(“烷硫基”即，-s-烷基)原子連接至分子或另一個(gè)鏈或環(huán)的之前定義的烷基基團(tuán)。

術(shù)語cn-m“烷氧烷基”、cn-m“烷氧烯基”、cn-m“烷氧脂肪族”和cn-m“烷氧烷氧基”意思是根據(jù)具體情況，烷基、烯基、脂肪族或烷氧基被一個(gè)或多個(gè)烷氧基基團(tuán)取代，其中烷基和烷氧基基團(tuán)、烯基和烷氧基基團(tuán)、脂肪族和烷氧基基團(tuán)或烷氧基和烷氧基基團(tuán)結(jié)合，其結(jié)合的總的碳原子數(shù)，根據(jù)具體情況在n和m之間。舉例來說，c4-6烷氧烷基有總共4-6個(gè)碳原子分布在在烷基部分和烷氧基部分；例如它可以是-ch2och2ch2ch3、ch2ch2och2ch3或-ch2ch2ch2och3。

當(dāng)之前章節(jié)中描述的部分是可選地取代時(shí)，它們可以在氧或硫的任何一側(cè)的任何一部分或兩部分上取代，舉例來說，可選地取代的c4烷氧烷基可以是如-ch2ch2och2(me)ch3或-ch2(oh)och2ch2ch3；c5烷氧烯基可以是如-ch＝choch2ch2ch3或-ch＝chch2och2ch3。

術(shù)語芳氧基、芳硫基、芐氧基或芐硫基指通過氧(“芳氧基”，芐氧基例如，-o-ph、-och2ph)或硫(“芳硫基”例如，-s-ph，-s-ch2ph)原子，將芳基或芐基連接到分子或另一個(gè)鏈或環(huán)上。而且，術(shù)語“芳氧烷基”、“芐氧烷基”、“芳氧烯基”和“芳氧脂肪族”指的是被一個(gè)或多個(gè)芳氧基或芐氧基基團(tuán)(根據(jù)具體情況)取代的烷基、烯基或脂肪族基團(tuán)(根據(jù)具體情況)。在這種情況下，每個(gè)芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族基團(tuán)原子數(shù)被分別表示。那么，5-6元芳氧基(c1-4烷基)是通過氧原子將5-6元芳基環(huán)連接到c1-4烷基鏈上，反之，通過該c1-4烷基鏈的終端碳原子連接到分子的其余部分上。

如此處使用的，術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指的是f、cl、br或i。

根據(jù)具體情況，術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂肪族”和“鹵代烷氧基”指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基、脂肪族基團(tuán)或烷氧基。例如c1-3鹵代烷基可以是-cfhch2chf2，c1-2鹵代烷氧基可以是-oc(br)hchf2。這個(gè)術(shù)語包括全氟化的烷基基團(tuán)，如–cf3和-cf2cf3。

如本文所使用的，術(shù)語“氰基”指–cn和-c≡n。

根據(jù)具體情況，術(shù)語“氰烷基”、“氰烯基”、“氰脂肪族基團(tuán)”和“氰烷氧基”指的是被一個(gè)或多個(gè)氰基團(tuán)取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3氰烷基可以是-c(cn)2ch2ch3，c1-2氰烯基可以是＝chc(cn)h2。

如本文所使用的，“氨基”基團(tuán)指–nh2。

根據(jù)具體情況，術(shù)語“氨烷基”、“氨烯基”、“氨脂肪族基團(tuán)”和“氨烷氧基”指的是被一個(gè)或多個(gè)氨基基團(tuán)取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3氨烷基可以是-ch(nh2)ch2ch2nh2，c1-2氨烯基可以是-och2ch2nh2。

“羥基”或“氫氧基”指-oh。

根據(jù)具體情況，術(shù)語“羥烷基”、“羥烯基”、“羥脂肪族基團(tuán)”和“羥烷氧基”指的是被一個(gè)或多個(gè)–oh基團(tuán)取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3羥烷基可以是-ch2(ch2oh)ch3，c4羥烷氧基可以是-och2c(ch3)(oh)ch3。

如本文所使用的，單獨(dú)使用或與另一個(gè)基團(tuán)連接使用的“羰基”指-c(o)-或–c(o)h。舉例來說，如此處使用的，“烷氧羰基”指如-c(o)o(烷基)的基團(tuán)。

如本文所使用的，“氧代”指＝o，其中氧代通常但不總是連接碳原子(例如，它也可以連接硫原子)。脂肪族鏈可以可任選地被羰基基團(tuán)間隔或被可任選地氧代基團(tuán)取代，并且兩個(gè)表達(dá)所指都是相同的：例如-ch2-c(o)-ch3。當(dāng)“氧代”基團(tuán)作為可能的取代基在環(huán)上或另一個(gè)部分或基團(tuán)(例如烷基鏈)上被列出時(shí)，可以理解的是，在所述氧代基團(tuán)中的氧和環(huán)或其所連接的部分之間的鍵是雙鍵，盡管有時(shí)該鍵用一條單線來畫。舉例來說，在下面描述的實(shí)施例中，連接到下述環(huán)d的j^d可以選自許多不同的取代基。當(dāng)j^d是氧代時(shí)，可以理解的是j^d和環(huán)d之間的鍵是雙鍵。當(dāng)j^d是鹵素時(shí)，可以理解的是j^d和環(huán)d之間的鍵是單鍵。在某些情況下，例如當(dāng)環(huán)d包括不飽和或其具有芳香族的特征時(shí)，化合物可以以兩個(gè)或更多個(gè)可能的互變異構(gòu)的形式存在。在它們中的一個(gè)，氧代基團(tuán)和環(huán)d之間的鍵是雙鍵。在另一個(gè)里，氫鍵可以在環(huán)中的原子和取代基之間交換，所以氧代變成了羥基，并且在環(huán)中額外形成雙鍵。然而如d7或d8所描述的化合物，二者都被用來表示一組該特殊化合物可能的互不變異構(gòu)體。

(翻譯：可以是，例如)

如本文中使用，在樹脂化學(xué)(例如，使用固體樹脂或可溶性樹脂或珠)背景下，術(shù)語“連接基團(tuán)”指將化合物附于固體載體或可溶性載體的雙官能團(tuán)的部分。

在所有其它的情況下，如此處使用的“連接基團(tuán)”指二價(jià)的基團(tuán)，在該二價(jià)的基團(tuán)里，兩個(gè)自由價(jià)是在不同的原子(例如碳原子或雜原子)上或在相同的原子上，并可以被兩個(gè)不同的取代基取代。舉例來說，亞甲基基團(tuán)可以是可以被兩個(gè)不同基團(tuán)取代的c1烷基連接基團(tuán)(-ch2-)，每個(gè)自由價(jià)搭配一個(gè)(例如在ph-ch2-ph中，其中在兩個(gè)苯基環(huán)之間，亞甲基充當(dāng)連接基團(tuán))。亞乙基可以是c2烷基連接基團(tuán)(-ch2ch2-)，其中這兩個(gè)自由價(jià)是在不同原子上的。舉例來說，當(dāng)酰胺基團(tuán)置于鏈(例如–conh–)的內(nèi)部位置時(shí)，可以充當(dāng)連接基團(tuán)。連接基團(tuán)可以由某些官能團(tuán)間隔脂肪族鏈形成，或由所述官能團(tuán)替換所述鏈上的亞甲基單元形成。例如連接基團(tuán)可以是c1-6脂肪族鏈，該脂肪族鏈上，不超過兩個(gè)亞甲基單元被–c(o)-或–nh–(如在–ch2-nh-ch2-c(o)-ch2–或–ch2-nh-c(o)-ch2–中)取代。定義相同的–ch2-nh-ch2-c(o)-ch2–和–ch2-nh-c(o)-ch2–基團(tuán)的另一個(gè)方式是作為被不超過兩個(gè)–c(o)–或–nh–部分可選地間隔c3烷基鏈。環(huán)基團(tuán)也可以形成連接基團(tuán)，例如1,6-環(huán)己烷二基可以是兩個(gè)r基團(tuán)間的連接基團(tuán)，如在中。連接基團(tuán)還可以進(jìn)一步在任何部分或位置被取代。

也可能是r-ch＝或r2c＝類的二價(jià)的基團(tuán)，其中兩個(gè)自由價(jià)都是在相同原子里并且連接相同取代基。在這種情況下，該二價(jià)的基團(tuán)參閱iupac可接受的命名。例如在本公開中，連接基團(tuán)的定義不包含烷叉基(例如，舉例來說，甲叉基(＝ch2)或乙叉基(＝ch-ch3))。

本文中使用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”指在多官能團(tuán)化合物里，用于暫時(shí)阻斷一個(gè)或多個(gè)所需的反應(yīng)位點(diǎn)的試劑。在某些實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)或最好是所有如下的特征：a)，以良好的產(chǎn)率選擇性反應(yīng)得到被保護(hù)物質(zhì)，它對(duì)在一個(gè)或多個(gè)其他反應(yīng)位點(diǎn)的反應(yīng)是穩(wěn)定的；以及b)以良好的產(chǎn)率選擇性地被不攻擊再生官能團(tuán)的試劑除去。保護(hù)基團(tuán)示例詳細(xì)見greene，t.w.等人，“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”thirdedition，johnwiley&sons，newyork:1999，并在此通過引用將該文的全部?jī)?nèi)容并入。如此處使用的術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”，指在多官能團(tuán)化合物里，用于暫時(shí)阻斷一個(gè)或多個(gè)所需的氮反應(yīng)位點(diǎn)的試劑。首選的氮保護(hù)基團(tuán)也具有如上示例的特征，并且某些示例性的氮保護(hù)基團(tuán)在greene，t.w.，wuts，p.g，“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))”thirdedition，johnwiley&sons，newyork:1999第七章中有詳述，并在此通過引用將該文的全部?jī)?nèi)容并入。

如本文章使用的術(shù)語“不可替換的部分”或“離去基團(tuán)”指如本文定義的與脂肪族或芳香族的基團(tuán)有關(guān)的基團(tuán)，并且該基團(tuán)由親核試劑進(jìn)行親核進(jìn)攻而被置換。

如本文中使用的“酰胺偶聯(lián)劑”或“酰胺偶聯(lián)試劑”指的是與羧基部分的羥基部分反應(yīng)，從而致使其易被親核進(jìn)攻的化合物。示例性的酰胺偶聯(lián)劑包括dic(二異丙基碳化二亞胺)、edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺))、dcc(二環(huán)己基碳化二亞胺)、bop(苯并三唑-1-氧基-三羥甲基氨基甲烷(二甲氨基)-磷六氟磷酸鹽)、pybop((苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽)等等。

本發(fā)明的化合物在本文通過其化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱進(jìn)行定義?；衔锿瑫r(shí)提到化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱矛盾時(shí)，由化學(xué)結(jié)構(gòu)確定該化合物的種類?；衔飳?shí)施方式

第一方面，本發(fā)明是針對(duì)根據(jù)式i的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中

環(huán)a是5元雜芳環(huán)；每個(gè)x獨(dú)立地選自c或n并且每?jī)蓚€(gè)x間的鍵為單鍵或雙鍵，這可以使環(huán)a是雜芳環(huán)；其中環(huán)a中最少兩個(gè)x和最多三個(gè)x可以同時(shí)是n；

w為

i)不存在，并且j^b被直接連接在含有兩個(gè)j基團(tuán)的碳原子上，每個(gè)j獨(dú)立地選自氫、甲基或氟，n是1，且j^b是2個(gè)和9個(gè)氟取代的c2-6烷基鏈；或

ii)環(huán)b，它是苯基或5或6元雜芳環(huán)、c3-7環(huán)烷基環(huán)或4到7元雜環(huán)；其中所述雜芳基或雜環(huán)包括1到3個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子；

其中當(dāng)w是環(huán)b時(shí)，那么

每個(gè)j是氫；

n是0或選自1、2和3的整數(shù)；并且

每個(gè)j^b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6脂肪族、-or^b或c3-8脂環(huán)族基團(tuán)；其中每個(gè)所述c1-6脂肪族和每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r³取代；每個(gè)r^b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族或c3-8脂環(huán)族；其中作為c1-6脂肪族的每個(gè)所述r^b和作為c3-8脂環(huán)族環(huán)的所述r^b可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^3a取代；

每個(gè)r³獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；并且

每個(gè)r^3a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4鹵代烷基)；

環(huán)d是6元雜芳環(huán)；在環(huán)d每?jī)蓚€(gè)原子間的鍵是雙鍵或單鍵以使環(huán)d是雜芳環(huán)；

每個(gè)z¹和每個(gè)z²獨(dú)立地選自n或c(j^d)或ch；其中最多三個(gè)結(jié)合的z¹和z²可以同時(shí)為n；并且其中至少一個(gè)z²是氮；z³選自c或n；

o是0或選自1和2的整數(shù)；

每個(gè)j^d不存在、或者是任何環(huán)d的可用的c原子上的取代基，獨(dú)立地選自鹵素、氧代、-cn、-no2、–or^d、–sr^d、-c(o)r^d、-c(o)or^d、-oc(o)r^d、-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)r^d、–n(r^d)c(o)or^d、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2、-so2r^d、-so2n(r^d)2、-n(r^d)so2r^d、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^d、c3-8脂環(huán)族環(huán)、6到10元芳基環(huán)、4到8元雜環(huán)或5到10元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5和10元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；和其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述6到10元芳基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到10元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r⁵取代。

每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5和6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5a取代；其中當(dāng)r^d是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-r^f中的任一基團(tuán)時(shí)，形成所述c1-6脂肪鏈的一個(gè)或兩個(gè)–ch2–單元可以被獨(dú)立地選自–c(o)-、–n(r^d)–或–o–的基團(tuán)可選地替換；

每個(gè)r^d獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-r^f、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)包括1到3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪鏈、每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5b取代；

每個(gè)r^f獨(dú)立地選自c1-3烷基、c3-8脂環(huán)族環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)包括1到4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-8脂環(huán)族環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5c取代；

當(dāng)j^d是-c(o)n(r^d)2、-n(r^d)2、–n(r^d)c(o)n(r^d)2、–oc(o)n(r^d)2或-so2n(r^d)2時(shí)，兩個(gè)r^d基團(tuán)與連接在這兩個(gè)r^d基團(tuán)上的氮原子一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)除了這兩個(gè)r^d基團(tuán)所連接的氮原子外，還可選地包括不超過3個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)r^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的碳原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)除了該r^d基團(tuán)所連接的氮原子外，還可選地包括不超過2個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)or^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在該r^d基團(tuán)上的氧原子、–n(r^d)c(o)or^d基團(tuán)中–c(o)–部分的碳原子、連接在該r^d基團(tuán)上的氮原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是–n(r^d)c(o)n(r^d)2時(shí)，連接在氮原子上的r^d基團(tuán)之一，與所述氮原子、連接在r^d基團(tuán)上的n原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

當(dāng)j^d是-n(r^d)so2r^d時(shí)，r^d基團(tuán)與連接在r^d基團(tuán)上的硫原子、連接在r^d基團(tuán)上的氮原子和所述r^d基團(tuán)一起可形成4到8元雜環(huán)；其中所述4到8元雜環(huán)可選地包括不超過2個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；并且可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)r^5d取代；

每個(gè)r⁵獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶、-cor⁶、-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2r⁶、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)2、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子，每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

或者，連接在j^d的相同或不同原子上的兩個(gè)r⁵，與它們所連接的一個(gè)或多個(gè)所述j^d的原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)彼此之間是螺環(huán)的、稠合的或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a、-cor^6a、-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過四個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子，每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

每個(gè)r^5b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6a、-or^6a、-sr^6a、-cor^6a、-oc(o)r^6a、-c(o)or^6a、-c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)c(o)r^6a、-n(r^6a)c(o)or^6a、-n(r^6a)c(o)n(r^6a)2、-n(r^6a)2、-so2r^6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6a)2、-so2n(r^6a)(co)-r^6a、-n(r^6a)so2r^6a、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子，每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

或者，分別連接在r^d或r^d的相同或不同的原子上的兩個(gè)r^5a或兩個(gè)r^5b同與它們所連接的所述一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)或苯基5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)彼此之間是螺環(huán)的、稠合的或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5c獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r^6b、-or^6b、-sr^6b、-cor^6b、-oc(o)r^6b、-c(o)or^6b、-c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)c(o)r^6b、-n(r^6b)c(o)or^6b、-n(r^6b)c(o)n(r^6b)2、-n(r^6b)2、-so2r^6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r^6b)2、-so2n(r^6b)(co)-r^6b、-n(r^6b)so2r^6b、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子，每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

或者，連接在r^f的相同或不同原子上的兩個(gè)r^5c同與它們所連接的所述一個(gè)或多個(gè)原子一起可形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)彼此之間是螺環(huán)的、稠合的或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r^5d獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r⁶、-or⁶、-sr⁶、-cor⁶、-oc(o)r⁶、-c(o)or⁶、-c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)c(o)r⁶、-n(r⁶)c(o)or⁶、-n(r⁶)c(o)n(r⁶)2、-n(r⁶)2、-so2r⁶、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r⁶)2、-so2n(r⁶)(co)-r⁶、-n(r⁶)so2r⁶、c7-12芳烷基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、苯基或氧代基團(tuán)；其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子，每個(gè)所述c1-6烷基鏈、所述c7-12芳烷基、所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、所述4到7元雜環(huán)、所述5或6元雜芳環(huán)或所述苯基基團(tuán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、c1-4(鹵代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代。

連接在j^d的相同或不同原子上的兩個(gè)r⁵或兩個(gè)r^5d，與它們所連接的所述一個(gè)或多個(gè)原子一起可選地形成c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該二環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)環(huán)是螺環(huán)的、稠合的或橋接的關(guān)系；其中所述4到6元雜環(huán)或所述5或6元雜芳環(huán)包括不超過4個(gè)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中所述c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到6元雜環(huán)、苯基或5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或鹵素取代；其中r是氫或c1-2烷基；

每個(gè)r⁶獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代，其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；

每個(gè)r^6a獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代，其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；

每個(gè)r^6b獨(dú)立地選自氫、c1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、芐基、c3-8環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述每個(gè)所述c1-6脂肪族基團(tuán)、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)鹵素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4鹵代烷基)或氧代取代，其中每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；其中

連接在r⁵或r^5d的相同氮原子的兩個(gè)r⁶，分別與所述r⁵或r^5d的氮原子一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

連接在r^5a或r^5b的氮原子的兩個(gè)r^6a，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

連接在r^5c的氮原子的兩個(gè)r^6b，與所述氮一起可形成5到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述5到8元雜環(huán)和每個(gè)所述5元雜芳環(huán)可選地包括不超過2個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的額外的雜原子；

環(huán)e選自四氫吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉環(huán)；其中當(dāng)環(huán)e是四氫吡啶或吡咯啉并且兩個(gè)環(huán)碳原子間含有雙鍵時(shí)，所述雙鍵是環(huán)e和環(huán)f間的稠合鍵，并且無取代的碳原子z³作為稠合鍵的一個(gè)原子；當(dāng)環(huán)e是哌嗪或咪唑啉時(shí)，z³是位于由環(huán)e和環(huán)f形成的二環(huán)系統(tǒng)橋位的氮原子并且環(huán)e中沒有雙鍵；環(huán)f是包括不超過4個(gè)獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；

r是0或選自1和2的整數(shù)；

s是0或選自1、2、3、4和5的整數(shù)；

每個(gè)j^e獨(dú)立地選自鹵素、-conh2、-conhr¹³、-con(r¹³)2、-ch2oh、-ch(r¹³)(oh)、-c(r¹³)2oh、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、四唑環(huán)、-conhso2r¹³或氧代；

每個(gè)r¹³獨(dú)立地選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基環(huán)，或連接在相同n原子上的兩個(gè)r¹³可以形成包括不超過3個(gè)選自o、n或s中的雜原子的5-6元雜環(huán)；

每個(gè)j^f獨(dú)立地選自氧代或-(y)-r⁹；

其中y不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)取代的c1-6烷基鏈；并且其中當(dāng)y是所述c1-6烷基鏈時(shí)，該烷基鏈的不超過3個(gè)亞甲基單元可以被選自–o–、–c(o)–或–n((y¹)-r⁹⁹)–的基團(tuán)替換；

每個(gè)r⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6脂肪族基團(tuán)、-cn、-or¹⁰、-cor¹⁰、-oc(o)r¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)or¹⁰、-n(r¹⁰)c(o)n(r¹⁰)2、-n(r¹⁰)2、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基環(huán)或5到6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6脂肪族、每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)y¹不存在、或?yàn)榭蛇x地被不超過6個(gè)氟基取代的c1-6烷基鏈；其中

●當(dāng)y¹不存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5到6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

●當(dāng)y¹存在時(shí)，每個(gè)r⁹⁹獨(dú)立地選自氫、鹵素、-cn、-oc(o)r¹⁰、-or¹⁰、-cor¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)or¹⁰、-c(o)n(r¹⁰)2、-c(o)n(r¹⁰)so2r¹⁰、-so2r¹⁰、-sor¹⁰、-sr¹⁰、-so2n(r¹⁰)2、-so2n(r¹⁰)coor¹⁰、-so2n(r¹⁰)c(o)r¹⁰、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r¹⁰)(co)-r¹⁰、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到8元雜環(huán)、苯基環(huán)或5到6元雜芳環(huán)；其中每個(gè)所述4到8元雜環(huán)或5到6元雜芳環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c3-6環(huán)烷基環(huán)、每個(gè)所述4到8元雜環(huán)、每個(gè)所述苯基和每個(gè)所述5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11a取代；

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r¹⁴、苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述c1-6烷基、每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11b取代；

每個(gè)r¹⁴獨(dú)立地選自苯基、芐基、c3-6環(huán)烷基環(huán)、4到7元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中每個(gè)5或6元雜芳環(huán)或4到7元雜環(huán)包括不超過4環(huán)的獨(dú)立地選自o、n或s的雜原子；并且其中每個(gè)所述苯基、每個(gè)所述芐基、每個(gè)所述c3-8環(huán)烷基基團(tuán)、每個(gè)所述4到7元雜環(huán)和每個(gè)5或6元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過3個(gè)r^11c取代；

每個(gè)r^11a獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²，其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11b獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²，其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r^11c獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、-cn、-or¹²、-cor¹²、-c(o)or¹²、-c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)c(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)or¹²、-n(r¹²)c(o)n(r¹²)2、-n(r¹²)2、-so2r¹²、-so2n(r¹²)2或-n(r¹²)so2r¹²，其中每個(gè)所述c1-6烷基可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟和/或3個(gè)r¹²¹取代；

每個(gè)r¹²選自氫、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

每個(gè)r¹²¹選自氫、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代；

r^c1是n上的孤電子對(duì)或選自氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2鹵代烷基)；–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2鹵代烷基)；并且

r^c2是n上的孤電子對(duì)、或選自氫、鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；

在一些式i的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式i’的化合物：

其中z²獨(dú)立地選自n、ch或cf，并且取代基余數(shù)的定義如上所述。

在一些實(shí)施方式中的式i的化合物，該化合物是式iia、式iib、式iic、式iid、式iie或式iif的化合物之一，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些式i的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’或式iif’的化合物之一，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些式i的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式iig或式iih的化合物之一，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些式i’的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式iig’或式iih’的化合物之一，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif、式iig’或式iih’的實(shí)施方式中，w是不存在的。

在這些實(shí)施方式中的一些里，該化合物是式i-a，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

并且q代表c3-7烷基基團(tuán)，可選地被2到9個(gè)氟取代。

在一些式i-a的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式i-a’，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

并且q代表c3-7烷基基團(tuán)，可選地被2到9個(gè)氟取代。

在一些式i-a和式i-a’的化合物的實(shí)施方式中，q代表c3-7烷基基團(tuán)，被2到7個(gè)氟取代。

在一些式i、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a或式i-a’的實(shí)施方式中，化合物是式i-b，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中q’代表c2-6烷基鏈，可選地被2到7個(gè)氟取代；并且每個(gè)z²獨(dú)立地選自n或ch。

在一些式i-b的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式i-b’，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’或式iih’的實(shí)施方式中，該化合物是式i-c，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中環(huán)b是苯基或包括1或2個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子的5或6元雜芳環(huán)，或者是c3-7環(huán)烷基環(huán)或包括1到3個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子的4到7元雜環(huán)。

在一些式i-c的化合物的實(shí)施方式中，該化合物是式i-c’，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中環(huán)b是苯基或包括1或2個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子的5或6元雜芳環(huán)。

在這些實(shí)施方式的一些里，環(huán)b是苯基或包括1或2個(gè)環(huán)氮的6元雜芳環(huán)。在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是苯環(huán)。在一些實(shí)施方式中，環(huán)b是苯環(huán)，n是選自1、2和3的整數(shù)并且每個(gè)j^b獨(dú)立地選自鹵素、c1-6脂肪族基團(tuán)或-or^b。在這些實(shí)施方式的一些里，每個(gè)j^b獨(dú)立地選自鹵素。仍然在其它實(shí)施方式中，每個(gè)j^b獨(dú)立地選自氟或氯。還是在其它實(shí)施方式中，每個(gè)j^b是氟。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，每個(gè)j^b是甲基或乙基。在一些實(shí)施方式中n是1。在這些實(shí)施方式的一些里，j^b是鹵素。在其它實(shí)施方式中，j^b是氟或氯。仍然在其它實(shí)施方式中，j^b是氟。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)j^b是與連接環(huán)a和環(huán)b的亞甲基連接基團(tuán)是鄰位。還是在其它實(shí)施方式中，每個(gè)這些鄰位的j^b獨(dú)立地選自鹵素。還是在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，每個(gè)j^b獨(dú)立地選自氟或氯。還是在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，每個(gè)j^b是氟基。在一些實(shí)施方式中，n是1并且與亞甲基連接基團(tuán)鄰位連接的j^b是氟。

在這些實(shí)施方式的一些里，環(huán)b是6元雜芳環(huán)。在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是吡啶環(huán)。仍然在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是嘧啶環(huán)。還是在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是噠嗪環(huán)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，環(huán)b是吡嗪環(huán)。仍然在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，環(huán)b是三嗪環(huán)。在一些實(shí)施方式中，b是5或6元雜環(huán)。在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是4到6元環(huán)烷基環(huán)。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的實(shí)施方式中，r^c1不是環(huán)。在這些實(shí)施方式中，r^c1選自氮上孤對(duì)電子、氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2鹵代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)和–s(o)2(c1-2鹵代烷基)。在這些實(shí)施方式的一些里，r^c2選自在氮上的孤電子對(duì)、氫或鹵素。仍然在其它實(shí)施方式中，r^c1選自氮上孤對(duì)電子對(duì)、氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)和–s(o)(c1-2鹵代烷基)。在其它實(shí)施方式中，r^c1是在氮上孤電子對(duì)、或選自–ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或–s(o)2ch3。在這些實(shí)施方式的一些里，r^c1選自氮上孤電子對(duì)、氫或鹵素。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的實(shí)施方式中，該化合物是式i-f、式i-g、式i-h、式i-i、式i-j或式i-k的化合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中式i-k中，環(huán)d中z²選自ch、cf或n。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的實(shí)施方式中，該化合物是式i-f’、式i-g’、式i-h’、式i-i’、式i-j’或式i-k’的化合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中式i-k’中，環(huán)d中z²選自ch、cf或n。在這些實(shí)施方式的一些里，該化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是由式i-g’或i-i’中一個(gè)表示。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k或式i-k’的實(shí)施方式中，環(huán)e-環(huán)f的稠合環(huán)系統(tǒng)選自：

在這些實(shí)施方式中，在每種情況下，r是獨(dú)立的0或選自1和2的整數(shù)；x³獨(dú)立地選自o或s；并且每個(gè)j^f是–(y)-r⁹。

在其它實(shí)施方式中，環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系統(tǒng)選自：

在這些實(shí)施方式中，在每種情況里，x³獨(dú)立地選自o或s；并且每個(gè)j^f是–(y)-r⁹。

仍然在其它實(shí)施方式中，環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系統(tǒng)選自：

在這些實(shí)施方式的一些里，x是o。在其它實(shí)施方式中，x是s。

在一些實(shí)施方式中的環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系結(jié)構(gòu)如上，r是0或1。在其它實(shí)施方式中，r是0。仍然在其它實(shí)施方式中，r是1。

在一些實(shí)施方式中的環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如上，每個(gè)j^f獨(dú)立地選自氫、-oh、-cf3或–cooet。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、或式i-k’的實(shí)施方式中，o是2。在其它實(shí)施方式中，o選自0或1。仍然在其它實(shí)施方式中，o是0。還是在其它實(shí)施方式中，o是1。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，o是1且j^d選自–nh2、-oh或鹵素。在其它實(shí)施方式中，j^d選自–nh2、-oh或氟。仍然在其它實(shí)施方式中，j^d是氟。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、或式i-k’的實(shí)施方式中，該化合物是式ib的化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中每個(gè)z²獨(dú)立地選自n和ch；z¹選自n、ch或c(j^d)；j^d1選自氫或鹵素；并且j^d選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nr^ar^b；其中r^a和r^b每個(gè)都獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基環(huán)；或其中r^a和r^b與它們兩個(gè)所連接的氮原子一起可形成4-8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，它們可選地包括不超過兩個(gè)選自n、o和s的額外的雜原子；其中每個(gè)所述4-8元雜環(huán)和5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟取代。在一些實(shí)施方式中，j^d是–nh2。在一些實(shí)施方式中，j^d是–oh。在一些實(shí)施方式中，j^d是鹵素。在一些實(shí)施方式中，j^d是氟。在一些實(shí)施方式中，r^c1是在n上的孤電子對(duì)。在其它實(shí)施方式中，r^c1選自-ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或-s(o)2ch3。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’，或式ib的實(shí)施方式中，該化合物是式i’b的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中每個(gè)z²獨(dú)立地選自n和ch；z¹選自n、ch或c(j^d)；j^d1選自氫或鹵素；并且j^d選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nr^ar^b；其中r^a和r^b每個(gè)都獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基環(huán)；或其中r^a和r^b與它們兩個(gè)所連接的氮原子一起可形成4-8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，它們可選地包括不超過兩個(gè)選自n、o和s的額外的雜原子；其中每個(gè)所述4-8元雜環(huán)和5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過6個(gè)氟取代。在一些實(shí)施方式中，j^d是–nh2。在一些實(shí)施方式中，j^d是–oh。在一些實(shí)施方式中，j^d是鹵素。在一些實(shí)施方式中，j^d是氟。在一些實(shí)施方式中，r^c1是在n上的孤電子對(duì)。在其它實(shí)施方式中，r^c1選自-ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或-s(o)2ch3。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iia’、式iib’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-g、式i-g’、式ib，或式i’b的實(shí)施方式中，該化合物是式iiia的化合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

在一些實(shí)施方式中，該化合物是式iiia或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在其它實(shí)施方式中，該化合物是式iiib或其醫(yī)藥上可接受的鹽。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia或式iiib的實(shí)施方式中，該化合物是式iiia’或式iiib’或其醫(yī)藥上可接受的鹽：

其中環(huán)b是苯基或5或6元雜芳環(huán)，包括1或2個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子，或者是c3-7環(huán)烷基環(huán)或4到7元雜環(huán)，它們包括1到3個(gè)個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子；在一些實(shí)施方式中，環(huán)b是苯基或5到6元雜芳環(huán)，包括1或2個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子。在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是苯基環(huán)。仍然在其它實(shí)施方式中，環(huán)b是苯環(huán)。并且j^b獨(dú)立地選自鹵素。在其它實(shí)施方式中，每個(gè)j^b獨(dú)立地選自氟或氯。還是在其它實(shí)施方式中，每個(gè)j^b是氟。在一些實(shí)施方式中，環(huán)b是苯環(huán)并且n是1。在這些實(shí)施方式的一些里，j^b是鹵素。在其它實(shí)施方式中，j^b是氟或氯。在其它實(shí)施方式中，j^b是氟基。在一些實(shí)施方式中，該化合物是式iiia’的或是其醫(yī)藥上可接受的鹽。在其它實(shí)施方式中，該化合物是式iiib’的或是其醫(yī)藥上可接受的鹽。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的實(shí)施方式中，環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系統(tǒng)選自：

在一些實(shí)施方式中，r是0。在其它實(shí)施方式中，r是1。仍然在其它實(shí)施方式中，r是2。在一些實(shí)施方式中，s是0。在其它實(shí)施方式中，s是1。仍然在其它實(shí)施方式中，s是2。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)j^f是–(y)-r⁹。在一些實(shí)施方式中，r是0且s是0或1。在其它實(shí)施方式中，r是0且s是1。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的實(shí)施方式中，每個(gè)j^d是獨(dú)立選自氧代、鹵素、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nr^ar^b中；其中r^a和r^b每個(gè)都獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基環(huán)；或其中r^a和r^b與它們兩個(gè)所連接的氮原子一起可形成4-8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，它們可選地包括不超過兩個(gè)選自n、o和s的額外的雜原子；其中每個(gè)所述4-8元雜環(huán)和5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)氟取代。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的實(shí)施方式中，o選自0或1。在這些實(shí)施方式的一些里，j^d選自–nh2、–oh或鹵素。在其它實(shí)施方式中j^d是–nh2、–oh或氟。仍然在其它實(shí)施方式中，j^d是氟。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的實(shí)施方式中，r^c1選自氫、–oh、c1-2烷基、c1-2鹵代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2鹵代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2鹵代烷基)、–c≡ch、–ch＝ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2鹵代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2鹵代烷基)；且r^c2選自氫或鹵素。在這些實(shí)施方式的一些里，r^c1選自–och3、-och(f)2、-cn、-c(＝o)me、-c(＝o)nh2和–n(ch3)2。在一些實(shí)施方式中，r^c2是氫。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的實(shí)施方式中，環(huán)e選自四氫吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉環(huán)。當(dāng)環(huán)e是哌嗪或咪唑啉時(shí)，z³是位于由環(huán)e和環(huán)f形成的二環(huán)系統(tǒng)的橋位的氮原子，且環(huán)e中沒有雙鍵，在一些實(shí)施方式中，環(huán)e-環(huán)f稠合環(huán)系統(tǒng)選自：

在一些實(shí)施方式中，r是獨(dú)立的0或選自1和2的整數(shù)；s是獨(dú)立的0或選自1和2的整數(shù)；并且每個(gè)j^f是–(y)-r⁹。在其它實(shí)施方式中，r是0且s是0或1。仍然在其它實(shí)施方式中，r是0且s是1。

在一些實(shí)施方式中，s是獨(dú)立的0或選自1和2的整數(shù)；并且每個(gè)j^f是–(y)-r⁹。在其它實(shí)施方式中，r是0或1且s是0或1。仍然在其它實(shí)施方式中，r是0且s是1。還是在其它實(shí)施方式中，r是1且s是0。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，r和s都是1。在其它實(shí)施方式中，r和s都是0。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’、式ib、式i’b、式iiia、式iiia’、式iiib或式iiib’的實(shí)施方式中，每個(gè)j^d是從氧代、鹵素、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nr^ar^b中獨(dú)立選擇；在這些實(shí)施方式中，r^a和r^b每個(gè)都獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基或3-6元環(huán)烷基環(huán)；在其它實(shí)施方式中，r^a和r^b與它們兩個(gè)所連接的氮原子一起可形成4到8元雜環(huán)或5元雜芳環(huán)，它們可選地包括不超過兩個(gè)選自n、o和s的額外的雜原子；在這些實(shí)施方式的一些里，該4到8元雜環(huán)和5元雜芳環(huán)可選地和獨(dú)立地被不超過5個(gè)氟取代。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’、式ib、式i’b、式iiia、式iiia’、式iiib，或式iiib’的實(shí)施方式中，o選自0或1。在其它實(shí)施方式中，o選自0或1，且j^d選自–nh2、–oh或鹵素。仍然在其它實(shí)施方式中，j^d是–nh2、–oh或氟基。還是在其它實(shí)施方式中，j^d是氟。

在一些實(shí)施方式中，環(huán)b是苯基；n是1且與j^b是在連接環(huán)b和環(huán)a的亞甲基連接基團(tuán)鄰位的氟；r^c1選自–och3、-och(f)2、-cn、-c(＝o)me、-c(＝o)nh2和–n(ch3)2；j^d是氟基且o是1；該環(huán)e-環(huán)f稠合系統(tǒng)選自：

且j^f選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、-co2et或甲基。

在一些上述的實(shí)施方式中，該化合物是選自表i的化合物，如下：

表i

發(fā)明化合物的制備方法

一般合成方案

在式i或式i’或任何其它化學(xué)式中呈現(xiàn)的本發(fā)明的化合物，可以采用如下所述的有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的一系列合成路線，但不限定與以下合成路線。

方案1闡述了異惡唑吡唑中間體9的合成方法，該方法用于合成異惡唑可選擇性的被乙酰基或腈替換的式i或式i’的吡唑變形體。用取代的羧酸1和偶聯(lián)劑(如dcc)使meldrum’s酸乙?；?，再用乙醇醇解得到酮酯2。用原甲酸三乙酯或n，n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛處理酮酯2，立馬得到相應(yīng)的烯醇醚或烯胺中間體，該中間體可以通過與肼(見okada等.wo1993/9313099)反應(yīng)環(huán)化成吡唑3。還有其它方法用來構(gòu)建構(gòu)造相似取代的吡唑環(huán)(舉例來說，見kelly等.tetrahedronlett.1999，40，1857)。我們之前描述了采用中間體4合成異惡唑取代的吡唑5或其它雜芳基取代的吡唑(見nakai等.wo2014/047325)。hcl存在的條件下，用氰胺處理吡唑5可以提供脒6。該脒與3-乙氧基-2-氟基-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)化為嘧啶酮7，在適當(dāng)?shù)娜缛妊趿椎柠u化試劑存在下，該嘧啶酮7可以經(jīng)過氯化形成8。9表示的環(huán)胺取代該氯得到中間體10。

方案2顯示了在甲醇/甲醇鈉回流的條件下10可以用來生成乙酰類似物11，或者在dbu加熱條件10可以用來生成氰基衍生物12。

或者，pmb保護(hù)的吡唑13可以通過皂化反應(yīng)，curtius重排(見liu等人，acsmed.chem.lett.2013，4，259)和sandmeyer反應(yīng)(見atobe等人，bioorg.med.chem.lett.2013，23，6569)三步，即，通過依次生成羧基酸14和胺15最后轉(zhuǎn)化為多用途的碘代吡唑中間體16。舉一例來說，碘化物16與偶聯(lián)試劑(例如但不限于商業(yè)可得試劑、文獻(xiàn)描述的硼酸、醇、氨、亞磺酸鹽)發(fā)生過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，這可以用來構(gòu)建大量的r^c1基團(tuán)從而提供取代吡唑17。

或者如方案3所示，碘化物中間體16可以通過過渡金屬催化硼化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼酸或硼酸酯，這樣其他鹵代物和三氟甲磺酸酯可以被用作偶聯(lián)試劑。在使用tfa脫保護(hù)pmb基團(tuán)，其生成物吡唑18在酸性條件下用氰胺處理，可以被轉(zhuǎn)化為胍中間體19(見lee等人，bioorg.med.chem.lett.2000，10，2771)，再可以與3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉縮合產(chǎn)生嘧啶酮20，該嘧啶酮20可以在適當(dāng)?shù)柠u化試劑(如三氯氧磷)的條件下氯化生成嘧啶21。9表示多種環(huán)胺，可以用于合成在指定位置上擁有r^c1的所需的吡唑。

方案1

(翻譯：meldrum酸，4-甲氧基氯芐，氰氰胺，二惡烷)

方案2

(翻譯：回流，加熱)

方案3

(翻譯：丙酮，然后，甲苯，交叉耦合，氰胺，二惡烷)

本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的鹽

在第二方面，本發(fā)明涉及包括上述實(shí)施方式的任何一個(gè)的化合物的藥物組合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，并且至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑。

如此處使用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”，指式i或式i’化合物的醫(yī)藥上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。式i或式i’化合物的醫(yī)藥上可接受有機(jī)或無機(jī)鹽是用于醫(yī)藥的。不管如何，醫(yī)藥上不可接受的鹽可以有用于式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的制備。醫(yī)藥上可接受的鹽涉及包括另外的分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子?？购怆x子可以是穩(wěn)定母體化合物電荷的任何有機(jī)或無機(jī)部分。而且，醫(yī)藥上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可能有不止一個(gè)帶電原子。實(shí)例中多個(gè)帶電原子是醫(yī)藥上可接受的鹽的一部分，這樣的實(shí)例可以具有多個(gè)抗衡離子。因此，醫(yī)藥上可接受的鹽可以具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。

本文描述的化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括帶有無機(jī)酸、有機(jī)酸或堿的化合物的衍生物。在一些實(shí)施方式中，鹽在化合物最終分離和純化過程原處制備。在其它實(shí)施方式中，鹽可以在單獨(dú)的合成步驟中由化合物的游離形態(tài)制備。

當(dāng)式i或式i’的化合物是酸性或包括足夠酸性生物電子等排體時(shí)，合適的“醫(yī)藥上可接受的鹽”指由醫(yī)藥上可接受的包括無機(jī)堿和有機(jī)堿的無毒堿制備的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽(三價(jià)錳)、錳(二價(jià)錳)、鉀、鈉、鋅等。特定的實(shí)施方式包括銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自醫(yī)藥上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括以下堿的鹽：一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺的鹽、取代胺(包括自然存在的取代胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、n，n'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。

當(dāng)式i或式i’的化合物是堿性的或包括足夠堿性生物電子等排體時(shí)，鹽可以由醫(yī)藥上可接受的包括無機(jī)和有機(jī)酸的無毒酸制備。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸，甲基磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等等。特定的實(shí)施方式包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、磷酸、硫酸、酒石酸。其它示例性的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、葡萄糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲基磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(例如，1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。

上述醫(yī)藥上可接受的鹽的制備和其他典型的醫(yī)藥上可接受的鹽在berg等，“pharmaceuticalsalts(醫(yī)藥用鹽)”，j.pharm.sci.，1977:66：1-19中有更充分的描述，其全部?jī)?nèi)容在此通過引用并入。

除本文描述的化合物外，將其醫(yī)藥上可接受的鹽也用于組合物中來治療或預(yù)防本文定義的病癥。

本文描述的所有實(shí)例中，術(shù)語“化合物”也包括該化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽，不管“醫(yī)藥上可接受的鹽”是否實(shí)際使用。

本文公開的化合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽可以被制成藥物組合物或“制劑”。

典型的制劑是通過混合式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和載體、稀釋劑或賦形劑來制備的。合適的載體、稀釋劑或賦形劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知原料包括如碳水化合物、蠟類、水溶性和/或水溶脹性聚合物的材料，親水的或疏水的材料、明膠、油類、溶劑、水等等。特定的載體、稀釋劑或賦形劑根據(jù)配制式i或式i’的化合物方法與目的而定。溶劑通常選擇本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為施用給哺乳動(dòng)物安全(grs-通常視為安全的)的溶劑。通常，安全的溶劑是無毒的水性溶劑，如水和在水中是可溶的或易混合的其它無毒的溶劑。合適的水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，peg400、peg300)等及其混合物。制劑也可以包括其它類型的賦形劑，如一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗粘劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、粘合劑、助懸劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、包衣(腸溶衣或緩釋包衣)、防腐劑、抗氧化劑，蔽光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調(diào)味劑和其它已知的添加劑，使藥物(例如，式i或式i’的化合物或其藥物組合物)展現(xiàn)良好形式，或者有利于藥品(藥物)的制造。制劑可以通過使用常規(guī)的溶解和混合過程來制備。舉例來說，將大部分藥物的物質(zhì)(例如，式i或式i’的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或穩(wěn)定形態(tài)的化合物如環(huán)糊精衍生物的或其它已知的絡(luò)合試劑的絡(luò)合物)溶解在含有一種或多種上述賦形劑的可溶溶劑中。具有所需純度的化合物選擇性與醫(yī)藥上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑或穩(wěn)定劑混合，形成凍干的制劑、碎粉或水溶液的形態(tài)。制劑可以通過在室溫、合適的ph下混合，并且以所需純度與生理上可接受的載體混合來進(jìn)行。制劑的ph值主要根據(jù)化合物的特殊用途和濃度來決定，但范圍可以大約是3到8。當(dāng)本文描述的試劑是通過溶劑法形成的固體無定形分散體時(shí)，可以在形成混合物時(shí)直接將添加劑添加到噴霧干燥的溶液中，如該添加劑溶解或懸浮于溶液中作為漿料，隨后可以對(duì)漿料進(jìn)行噴霧干燥?；蛘?，在噴霧干燥過程后，添加添加劑來促使形成最終配制產(chǎn)品。

通常把式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽制成藥物劑型以使藥物劑量易于控制，并且讓患者能夠服從指定的方案。根據(jù)多種給藥路徑和多種給藥方式來制備式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的藥物制劑于。因?yàn)椴煌尼t(yī)療條件需要不同的給藥途徑，故相同化合物可以存在于多種劑型。

與載體材料結(jié)合以制備單劑量的活性成分的量根據(jù)治療對(duì)象和特定的給藥模式而改變。舉例來說，用于給人類口服給藥的延時(shí)釋放制劑可以包括與適當(dāng)和方便量的載體物質(zhì)混配的約1到1000mg活性物質(zhì)該載體物質(zhì)可以在濃度占總成分的約5到95％的范圍內(nèi)變化(質(zhì)量：質(zhì)量)。制備藥物組合物可以提供易測(cè)量的給藥量。舉例來說，用來靜脈注射的水溶液可以每毫升溶液包括約3到500μg的活性成分，以使可以實(shí)現(xiàn)以約30ml/hr的速率輸入合適的體積。一般原則是作每劑所施用的抑制劑初始的藥學(xué)有效量在約0.01-100mg/kg的范圍內(nèi)，即約0.1到20mg/kg患者體重/天，使用的化合物的典型的初始范圍是0.3到15mg/kg/天。

如本文中使用的術(shù)語“治療有效量”指的是在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引起研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生正在尋找的生物或藥物反應(yīng)活性化合物或藥物試劑的用量。給藥的化合物的治療或藥物有效量由此類考慮因素決定，并且是改善、治愈或治療疾病或病癥或者一個(gè)或多個(gè)其癥狀的必要的最小量。

式i或式i’的藥物組合物可以以與良好的醫(yī)療實(shí)踐一致的方式配制、服用和給藥，如給藥的量、濃度、計(jì)劃、過程、載體和途徑。本文的考慮因素包括要治療的特定病癥、要治療的特定哺乳動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床狀況、病癥的原因、試劑輸送的部位、給藥方法、給藥計(jì)劃和醫(yī)療從業(yè)人員熟知的其它因素，如年齡、重量和個(gè)體患者的反應(yīng)。

術(shù)語“預(yù)防有效量”指在預(yù)防或?qū)嵸|(zhì)上降低患疾病或病癥機(jī)會(huì)的有效量，或在患病前降低疾病或病癥嚴(yán)重程度或在癥狀惡化前，降低一個(gè)或多個(gè)其癥狀的嚴(yán)重程度的有效量。大致的，防病措施分為主要預(yù)防(預(yù)防疾病的惡化)和次要預(yù)防(根據(jù)疾病已經(jīng)發(fā)病并且保護(hù)患者免于病情的惡化)。

可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑是那些在引入的劑量和濃度上對(duì)受體無毒，并且包括如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸的緩沖劑的試劑；包括抗壞血酸和甲硫氨酸的抗氧化劑；防腐劑(如：十八烷基二甲基芐基氯化銨、氯化六烴季銨、苯扎氯銨、苯索氯銨、苯酚、丁基或芐基乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇和m-甲酚)；蛋白(如：血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)；親水聚合物(如：聚乙烯吡咯烷酮)；氨基酸(如：甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸)；碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或糊精)；螯合試劑(如：edta)；糖類(如：蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇)；離子形式的抗衡離子(如：鈉)；金屬絡(luò)合物(如：zn-蛋白絡(luò)合物)和/或非離子的表面活性劑(如：tween^tm，pluronics^tm或聚乙二醇(peg))。有效藥物成分也可通過如凝聚技術(shù)或界面聚合包裹在制備的微囊劑中，例如分別是羥甲基纖維素或明膠微囊劑和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊劑；有效藥物成分也可在膠體藥物釋放系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳液、納米粒子和納米膠囊)中或在粗乳液中。這樣的些技術(shù)在remington's:thescienceandpracticeofpharmacy(藥學(xué)的科學(xué)和實(shí)踐)，21^stedition，universityofthesciencesinphiladelphia，eds.，2005(下簡(jiǎn)稱《remington’s》)中有揭示。

“藥物控釋系統(tǒng)”向身體以適于藥物和所治療的病癥的精確控制方式提供藥物。主要目的是使在作用部位達(dá)到治療藥物濃度維持所需的持續(xù)時(shí)間。術(shù)語“控釋”經(jīng)常用于指從劑型中控制藥物釋放的多種方法。這個(gè)術(shù)語包括標(biāo)記為“延長釋放”“延遲釋放”“控制釋放”或“持續(xù)釋放”的制劑。通常的，通過使用多種聚合物載體和控釋系統(tǒng)從而用于控制本文所述試劑的釋放，該聚合物載體和控釋系統(tǒng)包括可侵蝕的和不可侵蝕的基質(zhì)、滲透控制裝置、多種貯器裝置、腸溶衣和多顆粒控制裝置。

“持續(xù)釋放制劑”是控釋最普通的應(yīng)用。合適的持續(xù)釋放制劑的實(shí)施例包括含有該化合物的固體疏水聚合物的半滲透基質(zhì)，且基質(zhì)是成形制品形式的，例如，薄膜或微囊。持續(xù)釋放基質(zhì)的實(shí)施例包括聚酯樹脂、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(u.s.pat.no.3，773，919)、l-谷氨酸和l-谷氨酸-γ-乙酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物和聚-d-(-)-3-羥基丁酸。

也可以制備“速釋制劑”。這些制劑的目標(biāo)是藥物盡可能快地進(jìn)入血液并且達(dá)作用部位。例如，為了速溶，多數(shù)片劑設(shè)計(jì)為經(jīng)歷快速崩解而變?yōu)轭w粒劑并隨后解聚集為微粒。這提供了更大的暴露于溶解介質(zhì)的表面積，形成更快的溶解速率。

本文描述的試劑可以摻入可侵蝕的或不可侵蝕的聚合物基質(zhì)控釋裝置中?？汕治g基質(zhì)是指含水-可侵蝕、水可膨脹或者水可溶解的基質(zhì)，既在純水中可侵蝕的或可溶脹的或可溶解的，或者需要在酸或堿的存在下，使聚合物基質(zhì)充分電離，從而引起侵蝕或溶解。當(dāng)與使用的水環(huán)境接觸時(shí)，可侵蝕的聚合物基質(zhì)吸收水并且形成遇水膨脹的包埋本文所述的試劑的凝膠或基質(zhì)。水溶脹的基質(zhì)在使用環(huán)境中逐漸的侵蝕、溶脹、崩解或溶解，從而控制本文所述的化合物向使用環(huán)境中的釋放。這個(gè)水溶脹的基質(zhì)的一種成分是遇水可溶脹的、水可侵蝕性的或水溶性聚合物，該聚合物通?？梢员幻枋鰹闈B透聚合物、水凝膠或水溶脹的聚合物。這樣的聚合物可以是線性的、有支鏈的或交聯(lián)的聚合物。聚合物可以是均聚物或共聚物。在某些實(shí)施方式中，該聚合物可以是衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚氨酯、酯和氧化物單體中的合成聚合物。在其它實(shí)施方式中，該聚合物可以是自然存在的聚合物的衍生物，如多糖(例如甲殼素，殼聚糖，葡聚糖和支鏈淀粉；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、紅藻膠、蓋提膠、瓜爾豆膠、黃原膠和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麥芽糊精)、親水的膠體(例如果膠)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸鹽(藻酸銨、藻酸鈉、鉀或鈣、藻酸丙二醇鹽)、明膠、膠原蛋白和纖維素塑料。纖維素塑料是通過在糖重復(fù)單元上的羥基的至少有一部分與化合物反應(yīng)而形成酯連接或類似醚連接的取代基而改性的纖維素聚合物。例如，纖維素乙基纖維素連接到糖重復(fù)單元的醚連接的乙基取代基，而纖維素纖維素乙酸酯具有酯連接的乙酸酯取代基。在某些實(shí)施方式中，用于可侵蝕的基質(zhì)的纖維素制品包括水溶性和水可侵蝕性的纖維素制品，舉例如，其可包括乙基纖維素(ec)、甲基乙基纖維素(mec)、乙酸纖維素(ca)、纖維素丙酸鹽(cp)、纖維素丁酸鹽(cb)、纖維素乙酸鹽丁酸鹽(cab)、cap、cat、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、hpmcp、hpmcas、羥丙基甲基纖維素乙酸鹽偏苯三酸酯(hpmcat)和乙基羥乙基纖維素(ehec)。在某些實(shí)施方式中，纖維素制品包括多種級(jí)別的低粘度(mw小于等于50000道爾頓，舉例來說，dowmethocel^tm系列e5、e15lv、e50lv和k100ly)和高粘度(mw大于50000道爾頓，舉例來說，e4mcr、e10mcr、k4m、k15m和k100m和dowmethocel^tm系列)hpmc。其他商業(yè)可得的hpmc類型包括shinetsumetolose90sh系列。

可用于可侵蝕的基質(zhì)材料的其它材料包括但不限于支鏈淀粉、聚乙烯的吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸，乙基丙烯酸(ethacrylic)或甲基丙烯酸的共聚物(rohmamerica，inc.，piscataway，newjersey)和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

或者，本發(fā)明的試劑可以通過不可侵蝕基質(zhì)裝置給藥或摻入不可侵蝕基質(zhì)裝置中。在這類裝置中，此處描述的試劑分布于惰性基質(zhì)中。試劑通過惰性基質(zhì)擴(kuò)散釋放。適于惰性基質(zhì)的材料的實(shí)施例包括不可溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、親水聚合物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)和脂肪化合物(例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯)。這類裝置在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,20thedition(2000)中有進(jìn)一步的描述。

如上所述，本文描述的試劑也可以摻入滲透性控制裝置。這類裝置通常包括包含一個(gè)或多個(gè)本文所描述的試劑的核芯和包圍該核芯的可滲透的、非溶解性和非侵蝕性的包衣，該包衣可以控制使用環(huán)境的水溶液的水流入該核芯，通過部分或全部該核芯向使用環(huán)境擠出來釋放藥物。在某些實(shí)施方式中，包衣是聚合物的、可滲透性的且具有至少一個(gè)遞送孔。滲透裝置的核芯選擇的包括滲透性試劑，該試劑可以起到通過此類半滲透膜從周圍環(huán)境中吸收水的作用。包裹在該裝置核芯中的滲透性試劑可以為水可溶脹的親水聚合物或可以為滲透原，也被稱為滲透劑。裝置中生成的壓力驅(qū)使一種或多種試劑從孔(尺寸被設(shè)計(jì)為可以使溶質(zhì)擴(kuò)散最小化，同時(shí)防止流體靜水壓頭增強(qiáng))中流出。滲透性控制裝置的非限制性實(shí)施例在u.s.patentapplicationserialno.09/495,061中揭示。

存在于核芯中的水可溶脹的親水聚合物的量的范圍是約5到約80wt％(舉例來說，包括10到50wt％)。核芯材料的非限制性實(shí)施例包括親水的乙烯基和丙烯酸聚合物，如藻酸鈣的多糖、聚氧化乙烯(peo)、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和交聯(lián)pvp、聚乙烯醇(pva)、帶有如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的疏水單體的pva/pvp共聚物和pva/pvp共聚物、包括大peo嵌段的親水聚氨酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(hec)、羥丙基纖維素(hpc)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素(cmc)和羧乙基纖維素(cec)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠、羥乙酸淀粉鈉。其它材料包括包含通過加成(addition)或縮聚反應(yīng)形成的互相貫通的聚合物網(wǎng)絡(luò)的水凝膠，該水凝膠的組分可以包括如剛提及的那些親水的和疏水的單體。水可溶脹的親水的聚合物包括但不限于peo、peg、pvp、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、hpmc、羥乙酸淀粉鈉、聚丙烯酸和其交聯(lián)形式或混合物。

核芯也可以包括滲透原(或滲透劑)。存在于核芯的滲透原范圍是約2到70wt％(舉例來說，包括10到50wt％)。合適酶原的典型類型是水溶性有機(jī)酸、鹽和糖，通過其吸水而實(shí)現(xiàn)跨越外圍包衣屏障的滲透性壓力梯度。典型的有用滲透原包括但不限于硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、尿素、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、丁二酸、酒石酸和其混合物。在某些實(shí)施方式中，滲透原是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇，并包括它們的結(jié)合。

藥物遞送速率由以下因素控制，即如包衣的滲透性和厚度、含藥層的滲透壓力、水凝膠層的親水度和裝置表面積。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知道的是增加包衣厚度會(huì)降低釋放速率，而任何如下的因素都會(huì)提高釋放速率，即增加包衣滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加含藥層的滲透壓力；增加裝置表面積。

在某些實(shí)施方式中，本文的試劑顆粒在該滲透裝置的操作期間被夾帶在擠出的流體中。為很好夾帶該顆粒，在顆粒有機(jī)會(huì)沉淀于片劑核芯之前，試劑形式為分散在流體中。完成這一目的的一種方式是通過添加崩解劑，用于使該壓制核芯破裂為微粒組分。標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的非限制性實(shí)施例包括如羥乙酸淀粉鈉(例如，explotab^tmclv)，微晶纖維素(例如，avicel^tm)、微晶硅化纖維素(例如，prosoiv^tm)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如，ac-di-sol^tm)，及本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的其它崩解劑。根據(jù)特定的配方，某些崩解劑比其它崩解劑作用更好。當(dāng)幾種崩解劑水溶脹時(shí)傾向于形成凝膠，從而時(shí)妨礙藥物從裝置遞送。非膠凝、非溶脹的崩解劑在水進(jìn)入核心時(shí)，提供核芯的藥物顆粒更快速的分散。在某些實(shí)施方式中，非膠凝、非溶脹的崩解劑是樹脂，舉例來說，離子交換樹脂。在一實(shí)施方式中，該樹脂是amberlite^tmirp88(從rohmandhaas,philadelphia,pa可獲得)。當(dāng)使用時(shí)，崩解劑用量范圍是核芯試劑的約1-25％。

滲透裝置的另一實(shí)施例是滲透膠囊。該膠囊殼或部分膠囊殼可以是半滲透的。該膠囊既可以由含有本文描述的試劑、通過吸水來提供滲透壓的賦形劑和/或可溶脹的聚合物或任選的增溶賦形劑組成的粉末或液體填充。膠囊核心也可以是此類類似于雙層、三層或上述同心幾何圖形的雙層或多層試劑。

用于本發(fā)明的另一類滲透裝置包括包衣的可溶脹片劑，舉例來說，如在ep378404中所述。包衣的可溶脹片劑包括含有本文描述的藥物和溶脹材料(優(yōu)選親水性聚合物)的片芯，片劑上包裹膜，該膜含有洞或孔，在水性使用環(huán)境中，親水性聚合物通過所述洞或孔流出并攜帶出試劑?；蛘撸撃た梢园酆衔锘虻头肿恿克苄猿煽讋?。成孔劑溶于水性使用環(huán)境中，提供孔，親水性聚合物和試劑通過這些孔可以流出。成孔劑的實(shí)施例為水溶性聚合物，如hpmc、peg和低分子量化合物，如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化鈉。另外，可以通過用激光或其它機(jī)械方式在包衣上打孔而在包衣上形成孔。在這類滲透裝置中，膜材料可以包括任何的成膜聚合物，包括透水性或不透水性聚合物，只要沉積在片芯上的膜為多孔性的或包含水溶性成孔劑或具有供水進(jìn)入和藥物釋放的目視可見的孔即可。這類持續(xù)釋放裝置的實(shí)施方式也可以是多層的，舉例來說，如在ep378404中所述。

當(dāng)本文描述的試劑為液體或油時(shí)，如液體載體制劑，例如如wo05/011634中所述，滲透控釋裝置可以包括由復(fù)合壁構(gòu)成并且包含液體制劑的軟膠嚢或明膠膠嚢，其中所述的壁包含在膠嚢外表面上形成的屏障層，在屏障層上形成的可膨脹層和在可膨脹層上形成的半透層。遞送孔使液體制劑與水性使用環(huán)境連通。這類裝置描述在如下文獻(xiàn)中例如us6419952、us6342249、us5324280、us4672850、us4627850、us4203440和us3995631。

如上進(jìn)一步所述，此處描述的試劑可以制成小微粒的形式，通常尺寸范圍是約10μm到約2mm(包括，例如，直徑從約100μm到1mm)。例如，這類多微?？梢园b在膠囊(如明膠膠囊或水溶性聚合物如hpmcas、hpmc或淀粉形成的膠囊)中；作為在液體中的懸浮液或料漿給藥；或可以通過本領(lǐng)域中熟知的壓制或其它方法將它們制成片劑，囊片或丸劑?？梢酝ㄟ^任何已知的方法，如濕制粒法和干制粒法，擠壓/滾圓，輥壓，熔化-凝結(jié)或通過噴涂種芯制備這類多顆粒。舉例來說，用濕制粒法和干制粒法，可以將本文描述的試劑和任選的賦形劑制成所需尺寸的多微粒。

可以將藥物摻入微乳液，該微乳液一般為熱力學(xué)穩(wěn)定的，各向同性的兩種不易混合的液體的清晰分散體，如油和水，它們由表面活性劑分子的界面膜來穩(wěn)定(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(制藥技術(shù)百科全書)(newyork:marceldekker，1992)，volume9)。為了制備微乳液、表面活性劑(乳化劑)、共表面活性劑(共乳化劑)，油相和水相是必不可少的。合適的表面活性劑包括用于制備乳劑的任何表面活性劑，例如一般用于制備霜?jiǎng)┑娜榛瘎９脖砻婊钚詣?或“共乳化劑”)一般選自聚甘油衍生物，甘油衍生物和脂肪醇。優(yōu)選的乳化劑/共乳化劑組合通常但并非必須選自：?jiǎn)斡仓岜ズ途垩跻蚁┯仓狨?；聚乙二醇和棕櫚硬脂酸乙二醇酯；和三辛酸甘油酯和癸酸甘油三酯和油?；垡叶几视王ァＫ嗖粌H包括水，而且一般包括緩沖劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、優(yōu)選低分子量聚乙二醇(例如peg300和peg400)和/或甘油等，而油相通常包含，例如脂肪酸酯、改性植物油、硅油、甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，peg單酯和二酯(例如油?；垡叶几视王?等。

可以將本文描述的化合物摻入醫(yī)藥上可接受的納米顆粒，納米球和納米膠囊制劑中(delie和blanco-prieto,2005,molecule(分子)10:65-80)。納米膠囊通?？梢砸苑€(wěn)定和可再現(xiàn)的方式包埋化合物。為了避免因胞內(nèi)聚合物超負(fù)荷導(dǎo)致的副作用，可以使用能夠在體內(nèi)降解的聚合物(例如可生物降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯納米顆粒)設(shè)計(jì)超細(xì)微粒(尺寸在0.1μm左右)。這類顆粒在現(xiàn)有技術(shù)中已被描述。

經(jīng)本發(fā)明的化合物涂覆的可植入裝置是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式。該化合物也可以涂覆在植入式醫(yī)療裝置上，如珠粒上，或與聚合物或其它分子共同配制來提供“藥物儲(chǔ)庫”，從而允許藥物經(jīng)一段比施用藥物水溶液更長時(shí)間釋放。合適的涂層和經(jīng)涂覆的植入式裝置的一般制備在u.s.pat.nos.6,099,562；5,886,026和5,304,121中已有描述。涂層是典型的生物相容性聚合物材料，如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚已內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂層可任選地進(jìn)一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂及其組合的合適外涂層覆蓋，從而為組合物賦予控釋特征。

制劑包括適合本文詳述的給藥途徑的那些制劑。制劑可以方便的以單位劑型提供，且可以通過任何藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。技術(shù)和制劑一般在remington’s中可以找到。此類方法包括包含使活性成分與一種或多種輔助成分的載體結(jié)合步驟。通常，制劑通過活性成分與液體載體或固體載體或上述兩種載體的均勻且緊密結(jié)合，如果必要，使產(chǎn)品成型。

關(guān)于本發(fā)明的化合物、組合物或者制劑的的術(shù)語“給藥(administer)”“給藥(administering)”或“給藥(administration)”是指將化合物引入需要治療的動(dòng)物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性試劑組合的形式提供時(shí)，“給藥”及其變形，每個(gè)都可以理解為包括所述化合物和其它活性試劑同時(shí)和/或相繼的引入。

此處描述的成分可以全身或局部給藥，例如：根據(jù)治療疾病的嚴(yán)重程度和類型，可以通過口服(例如使用膠囊、粉末、溶液、混懸劑、片劑、舌下片劑等等)、通過吸入(例如用氣溶膠、氣體、吸入器、霧化器或)、通過耳朵(例如使用滴耳液)、局部(例如使用霜?jiǎng)?、凝膠、抹劑、洗劑,軟膏劑、糊劑、經(jīng)皮的貼劑等等)、經(jīng)眼(例如用滴眼劑、眼用凝膠劑、眼用軟膏劑)、直腸給藥(例如使用灌腸劑或栓劑)、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道(例如使用灌洗、子宮內(nèi)裝置、陰道栓劑、陰道環(huán)或片劑等等)，通過植入貯液囊或類似方法、胃腸外施用。如本文使用的術(shù)語“胃腸外”包括但不限于皮下、靜脈、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)。更好的，組合物通過口服、腹腔內(nèi)或靜脈給藥。

本文描述的藥物組合物可以用任何口服可接受的劑型進(jìn)行口服給藥，包括但不限于膠囊、片劑、水性混懸劑或溶液劑。用于口服給藥的液體劑型包括但不限于醫(yī)藥上可接受的乳劑、微乳液、溶液劑、混懸劑和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可以包括本領(lǐng)域經(jīng)常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑，該口服組合物也可以包括佐劑，如浸潤劑、乳化和混懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和香化劑。

用于口服給藥的固體劑型膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一個(gè)惰性的、醫(yī)藥上可接受的賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸酸二鈣和/或a)填料或填充劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘結(jié)劑例如，羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收加速劑如季銨化合物，g)浸潤劑如舉例來說，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙烯乙二醇、十二基硫酸鈉及其混合物。片劑可以不包裹或用已知技術(shù)包裹，包括微膠囊以來掩飾令人不愉快的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而提供長時(shí)間的持續(xù)作用。例如，如可以單獨(dú)或與蠟一起使用單硬脂酸甘油酯或、二硬脂酸甘油酯的延時(shí)材料?？梢允褂盟苄匝谖恫牧先缌u丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。

適于口服給藥的式i或式i’的化合物的制劑可以作為不連續(xù)單位而制備如片劑、丸劑、糖劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊(如明膠膠囊)、糖漿劑或酏劑。為了藥物組合物的制造，用于口服的化合物制劑可以根據(jù)任何本領(lǐng)域已知的方法來制備。

壓縮片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓制任選地與粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合的呈自由流動(dòng)的形式的有效成分如粉末或顆粒劑來制備。模壓片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中把惰性液體稀釋劑濕潤的粉末的有效成分混合物進(jìn)行模壓來制備。

口服制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中有效成分與惰性固體稀釋劑混合，舉例來說，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作為軟明膠膠囊存在，其中有效成分與水溶性載體如聚乙烯乙二醇或例如花生油、液體石蠟或橄欖油的油介質(zhì)混合。

活性化合物也可以是帶有一種或多種如上所述的賦形劑的微膠囊形式。

當(dāng)口服需要水性混懸劑時(shí)，活性成分與乳化劑和混懸劑結(jié)合。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑?？梢杂锰鹞秳┡渲铺菨{劑和酏劑，例如甘油、丙稀、乙二醇、山梨醇、山梨醇或蔗糖。這種制劑也可以包括緩和劑、防腐劑、調(diào)味及著色劑和抗氧化劑。

本文描述的組合物的無菌注射型(例如胃腸外給藥)可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)用適當(dāng)?shù)姆稚┗蚪檮┖椭鷳覄┡渲?。無菌注射制劑也可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或助懸劑，例如作為1,3-丁二醇中的溶液?？山邮艿妮d體和溶劑中，可以使用水、ringer's溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常無菌固定油作為溶劑或助懸介質(zhì)使用。為了這個(gè)目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物可以藥學(xué)上可接受的天然油(諸如橄欖油或蓖麻油)尤其是它們的聚氧乙烯形式用于制備的注射劑。油溶液劑或混懸劑也可以包括長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或醫(yī)藥上可接受劑型的制劑(包括乳劑和混懸劑)中常用的類似的分散劑。其它常用的表面活性劑如tween、span和常用于醫(yī)藥上可接受的固體、液體或其它劑型的乳化試劑或生物利用率增強(qiáng)劑也可以用于注射用劑。

通過將制式i或式i’的化合物懸浮于例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油的植物油或者在如液體石蠟的礦物油中來配制油性混懸劑。油性混懸劑可以包括增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以添加如上述規(guī)定的甜味劑和調(diào)味試劑來提供美味的口服制劑。此類成分通過添加如丁羥基苯甲醚或維生素e的抗氧化劑進(jìn)行保存。

式i或式i’的化合物的水混懸劑包括混合物中的活性材料與適于水混懸劑制造的賦形劑。此種賦形劑包括助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠及分散或浸潤劑，如自然存在的磷脂(例如卵磷脂)，脂肪酸和烯化氧縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、長鏈脂肪醇和氧化乙烯縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑也可以包括一種或多種防腐劑如對(duì)-羥基-苯甲酸乙酯或?qū)?羥基-苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。

可以給注射制劑滅菌，舉例來說，通過細(xì)菌截留過濾器進(jìn)行過濾而滅菌或摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑進(jìn)行滅菌，該滅菌劑可以在使用前，在無菌的水或其它無菌注射介質(zhì)中溶解或分散。

為了延長此處描述的化合物的效果，經(jīng)常需要減慢經(jīng)皮下肌肉注射的化合物的吸收。這伴隨著水溶性差的晶體或無定型物質(zhì)的液體混懸液的使用。然后化合物吸收率取決于它的溶解速率，反過來，它的溶解速率取決于晶粒大小和晶形。或者，通過將化合物溶解或懸浮在油媒介物中來實(shí)現(xiàn)經(jīng)胃腸外給藥的化合物類型的延遲吸收?？梢酝ㄟ^在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成微膠囊化合物基質(zhì)來制成注射用儲(chǔ)庫類型。根據(jù)化合物和聚合物的比率和使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)施例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通過把化合物包埋在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備儲(chǔ)庫類型注射用制劑。

可以把注射溶液或微乳液通過局部團(tuán)注引入患者的血流?；蛘?，可能有利的是，以維持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度的方式施用溶液或微乳液。為了維持這個(gè)一定的濃度，可以使用連續(xù)的靜脈遞送裝置。此類裝置的實(shí)施例是delteccadd-plus^tm5400型靜脈泵。

直腸或陰道的給藥組合物最好是栓劑，該栓劑可以通過把本文描述的化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體混合來制備，如可可脂、蜂蠟、聚乙烯乙二醇或栓劑蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，在直腸或陰道中軟化并釋放活性化合物。其它適于陰道給藥的其它制劑可以以陰道栓劑、衛(wèi)生棉條、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫材料或噴霧劑的形式存在。

本文描述的藥物組合物也可以是局部給藥的，尤其是當(dāng)治療目標(biāo)包括通過局部施用容易到達(dá)的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼睛、耳朵、皮膚或下部腸道疾病。合適的局部制劑是可針對(duì)這些區(qū)域或器官的每一者容易地制備

本文描述的化合物的局部或經(jīng)皮的給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉末劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性化合物在無菌條件下與醫(yī)藥上可接受的載體和任何所需的防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑和滴眼劑也作為本發(fā)明的范圍予以考慮。另外，本發(fā)明考慮了經(jīng)皮貼劑的使用，其在向身體提供化合物的控制遞送方面，具有額外的優(yōu)勢(shì)。此類劑型可以通過在適當(dāng)介質(zhì)中溶解或配置化合物來制成。吸收增強(qiáng)劑也可以用于提高經(jīng)皮膚的化合物的通量?？梢酝ㄟ^速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制該速率。在下部腸道的局部應(yīng)用可以由直腸栓劑或合適的灌腸劑來實(shí)現(xiàn)。也可以使用局部-經(jīng)皮的貼劑。

為了局部應(yīng)用，藥物組合物可以配制成適當(dāng)?shù)能浉鄤?，該軟膏劑包括混懸或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化蠟和水。或者，藥物組合物可以配制成適當(dāng)?shù)南匆夯蛩獎(jiǎng)撓匆夯蛩獎(jiǎng)┌ɑ鞈一蛉芙庠谝环N或多種載體中的活性組分。合適的載體包括但不限于礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二烷醇、芐醇和水。

為了眼用，可使用或不用諸如苯扎氯銨的防腐劑，將藥物組合物配制為在等滲、經(jīng)ph調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選地，配制為在等滲、經(jīng)ph調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑。或者，為了眼用，藥物組合物可以配制成如凡士林的軟膏劑。為了治療眼和外部組織，例如口腔和皮膚，制劑可以作為局部軟膏劑或霜?jiǎng)?yīng)用，舉例來說，該軟膏劑或霜?jiǎng)┌ǖ囊环N或多種含量是0.075到20％w/w的活性成分。當(dāng)配制成軟膏劑時(shí)，活性成分既可以是油基石蠟基料或水溶性軟膏基料一起使用。

或者，藥物組合物可以和水包油霜?jiǎng)┗弦黄鹋渲瞥伤獎(jiǎng)Ｈ缬斜匾?，霜?jiǎng)┗系乃喟ǘ嘣迹缇哂袃蓚€(gè)或三個(gè)羥基基團(tuán)的乙醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部制劑需要包括可以通過皮膚或其它影響區(qū)域，增強(qiáng)活性成分吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)施例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。

用式i或式i’的化合物制備的乳劑的油相是由已知成分以已知方式構(gòu)成。當(dāng)該相僅包括乳化劑(另稱為乳化試劑)時(shí)，其需要包括至少一種乳化劑與脂肪或油，或者與脂肪和油的混合物。親水的乳化劑與充當(dāng)穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑一起包括在內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，乳化劑包括油和脂肪。一種或多種乳化劑與或不與一種或多種穩(wěn)定劑結(jié)合組合成所謂的乳化蠟，且該蠟與該油和脂肪結(jié)合組成所謂的乳化軟膏基，該乳化軟膏基料是霜?jiǎng)┑挠头稚⑾?。適用于式i或式i’的化合物的制劑的乳化試劑和乳化劑穩(wěn)定劑，包括tween^tm-60、span^tm-80、鯨蠟硬脂醇、芐醇、肉豆蔻醇，甘油單硬脂酸酯、月桂醇硫酸鈉。

藥物組合物可以通過鼻氣溶膠或吸入藥劑給藥。這種組合物是根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，并使用的芐醇或其它適當(dāng)?shù)姆栏瘎?、用來增?qiáng)生物藥效率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常用的增溶或分散劑在生理鹽水中作為溶液劑制備。適于肺內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的制劑具有的顆粒尺寸范圍是，例如，0.1到500微米(包括0.1和500微米間的顆粒，其增量微米如0.5、1、30、35微米等)通過用鼻腔通道快速吸入的方式或通過口腔吸入的方式給藥，以到達(dá)肺泡囊。

使用的藥物組合物(或制劑)可以根據(jù)藥物的給藥用法以多種方式包裝。通常，用于分布的物品包括存放有適當(dāng)?shù)男问剿幬镏苿┑娜萜鳌＿m當(dāng)?shù)娜萜魇潜绢I(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的且包括如瓶(塑料和玻璃的)、藥囊、安瓿瓶、塑料袋、金屬圓筒等的材料。容器也可以包括防干擾的組件來防止不慎觸碰包裝的內(nèi)容物。此外，容器上設(shè)有描述容器內(nèi)容物的標(biāo)簽。標(biāo)簽也可以包括適當(dāng)?shù)木妗?/p>

制劑可以包裝在單劑量或多劑量容器里，例如密封的安瓿和小瓶，且在冷凍干燥的條件下儲(chǔ)藏，只需要在臨用前添加無菌液體載體，例如水。臨時(shí)注射的溶液和混懸劑是從之前描述的無菌粉末、顆粒劑和片劑中制備。優(yōu)先的單位劑型制劑是那些含有有效成分的上述日劑量或單位日亞劑量，或其適當(dāng)分?jǐn)?shù)。

另一方面，式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可以在包括獸醫(yī)載體的獸醫(yī)成分中配制。獸醫(yī)用載體是可用于施用組合物的材料，并且可以為在其他方面呈惰性或在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中可接受的且與活性成分相容的固體、液體或氣體材料。這些獸醫(yī)用組合物可以胃腸外、口服或通過任何其它所需的途徑給藥。

治療方法

另一方面，本發(fā)明涉及通過對(duì)有需要的患者單獨(dú)使用sgc刺激劑或?qū)gc刺激劑與其醫(yī)藥上可接受的鹽或包含它們的藥物組合物組合使用來治療某些病癥。

本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)刺激劑、其藥物制劑及其單獨(dú)或與一種或多種附加試劑組合使用來治療和/或預(yù)防多種需要增加no濃度或增加cgmp濃度的疾病的用途。

組織中no產(chǎn)生的增加或cgmp濃度的增加會(huì)導(dǎo)致血管舒張、抑制血小板聚集和粘附、抗高血壓作用、抗重塑作用、抗纖維化、抗凋亡作用、抗炎作用和神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)等。

在其它實(shí)施方式中，此處公開的化合物是sgc刺激劑，該刺激劑用于具有下述特征疾病和障礙的預(yù)防和/或治療，所述特征為：在生物系統(tǒng)(例如，人體)中不期望的生物利用度的降低和/或no敏感性的降低，如那些與氧化應(yīng)激或氮化應(yīng)激有關(guān)系的狀況。本文中使用的術(shù)語“心血管疾病”(或“心血管障礙”)，指基于循環(huán)器官(如心臟、血管(動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈)或心臟和血管)異常癥狀的疾病，。術(shù)語也包括任何通常影響心血管系統(tǒng)的任何疾病，包括心臟疾病、腦血管疾病、腎血管疾病、肝及相關(guān)器官、肺、外周動(dòng)脈疾病等。

“sgc相關(guān)的心血管疾病”是已知或懷疑與no/sgc/cgmp系統(tǒng)相關(guān)并且是一種可以通過如下方法治療或預(yù)防的心血管疾病，該方法為：sgc激活/刺激、no合酶的激活、添加no或no-供體或no前體如l-精氨酸或l-胍氨酸、抑制負(fù)責(zé)分解cgmp的pde(磷酸二酯酶)酶或任何上述方法的結(jié)合。

本文使用的術(shù)語“血管舒張”指血管的擴(kuò)張。它是由血管壁上的平滑肌細(xì)胞的松弛造成的，特別是在大靜脈，大動(dòng)脈和小動(dòng)脈上。本質(zhì)上，這個(gè)過程與“血管收縮”相反，“血管收縮”是血管的變窄。當(dāng)血管擴(kuò)大時(shí)，血流由于血管阻力的降低而變快。因此，動(dòng)脈血管的擴(kuò)大(主要是小動(dòng)脈)降低了血壓。反應(yīng)可以是內(nèi)在的(由于在周圍組織中的局部過程)或外在的(由于激素或神經(jīng)系統(tǒng))。此外，反應(yīng)可以局限在特殊器官(根據(jù)特定組織的新陳代謝需要，如劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí))或可以是系統(tǒng)的(貫穿整個(gè)全身循環(huán))。

本文使用的術(shù)語“血管收縮”指由于肌肉收縮而縮小的血管。血管收縮是機(jī)體調(diào)節(jié)和維持平均動(dòng)脈壓的一種機(jī)制(map)。全身血管收縮通常會(huì)導(dǎo)致全身血壓升高，但血管收縮也可以發(fā)生在特定的組織，導(dǎo)致局部血流減少。

本文使用的術(shù)語“支氣管縮小”用來定義肺中呼吸道的收縮，支氣管縮小是由于周圍平滑肌收緊及隨之而來的咳嗽、喘息和呼吸短促導(dǎo)致的。這種情況有許多原因，最常見的是哮喘。運(yùn)動(dòng)和過敏會(huì)使無癥狀的個(gè)體產(chǎn)生癥狀。如慢性阻塞性肺疾病(copd)的其它狀況也可出現(xiàn)支氣管收縮。

通過本公開的術(shù)語“高血壓”、“高動(dòng)脈壓”、“高血壓(hbp)”可交換使用，是表示動(dòng)脈中血壓(bp)比正?；蚱谕母叩南喈?dāng)正常或可很好預(yù)防的慢性病癥。如果未很好的控制，它是許多心血管疾病或腎疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。高血壓也許是初期疾病，稱為“原發(fā)性高血壓”或者“特發(fā)性高血壓”，或者其可能源自其他疾病或?qū)е缕渌膊?，而該情況歸類為“繼發(fā)性高血壓”，原發(fā)性高血壓占所有病例的90-95％。

本文使用的術(shù)語“頑固性高血壓”指盡管同時(shí)使用屬于不同的降壓藥類的三種降壓藥仍然高于目標(biāo)血壓(通常小于140/90mmhg，但伴隨糖尿病或腎臟疾病的患者的建議血壓為小于130/80mmhg的更低的目標(biāo)值)的高血壓。需要四種或更多藥物控制血壓的人也被認(rèn)為有頑固性高血壓。高血壓是糖尿病的一種極為常見的并發(fā)癥，根據(jù)肥胖、種族和年齡，影響約20–60％的糖尿病患者。這種類型的高血壓此處被稱為“糖尿病高血壓”。在2型糖尿病中，高血壓常作為胰島素抵抗代謝綜合征(也包括向心性肥胖和血脂異常)的一部分。在1型糖尿病中，高血壓可反映糖尿病腎病的發(fā)病。

本文所使用的“肺高壓(ph)”的具有以下特征的疾病，即在肺血管(肺動(dòng)脈、肺靜脈和肺毛細(xì)血管)中持續(xù)升高的血壓，這導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭而死亡。常見的ph癥狀包括呼吸急促、頭暈和昏厥，這些都會(huì)因?yàn)閯诶鄱又?。未?jīng)治療，診斷后平均預(yù)期壽命為2.8年。ph以許多不同的形式存在，并根據(jù)其病因分類。分類包括肺動(dòng)脈高壓(pah)，有左心疾病的ph，肺部疾病和/或低氧血癥有關(guān)的ph，由于慢性血栓和/或栓塞性疾病的ph和混雜ph。pah在普通人群中是罕見的，但與某些常見疾病如hiv感染、硬皮病和鐮狀細(xì)胞病的患病率增加有關(guān)。其它形式的ph通常比pah更常見，例如，ph與慢性阻塞性肺疾病(copd)的關(guān)系是特別值得關(guān)注的。目前肺動(dòng)脈高壓的治療取決于疾病的階段和機(jī)制。

術(shù)語“冠狀動(dòng)脈疾病”是指心肌供血被部分或全部阻塞的疾病(心臟肌肉或心肌局部缺血)。這種減少血液供應(yīng)到心肌可能會(huì)導(dǎo)致一些“急性心肌綜合征”：胸痛(“心肌絞痛”，也稱為“心絞痛”，穩(wěn)定或不穩(wěn)定)和不同類型的心臟病(“心肌梗死”或mi)。冠狀動(dòng)脈疾病的一個(gè)常見原因是“動(dòng)脈粥樣硬化”，它是指由于脂肪在動(dòng)脈壁沉積，這可能會(huì)通過動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成而發(fā)展，從而縮小并最終阻塞動(dòng)脈內(nèi)的血流量而使動(dòng)脈硬化。動(dòng)脈粥樣硬化的過程也會(huì)影響其它動(dòng)脈，而不僅僅是心臟的動(dòng)脈。血液凝塊是動(dòng)脈的阻塞最常見的原因，通常是由于粥樣硬化斑塊(斑塊)動(dòng)脈已經(jīng)部分堵塞，斑塊可能破裂或撕裂，導(dǎo)致血凝塊的形成。偶爾的，冠狀動(dòng)脈疾病是由冠狀動(dòng)脈痙攣引起的，它可以自發(fā)地發(fā)生，或是由于使用某些藥物(如可卡因、尼古丁)。很少的，冠狀動(dòng)脈疾病的原因是出生缺陷，病毒感染(如川崎病)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(lupus)、動(dòng)脈的炎癥(動(dòng)脈炎)，從心室進(jìn)入其中一個(gè)冠狀動(dòng)脈的血液凝塊或物理損傷(如從損傷或放射治療)。

如本所使用的“不穩(wěn)定型心絞痛”，指心絞痛癥狀模式的改變，其包括長期或惡化的心絞痛和新的重度癥狀的發(fā)病。

mi可分為兩種類型：“非st段抬高”mi和“st段抬高”mi。急性冠脈綜合征的并發(fā)癥取決于冠狀動(dòng)脈阻塞的數(shù)目、長度和位置。如果堵塞會(huì)影響大量的心臟肌肉，心臟不會(huì)有效泵動(dòng)。如果堵塞切斷流向心臟電氣系統(tǒng)的血流，心律會(huì)受到影響。當(dāng)心臟病發(fā)作時(shí)，部分心肌會(huì)死亡。取代它的死亡組織和疤痕組織，不會(huì)收縮。當(dāng)心臟其它部分試圖收縮時(shí)，疤痕組織有時(shí)甚至擴(kuò)大或凸出。因此，只有較少的肌肉在泵血。如果有足夠的肌肉死亡，心臟的抽吸能力可能會(huì)降低，以至于心臟不能滿足人體對(duì)氧氣和血液的需求。會(huì)產(chǎn)生心力衰竭、低血壓或兩者都產(chǎn)生。如果超過一半的心肌受損或死亡，心臟一般不能正常工作，很可能出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾或死亡。

本文使用的“心力衰竭”(hf)是一種左心室(lv)心肌重構(gòu)的進(jìn)行性障礙，該障礙使復(fù)雜的臨床綜合征達(dá)到頂點(diǎn)，該損綜合征害的心臟功能和循環(huán)堵塞是確定的特征，并導(dǎo)致身體組織的血液和營養(yǎng)物供應(yīng)不足。這種情況發(fā)生在心臟受損或過度勞累時(shí)，心臟無法從體循環(huán)中泵出所有血液返回到心臟。由于血液泵出較少，回到心臟的血液倒流且在身體的其它部分蓄積。心力衰竭也會(huì)損害腎臟排出鈉和水的能力，進(jìn)一步加重體液潴留并發(fā)癥。心力衰竭的特點(diǎn)是自主機(jī)能障礙、神經(jīng)激素活化和過渡產(chǎn)生細(xì)胞因子，這導(dǎo)致了進(jìn)行性循環(huán)衰竭。心臟衰竭的癥狀包括：在運(yùn)動(dòng)或休息時(shí)呼吸困難(呼吸急促)和因突發(fā)呼吸困難在夜間醒來，二者都是肺水腫的跡象；全身疲勞或虛弱、腳、腳踝和腿的水腫、體重迅速增加、久咳(包括產(chǎn)生粘液或血液)。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，心力衰竭分為新發(fā)、短暫性、急性、急性后期或慢性的。如急性心力衰竭(需要緊急治療的快速或逐漸發(fā)作的癥狀)，可以為新發(fā)的或成為失代償性的慢性心力衰竭的結(jié)果。術(shù)語“心力衰竭”一詞常被用來指“慢性心力衰竭”。術(shù)語充血性心力衰竭(chf)或充血性心臟衰竭(ccf)常與慢性心力衰竭互換使用。常見的心臟衰竭的原因包括冠狀動(dòng)脈疾病，包括陳舊性心肌梗死(心臟病發(fā)作)、高血壓、心室顫動(dòng)、心臟瓣膜病、心肌病。這些通過改變心臟的結(jié)構(gòu)或功能導(dǎo)致心力衰竭。

有心力衰竭的兩種主要類型：“減少射血分?jǐn)?shù)(hfref)所致的心力衰竭”，也被稱為“左心室收縮功能不全所致的心力衰竭”或“收縮性心力衰竭”和“射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(hfpef)”，也被稱為“舒張性心力衰竭”或“正常射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(hfnef)”。射血分?jǐn)?shù)是心臟在一次收縮過程中心臟排出的血液的比例。這是與正常狀態(tài)相比的百分比，在50和75％之間。

術(shù)語“急性”(如“急性心衰”)是指快速發(fā)作，而“慢性”指的是持續(xù)時(shí)間長。慢性心力衰竭是長期的情況，通常有穩(wěn)定的治療癥狀?！凹毙允Т鷥斝浴毙牧λソ呤菒夯蚴Т鷥斝孕牧λソ?，指具有心力衰竭體征和癥狀的變化導(dǎo)致需要緊急治療或住院的人的病發(fā)。心力衰竭也會(huì)發(fā)生在高輸出情況下(這時(shí)被稱為“高輸出量性心力衰竭”)，心室收縮功能正常，但心臟不能處理一個(gè)重要的血容量的增加。

在心血管生理學(xué)中，術(shù)語“射血分?jǐn)?shù)”(ef)定義為左心室和右心室的每次心跳或心臟循環(huán)泵出的血分?jǐn)?shù)。在醫(yī)學(xué)影像允許的有限數(shù)學(xué)中，ef是既適用于右心室，它噴出的血液通過肺動(dòng)脈瓣進(jìn)入肺循環(huán)，或適用于左心室，它噴出的血液通過主動(dòng)脈瓣進(jìn)入腦和全身循環(huán)。

“射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(hfpef)”通常意義上指在射血分?jǐn)?shù)大于55％的心臟衰竭的體征與癥狀的表現(xiàn)。其特點(diǎn)是左心室順應(yīng)性降低，導(dǎo)致左心室壓力增加。由于左心室功能差，左心房增大常見于hfpef。充血性心力衰竭、心室顫動(dòng)和肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。風(fēng)險(xiǎn)因素是高血壓、糖尿病、高脂血、糖尿病，吸煙和阻塞性睡眠呼吸暫停。這種類型的心臟衰竭，心臟收縮良好，但在松弛階段，心室不充滿血液。

術(shù)語“射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(hfref)”指射血分?jǐn)?shù)小于40％的心力衰竭。

糖尿病是心力衰竭患者常見的合并癥，并且預(yù)后不良，也潛在的影響治療效果。其它重要的合并癥包括全身性高血壓、慢性氣流阻塞、睡眠呼吸暫停、認(rèn)知功能障礙、貧血、慢性腎臟疾病和關(guān)節(jié)炎。慢性心力衰竭常與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有關(guān)。某些合并癥的頻率因性別而異：在女性中，高血壓和甲狀腺疾病較為常見，而男性更?；悸宰枞苑渭膊?copd)、外周血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病和腎功能不全。抑郁癥是心力衰竭的常見合并癥，且這兩種情況往往會(huì)使彼此并發(fā)癥。惡病質(zhì)長期以來被公認(rèn)為心力衰竭的嚴(yán)重和常見的并發(fā)癥，影響15％的心衰患者，且預(yù)后不良。心臟惡病質(zhì)的定義為在六個(gè)月期間，至少6％的無水腫體重的非自愿損失。

本文使用的術(shù)語“心律失?！敝赋^90％的心臟病患者發(fā)生的異常心律。某些時(shí)候問題是心臟的一部分觸發(fā)心跳，且心率太慢，其它時(shí)候的問題可能會(huì)導(dǎo)致心臟跳動(dòng)太快或不規(guī)則。有時(shí)跳動(dòng)的信號(hào)不是從心臟的一部分傳導(dǎo)到另一部分的，且心跳可能會(huì)減慢或停止。此外，沒有死亡但血流不暢的心肌區(qū)域可能是急躁的。這會(huì)導(dǎo)致心律失常，如室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)。如果心臟泵動(dòng)完全停止，可能會(huì)導(dǎo)致心臟驟停。

“心包”是包圍心臟的袋或膜。“心包炎”或該膜的炎癥可能是由于心臟病發(fā)作而引起的，可能導(dǎo)致發(fā)熱、心包積液、覆蓋肺(胸膜)的膜的炎癥、胸腔積液和關(guān)節(jié)痛。心臟病發(fā)作后的其它并發(fā)癥可能包括二尖瓣斷裂、心臟肌肉破裂、心室壁凸起(心室壁瘤)、血栓和低血壓。

術(shù)語“心肌病”指心腔肌壁結(jié)構(gòu)和功能的漸進(jìn)性損傷。心肌病的主要類型有擴(kuò)張、肥厚和限制。心肌病常常導(dǎo)致心臟衰竭的癥狀，也會(huì)引起胸痛、暈厥和猝死。

術(shù)語“二尖瓣反流”、“二尖瓣關(guān)閉不全”、“二尖瓣閉鎖不全”或“二尖瓣閉鎖不全”是指心臟二尖瓣不能嚴(yán)密關(guān)閉，使血液在心臟內(nèi)倒流。因此，血液不能有效地通過心臟或身體其余部位，導(dǎo)致疲勞或呼吸急促。

術(shù)語“睡眠呼吸暫?！敝缸畛Ｒ姷乃吆粑系K。它是具有間歇性的、周期性的降低或氣流的完全停止特征的癥狀，這可能會(huì)，也可能不會(huì)，涉及上氣道梗阻。有三種類型的睡眠呼吸暫停：阻塞性睡眠呼吸暫停(最常見形式)、中樞性睡眠呼吸暫停和混合型睡眠呼吸暫停。

“中樞性睡眠呼吸暫停(csa)”，是由大腦正常的呼吸信號(hào)而不是氣道的物理阻塞引起的。呼吸運(yùn)作不足導(dǎo)致血液中二氧化碳的增加，這會(huì)喚醒病人。csa在普通人群中是罕見的，但是在患有收縮性心力衰竭患者中的發(fā)生相對(duì)常見。

本文使用的術(shù)語“代謝綜合征”，“胰島素抵抗綜合征”或“x綜合征”指一組或一類的代謝病癥(腹型肥胖，空腹血糖升高，血脂異常(例如，脂質(zhì)水平升高)和高血壓(hbp))，2型糖尿病和心血管疾病的同時(shí)發(fā)病往往比單獨(dú)和共同促進(jìn)發(fā)病頻繁。代謝綜合征的特點(diǎn)是下面指標(biāo)的特定血脂分析：增加的甘油三酯，降低的高密度脂蛋白膽固醇(hdl膽固醇)和在某些情況下，適度升高的低密度脂蛋白膽固醇(ldl膽固醇)，以及由于組分風(fēng)險(xiǎn)因素的壓力而導(dǎo)致“動(dòng)脈粥樣硬化”的加速進(jìn)展。有幾種類型的血脂異常：“高膽固醇血癥”是指膽固醇水平升高。家族性高膽固醇血癥是由于19號(hào)染色體(19p13.1-13.3)上的缺陷導(dǎo)致的一種特殊形式的高膽固醇血癥?！案吒视王パY”是指甘油酯水平升高(例如，“高甘油酯血癥”涉及的甘油三酯水平升高)。“高脂蛋白血癥”指脂蛋白水平的升高(除非另有規(guī)定，通常是ldl)。

術(shù)語“脂肪變性”是指細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的異常滯留。它通常反映了甘油三酯合成和消除的正常過程的減值。多余的脂肪積聚在囊泡中，取代細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。在嚴(yán)重的情況下，細(xì)胞可能會(huì)爆裂。通常肝中觀察到脂肪變性是因?yàn)楦闻c脂肪代謝最有關(guān)的器官。脂肪變性也可以在心臟、腎臟和肌肉組織中觀察到。

本文使用的術(shù)語“周圍血管疾病(pvd)”，通常也被稱為“外周動(dòng)脈疾病(pad)”或“外周動(dòng)脈閉塞性疾病(paod)”，指非冠狀動(dòng)脈，主動(dòng)脈弓血管或腦內(nèi)大動(dòng)脈的阻塞。pvd可以由動(dòng)脈粥樣硬化、導(dǎo)致狹窄的炎癥過程、栓塞、血栓形成或其它類型的閉塞引起。該pvd會(huì)導(dǎo)致急性或慢性缺血(血液供應(yīng)不足)。通常pvd是用來指下肢動(dòng)脈粥樣硬化阻塞的術(shù)語。pvd還包括pvd還包括因以下原因?qū)е碌谋粴w類為微血管疾病的疾病亞組：動(dòng)脈偶發(fā)變窄(例如，“raynaud's現(xiàn)象”)，或動(dòng)脈擴(kuò)張(紅斑性肢痛癥)，例如血管痙攣。外周動(dòng)脈疾病包括閉塞性血栓性脈管炎、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、raynaud病和raynaud綜合征。常見的癥狀是腿冷和腳冷、間歇性跛行、下肢疼痛和嚴(yán)重肢體缺血(下肢潰瘍和壞死)。外周動(dòng)脈疾病的診斷和治療指南可以在eur.j.vascoendovasc.surg，2007，33(1)，sl中找到。

本文使用的術(shù)語“狹窄”指血管或其它管狀器官或結(jié)構(gòu)的異常變窄。它有時(shí)也被稱為“狹窄(stricture)”(如尿道狹窄)。術(shù)語“縮窄”這個(gè)詞是同義詞，但通常只在主動(dòng)脈縮窄的上下文中使用。術(shù)語“再狹窄”指術(shù)后狹窄的復(fù)發(fā)。

術(shù)語“血栓形成”指血管內(nèi)血塊的形成(血栓)，該血塊阻礙血液在循環(huán)系統(tǒng)中流動(dòng)。當(dāng)血管受損時(shí)，體內(nèi)血小板(凝血細(xì)胞)和纖維蛋白形成血凝塊來防止血液流失?；蛘?，即使沒有受傷的血管，如果有適當(dāng)?shù)拇嬖跅l件，血液凝塊可以在體內(nèi)形成。如果凝血過于嚴(yán)重且血塊自由破裂，游走的凝塊就被稱為“栓塞物”。術(shù)語“血栓栓塞”指血栓及其主要并發(fā)癥“栓塞”的組合。當(dāng)血栓占動(dòng)脈管腔的表面積的75％以上時(shí)，供應(yīng)組織的血流量減少從而因氧含量降低(缺氧)和代謝產(chǎn)物如乳酸等的積累(痛風(fēng))，而引起癥狀。超過90％的阻塞會(huì)導(dǎo)致缺氧、氧氣完全豪杰和“梗塞”(細(xì)胞死亡模型)。

“栓塞”(復(fù)數(shù)栓塞)是栓塞物(能夠在遠(yuǎn)離其起源的部位堵塞動(dòng)脈毛細(xì)血管管床的脫離血管內(nèi)物質(zhì))進(jìn)入到動(dòng)脈血管床的狹窄毛細(xì)血管的事件，其導(dǎo)致身體的遠(yuǎn)處阻塞(血管閉塞)。這不應(yīng)與血栓在來源的部位阻滯混淆。形成栓塞的材料可以有許多不同的來源：如果材料是血液，“栓塞物”被稱為“血栓”，固體材料也可以包括脂肪、細(xì)菌殘骸、受感染的組織等。

“缺血”是供應(yīng)組織的血液受到限制，導(dǎo)致細(xì)胞代謝所需(以保持組織存活)的氧氣和葡萄糖不足。缺血通常是由血管問題引起的，從而導(dǎo)致組織損傷或功能障礙。這也意味著在身體的指定部分局部貧血，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致充血(如血管收縮，血栓形成或栓塞)。如果“缺血”發(fā)生在心肌(或心臟肌肉)，則稱為心肌缺血。其它類型的缺血還有如腦缺血、嚴(yán)重肢體缺血等。

“再灌注”發(fā)生在缺血一段時(shí)間后，血液供應(yīng)回到組織的時(shí)候。根據(jù)到組織的循環(huán)的恢復(fù)，炎癥和氧化應(yīng)激過程會(huì)發(fā)展。這一連串情況的實(shí)施例是與器官移植相關(guān)的缺血再灌注。

“再灌注損傷”是指在缺血一段時(shí)間后，血液供應(yīng)回到組織，炎癥和氧化損傷相繼發(fā)生的時(shí)候所引起的組織損傷，而不是正常功能恢復(fù)。缺血組織的再灌注常常與微血管損傷有關(guān)，特別是由于毛細(xì)血管和小動(dòng)脈滲透性增加導(dǎo)致經(jīng)過組織的擴(kuò)散和流體過濾的增加。激活的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧物種，但再灌注后較少的no和不平衡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞通過新回流的血液輸送到該區(qū)域，釋放大量的炎癥因子和自由基以響應(yīng)組織損傷?；謴?fù)的血液流動(dòng)攜帶氧氣，損害細(xì)胞蛋白質(zhì)，dna和質(zhì)膜。缺血再灌注的過程也被認(rèn)為是慢性創(chuàng)傷的形成和治療失敗的原因(如褥瘡或糖尿病潰瘍)。

本文使用的術(shù)語“血管病”是血管的疾病的總稱(動(dòng)脈，靜脈和毛細(xì)血管)。最常見的和最流行的血管病變是“糖尿病血管病變”—慢性糖尿病的常見并發(fā)癥。血管病的另一個(gè)常見的類型是“腦淀粉樣血管病(caa)”，也被稱為嗜剛果紅性血管病，其中淀粉樣沉淀物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管壁上形成。使用術(shù)語嗜剛果紅性是因?yàn)榈矸蹣游镔|(zhì)異常集合的存在，可以用一種稱為剛果紅的特殊染色物通過腦組織的顯微鏡檢查來證明淀粉樣材料僅見于大腦，因此這種疾病與其它形式的淀粉樣變無關(guān)。

“中風(fēng)”，或腦血管意外(cva)，是由于腦供血的干擾造成的腦功能迅速喪失。這是由于堵塞(血栓形成，動(dòng)脈栓塞，脂肪堆積或痙攣)引起的“缺血”(血流量不足導(dǎo)致組織供氧不足和葡萄糖供應(yīng)不足)或出血(血液滲漏)。因此，大腦的受影響區(qū)域不能起作用，這會(huì)導(dǎo)致無法在身體一側(cè)移動(dòng)一個(gè)或多個(gè)肢體，無法理解或表述語言，或無法看到視野的一側(cè)。中風(fēng)的危險(xiǎn)因素包括老齡、高血壓、既往中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(tia)、糖尿病、高膽固醇、吸煙和心室顫動(dòng)。高血壓是中風(fēng)最重要的可改變的危險(xiǎn)因素。“缺血性中風(fēng)”偶爾在醫(yī)院中通過血栓溶解(也稱為“凝塊溶解劑”)治療，一些出血性中風(fēng)受益于神經(jīng)外科手術(shù)。預(yù)防復(fù)發(fā)包括抗血小板藥物的給藥，如阿司匹林和雙嘧達(dá)莫，控制和降低高血壓的，以及使用他汀類藥物。選擇的患者受益于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和抗凝血?jiǎng)┑氖褂谩?/p>

“血管性癡呆”是老年癡呆癥的第二大原因。它在男性中更常見，通常在70歲以后開始。它發(fā)生在那些有血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙)和那些有過幾次中風(fēng)的人中。許多人患有血管性癡呆和阿爾茨海默病。血管性癡呆通常發(fā)生在多個(gè)小的腦梗塞(或有時(shí)出血)引起足夠的神經(jīng)元或軸突丟失造成腦功能損害的時(shí)候。血管性癡呆包括以下類型：多發(fā)腔隙性腦梗塞(其中小血管受到影響，且梗死發(fā)生在半球白質(zhì)和灰質(zhì)深處)；多梗塞性癡呆(其中中型血管受到影響)；策略性單梗塞性癡呆(其中單一的梗塞發(fā)生在大腦的重要區(qū)域，如角回或丘腦)；賓斯萬格癡呆或皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(其中小血管性癡呆與嚴(yán)重的、控制不良的高血壓和系統(tǒng)性血管疾病有關(guān)，這導(dǎo)致軸突和髓鞘擴(kuò)散和不規(guī)則損失并伴有廣泛的神經(jīng)膠質(zhì)增生，腦梗塞引起的組織死亡，或腦白質(zhì)供血不足)。

術(shù)語“神經(jīng)膠質(zhì)瘤”是指從大腦或脊椎開始的腫瘤。因?yàn)樗鼇碜陨窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，所以被稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常見的部位是大腦。神經(jīng)膠質(zhì)瘤占大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30％，所有惡性腦瘤的80％。

根據(jù)美國精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(dsm-iv)，術(shù)語“性功能障礙”包含一系列的條件，“其特點(diǎn)是性欲和性反應(yīng)周期相關(guān)的心理生理變化中的失調(diào)”；雖然這種類型的問題是常見的，性功能障礙是在其給病人造成困擾時(shí)才考慮它存在。性功能障礙可以是起源于身體或心理的。它可以作為首要條件存在，通常實(shí)質(zhì)上是激素的，雖然大多數(shù)情況下，它是繼發(fā)于其它醫(yī)療條件或藥物治療的所述條件。所有類型的性功能障礙可以進(jìn)一步歸類為終身的，后天的，情境或廣義的(或其的組合)。

dsm-iv-tr指定“女性性功能障礙”的五大類別：“性欲/性趣障礙”；“性喚起障礙(包括生殖器的、主觀的及其組合)”；性高潮障礙；性交疼痛和陰道痙攣；持續(xù)性喚起障礙。

“女性性喚起障礙(fsad)”的定義是無法持續(xù)或再次達(dá)到或維持足夠的性興奮水平，造成個(gè)人痛苦。fsad既包括主觀情感缺乏刺激(即主觀的性喚起障礙)也包括缺乏如潤滑和溶脹的軀體反應(yīng)(即生殖器/物理的性喚起障礙)。fsad起源于嚴(yán)格的心理，雖然通常由醫(yī)學(xué)或生理因素引起或復(fù)雜化。低雌激素與fsad有關(guān)的最常見的生理狀況，其導(dǎo)致泌尿生殖道萎縮、陰道潤滑下降。

本文使用的“勃起功能障礙(ed)”是一種男性性功能障礙，其特征是在性生活中無法發(fā)展或維持陰莖勃起。陰莖勃起是指血液進(jìn)入陰莖內(nèi)并在海綿體內(nèi)被保留的水壓效應(yīng)。當(dāng)信號(hào)從大腦傳遞到陰莖的神經(jīng)時(shí)，這個(gè)過程開始通常是作為性喚起的結(jié)果。勃起功能障礙是指難以產(chǎn)生勃起的時(shí)候。最重要的器官原因是心血管疾病和糖尿病、神經(jīng)問題(例如，來自前列腺切除術(shù)手術(shù)的創(chuàng)傷)，激素不足(性腺機(jī)能減退)和藥物的副作用。

●與高血壓和冠狀動(dòng)脈血流量減少相關(guān)的病癥；急性和慢性冠狀動(dòng)脈血壓升高；動(dòng)脈性高血壓；心臟和腎臟并發(fā)癥導(dǎo)致的血管障礙；心臟病，中風(fēng)，腦缺血或腎功能衰竭導(dǎo)致的血管障礙；頑固高血壓；糖尿病高血壓；原發(fā)性高血壓；繼發(fā)性高血壓；妊娠高血壓；先兆子癇；門靜脈高壓；心肌梗死；

●心力衰竭，hfpef，hfref；急性和慢性心衰；hf更具體的形式：急性失代償性hf、右心室衰竭、左心室衰竭，全hf，缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、先天性心臟病、伴有瓣膜缺損的hf、二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，三尖瓣狹窄，三尖瓣關(guān)閉不全(tricuspicinsufficiency)，肺動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，聯(lián)合瓣膜缺陷；糖尿病心力衰竭；酒精性心肌病或貯積型心肌?。皇鎻埿詇f、收縮性hf；現(xiàn)有慢性hf的急性期階段(惡化hf)；舒張或收縮功能障礙；冠狀動(dòng)脈供血不足；心律失常；心室前負(fù)荷減少；心肌肥厚；心力衰竭/心腎綜合征；門靜脈高壓；內(nèi)皮功能障礙或損傷；心房和心室節(jié)律紊亂及傳導(dǎo)障礙：i-iii度(avbi-iii)房室性傳導(dǎo)阻滯，室上性心律失常，心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng)、室性快速心律失常，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，心房和心室性期前收縮、房室交界區(qū)性期前收縮、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、暈厥癥、房室結(jié)折返性心動(dòng)過速；wolff-parkinson-white綜合征或急性冠狀動(dòng)脈綜合征；拳師犬心肌??；室性早搏心肌??；癌癥引起的心肌??；

●血栓栓塞性疾病和缺血；心肌缺血；梗塞；心肌梗死；心臟??；心肌供血不足；內(nèi)皮功能障礙；中風(fēng)；短暫性腦缺血發(fā)作(tia)；阻塞性血栓脈管炎；穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛；冠狀動(dòng)脈痙攣或周圍動(dòng)脈痙攣；變異型心絞痛；prinzmetal心絞痛；心肌肥厚；子癇前期；血栓性障礙；缺血再灌注損傷；器官移植相關(guān)的缺血再灌注；肺移植(lungtransplant)、肺狀器官移植(pulmonarytransplant)、心臟移植、靜脈移植失敗相關(guān)的缺血再灌注；創(chuàng)傷患者血液代用品的保存；

●外周血管疾?。煌庵軇?dòng)脈疾?。煌庵軇?dòng)脈閉塞性疾?。桓哐獕?；raynaud綜合征或現(xiàn)象(原發(fā)性和繼發(fā)性)；raynaud?。粐?yán)重肢體缺血；外周栓塞；間歇性跛行；血管閉塞性危機(jī)；肌營養(yǎng)不良癥，duchenne型肌營養(yǎng)不良癥，becker型肌營養(yǎng)不良癥；微循環(huán)異常；血管滲漏和滲透控制；腰椎管狹窄；閉塞性血栓性脈管炎；血栓性血管炎；外周灌注紊亂；動(dòng)脈和靜脈血栓形成；微量白蛋白尿；外周和自主神經(jīng)病變；糖尿病性微血管病；

●水腫；心力衰竭引起的腎水腫；

●阿茲海默癥；帕金森??；血管性癡呆；血管性認(rèn)知障礙；腦血管痙攣；先天性肌無力綜合征；蛛網(wǎng)膜下腔出血；創(chuàng)傷性腦損傷；認(rèn)知障礙后提高感知、集中能力、學(xué)習(xí)或記憶能力，認(rèn)知障礙如那些發(fā)生在輕度認(rèn)知障礙、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶障礙、年齡相關(guān)的記憶喪失、血管性癡呆、腦損傷、中風(fēng)、中風(fēng)后癡呆、外傷性顱腦損傷、一般性注意力障礙和有學(xué)習(xí)和記憶問題的兒童注意力障礙中的認(rèn)知障礙；lewy體癡呆；帶有額葉變性的癡呆，包括pick氏綜合征；預(yù)后自核麻痹；皮質(zhì)基底節(jié)變性癡呆；肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)；亨廷頓??；脫髓鞘疾病；多發(fā)性硬化；丘腦變性；克雅癡呆；hiv癡呆；伴有癡呆癥的精神分裂癥或korsakoff精神??；多系統(tǒng)萎縮和其它形式的帕金森疊加綜合征；運(yùn)動(dòng)障礙；神經(jīng)保護(hù)；焦慮、緊張、抑郁或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)；雙相情感障礙；精神分裂癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的性功能障礙和睡眠障礙；病理性進(jìn)食障礙和奢侈的食物和上癮性藥物的使用；控制腦灌注；偏頭痛；腦梗塞(腦卒中)后果的預(yù)防和控制；中風(fēng)、腦缺血和腦損傷后果的預(yù)防和控制；

●休克；心源性休克；膿毒癥；感染性休克；過敏性休克；動(dòng)脈瘤；白細(xì)胞活化控制；血小板聚集的抑制或調(diào)節(jié)；多器官功能障礙綜合征(mods)；多器官功能衰竭(mof)；

●肺/呼吸系統(tǒng)疾?。悍胃邏?ph)；肺動(dòng)脈高壓(pah)，和相關(guān)的肺血管重構(gòu)；局部血栓形成與右心肥大形式的血管重構(gòu)；肺動(dòng)脈張力過高；原發(fā)性肺高壓；繼發(fā)性肺高壓；家族性肺高壓；散發(fā)性肺高壓；毛細(xì)血管前肺高壓；特發(fā)性肺高壓；其它形式的ph；伴有左心室的疾病、艾滋病、scd、血栓栓塞(cteph)、結(jié)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、急性肺損傷、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(aatd)、肺氣腫、吸煙誘導(dǎo)肺氣腫與囊性纖維化(cf)的ph；血栓性肺動(dòng)脈病；叢性肺動(dòng)脈??；囊性纖維化；支氣管或肺支氣管收縮；急性呼吸窘迫綜合征；肺纖維化，肺移植；喘息性疾?。?/p>

●伴有或與如下相關(guān)的肺高壓：左心室功能障礙、低氧血癥、who的i，ii，iii，iv和v組的高血壓、心臟瓣膜病、心包炎、心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄、縱隔纖維化、肺纖維化、肺靜脈異位引流、肺靜脈閉塞、肺血管炎、膠原血管病、先天性心臟病、肺靜脈高壓、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸障礙、睡眠呼吸暫停、肺泡低通氣障礙、高原環(huán)境下慢性缺氧、新生兒肺疾病、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血障礙、慢性血栓栓塞、肺栓塞；腫瘤引起的肺栓塞、寄生蟲或異物；結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，血吸蟲病、結(jié)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細(xì)血管瘤病、組織細(xì)胞增生癥x、淋巴管瘤病、壓縮的肺血管；壓縮引起的淋巴結(jié)腫大、腫瘤或縱隔感染；

●硬化疾病或狀況：動(dòng)脈粥樣硬化；動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，血小板單核細(xì)胞粘附聚集、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移；再狹窄；溶栓治療后發(fā)生的再狹窄，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(ptas)、冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(ptcas)、心臟移植、搭橋手術(shù)或炎癥過程；

●微血管和大血管損傷(血管炎)；纖維蛋白原和低密度dld水平升高；纖溶酶原激活物抑制劑1濃度的增加(pa-1)；

●代謝綜合征；代謝性疾病或疾病相關(guān)的代謝綜合征：肥胖；皮下脂肪過多；過度肥胖；糖尿病；高血壓；血脂相關(guān)的疾病，高脂血癥，血脂異常，血膽脂醇過多，降低的高密度脂蛋白膽固醇(hdl膽固醇)，中度升高的低密度脂蛋白膽固醇(ldl膽固醇)，高甘油三酯血癥、高甘油脂血癥、低脂蛋白貧血癥anemias，植物固醇血癥、脂肪肝、肝炎；子癇前期；多囊腎疾病的進(jìn)展；肝脂肪變性或脂肪堆積異常；心臟、腎臟和肌肉脂肪變性；αβ脂蛋白血癥；植物固醇血癥；黃瘤病；tangier?。桓甙毖Y和相關(guān)疾?。桓文X?。黄渌卸灸X??；reye綜合征；

●性、婦科和泌尿系統(tǒng)障礙的條件：勃起功能障礙；陽痿；早泄；女性性功能障礙；女性性喚起障礙；減退性欲障礙；陰道萎縮；dyspaneuria；萎縮性陰道炎；良性前列腺增生(bph)、前列腺肥大、前列腺增生；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛綜合征(bps)；間質(zhì)性膀胱炎(ic)；膀胱過度活動(dòng)癥；神經(jīng)源性膀胱失禁；糖尿病腎??；中小痛經(jīng)；下泌尿道癥狀(luts)；子宮內(nèi)膜異位癥；盆腔疼痛；良、惡性的男性和女性泌尿生殖系統(tǒng)器官疾病；

●慢性腎病；急性和慢性腎功能不全；急性和慢性腎功能衰竭；狼瘡性腎炎；潛在的或相關(guān)的腎臟疾?。喝毖?、低血壓、梗阻性腎病、腎小球疾病，腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)疾病、腎病疾病、原發(fā)性先天性腎臟疾病、腎炎；以肌酐和水排泄異常減少為特征的疾??；以尿素、氮、鉀和/或肌酐濃度異常升高為特征的疾病；以腎臟酶活性改變?yōu)樘卣鞯募膊?，以谷氨酰合成酶活性改變?yōu)樘卣鞯募膊?；以尿液滲透壓和尿量改變?yōu)樘卣鞯募膊?；以微量白蛋白尿?yàn)樘卣鞯募膊?，以大量蛋白尿?yàn)樘卣鞯募膊?；以腎小球和小動(dòng)脈病變腎小管擴(kuò)張，高磷血癥和/或需要透析為特征的疾??；腎功能不全的后遺癥；腎功能不全相關(guān)的肺灌腸；hf相關(guān)的腎功能不全；尿毒癥或貧血相關(guān)的腎功能不全；電解質(zhì)紊亂(高鉀血癥，低鈉血癥)；骨和糖類代謝紊亂；

●眼部疾病或病癥如青光眼，視網(wǎng)膜病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變。

術(shù)語“炎癥”指血管組織對(duì)有害的刺激物(如病原體、受損細(xì)胞或刺激物)的復(fù)雜生物學(xué)反應(yīng)。急性炎癥的典型標(biāo)志是疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅、腫脹和功能的喪失。炎癥是機(jī)體清除有害刺激并啟動(dòng)愈合過程的一種保護(hù)性嘗試。炎癥不是感染的同義詞，盡管兩者往往是相關(guān)的(前者常常是后者的結(jié)果)。炎癥也可以在感染的情況下發(fā)生的，雖然這種類型的炎癥通常適應(yīng)不良(如動(dòng)脈粥樣硬化)。炎癥是千固定的反應(yīng)，因此相對(duì)于特定抗原的適應(yīng)性免疫，它被認(rèn)為是先天免疫的機(jī)制。在沒有炎癥的情況下，組織的破壞會(huì)危及機(jī)體的生存。另一方面，慢性炎癥可能導(dǎo)致多種疾病，如花粉癥、牙周炎、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甚至癌癥(如膽囊癌)。正因?yàn)槿绱耍装Y通常由身體嚴(yán)密調(diào)節(jié)。炎癥可分為急性或慢性?！凹毙匝装Y”是機(jī)體對(duì)有害刺激的最初反應(yīng)，是由血液和白細(xì)胞(尤其是粒細(xì)胞)從血液進(jìn)入受傷組織的運(yùn)動(dòng)增加而實(shí)現(xiàn)。一系列生化變化加速和促進(jìn)了涉及局部血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和各種細(xì)胞內(nèi)的受傷組織的炎癥反應(yīng)。長期炎癥，稱為“慢性炎癥”，導(dǎo)致在炎癥部位的細(xì)胞類型的進(jìn)行性轉(zhuǎn)變，其特征在于從炎癥過程中組織的同時(shí)破壞和愈合。

在另一實(shí)施方式，式i或式i’的化合物是sgc刺激劑及其醫(yī)藥上可接受的鹽，因此，該化合物可用于預(yù)防和/或治療涉及炎癥或炎癥過程的下列類型的心臟，肺，外周，肝，腎，消化系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、狀況和病癥：

●心肌炎(心肌炎)；慢性心肌炎；急性心肌炎；病毒性心肌炎；

●血管炎；胰腺炎；腹膜炎；類風(fēng)濕性疾??；

●炎癥性腎臟疾??；免疫性腎疾?。耗I移植排斥反應(yīng)、免疫復(fù)合物引起的腎臟疾病、毒素引起的腎病、造影劑引起的腎??；糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎，腎囊腫、腎硬化、高血壓腎病、腎病綜合征；

●慢性間質(zhì)炎癥。炎癥性腸疾病(ibd)、crohn潰瘍性結(jié)腸炎(uc)；

●炎癥性皮膚病

炎癥性眼疾、瞼緣炎、干眼綜合征，和綜合征；眼纖維化。

術(shù)語“傷口愈合”指的是皮膚(或其它器官或組織)在損傷后自行修復(fù)的復(fù)雜過程。例如，在正常皮膚、表皮(最外層)和真皮層(內(nèi)層或深層)存在于穩(wěn)定的平衡，形成抵抗外部環(huán)境的保護(hù)屏障。一旦保護(hù)屏障被破壞，傷口愈合的正常(生理)過程立即開始。傷口愈合的經(jīng)典模型分為三或四個(gè)順序的，也可以重疊的階段：(1)止血(未被某些作者認(rèn)為是階段)、(2)炎癥、(3)增殖和(4)重塑。在皮膚受傷后，在一個(gè)精密協(xié)調(diào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)生一系列復(fù)雜的生化變化從而修復(fù)損傷。損傷后的最初幾分鐘內(nèi)，血小板粘附到損傷部位，開始活化并聚集(結(jié)合在一起)，隨后激活在網(wǎng)狀的交聯(lián)的纖維蛋白中形成聚集的血小板凝塊的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這個(gè)凝塊使活躍的出血停止(“止血”)。炎癥過程中，細(xì)菌和細(xì)胞碎片被吞噬，并被白細(xì)胞從傷口取出。血小板衍生生長因子(儲(chǔ)存在血小板的α顆粒)被釋放到傷口，導(dǎo)致細(xì)胞在增殖階段的遷移和分裂。增殖階段的特點(diǎn)是血管生成、膠原沉積、肉芽組織形成、上皮化和傷口收縮。在“血管新生”中，血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新的血管。在“纖維素增生”和肉芽組織形成，成纖維細(xì)胞通過臨時(shí)分泌膠原和纖維連接蛋白，生長和形成新的細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)。同時(shí)，表皮“再上皮化”發(fā)生，上皮細(xì)胞在傷口床上增殖并“爬行”，為新的組織提供掩護(hù)。在傷口收縮期間，肌成纖維細(xì)胞通過抓住傷口邊緣和使用類似于平滑肌細(xì)胞的收縮機(jī)制使傷口大小減小。當(dāng)細(xì)胞的作用接近完成，不需要的細(xì)胞凋亡。成熟和重塑過程中，重塑膠原并沿張力線重新排列，且不再需要的細(xì)胞通過凋亡除去。然而，這個(gè)過程不僅復(fù)雜，且脆弱，容易中斷或失敗，導(dǎo)致非愈合慢性傷口(一個(gè)實(shí)施例包括糖尿病傷口或潰瘍，且特別是糖尿病足潰瘍)的形成。導(dǎo)致非愈合慢性傷口的因素有糖尿病、靜脈或動(dòng)脈疾病、感染和老年代謝缺陷。

術(shù)語“骨愈合”或“骨折愈合”指的是一種身體促進(jìn)骨折的修復(fù)的增生生理過程。在骨折愈合過程中，恢復(fù)的幾個(gè)階段促進(jìn)骨折與脫位周圍區(qū)域的增生和保護(hù)。該過程的長度取決于損傷的程度，大多數(shù)上肢體骨折通常需要兩到三周修復(fù)；任何下肢體損傷則需要超過四周。愈合過程主要由骨膜(覆蓋骨的結(jié)締組織膜)決定。骨膜是前體細(xì)胞的一個(gè)來源，該前體細(xì)胞可以發(fā)育成對(duì)骨愈合非常重要的“成軟骨細(xì)胞”和成骨細(xì)胞。骨髓(當(dāng)存在時(shí))、骨內(nèi)膜，小血管和成纖維細(xì)胞是前體細(xì)胞的其它來源。

在另一實(shí)施方式，式i或式i’的化合物是sgc刺激劑及其醫(yī)藥上可接受的鹽，因此，該化合物可用于治療下列類型的疾病、狀況和障礙，在這些類型中，傷口或骨愈合過程中的刺激是所需的：

糖尿病患者的傷口或潰瘍愈合；微血管灌注的改善；損傷后的微血管灌注的改善或抵消圍手術(shù)期護(hù)理的炎癥反應(yīng)；肛裂；糖尿病潰瘍；糖尿病足潰瘍)；骨愈合；破骨細(xì)胞的骨吸收和重建和新骨的形成。

術(shù)語“結(jié)締組織”(ct)是指一種動(dòng)物組織，該組織支持、連接或分離身體不同類型的組織和器官。它是動(dòng)物組織的四大類別之一，其它的是上皮、肌肉和神經(jīng)組織。結(jié)締組織到處可見，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它位于其它組織之間。所有的ct有三個(gè)主要組成部分—基質(zhì)、纖維和細(xì)胞，所有這些組分都沉浸在體液中。

“結(jié)締組織病癥或狀況”指身體內(nèi)一個(gè)或多個(gè)部位涉及結(jié)締組織中異常的任何狀況。某些障礙的特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)過度活動(dòng)，導(dǎo)致炎癥和組織的系統(tǒng)性損害，通常伴有結(jié)締組織對(duì)正常組織(如某些器官的正常組織)的替換。其它障礙包括結(jié)締組織本身的生化異?；蚪Y(jié)構(gòu)缺陷。這些障礙中的一些是遺傳性的，有些是病因不明的。

結(jié)締組織病是自身免疫性障礙，可分為“風(fēng)濕性障礙”、“自身免疫性風(fēng)濕性障礙”或“自身免疫性膠原血管障礙”。

在“自身免疫性障礙”中，機(jī)體產(chǎn)生的抗體或其它細(xì)胞攻擊人體自身組織。許多自身免疫性障礙會(huì)影響各種器官的結(jié)締組織。在自身免疫性障礙中，炎癥和免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致在關(guān)節(jié)和其它組織周圍的結(jié)締組織損傷，包括重要的器官，如胃腸道的腎臟或器官。包圍心臟的囊(心包)，覆蓋肺的膜(胸膜)、縱隔(在胸部無法描繪結(jié)構(gòu)群體，被疏松結(jié)締組織包圍，該群體包括包括心臟、心臟大血管、食道、氣管、膈神經(jīng)、心臟神經(jīng)、胸導(dǎo)管、胸腺和中央胸部淋巴結(jié))，甚至?xí)绊懘竽X。

本文使用的術(shù)語“纖維化”指在某一器官或身體部位的結(jié)締組織或纖維組織(疤痕組織、膠原蛋白)的積累。如果纖維化來源于單個(gè)細(xì)胞系，則稱為“纖維瘤”。纖維化發(fā)生在身體試圖修復(fù)和替換受損的細(xì)胞的時(shí)候，從而產(chǎn)生反應(yīng)性的、良性的或病理性的狀態(tài)。生理纖維化與疤痕形成過程相似。當(dāng)受損的組織反復(fù)和連續(xù)被損壞時(shí)病理狀態(tài)惡化。單一的傷害，即使嚴(yán)重，通常不會(huì)引起纖維化。如果損傷是反復(fù)的或連續(xù)的(例如在慢性肝炎中發(fā)生)，身體試圖修復(fù)損傷，但這種嘗試反而導(dǎo)致疤痕組織的過度積累。疤痕組織開始取代器官的正常組織，該組織執(zhí)行疤痕組織不能執(zhí)行的某些功能；它也可以干擾血液流動(dòng)和限制血液供應(yīng)到其它細(xì)胞。結(jié)果，這些其它功能細(xì)胞開始死亡，形成更多的疤痕組織。當(dāng)這種情況發(fā)生在肝臟時(shí)，從腸道到肝臟(門靜脈)的靜脈內(nèi)的血壓升高，從而導(dǎo)致“門靜脈高壓”的狀況。

術(shù)語“硬化”指通常是有彈性的組織或結(jié)構(gòu)或器官的硬化或變硬，通常是由結(jié)締組織取代正常的器官特定組織造成的。

有許多類型的纖維化或纖維化疾病包括但不限于肺纖維化(特發(fā)性肺纖維化，囊性纖維化)，肝纖維化(或“肝硬化”)、心內(nèi)膜心肌纖維化、陳舊性心肌梗死、心房纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化(影響骨髓)、腹膜后纖維化、進(jìn)行性大塊纖維化(影響肺部)、腎源性纖維化(影響皮膚)、crohn病、關(guān)節(jié)纖維化、peyronie病(影響陰莖)、dupuytren縮癥(影響手和手指)，粘連性關(guān)節(jié)囊炎的一些形式(影響肩部)。

有許多類型的硬化或硬化性疾病”包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)；動(dòng)脈粥樣硬化；局灶節(jié)段性腎小球硬化和腎病綜合征；海馬硬化(影響大腦)；硬化性苔癬(使陰道和陰莖結(jié)締組織變硬的疾病)；肝部硬化(肝硬化)；多發(fā)性硬化或局灶性硬化(影響協(xié)調(diào)的疾病)；骨硬化(骨密度顯著降低的疾病)；耳硬化癥(影響耳朵的疾病)；結(jié)節(jié)性硬化癥(罕見的遺傳性疾病，影響多個(gè)系統(tǒng))；原發(fā)性硬化性膽管炎(膽管的硬化)；原發(fā)性側(cè)索硬化(隨意肌漸進(jìn)性肌肉變?nèi)?；瘢痕疙瘩。

術(shù)語“硬皮病”或”系統(tǒng)硬化”或”進(jìn)行性系統(tǒng)性硬皮病”指涉及關(guān)節(jié)疤痕環(huán)、皮膚和內(nèi)臟器官以及血管異常的狀況。系統(tǒng)硬化有時(shí)能以有限的形式出現(xiàn)，例如有時(shí)僅影響皮膚或主要只有某些部位的皮膚或作為crest綜合征(其中涉及皮膚外周區(qū)域而不是主干區(qū)域)。系統(tǒng)硬化的一般初始癥狀是腫脹，然后在手指的末端增稠和收緊皮膚。“raynaud現(xiàn)象”是常見的，其表現(xiàn)為手指突然和暫時(shí)變得非常蒼白和刺痛或變得麻木、痛苦或上述兩種癥狀都存在。

術(shù)語“多發(fā)性肌炎”指肌肉炎癥。術(shù)語“皮肌炎”指伴有皮膚炎癥的肌肉炎癥。術(shù)語“多軟骨炎”指軟骨炎癥。

“嗜酸性筋膜炎”指罕見的障礙，嗜酸性免疫細(xì)胞釋放，導(dǎo)致炎癥和“筋膜”硬化，筋膜是皮膚下面、肌肉頂部和肌肉之間的堅(jiān)韌的纖維組織層。四肢的筋膜變得痛苦的發(fā)炎和腫脹，并逐漸變硬。當(dāng)四肢的皮膚逐漸變硬時(shí)，它們就變得難以移動(dòng)。最終它們陷入了不尋常的位置。有時(shí)，如果手臂受到影響，人會(huì)出現(xiàn)腕管綜合征。

在另一實(shí)施方式，可以通過式i或式i’的sgc刺激劑的給藥治療和/或預(yù)防的特定障礙的疾病，包括但不限于下列包括炎癥、自身免疫性或纖維化(例如，纖維化疾病)類型的疾病，該sgc刺激劑是sgc的激活劑及其醫(yī)藥上可接受的鹽：

●泌尿生殖系統(tǒng)病癥：糖尿病腎病；腎纖維化和腎功能衰竭導(dǎo)致的慢性腎臟疾病或腎功能不全；由于積累/沉積和組織損傷導(dǎo)致的腎纖維化和腎功能衰竭；腎硬化；進(jìn)行性硬化；腎小球腎炎；局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎；腎病綜合征；前列腺肥大；腎纖維化；腎間質(zhì)纖維化；

●肺系統(tǒng)病癥：肺纖維化；特發(fā)性肺纖維化；囊性纖維化；進(jìn)行性塊狀纖維化；影響肺部的進(jìn)行性塊狀纖維化)

●影響心臟的病癥：心內(nèi)膜心肌纖維化；陳舊性心肌梗死；心房纖維化；心肌間質(zhì)纖維化；心臟重塑和纖維化；心肌肥厚；

●肝臟及相關(guān)器官的病癥：肝臟硬化或肝硬化；伴有慢性肝病的肝硬化；肝纖維化；肝星狀細(xì)胞活化；肝纖維化膠原和總膠原蛋白的積累；壞死性炎癥和/或免疫起源肝?。辉l(fā)性膽汁性肝硬化；原發(fā)性硬化性膽管炎；其它膽汁淤積性肝?。喝庋磕[性肝病、肝惡性腫瘤、，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、肝炎、敗血癥、藥物或毒素、移植物抗宿主病、肝移植術(shù)后，膽總管結(jié)石、膽管腫瘤、胰腺癌、mirizzi綜合征、艾滋病膽管或寄生蟲；血吸蟲病；

●消化系統(tǒng)疾病或病癥：crohn??；潰瘍性結(jié)腸炎；胃腸道硬化癥；

●皮膚或眼部疾?。耗I源性纖維化；瘢痕疙瘩；纖維化局部或皮膚病癥或狀況；真皮纖維化；硬皮病、皮膚纖維化；硬斑?。辉錾园毯?；痣；增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變；肉狀瘤；肉芽腫；眼纖維化；

●影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾?。杭∥s側(cè)索硬化癥(als)；海馬硬化、多發(fā)性硬化(ms)；局灶性硬化癥；原發(fā)性側(cè)索硬化癥；

●骨骼疾病；骨硬化；

●耳硬化癥；其它聽力疾病或病癥；聽力損傷，部分或完全聽力喪失；部分或完全耳聾；耳鳴；噪聲引起的聽力喪失；其它疾病包括自身免疫、炎癥或纖維化硬皮??；局部性硬皮病和局限性硬皮??；縱隔纖維化；纖維化性縱隔炎；骨髓纖維化；腹膜后纖維化；關(guān)節(jié)纖維化；peyronie?。籨upuytren縮癥；硬化性苔蘚；粘連性關(guān)節(jié)囊炎的一些形式；動(dòng)脈粥樣硬化；結(jié)節(jié)性硬化癥；系統(tǒng)性硬化癥；多發(fā)性肌炎；皮肌炎；軟骨炎；嗜酸性筋膜炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡；骨髓纖維化，骨髓或骨髓纖維瘤；子宮肉瘤；子宮肌瘤；子宮內(nèi)膜異位。

在另一實(shí)施方式，可以通過式i或式i’的sgc刺激劑的給藥治療和/或預(yù)防的特定障礙的疾病，包括但不限于：某些類型的癌癥；鐮狀細(xì)胞?。荤牋罴?xì)胞貧血；腫瘤轉(zhuǎn)移；骨質(zhì)疏松癥；胃輕癱；功能性消化不良；糖尿病并發(fā)癥；脫發(fā)或脫發(fā)；與內(nèi)皮功能病癥相關(guān)的疾??；減少一氧化氮產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾??；精氨琥珀酸尿癥；神經(jīng)肌肉疾病：duchenne肌營養(yǎng)不良癥(dmd)、becker肌營養(yǎng)不良癥(bmd)、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥、遠(yuǎn)端肌病、i型和ii型肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、面肩腓肌營養(yǎng)不良、常染色體和x染色體連鎖emery-dreifuss肌營養(yǎng)不良、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌肉萎縮癥(sma)。該sgc刺激劑是sgc的激活劑及其醫(yī)藥上可接受的鹽。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及為對(duì)象治療疾病、健康狀況或障礙的方法，包括給需要治療的對(duì)象有效治療量的式i或式i’的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中疾病、健康狀況或障礙選自上面列舉的疾病之一。

在另一實(shí)施方式，本發(fā)明的化合物可以以植入裝置的形式傳送，如支架。支架是插入身體的自然通道/管道的網(wǎng)狀的“管道”，以防止或抵消疾病引起的局部流動(dòng)的收縮。該術(shù)語也可指用來暫時(shí)保持這樣自然的管道開放，以允許進(jìn)入手術(shù)的管子。

藥物洗脫支架(des)是外周或冠狀動(dòng)脈支架(支撐架)，將該支架置入狹窄、病變的外周或冠狀動(dòng)脈，緩慢釋放藥物來阻止細(xì)胞增殖，通常是平滑肌細(xì)胞增殖。這可以防止纖維化和凝塊(血栓)，否則會(huì)阻塞動(dòng)脈支架，這一過程稱為再狹窄。在血管成形術(shù)過程中，支架通常由介入心內(nèi)科醫(yī)生或介入放射醫(yī)師放置在外周或冠狀動(dòng)脈內(nèi)。常用在des的藥物，以阻止細(xì)胞增殖，包括紫杉醇或雷帕霉素類似物。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的sgc刺激劑可通過涂有所述sgc刺激劑的藥物洗脫支架遞送。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的過程中，涂有本發(fā)明的sgc刺激劑的藥物洗脫支架有益于支架再狹窄和血栓形成的預(yù)防。涂有本發(fā)明的sgc刺激劑的藥物洗脫支架可以在支架插入的地方，防止平滑肌細(xì)胞增殖以及協(xié)助動(dòng)脈再血管化和內(nèi)皮組織在再生成。

另一種用來治療由冠狀動(dòng)脈閉塞性疾病引起的頑固性心絞痛的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是稱為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(cabg)的過程。cabg只提供進(jìn)行過程的緩解，通過移植動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展進(jìn)一步復(fù)雜化。大隱靜脈移植是cabg手術(shù)中最常用的導(dǎo)管。靜脈cabg的長期臨床成功受阻的主要原因有三：加速移植物動(dòng)脈粥樣硬化、不完全內(nèi)皮化和血栓形成。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的sgc刺激劑可以用于cabg過程中，大隱靜脈移植失敗的預(yù)防。本發(fā)明的化合物可以協(xié)助內(nèi)皮化過程和幫助防止血栓形成。在這個(gè)說明中，sgc刺激劑以凝膠形式局部遞送。

術(shù)語“疾病”、“病癥”和“狀況”可以互換使用，這里指sgc，cgmp和/或no介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)或病理狀況。

此處所使用的術(shù)語“對(duì)象”和“患者”可以交替使用。術(shù)語“對(duì)象”和“病人”指動(dòng)物(例如，如雞、鵪鶉和火雞的鳥類或哺乳動(dòng)物)，特別是“哺乳動(dòng)物”包括非靈長類動(dòng)物(如牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗，小鼠)和靈長類動(dòng)物(如猴子、黑猩猩和人類)和更具體的人。在一些實(shí)施方式中，受試者是非人類動(dòng)物，如農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如，馬、牛、豬或羊)或?qū)櫸?例如，狗、貓、豚鼠或兔子)。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是人。

本發(fā)明還提供了為對(duì)象治療上述疾病、病癥和障礙之一的方法，包括給需要治療的對(duì)象用治療有效量的表i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥?；蛘?，本發(fā)明提供了表i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療需要治療的患者中的這些疾病、病癥和障礙中的一種。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備或制造藥劑的方法，該藥劑有益于治療這些疾病、病癥和障礙中的一種，包括使用表i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。

此處使用的術(shù)語“生物樣本”，指在活體外或離體樣品，包括但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活檢材料；血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚、眼內(nèi)液、淋巴液、玻璃狀液、或其它體液或其提取物。

關(guān)于病癥或疾病的“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”指減輕或消除障礙或疾病的原因和/或影響。此處使用的術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”指進(jìn)展，本發(fā)明化合物或組合物引起的sgc、cgmp和/或no介導(dǎo)的病癥的進(jìn)展、嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間的緩減或改善，或所述病癥的一種或多種癥狀(優(yōu)選，一種或多種克辨別的癥狀)的改善(例如，“管理”而沒有“治療”所述病癥)。在特定的實(shí)施方式中，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”指改進(jìn)sgc，cgmp和/或no介導(dǎo)的病癥的至少一個(gè)可測(cè)量的物理參數(shù)。在其它實(shí)施方式中，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”指是指在身體上通過例如使可辨別癥狀穩(wěn)定或者在生理學(xué)上通過例如使物理參數(shù)穩(wěn)定或兩者來抑制sgc、

cgmp和/或no介導(dǎo)的病癥的進(jìn)展。本文使用的“預(yù)防”指藥物的提前給藥，以避免或防止出現(xiàn)一種或多種疾病或障礙的癥狀。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到術(shù)語“預(yù)防”不是絕對(duì)的術(shù)語。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，它被理解為指預(yù)防性藥物的給藥，以實(shí)質(zhì)上盡可能的降低狀況的可能性或嚴(yán)重性，或狀況的癥狀，這正是本公開想要達(dá)到的目的。physician’sdeskreference(physician的案頭參考)，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)文本，使用了“預(yù)防”數(shù)百次。此處使用的術(shù)語關(guān)于障礙或疾病的“預(yù)防(prevent)”，“預(yù)防(preventing)”和“預(yù)防(prevention)”，指在疾病或障礙完全顯現(xiàn)之前，防止該疾病或障礙的病因、影響、癥狀或進(jìn)展。

在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法是對(duì)具有sgc、cgmp和/或no相關(guān)疾病、障礙或癥狀發(fā)展傾向(例如遺傳易感性)的患者，尤其是人類的預(yù)防性或“搶先”措施。

在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法是對(duì)患有疾病，病癥或狀況，使其承受sgc、cgmp和/或no相關(guān)疾病、障礙或癥狀的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是人類的預(yù)防性或“搶先”措施。

本文描述的化合物和藥物組合物可以單獨(dú)或聯(lián)合療法使用，治療或預(yù)防由sgc、cgmp和/或no介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的疾病或病癥。

本文公開的化合物和組合物也可以用于伴侶動(dòng)物、外來動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的獸醫(yī)治療，包括但不限于狗、貓、老鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、豚鼠、兔、馬、豬和牛。

在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了刺激在生物樣品中的sgc活性的方法，包括將所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或組合物接觸。sgc刺激劑在生物樣品中的用途可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種目的。此類目的的實(shí)施例包括但不限于生物分析和生物標(biāo)本存儲(chǔ)。

聯(lián)合療法

此處描述的化合物和藥物組合物可與一種或多種另外的治療試劑的一起用于聯(lián)合療法。對(duì)于使用多于一種活性試劑的聯(lián)合療法，其中活性試劑在單獨(dú)的劑量制劑中，活性試劑可以單獨(dú)或聯(lián)合給藥。此外，一種元素的給藥可能先于、同時(shí)或后于另一種試劑的給藥。

當(dāng)與其它試劑共同給藥時(shí)，例如，當(dāng)與另一個(gè)止痛藥共同給藥時(shí)，第二試劑的“有效量”要根據(jù)使用藥物的類型而定。對(duì)于核準(zhǔn)試劑的合適的劑量是已知的，并可以由技術(shù)人員根據(jù)對(duì)象的病癥、所治療的一種或多種病癥的類型和本文描述的化合物的用量進(jìn)行調(diào)整。在未明確注明用量的情況下，應(yīng)當(dāng)假定有效量。例如，此處描述的化合物可以下列劑量范圍給對(duì)象給藥：約0.01至約10000mg/kg體重/天，約0.01～5000mg/kg體重/天，約0.01～3000mg/kg體重/天，大約0.01到1000mg/kg體重/天，約0.01～500mg/kg體重/天，約0.01～300mg/kg體重/天，約0.01～100mg/kg體重/天。

當(dāng)使用聯(lián)合療法時(shí)，有效量可以使用表i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的第一量和另外合適的治療試劑的第二量來實(shí)現(xiàn)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，表i化合物和另外的治療試劑各自以有效量(例如，單獨(dú)給藥的量是治療有效的)給藥。在另一實(shí)施方式中，表i的化合物和另外治療試劑分別以單獨(dú)使用而不能提供治療效果的劑量(低于治療劑量的量)給藥。還是在另一實(shí)施例中，表i的化合物可以以有效量給藥，而另外治療試劑以低于治療劑量的量給藥。仍然在另一個(gè)實(shí)施例中，表i的化合物可以以低于治療劑量的量給藥，而另外的治療試劑，例如適當(dāng)?shù)陌┌Y治療試劑，以有效量給藥。

此處使用的術(shù)語“聯(lián)合”和“聯(lián)合給藥”可以互換用于指一種以上的療法(例如，一種或多種預(yù)防和/或治療試劑)的使用。術(shù)語的使用不限制向給藥對(duì)象給藥療法(例如，預(yù)防和/或治療試劑)的順序。

聯(lián)合給藥包括以本質(zhì)上同步的方式進(jìn)行的第一和第二量給藥，如在單一的例如，具有固定比例的第一和第二量的膠囊或片劑，或在多個(gè)藥物組合物中，每個(gè)都是單獨(dú)的膠囊或片劑。此外，這樣的聯(lián)合給藥還包括還涵蓋以連續(xù)方式以任一順序使用每種化合物。當(dāng)聯(lián)合給藥涉及表i化合物第一量給藥和另外治療試劑的第二量給藥時(shí)，化合物的的給藥時(shí)間要足夠接近以產(chǎn)生所需的治療效果。例如，可以達(dá)到預(yù)期的治療效果的每次給藥的間隔時(shí)間，范圍可以從幾分鐘到幾小時(shí)，可以由每個(gè)化合物如效能、溶解度、生物利用率、血漿半衰期和動(dòng)力學(xué)特性來決定。例如，表i和第二治療試劑的化合物可以以任何順序給藥，彼此相隔約每24小時(shí)，彼此相隔約每16小時(shí)，彼此相隔約每8小時(shí)，彼此相隔約每4個(gè)小時(shí)，彼此相隔約每1小時(shí)或者彼此相隔約每30分鐘。

更多的，具體地說，第一療法(例如，本文描述的化合物的預(yù)防或治療試劑)可在將第二療法(例如預(yù)防劑或治療劑，如抗癌劑)施用給受試者之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)同時(shí)或后于(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)給藥。

可與本公開的化合物聯(lián)合的、要么分開施用要么以同一藥物組合物施用的其他治療劑的實(shí)例，包括但不限于：

(1)內(nèi)皮衍生的釋放因子(edrf)；

(2)no供體如亞硝基硫醇、亞硝酸鹽/酯、斯德酮亞胺、nono親核復(fù)合體、n-亞硝胺、n-羥基亞硝胺、亞硝亞胺、硝基酪氨酸、二氮雜環(huán)丁烯二氧化物、噁三唑5-亞胺、肟、羥胺、n-羥基胍、羥基脲或氧化呋咱。這些化合物類型的一些實(shí)施例包括：硝酸甘油酯(也稱為gtn、硝化甘油、甘油三硝酸酯和三硝酸甘油)、甘油硝酸酯；硝普鈉(snp)，其中一氧化氮分子與鐵金屬配位，從而形成四方雙錐絡(luò)合物；3-嗎啉基斯德酮亞胺(sin-1)，即由嗎啉和斯德酮亞胺組合形成兩性離子化合物；s-亞硝基-n-乙酰青霉胺(snap)，即帶有亞硝基硫醇官能團(tuán)的n-乙?；被嵫苌铮欢喴一?no(deta/no)，即共價(jià)連接二亞乙基三胺的一氧化氮化合物；及ncx4016，即乙酰水楊酸的間硝?；谆锦ァ＿@些類型的一氧化氮供體的更多具體的實(shí)施例包括：經(jīng)典的硝基擴(kuò)血管藥，如有機(jī)硝酸鹽和亞硝酸鹽酯類，包括硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯和尼可地爾；硝酸異山梨酯(-sr，)fk409(nor-3)；fr144420(nor-4)；3-嗎啉基斯德酮亞胺；鹽酸林西多明(“sin-1”)；s-亞硝基-n-乙?；嗝拱?“snap”)；azd3582(cinod先導(dǎo)化合物)、ncx4016、ncx701、ncx1022、hct1026、ncx1015、ncx950、ncx1000、ncx1020、azd4717、ncx1510/ncx1512、ncx2216和ncx4040(所有可用的來自nicoxs.a.)、s-亞硝基谷胱甘肽(gsno)、硝普鈉s-亞硝基谷胱甘肽單乙酯(gsno酯)、6-(2-羥基-1-甲基-亞硝基肼基)-n-甲基-1-正己胺(noc-9)或二乙胺nono親核復(fù)合體。一氧化氮供體也揭示于u.s.pat.nos.5,155,137,5,366,997,5,405,919,5,650,442,5,700,830,5,632,981,6,290,981,5,691,4235,721,365,5,714,511,6,511,911,和5,814,666,chrysselis等.(2002)jmedchem.45:5406-9(如no供體4和17)，和nitricoxidedonorsforpharmaceuticalandbiologicalresearch(用于制藥和生物研究的一氧化氮供體)，eds:penggeorgewang，tingweibillcai，naoyukitaniguchi，wiley，2005；

(3)其它增強(qiáng)cgmp濃度的物質(zhì)如原卟啉ix、花生酸四烯酸和苯乙肼衍生物；

(4)一氧化氮合酶底物：例如n-羥基胍基的類似物，如n[g]-羥基-l-精氨酸(noha)、1-(3,4二甲氧基-2-氯基亞芐基氨基)-3-羥基胍和pr5(1-(3,4二甲氧基-2-氯基亞芐基氨基)-3-羥基胍)；l-精氨酸衍生物(如同態(tài)arg、同態(tài)noha、n-叔-丁氧基-和n-(3-甲基-2-丁烯基)氧-l-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍己酸、羥基胍丁胺和l-酪氨酰-l-精氨酸)；n-烷基-n’-羥基胍(如n-環(huán)丙基-n’-羥基胍和n-丁基-n’-羥基胍)、n-芳基-n’-羥基胍(如n-苯基-n’-羥基胍和其對(duì)位取代的分別帶有–f、-cl、-甲基、-oh取代基的衍生物)；胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍；及其它人在cali等.(2005,currenttopicsinmedicinalchemistry9(醫(yī)藥化學(xué)當(dāng)前論題)5:721-736)中提及的和在所引用的文獻(xiàn)中披露的。

(5)增強(qiáng)enos轉(zhuǎn)錄的化合物：例如那些在wo02/064146，wo02/064545,wo02/064546和wo02/064565和相應(yīng)的專利文檔如us2003/0008915，us2003/0022935，us2003/0022939和us2003/0055093中描述的。其它enos轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)劑包括那些描述在us20050101599(2,2-二氟基苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧基二氫化茚-2-基酰胺和4-氟基-n-(二氫化茚-2-基)-苯甲酰胺)、賽諾菲－安萬特化合物ave3085和ave9488(caregistryno.916514-70-0；等.，journalofthrombosisandhomeostasis(血栓形成和體內(nèi)平衡雜志)2005；volume3，supplement1:abstractnumberp1487)

(6)非no依賴性非血紅素依賴性sgc刺激劑包括但不限于：bay58-2667(見專利公布de19943635)

hmr-1766(阿他西呱鈉，見專利公布wo2000002851)

s3448(2-(4-氯基-苯基磺酰氨基)-4,5二甲氧基-n-(4-(巰基嗎啉-

4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺(見專利公布de19830430和wo2000002851)

hmr-1069(賽諾菲－安萬特)。

(7)血紅素依賴的sgc刺激劑包括但不限于：

yc-1(見專利公開ep667345和de19744026)

利奧西呱(bay63-2521，利奧西呱，商用產(chǎn)品，描述于de19834044)

奈利西呱(neliciguat)(bay60-4552，描述于wo2003095451)

維利西呱(bay1021189，臨床備份到利奧西呱)，

bay41-2272(描述于de19834047和de19942809)

bay41-8543(描述于de19834044)

伊曲西呱(描述于wo2003086407)

cfm-1571(見專利出版物wo2000027394)

a-344905，其丙烯酰胺類似物a-350619和氨基嘧啶類似物a-778935.

a350-619；

a-344905；

a-778935；

在出版物之一揭示的化合物：us20090209556、us8455638、us20110118282(wo2009032249)、us20100292192、us20110201621、us7947664、us8053455(wo2009094242)、us20100216764、us8507512(wo2010099054)、us20110218202(wo2010065275)、us20130012511(wo2011119518)、us20130072492(wo2011149921)、us20130210798(wo2012058132)和其它化合物揭示于tetrahedronletters(四面體通訊)(2003)，44(48):8661-8663。

(8)抑制cgmp降解的化合物，如：

pde5抑制劑，如西地那非和其它相關(guān)試劑如阿伐那非、羅德那非(lodenafil)、米羅那非、檸檬酸西地那非他達(dá)拉非(或)、伐地那非和烏地那非；前列地爾；雙嘧達(dá)莫；pf-00489791

pde9抑制劑，如，例如，pf-04447943；

(9)鈣通道阻滯劑如：

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑：氨氯地平(絡(luò)活喜)、阿雷地平(sapresta)、阿折地平(calblock)、巴尼地平(hypoca)、芐尼地平(康你爾)、西尼地平(阿德萊克(atelec)、西那隆(cinalong)、西斯卡德(siscard))、氯維地平(丁酸氯維地平)、地爾硫卓、依福地平(依福地平)、非洛地平(波依定)、拉西地平(莫頓(motens)/樂息平)，樂卡地平(樂卡地平)、馬尼地平(卡斯羅特(calslot)、馬迪品鍔)、尼卡地平(尼卡地平，卡登(sr)、硝苯地平(心痛定、硝苯吡啶)、尼伐地平(尼伐地平)、尼莫地平(尼莫通)、尼索地平(安眠藥劑、尼索地平、尼索地平薄膜包衣控釋片劑)、尼群地平(佳迪福，nitrepin、baylotensin)、普拉地平(阿卡拉斯(acalas))、依拉地平(洛米爾)；

苯基烷基胺類鈣通道阻滯劑：維拉帕米(卡蘭、異搏定)

戈洛帕米(加洛帕米，d600)；

苯并硫氮雜地爾硫(地爾硫)；

非選擇性鈣通道抑制劑如：米貝地爾、芐普地爾、氟司必林，芬地林；

(10)非選擇性鈣通道抑制劑如：米貝地爾、芐普地爾、氟司必林，芬地林；內(nèi)皮素受體拮抗劑(eras)：例如雙(eta和etb)內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(以銷售)；西他生坦，以的名字銷售；安貝生坦，在美國以的名字銷售；雙/非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑愛可泰隆-1,已在2008年進(jìn)入臨床試驗(yàn)；

(11)前列環(huán)素衍生物或類似物：如前列環(huán)素(前列腺素i2)、依前列醇(合成前列環(huán)素，銷售以銷售)；曲前列環(huán)素伊洛前列素伊洛前列素(以銷售)；目前開發(fā)的的口服及吸入形式；貝前列素，在日本和韓國可用的口服前列腺素；

(12)降血脂藥如：膽汁酸螯合劑(如消膽胺、降脂寧，考來替蘭和考來維綸)；他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他??；如依折麥布的膽固醇吸收抑制劑；其它降脂試劑，如二十碳五烯酸乙酯，ω-3-酸乙酯；利達(dá)科爾(reducol)；纖維酸衍生物如氯貝丁酯、苯扎貝特克利貝特、吉非羅齊、氯煙貝特、比尼貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、非諾貝特膽堿；煙酸煙酸衍生物如阿昔莫司；及他汀類、煙酸、腸道膽固醇吸收抑制補(bǔ)充劑(依折麥布及其它)和貝特類藥物的結(jié)合；抗血小板療法如硫酸氫氯吡格雷；

(13)如以下類型的抗凝劑：

●香豆素(維生素k拮抗劑)：(香豆素)主要用于在美國和英國；和主要用于其它國家；

●肝素及其衍生物的物質(zhì)如：肝素；低分子量肝素、磺達(dá)肝素和依達(dá)肝素；

●組織纖溶酶原激活劑，用于溶解凝塊，疏通血管，如阿替普酶；

(14)抗血小板藥物：例如噻吩并吡啶，如氯吡格雷和噻氯匹啶；雙嘧達(dá)莫；阿司匹林；

(15)ace抑制劑，例如以下類型：

●含巰基的試劑如卡托普利(商品名)，第一個(gè)ace抑制劑和佐芬普利；

●含二羧酸的制劑如依那普利(vasotec/)；雷米普利(altace/tritace/ramace/)；喹那普利培哚普利(coversyl/)；賴諾普利(lisodur/lopril/novatec/prinivil/)和貝那普利

●含膦酸酯的試如福辛普利；

●自然存在的ace抑制劑如：酪激肽和lactokinins，它們是酪蛋白和乳清的降解產(chǎn)物，該酪蛋白和乳清是攝入牛奶產(chǎn)品、特別是培養(yǎng)的牛奶后自然產(chǎn)生的；乳三肽val-pro-pro和ile-pro-pro是由益生菌瑞士乳桿菌生成或從酪蛋白中衍生，也有ace抑制和降壓功能；

●其它ace抑制劑如阿拉普利、地拉普利、西拉普利、咪達(dá)普利、替莫普利、莫西普利、螺普利、群多普利。

(16)補(bǔ)充氧療法；

(17)β受體阻滯劑，如以下類型：

非選擇性藥物：(具有額外的α阻斷活性)、(具有額外的α阻斷活性)、(具有內(nèi)在擬交感活性)、(具有內(nèi)在擬交感活性)、氧烯洛爾、醋丁洛爾、索他洛爾、甲吲洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、特他洛爾、氨磺洛爾、尼普洛爾、和

β1選擇性試劑：(具有內(nèi)在擬交感活性)、鹽酸多巴酚丁胺、馬來酸伊索拉定、卡維地洛、和

β2選擇性試劑：(弱α-腎上腺素激動(dòng)劑活性)；

(18)抗心律失常藥物，如以下類型：

●i型(鈉通道阻滯劑)：奎尼定、利多卡因、苯妥英鈉、普羅帕酮

●iii型(鉀離子通道阻滯劑)：胺碘酮，多非利特，索他洛爾

●v型：腺苷、地高辛

(19)利尿劑如：噻嗪類利尿劑，例如，氯基噻嗪類、氯噻酮和水氯基噻嗪、芐氟噻嗪，環(huán)戊噻嗪，甲氯噻嗪，泊利噻嗪、喹乙宗、希帕胺，美托拉宗，吲達(dá)帕胺，西氯他寧；髓袢利尿劑，如呋塞米和托萊塞米(toresamide)；希帕胺鉀如阿米洛利、安體舒通、坎利酸鉀，依普利酮與氨苯蝶啶；這些試劑的結(jié)合；其它利尿劑如乙酰唑胺和卡培立肽。

(20a)直接作用的血管擴(kuò)張劑如鹽酸肼苯噠嗪、二氮嗪、硝普鈉、卡屈嗪；其它血管擴(kuò)張劑如硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯；

(20b)外源性血管擴(kuò)張劑如：

●腺苷受體激動(dòng)劑，主要用作抗心律失常；

●α-受體阻滯劑(阻斷血管收縮作用的腎上腺素)：α-1腎上腺素能受體拮抗劑，如哌唑嗪，吲哚拉明，布那唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，烏拉地爾

●心房鈉尿肽(anp)；

●乙醇；

●組胺誘導(dǎo)物，其是通過觸發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺和嗜堿性粒細(xì)胞來工作的補(bǔ)體蛋白c3a、c4a和c5a；

●四氫大麻醇(thc)，其是具有輕微舒張血管作用的大麻的主要活性成分；

●罌粟堿，其是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的堿；

(21)支氣管擴(kuò)張劑：支氣管擴(kuò)張劑有個(gè)主要類型，β2激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物，如下例：

β2激動(dòng)劑：或舒喘寧(常見品牌名稱：萬托林)和是迅速緩解copd癥狀的短效β2激動(dòng)劑。β2長效激動(dòng)劑(labas)如和

抗膽堿藥：是最廣泛規(guī)定的短效抗膽堿能藥物。是copd最常用的長效抗膽堿能藥物；

·—支氣管擴(kuò)張劑和磷酸二酯酶抑制劑；

(22)糖皮質(zhì)激素：如丙酸倍氯米松、倍他米松、甲潑尼龍、潑尼松、潑尼松龍，曲安奈德、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和皮質(zhì)類固醇類似物，如布地奈德；

(23)膳食補(bǔ)充劑如，例如：ω-3油類；葉酸、煙酸、鋅、銅、韓國紅參根、銀杏、松樹皮、刺蒺藜、精氨酸、燕麥、淫羊藿、瑪咖根、巴西чч木、鋸棕櫚和瑞典的花粉；維生素c、維生素e、維生素k2；睪酮補(bǔ)充劑、睪酮透皮貼劑；克拉維酸、納曲酮、布雷默浪丹(原名pt-141)、美拉諾坦ii、載體-k；偉哥：天然成分的專有混合/結(jié)合、l-精氨酸天冬氨酸和碧容??；

(24)pgd2受體拮抗劑包括但不限于在下列文獻(xiàn)描述為具有pgd2拮抗活性態(tài)的化合物：unitedstatespublishedapplicationsus20020022218，us20010051624和us20030055077，pctpublishedapplicationsw09700853、w09825919、wo03066046、wo03066047、wo03101961、wo03101981、wo04007451、wo0178697、wo04032848、wo03097042、wo03097598、wo03022814、wo03022813和wo04058164，europeanpatentapplicationsep945450和ep944614，且那些都列于下面的文獻(xiàn)中：torisu等.2004bioorgmedchemlett14:4557，torisu等.2004bioorgmedchemlett200414:4891和torisu等.2004bioorg&medchem200412:4685；

(25)免疫抑制劑如環(huán)孢素(環(huán)孢素a、)、他克莫司(fk-506、)、雷帕霉素(西羅莫司、)和其它fk-506型的免疫抑制劑和霉酚酸酯，例如麥考酚酸莫酯

(26)非甾體類抗哮喘患者如β2-受體激動(dòng)劑(如特布他林、奧西那林、非諾貝特、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅，比托特羅和吡丁醇)和β2-激動(dòng)劑-皮質(zhì)類固醇組合(例如，沙美特羅-氟替卡松福莫特羅-布地奈德茶堿、色甘酸鈉、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托溴銨、溴化異丙托品、白三烯生物合成抑制劑(齊留通，bay1005)

(27)非甾體類抗炎藥(nsaids)如丙酸衍生物(例如，布洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、惡丙嗪、吡洛、普拉洛芬、舒、噻洛芬酸和硫惡洛芬)、乙酸衍生物(如消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、氯滴納、雙氯芬酸鈉、氯酸、芬克洛酸、芬替酸、乙氧茚乙酸、風(fēng)濕定、伊索克酸、奧西平酸、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛、佐美酸)、滅酸衍生物(如氟滅酸、甲氯滅酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸)、聯(lián)苯-4-羧酸衍生物(例如，氟和氟苯)、昔康類(如伊索昔康、吡羅昔康、紫外分光光度法和替諾昔康)、水楊酸鹽(例如、乙酰水楊酸柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(例如、阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非保松、羥基保泰松和保泰松)；

(28)環(huán)氧合酶-2(cox-2)抑制劑如塞來昔布羅非昔布伐地昔、帕瑞昔布鈉和氯美昔布；(阿片類鎮(zhèn)痛藥如可待因、嗎啡、芬太尼、哌替啶、左啡諾，美沙酮，嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛；和

(29)抗糖尿病試劑如胰島素和胰島素類似物、磺脲類藥物(如格列苯脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、麥格林納，醋磺環(huán)己脲、妥拉磺脲)，雙胍類藥物，如二甲雙胍α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、依帕司他、伏格列波糖、米格列醇)、噻唑烷酮化合物，如羅格列酮曲格列酮環(huán)格列酮、吡格列酮恩格列酮；胰島素增敏劑，如吡格列酮和羅格列酮；胰島素促分泌劑，如瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；腸促胰島素類似物，如艾塞那肽和利拉魯肽；胰淀素類似物，如普蘭林肽；降血糖藥物如鉻吡啶甲酸銨(與生物素選擇的結(jié)合)；二肽基肽酶iv抑制劑，如西他列汀，維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利?。荒壳澳壳伴_發(fā)的用于治療糖尿病的疫苗；ave-0277、明礬-gad、bht-3021、ibc-vs01；開發(fā)中的用于治療糖尿病的細(xì)胞因子靶向療法，如阿那白滯素、康納單抗、雙醋瑞因、gevokizumab、ly-2189102、mabp-1、git-027；開發(fā)中的用于治療糖尿病的藥物：

(30)高密度脂蛋白膽固醇增加劑如anacetrapib、mk-524a、cer-001、drl-17822、dalcetrapib、jtt-302、rvx-000222、ta-8995；

(31)減肥藥物如鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸安非拉酮芬特明鹽酸芐非他明酒石酸苯甲曲秦馬吲哚奧利司他鹽酸西布曲明利莫那班安非拉酮、吡啶甲酸鉻、rm-493、tzp-301；結(jié)合如芬特明/托吡酯、安非他酮/納曲酮、西布曲明/二甲雙胍、丁氨苯丙酮sr/唑尼沙胺sr、沙美特羅、昔萘酸鹽/氟替卡松丙酸酯；綠卡色林鹽酸鹽、芬特明/托吡酯、安非他酮/納曲酮、賽利司他、塞那肽、ki-0803、利拉魯肽、鹽酸二甲雙胍、鹽酸西布曲明/二甲雙胍、876167、als-l-102、安非他酮sr/唑尼沙胺sr、cort-108297、坎格列凈、吡啶甲酸鉻、gsk-1521498、ly-377604、美曲普汀、奧尼匹肽、p-57as3、psn-821、沙美特羅/丙酸氟替卡松、鎢酸鈉、促生長激素(重組)、tm-30339、ttp-435、替莫瑞林、特索芬辛、韋利貝特、唑尼沙胺、bms-830216、alb-127158、ap-1030、athx-105、azd-2820、azd-8329、beloranib半草酸鹽、cp-404、hpp-404、isis-fgfr4rx、促胰島素、kd-3010pf、05212389、pp-1420、psn-842、肽yy3-36、白藜蘆醇、s-234462；s-234462、sobetirome、tm-38837、tetrahydrocannabivarin、zyo-1、β-帕拉酮；

(32)血管緊張肽受體阻滯劑如洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦酯、eprosaran、厄貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦酯、阿齊沙坦酯；

(33)腎素抑制劑如阿利吉侖半富馬酸鹽；

(34)中心作用α-2腎上腺素受體激激動(dòng)劑如甲基多巴、克隆尼丁、胍法辛；

(35)腎上腺素神經(jīng)元阻滯劑如胍乙啶、胍那決爾；

(36)咪唑啉i-1受體激動(dòng)劑如利美尼定磷酸二氫和莫索尼定鹽酸鹽一水合物；

(37)醛固酮拮抗劑如醛固酮和依普利酮；

(38)鉀通道活化劑如吡那地爾；

(39)多巴胺d1激動(dòng)劑如非諾多泮甲磺酸鹽；其它多巴胺激動(dòng)劑如異波帕胺、多培沙明和多卡巴胺；

(40)5-ht2拮抗劑如酮色林；

(41)目前目前開發(fā)的動(dòng)脈高血壓治療藥物：

(42)加壓素拮抗劑如托伐普坦；

(43)鈣通道致敏劑如左西孟旦或活化劑如尼可地爾；

(44)pde-3抑制劑如米力農(nóng)、依諾昔酮、氨力農(nóng)、維司力農(nóng)、匹莫苯、奧普力農(nóng)；

(45)腺苷酸環(huán)化酶活化劑如滿萘喃酮達(dá)普酸鹽酸鹽；

(46)正性肌力試劑如對(duì)地高辛和甲基地高辛；代謝強(qiáng)心劑如泛癸利酮；腦促尿鈉排泄肽如奈西立肽；

(47)目前開發(fā)中的用于治療心力衰竭的藥物；

(48)目前開發(fā)中的用于治療心力衰竭的藥物：

(49)目前開發(fā)中的用于治療女性性功能障礙的藥物：

(50)用于治療勃起功能障礙的藥物如阿肽地爾、前列地爾、甲磺酸酚妥拉明、維格(weige)、前列地爾；

(51)目前開發(fā)的用于治療男性性功能障礙的藥物：

(51)開發(fā)的用于治療睡眠呼吸暫停的藥物：

(52)目前開發(fā)的用于治療代謝綜合征的藥物：

(53)減肥藥物：

(54)用于治療阿茲海默病的藥物：例如，規(guī)定為輕度至中度阿爾茨海默氏癥的膽堿酯酶抑制劑包括：(加蘭他敏(galantamine))、(卡巴拉汀)和(多奈哌齊)、(他克林)；(美金剛)、是n-甲基d-天冬氨酸鹽(nmda)拮抗劑和規(guī)定治療中度到重度阿爾茨海默?。痪S生素e(抗氧化劑)。

(55)抗抑郁藥：三環(huán)抗抑郁藥如阿米替林地昔帕明(地昔帕明丙咪嗪阿莫沙平去甲替林；選擇性血清素再攝取抑制劑(ssri’s)如帕羅西汀氟西汀舍曲林和西酞普蘭和其它如多慮平和曲唑酮snris(例如，文拉法辛和瑞波西汀)；多巴胺能抗抑郁藥(例如，安非他酮和安咪奈丁)。

(56)神經(jīng)保護(hù)試劑：例如，美金剛、l-多巴、溴隱亭、培高利特、talipexol、普拉克索、卡麥角林、目前調(diào)查中的神經(jīng)保護(hù)試劑包括抗凋亡藥物(cep1347和ctct346)、拉扎洛依、bioenergetics、抗谷氨酸試劑和多巴胺受體。其它臨床評(píng)價(jià)神經(jīng)保護(hù)試劑是，例如單胺氧化酶b抑制劑司來吉蘭和雷沙吉蘭、多巴胺激動(dòng)劑和復(fù)合體i型線粒體強(qiáng)化劑輔酶q10。

(57)抗精神病藥物：例如齊拉西酮(geodon^tm)、利培酮(risperdal^tm)和奧氮平(zyprexa^tm)。

(58)nep抑制劑如sacubitril、奧帕曲拉。

(59)亞甲藍(lán)(mb)。

試劑盒

此處描述的化合物和藥物制劑可以包括在試劑盒里。試劑盒包括每個(gè)單獨(dú)包裝或配置的單個(gè)或多個(gè)劑量的兩種或多種試劑，或者組合形式包裝或配置的單個(gè)或多個(gè)計(jì)量的兩種或多種試劑。那么一種或多種試劑可以存在于第一容器中，且試劑盒可以選擇地包括在第二容器中的一種或多種試劑。該一個(gè)或多個(gè)容器置于包裝中，且包裝可選擇地包括給藥或劑量說明書。試劑盒可以包括另外的組件，如注射器或用于施用劑以及稀釋劑的其他工具或用于配制的其他工具因此，試劑盒可以包括a)含有本文描述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載體(carrier)、媒介物(vehicle)或稀釋劑的藥物組合物；和b)容器和包裝。試劑盒可選擇地包括在一種或多種本文描述的方法(例如預(yù)防或治療一個(gè)或多個(gè)本文描述的疾病和障礙)中描述藥物組合物使用方法的說明書。試劑盒選擇的包括第二藥物組合物，該第二藥物組合物含有用于聯(lián)合治療的一個(gè)或多個(gè)本文描述的另外的試劑、藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或者稀釋劑。包括在試劑盒中的含有本文所述的化合物的藥物組合物與第二藥物組合物可選擇地組合在相同的藥物組合物中。

試劑盒包括盛放藥物組合物的容器或包裝，且也可以包括分開的容器如分開的瓶子或分開的鋁箔包。該容器可以是，例如紙或紙板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如以盛放置于不同容器中的“再填充”的片劑)，或根據(jù)治療計(jì)劃將各個(gè)計(jì)量從包裝中壓出的泡罩包裝?？尚械氖牵恢挂粋€(gè)的容器共同用于單一包裝來銷售單一劑型。舉例來說，將片劑裝在瓶中，而該瓶子又容納在盒內(nèi)。

試劑盒的實(shí)施例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)是熟知的并在藥物單位劑型(片劑、膠囊等)的包裝中廣泛使用的。泡罩包裝通常由用優(yōu)選的透明塑料的箔覆蓋在一張相對(duì)堅(jiān)硬的材料上組成。包裝過程中，塑料箔上形成凹槽。該凹槽具有待包裝的各個(gè)片劑或膠囊的大小和形狀或具有容納多個(gè)待包裝的片劑和/或膠囊的大小和形狀。接下來，把片劑或膠囊置于相應(yīng)的凹槽中，并用相對(duì)堅(jiān)硬的材料片在塑料箔的與凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。結(jié)果是，根據(jù)所需，把片劑或膠囊被單獨(dú)密封或共同密封在塑料箔和該張材料間的凹槽中。該片材適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度是可以通過在凹口上人工施加壓力，在凹口位置處該片材形成開口，把片劑或膠囊從泡罩包裝中取出的強(qiáng)度。這時(shí)，可以把片劑或膠囊從所述開口取出。

可能需要的是，為醫(yī)生、藥劑師或?qū)ο筇峁懹嘘P(guān)于什么時(shí)間服藥的信息和/或指導(dǎo)的記憶輔助工具。“日劑量”可以是給定的一天服用的單個(gè)片劑或膠囊或多個(gè)片劑或膠囊。當(dāng)試劑盒包括分開的組合物時(shí)，一種或多種試劑盒組合物的日劑量可以由一個(gè)片劑或膠囊組成，同時(shí)，另一個(gè)或多個(gè)試劑盒組合物的日劑量可以由幾個(gè)片劑或膠囊組成。試劑盒可以采用分配器的形式，該分配器的設(shè)計(jì)是以它們計(jì)劃使用的順序，一次一劑的分配日劑量。分配器可以裝備記憶輔助工具，這樣可以便于進(jìn)一步依從方案。記憶輔助工具的實(shí)施例是指導(dǎo)已分配的日劑量數(shù)量的機(jī)械計(jì)數(shù)器。這種記憶輔助工具的另一實(shí)施例是電池供電的、微型芯片的、與液體水晶讀取結(jié)合的內(nèi)存，或是聲音提醒信號(hào)，舉例來說，該信號(hào)是讀出已服用的最后日劑量的數(shù)據(jù)和/或提醒下個(gè)劑量服藥的時(shí)間。

實(shí)施例

實(shí)施例1：本發(fā)明化合物的合成

一般合成方案

呈現(xiàn)在式i或式i’中的本發(fā)明的化合物可以采用如下所述的有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的一系列合成路線，但不限于下述的方案。

方案1表述了異惡唑吡唑中間體9的合成方法，該方法用于合成異惡唑選擇性被乙?；螂嫣鎿Q的式i或式i’的吡唑的變形體。用取代的羧酸1和偶聯(lián)劑(如dcc)使meldrum’s酸乙?；?，再用乙醇醇解得到酮酯2。用原甲酸三乙酯或n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛處理酮酯2立馬得到相應(yīng)的烯醇醚或烯胺中間體，該中間體可以通過與肼(見okada等.wo1993/9313099)的反應(yīng)環(huán)化成吡唑3。還有其它方法用來構(gòu)建構(gòu)造相似取代的吡唑環(huán)(舉例來說，見kelly等，tetrahedronlett.1999,40,1857)。我們之前描述了使用中間體4合成異惡唑取代的吡唑5或其它雜芳基取代的吡唑(見nakai等，wo2014/047325)。在hcl存在的條件下，用氰胺處理吡唑5可以得到脒6。該瞇與3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)化為嘧啶酮7，在合適的的鹵化試劑(如三氯氧磷)存在下，該嘧啶酮7可以經(jīng)過氯化變成8。由9表示的環(huán)胺取代氯得到提供中間體10。

方案2在甲醇/甲醇鈉回流的條件下10可以用來生成乙酰類似物11，或者在dbu加熱條件10可以用來生成氰基衍生物12。

或者，pmb保護(hù)的吡唑13可以通過皂化反應(yīng)，curtius重排(見liu等，acsmed.chem.lett.2013,4,259)和sandmeyer反應(yīng)(見atobe等，bioorg.med.chem.lett.2013,23,6569)三步，即通過依次生成羧酸14和胺15最后轉(zhuǎn)化為多用途的碘代吡唑中間體16。舉一例來說，轉(zhuǎn)化的碘化物16與偶聯(lián)試劑(例如但不限于商業(yè)可得試劑、文獻(xiàn)描述的硼酸、醇、氨、亞磺酸鹽)發(fā)生過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，這可以用來構(gòu)建大量的r^c1基團(tuán)，從而提供取代吡唑17。

或者如方案3所示，碘化物中間體16可以通過過渡金屬催化硼化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼酸或硼酸酯，這樣其他鹵代物和三氟甲磺酸酯可以用作偶聯(lián)試劑。在使用tfa脫保護(hù)pmb基團(tuán)，其生成物吡唑18在酸性條件下用氰胺處理，可以轉(zhuǎn)化為胍中間體19(見lee等，bioorg.med.chem.lett.2000,10,2771)?？梢耘c3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉縮合生成嘧啶酮20，該嘧啶酮20可以在適當(dāng)?shù)柠u化試劑(如三氯氧磷)存在的條件下，氯化變成嘧啶21。9表示的多種環(huán)胺，可以被用于合成在指定位置上擁有r^c1的所需的吡唑。方案1

(翻譯：meldrum酸，4-甲氧基氯芐，氰胺，二惡烷)

方案2

(翻譯：回流，加熱)

方案3

(翻譯：丙酮，然后，甲苯，交叉耦合，氰胺，二惡烷)

方案4描述了咪唑酯中間體6的合成，咪唑酯中間體6用于式i或式i’化合物的咪唑衍生物的合成。通過使用文獻(xiàn)方法(見kolb等，us2003/0153728)完成腈1(可以商購，也可以使用標(biāo)準(zhǔn)的親核取代化學(xué)來制備)到相應(yīng)的亞氨酸酯鹽酸鹽2的轉(zhuǎn)化。使用一個(gè)2-步反應(yīng)，化合物2與二胺3a環(huán)化為咪唑啉4a，使用如mno2(見doherty等，us2004/0157845)氧化劑，進(jìn)一步芳構(gòu)化為咪唑5。這時(shí)，該咪唑5可以通過與不同的親電試劑如鹵代烷(sn2化學(xué))、酰鹵或雜環(huán)鹵代或芳基鹵代物(snar化學(xué))和堿(如氫化鈉或三乙基胺)反應(yīng)，被r^c1基團(tuán)取代，來得到化合物6。或者，r^c1基團(tuán)(例如烷基或芳基基團(tuán))可以早期引入二胺3b，依次環(huán)化/芳構(gòu)化后，直接得到化合物6。方案4

(翻譯：二惡烷)

已描述將芳香族酯轉(zhuǎn)化為嘧啶酮的兩步反應(yīng)。那么，如方案5所示，酯6與三甲基鋁/氯化銨在甲苯中加熱得到脒7。當(dāng)用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉處理后，脒7會(huì)產(chǎn)生嘧啶酮產(chǎn)物8，產(chǎn)物8與鹵化試劑(如三氯氧磷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為氯代嘧啶衍生物9。最后，可以通過用由通式10表示的環(huán)胺對(duì)氯代嘧啶9處理，得到n-烷基咪唑衍生物(通式11)。

方案5

(翻譯：甲苯)

方案6和7展示了n-乙?；苌锟梢酝ㄟ^方案1和2中的改進(jìn)步驟來制備。在這種情況下，亞氨酸酯2可以與異惡唑取代的二胺12縮合來得到咪唑啉13，13可以被二氧化錳氧化為咪唑14。在已知的甲醇鈉在甲醇中回流的條件下，將異惡唑14分解為乙?；苌?5。該方案7中生成目標(biāo)類似物的步驟與方案6所示的那些平行。乙酰酯15可以通過首先與三甲基鋁反應(yīng)轉(zhuǎn)化為脒16，再與3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉反應(yīng)的兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為嘧啶酮17。用鹵化試劑(如三氯氧磷)處理，可以得到氯代嘧啶18，18可以通過與環(huán)胺10反應(yīng)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)胺取代的n-乙酰咪唑19。

方案6

(翻譯：回流)

方案7

(翻譯：甲苯)

方案8描述了咪唑酯中間體6的合成，咪唑酯中間體6用于式i或式i’化合物的咪唑變形體的合成?？梢酝ㄟ^使用文獻(xiàn)方法(見kolb等，us2003/0153728)完成腈1(既可以商購，也可以使用標(biāo)準(zhǔn)的親核取代化學(xué)制備)到相應(yīng)的亞氨酸酯鹽酸鹽2的轉(zhuǎn)化。使用2-步反應(yīng)即化合物2與二胺3a環(huán)化，再使用如mno2(見doherty等，us2004/0157845)氧化劑進(jìn)一步芳構(gòu)化為咪唑啉4a。這時(shí)，該咪唑啉4a可以通過與不同的親電試劑如鹵代烷(sn2化學(xué))、酰鹵或雜環(huán)鹵代物或芳基鹵代物(snar化學(xué))和堿(如氫化鈉或三乙基胺)反應(yīng)，被r^c1基團(tuán)取代，得到化合物6。或者，早期在二胺3b中引入r^c1基團(tuán)(例如烷基或芳基基團(tuán))，依次環(huán)化/芳構(gòu)化后，直接得到化合物6。

方案8

(翻譯：二惡烷)

已描述將芳香族酯轉(zhuǎn)化為嘧啶酮的兩步反應(yīng)。那么，如方案9所示，酯6與三甲基鋁/氯化銨在甲苯中加熱來得到脒7。當(dāng)用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉處理后，脒7會(huì)產(chǎn)生嘧啶酮產(chǎn)物8，8與鹵化試劑(如三氯氧磷)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氯代嘧啶衍生物9。最后，可以通過用由通式10表示的環(huán)胺對(duì)氯代嘧啶9處理，得到n-烷基咪唑衍生物(通式11)。

方案9

(翻譯：甲苯)

方案10和11展示了n-乙?；苌锟梢酝ㄟ^方案1和2中的改進(jìn)步驟來制備。在這種情況下，亞氨酸酯2可以與異惡唑取代的二胺12縮合來得到咪唑啉13，13可以被二氧化錳氧化為咪唑14。在已知的甲醇鈉在甲醇中回流的條件下，將異惡唑14分解為乙酰基衍生物15。該方案4中生成目標(biāo)類似物的步驟與如方案2所示的那些平行。乙酰酯15可以通過首先與三甲基鋁反應(yīng)轉(zhuǎn)化為脒16，再與3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉反應(yīng)的兩步過程轉(zhuǎn)化為嘧啶酮17。用鹵化試劑(如三氯氧磷)處理，可以得到氯代嘧啶18，18可以通過與環(huán)胺10反應(yīng)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)胺取代的n-乙酰咪唑19。

方案10

(翻譯：回流)

方案11

(翻譯：甲苯)

一般過程a

(翻譯：步驟，甲苯，甲苯)

步驟1：

二酮烯醇制備：溶于thf的酮a溶液冷卻到–78℃，通過注射器逐滴滴加lihmds(例如，0.9當(dāng)量，1.0m的甲苯溶液)。讓反應(yīng)上升到0℃，再添加草酸二乙酯(1.2當(dāng)量)。此時(shí)，反應(yīng)升到室溫，并在室溫下攪拌，直到判斷反應(yīng)結(jié)束(例如，使用tlc或lc/ms分析)。一旦反應(yīng)完成(反應(yīng)時(shí)間通常是45分鐘)，無需任何進(jìn)一步的純化產(chǎn)品二酮烯醇b用于“如”步驟2中，例如環(huán)化步驟。

步驟2：

吡唑的制備：用乙醇稀釋二酮烯醇b，連續(xù)加入hcl(例如，3當(dāng)量，1.25m的乙醇溶液)和芳肼水合物(如1.15當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物被加熱到70℃，在此溫度下攪拌直到認(rèn)為環(huán)化完成(例如，通過lc/ms分析，通常為30分鐘)。一旦完成，將反應(yīng)混合物仔細(xì)用固體碳酸氫鈉(例如，4當(dāng)量)處理和用二氯甲烷和水稀釋。分層，在用二氯甲烷萃取前(3x)，水層進(jìn)一步用水稀釋。合并有機(jī)相用飽和鹽水洗滌、用mgso4干燥、過濾、真空濃縮。此時(shí)得到的吡唑c通過使用己烷中適當(dāng)?shù)膃toac的梯度，用硅膠柱層析純化。

脒制備：通過注射器向冷卻到0℃的nh4cl(例如，5當(dāng)量)的甲苯懸浮液中逐滴滴加alme3(例如，5當(dāng)量，2.0m的甲苯溶液)。使該反應(yīng)溫度升到室溫，并在這個(gè)溫度下攪拌，直到觀察不到氣泡。吡唑c分批加入到反應(yīng)混合物中，加熱到110℃，并在此溫度下攪拌直到判斷反應(yīng)完成(例如，既可以使用tlc分析也可以使用lc/ms分析)。一旦完成，冷卻反應(yīng)，用大量的甲醇處理，并在室溫下激烈攪拌1小時(shí)。粗漿過濾，所得的固體濾餅用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，且將得到的固體重新懸浮在乙酸乙酯：異丙醇＝5:1的混合溶劑中。反應(yīng)進(jìn)一步用飽和碳酸鈉溶液處理，在分層前，攪拌10分鐘。水層用乙酸乙酯：異丙醇＝5:1混合溶劑萃取(3x)，且用飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)相。有機(jī)相進(jìn)一步用mgso4干燥、過濾，且在真空中除去溶劑。產(chǎn)品脒d無需進(jìn)一步純化用于如此后續(xù)步驟中。

嘧啶酮的制備：脒d懸浮在乙醇中，在23℃下激烈攪拌，促使其完全溶解。反應(yīng)用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉(例如，3當(dāng)量)進(jìn)一步處理，并將該燒瓶裝備回流冷凝器。該反應(yīng)被放置到保持在90℃的預(yù)加熱油浴中，并攪拌直到lc/ms(反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí))上觀察到原料被完全消耗。反應(yīng)物被冷卻到23℃，且反應(yīng)混合物用hcl(例如，3當(dāng)量，1.25m的乙醇溶液)酸化。將混合物攪拌30分鐘，且在真空中去除大部分溶劑。反應(yīng)物被重新懸浮在乙醚和水(1:1的混合物)中，并將所得的漿料攪拌20分鐘。真空過濾該懸浮液，且固體濾餅用額外的水和醚漂洗，并在高真空中干燥一夜。得到的嘧啶酮e無需進(jìn)一步純化用于如此后續(xù)步驟中。

一般過程b

(翻譯：中間體)

氨親核試劑(3當(dāng)量)、三乙胺(10當(dāng)量)、和中間體-1(1當(dāng)量)溶解在二氧六環(huán)和水(3:1的比例)溶液中，90℃攪拌直到通過lc/ms觀察到原料完全消耗。用水1n鹽酸水溶液和乙酸乙酯稀釋該溶液。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥、過濾再在真空中除去溶劑。純化得到所需產(chǎn)品。

中間體-1a的合成

(翻譯：中間體)

中間體-2a(1當(dāng)量)在三氯氧磷(50當(dāng)量)中的懸浮液被加熱到65℃2小時(shí)。該溶液冷卻至23℃，且濃縮成厚棕色漿液。殘留物重新溶于二氯甲烷中，再通過硅膠色譜法(在己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)得到為棕色固體的標(biāo)題(1.6克，產(chǎn)率95％)。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.92(m，1h)、、7.37(m，1h)、7.21(m，2h)、7.12(m，1h)、6.40(m，1h)、5.27(m，2h)、3.97(s，3h)。

中間體-2a的合成

(翻譯：中間體)

3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉(3當(dāng)量)和1-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲脒溶液(中間體-3a)(1當(dāng)量)溶解在乙醇溶液中，90℃攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑得到的殘余物溶解在二氯甲烷和水1n鹽酸水溶液中。分層、水層用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾、在真空中除去溶劑。通過硅膠柱層析(二氯甲烷中0-5％甲醇)純化，提供所需的化合物(13毫克，產(chǎn)率20％)為白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cdcl3)δ10.39(brs，1h)、7.89(d，1h)、7.34-7.29(m，1h)、7.14-7.07(m，3h)、6.21(s，1h)、5.23(s，2h)、3.97(s，3h)。

中間體-3a的合成

標(biāo)題化合物的合成分3步：

步驟1：1-(2-氟芐基)-5-羥基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成。

含醋酸(15當(dāng)量)和草酰乙酸鈉鹽(1當(dāng)量)混合溶于苯中在25℃攪拌30分鐘。向混合物中添加(2-氟芐基)鹽酸肼(2當(dāng)量)。將得到的混合物加熱至100℃持續(xù)2h，混合物冷卻至23℃并在真空下濃縮。通過過濾收集析出的沉淀物。固體溶于乙酸乙酯，并用1n鹽酸溶液洗滌(x3)。有機(jī)層被干燥，過濾，蒸發(fā)來得到含有所需產(chǎn)品的固體。該固體用最少量的甲醇乙醚混合物洗滌，在真空下干燥，以提供所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-羥基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(11.8克，產(chǎn)率71％)為乳白色固體。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δppm7.24-7.41(m、1h)，7.09-7.16(m，2h)、7.02-7.07(m，1h)、5.95(s，1h)、5.29(s，2h)、4.33(q，2h)、1.36(t，3h)。

步驟2：1-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

碳酸鉀(2.5當(dāng)量)、對(duì)甲苯磺酸甲酯(1.1當(dāng)量)和1-(2-氟芐基)-5-羥基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)的混合物溶于dmf中，在23℃下攪拌24h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機(jī)層被干燥，過濾和蒸發(fā)來得到油狀物。該油狀物通過硅膠柱層析(己烷中0至100％的乙酸乙酯)純化來提供所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(2.8g，產(chǎn)率88％)為透明油狀物。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm7.22-7.29(m，1h)、7.03-7.10(m，2h)、6.98(td，1h)、6.12(s，1h)、5.33(s，2h)、4.36-4.45(m，2h)、3.88-3.92(m，3h)、1.36-1.44(m，3h)。

步驟3：中間體-3a的合成。

(翻譯：中間體)

在0℃下向冷的氯化銨(5.3當(dāng)量)甲苯懸浮液中緩慢的加入2m三甲基鋁甲苯溶液(5.3當(dāng)量)?；旌衔飶谋≈幸崎_，并在23℃攪拌，直到停止鼓泡。向該混合物個(gè)中加入1-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)的甲苯溶液。將混合物加熱到90℃24小時(shí)。該混合物冷卻至23℃并用甲醇(5.3當(dāng)量)淬滅。過濾除去白色沉淀物。濾液用水洗滌，干燥，并在真空下濃縮，以提供所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲脒(110mg，產(chǎn)率5％)為白色固體。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δppm7.25-7.35(m，1h)、7.02-7.24(m，3h)、6.17-6.22(m，1h)、5.22-5.28(m，2h)、4.92(s，3h)

化合物i-1

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪(2當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用4當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物溶解在二氧六環(huán)：水(3:1)溶液中，在90℃攪拌12小時(shí)?；旌衔镌诘?dú)庵斜粷饪s，且得到粗品物質(zhì)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(7.3mg，產(chǎn)率19％)為白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.94(m，1h)、8.44(m，1h)、7.37(m，1h)、7.21(m，2h)、7.07(m，1h)、6.43(s，1h)、5.25(d，4h)、4.31(m，4h)、3.96(s，3h)。

化合物i-2

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3(2h)-酮(2當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用4當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物溶解在二氧六環(huán)：水(3:1)溶液中，在90℃攪拌12小時(shí)。混合物在氮?dú)庵斜粷饪s，且得到粗品物質(zhì)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(4.1mg，產(chǎn)率10％)為白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δppm11.63(s，1h)、8.38(m，1h)、7.35(m，1h)、7.20(m，2h)、7.03(m，1h)、6.36(s，1h)、5.25(s，2h)、4.86(s，2h)、4.13(t，2h)、3.95(s，3h)、3.66(t，2h)。

化合物i-3

2步合成標(biāo)題化合物：

步驟1:

(翻譯：中間體)

含有三氯氧磷(100當(dāng)量)和中間體-2b(1當(dāng)量)的混合物在23℃下攪拌24小時(shí)。該混合物在真空下濃縮，以提供所需的中間體，4-氯-2-(5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶(183mg，定量產(chǎn)率)是黃色油狀物。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm8.72(s，1h)、7.31-7.38(m，2h)、7.12-7.17(m，1h)、7.08(t，1h)、6.82(s，1h)、6.52-6.81(m，1h)、5.53(s，2h)。

步驟2：化合物i-3的合成

(翻譯：中間體)

包含加波沙朵鹽酸鹽(3當(dāng)量)、三乙胺(3當(dāng)量)和中間體-1b(1當(dāng)量)的混合物在1,4-二氧六環(huán)和水3:1的混合物中被加熱至90℃持續(xù)24小時(shí)。該混合物在乙酸乙酯中稀釋，用水洗滌。有機(jī)層被干燥、過濾和蒸發(fā)，得到一個(gè)粗固體。用最少量的乙醚洗滌該固體以提供所需的化合物(24mg，產(chǎn)率19％)是淡黃色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.36(d，1h)、7.34-7.56(m，2h)、7.15-7.28(m，3h)、6.64(s，1h)、5.36(s，2h)、4.85(s，2h)、3.94(t，2h)、3.31(m，2h)。

化合物i-4

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪(2當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用4當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物在二氧六環(huán)：水(3:1)溶液中，在90℃攪拌12小時(shí)?；旌衔镌诘?dú)庵斜粷饪s，且得到的粗料通過反相hplc純化來得到所需的化合物(6mg，產(chǎn)率14％)為白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.43(m，1h)、7.34(m，1h)、7.12(m，3h)、6.57(m，1h)、5.47(m，2h)、5.38(m，2h)、4.55(m，2h)、4.46(m，2h)、4.06(s，3h)。

化合物i-5

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了4，5，6，7-四氫異惡唑[5，4-c]吡啶-3(2h)-酮(4當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用13.5當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物在thf：水(3:1)溶液中，在100℃攪拌3天。反應(yīng)冷卻至23℃，在真空中濃縮，且得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(1.9mg，產(chǎn)率7％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.38(m，1h)、7.35(m，1h)、7.15(m，3h)、6.59(m，1h)、5.39(s，2h)、5.16(m，2h)、4.29(m，2h)、4.07(s，3h)、2.70(m，2h)。

化合物i-6

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了4，5，6，7-四氫-1h-吡唑[3，4-c]吡啶(2當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用4當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物在二氧六環(huán)：水(3:1)溶液中，在90℃攪拌12小時(shí)?；旌衔镌诘?dú)庵斜粷饪s，且得到粗品物質(zhì)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(3.5mg，產(chǎn)率9％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.55(m，1h)、8.40(m，1h)、7.36(m，1h)、7.22(m，3h)、6.33(m，1h)、5.27(s，2h)、4.08(m，2h)、3.97(s，3h)、2.77(m，2h)、2.03(m，2h)。

化合物i-7

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照庫形式中的一般過程b來制備，除了4，5，6，7-四氫-1h-吡唑[3，4-c]吡啶-3(2h)-酮(2當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，使用4當(dāng)量的三乙胺，且反應(yīng)物在二氧六環(huán)：水(3:1)溶液中，在90℃攪拌12小時(shí)。混合物在氮?dú)庵斜粷饪s，且得到粗品物質(zhì)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(6.3mg，產(chǎn)率16％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.36(m，1h)、7.36(m，1h)、7.21(m，2h)、7.05(m，1h)、6.34(m，1h)、5.27(s，2h)、4.86(s，2h)、3.96(s，5h)、2.54(m，3h)。

化合物i-11

(翻譯：中間體)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了中間體-1h(從中間體-2h獲得，在之前專利申請(qǐng)公開wo2013101830中已有描述；按照類似于用于制備中間體5a到g的過程)用于代替中間體-1,加波沙朵(作為hcl鹽)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物加熱至100℃持續(xù)5天。反應(yīng)物冷卻至23℃，用水稀釋且用1nhcl溶液酸化為ph4。過濾得到的沉淀物并在真空中干燥得到所需的化合物(52mg，產(chǎn)率88％)是茶色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.25(d，1h)、7.60(s，1h)、7.41(m，1h)、7.33(app.t，1h)、7.22-7.14(m，2h)、5.69(s，2h)、4.91(s，2h)、4.07(t，2h)、2.22(t，2h)。

化合物i-12

2步合成標(biāo)題化合物：

步驟1:4-氯-5-氟-2-(1-(2-氟芐基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶的合成

(翻譯：中間體)

中間體-2d(這個(gè)中間體通過一般過程a制備，其中r起始原料中是甲基基團(tuán))懸浮在作為溶劑的三氯氧磷中(47當(dāng)量)的懸浮液被加熱到65℃持續(xù)2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至23℃且倒入冰水中淬滅。得到的混合物通過添加飽和碳酸氫鈉溶液/固體碳酸鈉堿化為ph8，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、過濾且在真空中去除溶劑。得到的白色固體是在真空中干燥并用于下一步驟，無需進(jìn)一步處理。

步驟2：化合物i-12的合成

(翻譯：中間體)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了中間體-1d用于替換中間體-1,加波沙朵(作為hcl鹽)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物被加熱至100℃持續(xù)4小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至23℃，用水稀釋，用1nhcl溶液酸化為ph3。過濾得到的沉淀物，在真空中干燥以得到所需的化合物(55mg，產(chǎn)率97％)是茶色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.22(d，1h)、7.33(m，1h)、7.17-7.08(m，2h)、6.91(app.t，1h)、6.77(s，1h)、5.48(s，2h)、4.92(s，2h)、4.06(t，2h)、2.61(br.t，2h)、3.28(s，3h)。注意：添加幾滴cdcl3來溶解樣品。

中間體-2c的合成

(翻譯：中間體)

中間體-x(制備方法描述于專利申請(qǐng)公開wo2012003405)、甲醇鈉懸浮在甲醇(0.5m溶液，4當(dāng)量)中的懸浮液在微波反應(yīng)器中被加熱至130℃持續(xù)4小時(shí)。該反應(yīng)用1nhcl溶液淬滅至ph2，且過濾得到的殘留物。固體用甲醇洗滌、在真空中干燥以得到所需的化合物(1.45g，68％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δppm8.04(d，1h)、7.71(s，1h)、7.23-7.36(m，1h)、7.00-7.18(m，2h)、6.90(t，1h)、5.94(s，2h)、2.56(s，3h)。

中間體-1c的合成

(翻譯：中間體)

中間體-2c添加到三氯氧磷(60當(dāng)量)中，且得到的混合物在45℃攪拌直到通過lc/ms判斷反應(yīng)完成。再將反應(yīng)液小心倒入冰水中，用4：1二氯甲烷/異丙醇萃取且分層。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾和在真空中濃縮。得到的原料無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。

中間體-1-13的合成

(翻譯：中間體)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)代替中間體-1，3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪(1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)中，加熱反應(yīng)物至90℃持續(xù)12小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(11mg，產(chǎn)率34％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.45(d，1h)、7.84(s，1h)、7.30-7.36(m，1h)、7.19-7.26(m，1h)、7.11(t，1h)、6.83(t，1h)、5.84(s，2h)、5.28(s，2h)、4.34(d，2h)、4.30(d，2h)、2.60(s，3h)。

化合物i-14

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)代替中間體-1，5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3(2h)-酮(1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)中，加熱至90℃持續(xù)12小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(7mg，產(chǎn)率27％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm11.64(s，1h)、8.43(d，1h)、7.81(s，1h)、7.33(q，1h)、7.20-7.25(m，1h)、7.11(t，1h)、6.82(t，1h)、5.84(s，2h)、4.90(s，2h)、4.16(t，2h)、3.68(t，2h)、2.59(s，3h)。

化合物i-15

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)替換中間體-1，4，5，6，7-四氫-1h-吡唑[3，4-c]吡啶(1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中，加熱至90℃持續(xù)12小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(12mg，產(chǎn)率48％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.53-8.58(m，1h)、8.41(d，1h)、7.71(s，1h)、7.31-7.38(m，1h)、7.22-7.28(m，1h)、7.15(t，1h)、7.01(t，1h)、5.85(s，2h)、4.03-4.09(m，2h)、2.75(t，2h)、2.57-2.61(m，3h)、1.99-2.06(m，2h)。

化合物i-16

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)替換中間體-1，4，5，6，7-四氫-1h-吡唑[4，3-c]吡啶-3(2h)-酮(hcl鹽，1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中，加熱至90℃持續(xù)24小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(6mg，產(chǎn)率23％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.36(d，1h)、7.72(s，1h)、7.31-7.36(m，1h)、7.20-7.26(m，1h)、7.11(t，1h)、6.82(t，1h)、5.84(s，2h)、4.64(s，2h)、3.99-4.03(m，2h)、2.77(t，2h)、2.59(s，3h)、2.54(s，2h)。

化合物i-17

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)替換中間體-1，5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3(2h)-酮(1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中，加熱至90℃持續(xù)24小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(16mg，產(chǎn)率62％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.38(d，1h)、7.73(s，1h)、7.29-7.37(m，1h)、7.19-7.26(m，1h)、7.11(t，1h)、6.81(t，1h)、5.83(s，2h)、4.86(br.s.，2h)、3.97(t，2h)、2.58(s，3h)、2.54(br.s.，2h)。

化合物i-18

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)替換中間體-1，5，6，7，8-四氫-[1,2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3-羧酸鹽(hcl鹽，1.5當(dāng)量)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中，加熱至90℃持續(xù)24小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(11mg，產(chǎn)率38％)是白色固體。

¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.45(d，1h)、7.85(s，1h)、7.33(q，1h)、7.20-7.26(m，1h)、7.11(t，1h)、6.83(t，1h)、5.84(s，2h)、5.26(s，2h)、4.45(t，2h)、4.38(q，2h)、4.22-4.27(m，2h)、2.60(s，3h)、1.34(t，3h)。

化合物i-20

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用中間體-1c(1當(dāng)量)替換中間體-1，4，5，6，7-四氫異惡唑[5，4-c]-吡啶-3(2h)-酮(作為hcl鹽)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中，加熱至90℃持續(xù)65小時(shí)。得到的粗品物質(zhì)通過反相hplc純化獲得所需的化合物(5.7mg，產(chǎn)率13.3％)是茶色固體。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δppm8.28(d，1h)、7.73(s，1h)、7.21-7.32(m，1h)、6.97-7.14(m，2h)、6.77-6.87(m，1h)、5.92(s，2h)、5.02(s，2h)、4.15(t，2h)、2.65(br.s.，2h)、2.60(s，3h)。nh質(zhì)子交換。

化合物i-8

3步合成標(biāo)題化合物：

步驟1：中間體-2g的合成

(翻譯：中間體)

中間體-x(用描述于專利申請(qǐng)公開wo2014/047325中的方法進(jìn)行合成)溶液加入dbu中，在125℃攪拌7小時(shí)。冷卻至23℃后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物且用1nhcl溶液洗滌。水層用二氯甲烷和二氯甲烷/iproh(5：1))萃取。合并有機(jī)相硫酸鈉干燥、過濾并在真空中去除溶劑。用二氯甲烷中10-50％乙腈-甲醇(7：1)的梯度，通過硅膠柱層析純化得到所需的中間體-2g(19mg，產(chǎn)率>99％)是淡黃色油狀物。

步驟2：中間體-1g的合成

(翻譯：中間體)

中間體-2g懸浮在作為溶劑的三氯氧磷(70當(dāng)量)中的懸浮液被加熱至65℃持續(xù)12小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至23℃，在氮?dú)庵懈稍?，且用甲苯濃縮兩次。得到物質(zhì)為粘稠黃色油狀物，在真空中干燥且不用進(jìn)一步處理用于下一步驟。

步驟3：化合物i-8的合成

(翻譯：中間體)

中間體-1g(1.0當(dāng)量)、加波沙朵(3.0當(dāng)量，hcl鹽)和三乙基胺的二氧六環(huán)懸浮液在100℃加熱6.5小時(shí)，加入水，產(chǎn)物的黃色溶液被加熱到100℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，用1nhcl溶液酸化到ph3且用二氯甲烷/iproh(5：1)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾且在真空中去除溶劑。粗品物質(zhì)使用2-5％meoh/二氯甲烷梯度，通過硅膠柱層析純化得到所需的化合物(10mg，產(chǎn)率30％)是灰白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od/cdcl3(3:2))δppm9.05(s，1h)、8.21(d，1h)、7.31-7.22(m，2h)、7.12-7.03(m，2h)、4.92(s，2h)、4.21(s，2h)、4.08(t，2h)、2.62(t，2h)。注意：添加cdcl3溶解樣品。

化合物i-9

3步合成標(biāo)題化合物：

步驟1:的合成1-(1-(5-氟-4-羥基嘧啶-2-基)-3-(2-氟芐基)-1h-吡唑-4-基)乙酮

5-氟-2-(3-(2-氟芐基)-4-(異惡唑-3-基)-1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇(該化合物描述于專利申請(qǐng)公開wo2014/047325)溶于0.50n甲醇鈉溶液(7.0當(dāng)量)中，在密封管中90℃攪拌4天。冷卻至23℃后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮。粗品物質(zhì)在二氯甲烷/水中分層，且用1nhcl溶液酸化到ph3。用二氯甲烷萃取水層。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾且在真空中去除溶劑。用二氯甲烷中0-25％乙腈-甲醇(7：1)的梯度通過二氧化硅凝膠色譜法純化得到所需的中間體，1-(1-(5-氟-4-羥基嘧啶-2-基)-3-(2-氟芐基)-1h-吡唑-4-基)乙酮(13mg，產(chǎn)率45％)是白色泡沫固體。

步驟2:1-(1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-氟芐基)-1h-吡唑-4-基)乙酮的合成

1-(1-(5-氟-4-羥基嘧啶-2-基)-3-(2-氟芐基)-1h-吡唑-4-基)乙酮溶于作為溶劑的三氯氧磷(94當(dāng)量)中的溶液被加熱到65℃持續(xù)3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到23℃，在氮?dú)庵懈稍?，且用甲苯濃縮兩次。得到的粘稠黃色油狀物在真空中干燥且不用進(jìn)一步處理用于下一步驟。

步驟3：化合物i-9的合成

(翻譯：化合物)

標(biāo)題化合物按照一般過程b制備，除了用1-(1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-氟芐基)-1h-吡唑-4-基)乙酮(1.0當(dāng)量)替換中間體-1,加波沙朵(作為hcl鹽)為胺反應(yīng)物，且反應(yīng)物溶于二氧六環(huán)溶液中加熱至100℃持續(xù)16小時(shí)，然后在二氧六環(huán)：水中溶液中100℃持續(xù)1.5小時(shí)。該反應(yīng)物冷卻至23℃，用水稀釋，用1nhcl溶液酸化到ph3且用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相、過濾且在真空中除去溶劑。粗品物質(zhì)使用30-80％乙腈/水梯度(用0.1％tfa)通過反相hplc純化來得到所需的化合物(7.5mg，產(chǎn)率37％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm9.18(s，1h)、8.24(d，1h)、7.17(m，1h)、7.06-6.95(m，3h)、4.97(s，2h)、4.36(s，2h)、4.11(t，2h)、2.64(t，2h)、2.50(s，3h)。注意：添加幾滴cdcl3來溶解樣品。

化合物i-10

(翻譯：化合物)

在化合物i-11懸浮在水中的懸浮液中添加1.0n氫氧化鈉溶液(2.0當(dāng)量)。得到的淡黃色溶液在23℃攪拌2天。這時(shí)反應(yīng)混合物用水稀釋且用1nhcl溶液酸化到ph3。過濾得到的沉淀物且在真空中干燥，得到所需的化合物(12mg，產(chǎn)率86％)為灰白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δppm11.5(s，1h)、8.38(d，1h)、8.16(s，1h)、7.62(s，2h)、7.33(m，1h)、7.21(m，1h)、7.11(app.t，1h)、6.85(app.t，1h)、5.92(s，2h)、4.88(s，2h)、3.96(t，2h)。因?yàn)楸籲mr溶劑信號(hào)覆蓋，無法觀察到一組亞甲基質(zhì)子。

中間體-2e

3步合成標(biāo)題化合物:

步驟1:的合成5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

向0℃的5-氨基-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)的n，n-二甲基甲酰胺溶液中添加60％的分散在礦物油中的氫化鈉(2.5當(dāng)量)。得到的懸浮液在0℃攪拌20分鐘再添加碘甲烷(3當(dāng)量)且立即將溶液升溫到23℃。攪拌1.25小時(shí)后，溶液冷卻至0℃且添加飽和氯化銨。升溫到23℃后，用乙酸乙酯和水(1：1)稀釋懸浮液。分層，用乙酸乙酯萃取水層。用水(3x)和飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾，且在真空中去除溶劑。殘留物通過硅膠柱層析(己烷中0-20％乙酸乙酯)純化得到所需的中間體，5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(69mg，產(chǎn)率62％)是透明油狀物。

步驟2:5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲脒的合成

氯化銨(5.5當(dāng)量)懸浮在甲苯中的懸浮液中加入2m三甲基鋁(5當(dāng)量)的庚烷溶液，且滴加超過2分鐘。攪拌30分鐘后，添加溶于甲苯的5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)。得到的溶液在80℃加熱15小時(shí)再冷卻到0℃。添加甲醇(10當(dāng)量)且該反應(yīng)混合液升至室溫?cái)嚢?0分鐘。再加入甲醇，然后用硅藻土過濾。在真空中去除該溶劑得到所需的中間體，5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲脒(51mg，產(chǎn)率82％)是黃色固體。

步驟3:中間體-2e的合成

(翻譯：中間體)

3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉(3當(dāng)量)、5-(二甲氨基)-1-(2-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲脒(1當(dāng)量)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1當(dāng)量)懸浮在乙醇中的懸浮液在90℃加熱2.5小時(shí)。真空除去溶劑且得到的殘留物溶解在二氯甲烷中并過濾。得到的固體懸浮于二氯甲烷并過濾。合并兩次過濾得到的濾液并通過色譜法(甲醇在二氯甲烷中)純化得到所需的化合物(25mg，產(chǎn)率39％)是黃色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.00(d，1h)、7.36-7.32(m，1h)、7.16-7.09(m，3h)、6.62(s，1h)、5.45(s，2h)、2.70(s，6h)。

化合物i-19

(翻譯：中間體)

中間體-2e懸浮在三氯氧磷(20當(dāng)量的)中的懸浮液在50℃加熱3小時(shí)。該三氯氧磷在真空中去除，且得到的殘留物溶解于二氧六環(huán)和水(2：1)中。添加三乙胺(10當(dāng)量)和4，5，6，7-四氫異惡唑[5，4-c]吡啶-3-醇鹽酸鹽(3當(dāng)量)且得到的溶液在90℃加熱17小時(shí)。反應(yīng)混合物倒在二氯甲烷和水1n鹽酸(1：1)中。分層且用二氯甲烷(2x)萃取水層。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾，且溶劑在真空中去除。通過硅膠柱層析(0-10％甲醇在二氯甲烷中)純化得到所需的化合物(7mg，產(chǎn)率23％)是黃色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.20(d，1h)、7.32-7.28(m，1h)、7.14-7.05(m，2h)、6.95-6.93(m，1h)、6.62(s，1h)、5.43(s，2h)、4.88(s，2h)、4.04(t，2h)、2.68(s，6h)、2.57(s，2h)。

中間體20

步驟1：1-(2-氟芐基)-5-巰基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

1-(2-氟芐基)-5-羥基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1.8當(dāng)量)和勞森試劑懸浮于甲苯(10ml)中的懸浮液被加熱到120℃持續(xù)2小時(shí)。溶劑在真空中去除，且粗殘物溶解在二氯甲烷中。過濾得到的固體濾液通過硅膠柱層析(0-50％乙酸乙酯)在己烷中純化得到所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-巰基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(305mg，產(chǎn)率55％)作為油狀物。

步驟2：1-(2-氟芐基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

碳酸鉀(2當(dāng)量)和1-(2-氟芐基)-5-巰基-1h-吡唑-3-羧酸甲酸乙酯(1當(dāng)量)懸浮在四氫呋喃中的懸浮液用碘甲烷(1當(dāng)量)處理。1.5小時(shí)后，該溶液用乙酸乙酯和水(1.5:1的比例)稀釋。分層且水層用乙酸乙酯萃取(2x)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾，且溶劑真空中去除。通過硅膠柱層析(0-40％乙酸乙酯在己烷中)純化得到所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(32mg，產(chǎn)率61％)作為油狀物。

步驟3:1-(2-氟芐基)-5-(甲磺?；?-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

1-(2-氟芐基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷的溶液中，0℃下用70％3-氯過氧苯甲酸(3當(dāng)量)處理。該溶液立刻升溫至23℃。3.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物中倒入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分層且有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾，且真空中除去溶劑。通過硅膠柱層析(0-40％乙酸乙酯在己烷中)純化得到所需的中間體，1-(2-氟芐基)-5-(甲磺?；?-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，產(chǎn)率89％)為靜置有固體析出的透明油狀物。

步驟4：1-(2-氟芐基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲脒鹽酸鹽

向氯化銨(5.5當(dāng)量)的甲苯懸浮液中添加2m三甲基鋁(5.1當(dāng)量)甲苯溶液。攪拌30分鐘后停止冒泡，再將該溶液添加到1-(2-氟芐基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1當(dāng)量)中。得到的溶液在90℃攪拌14小時(shí)。該溶液冷卻到0℃并滴加甲醇(5.5當(dāng)量)，該滴加超過3分鐘。將該懸浮液立刻升溫到23℃且攪拌1小時(shí)。用硅藻土過濾該懸浮液后，過濾的濾餅用50:50甲醇/二氯甲烷5ml進(jìn)行洗滌得到所需的中間體20，1-(2-氟芐基)-5-(甲基磺?；?-1h-吡唑-3-甲脒(52mg，產(chǎn)率28％，hcl鹽)是白色固體。

步驟5：

(翻譯：中間體)

1-(2-氟芐基)-5-(甲基磺?；?-1h-吡唑-3-甲脒鹽酸鹽(1當(dāng)量)、3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉(3.1當(dāng)量)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1當(dāng)量)懸浮在乙醇中的懸浮液被加熱到90℃持續(xù)4小時(shí)。溶劑在真空中去除，且得到的殘留物溶解在二氯甲烷中，過濾掉固體。濾液通過硅膠柱層析(在二氯甲烷中0-5％甲醇)純化，得到所需的化合物，中間體20(27mg，產(chǎn)率47％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，dmso)δppm13.42(brs，1h)、8.15(brs，1h)、7.60(s，1h)、7.43-7.39(m，1h)、7.29-7.25(m，1h)、7.21-7.18(m，1h)、7.14-7.12(m，1h)、5.80(s，2h)、3.41(s，3h)。

化合物i-21

(翻譯：中間體，化合物)

中間體20(1當(dāng)量)懸浮在三氯氧磷(21當(dāng)量)中的懸浮液被加熱到50℃持續(xù)5小時(shí)。在真空中除去該三氯氧磷且得到的殘留物溶解在二氧六環(huán)中。添加三乙胺(5當(dāng)量)和4，5，6，7-四氫異惡唑[5，4-c]吡啶-3-醇(3當(dāng)量)。得到的懸浮液被加熱到70℃持續(xù)1小時(shí)。添加水(與二氧六環(huán)體積相同)，該溶液在70℃下再攪拌21小時(shí)后，再次添加水，該溶液在70℃再次攪拌36小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入、1n鹽酸水溶液和二氯甲烷(3：5的比例)中。分層并水層用二氯甲烷(2x)萃取。該有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾且在真空中除去溶劑。通過硅膠柱層析(0-5％甲醇在二氯甲烷中)純化，得到所需的化合物，化合物i-21(5mg，產(chǎn)率17％)是白色固體。

¹h-nmr(500mhz，cd3od)δppm8.16(d，1h)、7.49(s，1h)、7.28-7.25(m，1h)、7.09-7.03(m，2h)、6.96-6.93(m，1h)、5.79(s，2h)、4.83(s，2h)、3.99(brt，2h)、3.01(s，3h)、2.52(brs，2h)。

中間體21

步驟1：2-(2-氟苯基)-n-羥基乙脒的合成

向溶于甲醇和水(5：1的比例)中的羥基胺鹽酸鹽(2.2當(dāng)量)和2-(2-氟基苯基)乙腈(1當(dāng)量)溶液中添加碳酸氫鈉(2.4當(dāng)量)。在70℃攪拌20小時(shí)后，在真空中去除甲醇且得到的溶液用水和二氯甲烷(1:2的比例)稀釋。分層且有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾且在真空中除去溶劑，得到所需的中間體，2-(2-氟苯基)-n-羥基乙脒(1.13g，產(chǎn)率90％)是白色固體。

步驟2：2-(2-氟芐基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的合成

丙炔酸乙酯(1.08當(dāng)量)和2-(2-氟苯基)-n-羥基乙脒(1當(dāng)量)的乙醇溶液被加熱到80℃持續(xù)5小時(shí)，這時(shí)，在真空中除去溶劑。得到的殘留物溶解在二苯醚中，并加熱到170℃持續(xù)14小時(shí)。該黑色反應(yīng)混合物倒入己烷(4x體積的二苯醚)中并攪拌24小時(shí)。然后將己烷傾倒除去，得到粗產(chǎn)品。通過硅膠柱層析(0-5％甲醇在二氯甲烷中)純化得到所需的中間體，2-(2-氟芐基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(1.8g，產(chǎn)率27％)是黑色固體。

步驟3：2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的合成

2-(2-氟芐基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(1當(dāng)量)和碳酸銫(1.2當(dāng)量)懸浮在乙腈中的懸浮液中用碘甲烷(1當(dāng)量)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在真空中除去溶劑且黑色殘留物用二氯甲烷和水(4：3的比例)稀釋。分層且用二氯甲烷(2x)萃取水層。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾且在真空中除去溶劑。通過硅膠柱層析(0-80％乙酸乙酯在己烷中)純化得到所需的中間體，2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(375mg，產(chǎn)率36％)是黑色油狀物。

步驟4：2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒鹽酸鹽的合成

氯化銨(5.5當(dāng)量)懸浮在甲苯中的懸浮液用三甲基鋁(5當(dāng)量，2n的甲苯溶液)處理，滴加時(shí)間超過10分鐘。攪拌40分鐘后，將該溶液添加到2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(1當(dāng)量)中且得到的懸浮液被加熱到80℃持續(xù)6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃并滴入甲醇。將該反應(yīng)混合物升溫到23℃且再攪拌1小時(shí)。得到的料漿通過硅藻土過濾，用二乙醚/甲醇(4：1)洗滌，再用二氯甲烷/甲醇(1：1)洗滌，得到所需的中間體2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒鹽酸鹽(240mg，73％)是固體。

步驟5：中間體21的合成

(翻譯：中間體)

1,8-二氮雜二環(huán)十一-7-烯(1當(dāng)量)、3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇鈉(3.06當(dāng)量)和2-(2-氟芐基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒鹽酸鹽(1當(dāng)量)懸浮在乙醇中的懸浮液在密封管中被加熱到80℃持續(xù)15小時(shí)。在真空中除去該溶劑，粗殘留物懸浮在甲醇中，過濾掉固體，再通過反相hplc(5-75％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)的梯度，20分鐘)過濾純化得到所需的化合物，中間體21(29mg，產(chǎn)率63％)是茶色固體。

¹h-nmr(400mhz，cd3od)δppm8.17(d，1h)、8.00(s，1h)、7.42-7.37(m，1h)、7.34-7.30(m，1h)、7.24-7.16(m，2h)、4.42(s，2h)、3.79(s，3h)。

化合物i-22

(翻譯：中間體，化合物)

中間體21(1當(dāng)量)懸浮在三氯氧磷(300當(dāng)量)中的懸浮液被加熱到50℃持續(xù)16小時(shí)再在80℃持續(xù)2.5小時(shí)。在真空中除去溶劑，粗殘留物溶解于二氧六環(huán)和水(2：1的比例)中。反應(yīng)物用三乙胺(10當(dāng)量)和4，5，6，7-四氫異惡唑[5，4-c]吡啶-3-醇鹽酸鹽(3當(dāng)量)處理，再加熱到80℃。15小時(shí)后，溶液用飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷(1：1的比例)稀釋。分層且用二氯甲烷(3x)萃取水層。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾且在真空中除去溶劑。該殘留物用甲醇稀釋，過濾固體即得到所需的化合物，化合物i-22(8mg，產(chǎn)率30％)是黃色固體。

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.46(s，1h)、8.25(d，1h)、7.81(s，1h)、7.34-7.28(m，1h)、7.23-7.13(m，3h)、4.83(s，2h)、4.11(s，2h)、3.99(t，2h)、3.60(s，3h)、2.50(m，2h)。

實(shí)施例2：用lc/ms檢測(cè)，通過sgc-hek-cgmp試驗(yàn)進(jìn)行生物活性測(cè)量

我們用內(nèi)源性表達(dá)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)的人胚腎細(xì)胞(hek293)來評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的活性。化合物刺激sgc酶會(huì)使細(xì)胞內(nèi)cgmp的濃度增加。hek293細(xì)胞在50μ體積補(bǔ)充有胎牛血清(最終濃度10％)和青霉素(100u/ml)/鏈霉素(100μg/ml)的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基(dulbecco’smodificationofeagle’smedium)中以密度為1.5x10⁴細(xì)胞/孔接種在聚-d-賴氨酸包被的384孔平底板中。細(xì)胞在含有5％co2的加濕室37℃孵育一夜。抽出培養(yǎng)基且用1xhank緩沖鹽溶液洗滌(50μl)洗滌細(xì)胞。這時(shí)細(xì)胞用0.5mm的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(ibmx)溶液50μl，在37℃下孵育15分鐘。試驗(yàn)樣品和二亞乙基三胺一氧化氮親核復(fù)合體(deta一氧化氮親核復(fù)合體)溶液(xμm濃度用于試驗(yàn)樣品溶液和10μm濃度濃度用于deta一氧化氮親核復(fù)合體溶液；其中x是下列之一的濃度)

這時(shí)被加入到測(cè)定混合物中，且得到的混合物在37℃孵化20分鐘。

20分鐘的孵育后，抽出試驗(yàn)混合物且將含有150ng/ml+3-cgmp(lcms內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))(50μl)的10％醋酸添加到細(xì)胞中。將板在醋酸溶液中4℃下孵育30分鐘以停止反應(yīng)，裂解細(xì)胞。這時(shí)該板在4℃下1000g離心3分鐘，將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的反應(yīng)板上用于lcms分析。

使用下面的lcms的條件(表2)，對(duì)每個(gè)樣品的cgmp的濃度進(jìn)行了測(cè)定，并計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線。含有150ng/ml+3cgmp(比野生型重3單位的同位素標(biāo)記的cgmp)的10％乙酸來繪制該標(biāo)準(zhǔn)曲線其中所述cgmp最終濃度如下(ng/ml)來繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線：1、5、10、50、100、250、500、1000、2000。

表2：lc/ms條件，實(shí)施例2

(表2翻譯：ionmode離子模式；scantype掃描類型；compound化合物；column色譜柱；flowrate流速；columntemperature柱溫度；autosamplertemperature自動(dòng)進(jìn)樣器溫度；injectionvolume注射體積；mobilephases流動(dòng)相；gradient梯度；transition躍遷；dwelltime駐留時(shí)間；collisionenergy碰撞能；slens：s透鏡；retentiontime保留時(shí)間；thermohypersilgold熱電色譜柱；micronparticlesize微米顆粒尺寸；water：水；acetonitrile乙腈；formicacid甲酸；time：時(shí)間)

使用下面的方程使數(shù)據(jù)歸一化以便于高度控制：100*(樣本-空白對(duì)照)/(陽性對(duì)照-空白對(duì)照)，其中空白對(duì)照是用1％dmso與平均16個(gè)樣品對(duì)照，而陽性對(duì)照是用30μm的化合物y(如下圖所示)平均16個(gè)樣品對(duì)照。使用graphpadprism軟件v.5.n＝2，使用4-參數(shù)擬合(log(激動(dòng)劑)vs.反應(yīng)–可變斜率)擬合所有化合物數(shù)據(jù)。絕對(duì)ec50為從曲線擬合插值且被定義為給定化合物引起50％最高效應(yīng)的濃度。未能引起50％的最小效應(yīng)的化合物應(yīng)報(bào)告為>30μm。對(duì)于重復(fù)運(yùn)行或n大于2的化合物，此處給出的結(jié)果是得到的幾個(gè)結(jié)果的幾何平均值。表3總結(jié)了本次試驗(yàn)中，本發(fā)明中所選化合物得到的結(jié)果。

表3在hek試驗(yàn)中用lc/ms進(jìn)行全細(xì)胞活性檢測(cè)(更新試驗(yàn)條件，實(shí)施例2)。

對(duì)sgc酶活性值的代碼定義，表達(dá)為絕對(duì)ec50被定義為給定化合物引起50％最高效應(yīng)的濃度(化合物y)。未能引起50％的最小效應(yīng)的化合物應(yīng)報(bào)告為>30μm或nd.ec50abs≤100nm＝a；100nm<ec50abs≤1000nm＝b；1000nm<ec50abs＝c。

實(shí)施例3a：通過胸主動(dòng)脈環(huán)的試驗(yàn)進(jìn)行生物活性檢測(cè)

胸主動(dòng)脈環(huán)是從重275-299g的麻醉(異氟烷)的sprague-dawley大鼠體內(nèi)解剖出來的。組織立即轉(zhuǎn)移到冰冷卻的krebs-henseleit溶液，給溶液用95％的氧氣和5％的二氧化碳充氣30分鐘。結(jié)締組織去除后，主動(dòng)脈部分切成4個(gè)環(huán)(每個(gè)約2mm)且懸浮在2l形鉤上，其中一個(gè)鉤固定在組織浴槽底部(舒樂器官浴槽，哈佛儀器)且另一個(gè)連接到力傳感器上(f30力傳感器，哈佛儀器)。krebshenseleit溶液(10ml)被加熱到37℃且用95％的氧氣和5％的二氧化碳充氣。環(huán)的初始張力調(diào)節(jié)為0.3-0.5g，并經(jīng)60分鐘逐漸上升到1g的靜息張力。每隔15分鐘用krebshenseleit溶液沖洗環(huán)(加熱到37℃且用95％o2和5％co2充氣)，直到獲得穩(wěn)定的基線。靜息張力維持在1g(約10分鐘)后，認(rèn)為環(huán)是穩(wěn)定的，而不需要調(diào)整。這時(shí)通過加入10μg/ml苯腎上腺素原液100ul，環(huán)與100ng/ml腎上腺素接觸。再用溶于二甲基亞砜(dmso)中的測(cè)試化合物以累積的、劑量依賴的形式處理獲得穩(wěn)定收縮的組織。在某些情況下，用歷經(jīng)5分鐘krebs-heinseleit溶液(加熱到37℃且用95％o2和5％co2充氣)洗滌組織三次，使其穩(wěn)定在基線，然后，用于其它試驗(yàn)樣品或dmso的影響的表征。用哈佛儀器提供hse-acad軟件收集所有數(shù)據(jù)。在microsoftexcel中計(jì)算松弛效應(yīng)百分比，其中使用100ng/ml苯腎上腺素處理的記錄張力值作為0％抑制與經(jīng)100μm3-異丁基-1-甲基黃嘌呤處理的記錄張力值作為100％抑制。通過graphpadprism軟件生成的濃度反應(yīng)曲線計(jì)算ec50值。

實(shí)施例3b：通過胸主動(dòng)脈環(huán)的試驗(yàn)進(jìn)行生物活性檢測(cè)

作為一種胸主動(dòng)脈環(huán)的替代試驗(yàn)，除了下面的情況外使用實(shí)施例3的過程，即在microsoftexcel中計(jì)算松弛效應(yīng)百分比，其中使用100ng/ml苯腎上腺素處理的記錄的張力值作為0％抑制，且用緩沖液洗滌組織后，組織原始的靜息張力用作100％的抑制。

實(shí)施例4：sprague-dawley大鼠的血壓變化

將雄性大鼠(體重250-350g，哈倫實(shí)驗(yàn)室提供)用氯胺酮/甲苯噻嗪和肝素生理鹽水的充液導(dǎo)管植入右股動(dòng)脈麻醉。導(dǎo)管外置于肩胛骨之間，蓋帽，且在任何化合物測(cè)試之前，允許動(dòng)物術(shù)后恢復(fù)至少7天。在測(cè)試之前使動(dòng)物在12小時(shí)的白天-黑夜循環(huán)中保持正常飲食，自由飲水。

在實(shí)驗(yàn)的那天，在吸入異氟醚麻醉的條件下，取下導(dǎo)管的管帽，連接到系繩(instech實(shí)驗(yàn)室)和壓力傳感器(哈佛儀器)上。隨后捕獲血壓和心率并用專用的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(powerlab，adinstruments)分析。數(shù)據(jù)采樣率設(shè)置為每秒1個(gè)周期。一旦連接，使允許每只大鼠從麻醉中恢復(fù)，且基線血壓和心率水平建立在這些清醒的，自由活動(dòng)的動(dòng)物上。一旦基線建立，對(duì)照組(0.5％甲基纖維素或100％peg400)或試驗(yàn)組進(jìn)行口服給藥(po，10mg/kg)，且對(duì)血壓和心率影響進(jìn)行長達(dá)24小時(shí)監(jiān)測(cè)。

實(shí)施例5：在一氧化氮供體二亞乙基三胺一氧化氮親核復(fù)合體(deta-一氧化氮親核復(fù)合體)的存在下純化的人重組sgcα1β1酶試驗(yàn)

使用從恩佐生命科學(xué)獲得(p/n：alx-201-177)的純化人重組可溶性鳥苷酸環(huán)化酶α1β1(hsgc)來評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的活性。試驗(yàn)反應(yīng)包括0.1mtris(ph8)、0.5mg/mlbsa、2mmdtt、4mmmgcl2、30umdeta一氧化氮親核復(fù)合體(恩佐生命科學(xué)p/n：alx-430-014)和12.5ng/ml人可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。這時(shí)，添加溶于dmso的測(cè)試化合物(30μm最終濃度為起始點(diǎn)開始三倍稀釋化合物，稀釋超過10個(gè)點(diǎn)的曲線，所有樣品具有3％dmso最終濃度)。添加最終濃度為300μm的鳥苷5’-三磷酸鹽(sigma-aldrichp/n：g8877)并在37℃孵化(100μl，384孔板形式)酶反應(yīng)20分鐘。對(duì)照組含有3％的dmso(空白對(duì)照)，或30um化合物y(陽性對(duì)照)。20分鐘的孵化后，添加的100μl的冰冷的20％乙酸停止反應(yīng)。

按照制造商的說明，用cgmphtrf(cisbiop/n：62gm2pec)試驗(yàn)確定所有樣品中的cgmp濃度。cgmp標(biāo)準(zhǔn)曲線使用4參數(shù)擬合(log(抑制劑)vs.–可變斜率)，用軟件graphpadprismv.6.進(jìn)行擬合。樣品進(jìn)行適當(dāng)稀釋，以確保值的下降在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍內(nèi)。

數(shù)據(jù)使用4參數(shù)擬合(log(激動(dòng)劑)vs.–可變斜率)，用軟件graphpadprismv.6.進(jìn)行擬合。ec50從曲線擬合被內(nèi)插且被定義為30um化合物y(高濃度對(duì)照化合物)引起最大響應(yīng)的50％的濃度。

表4酶數(shù)據(jù)

絕對(duì)ec50＝a<100nm

100nm≤絕對(duì)ec50＝b<1000nm

1000nm≤絕對(duì)ec50＝c≤5000nm

實(shí)施例6：動(dòng)物模型描述。

使用吸入性sgc刺激劑的肺血液動(dòng)力學(xué)的羔羊模型

可能按照公開的過程(“inhaledagonistsofsolubleguanylatecyclaseinduceselectivepulmonaryvasodilation(吸入性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)選擇性肺血管舒張)”，olegv.等，americanjofrespandcriticalcaremedicine，vol176，2007，p1138)，對(duì)吸入包含sgc刺激劑的新型干粉微粒制劑是否會(huì)在患有急性肺動(dòng)脈高壓羔羊中產(chǎn)生選擇性肺血管舒張進(jìn)行測(cè)試。

還可能對(duì)sgc刺激劑微粒和吸入式一氧化氮(ino)組合用藥進(jìn)行評(píng)價(jià)。最后，可能的是，它可以檢查當(dāng)對(duì)ino(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)的響應(yīng)受損時(shí)，吸入sgc刺激劑微粒是否會(huì)產(chǎn)生肺血管舒張。方案：在清醒、自主呼吸且裝有血管導(dǎo)管和氣管插管的羔羊上，靜脈灌輸u-46619以增加平均肺動(dòng)脈壓到35mmhg。吸入由bay41-2272、bay41-8543或bay58-2667和賦形劑(二棕櫚酰磷脂酰膽堿、白蛋白、乳糖)組成的微粒產(chǎn)生劑量依賴性的肺血管舒張且增加跨肺cgmp的釋放，而對(duì)平均動(dòng)脈壓沒有顯著影響。吸入含有bay41-8543或bay58-2667的微粒增加了全身動(dòng)脈的氧合。吸入bay41-8543微粒后，ino誘導(dǎo)的肺血管舒張的幅度和持續(xù)時(shí)間增強(qiáng)。靜脈注射氧化sgc血紅素輔基的1h-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(odq)后，明顯降低了ino的肺血管舒張作用。相反，，吸入bay58-2667微粒所誘導(dǎo)的肺血管舒張和跨肺cgmp釋放在用odq治療后被大大增強(qiáng)。因此，吸入含有sgc激動(dòng)劑的微?？梢詾榉胃邏夯颊咛貏e是對(duì)ino的響應(yīng)性因sgc的氧化而損傷的患者提供的新的有效治療方法。注意：bay41-2272、bay41-8543是sgc刺激劑而bay58-2667是sgc活化劑。

用于評(píng)價(jià)支氣管擴(kuò)張的電場(chǎng)刺激豚鼠氣管平滑肌體外(體內(nèi))模型。

可以用下面描述的系統(tǒng)對(duì)sgc刺激劑的支氣管擴(kuò)張作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。這個(gè)系統(tǒng)使我們能夠確定幾個(gè)sgc刺激劑作用的效力、療效和持續(xù)時(shí)間，以及評(píng)價(jià)潛在的副作用，如血壓、心率的變化(見“novelandversatilesuperfusionsystem.itsuseintheevaluationofsomespasmogenicandspasmolyticagentsusingguineapigisolatedtrachealsmoothmuscle.(全新和全能型過冷系統(tǒng)，它用于使用豚鼠分離的氣管平滑肌對(duì)一些致痙和解痙試劑的評(píng)價(jià))”，r.a.coleman等，j.pharmacol.methods，21,71-86，1989.也可以見“theroleofsolubleguanylylcyclaseinchronicobstructivepulmonarydisease(可溶性鳥苷酸環(huán)化酶在慢性阻塞性肺病中的作用)”；cglynos等；ajrccmarticlesinpress；publishedon10-july-2013as10.1164/rccm/201210-1884oc.)。

動(dòng)物：豚鼠，頓金哈德萊(dunkinhartley)，雄性，全籠培養(yǎng)并在接受時(shí)確認(rèn)沒有攜帶特定的微生物，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天體重525-609g，哈倫英國有限公司。豚鼠4個(gè)一組被安置在固體底籠中，嵌入goldflake墊片，并且處于受控的環(huán)境(氣流、溫度和濕度)。任意提供食物(fd1,特殊的飲食服務(wù))和水。

豚鼠氣管平滑肌收縮對(duì)efs的反應(yīng)?；衔镄Я童熜гu(píng)價(jià)：

在每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，將豚鼠因通過暴露在不斷上升的co2濃度中殺死，，并移除氣管。清除氣管外部的組織，并沿著與肌肉相對(duì)的線縱向切開，展開并切成條(2-3軟骨環(huán)寬)。將棉紗環(huán)連接在每個(gè)氣管條的一端，將一段棉紗連接到另一端。然后，使用組織夾將氣管條懸在myobath系統(tǒng)(worldprecisioninstrumentsstevenage，英國)中的兩個(gè)鉑電極之間。將環(huán)連接在組織夾底部的鉤上，另一端連接到fort10力傳感器(worldprecisioninstrumentsstevenage，英國)的壁上，確保組織位于兩鉑電極之間。然后，整個(gè)組裝放入含有10ml改良kreb's-henseleit緩沖劑的組織浴中，在37℃，用碳合氣(carbogen)鼓泡。將1g張力施加到每塊組織上，并洗滌該組織，之后是1小時(shí)的穩(wěn)定期。一旦組織得以穩(wěn)定，使用ds80008通道電子刺激器(worldprecisioninstrumentsstevenage，英國)將用于電場(chǎng)刺激的裝置將設(shè)定為遞送頻率80hz、脈沖寬度我0.1ms的刺激(每2分鐘具有一次門控、單極性脈沖)。在2、4、6、7、8、10、12v下對(duì)各氣管條繪制電壓響應(yīng)曲線，然后選擇次最大電壓在實(shí)驗(yàn)的其余部分中施加給各組織。用次最大電場(chǎng)刺激(efs)來誘導(dǎo)豚鼠氣管平滑肌(gptsm)收縮(也可以用致痙物質(zhì)誘導(dǎo)收縮，如在coleman等*中描述的乙酰甲膽堿或組胺。)。化合物以3x10-2m溶解在100％dmso中，并將等分試樣存儲(chǔ)在-200℃下。將單獨(dú)的等分試樣用于每個(gè)實(shí)驗(yàn)。組織用kreb的緩沖液洗滌并使用之前確定的次最大電壓刺激1小時(shí)從而在評(píng)價(jià)化合物活性之前建立一個(gè)穩(wěn)定的基線收縮。

然后繪制各測(cè)試物質(zhì)的累積劑量-響應(yīng)曲線(drc)并測(cè)量平滑肌收縮的變化。各個(gè)測(cè)試物質(zhì)在各實(shí)驗(yàn)中的作用表示為歸一化到相關(guān)的空白對(duì)照的基線收縮的抑制百分比。用來自三種不同的動(dòng)物組織進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)。匯集所有三個(gè)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，作drc圖，并確定測(cè)試物質(zhì)的效力和療效。異丙托溴銨與測(cè)試化合物一起進(jìn)行效力評(píng)價(jià)，經(jīng)確定其ic50為0.86nm(95％cl，0.78-0.94)，與之前系統(tǒng)中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)一致。

針對(duì)有原因的引入改變的cftr-功能的疾病的小鼠模型。

這些疾病包括囊性纖維化、胰腺障礙、胃腸道障礙、肝臟障礙、囊性纖維化相關(guān)的糖尿病(cfro)、眼干、口干、和sjoegren綜合征。

利，通過使用下述文獻(xiàn)方案(見wo2011095534)，用表達(dá)或不表達(dá)δf508cftr通道的轉(zhuǎn)基因小鼠測(cè)試sgc刺激劑存在下，測(cè)量鼻電位差和唾液分泌的差異。

在δ(6)50s-cftr小鼠體內(nèi)的唾液分泌試驗(yàn)

15只雄性和磁性純合的、雜合的.6.50s-cftr(在fvb遺傳背景下回交多余12代，最初獲得于鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)；雌雄小鼠年齡為10-14，重量均為18-36g。

用無菌生理鹽水配置濃度為0.07、0.14和0.42mg/kgbw的伐地那非溶液20，其中sgc刺激劑bay41-2272在含有50％ddh20、40％peg400(聚乙二醇400)和10％乙醇的溶劑中溶解到0.01、0.03、0.1和0.3mg/kgbw。在唾液分泌試驗(yàn)前60分鐘，給小鼠腹腔注射(5ml/kgbw)該物質(zhì)或適當(dāng)溶媒載體。60分鐘后，25氯胺酮和安定的組合使小鼠麻醉。該溶液配制為在8ml無菌生理鹽水中含有1ml5mg/ml的安定，1ml100mg/ml的氯胺酮。通過腹腔注射的溶液(10ml/kgbw)誘導(dǎo)麻醉。麻醉后，在小鼠左臉頰皮下注射1mm阿托品(50μl)進(jìn)行預(yù)處理以避免膽堿能受體的交叉刺激。將whatman濾紙小紙條5放在之前注射的臉頰內(nèi)4分鐘來吸收注射阿托品后，分泌的任何唾液。移除該第一張濾紙并用第二張預(yù)先稱量好的濾紙?zhí)鎿Q。此后，向左臉頰的同一位置注射50μl包含100μm異丙腎上腺素和1mm阿托品的溶液以誘發(fā)腎上腺素能機(jī)制的唾液分泌。以注射10異丙腎上腺素的時(shí)間定為計(jì)時(shí)起點(diǎn)，以每10分鐘替換一次濾紙條，總采集時(shí)間是30分鐘。每張濾紙都立即放置并密封在預(yù)先稱量的小瓶中。所有樣品收集后，再稱量每個(gè)小瓶且記錄所有樣品的重量。收集唾液15前后的小瓶和紙的總重量的差異被視為收集期間分泌的唾液的凈重。唾液分泌總量計(jì)算為唾液的重量除以每個(gè)收集所需的分鐘數(shù)，然后歸一化至以克計(jì)的小鼠的質(zhì)量。結(jié)果顯示于表1，與安慰劑處理的小鼠相比，n小鼠的平均百分比增長。*/**/***表示統(tǒng)計(jì)顯著性，通過單向anova檢測(cè)20，然后進(jìn)行事后的bonferoni分析而分析的p值＜0.05/＜0.01/0.001的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且n.s.表示非顯著性。

通過采用了一些sgc刺激劑、sgc活化劑和pde5抑制劑來對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行研究。結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物有益于囊性纖維化、胰腺障礙、胃腸道障礙、肝臟障礙，囊性纖維化相關(guān)的糖尿病(cfro)、眼干、口干、sjoegren癥的治療。

神經(jīng)肌肉障礙

先前已說明，在與受損的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和分解壓力有關(guān)的寬范圍不良型神經(jīng)肌肉狀態(tài)中，觀察到神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nnos)從細(xì)胞膜到肌質(zhì)的錯(cuò)誤定位。一種用于評(píng)價(jià)多種遺傳性和獲得性的神經(jīng)肌肉障礙的患者的肌肉活檢方法是評(píng)估nnos在肌纖維膜的定位。發(fā)現(xiàn)在肌纖維膜里的nnos水平與活動(dòng)性和功能狀態(tài)相關(guān)。

類似的評(píng)價(jià)可用于確定在不良型肌病動(dòng)物模型中的nnos的定位參考下述的文獻(xiàn)方案(“l(fā)ossofsarcolemmalnnosiscommoninacquiredandinheritedneuromusculardisorders(肌纖維膜nnos損失常見于獲得性及遺傳性神經(jīng)肌肉障礙”)；e.l.finangerhedderick等.,neurology,2011,76(11),960-967)。

獲得性肌肉萎縮的小鼠模型中的nnos錯(cuò)誤定位

已描述兩種表明不影響移動(dòng)性的肌肉萎縮小鼠模型：高劑量皮質(zhì)類固醇治療和短期饑餓。用類固醇或饑餓48小時(shí)處理的小鼠表現(xiàn)出整體身體質(zhì)量和正常骨骼肌濕質(zhì)量的顯著降低。兩個(gè)模型的骨骼肌樣品形態(tài)學(xué)分析顯示都顯示肌肉萎縮，這如所定義的與年齡匹配對(duì)照組(每組n＝5)相比，平均最小feret纖維直徑明顯下降。用于抗肌萎縮蛋白、α-肌聚糖和α-1-互生蛋白的免疫熒光染色法顯示了正常的抗肌萎縮蛋白定位暗示完整的dgc復(fù)合體。然而，類固醇處理和饑餓小鼠均顯示肌纖維膜上的nnos染色缺失或嚴(yán)重降低。nos家族蛋白(nnos、enos、inos)的實(shí)時(shí)pcr顯示類固醇處理的小鼠(每組n＝8)中的3個(gè)轉(zhuǎn)錄子的表達(dá)水平上沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。此外，對(duì)nnos、inos和enos的western蛋白印跡分析顯示蛋白水平無顯著差異。

這些小鼠動(dòng)物模型可以用來評(píng)價(jià)sgc刺激劑(例如本發(fā)明的sgc刺激劑)對(duì)肌萎縮的癥狀及相關(guān)疾病的影響。

與野生型小鼠(n＝9的對(duì)照，n＝7餓死)相比，饑餓的小鼠的nnos和inos的轉(zhuǎn)錄子表達(dá)表現(xiàn)出1倍的降低。然而，但對(duì)照和饑餓小鼠間(每組n＝4)的nnos、inos和enos的蛋白水平無顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，盡管整體移動(dòng)性被保留，但在嚴(yán)重肌肉萎縮小鼠體內(nèi)發(fā)生的nnos異常定位，支持了以下觀點(diǎn)，即除移動(dòng)性損傷外，其它觸發(fā)因素如分解壓力可能與肌纖維膜喪失nnos有關(guān)。

在冬眠期間維持骨骼肌nnos定位(用松鼠研究)

用從冬眠的13-內(nèi)襯地面的松鼠獲取的骨骼肌標(biāo)本來評(píng)價(jià)在保持肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)和完整性的條件下，不動(dòng)性和分解壓力對(duì)nnos定位的影響。這些動(dòng)物是冬眠期間保護(hù)骨骼肌萎縮的專性冬眠哺乳動(dòng)物。盡管冬眠5個(gè)月幾乎完全不動(dòng)，沒有熱量攝入，肌纖維膜的nnos表達(dá)被保留。這些數(shù)據(jù)與患者和小鼠的數(shù)據(jù)共同表明，nnos定位的生化控制是復(fù)雜的，重要的是，保留的肌纖維膜的nnos對(duì)保持肌肉內(nèi)平衡是非常重要的。

這些結(jié)果也表明，對(duì)于廣泛的患有神經(jīng)肌肉疾病的患者靶向異常no信號(hào)(例如本文所描述的一些的sgc刺激劑)是有益的。

肌營養(yǎng)不良癥的小鼠模型(dmd和bmd)becker肌肉萎縮癥(bmd)，其特征是進(jìn)行性骨骼肌萎縮，是由肌蛋白抗肌萎縮蛋白突變引起的。在人類研究中，馬丁等(見“tadalafilalleviatesmuscleischemiainpatientswithbeckermusculardystrophy(他達(dá)拉非減輕becker肌肉萎縮癥患者的肌肉缺血)”；elizabetha.martin等.,sci.翻譯.med.4,162ra155(2012)；“vascular-targetedtherapiesforduchennemusculardystrophy(duchenne型肌營養(yǎng)不良癥的血管靶向治療)”；ennen等.,skeletalmuscle,2013,3:9)對(duì)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的肌肉中反射性交感神經(jīng)血管收縮的衰減的10位bmd患者和7位年齡相匹配的健康男性對(duì)照組進(jìn)行評(píng)估。這是一種保護(hù)機(jī)制，優(yōu)化骨骼肌的灌注，以滿足運(yùn)動(dòng)的新陳代謝需求。反射性血管收縮由模擬立位應(yīng)激引起且在前臂肌肉休息或以有節(jié)奏地握手形式輕微鍛煉的時(shí)候測(cè)量。首先，研究者表明，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的反射性血管收縮衰減在10位bmd患者中有9位是有缺陷的，其中共同的肌萎縮蛋白突變擾亂神經(jīng)元型no合酶(nnos)靶向的肌纖維膜。然后，在雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)單劑量口服特定的pde5抑制劑他達(dá)拉非20mg，九位患者中的八位得以恢復(fù)正常血流的調(diào)節(jié)。

通過使用duchenne肌營養(yǎng)不良癥(dmd)相關(guān)疾病的抗肌萎縮蛋白缺陷的mdx小鼠模型來評(píng)價(jià)藥物對(duì)no通路的影響。該模型還表明，抑制磷酸二酯酶5(pde5)減輕一些營養(yǎng)不良表型的特征，包括導(dǎo)致肌肉損傷和疲勞的骨骼肌微血管痙攣。

通過健康的骨骼肌運(yùn)動(dòng)，肌纖維膜的nnos產(chǎn)生的no使局部α-腎上腺素血管收縮變?nèi)?，從而?yōu)化灌注滿足主動(dòng)肌的代謝需求。這種保護(hù)機(jī)制(稱為功能性交感神經(jīng)活化)在mdx小鼠(bmd和dmd模型)、nnos缺陷型小鼠和dmd造成功能性肌缺血的男孩中喪失。功能性缺血的反復(fù)發(fā)作會(huì)加速由于抗肌萎縮蛋白缺乏而已經(jīng)衰弱的肌纖維的使用依賴性損傷。

在mdx小鼠中，可以采用多種促進(jìn)no信號(hào)的策略改善營養(yǎng)不良表型的許多特征，包括nnos的轉(zhuǎn)基因表達(dá)、恢復(fù)肌纖維膜的nnos的抗肌萎縮蛋白小基因的轉(zhuǎn)基因表達(dá)(從而恢復(fù)功能性交感神經(jīng)活化)，nos底物l-精氨酸(24，25)的給藥、用no供體藥物的治療和他達(dá)拉非或西地那非藥物對(duì)磷酸二酯酶5a(pde5a)的抑制。，在mdx小鼠中這些pde5a抑制劑可以延長血管平滑肌中no的下游靶標(biāo)鳥苷3'，5'-磷酸腺苷(cgmp)的半衰期從而減輕短暫的運(yùn)動(dòng)之后的肌缺血以及損傷和疲勞。而且，這些藥物表現(xiàn)出提高在mdx小鼠上的心臟動(dòng)力學(xué)和挽救營養(yǎng)不良骨骼肌和延長營養(yǎng)缺乏的斑馬魚的生存期。

這些研究結(jié)果支持了肌纖維膜nnos在調(diào)節(jié)鍛煉中的人類骨骼肌的交感神經(jīng)血管收縮方面的重要作用，表明了靶向異常no途徑(例如通過使用本發(fā)明的sgc刺激劑)可能是用于治療人類bmd和dmd的有用的治療方法。

鐮狀細(xì)胞疾病

鐮狀細(xì)胞疾病(scd)，或鐮狀細(xì)胞貧血癥(sca)或鐮狀細(xì)胞病，是一種遺傳性血液病，其特征是紅細(xì)胞呈不規(guī)則的、僵硬的、鐮刀狀的。鐮狀化降低了細(xì)胞的靈活性且導(dǎo)致多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。鐮狀化的發(fā)生是因?yàn)檠t蛋白基因的突變。具有一個(gè)錯(cuò)誤基因復(fù)制的個(gè)體既顯示正常血紅蛋白也顯示異常血紅蛋白。這是共顯性實(shí)施例。1994年，在美國，這種情況的人的平均預(yù)期壽命男性估計(jì)為42年、女性估計(jì)為48年，但今天，由于更好的管理疾病，患者可以活到70歲或以上。

鐮狀細(xì)胞貧血癥的鐮狀細(xì)胞疾病一種形式，其中有導(dǎo)致hbs的突變的純合子。鐮狀細(xì)胞貧血癥也稱為“hbss”、“ss疾病”、“血紅蛋白s”或這些名字的排列。對(duì)于雜合子的人，就是那些只有一個(gè)鐮狀基因和一個(gè)正常成人血紅蛋白基因的人，狀況被稱為“hbas”或“鐮狀細(xì)胞特征”。鐮狀細(xì)胞病的另一種較少見的形式是復(fù)合雜合子狀態(tài)，其中此人只有一個(gè)導(dǎo)致hbs的突變的復(fù)制和另一個(gè)異常血紅蛋白等位基因的一個(gè)復(fù)制。他們包括鐮狀血紅蛋白c疾病(hbsc)，鐮狀β+-地中海貧血(hbs/β⁺)和鐮狀β零-地中海貧血(hbs/β⁰)。

雖然紅細(xì)胞(rbc)鐮狀化和流變異常是鐮狀細(xì)胞病的病理生理機(jī)制的核心，鐮狀紅細(xì)胞(srbc)、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞間的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的血管功能障礙發(fā)揮同樣重要的作用。對(duì)鐮狀細(xì)胞疾病，內(nèi)皮激活與鐮狀細(xì)胞介導(dǎo)的缺氧再灌注情況有關(guān)(見如“advancesinunderstandingofthepathogenesisofcerebrovascularvasculopathyinsicklecellanemia(對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血癥中腦血管病變的發(fā)病機(jī)制理解的進(jìn)展)”，p.connes等.,br.j.haematol.2013,161,484-98)。紅細(xì)胞鐮狀化并粘附到內(nèi)皮細(xì)胞通過阻礙血液流動(dòng)啟動(dòng)血管閉塞。隨后激增的炎癥介質(zhì)和內(nèi)皮活化觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷。由于血管閉塞情況而間的歇性缺氧再灌注的病理生理反應(yīng)已被細(xì)胞因子產(chǎn)量的增加、白細(xì)胞上調(diào)與促凝血和粘附分子的活化證明，同時(shí)抑制細(xì)胞保護(hù)因子。

白細(xì)胞增多與鐮狀細(xì)胞病的幾乎每一個(gè)表現(xiàn)相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了炎癥在鐮狀血管病變的病理生理學(xué)的影響作用。即使在基線，鐮狀細(xì)胞疾病患者表現(xiàn)出促炎性細(xì)胞因子的升高，包括c-反應(yīng)蛋白(crp)、腫瘤壞死因子(tnf)、白介素-1(il-1)和白介素-8(il-8)。體外研究顯示srbc促進(jìn)血管內(nèi)皮的tnf-α和il-1-β(8–10)的上調(diào)。激活的單核細(xì)胞的微陣列研究顯示涉及炎癥，血紅素代謝，細(xì)胞周期調(diào)控，抗氧化反應(yīng)和血管生成的基因表達(dá)差異。最近顯示，在高中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的兒童鐮狀細(xì)胞疾病中激活的b細(xì)胞(nfκb/p65)的核因子κ-輕-鏈增強(qiáng)子、kruppel類因子2(klf2)，和調(diào)節(jié)炎癥途徑的其它轉(zhuǎn)錄因子具有差異表達(dá)。

在轉(zhuǎn)基因小鼠模型(見“noveltherapiestargetingtheendotheliuminsicklecelldisease(鐮狀細(xì)胞病中靶向內(nèi)皮的新療法)”,c.choppe,血紅蛋白,35(5-6):530-546(2011)和此處引用的參考文獻(xiàn))，鐮狀化誘導(dǎo)氧化應(yīng)激已被證明影響微血管調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活、過度的炎癥和促黏附反應(yīng)。氧化應(yīng)激通過活性氧(ros)的形成而發(fā)生。通過血紅蛋白(hb)介導(dǎo)的清除、ros的消耗和精氨酸酶介導(dǎo)的底物消耗，使no消耗。在鐮狀細(xì)胞病中，通常清除循環(huán)游離hb的清除系統(tǒng)被飽和。游離hb清除no，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。因此，正常的血管收縮和舒張平衡偏向血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞激活、氧化應(yīng)激和增生性病變。

在患有鐮狀細(xì)胞病的患者中針對(duì)恢復(fù)no穩(wěn)態(tài)的療法的初步研究顯示出希望。之前的體外研究和其它患者的研究表明了no介導(dǎo)的內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)下調(diào)。根據(jù)這些觀察，對(duì)吸入no在伴隨voe的兒童鐮狀細(xì)胞病中的使用進(jìn)行了研究，且發(fā)現(xiàn)具有降低疼痛評(píng)分、減少鎮(zhèn)痛劑的需求和縮短住院時(shí)間的相關(guān)趨勢(shì)。

這些研究結(jié)果在最近評(píng)價(jià)吸入no治療鐮狀細(xì)胞病成人患者的急性voe的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中得到重現(xiàn)，表明吸入no顯著降低疼痛評(píng)分且與下述趨勢(shì)有關(guān)，即與安慰劑相比減少腸外嗎啡的使用。在吸入no治療成人鐮狀細(xì)胞病患者的急性voe的階段ii試驗(yàn)的結(jié)果還未得到(臨床試驗(yàn)，govnct00023296)。另一個(gè)階段ii試驗(yàn)，，即通過吸入no對(duì)兒童鐮狀細(xì)胞病患者的急性voe治療預(yù)計(jì)即將完成(臨床試驗(yàn)，govnct00094887)。吸入no對(duì)鐮狀細(xì)胞病中的acs可能的治療作用，目前在兒童和成人的兩個(gè)分開的法國階段ii/iii試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將使用吸入no與安慰劑或兒童acs的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較(臨床試驗(yàn)govnct01089439和nct00748423)。

no合酶底物l-精氨酸的膳食補(bǔ)充劑，作為增加no生物利用度的方法，已在鐮狀細(xì)胞病中被廣泛研究。在鐮狀的老鼠中，高劑量口服l-精氨酸已被證明可以降低gardos通道活性，致密細(xì)胞的形成和溶血，以及血管反應(yīng)性功能的改善。

西地那非，旨在通過抑制pde5放大內(nèi)源性no的作用的試劑，是下游的no介質(zhì)，廣泛應(yīng)用于普通人群的治療原發(fā)性pht。有嚴(yán)重pht的鐮狀細(xì)胞疾病患者的初步研究顯示，用西地那非治療后pap和運(yùn)動(dòng)能力得到提高。檢測(cè)西地那非在具有多普勒(doppler)定義的pht的鐮狀細(xì)胞疾病患者中的安全性和療效的多中心試驗(yàn)(使用西地那非療法治療肺動(dòng)脈高壓和鐮狀細(xì)胞病，walk-phasst)由于嚴(yán)重的較高頻率的副作用而過早停止，副作用包括治療群體的voe比例的增加、頭痛和視力障礙。

亞硝酸鹽和煙酸由于它們的直接的no供體的屬性而對(duì)其進(jìn)行了調(diào)查。在前導(dǎo)階段i/ii臨床試驗(yàn)中，給成年鐮狀細(xì)胞病患者進(jìn)行亞硝酸鈉輸液增強(qiáng)了前臂血流量，與no供體機(jī)制的作用一致。更大的階段i/ii試驗(yàn)正在調(diào)查是否把亞硝酸鹽的輸液給藥作為在急性voe期間的輔助治療，這將改善微血管血流和組織氧合(臨床試驗(yàn).govnct01033227)。煙酸對(duì)內(nèi)皮依賴性血管舒張的改善效果也正在階段ii隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)(臨床試驗(yàn).govnct00508989)。

上述結(jié)果表明，靶向鐮狀細(xì)胞病的異常no途徑(例如通過使用本發(fā)明的sgc刺激劑)可以是治療該疾病的有效療法。鐮狀細(xì)胞貧血癥的鼠科動(dòng)物模型可用于評(píng)估該疾病狀態(tài)下的sgc刺激劑(例如，本發(fā)明的sgc刺激)的效果，該模型描述于blood,2001,98(5),1577-84；j.clin.invest.2004,114(8)，1136-45；和br.j.haematol.,2004,124(3),391-402。

膀胱功能障礙

已經(jīng)表明，sgc活化劑bay60-2770可以改善肥胖小鼠膀胱過度活動(dòng)癥(見“thesolubleguanylylcyclaseactivatorbay60-2770amelioratesoveractivebladderinobesemice(可溶性鳥苷酰環(huán)化酶活化劑bay60-2770改善肥胖小鼠的膀胱過度活動(dòng)癥)”,luizoleiria等，,thejournalofurology,2013,doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.)。本出版物中描述的動(dòng)物模型可以類似的用于評(píng)估sgc刺激劑(例如，本發(fā)明的sgc刺激劑)對(duì)膀胱過度活動(dòng)癥的影響。

同組研究人員還描述了大鼠膀胱功能障礙模型(no缺陷的大鼠，fzmonica等.,neurologyandurodynamics,30,456-60,2011)，并在該模型中表明了bay-2272(sgc活化劑)的保護(hù)作用。本出版物中描述的動(dòng)物模型可以類似地用于評(píng)估sgc刺激劑(例如，本發(fā)明的sgc刺激劑)對(duì)逼尿肌平滑肌過度活躍相關(guān)的膀胱功能障礙的影響。

本文所使用的術(shù)語僅用于描述特定實(shí)施方式，且并非想要限制本發(fā)明。除非上下文清楚地表明，如此處使用的單數(shù)形式“a”、“an”和“the”也要包括復(fù)數(shù)形式?？梢赃M(jìn)一步了解，術(shù)語“包含(comprise)”(及任何形式的包含，如“包含(comprises)、“包含(comprising)”)，“有(have)”(及任何形式的有，如“有(has)”和“有(having)”)，“包括(include)”(及任何形式包括，如“包括(includes)”和“包括(including)”)，術(shù)語“含有(contain)”(任何形式的含有，如“含有(contains)”和“含有(containing)”)，以及任何其它語法變形，是開放式的動(dòng)詞。因此，方法或裝置“包含”、“有”、“包括”或“含有”一個(gè)或多個(gè)步驟或元素?fù)碛羞@些一個(gè)或多個(gè)步驟或元素，但不限于僅擁有那些一個(gè)或多個(gè)步驟或元素。同樣，設(shè)備的方法或元素的步驟“包含”、“有”、“包括”或“含有”一個(gè)或多個(gè)特征具有這些一個(gè)或多個(gè)特征，但不限于僅擁有那些一個(gè)或多個(gè)特征。此外，以特定方式配置的設(shè)備或結(jié)構(gòu)至少以這種方式配置，但也可以以未列出的方式配置。

此處使用的術(shù)語“包含”、“有”、“包括”或“含有”和它們其它的語法變形包含術(shù)語“由…組成”和“本質(zhì)上由…組成”。

術(shù)語“本質(zhì)上由…組成”或其語法變形在此處使用時(shí)用于指定所述特征、整數(shù)、步驟或組分，但不排除添加一個(gè)或多個(gè)附加特征、整數(shù)、步驟、組分或基團(tuán)，只要其附加特征、整數(shù)、步驟、組分或基團(tuán)沒有實(shí)質(zhì)性改變權(quán)利要求所述的組合物、裝置或方法的基本和新穎的特點(diǎn)。

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雖然此處敘述和描述了本發(fā)明的幾個(gè)方面和實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員為了完成相同的目標(biāo)能夠獲得變更的方面和實(shí)施方式。因此，本公開內(nèi)容和所附的權(quán)利要求意在覆蓋落入本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)的所有這樣的進(jìn)一步和變更的方面和實(shí)施方式。