發(fā)明領域本發(fā)明涉及作為組蛋白脫乙酰基酶(hdac)的抑制劑并因此具有治療效用的新型化合物。發(fā)明背景hdac為催化乙酰化賴氨酸殘基水解的鋅金屬酶。在組蛋白中,這使賴氨酸返回至其質子化狀態(tài)并且是真核轉錄控制的全局(global)機制，導致核小體中dna的緊密包裝。此外，可逆的賴氨酸乙?；瘜τ诜墙M蛋白蛋白質是重要的調節(jié)過程。因此，能夠調節(jié)hdac的化合物具有重要的治療潛力。wo2010/086646公開了用作hdac抑制劑的化合物。在權利要求書中，l被廣泛地限定為“含氮”雜芳基。所有例示的化合物均要求l為吡啶基或苯并稠合吡啶基。wo2014/072714也公開了用作hdac抑制劑的化合物。然而，wo2014/072714具有l(wèi)和y作為封端基團的化合物，其中至少一個封端基團必須為5元含氮雜芳基。發(fā)明概述意外地發(fā)現(xiàn)，用包含兩個氮原子的5元至12元雜芳基替代在wo2010/086646中所公開的化合物的兩個l基團或在wo2014/072714中所公開的化合物的l和y，在靜脈施用后得到改善的血漿清除率。下式化合物其中：為雙鍵并且x為c；或者為單鍵并且x為n、ch或cqr1；以及其中：n為1至10；r為h或qr1；各個r’獨立地選自h和qr1；各個q獨立地選自鍵、c1-c4亞烷基、co、co2、nh、s、so、so2或o；各個r1獨立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c4烷氧基、芳基、雜芳基、c1-c10環(huán)烷基、鹵素、c1-c10烷基芳基、c1-c10烷基雜芳基、c1-c10雜環(huán)烷基、nr2r3或三氟甲基，其中r2和r3為c1-c4烷基；l獨立地為5元至12元雜芳基，其中各個l包含至少兩個氮原子；w為鋅結合基團；各個芳基或雜芳基可以被多至五個取代基取代，所述取代基選自c1-c6烷基、羥基、c1-c3羥基烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、氨基、c1-c3單烷基氨基、c1-c3二烷基氨基、c1-c3?；被1-c3氨基烷基、單(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、二(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、c1-c3?；被?、c1-c3烷基磺?；被?、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、c1-c3烷氧基羰基、氨基羰基、單c1-c3烷基氨基羰基、二c1-c3烷基氨基羰基、-so3h、c1-c3烷基磺?；?、氨基磺?；?、單c1-c3烷基氨基磺?；投1-c3-烷基氨基磺?；?；以及各個烷基、烯基或炔基可以被c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、nh2、no2或羥基任選取代，或者其藥物可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可用作hdac的抑制劑，即，它們可用于治療與hdac的過度表達有關的疾病的方法。發(fā)明描述定義如本文使用的，“烷基”是指c1-c10烷基，其可為直鏈或支鏈的。優(yōu)選地，其為c1-c6烷基部分。更優(yōu)選地，其為c1-c4烷基部分。實例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可為二價的，例如亞丙基。如本文使用的，“環(huán)烷基”包含3至10個碳原子。其可為一價或二價的。如本文使用的，“烯基”是指c2-c10烯基。優(yōu)選地，其為c2-c6烯基。更優(yōu)選地，其為c2-c4烯基。烯基可為單不飽和或二不飽和的，更優(yōu)選為單不飽和的。實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基和1-丁烯基。其可為二價的，例如亞丙烯基。如本文使用的，“炔基”是直鏈或支鏈的c2-c10炔基。優(yōu)選地，其為c2-c4炔基基團或部分。其可為二價的。c1-c10烷基、c2-c10烯基和c2-c10炔基中的每一個可以彼此任選取代，即被c2-c10烯基任選取代的c1-c10烷基。它們還可以被芳基、環(huán)烷基(優(yōu)選c3-c10)、芳基或雜芳基任選取代。它們還可以被鹵素(例如，f、cl)、nh2、no2或羥基取代。優(yōu)選地，它們可以被多至10個鹵素原子或更優(yōu)選地被多至5個鹵素取代。例如，它們可以被1、2、3、4或5個鹵素原子取代。優(yōu)選地，鹵素為氟。例如，c1-c10烷基可以為cf3、chf2、ch2cf3、ch2chf2或cf2cf3或ocf3、ochf2、och2cf3、och2chf2或ocf2cf3。如本文使用的，“芳基”是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的一價或二價的(視情況而定)芳香族基團，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基，其可以被多至五個取代基任選取代，所述取代基優(yōu)選地選自c1-c6烷基、羥基、c1-c3羥基烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、氨基、c1-c3單烷基氨基、c1-c3二烷基氨基、c1-c3?；被?、c1-c3氨基烷基、單(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、二(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、c1-c3-?；被1-c3烷基磺?；被Ⅺu素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、c1-c3烷氧基羰基、氨基羰基、單c1-c3烷基氨基羰基、二c1-c3烷基氨基羰基、-so3h、c1-c3烷基磺?；被酋；蝐1-c3烷基氨基磺?；投1-c3烷基氨基磺?；?。如本文使用的，“雜芳基”是指包含多至四個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的一價或二價的(視情況而定)芳香族基團，例如噻唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基，所述基團被多至三個取代基任選取代，所述取代基優(yōu)選地選自c1-c6烷基、羥基、c1-c3羥基烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、氨基、c1-c3單烷基氨基、c1-c3二烷基氨基、c1-c3?；被?、c1-c3氨基烷基、單(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、二(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、c1-c3?；被1-c3烷基磺?；被Ⅺu素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、c1-c3烷氧基羰基、氨基羰基、單c1-c3烷基氨基羰基、二c1-c3烷基氨基羰基、-so3h、c1-c3烷基磺?；?、氨基磺?；?、單c1-c3烷基氨基磺?；投1-c3烷基氨基磺酰基。將如以上所理解的，l為5元至12元雜芳基，其中各個l包含至少兩個氮原子。該5元至12元雜芳基可以為二環(huán)的，例如，如實例b、c、g、k、n和p中所示的與5元雜芳基稠合的6元雜芳基。換言之，二環(huán)意指兩個環(huán)共用兩個原子。在本發(fā)明的化合物中，某些l基團被r’取代。然而，它們仍可以被多至三個另外的選自上述定義的基團的取代基取代。優(yōu)選r’為唯一的取代基。如本文使用的，術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”為包含多至4個選自氧、氮和硫的雜原子的一價或二價的碳環(huán)基團。其可為單環(huán)或二環(huán)的。其優(yōu)選為飽和的。詞語‘連接子’在本文中用于表示二價的。如果雜環(huán)為二價連接子，則雜環(huán)可通過碳原子或通過雜原子之一(例如，n)與相鄰基團連接。雜環(huán)的實例為哌嗪或嗎啉。雜環(huán)可為單不飽和或雙不飽和的。所述基團可以被多至三個取代基任選取代，所述取代基獨立地選自c1-c6烷基、羥基、c1-c3羥基烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、氨基、c1-c3單烷基氨基、c1-c3二烷基氨基、c1-c3酰基氨基、c1-c3氨基烷基、單(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、二(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、c1-c3?；被?、c1-c3烷基磺?；被Ⅺu素(例如，f)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、c1-c3烷氧基羰基、氨基羰基、單c1-c3烷基氨基羰基、二c1-c3烷基氨基羰基、-so3h、c1-c3烷基磺?；?、氨基磺酰基、單c1-c3烷基氨基磺酰基和二c1-c3烷基氨基磺?；Ｈ绫疚氖褂玫?，在上述基團可加前綴“亞”。這意指所述基團是二價的，即連接子。本發(fā)明的優(yōu)選基團基團w為鋅螯合殘基，即，能夠與hdac的活性位點的鋅結合的親金屬性基團(metallophile)。合適的親金屬性基團是本領域技術人員已知的。在優(yōu)選的實施方案中，w選自：其中r1如權利要求1中所定義，pr2為h或硫醇保護基團，z選自o、s或nh并且t為n或ch。當w為coor1時，r1不為鹵素。更優(yōu)選地，當w為coor1時，r1為h或c1-c10烷基。優(yōu)選地，w為coome、-conhoh、-conhso2ch3、-conhnhso2ch3、-conhnh2、-conh(2-吡啶基)、-nhconhoh、四唑、羥基吡啶-2-硫酮或羥基吡啶-2-酮。優(yōu)選地w不為coor1。更優(yōu)選地，w為-conhoh、conhso2ch3、-conhnhso2ch3、-conhnh2、-conh(2-吡啶基)、-nhconhoh、四唑、羥基吡啶-2-硫酮或羥基吡啶-2-酮。更優(yōu)選地，w為-conhoh、四唑、羥基吡啶-2-硫酮或羥基吡啶-2-酮。最優(yōu)選地，w為-conhoh。優(yōu)選地，至少一個、優(yōu)選兩個l基團獨立地選自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻二唑基和咪唑基，各個所述基團可以任選地與5元雜芳基稠合。優(yōu)選地，該5元雜芳基包含n或o，優(yōu)選n。至少一個、優(yōu)選兩個l獨立地選自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻二唑基、噁二唑基和咪唑基，各個所述基團可以任選地與5元雜芳基稠合，其中該5元雜芳基包含至少一個n或o，優(yōu)選n。更優(yōu)選地，至少一個、優(yōu)選兩個l為6元雜芳基，所述6元雜芳基獨立地選自吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基。該6元雜芳基任選地與5元雜芳基稠合，優(yōu)選與含氮雜芳基稠合。優(yōu)選地，至少一個l為吡嗪基。更優(yōu)選地，各個l獨立地選自吡嗪基和噠嗪基。更優(yōu)選地，一個l為噠嗪基并且另一個l為吡嗪基?；蛘遰’獨立地選自h和qr1；各個q獨立地選自鍵、co、co2、nh、s、so、so2或o；各個r1獨立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c1-c10環(huán)烷基、鹵素、c1-c10烷基芳基、c1-c10烷基雜芳基、c1-c10雜環(huán)烷基或三氟甲基。優(yōu)選地，n為3至7。更優(yōu)選地，n為6或7。在優(yōu)選的實施方案中，x為n-，或者x為c＝。優(yōu)選地，x為n。至少一個r’還可以為取代或未取代的芳基或o-(取代或未取代的芳基)。優(yōu)選地，至少一個r’為芳基或o-芳基，其各自可以被鹵素、氨基或c1-c10烷基取代。芳基可以在任何位置被取代。芳基可以為單、二或三取代的。最優(yōu)選地，至少一個r’選自h、c1-c10烷基、o-(c1-c10烷基)、n(c1-c10烷基)2、雜環(huán)烷基、三氟甲基或鹵素，優(yōu)選其中烷基被至少一個氟取代。優(yōu)選地，q為鍵或-o-。更優(yōu)選地，q為鍵。當q為鍵時，r1可以如對于r’所定義的。或者，r1可以選自鹵素(當q為鍵時，優(yōu)選為f)、c1-c10烷基、c2-c10烯基或c2-c10炔基，優(yōu)選被鹵素、n(c1-c10烷基)2、nh2、no2或羥基取代。更優(yōu)選地，r1為被鹵素(優(yōu)選為氟)取代的c1-c10烷基。所述c1-c10烷基可以被多至10個鹵素原子取代，或優(yōu)選地被多至5個鹵素原子，即，1、2、3、4或5個鹵素原子取代。例如，r1可以為cf3、chf2、ch2cf3、ch2chf2或cf2cf3。這意指r’可以為cf3、chf2、ch2cf3、ch2chf2或cf2cf3或ocf3、ochf2、och2cf3、och2chf2或ocf2cf3，最優(yōu)選cf3。在優(yōu)選的實施方案中，r為h或c1至c6烷基，優(yōu)選h。優(yōu)選地，在至少一個l、優(yōu)選兩個l中，直接鍵合于x的原子為碳，并且至少一個氮原子直接鍵合于所述碳(優(yōu)選通過雙鍵)。更優(yōu)選地，所述氮原子為氫鍵受體。優(yōu)選地，除了n原子之外，l在雜芳基環(huán)中還包含至少一個選自n、o或s的其他雜原子。在優(yōu)選的實施方案中，各個l獨立地選自：在一些實施方案中，本發(fā)明由下式化合物表示：其中：為雙鍵并且x為c；或者為單鍵并且x為n、ch或cqr1；以及其中：n為1至10；r為h或qr1；各個r’獨立地選自h和qr1；各個q獨立地選自鍵、co、co2、nh、s、so、so2或o；各個r1獨立地選自h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基、c1-c10環(huán)烷基、鹵素、c1-c10烷基芳基、c1-c10烷基雜芳基、c1-c10雜環(huán)烷基或三氟甲基；l獨立地為5元至12元雜芳基，其中各個l包含至少兩個氮原子；w為鋅結合基團；各個芳基或雜芳基可以被多至五個取代基取代，所述取代基選自c1-c6烷基、羥基、c1-c3羥基烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、氨基、c1-c3單烷基氨基、c1-c3二烷基氨基、c1-c3酰基氨基、c1-c3氨基烷基、單(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、二(c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基、c1-c3?；被1-c3烷基磺?；被Ⅺu素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、c1-c3烷氧基羰基、氨基羰基、單c1-c3烷基氨基羰基、二c1-c3烷基氨基羰基、-so3h、c1-c3烷基磺?；被酋；蝐1-c3烷基氨基磺?；投1-c3烷基氨基磺酰基；以及各個烷基、烯基或炔基可以被c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、nh2、no2或羥基任選取代，或者其藥物可接受的鹽。為了避免疑義，以上實施方案可以與本文描述的任何優(yōu)選特征結合。在一些實施方案中，本發(fā)明是由下式表示的化合物：或其藥物可接受的鹽，其中l(wèi)1為具有至少2個氮原子的5-6元單環(huán)雜芳基；l2為具有至少2個氮原子的5元至6元單環(huán)雜芳基，或者具有至少2個氮原子的9元至10元二環(huán)雜芳基；其中l(wèi)1和l2各自被一個、兩個或三個各自獨立地選自rl的取代基任選取代；rl在每次出現(xiàn)時選自：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、鹵素、nrarb；-c(o)-nrarb、-nra-c(o)-ra；以及-nraso2-ra(其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和c3-6環(huán)烷基可以被一個、兩個或三個鹵素或c1-6烷氧基任選取代)；ra和rb各自獨立地選自h或c1-4烷基；或者ra和rb與它們所連接的氮一起形成4元至6元雜環(huán)；以及w為鋅結合基團。優(yōu)選地，化合物由下式表示：其中rll在每次出現(xiàn)時選自h、f、cf3和ch3。優(yōu)選地，其中l(wèi)2為具有兩個氮的6元單環(huán)雜芳基。更優(yōu)選地，化合物由下式表示：其中r22選自h、f、nrarb；c1-2烷氧基；和甲氧基甲基。本發(fā)明的藥物組合物包含如以上所定義的化合物以及藥物可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的藥物組合物通常包含高至85wt％的本發(fā)明化合物。更通常地，其包含高至50wt％的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的藥物組合物為無菌的和無熱源的。此外，本發(fā)明提供的藥物組合物通常包含基本上為純的光學異構體的本發(fā)明化合物。優(yōu)選地，藥物組合物包含本發(fā)明化合物的藥物可接受的鹽形式。例如，本文涵蓋的是包含所公開的化合物和藥物可接受的賦形劑的藥物可接受的組合物。如本文使用的，藥物可接受的鹽為與藥物可接受的酸或堿的鹽。藥物可接受的酸包括：無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸或硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、水楊酸、硬脂酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。藥物可接受的堿包括堿金屬(例如，鈉或鉀)氫氧化物和堿土金屬(例如，鈣或鎂)氫氧化物和諸如烷基胺、芳基胺或雜環(huán)胺的有機堿。為了避免疑義，本發(fā)明還包括在體內反應以提供本發(fā)明的化合物的前藥。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物為hdac的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物在治療受hdac活性影響的病況中是治療有用的。本發(fā)明的化合物可通過對本領域技術人員而言顯而易見的合成路線進行制備，例如，基于實施例。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物為hdac的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物是治療有用的。本發(fā)明的化合物和包含它們的組合物可以以多種劑型進行施用。在一個實施方案中，包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以配制為適于口服、直腸、腸胃外、鼻內或經皮施用的形式，或適于通過吸入施用或通過栓劑施用的形式。典型的施用途徑為腸胃外、鼻內或經皮施用或通過吸入施用。本發(fā)明的化合物可以口服施用，例如以片劑、糖錠劑、錠劑、水性混懸劑或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑的形式施用。本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物為適于口服施用的組合物，例如片劑和膠囊劑。本發(fā)明的化合物還可以腸胃外施用，無論皮下、靜脈內、肌內、胸骨內、經皮施用還是通過輸注技術施用。化合物還可以以栓劑形式施用。本發(fā)明的化合物還可以通過吸入施用。與許多通過口服途徑攝取的藥物相比，吸入藥物的優(yōu)點在于它們直接遞送至血液供給豐富的區(qū)域。因此，由于肺泡具有巨大的表面積和豐富的血液供給并且避免了首過代謝，吸收是非常迅速的。其他優(yōu)點可以是治療肺系統(tǒng)的疾病，使得通過吸入的遞送藥物將藥物遞送至需要治療的細胞附近。本發(fā)明還提供了包含這種藥物組合物的吸入裝置。通常所述裝置為定量吸入器(mdi)，其包含藥物可接受的化學推進劑以將藥物推出吸入器。本發(fā)明的化合物還可通過鼻內施用進行施用。鼻腔的高滲透性組織非常適于接受藥物并且迅速且有效地將其吸收，相比片劑形式的藥物更迅速和有效。鼻藥物遞送與注射相比具有更少的疼痛和侵入性，在患者中產生較少的焦慮。通過該方法，吸收非常迅速并且通常避免了首過代謝，因此降低了患者間的差異性。此外，本發(fā)明還提供了包含這種藥物組合物的鼻內裝置。本發(fā)明的化合物還可通過經皮施用進行施用。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的經皮貼劑。本發(fā)明的化合物還可通過舌下施用進行施用。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的舌下片劑。本發(fā)明的化合物還可與減少物質通過患者正常代謝以外的過程降解的試劑一起進行配制，所述試劑例如抗菌劑，或者針對可存在于患者體內或者存在于在患者體表或患者體內生活的共生或寄生生物體中并且能夠降解化合物的蛋白酶的抑制劑。用于口服施用的液體分散體可為糖漿劑、乳劑和混懸劑?；鞈覄┖腿閯┛梢园缱鳛檩d體的天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內注射的混懸劑或溶液可以包含與活性化合物一起的藥物可接受的載體，例如，無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二元醇(例如，丙二醇)，并且如果需要，包含合適量的鹽酸利多卡因。用于注射或輸注的溶液可以包含例如作為載體的無菌水，或者優(yōu)選地其可以為無菌的、水性的、等滲鹽水溶液的形式。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以與諸如saha的另一已知的hdac抑制劑組合使用。在該實施方案中，組合產物可以配制為使得其包含用于同時使用、單獨使用或相繼使用的每種藥物。本發(fā)明的化合物可以用于癌癥的治療和預防，并且可以用于單一療法或用于組合療法。當用于組合療法時，本發(fā)明的化合物通常與小的化合物(例如鉑復合物、抗代謝物、dna拓撲異構酶抑制劑)、輻射、基于抗體的療法(例如赫賽汀和利妥昔單抗)、抗癌接種、基因療法、細胞療法、激素療法或細胞因子療法一起使用。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物與另一化學治療劑或抗腫瘤劑組合用于治療癌癥。這類其他化學治療劑或抗腫瘤劑的實例包括：包括順鉑和卡鉑的鉑復合物、米托蒽醌、諸如長春新堿和長春花堿的長春花生物堿、諸如道諾霉素和阿霉素的蒽環(huán)類抗生素、諸如苯丁酸氮芥和美法侖的烷基化試劑、諸如紫杉醇的紫杉烷類、諸如甲氨蝶呤和雷替曲塞的葉酸拮抗劑、諸如依托泊苷的表鬼臼毒素、諸如伊立替康及其活性代謝物sn38的喜樹堿和諸如wo02/085400中公開的dna甲基化抑制劑的dna甲基化抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了包含本發(fā)明的化合物和另一化學治療劑或抗腫瘤劑的產品，作為以同時、單獨或相繼使用以緩解癌癥的組合制劑。根據(jù)本發(fā)明，還提供了本發(fā)明的化合物在用于通過與另一化學治療劑或抗腫瘤劑共施用而緩解癌癥的藥物的制備中的用途。本發(fā)明的化合物和所述其他試劑可以以任何順序進行施用。在這兩種情況下，本發(fā)明的化合物和其他試劑可以一起施用，或者如果單獨施用，則以任何醫(yī)師決定的順序施用。hdac被認為有助于多種不同疾病的病理學和/或癥狀學，這使得通過抑制hdac使對象中hdac活性降低可用于在治療上解決這些疾病狀態(tài)。在本文中描述了使用本發(fā)明的hdac抑制劑可以治療的各種疾病的實例。可以使用本發(fā)明的hdac抑制劑來治療的一組適應癥為涉及不期望或不受控制的細胞增殖的那些適應癥。這類適應癥包括良性腫瘤、諸如原發(fā)性腫瘤和腫瘤轉移的各種類型的癌癥、再狹窄(例如，冠狀動脈病變、頸動脈病變和腦部病變)、內皮細胞的異常刺激(動脈粥樣硬化)、由于手術而造成的身體組織損傷、異常的傷口愈合、異常的血管生成、產生組織纖維化的疾病、重復性運動病癥、未高度血管化的組織的病癥、和與器官移植有關的增殖應答。對于hdac抑制劑的更具特異性的適應癥包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、結直腸癌、神經母細胞瘤和黑素瘤。在一個實施方案中，提供了用于治療與不期望的和不受控制的細胞增殖有關的疾病的方法。所述方法包括向遭受不受控制的細胞增殖的對象施用治療有效量的本發(fā)明的hdac抑制劑，以便減少所述不受控制的細胞增殖。待使用的抑制劑的具體劑量將取決于疾病狀態(tài)的嚴重程度、施用途徑和由主治醫(yī)師可以決定的相關因素。通常，可接受的和有效的日劑量為足以有效減緩或消除不受控制的細胞增殖的量。本發(fā)明的hdac抑制劑還可以與其他試劑結合使用以抑制不期望的和不受控制的細胞增殖。可與本發(fā)明的hdac抑制劑結合使用的其他抗細胞增殖劑的實例包括但不限于視黃酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、angiostatintm蛋白、endostatintm蛋白、蘇拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-i的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨源抑制劑、紫杉醇、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化甲殼質衍生物(由皇后蟹(queencrab)殼制得)、硫酸化多糖肽聚糖復合物(sp-pg)、星孢菌素；包括諸如脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(laca)、順式羥脯氨酸、d,l-3,4-脫氫脯氨酸、硫代脯氨酸)、β-氨基丙腈富馬酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮的基質代謝調節(jié)劑；甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制劑、β-環(huán)糊精十四硫酸酯、依波尼霉素(eponemycin)；煙曲霉素、硫代蘋果酸金鈉、d-青霉胺(cdpt)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-(2-羧基苯基-4-氯鄰氨基苯甲酸二鈉或“cca”、沙利度胺；抑制血管生成的類固醇(angiostaticsteroid)、羧基氨基咪唑；諸如bb94的金屬蛋白酶抑制劑?？梢允褂玫钠渌寡苌蓜┌贵w，優(yōu)選針對這些血管生成生長因子的單克隆抗體：bfgf、afgf、fgf-5、vegf亞型、vegf-c、hgf/sf和ang-1/ang-2。ferraran.和alitalo,k.“clinicalapplicationofangiogenicgrowthfactorsandtheirinhibitors(血管生成生長因子及其抑制劑的臨床應用)(1999)naturemedicine5:1359-1364。通常，良性腫瘤中的細胞保持它們的分化特征并且不以完全不受控制的方式進行分裂。良性腫瘤通常為局部性和非轉移性的?？梢允褂帽景l(fā)明的hdac抑制劑治療的良性腫瘤的具體類型包括血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結節(jié)性增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤(cystanoma)、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、結節(jié)性再生性增生、沙眼和化膿性肉芽腫。在惡性腫瘤的情況下，細胞變成未分化的，不應答于身體的生長控制信號，并且以不受控制的方式繁殖。惡性腫瘤是侵襲性的并且能夠擴散至遠處部位(轉移性)。惡性腫瘤通常分為兩類：原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性腫瘤直接源于它們存在的組織。繼發(fā)性腫瘤或轉移性瘤是源于身體中的其他部位但現(xiàn)在已經擴散至遠處器官的腫瘤。轉移的常見途徑為直接生長至鄰近的結構中、通過血管系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)擴散和沿著組織平面和身體空隙(腹膜液、腦脊液等)的軌跡?？梢允褂帽景l(fā)明的hdac抑制劑治療的癌癥或惡性腫瘤(原發(fā)性或繼發(fā)性)的具體類型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、頭頸癌、結腸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型的鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、膽結石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦瘤、急性和慢性的淋巴細胞瘤和粒細胞瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、粘膜神經瘤、腸神經節(jié)瘤(intestinalganglioneuromas)、增生性角膜神經瘤、馬凡氏體質腫瘤(marfanoidhabitustumour)、wilms氏腫瘤、精原細胞瘤、卵巢瘤、平滑肌腫瘤(leiomyomatertumour)、宮頸非典型增生和原位癌、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚損傷、蕈狀霉菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨肉瘤和其他肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多癥、腺癌(adenocarcinoma)、多形性膠質母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤、表皮樣癌以及其他癌和肉瘤。本發(fā)明的hdac抑制劑還可以用于治療由于在手術期間對身體組織的損傷而造成的異常細胞增殖。這些損傷可能由于諸如關節(jié)手術、腸道手術和瘢痕瘤疤痕形成的多種手術程序而導致?？梢允褂帽景l(fā)明的hdac抑制劑治療的產生纖維化組織的疾病包括肺氣腫。可以使用本發(fā)明治療的重復性運動障礙包括腕管綜合征。可以使用本發(fā)明治療的細胞增殖病癥的實例為骨腫瘤?？梢允褂帽景l(fā)明的hdac抑制劑治療的與器官移植有關的增殖反應包括有助于潛在的器官排斥或相關并發(fā)癥的增殖反應。具體地，這些增殖反應可以在心臟、肺、肝、腎和其他身體器官或器官系統(tǒng)的移植期間發(fā)生。可以使用本發(fā)明治療的異常血管生成包括伴隨有以下的那些異常血管生成：類風濕性關節(jié)炎、與缺血-再灌注相關的腦水腫和腦損傷、皮質缺血、卵巢增生和血管過多(hypervascularity)、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位、銀屑病、糖尿病視網膜病變和其他眼部血管生成疾病，例如早產性視網膜病變(晶狀體后纖維形成性)、黃斑變性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼(neuroscularglaucoma)和osterwebber綜合征。可以根據(jù)本發(fā)明治療的與不受控制的血管生成有關的疾病的實例包括但不限于視網膜/脈絡膜新血管生成和角膜新血管生成。包括視網膜/脈絡膜新血管生成的一些成分的疾病的實例包括但不限于best氏疾病、近視、視盤先天性小凹、stargart氏病、paget氏病、靜脈阻塞、動脈阻塞、鐮狀細胞性貧血、類肉瘤、梅毒、彈性纖維假黃瘤頸動脈阻塞性疾病(pseudoxanthomaelasticumcarotidapostructivediseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、lyme氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產性視網膜病變、eale氏病、糖尿病視網膜病變、黃斑變性、bechet氏病、引起視網膜炎或脈絡膜炎(chroiditis)的感染、推定的眼組織胞漿菌病、睫狀體平坦部炎、慢性視網膜脫落、高粘度綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷和激光后并發(fā)癥、與rubesis相關的疾病(踝的新血管生成)和由維管組織或纖維組織的異常增殖引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃體視網膜病變)。角膜新血管生成的實例包括但不限于流行性角膜結膜炎、維生素a缺乏癥、隱形眼鏡配戴過度、特應性角膜炎、上角膜緣角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、干燥綜合征、酒渣鼻、泡性角膜炎(phylectenulosis)、糖尿病視網膜病變、早產性視網膜病變、角膜移植排斥、蠶蝕性角膜潰瘍、terrien氏邊緣性角膜變性、邊緣性角質層分離、多動脈炎、韋格納結節(jié)病、鞏膜炎、類天皰瘡(periphigoid)放射狀角膜切開術、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維組織形成、梅毒、分枝桿菌感染、脂質變性、化學性灼傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原蟲感染和卡波西肉瘤。與不受控制的血管生成有關的慢性炎性疾病也可以使用本發(fā)明的hdac抑制劑進行治療。慢性炎癥依賴于毛細管芽的連續(xù)形成以保持炎性細胞的流入。炎性細胞的流入和存在產生肉芽腫，并因此保持慢性炎性狀態(tài)。單獨使用hdac抑制劑或與其他抗炎劑結合使用hdac抑制劑來抑制血管生成可以防止肉芽腫形成，由此緩解疾病。慢性炎性疾病的實例包括但不限于諸如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的炎性腸病、銀屑病、結節(jié)病和類風濕性關節(jié)炎。諸如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的炎性腸病的特征在于在胃腸道中各種部位的慢性炎癥和血管生成。例如，克羅恩氏病以最常影響末端回腸和結腸的慢性透壁性炎性疾病形式出現(xiàn)，但是還可以在從口到肛門以及肛周區(qū)域的胃腸道的任何部分中出現(xiàn)?；加锌肆_恩氏病的患者通常有與腹痛、發(fā)燒、厭食、體重減輕和腹脹相關的慢性腹瀉。潰瘍性結腸炎也是出現(xiàn)在結腸粘膜中的慢性、非特異性、炎性和潰瘍性的疾病，并且其特征在于存在血性腹瀉。這些炎性腸病通常由遍及胃腸道的慢性肉芽腫炎癥(包括炎性細胞的圓柱狀物(cylinder)周圍的新毛細管芽)引起。通過這些抑制劑的血管生成抑制應當抑制所述芽的形成并且防止肉芽腫的形成。炎性腸病還顯示出另外的腸道臨床表現(xiàn)，如皮膚損傷。這類損傷的特征在于炎癥和血管生成，并且可以在胃腸道以外的許多部位出現(xiàn)。通過本發(fā)明的hdac抑制劑來抑制血管生成可以減少炎性細胞的流入并且防止損傷形成。結節(jié)病是另一種慢性炎性疾病，其特征為多系統(tǒng)肉芽腫病癥。這種疾病的肉芽腫可以在身體的任何部位形成。因此，癥狀取決于肉芽腫的部位以及疾病是否是活性的。肉芽腫是由提供炎性細胞的連續(xù)供應的血管生成毛細管芽產生的。通過使用本發(fā)明的hdac抑制劑來抑制血管生成，可以抑制這種肉芽腫形成。銀屑病也是慢性且復發(fā)性的炎性疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑塊。單獨使用這些抑制劑或與其他抗炎劑結合使用這些抑制劑的治療應當防止維持特征性病變所必需的新血管的形成并使患者減輕癥狀。類風濕性關節(jié)炎(ra)也是慢性炎性疾病，其特征在于外周關節(jié)的非特異性炎癥。在關節(jié)的滑膜襯里中的血管被認為經歷血管生成。除了形成新血管網絡之外，內皮細胞還釋放導致血管翳生長和軟骨破壞的因子和活性氧物質。與血管生成相關的因子可以積極地促進和幫助維持類風濕性關節(jié)炎的慢性炎性狀態(tài)。單獨使用本發(fā)明的hdac抑制劑或與其他抗ra劑結合使用本發(fā)明的hdac抑制劑的治療可以防止維持慢性炎癥所必需的新血管的形成。本發(fā)明的化合物還可以用于治療心臟/脈管系統(tǒng)疾病，如肥大、高血壓、心肌梗死、再灌注、缺血性心臟病、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和中風。所述化合物還可以用于治療神經變性病癥/cns病癥，如急性和慢性的神經疾病，包括中風、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側索硬化癥和阿爾茨海默氏病。本發(fā)明的化合物還可以用作抗微生物劑，例如抗細菌劑。因此，本發(fā)明還提供了用于治療細菌性感染的化合物。本發(fā)明的化合物可以用作針對病毒性、細菌性、真菌性和寄生性感染的抗感染化合物。感染的實例包括原蟲寄生性感染(包括瘧原蟲、小隱孢子蟲、剛地弓形蟲、神經肉孢子蟲和艾美球蟲(eimeriasp.))。本發(fā)明的化合物特別適用于治療不期望的或不受控制的細胞增殖，優(yōu)選地適用于治療良性腫瘤/增生和惡性腫瘤，更優(yōu)選地適用于治療惡性腫瘤，且最優(yōu)選地適用于治療慢性淋巴細胞性白血病(cll)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤、t-細胞淋巴瘤。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于緩解癌癥、心臟肥大、慢性心力衰竭、炎性病況、心血管疾病、血紅蛋白病、地中海貧血、鐮狀細胞病、cns病癥、自身免疫疾病、器官移植排斥、糖尿病、骨質疏松癥、mds、良性前列腺增生癥、口腔粘膜白斑、遺傳相關的代謝紊亂、感染、rubens-taybi綜合征、脆性x綜合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏癥，或用于加速傷口愈合，用于保護毛囊或用作免疫抑制劑。通常，所述炎性病況為皮膚炎性病況(例如銀屑病、痤瘡和濕疹)、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、類風濕性關節(jié)炎(ra)、炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病或結腸炎。通常，所述癌癥為慢性淋巴細胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤或t-細胞淋巴瘤。通常，所述心血管疾病為高血壓、心肌梗死(mi)、缺血性心臟病(ihd)(再灌注)、心絞痛、心律不齊、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、中風、心肌炎、充血性心力衰竭、原發(fā)性和繼發(fā)性(即擴張型(充血性))心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、外周血管疾病、心動過速、高血壓或血栓形成。通常，所述遺傳相關的代謝紊亂為囊性纖維化(cf)、過氧化物酶體生物合成紊亂或腎上腺腦白質營養(yǎng)不良。通常，本發(fā)明的化合物用作器官移植后的免疫抑制劑。通常，所述感染為病毒性、細菌性、真菌性或寄生性感染，特別地感染由金黃色葡萄球菌(saureus)、痤瘡丙酸桿菌(p.acne)、念珠菌(candida)或曲霉菌(aspergillus)引起。通常，所述cns病癥為亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥或肌萎縮性側索硬化癥。在該實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于緩解癌癥、心臟肥大、慢性心力衰竭、炎性病況、心血管疾病、血紅蛋白病、地中海貧血、鐮狀細胞病、cns病癥、自身免疫疾病、糖尿病或骨質疏松癥，或用作免疫抑制劑。本發(fā)明的化合物還可以用于緩解慢性淋巴細胞性白血病(cll)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤、t-細胞淋巴瘤、心臟肥大、慢性心力衰竭或皮膚炎性病況，特別是銀屑病、痤瘡或濕疹。本發(fā)明的化合物可以用于治療動物，優(yōu)選地用于治療哺乳動物且更優(yōu)選地用于治療人。在適當?shù)那闆r下，本發(fā)明的化合物可以預防性地用于降低這類病況的發(fā)病率。在使用中，將治療有效量的本發(fā)明的化合物施用于患者。根據(jù)具體化合物的活性、受治療對象的年齡、體重和病況、疾病的類型和嚴重程度以及施用的頻率和途徑，典型劑量為約0.001至50mg/千克體重?？梢酝ㄟ^任何合適的測定、如在wo2008/062201中描述的測定來測試本發(fā)明的化合物的hdac抑制活性。下列實施例例示本發(fā)明。實施例a7-[雙(吡嗪-2-基)氨基]-n-羥基庚酰胺將2-碘吡嗪(2)(2.59g，27.2mmol)、吡嗪-2-胺(1)(5.10g，24.8mmol)、cs2co3(24.2g，74.3mmol)和xantphos(573mg，0.99mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(680mg，0.74mmol)并將混合物加熱至90℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(200ml)和etoac(3×200ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(4:1-0:1)、然后用etoac/meoh(1:0-3:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈灰白色固體的(3)(2.58g，60％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:8.99(d,j＝1.4hz,2h),8.30(dd,j＝2.6,1.5hz,2h),8.11(d,j＝2.7hz,2h)。lcms(es):實測值174.1[m+h]+。在0℃于ar(g)下將nah(60％)(121mg，3.0mmol)分批添加至含n-(吡嗪-2-基)吡嗪-2-胺(3)(475mg，2.74mmol)的dmf(10ml)中。然后將反應混合物攪拌20min并添加乙基-7-碘代庚酸酯(857mg，3.0mmol)。將反應混合物在70℃于ar(g)下攪拌1h。一旦冷卻，將其分配于h2o(10ml)和etoac(3×10ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(1:0-2:3)的快速柱色譜法進行純化以產生呈黃色固體的7-[雙(吡嗪-2-基)氨基]庚酸乙酯(4)(709mg，78％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:8.59(d,j＝1.3hz,2h),8.25-8.32(m,2h),8.16(d,j＝2.4hz,2h),4.07-4.22(m,4h),2.28(t,j＝7.4hz,2h),1.68-1.81(m,2h),1.62(五重峰,j＝7.3hz,2h),1.32-1.46(m,4h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)。lcms(es):實測值330.2[m+h]+。向(4)(709mg，2.15mmol)在meoh/thf(1:1，20ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在h2o中；2.84ml，43.0mmol)，接著添加6nnaoh(0.72ml，4.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然后，將其用1mkhso4(30ml)淬滅并分配于h2o(20ml)和ch2cl2(3×50ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮以產生呈白色固體的7-[雙(吡嗪-2-基)氨基]-n-羥基庚酰胺(a)(378mg，56％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:10.30(br.s.,1h),8.59-8.67(m,3h),8.33(dd,j＝2.4,1.5hz,2h),8.21(d,j＝2.6hz,2h),4.07-4.17(m,2h),1.91(t,j＝7.3hz,2h),1.54-1.69(m,2h),1.44(五重峰,j＝7.2hz,2h),1.16-1.36(m,4h)。lcms(es):實測值317.2[m+h]+。實施例bn-羥基-7-[(吡嗪-2-基)({[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基})氨基]庚酰胺在ar(g)下向燒瓶添加2-碘吡嗪(1)(10g，48.5mmol)、7-氨基庚酸乙酯鹽酸鹽(2)(13.2g，63.1mmol)、cs2co3(47.5g，145.5mmol)和cui(0.461g，2.42mmol)。然后添加dmf(100ml)，接著添加2-異丁?；h(huán)己酮(1.62ml，9.7mmol)。然后使反應混合物在室溫于ar(g)下攪拌過夜。將混合物分配于h2o(10ml)和etoac(3×50ml)之間。將合并的有機物用鹽水(2×25ml)清洗，經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過用己烷/etoac(7:3-3:7)的快速柱色譜法進行純化以產生呈棕色固體的乙基-7-[(吡嗪-2-基)氨基]庚酸酯(3)(11.25g，93％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:7.44-9.08(m,3h),5.00(br.s.,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.35(t,j＝6.8hz,2h),2.31(t,j＝7.4hz,2h),1.59-1.72(m,4h),1.33-1.50(m,4h),1.26(t,j＝7.2hz,3h)。lcms(es):實測值252.0[m+h]+。將(3)(100mg，0.40mmol)、8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(74.2mg，0.48mmol)、cs2co3(390mg，1.20mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至90℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(10ml)和etoac(3×10ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過快速柱色譜法進行純化以產生呈灰白色固體的(4)(110mg，75％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:8.43(d,j＝0.8hz,1h),8.34(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),8.27(d,j＝2.4hz,1h),8.16-8.23(m,2h),7.74-7.81(m,1h),4.43(dd,j＝8.3,7.0hz,2h),4.03-4.16(m,2h),2.19-2.31(m,2h),1.77(五重峰,j＝7.4hz,2h),1.59(五重峰,j＝7.3hz,2h),1.28-1.46(m,4h),1.18-1.27(m,3h)。lcms(es):實測值370.2[m+h]+。向(4)(110mg，0.30mmol)在meoh/thf(1:1，5ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在h2o中；0.60ml，6mmol)，接著添加naoh(95mg，2.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min。然后，將其在真空中濃縮并通過用h2o/mecn(19:1-1:1)的反相柱色譜法進行純化以產生呈白色固體的n-羥基-7-[(吡嗪-2-基)({[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基})氨基]庚酰胺(b)(24.6mg，23％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:8.59-8.72(m,1h),8.53(d,j＝1.5hz,1h),8.43-8.50(m,1h),8.40(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),8.23-8.35(m,1h),7.91(d,j＝4.5hz,1h),4.20-4.48(m,2h),1.85(t,j＝7.3hz,2h),1.55-1.78(m,2h),1.41(五重峰,j＝7.2hz,2h),1.11-1.35(m,4h)。lcms(es):實測值357.2[m+h]+。實施例cn-羥基-7-[(吡嗪-2-基)({吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基})氨基]庚酰胺在ar(g)下向燒瓶添加2-碘吡嗪(1)(3.5g，17.0mmol)、7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽(2)(4.3g，22.1mmol)、cs2co3(16.6g，51.0mmol)和cui(0.16g，0.85mmol)。然后添加dmf(35ml)，接著添加2-異丁?；h(huán)己酮(0.57ml，3.40mmol)。然后使反應混合物在室溫于ar(g)下攪拌過夜。將混合物分配于h2o(200ml)和etoac(3×150ml)之間。將合并的有機物用鹽水(2×50ml)清洗，經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過用己烷/etoac(9:1-3:7)的快速柱色譜法進行純化以產生呈棕色固體的甲基-7-[(吡嗪-2-基)氨基]庚酸酯(3)(3.11g，77％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:7.97(dd,j＝2.7,1.4hz,1h),7.92(d,j＝1.3hz,1h),7.80(d,j＝2.8hz,1h),4.84(br.s.,1h),3.68(s,3h),3.29-3.42(m,2h),2.33(t,j＝7.4hz,2h),1.66(五重峰,j＝7.0hz,4h),1.34-1.51(m,4h)。lcms(es):實測值238.0[m+h]+。將(3)(125mg，0.53mmol)、5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.81ml，0.63mmol)、cs2co3(343mg，1.05mmol)和xantphos(15mg，0.03mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)并將混合物加熱至90℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(10ml)和ch2cl2(3×10ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)、然后用etoac/meoh(1:0-4:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈黃色殘余物的(4)(109mg，48％)。lcms(es):實測值355.4[m+h]+。向(4)(109mg，0.26mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.34ml，5.5mmol)，接著添加6nnaoh(0.92ml，0.56mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。然后，將其用1mkhso4(2ml)和之后的h2o(5ml)淬滅，這產生了混懸液。將固體進行過濾，用mecn(1ml)清洗并在真空中干燥以產生呈白色固體的n-羥基-7-[(吡嗪-2-基)({吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基})氨基]庚酰胺(c)(88mg，81％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δhppm:10.30(s,1h),8.69-8.84(m,2h),8.63(s,1h),8.47(dd,j＝2.6,1.5hz,1h),8.35(d,j＝2.6hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.31(dd,j＝2.2,0.7hz,1h),4.07-4.20(m,2h),1.91(t,j＝7.4hz,2h),1.64(五重峰j＝7.4hz,2h),1.45(五重峰j＝7.4hz,2h),1.18-1.35(m,4h)。lcms(es):實測值356.4[m+h]+。實施例dn-羥基-7-[(吡嗪-2-基)[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]氨基]庚酰胺將(3)(5.0g，20mmol)、3-溴-6-(三氟甲基)噠嗪(5.42g，23.9mmol)、cs2co3(20.0g，60mmol)和binap(1.24g，2.0mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(915mg，1.0mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(50ml)和etoac(3×100ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(1:0-1:3)的快速柱色譜法進行純化以產生呈棕色油狀的(4)(7.95g，75％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:8.65(br.s.,1h),8.29-8.43(m,2h),7.46-7.63(m,2h),4.29-4.41(m,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),2.28(t,j＝7.3hz,2h),1.73-1.93(m,2h),1.62(五重峰,j＝7.3hz,2h),1.32-1.50(m,4h),1.22-1.30(m,3h)。lcms(es):實測值398.2[m+h]+。向(4)(1.23g，3.10mmol)在meoh/thf(1:1，40ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；1.03ml，62mmol)，接著添加6nnaoh(1.03ml，6.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然后，將其用1mkhso4(30ml)淬滅并分配于h2o(30ml)和ch2cl2(3×50ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾，在真空中濃縮并通過用h2o/mecn(19:1-1:1)的c18反相柱色譜法進行純化以產生呈橙色膠狀的n-羥基-7-[(吡嗪-2-基)[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]氨基]庚酰胺(d)(994mg，83％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:8.92-10.19(m,2h),8.81(d,j＝1.3hz,1h),8.46(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),8.40(d,j＝2.4hz,1h),7.96(d,j＝9.4hz,1h),7.72(d,j＝9.4hz,1h),4.16-4.31(m,2h),1.90(t,j＝7.3hz,2h),1.58-1.74(m,2h),1.45(五重峰,j＝7.2hz,2h),1.17-1.38(m,4h)。lcms(es):實測值385.2[m+h]+。實施例en-羥基-7-[(6-甲氧基噠嗪-3-基)(吡嗪-2-基)氨基]庚酰胺將(3)(3.0g，11.9mmol)、3-氯-6-甲氧基噠嗪(2.07g，14.3mmol)、cs2co3(11.6g，35.7mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加xantphos(0.69g，1.2mmol)和pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。將混合物用cs2co3(3.9g，11.9mmol)、3-氯-6-甲氧基噠嗪(0.86g，7.2mmol)、xantphos(0.69g，1.2mmol)和pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)進行再處理并加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(100ml)和etoac(3×150ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(1:0-3:7)的快速柱色譜法進行純化以產生(4)(3.8g，～53％純度)。向不純的(4)(3.69g，10.27mmol)在meoh/thf(1:1，140ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；12.6ml，205mmol)，接著添加6nnaoh(6.8ml，41.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5h。然后，將其用1mkhso4(37ml)淬滅并分配于h2o(120ml)和ch2cl2(3×250ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮并通過用h2o/mecn(19:1-1:1)的c18反相柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色膠狀的n-羥基-7-[(6-甲氧基噠嗪-3-基)(吡嗪-2-基)氨基]庚酰胺(e)(1.40g，34％，經2步)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:9.01-9.96(m,2h),8.38(d,j＝1.3hz,1h),8.22(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),8.08(d,j＝2.6hz,1h),7.66(d,j＝9.4hz,1h),7.20(d,j＝9.4hz,1h),4.04-4.11(m,2h),4.01(s,3h),1.90(t,j＝7.3hz,2h),1.53-1.69(m,2h),1.45(五重峰,j＝7.1hz,2h),1.18-1.33(m,4h)。lcms(es):實測值347.2[m+h]+。實施例fn-羥基-7-({咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(73mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(2.5ml)中的溶液用n2(g)脫氣10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至90℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(10ml)和etoac(3×10ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)洗脫的快速柱色譜法進行純化以產生呈棕褐色油狀的(4)(76mg，52％)。lcms(es):實測值369.0[m+h]+。向(4)(76mg，0.21mmol)在meoh/thf(1:1，1ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.25ml，4.1mmol)，接著添加6nnaoh(0.07ml，0.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。然后，將其通過添加1mkhso4(3ml)和h2o(5ml)進行淬滅，過濾并用ch2cl2(2×10ml)萃取。通過用h2o/mecn洗脫的c18反相色譜法進行純化產生呈淺黃色膠狀的n-羥基-7-({咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(f)(21mg，28％)。lcms(es):實測值356.0[m+h]+實施例gn-羥基-7-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]庚酰胺向(1)(1.64g，12mmol)和(2)(2.34g，12mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加三乙胺(5ml，36mmol)。在室溫下攪拌12h之后，添加h2o(50ml)并將混合物用etoac(3×100ml)萃取。將合并的有機物經mgso4干燥并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(1:0-1:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈低熔點固體的(3)(1.46g，47％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:6.48-6.73(m,1h),3.68(s,3h),3.25(t,j＝7.3hz,2h),2.44(s,3h),2.33(t,j＝7.3hz,2h),1.55-1.79(m,4h),1.29-1.50(m,4h)。lcms(es):實測值258.0[m+h]+。將(3)(120mg，0.47mmol)、4-(4-溴嘧啶-2-基)嗎啉(137mg，0.56mmol)、cs2co3(304mg，0.93mmol)和xantphos(13mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(5ml)中的溶液用n2(g)脫氣10min。添加pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)并將混合物加熱至90℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(5ml)和etoac(2×15ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用etoac/hex(0:1-1:0)洗脫的快速柱色譜法進行純化以產生呈黃色固體的(4)(167mg，78％)。lcms(es):實測值421.5[m+h]+。向(4)(166mg，0.39mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.48ml，7.9mmol)，接著添加6nnaoh(0.13ml，0.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2.5ml)和h2o(5ml)進行淬滅。將所得的混懸液攪拌10min并超聲處理，然后通過過濾收集固體，用h2o(2×5ml)清洗濾餅以產生呈灰白色固體的n-羥基-7-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]庚酰胺(g)(141mg，83％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:10.32(s,1h),8.64(s,1h),8.32(d,j＝5.7hz,1h),6.67(d,j＝5.8hz,1h),4.30(dd,j＝8.1,7.2hz,2h),3.76-3.91(m,4h),3.65-3.77(m,4h),2.44(s,3h),1.94(t,j＝7.3hz,2h),1.57-1.71(m,2h),1.42-1.54(m,2h),1.20-1.41(m,4h)。lcms(es):實測值422.5[m+h]+。實施例h7-[(5-氟嘧啶-4-基)(吡嗪-2-基)氨基]-n-羥基庚酰胺將(3)(1.0g，4.0mmol)、4-溴-5-氟嘧啶(0.85g，4.8mmol)、cs2co3(3.89g，11.9mmol)、binap(0.25g，0.4mmol)和pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。然后將混合物加熱至100℃過夜。用4-溴-5-氟嘧啶(0.84g，4.8mmol)、cs2co3(3.89g，11.9mmol)、binap(0.25g，0.4mmol)和pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)進行再處理并將混合物再次加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其分配于h2o(50ml)和etoac(3×50ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用己烷/etoac(1:0-0:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色油狀的(4)(0.63g，46％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δhppm:8.71(d,j＝2.4hz,1h),8.41(d,j＝1.3hz,1h),8.28-8.37(m,3h),4.17-4.25(m,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),2.28(t,j＝7.4hz,2h),1.68-1.80(m,2h),1.62(五重峰,j＝7.3hz,2h),1.31-1.44(m,4h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)。lcms(es):實測值348.2[m+h]+。向(4)(0.63g，1.81mmol)在meoh/thf(1:1，20ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；2.22ml，36mmol)，接著添加6nnaoh(0.60ml，3.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然后，將其用1mkhso4(20ml)淬滅并分配于h2o(10ml)和ch2cl2(3×50ml)之間。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮以產生呈淺黃色膠狀的7-[(5-氟嘧啶-4-基)(吡嗪-2-基)氨基]-n-羥基庚酰胺(h)(0.56g，93％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:10.30(s,1h),8.74(d,j＝2.8hz,1h),8.63(s,2h),8.57(d,j＝4.9hz,1h),8.34-8.41(m,2h),4.10-4.20(m,2h),1.90(t,j＝7.3hz,2h),1.55-1.70(m,2h),1.44(五重峰,j＝7.1hz,2h),1.17-1.34(m,4h)。lcms(es):實測值335.2[m+h]+。實施例i7-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺將(3)(100mg，0.4mmol)、6-氯-n,n-二甲基嘧啶-4-胺(75mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用n2(g)吹掃2min，然后添加pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并將反應加熱至90℃過夜。將反應冷卻至室溫并進行再處理，添加xantphos(4mg，0.01mmol)和pd(oac)2(4mg，0.02mmol)。將系統(tǒng)用n2(g)吹掃并加熱至100℃過夜。將反應冷卻至室溫并再次進行再處理，添加xantphos(6mg，0.01mmol)和pd(oac)2(3mg，0.01mmol)。將系統(tǒng)用n2(g)吹掃并加熱至100℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫并用二噁烷(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾，用二噁烷(3×3ml)清洗。將濾液在真空中濃縮。將所得的殘余物通過首先用庚烷/etoac(1:0-0:1)、然后用ch2cl2/meoh(1:0-9:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈橙色油狀的(4)(81mg，45％)。lcms(es):實測值373.2[m+h]+。向(4)(81mg，0.22mmol)在meoh/thf(1:1，1ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.13ml，4.4mmol)，然后添加6nnaoh(0.07ml，3.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。然后，將其用1mkhso4(2ml)和之后的nahco3(飽和水溶液，5ml)進行淬滅并用1:2ipa/chcl3(4×30ml)進行萃取。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用h2o/mecn的c18反相色譜法進行純化以產生呈橙色玻璃狀的7-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺(i)(28mg，35％)。lcms(es):實測值360.2[m+h]+。實施例j7-({呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)-n-羥基庚酰胺將(3)(100mg，0.4mmol)、4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(74mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用n2(g)吹掃2min，然后添加pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并將反應加熱至90℃過夜。將反應冷卻至室溫并進行再處理，添加xantphos(4mg，0.01mmol)和pd(oac)2(4mg，0.02mmol)。將系統(tǒng)用n2(g)吹掃并加熱至100℃過夜。將反應冷卻至室溫并用二噁烷(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾并用二噁烷(3×3ml)清洗。將濾液在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)的快速柱色譜法進行純化以產生呈橙色油狀的(4)(171mg，94％)。lcms(es):實測值370.4[m+h]+。向(4)(171mg，0.46mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.28ml，9.3mmol)，接著添加6nnaoh(0.15ml，0.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。然后，將其用1mkhso4(2ml)和之后的h2o(5ml)進行淬滅并用ch2cl2(3×10ml)萃取。將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得的殘余物通過用h2o/mecn洗脫的c18反相柱色譜法進行純化產生呈橙色膠狀的7-({呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)-n-羥基庚酰胺(j)(57mg，34％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δhppm:10.30(s,1h),8.74(d,j＝1.5hz,1h),8.63(s,1h),8.53-8.58(m,2h),8.50(d,j＝2.6hz,1h),7.87(d,j＝2.4hz,1h),5.82(d,j＝2.6hz,1h),4.16-4.28(m,2h),1.90(t,j＝7.3hz,2h),1.66(t,j＝7.7hz,2h),1.38-1.52(m,2h),1.17-1.36(m,4h)。lcms(es):實測值357.4[m+h]+。實施例kn-羥基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-4-基)氨基]庚酰胺將2-碘吡嗪(1.2g，5.8mmol)、嘧啶-4-胺(609mg，6.4mmol)、cs2co3(3.8g，11.7mmol)和xantphos(148mg，0.26mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液用n2(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(107mg，0.12mmol)，并將反應混合物密封并加熱至90℃持續(xù)3h。將其冷卻至室溫并分配于水(300ml)和etoac(100ml)之間。將水相進行分離并用etoac(2×100ml)清洗。將合并的有機物用水(50ml)清洗，經na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過用ch2cl2/meoh(1:0-9:1)的快速柱色譜法進行純化以產生(3)(678mg，66％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δhppm9.06(d,j＝1.3hz,1h),8.74(s,1h),8.42(d,j＝6.0hz,1h),8.34(dd,j＝2.6,1.5hz,1h),8.19(d,j＝2.7hz,1h),7.72(dd,j＝6.0,1.0hz,1h)。lcms(es):實測值174.1[m+h]+。在n2(g)下將n-(嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(3)(309mg，1.78mmol)在干燥dmf(7ml)中的混懸液冷卻至0℃。一次添加nah(60％混懸液，75mg，1.87mmol，1.05當量)并將混合物在0℃下攪拌10min。然后，將溫度升高至環(huán)境溫度并緩慢添加7-碘代庚酸甲酯(578mg，2.14mmol，1.2當量)在dmf(3ml)中的溶液。將所得的混合物加熱至70℃并在此溫度下攪拌1.5h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，通過將反應混合物添加至h2o(50ml)上而進行淬滅。在用etoac(3×30ml)萃取之后，將合并的有機物經mgso4干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過用庚烷/etoac(0:1-1:0)的快速柱色譜法進行純化以產生呈淺棕色油狀的(4)(230mg，41％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δhppm8.74-8.80(m,2h),8.41(dd,j＝2.5,1.5hz,1h),8.36(d,j＝6.0hz,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),6.87(dd,j＝6.1,1.2hz,1h),4.06-4.18(m,2h),3.66(s,3h),2.29(t,j＝7.5hz,2h),1.69-1.73(m,2h),1.56-1.66(m,2h),1.30-1.42(m,4h)。lcms(es):實測值316.1[m+h]+。在n2(g)下將(4)(226mg，0.72mmol)在含0.85m羥胺的meoh(10ml)中的溶液在室溫下攪拌18h。將反應混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物(灰白色固體)溶于meoh中并通過用h2o:mecn(1:0-0:1)的反相hplc進行純化以產生呈灰白色膠狀的n-羥基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-4-基)氨基]庚酰胺(k)(79mg，35％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δhppm8.83(d,j＝1.3hz,1h),8.69(s,1h),8.51(dd,j＝2.4,1.5hz,1h),8.33-8.43(m,2h),7.00-7.05(m,1h),4.01-4.14(m,2h),1.89(t,j＝7.4hz,2h),1.60(五重峰,j＝7.5hz,2h),1.44(五重峰,j＝7.4hz,2h),1.17-1.33(m,4h)。lcms(es):實測值317.1[m+h]+。實施例l2-{[6-(羥基氨基甲?；?己基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}-n,n,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺將(3)(100mg，0.37mmol)、2-氯-n,n,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺(110mg，0.55mmol)、cs2co3(540mg，1.66mmol)、binap(14mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(2.5ml)中的溶液用n2(g)脫氣10min。添加pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其通過硅藻土過濾，用二噁烷(2×5ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。將所得的殘余物通過堿性制備型hplc進行純化以產生呈棕褐色油狀的(4)(117mg，78％)。向(4)(125mg，0.29mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.35ml，5.8mmol)，接著添加6nnaoh(0.15ml，0.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌20min。將反應通過添加1mkhso4(2.0ml)和h2o(5ml)進行淬滅。將水層用ch2cl2(2×5ml)萃取。將有機物通過ptfe燒結管進行分離然后在真空中濃縮。將所得的油狀物通過制備型hplc進行純化以產生呈淺黃色油狀的2-{[6-(羥基氨基甲酰基)己基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}-n,n,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺(l)(89mg，73％)。lcms(es):實測值422.5[m+h]+。實施例mn-羥基-7-{[6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}庚酰胺將(3)(100mg，0.39mmol)、4-氯-6(甲氧基甲基)嘧啶(74mg，0.47mmol)、cs2co3(380mg，1.16mmol)、xantphos(11mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(2.5ml)中的溶液用n2(g)脫氣10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其通過硅藻土過濾，用二噁烷(6×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)的快速柱色譜法進行純化產生呈灰白色固體的(4)(121mg，73％)。向(4)(121mg，0.32mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.20ml，6.4mmol)，接著添加6nnaoh(0.1ml，0.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2.0ml)和h2o(5ml)進行淬滅。將所得的混懸液攪拌10min，然后通過過濾收集固體，用h2o(2×5ml)清洗濾餅。殘余物通過制備型hplc進行純化以產生呈橙色固體的n-羥基-7-{[6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}庚酰胺(m)(46mg，38％)。lcms(es):實測值381.5[m+h]+。實施例nn-羥基-7-({5-甲基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、4-氯-5-甲基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.60mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。然后向反應再添加4-氯-5-甲基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.60mmol)、pd(oac)2(12mg，0.05mmol)和xantphos(13mg，0.03mmol)。將其加熱至100℃經過另一晚。一旦冷卻，將其通過硅藻土過濾，用二噁烷(6×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)、然后用etoac/meoh(1:0-4:1)的快速柱色譜法進行純化產生呈棕色殘余物的(4)(159mg，50％)。向(4)(159mg，0.42mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.50ml，8.3mmol)，接著添加6nnaoh(0.14ml，0.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2.0ml)和h2o(5ml)進行淬滅。用ch2cl2(2×5ml)萃取水層。將有機物通過ptfe燒結管進行分離然后在真空中濃縮。將殘余物通過中性制備型hplc進行純化以產生呈淺黃色泡沫狀的n-羥基-7-({5-甲基-4ah,5h,7ah-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(n)(2.7mg，1.7％)。lcms(es):實測值370.2[m+h]+。實施例o7-{[6-(二甲基氨基)噠嗪-3-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、6-溴-n,n-二甲基噠嗪-3-胺(96.4mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。然后向混合物再添加cs2co3(300mg，0.92mmol)、xantphos(4.3mg，0.01mmol)和pd(oac)2(4.7mg，0.02mmol)。一旦冷卻，將混合物用ch2cl2(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾，用ch2cl2(6×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)、然后用ch2cl2/meoh(1:0-9:1)的快速柱色譜法進行純化產生呈黑色膠狀的(4)(108mg，42％)。向(4)(108mg，0.29mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.18ml，6.0mmol)，接著添加6nnaoh(0.1ml，0.58mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2.0ml)和h2o(5ml)進行淬滅。水層用ipa:氯仿(1:2，2×30ml)萃取。然后將有機物在真空中濃縮。將殘余物通過制備型hplc進行純化以產生呈黃色玻璃膜狀的7-{[6-(二甲基氨基)噠嗪-3-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺(o)(41.1mg，34％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δhppm10.30(br.s.,1h),8.62(br.s.,1h),8.13-8.15(m,1h),8.06-8.08(m,1h),7.93(d,j＝2.7hz,1h),7.39-7.45(m,1h),7.17(d,j＝9.6hz,1h),3.96-4.00(m,2h),3.10-3.12(m,6h),1.91(t,j＝7.4hz,2h),1.54-1.62(m,2h),1.40-1.48(m,2h),1.19-1.31(m,4h)。lcms(es):實測值360.2[m+h]+。實施例pn-羥基-7-({1-甲基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、7-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶(80.5mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。然后向反應再添加7-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶(40.0mg，0.24mmol)、pd(oac)2(4.5mg，0.02mmol)和xantphos(4.3mg，0.01mmol)。將其加熱至100℃持續(xù)另一晚。再次向反應再添加cs2co3(300mg，0.9mmol)、pd(oac)2(4.5mg，0.02mmol)和xantphos(4.3mg，0.01mmol)，然后加熱至100℃持續(xù)另一晚。一旦冷卻，將混合物用ch2cl2(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾，用ch2cl2(6×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過用庚烷/etoac(1:0-0:1)、然后用ch2cl2/meoh(1:0-9:1)的快速柱色譜法進行純化產生呈橙色油狀的(4)(72mg，28％)。lcms(es):實測值384.5[m+h]+。向(4)(72mg，0.19mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.12ml，3.8mmol)，接著添加6nnaoh(0.06ml，0.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2ml)和h2o(7ml)進行淬滅。水層用ch2cl2(2×10ml)萃取。將有機物通過ptfe燒結管進行分離然后在真空中濃縮。將殘余物通過制備型hplc進行純化以產生呈灰白色固體的n-羥基-7-({1-甲基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(p)(2.5mg，4％)。lcms(es):實測值371.1[m+h]+。實施例q7-{[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、5-溴-n,n-二甲基吡嗪-2-胺(96.5mg，0.48mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)和binap(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。然后向反應再添加5-溴-n,n-二甲基吡嗪-2-胺(45mg，0.22mmol)、pd(oac)2(4.5mg，0.02mmol)和xantphos(4.3mg，0.01mmol)。將其加熱至100℃持續(xù)另一晚。再次向反應再添加cs2co3(300mg，0.9mmol)、pd(oac)2(4.5mg，0.02mmol)和xantphos(4.3mg，0.01mmol)，然后加熱至100℃持續(xù)另一晚。一旦冷卻，將混合物用ch2cl2(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾，用ch2cl2(6×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過用ch2cl2/meoh(1:0-9:1)的快速柱色譜法進行純化產生呈棕色膠狀的(4)(171mg，49％)。lcms(es):實測值373.1[m+h]+。向(4)(171mg，0.46mmol)在meoh/thf(1:1，2ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.28ml，9.2mmol)，接著添加6nnaoh(0.15ml，0.92mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2ml)和h2o(7ml)進行淬滅。水層用ch2cl2(2×10ml)萃取。將有機物通過ptfe燒結管進行分離然后在真空中濃縮。將殘余物通過中性制備型hplc進行純化以產生呈灰白色固體的7-{[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基](吡嗪-2-基)氨基}-n-羥基庚酰胺(q)(38mg，23％)。lcms(es):實測值360.2[m+h]+。實施例rn-羥基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-5-基)氨基]庚酰胺將(3)(100mg，0.40mmol)、5-溴嘧啶(94.9mg，0.60mmol)、cs2co3(389mg，1.2mmol)、binap(15mg，0.02mmol)和pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)在二噁烷(2.5ml)中的溶液用ar(g)吹掃10min。然后，添加pd(oac)2(12mg，0.05mmol)和xantphos(13mg，0.03mmol)并將混合物加熱至100℃過夜。然后向反應再添加pd(oac)2(12mg，0.05mmol)和xantphos(13mg，0.03mmol)。將其加熱至100℃持續(xù)另一晚。一旦冷卻，將混合物用二噁烷(3ml)稀釋，通過硅藻土過濾，用二噁烷(3×3ml)清洗并將濾液在真空中濃縮。通過堿性制備型hplc進行純化產生呈棕褐色殘余物的(4)(82mg，50％純，31％)，其照原樣用于下一步驟中。向(4)(82mg，50％純，0.12mmol)在meoh/thf(1:1，1ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.15ml，2.4mmol)，接著添加6nnaoh(0.04ml，0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(2ml)和h2o(5ml)進行淬滅。水層用ch2cl2(2×5ml)萃取。將有機物通過ptfe燒結管進行分離然后在真空中濃縮。將殘余物通過制備型hplc進行純化以產生呈淺黃色油狀的n-羥基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-5-基)氨基]庚酰胺(r)(9.8mg，25％)。lcms(es):實測值317.1[m+h]+。實施例sn-羥基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[6-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基]庚酰胺將3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-胺(120mg，1.2mmol)、4-(6-溴吡嗪-2-基)嗎啉(355mg，1.45mmol)、cs2co3(986mg，3.0mmol)和xantphos(28mg，0.05mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液用n2(g)吹掃10min。添加pd2(dba)3(22mg，0.02mmol)并將反應混合物加熱至100℃過夜。一旦冷卻，將其用二噁烷(5ml)稀釋并過濾。將沉淀物溶于水中(5ml)，超聲處理，過濾并用h2o(3×10ml)清洗。在通過堿性制備型hplc純化后，從水層回收另外的物質。合并兩部分物質以產生呈灰色粉末的(3)(139mg，42％)。lcms(es):實測值263.4[m+h]+。在0℃于n2(g)下向含nah(60％混懸液，32mg，0.8mmol)的干燥dmf(7ml)中逐滴添加(3)(139mg，0.53mmol)在dmf(2ml)中的溶液。然后將混合物升溫至室溫持續(xù)10min，并緩慢添加7-碘代庚酸甲酯(186mg，0.69mmol)在dmf(1ml)中的溶液。在黑暗中將所得的混合物加熱至70℃持續(xù)1h。一旦冷卻，將反應混合物用h2o(30ml)淬滅并用etoac(4×10ml)萃取。將合并的有機物用鹽水清洗，經na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過用庚烷/etoac(4:1-2:3)的快速柱色譜法進行純化以產生呈黃色油狀的(4)(153mg，68％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δhppm8.65(br.s.,1h),7.87(br.s.,1h),4.09-4.20(m,2h),3.80-3.87(m,4h),3.66(s,3h),3.49-3.58(m,4h),2.31(s,3h),2.28(t,j＝7.5hz,2h),1.74(t,j＝7.4hz,2h),1.53-1.67(m,2h),1.28-1.42(m,4h)。lcms(es):實測值263.1[m+h]+。向(4)(140mg，0.35mmol)在meoh/thf(1:1，3ml)中的溶液添加羥胺(50％w/w在水中；0.42ml，7.0mmol)，接著添加6nnaoh(0.12ml，0.70mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min。將反應通過添加1mkhso4(5ml)和h2o(10ml)進行淬滅。水層用ch2cl2(4×10ml)萃取。有機物經na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮以產生呈淺黃色蠟狀的n-羥基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[6-(嗎啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基]庚酰胺(s)(101mg，71％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δhppm10.32(br.s.,1h),8.65(br.s.,1h),8.47(s,1h),8.07(s,1h),3.99-4.13(m,2h),3.68-3.77(m,4h),3.48-3.56(m,4h),2.24(s,3h),1.92(t,j＝7.3hz,2h),1.64(五重峰,j＝7.2hz,2h),1.45(五重峰,j＝7.3hz,2h),1.18-1.34(m,4h)。lcms(es):實測值406.5[m+h]+。生物化學選擇性實施例hdac1hdac6a****b****c***d***e***f***g***h****i****j****k****l***m****n****o***p****q***r****s****圖例：*≤100nm**>100nm≤1000nm***>1000nm針對實施例按照iv治療的比較性血漿清除率數(shù)據(jù)當比較本發(fā)明的化合物與wo2010/086646和wo2014/072714中的實施例時，顯示出按照iv給藥本發(fā)明的化合物在小鼠中具有改善的血漿清除率。實施例d方案將十八只雄性balb/c小鼠分成兩組，組1(3mg/kg；i.v.)，組2(10mg/kg；p.o.)，每組包括九只小鼠。對組1的動物以3mg/kg劑量靜脈內施用在5％nmp、含5％solutolhs-15的90％hpβcd溶液(20％hpβcd在ro水中)中的實施例d的溶液制劑，同時組2中的動物以10mg/kg口服施用在5％nmp、含5％solutolhs-15的90％hpβcd溶液(20％hpβcd在ro水中)中的實施例d的溶液制劑。在輕度異氟烷麻醉下從眶后血管叢(retroorbitalplexus)采集血液樣品(約60μl)，以便在給藥前、0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h(i.v.)獲得樣品，以及在給藥前、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h(p.o.)獲得樣品。在各個時間點對三只小鼠的組收集血液樣品，將血液樣品采集于經標記的含有k2edta作為抗凝劑的微型離心管中。通過離心全血來分離血漿樣品，并儲存在-70℃以下直至進行生物分析。所有樣品通過用乙腈(acn)進行蛋白質沉淀來處理以便分析，并用適于lc/ms/ms的方法(lloq:1.27ng/ml)進行分析。使用phoenixwinnonlin(版本6.3)的非區(qū)室化分析工具(non-compartmentalanalysistool)計算藥代動力學參數(shù)。血漿清除率＝48.60ml/min/kgwo2010/086646的實施例3方案對小鼠靜脈內施用和口服施用化合物。在8小時內在多至7個時間點采集血液樣品并通過lc-ms/ms分析血漿以確定在各個時間點的化合物的濃度。按照主要的經計算的pk參數(shù)(co、cmax、auc-last、t1/2、tmax、vd和cl)得到血漿時間濃度曲線。在每個時間點以每種施用途徑對三只雄性cd1小鼠(25-30g)進行給藥。以口服(10mg化合物/kg體重)和靜脈內(5mg化合物/kg體重)兩種途徑來施用化合物。使用的賦形劑為10％nmp/90％水。在整個研究中使動物自由進食。在以下的時間點，使動物麻醉，將血液采集于肝素化管中并處死動物：口服給藥：給藥后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和8h；iv給藥：給藥后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和8h。離心血液樣品以獲得血漿，將其轉移至單獨的、經標記的容器中。對于三只動物在各個時間點的等份試樣進行逐一分析。通過添加三倍體積的甲醇并在4℃下離心30min使蛋白質沉淀。將所得上清液的100μl的等份在96孔板中用200μl的hplc級水稀釋。在空白血漿基質中制得標準曲線，并且對于樣品以相同的方式處理。通過lc-ms/ms量化血漿樣品并以μg/ml記錄血漿中化合物的濃度。利用非區(qū)室化模式分析來計算藥代動力學參數(shù)。血漿清除率＝373.76ml/min/kgwo2014/072714的實施例a方案物種：小鼠品系：cd1性別：雄性制劑：在10％dmso、15％聚氧乙烯蓖麻油、75％鹽水中的溶液給藥：10mg/kgp.o.和5mg/kgi.v.方案：●每時間點每種途徑n＝3只雄性小鼠；●在8個時間點(5min、10min、0.5h、1h、3h、6h、8h和24h)采取末梢血；●血漿采集、生物分析以及auc、aumc、vss、cl、半衰期、mrt和生物利用度的報告。血漿清除率＝252.8ml/min/kg。當前第1頁12