發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的經(jīng)取代的三環(huán)吡唑并嘧啶化合物，這些化合物具有抗病毒活性，具體而言是對呼吸道合胞病毒(rsv)的復(fù)制具有抑制活性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此類新穎化合物的制備、包括這些化合物的組合物、以及這些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。

背景

人rsv或呼吸道合胞病毒是一種大的rna病毒，連同牛rsv病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亞科的成員。人rsv是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。超過一半的嬰兒在他們出生后第一年遭遇rsv，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇rsv。在幼兒中的感染可以引起持續(xù)多年的肺損害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘)。大齡兒童和成人在rsv感染時經(jīng)常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且rsv涉及了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導(dǎo)致顯著的死亡率。

被來自給定亞群的病毒感染并不會在下一個冬季中保護(hù)免于隨后被來自相同亞群的rsv分離株所感染。因此盡管僅存在兩種亞型(a和b)，但是再次感染rsv是常見的。

當(dāng)今僅有三種藥被批準(zhǔn)用于對抗rsv感染。第一種是病毒唑(一種核苷類似物)，它提供一種用于住院兒童嚴(yán)重rsv感染的氣溶膠治療。氣溶膠給予途徑、毒性(致畸性風(fēng)險)、成本和高度可變的效力限制了它的用途。其他兩種藥，(rsv-ig)和(帕利珠單抗)，多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預(yù)防性方式使用。兩者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。

迄今為止開發(fā)安全并有效的rsv疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能保護(hù)免受疾病，并且事實上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強疾病。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗，獲得有限的成功。清楚地，存在一種針對rsv復(fù)制有效無毒并且易于給予藥物的需求。特別優(yōu)選的是提供對抗rsv復(fù)制的、可以經(jīng)口服給予的藥物。

wo-2011/163518、wo2013/096681和wo2013/158776中披露了展示出抗rsv活性的化合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(i-a)和化學(xué)式(i-b)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中

n是整數(shù)0、1或2；

x是ch2、o、ch2o或nr⁴，其中r⁴是氫、c1-4烷基或芐基；

z是ch2、o或nr⁴，其中r⁴是氫、c1-4烷基或芐基；

并且x或z中的至少一個是ch2；

r¹是氫、羥基、c1-4烷基、氨基、單或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹；

雜環(huán)基¹是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；其中每個雜環(huán)基¹任選地被一個或兩個選自以下的取代基取代：c1-4烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、c1-4烷氧基羰基、氨基、c1-4烷基氨基羰基或c1-4烷基磺?；?；

r²是苯基-(co)-，其中該苯基被一個或兩個各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷基磺?；被娜〈〈?；

或r²是選自噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基的二環(huán)雜環(huán)，其中所述二環(huán)雜環(huán)被一個或兩個各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基以及c1-4烷基磺?；被娜〈〈徊⑶?/p>

r³是氫、c1-6烷基、羥基或鹵素；

或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

如在前述的定義中使用的：

-鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱；

-c1-4烷基定義了具有從1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1甲基乙基、2甲基丙基以及類似物；并且

-(co)或(c＝o)代表羰基。

如在此使用的術(shù)語“本發(fā)明的化合物”意指包括具有化學(xué)式(i-a)和化學(xué)式(i-b)的化合物(其均被稱為具有化學(xué)式(i)的化合物)及其鹽和溶劑化物。

如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線并且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每個可能的立體異構(gòu)體，或者兩個或更多個立體異構(gòu)體的混合物。

在上文和下文中，術(shù)語“具有化學(xué)式(i)的化合物”和“化學(xué)式(i)的合成的中間體”意指包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。

在上文或下文中，術(shù)語“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”可互換使用。

本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或為兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物的本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體對的1∶1混合物是外消旋體或外消旋混合物。非對映體(diastereomer)(或非對映異構(gòu)體(diastereoisomer))為不是對映體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物包含一個雙鍵，那么這些取代基可以處于e或z構(gòu)型。二價環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；例如如果化合物包含二取代的環(huán)烷基基團(tuán)，則這些取代基可以處于順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。

所有那些術(shù)語(即對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物)的含義對于技術(shù)人員是已知的。

絕對構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈爾德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)指定的。不對稱原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的已拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對構(gòu)型未知的已拆分的對映異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、特別是少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被規(guī)定為(r)時，這意指該化合物基本上不含(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被規(guī)定為e時，這意指該化合物基本上不含z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被規(guī)定為順式時，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。

一些根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物還能以它們的互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上化學(xué)式(i)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。

為了避免疑義，具有化學(xué)式(i)的化合物可以包含處于任何其天然或非天然同位素形式的闡述的原子。在這方面，可被提及的本發(fā)明的實施例包括那些實施例，其中(a)具有化學(xué)式(i)的化合物對于該化合物的任何原子不是同位素富集的或不是標(biāo)記的；和(b)具有化學(xué)式(i)的化合物對于該化合物的一個或多個原子是同位素富集的或是標(biāo)記的。同位素富集的或被一個或多個穩(wěn)定同位素標(biāo)記(對于該化合物的一個或多個原子)的具有化學(xué)式(i)的化合物包括，例如同位素富集的或被一個或多個原子(如氘、¹³c、¹⁴c、¹⁴n、¹⁵o或等)標(biāo)記的具有化學(xué)式(i)的化合物。

如上文所提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意指包括具有化學(xué)式(i)的化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。這些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以方便地通過用這種適當(dāng)?shù)乃醽硖幚韷A形式來獲得。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ?，無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。

相反地，可以通過用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

具有化學(xué)式(i)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的術(shù)語“溶劑化物”描述了包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的(如水或乙醇)的分子締合物。當(dāng)所述溶劑是水時，使用術(shù)語“水合物”。

具有化學(xué)式(i)的感興趣的化合物是適用一個或多個下述限制的具有化學(xué)式(i)的那些化合物：

a)n是0；或者

b)n是1；或者

c)n是2；或者

d)r¹是氫；或者

e)r¹是羥基、c1-4烷基、氨基、單或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹；或者

f)r¹是或(c1-4烷基)氨基；或者

g)r¹是雜環(huán)基¹；或者

h)r²是苯基-(co)-，其中該苯基被一個或兩個各自獨立地選自氫、c1-4烷基或c1-4烷基磺?；被娜〈〈?；或者

i)r²是二環(huán)雜環(huán)喹唑啉基，其中所述二環(huán)雜環(huán)被一個或兩個各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷基磺?；被娜〈〈换蛘?/p>

j)r³是氫；或者

k)x是ch2并且z是ch2；或者

1)x是ch2并且z是o；或者

m)x是ch2o并且z是ch2；或者

n)x是nr⁴，其中r⁴是c1-4烷基并且z是ch2；或者

o)雜環(huán)基¹是吡咯烷基；或者

p)雜環(huán)基¹是嗎啉基。

在一個第一實施例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(i-a)或化學(xué)式(i-b)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中

n是整數(shù)0、1或2；

x是ch2、o、ch2o或nr⁴，其中r⁴是c1-4烷基；

z是ch2、o或nr⁴，其中r⁴是c1-4烷基；

并且x或z中的至少一個是ch2；

r¹是氫、羥基、c1-4烷基、氨基、單或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹；

雜環(huán)基¹是吡咯烷基或嗎啉基；

r²是苯基-(co)-，其中該苯基被一個或兩個各自獨立地選自氫、c1-4烷基或c1-4烷基磺酰基氨基的取代基取代；

或r²是選自噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基的二環(huán)雜環(huán)，其中所述二環(huán)雜環(huán)被一個或兩個各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基以及c1-4烷基磺?；被娜〈〈徊⑶?/p>

r³是氫；

或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

第一組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是氫。

第二組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是羥基、c1-4烷基、氨基、單或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹。

第三組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r¹是氫。

第4組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r^l是羥基、c1-4烷基、氨基、單或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹。

第5組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是0；并且x是ch2并且z是ch2。

第6組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。

第7組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是2；并且x是ch2并且z是ch2。

第8組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是0；并且x是ch2并且z是ch2。

第9組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。

第10組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是2；并且x是ch2并且z是ch2。

第11組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是0；并且x是ch2并且z是o。

第12組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是1；并且x是ch2并且z是o。

第13組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹；n是0；并且x是ch2o并且z是ch2。

第14組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是二(c1-4烷基)氨基；n是1；并且x是nr⁴，其中r⁴是c1-4烷基并且z是ch2。

第15組化合物是具有化學(xué)式(i-a)的那些化合物，其中r¹是c1-4烷基；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。

第16組化合物是具有化學(xué)式(i-b)的那些化合物，其中r¹是c1-4烷基；n是1；并且x是ch2并且z是ch2。

具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，可以根據(jù)以下在此討論的反應(yīng)方案，使用有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的修飾和衍生作用來制備。在此使用的起始材料可商購或可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(如在標(biāo)準(zhǔn)參考書籍中披露的那些方法)來制備。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所描述的那些。

在任何以下合成順序過程中，必要和/或所希望的是保護(hù)位于任何所涉及的分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)保護(hù)基來實現(xiàn)。

除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離和純化是通過本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)程序完成的。

通用方案1-4描述了用于制備本發(fā)明的化合物的方法。這些方案中描述的通用方法還可以用于制備本發(fā)明的另外化合物。

起始原料i是在與環(huán)氮原子相鄰的碳原子上荷有羧基基團(tuán)的受保護(hù)(pg)的哌啶，其優(yōu)選地具有(s)立體化學(xué)。該哌啶還可以被不同的基團(tuán)取代。哌啶環(huán)氮上的保護(hù)基優(yōu)選地為boc或cbz，并且可以在合成期間使用以下描述的方法引入或去除：格林(green)和伍茲(wutts)，有機合成中的保護(hù)基團(tuán)(protectgroupsinorganicsynthesis)，第三版。在方案1中，首先將n-保護(hù)的環(huán)狀氨基雜環(huán)i上的羧酸基團(tuán)用離去基團(tuán)活化。典型的離去基團(tuán)是烷基酯(例如甲基酯或乙基酯)，并且它們是通過在非水性或低水性酸性條件下用適當(dāng)?shù)拇继幚眙人峄蛲ㄟ^在堿(如碳酸銫或類似物)存在下用甲基碘處理而產(chǎn)生?？商娲兀梢詫⑺崾褂脴?biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)程序(例如edci/hobt、hatu、dcc等)活化為weinreb酰胺。一旦酸被活化為酯或weinreb酰胺ii，那么進(jìn)行乙腈陰離子的添加。由乙腈和強堿(例如六甲基二硅疊氮化鋰(lihmds)或六甲基二硅疊氮化鈉)或烷基鋰堿(例如nbuli)生成的陰離子，并且當(dāng)與酯或weinreb酰胺反應(yīng)時，生成氰基酮iii。然后將氰基酮與乙酸肼鹽反應(yīng)生成氨基吡唑中間體iv。這是通過不同縮合反應(yīng)形成具有不同側(cè)鏈的三環(huán)雜環(huán)vi的關(guān)鍵中間體。氨基吡唑iv與環(huán)狀酮酸酯v的縮合生成三環(huán)類似物vi。在升高的溫度下，用純的pocl3處理vi(在一些情況下，有機堿如二異丙基乙胺或三乙胺可改進(jìn)該反應(yīng))，然后得到氯化物vii。在pocl3條件下，酸性不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)(例如boc)通常被去除，但如果這是用酸部分進(jìn)一步處理，例如，可以使用二噁烷中的4nhcl去除剩余的boc保護(hù)的材料。如果利用其他保護(hù)基團(tuán)，則可以使用格林和伍茲，有機合成中的保護(hù)基團(tuán)第三版中描述的程序來去除保護(hù)基團(tuán)。與vii上的橋頭氮相鄰的氯化物的替換可以用親核試劑viii進(jìn)行，通常在室溫下進(jìn)行以提供ix。典型的親核試劑viii將是胺，該胺可以在不存在或存在堿(如三乙胺)的情況下反應(yīng)(方案1)。

可以根據(jù)在此所披露的實施例由具有氨基基團(tuán)的化合物ix和雜環(huán)鹵化物化合物x來合成化合物xi。該反應(yīng)可以在堿和第8-10族過渡金屬催化劑的存在下進(jìn)行。雜環(huán)鹵化物化合物和胺之間反應(yīng)以產(chǎn)生n-雜環(huán)胺化合物的一個實例可以在方案2中表示。簡言之，在堿和包括螯合配體(ll)的第8-10族過渡金屬(m)復(fù)合物的存在下，將雜環(huán)鹵化物x化合物與胺化合物ix反應(yīng)，以形成n-芳基胺化合物。在某些實施例中，第8-10族過渡金屬包括鈀、鉑和鎳中的至少一種。在一些實施例中，第8-10族過渡金屬是鈀。可替代地，該縮合可以在質(zhì)子溶劑(如醇或，像優(yōu)選地是甲氧基乙醇)中、在有機堿(如二異丙基乙胺)的存在下進(jìn)行。

在本發(fā)明的方法中使用的雜環(huán)化合物可以是具有化學(xué)式x的任何雜環(huán)化合物：

het-y化學(xué)式x

在具有化學(xué)式x的化合物中，如針對具有化學(xué)式(i)的化合物所定義的優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)(任選地取代的)如下：

在化學(xué)式x中，y可以是本領(lǐng)域已知的任何鹵化物原子(f、cl、br、i)或任何含硫的離去基團(tuán)(例如三氟甲磺酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯等)。氯化物在本發(fā)明的方法中是特別優(yōu)選的(方案2)。

使用如下標(biāo)準(zhǔn)程序，將ix上的環(huán)氨基烷基環(huán)中的未保護(hù)的nh進(jìn)行?；蕴峁﹛iv：使用hatu/二異丙基乙胺進(jìn)行酸xii的肽偶聯(lián)，或者使用亞硫?；虿蒗Ｂ壬甚Ｂ葂iii，并且然后在堿(如二異丙基乙胺)的存在下添加到化合物ix中(方案3)。

在酸(乙酸)存在下，在升高的溫度下，使用β-乙?；h(huán)酮xv(例如，2-乙酰基環(huán)己酮)的氨基吡唑iv的可替代的縮合得到中間體xvi和xvii的混合物。如果這一旦是酸性不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)，則去除該混合物中的保護(hù)基團(tuán)，例如，通常用tfa或無機酸去除boc，例如，可以使用二噁烷中的4nhcl去除boc保護(hù)的材料。如果利用其他保護(hù)基團(tuán)，則可以使用格林和伍茲，有機合成中的保護(hù)基團(tuán)第三版中描述的程序來去除保護(hù)基團(tuán)。如方案2所述，游離胺xviii和xix被各種雜環(huán)烷基化，以產(chǎn)生最終化合物xx和xxi(方案4)。

具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物可以進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物互相轉(zhuǎn)化來制備。

這些起始材料以及一些中間體是已知的化合物并且是可商購的或是可以根據(jù)本領(lǐng)域中通常已知的常規(guī)反應(yīng)程序來制備的。

如在上文所述的方法中制備的具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物能夠以對映異構(gòu)體的外消旋混合物的形式合成，這些對映異構(gòu)體可以遵循領(lǐng)域中已知的拆分規(guī)程而得以彼此分離。那些以外消旋形式獲得的具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物可以通過與合適的手性酸發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽的形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式接著例如通過選擇性或分步結(jié)晶而分離，并且對映異構(gòu)體通過堿由其釋放。分離具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物的對映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧系南鄬?yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是該反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果一種具體的立體異構(gòu)體是所希望的，那么所述化合物將通過立體專一的制備方法得以合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純的起始材料。

具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物顯示抗病毒特性。使用本發(fā)明的化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特別是由人類和牛呼吸道合胞病毒(rsv)引起的感染。并且本發(fā)明的多個化合物針對rsv突變株是有活性的。另外，本發(fā)明的許多化合物顯示了良好的藥物代謝動力學(xué)曲線并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、auc和峰值)以及沒有不利現(xiàn)象(如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。

如在說明書實驗部分所述的測試中對本發(fā)明化合物針對rsv的體外抗病毒活性進(jìn)行測試，并且還可以在病毒產(chǎn)率減少測定中對其進(jìn)行證明。如韋德(wyde)等人在抗病毒研究(antiviralresearch)，38，第31-42頁(1998)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測試模型中證明本發(fā)明化合物針對rsv的體內(nèi)抗病毒活性。

此外，本發(fā)明提供了藥物組合物，這些藥物組合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物。

為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的處于堿或酸加成鹽形式的、作為活性成分的特定化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合成緊密混合物，其中該載體取決于所希望的用于給予的制劑形式可以采取多種多樣的形式。這些藥物組合物希望是處于單位劑型，優(yōu)選適用于口服給予、直腸給予、經(jīng)皮給予或腸胃外注射。

例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可以使用任何常見液體藥物載體，在口服液體制劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑以及溶液)的情況下，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體藥物載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。片劑和膠囊劑由于其易于給予而代表最有利的口服單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對于腸胃外注射組合物，藥物載體將主要包括無菌水，但可以包括其他成分以便改進(jìn)活性成分的溶解性?？勺⑸淙芤嚎梢岳缤ㄟ^使用一種包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來制備。也可通過使用合適的液體載體、助懸劑等制備可注射懸浮液。在適用于經(jīng)皮給予的組合物中，藥物載體可以任選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與小比例的不會對皮膚造成顯著有害影響的合適的添加劑組合。可以選擇所述添加劑以便促進(jìn)對皮膚給予該活性成分和/或有助于制備所希望的組合物。這些局部用組合物可以按多種方式給予，例如作為透皮貼劑、點涂劑或軟膏。由于具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物的加成鹽與相應(yīng)的堿形式相比有增加的水溶性，顯然更適合用在水性組合物的制備中。

為了便于給予和劑量的一致性，尤其有利的將本發(fā)明的藥物組合物配制為單位劑型。如在此所用的“劑量單位形式”是指適用于作為單位劑量的物理離散單位，每個單位包含經(jīng)計算可以與所需的藥物載體結(jié)合來產(chǎn)生希望的治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類劑量單位形式的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分離多倍劑。

對于口服給予，本發(fā)明的藥物組合物可以采取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽及可咀嚼的形式)、膠囊或軟膠囊，它們是由常規(guī)手段采用藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體制得的，這些賦形劑和載體如結(jié)合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)、填料(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅等)、崩解劑(例如馬鈴著淀粉、淀粉乙醇酸鈉等)、潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)等。此類片劑還可通過本領(lǐng)域熟知的方法來進(jìn)行包衣。

用于口服給予的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可以被配制成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的干產(chǎn)品。這些液體制劑可以通過常規(guī)手段，任選地與其他藥學(xué)上可接受的添加劑如懸浮劑(例如山梨糖醇漿液、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味劑、香料、掩蔽劑以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲丙酯或山梨酸)進(jìn)行制備。

有用于本發(fā)明的藥物組合物的藥學(xué)上可接受的甜味劑優(yōu)選地包括至少一種強效甜味劑(如阿斯巴甜、安賽蜜、環(huán)己基氨基磺酸鈉、阿力甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、莫內(nèi)林(monellin)、甜菊苷三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6’-三脫氧半乳糖蔗糖)或優(yōu)選地是糖精、糖精鈉或糖精鈣)以及任選地至少一種填充型甜味劑(如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜)。強力甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，所述濃度的范圍可以是從最終配制品的約0.04％至0.1％(重量/體積)。該填充型甜味劑可以在較大的以下濃度范圍內(nèi)有效地使用：從約10％至約35％，優(yōu)選從約10％至15％(重量/體積)。

可以掩蓋在低劑量配制品中的苦味成分的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑優(yōu)選是果味調(diào)味劑，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓調(diào)味劑。兩種調(diào)味劑的組合可以產(chǎn)生非常好的效果。在高劑量配制品中，可以需要較強的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻劑(fantasy)等等。每種調(diào)味劑可以按范圍為從約0.05％至1％(重量/體積)的濃度存在于最終組合物中?？捎欣厥褂盟鰪娬{(diào)味劑的組合。優(yōu)選地，使用在配制品的環(huán)境下不會出現(xiàn)任何味道和/或顏色的改變或丟失的調(diào)味劑。

可以將具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物配制成用于通過注射(方便地在靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)腸胃外給予，例如通過靜脈快速推注或連續(xù)靜脈滴注。用于注射的配制品可以以單位劑型呈現(xiàn)，例如在安瓿或多劑量容器中，包括添加的防腐劑。它們可采用在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可包含配制劑如等滲劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？商娲?，該活性成分可以按粉末形式存在，以在使用前與適合的載體(例如，無菌無熱原水)混合。

這些具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物還可以配制成直腸組合物，例如包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)的栓劑或保留灌腸劑，如可可油和/或其他甘油酯。

大體上，應(yīng)考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01mg/kg至500mg/kg體重，更優(yōu)選從0.1mg/kg至50mg/kg體重?？蛇m當(dāng)?shù)卦谌煲赃m宜間隔以兩個、三個、四個或更多個子劑量給予所需劑量。所述子劑量可配制成單位劑型，例如每單位劑型包含1mg至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。

如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，給予的精確的劑量以及頻率取決于具體使用的具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決于所治療的受試者的反應(yīng)和/或取決于對本發(fā)明的化合物開處方的醫(yī)師的評估而降低或增加。因此，上文提及的有效日劑量范圍僅具有指導(dǎo)意義。

還有，另一種抗病毒劑和具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物的組合可以用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含(a)具有化學(xué)式(i-a)和(i-b)的化合物，以及(b)另一種抗病毒化合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合的制劑用于在抗病毒治療中同時、分開或順序的使用。不同的藥物可以連同藥學(xué)上可接受的載體組合為單個制劑。例如，本發(fā)明的化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α組合以治療或預(yù)防rsv感染。

在下文中本發(fā)明將參照以下非限制性實例進(jìn)行說明。

實驗部分

縮寫

nmr

對于多種化合物，¹hnmr譜被記錄于使用氯仿-d(氘化的氯仿，cdcl3)或dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亞砜)作為溶劑的在400mhz下運行的bmkerdpx-400光譜儀上或者在360mhz下運行的bmkerdpx-360上?；瘜W(xué)位移(δ)以相對于四甲基硅烷(tms)的百萬分之一(ppm)進(jìn)行報告，將其用作內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。

a.中間體和具有化學(xué)式(i-a)或(i-b)的化合物的化學(xué)合成

n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p1

步驟1：(s)-1-叔丁基2-甲基哌啶-1，2-二甲酸酯2的合成

將碳酸鉀(108.50g，785.09mmol)添加到(s)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸1(90g，392.55mmol)在dmf(900ml)中的溶液中。將碘代甲烷(83.58g，588.82mmol)添加到該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯添加到該反應(yīng)混合物中。將所得混合物用水和鹽水洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并在真空下濃縮，以給出中間體2(90g，產(chǎn)率：85％)。

m/z＝244(m+h)⁺。

步驟2：叔丁基2-(2-氰基乙?；?哌啶-1-甲酸酯3的合成

在-78℃下，向ch3cn(1.30ml，24.66mmol)在干thf(40ml)中的溶液中滴加lihmds(22.61ml，22.61mmol)。將該溶液在-78℃下攪拌20分鐘。將2(5g，22.55mmol)在干thf(10ml)中的溶液滴加到該混合物中。將所得混合物攪拌2小時。然后將該混合物冷卻至-78℃，并將hoac(5ml，76.67mmol)在thf(50ml)中的溶液滴加到該混合物中。將溶液加溫至室溫。在真空下將溶劑去除。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌，na2so4干燥，過濾并在真空下濃縮，以給出粗中間體3(4g，產(chǎn)率：69％)。

m/z＝253(m+h)⁺。

步驟3：叔丁基2-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯4

向中間體3(80g，317.70mmol)中添加水合肼(100ml)和乙醇(500ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下將溶劑去除。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并在真空下濃縮，以給出中間體4(80g，產(chǎn)率：76％)。

m/z＝267(m+h)⁺。

1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.41(s，14h)1.99-2.16(m，1h)2.67-2.85(m，1h)3.76-3.91(m，1h)4.30-4.93(m，2h)4.95-5.22(m，2h)10.86-11.42(m，1h)。

步驟4：叔丁基2-(9-氧代-4，5，6，7，8，9-六氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯5

將氨基-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶4(3g，11.26mmol)溶解于etoh(225ml)中。然后添加甲基2-氧代環(huán)己烷甲酸酯(3.2ml，22.56mmol)和acoh(6.45ml，112.6mmol)。將所得混合物在回流下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并攪拌3小時。將所得白色沉淀物過濾。將濾液蒸發(fā)并在dipe(60ml)中研磨，以給出白色粉末，將其與白色沉淀物一起收集，以給出純的5(3.82g，100％純，91％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝373。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.48(m，11h)1.55(br.s，2h)1.64-1.80(m，5h)2.31(d，j＝13.64hz，1h)2.40(t，j＝6.16hz，2h)2.60(t，j＝5.28hz，2h)2.77(br.s，1h)3.91(d，j＝13.20hz，1h)5.31(br.s，1h)5.69(s，1h)。

步驟5：叔丁基2-(9-氯-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯6

在惰性氣氛下，將氧代-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶5(800mg，2.15mmol)溶解于干的acn(15ml)中。然后添加dipea(1.85ml，10.74mmol)和pocl3(0.6ml，6.4mmol)。將該混合物在70℃下攪拌。6小時后，將揮發(fā)物與甲苯共蒸發(fā)。將粗品溶解于最少量的acn中，并小心地倒入冰水(約250ml)中。將所得沉淀物過濾。

將固體溶解于dcm中，在真空中蒸發(fā)，并用et2o研磨，以給出粘性棕色固體6(3.1g，90％純，80％產(chǎn)率)。

lcms：(m+1)＝391。

步驟6：叔丁基2-[9-(嗎啉-4-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯7

將氯-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶6(6.5g，16.62mmol)溶解于干thf(90ml)中。在惰性氣氛下添加嗎啉(7.32ml，83.14mmol)。將該混合物在50℃下攪拌3天。將揮發(fā)物在減壓下去除。將粗品溶解于水中，用etoac萃取并用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，以給出淺棕色色粉末7(5.5g，93％純，80％產(chǎn)率)。

lcms：(m+1)＝442。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(br.s.，2h)1.40(br.s.，9h)1.51-1.59(m，2h)1.69-1.82(m，5h)2.29(d，j＝12.98hz，1h)2.71(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.86-2.96(m，1h)3.43-3.51(m，4h)3.72-3.79(m，4h)3.90(d，j＝12.54hz，1h)5.40(br.s.，1h)6.11(s，1h)。

步驟7：9-(嗎啉-4-基)-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉8

將嗎啉代-吡唑并-嘧啶-boc-哌啶7(4g，9.06mmol)溶解于dcm(100ml)中。在惰性氣氛下，添加tfa(3.9ml，50.95mmol，5.6當(dāng)量)。在室溫下將該混合物攪拌3天。將揮發(fā)物在減壓下在40℃下去除。然后將粗品溶解于水中，并相繼地用na2co3的飽和水性溶液堿化，用dcm萃取，并用水洗滌。

將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗品在et2o中研磨，以產(chǎn)出呈淺黃色固體的中間體8(2.6g，100％純，84％產(chǎn)率)。

lcms：(m+1)＝342。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.46-1.54(m，2h)1.60(dd，j＝12.87，9.79hz，2h)1.70-1.77(m，2h)1.78-1.85(m，3h)1.95-2.01(m，1h)2.73(t，j＝6.16hz，2h)2.75-2.79(m，1h)2.81(t，j＝6.38hz，2h)3.10(d，j＝11.66hz，1h)3.47(t，j＝4.40hz，4h)3.77(t，j＝4.40hz，4h)3.88-3.94(m，1h)6.31(s，1h)。

步驟8：n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p1

a)5-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰氯9的合成

在惰性氣氛下，向甲基砜甲酰胺苯甲酸9-a(500mg，2.2mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加亞硫酰氯(0.8ml，11mmol，5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，并在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在真空中與甲苯共蒸發(fā)兩次。將粗中間體9(500mg，92％產(chǎn)率)按原樣用于下一步驟。

b)將嗎啉代-吡唑并-嘧啶-哌啶8(345mg，1mmol)溶解于dcm(4ml)中。然后添加三乙胺(0.280ml，2mmol)和5-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰氯9(500mg，2mmol，2當(dāng)量)在dcm(2ml)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。

然后將該反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)并通過反相hplc純化，以給出呈白色粉末的化合物p1(35mg，97％純，6％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝553。

¹hnmr(380k，400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.71(m，4h)1.78(s，4h)1.94-2.06(m，1h)2.27(s，3h)2.30-2.38(m，1h)2.77(t，j＝6.40hz，2h)2.84(t，j＝6.60hz，3h)3.01(s，3h)3.13-3.24(m，1h)3.51(t，j＝4.40hz，4h)3.80(t，j＝4.20hz，4h)3.92(br.s，1h)5.63(br.s，1h)6.31(s，1h)7.18-7.25(m，2h)7.34(d，j＝8.14hz，1h)。

將另一批該化合物(333mg)通過sfc進(jìn)行純化，以給出這兩種對映異構(gòu)體(r)-n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p2和(s)-n-(4-甲基-2-(2-(9嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p3

4-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p4的合成

6-甲基喹唑啉-4-醇10-b的合成

步驟1：將2-氨基-5-甲基苯甲酸10-a(5g，33.08mmol)添加到甲酰胺(30ml)中。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)6小時。通過過濾收集固體并用乙醇洗滌若干次，以給出中間體10-b(4.5g，76％)。

m/z＝161(m+h)⁺。

步驟2：4-氯-6-甲基喹唑啉10的合成

將中間體10-b(2.1g，13.11mmol)溶解于chcl3(30ml)中。添加草酰氯(1.97g，23.26mmol)和dmf(0.1ml)。將該混合物加熱至100℃持續(xù)3小時。蒸發(fā)溶劑以得到中間體10(1.5g，58％)。

m/z＝179(m+h)⁺。

步驟3：4-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p4的合成

將中間體8(100mg，0.30mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(3ml)中。然后添加4-氯-6-甲基喹唑啉10(78.47mg，0.44mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.150ml，0.88mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)。將粗品通過反相hplc進(jìn)行純化，以給出化合物p4(21mg，100％純，15％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝484。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.60-1.85(m，8h)2.00-2.14(m，1h)2.43(s，3h)2.46(br.s.，1h)2.71(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)3.39-3.46(m，5h)3.66(t，j＝4.18hz，4h)4.20(d，j＝12.76hz，1h)5.92(d，j＝2.64hz，1h)6.31(s，1h)7.63(dd，j＝8.58，1.54hz，1h)7.71(d，j＝8.58hz，1h)7.87(s，1h)8.55(s，1h)。

4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p5的合成

將中間體8(200mg，0.59mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。然后添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(165mg，0.88mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.30ml，1.75mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1天，冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)。將粗品溶解于dcm中并用碳酸鈉的飽和溶液洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過反相hplc進(jìn)行純化，以給出呈白色粉末的化合物p5(101mg，100％純，36％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝484。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.67-1.96(m，8h)2.23-2.36(m，2h)2.74-2.76(m，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.89(s，3h)3.34-3.40(m，4h)3.56(d，j＝12.32hz，2h)3.73(t，j＝4.62hz，4h)5.63(br.s.，1h)6.05(br.s.，1h)7.31-7.37(m，1h)7.60-7.65(m，2h)8.50(s，1h)。

n-(5-甲.基-4-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p7的合成

步驟1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p6的合成

中間體2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12的合成

5-甲基喹唑啉-2，4(1h，3h)-二酮12-b的合成

將2-氨基-6-甲基苯甲酸12-a(10g，66.15mmol)和尿素(39.73g，661.54mmol)加熱至160℃并攪拌6小時，將該反應(yīng)混合物冷卻至100℃，并添加40ml的h2o。將所獲得的懸浮液攪拌10分鐘并冷卻至室溫。將沉淀物濾出并溶解于0.2m水性氫氧化鈉水溶液(100ml)中。將溶液加熱至100℃持續(xù)5分鐘，導(dǎo)致形成白色沉淀物。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，將溶液用濃hcl中和至ph＝7并濾出白色固體。將所獲得的固體用水洗滌，用熱乙酸乙酯(100ml)研磨，并冷卻至室溫。收集濾液并在真空下干燥，以產(chǎn)出中間體12-b(6.4g，產(chǎn)率：49％)。

m/z＝177(m+h)⁺。

2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12的合成

將中間體12-b(1g，5.68mmol)、二乙基苯胺(2.267ml，14.19mmol)在pocl3(5ml)中的混合物回流2小時。將該混合物小心地倒在碎冰上。用飽和nahco3將該混合物中和至ph＝7。將所得混合物用ch2cl2(2x15ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并過濾。將濾液在真空下濃縮，以產(chǎn)出中間體12(950mg，產(chǎn)率：68％)。

m/z＝214(m+h)⁺。

步驟1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p6的合成

將中間體8(300mg，0.88mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。然后添加2，4-二氯-5-甲基喹唑啉(281mg，1.32mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.45ml，2.63mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將粗品溶解于dcm中，用碳酸鈉的飽和溶液洗滌兩次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過反相hplc進(jìn)行純化，以給出化合物p6(110mg，100％純，24％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝518。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.62(br.s.，1h)1.67-1.95(m，7h)2.19-2.31(m，1h)2.33-2.42(m，1h)2.74(br.s.，4h)2.80-2.84(m，4h)3.38(br.s.，4h)3.60(t，j＝11.40hz，1h)3.70-3.78(m，4h)5.69(br.s.，1h)6.14(br.s.，1h)7.35(d，j＝7.26hz，1h)7.52(d，j＝8.36hz，1h)7.61-7.70(m，1h)。

步驟2：n-(5-甲基-4-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p7的合成

將化合物p6(150mg，0.18mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。然后添加甲烷磺酰胺(34.7mg，0.37mmol，2當(dāng)量)、cs2co3(149mg，0.47mmol，2.5當(dāng)量)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(32mg，0.057mmol，0.3當(dāng)量)以及乙酸鈀(12.3mg，0.057mmol，0.3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在微波中在10分鐘內(nèi)加熱至120℃。然后經(jīng)硅藻土過濾，用dcm漂洗。將溶液在減壓下蒸發(fā)。將粗品通過反相hplc進(jìn)行純化，給出化合物p7(30mg，100％純，29％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝577。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.44-1.92(m，8h)2.14-2.27(m，1h)2.35-2.42(m，1h)2.66(s，3h)2.74(t，j＝6.60hz，2h)2.80(t，j＝6.65hz，2h)2.92(s，3h)3.32-3.46(m，4h)3.56(m，j＝12.40，12.40hz，1h)3.73(t，j＝4.67hz，4h)3.82(d，j＝14.72hz，1h)5.97(s，1h)6.18(s，1h)7.07(d，j＝7.32hz，1h)7.23(d，j＝8.21hz，1h)7.48(t，j＝7.79hz，1h)10.55(s，1h)。

n-(6-甲基-4-(2-(9-嗎啉代-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p9的合成

步驟1：4-(2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p8的合成

將中間體8(100mg，0.29mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(3ml)中。然后添加2，4-二氯-6-甲基喹唑啉13(93.6mg，0.44mmol，1.56當(dāng)量)和dipea(0.150ml，0.88mmol，3.1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌1夜，冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)。

將粗品溶解于dcm中并用水洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗品在dipe和acn的混合物中重結(jié)晶，以給出白色沉淀物，將其過濾以給出化合物p8(60mg，100％純，41％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)：518。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.66-1.77(m，6h)1.77-1.85(m，2h)2.02-2.11(m，1h)2.41(s，3h)2.43-2.47(m，1h)2.71(s，2h)2.79-2.85(m，2h)3.37-3.48(m，5h)3.61-3.67(m，4h)4.23-4.32(m，1h)5.99-6.03(m，1h)6.38(s，1h)7.64(s，1h)7.66(d，j＝1.32hz，1h)7.89(s，1h)。

步驟2：p9的合成

將化合物p8(110mg，0.21mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。添加甲烷磺酰胺(40.4mg，0.43mmol，2當(dāng)量)、cs2co3(173mg，0.53mmol，2.5當(dāng)量)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(37mg，0.064mmol，0.3當(dāng)量)以及乙酸鈀(14.3mg，0.064mmol，0.3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在微波中在20分鐘內(nèi)加熱至100℃，然后經(jīng)硅藻土過濾，用dcm漂洗。將溶液在減壓下蒸發(fā)并通過反相hplc進(jìn)行純化。

將產(chǎn)物級分蒸發(fā)并在et2o中研磨，給出呈白色粉末的化合物p9(20mg，100％純度，16％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝577。

¹hnmr(360k，400mhz，dmso-d6)δppm1.72-1.82(m，6h)1.82-1.89(m，2h)2.12(dd，j＝13.53，5.17hz，1h)2.35(s，3h)2.46-2.50(m，1h)2.76(t，j＝6.27hz，2h)2.85(t，j＝6.60hz，2h)2.96(s，3h)3.43-3.50(m，5h)3.71(t，j＝4.18hz，4h)4.48(d，j＝12.76hz，1h)6.20(d，j＝3.52hz，1h)6.42(s，1h)7.37(d，j＝8.58hz，1h)7.53(dd，j＝8.47，1.43hz，1h)7.78(s，1h)。

4-(2-(1-(5-氟喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p10的合成

將中間體8(200mg，0.59mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6ml)中。添加4-氯-5氟喹唑啉(160mg，0.88mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.30ml，1.76mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1小時，然后冷卻至室溫并倒入冰/水中。將水層用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機物用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，將殘余物在二氧化硅柱上純化。將產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)，并且將殘余物在et2o中研磨，以給出化合物18(230mg，100％純，81％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝488。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.56-1.86(m，8h)2.01-2.17(m，1h)2.48(br.s.，1h)2.68(t，j＝6.16hz，2h)2.79(t，j＝6.60hz，2h)3.34-3.44(m，5h)3.60-3.68(m，4h)3.83-3.97(m，1h)5.81-5.93(m，1h)6.17(s，1h)7.28-7.38(m，1h)7.63(dd，j＝8.36，0.88hz，1h)7.75-7.84(m，1h)8.53(s，1h)。

4-(2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p11的合成

4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14的合成

步驟1：5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮14-b的合成

將2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸14-a(9.00g，43.9mmol)和乙酸甲脒(22.84g，219.4mmol)在正丁醇(180ml)中的混合物在100℃下攪拌5小時。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用乙醇(2x50ml)洗滌，并且然后在45℃下在真空中干燥1小時，以給出中間體14-b(9g，產(chǎn)率：91％)。

步驟2：4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14的合成

在0℃下，將三乙胺(29.3ml，210mmol)添加到中間體14-b(8.00g，37.4mmol)在三氯氧磷(331g，2.16mol)中的混合物中。將混合物回流2小時。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并將混合物添加到冰(200g)中。將分離的有機層相繼地用水(1x100ml)、10％碳酸氫鈉水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和鹽水(1x100ml)洗滌。將分離的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。將殘余物通過柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)，以給出中間體14(7.97g，91.38％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm7.89-8.06(m，1h)8.22(d，j＝7.50hz，1h)8.31(d，j＝8.38hz，1h)9.11(s，1h)

4-(2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p11的合成

向中間體8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉14(123mg，0.53mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(0.30ml，1.8mmol，4當(dāng)量)。將所得混合物在50℃下攪拌17小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入冰水溶液中。攪拌所得混合物直到冰融化，然后用dcm萃取一次并用etoac萃取一次。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在硅膠上直接純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，以給出呈淺黃色粉末的化合物p11(122mg，100％純，51％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝538。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.61-1.95(m，8h)2.13-2.25(m，1h)2.28-2.38(m，1h)2.66-2.73(m，2h)2.77-2.84(m，2h)3.29-3.40(m，4h)3.40-3.57(m，2h)3.69-3.78(m，4h)5.74(br.s.，1h)5.95(br.s.，1h)7.79-7.92(m，2h)7.99(d，j＝7.70hz，1h)8.51(br.s.，1h)。

4-(2-(1-(5-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p12的合成

向中間體8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲氧基喹唑啉(123mg，0.53mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(0.23ml，1.31mmol，3當(dāng)量)。將該混合物在50℃下攪拌17小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入由冰冷卻的水中。將所得的乳狀溶液用etoac萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在硅膠上進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，以給出呈淺黃色固體的化合物p12粉末(110mg，100％純，50％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝500。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)dppm1.65-1.86(m，8h)2.05-2.23(m，1h)2.46(br.s.，1h)2.72-2.76(m，2h)2.81(t，j＝6.16hz，2h)3.41(d，j＝3.74hz，4h)3.44(br.s.，1h)3.74(br.s.，4h)3.92-3.95(m，1h)3.96(s，3h)5.90(br.s.，1h)6.09(s，1h)7.00(d，j＝7.92hz，1h)7.33(d，j＝8.14hz，1h)7.64(t，j＝8.03hz，1h)8.39(s，1h)。

4-(2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p13的合成

4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15的合成

步驟1：6-碘-5-甲基喹唑啉-4-醇15-b的合成

將6-氨基-3-碘-2-甲基苯甲酸15-a(35.0g，126mmol)和乙酸甲脒(59.0g，567mmol)在etoh(500ml)中的溶液回流過夜。將沉淀物濾出并用乙醇洗滌，以得到中間體79-b(21g，產(chǎn)率52％)。

步驟2：5-甲基-6-乙烯基喹唑啉-4-醇15-c的合成

將中間體15-b(15.0g，52.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(10.6g，79.0mmol)、pd(dppf)2cl2(1.7g，2.6mmol)和k2co3(21.74g，157.3mmol)在etoh(150ml)中的溶液回流過夜。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用h2o和ch2cl2進(jìn)行處理。將分離的有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過高效液相色譜在synergi上進(jìn)行純化(洗脫液：tfa水/乙腈30/70v/v)。收集產(chǎn)物級分并且蒸發(fā)有機溶劑。用飽和nahco3將ph調(diào)節(jié)至7。將水性濃縮物用ch2cl2進(jìn)行萃取。將分離的有機層在真空下濃縮，以得到中間體15-c(3g，產(chǎn)率29％)。

步驟3：6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-醇15-d的合成

將中間體15-c(3.0g，16mmol)和hcl(11.5ml)在meoh(30ml)中的溶液在室溫(50psi)下用pd/c(0.6g)作為催化劑氫化15小時。吸收h2(32.50mg，16.11mmol)后，濾出催化劑并用甲醇洗滌。將溶劑在真空中蒸發(fā)，以得到中間體15-d(2.1g，產(chǎn)率66％)。

步驟4：4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15的合成

將中間體15-d(1.80g，9.56mmol)、三乙胺(2.220ml，15.95mmol)和三氯氧磷(60ml)的混合物回流2小時。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并且將混合物逐滴添加至冰(200g)中。將分離的有機層相繼地用水(1x100ml)、10％碳酸氫鈉水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和鹽水(1x100ml)洗滌。將有機層干燥(mgso4)，過濾并將濾液在真空下濃縮。將殘余物通過柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯1/0至5/1)，以給出中間體15(1.434g，68.94％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.27(t，j＝7.65hz，3h)2.88(q，j＝7.53hz，2h)2.94(s，3h)7.75(d，j＝8.53hz，1h)7.87(d，j＝8.53hz，1h)8.89(s，1h)

步驟5：4-(2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)嗎啉p13的合成

向中間體8(150mg，0.44mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉15(131mg，0.53mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(0.23ml，1.31mmol，3當(dāng)量)。將該混合物在50℃下攪拌6天。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且倒入冰/水中。將所得的乳狀溶液用etoac萃取兩次。將合并的有機層相繼地用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在柱上進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，以給出呈白色粉末的化合物p13(70mg，100％純，31％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝512。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.19-1.33(m，3h)1.63-1.94(m，8h)2.16-2.41(m，2h)2.80(br.s.，9h)3.37(br.s.，4h)3.50(br.s.，1h)3.73(d，j＝3.52hz，5h)5.32-6.47(m，2h)7.54-7.60(m，2h)8.41(br.s.，1h)。

n-(2-(2-(9-羥基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p14的合成

步驟1：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-醇16的合成

向中間體5(500mg，1.34mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加tfa(0.51ml，6.7mmol，5當(dāng)量)，并且將反應(yīng)物攪拌5天。然后將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并在dipe中研磨。將所得沉淀物過濾，以給出純的目標(biāo)中間體16(300mg，100％純，82％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝273。

步驟2：n-(2-(2-(9-羥基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p14的合成

向中間體16(300mg，1.1mmol)在dmf(8ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(303mg，1.32mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.38ml，2.2mmol，2當(dāng)量)和hatu(628mg，1.65mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后用水淬滅。將所得混合物用etoac萃取兩次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗品通過制備型hplc進(jìn)行純化，以給出純的目標(biāo)化合物p14(70mg，100％純，13％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝484。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.80(m，8h)1.88-2.00(m，1h)2.21-2.31(m，4h)2.45(t，j＝6.80hz，2h)2.60(t，j＝6.23hz，2h)3.04(s，3h)3.11-3.23(m，1h)3.84(d，j＝13.35hz，1h)5.54(d，j＝5.21hz，1h)5.86(s，1h)7.14-7.23(m，2h)7.33(d，j＝8.07hz，1h)8.22(s，1h)11.23(s，1h)。

n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p15的合成

步驟1：叔丁基2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯17的合成

向中間體6(800mg，2.05mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加二甲胺(5.1ml，10.23mmol，5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1周，然后冷卻至室溫并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶解于etoac中，并且用水洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗品在et2o中研磨并在真空中蒸發(fā)，以給出呈淡棕色粉末的中間體17(700mg，100％純，85％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝400。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.34-1.44(m，11h)1.55(br.s.，2h)1.69-1.84(m，5h)2.27-2.35(m，1h)2.69(t，j＝6.16hz，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.84-2.93(m，1h)3.08(s，6h)3.83-3.93(m，1h)5.34-5.43(m，1h)6.06(s，1h)。

步驟2：n，n-二甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺18的合成

在惰性氣氛下，向中間體17(100mg，0.25mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.115ml，1.5mmol，6當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶解于水中，用碳酸鈉堿化并用dcm萃取3次。

將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出中間體18(55mg，91％純，75％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝300。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.44-1.62(m，4h)1.67-1.75(m，2h)1.76-1.84(m，3h)1.88-1.99(m，1h)2.69(t，j＝6.27hz，2h)2.73-2.77(m，1h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)3.03-3.07(m，1h)3.09(s，6h)3.79-3.91(m，1h)6.26(s，1h)。

步驟3：n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p15的合成

向中間體18(180mg，0.60mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(165.4mg，0.721mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.210ml，1.2mmol，2當(dāng)量)和hatu(343mg，0.90mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水淬滅。將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步用etoac萃取并且用鹽水(3x20ml)洗滌。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，將粗品在二氧化硅柱上進(jìn)行純化，給出化合物p15(260mg，100％純，84％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝511。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.50-1.71(m，4h)1.71-1.89(m，4h)1.91-2.06(m，1h)2.26(s，3h)2.27-2.36(m，1h)2.74(t，j＝6.34hz，2h)2.82(t，j＝6.63hz，2h)2.98(s，3h)3.11(s，6h)3.23(m，j＝13.30，7.80，7.80hz，1h)3.92(d，j＝13.39hz，1h)5.62(d，j＝5.59hz，1h)6.25(s，1h)7.10-7.25(m，2h)7.28-7.47(m，1h)8.07(br.s，1h)。

n，n-二甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺p16的合成

向中間體18(369mg，1.23mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(264mg，1.48mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(3當(dāng)量，0.637ml，3.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3天，冷卻至室溫并倒入冰水中。將所得沉淀物過濾，并在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，將固體在硅膠上純化。將級分在真空中蒸發(fā)，在et2o中研磨并蒸發(fā)至干，以給出化合物p16(230mg，100％純，42％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝442。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.94(m，8h)2.27(br.s.，2h)2.68(br.s.，4h)2.85(br.s.，3h)2.96(br.s.，6h)3.50(br.s.，2h)5.60-5.68(m，1h)6.01(br.s.，1h)7.30(d，j＝6.16hz，1h)7.52-7.65(m，2h)8.46(br.s.，1h)。

n-(4-甲基-2-(2-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p17的合成

步驟1：叔丁基2-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯19的合成

在密封管中，向中間體6(1g，1.54mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加甲酸鈉(208mg，3mmol，12當(dāng)量)和四合鈀(117mg，0.15mmol，0.1當(dāng)量)。將該混合物在微波下在50分鐘期間加熱至140℃，然后在用etoac沖洗的硅藻土上過濾。將有機層用nahco3的飽和溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在二氧化硅柱上純化，收集產(chǎn)物級分并蒸發(fā)至干，給出作為所需中間體19的白色粉末(438mg，100％純，80％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝357

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.45(m，11h)1.51-1.60(m，2h)1.71-1.89(m，5h)2.31(d，j＝13.20hz，1h)2.76(t，j＝6.16hz，2h)2.84(t，j＝6.49hz，3h)3.91(d，j＝12.76hz，1h)5.43(br.s.，1h)6.18(s，1h)8.77(s，1h)。

步驟2：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉20的合成

將中間體19(438mg，1.23mmol)溶解于在1，4-二噁烷(10ml)中的hcl(4m)溶液中，并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰冷的na2co3飽和溶液中并用dcm(3x50ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，給出中間體20(300mg，100％純，95％產(chǎn)率)。將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m+1)＝257。

步驟3：n-(4-甲基-2-(2-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p17的合成

向中間體20(150mg，0.59mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加2-(甲烷-磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(161mg，0.7mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.20ml，1.17mmol，2當(dāng)量)和hatu(334mg，0.89mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用水淬滅并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機物用鹽水(3x50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在柱上進(jìn)行純化。將級分在真空中蒸發(fā)，以產(chǎn)出呈淡黃色粉末的化合物p17(194mg，100％純，70％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝468。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.51-2.06(m，9h)2.33(s，4h)2.81(d，j＝5.94hz，2h)2.86-2.93(m，2h)3.01(s，3h)3.09(br.s.，1h)3.76(br.s.，1h)5.75(br.s.，1h)6.43(s，1h)7.08-7.27(m，2h)7.31-7.46(m，1h)8.54(br.s.，1h)8.68(s，1h)。

2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉p18的合成

向中間體20(150mg，0.59mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(170mg，0.89mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.300ml，1.76mmol，3當(dāng)量)。將該混合物在50。c下攪拌1天，然后冷卻至室溫，并倒入冰冷的nahco3飽和溶液中。將所得混合物進(jìn)一步用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在柱上進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級分在真空中蒸發(fā)，給出呈淺黃色粉末的目標(biāo)化合物p18(194mg，100％純，84％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝399。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.49-1.89(m，8h)2.15-2.32(m，2h)2.71-2.76(m，2h)2.80(t，j＝6.60hz，2h)2.84(s，3h)3.45-3.55(m，2h)5.56-5.70(m，1h)6.08(br.s.，1h)7.23-7.36(m，1h)7.55-7.64(m，2h)8.40-8.52(m，2h)。

n-(2-(2-(9-氨基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p19的合成

步驟1：叔丁基2-(9-氨基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1甲酸酯21

在密封管中，將中間體6(500mg，1.13mmol)溶解于在meoh(10ml)中的氨氣(7m)中。將所得混合物在100℃下加熱18小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在柱上直接純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，以給出呈白色粉末的純中間體21(120mg，100％純，28％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝372。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35-1.44(m，11h)1.56(d，j＝8.80hz，2h)1.77(d，j＝2.86hz，5h)2.31-2.44(m，1h)2.51-2.53(m，2h)2.62-2.74(m，2h)2.77-3.00(m，1h)3.85-3.96(m，1h)5.38(br.s.，1h)5.85(s，1h)7.26(br.s.，2h)

步驟2：2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-胺22的合成

將中間體21(120mg，0.32mmol)溶解于在1，4-二噁烷(5ml)中的hcl(4m)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰冷的na2co3飽和溶液中并用dcm(3x15ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出呈粘性固體的所希望的中間體22(80mg，100％純，91％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝272。

步驟3：n-(2-(2-(9-氨基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p19的合成

向中間體22(80mg，0.3mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(81mg，0.35mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.102ml，0.59mmol，2當(dāng)量)和hatu(168mg，0.44mmol，1.5當(dāng)量)。將該混合物在室溫下攪拌1小時并用水淬滅。將所得混合物用etoac萃取，并且將合并的有機物用鹽水(3x15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。在從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度下，將粗品在柱上進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，以給出呈白色粉末的目標(biāo)化合物p19(62mg，100％純，43％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝483。

¹hnmr(405k，400mhz，dmso-d6)δppm1.58-1.72(m，4h)1.82-1.86(m，4h)1.93-2.02(m，1h)2.31(s，3h)2.37(br.s.，1h)2.58-2.64(m，2h)2.74-2.77(m，2h)3.02(s，3h)3.12-3.21(m，1h)3.93(br.s.，1h)5.59(br.s.，1h)6.10-6.17(m，1h)6.81(br.s.，2h)7.21-7.26(m，2h)7.36(d，j＝8.14hz，1h)7.87-8.97(m，1h)。

n-(4-甲基-2-(2-(8-嗎啉代-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p20的合成

步驟1：叔丁基2-(8-羥基-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯23的合成

在室溫下，向中間體4(2g，7.2mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加乙基-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯(2當(dāng)量，2.14ml，14.5mmol)和乙酸(10當(dāng)量，4.2ml，72mmol)。將溶液在回流下加熱16小時。然后將該溶液冷卻至環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。將粗品溶于二異丙醚(50ml)中，并在室溫下攪拌1小時。將固體濾出并在烘箱中干燥，以給出呈白色固體的中間體23(2.45g，94％)。

lcmsm/z＝359(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31-1.48(m，11h)1.49-1.63(m，2h)1.63-1.77(m，1h)2.00-2.13(m，2h)2.31(d，j＝13.42hz，1h)2.67(t，j＝7.26hz，2h)2.73-2.84(m，1h)2.90(t，j＝7.70hz，2h)3.89(d，j＝13.42hz，1h)5.18-5.39(m，1h)5.77(s，1h)

步驟2：叔丁基2-(8-氯-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯24的合成

向中間體23(2.03g，5.6mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中添加dipea(5當(dāng)量，4.8ml，28.3mmol)，并將該溶液在70℃下惰性氣氛下攪拌10分鐘。然后將pocl3(3當(dāng)量，1.6ml，17mmol)滴加到該溶液中，并且將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，將粗品與甲苯共蒸發(fā)兩次。然后將粗品用nahco3的冷卻的飽和水性溶液進(jìn)行溶解。將所得混合物攪拌10分鐘。將溶液進(jìn)一步用二氯甲烷萃取，并且將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥并濃縮，以產(chǎn)出中間體24(2.1g，98％產(chǎn)率)。

lcmsm/z＝377(m+h)⁺

步驟3：叔丁基2-(8-嗎啉代-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯25的合成

向中間體24(1.3g，3.45mmol)在thf(60ml)中的溶液中添加嗎啉(5當(dāng)量，1.5ml，17.24mmol)，并且將該溶液在50℃下加熱。3小時后，將溶液在真空中濃縮并用乙酸乙酯稀釋并用nahco3(水性)溶液洗滌。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮。在從0％起始至10％meoh和dcm的梯度下洗脫，將粗品通過柱色譜法進(jìn)行純化，給出呈深色油狀物的中間體25(1.06g，70％)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝428(m+h)⁺

步驟4：4-(2-(哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)嗎啉26的合成

在室溫下，向中間體25(1.06g，2.47mmol)在dcm(25ml)中的溶液中添加tfa(3當(dāng)量，0.57ml，7.4mmol)。將該溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮后，將粗品用na2co3冷卻的飽和水性溶液稀釋，并用dcm萃取3次。將合并的有機物用mgso4干燥并在真空中濃縮，以給出中間體26(740mg，82％，90％純)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝328(m+h)⁺

步驟5：n-(4-甲基-2-(2-(8-嗎啉代-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p20的合成

在室溫下，向中間體26(124mg，0.37mmol)在dmf(4ml)中的溶液中添加dipea(1.5當(dāng)量，0.1ml，0.57mmol)、5-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸9-a(1.2當(dāng)量，104mg，0.45mmol)和hatu(2當(dāng)量，288mg，0.76mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。添加水并且將固體濾出且用水洗滌。將固體溶解于meoh中，并在hplc上進(jìn)一步純化，以給出化合物p20(53mg，26％)。

lcmsm/z＝539(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.54-1.70(m，4h)1.98(td，j＝14.43，6.83hz，1h)2.09(quin，j＝7.47hz，2h)2.23-2.32(m，4h)2.83(t，j＝7.73hz，2h)2.96(s，3h)3.06(t，j＝7.24hz，2h)3.17-3.31(m，1h)3.61-3.71(m，4h)3.77-3.82(m，4h)3.91(d，j＝14.13hz，1h)5.61(m，j＝4.04hz，1h)6.23(s，1h)7.14(d，j＝2.13hz，1h)7.19(dd，j＝7.94，1.55hz，1h)7.34(d，j＝8.07hz，1h)8.07(br.s.，1h)

4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)嗎啉p21的合成

向中間體26(190mg，0.52mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基-喹唑啉11(1.31當(dāng)量，128.5mg，0.68mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.27ml，1.56mmol)。將該溶液在80℃下加熱48小時。在真空中濃縮后，將粗品在hplc上純化，以給出呈白色固體的化合物p21(56mg，23％)。

lcmsm/z＝470(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.65(m，1h)1.66-1.76(m，2h)1.83-1.96(m，1h)2.01-2.13(m，2h)2.20-2.33(m，2h)2.80(t，j＝7.70hz，2h)2.87(s，3h)3.04(t，j＝7.15hz，2h)3.48-3.62(m，6h)3.67-3.75(m，4h)5.46-5.64(m，1h)6.00(br.s，1h)7.28-7.38(m，1h)7.56-7.67(m，2h)8.48(s，1h)

2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p22的合成

步驟1：叔丁基2-(8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯27的合成

向中間體24(800g，2.1mmol)在thf(60ml)中的溶液中添加吡咯烷(5當(dāng)量，0.87ml，10.6mmol)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)后，將粗品用etoac萃取并用飽和nahco3溶液洗滌。將合并的有機物用mgso4干燥，濾出并且在真空中濃縮。在從0％起始至10％meoh和dcm的梯度下洗脫，將粗品通過柱色譜法進(jìn)行純化，以給出呈深色油狀物的中間體27(550mg，61％)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝412(m+h)⁺

步驟2：2-(哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶28的合成

向中間體27(520mg，1.22mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加tfa(6當(dāng)量，0.56ml，7.35mmol)。將該溶液在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮。向所得殘余物中添加nahco3的飽和水性溶液。將所得混合物用dcm萃取。收集合并的有機物，用mgso4干燥并蒸發(fā)，以給出中間體28(260mg，68％，86％純)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝312(m+h)⁺

步驟3：2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-8-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p22的合成

向中間體28(250mg，0.80mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加中間體11(1.5當(dāng)量，226mg，1.20mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.415ml，2.4mmol)。將該溶液在50℃下攪拌48小時。然后將該混合物在真空中濃縮，用dcm萃取，并用nahco3的飽和水性溶液洗滌。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮。將粗品通過hplc進(jìn)行純化，以產(chǎn)出化合物p22(170mg，45％)。

lcmsm/z＝454(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm1.24-1.37(m，1h)1.41-1.55(m，1h)1.60-1.67(m，1h)1.85-1.97(m，5h)1.97-2.15(m，2h)2.15-2.48(m，2h)2.70-3.44(m，8h)3.53-4.23(m，5h)5.22-6.39(m，2h)7.21-7.26(m，1h)7.52-7.73(m，2h)8.51-8.64(m，1h)

n-(4-甲基-2-(2-(10-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-甲烷磺酰胺p23的合成

步驟1：叔丁基2-(10-羥基-6，7，8，9-四氯-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯29的合成

向中間體4(500mg，1.87mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加乙基2-氧代環(huán)庚烷甲酸酯(0.66ml，3.74mmol，2當(dāng)量)和acoh(1ml，18.70mmol，10當(dāng)量)。將所得混合物在回流下攪拌3小時。然后將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并在dipe中研磨。將所得沉淀物過濾，以給出呈白色粉末的中間體29(650mg，100％純，90％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝387。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35-1.45(m，11h)1.46-1.52(m，2h)1.52-1.60(m，2h)1.61-1.83(m，5h)2.32(d，j＝12.32hz，1h)2.62-2.86(m，5h)3.90(d，j＝12.76hz，1h)5.31(br.s.，1h)5.74(s，1h)11.80-12.12(m，1h)。

步驟2：叔丁基2-(10-氯-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯30的合成

向中間體29(550mg，1.42mmol)在acn(15ml)中的溶液中添加dipea(1.23ml，7.12mmol，5當(dāng)量)和pocl3(4ml，4.27mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌1天，然后冷卻至室溫并且與甲苯共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶解在最少量的acn中并倒入冰的nahco3飽和溶液中。將該產(chǎn)物用dcm(2x20ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出中間體30(570mg，100％純，98％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝405。

步驟3：叔丁基2-(10-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯31的合成

向中間體30(570g，1.41mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加嗎啉(5當(dāng)量，0.62ml，7.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5天，然后冷卻至室溫。將殘余物在水中研磨并攪拌2小時。將沉淀物過濾，以給出呈淺棕色粉末的中間體31(600mg，91％純，94％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝456。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.34-1.46(m，11h)1.56(d，j＝7.92hz，2h)1.66(br.s.，4h)1.78(d，j＝5.06hz，3h)2.25-2.35(m，1h)2.79-2.88(m，3h)2.90-2.97(m，2h)3.42(br.s.，4h)3.70-3.80(m，4h)3.87-3.95(m，1h)5.42(br.s，1h)6.19(s，1h)。

步驟4：4-(2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-10-基)嗎啉32的合成

將中間體31(500mg，1.1mmol)溶解于hcl(4m)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液中，并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入na2co3的飽和溶液中，并用dcm(3x20ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，給出中間體32(290mg，84％純，62％產(chǎn)率)。將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m＝1)356。

步驟5：n-(4-甲基-2-(2-(10-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-甲烷磺酰胺p23的合成

向中間體32(120mg，0.34mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(93mg，0.41mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.12ml，0.68mmol，2當(dāng)量)和hatu(193mg，0.51mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并且然后用水淬滅。將所得沉淀物攪拌1夜，然后過濾。將濾液用etoac萃取，并且將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。收集固體并在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，在柱上進(jìn)行純化，以給出所希望的化合物p23(88mg，100％純，46％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝567。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.90(m，10h)1.93-2.12(m，1h)2.21-2.41(m，4h)2.86-3.09(m，7h)3.15-3.37(m，1h)3.38-3.55(m，4h)3.77-3.87(m，4h)3.93(d，j＝13.71hz，1h)5.69(s，1h)6.36(s，1h)7.14-7.28(m，2h)7.30-7.48(m，1h)8.17(br.s，1h)。

4-(2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫-5h-環(huán)庚[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-10-基)嗎啉p24的合成

向中間體32(290mg，0.65mmol)在2-甲氧基乙醇(15ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(153mg，0.78mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(0.34ml，1.96mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5天，然后冷卻至室溫并倒入冰/水中。將該混合物用dcm和etoac萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。然后將殘余物在acn中重結(jié)晶，以給出化合物p24(80mg，100％純，24％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝498。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.65-1.93(m，10h)2.24-2.37(m，2h)2.88-2.90(m，4h)2.93-2.97(m，2h)3.26-3.36(m，4h)3.48-3.63(m，2h)3.68-3.77(m，5h)5.55-5.70(m，1h)6.11(br.s，1h)7.27-7.39(m，1h)7.56-7.70(m，2h)8.50(s，1h)。

n-(4-甲基-2-(2-(8-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p25的合成

步驟1：(e)-叔丁基2-(5-((4-(甲氧基羰基)二氫呋喃-3(2h)-亞基)氨基)-1h-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯33的合成

向中間體4(500mg，1.87mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加甲基4-氧代四氫呋喃-3-甲酸酯(0.54mg，3.74mmol，2當(dāng)量)和acoh(1.07ml，18.7mmol，10當(dāng)量)。將該混合物在回流下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，并且將殘余物倒入nahco3的飽和溶液中。將所得混合物用etoac(3x50ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，給出目標(biāo)中間體33(700mg，100％純，95％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝393。

步驟2：叔丁基2-(8-羥基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯34的合成

向中間體33(700mg，1.78mmol)在etoh(15ml)中的溶液中添加在meoh(1ml)中的naome(30％)溶液。將混合物在室溫下攪拌1時。然后將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并在dipe中研磨。將所得的沉淀物過濾，以給出呈白色粉末的純的目標(biāo)中間體34(640mg，100％純，99％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝361。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.39(m，2h)1.41(s，9h)1.55(br.s.，2h)1.71(d，j＝5.28hz，1h)2.31(d，j＝12.98hz，1h)2.72-2.87(m，1h)3.90(d，j＝13.20hz，1h)4.88-4.93(m，2h)4.95-5.00(m，2h)5.33(d，j＝2.86hz，1h)5.90(s，1h)12.40-12.99(m，1h)

步驟3：叔丁基2-(8-氯-5，7-二氫呋喃并[3，4.d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯35的合成

向中間體34(700mg，1.9mmol)在干acn(15ml)中的溶液中添加dipea(1.7ml，9.7mmol，5當(dāng)量)和pocl3(0.54ml，5.8mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2天，然后冷卻至室溫，并在減壓下與甲苯共蒸發(fā)(3次)。將殘余物倒入用冰冷卻的na2co3飽和溶液中，并用dcm(2x30ml)萃取兩次。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，給出目標(biāo)中間體35(700mg，85％純，95％產(chǎn)率)。將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m+1)＝379。

步驟4：叔丁基2-(8-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯36的合成

向中間體35(700g，1.84mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加嗎啉(0.5ml，5.5mmol，3當(dāng)量)。將所得混合物在50℃下攪拌65小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶解于etoac中，并且用水然后鹽水洗滌。將有機層將硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出呈粘性固體的中間體36(250mg，83％純，31％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝430。

步驟5：8-嗎啉代-2-(哌啶-2-基)-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶37的合成

將中間體36(250mg，0.58mmol)溶解于在二噁烷(5ml)中的hcl(4m)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入由冰冷卻的na2co3飽和水性溶液中。將該反應(yīng)混合物用dcm(3x15ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出呈粘性固體的中間體37(130mg，67％產(chǎn)率)。

將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m+1)＝330。

步驟6：n-(4-甲基-2-(2-(8-嗎啉代-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]吡唑并-[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p25的合成

向中間體37(130mg，0.4mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(109mg，0.47mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.204ml，1.18mmol，3當(dāng)量)和hatu(225mg，0.59mmol，1.5當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物用水淬滅并用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機物用鹽水(3x15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。使用從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度，將粗品通過柱色譜進(jìn)行純化。蒸發(fā)級分并通過制備型hplc進(jìn)行純化，以給出呈白色固體的化合物p25(40mg，100％純，18％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝541。

¹hnmr(370k，400mhz，dmso-d6)dppm1.51-1.72(m，4h)1.99(br.s.，1h)2.27(s，3h)2.31(br.s.，1h)2.98(s，3h)3.10-3.21(m，1h)3.67-3.72(m，4h)3.76-3.81(m，4h)3.83-3.95(m，1h)4.79(s，2h)5.27(s，2h)5.51-5.77(m，1h)6.36(s，1h)7.15(d，j＝1.98hz，1h)7.22(dd，j＝8.25，1.43hz，1h)7.33(d，j＝8.36hz，1h)8.05-8.46(m，1h)。

n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)-甲烷磺酰胺p26和n-(2-(2-(5-(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p27的合成

步驟1：叔丁基2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯40和叔丁基2-(5(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯41的合成

在惰性氣氛下，向維氏鹽(viehe’ssalt)38(364mg，2.24mmol，3當(dāng)量)在脫氣甲苯中的溶液中添加1-甲基-2-哌啶酮(0.17ml，1.5mmol，2當(dāng)量)。將所得混合物加熱至回流持續(xù)30分鐘。然后添加溶解于thf(4ml)和dipea(0.39ml，2.25mmol，3當(dāng)量)中的吡唑并-嘧啶-boc-哌啶4(200mg，0.75mmol)。將所得混合物加熱至80℃持續(xù)30分鐘。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用etoac萃取。然后將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。使用從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度，將粗品通過柱色譜法進(jìn)行純化，給出兩種異構(gòu)體的混合物。通過sfc分離該混合物，產(chǎn)出中間體40(45mg，100％純，15％產(chǎn)率)和中間體41(40mg，100％純，12％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝415。

40：¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.46(m，11h)1.55(br.s.，2h)1.70-1.77(m，1h)1.77-1.84(m，2h)2.26(d，j＝12.76hz，1h)2.61(t，j＝6.02hz，2h)2.80(s，6h)3.30-3.34(m，2h)3.47(s，3h)3.83-3.94(m，1h)5.34(br.s.，1h)5.81(s，1h)。

41：¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.46(m，11h)1.54(d，j＝9.10hz，2h)1.66-1.74(m，1h)1.78-1.85(m，2h)2.25(d，j＝13.06hz，1h)2.66-2.72(m，2h)2.97(s，6h)3.06(s，3h)3.36-3.39(m，2h)3.86(d，j＝12.91hz，1h)5.29(br.s.，1h)5.65(s，1h)。

將該反應(yīng)以更大規(guī)模進(jìn)行(1g的中間體4)，并且將該混合物按原樣用于下一步驟。

步驟2：n，n，5-三甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-9-胺42和n，n，9-三甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]嘧啶-5-胺43的合成

將中間體40和中間體41(730mg，1.76mmol)的混合物溶解于在1，4-二噁烷(15ml)中的hcl(4m)溶液中，并且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入na2co3的冰冷的飽和溶液中，并用dcm萃取三次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)，以給出中間體42和中間體43的混合物(423mg，76％產(chǎn)率)。

將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m+1)＝315。

步驟3：n-(2-(2-(9-(二甲基氨基)-5-甲基-5，6，7，8-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p26和n-(2-(2-(5-(二甲基氨基)-9-甲基-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶并[3，2e]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺p27的合成

向中間體42和中間體43(423mg，1.345mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(370mg，1.61mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.46ml，2.7mmol，2當(dāng)量)和hatu(767mg，2mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物用水淬滅并用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機物用鹽水(3x50ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。使用從純dcm至dcm/meoh(95/5)的梯度，將粗品通過柱色譜進(jìn)行純化，以給出這兩種產(chǎn)物的混合物。通過sfc分離該混合物，以給出呈白色粉末的化合物p26(110mg，100％純，15％產(chǎn)率)和化合物p27(250mg，100％純，35％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝526。

p26：¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.52-1.64(m，4h)1.80-1.88(m，2h)1.88-1.95(m，1h)2.21-2.28(m，4h)2.72(t，j＝6.46hz，2h)2.99(s，3h)3.01(s，6h)3.08(s，3h)3.10-3.24(m，1h)3.38(t，j＝5.65hz，2h)3.66-4.14(m，1h)5.17-5.66(m，1h)5.83(s，1h)7.19-7.23(m，2h)7.33(d，j＝8.51hz，1h)8.37(br.s.，1h)。

p27：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.51-1.68(m，4h)1.83(quin，j＝5.75hz，2h)1.88-1.99(m，1h)2.21-2.31(m，1h)2.27(s，2h)2.64(t，j＝6.06hz，2h)2.84(s，6h)2.99(s，3h)3.09-3.20(m，1h)3.34(dd，j＝9.28，4.44hz，2h)3.49(s，3h)3.89(br.s.，1h)5.51(br.s.，1h)5.97(s，1h)7.17(s，1h)7.20(d，j＝8.01hz，1h)7.33(d，j＝8.07hz，1h)8.34(br.s.，1h)。

n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-7，8-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷-磺酰胺p28的合成

步驟1：叔丁基2-(9-羥基-7，8-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯44的合成

向中間體4(500mg，1.87mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加乙基3-氧代四氫-2h-吡喃-4-甲酸酯(0.55ml，3.74mmol，2當(dāng)量)和acoh(1.07ml，18.69mmol，10當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時，然后冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在dipe中進(jìn)行研磨。將沉淀物過濾，以給出中間體44(675mg，100％純，96％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝375。

1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31-1.47(m，11h)1.56(br.s.，2h)1.70(d，j＝5.06hz，1h)2.32(d，j＝12.98hz，1h)2.44-2.48(m，2h)2.70-2.88(m，1h)3.81-3.96(m，3h)4.51(s，2h)5.32(br.s.，1h)5.77(s，1h)12.08(br.s.，1h)。

步驟2：叔丁基2-(9-氯-7，8-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯45的合成

在惰性氣氛下，向在acn(50ml)中的中間體44(675mg，1.80mmol)中添加dipea(1.55ml，9.03mmol，5當(dāng)量)和pocl3(0.5ml，5.41mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌8小時并在室溫下攪拌2天。

將該反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)兩次，并溶解在最少量的acn中，然后倒入用冰冷卻的nahco3飽和溶液中。將所得沉淀物攪拌30分鐘并過濾。

將該混合物溶解于二氯甲烷中并在減壓下蒸發(fā)，以給出棕色粘性粗品，作為中間體45(741mg，89％純，93％產(chǎn)率)。將粗品按原樣用于下一步中。

lcms(m+1)＝393。

步驟3：叔丁基2-(9-嗎啉代-7，8-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯46的合成

將中間體45(741mg，89％純，1.68mmol)溶解在thf(15ml)中。添加嗎啉(5當(dāng)量，0.74ml，8.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1天，然后冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶解于etoac中，并且用水(3x50ml)洗滌并用鹽水洗滌一次。將有機層在減壓下蒸發(fā)。然后將粗品在水中研磨并過濾，以給出呈綠色粉末的中間體46(450mg，92％純，60％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝444。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.32-1.45(m，11h)1.49-1.62(m，2h)1.70-1.85(m，1h)2.29(d，j＝11.22hz，1h)2.75-3.03(m，3h)3.57(br.s.，4h)3.69-3.81(m，4h)3.82-3.98(m，3h)4.63(s，2h)5.42(br.s，1h)6.15(s，1h)。

步驟4：9-嗎啉代-2-(哌啶-2-基)-78-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶47的合成

向中間體46(100mg，0.23mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.09ml，1.13mmol，5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天，然后在減壓下蒸發(fā)并溶解于水中。將水層用na2co3的飽和溶液進(jìn)行堿化并用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮，給出呈淺棕色粉末的中間體47(60mg，85％純，77％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝344。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.62-1.75(m，2h)1.75-1.89(m，3h)2.18-2.26(m，1h)2.85(t，j＝5.72hz，2h)3.04-3.10(m，1h)3.35-3.39(m，1h)3.56-3.62(m，4h)3.80(t，j＝4.62hz，4h)3.84-3.91(m，2h)4.44-4.51(m，1h)4.65(s，2h)6.51(s，1h)。

步驟5：n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-7，8-二氧-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p28的合成

向中間體47(150mg，0.437mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸(120.2mg，0.524mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.151ml，0.874mmol，2當(dāng)量)和hatu(249mg，0.66mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用水淬滅，用etoac萃取，用鹽水(3x20ml)洗滌。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，將粗品在二氧化硅柱上進(jìn)行純化。

將產(chǎn)物級分濃縮并在dipe/acn(3/1)中重結(jié)晶，給出呈白色晶體的化合物p28(35mg，100％純，14％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝555。

¹hnmr(320k，400mhz，dmso-d6)δppm0.01(s，1h)1.46-1.69(m，4h)1.90-2.13(m，1h)2.20-2.38(m，4h)2.41(s，1h)2.85(t，j＝5.57hz，2h)3.00(s，3h)3.51-3.64(m，4h)3.73-3.84(m，3h)3.89(t，j＝5.45hz，2h)4.64(s，2h)6.36(s，1h)7.19(s，1h)7.23(d，j＝8.48hz，1h)7.32(d，j＝8.07hz，1h)8.72(br.s.，1h)。

2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-嗎啉代-7，8-二氫-5h-吡喃并[3，4-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p29的合成

向中間體47(300mg，0.87mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(246mg，1.31mmol，1.5當(dāng)量)和dipea(0.45ml，2.62mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5天，然后冷卻至室溫并倒入冰水中。將沉淀物過濾。將固體溶解于dcm中，并用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌兩次。

將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在acn中重結(jié)晶，以給出呈白色晶體的化合物p29(136mg，100％純，32％產(chǎn)率)。

lcms(m+1)＝486。

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.59(br.s.，1h)1.71(br.s.，2h)1.88(br.s.，1h)2.30(br.s.，2h)2.80-2.85(m，2h)2.88(br.s.，3h)3.37-3.49(m，4h)3.55(d，j＝10.34hz，2h)3.73(d，j＝4.18hz，4h)3.81-3.94(m，2h)4.60(s，2h)5.62(br.s.，1h)6.09(br.s.，1h)7.34(d，j＝5.94hz，1h)7.53-7.71(m，2h)8.49(br.s.，1h)。

2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p30的合成

步驟1：叔丁基2-(9-羥基-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯48的合成

向中間體4(2g，7.2mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加甲基4-氧代四氫-2h-吡喃-3-甲酸酯(2.4g，15mmol，2.1當(dāng)量)和乙酸(4.1ml，10當(dāng)量)。將該溶液在回流下攪拌4小時。然后將該溶液在真空中濃縮并在二異丙醚中研磨。將固體濾出并在烘箱中干燥，以給出呈白色粉末的中間體48(1.95g，72％)。

lcmsm/z＝375(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.30-1.38(m，2h)1.42(s，9h)1.48-1.63(m，2h)1.64-1.77(m，1h)2.31(d，j＝13.64hz，1h)2.69(s，2h)2.72-2.85(m，1h)3.79-3.96(m，3h)4.44(s，2h)5.31(br.s，1h)5.77(s，1h)12.20(s，1h)

步驟2：叔丁基2-(9-氯-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯49的合成

在室溫下，向中間體48(1.5g，4mmol)和dipea(3.4ml，20mmol，5當(dāng)量)在乙腈(50ml)中的溶液中滴加三氯氧磷(3.7ml，40mmol，10當(dāng)量)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌16小時。將溶液在真空中濃縮并且與甲苯共蒸發(fā)兩次。將粗品用二氯甲烷(100ml)稀釋，并用nahco3(飽和)溶液洗滌。將合并的有機物用無水mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮，以給出中間體49(2.1g，97％，73％純度)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝393(m+h)⁺

步驟3：叔丁基2-(9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯50的合成

在室溫下，向中間體49(2.1g，73％純，2.6mmol)在2-甲氧基乙醇(80ml)中的溶液中滴加嗎啉(1.2ml，13mmol，5當(dāng)量)。將所得混合物加熱至50℃。16小時后，將溶液在真空中濃縮并用etoac(100ml)稀釋。將溶液用飽和nahco3溶液洗滌，并將合并的有機物用mgso4干燥，濾出，在真空中濃縮并且通過柱色譜法進(jìn)行純化，用從0％起始至10％meoh和dcm的梯度洗脫，以給出呈油狀物的中間體50(1.7g，97％，70％純度)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝444(m+h)⁺

步驟4：9-嗎啉代-2-(哌啶-2-基)-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶51的合成

在室溫下，在惰性氣氛下，向中間體50(1.7g，70％純度，3.8mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中添加tfa(0.88ml，11.5mmol，3當(dāng)量)。將該溶液在室溫下攪拌16小時。然后將溶液用飽和na2co3溶液調(diào)節(jié)至ph＝7。收集合并的有機物，用無水mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮，以給出中間體51(800mg，60％)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝344(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.40-1.63(m，4h)1.78-1.87(m，1h)1.92-2.02(m，1h)2.67-2.77(m，1h)2.85-2.93(m，2h)3.03-3.11(m，2h)3.45-3.54(m，4h)3.71-3.80(m，4h)3.81-3.87(m，1h)3.98(s，2h)4.75(s，2h)6.35(s，1h)

步驟5：2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p30的合成

在室溫下，向中間體51(130mg，0.37mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的溶液中添加dipea(0.2ml，1.13mmol，3當(dāng)量)和4-氯-5-甲基喹唑啉11(100mg，0.5mmol，1.3當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時。在真空中濃縮后，將粗品通過hplc進(jìn)行純化，以給出呈白色固體的化合物p30(80mg，43％)。

lcmsm/z＝486(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.48-1.65(m，1h)1.66-1.77(m，2h)1.81-1.94(m，1h)2.21-2.38(m，2h)2.75-2.89(m，5h)3.33-3.39(m，4h)3.40-3.46(m，1h)3.49-3.58(m，1h)3.68-3.74(m，4h)3.93-4.00(m，2h)4.72(s，2h)5.62(br.s，1h)6.12(br.s，1h)7.35(d，j＝6.38hz，1h)7.54-7.68(m，2h)8.49(s，1h)

2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p31的合成

在室溫下，向在密封管中的中間體51(30ml)的溶液中添加dipea(0.8ml，4.8mmol，3當(dāng)量)和2，4-二氯-5-甲基喹唑啉12(930mg，2.4mmol，1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌2小時。然后將溶液在真空中濃縮，用二氯甲烷(80ml)稀釋，并用nahco3溶液洗滌。將合并的有機物用mgso4干燥，濾出并且在真空中濃縮。然后將粗品在hplc上進(jìn)行純化，以給出呈白色固體的化合物p31(250mg，30％)。

lcmsm/z＝520(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.67(m，1h)1.72(br.s.，2h)1.82-1.94(m，1h)2.19-2.40(m，2h)2.83(s，3h)2.91(t，j＝6.40hz，2h)3.35-3.43(m，4h)3.52-3.76(m，6h)3.99(t，j＝6.40hz，2h)4.75(s，2h)5.68(br.s，1h)6.20(br.s.，1h)7.36(d，j＝7.04hz，1h)7.52(d，j＝8.36hz，1h)7.66(t，j＝7.90hz，1h)

n-(5-甲基-4-(2-(9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p32的合成

在微波小瓶中，向化合物p31(80mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(30mg，0.3mmol，2當(dāng)量)、碳酸銫(125mg，0.385mmol，2.5當(dāng)量)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(44mg，0.07mmol，0.5當(dāng)量)和乙酸鈀(17mg，0.07mmol，0.5當(dāng)量)。將溶液在微波反應(yīng)器中加熱至110℃持續(xù)10分鐘。將溶液經(jīng)硅藻土過濾，在真空中濃縮并在hplc上純化，以給出呈白色固體的化合物p32(25mg，28％)。

lcmsm/z＝579(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.53-1.66(m，1h)1.66-1.78(m，2h)1.79-1.90(m，1h)2.17-2.34(m，1h)2.39-2.46(m，1h)2.70(br.s.，3h)2.95(br.s.，5h)3.40-3.49(m，4h)3.53-3.63(m，1h)3.72-3.77(m，4h)3.81-3.89(m，1h)3.97-4.02(m，2h)4.76(s，2h)6.02(br.s，1h)6.27(br.s，1h)7.09-7.13(m，1h)7.24-7.30(m，1h)7.47-7.56(m，1h)。

2-(1-(2-甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶p33的合成

向化合物p31(100mg，0.192mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中添加乙醇鈉(0.36ml，0.961mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物通過使用二氯甲烷和甲醇的柱色譜法進(jìn)行純化，以給出化合物p33(30mg，30％)。

lcmsm/z＝530(m+h)⁺

¹hnmr(420k，400mhz，dmso-d6)δppm1.30(t，j＝1.00hz，3h)1.55-1.66(m，1h)1.67-1.77(m，2h)1.82-1.94(m，1h)2.23-2.33(m，2h)2.85(s，3h)2.89(t，j＝6.05hz，2h)3.32-3.43(m，4h)3.47-3.58(m，2h)3.68-3.75(m，4h)3.97(t，j＝6.05hz，2h)4.37(q，j＝6.90hz，2h)4.73(s，2h)5.47-5.56(m，1h)6.14(br.s.，1h)7.13(d，j＝7.04hz，1h)7.38(d，j＝8.14hz，1h)7.52(t，j＝7.70hz，1h)

n-(4-甲基-2-(2-(9-嗎啉代-6，8-二氫-5h-吡喃并[4，3-d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺p34的合成

向中間體51(100mg，0.262mmol)在干dmf(4ml)中的溶液中添加2-(甲烷磺酰胺基)-5-甲基-苯甲酸9-a(72mg，0.31mmol，1.2當(dāng)量)、dipea(0.13ml，0.786mmol，3當(dāng)量)和hatu(200mg，0.52mmol，2當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌(3x20ml)。將合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。在從純dcm至dcm/meoh(9/1)的梯度下，將粗品在二氧化硅柱上進(jìn)行純化，以產(chǎn)出呈白色粉末的化合物p34(50mg，34％)。

lcms(m+1)＝556。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，320k)δppm1.50-1.71(m，4h)1.95-2.06(m，2h)2.26(s，3h)2.29-2.35(m，1h)2.89-2.94(m，2h)2.99(s，3h)3.15-3.25(m，1h)3.48-3.53(m，3h)3.76-3.81(m，4h)3.87-3.93(m，1h)3.99(t，j＝6.20hz，2h)4.76(s，2h)5.61-5.69(m，1h)6.34(s，1h)7.14-7.24(m，2h)7.31-7.38(m，1h)8.13-8.30(m，1h)

9-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉p35和5-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]喹唑啉p36的合成

步驟1：叔丁基2-(9-甲基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯52和叔丁基2-(5-甲基-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯53的合成

向中間體4(1.5g，5.6mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加2-乙?；h(huán)己酮(0.85ml，6.73mmol，1.2當(dāng)量)和乙酸(3.2ml，10當(dāng)量)。將所得混合物在回流下攪拌4小時。然后將溶液在真空中濃縮并在二異丙醚中研磨。將固體濾出并在烘箱中干燥，以給出中間體52和中間體53的混合物(2g，96％)。

lcmsm/z＝371(m+h)⁺

步驟2：9-甲基-2-(哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉54和5-甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]喹唑啉55的合成

在室溫下，在惰性氣氛下，向中間體52和中間體53的混合物(2g，5.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加tfa(2.6ml，27mmol，10當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后將溶液用飽和na2co3溶液調(diào)節(jié)至ph＝7。收集合并的有機物，用無水mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮，以產(chǎn)出中間體54和中間體55的混合物(1900mg)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝271(m+h)⁺

步驟3：9-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉p35和5-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7，8，9-四氫吡唑并[1，5-a]喹唑啉p36的合成

在室溫下，向中間體54和中間體55的混合物(1800mg，3.32mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加dipea(0.86ml，5mmol，3當(dāng)量)和4-氯-5-甲基喹唑啉11(100mg，0.5mmol，1.3當(dāng)量)。將所得混合物在50℃下攪拌24小時。在真空中濃縮后，將粗品(1.4g，50％純，p35/p36的比例為60/40)通過hplc進(jìn)行純化，以給出呈外消旋混合物的化合物p35和化合物p36的混合物，將其通過sfc進(jìn)一步純化以得到對映體純的化合物p37(120mg，20％)、p38(122mg，21％)、p39(80mg，15％)和p40(83mg，16％)。

lcmsm/z＝413(m+h)⁺

p35：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.50(br.s.，1h)，1.58-1.72(m，2h)，1.73-1.90(m，6h)，2.12-2.35(m，2h)，2.53(s，3h)，2.62(br.s.，4h)，2.71(br.s.，2h)，2.79(br.s.，2h)，2.86(s，3h)，5.67(br.s.，1h)，6.11(br.s.，1h)，6.01-6.19(m，1h)，7.19-7.34(m，1h)，7.47-7.62(m，2h)，8.46(s，1h)

p36：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.51(d，j＝6.5hz，1h)，1.58-1.71(m，2h)，1.75-1.92(m，6h)，2.16-2.34(m，2h)，2.38(s，3h)，2.56-2.69(m，7h)，2.86(s，3h)，3.44-3.59(m，2h)，5.68(br.s.，1h)，6.13(br.s.，1h)，7.23-7.33(m，1h)，7.52-7.63(m，2h)，8.46(s，1h)

n-(5-甲基-4-(2-(8-嗎啉代-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成

步驟1：4-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)嗎啉56的合成

將中間體26(500mg，1.37mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(25ml)中。然后添加2，4-二氯-5-甲基喹唑啉11(1.46g，3.43mmol，2.5當(dāng)量)和dipea(0.71ml，4.12mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將粗品溶解于dcm中，用碳酸鈉的飽和溶液洗滌兩次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過反相hplc進(jìn)行純化，以給出中間體56(160mg，23％)。

lcms(m+1)＝505。

步驟2：n-(5-甲基-4-(2-(8-嗎啉代-6，7-二氯-5h-環(huán)戊[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成

將中間體56(150mg，0.298mmol)溶解于密封管中的1，4-二噁烷(5ml)中。然后添加甲烷磺酰胺(56.6mg，0.59mmol，2當(dāng)量)、cs2co3(242mg，0.74mmol，2.5當(dāng)量)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(51.6mg，0.089mmol，0.3當(dāng)量)以及乙酸鈀(20mg，0.089mmol，0.3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在微波中在10分鐘內(nèi)加熱至110℃。然后將該混合物經(jīng)硅藻土過濾，用dcm漂洗。將溶液在減壓下蒸發(fā)。將粗品通過反相hplc進(jìn)行純化，給出化合物p41(40mg，25％)。

lcms(m+1)＝563。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppmnmr：1.58-1.70(m，1h)1.71-1.82(m，2h)1.84-1.99(m，1h)2.09-2.20(m，2h)2.22-2.35(m，1h)2.40-2.48(m，1h)2.73(s，3h)2.88(t，j＝7.71hz，2h)2.99(s，3h)3.12(t，j＝7.25hz，2h)3.59-3.73(m，5h)3.77-3.82(m，4h)3.88(m，j＝11.35hz，1h)6.00(m，j＝3.62hz，1h)6.22(s，1h)7.14(d，j＝7.31hz，1h)7.31(d，j＝8.12hz，1h)7.49-7.61(m，1h)9.97-11.23(m，1h)

n，n，5-三甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺p42的合成

步驟1：叔丁基2-(8-(二甲基氨基)-5-甲基-6，7-二氫-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯57的合成

將(二氯亞甲基)二甲基氯化銨38(3.6g，22.5mmol)的溶液溶解于甲苯(75ml)中，并且在惰性氣氛下，在室溫下，添加1-甲基-2-吡咯烷酮(1.084ml，11.3mmol，0.5當(dāng)量)。將溶液加溫至80℃并攪拌1小時直到觀察到紅色溶液。將溶液冷卻至室溫，并且然后滴加到中間體4(1.5g，5.6mmol，0.25當(dāng)量)在dmf(20ml)中的溶液中，并且將溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮后，將粗品用etoac(200ml)萃取，并用nahco3的水性飽和溶液洗滌。將水相進(jìn)一步用二氯甲烷(100ml)萃取，并且將合并的有機物在真空中濃縮并通過柱色譜法進(jìn)行純化，用從0％起始至10％meoh和dcm的梯度洗脫，以給出中間體57(530mg，20％，82％純度)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝401(m+h)⁺

步驟2：n，n，5-三甲基-2-(哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺58的合成

向中間體57(530mg，1.08mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加tfa(0.41ml，5.4mmol，5當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌48小時。然后將溶液在真空中濃縮，并用nahco3的水性飽和溶液調(diào)節(jié)至ph＝7。然后將該混合物用dcm(100ml)萃取，并且將合并的有機物用mgso4干燥，濾出并在真空中濃縮，給出中間體58(320mg，88％，90％純度)，將其按原樣用于下一步驟。

lcmsm/z＝301(m+h)⁺

步驟3：n，n，5-三甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6，7-二氫-5h-吡唑并[1，5-a]吡咯并[2，3-d]嘧啶-8-胺p42的合成

向中間體58(320mg，0.95mmol)在2-甲氧基乙醇(50ml)中的溶液中添加4-氯-5-甲基喹唑啉11(513mg，1.4mmol，1.5當(dāng)量)。將所得混合物在50℃下攪拌。16小時后，將溶液在真空中濃縮并用dcm(50ml)稀釋，并且用na2co3溶液洗滌3次。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，濾出并在hplc上進(jìn)行純化，以給出化合物p42(35mg，9％)。

lcmsm/z＝443(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，420k)δppm1.44-1.60(m，1h)1.61-1.75(m，2h)1.84-1.98(m，1h)2.13-2.31(m，2h)2.84(s，3h)2.85(s，3h)3.04(s，6h)3.08-3.15(m，2h)3.46-3.66(m，4h)5.49-5.59(m，2h)7.28-7.33(m，1h)7.57-7.62(m，2h)8.48(s，1h)

b.藥理學(xué)實例

b.1抗病毒活性

將黑色384孔透明底微量滴定板(康寧公司(corning)，阿姆斯特丹，荷蘭)經(jīng)由聲滴噴射(acousticdropejection)使用回聲液體處器(labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞)進(jìn)行填裝。將200nl的化合物母液(100％dmso)轉(zhuǎn)移到測定板上。使化合物進(jìn)行9次連續(xù)4倍稀釋，每象限(quadrant)產(chǎn)生相同的化合物濃度。通過向每個孔里添加10μl的培養(yǎng)基(不含酚紅的rpmi培養(yǎng)基，10％fbs-熱滅活，0.04％慶大霉素(50mg/ml))來起始測定。所有添加步驟通過使用多支路分液器(賽默科技公司(thermoscientific)，埃倫博德海姆(erembodegem)，比利時)來完成。接下來，將在培養(yǎng)基中稀釋的rgrsv224病毒(moi＝1)添加至這些板中。rgrsv224病毒是一種工程病毒，該工程病毒包括另外的gfp基因(哈拉克lk(hallaklk)，斯皮爾曼d(spillmannd)，柯林斯pl(collinspl)，皮普爾斯me(peeplesme)，呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection)；病毒學(xué)雜志(journalofvirology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是從nih(貝塞斯達(dá)，馬里蘭州，美國)得到授權(quán)。最后，將20μl的海拉(hela)細(xì)胞懸浮液(3,000個細(xì)胞/孔)進(jìn)行鋪板。每個測試中包括介質(zhì)、病毒感染的和假感染的對照。這些孔每體積包含0.05％dmso。將細(xì)胞在5％co2氣氛中在37℃下進(jìn)行孵育。病毒暴露三天后，通過內(nèi)部開發(fā)的msm激光顯微鏡(蒂博泰克公司(tibotec)，貝爾塞，比利時)測量細(xì)胞中的gfp表達(dá)而對病毒復(fù)制進(jìn)行定量。ec50被定義為gfp表達(dá)的50％抑制濃度。平行地，將化合物在一組白色384-孔微量滴定板(康寧公司(corning))中孵育三天，并且通過根據(jù)制造商的說明書使用atplite試劑盒(鉑金埃爾默公司(perkinelmer)，扎芬特姆(zaventem)，比利時)來測量細(xì)胞的atp含量而確定海拉細(xì)胞中的化合物的細(xì)胞毒性。cc50被定義為細(xì)胞毒性的50％濃度。

表b-1：抗病毒的數(shù)據(jù)和選擇性指數(shù)

c.預(yù)示組合物實例

如在通篇的這些實例中使用的“活性成分”涉及具有化學(xué)式(i)的最終化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其溶劑化物及立體化學(xué)異構(gòu)形式和互變異構(gòu)體。

用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實例如下：

c.1.片劑

在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。

c.2.懸浮液

制備水性懸浮液用于口服給予，這樣使得每1毫升包含1mg至5mg的這些活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。

c.3.可注射劑

通過攪拌在按體積計在水中的10％丙二醇中的按重量計的1.5％的本發(fā)明的活性成分來制備腸胃外組合物。

c.4.軟膏

在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。

合理的變化不應(yīng)被認(rèn)為偏離本發(fā)明的范圍。將顯而易見的是在此描述的發(fā)明可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以許多方式改變。