本發(fā)明涉及具有藥學(xué)活性的新穎苯并氮雜磺酰胺化合物、其裝備、包含它們的藥用組合物及其作為藥物的潛在用途。

具體地，本發(fā)明涉及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有下式

其中r¹至r⁶和y如下文所述。

所述化合物為tlr激動(dòng)劑。更具體地，所述化合物為tlr8激動(dòng)劑，并且可用于治療和預(yù)防(例如接種)癌癥、自身免疫性疾病、炎癥、敗血癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。

背景技術(shù)：

toll樣受體(tlr)是一個(gè)跨越跨膜受體家族，其不但在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、t細(xì)胞、b細(xì)胞、nk細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)，而且在多種非免疫細(xì)胞諸如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和甚至腫瘤細(xì)胞上表達(dá)(kawaietal.,immunity,2011,34,637-650,kawaietal.,nat.immunol.,2010,11,373-384)。識(shí)別細(xì)菌和真菌組分的tlr在細(xì)胞表面(即tlr1、2、4、5和6)上表達(dá)，而識(shí)別病毒或微生物核酸的其它tlr如tlr3、7、8和9則定位于內(nèi)溶酶體/吞噬體隔室(henessyetal.nat.rev.drugdiscovery2010,9,293-307)，并且發(fā)現(xiàn)主要由髓系的細(xì)胞表達(dá)。tlr連接導(dǎo)致具有特定活化順序的nf-κb和irf依賴性途徑的活化，和對(duì)特異性tlr和細(xì)胞類型的應(yīng)答。雖然tlr7主要在所有樹突細(xì)胞亞型(dc并且在pdc即漿細(xì)胞樣dc中高度表達(dá))中表達(dá)，并且可在經(jīng)ifnα刺激后在b細(xì)胞中誘導(dǎo)(bekeredjian-dingetal.j.immunology2005,174:4043-4050)，tlr8表達(dá)僅限于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨髓dc。通過myd88的tlr8信號(hào)傳導(dǎo)可被細(xì)菌單鏈rna、小分子激動(dòng)劑和最近發(fā)現(xiàn)的微rna活化(chenetal.rna2013,19:737-739)。tlr8的活化導(dǎo)致產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子諸如il-6、il-12和tnf-α，以及增強(qiáng)共刺激分子諸如cd80、cd86和趨化因子受體的表達(dá)(crosetal.immunity2010,33:375-386)。此外，tlr8活化可在原代人單核細(xì)胞中誘導(dǎo)i型干擾素(ifnβ)(pangetal.bmcimmunology2011,12:55)。

已經(jīng)在許多專利(即wo1992015582、wo2007024612、wo2009111337、wo2010093436、wo2011017611、wo2011068233、wo2011139348、wo2012066336、wo2012167081、wo2013033345、wo2013166110和us2013202629)中已經(jīng)鑒定了用于tlr7和tlr8受體的小分子激動(dòng)劑以及修飾用作疫苗佐劑或綴合物的類似物。主要針對(duì)tlr7激動(dòng)劑已經(jīng)獲得臨床經(jīng)驗(yàn)，但只有很少的臨床研究集中在使用高度特異性的tlr8激動(dòng)劑。迄今為止，唯一的fda(美國(guó)食品和藥物管理局)批準(zhǔn)的小分子藥物是tlr7激動(dòng)劑咪喹莫特(imiquimod)(aldara^tm)，其作為治療生殖器疣、淺表基底細(xì)胞癌和光化性角化病的外用劑。早期的tlr7激動(dòng)劑如雷美孕酮(resiquimod)的系統(tǒng)應(yīng)用已被放棄，因?yàn)榻?jīng)治療水平的整體趨化因子刺激觀察到不能容忍的心臟毒性(holldack,drugdiscoverytoday,2013,1-4)。關(guān)于tlr8激動(dòng)劑的知識(shí)是后進(jìn)的并且主要限于早期混合的tlr7/8激動(dòng)劑如雷西莫特(resiquimod)的數(shù)據(jù)。然而，對(duì)于雷西莫特激動(dòng)劑，tlr7的刺激能力與tlr8的活化相比是優(yōu)越的，因此，雷西莫特的大部分作用主要受tlr7活性的影響。最近，ventirxpharmaceuticals已經(jīng)描述了tlr8特異性化合物如vtx-2337(即wo2007024612)，其首次分析tlr8的特異性作用，而不會(huì)同時(shí)活化tlr7。目前仍然需要小分子tlr8激動(dòng)劑，特別是具有改善效力或選擇性的那些。

本發(fā)明涉及相對(duì)于該類型tlr8激動(dòng)劑具有改善的細(xì)胞效力的苯并氮雜其用于治療癌癥，優(yōu)選實(shí)體瘤和淋巴瘤，以及用于其它用途，包括治療某些皮膚病癥或疾病，諸如特應(yīng)性皮炎，治療感染性疾病，優(yōu)選病毒性疾病，以及用于配制用于癌癥療法的疫苗中的佐劑或通過在治療自身免疫性疾病中通過連續(xù)刺激使受體脫敏。

值得注意的是，與已知tlr8激動(dòng)劑諸如vtx-2337相比，這些新化合物在tlr8具有改善的細(xì)胞效能。此外，這些化合物對(duì)tlr8是高度特異性的，而對(duì)tlr7僅具有低或甚至沒有活性。與組合的tlr7/8激動(dòng)劑相比，由于tlr8的表達(dá)模式更受限制，導(dǎo)致全身施用較少的副作用，因此預(yù)期它們具有有利的性質(zhì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及苯并氮雜-4-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有下式

其中

r¹和r²相同或不同且選自c1-7-烷基、羥基-c2-7-烷基、氨基-c2-7-烷基、c2-7-烯基和c3-7-炔基；

r³為氫或c1-7-烷基；

r⁶為氫或c1-7-烷基；

r⁴和r⁵中的一個(gè)選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基，

且r⁴和r⁵中的另一個(gè)為

其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基-羰基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基-羰基，或

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團(tuán)，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基；

y為n或cr⁹，

其中r⁹選自氫、c1-7-烷基和鹵素-c1-7-烷基。

本發(fā)明還涉及制備式i化合物的方法。

本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上所述的式i化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。

本發(fā)明的另一方面是式i化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療可由tlr激動(dòng)劑特別是tlr8激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的用途。因此，本發(fā)明涉及用于治療可由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病諸如癌癥和自身免疫性疾病或感染性疾病的方法。

具體實(shí)施方式

除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。此外，闡述了以下定義以說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。

本申請(qǐng)中使用的命名法基于iupac系統(tǒng)命名法，除非另有說明。

術(shù)語“本發(fā)明化合物”和“本發(fā)明的化合物”是指式i化合物及其溶劑化物或其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)。

術(shù)語“取代基”表示替代母體分子上的氫原子的一個(gè)原子或一組原子。

術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特別感興趣的。更具體地，鹵素是指氟。

術(shù)語“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指具有1至20個(gè)碳原子，具體為1至16個(gè)碳原子，更具體為1至10碳原子的支鏈或直鏈單價(jià)飽和脂族烴基。更具體地，術(shù)語“烷基”還包括如下所述的低級(jí)烷基。

術(shù)語“低級(jí)烷基”或“c1-7-烷基”，單獨(dú)或組合，表示具有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更具體為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈c1-7烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)戊基、異構(gòu)己基和異構(gòu)庚基，具體為甲基和乙基。術(shù)語“c2-7-烷基”是指如上所定義的具有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，但不包括甲基或亞甲基。

術(shù)語“低級(jí)烯基”或“c2-7-烯基”表示包含烯鍵和2至7個(gè)，優(yōu)選3至6個(gè)，特別優(yōu)選3至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基，具體為2-丙烯基(烯丙基)。

術(shù)語“低級(jí)炔基”或“c2-7-炔基”表示包含三鍵和2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級(jí)炔基的實(shí)例為乙炔基和1-丙炔基(-c≡c-ch2)。

術(shù)語“低級(jí)烷氧基”或“c1-7-烷氧基”是指基團(tuán)r'-o-，其中r'為低級(jí)烷基且術(shù)語“低級(jí)烷基”具有先前給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，具體為甲氧基。

術(shù)語“低級(jí)烷氧基烷基”或“c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被低級(jí)烷氧基替代。其中特別感興趣的低級(jí)烷氧基烷基為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，其中2-乙氧基乙基最為特別感興趣。

術(shù)語羥基(hydroxy或hydroxyl)是指基團(tuán)-oh。

術(shù)語“低級(jí)羥基烷基”或“羥基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基替代。其中特別令人感興趣的低級(jí)羥烷基為羥基甲基或羥基乙基。

術(shù)語“低級(jí)羥基烷氧基烷基”或“羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基烷基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被羥基替代。其中特別感興趣的低級(jí)羥基烷氧基烷基為2-羥基乙氧基乙基。

術(shù)語“低級(jí)鹵代烷基”或“鹵素-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子，特別是氟或氯，最特別是氟替代。其中特別感興趣的低級(jí)鹵代烷基為三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，其中更感興趣的是三氟甲基。

術(shù)語“低級(jí)烷基羰基”或“c1-7-烷基羰基”是指基團(tuán)-c(o)-r，其中r是如上定義的低級(jí)烷基。感興趣的低級(jí)烷基羰基為甲基羰基或乙?；?/p>

“氨基”是指基團(tuán)-nh2。術(shù)語“c1-7-烷基氨基”是指-nhr基團(tuán)，其中r為低級(jí)烷基且術(shù)語“低級(jí)烷基”具有先前給出的含義。術(shù)語“二-c1-7-烷基氨基”是指基團(tuán)-nrr'，其中r和r'是如上定義的低級(jí)烷基。

術(shù)語“低級(jí)氨基烷基”或“氨基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被氨基替代。其中特別感興趣的低級(jí)氨基烷基為氨基甲基或2-氨基乙基。

術(shù)語“低級(jí)烷基氨基烷基”或“c1-7-烷基氨基-c1-7-烷基”是指如上所定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被c1-7-烷基氨基替代。其中特別感興趣的低級(jí)烷基氨基烷基為乙基氨基甲基或2-乙基氨基乙基。

術(shù)語“低級(jí)氨基烷氧基烷基”或“氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基烷基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被氨基替代。其中特別感興趣的低級(jí)氨基烷氧基烷基為2-氨基乙氧基甲基或2-氨基乙氧基乙基。

術(shù)語“低級(jí)烷基氨基-烷氧基-烷基”或“c1-7-烷基氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基烷基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被烷基氨基替代。其中特別感興趣的低級(jí)烷基氨基烷氧基烷基是2-甲基氨基乙氧基甲基或2-甲基氨基-乙氧基乙基。

術(shù)語“低級(jí)氨基烷基羰基”或“氨基-c1-7-烷基羰基”是指基團(tuán)-c(o)-r，其中r是如上定義的低級(jí)氨基烷基。感興趣的低級(jí)氨基烷基羰基為2-氨基乙酰基。

術(shù)語“低級(jí)烷基氨基烷基羰基”或“c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基羰基”是指基團(tuán)-c(o)-r，其中r是如上定義的低級(jí)烷基氨基烷基。感興趣的低級(jí)烷基氨基烷基羰基為2-乙基氨基乙?；?。

術(shù)語“雜芳基”通常是指包含1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，例如吡啶基。術(shù)語“雜芳基”還指包含5至12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氮、氧或硫的原子。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示可用于制備藥物組合物的物質(zhì)的屬性，所述藥物組合物通常是安全的、無毒的，既不是生物學(xué)不期望的也不是其它方面不期望的，并且對(duì)于獸醫(yī)以及人類藥物使用是可接受的。

式i化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，其不是生物學(xué)或其它方面不期望的。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸和堿加成鹽。鹽是例如式i化合物與生理上相容的無機(jī)酸或與有機(jī)酸的酸加成鹽：無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；有機(jī)酸諸如甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸(oxylicacid)、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸(embonicacid)、琥珀酸或水楊酸。此外，藥學(xué)上可接受的鹽可通過向游離酸中添加無機(jī)堿或有機(jī)堿來制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽和鋁鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下物質(zhì)的鹽：伯胺、仲胺和叔胺，其包括天然存在的經(jīng)取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、哌嗪、n-乙基哌啶、哌啶和多胺樹脂。式i化合物也可以兩性離子的形式存在。特別感興趣的式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽或與叔胺的鹽。

式i化合物也可被溶劑化，例如水合。溶劑化可在制備過程中進(jìn)行，或者可例如作為最初無水式i化合物的吸濕性質(zhì)的結(jié)果(水合)發(fā)生。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括生理學(xué)上可接受的溶劑合物。

術(shù)語“激動(dòng)劑”表示增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)的活性的化合物，如在goodmanandgilman's“thepharmacologicalbasisoftherapeutics,7thed.”inpage35,macmillanpubl.company,canada,1985中所定義?！巴耆?dòng)劑”進(jìn)行完全的響應(yīng)，而“部分激動(dòng)劑”即使占據(jù)全部受體群體也不會(huì)進(jìn)行完全活化。“反向激動(dòng)劑”產(chǎn)生與激動(dòng)劑相反的作用，但與相同的受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。

術(shù)語“半數(shù)最大有效濃度”(ec50)表示獲得體內(nèi)特定效果的最大值的50％所需的具體化合物的血漿濃度。

術(shù)語“治療有效量”表示當(dāng)向受試者施用時(shí)，(i)治療或預(yù)防具體疾病、病狀或病癥，(ii)減輕、改善或消除具體疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文所述的具體疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。治療有效量將取決于化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對(duì)健康狀況、施用的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷及其它因素而變化。

詳言之，本發(fā)明涉及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有下式

其中

r¹和r²相同或不同且選自c1-7-烷基、羥基-c2-7-烷基、氨基-c2-7-烷基、c2-7-烯基和c3-7-炔基；

r³為氫或c1-7-烷基；

r⁶為氫或c1-7-烷基；

r⁴和r⁵中的一個(gè)選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基，

且r⁴和r⁵中的另一個(gè)為

其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基-羰基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基-羰基，或

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團(tuán)，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基；

y為n或cr⁹，

其中r⁹選自氫、c1-7-烷基和鹵素-c1-7-烷基。

在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r¹為c1-7-烷基。

具體地，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r¹為丙基。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r²為c1-7-烷基。

在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r¹和r²為c1-7-烷基，具體地為丙基。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r³和r⁶為氫。

在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁶為c1-7-烷基，具體地為甲基。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁴選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基且r⁵為

其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基-羰基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基-羰基，或

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團(tuán)，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基。

這些為式ia化合物：

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁵選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基且r⁴為

其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基-羰基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基-羰基，或

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團(tuán)，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基。

這些為式ib化合物：

在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基、氨基-c1-7-烷基-羰基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基-羰基。

具體地，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷基、羥基-c1-7-烷基和羥基-c1-7-烷氧基-c1-7-烷基。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團(tuán)，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基。

在一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基。

具體地，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環(huán)，其取代有選自以下的基團(tuán)：羥基和羥基-c1-7-烷基。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成5-元雜環(huán)，其未經(jīng)取代或取代有選自以下的基團(tuán)：氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基。

本發(fā)明還涉及式i化合物，其中y為n，意指式i-c化合物。

在另一方面，本發(fā)明涉及式i化合物，其中y為cr⁹，且其中r⁹選自氫、c1-7-烷基和鹵素-c1-7-烷基。這些為式i-d化合物。

本發(fā)明的具體的式i化合物如下：

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基氨磺?；?苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3s)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[2-羥基乙基(甲基)氨磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(6-羥基己基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?4-甲氧基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(5-哌嗪-1-基磺酰基-3-吡啶基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[5-(3-氨基吡咯烷-1-基)磺?；?3-吡啶基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?5-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺，

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

更具體地，本發(fā)明涉及以下式i化合物：

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺，

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中通式i的化合物可在官能團(tuán)處衍生化，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式i的母體化合物的生理學(xué)上可接受的且代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的另一方面為制備如上所定義的式i化合物的方法，所述方法包括

a)使式ii化合物與式iii化合物在堿性條件下在pd催化劑存在下偶聯(lián)，

所述式ii化合物為

其中r¹和r²如前所定義且pg為保護(hù)基團(tuán)，

所述式iii化合物為

其中r³至r⁶和y如前所定義，

在酸性條件下除去保護(hù)基團(tuán)pg以獲得式i化合物

其中r¹至r⁶和y如前所定義，

并且，如果需要，使所獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，或

b)使式ii化合物與雙(頻哪醇合)二硼在堿性條件下在pd催化劑存在下反應(yīng)，

所述式ii化合物為

其中r¹和r²如前所定義且pg為保護(hù)基團(tuán)，

以獲得式v的硼酸酯

其中r¹和r²如前所定義且pg為保護(hù)基團(tuán)，

并使化合物v在堿性條件下在pd催化劑存在下與下式的溴化物偶聯(lián)

其中r³至r⁶和y如前所定義，

并在酸性條件下除去保護(hù)基團(tuán)pg以獲得式i化合物

其中r¹至r⁶和y如前所定義，

并且，如果需要，使所獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。

具體地，合適的保護(hù)基pg為選自boc(叔丁氧基羰基)、芐基(bz)和芐基氧基羰基(cbz)的氨基保護(hù)基。具體地，所述保護(hù)基團(tuán)為boc。

“在酸性條件下除去保護(hù)基團(tuán)pg”意指用在合適溶劑中的酸例如在溶劑諸如二氯甲烷(dcm)中的三氟乙酸(tfa)處理經(jīng)保護(hù)的化合物。

在堿性條件下意指存在堿，具體為選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀和氫氧化鈉的堿。典型的溶劑選自1,4-二噁烷、甲苯、thf、二甲基甲酰胺以及水和有機(jī)溶劑的混合物。

術(shù)語“pd催化劑”是指適合用于suzuki偶聯(lián)的任何pd(0)催化劑。適用于suzuki偶聯(lián)的pd催化劑的實(shí)例選自pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2和pd(dppf)2cl2。

本發(fā)明還涉及可根據(jù)上述方法獲得的如上定義的式i化合物。

本發(fā)明的化合物可通過任何常規(guī)手段制備。用于合成這些化合物及其起始物質(zhì)的合適方法在下文方案和實(shí)施例中提供。除非另有說明，否則所有取代基，具體為r¹至r⁶和y如上所定義。此外，除非另有明確說明，否則所有反應(yīng)、反應(yīng)條件、縮寫和符號(hào)具有有機(jī)化學(xué)中普通技術(shù)人員公知的含義。

用于制備式i化合物的通用合成路線如下文方案1所示。

方案1

式i化合物可按照方案1制備。溴化物ii與硼酸iii之間的suzuki偶聯(lián)得到化合物iv。脫除化合物iv的boc保護(hù)得到式i化合物。

使用pd(dppf)2cl2作為催化劑，在溶劑如1,4-二噁烷中，在堿如碳酸鈉的存在下，在氮?dú)鈿夥障虑以诃h(huán)境或升高的溫度，以類似于方案3中所述的化合物g制備的溴化物ii與選擇的芳基或雜芳基硼酸iii之間的pd介導(dǎo)的suzuki偶聯(lián)，得到化合物iv。

式i化合物可通過用tfa/二氯甲烷脫除化合物iv的boc保護(hù)并隨后通過制備型hplc純化來制備。

用于制備式i化合物的替代性通用合成路線述于方案2中。

方案2

式i化合物也可根據(jù)方案2制備。芳基溴化物ii的鈀催化轉(zhuǎn)化得到芳基硼酸酯v。硼酸頻哪醇酯v與選擇的芳基溴化物或雜芳基溴化物vi之間的suzuki偶聯(lián)得到化合物vii。脫除化合物vii的boc保護(hù)得到式i化合物。

在氮?dú)鈿夥障虑以谏叩臏囟?，可通過使溴化物ii與雙(頻哪醇合)二硼和pd(dppf)2cl2反應(yīng)制備硼酸頻哪醇酯v。反應(yīng)通常在溶劑如1,4-二噁烷中運(yùn)行數(shù)小時(shí)，得到呈溶液形式的化合物v，其直接用于下一步驟。

在氮?dú)鈿夥障?，使用典型的suzuki偶聯(lián)條件(催化的pd(dppf)2cl2、碳酸鈉和升高的溫度)，將硼酸頻哪醇酯v的上述溶液與另外選擇的芳基溴化物或雜芳基溴化物vi進(jìn)一步反應(yīng)數(shù)小時(shí)。色譜純化后獲得化合物vii。

式i化合物可通過用tfa/二氯甲烷脫除化合物vii的boc保護(hù)并隨后通過制備型hplc純化來制備。

如果起始物質(zhì)之一含有一個(gè)或多個(gè)不穩(wěn)定的或在一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件下具有反應(yīng)性的官能團(tuán)，則可在本領(lǐng)域公知的關(guān)鍵步驟應(yīng)用方法之前引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(pg)(如例如t.w.greeneetal.,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwileyandsonsinc.newyork1999,第3版中所述)。可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法在合成的后期階段除去此類保護(hù)基團(tuán)。

如果一種或多種式i化合物含有手性中心，則可獲得呈非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物形式的式i化合物，其可通過本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)hplc或結(jié)晶。外消旋化合物可例如通過結(jié)晶經(jīng)非對(duì)映異構(gòu)體鹽或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法分離對(duì)映體，分離成其對(duì)映體。

如前所述，本發(fā)明的式i化合物可用作治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的藥物，具體為用于治療由tlr8激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病。

本發(fā)明中定義的化合物是體外細(xì)胞測(cè)定中tlr8受體的激動(dòng)劑。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物是治療可能受益于經(jīng)tlr8激動(dòng)劑活化免疫系統(tǒng)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的潛在有用的藥劑。它們可用于治療或預(yù)防疾病，諸如癌癥、自身免疫性疾病、炎癥、敗血癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。

更詳細(xì)地，本發(fā)明的式i化合物可用于腫瘤學(xué)，即它們可用于治療常見癌癥，包括膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肝癌、胰腺癌、腸和結(jié)腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、皮膚和腦腫瘤以及影響骨髓的惡性腫瘤諸如白血病和影響淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，諸如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括預(yù)防(例如疫苗接種)和治療轉(zhuǎn)移性癌癥和腫瘤復(fù)發(fā)以及副腫瘤綜合征。

本發(fā)明的式i化合物也可用于治療自身免疫性疾病?！白陨砻庖咝约膊　笔怯蓚€(gè)體自身的組織或器官引起的且針對(duì)個(gè)體自身的組織或器官的疾病或病癥或其共分離或表現(xiàn)或由此導(dǎo)致的病狀?！白陨砻庖咝约膊　笨蔀槠鞴偬禺愋约膊?即免疫應(yīng)答特異性針對(duì)器官系統(tǒng)，諸如內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、皮膚、心肺系統(tǒng)、胃腸和肝系統(tǒng)、腎系統(tǒng)、甲狀腺、耳朵、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)或可影響多器官系統(tǒng)的系統(tǒng)性疾病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎等)。在一個(gè)具體方面，所述自身免疫性疾病與皮膚、肌肉組織和/或結(jié)締組織有關(guān)。

具體的自身免疫性疾病包括自身免疫性風(fēng)濕病(諸如，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病、狼瘡諸如sle和狼瘡性腎炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血癥、抗磷脂抗體綜合征和牛皮癬關(guān)節(jié)炎)、自身免疫性胃腸道和肝臟病癥(諸如，例如，炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、自身免疫性胃炎和惡性貧血、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎和乳糜瀉)、血管炎(諸如，例如，anca陰性血管炎和anca相關(guān)性血管炎，包括變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫病和顯微鏡下血管炎)，自身免疫性神經(jīng)病癥(諸如，例如，多發(fā)性硬化癥、眼陣攣-肌陣攣綜合征、重癥肌無力、神經(jīng)性眼炎、帕金森病、阿爾茨海默病和自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)病)、腎部病癥(諸如，例如，腎小球性腎炎、古德帕斯徹綜合征、伯格病)、自身免疫性皮膚病(諸如，例如，牛皮癬、風(fēng)疹(urticaria)、蕁麻疹(hives)、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡和皮膚性紅斑狼瘡)、血液系統(tǒng)病癥(諸如，例如，血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜和自身免疫性溶血性貧血)、動(dòng)脈粥樣硬化、葡萄膜炎、自身免疫性聽力疾病(諸如，例如，內(nèi)耳疾病和聽力喪失)、白塞病、雷諾綜合征、器官移植和自身免疫性內(nèi)分泌病癥(諸如，例如，糖尿病相關(guān)的自身免疫性疾病諸如胰島素依賴性糖尿病(iddm)、艾迪生病和自身免疫性甲狀腺疾病(例如，格雷夫斯病和甲狀腺炎))、過敏性疾病和應(yīng)答、食物過敏、藥物過敏、昆蟲過敏、罕見的過敏性疾病諸如肥大細(xì)胞增多癥、過敏反應(yīng)、濕疹(包括過敏性或特應(yīng)性濕疹)、哮喘諸如支氣管哮喘和自身免疫性哮喘、涉及骨髓細(xì)胞和t細(xì)胞的浸潤(rùn)及慢性炎性應(yīng)答的病癥。

本發(fā)明的式i化合物也可用于治療感染性疾病。因此，它們可用于治療病毒性疾病，具體用于由選自以下的病毒感染引起的疾?。喝轭^瘤病毒諸如人乳頭瘤病毒(hpv)和引起生殖器疣、常見疣和足底疣的那些病毒、單純皰疹病毒(hsv)、傳染性軟疣病毒、乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、登革熱病毒、天花病毒、人類免疫缺陷病毒(hiv)、巨細(xì)胞病毒(cmv)、水痘帶狀皰疹病毒(vzv)、鼻病毒、腸道病毒、腺病毒、冠狀病毒(例如sars)、流感病毒、腮腺炎病毒和副流感病毒。

它們也可用于治療細(xì)菌性疾病，具體用于由選自分枝桿菌的細(xì)菌感染引起的疾病：諸如結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌。本發(fā)明的式i化合物還可用于治療其它感染性疾病，諸如衣原體、真菌性疾病，具體為選自念珠菌病、曲霉菌病和隱球菌性腦膜炎的真菌性疾病，以及寄生蟲病諸如卡氏肺孢子蟲肺炎、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染和利什曼病。

因此，表述“由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病”意指可通過用tlr8激動(dòng)劑活化免疫系統(tǒng)治療的疾病，諸如癌癥、自身免疫性疾病、炎癥、敗血癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、移植物排斥、移植物抗體宿主病、免疫缺陷和傳染病。具體地，表述“由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病”意指癌癥、自身免疫性疾病、炎癥、敗血癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。具體地，“由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病”意指癌癥或感染性疾病。

在一個(gè)具體方面，表述“由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的”涉及選自膀胱癌、頭頸癌、肝癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰腺癌、腸和結(jié)腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、皮膚和腦腫瘤以及影響骨髓的惡性腫瘤諸如白血病和影響淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤諸如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括預(yù)防(例如疫苗接種)和治療轉(zhuǎn)移性癌癥和腫瘤復(fù)發(fā)以及副腫瘤綜合征。

本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的式i化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。更具體地，本發(fā)明涉及可用于治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的藥物組合物。

此外，本發(fā)明涉及如上定義的式i化合物，其用作治療活性物質(zhì)，具體用作治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)。具體地，本發(fā)明涉及式i化合物，其用于治療癌癥或自身免疫性疾病或感染性疾病，所述感染性疾病選自病毒性疾病、細(xì)菌性疾病、真菌性疾病和寄生蟲病。

在另一方面，本發(fā)明涉及治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向人或動(dòng)物施用治療活性量的式i化合物。具體地，本發(fā)明涉及治療癌癥和感染性疾病的方法，所述感染性疾病選自病毒性疾病、細(xì)菌性疾病、真菌性疾病和寄生蟲病。

本發(fā)明還涉及如上定義的式i化合物用于治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的用途。

此外，本發(fā)明涉及如上定義的式i化合物在制備用于治療由tlr激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。具體地，本發(fā)明涉及如上定義的式i化合物在制備用于治療癌癥或自身免疫性疾病或感染性疾病的藥物中的用途，所述感染性疾病選自病毒性疾病、細(xì)菌性疾病、真菌性疾病和寄生蟲病。

在另一方面，式i化合物可與用于治療癌癥的方案中的一種或多種另外的治療方式組合。

除了施用本發(fā)明化合物之外，組合治療包括輔助使用一種或多種有效治療癌癥的方式。此類方式包括但不限于化學(xué)治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細(xì)胞因子、激素、抗體、多核苷酸、放射和光動(dòng)力治療劑。在一個(gè)具體方面，可使用組合療法來預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)、抑制轉(zhuǎn)移或抑制癌癥的生長(zhǎng)和/或擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移。本文使用的“與…組合”意指式i化合物作為治療方案的一部分施用，所述治療方案包含一種或多種如上所述的另外的治療方式。因此，本發(fā)明還涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向人或動(dòng)物施用治療活性量的式i化合物與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物的組合。

式i化合物可單獨(dú)或與一種或多種其它治療方式組合用于治療自身免疫性疾病。

除了施用本發(fā)明化合物外，組合療法還包括輔助使用一種或多種有助于預(yù)防或治療自身免疫性疾病的方式。此類方式包括但不限于化學(xué)治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細(xì)胞因子、激素、抗體、多核苷酸、放射和光動(dòng)力治療劑。本文使用的“與…組合”意指式i化合物作為治療方案的一部分施用，所述治療方案包含一種或多種如上所述的另外的治療方式。因此，本發(fā)明還涉及治療自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向人或動(dòng)物施用治療活性量的式i化合物與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物的組合。

在另一方面，式i化合物可單獨(dú)或與一種或多種其它治療方式組合用于治療感染性疾病。

除了施用本發(fā)明化合物外，組合療法還包括輔助使用一種或多種有助于預(yù)防或治療感染性疾病的方式。此類方式包括但不限于抗病毒劑、抗生素和抗真菌劑。本文使用的“與…組合”意指式i化合物作為治療方案的一部分施用，所述治療方案包含一種或多種如上所述的另外的治療方式。因此，本發(fā)明還涉及治療感染性疾病的方法，所述方法包括向人或動(dòng)物施用治療活性量的式i化合物與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物的組合。

藥理學(xué)測(cè)試

進(jìn)行以下測(cè)試以確定式i化合物的活性：

對(duì)于tlr8和tlr7活性測(cè)試，分別使用hek-blue人tlr8或tlr7細(xì)胞(invivogen,sandiego,ca,usa)。這些細(xì)胞被設(shè)計(jì)用于通過監(jiān)測(cè)nf-κb的活化來研究人tlr8或tlr7的刺激。將seap(分泌性胚胎堿性磷酸酶)報(bào)告蛋白(reporter)基因置于與五個(gè)nf-κb和ap-1-結(jié)合位點(diǎn)融合的ifn-b最小啟動(dòng)子的控制下。因此，經(jīng)人tlr8或tlr7刺激20小時(shí)后，報(bào)告蛋白表達(dá)受nf-κb啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)。使用quantiblue試劑盒(invivogen,sandiego,ca,usa)在640nm波長(zhǎng)確定細(xì)胞培養(yǎng)物上清液seap報(bào)告蛋白活性，其中檢測(cè)培養(yǎng)基在堿性磷酸酶存在下變成紫色/藍(lán)色。使用活動(dòng)基礎(chǔ)分析(activitybaseanalysis)(idbusinesssolution,limited)確定ec50值。

在上述測(cè)定中，式i化合物對(duì)人tlr8的活性范圍(ec50值)為0.01nm至0.1μm，更具體為0.01nm至0.04μm，而上述測(cè)定中對(duì)人類tlr7的活性(ec50值)大于1μm，在3μm至>100μm的范圍內(nèi)，意味著化合物對(duì)人tlr8顯示出高選擇性。

例如，在上述測(cè)定中，以下化合物顯示以下ec50值：

藥物組合物

式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如，以用于腸內(nèi)、腸胃外或局部施用的藥物制劑的形式。式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可通過全身(例如，腸胃外)或局部(例如，局部或病灶內(nèi)注射)施用來施用。在一些情況下，所述藥物制劑是局部、腸胃外、口服、經(jīng)陰道、子宮內(nèi)、鼻內(nèi)或通過吸入施用。如本文所述，某些組織可能是tlr激動(dòng)劑的優(yōu)選靶標(biāo)。因此，向淋巴結(jié)、脾、骨髓、血液以及暴露于病毒的組織施用tlr激動(dòng)劑是優(yōu)選的施用位點(diǎn)。

在一個(gè)方面，腸胃外施用包含式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。腸胃外施用途徑包括但不限于經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻咽、經(jīng)肺和直接注射。通過注射進(jìn)行腸胃外施用可通過任何腸胃外注射途徑，包括但不限于靜脈內(nèi)(iv)，包括推注和輸注(例如，快速或慢速)、腹膜內(nèi)(ip)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)和皮內(nèi)(id)途徑。經(jīng)皮和經(jīng)粘膜施用可通過例如內(nèi)含載體(例如，二甲基亞砜dmso)、通過施加電脈沖(例如，離子電滲療法)或其組合來實(shí)現(xiàn)?？墒褂酶鞣N可用于經(jīng)皮施用的裝置。適用于胃腸外施用的式i化合物的制劑通常配制在usp水或注射用水中，并且還可包含ph緩沖劑、鹽、填充劑，防腐劑和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。

通過施用能夠使tlr激動(dòng)劑穿透皮膚并進(jìn)入血流的乳膏劑、洗劑，凝膠劑等來實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮施用。適用于經(jīng)皮施用的組合物包括但不限于直接施用于皮膚或摻入保護(hù)性載體諸如透皮裝置(所謂的“貼劑”)的藥學(xué)上可接受的混懸液、油、乳膏劑和軟膏劑。合適的乳膏劑、軟膏劑等的實(shí)例可在例如physician'sdeskreference中找到。經(jīng)皮傳輸(transmission)也可通過離子電滲療法來實(shí)現(xiàn)，例如使用市售的貼片，其經(jīng)無破裂的皮膚連續(xù)遞送其產(chǎn)品數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間。使用該方法允許藥物組合物以相當(dāng)大的濃度進(jìn)行控制傳輸，允許輸注組合藥物并允許同時(shí)使用吸收促進(jìn)劑。通過經(jīng)皮和經(jīng)粘膜途徑施用可為連續(xù)的或脈沖式的。

肺部施用是通過吸入實(shí)現(xiàn)的，包括鼻內(nèi)、經(jīng)支氣管和經(jīng)肺泡途徑等遞送途徑。提供了適于通過吸入施用的式i化合物的制劑，包括但不限于用于形成氣溶膠的液體混懸液以及用于干粉吸入遞送系統(tǒng)的粉末形式。適于通過吸入施用的裝置包括但不限于霧化器、蒸發(fā)器、噴霧器和干粉吸入遞送裝置。遞送到呼吸道粘膜的其它方法包括遞送液體制劑，諸如通過滴鼻劑。通過吸入施用優(yōu)選以離散劑量(例如經(jīng)由計(jì)量的劑量吸入器)完成，但是可通過使用噴霧器來實(shí)現(xiàn)與輸注相似的遞送。

式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑(dragée)、硬和軟明膠膠囊的形式給藥。

藥物制劑的制備可通過以下方式以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行：將所述式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽任選與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合引入到與合適的、無毒、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料以及(如果需要)常用藥物佐劑一起形成的腹膜內(nèi)施用形式中。

合適的載體材料不僅是無機(jī)載體材料，還包括有機(jī)載體材料。因此，例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。用于軟明膠膠囊的合適的載體材料為，例如，植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下可能不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的合適的載體材料為，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射溶液的合適的載體材料為，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的合適的載體材料為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的合適載體材料為甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。

考慮到常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕和乳化劑、稠度改進(jìn)劑、調(diào)味劑(flavour-improvingagent)、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑及抗氧化劑作為藥物佐劑。

式i化合物的劑量可取決于待控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況及施用方式在廣泛的限度內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)符合每個(gè)具體病例的個(gè)體要求。對(duì)于成年患者，考慮到約1至1000mg，特別是約1至300mg的日劑量。取決于疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥物動(dòng)力學(xué)特征，化合物可用一個(gè)或幾個(gè)日劑量單位施用，例如以1至3個(gè)劑量單位施用。

藥物制劑方便地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg式i化合物。

以下實(shí)施例c1至c3說明了本發(fā)明的典型組合物，但僅作為其代表。

實(shí)施例c1

可以常規(guī)方式制備含有以下成分的薄膜包衣片劑：

將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并將混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，分別產(chǎn)生120mg或350mg的芯。用上述薄膜包衣的水溶液/混懸液對(duì)芯進(jìn)行涂覆。

實(shí)施例c2

可以常規(guī)方式制備含有以下成分的膠囊：

將各組分過篩、混合并填充至2號(hào)膠囊中。

實(shí)施例c3

注射液具有以下組成：

將活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通過乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.0。通過添加剩余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將溶液過濾，使用合適的過量(overage)填充到小瓶中并滅菌。

以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們并不以任何方式限制其范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例中使用的縮寫：

boc2o＝一縮二碳酸二叔丁酯，boc＝氨基甲酸叔丁酯，cd3od＝氘代甲醇，d＝天，dipea＝n,n-二異丙基乙基胺，dcm＝二氯甲烷，dmap：4-二甲基氨基吡啶，dmf-dma：n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，ea＝乙酸乙酯或etoac，ec50＝半數(shù)最大有效濃度，edci＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，h或hr＝小時(shí)，hobt＝n-羥基苯并三唑，hplc＝高效液相色譜，hplc-uv＝具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜，hz＝赫茲，mg＝毫克，mhz＝兆赫，min＝分鐘，ml＝毫升，mm＝毫米，mm＝mmol/l，mmol＝毫摩爾，ms＝質(zhì)譜，mw＝分子量，nmr＝核磁共振，pe＝石油醚，prep-hplc＝制備型高效液相色譜，rt＝室溫，sat.＝飽和的，tea＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氫呋喃，μm＝微摩爾濃度，μm＝微米，uv＝紫外檢測(cè)器，od＝光密度，pd(dppf)2cl2＝[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(ii),tlr8＝toll樣受體8，tlr7＝toll樣受體7，nf-κb＝核因子活化b細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子，seap＝分泌性胚胎堿性磷酸酶，ifn-β＝干擾素-β。

實(shí)施例a–關(guān)鍵中間體g的制備

n-[8-溴-4-(二丙基氨甲?；?-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯

詳細(xì)的合成路線在方案3中提供。

方案3

a)化合物a的制備：

向4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(100g,0.46mol)于dmf(1l)中的溶液中相繼添加吡咯烷(39.6g,0.59mol)和dmf-dma(70g,0.59mol)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌4小時(shí)后，減壓除去溶劑，得到1-[(e)-2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙烯基]吡咯烷(化合物a,137g,粗制的)，其為棕色油狀物，直接用于下一步驟。ms:m/z＝297(m+h)⁺。

b)化合物b的制備：

在10℃，向1-[(e)-2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙烯基]吡咯烷(化合物a,137g,0.47mol)于thf(1.7l)和水(2.0l)的混合物中的溶液中按份添加naio4(298g,1.40mol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌20小時(shí)后，將其過濾并用ea(3l)萃取.將分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，以無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過使用5％乙酸乙酯/pe的硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到4-溴-2-硝基-苯甲醛(化合物b,66g,61％)，其為黃色固體。ms:m/z＝230(m+h)⁺。

c)化合物c的制備：

在25℃，向4-溴-2-硝基-苯甲醛(化合物b,65g,0.28mol)于甲苯(700ml)中的溶液中添加3-氰基-2-(triphenylphosphoranylidene)丙酸乙酯(120g,0.31mol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。然后添加甲醇(500ml)。將溶液在冰箱中保存4小時(shí)后，將其過濾，得到2-[1-(4-溴-2-硝基-苯基)-(e)-亞甲基]-3-氰基-丙酸乙酯(化合物c,75g,78％)，其為白色固體。ms:m/z＝298(m+h)⁺。

d)化合物d的制備：

在80℃，向經(jīng)攪拌的2-[1-(4-溴-2-硝基-苯基)-(e)-亞甲基]-3-氰基-丙酸乙酯(化合物c,75g,0.22mol)于acoh(1.1l)中的溶液中添加fe(74g,1.33mol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)后，經(jīng)硅藻土墊濾出反應(yīng)混合物。用乙酸洗滌硅藻土墊。真空濃縮合并的濾液并用飽和nahco3溶液(300ml)的堿化。然后添加乙酸乙酯(1l)并攪拌該混合物。進(jìn)一步經(jīng)硅藻土墊濾出未溶解的物質(zhì)。用乙酸乙酯(800ml)洗滌硅藻土墊。分離各相后，收集有機(jī)層并用水洗滌，以na2so4干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。進(jìn)一步用乙醚(100ml)淋洗粗產(chǎn)物，得到2-氨基-8-溴-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物d,50g,73％)，其為淺黃色固體。ms:m/z＝309(m+h)⁺。

e)化合物e的制備：

在0-5℃，向2-氨基-8-溴-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物d,50g,0.16mol)和tea(26.1g,0.26mol)于dcm(500ml)中的溶液中添加boc2o(56.6g,0.26mol)于dcm(100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌42小時(shí)后，添加水(200ml)。分離有機(jī)相并用鹽水洗滌，以na2so4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在ea和pe中漿化并過濾，得到t8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物e,57g,86％)，其為黃色固體。ms:m/z＝409(m+h)⁺。

f)化合物f的制備：

向8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物e,10g,24.5mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加于etoh(18ml)和水(18ml)的溶劑混合物中的lioh水溶液(37ml,1m)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌18小時(shí)。添加lioh(10ml,1m)于etoh(5ml)和水(5ml)的溶液，并將反應(yīng)混合物在25℃再攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸酸化至ph＝5后，用ea萃取水層。合并有機(jī)層，以無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸(化合物f,9.6g,粗制的)，其為黃色固體。ms:m/z＝380(m+h)⁺。

g)化合物g的制備：

在10℃，向8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸(化合物f,9.6g,25.3mmol)于dcm(360ml)中的溶液中相繼添加edci(12g,63.1mmol),hobt(4.1g,30.3mmol)、dipea(13g,101mmol)和dmap(770mg,6.3mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌30min后，添加n-丙基丙-1-胺(3.8g,37.9mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌3小時(shí)。然后添加水并用dcm萃取混合物。減壓濃縮溶劑并通過硅膠色譜(pe:ea＝5:1)純化殘余物，得到n-[8-溴-4-(二丙基氨甲?；?-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,8.6g,73％)，其為黃色固體。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δppm＝10.25-10.07(m,1h),7.44-7.24(m,3h),6.86-6.79(m,1h),3.28-3.14(m,4h),3.13-3.01(m,2h),1.62-1.45(m,4h),1.43(s,9h),1.00-0.62(m,6h)。ms:m/z＝464(m+h)⁺。

實(shí)施例1

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

步驟1：n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(3-氨磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在微波管中，在氬氣下，將n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,0.1g,215μmol)、3-氨磺?；交鹚?86.6mg,431μmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(4.98mg,4.31μmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(1.4ml)。添加na2co3(2n水溶液,323μl,646μmol)并將反應(yīng)混合物加熱至80℃且攪拌4小時(shí)。添加水并用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物混懸液。將有機(jī)層以na2so4干燥并過濾。真空蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜(使用硅膠柱和乙酸乙酯/庚烷梯度)純化后，獲得產(chǎn)物，其為淺黃色蠟狀固體(70mg,60％)。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm＝10.08(brs,1h),8.19(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.44-7.74(m,4h),7.42(s,2h),6.91(s,1h),3.20–3.34(m,4h),3.12(s,2h),1.45–1.63(m,4h),1.44(s,9h),0.70–0.94(m,6h)。ms:m/z＝541.3(m+h)⁺。

步驟2：2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

向n-[4-(二丙基氨甲?；?-8-(3-氨磺?；交?-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(69mg,126μmol)于二氯甲烷(2.3ml)中的溶液中添加tfa(860mg,581μl,7.55mmol)。將淺黃色溶液在室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)全部揮發(fā)物并在制備型hplc后獲得產(chǎn)物，其為灰白色固體(34mg,61％)。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm＝8.15(dd,j＝1.7,1.7hz,1h),7.91(m,1h),7.78(m,1h),7.64(dd,j＝8.1hz,1h),7.35–7.45(m,4h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),6.82(brs,2h),6.76(s,1h),3.25–3.35(m,4h),2.74(s,2h),1.50–1.65(m,4h),0.75–0.90(m,6h)。ms:m/z＝441.2(m+h)⁺。

實(shí)施例2

2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

根據(jù)方案1中所示的通用合成路線制備標(biāo)題化合物。詳細(xì)的合成路線在方案4中提供。

方案4：

步驟1：化合物l的制備

向n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,110mg,0.215mmol)和[3-(2-羥基乙基氨磺?；?苯基]-硼酸(化合物k,70mg,0.28mmol)于dmf(4.5ml)和水(0.9ml)的混合物中的混合物中添加pd(dppf)2cl2(12mg)和na2co3(113mg,1.07mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣，然后充入氮?dú)馊?。將反?yīng)混合物在氮?dú)庀略?5-90℃攪拌2小時(shí)。過濾未溶解的物質(zhì)后，添加水(3ml)和etoac(3ml)。分離有機(jī)層并濃縮，得到粗制的n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-[3-(2-羥基乙基氨磺?；?苯基]-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l,80mg)。ms:m/z＝585(m+h)⁺。

步驟2：實(shí)施例2的制備

在0℃，向n-[4-(二丙基氨甲?；?-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)-苯基]-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l,80mg)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)/dcm(0.5ml)。將混合物在25℃攪拌1.5小時(shí)。除去溶劑并通過制備型hplc純化殘余物，得到2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基-氨磺?；?]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺(實(shí)施例2)，其為淺黃色固體(19mg,15％)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(s,1h),8.18(t,j＝1.6hz,1h),7.88-8.02(m,2h),7.66-7.80(m,1h),7.53-7.64(m,2h),6.92-7.06(m,1h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.47(br.s.,6h),3.03(t,j＝5.9hz,2h),1.72(dq,j＝14.9,7.3hz,4h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝485(m+h)⁺。

實(shí)施例3

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3-吡咯烷-1-基磺?；交?硼酸代替[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-硼酸(化合物k)，以與實(shí)施例2類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例3，其為淺黃色固體(36mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(s,1h),8.18(t,j＝1.6hz,1h),7.87-8.02(m,2h),7.67-7.79(m,1h),7.50-7.63(m,2h),6.94-7.08(m,1h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.05-3.47(br.,8h),3.03(t,j＝5.9hz,2h),1.61-1.84(m,6h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝495(m+h)⁺。

實(shí)施例4

2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

根據(jù)方案2中所示的通用合成路線制備標(biāo)題化合物。詳細(xì)的合成路線在方案5中提供。

方案5：

步驟1：化合物h的制備

在n2氣氛中，向經(jīng)攪拌的n-[8-溴-4-(二丙基氨甲?；?-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,200mg,0.42mmol)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(112mg,0.44mmol)、乙酸鉀(82mg,0.84mmol)和pd(dppf)2cl2(61mg,0.084mmol)。然后將反應(yīng)混合物在80℃攪拌3小時(shí)，得到n-[4-(二丙基氨甲?；?-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物h)的溶液，其未經(jīng)進(jìn)一步純化可用于下一步驟。ms:m/z＝512(m+h)⁺。

步驟2：化合物j的制備

在n2氣氛下，向上述n-[4-(二丙基氨甲?；?-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物h)的1,4-二噁烷溶液中添加5-溴吡啶-3-磺酰胺(cas登記號(hào)62009-33-0,120mg,0.51mmol)、碳酸鈉(89mg,0.84mmol)、水(1ml)和pd(dppf)2cl2(61mg,0.084mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌2小時(shí)后，過濾未溶解的物質(zhì)。用水(3ml)和etoac(3ml)稀釋濾液，并分離有機(jī)層，以na2so4干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物，得到n-[4-(二丙基氨甲?；?-8-(5-氨磺?；?3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j,80mg)。ms:m/z＝542(m+h)⁺。

步驟3：實(shí)施例4的制備

在0℃，向n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(5-氨磺?；?3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j,80mg,0.15mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)/dcm(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌1.5小時(shí)后，除去溶劑并通過制備型hplc純化殘余物，得到2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺?；?3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺(實(shí)施例4)，其為白色固體(8.2mg,13％)。¹hnmr(cd3cn,400mhz)δppm＝12.86(br.s.,1h),9.49-9.21(m,1h),9.18(br.s.,1h),9.08(s,1h),8.80(br.s.,1h),7.88(s,1h),7.74(br.s.,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.02(br.s.,2h),6.91(s,1h),3.43(br.s.,4h),3.32(br.s.,2h),1.66(d,j＝6.8hz,4h),0.90(br.s.,6h)。ms:m/z＝442(m+h)⁺。

實(shí)施例5

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物5a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例5，其為淺黃色固體(45mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(br.s.,1h),8.11(s,1h),8.00(d,j＝7.5hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.81(m,1h),7.50-7.61(m,2h),6.93-7.06(m,1h),4.32(dd,j＝4.5,2.5hz,1h),3.36-3.53(m,6h),3.26(d,j＝10.8hz,2h),1.61-2.02(m,8h),0.95ppm(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物5a)的制備

在25℃，向經(jīng)攪拌的dcm(10ml)和tea(505mg,5mmol)的溶液中添加吡咯烷-3-醇(170mg,2mmol)，隨后添加3-溴苯磺酰氯(370mg,1.5mmol)于dcm(2ml)中的溶液。然后將混合物在室溫再攪拌2小時(shí)。用鹽水(10ml)洗滌反應(yīng)混合物并將有機(jī)層以na2so4干燥，并真空濃縮，得到粗制的1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物5-a,420mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化可用于下一步驟。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實(shí)施例6

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(4-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物6a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例6，其為淺黃色固體(55mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.55(s,1h),7.84-8.01(m,4h),7.43-7.58(m,2h),6.95(s,1h),4.33(d,j＝2.5hz,1h),3.35-3.55(m,6h),3.24(d,j＝10.8hz,2h),1.58-2.00(m,8h),0.95(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

1-(4-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物6a)的制備

通過使用4-溴苯磺酰氯代替3-溴苯磺酰氯，以與實(shí)施例5的5a類似的方式制備化合物6a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實(shí)施例7

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物7a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例7，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.09(t,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.80-7.90(m,1h),7.65-7.77(m,1h),7.45-7.51(m,2h),7.35-7.43(m,1h),6.91(s,1h),4.32(dt,j＝4.8,2.4hz,1h),3.36-3.53(m,6h),3.26(d,j＝11.3hz,1h),2.83-2.97(m,1h),1.61-2.03(m,8h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物7a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物7a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實(shí)施例8

2-氨基-8-[3-[(3s)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3s)-1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物8a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例8，其為淺黃色固體(35mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.09(t,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.81-7.90(m,1h),7.65-7.78(m,1h),7.35-7.54(m,3h),6.91(s,1h),4.32(t,j＝4.6,2.6hz,1h),3.37-3.54(m,6h),3.23-3.29(m,1h),2.86-2.94(m,1h),1.57-2.02(m,8h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

(3s)-1-(3-溴苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物8a)的制備

通過使用(3s)-吡咯烷-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物8a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實(shí)施例9

2-氨基-8-[3-(3-羥基氮雜環(huán)丁-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺?；s環(huán)丁-3-醇(化合物9a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例9，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.00-8.12(m,2h),7.74-7.91(m,2h),7.35-7.55(m,3h),6.91(s,1h),4.34-4.50(m,1h),4.02(dd,j＝8.9,6.7hz,2h),3.39-3.61(m,6h),2.82-2.99(m,2h),1.59-1.81(m,4h),0.92(br.s.,6h).ms:m/z＝497(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環(huán)丁-3-醇(化合物9a)的制備

通過使用氮雜環(huán)丁-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物9a。ms:m/z＝292(m+h)⁺。

實(shí)施例10

2-氨基-8-[3-[2-羥基乙基(甲基)氨磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-苯磺酰胺(化合物10a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例10，其為淺黃色固體(35mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.06(t,j＝1.6hz,1h),7.96-8.01(m,1h),7.83(dt,j＝8.2,1.2hz,1h),7.66-7.77(m,1h),7.30-7.52(m,3h),6.91(s,1h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),3.38-3.55(m,4h),3.09-3.24(m,4h),2.88(s,3h),1.55-1.84(m,4h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝499(m+h)⁺。

3-溴-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-苯磺酰胺(化合物10a)的制備

通過使用2-(甲基氨基)乙醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物10a。ms:m/z＝294(m+h)⁺。

實(shí)施例11

2-氨基-8-[3-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺(化合物11a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例11，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.18(t,j＝1.8hz,1h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.62-7.73(m,1h),7.33-7.54(m,3h),6.91(s,1h),3.58-3.67(m,2h),3.25-3.54(m,8h),3.14(t,j＝5.3hz,2h),2.81-2.96(m,2h),1.60-1.78(m,4h),0.94(br.s.,6h)。ms:m/z＝529(m+h)⁺。

3-溴-n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺(化合物11a)的制備

通過使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物11a。ms:m/z＝324(m+h)⁺。

實(shí)施例12

2-氨基-8-[3-(6-羥基己基氨磺?；?苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-(6-羥基己基)苯磺酰胺(化合物12a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例12，其為淺黃色固體(15mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.55(br.s.,1h),8.15(s,1h),7.83-8.02(m,2h),7.61-7.76(m,1h),7.42-7.58(m,2h),6.98(s,1h),3.35-3.65(m,8h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),1.56-1.85(m,4h),1.21-1.55(m,8h),0.50-1.14(m,6h)。ms:m/z＝541(m+h)⁺。

3-溴-n-(6-羥基己基)苯磺酰胺(化合物12a)的制備

通過使用6-氨基己-1-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物12a。ms:m/z＝336(m+h)⁺。

實(shí)施例13

2-氨基-8-[3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-4-醇(化合物13a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例13，其為淺黃色固體(17mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.98-8.12(m,2h),7.84-7.92(m,1h),7.62-7.82(m,4h),7.09(s,1h),3.68(tt,j＝7.8,3.6hz,1h),3.36-3.58(m,8h),2.75-3.01(m,2h),1.91(ddd,j＝9.8,6.7,3.4hz,2h),1.50-1.81(m,6h),0.97(br.s,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-4-醇(化合物13a)的制備

通過使用哌啶-4-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物13a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實(shí)施例14

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯和(3r)-1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺?；量┩?3-醇(化合物14a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例14，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.37(s,1h),8.28(s,1h),8.13(s,1h),7.56-7.80(m,3h),7.07(s,1h),4.27-4.41(m,1h),3.36-3.59(m,8h),1.61-2.15(m,8h),0.98(br.s.,6h)。ms:m/z＝579(m+h)⁺。

(3r)-1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物14a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇和3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物14a。ms:m/z＝374(m+h)⁺。

實(shí)施例15

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?4-甲氧基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物15a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例15，其為淺黃色固體(9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.19(d,j＝2.3hz,1h),7.95(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.49-7.60(m,3h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.00(s,1h),4.34-4.46(m,1h),3.94-4.12(m,3h),3.36-3.66(m,8h),3.17-3.31(m,2h),1.82-2.10(m,2h),1.71(dq,j＝14.9,7.5hz,4h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝541(m+h)⁺。

(3r)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物15a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇和5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物15a。ms:m/z＝336(m+h)⁺。

實(shí)施例16

2-氨基-8-[3-[3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁-1-基]磺?；交鵠-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用[1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環(huán)丁-3-基]甲醇(化合物16a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例16，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.02-8.18(m,2h),7.78-7.98(m,2h),7.60-7.76(m,3h),7.07(s,1h),3.77-3.97(m,3h),3.36-3.69(m,8h),2.42-2.74(m,2h),1.72(m,4h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

[1-(3-溴苯基)磺?；s環(huán)丁-3-基]甲醇(化合物16a)的制備

通過使用氮雜環(huán)丁-3-基甲醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物16a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實(shí)施例17

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴苯基)磺?；哙?3-醇(化合物17a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例17，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.97-8.09(m,2h),7.70-7.89(m,2h),7.45-7.64(m,3h),6.93-7.06(m,1h),3.66-3.83(m,1h),3.36-3.64(m,8h),2.52-2.63(m,1h),2.43(dd,j＝11.0,8.8hz,1h),1.49-1.94(m,7h),1.17-1.37(m,1h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴苯基)磺?；哙?3-醇(化合物17a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物17a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實(shí)施例18

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3s)-1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-3-醇(化合物18a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例18，其為淺黃色固體(5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.97-8.13(m,2h),7.72-7.89(m,2h),7.53-7.70(m,3h),7.06(s,1h),3.68-3.79(m,1h),3.37-3.65(m,8h),2.51-2.71(m,1h),2.43(dd,j＝11.0,8.8hz,1h),1.51-1.94(m,7h),1.17-1.39(m,1h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3s)-1-(3-溴苯基)磺?；哙?3-醇(化合物18a)的制備

通過使用(3s)-哌啶-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物18a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實(shí)施例19

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?2-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物19a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例19，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.02(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.39-7.55(m,3h),7.11-7.22(m,2h),6.99(s,1h),4.43-4.55(m,1h),3.42-3.58(m,6h),3.20-3.22(m,5h),2.55(s,3h),1.91-2.19(m,2h),1.72(dq,j＝14.9,7.3hz,3h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物19a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇和3-溴-2-甲基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物19a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實(shí)施例20

2-氨基-8-(5-哌嗪-1-基磺?；?3-吡啶基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用4-[(5-溴-3-吡啶基)磺?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例20，其為棕色固體(22.9mg)。¹hnmr(cd3cn,400mhz)δppm＝9.16(s,1h),8.89(s,1h),8.27(s,1h),7.48-7.36(m,3h),6.83(s,1h),5.72(s,2h),3.41-3.37(m,4h),3.01-2.98(m,4h),2.85-2.83(m,4h),2.78(s,2h),1.67-1.59(m.4h),0.89(s,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

4-[(5-溴-3-吡啶基)磺?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a)的制備

在n2氣氛下，在0℃，向經(jīng)攪拌的1-boc-哌嗪(219mg,1.17mmol)于dcm(3ml)中的溶液中相繼添加tea(157mg,1.56mmol)和5-溴吡啶-3-磺酰氯(200mg,0.78mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌1h。添加水(3ml)并用dcm(3ml)萃取混合物。將分離的有機(jī)層用1m鹽酸、飽和nahco3溶液洗滌，以na2so4干燥并濃縮，得到4-[(5-溴-3-吡啶基)磺?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a，250mg)，其未經(jīng)任何純化即可用于下一步驟。ms:m/z＝406(m+h)⁺。

實(shí)施例21

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺?；交?-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用4-(3-溴苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物21a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例21，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm＝8.04(s,1h),7.89(d,j＝7.78hz,1h),7.74(d,j＝7.91hz,1h),7.59-7.66(m,1h),7.52(d,j＝1.63hz,1h),7.37-7.43(m,1h),7.31(dd,j＝8.09,1.82hz,1h),6.86(s,1h),3.49(br.s.,4h),3.01-3.10(m,4h),2.91-2.99(m,4h),2.84(s,2h),1.69(dq,j＝15.00,7.38hz,4h),0.96(t,j＝7.28hz,6h)。ms:m/z＝510(m+h)⁺。

4-(3-溴苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物21a)的制備

通過使用3-溴苯磺酰氯代替5-溴吡啶-3-磺酰氯，以與實(shí)施例20的化合物20a類似的方式制備化合物21a。ms:m/z＝405(m+h)⁺。

實(shí)施例22

2-氨基-8-[5-(3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基-3-吡啶基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用n-[1-[(5-溴-3-吡啶基)磺?；鵠吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物22a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例22，其為黃色固體(17mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm＝8.95-9.19(m,2h),8.37(s,1h),7.49-7.57(m,1h),7.39-7.49(m,1h),7.30-7.37(m,1h),6.82-6.91(m,1h),4.93-5.40(m,2h),3.23-3.72(m,8h),2.98-3.10(m,1h),2.83(s,2h),1.99-2.13(m,1h),1.68-1.90(m,5h),0.96(t,j＝7.16hz,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

n-[1-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物22a)的制備

通過使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替1-boc-哌嗪，以與實(shí)施例20的化合物20a類似的方式制備化合物22a。ms:m/z＝406(m+h)⁺。

實(shí)施例23

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺?；?5-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺?；量┩?3-醇(化合物23a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實(shí)施例4類似的2個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物。獲得實(shí)施例23，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.92(s,1h),7.84(s,1h),7.62-7.69(m,4h),7.07(s,1h),4.43-4.55(m,1h),3.40-3.58(m,6h),3.20-3.22(m,5h),2.55(s,3h),1.91-1.98(m,2h),1.72(m,3h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴-5-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物23a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇和3-溴-5-甲基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實(shí)施例5的化合物5a類似的方式制備化合物23a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。