本發(fā)明涉及具有人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特性的咪唑酮衍生物和它們在治療中的用途。

背景技術(shù)：

人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(hne)是在嗜中性粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)顆粒中發(fā)現(xiàn)的32kda絲氨酸蛋白水解酶。它在多種胞外基質(zhì)蛋白的降解中起作用，所述胞外基質(zhì)蛋白包括纖連蛋白、層粘連蛋白、蛋白聚糖類、iii型和iv型膠原以及彈性蛋白(bieth,g.見regulationofmatrixaccumulation,mecham,r.p.(eds),academicpress,ny,usa1986,217-306)。長期以來認(rèn)為，hne在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用，這通過降解組織結(jié)構(gòu)蛋白、從而修復(fù)和處理受損的組織來實現(xiàn)。通過降解細(xì)菌體，它也在對抗細(xì)菌侵染的防御中起作用。除了它對基質(zhì)組織的作用以外，hne已經(jīng)牽涉il-8基因表達(dá)的上調(diào)，并還誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞釋放il-8。在煙草煙霧暴露誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病(copd)的動物模型中，hne的小分子抑制劑和蛋白抑制劑會抑制炎癥應(yīng)答和氣腫(emphysema)的發(fā)展(wright,j.l.等人.am.j.respir.crit.caremed.2002,166,954-960；churg,a.等人.am.j.respir.crit.caremed.2003,168,199-207)。因而，hne可能在基質(zhì)破壞中和在放大慢性呼吸性疾病的炎癥應(yīng)答(其中嗜中性粒細(xì)胞流入是特有的特征)中起作用。實際上，認(rèn)為hne在嚴(yán)重肺病中起作用，所述嚴(yán)重肺病包括copd、囊性纖維化病(cf)、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、肺氣腫(pulmonaryemphysema)、肺炎和肺纖維化。它也牽涉幾種其中涉及組織重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性組織損傷的產(chǎn)生。

copd是一個綜合的(umbrella)術(shù)語，包括3種不同的病理狀態(tài)，它們都促成氣流的限制：慢性支氣管炎、氣腫和小氣道疾病。通常，所有3種都會以不同程度存在于呈現(xiàn)出copd的患者中，所有3種都可能歸因于嗜中性粒細(xì)胞-介導(dǎo)的炎癥，這得到在copd患者的支氣管肺泡滲漏(bal)液中觀察到的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)目增加的支持(thompson,a.b.；daughton,d.；等人am.rev.respir.dis.1989,140,1527-1537)。長期以來認(rèn)為，copd的主要病原性決定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也稱作“彈性蛋白酶:抗-彈性蛋白酶假說”)，其中hne和內(nèi)源性抗蛋白酶(諸如α1-抗胰蛋白酶(α1-at)、分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(slpi)和前-彈力素)的失衡導(dǎo)致copd的各種炎性障礙。具有蛋白酶抑制劑α1-抗胰蛋白酶的遺傳缺陷的個體發(fā)展成肺氣腫，其嚴(yán)重性隨著時間增加(laurrell,c.b.；erikkson,sscand.j.clin.invest.196315,132-140)。因此，過量的hne是破壞性的，導(dǎo)致肺形態(tài)學(xué)的破壞，肺中氣道的肺泡附著(attachment)的彈性喪失和破壞(肺氣腫)，同時增加微血管滲透性和粘液分泌過多(慢性支氣管炎)。

到目前為止，本領(lǐng)域已經(jīng)需要公開幾種人嗜中性粒細(xì)胞抑制劑。具體地，wo2011/110858、wo2011/110859和wo2014/009425描述了一些具有人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在治療中的用途。

盡管如上面所記載到目前為止已經(jīng)公開了幾種hne抑制劑，仍然需要其它hne抑制劑。具體地，仍然需要對hne酶抑制而言具有高效能的其它hne抑制劑。還特別有利的是，鑒別具有高效能的其它hne抑制劑，且其可以有利地開發(fā)為吸入或口服治療劑。

本發(fā)明通過提供本發(fā)明的化合物解決了上述需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了新的hne抑制劑，其可用于治療hne活性在其中起作用的疾病或病癥。

具體實施方式

本發(fā)明提供了式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

其中

a是-ch或-n-；

b是-ch或-n-；

d是-ch或-n-；

x是-ch或-n-；

r3是-cf3、chf2或鹵素(halogen)；

w是5或6元雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基氨基、-(c3-c8)環(huán)烷基、-oh、(c1-c3)烷基、鹵代(halo)、-cf3和-so2(c1-c4)烷基；

r1是h或選自下述基團(tuán)：-c(o)r4、-(ch2)t-(chr6)n-r4、-(ch2)t-(chr6)ns(o2)-nr4r5、-s(o2)-r4、-(ch2)t-(chr6)n-c(o)-nr4r5、-(ch2)t-(chr6)n-c(o)o-r4；

r4是h或選自下述基團(tuán)：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烷基-nr7r8、-(c2-c6)烷基-n⁺r7r8r9、-(c2-c6)烷基-o-(c1-c4)烷基、-(c2-c6)烷基-s(o2)(c1-c4)烷基、-(ch2)t-芳基、-(ch2)t-(c3-c8)環(huán)烷基、-(ch2)t-(c3-c8)雜環(huán)烷基和-(ch2)t-雜芳基，所述基團(tuán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基氨基、-(c3-c8)環(huán)烷基、-oh、(c1-c3)烷基、鹵代、-cf3和-so2(c1-c4)烷基；

n是0或選自1、2或3的整數(shù)；

t是0或選自1、2或3的整數(shù)；

r5是h或-(c1-c6)烷基；

r6是h、-(c1-c6)烷基、-cf3或-chf2；

r7是h或-(c1-c6)烷基；

r8是h或-(c1-c6)烷基；

r9是h或-(c1-c6)烷基；

其中可替換地，r4和r5與它們所連接的氮原子一起可以形成(c3-c8)雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)系，所述環(huán)系任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基氨基、-(c3-c8)環(huán)烷基、-oh、(c1-c3)烷基、鹵代、-cf3和-so2(c1-c4)烷基，其中所述(c3-c8)雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)系的雜原子最多為3個(maxiumthree)且選自-n、-nh、-o、-s-和-so2；

r2是h或選自下述基團(tuán)：-sme、-s(o)r7、-s(o2)r7和鹵素。

本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防涉及hne的疾病，例如copd、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、ards、肺氣腫、吸煙誘發(fā)的氣腫(smoking-inducedemphysema)和cf。

本發(fā)明的其它方面為：(i)包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物；和(ii)本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防涉及hne的疾病或病癥。

除非另外指出，應(yīng)用于任何部分的術(shù)語“取代”是指被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基氨基、-(c3-c8)環(huán)烷基、-oh、(c1-c3)烷基、鹵代(包括氟、溴和氯)、-cf3和-so2(c1-c4)烷基。

術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。

術(shù)語“(cx-cy)烷基”(其中x和y是整數(shù))表示具有x至y個碳原子的直鏈或支鏈烷基殘基。因而，例如，當(dāng)x是1且y是6時，該術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

術(shù)語“(cx-cy)環(huán)烷基”(其中x和y是整數(shù))表示含有x至y個環(huán)碳原子(在適當(dāng)時)的飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，且其中碳原子可以被基團(tuán)co替代。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基、金剛烷基。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”涉及含有一個或多個選自s、so、so2、n、nh和o的雜原子的飽和單-、二-或三-環(huán)非芳族殘基，且其中碳原子可以被基團(tuán)co替代。定義二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)表示稠合、螺和橋連二環(huán)系統(tǒng)，例如奎寧環(huán)。具體地，術(shù)語“(cx-cy)雜環(huán)烷基”表示單環(huán)(cx-cy)環(huán)烷基，其中至少一個環(huán)碳原子被雜原子(例如n、nh、s、so、so2或o)替代。(cx-cy)雜環(huán)烷基的例子包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)。

術(shù)語“芳基”表示單-或二-環(huán)碳環(huán)芳族殘基，且包括具有兩個通過共價鍵直接連接的單環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)的殘基。這樣的殘基的示例是苯基、聯(lián)苯基和萘基。

術(shù)語“雜芳基”表示含有一個或多個選自s、n和o的雜原子的單-或二-環(huán)芳族殘基，且包括具有兩個這樣的單環(huán)、或者一個這樣的單環(huán)和一個單環(huán)芳基環(huán)(它們通過共有鍵稠合)的殘基。5,6-元雜芳基的示例性例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。8-10元雜芳基的示例性例子是苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并三唑基、吲哚基和吲唑基。

術(shù)語“鹽”包括堿加成鹽和酸加成鹽。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示式(i)的化合物的衍生物，其中如下適當(dāng)?shù)匦揎椖阁w化合物：用常規(guī)地認(rèn)為藥學(xué)上可接受的任意堿或酸，將可能存在的任意游離酸性或堿性基團(tuán)轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的加成鹽。

本發(fā)明的酸性化合物可以與以下物質(zhì)形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽：堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機(jī)堿，例如n-甲基-d-葡糖胺(glucamine)、膽堿三(羥基甲基)氨基-甲烷、l-精氨酸、l-賴氨酸、n-乙基哌啶、二芐胺等。堿性化合物可以與以下酸形成藥學(xué)上可接受的鹽：無機(jī)酸，例如氫鹵酸諸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，和有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有季氮的化合物也可以與藥學(xué)上可接受的抗衡離子形成季鹽，所述抗衡離子例如氯離子、溴離子、乙酸根、甲酸根、對甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)等。

在本發(fā)明的化合物具有至少一個立體中心的情況下，它們可以作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有2個或更多個立體中心時，它們可以額外作為非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這樣的異構(gòu)體及其任意比例的混合物都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。

因此，本發(fā)明的化合物可以呈可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、外消旋體或其混合物。

本文給出的任意結(jié)構(gòu)式還旨在表示所述化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給出的結(jié)構(gòu)式所描繪的結(jié)構(gòu)，但是一個或多個原子被具有所選擇的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。被更重的同位素、特別是氘(即，²h或d)置換可能提供某些由更大代謝穩(wěn)定性引起的治療優(yōu)點，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求或治療指數(shù)的改善。應(yīng)當(dāng)理解，氘在該背景下被視為在第一方面定義的化合物的取代基。這樣的更重的同位素、特別是氘的濃度可以用同位素富集因子(isotopicenrichmentfactor)來定義。術(shù)語“同位素富集因子”意指同位素豐度與指定的同位素的天然豐度之比。如果本發(fā)明的化合物中的取代基是所示的氘，則這樣的化合物對每個指定的氘原子而言具有至少3500(在每個指定的氘原子處52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)的同位素富集因子。

通常，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與所述的方法類似的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑替代以前采用的未標(biāo)記的試劑，可以制備在第一方面定義的同位素標(biāo)記的化合物。

應(yīng)當(dāng)理解，下文關(guān)于式(i)的化合物描述的所有優(yōu)選基團(tuán)或?qū)嵤┓桨缚梢员舜私M合，并在細(xì)節(jié)上做必要的修正以后應(yīng)用。

在一個實施方案中，對于式(i)的化合物，a、b、d和x是-ch。

在一個實施方案中，w是5-元雜芳基環(huán)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，w選自吡唑基、咪唑基和噻唑基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，r3是-cf3。

在一個優(yōu)選的實施方案中，r2是h。

在一個優(yōu)選的實施方案中，r2是-s(o2)r7，其中r7是h或-(c1-c6)烷基。

在一個優(yōu)選的實施方案中，r2是鹵素。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是h。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1選自-c(o)r4；-(ch2)t-(chr6)n-r4；-(ch2)t-(chr6)ns(o2)-nr4r5；-s(o2)-r4；-(ch2)t-(chr6)n-c(o)-nr4r5和-(ch2)t-(chr6)n-c(o)o-r4。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-(ch2)t-(chr6)n-r4，其中r4是h或選自下述基團(tuán)：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烷基-nr7r8和-(c2-c6)烷基-s(o2)(c1-c4)烷基；其中r7是h或-(c1-c6)烷基；r8是h或-(c1-c6)烷基；t是0或選自1、2或3的整數(shù)；n是0或選自1、2或3的整數(shù)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-(ch2)t-(chr6)ns(o2)-nr4r5，其中r4是h或選自下述基團(tuán)：-(c1-c6)烷基和-(c3-c8)環(huán)烷基；r5是h或-(c1-c6)烷基；t是0或選自1、2或3的整數(shù)；n是0或選自1、2或3的整數(shù)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-(ch2)t-(chr6)n-c(o)o-r4，其中r4是h或-(c1-c6)烷基，其任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-oh、(c1-c3)烷基、鹵代和-cf3；r6是h、-(c1-c6)烷基、-cf3或-chf2；t是0或選自1、2或3的整數(shù)；n是0或選自1、2或3的整數(shù)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-c(o)r4，其中r4是h或-(c1-c6)烷基，其任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自cn、-no2、-o(c1-c6)烷基、-oh、鹵代和-cf3。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-(ch2)t-(chr6)n-c(o)-nr4r5，其中r4是h或選自下述基團(tuán)：-(c1-c6)烷基，其任選地被一個或多個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-o(c1-c6)烷基、-(c1-c3)烷基氨基、-so2(c1-c4)烷基和-oh，或r4選自-(ch2)t-(c3-c8)環(huán)烷基、-(ch2)t-(c3-c8)雜環(huán)烷基、-(c2-c6)烷基-nr7r8、-(ch2)t-芳基、-(ch2)t-雜芳基和-(c2-c6)烷基-n⁺r7r8r9，其任選地被一個或多個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-(c1-c6)烷基、-so2(c1-c4)烷基和-oh；r5是h或-(c1-c6)烷基；或其中可替換地，r4和r5與它們所連接的氮原子一起可以形成(c3-c8)雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)系，所述環(huán)系任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-oh和(c1-c3)烷基，其中所述(c3-c8)雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)系的雜原子最多為3個且選自-n、-nh、-o、-s-和-so2；r6是h、-(c1-c6)烷基、-cf3或-chf2；r7是h或-(c1-c6)烷基；r8是h或-(c1-c6)烷基；t是0或選自1、2或3的整數(shù)；n是0或選自1、2或3的整數(shù)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，r1是-s(o2)-r4，其中r4是h或選自下述基團(tuán)：-(ch2)t-(c3-c8)環(huán)烷基和-(c1-c6)烷基；t是0或選自1、2或3的整數(shù)。

在一個實施方案中，式i的化合物選自

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明也涉及一種如下制備式(i)的化合物的方法：

使式(iv)的化合物

與丙-2-炔基胺反應(yīng)以得到式(v)的化合物

本發(fā)明也涉及一種如下制備式(i)的化合物的方法：在用堿處理以后使式(v)的化合物反應(yīng)，以得到式(vi)的化合物

本發(fā)明也涉及一種如下制備式(i)的化合物的方法：使式(vi)的化合物與烷化劑反應(yīng)以得到式(vii)的化合物

本發(fā)明也涉及一種如下制備式(i)的化合物的方法：使式(vii)的化合物與溴化劑反應(yīng)以得到式(viii)的化合物

本發(fā)明也涉及一種如下制備式(i)的化合物的方法：使式(viii)的化合物與式(ix)的化合物反應(yīng)

以得到式(ii)的化合物

本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

本發(fā)明也提供了一種包含式(i)的化合物的藥物組合物，其適合用于口服施用或通過肺途徑施用。

本發(fā)明也提供了用于治療其中涉及hne的疾病或病癥、或者用于制備藥物的式(i)的化合物，所述藥物用于治療其中涉及hne的疾病或病癥。

本發(fā)明也提供了一種治療其中涉及hne的疾病或病癥的方法，所述方法包括給遭受這樣的疾病的受試者施用有效量的式(i)的化合物。

本發(fā)明也提供了用于使用的式(i)的化合物或治療方法，其中所述疾病或病癥是copd、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、ards、肺氣腫、吸煙誘發(fā)的氣腫或囊性纖維化病。

本發(fā)明也提供了用于使用的式(i)的化合物或治療方法，其中所述疾病或病癥是哮喘、鼻炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、非特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或應(yīng)激性腸病。

本發(fā)明化合物的治療效用涉及已知至少部分地由人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的作用介導(dǎo)的任何疾病。例如，本發(fā)明化合物對于copd、cf、支氣管擴(kuò)張、ards、肺氣腫、肺炎和肺纖維化的治療可能是有益的。

本發(fā)明的化合物可用于治療炎癥性的呼吸障礙，例如哮喘(輕度、中度或重度)、類固醇抵抗型哮喘、支氣管炎、copd、cf、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺結(jié)節(jié)病、肺氣腫、硅沉著病、肺纖維化、肺性高血壓、呼吸衰竭、ards、氣腫、慢性支氣管炎、結(jié)核病、曲霉菌病和其它真菌感染、過敏性肺炎、肺脈管系統(tǒng)的血管炎性和血栓性障礙、鎮(zhèn)咳活性(包括治療與氣道的炎癥性和分泌性病癥有關(guān)的慢性咳嗽)、由呼吸道合胞體病毒、流感、冠狀病毒(包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征、sars)和腺病毒引起的感染、支氣管擴(kuò)張和肺癌。

本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物制劑。其它化合物可以與本發(fā)明化合物結(jié)合用于預(yù)防和治療肺的炎性疾病。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療肺的炎性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或多種其它治療劑。

適合用于聯(lián)合療法的治療劑包括：(1)皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作為單丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼縮松、氟替卡松(例如作為丙酸酯或糠酸酯)、環(huán)索奈德、莫米松(例如作為糠酸酯)、莫米松地奈德、羅氟奈德、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、萘非可特、地夫可特、乙酸鹵潑尼松、氟輕松、醋酸氟輕松、氯可托龍、替潑尼旦、潑尼卡酯、二丙酸阿氯米松、鹵米松、利美索龍、丙酸地潑羅酮、曲安西龍、倍他米松、氟氫可的松、去氧皮質(zhì)酮、羅氟奈德、艾潑諾酯等。類固醇藥物可以另外包括處于臨床或臨床前開發(fā)中的用于呼吸性疾病的類固醇，諸如gw-685698、gw-799943、gsk870086、qae397、ncx-1010、ncx-1020、no-地塞米松、pl-2146、ns-126(以前的st-126)。類固醇藥物還可以另外包括處于開發(fā)中的具有減少的副作用特性的下一代分子，諸如選擇性的糖皮質(zhì)激素受體激動劑(segra)，包括zk-216348和azd5423；(2)β2-腎上腺素能受體激動劑，諸如沙丁胺醇、班布特羅、特布他林、非諾特羅、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、沙美特羅、昔萘酸沙美特羅、阿福特羅、酒石酸阿福特羅、茚達(dá)特羅(qab-149)、卡莫特羅、bi1744cl、gsk159797(米維特羅)、gsk59790、gsk159802、gsk642444(維蘭特羅)、gsk678007、gsk96108、克侖特羅、丙卡特羅、比托特羅、las100977(abediterol)、bi1744cl(奧達(dá)特羅)和brodxaterol；(3)白三烯調(diào)節(jié)劑，例如孟魯司特、扎魯司特或普侖司特；(4)抗膽堿能劑，例如選擇性的毒蕈堿-3(m3)受體拮抗劑諸如異丙托溴銨、噻托銨(tiotropium)、噻托溴銨格隆溴銨、阿地溴銨、las34273、gsk656398、gsk233705、gsk573719(蕪地溴銨(umeclidinium))、las35201、qat370和氧托溴銨(oxytropiumbromide)；(5)磷酸二酯酶-iv(pde-iv)抑制劑，例如羅氟司特、西洛司特或茶堿；(6)鎮(zhèn)咳劑，諸如可待因或右美沙芬；和(7)非甾體類抗炎劑(nsaid)，例如布洛芬或酮洛芬；(8)粘液溶解劑，例如n乙?；腚装彼峄蚋６嗨咎梗?9)祛痰藥/粘液動力學(xué)(mucokinetic)調(diào)節(jié)劑，例如氨溴索、高滲溶液(例如鹽水或甘露醇)或表面活性劑；(10)肽粘液溶解劑，例如重組人脫氧核糖核酶i(阿法鏈道酶和rhdna酶)或螺殺菌素；(11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；和(12)p38促分裂原活化蛋白(map)激酶抑制劑，諸如gsk856553和gsk681323；(12)janus激酶(jak)的抑制劑諸如cp-690550或glpg0634；(13)脾酪氨酸激酶(syk)抑制劑諸如r406、r343或prt062607；(14)磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的δ和/或γ異形體的抑制劑；(15)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑諸如利巴韋林、扎那米韋或拉尼米韋；(16)ppar-γ激動劑諸如吡格列酮和羅格列酮。

在一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與其它抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥組合相組合(即三元組合產(chǎn)品)的吸入給藥應(yīng)用，所述其它抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥組合包括、但不限于昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松(advair/)、維蘭特羅/糠酸氟替卡松(breoellipta^tm)、富馬酸福莫特羅/布地奈德富馬酸福莫特羅/糠酸莫米松、富馬酸福莫特羅/二丙酸倍氯米松富馬酸福莫特羅/丙酸氟替卡松茚達(dá)特羅/糠酸莫米松、茚達(dá)特羅/qae-397、gsk159797/gsk685698、gsk159802/gsk685698、gsk642444/gsk685698、富馬酸福莫特羅/環(huán)索奈德、酒石酸阿福特羅/環(huán)索奈德。

在另一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與以下組合相組合(即三元組合產(chǎn)品)的吸入給藥應(yīng)用：其它支氣管擴(kuò)張藥物組合，尤其是β2激動劑/m3拮抗劑組合，包括、但不限于昔萘酸沙美特羅/噻托溴銨、富馬酸福莫特羅/噻托溴銨、富馬酸福莫特羅/格隆溴銨(pt003)、bi1744cl/噻托溴銨、茚達(dá)特羅/nva237、茚達(dá)特羅/qat-370、福莫特羅/las34273、蕪地溴銨(umeclidinium)/維蘭特羅(anoro^tm)、gsk159797/gsk573719、gsk159802/gsk573719、gsk642444/gsk573719、gsk159797/gsk233705、gsk159802/gsk233705、gsk642444/gsk233705。

第一種和第二種活性成分的重量比可以變化，并且取決于每種成分的有效劑量。通常，將使用每一種的有效劑量。

本發(fā)明化合物的預(yù)防劑量或治療劑量的量級當(dāng)然將隨待治療病癥的嚴(yán)重程度的性質(zhì)和具體化合物及其給藥途徑而變化，并且通常將通過藥學(xué)領(lǐng)域所需的臨床試驗進(jìn)行確定。它還將根據(jù)單個患者的年齡、重量和應(yīng)答而變化。一般而言，每日劑量范圍將在以下范圍內(nèi)：約0.001mg至約100mg/千克哺乳動物體重，優(yōu)選0.01mg至約50mg/千克，最優(yōu)選0.1-10mg/千克，其為單次劑量或分次劑量。另一方面，在某些情況下，可能需要使用這些限度之外的劑量。

本發(fā)明的另一個方面提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在藥物組合物中的術(shù)語“組合物”意圖包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)上可接受的賦形劑)的產(chǎn)品，以及由任何兩種或更多種成分組合、絡(luò)合或聚集而直接或間接形成的任何產(chǎn)品，或者由一種或更多種成分分解而直接或間接形成的任何產(chǎn)品，或者由一種或更多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用成分直接或間接形成的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明的化合物、其它活性成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑而制得的任意組合物。

本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物作為活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且還可以含有藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療成分。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示從藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸(包括無機(jī)堿或酸以及有機(jī)堿或酸)制備的鹽。

任何合適的給藥途徑可用于給哺乳動物、尤其是人提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。在治療用途中，可以通過任何方便的、合適的或有效的途徑施用所述活性化合物。合適的給藥途徑是已知的，且包括口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、局部給藥、眼給藥、鼻給藥、含服和肺部給藥(通過吸入)。

適合通過吸入法給藥的組合物是已知的，并且可包括已知用于這類組合物中的載體和/或稀釋劑。所述組合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。優(yōu)選地，單位劑量包含1μg至10mg量的活性化合物。

通過任何已知的合適方法，可以確定最合適的劑量水平。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何特定患者的具體量將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性，患者的年齡、體重、飲食、一般健康和性別，給藥時間，給藥途徑，排泄速率，任何其它藥物的使用，以及待治療的疾病的嚴(yán)重程度。

對于吸入遞送，活性化合物優(yōu)選地為微粒形式。這些微?？梢酝ㄟ^包括噴霧干燥、冷凍干燥和微粉化在內(nèi)的多種技術(shù)制備。

例如，本發(fā)明的組合物可制備為懸浮液用于從噴霧器遞送，或者制備為在液體推進(jìn)劑中的氣溶膠而用于例如加壓定量吸入器(pmdi)中。適用于pmdi的推進(jìn)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括cfc-12、hfa-134a、hfa-227、hcfc-22(ccl2f2)和hfa-152(ch4f2和異丁烷)。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物為干粉形式，用于使用干粉吸入器(dpi)的遞送。很多類型的dpi都是已知的。

用于施用遞送的微?？梢杂糜兄谶f送和釋放的賦形劑配制。例如，在干粉制劑中，微?？梢杂糜兄趶膁pi流進(jìn)肺的大載體顆粒配制。合適的載體顆粒是已知的，包括乳糖顆粒；它們可具有大于90μm的質(zhì)量中值直徑。

在基于氣溶膠的制劑的情況下，優(yōu)選的組合物是:

本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合使用，所述其它藥物用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明化合物對其有用的疾病或病癥。這樣的其它藥物可以通過其常用的途徑和量，與本發(fā)明的化合物同時或相繼施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，除了本發(fā)明化合物以外還含有這樣的其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物以外還含有一種或多種其它活性成分的那些。

本發(fā)明的試劑可以以吸入形式施用?？梢允褂美鐨鈮候?qū)動噴射霧化器或超聲霧化器來產(chǎn)生氣溶膠，優(yōu)選地使用推進(jìn)劑驅(qū)動的定量氣溶膠，或微粉化活性化合物形式的不含推進(jìn)劑劑的給藥，例如，吸入式膠囊或其它“干粉”遞送系統(tǒng)。

可根據(jù)所用的吸入器系統(tǒng)，如前所述地施用活性化合物。除了活性化合物之外，給藥形式可以額外含有賦形劑，例如，推進(jìn)劑(例如對于定量氣溶膠，可使用氟利昂)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填充劑(例如對于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合適時，還含有其它活性化合物。

對于吸入目的，可以得到很多種產(chǎn)生和施用具有最合適粒度的氣溶膠的系統(tǒng)，其中使用適合患者的吸入技術(shù)。除了使用接合管(adaptor)(間隔器(spacer)、擴(kuò)張器(expander))和梨形容器(例如)和發(fā)射吹氣噴霧(pufferspray)的自動裝置之外，對于定量氣溶膠，特別是對于粉末吸入器的情況，可以得到很多種技術(shù)方案(例如或例如ep-a-0505321所述的吸入器)。

用于制備式(i)的化合物的操作

本發(fā)明還提供了根據(jù)在下面方案a和b中所示的途徑制備如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或季鹽的方法。

在適當(dāng)?shù)那闆r下，技術(shù)人員可以向在實驗部分中具體描述的條件引入合適的變化，以便使合成途徑適應(yīng)本發(fā)明的其它化合物的供應(yīng)。這樣的變化可以包括：使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚蟻碇苽洳煌幕衔?，反?yīng)的溶劑和溫度的變化，具有類似化學(xué)作用的反應(yīng)物的替代，引入或除去對反應(yīng)條件和試劑敏感的官能團(tuán)的保護(hù)/去保護(hù)階段。

并且，目的在于進(jìn)一步官能化化學(xué)骨架的特定合成步驟的引入或除去可以被預(yù)見到并且被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢允褂玫牟⒃趯嵤├头桨钢忻枋龊蛨蟮赖姆椒ǎ粦?yīng)當(dāng)視作限制可用于制備本發(fā)明的化合物的合成方法的范圍。

用作起始原料或中間體的化合物可以是商購可得的，它們的制備可以具體地描述在文獻(xiàn)中，或者它們可以根據(jù)已知方法來制備。在某些情況下，還可以在實驗部分中提供用于制備中間體或起始原料的操作。

描述的方法是特別有利的，因為通過任意已知的適當(dāng)變體易于適當(dāng)?shù)卣{(diào)控它。

從所有上述內(nèi)容，顯而易見，任意所述基團(tuán)可以原樣存在或以任意適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)的形式存在。

具體地，在進(jìn)行烷基化、?；?、偶聯(lián)或磺?；埃枰m當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)存在于中間體和化合物中且會產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的官能團(tuán)。同樣地，那些相同的被保護(hù)的基團(tuán)的隨后去保護(hù)可以發(fā)生在所述反應(yīng)結(jié)束以后。

在本發(fā)明中，除非另有說明，否則術(shù)語“保護(hù)基”表示被改造以保留它所結(jié)合的基團(tuán)的功能的保護(hù)性基團(tuán)。通常，保護(hù)基用于保留氨基、羥基或羧基功能。因此，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基可以包括，例如，眾所周知的芐基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或芐基酯等[關(guān)于一般參考，參見，t.w.green；protectivegroupsinorganicsynthesis(wiley,n.y.1981)]。

同樣地，根據(jù)已知方法，可以完成任意所述基團(tuán)(例如包括羰基、羥基或氨基)的選擇性保護(hù)和去保護(hù)。

從所有上述內(nèi)容，技術(shù)人員顯而易見，可以方便地修改上面的方法、用于制備本發(fā)明的合適化合物的其任意變體的綜合理解，從而使反應(yīng)條件適應(yīng)具體需要，例如通過選擇適當(dāng)?shù)目s合劑、溶劑和保護(hù)基，視情況而定。

在下述方案中，對于式(ii)至(xxiii)和(ib)至(if)的化合物，除非另有說明，基團(tuán)a、b、d、x、w、r1至r3具有與上面關(guān)于式(i)的化合物描述的相同的含義。

在本發(fā)明的一個方面，根據(jù)下文在方案a中報告的一般合成途徑，可以制備本發(fā)明(ib)的化合物，即式(i)的化合物，其中w＝吡唑(或如上定義)、a、b、d、x和r1至r3如上面所定義。

方案a

可以如下從式(ii)的化合物制備式(ib)的化合物：在從室溫至60℃的溫度，在溶劑諸如丙酮中與酸(諸如鹽酸)反應(yīng)。根據(jù)方法d可以如下將式(ib)的化合物轉(zhuǎn)化成式(ic)的化合物：加入堿(諸如氫化鈉或六甲基二硅基氨基鋰(lithiumhexamethyldisilazide))以后，在0℃至50℃的溫度，在溶劑(諸如thf)中與式r1-hal(hal＝cl、br、i)或r1-x’的烷基鹵(其中x’是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如x’＝甲苯磺酸酯))反應(yīng)。可替換地，根據(jù)方法f可以如下制備式(ic)的化合物：在密封容器中在最高達(dá)120℃的溫度用r1-hal或r1-x’直接烷基化，隨后在溶劑(諸如乙腈)中用堿(諸如氫氧化鈉水溶液)水解中間體季咪唑化合物。

可以如下從式(ib)的化合物制備式(id)、(ig)和(ie)的化合物：加入堿(諸如氫化鈉)，隨后在合適的溶劑(諸如thf或dmf)中在0℃至60℃的溫度分別根據(jù)方法a、e和b與式r4co2cl或r4so2cl的氯甲酸酯、或式r4cocl的酰氯反應(yīng)。制備硝基-氯甲酸酯中間體(iii)并在溶劑(諸如dcm)中在0℃至40℃的溫度與合適的胺r4r5nh反應(yīng)以后，可以從式(ib)的化合物制備式(if)的化合物。

根據(jù)下面的方案b可以從式(iv)的化合物制備式(ii)的化合物：

方案b

通過在0℃至室溫之間的合適溫度在合適的溶劑(諸如dcm)中與丙-2-炔基胺反應(yīng)，可以從式(iv)的化合物得到式(v)的化合物?？梢匀缦聫氖?v)的化合物制備式(vi)的化合物：在合適的溶劑諸如乙腈或thf(或其混合物)中用合適的堿(諸如氫化鈉)處理?？梢匀缦聦⑹?vi)的化合物轉(zhuǎn)化成式(vii)的化合物：在合適的溶劑(諸如dcm)中在0℃至室溫之間的合適溫度與合適的烷化劑(諸如三甲氧四氟硼酸鹽)反應(yīng)?？梢匀缦聫氖?vii)的化合物制備式(viii)的化合物：在合適的溶劑(諸如乙腈)中在0℃至室溫之間的合適溫度使用溴化劑諸如n-溴琥珀酰亞胺或溴。可以如下從式(viii)的化合物制備式(ii)的化合物：使用在文獻(xiàn)中描述的已知的c-c和c-n交聯(lián)方法，使用適當(dāng)?shù)毓倌芑倪B接基團(tuán)“w”諸如芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基硼酸/硼酸酯、錫烷或鋅酸酯。典型反應(yīng)條件由以下條件組成：使用微波輻射，在50℃至回流之間的溫度或更高溫度，使用有機(jī)金屬反應(yīng)物諸如4-(5-三丁基錫烷基-吡唑-1-基)-芐腈(ix)和鈀源諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)和溶劑諸如二烷。

還可以根據(jù)下面的方案c從式(viii)的化合物制備式(ib)和式(xiii)的化合物：

方案c

可以如下從式(viii)的化合物得到式(x)的化合物：在有合適的催化劑例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)存在下，在合適的溶劑諸如含有酸水溶液(諸如1m鹽酸)的dmf中，在環(huán)境溫度和溶劑的沸點之間的合適溫度，與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫反應(yīng)。

可以如下從式(x)的化合物得到式(xi)的化合物：在環(huán)境溫度和溶劑的沸點之間的合適溫度，與試劑諸如bredereck氏試劑(叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷)或二甲基甲酰胺-二甲基縮醛反應(yīng)。

可以如下從式(xi)的化合物得到式(ib)和式(xiii)的化合物：在有酸諸如濃鹽酸存在下，在溶劑諸如ipa中，與式(xii)的化合物反應(yīng)。

還可以根據(jù)下面的方案d從式(viii)的化合物制備式(ii)、式(xxii)和式(xxiii)的化合物：

方案d

可以如下從式(viii)的化合物得到式(ii)、(xxii)和(xxiii)的化合物：在有四羥基二硼、乙酸鉀、碳酸鉀和合適的催化劑例如(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)二氯化鈀(ii)(x-phos-pd-cl2)存在下，在合適的溶劑(諸如ims)中，在環(huán)境溫度和溶劑的沸點之間的合適溫度，分別使式(ixx)、(xx)和(xxi)的化合物與2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)反應(yīng)。

使用與在方案a中所示的操作類似的操作，可以將這些式(ii)、(xxii)和(xxiii)的化合物進(jìn)一步處理成式(i)的化合物。

一般實驗細(xì)節(jié)

除非指明，否則反應(yīng)不是在惰性氣氛下進(jìn)行，并且所有溶劑和市售試劑以接收狀態(tài)使用。

通過色譜法純化表示使用companion純化系統(tǒng)或biotagesp1純化系統(tǒng)的純化。在使用spesiii柱純化產(chǎn)物的情況下，‘isolutespesi柱’表示含有未鍵合的活性二氧化硅的不規(guī)則顆粒的預(yù)填充聚丙烯柱，所述不規(guī)則顆粒具有50μm平均大小和標(biāo)稱孔隙率。將含有所需產(chǎn)物(通過tlc和/或lcms分析鑒別)的級分合并，并在真空中濃縮。在將hplc用于純化(通過mdap純化)的情況下，將含有所需產(chǎn)物(通過tlc和/或lcms分析鑒別)的級分合并，將大部分有機(jī)級分通過蒸發(fā)除去，并將剩余的水性級分低壓凍干以得到終產(chǎn)物?？商鎿Q地，將合并的產(chǎn)物級分在減壓下蒸發(fā)至干燥。在已經(jīng)使用薄層色譜法(tlc)的情況下，它表示使用平板的硅膠tlc，通常是在具有熒光指示劑(254nm)的鋁箔平板上的3×6cm硅膠(例如fluka60778)。使用biotageinitiator60^tm進(jìn)行微波實驗，所述biotageinitiator60^tm使用單模式共振器和動態(tài)區(qū)調(diào)節(jié)?？梢赃_(dá)到40-250℃的溫度，且可以達(dá)到至多30巴的壓力。

在varianunityinova400波譜儀(具有運行在400mhz的5mm倒置檢測三共振探頭)上，或在brukeravancedrx400波譜儀(具有運行在400mhz的5mm倒置檢測三共振txi探頭)上，或在brukeravancedpx300波譜儀(具有運行在300mhz的標(biāo)準(zhǔn)5mm雙頻率探頭)上，得到nmr譜。以相對于四甲基硅烷的ppm給出遷移。

使用acd/name2012產(chǎn)生化合物名稱。

分析lc-ms條件

lc-ms方法1

具有c18-反相柱(30×4.6mmphenomenexluna3μm粒度)的waterszq四極質(zhì)譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸。梯度：

檢測-ms,uv(200μl/min分流至具有線內(nèi)hp1100pda檢測器的esi源)

ms電離方法-電噴射(正離子和負(fù)離子)

lc-ms方法2

具有c18-反相柱(30×4.6mmphenomenexluna3μm粒度)的watersmicromasszmd四極質(zhì)譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸。梯度：

檢測-ms,els,uv(200μl分流至具有線內(nèi)紫外檢測器的ms)

ms電離方法-電噴射(正離子和負(fù)離子)

lc-ms方法3

具有維持在40℃的c18-反相柱(100×2.1mmacquitybeh1.7μm粒度)的watersmicromasszq2000質(zhì)譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸?？商鎿Q地，在指明的情況下，使用c18-反相(100×2.1mmacquityuplcbehshield1.7μm粒度)柱。

梯度：

檢測-ms,uvpda

ms電離方法-電噴射(正/負(fù)離子)。

lc-ms方法4

具有c18-反相柱(30×4.6mmphenomenexluna3μm粒度)的waters平臺lc四極質(zhì)譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸。梯度：

檢測-ms,uv(分流-200μl/min分流至具有線內(nèi)hp1100dad檢測的esi源)

ms電離方法-電噴射(正離子和負(fù)離子)。

lc-ms方法5

具有c18-反相柱(30×4.6mmluna3μm粒度)的watersvg平臺ii四極波譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸。

梯度：

檢測-ms,uv(分流-200μl/min分流至具有線內(nèi)hp1050dad檢測的esi源)

ms電離方法-電噴射(正離子和負(fù)離子)

lc-ms方法u2

acquityh-class(四元泵/pda檢測器)+具有acquityuplcbehc18-反相柱(1.7μm粒度,50×2.1mm在40℃)的qda質(zhì)譜儀，洗脫使用a：水+0.1％甲酸；b：mecn+0.1％甲酸。梯度：

檢測-ms,uv

ms電離方法-電噴射(正離子和負(fù)離子)。

mdap系統(tǒng)：

儀器：agilent1260無限純化系統(tǒng)。agilent6100系列單個四極lc/ms

柱：xselectcshprepc185μmobd,30x150mm,rt

流動相a：0.1％甲酸水溶液

流動相b：0.1％甲酸在乙腈中的溶液

流量：60ml/min

梯度計劃：10％-95％，22min，以特定聚焦的梯度附近為中心

樣品注射：20-60mg/ml的在dmso(+任選的甲酸和水)中的溶液。

在實驗部分中使用的縮寫：

aibn偶氮二異丁腈

dcm二氯甲烷

dipea二異丙基乙胺

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

et2o乙醚

etoac乙酸乙酯

h小時

hplc高效液相色譜法

ims工業(yè)用甲基化酒精

lc-ms液相色譜法-質(zhì)譜法

mecn乙腈

mdap質(zhì)量導(dǎo)向的自動純化

min分鐘

nbsn-溴琥珀酰亞胺

rt保留時間

rt室溫

thf四氫呋喃

在下面的操作中，通過“中間體”或“實施例”編號來標(biāo)識一些起始原料。所述起始原料不一定已經(jīng)從提及的批料制備。

當(dāng)提及使用“類似的”或“相似的”操作時，本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，這樣的操作可能包含微小變化，例如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時間、后處理條件或色譜純化條件。

現(xiàn)在將通過下述實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。

實施例1

4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

中間體1

1-丙-2-炔-1-基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲

在氮氣氛下將炔丙基胺(4.41g,5.13ml,80mmol)在mecn(30ml)中的溶液加入異氰酸-3-(三氟甲基)苯酯(15.0g,12.12ml,80mmol)在mecn(60ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物用室溫冷卻浴冷卻，并且加入速率使得內(nèi)部溫度不會超過35℃。1.5h以后，將混合物在真空中濃縮。將etoac(10ml)加入殘余物中并將混合物聲處理2分鐘。將得到的漿用環(huán)己烷(40ml)稀釋。將混合物攪拌10分鐘，然后通過過濾回收固體。將母液在真空中濃縮并將殘余物溶解在etoac(10ml)中。用環(huán)己烷(90ml)稀釋，使第二批產(chǎn)物沉淀，將其通過過濾進(jìn)行回收。將兩批合并為乙酸乙酯溶液并在真空中濃縮以得到作為淺黃褐色(fawn)固體的標(biāo)題化合物(16.65g)。

lcms(方法2):rt＝3.22min,m/z243[m+h]⁺

中間體2

5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-酮

在氮氣氛下，將1-丙-2-炔-1-基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲(中間體1)(11.2g,46mmol)在thf(60ml)和乙腈(120ml)中的溶液以特定速率加入氫化鈉(60％的在礦物油中的分散體)(4.62g,115mmol)在thf(60ml)中的攪拌懸浮液中，所述特定速率使得氣體形成不過于劇烈且內(nèi)部溫度保持在30℃以下。將混合物在室溫攪拌2.5h，稠沉淀物在1h內(nèi)形成。將反應(yīng)混合物用水(15ml)小心地猝滅，并將得到的溶液用1m鹽酸(150ml,150mmol)處理。將混合物攪拌4小時，然后將其靜置15小時。加入飽和鹽水(150ml)，并將各相分離。將水相用etoac(100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物用etoac(33ml)研磨。將得到的固體溶解在dcm中并過濾。將濾液在真空中濃縮以得到作為淺黃褐色固體的標(biāo)題化合物(10.0g)。

lcms(方法1):rt＝2.63min,m/z243[m+h]⁺

中間體3

2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑

在氮氣氛下將三乙基氧四氟硼酸鹽(9.0g,47mmol)在dcm(62ml)中的溶液加入5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-酮(9.0g,37mmol)在dcm(124ml)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫攪拌2.5h，然后用水(50ml)處理，然后用1m氫氧化鈉(50ml)處理。將各相分離。將水相用dcm(2×50ml)洗滌。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)。將粗產(chǎn)物的溶液穿過2×50g快速scx2柱過濾。將每個柱用10％的甲醇在dcm中的溶液(100ml)沖洗，然后將產(chǎn)物級分用2m的氨的甲醇溶液(100ml)洗脫。將用氨的甲醇溶液回收的級分合并，并在真空中濃縮以得到作為棕色固體的標(biāo)題化合物(7.92g)。

lcms(方法1):rt＝2.41min,m/z271[m+h]⁺

中間體4

4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑

將nbs(5.16g,29mmol)在mecn(60ml)中的溶液以特定速率加入2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(7.92g,29mmol)在mecn(115ml)中的攪拌溶液中，所述特定速率使得混合物的內(nèi)部溫度不會超過25℃(使用室溫冷卻浴)。0.5h以后，將混合物用水(50ml)和飽和碳酸鈉(水溶液)(50ml)稀釋。加入乙酸乙酯(50ml)。將混合物劇烈攪拌，仍然會分離各相。將有機(jī)相用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中并穿過25gsiiispe柱過濾。將柱用dcm和10％的etoac在dcm中的溶液洗滌。將濾液在真空中濃縮以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(8.93g)。

lcms(方法1):rt＝3.86min,m/z349[m(⁷⁹br)+h]⁺

中間體5

4-(5-{2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

通過用氬氣在溶液中鼓泡5分鐘，將4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(3.14g,9mmol)和4-(5-三丁基甲錫烷基-吡唑-1-基)-芐腈(wo2014009425a1)(6.19g,13.5mmol)在1,4-二烷(45ml)中的溶液脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.52g,0.45mmol)，并在另一個脫氣階段以后，將混合物在氬氣氛下在94℃加熱17h。將混合物冷卻至室溫并穿過50g快速scx2柱過濾。將柱用dcm、10％的甲醇在dcm中的溶液、然后2m的氨在甲醇中的溶液和dcm的1:1混合物洗脫。在真空中濃縮適當(dāng)?shù)募壏?，得到粗產(chǎn)物。將其與環(huán)己烷一起研磨，并在真空中干燥以得到標(biāo)題化合物(3.01g)。

lcms(方法1):rt＝3.84min,m/z438[m+h]⁺

4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)

將4-(5-{2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(0.71g,1.6mmol)在丙酮(10ml)和1m鹽酸(1.6ml)中的懸浮液在60℃加熱14h。將混合物冷卻，用丙酮(50ml)稀釋，并穿過5g快速nh2柱過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘余物在乙腈中溶解2次并重新濃縮。將殘余物與丙酮(10ml)一起研磨并在真空中干燥以得到標(biāo)題化合物(0.45g)。

lcms(方法3):rt＝4.32min,m/z410.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.27(1h,brs),7.78(1h,dj＝1.8hz),7.73-7.63(4h,m),7.60-7.56(3h,m),7.49(1h,dj＝7.5hz),6.56(1h,dj＝1.8hz),1.84(3h,s)

實施例2

4-(5-{5-甲基-3-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

將4-(5-{2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(中間體5)(66mg,0.15mmol)和1-溴-3-甲磺?；?201mg,1.0mmol)在乙腈(0.20ml)中的混合物在120℃加熱6h。將混合物冷卻至室溫，并用乙腈(2ml)和水(1ml)稀釋，然后用1m氫氧化鈉(0.20ml)處理。將混合物在50℃加熱2h。將冷的混合物用水(10ml)稀釋，并用etoac(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物通過mdap純化以得到標(biāo)題化合物(10mg)。

lcms(方法3):rt＝4.38min,m/z530.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(1h,dj＝1.8hz),7.74(2h,dj＝8.8hz),7.71-7.57(5h,m),7.51(1h,dj＝7.7hz),6.69(1h,dj＝1.8hz),3.86-3.74(1h,m),3.42-3.32(1h,m),3.04(2h,tj＝8.0hz),2.87(3h,s),2.10-1.96(2h,m),1.75(3h,s)

實施例3

4-(5-{3,5-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

在氮氣氛下將氫化鈉(10mg60％的在礦物油中的分散體，0.25mmol)加入4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(70mg,0.17mmol)在thf(2.0ml)中的攪拌懸浮液中。這導(dǎo)致脫氣和黃色溶液的形成。加入碘甲烷(0.031ml,0.5mmol)，并將混合物攪拌3h。加入水(10ml)，并將混合物用dcm(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(以10％增量用0-50％的etoac在dcm中的溶液洗脫2gsiiispe)純化。在真空中濃縮適當(dāng)?shù)募壏?，得到?biāo)題化合物，將其從乙腈/水冷凍干燥以得到疏松的白色固體(50mg)。

lcms(方法3):rt＝4.57min,m/z424.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(1h,dj＝1.8hz),7.74(2h,dj＝8.7hz),7.69-7.57(5hz,m),7.51(1h,dj＝7.7hz),6.62(1h,dj＝1.8hz),2.98(3h,s),1.76(3h,s)

實施例4

5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-甲酸乙酯

在氮氣氛下將氫化鈉(38mg60％的在礦物油中的分散體，0.95mmol)加入4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(300mg,0.73mmol)在dmf中的溶液中。將混合物攪拌5分鐘，并將得到的黃色溶液用氯甲酸乙酯(104mg,0.091ml,0.95mmol)處理。將混合物攪拌1h，然后用水處理，并用etoac萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。使用25％至50％的乙酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫硅膠，將殘余物通過色譜法純化。將如此得到的產(chǎn)物從乙腈-水冷凍干燥以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(194mg)。

lcms(方法3):rt＝4.83min,m/z482.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(1h,dj＝1.7hz),7.76-7.60(7h,m),7.52(1h,dj＝7.9hz),6.56(1h,dj＝1.7hz),4.17-4.07(2h,m),1.84(3h,s),1.12(3h,tj＝7.1hz)

實施例5

4-(5-{3-乙酰基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

在氮氣氛下將氫化鈉(12.5mg60％的在礦物油中的分散體，0.31mmol)加入4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(102mg,0.25mmol)在thf(5.0ml)中的攪拌懸浮液中。這導(dǎo)致脫氣和黃色溶液的形成。加入乙酰氯(0.022ml,0.5mmol)，并將混合物攪拌1h，然后靜置16h。加入水(10ml)，并將混合物用etoac(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(用dcm、然后用10％的etoac在dcm中的溶液洗脫2gsiiispe)純化。在真空中濃縮適當(dāng)?shù)募壏郑玫綐?biāo)題化合物，將其從乙腈/水冷凍干燥以得到疏松的白色固體(56mg)。

lcms(方法3):rt＝4.86min,m/z452.0[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(1h,dj＝1.7hz),7.77-7.66(4h,m),7.63-7.51(4h,m),6.51(1h,dj＝1.7hz),2.44(3h,s),1.88(3h,s)

實施例6

5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-n-乙基-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-甲酰胺

在氮氣氛下將氯甲酸-4-硝基苯酯(226mg,1.12mmol)逐份加入4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(409mg,1.0mmol)和三乙胺(0.355ml,2.55mmol)在dcm(12ml)中的溶液中。將混合物攪拌2.75h，得到黃色溶液。加入乙胺溶液(3.0ml的2m的在thf中的溶液，6mmol)。將混合物攪拌另外2.5h，然后在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上色譜分離，用10-40％的etoac在dcm中的溶液洗脫，然后用25-60％的etoac在環(huán)己烷中的溶液在硅膠上重新柱分離，以在真空中干燥以后得到作為無色泡沫的標(biāo)題化合物。

lcms(方法3):rt＝4.95min,m/z481.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.38(1h,tj＝5.3hz),7.81(1h,dj＝1.8hz),7.77-7.66(4h,m),7.63-7.58(3h,m),7.53(1h,dj＝7.9hz),6.56(1h,dj＝1.8hz),3.21-3.13(2h,m),1.87(3h,s),1.04(3h,tj＝7.2hz)。

在表1中，方法a表示以與實施例4類似的方式制備的化合物，方法b表示以與實施例5類似的方式制備的化合物,方法c表示以與實施例6類似的方式制備的化合物，且方法d表示以與實施例3類似的方式制備的化合物(在使用胺的鹽替代游離堿的情況下，將額外的三乙胺加入反應(yīng)混合物中以實現(xiàn)該目的)。在下表中，在已經(jīng)在nmr譜中鑒別出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)信號的情況下，這些已經(jīng)用*標(biāo)記。

表1

(續(xù))

(續(xù))

(續(xù))

(續(xù))

實施例21

5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-n-乙基-n,4-二甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-甲酰胺

將4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(107mg,0.262mmol)與n,n-二甲基氨基吡啶(2mg)一起在dcm(3ml)和三乙胺(0.109ml,0.786mmol)中攪拌。向該混合物中加入氯甲酸-4-硝基苯酯(106mg,0.524mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌1h。然后加入n-甲基乙胺(93mg,1.57mmol)在dcm(1ml)中的溶液，并繼續(xù)攪拌另外2h。將混合物用更多的dcm稀釋，用水洗滌，將有機(jī)相分離，經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過色譜法在12g硅膠柱上純化，用20％至60％的etoac在環(huán)己烷中的溶液梯度洗脫。將如此得到的膠狀物溶解在小量(<1ml)的etoac中，并用環(huán)己烷稀釋，導(dǎo)致白色固體的形成，將其濾出并干燥(65mg,50％)。

lcms(方法3):rt＝4.70min,m/z495.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,dmso在80℃):δ7.93(2h,dj＝8.4hz),7.83(1h,dj＝1.8hz),7.81-7.72(5h,m),7.68-7.64(1h,m),6.62(1h,dj＝1.8hz),3.24(2h,qj＝6.7hz),2.80(3h,s),1.63(3h,s),1.0(3h,tj＝6.8hz)。

實施例22

{5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-基}乙酸

將{5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-基}乙酸叔丁酯(實施例20)(75mg,0.143mmol)在dcm(3ml)和水(0.03ml)中攪拌。向該混合物中加入tfa(0.1ml)，并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)是不完全的，所以加入另外的tfa(0.5ml)，并在1h30min以后，加入另外1ml。4h以后，反應(yīng)結(jié)束，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物在etoac和水之間分配。將有機(jī)相分離，經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)以得到作為膠狀物的標(biāo)題化合物。

lcms(方法1):rt3.14min.,[m+h]⁺468

1hnmr(cdcl3):δ7.87(1h,dj＝1.8hz),7.75-7.66(5h,m),7.61(1h,tj＝8.0hz),7.55(1h,s),7.43(1h,dj＝8.0hz),6.63(1h,dj＝1.8hz),4.46-4.32(2h,m),1.50(3h,s)一個質(zhì)子沒有觀察到。

實施例23

2-{5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-基}-n-甲基乙酰胺

將1,1’-羰基二咪唑(45mg,0.278mmol)加入{5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-基}乙酸(實施例22)(65mg,0.139mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中。將混合物攪拌1.25h，然后加入2m的甲胺在thf中的溶液(0.278ml,0.556mmol)。將混合物攪拌45min，然后加入2m的甲胺在thf中的溶液的第二份等分試樣(0.278ml,0.556mmol)。將混合物攪拌另外40分鐘，然后在etoac和水之間分配。將各相分離。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過色譜法在12g硅膠柱上純化，用5％的甲醇在dcm中的溶液洗脫。將如此得到的物質(zhì)從乙腈-水冷凍干燥以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg)。

lcms(方法3):rt＝4.10min,m/z481.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(1h,dj＝1.8hz),7.76-7.60(6h,m)7.56,(1h,s)7.45(1h,dj＝7.7hz),6.68(1h,dj＝1.8hz),6.23(1h,brs),4.28-4.08(2h,m),2.75(3h,dj＝4.8hz),1.56(3h,s與水信號重疊)。

實施例24

苯磺酸3-[({5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-基}羰基)氨基]-n,n,n-三甲基丙烷-1-銨(aminium)

將苯磺酸甲酯(0.019ml,0.14mmol)加入5-[1-(4-氰基苯基)-1h-吡唑-5-基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-1-甲酰胺(實施例9)(77mg,0.14mmol)在thf(3.0ml)中的溶液中。將混合物攪拌2小時，然后將其在室溫靜置2天。在攪拌下加入水(15ml)和etoac(15ml)。分離各相。將水相用etoac(15ml)洗滌，然后用mecn稀釋。將溶劑通過冷凍干燥除去以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(70mg)。

lcms(方法3):rt＝3.52min,m/z552.2[m]⁺

¹hnmr(400mhz,dmso):δ8.47(1h,tj＝6.0hz)7.99-7.80(7h,m),7.69(2h,dj＝8.7hz)7.61-7.58(2h,m),7.34-7.28(3h,m),6.64(1h,dj＝1.8hz)3.15(2h,tj＝8.2hz),3.04-2.97(11h,m),1.89(3h,s),1.73-1.63(2h,m)

通過與在實施例24中使用的操作類似的操作，制備下述化合物。

表2

實施例26

4-(5-{3-丁基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

在氮氣氛下將4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(102mg,0.25mmol)加入叔丁醇鉀(42mg,0.375mmol)和thf(2.0ml)的攪拌混合物中。這導(dǎo)致黃色溶液的形成。加入1-碘-丁烷(0.057ml,0.5mmol)，并將混合物攪拌7h，然后靜置16h。加入水(10ml)，并將混合物用dcm(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(用dcm洗脫2gsiiispe)純化。將如此得到的粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法(用20％的etoac在環(huán)己烷中的溶液洗脫的2gsiiispe)進(jìn)一步純化。在真空中濃縮適當(dāng)?shù)募壏?，得到?biāo)題化合物，將其從乙腈/水冷凍干燥以得到白色固體(25mg)。

lcms(方法3):rt＝5.24min,m/z466.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(1h,dj＝1.7hz),7.73(2h,dj＝8.7hz),7.67-7.57(5h,m),7.50(1h,dj＝7.5hz),6.63(1hdj＝1.7hz),3.61(1h,m),3.20(1h,m)1.72(3h,s),1.50-1.35(2h,m),1.27-1.15,(2h,m),0.81(3h,tj＝7.4hz)

實施例27

4-(5-{5-甲基-3-(甲基磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈

在氮氣氛下將氫化鈉(12mg60％的在礦物油中的分散體，0.30mmol)加入4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基}-1h-吡唑-1-基)芐腈(實施例1)(94mg,0.23mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中。將混合物攪拌5分鐘，并將得到的黃色溶液用甲磺酰氯(32mg,21.4μl,0.28mmol)處理。將混合物攪拌2h，然后用水處理，并用etoac萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。將殘余物通過使用硅膠的色譜法純化，用25％至60％的乙酸乙酯在環(huán)己烷中的溶液洗脫。將如此得到的產(chǎn)物從乙腈-水冷凍干燥以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(54mg)。

lcms(方法3):rt＝4.70min,m/z＝488.1[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(1h,dj＝1.8hz),7.80-7.73(3h,m),7.69(1h,tj＝7.9hz),7.66(3h,m),7.56(1h,dj＝8.0hz),6.63(1h,dj＝1.8hz),3.07(3h,s),1.92(3h,s)

通過與在實施例26中使用的操作類似的操作，制備下述化合物。在下表中，在已經(jīng)在nmr譜中鑒別出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)信號的情況下，這些已經(jīng)用*標(biāo)記。

表3

通過與在實施例27中使用的操作類似的操作，制備下述化合物。

表4

(續(xù))

通過與在實施例23中使用的操作類似的操作，制備下述化合物。在下表中，在已經(jīng)在nmr譜中鑒別出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)信號的情況下，這些已經(jīng)用*標(biāo)記。

表5

(續(xù))

(續(xù))

通過與在實施例6中使用的操作類似的操作，制備下述化合物。在使用胺的鹽替代游離堿的情況下，將額外的三乙胺加入反應(yīng)混合物中以實現(xiàn)該目的。在下表中，在已經(jīng)在nmr譜中鑒別出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)信號的情況下，這些已經(jīng)用*標(biāo)記。

表6

(續(xù))

(續(xù))

(續(xù))

(續(xù))

實施例55

3-甲磺酰基-4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-芐腈

中間體6

4-{5-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-3-甲磺?；?芐腈

在瓶中混合2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(19mg,0.04mmol)和(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)二氯化鈀(ii)(16mg,0.02mmol)、四羥基二硼(270mg,3mmol)和乙酸鉀(294mg,3mmol)，并將瓶用n2凈化。加入4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(中間體4,349mg,1mmol)在ims(10ml)中的溶液，并將密封的瓶在80℃加熱1h。然后加入k2co3的脫氣溶液(1.8m,1.66ml)，隨后加入4-(5-溴-吡唑-1-基)-3-甲磺?；?芐腈(de102010030187,實施例6a,326mg,1mmol)在thf(3ml)中的溶液。繼續(xù)加熱另外2h。將溶液從不溶性的無機(jī)物傾析并蒸發(fā)。將殘余物與etoac一起研磨并再次蒸發(fā)以得到橙色膠狀物，將其通過硅膠(silica)色譜法純化，用20％至100％的etoac在環(huán)己烷中的溶液梯度洗脫。將產(chǎn)物級分合并，蒸發(fā)，再溶解在mecn-水中并冷凍干燥以得到作為白色固體的中間體6(40mg)。

lcms(方法2rt＝3.39min.,m/z516.3[m+h]+

3-甲磺?；?4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-芐腈(實施例55)

將中間體6在丙酮(5ml)和1mhcl(2ml)的混合物中在60℃加熱過夜。冷卻后，將丙酮和大部分水通過在真空中蒸發(fā)而除去，并將濃縮物用mecn和水稀釋并冷凍干燥。將粗產(chǎn)物(36mg)通過反相色譜法(125gc18，洗脫劑為含有0.1％甲酸的10％至90％的mecn-水)純化以得到標(biāo)題化合物(16mg)。

lcms(方法3):rt＝4.18min,m/z488.1[m+h]+

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.65(1h,s),8.52(1h,d,j＝1.8hz),8.35(1h,dd,j＝8.3,2.0hz),7.93(1h,d,j＝2.0hz),7.76-7.64(3h,m),7.65(1h,d,j＝8.3hz),7.56-7.51(1h,dm,j＝7.8hz),6.73(1h,d,j＝1.8hz),3.59(3h,s),1.51(3h,s)。

實施例56

5-[2-(2-溴-4-氰基-苯基)-2h-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺

中間體7

1-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-乙酮

將4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(中間體4,700mg,2mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(940mg,2.6mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(70mg,0.1mmol)、dmf(7ml)和1mhcl(14ml)在3個密封的、脫氣的(n2)管形瓶中的每一個中混合，將其在120℃加熱1.5h。將反應(yīng)混合物合并，并用1mhcl(50ml)處理并劇烈攪拌30min。加入水和etoac，并將分離的有機(jī)相用水(×2)、鹽水洗滌，干燥(na2so4)、過濾并蒸發(fā)以得到棕色油，將其使用10％至40％的etoac在環(huán)己烷中的溶液通過色譜法純化，得到作為黃色油的中間體7，其在冷卻后結(jié)晶(0.91g,34％)。

lcms(方法2)rt＝3.20min.,m/z285.2[m+h]+

中間體8

3-二甲基氨基-1-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-丙烯酮

將1-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-乙酮(中間體7,1.68g,5.38mmol)和bredereck氏試劑(8ml)混合，并在100℃加熱共3h，然后靜置2天。將bredereck氏試劑在真空中在50℃部分地蒸發(fā)，并將濃縮物用etoac稀釋，用水(×3)、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并蒸發(fā)以得到作為橙色膠狀物的中間體8，其在靜置后結(jié)晶(1.8g,91％)。

lcms(方法2)rt＝2.85min.,m/z368.3[m+h]+

中間體9

3-溴-4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-芐腈

將3-二甲基氨基-1-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-丙烯酮(中間體8,100mg,0.27mmol)溶解在異丙醇(2ml)中，并加入濃鹽酸(0.1ml)，隨后加入3-溴-4-肼基-芐腈(70mg,0.32mmol)。將溶液在85℃加熱2h。將溶劑在真空中除去，并將殘余物使用0％至100％的etoac在環(huán)己烷中的溶液通過柱色譜法純化以得到作為粉紅色固體的中間體9(90mg,68％)。

lcms(方法u2)rt＝1.39min.,m/z488.1和490.0[m+h]+(br同位素)

5-[2-(2-溴-4-氰基-苯基)-2h-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺(實施例56)

將3-溴-4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-芐腈(中間體9,120mg,0.246mmol)、異氰酸環(huán)戊酯(74μl,0.74mmol)和dipea(129μl,0.74mmol)一起在dcm(5ml)中在室溫攪拌4h，然后在45℃攪拌過夜。冷卻后，將溶劑除去，并將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(用0％至50％etoac-環(huán)己烷洗脫)純化以得到作為無色泡沫的標(biāo)題化合物(96mg,65％)。

lcms(方法3):rt＝5.64min,m/z599.2&601.2[m+h]+,m/z621.2&623.2[m+na]+

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ.8.36-8.32(1h,d,j＝7hz),7.95(1h,d,j＝1.7hz),7.83(1h,d,j＝1.8hz),7.76(1h,d,j＝8.2hz),7.73(1h,dm,j＝7.8hz),7.68(1h,dd,j＝8.2,1.8hz),7.66(1h,t,j＝7.8hz),7.57-7.55(1h,m),7.47(1h,dm,j＝8.2hz),6.55(1h,d,j＝1.7hz),4.00(1h,tdt,j＝6.6,6.4,6.7hz),1.93(3h,s),1.91-1.89(2h,m),1.68-1.56(4h,m),1.41-1.30(2h,m)。

實施例57

5-[1-(2-溴-4-氰基-苯基)-1h-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺

中間體10

3-溴-4-{3-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-芐腈

將3-二甲基氨基-1-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-丙烯酮(中間體8,540mg,1.47mmol)和3-溴-4-肼基-芐腈(374mg,1.76mmol)一起在含有濃鹽酸(5滴)的ipa(15ml)中在85℃加熱3h。加入另外5滴濃hcl，并繼續(xù)加熱另外2h。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物色譜分離(0％至100％etoac-環(huán)己烷)。第一個洗脫組分(31mg,4.3％)是中間體10，隨后是第2個洗脫組分中間體9(270mg,38％)。

lcms(方法2)rt＝3.28min.,m/z488.1和490.1(br同位素)

5-[1-(2-溴-4-氰基-苯基)-1h-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺(實施例57)

按照在實施例56中描述的操作，使用異氰酸環(huán)戊酯，將中間體10轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。

lcms(方法3):rt＝5.88min,m/z599.2和601.2[m+h]+,m/z621.2和623.2[m+na]+

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ8.62(1h,d,j＝7.1hz),8.47(1h,d,j＝1.8hz),8.30(1h,d,j＝2.6hz),8.05(1h,dd,j＝8.3,1.8hz),7.93-7.91(1h,m),7.88-7.76(3h,m),7.77(1h,d,j＝8.3hz),6.59(1h,d,j＝2.6hz),4.07-3.96(1h,m),2.04(3h,s),1.91-1.81(2h,m),1.67-1.57(2h,m),1.56-1.46(4h,m)

實施例58

5-[2-(4-氰基-2-氟-苯基)-2h-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺

使用與在實施例56中描述的操作類似的操作，從3-氟-4-肼基-芐腈和中間體8合成標(biāo)題化合物。

lcms(方法3):rt＝5.52min,m/z539.2[m+h]+,m/z561.1[m+na]+

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.33(1h,d,j＝6.8hz),7.85(1h,d,j＝1.8hz),7.78-7.72(2h,m),7.68(1h,t,j＝7.8hz),7.59(1h,m),7.56(1h,ddd,j＝0.9,1.7,8.2hz),7.51(1h,dm,j＝8.1hz),7.47(1h,dd,j＝9.7和1.7hz),6.57(1h,d,j＝1.8hz),3.90(1h,ddd,j＝12.8,12.8,6.9hz),1.94(3h,s),1.90-1.75(2h,m),1.69-1.50(4h,m),1.46-1.32(1h,m),1.29-1.16(1h,m)

實施例59

4-[5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-2',3'-二氫-1'h-[2,4']聯(lián)咪唑基-1-基]-芐腈

中間體11

4-(2-溴-咪唑-1-基)-芐腈

將4-咪唑-1-基-芐腈(5.0g,29.6mmol)溶解在二烷中并加入n-溴琥珀酰亞胺(5.26g,29.6mmol)。將溶液在60℃加熱2h。將溶液從膠狀殘余物傾析并蒸發(fā)以得到黃色固體。將其與etoac一起研磨以得到乳膏狀(cream)固體，將其使用etoac作為洗脫液通過色譜法進(jìn)一步純化以得到作為淡黃色固體的中間體11(0.79g)。

lcms(方法1)rt＝2.44min.,m/z248和250(br同位素)

中間體12

4-[2'-乙氧基-5'-甲基-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1'h-[2,4']聯(lián)咪唑基-1-基]-芐腈

將2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(19mg,0.04mmol)、(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)二氯化鈀(ii)(15.7mg,0.02mmol)、四羥基二硼(270mg,3mmol)和乙酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣填充的瓶中混合。加入4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(中間體4,349mg,1mmol)在ims(10ml)中的溶液，并將溶液在80℃加熱2h。加入k2co3溶液(1.8m,1.66ml)，隨后加入4-(2-溴-咪唑-1-基)-芐腈(中間體11,248mg,1mmol)在thf中的懸浮液。繼續(xù)在80℃加熱過夜。

冷卻后，將混合物穿過硅藻土過濾，用etoac洗滌，并蒸發(fā)至干燥。將殘余物萃取進(jìn)etoac中，傾析，經(jīng)na2so4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法執(zhí)行純化，用20％至100％etoac-環(huán)己烷洗脫。第三個洗脫的組分是標(biāo)題化合物(91mg,21％)。

lcms(方法2)rt＝2.73min.,m/z438.3

4-[5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-2',3'-二氫-1'h-[2,4']聯(lián)咪唑基-1-基]-芐腈(實施例59)

將4-[2'-乙氧基-5'-甲基-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1'h-[2,4']聯(lián)咪唑基-1-基]-芐腈(中間體12,170mg,0.39mmol)、丙酮(5ml)和1mhcl(3ml)一起在60℃加熱3.5h。加入濃hcl(0.5ml)，并繼續(xù)加熱過夜。將混合物冷卻，并將大部分丙酮通過蒸發(fā)除去。將溶液用nahco3水溶液堿化，并將白色固體標(biāo)題化合物濾出和在50℃干燥。收率150mg(94％)。

lcms(方法3):rt＝3.61min,m/z410.1[m+h]+

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ10.47(1h,s),8.05-7.99(2h,m),7.79-7.73(3h,m),7.72(1h,d,j＝1.4hz),7.68-7.63(1h,m),7.63-7.58(2h,m),7.28(1h,d,j＝1.4hz),1.70(3h,s)

實施例60

1-(4-氰基-苯基)-5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1',2'-二氫-1h-[2,4']聯(lián)咪唑基-3'-甲酸環(huán)戊基酰胺

將4-[5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-2',3'-二氫-1'h-[2,4']聯(lián)咪唑基-1-基]-芐腈(實施例59,108mg,0.26mmol)懸浮于無水dcm(5ml)中，并加入dipea(130μl,3當(dāng)量)，隨后加入異氰酸環(huán)戊酯(90μl,88mg,0.79mmol)。將混合物加熱并在45℃攪拌24h。在真空中除去溶劑并將殘余物通過色譜法(用etoac洗脫)純化，由此產(chǎn)生標(biāo)題化合物(100mg,73％)。

lcms(方法3):rt＝4.55min,m/z521.2[m+h]+

¹hnmr(400mhz,d6-dmso):δ8.13(1h,d,j＝6.8hz),8.02-7.98(1h,m),7.98-7.93(2h,m),7.91-7.77(3h,m),7.72(1h,d,j＝1.4hz),7.57-7.51(2h,m),7.20(1h,d,j＝1.4hz),3.75-3.65(1h,m),1.90(3h,s),1.75-1.57(2h,m),1.56-1.40(4h,m),1.35-0.94(2h,m)

使用與實施例60中的操作類似的操作，制備下述化合物。

表7

實施例63

5-[2-(4-氰基-苯基)-2h-[1,2,4]三唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺

中間體13

4-(5-溴-[1,2,4]三唑-1-基)-芐腈

將4-[1,2,4]三唑-1-基-芐腈(1.7g,10mmol)和n-溴琥珀酰亞胺(1.78g,10mmol)一起在二烷(50ml)中在60℃加熱3h。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)，并將得到的固體通過色譜法純化以得到作為白色固體的中間體13(0.6g,25％)。

lcms(方法3)rt＝2.61min.,m/z249和251(br同位素)

中間體14

4-{5-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-芐腈

將4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-咪唑(中間體4,349mg,1mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(19mg,0.04mmol)、(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)二氯化鈀(ii)(15.7mg,0.02mmol)、四羥基二硼(270mg,3mmol)和乙酸鉀(294mg,3mmol)和ims(10ml)在n2下在2個管形瓶中的每一個中密封，并在80℃加熱1.5h，然后將4-(5-溴-[1,2,4]三唑-1-基)-芐腈(中間體13,249mg,1mmol)和1.8mk2co3(1.66ml)加入每個瓶中并繼續(xù)加熱另外1h。將反應(yīng)物合并，過濾并蒸發(fā)，并將殘余物與dcm一起研磨以除去多余的無機(jī)固體。將溶液在硅膠(silica)上色譜分離(0％至50％etoac-dcm)以提供中間體14(100mg,11.5％)。

lcms(方法u2)rt＝1.55min.,m/z439.2

中間體15

4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-芐腈

將4-{5-[2-乙氧基-5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-芐腈(中間體14,130mg,0.30mmol)、丙酮(4ml)和5mhcl(3ml)一起在60℃加熱2h并將其冷卻。將丙酮在真空中除去，并將水溶液用nahco3溶液堿化。將白色固體中間體15濾出，用水洗滌并干燥(79mg,66％)。

lcms(方法u2)rt＝1.33min.,m/z411.1

5-[2-(4-氰基-苯基)-2h-[1,2,4]三唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-咪唑-1-甲酸環(huán)戊基酰胺(實施例63)

將4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1h-咪唑-4-基]-[1,2,4]三唑-1-基}-芐腈(中間體15,79mg,0.192mmol)、異氰酸環(huán)戊酯(58μl,0.58mmol)和dipea(101μl,0.58mmol)在dcm(4ml)中在45℃攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(50％至100％etoac-環(huán)己烷)純化以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(73mg,73％)。

lcms(方法3):rt＝5.16min,m/z522.3[m+h]+

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(1h,d,j＝6.8hz),8.19(1h,s),7.81-7.74(3h,m),7.70(1h,tm,j＝8hz),7.67-7.63(2h,m),7.61(1h,m),7.52(1h,dm,j＝8hz),3.98-3.87(1h,m),1.93(3h,s),1.91-1.73(2h,m),1.69-1.52(5h,m),1.47-1.35(1h,m)

生物學(xué)測定

在人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(hne)酶活性測定中，測試了本發(fā)明的化合物的效能。

hne酶測定

以100μl的總測定體積，在96-孔平板中進(jìn)行測定。彈性蛋白酶(人白細(xì)胞彈性蛋白酶，sigmae8140)的終濃度為0.00072u/ml。以100μm的終濃度使用肽底物(meosuc-ala-ala-pro-val-amc,calbiochem#324740)。在測定緩沖液(0.05mtris.hcl,0.1mnacl,0.1mcacl2,0.0005％brij-35,ph7.5)中的dmso的終濃度為1％。通過加入酶，啟動酶反應(yīng)，并在25℃溫育30分鐘。溫育以后，通過以50μg/孔的終濃度加入大豆胰蛋白酶抑制劑(sigmat9003)，停止反應(yīng)。使用380nm激發(fā)波長和460nm發(fā)射波長，使用moleculardevices熒光平板讀數(shù)器測量熒光。

進(jìn)行對每種化合物的劑量響應(yīng)，并將每個實驗中化合物的效應(yīng)表示為對照酶熒光的抑制百分比。繪制劑量響應(yīng)曲線，并確定化合物效能(ic50)。在至少2個單獨實驗中試驗化合物。試驗的實施例(本發(fā)明的代表)的ic50值顯示在表8中：

表8

在上表中，如下指示hne酶抑制(ic50值)：>50nm‘+’；10-50nm‘++’；1-10nm‘+++’；<1nm‘++++’。