發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)維甲酸受體相關(guān)孤兒受體rorc(rorγ)的功能的化合物和這些化合物用于治療自身免疫疾病的用途。

發(fā)明背景

t輔助細胞17(th17)是參與自身免疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制的分泌白細胞介素(il)-17的cd4+t細胞。維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ(rorγ或rorc)被認為是th17細胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。rorc是包含rorα(rora)和rorβ(rorb)的核激素受體亞家族的孤兒成員。rorc通過結(jié)合作為單體的dna來控制基因轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)提出了rorc的選擇性調(diào)節(jié)作為發(fā)現(xiàn)和發(fā)展th17細胞相關(guān)的自身免疫疾病的途徑。

因此，需要抑制rorc用于治療自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎的化合物。

發(fā)明簡述

本發(fā)明提供式i化合物：

或其可藥用鹽，

其中：

m是0或1；

n是0或1；

p是0-3；

q是0-3；

het是：

五或六元雜芳基，選自：

吡咯基；

吡唑基；

咪唑基；

噁唑基；

噻唑基；

異噁唑基；

異噻唑基；

三唑基；

噁二唑基；

噻二唑基；

四唑基；

噻吩基；

呋喃基；

吡啶基；

嘧啶基；

噠嗪基；或

吡嗪基；或

五元雜環(huán)基，選自：

吡咯烷基；

噁唑烷基；

二氧雜環(huán)戊烷基；或

咪唑烷基；

a是：

c1-6亞烷基；或

c1-6亞烯基,

其各自可以是未取代的或被r^a取代一次或兩次；

w是：-cr^br^c-；-o-；-s-；-so2-；或–nr^d-；

x¹、x²、x³和x⁴中之一是n，且其它是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴中的兩個是n，且其它是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴中的三個是n，且其它是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴各自是cr^e；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；

或r³和r⁴與它們所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^d-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁵和r⁶與它們所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^d-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁷和r⁸與它們所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^d-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r³和r⁴中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^d-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁵和r⁶中之一和r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^d-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r⁹各自獨立地是：

c1-6烷基；

鹵素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；

r¹⁰各自獨立地是：

c1-6烷基；

氧代；

羥基

鹵素；

氰基；

鹵代-c1-6烷基；

羥基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；或

氰基-c1-6烷基，

r^a是：

c1-6烷氧基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；

羥基-c1-6烷基；

c3-6環(huán)烷基；

c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；

c3-6環(huán)烷基氧基；

c3-6環(huán)烷基-c1-6烷氧基；

雜環(huán)基；

雜環(huán)基-c1-6烷基；或

雜環(huán)基-c1-6烷氧基；

其中所述雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，且其中所述雜環(huán)基部分和c3-6環(huán)烷基部分各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r^b、r^c和r^d各自獨立地是：

氫；

c1-6烷基；或

鹵代-c1-6烷基；

或r^b和r^c與其所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^a-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r^b和r^c中之一和r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^a-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r^b和r^c中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起形成可以任選包含一個或兩個選自-o-、-nr^a-或-s-的雜原子的三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，并且其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r^e各自獨立地是：

氫；

c1-6烷基；

鹵素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且

r^f是：c1-6烷基；鹵代-c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；或c1-6烷氧基。

本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物的方法和制備所述化合物的方法。

發(fā)明詳述

定義

除非另有說明，本申請(包括說明書和權(quán)利要求書)中使用的以下術(shù)語具有以下定義。必須指出的是，如在說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一種”、“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另有明確指定。在某些情況下，破折號(“-”)可以在定義中互換使用(例如“烷氧基烷基”省略了等效術(shù)語“烷氧基-烷基”中發(fā)現(xiàn)的破折號)。

“烷基”是指具有1至12個碳原子的僅由碳和氫原子組成的單價直鏈或支鏈飽和烴部分?！暗图壨榛笔侵?至6個碳原子的烷基基團，即c1-c6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“烯基”是指含有至少一個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”是指含有至少一個叁鍵的2-6個碳原子的直鏈單價烴基或3-6個碳原子的支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基等。

“亞烷基”是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。

“烷氧基”和“烷基氧基”，其可以互換使用，是指式-or的部分，其中r是如本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。

“烷氧基烷基”是指式r^a–o–r^b–部分，其中r^a是烷基且r^b是如本文所定義的亞烷基。示例性的烷氧基烷基基團包括，例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

“烷氧基烷氧基”是指式-o-r-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

"烷基羰基"是指式–c(o)–r部分，其中r是如本文所定義的烷基。

“烷氧基羰基”是指式-c(o)-r基團，其中r是烷氧基，如本文所定義。

“烷基羰基氨基”是指式-r-c(o)-nr’-基團，其中r是烷基，且r’是氫或烷基。

“烷基羰基烷基”是指式-r-c(o)-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的烷基。

“烷氧基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’部分，其中r是亞烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

“烷氧基羰基烷基”是指式-r-c(o)-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

“烷氧基羰基氨基”是指式r-c(o)-nr’-部分，其中r是烷氧基，且r’是氫或烷基，如本文所定義。

“烷氧基羰基氨基烷基”是指式r-c(o)-nr’-r”-部分，其中r是烷氧基，r’是氫或烷基，且r”是如本文所定義的亞烷基。

“烷氧基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-r’的基團，其中r是亞烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

“羥基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-oh基團，其中r是如本文所定義的亞烷基。

“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-nhr’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的烷基。

“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-nr’r”基團，其中r是亞烷基，且r’和r”是如本文所定義的烷基。

“烷基氨基烷氧基”是指式-o-r-nhr’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的烷基。

“二烷基氨基烷氧基”是指式-o-r-nr’r’基團，其中r是亞烷基，且r’和r”是如本文所定義的烷基。

“烷基磺酰基”是指式–so2–r部分，其中r是如本文所定義的烷基。

“烷基磺?；榛笔侵甘?r'-so2-r”部分，其中r’是亞烷基，且r”是如本文所定義的烷基。

“烷基磺酰基烷氧基”是指式-o-r-so2-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的烷基。

“氨基”是指-nrr'部分，其中r和r’各自獨立地是氫或烷基，如本文所定義。因此，“氨基”包含烷基氨基(其中r和r’之一是烷基，且其它是氫)和二烷基氨基(其中r和r’都是烷基)。

“氨基羰基”是指式-c(o)-r基團，其中r是氨基，如本文所定義。

“n-羥基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-oh基團，其中r是氫或烷基，如本文所定義。

“n-烷氧基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’基團，其中r是氫或烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

“氨基羰基氨基烷基”是指式r2n-c(o)-nr’-r”-基團，其中r各自獨立地是氫或烷基，r’是氫或烷基，且r”是如本文所定義的亞烷基。

“n-烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nh-r基團，其中r是如本文所定義的烷基。

“n-羥基-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基團，其中r是如本文所定義的烷基，且r’是羥基。

“n-烷氧基-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基團，其中r是烷基，且r’是烷氧基，如本文所定義。

“n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基團，其中r和r’是如本文所定義的烷基。

“氨基磺?；笔侵甘?so2-nh2基團。

“n-烷基氨基磺?；笔侵甘?so2-nhr基團，其中r是如本文所定義的烷基。

“n,n-二烷基氨基磺?；笔侵甘?so2-nrr’基團，其中r和r’是如本文所定義的烷基。

“烷基磺?；被笔侵甘?nr’-so2-r基團，其中r是烷基且r’是氫或烷基，如本文所定義。

“n-(烷基磺酰基)-氨基烷基”是指式-r-nh-so2-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的烷基。

“n-(烷基磺酰基)氨基羰基”是指式-c(o)-nh-so2-r基團，其中r是如本文所定義的烷基。

“n-(烷基磺?；?-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nr-so2-r’基團，其中r和r’是如本文所定義的烷基。

“n-烷氧基烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’-or”基團，其中r是氫或烷基，r’是亞烷基，且r”是如本文所定義的烷基。

“n-羥基烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’-oh基團，其中r是氫或烷基，且r’是如本文所定義的亞烷基。

“烷氧基氨基”是指式-nr-or'部分，其中r是氫或烷基，且r'是如本文所定義的烷基。

“烷基硫基”是指式-sr部分，其中r是如本文所定義的烷基。

“氨基烷基”是指-r-r'基團，其中r'是氨基，且r是如本文所定義的亞烷基。

“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱?，分別得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑谆被谆?、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等?！岸榛被榛卑ǘ谆被谆?、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基等。

“氨基烷氧基”是指-or-r'基團，其中r'是氨基，且r是如本文所定義的亞烷基。

“烷基磺酰氨基”是指式-nr'so2-r部分，其中r是烷基，且r'是氫或烷基。

“氨基羰基氧基烷基”或“氨甲酰氧基烷基”指式-r-o-c(o)-nr'r"基團，其中r是亞烷基，且r'、r"各自獨立地是氫或烷基，如本文所定義。

“炔基烷氧基”是指式-o-r-r'基團，其中r是亞烷基，且r'是炔基，如本文所定義。

“芳基”是指由單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳環(huán)構(gòu)成的單價環(huán)狀芳烴部分。芳基基團可以任選被如本文所定義的取代基取代。芳基部分的實例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧聯(lián)二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，其可以任選被如本文所定義的取代基取代。

"芳基烷基"和"芳烷基"，其可以互換使用，是指基團-r^ar^b，其中r^a是亞烷基基團，且r^b是如本文所定義的芳基基團；例如，苯基烷基如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。

"芳基磺?；?是指式-so2-r基團，其中r是如本文所定義的芳基。

"芳氧基"是指式-o-r基團，其中r是如本文所定義的芳基。

"芳烷氧基"是指式-o-r-r"基團，其中r是亞烷基，且r'是如本文所定義的芳基。

“羧基”或“羥基羰基”，其可以互換使用，是指式-c(o)-oh基團。

"氰基烷基"是指式–r’–r”基團，其中r’是如本文所定義的亞烷基，且r”是氰基或腈。

“環(huán)烷基”是指由單-或二環(huán)組成的單價飽和碳環(huán)部分。具體的環(huán)烷基是未取代的或被烷基取代。環(huán)烷基可以任選被取代，如本文所定義。除非另外定義，環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，其中取代基各自獨立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和(環(huán)烯基)衍生物。

“環(huán)烯基”是指包含至少一個雙鍵或不飽和鍵的如本文所定義的環(huán)烷基。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。

“環(huán)烷基烷基”是指式–r’–r”部分，其中r’是亞烷基，且r”是如本文所定義的環(huán)烷基。

“環(huán)烷基烷氧基”是式-o-r-r’基團，其中r是亞烷基，且r’是如本文所定義的環(huán)烷基。

“環(huán)烷基羰基”是指式–c(o)–r部分，其中r是如本文所定義的環(huán)烷基。

“c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基”是指式–c(o)–r部分，其中r是如本文所定義的環(huán)烷基烷基。

“氰基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’部分，其中r是如本文所定義的亞烷基，且r’是氰基或腈。

“n-氰基-氨基羰基”是指式–c(o)–nhr部分，其中r是氰基或腈。

“n-氰基-n-烷基-氨基羰基”是指式–c(o)–nrr’-r部分，其中r’是如本文所定義的烷基，且r是氰基或腈。

“環(huán)烷基磺?；笔侵甘?so2-r基團，其中r是如本文所定義的環(huán)烷基。

“環(huán)烷基烷基磺?；笔侵甘?so2-r基團，其中r是如本文所定義的環(huán)烷基烷基。

“甲?；笔侵甘建Cc(o)–h部分。

“雜芳基”是指具有至少一個芳環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，所述芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自n、o或s的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是c，同時應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基的連接點是在芳環(huán)上。該雜芳基環(huán)可以任選被取代，如本文所定義。雜芳基部分的實例包括但不限于任選被取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，其各自任選被取代，如本文所定義。

"雜芳基烷基"或"雜芳烷基"是指式-r-r'基團，其中r是亞烷基，且r'是如本文所定義的雜芳基。

"雜芳基磺?；?是指式-so2-r基團，其中r是如本文所定義的雜芳基。

"雜芳氧基"是指式-o-r基團，其中r是如本文所定義的雜芳基。

"雜芳烷基氧基"是指式-o-r-r’基團，其中r是亞烷基，且r'是如本文所定義的雜芳基。

術(shù)語“鹵代”、“鹵素”和"鹵化物"，其可以互換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

“鹵代烷基”是指如本文所定義的烷基，其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替。示例性鹵代烷基包括–ch2cl、–ch2cf3、–ch2ccl3、全氟烷基(例如–cf3)等。

“鹵代烷氧基”是指式–or部分，其中r是如本文所定義的鹵代烷基部分。示例性鹵代烷氧基是二氟甲氧基。

“雜環(huán)氨基”是指飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是n、nh或n-烷基，且剩余環(huán)原子形成亞烷基基團。

“雜環(huán)基”是指由一至三個環(huán)組成的單價飽和部分，含有一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基可以任選被取代，如本文所定義。雜環(huán)基部分的實例包括但不限于任選被取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、環(huán)氧丙烷基等。所述雜環(huán)基可以任選被取代，如本文所定義。

"雜環(huán)基烷基"是指式-r-r'部分，其中r是亞烷基，且r'是如本文所定義的雜環(huán)基。

"雜環(huán)基氧基"是指式-or部分，其中r是如本文所定義的雜環(huán)基。

"雜環(huán)基烷氧基"是指式-or-r'部分，其中r是亞烷基，且r'是如本文所定義的雜環(huán)基。

"羥基烷氧基"是指式-or部分，其中r是如本文所定義的羥基烷基。

"羥基烷基氨基"是指式-nr-r'部分，其中r是氫或烷基，且r'是如本文所定義的羥基烷基。

"羥基烷基氨基烷基"是指式-r-nr'-r"部分，其中r是亞烷基，r'是氫或烷基，且r"是如本文所定義的羥基烷基。

"羥基羰基烷基"或"羧基烷基"是指式-r-(co)-oh基團，其中r是如本文所定義的亞烷基。

“羥基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-oh基團，其中r是如本文所定義的亞烷基。

“羥基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’基團，其中r是如本文所定義的亞烷基，且r’是羥基。

“羥基烷基氧基羰基烷基”或“羥基烷氧基羰基烷基”是指式-r-c(o)-o-r-oh基團，其中r各自是亞烷基，且可以是相同或不同的。

“羥基烷基”是指如本文所定義的烷基部分，其被一個或多個例如一個、兩個或三個羥基基團取代，條件是同一個碳原子不攜帶多于一個羥基。代表性實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。

“羥基環(huán)烷基”是指如本文所定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基基團中一個、兩個或三個氫原子被羥基取代基代替。代表性實例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。

"氧代"是指式＝o基團(即帶有雙鍵的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基基團是乙酰基基團。

“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”，其可以互換使用，是指如本文所定義的烷基，其至少被羥基取代一次且至少被烷氧基取代一次。

因此，“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”包括，例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基等。

"脲"或"脲基"是指式-nr'-c(o)-nr”r”'基團，其中r'、r”和r”'各自獨立地是氫或烷基。

"氨基甲酸酯"是指式-o-c(o)-nr'r”基團，其中r'和r”各自獨立地是氫或烷基。

"羧基"是指式-o-c(o)-oh基團。

"磺酰胺基"是指式-so2-nr'r"基團，其中r'、r”和r”'各自獨立地是氫或烷基。

當(dāng)“任選被取代”與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"部分聯(lián)合使用時，是指所述部分可以是未取代的(即，所有開放的化合價被氫原子占據(jù))或被本文相關(guān)的特定基團取代。

“離去基團”是指在合成有機化學(xué)中具有通常與其相關(guān)含義的基團，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷基或芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺?；袜绶曰趸?、二鹵代膦基氧基、任選被取代的芐基氧基、異丙基氧基、酰氧基等。

“調(diào)節(jié)劑”是指與靶點相互作用的分子。相互作用包括但不限于激動劑、拮抗劑等，如本文所定義。

“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能不必發(fā)生，并且該術(shù)語包括事件或情況發(fā)生的情況以及不發(fā)生的情況。

"疾病"和“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、病癥、癥狀、障礙或適應(yīng)癥。

“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在與其所述相關(guān)的反應(yīng)條件下，該溶劑是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有說明，否則本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶劑是惰性溶劑。

“可藥用”是指可用于制備藥物組合物，所述藥物組合物通常是安全、無毒、且既不是生物學(xué)上、也不是其它方面不合需要的，并且包括對于獸醫(yī)以及人類藥物用途而言可接受的藥物組合物。

化合物的“可藥用鹽”是指如本文所定義的藥學(xué)上可接受的鹽，并且其具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性。

應(yīng)當(dāng)理解，所有提及可藥用鹽之處包括同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或本文所定義的晶體形式(多晶型物)。

“保護基團”是指選擇性地阻斷多官能團化合物中的一個反應(yīng)性位點的基團，其使得化學(xué)反應(yīng)可以在與其合成化學(xué)中常規(guī)相關(guān)的含義下的另一個未保護的反應(yīng)位點上選擇性地進行。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基團阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護基團”和“氮保護基團”在本文可互換使用，并且是指旨在保護氮原子不參與合成過程中不期望反應(yīng)的那些有機基團。示例性的氮保護基團包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(bn)、芐基氧羰基(羰芐基氧基，cbz)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐基氧羰基、叔丁氧羰基(boc)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何選擇一個基團，其具有易于去除且耐受后續(xù)反應(yīng)的能力。

“溶劑合物”是指包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向于在結(jié)晶固體狀態(tài)下捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，形成的溶劑合物是醇化物。水合物通過一個或多個水分子與物質(zhì)中的一個分子結(jié)合形成，其中水保持其分子狀態(tài)h2o，這種結(jié)合能夠形成一種或多種水合物。

“關(guān)節(jié)炎”是指導(dǎo)致身體關(guān)節(jié)損傷和與該關(guān)節(jié)損傷相關(guān)的疼痛的疾病或病癥。關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥。

“呼吸障礙”是指但不限于慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。

“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；諸如牛、馬、綿羊、山羊和豬的家畜；諸如兔、狗和貓的馴養(yǎng)動物；實驗動物，包括嚙齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“個體”不表示特定年齡或性別。

“治療有效量”是指當(dāng)向個體施用以治療疾病狀態(tài)時，足以實現(xiàn)治療該疾病狀態(tài)效果的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重度、個體年齡和相對健康、施用途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷等因素而變化。

當(dāng)提及變量時，術(shù)語“如上所述定義”和“本文那些定義”通過引用而并入該變量的廣義定義以及特定定義(如果有的話)。

疾病狀態(tài)的“治療”，特別是包括抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展和/或緩解疾病狀態(tài)，即，引起疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的臨時或永久性消退。

當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”是指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生指定的和/或所需產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生所指示的和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在一種或多種在最終導(dǎo)致形成所指示的和/或所需產(chǎn)物的混合物中產(chǎn)生的中間體。

命名和結(jié)構(gòu)

一般而言，本申請中所用的命名和化學(xué)名是基于cambridgesoft^tm的chembiooffice^tm。除非另有說明，本文結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)在碳、氧、硫或氮原子上的任何開放的化合價均表示存在氫原子。當(dāng)含氮雜芳基環(huán)在氮原子上顯示具有開放價態(tài)時，在雜芳基環(huán)上顯示諸如r^a、r^b或r^c的變量，這些變量可以結(jié)合或連接到開放的價態(tài)的氮。當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在手性中心、但該手性中心沒有顯示特定的立體化學(xué)時，與該手性中心相關(guān)的兩種對映異構(gòu)體都包含在該結(jié)構(gòu)中。如果本文所示的結(jié)構(gòu)可以以多種互變異構(gòu)形式存在，則所有這些互變異構(gòu)體都包含在結(jié)構(gòu)中。本文結(jié)構(gòu)中表示的原子旨在涵蓋所有這些原子的天然存在的同位素。因此，例如，本文中表示的氫原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括c¹³和c¹⁴同位素。本發(fā)明化合物的一個或多個碳原子可以被硅原子代替，并且預(yù)期本發(fā)明化合物的一個或多個氧原子可被硫或硒原子代替。

本發(fā)明化合物

本發(fā)明提供了式i化合物或其可藥用鹽：

其中：

m是0或1；

n是0或1；

p是0-3；

q是0-3；

het是：

五或六元雜芳基，選自：

吡咯基；

吡唑基；

咪唑基；

噁唑基；

噻唑基；

異噁唑基；

異噻唑基；

三唑基；

噁二唑基；

噻二唑基；

四唑基；

噻吩基；

呋喃基；

吡啶基；

嘧啶基；

噠嗪基；或

吡嗪基；或

五元雜環(huán)基，選自：

吡咯烷基；

噁唑烷基；

二氧雜環(huán)戊烷基；或

咪唑烷基；

a是：

c1-6亞烷基；或

c1-6亞烯基,

其各自可以是未取代的或被r^a取代一次或兩次；

w是：-cr^br^c-；-o-；-s-；-so2-；或–nr^d-；

x¹、x²、x³和x⁴中之一是n，且其它是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴中的兩個是n，且其它是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴中的三個是n，且其他是cr^e；或x¹、x²、x³和x⁴各自是cr^e；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；

或r³和r⁴與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^d-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁵和r⁶與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^d-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁷和r⁸與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^d-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r³和r⁴中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^d-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r⁵和r⁶中之一與r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^d-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r⁹各自獨立地是

c1-6烷基；

鹵素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；

r¹⁰各自獨立地是：

c1-6烷基；

氧代；

羥基

鹵素；

氰基；

鹵代-c1-6烷基；

羥基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；或

氰基-c1-6烷基；

r^a是：

c1-6烷氧基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；

羥基-c1-6烷基；

c3-6環(huán)烷基；

c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；

c3-6環(huán)烷基氧基；

c3-6環(huán)烷基-c1-6烷氧基；

雜環(huán)基；

雜環(huán)基-c1-6烷基；或

雜環(huán)基-c1-6烷氧基；

其中所述雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，且其中所述雜環(huán)基部分和c3-6環(huán)烷基部分各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r^b、r^c和r^d各自獨立地是：

氫；

c1-6烷基；或

鹵代-c1-6烷基；

或r^b和r^c與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r^b和r^c中之一和r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

或r^b和r^c中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，并且，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次；

r^e各自獨立地是：

氫；

c1-6烷基；

鹵素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；且

r^f是：c1-6烷基；鹵代-c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；或c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，m是0。

在式i的某些實施方案中，m是1。

在式i的某些實施方案中，n是0。

在式i的某些實施方案中，n是1。

在式i的某些實施方案中，p是0-2。

在式i的某些實施方案中，p是0或1。

在式i的某些實施方案中，p是0。

在式i的某些實施方案中，p是1。

在式i的某些實施方案中，p是2。

在式i的某些實施方案中，p是3。

在式i的某些實施方案中，q是0。

在式i的某些實施方案中，q是1。

在式i的某些實施方案中，q是2。

在式i的某些實施方案中，q是0或1。

在式i的某些實施方案中，q是0,1或2。

在式i的某些實施方案中，het是五或六元雜芳基，選自：

吡咯基；

吡唑基；

咪唑基；

噁唑基；

噻唑基；

異噁唑基；

異噻唑基；

三唑基；

噁二唑基；

噻二唑基；

四唑基；

噻吩基；

呋喃基；

吡啶基；

嘧啶基；

噠嗪基；或

吡嗪基.

在式i的某些實施方案中，het是：噁二唑基；或噻二唑基；

在式i的某些實施方案中，het是咪唑基。

在式i的某些實施方案中，het是吡唑基。

在式i的某些實施方案中，het是異噁唑基。

在式i的某些實施方案中，het是噁唑基。

在式i的某些實施方案中，het是噻唑基。

在式i的某些實施方案中，het是噁二唑基。

在式i的某些實施方案中，het是三唑基。

在式i的某些實施方案中，het是四唑基。

在式i的某些實施方案中，het是噻吩基。

在式i的某些實施方案中，het是呋喃基。

在式i的某些實施方案中，het是吡啶基。

在式i的某些實施方案中，het是嘧啶基。

在式i的某些實施方案中，het是噠嗪基。

在式i的某些實施方案中，het是吡嗪基。

在式i的某些實施方案中，het是3h-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基。

在式i的某些實施方案中，het是2-羥基甲基-1,3,4-噁二唑-5-基。在式i的某些實施方案中，het是五元雜環(huán)基，選自：

吡咯烷基；

噁唑烷基；

二氧雜環(huán)戊烷基；

咪唑烷基。

在式i的某些實施方案中，het是吡咯烷基。

在式i的某些實施方案中，het是噁唑烷基。

在式i的某些實施方案中，het是二氧雜環(huán)戊烷基。

在式i的某些實施方案中，het是咪唑烷基。

在式i的某些實施方案中，a是：c1-6亞烷基，其可以是未取代的或被r^a取代一次或兩次。

在式i的某些實施方案中，a是：c1-6亞烯基，其可以是未取代的或被r^a取代一次或兩次。

在式i的某些實施方案中，a是：亞甲基；或亞乙基；其各自是未取代的或被r^a取代。

在式i的某些實施方案中，a是：-ch2-；-c(ch3)2-；-chch3-；或-chr^a-。

在式i的某些實施方案中，a是亞甲基，其可以是未取代的或被r^a取代。

在式i的某些實施方案中，a是亞乙基，其可以是未取代的或被r^a取代。

在式i的某些實施方案中，a是亞甲基。

在式i的某些實施方案中，a是亞乙基。

在式i的某些實施方案中，a是-ch2--。

在式i的某些實施方案中，a是-chch3-。

在式i的某些實施方案中，a是-c(ch3)2-。

在式i的某些實施方案中，a是-chr^a-。

在式i的某些實施方案中，w是-cr^br^c-或-o-。

在式i的某些實施方案中，w是-cr^br^c-。

在式i的某些實施方案中，w是-o-。

在式i的某些實施方案中，w是–nr^d-。

在式i的某些實施方案中，w是-s-。

在式i的某些實施方案中，w是-so2-。

在式i的某些實施方案中，w是-ch2-。

在式i的某些實施方案中，x¹、x²、x³和x⁴中的一個或兩個是n，且其它是cr^e。

在式i的某些實施方案中，x¹、x²、x³和x⁴中的三個是cr^e，且其它是n。

在式i的某些實施方案中，x¹、x²、x³和x⁴是cr^e。

在式i的某些實施方案中，x¹是n，且x²、x³和x⁴是cr^e。

在式i的某些實施方案中，x²是n，且x¹、x³和x⁴是cr^e。

在式i的某些實施方案中，x¹和x⁴是n，且x²和x³是cr^a。

在式i的某些實施方案中，x²和x³是n，且x¹和x⁴是cr^e。

在式i的某些實施方案中，x¹和x²是n，且x³和x⁴是cr^e。

在式i的某些實施方案中，r¹是氫。

在式i的某些實施方案中，r¹是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r²是氫。

在式i的某些實施方案中，r²是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r³是氫。

在式i的某些實施方案中，r³是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁴是氫。

在式i的某些實施方案中，r⁴是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁵是氫。

在式i的某些實施方案中，r⁵是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁶是氫。

在式i的某些實施方案中，r⁶是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁷是氫。

在式i的某些實施方案中，r⁷是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁸是氫。

在式i的某些實施方案中，r⁸是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r³和r⁴與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r³和r⁴與其所連接的原子一起形成三、四或五元飽和環(huán)。

在式i的某些實施方案中，r⁵和r⁶與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r⁵和r⁶與其所連接的原子一起形成三、四或五元飽和環(huán)。

在式i的某些實施方案中，r⁷和r⁸與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r⁷和r⁸與其所連接的原子一起形成三、四或五元飽和環(huán)。

在式i的某些實施方案中，r³和r⁴中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r⁵和r⁶中之一和r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起可以形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r⁹各自獨立地是：c1-6烷基；鹵素；或鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁹是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁹是鹵素。

在式i的某些實施方案中，r⁹是c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，r⁹是氰基。

在式i的某些實施方案中，r⁹是鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r⁹各自獨立地是：氟；氯；或三氟甲基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是：c1-6烷基；羥基；氧代；或羥基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是羥基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是氧代。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是氰基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是鹵素。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是羥基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是c1-6烷氧基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r¹⁰是氰基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^a是：c1-6烷氧基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基氧基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷氧基；雜環(huán)基-c1-6烷基；或雜環(huán)基-c1-6烷氧基；其中雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其中雜環(huán)基部分和c3-6環(huán)烷基各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是：c1-6烷氧基；雜環(huán)基-c1-6烷基；或雜環(huán)基-c1-6烷氧基；其中雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，且其中雜環(huán)基部分各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是：c1-6烷氧基；雜環(huán)基-c1-6烷基；或雜環(huán)基-c1-6烷氧基；其中雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和氮雜環(huán)丁烷基。

在式i的某些實施方案中，r^a是c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，r^a是c1-6烷氧基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^a是羥基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^a是c3-6環(huán)烷基，其可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基，其中c3-6環(huán)烷基部分可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是c3-6環(huán)烷基氧基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)基-c1-6烷基；或雜環(huán)基-c1-6烷氧基；其中雜環(huán)基部分各自獨立地選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，且其中雜環(huán)基部分和c3-6環(huán)烷基各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷氧基，其中c3-6環(huán)烷基部分可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是雜環(huán)基，選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是雜環(huán)基-c1-6烷基，其中雜環(huán)基部分選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^a是雜環(huán)基-c1-6烷氧基，其中雜環(huán)基部分選自環(huán)氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以是未取代的或被r^f取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^b是氫。

在式i的某些實施方案中，r^b是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^c是氫。

在式i的某些實施方案中，r^c是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^b和r^c與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^b和r^c中之一和r⁷和r⁸中之一與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^b和r^c中之一和r⁵和r⁶中之一與其所連接的原子一起形成三、四、五、六或七元飽和或部分飽和的環(huán)，其可以任選地包含選自以下的一個或兩個雜原子：-o-、-nr^a-或-s-，且其可以任選被rⁱ取代一次或多次。

在式i的某些實施方案中，r^d是氫。

在式i的某些實施方案中，r^d是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^e各自獨立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或被鹵素取代一次或多次；

在式i的某些實施方案中，r^e各自獨立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；或鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^e各自獨立地是：氫；c1-6烷基；或鹵素。

在式i的某些實施方案中，r^e各自獨立地是：氫；或鹵素。

在式i的某些實施方案中，r^e各自獨立地是：氫；或氟。

在式i的某些實施方案中，r^e是氫。

在式i的某些實施方案中，r^e是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^e是鹵素。

在式i的某些實施方案中，r^e是c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，r^e是氰基。

在式i的某些實施方案中，r^e是鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^f是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙酰基；或c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，r^f是c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^f是鹵素。

在式i的某些實施方案中，r^f是c1-6烷氧基。

在式i的某些實施方案中，r^f是鹵代-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，r^f是氧代。

在式i的某些實施方案中，r^f是羥基。

在式i的某些實施方案中，r^f是乙酰基。

在式i的某些實施方案中，r^g是c1-6烷基；

在式i的某些實施方案中，r^g是氧代；

在式i的某些實施方案中，r^g是鹵素；

在式i的某些實施方案中，r^g是鹵代-c1-6烷基；

在式i的某些實施方案中，r^g是羥基-c1-6烷基；

在式i的某些實施方案中，r^g是c1-6烷氧基-c1-6烷基；或

在式i的某些實施方案中，r^g是氰基-c1-6烷基。

在式i的某些實施方案中，所述化合物可以是式ii：

其中s是0-3，且m、n、p、q、het、a、w、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹和r¹⁰如本文所定義。

在式ii的某些實施方案中，r^e是鹵素。

在式ii的某些實施方案中，r^e是氟。

在式ii的某些實施方案中，s是0或1。

在式ii的某些實施方案中，s是0。

在式ii的某些實施方案中，s是1。

在式ii的某些實施方案中，s是1或2。

在式ii的某些實施方案中，s是2。

在式ii的某些實施方案中，s是1、2或3。

在式ii的某些實施方案中，s是2或3。

在式ii的某些實施方案中，s是3。

在式i的某些實施方案中，所述化合物可以是式ii。

在式i的某些實施方案中，所述化合物可以是式iii：

其中p、q、s、het、a、r³、r⁹、r¹⁰和r^e如本文所定義。

在式i的某些實施方案中，所述化合物可以是式iv:

其中p、q、s、het、a、r³、r⁹、r¹⁰和r^e如本文所定義。

在式i的某些實施方案中，所述化合物可以是式v:

其中q、het、a、r³、r¹⁰和r^e如本文所定義。

在某些實施方案中，本發(fā)明還提供了選自以下的化合物：

[5-[[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲醇；

5-[[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(1r)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(r)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(s)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(r)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-四氫吡喃-4-基氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

3-[[2,5-二氟-4-[[(3s,6s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二氫-1,2,4-三唑-5-酮；

3-[[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二氫-1,2,4-三唑-5-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1,2-二氫吡唑-3-酮；

3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2h-異噁唑-5-酮；

3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1,4-二氫-1,2,4-三唑-5-酮；

3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-4-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-酮；

5-[(1s)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(1r)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-酮；

3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-酮；

5-[(r)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-異丙氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(s)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-異丙氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(r)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-甲氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(s)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-甲氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]異噁唑-3-酮；

3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-咪唑-2-酮；

1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮；

5-[(1s)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-甲氧基-丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(1r)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-甲氧基-丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

2-[5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3-基]乙腈；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-噁唑-2-酮；

5-[(1s)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羥基-丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(1r)-1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羥基-丙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(r)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-乙氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[(s)-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-乙氧基-甲基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮；

2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-4h-1,2,4-三唑-3-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-乙基-1,3,4-噁二唑-2-酮；

2-[5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3-基]乙酰胺；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-酮；

1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]咪唑烷-2-酮；

2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-吡唑-3-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酮；

2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]異噁唑-5-酮；

(3s,6r)-2-[[2,5-二氟-4-[1-(3-甲氧基異噁唑-5-基)乙基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-異噁唑-3-酮；

4-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]亞乙基]-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-酮；

2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-吡唑-5-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-甲基-噁唑-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]噁唑烷-2-酮；

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]噁唑烷-2-酮；

n-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-吡唑-4-甲酰胺；

1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-5,5-二甲基-咪唑-4-酮；甲酸；

2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-1,2,4-三唑-5-酮；

(3s,6r)-2-[[2,5-二氟-4-[1-(3-甲氧基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；

4-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-噁唑-2-酮；

4-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-噁唑-2-酮；

1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-酮；

(3s)-1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3-羥基-吡咯烷2-酮；

及其可藥用鹽。

方法

本發(fā)明還提供了用于治療由rorc受體介導(dǎo)或與rorc受體相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的本發(fā)明化合物。

該疾病可以是關(guān)節(jié)炎，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。

該疾病可以是哮喘或copd。

該疾病可以是銀屑病。

該疾病可以是肌肉萎縮癥。

根據(jù)本發(fā)明的方法的代表性化合物如下文實驗實施例中所示。

合成

本發(fā)明的化合物可以通過下面所示和描述的說明性合成反應(yīng)流程中描述的各種方法制備。

用于制備這些化合物的原料和試劑通?？蓮纳虡I(yè)供應(yīng)商獲得，例如aldrichchemicalco.，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻中所述的方法制備，例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis；wiley&sons:newyork,1991,第1-15卷；rodd’schemistryofcarboncompounds,elseviersciencepublishers,1989,第1-5卷及增刊；和organicreactions,wiley&sons:newyork,1991,第1-40卷。以下合成反應(yīng)流程僅僅是可以合成本發(fā)明化合物的一些方法的說明，可以對這些合成反應(yīng)流程進行各種修飾，并且將提示本領(lǐng)域技術(shù)人員參考包含于本申請中的內(nèi)容。

在需要時，可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化所述合成反應(yīng)流程中的原料和中間體，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法來表征這些材料，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。

除非另有說明，本文所述的反應(yīng)可以在惰性氣氛下在大氣壓下在約-78℃至約150℃，例如約0℃至約125℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進行，或者方便地在約室溫(或環(huán)境)溫度下，例如約20℃下進行。

下面的流程a說明了可用于制備具體的式i化合物的合成方法，其中l(wèi)g是離去基團，例如鹵素、磺酸酯等，且m、n、p、q、x¹、x²、x³、x⁴、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r^b和r^c如本文所定義。

在流程a的步驟1中，將烷基胺a與芐基磺酰氯b反應(yīng)，形成磺酰胺化合物c。步驟1的反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑例如thf或二氯甲烷中，并在叔胺堿或弱堿例如碳酸鉀的存在下進行。在某些實施方案中，化合物a的離去基團可以是溴。類似地，在某些實施方案中化合物b的氯基團可以被其它鹵素或離去基團代替。

環(huán)化反應(yīng)在步驟2中進行，得到噻嗪烷化合物d。該環(huán)化反應(yīng)可以在強堿例如烷基鋰試劑存在下，使用極性非質(zhì)子溶劑在無水條件下進行。

在步驟3中，將噻嗪烷化合物c與芳烷基鹵化物化合物e反應(yīng)，得到芳烷基噻嗪烷f。步驟3的反應(yīng)可以在強堿例如氫化鈉的存在下在無水極性非質(zhì)子溶劑條件下進行?；衔?u>e的溴基團可以被本領(lǐng)域內(nèi)使用的其它適合的離去基團代替。

然后可在步驟4中將噻嗪烷化合物f與氧代乙基鹵化鋅試劑g反應(yīng)，得到酯化合物h。該反應(yīng)可以在適合的鈀催化劑存在下，在極性非質(zhì)子條件下在溶劑例如無水四氫呋喃中進行。

在步驟5中，將酯化合物h與肼反應(yīng)，得到對應(yīng)的酰肼化合物i。

在步驟6中，將酰肼化合物與酰鹵試劑j反應(yīng)，得到?；ｋ禄衔?u>k。

在步驟7中，進行環(huán)化反應(yīng)以形成噁二唑基團，得到化合物l，其是本發(fā)明的式i化合物。

上述方法中的許多變通方法都是可能的，并且將為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供啟示。例如，試劑g可以用對應(yīng)的硫代酯代替，得到最終化合物中的噻二唑基團?；鶊Fr^a可以用烷基基團代替，或可以從試劑g中略去并在后面步驟中引入(如果需要)。類似地，基團r¹⁰可以從酰基試劑j中略去，并且如果需要可在后面步驟中引入。

下文流程b顯示用于制備具體式i化合物的另一種合成方法，其中tbs是三-(叔丁基)-硅烷基，且m、n、p、q、x¹、x²、x³、x⁴、y、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹和r¹⁰如本文所定義。

在流程b的步驟1中，將三-(叔丁基)-硅烷基氧基胺m與芐基磺酰氯b反應(yīng)，參考如上文所述的流程a，形成磺酰胺化合物n。在某些實施方案中，所述三-(叔丁基)-硅烷基氧基基團可以用其它離去基團代替。

在步驟2中，將磺酰胺化合物n與碘氯甲烷反應(yīng)，得到烯基磺酰胺化合物o。該反應(yīng)可以在強堿例如烷基鋰試劑存在下進行，使用極性非質(zhì)子溶劑例如thf在無水條件下進行。在某些實施方案中，碘氯甲烷可以用其它亞甲基試劑代替。

在步驟3中，進行環(huán)化反應(yīng)，得到氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物p。該環(huán)化反應(yīng)可以在胺堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑條件下進行。

在步驟4中，將氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物p與芳烷基鹵化物e反應(yīng)，得到芳烷基氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物q，參考上文所述流程a的方法。

然后按照上文所述流程a的步驟4-7中所述的方法進行步驟5-8。簡言之，將氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物q與鹵化鋅試劑g在步驟5中反應(yīng)，得到酯化合物r，其隨后與肼在步驟6中反應(yīng)，得到對應(yīng)的酰肼化合物s。隨后將酰肼化合物s在步驟7中?；玫交衔?u>t，然后在步驟8中進行環(huán)閉合，得到磺內(nèi)酰胺化合物u，其是本發(fā)明的式i化合物。

方法流程b的許多變通方案是可能的，并且將向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供啟示。制備本發(fā)明化合物的具體細節(jié)在以下實施例中描述。

給藥和藥物組合物

本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、外消旋或非外消旋的異構(gòu)體混合物或可藥用鹽或溶劑合物，以及至少一種可藥用載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。

通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量通過用于相似效用的藥物的任何所接受的給藥方式施用。合適的劑量范圍通常每天1-500mg，例如每天1-100mg，最優(yōu)選1-30mg，這取決于許多因素，例如待治療的疾病的嚴重程度、個體年齡和相對健康狀況、所用化合物的效能、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應(yīng)癥、以及參與醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。治療這些疾病的技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠在沒有過度實驗和依賴個人知識和本申請的公開內(nèi)容的情況下確定對給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。

本發(fā)明的化合物可以作為藥物制劑施用，包括那些適合口服(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃外(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥或以適合通過吸入或吹入施用的形式的藥物制劑。一種具體的給藥方式一般是使用方便的日劑量方案口服，其可根據(jù)患病程度進行調(diào)整。

本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑一起可以被放置成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分組成，具有或不具有其它活性化合物或物質(zhì)，并且單位劑型可以含有任何合適的有效量的與所用預(yù)期日劑量范圍相當(dāng)?shù)幕钚猿煞?。藥物組合物可用作固體，例如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑，或液體，例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或用于口服使用的填充膠囊；或以直腸或陰道給藥的栓劑形式；或以腸胃外使用的無菌注射溶液的形式。因此，每片含有約1毫克活性成分或更廣泛地約0.01至約100毫克的制劑是合適的代表性單位劑量形式。

本發(fā)明的化合物可以配制成各種各樣的口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種也可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎活性組分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必要結(jié)合能力的載體以合適的比例混合，并按所需的形狀和尺寸壓實。粉末和片劑可以含有約1％到約70％的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括活性化合物和作為載體的包封材料的制劑，其提供活性組分(包含或不含載體)被與其結(jié)合的載體包圍的膠囊。同樣地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體形式。

適合口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性懸浮液或預(yù)期在使用前不久轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解在水中并加入合適的著色劑、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水懸浮液可以通過將細碎活性成分與粘性物質(zhì)(如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑)分散在水中來制備。固體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液，除了活性組分外，還可以含有著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。

本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外給藥(例如，通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以添加了防腐劑的安瓿、預(yù)灌注注射器、小體積輸注或多劑量容器中的單位劑量形式提供。該組合物可以采取在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，例如在聚乙二醇水溶液中。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑，例如防腐、潤濕、乳化或懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，其通過無菌固體的無菌分離獲得，或者從溶液冷凍干燥，以便在使用前與合適的載體例如無菌、無熱原的水混合來配成溶液。

本發(fā)明的化合物可以配制成用于局部施用于表皮，如軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或作為透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可以例如與水性或油性基質(zhì)一起，并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性試劑的錠劑；在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)中包含活性成分的錠劑；以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口藥。

本發(fā)明的化合物可以配制用作栓劑施用。首先將低熔點的蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并將活性組分均勻地分散(例如通過攪拌)。然后將熔融的均勻混合物倒入合適尺寸的模具中，使其冷卻并固化。

本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道給藥。子宮托、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑包含除活性成分外的本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。

所述化合物可以配制用于鼻腔給藥。溶液或懸浮液通過常規(guī)方法直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧器。該制劑可以單一或多劑量形式提供。在后一種滴管或移液器的情況下，這可以由患者施用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液來實現(xiàn)。在噴霧的情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。

本發(fā)明的化合物可以配制用于氣霧劑給藥，特別是呼吸道并包括鼻內(nèi)給藥。該化合物通常具有例如五(5)微米或更小數(shù)量級的小顆粒尺寸。這樣的粒度可以通過本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如通過微粉化獲得?；钚猿煞衷诩訅喊b中提供有合適的推進劑，例如氯氟碳(cfc)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合適的氣體。氣溶膠也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(pvp)中的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。該粉末組合物可以單位劑量形式存在，例如膠囊或例如明膠或泡罩包裝的藥筒，粉末可以通過吸入器從其中給藥。

當(dāng)需要時，制劑可以用適于持續(xù)或控制釋放施用活性成分的腸溶衣來制備。例如，本發(fā)明的化合物可以配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)需要化合物的持續(xù)釋放并且當(dāng)患者對治療方案的依從性至關(guān)重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在粘合皮膚的固體支持物上。感興趣的化合物也可以與滲透促進劑組合，例如氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)。持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)通過手術(shù)或注射皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂質(zhì)可溶性膜中，例如硅橡膠，或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。

藥物制劑可以是單位劑型。以這種形式，將制劑細分為包含適量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，該包裝包含離散數(shù)目的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它們可以是適當(dāng)數(shù)目的任何一種包裝形式。

其它適合的藥物載體和其它制劑如remington:thescienceandpracticeofpharmacy1995,e.w.martin編輯,mackpublishingcompany,第19版,easton,pennsylvania中所述。代表性的藥物制劑包含如下文所述的本發(fā)明化合物。

用途

本發(fā)明的化合物通常用于治療免疫疾病。所述化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥。

所述化合物可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。

所述化合物可用于治療胃腸道疾病(“gi障礙”)，例如腸易激綜合征(ibs)、炎癥性腸病(ibd)、膽絞痛和其他膽道疾病、腎絞痛、腹瀉為主的ibs、與gi膨脹相關(guān)的疼痛等。

所述化合物可用于治療銀屑病、肌肉硬化、干燥綜合征、狼瘡和肺纖維化。

通用實驗

lcms方法：

使用以下方法之一進行高壓液相色譜-質(zhì)譜(lcms)實驗以確定保留時間(rt)和相關(guān)質(zhì)量離子：

方法a：使用以下條件分析化合物：在與具有uv二極管陣列檢測器和100個位置自動進樣器的hewlettpackardhp1100lc系統(tǒng)連接的waterszmd單四極桿質(zhì)譜儀上進行實驗。光譜儀具有工作在正離子和負離子模式的電噴霧源。該系統(tǒng)在環(huán)境溫度下使用phenomenexluna3μmc18(2)30x4.6mm色譜柱，流速為2.0ml/min。初始溶劑系統(tǒng)是在前0.5分鐘含有0.1％甲酸的95％水(溶劑a)和含0.1％甲酸的5％乙腈(溶劑b)，隨后在接下來4分鐘升至5％溶劑a和95％溶劑b的梯度。保持1分鐘，然后在接下來的0.5分鐘內(nèi)返回到95％溶劑a和5％溶劑b?？傔\行時間為6分鐘。

方法b：使用以下條件分析化合物：實驗在與具有pdauv檢測器的watersacquityuplc系統(tǒng)連接的watersmicromasszq2000四極桿質(zhì)譜儀上進行。光譜儀具有工作在正離子和負離子模式的電噴霧源。該系統(tǒng)使用acquitybehc181.7μm100x2.1mm色譜柱，保持在40℃，或acquitybehshieldrp181.7μm100x2.1mm色譜柱，保持在40℃，流速0.4ml/min。初始溶劑系統(tǒng)是在前0.4分鐘含有0.1％甲酸的95％水(溶劑a)和含0.1％甲酸的5％乙腈(溶劑b)，隨后在接下來5.6分鐘升至5％溶劑a和95％溶劑b的梯度。保持0.8分鐘，然后在接下來的1.2分鐘內(nèi)返回到95％溶劑a和5％溶劑b?？傔\行時間為8分鐘。

nmr方法：

在環(huán)境溫度或80℃下記錄¹hnmr光譜，其中使用以下設(shè)備之一記錄：具有三重共振5mm探頭的varianunityinova(400mhz)光譜儀，具有三重共振5mm探頭的brukeravancedrx400(400mhz)光譜儀，配有用于檢測1h和13c的標準5mm雙頻探頭的brukeravancedpx300(300mhz)，配有標準5mm1h/13c探頭的brukerfourier300mhz系統(tǒng)，使用bbibroadbandinverse5mm探頭的brukeraviii(400mhz)或使用qnp(quadnucleus檢測)5mm探頭的brukeraviii(500mhz)。化學(xué)位移以相對于內(nèi)標的ppm表示，四甲基硅烷(ppm＝0.00)。使用以下縮寫：br＝寬信號，s＝單峰，d＝雙峰，dd＝雙二重峰，t＝三重峰，td＝三重雙峰，dddd＝雙雙雙雙峰，q＝四重峰，m＝多重峰，或其任何組合。

微波反應(yīng)器：

微波反應(yīng)是在適合于反應(yīng)規(guī)模的小瓶中，并在實驗細節(jié)所述的溫度和時間下使用進行。

純化設(shè)備：

使用teledyneisco或isolera上的預(yù)填充硅膠柱或使用壓縮空氣施加外部壓力進行純化。使用實驗細節(jié)中顯示的溶劑和梯度。

反相高壓液相色譜(hplc)用于純化所示化合物。在作為固定相的phenomenexgeminic18柱(250×21.2mm，5微米)上，使用指定流動相，使用gilsonuv/vis-155雙通道檢測器和gilsongx-271自動液體處理器以18ml/min流速操作進行分離。

相分離器柱由提供作為相分離器柱。

縮寫列表

acoh乙酸

aibn2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)

atm.大氣壓

boc叔丁氧基羰基基團

(boc)2o二碳酸二叔丁酯

cro3氧化鉻(vi)

cdcl3氘代氯仿

davephos2-二環(huán)己基膦基-2′-(n,n-二甲基氨基)聯(lián)苯

dcm二氯甲烷/二氯甲烷

dman,n-二甲基乙酰胺

diad偶氮二甲酸二異丙酯

dipeadipea

dmap4-二甲基氨基吡啶

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

es電噴霧

et2o乙醚

et3n三乙胺

etoh乙醇/乙基醇

etoac乙酸乙酯

h2o水

h2so4硫酸

hatu2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓甲銨六氟磷酸鹽

hbtuo-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

hco2h甲酸

hcl鹽酸

hobt1-羥基苯并三唑

hplc高壓液相色譜

rphplc反相高壓液相色譜

ibx2-碘氧基苯甲酸

ims工業(yè)用甲基化酒精

koh氫氧化鉀

k2co3碳酸鉀

lda二異丙基氨基鋰

i-proh異丙醇/異丙基醇/丙-2-醇

lcms液相色譜/質(zhì)譜

lioh氫氧化鋰

mgso4硫酸鎂

meoh甲醇/甲基醇

mw微波

nah氫化鈉

nacl氯化鈉

naoh氫氧化鈉

na2so4硫酸鈉

na2co3碳酸鈉

nahco3碳酸氫鈉/碳酸氫鈉

nbsn-溴琥珀酰亞胺

nh4cl氯化銨

nmp1-甲基-2-吡咯烷酮

pocl3磷酰氯

phch3甲苯

pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)

psi磅每平方英寸

rt室溫

sat.飽和

scx-2預(yù)填充的二氧化硅基吸附劑，具有化學(xué)鍵合的丙磺酸官能團

sfc超臨界流體色譜

tbdms叔丁基二甲基硅烷基

tfa三氟乙酸

thf四氫呋喃

tips三異丙基硅烷基

tlc薄層色譜

tmscl氯三甲基硅烷

xantphos4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸

制備方法1和2:(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇

步驟1：3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸

向2000ml的4頸圓底燒瓶中裝入3-氨基丁酸(100g,969.75mmol,1.00當(dāng)量)在水(1000ml)中的溶液，然后分幾批加入氫氧化鉀(136g,2.42mol,2.50當(dāng)量)。在攪拌中于0-5℃向其逐滴加入氯甲酸芐基酯(247g,1.45mol,1.50當(dāng)量)。將所得溶液在25℃攪拌5小時。該反應(yīng)進程用lcms監(jiān)控。將所得溶液用3x250ml二氯甲烷萃取，并合并水層。用氯化氫(2mol/l)將水相的ph值調(diào)至3。經(jīng)過濾收集沉淀，并干燥，得到102g(44％)的3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸，為白色固體。

步驟2:n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐基酯和n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐基酯

向充入并保持氮氣惰性氣體的2000ml的3頸圓底燒瓶中裝入3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸(102g,429.92mmol,1.00當(dāng)量)在thf(300ml)中的溶液，然后在攪拌中于0-5℃下逐滴加入bh3/thf(1n)(645ml,1.50當(dāng)量)。將所得溶液在40℃攪拌2小時，通過加入200ml甲醇猝滅，并真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脫純化。將粗產(chǎn)物(70g)經(jīng)prep-sfc用以下條件(prepsfc)純化：柱，phenomenexlux5ucellulose-4,2.12*25,5um；流動相,co2(85％),乙醇(15％)；檢測器,uv254nm。得到30g(31.5％)n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐基酯，為灰白色固體，和30g(31.5％)n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐基酯，為灰白色固體。

步驟3:(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇

向1000ml圓底燒瓶中裝入n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐基酯(30g,134.4mmol,1.00當(dāng)量)在甲醇(500ml)中的溶液和鈀碳(3g,0.10當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下在氫氣中攪拌12小時。濾出固體，并將濾液真空濃縮，得到11.7g(92％)的(3s)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。¹hnmr(300mhz,dmso,ppm):δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi),m/z,90[m+h]⁺；測得[α]d^20.2+11.65°(c＝1.22g/100ml在etoh中的溶液),lit.[α]d²⁰+16.3°(c＝4.5在etoh中的溶液)(j.org.chem.1996,61,2293–2304.)。

使用上述方法，分離12.0g12g(94％)的(3r)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。¹hnmr(300mhz,dmso,ppm):δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi),m/z,90[m+h]⁺；測得[α]d^20.2-11.1°(c＝0.32g/100ml在etoh中的溶液),lit.[α]d²⁵-25°(c＝1.25在etoh中的溶液)(tetrahedron:asymmetry1999,10,2213–2224.)。

制備方法3:(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺

步驟1:(r)-苯基甲烷磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基酯

0℃下向(3r)-3-氨基丁-1-醇(1.0g,11.2mmol)和三乙胺(3.3ml,23.6mmol)在四氫呋喃(37ml)的溶液中緩慢加入苯基甲磺酰氯(4.49g,23.6mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。然后加入mtbe(100ml)，并經(jīng)過濾除去et3n·hcl鹽。然后將濾液濃縮，得到粗的(r)-苯基甲烷磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基酯，其不經(jīng)純化直接使用。lcms(esi),m/z,398[m+h]+。

步驟2:(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺

向粗的(r)-苯基甲磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基酯(23.6mmol)中加入氯化鈉(984mg,16.8mmol)和二甲基甲酰胺(37ml)，并將反應(yīng)物在80℃攪拌16小時。然后將反應(yīng)物用etoac稀釋，用水(x2)和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-50％丙酮在庚烷中的溶液，216nm)，得到(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(1.71g,6.53mmol,2個步驟的產(chǎn)率58％)。lcms(esi),m/z,261[m+h]+。

使用上述方法制備的其它化合物如表1所示。

表1

制備方法7:n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺

0℃下將k2co3(8.7g,62mmol)加入苯基甲磺酰氯(6g,31mmol)和2-溴乙胺氫溴化物(6.4g,31mmol)在dcm(100ml)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，并放置過夜。反應(yīng)完全后，加入水(100ml)，并分離dcm相。將水相用dcm萃取。將合并的有機相用na2so4干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜分離(200–300目硅膠,0-50％的etoac在石油醚中的溶液)，得到化合物n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺(7.0g,80％)，為淺黃色固體。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.58(m,1h),4.29(s,2h),3.34-3.29(m,4h)。lcms(esi),300,302[m+na]⁺,發(fā)現(xiàn)br圖譜。

制備方法8：n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺

n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺也使用上述方法制備，將苯基甲磺酰氯用4-氟-苯基甲磺酰氯代替。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43-7.38(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.62(brs,1h),4.26(s,2h),3.41-3.32(m,4h)。

制備方法9:n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺

0℃下將苯基甲磺酰氯(2.19g,10mmol)加入3-溴丙-1-胺氫溴化物(2.19g,10mmol)和et3n(2.02g,20mmol)在thf(50ml)的混懸液中。將該混合物在0℃攪拌5分鐘。tlc確定反應(yīng)完全。經(jīng)抽吸濾出固體，并將濾液濃縮，得到化合物n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺(2.7g,定量)，為淺黃色固體，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.48(m,1h),4.27(s,2h),3.41(t,j＝6.6hz,2h),3.16(q,2h),2.01(m,2h)。lcms(esi),m/z,314和316[m+na]⁺,發(fā)現(xiàn)br圖譜。

制備方法10:n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺

n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺使用上述方法制備。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42-7.37(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.26(m,1h),4.24(s,2h),3.46-3.42(m,2h),3.20-3.16(m,2h),2.05-2.00(m,2h)。

制備方法11:6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

-78℃下向n-(3-溴丙基)-1-苯基甲磺酰胺(2.3g,7.9mmol)、二異丙基胺(0.28ml,2.0mmol)和1,10-菲咯啉(3.6mg,0.02mmol)在四氫呋喃(26ml)的溶液中逐滴加入正丁基鋰(6.8ml,2.5min己烷s)，并將該反應(yīng)物攪拌16小時。隨后加入飽和nh4cl，并將反應(yīng)物用etoac稀釋，用水和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-50％etoac/庚烷)，得到6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g,80％產(chǎn)率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40-7.35(m,5h),6.98(m,1h),4.12(dd,1h),3.26-3.20(m,2h),2.40-2.30(m,1h),2.16-2.12(m,1h),1.77-1.65(m,2h)。lcms(esi),m/z,234[m+na]⁺。(參考文獻:d.askin等org.lett.2003,4175.)

使用上述方法制備的其它化合物如表2所示。

表2

制備方法19:3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物

步驟1:n-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺

0℃下向2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙胺(11.7g,66.6mmol)和三乙胺(11.2ml,79.9mmol)在四氫呋喃(222ml)的溶液中緩慢分批加入苯基甲磺酰氯(12.7g,66.6mmol)，并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。然后加入mtbe，并經(jīng)過濾除去et3n·hcl鹽。隨后將濾液濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-30％丙酮在庚烷中的溶液,216nm)，得到n-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺(17.8g,81％產(chǎn)率)。lcms(esi),m/z,330.[m+h]+。

步驟2:n-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺

在-78℃下經(jīng)套管向n-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺酰胺(33g,100.2mmol)在四氫呋喃(334ml)的溶液中緩慢加入正-buli(2.5m在己烷中的溶液)(100ml,250mmol)，并將該反應(yīng)物在-78℃攪拌2小時。隨后緩慢加入氯碘甲烷(8.3ml,110mmol)，并將該反應(yīng)物在-78℃攪拌一小時，然后加溫至室溫，并老化16小時。隨后將反應(yīng)物用飽和nh4cl猝滅，并用二氯甲烷萃取，用mgso4干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-60％etoac在庚烷中的溶液)，得到n-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙烯磺酰胺(24g,70％產(chǎn)率)。lcms(esi),m/z,342.[m+h]+。

步驟3:3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物

在0℃下向n-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙烯磺酰胺(717mg,2.1mmol)在四氫呋喃(7ml)的溶液中逐滴加入四丁基氟化銨(1.0minthf)(2.2ml,2.2mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。然后加入飽和nh4cl，并將該產(chǎn)物用二氯甲烷(x2)萃取，用mgso4干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-100％etoac在庚烷中的溶液)，得到3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物(401mg,84％產(chǎn)率)。(24g,70％產(chǎn)率)。lcms(esi),m/z,228.[m+h]+。(參考文獻：p.hansen等org.lett.2008,2951)。

使用上述方法制備的其它化合物如表3所示。

表3

制備方法242-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

0℃下向6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg,1.42mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg,1.7mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(5ml)的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中的溶液)(68mg,1.85mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。加入水，并將反應(yīng)物用etoac稀釋，用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-60％etoac/庚烷)，得到2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物，為非對映異構(gòu)體混合物(396mg,70％產(chǎn)率)。lcms(esi),m/z,398[m+h]+。

按照類似地方法制備(3s)-2-(4-溴-2-氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物。

實施例1和2:[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(異構(gòu)體a和異構(gòu)體b)

步驟1:(3s,6r)-2-(4-溴-2,5-二氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

在一個3l燒瓶上安裝一個機械攪拌子，并在氮氣下裝入(3s,6r)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(100g,444mmol)、1-溴-4-(氯甲基)-2,5-二氟苯(122g,488mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(800ml)中的溶液，將該溶液冷卻至0℃。在機械攪拌下，以小批次加入氫化鈉(60％在礦物油中的溶液,18.6g,466mmol)，并將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘，然后加溫至室溫。將反應(yīng)物在該溫度下再攪拌2小時。然后加入水(1.5l)，并經(jīng)過濾收集沉淀，真空干燥16小時，得到粗物質(zhì)。將該沉淀懸浮于2.5l庚烷:乙酸乙酯:甲醇(1:1:0.5)中，并將該混懸液加熱至回流。然后加入丙酮(100ml)以完成該物質(zhì)的溶解，將該溶液歷經(jīng)1小時緩慢冷卻至室溫，然后在-23℃儲存16小時。經(jīng)過濾收集所得晶體，得到(3s,6r)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(145g,76％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.50–7.44(m,2h),7.44–7.33(m,4h),4.58(dd,j＝12.8,3.5hz,1h),4.51(d,j＝17.9hz,1h),4.37(d,j＝17.8hz,1h),4.20–4.06(m,1h),2.48–2.38(m,1h),2.15–2.07(m,1h),1.90–1.73(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。

步驟2:2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸叔丁酯

在一個500-ml燒瓶中裝入(3s,6r)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(10.0g,23.2mmol)、雙(二亞芐基)鈀(352mg,0.58mmol)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂鐵(435mg,0.58mmol)，將該燒瓶用氮氣沖掃2分鐘。然后加入四氫呋喃(50ml)和2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅(0.5m在et2o中的溶液,60ml,30mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時。完成后，將反應(yīng)物用飽和nh4cl溶液猝滅，并用二氯甲烷萃取(x2)，用mgso4干燥，過濾，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化(0％-60％丙酮在庚烷中的溶液)，得到2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸叔丁酯(10.6g,98％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,4h),6.94(dd,j＝10.0,5.8hz,1h),4.52(d,j＝17.0hz,1h),4.39(d,j＝17.1hz,1h),4.33–4.20(m,1h),3.98(dd,j＝13.0,3.5hz,1h),3.53(s,2h),2.74–2.58(m,1h),2.28–2.18(m,1h),1.81–1.72(m,2h),1.44(s,9h),1.14(d,j＝6.9hz,3h)

步驟3:2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯

將2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸叔丁酯(2.68g,5.76mmol)懸浮于氯化氫在甲醇(100ml)的溶液中。通過將hcl氣體(其通過將硫酸緩慢加到氯化鈉上產(chǎn)生)鼓入甲醇中15分鐘來制備hcl溶液。將反應(yīng)物加熱至55℃，并在該溫度下攪拌16小時，直至該物質(zhì)完全溶解。減壓蒸發(fā)溶劑，并將所得固體溶于乙酸乙酯(250ml)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮，得到2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯(2.46g,>99％產(chǎn)率)，其不經(jīng)進一步純化直接使用。lcms(esi),m/z,424.3[m+h]⁺。

步驟4:2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酸甲酯

在小瓶中裝入2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯(300mg,0.71mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3.5ml)，并將該溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％在礦物油中，40mg,0.99mmol)，并將該溶液在0℃攪拌15分鐘。然后加入碘甲烷(0.055ml.,0.89mmol)，并將反應(yīng)物加溫至室溫，在該溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液(15ml)猝滅，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2x15ml)，用mgso4干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化(0％-60％etoac在庚烷中的溶液)，得到2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酸甲酯(184mg,59％產(chǎn)率)。lcms(esi),m/z,438.3[m+h]⁺。

步驟5:2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酰肼

向2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酸甲酯(184mg,0.42mmol)在甲醇(3ml)的混懸液中加入水合肼(0.13ml,4.2mmol)，并將反應(yīng)物在65℃攪拌48小時。然后將反應(yīng)物減壓濃縮，得到2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酰肼(184mg,>99％產(chǎn)率)，其不經(jīng)進一步純化直接使用。lcms(esi),m/z,438.3[m+h]⁺。

步驟6:5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

將2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酰肼(184mg,0.42mmol)和三乙胺(0.089ml,0.63mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液冷卻至0℃。然后加入1,1'-羰基二咪唑(139mg,0.84mmol)，并將反應(yīng)物在0℃攪拌1小時，加溫至室溫，并在該溫度下再攪拌一小時。將反應(yīng)混合物直接經(jīng)反相制備型hplc純化，得到5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(91mg,0.20mmol,47％產(chǎn)率)。經(jīng)手性柱色譜分離異構(gòu)體，得到5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(35.1mg,18％產(chǎn)率)(異構(gòu)體a)和5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(異構(gòu)體b)(40.0mg,21％產(chǎn)率)。

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(異構(gòu)體a):¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),7.49–7.44(m,2h),7.44–7.34(m,3h),7.31–7.23(m,2h),4.60–4.48(m,2h),4.42–4.30(m,2h),4.19–4.06(m,1h),2.48–2.37(m,1h),2.18–2.04(m,1h),1.89–1.72(m,1h),1.72–1.61(m,1h),1.52(d,j＝7.1hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)；lcms(esi),m/z,464.2[m+h]⁺。

5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(異構(gòu)體b):¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),7.50–7.44(m,2h),7.44–7.33(m,3h),7.27(dd,j＝10.0,6.5hz,2h),4.63–4.48(m,2h),4.43–4.29(m,2h),4.20–4.08(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.72–1.63(m,1h),1.52(d,j＝7.2hz,3h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(esi),m/z,464.2[m+h]⁺。

實施例3:5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]-噻嗪烷-2-基甲基)-芐基)-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

步驟1:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸

將[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸叔丁酯(實施例1,步驟2)；300mg,0.64mmol)和對甲苯磺酸單水合物(25mg,0.13mmol)在甲苯(15ml)中的混合物攪拌并在90℃加熱。1.5小時后真空除去溶劑，并將殘余物用h2o研磨。經(jīng)過濾除去固體，然后用h2o洗滌，并干燥，得到白色固體(245mg,93％產(chǎn)率)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.49-7.34(6h,m),7.00-6.92(1h,m),4.52(1h,d,j＝17.2hz),4.39(1h,d,j＝17.1hz),4.33-4.19(1h,m),3.98(1h,dd,j＝12.9,3.5hz),3.67(2h,s),2.73-2.56(1h,m),2.28-2.17(1h,m),1.82-1.71(2h,m),1.14(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(方法a),m/z,432[m+na]⁺。

步驟2:n'-{2-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙?；鶀-肼甲酸叔丁酯

室溫下在氬氣中將攪拌過的[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸(0.32g,0.78mmol)在dcm(7ml)中的溶液用dmf(1滴)處理，然后用草酰氯(136μl,1.56mmol)處理。1小時后，真空除去溶劑，并將所得固體溶于dcm(5ml)中。將該溶液加入肼甲酸叔丁酯(155mg,1.17mmol)和三乙胺(327μl,2.35mmol)在dcm(5ml)的溶液中，在氬氣中于0℃下攪拌。將該混合物加溫至室溫，2小時后真空除去溶劑。將殘余物在etoac和h2o之間分配，并將etoac萃取物用0.5m檸檬酸水溶液、h2o、nahco3、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用meoh在dcm中的溶液(0-4％)梯度洗脫純化，得到灰白色固體的標題化合物(0.35g,85％產(chǎn)率)。lcms(方法a),m/z,522[m-1]^-。

步驟3:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰肼

室溫下將攪拌過的n'-{2-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙?；鶀-肼甲酸叔丁酯(0.35g,0.67mmol)在meoh(8ml)中的溶液用hcl(4n在1,4-二噁烷中的溶液，3ml)處理。2小時后真空除去溶劑，將殘余物再次溶于meoh中，應(yīng)用于scx-2柱，用meoh洗滌，然后用2m在meoh中的氨溶液回收產(chǎn)物。蒸發(fā)，得到黃色固體的標題化合物(0.18g,64％產(chǎn)率)。lcms(方法a),m/z,424[m+h]⁺。

步驟4:5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]-噻嗪-2-基甲基)-芐基)-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

0℃下在氬氣中將攪拌過的[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰肼(90mg,0.21mmol)和三乙胺(45μl,0.32mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液用1,1’-羰基二咪唑(69mg,0.42mmol)處理。1小時后將該混合物在etoac和h2o之間分配，并將該etoac萃取物用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用etoac在dcm中的溶液(0-10％)梯度洗脫純化，得到白色固體的標題化合物(38mg,40％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(1h,brs),7.44(2h,m),7.36(3h,m),7.26(2h,m),4.52(2h,m,j＝13.9hz),4.36(1h,d,j＝16.2hz),4.14-4.06(1h,m),3.96(2h,s),2.41(1h,m),2.08(1h,m),1.78(1h,m),1.64(1h,m),1.09(3h,d,j＝5.0hz)；lcms(方法b),m/z,450.1[m+h]⁺。

實施例4:{5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-芐基]-[1,3,4]噁二唑-2-基)甲醇

步驟1:乙酸2-(n'-{2-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙?；鶀-肼基)-2-氧代-乙基酯

室溫下在氬氣中將攪拌過的[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰肼(實施例1,步驟5)；228mg,0.54mmol)和三乙胺(150μl,1.07mmol)在dcm(7ml)中的溶液用乙酰氧基乙酰氯(60μl,0.54mmol)。1.5小時后，真空除去溶劑，并將殘余物在etoac和0.5m檸檬酸水溶液之間分配。將etoac萃取物用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用meoh在dcm中的溶液(0-2.5％)梯度洗脫純化，得到白色固體的標題化合物(0.10g,35％產(chǎn)率)。lcms(方法a),m/z,522[m-1]^-。

步驟2:乙酸5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-芐基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基酯

在氬氣中將乙酸2-(n'-{2-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酰基}-肼基)-2-氧代-乙基酯(0.10g,0.19mmol)、三乙胺(55μl,0.39mmol)和對甲苯磺酰氯(73mg,0.38mmol)在dcm(4ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。真空除去溶劑，并將殘余物在etoac和0.5m檸檬酸水溶液之間分配。將etoac萃取物用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用etoac在dcm中的溶液(0-25％)梯度洗脫純化，得到白色固體的標題化合物(61mg,63％產(chǎn)率)。lcms(方法a),m/z,506[m+h]⁺。

步驟3:{5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-芐基]-[1,3,4]噁二唑-2-基)甲醇

室溫下將攪拌過的乙酸5-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-芐基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基酯(61mg,0.12mmol)在meoh(3ml)中的溶液用1mnaoh水溶液(130μl,0.13mmol)處理。1小時后，加入0.5m檸檬酸水溶液，并真空除去溶劑。將該殘余物在etoac和0.5m檸檬酸水溶液之間分配。將etoac萃取物用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用etoac在dcm中的溶液(0-20％)梯度洗脫純化，得到白色固體的標題化合物(37mg,66％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.43(2h,m),7.36(3h,m),7.27(2h,m),5.79(1h,t,j＝7.1hz),4.53(4h,m),4.36(1h,d,j＝17.2hz),4.27(2h,s),4.09(1h,m),2.43(1h,m),2.06(1h,m),1.78(1h,m),1.65(1h,m),1.10(3h,d,j＝6.7hz)；lcms(方法b),m/z,464.1[m+h]⁺。

實施例5和6:5-{(r)-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮和5-{(s)-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

步驟1:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸

攪拌[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸叔丁酯(300mg,0.64mmol)和對甲苯磺酸單水合物(25mg,0.13mmol)在phch3(15ml)中的混合物并在90℃加熱。1.5小時后真空除去溶劑，并將殘余物用h2o研磨。經(jīng)過濾除去固體，用h2o洗滌，并用mgso4干燥，得到標題化合物，為白色固體(245mg,93％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.49-7.34(6h,m),7.00-6.92(1h,m),4.52(1h,d,j＝17.2hz),4.39(1h,d,j＝17.1hz),4.33-4.19(1h,m),3.98(1h,dd,j＝12.9,3.5hz),3.67(2h,s),2.73-2.56(1h,m),2.28-2.17(1h,m),1.82-1.71(2h,m),1.14(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(方法a):m/z,432[m+na]⁺。

步驟2:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸甲酯

室溫下將步驟1的產(chǎn)物(1.0g,2.2mmol)在dcm(15ml)中的攪拌過的溶液在氬氣中用dmf(1滴)處理，然后用草酰氯(220μl,2.6mmol)處理。1小時后，真空除去溶劑，將所得固體再次溶于dcm(5ml)中，并逐滴加入到無水meoh(10ml)中。攪拌0.5小時后，真空除去溶劑后，將所得固體用乙醚研磨，并過濾，得到標題化合物，為淺褐色固體(780mg,84％,2步驟)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.49-7.43(2h),7.41-7.36(3h,m),6.99-6.93(2h,m),4.46(2h,dd,j＝16.6,39.9),4.26(1h,m),3.99(1h,dd,j＝3.7,13.0hz),3.72(3h,s),3.62(2h,s),2.65(1h,m),2.23(1h,m),1.77(2h,m),1.15(3h,d,j＝7.3hz)。

步驟3:重氮基-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-乙酸甲酯

在氬氣中向步驟2的產(chǎn)物(0.360g,0.85mmol)和對乙酰氨基苯磺?；B氮化物(0.245g,1.02mmol)在ch3cn(8ml)中的攪拌過的溶液逐滴加入dbu(0.18ml,1.2mmol)。將反應(yīng)物攪拌4小時，真空濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜(5％-40％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體(0.350g,92％)。

步驟4:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基-乙酸甲酯

在氬氣中向3-羥基氧雜環(huán)丁烷(0.065g,0.88mmol)和rh(oac)4(9mg,0.02mmol)的脫氣溶液中逐滴加入步驟3的產(chǎn)物(0.200g,0.44mmol)在dcm(3ml)中的脫氣溶液。將該綠色溶液攪拌1小時，真空濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜(7％-40％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標題化合物(產(chǎn)物a)和副產(chǎn)物(產(chǎn)物b)(組合產(chǎn)率：0.180g,a:b-2.5:1)。lc/ms(方法a):產(chǎn)物a,m/z,518[m+na]⁺；產(chǎn)物b,m/z,462[m+na]⁺。

步驟5:[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基-乙酰肼

向步驟4的產(chǎn)物(0.102g)在ims(5ml)中的溶液中加入肼單水合物(0.1ml)，并將該溶液加熱至80℃持續(xù)16小時。真空除去溶劑，并將殘余物在10％meoh/etoac和水(3:1,100ml)之間分配。將有機層用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并真空濃縮，得到白色固體(0.1g)，其直接用于下一步驟。lc/ms(方法a):m/z,518[m+na]⁺。

步驟6:5-{(r)-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮和5-{(s)-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

0℃下將步驟5的產(chǎn)物(0.1g)在dmf(5ml)中的溶液用et3n(0.04ml,0.3mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.1g,0.6mmol)處理。攪拌1小時后，將該混合物在etoac和h2o之間分配，并將etoac萃取物用h2o、鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾，并真空濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(0％-10％etoac/dcm)純化，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體混合物(32mg)，其用sfc分離。

立體異構(gòu)體a：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(1h,brs),7.48-7.45(2h,m),7.42-7.37(3h,m),7.33-7.29(2h,m),5.72(1h,s),4.84-4.78(1h,m),4.68-4.54(4h,m),4.47-4.38(3h,m),4.17-4.09(1h,m),2.45(1h,m),2.11(1h,m),1.86-1.75(1h,m),1.70-1.65(1h,m),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。lc/ms(方法b):m/z,522[m+h]⁺,521[m-h]^-。

立體異構(gòu)體b：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(1h,brs),7.47-7.45(2h,m),7.40-7.35(3h,m),7.32-7.28(2h,m),5.71(1h,s),4.84-4.78(1h,m),4.68-4.52(4h,m),4.47-4.39(3h,m),4.18-4.08(1h,m),2.45(1h,m),2.11(1h,m),1.87-1.76(1h,m),1.70-1.60(1h,m),1.12(3h,d,j＝6.9hz)。lc/ms(方法b):m/z,522[m+h]⁺,521[m-h]^-。

實施例7和8:5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮和5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

步驟1:2-(2,5-二氟-4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯

在一個小瓶中裝入2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯(300mg,0.71mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3.5ml)，并將該溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％在礦物油中的溶液,142mg,3.5mmol)，并將該溶液在0℃攪拌15分鐘。然后加入碘甲烷(0.266ml,4.2mmol)，并將反應(yīng)物加溫至室溫，并在該溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液(15ml)猝滅，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2x15ml)，用mgso4干燥，過濾，濃縮并經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(203mg,63％產(chǎn)率)。lcms(esi):m/z＝452[m+h]⁺。

步驟2:2-(2,5-二氟-4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酰肼

將步驟1的產(chǎn)物按實施例1步驟5中所述反應(yīng)，得到標題化合物。lcms(esi):m/z＝452[m+h]⁺。

步驟3:5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮和5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

將步驟2的產(chǎn)物按實施例1步驟6中所述反應(yīng)，得到標題化合物。兩種差向異構(gòu)體經(jīng)手性sfc分離。5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),7.50–7.44(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.32(dd,j＝11.1,6.6hz,1h),7.22(dd,j＝12.2,6.3hz,1h),4.64–4.47(m,2h),4.38(d,j＝17.8hz,1h),4.21–4.04(m,1h),2.47–2.36(m,1h),2.18–2.06(m,1h),1.89–1.75(m,1h),1.72–1.52(m,7h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)。5-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h),7.50–7.44(m,2h),7.43–7.32(m,4h),7.25(dd,j＝11.8,6.2hz,1h),4.54(dd,j＝12.6,3.3hz,1h),4.48(s,2h),3.73–3.56(m,1h),2.83–2.66(m,1h),2.28–2.12(m,1h),2.12–2.02(m,1h),1.73–1.55(m,7h),1.41(d,j＝7.0hz,3h)。

實施例9:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1,2-二氫-3h-吡唑-3-酮

步驟1:2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙酸

向2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酸叔丁酯(5g,10.4mmol)在dcm(100ml)的溶液中加入三氟乙酸(10ml)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)物濃縮，并溶于甲基叔丁基醚(20ml)和dcm(2ml)中。將庚烷(500ml)加入該溶液中，并經(jīng)過濾收集形成的沉淀，真空干燥，得到標題化合物(4.20g,95％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.54(s,1h),7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.26–7.15(m,2h),4.63–4.45(m,2h),4.36(d,j＝17.8hz,1h),4.19–4.05(m,1h),3.87(q,j＝7.2hz,1h),2.48–2.37(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.87–1.72(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.39(dd,j＝7.5,1.3hz,3h),1.12(dd,j＝7.0,3.5hz,3h)。

步驟2:4-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代戊酸甲酯

向步驟1的產(chǎn)物(2.73g,6.4mmol)在thf(20ml)的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.12g,6.7mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。然后加入氯化鎂(706mg,7.4mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸鉀(1.18g,7.4mmol)，并將反應(yīng)物在50℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾，在硅膠上濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(1.78g,58％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝480[m+h]⁺。

步驟3:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1,2-二氫-3h-吡唑-3-酮

向步驟2的產(chǎn)物(75mg,0.16mmol)在甲醇(0.5ml)的溶液中加入水合肼(0.04ml,0.8mmol)，將該溶液在60℃攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)制備型hplc純化，得到標題化合物(9mg,0.020mmol,12％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(brs,1h),9.45(brs,1h),7.50–7.43(m,2h),7.43–7.34(m,3h),7.20(dd,j＝10.2,6.5hz,1h),7.08–6.99(m,1h),5.30(s,1h),4.59–4.45(m,2h),4.40–4.30(m,1h),4.29–4.21(m,1h),4.18–4.06(m,1h),2.46–2.38(m,1h),2.14–2.05(m,1h),1.86–1.72(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.10(dd,j＝6.9,4.3hz,3h)。

實施例10:3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)異噁唑-5(2h)-酮

向4-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代戊酸甲酯(110mg,0.23mmol)和鹽酸羥胺(42mg,0.57mmol)在甲醇(1ml)的溶液中加入三乙胺(0.08ml,0.6mmol)，并將反應(yīng)物在60℃攪拌16小時。然后將反應(yīng)物經(jīng)制備型hplc純化，得到標題化合物(10mg,9％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.44(m,2h),7.44–7.35(m,3h),7.26–7.13(m,2h),6.51(s,1h),4.59–4.46(m,2h),4.41–4.31(m,1h),4.20–4.05(m,2h),2.47–2.37(m,1h),2.15–2.04(m,1h),1.88–1.74(m,1h),1.71–1.63(m,1h),1.49–1.41(m,3h),1.11(d,j＝7.0hz,3h)。

實施例11:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

步驟1:2-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙?；?肼-1-甲酰胺

0℃下向2-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙酸(300mg,0.71mmol)和三乙胺(0.5ml3.5mmol)在dmf(3.5ml)的溶液中加入hatu(416mg,1.1mmol)，并將反應(yīng)物在該溫度下攪拌10分鐘。然后加入半卡巴肼鹽酸鹽(118mg,1.1mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。加入飽和nahco3水溶液，并將該混合物用乙酸異丙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(216mg,64％產(chǎn)率)。lcms(esi):m/z＝481[m+h]⁺。

步驟2:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

將步驟1的產(chǎn)物(216mg,0.45mmol)溶于1mnaoh(10ml)中，并將反應(yīng)物在110℃攪拌3小時。用濃hcl將反應(yīng)物酸化至ph＝1，并用dcm萃取(x3)，用mgso4干燥，過濾，濃縮，并用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(31mg,15％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),11.25–11.20(m,1h),7.49–7.45(m,2h),7.42–7.36(m,3h),7.23(dd,j＝10.6,6.2hz,1h),7.14–7.06(m,1h),4.58–4.46(m,2h),4.36(d,j＝17.8hz,1h),4.20–4.09(m,2h),2.47–2.42(m,1h),2.13–2.06(m,1h),1.85–1.73(m,1h),1.72–1.60(m,1h),1.48(dd,j＝7.3,5.0hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)。

實施例12:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-4-甲基-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

步驟1:2-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酰基)-n-甲基肼-1-甲酰胺

將2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酸與n-甲基肼甲酰胺按實施例5步驟1中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。lcms(esi):m/z＝495[m+h]⁺。

步驟2:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-4-甲基-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

將步驟1的產(chǎn)物按實施例5步驟2中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.58(s,1h),7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.27(dd,j＝10.6,6.1hz,1h),6.98(dd,j＝10.3,6.0hz,1h),4.60–4.44(m,2h),4.43–4.26(m,2h),4.18–4.03(m,1h),2.88(d,j＝2.5hz,3h),2.47–2.37(m,1h),2.15–2.04(m,1h),1.86–1.73(m,1h),1.70–1.62(m,1h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。

實施例13:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

步驟1:2-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙?；?-1-甲基肼-1-甲酰胺

將2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酸與1-甲基肼-1-甲酰胺按實施例5步驟1中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。lcms(esi):m/z＝495[m+h]⁺。

步驟2:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-2,4-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

將步驟1的產(chǎn)物按實施例5步驟2中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h),7.53–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.24(dd,j＝10.6,6.1hz,1h),7.13(dd,j＝10.5,6.0hz,1h),4.66–4.45(m,2h),4.41–4.28(m,1h),4.26–4.02(m,2h),3.22(d,j＝2.4hz,3h),2.44–2.35(m,1h),2.21–2.03(m,1h),1.94–1.72(m,1h),1.72–1.55(m,1h),1.48(d,j＝7.3hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)。

實施例14:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1-甲基-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

步驟1:2-(2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酰基)-2-甲基肼-1-甲酰胺

將2-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)丙酸與2-甲基肼-1-甲酰胺按實施例5步驟1中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。lcms(esi):m/z＝495[m+h]⁺。

步驟2:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1-甲基-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮

將步驟1的產(chǎn)物按實施例5步驟2中所述進行反應(yīng)，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),7.49–7.43(m,2h),7.42–7.34(m,3h),7.27–7.20(m,1h),7.15–7.07(m,1h),4.62–4.45(m,3h),4.35(dd,j＝17.8,4.0hz,1h),4.18–4.05(m,1h),3.53(d,j＝2.8hz,3h),2.47–2.37(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.86–1.72(m,1h),1.70–1.62(m,1h),1.53(dd,j＝7.0,1.3hz,3h),1.11(dd,j＝7.0,2.4hz,3h)。

實施例15:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)異噁唑-3(2h)-酮

步驟1:4-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-n-羥基-3-氧代戊酰胺

向-30℃的4-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-氧代-戊酸甲酯(1.78g,3.7mmol)在甲醇(15ml)的混懸液中加入氫氧化鈉(16ml,0.25m在meoh中的溶液)，并將反應(yīng)物在-30℃攪拌10分鐘。然后在-30℃逐滴加入鹽酸羥胺(672mg,9.3mmol)、氫氧化鈉(37ml,0.25m在meoh中的溶液)和水(5ml)，并將反應(yīng)物在該溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)物用水稀釋，并用濃hcl酸化，用dcm萃取(x3)，濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(1.06g,59％產(chǎn)率)。lcms(esi):m/z＝481[m+h]⁺。

步驟2:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)異噁唑-3(2h)-酮

將步驟1的產(chǎn)物(150mg,0.31mmol)溶于meoh(5ml)和濃hcl(1.5ml)中。將反應(yīng)物在80℃攪拌2小時。冷卻后，將該混合物用水稀釋，用乙酸異丙酯萃取(x3)，用mgso4干燥，過濾，并經(jīng)制備型hplc純化，得到標題化合物(93.5mg,65％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),7.50–7.43(m,2h),7.43–7.30(m,3h),7.25(dd,j＝10.4,6.4hz,1h),7.21–7.11(m,1h),5.87(d,j＝6.0hz,1h),4.62–4.46(m,2h),4.45–4.32(m,2h),4.19–4.06(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.86–1.73(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.54(d,j＝7.2hz,3h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。

實施例16:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)噁唑-2(3h)-酮

0℃下向4-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-氧代-戊烷氧肟酸(1.1g,2.2mmol)在thf(22ml)的溶液中加入n,n-二異丙基乙基胺(0.97ml,5.5mmol)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(598mg,2.4mmol)，并歷經(jīng)3小時將反應(yīng)物在0℃攪拌至室溫。將反應(yīng)物用飽和nh4cl水溶液猝滅，用dcm萃取(x3)，用mgso4干燥，過濾，并經(jīng)制備型hplc純化，得到標題化合物(390mg,38％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),7.51–7.44(m,2h),7.44–7.31(m,3h),7.24(dd,j＝10.6,6.1hz,1h),7.16–7.05(m,1h),6.73(dd,j＝9.1,1.3hz,1h),4.61–4.46(m,2h),4.36(dd,j＝17.8,3.1hz,1h),4.18–4.07(m,2h),2.48–2.37(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.87–1.73(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.41(dd,j＝7.1,3.0hz,3h),1.12(dd,j＝7.0,3.0hz,3h)。

實施例17:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

向5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(150mg,0.32mmol)在dmf的溶液中加入碳酸鉀(112mg,0.81mmol)和碘甲烷(91mg,0.64mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。經(jīng)過濾除去堿，并將濾液經(jīng)制備型hplc純化，得到標題化合物(34mg,22％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.43(m,2h),7.43–7.34(m,3h),7.34–7.23(m,2h),4.61–4.47(m,2h),4.43–4.33(m,2h),4.20–4.06(m,1h),3.29(d,j＝1.8hz,3h),2.48–2.36(m,1h),2.15–2.05(m,1h),1.87–1.73(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.52(dd,j＝7.2,2.1hz,3h),1.13(dd,j＝6.9,2.6hz,3h)。

實施例18:2-(5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2h)-基)乙腈

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與2-溴乙腈反應(yīng)，按實施例11中所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.43(m,2h),7.43–7.25(m,5h),5.03(d,j＝1.7hz,2h),4.61–4.47(m,2h),4.47–4.32(m,2h),4.19–4.05(m,1h),2.48–2.35(m,1h),2.15–2.03(m,1h),1.86–1.72(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.54(dd,j＝7.1,2.4hz,3h),1.13(dd,j＝7.0,2.6hz,3h)。

實施例19:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與2-溴乙醇反應(yīng)，按實施例11所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.44(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.32–7.19(m,2h),4.87(s,1h),4.63–4.47(m,2h),4.44–4.31(m,2h),4.19–4.06(m,1h),3.76–3.55(m,4h),2.47–2.38(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.87–1.72(m,1h),1.73–1.62(m,1h),1.53(dd,j＝7.1,2.4hz,3h),1.17–1.07(m,3h)。

實施例20:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，按實施例11所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.43(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.35–7.25(m,2h),4.71–4.61(m,2h),4.61–4.49(m,2h),4.48–4.34(m,2h),4.19–4.07(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.15–2.05(m,1h),1.88–1.72(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.53(dd,j＝7.2,2.4hz,3h),1.13(dd,j＝7.0,2.5hz,3h)。

實施例21:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-3-乙基-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與溴乙烷反應(yīng)，按實施例11所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.33–7.23(m,2h),4.62–4.47(m,2h),4.44–4.33(m,2h),4.22–4.04(m,1h),3.73–3.60(m,2h),2.48–2.36(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.89–1.73(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.53(dd,j＝7.0,2.2hz,3h),1.21(td,j＝7.2,2.3hz,3h),1.13(dd,j＝6.8,2.6hz,3h)。

實施例22:2-(5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3(2h)-基)乙酰胺

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與2-溴乙酰胺反應(yīng)，按實施例11所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(s,1h),7.53–7.43(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.35–7.22(m,3h),4.61–4.48(m,2h),4.44–4.33(m,2h),4.26(d,j＝2.7hz,2h),4.19–4.06(m,1h),2.48–2.38(m,1h),2.15–2.08(m,1h),1.88–1.72(m,1h),1.72–1.63(m,1h),1.52(dd,j＝7.1,2.6hz,3h),1.13(dd,j＝6.8,3.2hz,3h)。

實施例23:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮

將5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮與1-溴-2-甲氧基-乙烷反應(yīng)，按實施例11所述，得到標題化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.43(m,2h),7.43–7.34(m,3h),7.31–7.23(m,2h),4.61–4.48(m,2h),4.46–4.31(m,2h),4.20–4.06(m,1h),3.79(td,j＝5.2,1.9hz,2h),3.56(td,j＝5.3,2.3hz,2h),3.23(d,j＝1.0hz,3h),2.47–2.35(m,1h),2.17–2.03(m,1h),1.89–1.72(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.53(dd,j＝7.1,2.0hz,3h),1.13(dd,j＝7.0,2.4hz,3h)。

實施例24:5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基異噁唑-3(2h)-酮和(3s,6r)-2-(2,5-二氟-4-(1-(3-甲氧基異噁唑-5-基)乙基)芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

向5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]異噁唑-3-酮(93.5mg,0.20mmol)在甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)的溶液中逐滴加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0m在己烷中的溶液,約0.5ml)，直至黃色持續(xù)超過10秒。將反應(yīng)物在rt下攪拌30分鐘，然后在水和乙酸異丙酯之間分配，并用乙酸異丙酯萃取。將有機萃取物用mgso4干燥，濃縮并經(jīng)超臨界流體色譜純化，得到5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-2-甲基-異噁唑-3-酮(11.6mg,12％產(chǎn)率):¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51–7.43(m,2h),7.43–7.32(m,3h),7.31–7.17(m,2h),5.81(s,1h),4.62–4.48(m,2h),4.37(d,j＝18.0hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,1h),4.19–4.05(m,1h),3.32(s,3h),2.48–2.36(m,1h),2.15–2.05(m,1h),1.90–1.72(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.52(dd,j＝7.3,1.4hz,3h),1.12(dd,j＝6.8,3.3hz,3h)；和(3s,6r)-2-[[2,5-二氟-4-[1-(3-甲氧基異噁唑-5-基)乙基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(17.7mg,18％產(chǎn)率):¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.29–7.11(m,2h),6.14(d,j＝6.5hz,1h),4.59–4.47(m,2h),4.43(q,j＝7.1hz,1h),4.36(dd,j＝17.6,2.5hz,1h),4.18–4.07(m,1h),3.85(d,j＝3.6hz,3h),2.47–2.37(m,1h),2.14–2.05(m,1h),1.88–1.72(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.56(dd,j＝7.2,1.6hz,3h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)。

實施例25:3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-咪唑-2-酮

步驟1:n-(1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

在-78℃下向((4-溴-2,5-二氟芐基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10g,29.8mmol)在乙醚(200ml)的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5m,14.2ml,35.6mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌1小時，然后在-78℃下逐滴加入(e)-n-亞乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(5.8g,39.4mmol)在乙醚(30ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅，用etoac萃取(2×100ml)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)biotage快速柱(40g硅膠,uv254,0-30％pe/ea)純化，得到標題產(chǎn)物(10g,83％產(chǎn)率)，為無色油狀物。lcms(esi):m/z＝406.2[m+h]⁺。

步驟2:n-(1-(2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

向步驟1的產(chǎn)物(7.7g,19mmol)在thf(100ml)的溶液中加入tbaf(38ml,38mmol)，將反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時。除去溶劑，并用etoac(100ml)稀釋，然后用水洗滌(50ml×3)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用0-50％etoac在pe中的溶液洗脫純化，得到標題化合物(4.9g,76％產(chǎn)率)，為無色油狀物。lcms(esi):m/z＝292.1[m+h]⁺。

步驟3:n-(1-(4-(氯甲基)-2,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

0℃下向步驟2的產(chǎn)物(4.9g,16.8mmol)在dcm(100ml)的溶液中加入三乙胺(5.1g,50.5mmol)和甲磺酰氯(3.9g,33.6mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌過夜，然后用水(50ml)猝滅，用dcm萃取(2×50ml)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)biotage快速柱純化(40g硅膠,uv254,pe/ea＝1:0-2:3)，得到標題化合物(3.4g,65％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝310.0[m+h]⁺。

步驟4:n-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

向步驟3的產(chǎn)物(3.4g,11mmol)在dmf(50ml)的溶液中加入(3s,6r)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(2.9g,13mmol)和碳酸銫(12.4g,38mmol)。將反應(yīng)物在25℃攪拌16小時，用飽和nh4cl溶液(100ml)猝滅，用etoac萃取(50ml×3)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)biotage快速柱純化(40g硅膠,uv254,0-50％pe/ea)，得到標題化合物(4.6g,84％產(chǎn)率)，為淺黃色油狀物。lcms(esi):m/z＝499.2[m+h]⁺。

步驟5:1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙-1-銨氯化物

0℃下向步驟4的產(chǎn)物(4.6g,9.2mmol)在meoh(20ml)的溶液中逐滴加入無水hcl在1,4-二噁烷中的溶液(4m,6.9ml,27.7mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物用乙醚研磨，過濾，用更多乙醚洗滌，在高真空系統(tǒng)下干燥1小時，得到標題化合物(3.8g,96％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝395.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,3h),7.54-7.50(m,1h),7.47-7.46(m,2h),7.40-7.31(m,4h),4.61-4.52(m,3h),4.43-4.37(m,1h),4.16-4.10(m,1h),2.47-2.44(m,1h),2.13-2.08(m,1h),1.82-1.79(m,1h),1.69-1.66(m,1h),1.52-1.50(m,3h),1.15-1.11(m,3h)。

步驟6:n-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺

向步驟5的產(chǎn)物(150mg,0.38mmol)在thf(10ml)的溶液中加入cdi(74mg,0.46mmol)。將反應(yīng)物在20℃攪拌2小時，然后用水(20ml)猝滅，用ea萃取(2×30ml)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法用0-30％etoac在pe中的溶液洗脫純化，得到標題化合物(250mg,98％產(chǎn)率)，為無色油狀物。lcms(esi):m/z＝489.1[m+h]⁺。

步驟7:3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-1h-咪唑-2-酮

向步驟6的產(chǎn)物(250mg,0.45mmol)在thf(15ml)的溶液中加入2,2-二甲氧基乙-1-胺(568mg,5.4mmol)。將反應(yīng)物在20℃攪拌2小時，然后減壓除去溶劑，將殘余物溶于meoh(4ml)和水(2ml)中，并加入無水hcl在甲醇中的溶液(1.1ml,4.2mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌48小時。除去溶劑，用ea和h2o(20ml,1:1)稀釋，用ea萃取(20ml×2)，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)制備型-hplc用25-55％ch3cn/h2o(0.1％nh4hco3在h2o中的溶液)洗脫純化，得到標題化合物(180mg,93％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝462.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),7.47-7.45(m,2h),7.41-7.36(m,3h),7.25-7.21(m,1h),7.11-7.06(m,1h),6.68-6.65(m,1h),6.42-6.39(m,1h),5.42-5.37(m,1h),4.59-4.48(m,2h),4.38-4.33(m,1h),4.15-4.08(m,1h),2.46-2.39(m,1h),2.11-2.08(m,1h),1.81-1.73(m,1h),1.68-1.63(m,1h),1.59(d,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。

實施例26:1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]咪唑烷-2-酮

向1-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-酮(150mg,0.33mmol)在meoh(10ml)的溶液中加入pd/c(50mg)，將反應(yīng)物在氫氣氛(1atm)中于25℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘余物經(jīng)制備型-hplc用25-55％ch3cn/h2o(0.1％nh4hco3在h2o中的溶液)洗脫純化，得到標題產(chǎn)物(70mg,46％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝464.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47-7.46(m,2h),7.42-7.36(m,3h),7.28-7.22(m,2h),6.35(d,j＝3.2hz,1h),5.16-5.11(m,1h),4.59-4.49(m,2h),4.39-4.35(m,1h),4.15-4.10(m,1h),3.43-3.37(m,1h),3.23-3.18(m,2h),3.14-3.05(m,1h),2.47-2.39(m,1h),2.12-2.07(m,1h),1.82-1.75(m,1h),1.68-1.65(m,1h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.13-1.10(m,3h)；

實施例27：1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮

步驟1:n-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)氰胺

向(3s,6r)-2-(4-(1-氨基乙基)-2,5-二氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(120mg,0.3mmol)在meoh(20ml)的溶液中加入brcn(35mg,0.33mmol)和naoac(50mg,0.61mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時。除去溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠色譜用0-5％meoh在dcm中的溶液洗脫純化，得到標題化合物(100mg,78％)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝437[m+na]⁺。

步驟2:n-氰基-n-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)甘氨酸甲酯

向步驟1的產(chǎn)物(100mg,0.24mmol)在thf(10ml)的溶液中加入nah(60％,10.4mg,0.26mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后加入2-溴乙酸甲酯(36mg,0.24mmol)，將反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時。將反應(yīng)物用h2o(2ml)猝滅，用ea萃取(2×10ml)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用0-5％meoh/dcm作為洗脫溶劑純化，得到標題化合物(115mg,98％)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝509[m+na]⁺。

步驟3:1-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮

向步驟2的產(chǎn)物(80mg,0.16mmol)在thf(10ml)的溶液中加入h2so4(32mg,0.16mmol)，并將反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時。然后將該混合物用ea(20ml)稀釋，用飽和nahco3溶液洗滌(50ml×2)，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)制備型hplc用25-55％ch3cn/h2o(0.1％nh4hco3在h2o中的溶液)洗脫純化，得到標題產(chǎn)物(40mg,52％產(chǎn)率)。lcms(esi):m/z＝495.2[m+nh4]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od):δ7.52-7.50(m,2h),7.40-7.34(m,4h),7.24-7.19(m,1h),5.46-5.44(m,1h),4.59-4.46(m,2h),4.38-4.34(m,1h),4.28-4.23(m,1h),4.13-4.07(m,1h),3.80-3.73(m,1h),2.64-2.60(m,1h),2.24-2.19(m,1h),1.91-1.87(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.61(d,j＝7.2hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h)。

實施例28:2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-4h-1,2,4-三唑-3-酮

步驟1:(3s,6r)-2-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

向(3s,6r)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(6.8g,15.8mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)(1.66g,2.37mmol)在dmf(200ml)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(8.56g,23.7mmol)，并將該混合物在氮氣中于80℃攪拌16小時。將反應(yīng)物用飽和kf(300ml)猝滅，并在25℃攪拌6小時。將所得黑色固體經(jīng)過濾去除，并將濾液用etoac萃取(50ml×3)，用鹽水洗滌(50ml×3)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得殘余物用biotage快速柱(40g硅膠,uv254,pe/ea＝1:0～1:1)純化，得到標題化合物(6g,79％產(chǎn)率)，為褐色油狀物。lcms(esi):m/z＝422.2[m+na]⁺。

步驟2:1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙-1-酮

向步驟1的產(chǎn)物(6.0g,14.2mmol)在thf(200ml)的溶液中加入2m的hcl水溶液(200ml)，并將該溶液在10℃攪拌16小時。用飽和nahco3溶液將ph調(diào)至8，然后用etoac萃取(40ml×3)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物(5.5g,96.2％產(chǎn)率)，為褐色油狀物。lcms(esi):m/z＝394.2[m+na]⁺。

步驟3:(3s,6r)-2-(2,5-二氟-4-(1-羥基乙基)芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

向步驟2的產(chǎn)物(5.8g,14.7mmol)在thf(60ml)和meoh(60ml)的溶液中分批加入nabh4(1.4g,36.9mmol)，并將該混合物在10℃攪拌1小時。將反應(yīng)物用h2o(40ml)猝滅，用etoac萃取(30ml×3)，將有機相用na2so4干燥，過濾，并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)biotage快速柱(40g硅膠,uv254,pe/etoac1:0～1:1)純化，得到標題化合物(5.1g,85％產(chǎn)率)，為淺黃色油狀物。lcms(esi):m/z＝418.2[m+na]⁺。

步驟4:1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基甲磺酸酯

0℃下向步驟3的產(chǎn)物(800mg,2.0mmol)在dcm(40ml)的溶液中加入net3(0.84ml,6.1mmol)，然后逐滴加入甲磺酰氯(0.31ml,4.1mmol)。將該混合物在15℃攪拌2小時，然后用飽和nahco3溶液(20ml)猝滅，用dcm萃取(2×30ml)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。lcms(esi):m/z＝496.1[m+na]⁺。

步驟5:2-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)肼-1-甲酸叔丁酯

向步驟4的產(chǎn)物(500mg,1.1mmol)在乙腈(30ml)的溶液中加入肼甲酸叔丁酯(277mg,2.1mmol)和cs2co3(1g,3.1mmol)。將該混合物在130℃攪拌3小時。經(jīng)過濾除去固體，并蒸發(fā)濾液。將所得殘余物經(jīng)biotage快速柱(20g硅膠,uv254,pe/etoac＝1:0-2:1)純化，得到標題化合物(279mg,50％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝510.1[m+na]⁺.

步驟6:2-氨甲?；?2-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)肼-1-甲酸叔丁酯

0℃下向步驟5的產(chǎn)物(120mg,0.24mmol)在dcm(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.1ml,0.71mmol)，然后逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(22.8mg,0.08mmol)在dcm(1ml)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時，然后加入nh3在1,4-二噁烷中的溶液(6.0ml,12mmol)，并將該混合物在15℃攪拌2小時。將反應(yīng)物用飽和nahco3溶液猝滅(3ml)，用dcm萃取(2×10ml),用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)biotage快速柱(12g硅膠,uv254,dcm/meoh＝1:0-20:1)純化，得到標題化合物(116mg,42％產(chǎn)率)，為褐色固體。lcms(esi):m/z＝575.0[m+na]⁺。

步驟7:1-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)肼-1-甲酰胺

向步驟6的產(chǎn)物(116mg,0.21mmol)的溶液中加入4mhcl在meoh(4.0ml,16mmol)中的溶液。將該混合物在15℃攪拌16小時，然后蒸發(fā)溶劑，并用dcm和h2o(20ml,1:1)稀釋，用飽和nahco3溶液將ph調(diào)至8～9，用dcm萃取(20ml×2)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到產(chǎn)物(89mg,94％產(chǎn)率)，為褐色固體。lcms(esi):m/z＝453.1[m+1]⁺。

步驟8:2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]-4h-1,2,4-三唑-3-酮

向步驟7的產(chǎn)物(100mg,0.22mmol)的溶液中加入三乙氧基甲烷(6.0ml,0.22mmol)，將反應(yīng)混合物在85℃攪拌6小時。減壓除去溶劑，并將殘余物經(jīng)biotage快速柱(12g硅膠,uv254,dcm/meoh＝1:0-10:1)純化，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc用25-55％ch3cn/h2o(0.1％nh4hco3在h2o中的溶液)洗脫純化，得到標題化合物(35mg,34％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝463.1[m+na]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89-7.88(m,1h),7.47-7.36(m,5h),7.26-7.23(m,1h),7.19-7.14(m,1h),5.54-5.49(m,1h),4.59-4.33(m,3h),4.14-4.10(m,1h),2.50-2.40(m,2h),2.11-2.08(m,1h),1.86-1.73(m,1h),1.68-1.59(m,4h),1.12-1.10(m,3h)。

實施例29:2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]異噁唑-5-酮

步驟1:((叔丁氧基羰基)氧基)(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向甲磺酸1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基酯(500mg,1.1mmol)在乙腈(30ml)的溶液中加入叔丁氧基羰氧基氨基甲酸叔丁酯(492mg,2.1mmol)和cs2co3(1g,3.1mmol)。將該混合物在130℃攪拌3小時。經(jīng)過濾除去固體，并蒸發(fā)濾液。將所得殘余物經(jīng)biotage快速柱(20g硅膠,uv254,pe/ea＝1:0-2:1)純化，得到標題化合物(363mg,50％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝633.0[m+na]⁺。

步驟2:(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)(羥基)氨基甲酸叔丁酯

向步驟1的產(chǎn)物(100mg,0.16mmol)在密封試管的溶液中加入7mnh3中meoh中的溶液(6.3ml,43.8mmol)。將反應(yīng)混合物密封，并在100℃攪拌2小時。減壓除去溶劑，得到粗的標題化合物(80mg,85％產(chǎn)率)，為淺黃色固體，將粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。lcms(esi):m/z＝533.0[m+na]⁺。

步驟3:(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)乙基)(丙炔?；趸?氨基甲酸叔丁酯

向丙炔酸(22mg,0.31mmol)在dcm(10ml)的溶液中加入dcc(80mg,0.39mmol)和步驟2的產(chǎn)物(80mg,0.16mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃攪拌16小時。然后除去溶劑，并將殘余物經(jīng)biotage快速柱純化(12g硅膠,uv254,pe/ea＝1:0-1:1)，得到標題化合物(60mg,56％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。lcms(esi):m/z＝585.1[m+na]⁺。

步驟4:2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙基]異噁唑-5-酮

向甲酸溶液(2ml)中加入步驟3的產(chǎn)物(60mg,0.11mmol)，并將反應(yīng)混合物在20℃攪拌3小時。除去溶劑，并將所得殘余物用飽和nahco3水溶液(10ml)和ea(10ml)稀釋，然后用ea萃取(30ml×2)，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)biotage快速柱純化(12g硅膠,uv254,pe/etoac＝1:0-1:1)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物經(jīng)制備型-hplc用25-55％ch3cn/h2o(0.1％nh4hco3在h2o中的溶液)洗脫純化，得到標題化合物(40mg,78％產(chǎn)率)，為白色固體。lcms(esi):m/z＝463.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69-8.63(m,1h),7.46-7.24(m,7h),5.43-5.37(m,1h),5.32-5.30(m,1h),4.62-4.56(m,2h),4.40-4.39(m,1h),4.17-4.08(m,1h),2.50-2.38(m,1h),2.11-2.06(m,1h),1.82-1.77(m,1h),1.68-1.62(m,4h),1.13-1.09(m,3h)。

上述化合物和使用上述方法制備的其它化合物以及對rorc的ic50值如下表4中所示。

表4

表4

表4中所選化合物的質(zhì)子nmr數(shù)據(jù)如下所示，化合物編號對應(yīng)于表4中所示。

化合物17:¹hnmr(400mhz,dmso)7.48-7.23(6h,m),4.60-4.49(2h,m),4.41-4.35(1h,m),4.16-4.08(2h,m),2.47-2.33(1h,m),2.14-2.05(2h,m),1.90-1.75(2h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.14-1.10(3h,m),0.86(3h,t,j＝7.3hz)。

化合物18:¹hnmr(400mhz,dmso)7.48-7.23(6h,m),4.60-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.9hz),4.16-4.08(2h,m),2.14-2.05(2h,m),1.91-1.74(2h,m),1.70-1.63(1h,m),1.12(3h,d,j＝6.9hz),0.85(3h,t,j＝7.3hz)。

化合物24:¹hnmr(400mhz,dmso)12.56-12.46(1h,m),7.49-7.28(6h,m),5.56(1h,s),4.62-4.53(2h,m),4.40(1h,d,j＝18.0hz),4.17-4.09(1h,m),3.40(3h,s),2.48-2.38(1h,m),2.14-2.07(1h,m),1.87-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。

化合物25:¹hnmr(400mhz,dmso)7.49-7.27(6h,m),5.56(1h,s),4.61-4.52(2h,m),4.41(1h,d,j＝17.9hz),4.17-4.08(1h,m),3.29(1h,s),3.23-3.22(1h,m),2.48-2.39(1h,m),2.08-2.07(2h,m),1.91-1.75(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.2hz),1.12(3h,d,j＝6.9hz)。

化合物29:¹hnmr(400mhz,dmso)7.48-7.24(6h,m),4.60-4.50(2h,m),4.41-4.28(2h,m),4.17-4.09(1h,m),3.40-3.35(1h,m),3.26-3.19(2h,m),3.17(3h,s),2.48-2.27(2h,m),2.14-2.04(2h,m),1.91-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.2hz),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。

化合物30:¹hnmr(400mhz,dmso)7.48-7.24(6h,m),4.60-4.49(2h,m),4.41-4.28(2h,m),4.17-4.08(1h,m),3.26-3.19(2h,m),3.16(3h,s),2.48-2.28(2h,m),2.14-2.02(2h,m),1.91-1.74(2h,m),1.71-1.63(1h,m),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。

化合物36:¹hnmr(400mhz,dmso)7.49-7.27(6h,m),5.63-5.61(1h,m),4.62-4.52(2h,m),4.40(1h,d,j＝17.9hz),4.17-4.02(1h,m),3.66-3.53(3h,m),2.48-2.39(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.1hz),1.20-1.11(6h,m)。

化合物37:¹hnmr(400mhz,dmso)7.48-7.26(6h,m),5.60(1h,s),4.61-4.51(2h,m),4.40(1h,d,j＝17.9hz),4.17-4.09(1h,m),3.65-3.53(3h,m),2.48-2.39(1h,m),2.13-2.08(1h,m),1.88-1.75(1h,m),1.71-1.63(1h,m),1.20-1.10(6h,m)。

實施例30體外rorc配體結(jié)合試驗

通過測定kiapp、ic50或百分比抑制值使用本試驗來確定在抑制rorc活性中的化合物效能。

表5

表5

過濾平板制備

在試驗當(dāng)天，將100μl的0.05％chaps(在去離子h2o中)加入到gfbunifilter平板的所有孔中，并將其浸泡1小時。制備50mmhepes(ph7.4)、150mmnacl和5mmmgcl2的洗滌緩沖液來洗滌過濾平板。為了制備試驗緩沖液，將bsa加入洗滌緩沖液中以達到0.01％，并加入dtt以達到1mm。

化合物

對于ic50模式，將10mm化合物儲備液在dmso中用dmso連續(xù)稀釋，得到在dmso(15μl化合物+30μldmso)中的20倍所需最終濃度。將該20倍化合物儲備液在dmso中用4倍試驗緩沖液稀釋，以達到在25％dmso(10μl化合物+30μl試驗緩沖液)中的5倍最終試驗濃度。用設(shè)置在50μl體積的移液管將溶液通過吸液多次混合。對于該試驗，將10μl在25％dmso中的5倍化合物儲備液一式兩份加入到試驗平板中。

對于兩點篩選，將10mm儲備化合物溶液在dmso中稀釋以獲得200um(20倍的高試驗濃度)，然后進一步稀釋10倍以達到20um(20倍的低試驗濃度)。將該20倍儲備液用試驗緩沖液(10ul化合物+30ul試驗緩沖液)稀釋4倍，以達到5倍試驗濃度(50um和5um)，并將10ul一式兩份加入兩個試驗平板中。每個濃度在2個平板上測試，每組80個化合物使用4個試驗平板(1um和10um，n＝2)。

非特異性結(jié)合(nsb)樣品、總結(jié)合(tb)樣品和無受體(nor)樣品

用于測定nsb的信號水平的25-羥基膽固醇(1um)如上文化合物所述在dmso中制備，然后在試驗緩沖液中稀釋，得到5um的終濃度。對于25-羥基膽固醇在25％dmso中的溶液/75％試驗緩沖液，10ul每孔用于nsb樣品。用于總結(jié)合和無受體樣品測定的孔含有10μl25％dmso/75％試驗緩沖液/孔。

放射性配體(25-[³h]羥基膽固醇)制備

將25-[³h]羥基膽固醇在試驗緩沖液中稀釋，得到15nm，并渦旋混合。向各孔中加入20ul，以達到該試驗中6nm的終濃度。

受體制備

發(fā)現(xiàn)rorc受體的最佳濃度為0.6ug/ml。將儲備受體溶液在試驗緩沖液中稀釋，得到1.5ug/ml在試驗緩沖液中的溶液。在各孔中加入20ul。對于無受體樣品，用20ul試驗緩沖液代替受體溶液。

將樣品加入平板并孵育

試驗平板是96孔聚丙烯v-底平板。將10ul的5x化合物在25％dmso/75％試驗緩沖液中的溶液加入試驗孔中。將10ul的25％dmso/75％試驗緩沖液加入總結(jié)合或無受體孔中。將10ul的5um25-羥基膽固醇在25％dmso/75％試驗緩沖液中的溶液加入nsb孔中。將在試驗緩沖液中制備的20ul的15nm25-[³h]羥基膽固醇加入各孔中。將20ul的1.5ug/mlrorc受體加入各孔中(或?qū)?0ul試驗緩沖液加入無受體孔中)。加完各孔后，將該平板在25℃孵育3小時。

過濾

使用packardfiltermateharvester，將過濾板在轉(zhuǎn)移培養(yǎng)的樣品后洗滌4次。將平板徹底干燥過濾(50℃下2小時或室溫下過夜)。將50ul的microscint0添加到所有孔中，并在topcountprotocolinverted上讀數(shù)。

終濃度

終濃度如下：50mmhepes緩沖液(ph7.4)；150mmnacl；1mmdtt；5mmmgcl2；0.01％bsa；5％dmso；0.6ug/mlrorc受體；6nm25-[³h]羥基膽固醇。對于nsb孔，還存在1um25-羥基膽固醇。

實施例31:rorc輔激活蛋白肽結(jié)合試驗

試驗是在在黑色384plusfproxiplates(perkin-elmer6008269)中以16ul反應(yīng)體積進行。將除試驗配體以外的全部試驗組分在包含5mmdtt的輔調(diào)節(jié)因子緩沖液d(invitrogenpv4420)中混合，并以8ml體積以其最終濃度的兩倍添加到平板中。然后將以2倍終濃度的試驗配體加入各孔中的8μl含有5mmdtt和4％dmso的輔調(diào)節(jié)因子緩沖液d。最終的孵育液包含1x輔調(diào)節(jié)因子緩沖液d、5mmdtt、試驗配體、2％dmso、50nm生物素基-cpsshsslterkhkilhrllqegsps(americanpeptidecompany；vista,ca)、2nm銪抗-gst(cisbio61gstklb)、12.5nm抗生蛋白鏈菌素-d2(cisbio610sadab)、50mmkf和10nm細菌表達的包含n-末端6xhis-gst-標簽和登錄號np_005051的殘基262-507的人rorc配體結(jié)合域蛋白。一式兩份對十個配體濃度進行試驗。將反應(yīng)板在室溫下(22-23℃)在黑暗中孵育3小時后，按照銪/d2htrf方案(ex320，em615和665,100μs滯后時間，100次閃爍，500μs窗口)在envision平板讀數(shù)器(perkinelmer)上讀取平板。將在665nm處的時間解析的fret信號除以615nm處的信號，以產(chǎn)生每個孔的信號比。將含有rorc和肽、但不含試驗配體的孔的信號比進行平均并設(shè)定為0％效應(yīng)，而將含有輔激活肽但不含rorc的空白孔的信號比進行平均并設(shè)定為-100％效應(yīng)。rorc在該試驗中表現(xiàn)出基礎(chǔ)(組成型)信號，并且相對于該基礎(chǔ)信號水平，試驗配體可以增加或降低信號比。rorc激動劑在該試驗中增加信號比，并產(chǎn)生正的％效應(yīng)值。反向激動劑降低信號比，并產(chǎn)生負的％效應(yīng)值。ec50值是提供半數(shù)最大效應(yīng)(增加或降低的試驗信號)的試驗化合物的濃度，通過genedata軟件(genedata；basel,switzerland)用以下等式計算：

％效應(yīng)＝s0+{(sinf–s0)/[1+(10^logec50/10^c)ⁿ]}

其中s0等于在零濃度的試驗化合物下的活性水平，sinf是在試驗化合物的無限濃度下的活性水平，ec50是活性達到最大效應(yīng)的50％的濃度，c是對應(yīng)于劑量-反應(yīng)曲線圖的x軸的值的對數(shù)單位的濃度，并且n是hill系數(shù)(ec50處的曲線斜率)。

實施例32:關(guān)節(jié)炎小鼠模型

將8至10周齡的老年雄性dba/1(dba/1olahsd,harlanlaboratories)小鼠安置在特定的無病原體(spf)動物設(shè)施中。通過在尾部的基部皮下注射兩次膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。初次注射(第0天)使用含有4mg/ml結(jié)核分枝桿菌(chondrex)的在等體積cfa中乳化的牛ii型膠原(2mg/ml，來自chondrex，redmond，wash.)。第29天的cii加強注射液在不完全弗氏佐劑(ifa)中乳化。每只動物通過皮下/皮內(nèi)注射在距離小鼠身體2至3厘米的尾部接受0.1毫升乳液。增強注射部位在與初始注射部位鄰近但不同的位置，并且距離動物身體更近。or-1050如上文所述在hrc-6中配制。在平日，動物接受hrc-6或50mg/kgor-1050的兩次口服給藥(上午和下午)(2.5ml/kg)。在周末，施用100mg/kg的單次給藥(5ml/kg)。

基于以下定性量表，每天觀察小鼠的cia臨床癥狀。單獨檢查每只爪子并打分。0級，正常；1級，腳踝或手腕輕度但明確的發(fā)紅和腫脹，或限于個別足趾的明顯發(fā)紅和腫脹，無論受影響的足趾如何；2級，腳踝或手腕中度發(fā)紅；3級，包括足趾的整個爪的嚴重發(fā)紅和腫脹；4級，伴有多個關(guān)節(jié)的最大程度發(fā)炎的肢體。為了評估每只動物的累積疾病嚴重程度，通過將第24和48天之間的每日后爪測量的總和合計來計算每只動物的曲線下面積得分。

實施例33:肌肉硬化小鼠模型i

試驗是在4-6周齡的屬于c57bl/6株的體重17-20g的雌性小鼠中進行。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)使用95％純的合成髓磷脂少突膠質(zhì)細胞糖蛋白肽35-55(mog35-55)(invitrogen)積極誘導(dǎo)。將每只小鼠麻醉，并接受200ug的mog35-55肽和15ug來自在100ul磷酸鹽緩沖鹽水中乳化的quilija樹皮的皂苷提取物。將一個25ul體積皮下注射到四個側(cè)腹區(qū)域。小鼠也用在200μlpbs中的200ng百日咳毒素腹膜內(nèi)注射。48小時后給予第二次相同的百日咳毒素注射。

以選擇的劑量施用本發(fā)明的化合物。對照動物接受25ul的dmso。每日治療從免疫后第26天延伸至第36天。臨床評分從免疫后第0天至第60天每天獲取。臨床體征采用以下方案進行評分：0，無可檢測的癥狀；0.5，遠端尾部無力，弓狀外觀且行為安靜；1，完全尾部無力；1.5，尾部無力且后肢無力(步態(tài)不穩(wěn)定，后肢抓握不良)；2，單側(cè)部分后肢麻痹；2.5，雙側(cè)后肢麻痹；3，完全雙側(cè)后肢麻痹；3.5，完全后肢麻痹和單側(cè)前肢麻痹；4，后肢和前肢全癱(eugster等人,eurjimmunol2001,31,2302-2312)。

炎癥和脫髓鞘可以通過組織學(xué)評估eae小鼠cns的切片。在30或60天后處死小鼠，將全脊髓切除并置于4℃的0.32m蔗糖溶液中過夜。制備組織并切片。luxol快藍染色用于觀察脫髓鞘區(qū)域。蘇木精和伊紅染色用于通過染黑染色單核細胞的細胞核來突出炎癥區(qū)域。用光學(xué)顯微鏡以盲法計數(shù)用h&e染色的免疫細胞。將切片分為灰色和白色物質(zhì)，并將每個部分在合并之前手動計數(shù)，得到該切片的總數(shù)。t細胞用抗cd3+單克隆抗體免疫標記。洗滌后，將切片用山羊抗大鼠hrp第二抗體孵育。然后將切片洗滌并用甲基綠對比染色。在免疫后第30天和60天將從小鼠分離的脾細胞用裂解緩沖液處理以除去紅細胞。然后將細胞重新懸浮在pbs中并計數(shù)。以約3×10⁶細胞/ml密度的細胞用20μg/ml的mog肽孵育過夜。使用合適的小鼠ifn-γ免疫測定系統(tǒng)測定來自受刺激細胞的上清液的ifnγ蛋白水平。

實施例34:肌肉硬化小鼠模型ii

在該模型中，將雌性嚙齒類動物用異氟烷麻醉，并在本研究的第0天在背部兩個位點注射含有1mg/ml神經(jīng)元抗原(例如髓磷脂堿性蛋白、髓磷脂少突膠質(zhì)細胞糖蛋白、蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì))和4mg/ml結(jié)核分枝桿菌的弗氏不完全佐劑。然后從第0天直至治療結(jié)束時，每天以皮下、腹膜內(nèi)或口服方式以有效劑量施用目的化合物。每日觀察癱瘓程度作為療效評估。

實施例35:銀屑病小鼠模型i

嚴重的聯(lián)合免疫缺陷(scid)小鼠模型可用于評估化合物治療人銀屑病的功效(boehncke,ernstscheringresfoundworkshop2005,50,213-34；和bhagavathula等人,jpharmacolexpt'ltherapeutics2008,324(3),938-947)。簡言之，scid小鼠用作組織受者。每個正?；蜚y屑病志愿者(人)的一次活檢組織被移植到受者小鼠的背部表面上。治療在移植后1-2周開始。將移植人皮膚的動物分到各治療組。將動物每日治療兩次持續(xù)14天。在治療結(jié)束時，拍攝動物，然后進行安樂死。手術(shù)切除移植的人體組織以及周圍的小鼠皮膚，將其固定在10％福爾馬林中，并將所得樣品用顯微鏡檢查。測量表皮厚度。將組織切片用增殖相關(guān)抗原ki-67的抗體和抗人cd3+單克隆抗體染色，以檢測移植組織中的人t淋巴細胞。還用c-myc和β-連環(huán)蛋白的抗體探測切片。銀屑病皮膚移植物的平均表皮厚度的降低反映了對治療的積極響應(yīng)。積極響應(yīng)也與角質(zhì)形成細胞中ki-67的表達下降有關(guān)。

實施例36:銀屑病小鼠模型ii

使用皮膚炎癥的咪喹莫特模型(fits等人,journalofimmunology,2009,182:5836-5845)，將10-12周齡balb/c、il17c+/+或il17c-/-或il17re+/+或il17re-/-小鼠在剃光的背部和右耳每天施用50mg艾達樂乳膏(在graceway中的5％咪喹莫特,3m)持續(xù)5天。每天進行臨床評分和耳厚測量。評分是基于銀屑病癥狀的表現(xiàn)，如紅斑、鱗屑和厚度：0，無疾病。1，伴有非常輕微增厚的非常輕微的紅斑，以及小面積鱗屑。2，伴有輕度增厚的輕度紅斑，以及小面積鱗屑。3，伴有中度增厚的中度紅斑，以及小面積(<25％)鱗屑(不規(guī)則和斑塊狀)。4，伴有顯著增厚的嚴重紅斑，以及占中度面積(25-50％)的鱗屑(不規(guī)則和斑塊狀)。5，伴有顯著增厚的嚴重紅斑，以及大面積(>50％)鱗屑(不規(guī)則和斑塊狀)。在第5天采集耳朵和背部組織進行組織學(xué)評估。在銀屑病的咪喹莫特(imq)小鼠模型中比較化合物的功效。如上文所述，balb/c小鼠(10個雄性/組)在剃光的背部和右耳接受每日局部imq(5％乳膏)治療持續(xù)5天。從第-5天至第+5天，動物接受口服劑量的代表性化合物或dmf(45或90mg-eqmmf/kg，每日兩次)或載體。紅斑評分是主要的結(jié)果指標。在雄性balb/c小鼠中以口服劑量90mg-eqmmf/kgbid持續(xù)10天進行試驗的化合物的紅斑分值列于下表3中。數(shù)據(jù)顯示本申請的化合物與dmf等效。

實施例37:腸易激綜合征小鼠模型i

炎癥性腸病的治療效果可按jurjus等人jpharmaocoltoxicolmethods2004,50,81-92；villegas等人,int'limmunopharmacol2003,3,1731-1741；和murakami等人,biochemicalpharmacol2003,66,1253-1261中的描述進行評估。簡言之，將雌性icr小鼠分到各治療組，在實驗開始時向其施用水(對照)、自來水中的5％dss以誘導(dǎo)結(jié)腸炎，或施用各種濃度的試驗化合物。施用試驗化合物1周后，將在自來水中的5％dss也施用于接受試驗化合物的組持續(xù)1周。在實驗結(jié)束時，處死所有小鼠，移出大腸。獲得結(jié)腸粘膜樣品并均質(zhì)化處理。對促炎介質(zhì)(例如il-1α、il-1β、tnfα、pge2和pgf2α)和蛋白質(zhì)濃度定量。將每個切除的大腸進行組織學(xué)檢查，并對結(jié)腸的損傷進行評分。

實施例38:慢性阻塞性肺病小鼠模型

martorana等人,amjrespircritcaremed2005,172,848-835；和cavarra等人,amjrespircritcaremed2001,164,886-890的吸煙模型可以用于評估治療肺氣腫的效能。簡言之，將六周齡的c57b1/6j雄性小鼠暴露于室內(nèi)空氣或五根香煙的煙霧中20分鐘。對于急性研究，將小鼠分成三組，每組40只。然后將這些組分成如下的10只小鼠的4個亞組：(1)未處理/暴露于空氣；(2)未處理/暴露于煙霧；(3)試驗化合物第一次給藥+暴露于煙霧；和(4)試驗化合物第二次給藥。在第一組中，在暴露結(jié)束時評估氣管肺泡灌洗液中的trolox等效抗氧化容量。在第二組中，使用商品化的細胞因子組合在4小時測定在支氣管肺泡灌洗液中的細胞因子和趨化因子；以及在第三組中，在24小時評估支氣管肺泡灌洗液的細胞計數(shù)。

在一項慢性研究中，將小鼠暴露于室內(nèi)空氣或每天三支香煙的煙霧，每周5天，持續(xù)7個月。使用五組動物：(1)未處理/暴露于空氣；(2)試驗化合物第一次給藥+暴露于空氣；(3)未處理/暴露于煙霧；(4)試驗化合物第二次給藥+暴露于煙霧；以及(5)試驗化合物第一次給藥+暴露于煙霧。慢性暴露于室內(nèi)空氣或香煙煙霧七個月后，將每組5-12只動物處死，并將肺內(nèi)氣管用福爾馬林固定。肺容積由水位移測定。將肺染色。肺氣腫評估包括平均線性截距和內(nèi)表面積。通過點計數(shù)測定用抗小鼠mac-3單克隆抗體免疫組織化學(xué)標記的巨噬細胞的體積密度。當(dāng)至少一個或多個中等大小的支氣管/肺顯示陽性的過碘酸-希夫染色(用于測定鎖鏈素)時，認為小鼠具有杯狀細胞化生，將新鮮肺均質(zhì)化，處理，并通過高壓液相色譜分析。

實施例39:哮喘小鼠模型

單次吸入過敏原的激發(fā)可能會導(dǎo)致一些個體和動物模型中的氣道反應(yīng)性的急劇增強。然而，反復(fù)的過敏原吸入已經(jīng)證實具有更顯著、一致和延長的氣道反應(yīng)性增強。長期反復(fù)吸入過敏原的小鼠模型已被用于研究肺部過敏性疾病的長期影響，并描繪參與誘導(dǎo)人肺的氣道高反應(yīng)性的細胞、機制、分子和介質(zhì)。

結(jié)晶ova獲自piercechem.co.(rockford,ill.)，硫酸鉀鋁(明礬)獲自sigmachem.co.(st.louis,mo.)，無熱源的蒸餾水來自baxter,healthcarecorporation(deerfield,ill.)，0.9％氯化鈉(生理鹽水)來自lymphomed(deerfield,ill.)和trappsol.tm.hpb-l100(羥丙基β環(huán)糊精水溶液；45w/v％水溶液)來自cyclodextrintechnologiesdevelopment,inc.(gainesville,fla.)。將ova(500ug/ml在生理鹽水中)與等體積的10％(w/v)明礬在蒸餾水中混合。在室溫下孵育60分鐘后將該混合物(ph6.5，用10nnaoh)在750g離心5分鐘；將該片狀沉淀物重新懸浮于初始體積的蒸餾水中，并在一小時內(nèi)使用。將選擇性5-脂氧合酶抑制劑齊留通(n-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-n-羥基脲；j.pharmacolexpther.1991；256:929-937)溶于trappsol.tm.histatek,inc.(seattle,wash.)中，得到肥大細胞脫顆粒抑制劑f-met-leu-phe-phe("hk-x")。

按照不同的標準方案(j.expmed.1996；184:1483-1494)將雌性balb/c一次(6-8周齡)接受腹腔內(nèi)注射0.2ml(100ug)的ova與明礬。用0.2ml腹膜內(nèi)注射氯胺酮(0.44mg/ml)/賽拉嗪(6.3mg/ml)在生理鹽水中的溶液將小鼠麻醉，然后在不同的日子單獨接受100ugova在0.05ml生理鹽水中的溶液鼻內(nèi)(i.n.)給藥和50ugova在0.05ml生理鹽水中的溶液鼻內(nèi)給藥。使用兩個對照組：第一組接受含明礬的生理鹽水腹膜內(nèi)注射，和不含明礬的生理鹽水鼻內(nèi)給藥；第二組接受含明礬的ova腹膜內(nèi)注射、不含明礬的ova和單獨的生理鹽水鼻內(nèi)給藥。

獲得氣管和左肺(右肺可用于如下所述的支氣管肺泡灌洗("bal"))，并在室溫下在10％中性甲醛溶液中固定約15小時。在石蠟中包埋后，將組織切成5μm切片，并進一步用不同的染色或免疫標記進行處理。discombe的嗜酸性粒細胞染色用于用亞甲基藍對比染色的細胞計數(shù)。單位氣道面積(2,200um²)的嗜酸性粒細胞數(shù)量由形態(tài)測定法確定(j.pathol.1992；166:395-404；amrevrespirdis.1993；147:448-456)。纖維化通過masson的三色染色測定。通過以下染色方法測定氣道粘液：亞甲基藍、蘇木精和伊紅、粘液胭脂紅、阿辛藍和阿辛藍/過碘酸-希夫(pas)反應(yīng)(troyer,h.,"carbohydrates"inprinciplesandtechniquesofhistochemistry,little,brownandcompany,boston,mass.,1980:89-121；sheehan,d.c.等人,"carbohydrates"intheoryandpracticeofhistotechnology,battlepress,columbus,ohio,1980:159-179)。粘蛋白用粘液胭脂紅染色；使用皂黃復(fù)染劑。酸性粘蛋白和硫酸化粘膜物質(zhì)用阿辛藍染色，ph2.5；使用核快速紅色對比染色。中性和酸性粘液物質(zhì)用阿辛藍(ph2.5)和pas反應(yīng)鑒定。氣道堵塞程度(直徑0.5-0.8mm)也通過形態(tài)測定法進行評估。氣道直徑由粘液堵塞百分比根據(jù)半定量標度分級為0至4+。組織學(xué)和形態(tài)學(xué)分析可以由對方案設(shè)計不知情的個人進行。

第28天，在最后一次鼻內(nèi)施用生理鹽水或ova24小時后，靜脈內(nèi)輸注醋甲膽堿的肺力學(xué)可以通過如前所述的體積描記法在體內(nèi)在小鼠中測定(10,1958；192:364-368；j.appl.physiol.1988；64:2318-2323；j.exp.med.1996；184:1483-1494)。

在主支氣管處關(guān)閉左肺后，右肺可用0.4ml生理鹽水灌洗三次。使用血細胞計數(shù)器計數(shù)來自總洗脫樣品的0.05ml等分試樣的支氣管肺泡灌洗液(bal)的流體細胞，并將剩余的液體在4℃下在200g離心10分鐘。上清液可以在70℃儲存直到進行類花生酸分析。在含有10％牛血清白蛋白("bsa")的生理鹽水中再懸浮細胞沉淀后，在玻璃載玻片上制備bal細胞涂片。為了染色嗜酸性粒細胞，用discombe稀釋液對干燥的載玻片進行染色5-8分鐘(0.05％伊紅水溶液和5％丙酮(v/v)在蒸餾水中的溶液；j.exp.med.1970；131:1271-1287)，用水沖洗0.5分鐘，并用0.07％亞甲基藍對比染色2分鐘。

盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的具體實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的真實主旨和范圍的情況下，可以進行各種改變并且可以用等價方案替換。此外，可以進行許多修改以使具體情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟適應(yīng)于本發(fā)明的主旨和范圍。所有這些修改都涵蓋于所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。