本發(fā)明涉及如本文中所描述和定義的通式(i)的苯并咪唑-2-胺化合物、制備所述化合物的方法、用于制備所述化合物的中間體化合物、包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物，以及所述化合物作為單獨的藥劑或與其他活性成分結(jié)合用于制造治療或預(yù)防疾病、特別是腫瘤的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
：：本發(fā)明涉及抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物、所述化合物用于制造治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及用于制備所述化合物的中間體化合物。異檸檬酸脫氫酶(idh)是細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵酶(將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸)，并且屬于通過利用不同電子受體定義的2個亞組。其中兩種——異檸檬酸脫氫酶1和2——使用nadp(+)作為電子受體。idh1位于細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中且idh2位于線粒體中，作為tca循環(huán)的組成部分，例如在以下反應(yīng)中：異檸檬酸+nadp+→α-酮戊二酸+co2+nadph+h+兩種酶均作為同型二聚體。在多種腫瘤實體(包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性骨髓性白血病(aml)、軟骨肉瘤、膽管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤等)中，idh1或idh2在不同的氨基酸位置上突變(balssj.actaneuropathol.2008dec；116(6):597-602,mardiser,nengljmed.2009sep10；361(11):1058-66,amarymf,jpathol.2011jul；224(3):334-43,borgerdr,oncologist.2012；17(1):72-9,shibatat,amjpathol.2011mar；178(3):1395-402,ghiamaf,oncogene.2012aug16；31(33):3826,cairnsra,blood.2012feb23；119(8):1901-3)。這種突變總是雜合的和互相排斥的。這些點突變中的大多數(shù)已經(jīng)在酶(負(fù)責(zé)2-氧戊二酸配位)的催化域的關(guān)鍵位置被發(fā)現(xiàn)，例如idh1r100、idh1r132、idh1g97和idh2r140、idh2r172(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，所有非原發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的超過70％是idh1突變的，并且在92.7％idh1突變的腫瘤中，精氨酸被組氨酸(idh1r132h)替代(hartmannc,actaneuropathol.2009oct；118(4):469-74)。在那些催化殘基處替代野生型氨基酸導(dǎo)致酶的新變體(neomorphic)活性，將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為r-2-羥基戊二酸(2-hg)。2-hg是代謝廢物，也是腫瘤代謝物(oncometabolite)，并且其被認(rèn)為促使腫瘤發(fā)生(dangl.,nature,2009dec10；462(7274):739-44)。2-hg在正常細(xì)胞中僅以極低的水平產(chǎn)生，但攜帶idh突變的細(xì)胞產(chǎn)生高水平的2-hg。在具有idh突變的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了大量的2-hg。idh突變也已經(jīng)在具有高2-hg水平的其他疾病的患者中進(jìn)行了描述，例如，在用超生理水平的2-hg表征的罕見神經(jīng)代謝紊亂(2-hg酸尿)中(kranendijkm,science.2010oct15；330(6002):336)。因此，抑制idh突變及其新變體活性是腫瘤和其他idh突變相關(guān)疾病的潛在治療性選擇。wo02/092575a1涉及苯并咪唑化合物作為膜融合相關(guān)事件(例如輸液)的抑制劑。wo03/007945a1和wo02/04425a2特別涉及苯并咪唑化合物作為rna依賴性rna聚合酶的抑制劑。wo2009/059214a1涉及aβ-結(jié)合性苯并咪唑衍生物。wo2008/153701a1涉及苯并咪唑化合物作為ksp驅(qū)動蛋白活性的抑制劑。wo2005/121132a1涉及具有抗-hcv作用的稠合雜環(huán)化合物。ep0385850a2公開了苯并咪唑和氮雜苯并咪唑衍生物用于治療心血管疾病和十二指腸潰瘍。wo00/32578a1公開了苯并咪唑化合物作為玻璃粘附蛋白受體拮抗劑。wo2004/085425a1特別公開了具有vegfr/kdr抑制活性的苯并咪唑化合物。ep1810677a1公開了苯并咪唑化合物作為gpr40受體功能調(diào)節(jié)劑。ep1069124a1公開了2-苯并咪唑胺化合物作為orl1-受體激動劑。wo2010/034796a1公開了苯并咪唑化合物作為酶抑制劑，所述酶屬于類花生酸和谷胱甘肽代謝家族中的膜相關(guān)蛋白質(zhì)。wo2009/116074a2公開了取代的苯并咪唑作為大麻素調(diào)節(jié)劑。wo03/074515a1公開了苯并咪唑衍生物作為tie-2和/或vegfr-2抑制劑。wo2005/044793a2特別公開了苯并咪唑化合物作為crf受體拮抗劑。wo2006/099379a2公開了吲哚衍生物作為β-分泌酶抑制劑。wo2010/100249a1特別公開了苯并咪唑化合物作為微粒體前列腺素e2合酶-1的抑制劑。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有描述如本文所描述和定義并且在下文中稱為“本發(fā)明的化合物”的如本文所定義的本發(fā)明的通式(i)的特定取代的苯并咪唑化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，或者其藥理活性?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的所述化合物具有令人驚訝和有利的性質(zhì)，并且這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的所述化合物有效抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)，并因此可用于治療或預(yù)防不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，或者伴有不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，例如，血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、包括血管免疫母細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤的惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的頭頸部腫瘤(例如間變性星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、二次多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、包括膽管癌的胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚瘤及包括軟骨肉瘤的肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。技術(shù)實現(xiàn)要素：根據(jù)第一方面，本發(fā)明涵蓋通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中：r1代表鹵素原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-和(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16；r7代表氫原子或鹵素原子或c1-c3-烷基；r8代表c1-c3-烷基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-和雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)nh2；并且，其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；或者r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基和4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15；如在本文中所提及的術(shù)語優(yōu)選具有以下含義：術(shù)語“鹵素原子(halogenatom)”、“鹵代-(halo-)”或者“鹵素-(hal-)”應(yīng)理解為意指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“c1-c6-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異-戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者其異構(gòu)體。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更特別地，具有1、2或者3個碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術(shù)語“c1-c6-烷基”如上所定義，并且其中一個或多個氫原子被鹵素原子相同地或不同地替代，即，一個鹵素原子與另一個鹵素原子無關(guān)。特別地，所述鹵素原子為f。所述c1-c6-鹵代烷基為，例如，-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3或ch2ch2cf3。術(shù)語“c1-c6-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指式-o-(c1-c6-烷基)——其中術(shù)語“c1-c6-烷基”如上所定義——的直鏈或支鏈的飽和單價基團，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、異-戊氧基或正-己氧基，或者其異構(gòu)體。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和單價c1-c6-烷氧基，其中一個或者多個氫原子被鹵素原子相同地或不同地替代。特別地，所述鹵素原子為f。所述c1-c6-鹵代烷氧基為，例如，-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。術(shù)語“c2-c6-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的單價烴基，其包含一個或多個雙鍵，并且其具有2、3、4、5或6個碳原子，特別是2或3個碳原子(“c2-c3-烯基”)，應(yīng)理解的是，在其中所述烯基包含多于一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可彼此孤立或共軛。所述烯基為，例如，乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(e)-3-甲基戊-3-烯基、(z)-3-甲基戊-3-烯基、(e)-2-甲基戊-3-烯基、(z)-2-甲基戊-3-烯基、(e)-1-甲基戊-3-烯基、(z)-1-甲基戊-3-烯基、(e)-4-甲基戊-2-烯基、(z)-4-甲基戊-2-烯基、(e)-3-甲基戊-2-烯基、(z)-3-甲基戊-2-烯基、(e)-2-甲基戊-2-烯基、(z)-2-甲基戊-2-烯基、(e)-1-甲基戊-2-烯基、(z)-1-甲基戊-2-烯基、(e)-4-甲基戊-1-烯基、(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)-3-甲基戊-1-烯基、(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)-2-甲基戊-1-烯基、(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)-1-甲基戊-1-烯基、(z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(e)-3-乙基丁-2-烯基、(z)-3-乙基丁-2-烯基、(e)-2-乙基丁-2-烯基、(z)-2-乙基丁-2-烯基、(e)-1-乙基丁-2-烯基、(z)-1-乙基丁-2-烯基、(e)-3-乙基丁-1-烯基、(z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(e)-1-乙基丁-1-烯基、(z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(e)-2-丙基丙-1-烯基、(z)-2-丙基丙-1-烯基、(e)-1-丙基丙-1-烯基、(z)-1-丙基丙-1-烯基、(e)-2-異丙基丙-1-烯基、(z)-2-異丙基丙-1-烯基、(e)-1-異丙基丙-1-烯基、(z)-1-異丙基丙-1-烯基、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基，或者甲基己二烯基。特別地，所述基團為乙烯基或烯丙基。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指包含3、4、5或6個碳原子的飽和單價單環(huán)烴環(huán)。所述c3-c6-環(huán)烷基為例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基氧基”應(yīng)理解為意指式-o-(c3-c6-環(huán)烷基)——其中術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基”如上所定義——的飽和單價單環(huán)烴基，例如環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基。術(shù)語“4至6元雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指這樣的飽和單價單環(huán)烴環(huán)，其包含3、4或5個碳原子，以及一個或兩個選自以下的含雜原子的基團：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)；其中4元雜環(huán)烷基僅包含一個選自以下的含雜原子的基團：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、nh和c(＝o)。所述4至6元雜環(huán)烷基經(jīng)由碳原子中的任一個或(如果存在)氮原子連接至分子的剩余部分。特別地，非限制性地，所述雜環(huán)烷基可為4元環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)或氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)；或者5元環(huán)，例如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基；或者6元環(huán)，例如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基或哌嗪基。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指單價的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)體系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子(“5至14元雜芳基”基團)，特別是5或6或9或10個原子，并且其包含至少一個可相同或不同的雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫，另外在每種情況下可為苯并稠合的。特別地，雜芳基選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4h-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、中氮茚基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫噸基和氧雜環(huán)庚三烯基(oxepinyl)。通常，除非另有說明，雜芳基包括其所有可能的異構(gòu)體形式，例如，其位置異構(gòu)體。因此，對于一些說明性的非限制性實例，術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者術(shù)語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。全文中所用的術(shù)語“c1-c6”——例如，在“c1-c6-烷基”、“c1-c6-鹵代烷基”、“c1-c6-烷氧基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有1至6個有限數(shù)目的碳原子(即，1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“c1-c6”應(yīng)解釋為其中所包含的任何子范圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特別為c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特別為c1-c4；在“c1-c6-鹵代烷基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的情況下，甚至更特別為c1-c2。類似地，如本文所用的，全文所用的術(shù)語“c2-c6”——例如，在“c2-c6-烷基”和“c2-c6-烯基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有2至6個有限數(shù)目的碳原子(即，2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“c2-c6”應(yīng)解釋為其中所包含的任何子范圍，例如c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；特別為c2-c3。此外，如本文所用的，全文所用的術(shù)語“c3-c6”——例如，在“c3-c6-環(huán)烷基”的定義的上下文中——應(yīng)理解為意指具有3至6個有限數(shù)目的碳原子(即，3、4、5或6個碳原子)的環(huán)烷基。還應(yīng)理解的是，所述術(shù)語“c3-c6”應(yīng)解釋為其中所包含的任何子范圍，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；特別為c3-c6。術(shù)語“取代”意指指定原子上的一個或者多個氫被所選擇的指定基團替代，條件是不超出指定原子在現(xiàn)有情況下的正?；蟽r，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。術(shù)語“任選取代的”意指任選用特定基團、原子團(radical)或部分取代。如果取代基由多于一個部分組成，如在例如(c1-c4-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-的情況下，則在取代基的開頭或末端的連字符表示與分子的其余部分連接的點。環(huán)體系取代基意指連接至芳族或者非芳族環(huán)體系的取代基，所述取代基例如替代環(huán)體系上的可用氫。如本文所用的，術(shù)語“一個或多個”，例如在本發(fā)明通式化合物的取代基的定義中，應(yīng)理解為表示“一個、兩個、三個、四個或五個，特別為一個、兩個、三個或四個，更特別為一個、兩個或三個，甚至更特別為一個或兩個”。如本文所用的，術(shù)語“離去基團”是指在化學(xué)反應(yīng)中作為具有結(jié)合電子的穩(wěn)定物質(zhì)而置換出的原子或一組原子。優(yōu)選地，離去基團選自：鹵素(特別是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)磺酰氧基、(4-異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有適合的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為這樣的化合物：其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于自然界中常見或主要存在的原子質(zhì)量的原子替代?？梢氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明化合物的一些同位素變體——例如其中引入一個或多個諸如3h或14c的放射性同位素的那些——可用于藥物和/或底物組織分布研究。氚化的和碳-14(即14c)因其易于制備和可檢測性而是特別優(yōu)選的同位素。此外，被諸如氘的同位素取代可以提供一些因更高的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的同位素變體通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，例如通過示例性方法或通過下文實施例中描述的制備使用合適試劑的適當(dāng)同位素變體來制備。當(dāng)本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物等的復(fù)數(shù)形式時，這應(yīng)理解為還指單數(shù)的化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑合物等。“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指這樣的化合物：其足夠牢固，以便能夠從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度，并配制成有效的治療劑。根據(jù)所需的各種取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物任選地包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子以(r)或(s)構(gòu)型存在，在單個不對稱中心的情況下產(chǎn)生外消旋混合物，并且在多個不對稱中心的情況下產(chǎn)生非對映異構(gòu)體混合物。在某些情況下，由于圍繞給定鍵——例如連接指定化合物的兩個取代芳環(huán)的中心鍵——的旋轉(zhuǎn)受阻也可能存在不對稱性。本發(fā)明的化合物任選地包含不對稱的硫原子，例如以下結(jié)構(gòu)的不對稱亞砜：其中*表示可與分子的其余部分結(jié)合的原子。環(huán)上的取代基也可以順式或反式形式存在。旨在將所有此類構(gòu)型(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是產(chǎn)生更期望的生物活性的那些化合物。本發(fā)明化合物的分離、純化的或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或者外消旋或非對映異構(gòu)體混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些材料的純化和分離可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成。光學(xué)異構(gòu)體可根據(jù)常規(guī)方法通過拆分外消旋混合物獲得，例如通過使用光學(xué)活性酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽，或通過形成共價非對映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)乃岬膶嵗秊榫剖?、二乙?；剖帷⒍妆锦；剖岷驼聊X磺酸。非對映異構(gòu)體的混合物可基于它們的物理和/或化學(xué)差異通過本領(lǐng)域已知的方法(例如通過色譜法或分級結(jié)晶)分離成其各自的非對映異構(gòu)體。然后，將光學(xué)活性堿或酸從分離的非對映異構(gòu)體鹽中釋放出來。用于分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括在進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化的條件下使用手性色譜法(例如，手性hplc柱)，最佳地選擇以使對映異構(gòu)體的分離最大化。合適的手性hplc柱由daicel制造，例如chiracelod和chiraceloj等，所有的均可常規(guī)性選用。還可在進(jìn)行或不進(jìn)行衍生化的條件下使用酶分離。本發(fā)明的光學(xué)活性化合物同樣可以通過利用光學(xué)活性原料的手性合成來獲得。為了將不同類型的異構(gòu)體彼此區(qū)分開來，參照iupacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，其是單一立體異構(gòu)體或所述立體異構(gòu)體例如r-或s-異構(gòu)體或者e-或z-異構(gòu)體以任意比例的任意混合物的形式。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體(例如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體)的分離通過任意合適的現(xiàn)有技術(shù)方法(例如色譜法，特別是手性色譜法)來實現(xiàn)。此外，本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在。例如，包含作為雜芳基的吡唑部分的任何本發(fā)明化合物例如可以1h互變異構(gòu)體或2h互變異構(gòu)體的形式存在或甚至以任意量的所述兩種互變異構(gòu)體的混合物的形式存在，即：本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的互變異構(gòu)體，其是單一互變異構(gòu)體或所述互變異構(gòu)體以任意比例的任意混合物的形式。此外，本發(fā)明的化合物可以n-氧化物的形式存在，其定義為本發(fā)明化合物中的至少一個氮被氧化。本發(fā)明包括所有這些可能的n-氧化物。本發(fā)明還涉及本文所公開的化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)以及共沉淀物。本發(fā)明的化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為該化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑、特別是水的量可以化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比存在。在化學(xué)計量的溶劑合物例如水合物的情況下，可能分別是半(hemi-)溶劑合物或水合物、(半(semi-))溶劑合物或水合物、單溶劑合物或水合物、倍半溶劑合物或水合物、二溶劑合物或水合物、三溶劑合物或水合物、四溶劑合物或水合物、五溶劑合物或水合物等。本發(fā)明包括所有這些水合物或溶劑合物。此外，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，例如以游離堿或游離酸或兩性離子的形式，或者可以鹽的形式存在。所述鹽可為任意鹽，其可為有機或無機加成鹽，特別是常用于藥學(xué)的任意藥學(xué)上可接受的有機或無機加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機酸或有機酸加成鹽。例如，參見s.m.berge,etal.“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977,66,1-19。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可為，例如，在鏈或環(huán)中帶有氮原子的具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與以下無機酸的酸加成鹽：例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸；或者與以下有機酸的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的另一種合適的藥學(xué)上可接受的鹽是：堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供生理學(xué)上可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與以下物質(zhì)形成的鹽：n-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，堿性含氮基團可用以下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙基的溴化物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可通過很多已知方法中的任意一種使所述化合物與適當(dāng)?shù)臒o機酸或有機酸反應(yīng)來制備?；蛘?，本發(fā)明的酸性化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽通過多種已知方法使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)來制備。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，其為單一鹽或所述鹽以任意比例的任意混合物。在本文中，特別是在實驗部分，為了合成本發(fā)明的中間體和實施例，當(dāng)化合物作為與相應(yīng)的堿或酸的鹽形式提及時，如通過各自的制備和/或純化方法獲得的所述鹽形式的精確化學(xué)計量的組成在大部分情況下是未知的。除非另有規(guī)定，化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”應(yīng)理解為不是化學(xué)計量規(guī)格，而只是鹽形式。類似地，這也適用于以下情況：其中合成中間體或?qū)嵤├衔锘蚱潲}已通過所述的制備和/或純化方法作為溶劑合物如水合物以(如果定義的話)未知的化學(xué)計量組成獲得。如本文所用的，術(shù)語“體內(nèi)可水解的酯”應(yīng)理解為意指包含羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，例如在人體或動物體內(nèi)水解以產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。合適的羧基的藥學(xué)上可接受的酯包括下述酯并且其可在本發(fā)明化合物的任意羧基上形成：例如烷基酯、環(huán)烷基酯和任選取代的苯基烷基酯(特別是芐基酯)、c1-c6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、c1-c6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、c3-c8環(huán)烷氧基-羰氧基-c1-c6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(5-甲基-1,3-dioxolen-2-onylmethyl)；及c1-c6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯。包含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酯，例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，所述相關(guān)化合物因所述酯的體內(nèi)水解而斷裂形成母體羥基。[α]-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。與羥基形成體內(nèi)可水解的酯的基團的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙酰基和取代的苯甲?；捅交阴；?、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚽-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲?；?以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；１景l(fā)明涵蓋所有這些酯。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或多于一種多晶型物以任意比例的混合物。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r1代表鹵素原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、氰基、(c1-c6-烷基)-s-和(c1-c6-鹵代烷基)-s-。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1代表選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基和(c1-c6-鹵代烷基)-s-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1代表選自以下的基團：c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基和(c1-c3-鹵代烷基)-s-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1代表c1-c3-鹵代烷氧基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r1代表ocf3基團。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-和-c(＝o)or13。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表-c(＝o)or13基團。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表-c(＝o)n(r14)r15基團。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16基團。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r6代表選自以下的基團：-c(＝o)och3、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(h)-環(huán)戊基、-c(＝o)n(h)-環(huán)丙基、-c(＝o)n(ch3)ch2ch3、-c(＝o)n(ch2ch3)2、-c(＝o)n(h)ch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)n(ch3)ch2c(＝o)och3、-c(＝o)n(h)ch2c(＝o)och3、-c(＝o)n(ch3)ch2c(＝o)oh、-c(＝o)n(h)ch2-c(＝o)oh、-c(＝o)n(h)ch2ch2oh、-c(＝o)n(h)ch2ch2c(＝o)och3、-c(＝o)n(h)ch2ch2c(＝o)oh、-c(＝o)n(ch3)ch2ch2c(＝o)och2ch3、-c(＝o)n(h)s(＝o)2ch3、其中*表示所述基團與分子其余部分的連接點。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，r7代表氫原子或鹵素原子或c1-c3-烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r7代表氫原子。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r8代表c1-c3-烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8代表c1-c2-烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8代表甲基。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和c1-c3-烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8代表氫原子，r9代表氫原子，r10代表甲基，且r11代表甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8代表甲基，r9代表氫原子，r10代表甲基，且r11代表甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r8代表甲基，r9代表甲基，r10代表甲基，且r11代表甲基。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c4-烷基、ho-(c2-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c4-烷基和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13代表氫原子或c1-c4烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13代表氫原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r13代表c1-c4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-和雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)nh2；并且，其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；或者r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-和雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)nh2，并且，其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基和苯基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：鹵素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-和r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；其中所述4至6元雜環(huán)烷基選自：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基；優(yōu)選選自：哌啶基和嗎啉基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；其中所述4至6元雜環(huán)烷基選自：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基；優(yōu)選選自：哌啶基和嗎啉基。本發(fā)明涵蓋上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基和4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、ho-(c1-c3-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基、雜芳基和4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基和ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基和4至6元雜環(huán)烷基；其中所述苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c3-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、苯基和4至6元雜環(huán)烷基；其中所述苯基任選地被一個或兩個鹵素原子取代。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-和苯基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表氫原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表選自以下的基團：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基和(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物，其中r16代表c1-c3-烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(ia)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如在上述實施方案的任一個中對通式(i)的化合所定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(ib)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如在上述實施方案的任一個中對通式(i)的化合所定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(ic)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如在上述實施方案的任一個中對通式(i)的化合所定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(id)的化合物其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12如在上述實施方案的任一個中對通式(i)的化合所定義。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明還涉及上述優(yōu)選實施方案的任意組合。下文給出了組合的一些實例。然而，本發(fā)明并不限于這些組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中：r1代表鹵素原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基和(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c2-c6-烯基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16；r7代表氫原子；r8代表甲基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和甲基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、h2n-(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)n(h)(c2-c6-烷基)-、(c1-c3-烷基)2n(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基-(c1-c6-烷基)-和雜芳基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)nh2；并且，其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；或者r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；r16代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、ho-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c3-c6-環(huán)烷基)-、c1-c6-鹵代烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、苯基、雜芳基和4至6元雜環(huán)烷基；其中苯基和雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：c1-c3-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c3-烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中：r1代表鹵素原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、r14(r15)nc(＝o)-(c1-c6-烷氧基)-、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16；r7代表氫原子；r8代表甲基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和甲基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基和苯基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：鹵素；或者r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；其中所述4至6元雜環(huán)烷基選自：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基；優(yōu)選選自：哌啶基和嗎啉基；并且其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；r16代表氫原子或c1-c6-烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中r1代表鹵素原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-鹵代烷氧基和(c1-c6-鹵代烷基)-s-；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r14)r15和-c(＝o)n(r14)s(＝o)2r16；r7代表氫原子；r8代表甲基；r9、r10和r11彼此獨立地選自：氫和甲基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或選自以下的基團：c1-c6-烷基和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷基)-；r14和r15彼此獨立地選自：氫、c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、ho-(c2-c6-烷基)-、r13oc(＝o)-(c1-c6-烷基)-、4至6元雜環(huán)烷基、苯基和苯基-(c1-c6-烷基)-；其中苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自：鹵素；或者r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)烷基；其中所述4至6元雜環(huán)烷基選自：哌啶基和嗎啉基；并且其中所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個選自以下的取代基取代：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、氨基、羥基、鹵素和氰基；或者，所述4至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個鹵素原子取代；r16代表氫原子或c1-c6-烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中r1代表c1-c3-鹵代烷氧基；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15；r7代表氫原子；r8代表c1-c3-烷基；r9代表氫原子或c1-c3-烷基；r10代表c1-c3-烷基；r11代表c1-c3-烷基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或c1-c3-烷基；r14代表氫原子或c1-c3-烷基；r15代表氫原子或c1-c3-烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：其中：r1代表-o-cf3；r2代表氫原子；r3代表氫原子；r4代表氫原子；r5代表氫原子；r6代表選自以下的基團：-c(＝o)or13和-c(＝o)n(r14)r15；r7代表氫原子；r8代表甲基；r9代表氫原子或甲基；r10代表甲基；r11代表甲基；r12代表氫原子；r13代表氫原子或選自以下的基團：甲基、乙基；r14代表氫原子或選自以下的基團：甲基、乙基；r15代表氫原子或選自以下的基團：甲基、乙基。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涉及在本發(fā)明上述通式(i)的化合物的任何實施方案或方面內(nèi)的任何子組合。更特別地，本發(fā)明涵蓋下文的實施例部分中公開的通式(i)的化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涵蓋制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括如本文實驗部分所述的步驟。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明還涉及制備如上所定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(ii)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義，與通式(iii)的化合物反應(yīng)：其中r1、r2和r3如上述通式(i)的化合物所定義，由此，得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物所定義。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明還涉及制備如上述定義的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括使通式(iv)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義，與通式(v)的化合物反應(yīng)：其中r1、r2、r3和r12如上述通式(i)的化合物所定義，由此，得到通式(i)的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上述通式(i)的化合物所定義。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涵蓋可用于制備上述通式(i)的化合物的中間體化合物。特別地，本發(fā)明涵蓋通式(ii)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義；以及通式(iv)的中間體化合物：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義。更特別地，本發(fā)明涵蓋下文的實施例部分所公開的中間體化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涵蓋通式(ii)的中間體化合物用于制備如上所定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明涵蓋通式(iv)的中間體化合物用于制備如上所定義的通式(i)的化合物的用途：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上述通式(i)的化合物所定義。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及如上所述的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)或者它們的混合物，用于治療或預(yù)防疾病。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物包含如上所述的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)或者它們的混合物。特別地，所述藥物組合物包含：-一種或多種選自上述通式(i)的化合物的第一活性成分，和-一種或多種選自化療抗癌劑的第二活性成分(參見下文)。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及如上所述的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)或者它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及如上所述的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)或者它們的混合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。如前所述的疾病特別是不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病，特別地，其中不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎性應(yīng)答的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚瘤及肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。實驗部分下表列出了本段和中間體實施例和實施例部分中使用的縮寫，只要它們在正文中未被解釋。nmr峰形表示為它們出現(xiàn)在譜圖中，沒有考慮可能的高階效應(yīng)。使用acdlabs的ics命名工具生成化學(xué)名稱。在一些情況下，使用普遍接受的市售試劑名稱代替ics命名工具生成的名稱。其他縮寫具有對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言它們常規(guī)的含義。本申請中描述的本發(fā)明的各個方面通過以下實施例來說明，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明?；衔锏暮铣?綜述)以下方案和一般方法說明了本發(fā)明的通式(i)的化合物的一般合成路線，但并不旨在限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，方案1至3中例示的轉(zhuǎn)化順序可以用各種方式改變。因此，方案1至3中例示的轉(zhuǎn)化順序并不旨在限制。此外，取代基(例如，殘基r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7)的相互轉(zhuǎn)化可以在例示的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實現(xiàn)。這些改變可以是例如保護(hù)基團的引入、保護(hù)基團的斷裂、官能團的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括這樣的轉(zhuǎn)化：其引入官能團，該官能團允許取代基的進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團及其引入和斷裂是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見例如t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。方案1：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義，且x代表鹵素原子。式(ii)的合適的官能化二胺可與通式(iii)的硫代異氰酸酯在以下條件下反應(yīng)：在合適的溶劑(例如四氫呋喃)和在碳化二亞胺(例如二異丙基碳化二亞胺或edc)的存在下，在0℃至溶劑沸點的溫度下，通常在70℃下。硫代異氰酸酯(iii)是市售可得的已知化合物，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。通式(ii)的二胺本身可由通式3的硝基苯胺通過還原獲得。對于還原，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有方法。硝基苯胺3可在以下條件下氫化：在氫氣氣氛下，在1巴至100巴的壓力下，在合適的溶劑例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或乙醇中，以及在金屬催化劑例如鈀/炭的存在下，在0℃至溶劑沸點的溫度下，通常在室溫下。加入合適的酸如鹽酸或乙酸可能是必需的。或者，通式3的硝基苯胺可用鐵/nh4cl或氯化錫(ii)在以下條件下還原：在合適的溶劑例如水、甲醇或乙醇或者其混合物中，在室溫至溶劑沸點的溫度下，通常在70℃下。通式3的硝基苯胺可在以下條件下由通式1的硝基芳烴通過用通式2的胺親核取代而獲得：在合適的溶劑例如四氫呋喃中，在合適的堿例如碳酸鉀或三乙胺的存在下，在室溫至溶劑沸點的溫度下，通常在50-70℃下。也可以使用通式2的胺的相應(yīng)的銨鹽，而不使用通式2的胺。硝基芳烴1和胺2或其相應(yīng)的銨鹽是市售可得的已知化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。方案2：其中r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上所定義。方案2概括了通式3的硝基苯胺經(jīng)由還原胺化的替代路線。硝基苯胺4可在以下條件下與環(huán)己酮5反應(yīng)：在合適的溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中，以及在還原劑例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，在0℃至溶劑沸點的溫度下，通常在室溫下?？赡苄枰蚍磻?yīng)混合物中加入酸例如三氟乙酸。硝基苯胺4和環(huán)己酮5是市售可得的已知化合物，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。方案3：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12如上所定義。合適的官能化氯苯并咪唑(iv)可在以下條件下與通式(v)的苯胺反應(yīng)：在合適的溶劑例如nmp中，在室溫至溶劑沸點的溫度下，通常在110℃下。苯胺(v)是市售可得的已知化合物，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。氯苯并咪唑(iv)本身可由通式6的苯并咪唑酮通過在以下條件下的反應(yīng)而獲得：在氯化劑例如三氯化磷中，在室溫至試劑沸點的溫度下，通常在105℃下。通式6的苯并咪唑酮可由通式(ii)的合適的官能化二胺通過在以下條件下與碳酸等價物(例如cdi、光氣或光氣衍生物)反應(yīng)來合成：在合適的溶劑例如dmf或四氫呋喃中，在室溫至溶劑沸點的溫度下，通常在50℃下。一般部分在實驗部分未描述其合成的所有試劑均是市售可得的，或是已知的化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法由已知化合物形成。根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物和中間體可能需要純化。有機化合物的純化是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且可具有多種純化相同化合物的方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，化合物可通過結(jié)晶純化。在一些情況下，雜質(zhì)可使用合適的溶劑攪拌出。在一些情況下，化合物可通過色譜法、特別是快速柱色譜法純化，所述色譜法使用例如預(yù)填充硅膠柱——例如與biotage自動純化系統(tǒng)(或isolera)結(jié)合的biotagesnapcartidges或——和洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇的梯度)。在一些情況下，化合物可通過制備型hplc使用例如與合適的預(yù)填充反相柱結(jié)合的waters自動純化器——配有二極管陣列檢測器和/或在線電噴霧離子化質(zhì)譜儀——和洗脫劑例如水和乙腈(可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水的添加劑)的梯度來純化。在一些情況下，如上所述的純化方法可提供呈鹽形式的具有足夠堿性或酸性官能團的本發(fā)明的那些化合物，例如，在具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或者，在具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的情況下，例如銨鹽。這種類型的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法分別轉(zhuǎn)化成其游離堿或游離酸形式，或者在隨后生物測定中作為鹽使用。應(yīng)當(dāng)理解的是，如本文中分離和描述的本發(fā)明化合物的特定形式(例如，鹽、游離堿等)不一定是所述化合物可施用于生物測定以量化特定生物活性的唯一形式。uplc-ms標(biāo)準(zhǔn)方法分析uplc-ms如下所述進(jìn)行。質(zhì)量(m/z)由正離子模式電噴霧離子化報告，除非指示負(fù)離子模式(es-)。在大部分情況下，使用方法a。如果未使用方法a，則指出。uplc-msmethoda儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫劑a：水+0.1％甲酸，洗脫劑b：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％b，1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法b儀器：watersacquityuplc-mssqd3001；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫劑a：水+0.2％氨，洗脫劑b：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％b，1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。uplc-ms方法c儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫劑a：水+0.05％甲酸，洗脫劑b：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.6min1-99％b，1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；dad掃描：210-400nm。uplc-ms方法d儀器：watersacquityuplc-mszq4000；柱：acquityuplcbehc181.750×2.1mm；洗脫劑a：水+0.2％氨，洗脫劑b：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％b，1.6-2.0min99％b；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；dad掃描：210-400nm；elsd。nmr峰形表示為它們出現(xiàn)在譜圖中，沒有考慮可能的高階效應(yīng)。所得的通式(i)的苯并咪唑可為手性的，并且可通過手性hplc分離成其非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。中間體中間體1-1(±)4-氨基-3-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯和(±)4-氨基-3-{[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯和步驟1：4-硝基-3-[(3,3,5-三甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯將0.5g(2.51mmol)3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(市售可得，cas-rn：185629-31-6)和0.35g(2.51mmol)3,3,5-三甲基環(huán)己胺(立體異構(gòu)體的混合物，市售可得，cas-rn：15901-42-5)加入7.1ml四氫呋喃中。加入0.38g(2.76mmol)碳酸鉀后，將反應(yīng)混合物在50℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合物用水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋。劇烈攪拌15分鐘后，分離出有機相。將水相用乙酸乙酯(50ml)洗滌。將合并的有機萃取液用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)后，將溶劑蒸出，得到0.84g(99.2％)橙紅色固體(立體異構(gòu)體的混合物)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。步驟2：(±)4-氨基-3-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯和(±)4-氨基-3-{[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯將0.83g(2.59mmol)4-硝基-3-[(3,3,5-三甲基環(huán)己基)氨基]苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯(39ml)中。加入0.03g(0.25mmol)pd/c后，將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下、在室溫下攪拌2.5小時。催化劑通過玻璃纖維過濾器濾出，并用乙酸乙酯洗滌。蒸出溶劑后，將殘余物通過柱色譜法(biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化，得到0.04g(5.1％)反式非對映異構(gòu)體和0.49g(65.1％)順式非對映異構(gòu)體。實施例實施例2-1(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯將3.1g(10.68mmol)(±)4-氨基-3-{[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯、中間體1-1、順式-非對映異構(gòu)體溶于212ml四氫呋喃中。加入2.34g(10.68mmol)三氟甲氧基苯基異硫氰酸酯(市售可得，cas-rn：64285-95-6)和2.69(21.35mmol)n,n’-二異丙基碳二亞胺，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。由于不完全反應(yīng)，因此在70℃下繼續(xù)攪拌42小時。除去溶劑，并將殘余物用二氯甲烷(300ml)稀釋。有機相用水(50ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法(biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化，得到3.66g(68.9％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.08(m,10h),1.35-1.54(m,2h),1.67(q,1h),1.80-2.04(m,3h),3.82(s,3h),4.69(t,1h),7.30(d,2h),7.39(d,1h),7.69(dd,1h),7.78(d,2h),7.96(s,1h),9.23(s,1h)。uplc-ms:rt＝1.53；m/z＝476.2(es+,m+1)。實施例2-1-12-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，對映異構(gòu)體a將外消旋化合物(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(實施例2-1；1.42g)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200，2×preppump，dla，mwd，prepfc；柱：chiralcelod-h，5μm250×20mm；注射：1.42g于18×0.5m甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇(70:30)和0.1％二乙胺；流速：20ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對映異構(gòu)體，得到0.52g標(biāo)題化合物(對映異構(gòu)體a，保留時間范圍：4.4-6.0min)和0.53g對映異構(gòu)體b(實施例2-1-2中所述)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.12(m,10h),1.40-1.58(m,2h),1.70(q,1h),1.80-2.04(m,3h),3.82(s,3h),4.70(t,1h),7.30(d,2h),7.40(d,1h),7.70(dd,1h),7.78(d,2h),7.96(s,1h),9.23(s,1h)。實施例2-1-22-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，對映異構(gòu)體b將外消旋化合物(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(實施例2-1；1.42g)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200，2×preppump，dla，mwd，prepfc；柱：chiralcelod-h，5μm250×20mm；注射：1.42g于18×0.5ml甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇(70:30)和0.1％二乙胺；流速：20ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對應(yīng)異構(gòu)體，得到0.53g標(biāo)題化合物(對映異構(gòu)體b，保留時間范圍：6.2-8.5min)和0.52g對映異構(gòu)體a(實施例2-1-1中所述)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.12(m,10h),1.40-1.58(m,2h),1.70(q,1h),1.81-2.06(m,3h),3.82(s,3h),4.70(t,1h),7.31(d,2h),7.40(d,1h),7.70(dd,1h),7.82(d,2h),7.98(s,1h),9.23(s,1h)。實施例2-2(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯將0.31g(1.07mmol)(±)4-氨基-3-{[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]氨基}苯甲酸甲酯、中間體1-1、反式非對映異構(gòu)體溶于262ml四氫呋喃中。在氮氣氣氛下，加入0.23g(1.07mmol)4-三氟甲氧基苯基-異硫氰酸酯(市售可得，cas-rn：64285-95-6)和0.27g(2.14mmol)n,n-二異丙基碳二亞胺，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。由于不完全反應(yīng)，因此在70℃下繼續(xù)攪拌42小時。除去溶劑，并將殘余物用二氯甲烷(300ml)稀釋。有機相用水(50ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法(isolera，25gsio2，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化，得到0.37g(70.1％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.95(s,3h),1.04-1.16(m,5h),1.19-1.33(m,2h),1.38-1.53(m,2h),1.58-1.73(m,1h),2.04(t,1h),2.12-2.37(m,2h),3.81(s,3h),4.73(br.,1h),7.32(d,2h),7.40(d,1h),7.70(dd,1h),7.79(d,2h),7.96(s,1h),9.20(s,1h)。uplc-ms:rt＝1.56和1.91min；m/z＝476.2(每種情況下)(es+,m+1)。實施例2-3(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸將3.46g(7.27mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(實施例2-1)溶于31.1ml二噁烷中。加入0.35g(14.55mmol)lioh和10.4ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水(150ml)懸浮。用hcl(1m)酸化至ph4后，將混合物攪拌3小時。將沉淀物吸出，用水洗滌，并通風(fēng)干燥過夜，得到3.35g(94.8％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.19(m,10h),1.45(d,1h),1.56-1.79(m,2h),1.88-2.09(m,3h),4.85(t,1h),7.49–7.52(m,3h),7.69-7.88(m,3h),8.06(s,1h),10.45(br.,1h),12.90(br.,1h)。uplc-ms:rt＝1.31min；m/z＝462.2(es+,m+1)。實施例2-3-12-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，對映異構(gòu)體a將0.83g(1.75mmol)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(對映異構(gòu)體a，實施例2-1-1)溶于7.5ml二噁烷中。加入0.084g(3.50mmol)lioh和2.5ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃小攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水(50ml)懸浮。用hcl(1m)酸化至ph4后，將混合物在室溫下攪拌過夜。將沉淀物吸出，用水洗滌，并通風(fēng)干燥過夜，得到0.79g(93.2％)所需產(chǎn)物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.92-1.12(m,10h),1.45(d,1h),1.56-1.79(m,2h),1.88-2.09(m,3h),4.83(t,1h),7.49–7.52(m,3h),7.69-7.88(m,3h),8.05(s,1h),10.35(br.,1h),12.92(br.,1h)。uplc-ms:rt＝1.31min；m/z＝462.2(es+,m+1)。實施例2-3-22-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，對映異構(gòu)體b將0.82g(1.72mmol)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(對映異構(gòu)體b，實施例2-1-2)溶于7.4ml二噁烷中。加入0.08g(3.44mmol)lioh和2.5ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水(50ml)懸浮。用hcl(1m)酸化至ph4后，將混合物在室溫下攪拌過夜。將沉淀物吸出，用水洗滌，并通風(fēng)干燥過夜，得到0.79g(94.1％)標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.91-1.15(m,10h),1.45(d,1h),1.58-1.79(m,2h),1.88-2.12(m,3h),4.81(t,1h),7.41–7.56(m,3h),7.73(d,2h),7.88(d,1h),8.09(s,1h),10.90(br.,1h),13.05(br.,1h)。uplc-ms:rt＝1.31min；m/z＝462.2(es+,m+1)。實施例2-4(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸將0.34g(0.72mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(實施例2-2)溶于3.1ml二噁烷中。加入0.035g(1.43mmol)lioh和1.02ml水，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水(30ml)懸浮。用hcl(1m)酸化至ph4后，將混合物攪拌2小時。將沉淀物吸出，用水洗滌，并通風(fēng)干燥過夜，得到0.29g(82.3％)標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.87-1.24(m,9h),1.24-1.41(m,1h),1.41-1.58(m,1h),1.67(d,1h),1.73-1.89(m,1h),2.08(t,1h),2.16-2.41(m,2h),4.91(br.,1h),7.46(d,1h),7.50(d,2h),7.71(d,2h),7.81-7.92(m,1h),8.08(s,1h),10.79(br.,1h)。uplc-ms:rt＝1.30min；m/z＝462.2(es+,m+1)。實施例2-5(±)n-環(huán)戊基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺將0.20g(0.43mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸(實施例2-3)溶于1.3mln,n-二甲基甲酰胺中。加入0.23ml(1.30mmol)hünig’s堿、0.05ml(0.52mmol)環(huán)戊胺(市售可得，cas-rn：1003-03-8)和1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐(t3p，0.3ml，50％于n,n-二甲基甲酰胺中)的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋。加入甲基叔丁基醚(5ml)后，將混合物劇烈攪拌3小時。濾出沉淀物，并棄去濾液。沉淀物被稍許污染，因此通過hplc(堿性條件)純化，得到0.15g(62.2％)標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.88-1.14(m,10h),1.38-1.64(m,6h),1.64-1.84(m,3h),1.84-2.09(m,5h),4.14-4.31(m,1h),4.60-4.77(m,1h),7.33(d,1h),7.37(d,2h),7.56-7.67(m,1h),7.78-7.92(m,3h),8.18(d,1h),9.16(s,1h)。uplc-ms:rt＝1.58min；m/z＝529.3(es+,m+1；方法b)。實施例2-6(±)n-乙基-n-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺將0.15g(0.33mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸(實施例2-3)溶于2mln,n-二甲基甲酰胺中。加入23.06mg(0.39mmol)n-乙基甲胺(市售可得，cas-rn：624-78-2)、0.20g(0.39mmol)pybop和0.17ml(0.98mmol)hünig’s堿后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(10ml)和甲基叔丁基醚(20ml)稀釋，并劇烈攪拌過夜。濾出沉淀物，并棄去濾液。將沉淀物通過hplc純化，得到0.120g(73.2％)標(biāo)題化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.90-1.23(m,13h),1.42(t,2h),1.64-1.84(m,1h),1.84-2.08(m,3h),2.92(s,3h),3.20–3.45(2h,被溶劑的水信號遮蔽),4.67(br.,1h),7.07(d,1h),7.33(d,2h),7.38(d,1h),7.50(s,1h),7.81(d,2h),9.14(br.,1h)。uplc-ms:rt＝1.35min；m/z＝501.3(es-,m-1)。實施例2-6-1n-乙基-n-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺，對映異構(gòu)體a將外消旋化合物(±)n-乙基-n-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺(實施例2-6；120mg)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200，2×preppump，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakic，5μm250×20mm；注射：120mg于7×0.3ml甲醇/乙醇(3:1)中；溶劑：己烷、2-丙醇(70:30)和0.1％二乙胺；流速：20ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對映異構(gòu)體，得到36.3mg標(biāo)題化合物(對映異構(gòu)體a，保留時間范圍：9.5-14.0min)和41.1mg對映異構(gòu)體b(實施例2-6-2中所述)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.23(m,13h),1.42(t,2h),1.64-1.84(m,1h),1.84-2.08(m,3h),2.95(s,3h),3.20-3.48(2h,被溶劑的水信號遮蔽),4.68(br.,1h),7.08(d,1h),7.33(d,2h),7.39(d,1h),7.50(s,1h),7.81(d,2h),9.14(s,1h)。實施例2-6-2n-乙基-n-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺，對映異構(gòu)體b將外消旋化合物(±)n-乙基-n-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(順)-3,3,5-三甲基環(huán)己基]-1h-苯并咪唑-6-羧酰胺(實施例2-6；120mg)通過手性hplc(系統(tǒng)：agilentprep1200，2×preppump，dla，mwd，prepfc；柱：chiralpakic，5μm250×20mm；注射：120mg于7×0.3ml甲醇/乙醇(3:1)中；溶劑：己烷、2-丙醇(70:30)和0.1％二乙胺；流速：20ml/min；檢測：uv254nm)分離成其對映異構(gòu)體，得到41.1mg標(biāo)題化合物(對映異構(gòu)體b，保留時間范圍：15.4-19.9min)和36.3mg對映異構(gòu)體a(實施例2-6-1中所述)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝0.89-1.26(m,13h),1.42(t,2h),1.64-1.84(m,1h),1.84-2.09(m,3h),2.94(s,3h),3.20-3.48(2h,被溶劑的水信號遮蔽),4.58-4.77(m.,1h),7.07(d,1h),7.33(d,2h),7.38(d,1h),7.49(s,1h),7.81(d,2h),9.13(s,1h)。表1中的實施例以類似于實施例2-5或?qū)嵤├?-6的方式制備，從羧酸(實施例2-3中所述)開始。在適當(dāng)?shù)那闆r下，如所描述的將酰胺分離成其對映異構(gòu)體。最后，在一些情況下，進(jìn)行如實施例2-3中所述的皂化步驟。此外，本發(fā)明通式(i)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法轉(zhuǎn)化為本文所述的任何鹽。類似地，本發(fā)明式(i)的化合物的任何鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些組合物可通過向有此需要的患者給藥來利用以實現(xiàn)期望的藥理學(xué)作用。就本發(fā)明而言，患者是需要治療特定病癥或疾病的哺乳動物(包括人類)。因此，本發(fā)明包括這樣的藥物組合物：其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽。藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選是這樣的載體：其在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者相對無毒且無害，使得因所述載體引起的任何副作用不會破壞活性成分的有益效果?；衔锏乃帉W(xué)有效量優(yōu)選是對正在治療的特定病癥產(chǎn)生結(jié)果或產(chǎn)生影響的量。可使用包括速釋、緩釋和定時釋放制劑的任何有效的常規(guī)劑量單位形式，將本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體一起以如下方式給藥：口服、腸胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道等。對于口服給藥，可將所述化合物配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、含片、熔膠劑、散劑、溶液劑、懸浮劑或乳劑，并且可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的方法來制備。固體單位劑型可以是膠囊劑，其可以是普通的硬殼或軟殼明膠型膠囊劑，其包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一實施方案中，可將本發(fā)明化合物和常規(guī)片劑基質(zhì)(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)與以下物質(zhì)組合制成片劑：粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、用于輔助給藥后片劑的分解和溶解的崩解劑(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)、用于提高片劑制粒的流動性并防止片劑材料與片劑模具和沖頭的表面粘附的潤滑劑(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑，以及用于改善片劑的感官性質(zhì)并使它們更容易被患者接受的調(diào)味劑(例如薄荷油、冬青油或櫻桃香精)。用于口服液體劑型的合適的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑，例如水和醇如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質(zhì)可以作為包衣或者以其他改變劑量單位的物理形式的方式存在。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲膠、糖或二者包裹?？煞稚⒌纳┖皖w粒劑適合用于制備水性懸浮液。它們提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的實例為上文提及的那些。還可存在另外的賦形劑，例如上文所述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可為(1)天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(partialesters)，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳化劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。所述油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。所述懸浮液還可包含一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調(diào)味劑；以及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配制。這種制劑還可包含緩和劑和防腐劑(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的化合物還可以化合物的注射劑量形式進(jìn)行腸胃外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹腔給藥，所述注射劑量優(yōu)選在具有藥物載體的生理學(xué)可接受的稀釋劑中，所述藥物載體可為無菌液體或以下液體的混合物：例如水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、醇(例如乙醇、異丙醇或十六醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、甘油縮酮(例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、醚(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀釋劑添加或不添加有藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如肥皂或去污劑)、懸浮劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其他藥學(xué)助劑?？捎糜诒景l(fā)明的腸胃外制劑的示例性的油是石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪酸的堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的去污劑包括陽離子去污劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子去污劑，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽和烷基磺基琥珀酸鹽、烯烴硫酸鹽和烯烴磺基琥珀酸鹽、醚硫酸鹽和醚磺基琥珀酸鹽以及單酸甘油酯硫酸鹽和單酸甘油酯磺基琥珀酸鹽；非離子型去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或環(huán)氧乙烷共聚物或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性去污劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物通常在溶液中包含約0.5重量％至約25重量％的活性成分。還可有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除對注射部位的刺激，這種組合物可包含親水-親油平衡值(hlb)優(yōu)選為約12至約17的非離子表面活性劑。這種制劑中的表面活性劑的量優(yōu)選為約5重量％至約15重量％。所述表面活性劑可為具有上述hlb的單一組分，或者為兩種或多種具有所需hlb的組分的混合物。用于腸胃外制劑的示例性表面活性劑是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，以及環(huán)氧乙烷與疏水性基質(zhì)(由環(huán)氧丙烷和丙二醇縮合形成)的高分子量加合物。所述藥物組合物可以是無菌可注射的水性懸浮液的形式。這種懸浮液可根據(jù)已知方法使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制，所述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑為例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酐單油酸酯)。無菌注射制劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。可使用的稀釋劑和溶劑為，例如水、林格(ringer’s)溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，無菌不揮發(fā)油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此，可使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，在制備注射劑中，可使用脂肪酸，例如油酸。本發(fā)明的組合物還可以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些組合物可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此可在直腸中熔化而釋放藥物。這樣的物質(zhì)為，例如可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明方法中使用的另一種制劑利用透皮遞送裝置(“貼劑”)。這種透皮貼劑可以可控量的形式用于提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或非連續(xù)注入。用于遞送藥劑的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的(參見，例如1991年6月11日授權(quán)的美國專利第5,023,252號，其通過引用并入本文中)?？蓪⒋祟愘N劑構(gòu)造成用于藥劑的連續(xù)地、脈沖式或按需遞送。用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、聚合物微球和聚合物凝膠制劑?？赡苄枰虮仨毻ㄟ^機械遞送裝置將藥物組合物引至患者。用于遞送藥劑的機械遞送裝置的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。例如將藥物直接給藥至腦的直接技術(shù)通常涉及將藥物遞送導(dǎo)管置入患者的腦室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。用于將藥劑運輸至身體的特定解剖學(xué)位置的一種這樣的植入式遞送系統(tǒng)記載在1991年4月30日授權(quán)的美國專利第5,011,472號中。本發(fā)明的組合物必須或視需要還可包含通常被稱作載體或稀釋劑的其他常規(guī)的藥學(xué)上可接受的配混成分?？墒褂脤⑦@種組合物制備成適當(dāng)?shù)膭┬偷某Ｒ?guī)操作。這樣的成分和操作包括記載在以下參考文獻(xiàn)中的那些，所述參考文獻(xiàn)均通過引用并入本文中：powell,m.f.etal.,“compendiumofexcipientsforparenteralformulations”pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311；strickley,r.g“parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349；及nema,s.etal.,“excipientsandtheiruseininjectableproducts”pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。適當(dāng)時可用于將組合物配制成其預(yù)期的給藥途徑的常用藥物成分包括：酸化劑(實例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實例包括但不限于氨水、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣溶膠噴射劑(實例包括但不限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；排空氣劑(實例包括但不限于氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁基羥基茴香醚、丁羥甲苯、次磷酸、硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合物質(zhì)(實例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物)；載劑(實例包括但不限于阿拉伯樹膠糖漿、芳香劑糖漿、芳香劑酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實例包括但不限于fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖和氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不限于膨潤土)；乳化劑(實例包括但不限于阿拉伯樹膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；成膠囊劑(實例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸醋酸纖維素)；香料(實例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；濕潤劑(實例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實例包括但不限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水凡士林、白色軟膏、黃色軟膏和玫瑰水軟膏)；滲透促進(jìn)劑(透皮遞送)(實例包括但不限于一羥基或多羥基醇、一價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；增塑劑(實例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純凈水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實例包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實例包括但不限于阿拉伯樹膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓制賦形劑(實例包括但不限于磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不限于海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、polacrillin鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實例包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(實例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不限于海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤濕劑(實例包括但不限于十七碳乙烯氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本發(fā)明的藥物組合物可舉例如下：無菌iv溶液劑：可使用無菌注射用水制備本發(fā)明所需化合物的5mg/ml溶液，并且可視需要調(diào)節(jié)ph。將溶液用無菌5％葡萄糖稀釋至1-2mg/ml用于給藥，并且在約60min內(nèi)以iv輸注給藥。用于iv給藥的凍干粉：無菌制劑可用下述物質(zhì)來制備：(i)100-1000mg凍干粉形式的本發(fā)明的所需化合物，(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40。所述制劑用無菌注射用鹽水或5％葡萄糖重新配制成濃度為10至20mg/ml，然后用鹽水或5％葡萄糖進(jìn)一步稀釋至0.2-0.4mg/ml，并且iv推注或在15-60分鐘內(nèi)iv輸注給藥。肌內(nèi)注射懸浮劑：可制備以下溶液劑或懸浮劑用于肌內(nèi)注射：50mg/ml本發(fā)明所需的不溶于水的化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml苯甲醇硬殼膠囊劑：大量的單位膠囊劑通過各自用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片式硬肉凍(galantine)膠囊來制備。軟膠囊劑：制備活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物并且其通過容積式泵注入熔化的明膠中以形成包含100mg活性成分的軟膠囊。將膠囊洗滌并干燥?；钚猿煞挚扇芙庥诰垡叶?、甘油和山梨糖醇的混合物中以制備水混溶性藥物混合物。片劑：大量片劑通過常規(guī)操作來制備，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？刹捎眠m當(dāng)?shù)乃院头撬园乱栽黾舆m口性、改善外觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些為通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。口服這些單位不需要水，而是即刻溶解并遞送藥物。將所述活性成分混合在包含諸如糖、明膠、果膠和甜味劑的成分的液體中。這些液體通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)固化成固體片劑或囊片。藥物化合物可與粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰組分壓片，以制備無需要水而速釋的多孔基質(zhì)。組合治療本發(fā)明中的術(shù)語“組合”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且可以固定組合、非固定組合或多部分試劑盒(kit-of-parts)的形式存在。本發(fā)明中的“固定組合”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一個單位劑量或單一實體中?！肮潭ńM合”的一個實例是這樣的藥物組合物：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同時給藥的混合物中，例如制劑中?！肮潭ńM合”的另一實例是這樣的藥物組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個單位中但并不混合。本發(fā)明中的非固定組合或“多部分試劑盒”按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義使用，并且定義為這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超過一個單位中。非固定組合或多部分試劑盒的一個實例是這樣的組合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分開存在。非固定組合或多部分試劑盒的組分可分開、相繼、同時、并行或者按時間順序交錯給藥。本發(fā)明的化合物可作為單獨的藥劑或與一種或多種其他藥劑組合給藥，其中所述組合沒有造成不可接受的不良影響。本發(fā)明還涉及這種組合。例如，本發(fā)明的化合物可與以下物質(zhì)組合：已知的化療劑或抗癌劑，例如抗-過度增殖或其他指示劑等，以及其混合物和組合物。其他指示劑包括但不限于抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、dna嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑或抗激素劑。術(shù)語“化療抗癌劑”包括但不限于131i-chtnt、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、小白菊內(nèi)酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、bay1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calciumfolinate)、左亞葉酸鈣(calciumlevofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronicacid)、氯法拉濱(clofarabine)、copanlisib、crisantaspase、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、阿法達(dá)貝泊汀(darbepoetinalfa)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、柔紅霉素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukindiftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidiumchloride)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(doxorubicin+estrone)、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetinalfa)、倍他依泊汀(epoetinbeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊甙(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、glutoxim、戈舍瑞林(goserelin)、組胺二鹽酸鹽(histaminedihydrochloride)、組氨瑞林(histrelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、i-125種子(i-125seeds)、伊班膦酸(ibandronicacid)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、α-干擾素(interferonalfa)、β-干擾素(interferonbeta)、γ-干擾素(interferongamma)、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、絲裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、奧美拉唑(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因治療(p53genetherapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子(palladium-103seed)、帕米磷酸(pamidronicacid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、peg-倍他依泊汀(peg-epoetinbeta)(甲氧基peg-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b(peginterferonalfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、溶鏈菌(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、云芝多糖-k(polysaccharide-k)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-233(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、丙亞胺(razoxane)、refametinib、瑞戈拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronicacid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-t、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨雙唑鈉(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美嘧啶+奧替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓?fù)涮婵?topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球(yttrium-90glassmicrospheres)、凈司他丁(zinostatin)、凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、唑來膦酸(zoledronicacid)、佐柔比星(zorubicin)。本發(fā)明的化合物還可與蛋白質(zhì)治療劑組合給藥。適用于治療癌癥或其他血管生成病癥并且適于和本發(fā)明的組合物一起使用的這種蛋白質(zhì)治療劑包括但不限于，干擾素(例如α、β或γ干擾素)、超激動性單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白質(zhì)疫苗、colostrinin、抗-fap抗體、yh-16、吉妥單抗、英夫利昔、西妥昔單抗、曲妥單抗、地尼白介素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2-特異性免疫毒素、sgn-35、mt-103、rinfabate、as-1402、b43-染料木黃酮、l-19系放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、阿維庫明(aviscumine)、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、內(nèi)皮抑素、伏洛昔單抗(volociximab)、pro-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、sgn-40、帕妥珠單抗、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、替加泊肽、cat-3888、來沙木單抗(lexatumumab)、發(fā)射a粒子的放射性同位素連接的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、扎魯木單抗(zalutumumab)、cintredekinbesudotox、wx-g250、干擾素(albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗(denosumab)、疫苗、ctp-37、依芬古單抗(efungumab)或131i-chtnt-1/b。用作蛋白質(zhì)治療劑的單克隆抗體包括但不限于，莫羅單抗-cd3(muromonab-cd3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達(dá)珠單抗(daclizumab)、gentuzumab、阿侖單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、bevicizumab、依法利珠單抗(efalizumab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、muromomab-cd3、利妥昔單抗(rituximab)、達(dá)珠單抗(daclizumab)、曲妥單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)和英夫利昔單抗(infliximab)。本文中所定義的通式(i)的化合物可任選地與以下物質(zhì)中的一種或多種組合給藥：arry-162、arry-300、arry-704、as-703026、azd-5363、azd-8055、bez-235、bgt-226、bkm-120、byl-719、cal-101、cc-223、ch-5132799、雷帕霉素(deforolimus)、e-6201、enzastaurin、gdc-0032、gdc-0068、gdc-0623、gdc-0941、gdc-0973、gdc-0980、gsk-2110183、gsk-2126458、gsk-2141795、mk-2206、novolimus、osi-027、哌立福辛(perifosine)、pf-04691502、pf-05212384、px-866、雷帕霉素、rg-7167、ro-4987655、ro-5126766、司美替尼(selumetinib)、tak-733、曲美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、ucn-01、wx-554、xl-147、xl-765、佐他莫司(zotarolimus)、zstk-474。通常，將細(xì)胞毒性劑和/或細(xì)胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物的組合使用將起到以下作用：(1)與每種藥劑單獨給藥相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，(2)提供給予較少量的所給藥的化療藥劑，(3)提供這樣的化療治療：其被患者良好地耐受并且具有的有害藥理學(xué)并發(fā)癥比在單一藥劑化療和某些其他組合療法中所觀察到的更少，(4)提供治療哺乳動物、特別是人類中更廣泛的不同類型的癌癥，(5)提供受治療的患者中較高的應(yīng)答率，(6)與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比，提供受治療的患者中更長的存活時間，(7)提供更長的腫瘤進(jìn)展時間，和/或(8)與其他癌癥藥劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，得到至少與單獨使用藥劑一樣好的功效和耐受性。使細(xì)胞對放射敏感的方法在本發(fā)明的一個具體實施方式中，本發(fā)明的化合物可用于使細(xì)胞對放射敏感。也就是說，在細(xì)胞的放射處理之前用本發(fā)明化合物處理細(xì)胞使細(xì)胞比未用本發(fā)明化合物進(jìn)行任何處理的細(xì)胞更容易發(fā)生dna損傷和細(xì)胞死亡。在一個方面中，細(xì)胞用至少一種本發(fā)明的化合物處理。因此，本發(fā)明還提供一種殺死細(xì)胞的方法，其中將一或多種本發(fā)明的化合物結(jié)合常規(guī)放射療法施用于細(xì)胞。本發(fā)明還提供一種使細(xì)胞更容易發(fā)生細(xì)胞死亡的方法，其中在處理細(xì)胞前用一種或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在一個方面中，在用一種或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞后，用至少一種化合物、或至少一種方法或它們的組合處理所述細(xì)胞以引起dna損傷，從而抑制正常細(xì)胞的功能或殺死細(xì)胞。在一個實施方案中，通過用至少一種dna損傷劑處理細(xì)胞來殺死該細(xì)胞。也就是說，在用一種或多種本發(fā)明的化合物處理細(xì)胞以使細(xì)胞對細(xì)胞死亡敏感后，用至少一種dna損傷劑處理該細(xì)胞以殺死該細(xì)胞。用于本發(fā)明中的dna損傷劑包括但不限于，化療劑(例如順鉑)、電離輻射(x-射線、紫外線輻射)、致癌劑和誘變劑。在另一實施方案中，通過用至少一種方法處理細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)dna損傷來死該細(xì)胞。這種方法包括但不限于，激活細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，當(dāng)該途徑被激活時導(dǎo)致dna損傷；抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，當(dāng)該途徑被抑制時導(dǎo)致dna損傷；以及誘導(dǎo)細(xì)胞中的生物化學(xué)變化，其中所述變化導(dǎo)致dna損傷。作為非限制性實例，可以抑制細(xì)胞中的dna修復(fù)途徑，從而阻止dna損傷的修復(fù)，并導(dǎo)致細(xì)胞中dna損傷的異常積累。在本發(fā)明的一個方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞中dna損傷的其他誘導(dǎo)之前，將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在本發(fā)明的另一方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞的dna損傷的其他誘導(dǎo)的同時，將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在本發(fā)明的又一方面，在進(jìn)行輻射或進(jìn)行引起細(xì)胞的dna損傷的其他誘導(dǎo)開始之后立即將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在另一方面，細(xì)胞在體外。在另一個實施方案中，細(xì)胞在體內(nèi)。如上文所述，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物有效地抑制突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)，因此可用于治療或預(yù)防不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或者伴有不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，特別是其中所述不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答受突變的異檸檬酸脫氫酶1(midh1r132h)的抑制影響，例如血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涵蓋如本文所描述和定義的通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)，或者它們的混合物，用于治療或預(yù)防如上文所述的疾病。因此，本發(fā)明的另一個特別的方面是上述通式(i)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特別是藥學(xué)上可接受的鹽)、或者它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途因此，本發(fā)明的另一個特別的方面是上述通式(i)的化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途。前兩段中所提及的疾病是不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或者伴有不受控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，例如血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的上下文中、特別是在本文所用的“不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答”的上下文中，術(shù)語“不適當(dāng)?shù)摹睉?yīng)理解為意指這樣的應(yīng)答，其比正常應(yīng)答更弱或更強并且與所述疾病的病理相關(guān)、引起或?qū)е滤黾膊〉牟±?。?yōu)選地，所述用途是用于疾病的治療或預(yù)防，其中所述疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移。治療過度增殖性病癥的方法本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明的化合物及其組合物治療哺乳動物的過度增殖性病癥的方法?？衫盟龌衔飦硪种啤⒆钄?、降低、減少等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂和/或產(chǎn)生凋亡。該方法包括向有此需要的包括人在內(nèi)的哺乳動物給予一定量的可有效治療所述病癥的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病癥包括但不限于，例如銀屑病、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、良性前列腺增生(bph)、實體瘤，所述實體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌癥的實例包括但不限于小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實例包括但不限于腦干和眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤(hypophtalmicglioma)、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、二次多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于，子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌和人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實例包括但不限于肝細(xì)胞癌(有或無纖維板層變異的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合性肝細(xì)胞膽管癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西(kaposi’s)肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾(merkel)細(xì)胞皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌和鱗狀上皮細(xì)胞。淋巴瘤包括但不限于aids相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金(non-hodgkin’s)淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金(hodgkin’s)病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞白血病。這些病癥已在人類中得到良好的表征，但在其他哺乳動物中也存在類似的病因，并且可通過給藥本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行治療。通常使用本文通篇所述的術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”，例如出于抵抗、減輕、減少、緩解、改善諸如癌的疾病或病癥的情況等目的管理或護(hù)理受試者。治療血管生成病癥的方法本發(fā)明還提供治療與過度和/或異常的血管生成相關(guān)的病癥和疾病的方法。血管生成的不適當(dāng)表達(dá)和異位表達(dá)對生物體可能是有害的。許多病理狀態(tài)都與外來血管的生長相關(guān)。這些包括例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[aielloetal.newengl.j.med.1994,331,1480；peeretal.lab.invest.1995,72,638]、年齡相關(guān)性黃斑變性[amd；參見lopezetal.invest.opththalmol.vis.sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、銀屑病、晶狀體后纖維組織增生、血管纖維瘤、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄、血管移植后再狹窄等。另外，與癌組織和腫瘤組織相關(guān)的血液供給增加促進(jìn)了生長，導(dǎo)致快速的腫瘤增大和轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤中新血管和淋巴管的生長為癌變細(xì)胞(renegadecell)提供了離開途徑，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和癌癥的結(jié)果傳播。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防任何上述的血管生成病癥，例如，通過抑制和/或減少血管形成；通過抑制、阻斷、降低、減少等內(nèi)皮細(xì)胞增殖或與血管生成相關(guān)的其他類型，以及引起此類細(xì)胞的細(xì)胞死亡或凋亡。劑量和給藥基于已知用來評價用于治療過度增殖性病癥和血管生成病癥的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗以及通過用于確定上述哺乳動物的病癥的治療的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗，以及通過將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果進(jìn)行比較，可容易地確定本發(fā)明化合物用于治療每種期望適應(yīng)癥的有效劑量。在治療這些病癥之一時所給藥的活性成分的量可根據(jù)以下考量而廣泛地變化：所使用的特定化合物和劑量單位、給藥方式、治療時間、受治療患者的年齡和性別以及所治療的病癥的性質(zhì)和程度。待給藥的活性成分的總量通常為每日約0.001mg/kg至約200mg/kg體重，并且優(yōu)選為每日約0.01mg/kg至約20mg/kg體重。臨床上有用的劑量方案是每日一至三次的劑量至每四周一次的劑量。另外，“停藥期”(其中在某段時間不給予患者藥物)對于藥理學(xué)效力和耐受性之間的整體平衡可能是有利的。單位劑量可包含約0.5mg至約1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地給藥，或者每日少于一次地給藥。通過注射——包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射——和使用輸注技術(shù)給藥的平均每日劑量優(yōu)選可為0.01-200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案優(yōu)選為0.01-200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案優(yōu)選為0.01-200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案優(yōu)選為每日一至四次給藥0.1-200mg。透皮濃度優(yōu)選為維持0.01-200mg/kg的日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案優(yōu)選為0.01-100mg/kg總體重。當(dāng)然，每個患者的具體的起始劑量和維持劑量方案將根據(jù)以下因素而變化：由主治診斷醫(yī)生確定的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、所用的具體化合物的活性、患者的年齡和整體狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或組合物的期望治療方式和給藥數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療試驗來確定。優(yōu)選地，所述方法所針對的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的化合物可特別地用于治療和防止(即預(yù)防)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是接受或未接受腫瘤生長的預(yù)治療的所有適應(yīng)癥和階段的實體瘤中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。特定的藥理學(xué)性質(zhì)或藥物性質(zhì)的測試方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本文所述的實施例測試實驗用于舉例說明本發(fā)明，并且本發(fā)明不限于所給出的實施例。生物測定：將實施例在所選的生物測定中測試一次或多次。當(dāng)測試多于一次時，數(shù)據(jù)以平均值或中間值記錄，其中：·平均值，也稱為算術(shù)平均值，表示所獲得的值的總數(shù)除以所測試的次數(shù)，以及·中間值表示當(dāng)以升序或降序排列時數(shù)值組的中間數(shù)。如果數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的個數(shù)為奇數(shù)，則中間值為中間的數(shù)值。如果數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的個數(shù)為偶數(shù)，則中間值為兩個中間的數(shù)值的算術(shù)平均值。合成實施例一次或多次。當(dāng)合成多于一次時，來自生物測定的數(shù)據(jù)表示使用由一個或多個合成批次獲得的數(shù)據(jù)集所計算的平均值或中間值。突變idh1r132h生物化學(xué)測定midh1催化α-酮戊二酸(α-kg)的nadph依賴性還原至(2r)-2-羥基戊二酸(2-hg)。nadph消耗通過發(fā)光讀數(shù)測得。生物化學(xué)反應(yīng)在32℃下、在384孔板中使用41μl的反應(yīng)體積和以下測試緩沖液條件下進(jìn)行：50mmtrisph7.5、100mmnacl、20mmmgcl2、0.05％bsa、0.01％brij、1μmnadph和250μmα-kg。idh1r132h酶以1.5nm的最終濃度使用。測試化合物以0.002至10μm的濃度使用。最終的dmso濃度為2.4％。將反應(yīng)混合物培育30分鐘，然后加入40μl檢測混合物(0.75μg/ml螢光素酶、0.02u/ml氧化還原酶、4μg/mlfmn、2μg/ml癸醛/乙醇、50mmtrisph7.5、0.5％丙三醇、0.01％tween-20、0.05％bsa)。在發(fā)光讀數(shù)器(10秒測量時間，1秒積分期，30％靈敏度)上測得發(fā)光。發(fā)光的減少與midh1活性成比例。ic50值通過從相對熒光與抑制劑濃度的圖的插值來確定。表2：突變idh1r132h生物化學(xué)測定中的實施例的ic50值突變idh1細(xì)胞測定在具有突變的異檸檬酸脫氫酶(midh)蛋白過表達(dá)的細(xì)胞系的培養(yǎng)基中測量(2r)-2-羥基戊二酸(2hg)的水平。midh催化α-酮戊二酸的nadph依賴性還原至2-hg。將細(xì)胞(ln229r132h,mohrenzetal.,apoptosis(2013)18:1416-1425)在包含10％fcs的dmem中生長。其通過胰蛋白酶收集并接種至96孔板中。將細(xì)胞在37℃下、在5％co2中培育過夜。第二天，將測試化合物加入每個細(xì)胞孔中。dmso的最終濃度為0.1％，并且包括dmso對照。然后將板放置在培育器中24小時。2-hg根據(jù)balssetal.(actaneuropathol(2012)124:883-891)測量。簡而言之，將hclo4加入每個孔中，并將板離心。將等分試樣移除，并用羥基戊二酸脫氫酶(hgdh)、黃遞酶、nad+和刃天青培育。刃天青向試鹵靈的轉(zhuǎn)化通過熒光光譜法在ex540nmem600nm下檢測。熒光的增加與2-hg的產(chǎn)生成比例。ic50值通過從相對熒光與抑制劑濃度的圖的插值來確定。表3：突變idh1細(xì)胞測定中選擇的實施例的ic50值實施例突變idh1ic50[μm]2-13.22-1-25.72-2102-99.02-16-10.502-16-20.402-202.02-20-11.82-20-24.3當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12