本發(fā)明涉及取代的噻唑化合物、其藥物組合物和使用方法，所述取代的噻唑化合物為核受體rorγt的調(diào)節(jié)劑。更具體地，rorγt調(diào)節(jié)劑可用于預(yù)防、治療或改善rorγt介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病。

背景技術(shù)：

與視黃酸相關(guān)的核受體γt(rorγt)是僅在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中表達(dá)的核受體，并且是驅(qū)動(dòng)thl7細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。th17細(xì)胞是cd4⁺t細(xì)胞的亞群，th17細(xì)胞在它們的表面上表達(dá)ccr6，以介導(dǎo)它們遷移至炎癥部位，并且依賴于il-23刺激，通過(guò)il-23受體來(lái)進(jìn)行它們的保持和擴(kuò)增。th17細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，包括il-17a、il-17f、il-21和il-22(korn，t.，e.bettelli等人(2009)，“il-17andth17cells.”annurevimmunol27:485-517)，這些細(xì)胞因子刺激組織細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎性趨化因子、細(xì)胞因子和金屬蛋白酶，并且促進(jìn)粒細(xì)胞的募集(kolls，j.k.和a.linden(2004)“interleukin-17familymembersandinflammation.”immunity21(4):467-76；stamp,l.k.,m.j.james等人，(2004)，“interleukin-17:themissinglinkbetweent-cellaccumulationandeffectorcellactionsinrheumatoidarthritis”immunolcellbiol82(1):1-9)。th17細(xì)胞已被證明是包括膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(cia)和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(eae)在內(nèi)的多種自身免疫性炎癥模型中的主要致病性群體(dong,c.(2006).“diversificationoft-helper-celllineages:findingthefamilyrootofil-17-producingcells.”natrevimmunol6(4):329-33；mckenzie,b.s.,r.a.kastelein等人，(2006)，“understandingtheil-23-il-17immunepathway.”trendsimmunol27(1):17-23)。rorγt缺陷的小鼠表觀健康且繁殖正常，但顯示出th17細(xì)胞體外分化受損，體內(nèi)th17細(xì)胞群數(shù)量顯著降低，并且對(duì)eae敏感性的降低(ivanov，ii，b.s.mckenzie等人，(2006)，“theorphannuclearreceptorrorgammatdirectsthedifferentiationprogramofproinflammatoryil-17+thelpercells.”cell126(6):1121-33)。缺乏il-23(th17細(xì)胞存活所必需的細(xì)胞因子)的小鼠不能產(chǎn)生th17細(xì)胞，并且對(duì)于eae、cia和炎性腸病(ibd)具有抗性(cua,d.j.,j.sherlock等人(2003)“interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain.”nature421(6924):744-8；langrish,c.l.,y.chen等人(2005)“il-23drivesapathogenictcellpopulationthatinducesautoimmuneinflammation.”jexpmed201(2):233-40；yen,d.,j.cheung等人(2006).“il-23isessentialfortcell-mediatedcolitisandpromotesinflammationviail-17andil-6.”jclininvest116(5):1310-6)。與上述發(fā)現(xiàn)相符，抗il23特異性單克隆抗體會(huì)阻斷小鼠疾病模型中銀屑病樣炎癥的發(fā)展(tonel，g.，c.conrad等人，“cuttingedge:acriticalfunctionalroleforil-23inpsoriasis.”jimmunol185(10):5688-91)。

在人體中的許多觀察結(jié)果都支持il-23/th17途徑在炎性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。由th17細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子il-17在多種過(guò)敏性疾病和自身免疫性疾病中的表達(dá)水平升高(barczyk，a.，w.pierzchala等人(2003)“interleukin-17insputumcorrelateswithairwayhyperresponsivenesstomethacholine.”respirmed97(6):726-33；fujino,s.,a.andoh等人(2003)“increasedexpressionofinterleukin17ininflammatoryboweldisease.”gut52(1):65-70；lock,c.,g.hermans等人(2002)“gene-microarrayanalysisofmultiplesclerosislesionsyieldsnewtargetsvalidatedinautoimmuneencephalomyelitis.”natmed8(5):500-8；krueger,j.g.，s.fretzin等人，“il-17aisessentialforcellactivationandinflammatorygenecircuitsinsubjectswithpsoriasis.”jallergyclinimmunol130(1):145-154e9)。此外，人類(lèi)基因研究顯示，th17細(xì)胞表面受體il-23r和ccr6的基因多態(tài)性與對(duì)ibd、多發(fā)性硬化癥(ms)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)和銀屑病的易感性具有關(guān)聯(lián)(gazouli,m.,i.pachoula等人“nod2/card15,atg16l1andil23rgenepolymorphismsandchildhood-onsetofcrohn'sdisease.”worldjgastroenterol16(14):1753-8；nunez,c.,b.dema等人，(2008)“il23r:asusceptibilitylocusforceliacdiseaseandmultiplesclerosis？”genesimmun9(4):289-93；bowes,j.和a.barton，“thegeneticsofpsoriaticarthritis:lessonsfromgenome-wideassociationstudies.”discovmed10(52):177-83；kochi,y.,y.okada等人，“aregulatoryvariantinccr6isassociatedwithrheumatoidarthritissusceptibility.”natgenet42(6):515-9)。

ustekinumab是一種阻斷il-12和il-23兩者的抗p40單克隆抗體，它被批準(zhǔn)用于治療患有中度至重度斑塊型銀屑病、需接受光療或全身治療的成年患者(18歲或以上)。目前對(duì)于銀屑病，也正在臨床開(kāi)發(fā)僅特異性地靶向il-23的單克隆抗體，以便更加具有選擇性地抑制th17亞群(garberk.(2011).“psoriasis:frombedtobenchandback”natbiotech29,563–566)，進(jìn)一步揭示了il-23和rorγt驅(qū)動(dòng)的th17途徑在該疾病中的重要作用。最近的ii期臨床研究結(jié)果為這一假設(shè)提供了有力支持，因?yàn)榭筰l-17受體和抗il-17治療性抗體兩者都在慢性銀屑病患者中表現(xiàn)出高水平的療效(papp，k.a.，“brodalumab,ananti-interleukin-17-receptorantibodyforpsoriasis.”nengljmed2012366(13):1181-9；leonardi,c.,r.matheson等人，“anti-interleukin-17monoclonalantibodyixekizumabinchronicplaquepsoriasis.”nengljmed366(13):1190-9)。在ra和葡萄膜炎的早期試驗(yàn)中，抗il-17抗體也已表現(xiàn)出相關(guān)臨床反應(yīng)(hueber，w.，patel，d.d.，dryja，t.，wright，a.m.，koroleva，i.，bruin，g.，antoni，c.，draelos，z.，gold，m.h.，durez，p.，tak，p.p.，gomez-reino，j.j.，foster，c.s.，kim，r.y.，samson，c.m.，falk，n.s.，chu，d.s.，callanan，d.，nguyen，q.d.，rose，k.，haider，a.，dipadova，f.(2010)“effectsofain457,afullyhumanantibodytointerleukin-17a,onpsoriasis,rheumatoidarthritis,anduveitis.”scitranslmed2，5272)。

以上所有證據(jù)均支持將通過(guò)調(diào)節(jié)rorγt活性來(lái)抑制th17途徑作為治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病的有效策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明包括式i化合物。

其中

x為ch、cr¹、或n；

a¹為c(1-2)烷基；

a²為環(huán)丁基、或c(1-4)烷基，其中所述c(1-4)烷基任選地被och3或至多三個(gè)氟原子取代；

或者a¹和a²與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自氮雜環(huán)

丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、其中所述環(huán)任選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自f、cf3、ch3、-cn、和ch2oh；

r¹為cl、c(ch3)3、ch2ch3、ocf3、cf3、och(ch3)2、chf2、ochf2、och3、f、ch3、或-cn；

r²為h、f、或cl；

或者r¹和r²可與它們所連接的苯基一起形成萘基、或喹啉基基團(tuán)；

r³為cf3、或ch2ch3；

a³為h

a⁴為h、c(1-5)烷基、其中所述c(1-5)烷基任選地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自cooh、conh2、–cn、和oh；

或者a³和a⁴可與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明包括式i化合物。

其中

x為ch、cr¹、或n；

a¹為c(1-2)烷基；

a²為環(huán)丁基、或c(1-4)烷基，其中所述c(1-4)烷基任選地被och3或至多三個(gè)氟原子取代；

或者a¹和a²與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自氮雜環(huán)

丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、其中所述環(huán)任選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自f、cf3、ch3、-cn、和ch2oh；

r¹為cl、c(ch3)3、ch2ch3、ocf3、cf3、och(ch3)2、chf2、ochf2、och3、f、ch3、或-cn；

r²為h、f、或cl；

或者r¹和r²可與它們所連接的苯基一起形成萘基、或喹啉基基團(tuán)；

r³為cf3、或ch2ch3；

a³為h

a⁴為h、c(1-5)烷基、其中所述c(1-5)烷基任選地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自cooh、conh2、–cn、和oh；

或者a³和a⁴可與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中：

x為ch、cr¹、或n；

a¹為c(1-2)烷基；

a²為環(huán)丁基、或c(1-4)烷基，其中所述c(1-4)烷基任選地被och3或至多三個(gè)氟原子取代；

或者a¹和a²與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、其中所述環(huán)任選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自f、cf3、ch3、-cn、和ch2oh；

r¹為cl、c(ch3)3、ch2ch3、ocf3、cf3、och(ch3)2、chf2、ochf2、och3、f、或ch3；

r²為h、f、或cl；

或者r¹和r²可與它們所連接的苯基一起形成萘基、或喹啉基基團(tuán)；

r³為cf3、或ch2ch3；

a³為h

a⁴為h、c(1-5)烷基、其中所述c(1-5)烷基任選地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自conh2、–cn、和oh；

或者a³和a⁴可與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為式ii化合物：

其中

x為ch、cr¹、或n；

a¹為c(1-2)烷基；

a²為環(huán)丁基、或c(1-4)烷基，其中所述c(1-4)烷基任選地被och3或至多三個(gè)氟原子取代；

或者a¹和a²與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、其中所述環(huán)任選地被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自f、cf3、ch3、-cn、和ch2oh；

r¹為cl、c(ch3)3、ch2ch3、ocf3、cf3、och(ch3)2、chf2、ochf2、och3、f、或ch3；

r²為h、f、或cl；

或者r¹和r²可與它們所連接的苯基一起形成萘基、或喹啉基基團(tuán)；

r³為cf3、或ch2ch3；

a³為h

a⁴為h、c(1-5)烷基、其中所述c(1-5)烷基任選地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自conh2、–cn、和oh；

或者a³和a⁴可與它們所連接的氮一起形成環(huán)，所述環(huán)選自

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為選自以下的化合物：

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為選自以下的化合物：

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為選自以下的化合物：

以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式i的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明還提供了一種用于預(yù)防、治療或改善rorγt介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，該方法包括向需要所述預(yù)防、治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種預(yù)防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：眼科疾病、葡萄膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、囊胞性纖維癥、腎功能不全、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌性皮膚化膿、白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、過(guò)敏性哮喘、類(lèi)固醇抵抗型哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實(shí)體瘤和癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，該方法包括向?qū)π枰鲱A(yù)防、治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性阻塞性肺病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性阻塞性肺病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性阻塞性肺病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、中性粒細(xì)胞性哮喘、類(lèi)固醇抵抗型哮喘、多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善需要所述治療或改善的受治療者的綜合征、障礙或疾病的方法，該方法包括以與一種或多種抗炎劑或免疫抑制劑形成聯(lián)合治療的方式向所述受治療者施用有效量的式i的化合物或者其組合物或藥物，其中所述綜合征、障礙或疾病選自：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是銀屑病，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是慢性阻塞性肺病，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是銀屑病性關(guān)節(jié)炎，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是強(qiáng)直性脊柱炎，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善炎性腸病的方法，其中所述炎性腸病是克羅恩氏病，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善炎性腸病的方法，其中所述炎性腸病是潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是中性粒細(xì)胞性哮喘，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是類(lèi)固醇抵抗型哮喘，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是多發(fā)性硬化癥，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明提供了一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該方法包括向需要所述治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

本發(fā)明還涉及通過(guò)施用有效量的至少一種式i的化合物來(lái)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的rorγt活性的方法。

定義

就本發(fā)明方法而言，術(shù)語(yǔ)“施用”意指通過(guò)使用式i的化合物或者其形式、組合物或藥物來(lái)治療性地或預(yù)防性地預(yù)防、治療或改善本文所述的綜合征、障礙或疾病的方法。這種方法包括在治療過(guò)程中的不同時(shí)間施用有效量的所述化合物、化合物形式、組合物或藥物，或者以組合形式同時(shí)施用。本發(fā)明的方法應(yīng)理解為涵蓋所有已知的治療性處理方案。

術(shù)語(yǔ)“受治療者”指患者，其可以是已成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象并處于發(fā)展與異常rorγt表達(dá)或rorγt過(guò)度表達(dá)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病的風(fēng)險(xiǎn)(或易發(fā)展所述綜合征、障礙或疾病)的動(dòng)物，通常是哺乳動(dòng)物，通常是人，或者指患有伴隨有與異常rorγt表達(dá)或rorγt過(guò)度表達(dá)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病的炎性病癥的患者。

術(shù)語(yǔ)“有效量”意指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)反應(yīng)或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，而所述生物學(xué)反應(yīng)或藥物反應(yīng)正是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的，包括預(yù)防、治療或改善所治療的綜合征、障礙或疾病的癥狀。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及通過(guò)組合指定量的指定成分而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。

除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有至多12個(gè)碳原子、優(yōu)選至多6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任選地被一個(gè)och3、一個(gè)oh或至多兩個(gè)氟原子取代。

術(shù)語(yǔ)“c(a-b)”(其中a和b為整數(shù)，指碳原子的指定數(shù)目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基，或者指基團(tuán)中的烷基部分，其中烷基作為包含a至b(包括a和b)個(gè)碳原子的前綴詞根出現(xiàn)。例如，c(1-4)表示包含1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指通過(guò)從單環(huán)碳原子移除一個(gè)氫原子而衍生的飽和或部分不飽和的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)基團(tuán)。典型的環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。另外的示例包括c(3-6)環(huán)烷基、c(5-8)環(huán)烷基、十氫萘基和2,3,4,5,6,7-六氫-1h-茚基。任何環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被一個(gè)och3、一個(gè)oh或至多兩個(gè)氟原子取代。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“噻吩基”旨在描述通過(guò)從具有以下結(jié)構(gòu)的分子移除氫原子而形成的基團(tuán)：

藥學(xué)上可接受的鹽

藥學(xué)上可接受的酸式鹽/陰離子鹽包括且不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽和三乙碘化物。有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸還包括但不限于氫碘酸、過(guò)氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

藥學(xué)上可接受的堿式鹽/陽(yáng)離子鹽包括且不限于鋁、2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇(也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、三羥甲基氨基甲烷或“tris”)、氨、芐星、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、liome、l-賴氨酸、鎂、葡甲胺、nh3、nh4oh、n-甲基-d-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。

使用方法

本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防、治療或改善rorγt介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，該方法包括向需要所述預(yù)防、治療或改善的受治療者施用有效量的式i的化合物或者其形式、組合物或藥物。

由于rorγt是rorγ的n-末端同種型，因此已經(jīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物即rorγt的調(diào)節(jié)劑也有可能是rorγ的調(diào)節(jié)劑。因此，機(jī)理描述“rorγt調(diào)節(jié)劑”也旨在涵蓋rorγ調(diào)節(jié)劑。

當(dāng)用作rorγt調(diào)節(jié)劑時(shí)，本發(fā)明的化合物可以在約0.5mg至約10g的劑量范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.5mg至約5g之間的劑量范圍內(nèi)的有效量，以單次施用或分開(kāi)的日劑量施用。所施用的劑量將受諸如給藥途徑，接受者的健康狀況、體重和年齡，治療頻率以及同期治療和不相關(guān)的治療的存在等因素影響。

對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物的治療有效劑量將根據(jù)期望的效果而變化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定待施用的最佳劑量，并且最佳劑量將隨所使用的具體化合物、給藥方式、制劑強(qiáng)度和疾病狀況的進(jìn)展而變化。另外，與接受治療的具體受治療者相關(guān)的因素，包括受治療者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，將導(dǎo)致需要將劑量調(diào)整至適當(dāng)?shù)闹委熕?。因此，上述劑量為一般情況的示例。當(dāng)然，可能會(huì)存在其中應(yīng)使用較高或較低劑量范圍的個(gè)別情況，并且這類(lèi)情況也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

可以將式i的化合物配制成包含任何已知的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。示例性載體包括但不限于任何合適的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑以及等滲劑。同樣可作為制劑組分的示例性賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。

式i的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)無(wú)毒鹽或季銨鹽。此類(lèi)酸加成鹽的示例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鈣鹽和鎂鹽、有機(jī)堿鹽諸如二環(huán)己胺鹽以及氨基酸諸如精氨酸的鹽。也可以將堿性含氮基團(tuán)用例如烷基鹵進(jìn)行季銨化。

本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)能實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的任何方式施用。示例包括通過(guò)腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、口腔或眼等途徑給藥。作為另外一種選擇或同時(shí)地，可通過(guò)口服途徑給藥。適用于腸胃外給藥的制劑包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性鹽)的水溶液、酸性溶液、堿性溶液、右旋糖水溶液、等滲碳水化合物溶液以及環(huán)糊精包合配合物。

本發(fā)明還涵蓋一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將藥學(xué)上可接受的載體與本發(fā)明化合物中的任一種混合。另外，本發(fā)明包括通過(guò)將藥學(xué)上可接受的載體與本發(fā)明化合物中的任一種混合而制備的藥物組合物。

多晶型物和溶劑化物

此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物或無(wú)定形結(jié)晶形式，并因此旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，這些化合物可以與例如水形成溶劑化物(即水合物)或與常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”意指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價(jià)鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，溶劑化物將能夠在例如一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入在結(jié)晶固體的晶格中時(shí)分離出來(lái)。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”旨在既涵蓋溶液相溶劑化物又涵蓋可分離的溶劑化物。適宜溶劑化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。

本發(fā)明旨在將本發(fā)明化合物的多晶型物和溶劑化物包括在其范圍內(nèi)。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“施用”應(yīng)涵蓋用于利用本發(fā)明的化合物或者其多晶型物或溶劑化物治療、改善或預(yù)防本文所述的綜合征、障礙或疾病的手段，其雖然沒(méi)有被具體公開(kāi)，但將明顯包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如式i中所描述的用作藥物的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用式i中描述的化合物來(lái)制備用于治療與升高的或異常的rorγt活性相關(guān)的疾病的藥物。

本發(fā)明將本發(fā)明化合物的前藥包括在其范圍內(nèi)。一般來(lái)講，這種前藥將是所述化合物的功能衍生物，其可容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“施用”應(yīng)涵蓋使用具體描述的化合物或使用可能未具體描述的化合物來(lái)治療所述多種障礙，而該未具體描述的化合物可在向患者施用后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為指定的化合物。用于選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如h.bundgaard編輯的“designofprodrugs”(elsevier，1985)中。

此外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，任何元素(尤其是當(dāng)針對(duì)式i的化合物而提及時(shí))意在應(yīng)當(dāng)以其天然豐度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素和同位素混合物(天然存在的或合成制備的)。例如，對(duì)氫的標(biāo)引在其范圍內(nèi)包括¹h、²h(d)和³h(t)。相似地，對(duì)碳和氧的標(biāo)引在其范圍內(nèi)分別包括¹²c、¹³c和¹⁴c以及¹⁶o和¹⁸o。所述同位素可為放射性的或非放射性的。式i的放射性標(biāo)記化合物可包括選自³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br和⁸²br的放射性同位素。優(yōu)選地，放射性同位素選自³h、¹¹c和¹⁸f。

本發(fā)明的一些化合物可以阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為由圍繞單鍵受阻旋轉(zhuǎn)而獲得的立體異構(gòu)體，其中旋轉(zhuǎn)的空間應(yīng)變阻隔足夠高，以使得構(gòu)象異構(gòu)體分離。應(yīng)當(dāng)理解，所有此類(lèi)構(gòu)象異構(gòu)體以及它們的混合物涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。

當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)立體中心時(shí)，它們可作為對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體相應(yīng)地存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這類(lèi)異構(gòu)體以及它們的混合物被涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。

在用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的情況下，這些異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)諸如制備色譜來(lái)分離。所述化合物可以外消旋形式制備，或者可通過(guò)對(duì)映體特異性合成或通過(guò)拆分來(lái)制備單獨(dú)的對(duì)映體。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如通過(guò)與光學(xué)活性酸(諸如(-)-二對(duì)甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二對(duì)甲苯酰-l-酒石酸)形成鹽來(lái)形成非對(duì)映體對(duì)，然后分級(jí)結(jié)晶并再生游離堿，來(lái)將化合物拆分成它們的組分對(duì)映體。也可通過(guò)形成非對(duì)映體酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離并除去手性助劑來(lái)拆分化合物。另選地，可使用手性hplc柱拆分所述化合物。

在任何用于制備本發(fā)明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如protectivegroupsinorganicchemistry，j.f.w.mcomie，plenumpress，1973；和t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，1991中所述那些?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。

縮寫(xiě)

在本文以及整個(gè)申請(qǐng)中，可使用如下縮寫(xiě)。

ac乙酰基

br寬峰

bu丁基

a正丁基二(1-金剛烷基)膦

cdi羰基二咪唑

cy環(huán)己基

d雙峰

dba二亞芐基丙酮

dabco1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷

dast二乙氨基三氟化硫

dcm二氯甲烷

dea二乙胺

dess-martin過(guò)碘烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1h)-酮

dppf1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵

dipean,n-二異丙基乙胺(hünig堿)

dme1,2-二甲氧基乙烷

dman,n-二甲基乙酰胺

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

edci1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺

etoac乙酸乙酯

esi電噴霧電離

et乙基

fcc快速柱層析

h小時(shí)

hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六

氟磷酸鹽

hobt1-羥基苯并三唑

hoat1-羥基-7-氮雜苯并三唑

hplc高壓液相色譜法

hz赫茲

ipa異丙醇

ms質(zhì)譜

m多重峰

m-cpba間氯過(guò)氧苯甲酸

m摩爾(摩爾/升)

me甲基

mpa兆帕

nbsn-溴代琥珀酰亞胺

nmr核磁共振

pe石油醚

ph苯基

piv新戊酰(me3cco)

pmb4-甲氧基芐基

ppm百萬(wàn)分之一

psi磅每平方英寸

q四重峰

rt室溫

s單峰

semcl(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷

t三重峰

t-bu叔丁基

tbaf四丁基氟化銨

tea三乙胺

tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基

tfa三氟乙酸

tfaa三氟乙酸酐

thf四氫呋喃

tlc薄層色譜法

tms三甲基甲硅烷基

ts甲苯磺酰基

一般方案：

本發(fā)明中的式i的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般合成方法合成。下面的反應(yīng)方案僅意在代表本發(fā)明的示例，而絕無(wú)意于限制本發(fā)明。

本發(fā)明的化合物可根據(jù)方案1至5制得。式i的化合物的芳基與噻唑環(huán)的偶聯(lián)可通過(guò)在鈀催化劑的存在下，使用適當(dāng)?shù)呐潴w、溶劑、添加劑和溫度，使溴代-芳基/雜芳基結(jié)構(gòu)單元e-i/ii或f-i偶聯(lián)至噻唑衍生物a-i-v，形成5-芳基/雜芳基取代的噻唑b-i至b-vii來(lái)實(shí)現(xiàn)(方案1)。噻唑反應(yīng)物可被酯基團(tuán)(a-i、a-ii、a-iv)、酰胺基團(tuán)(a-i-iii、a-v)或烷基基團(tuán)(a-iv-v)進(jìn)行2-和4-取代。

方案1

噻唑衍生物a-i-v的制備示于方案2中。a-i和a-iii可通過(guò)酰胺鍵形成和酯水解標(biāo)準(zhǔn)方法，自2-(烷氧基羰基)噻唑-4-甲酸起始制得。另選地，中間體a-i可在適當(dāng)溶劑和溫度下，經(jīng)歷與胺的直接氨解獲得a-iii?？赏ㄟ^(guò)首先將2-羧基-溴-噻唑c-ii酰胺偶聯(lián),然后羰基化以提供噻唑甲酯a-iia，或通過(guò)由c-i形成叔丁酯c-iv，接著在噻唑環(huán)2-位選擇性酯水解，并且最終進(jìn)行酰胺偶聯(lián)反應(yīng)提供a-iib，制得噻唑酯a-ii。噻唑衍生物a-iv可在環(huán)狀縮合步驟中，由1-溴-3-羥基丙-2-酮和2-氨基-2-硫代乙酸烷基酯c-v制備。a-iv酯水解，然后酰胺偶聯(lián)，提供中間體a-v(方案2)。

方案2

溴代-芳基/雜芳基衍生物e-i/e-ii/f-i的制備示于方案3中。1,4-二溴或1-溴-4-碘-芳族化合物可用作金屬化反應(yīng)的反應(yīng)物，例如用正丁基鋰鋰化，或使用異丙基氯化鎂進(jìn)行格氏形成。1,4-二溴芳族化合物應(yīng)具有相同的取代基r¹和r²。金屬化物質(zhì)可與三氟乙酸的weinreb酰胺反應(yīng)，以形成1-溴-4-三氟乙酰基衍生物d-ii。另選地，金屬化物質(zhì)可與六氟丙酮反應(yīng)，以直接形成三氟丙酮醇e-i，其中r³為cf3基團(tuán)。三氟甲基醇e-i可通過(guò)使d-ii與tmscf3在氟化物源存在下反應(yīng)或通過(guò)與烷基格氏試劑反應(yīng)來(lái)形成。中間體d-ii也可通過(guò)使1-溴-4-烷氧羰基芳族化合物(其可使用試劑如亞硫酰氯和甲醇，由對(duì)應(yīng)的4-溴苯甲酸(d-iii)經(jīng)由酯化來(lái)制備)與tmscf3在氟化物源存在下反應(yīng)來(lái)形成。另選地，中間體d-ii可通過(guò)由1-溴-4-甲?；甲寤衔锱ctmscf3在氟化物源存在下反應(yīng)，然后進(jìn)行氧化而形成(方案3)。5-溴-2-碘吡啶(d-vi)可用作金屬化反應(yīng)(例如用正丁基-鋰鋰化)的反應(yīng)物，并且金屬化物質(zhì)可與三氟乙酸乙酯反應(yīng)以形成5-溴-2-三氟乙?；拎ぱ苌飀-vii。三氟甲基醇e-ii可通過(guò)使d-ii與tmscf3在氟化物源存在下反應(yīng)來(lái)形成。1,3-二溴芳基衍生物f-ii可經(jīng)金屬化(例如用正丁基鋰鋰化)，隨后與三氟乙酸的weinreb酰胺反應(yīng)將形成1-溴-3-三氟乙?；苌飂-iii。三氟甲基醇f-i可通過(guò)使f-iii與tmscf3在氟化物源存在下反應(yīng)或通過(guò)與烷基格氏試劑反應(yīng)來(lái)形成。

方案3

獲得本發(fā)明式b-iii化合物的替代合成途徑示于方案4中。由鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物b-iv、b-i或b-ii(如方案1中所示)開(kāi)始，羥甲基中間體b-iv可氧化成對(duì)應(yīng)的羧酸，其可用于酰胺偶聯(lián)反應(yīng)中以獲得中間體b-i。b-i和b-ii均可通過(guò)首先進(jìn)行酯水解，然后進(jìn)行酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，而轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的化合物b-iii。另選地，中間體b-i可在適當(dāng)溶劑中及溫度下與胺直接氨解，以在一個(gè)步驟中獲得本發(fā)明的化合物b-iii。在另一個(gè)替代途徑中，式b-iii的化合物可由中間體b-vi經(jīng)由氧化，接著酰胺偶聯(lián)而獲得(方案4)。

方案4

實(shí)施例

本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。下面的實(shí)施例僅意在代表本發(fā)明的實(shí)施例，而絕無(wú)意于限制本發(fā)明。

中間體1：步驟a

1-(4-溴代萘-1-基)-2,2,2-三氟乙酮

–78℃下在氮?dú)庵?，?,4-二溴代萘(28.6g，100mmol)的無(wú)水thf(200ml)溶液中，加入n-buli(2.5m的己烷溶液，44ml，110mmol)，并且將所述溶液在該溫度下攪拌30分鐘。–78℃下將所得溶液緩慢加入到2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(23.5g，148mmol)的無(wú)水thf(250ml)溶液中，并且將所述溶液再攪拌2h。將所述溶液用nh4cl水溶液淬滅，然后用etoac萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1)，獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體1

2-(4-溴代萘-1-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

0℃下向1-(4-溴代萘-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(27.4g，90.4mmol，中間體1，步驟a)和tmscf3(64.1g，452mmol)的無(wú)水thf(250ml)溶液中，加入tbaf(35.9g，136mmol)的無(wú)水thf(350ml)溶液，并且將所述溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用1nhcl水溶液淬滅，用etoac稀釋?zhuān)⑶沂箖蓪臃蛛x。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體2：步驟a

1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮

–78℃下氮?dú)庵?，?-溴-2,3-二氯-4-碘苯(3.52g，10.0mmol)的無(wú)水thf(20ml)溶液中，加入n-buli(2.5m的己烷溶液，4.4ml，11.0mmol)，并且將所述溶液在該溫度下攪拌30分鐘。–78℃下將所得溶液緩慢加入到2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(2.35g，14.8mmol)的無(wú)水thf(25.0ml)溶液中，并且將所述溶液再攪拌2h。所述溶液用nh4cl水溶液淬滅，并且用etoac萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1)，獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體2的替代合成:步驟a

向燒瓶中，加入1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(30.0g，85.3mmol)和thf(240ml)。將該混合物冷卻至-85--78℃，并且滴加i-prmgcl·licl(78.7ml，1.3m的thf溶液，102mmol)。然后一次性加入2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(20.1g，128mmol)。使混合物升至20-25℃，并且攪拌4h。將反應(yīng)用飽和nh4cl(120ml)水溶液淬滅，并且用etoac(150ml)稀釋。分離各層，水相用etoac(90ml)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)相相繼用水(60ml)和鹽水(60ml)洗滌，并且真空濃縮，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一個(gè)步驟中。

中間體2

2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

0℃下向1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.99g，6.18mmol，中間體2，步驟a)和tmscf3(4.38g，30.9mmol)的無(wú)水thf(30ml)溶液中，加入tbaf(2.45g，9.27mmol)的無(wú)水thf(25ml)溶液，并且將所述溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用1nhcl水溶液淬滅，用etoac稀釋?zhuān)⑶沂箖蓪臃蛛x。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體2的替代合成

向燒瓶中，加入1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(10.0g，31.1mmol，中間體2，步驟a)、thf(10ml)和tmscf3(22.1g，155mmol)。將該混合物攪拌并且冷卻至-15--10℃，并且滴加tbaf(14.3g，46.6mmol)的thf(40ml)溶液。然后將反應(yīng)用2nhcl(78ml)水溶液淬滅，用etoac(50ml)稀釋?zhuān)⑶曳蛛x。有機(jī)相相繼用水(40ml)溶液和鹽水(40ml)洗滌，并且真空濃縮。殘余物用庚烷(50ml)溶解，并且一次性加入dabco(1.7g，15.2mmol)。將混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，并且將濾餅用庚烷(10ml×2)洗滌。將濾餅溶于etoac(100ml)中，用1nhcl(30ml×3)水溶液洗滌，并且真空濃縮，獲得褐色液體狀標(biāo)題化合物。

中間體3：步驟a

1-(4-溴-3-乙基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

0℃下向4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(1.0g，4.11mmol)和tmscf3(901mg，6.17mmol)的無(wú)水甲苯(15ml)溶液中，緩慢加入tbaf(65.3mg，0.250mmol)，并且將所述溶液在室溫下攪拌20h，然后在50℃下加熱1h。將所得溶液冷卻至室溫，用1nhcl水溶液淬滅，并且用etoac稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色油狀粗標(biāo)題化合物。

中間體3

2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

0℃下向1-(4-溴-3-乙基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.63g，4.11mmol，中間體3，步驟a)和tmscf3(901mg，6.17mmol)的無(wú)水thf(10ml)溶液中，緩慢加入tbaf(65.3mg，0.25mmol)，并且將所述溶液在室溫下攪拌5h。將所得溶液用1nhcl水溶液淬滅，并且用etoac稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾,濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體3的替代合成:步驟aa

2-乙基-4-碘苯胺

0℃下將碘(46.0g，181mmol)分批加入到2-乙基苯胺(20.0g，165mmol)、nahco3(24.0g，286mmol)、meoh(150ml)和h2o(150ml)的溶液中。將所得混合物攪拌16小時(shí)，并且使其逐漸回溫至室溫，然后將它倒入水(250ml)中，并且用etoac(300ml×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1至50/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體3的替代合成:步驟bb

1-溴-2-乙基-4-碘苯

將亞硝酸叔丁酯(8.0g，78mmol)滴加到由2-乙基-4-碘苯胺(16g，65mmol，中間體3，步驟aa)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(14.6g，77.6mmol)、四丁基溴化銨(41.7g，129mmol)、cubr2(13mg，0.059mmol)和乙腈(150ml)組成的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌16h，然后將其倒入水(250ml)中并且用etoac(300ml×3)萃取。將合并的萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝50/1至10/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體3的替代合成:步驟cc

1-(4-溴-3-乙基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-78℃下將i-prmgcl·licl(5.9ml，1.3m的thf溶液，7.7mmol)滴加到1-溴-2-乙基-4-碘苯(2.0g，6.4mmol，中間體3，步驟bb)和無(wú)水thf(30ml)的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(2.0g，13mmol)處理。在n2下將所得混合物攪拌16h，并且使其逐漸回溫至室溫，然后將其倒入水(50ml)中，并且用etoac(50ml×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1至50/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體3的替代合成

2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

-15℃下將四丁基氟化銨(32ml，1m的thf溶液，32mmol)滴加到1-(4-溴-3-乙基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(6.0g，21mmol，中間體3，步驟cc)、三甲基(三氟甲基)硅烷(15.2g，107mmol)、和無(wú)水thf(100ml)的溶液中。將所得混合物攪拌16h并且使其逐漸回溫至室溫，然后將其倒入水(100ml)中，并且用etoac(200ml×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1至50/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體3/1

2-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體3所述，在步驟a中使用4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯替代4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體3/2

2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體3所述，在步驟a中使用4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯替代4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體3/3:步驟a

4-溴-2,3-二氟苯甲酸甲酯

向4-溴-2,3-二氟苯甲酸(10.6g，44.7mmol)的meoh(80ml)溶液中，滴加socl2(10ml，137mmol)。將混合物在80℃下攪拌2h，然后真空除去溶劑。將殘余物溶于etoac(200ml)中，用水(2×200ml)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(etoac/pe，1/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體3/3

2-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體3所述，在步驟a中使用4-溴-2,3-二氟苯甲酸甲酯(中間體3/3，步驟a)替代4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體4：步驟a

(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇

在0℃下n2中，向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，7.1mmol)的thf(20ml)溶液中，加入lialh4(403mg，10.6mmol)。加入后，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h。在0℃下將反應(yīng)混合物用水(0.4ml)、15％naoh(0.4ml)水溶液和水(1.2ml)淬滅。將混合物過(guò)濾，并且將濾液濃縮至干，獲得粗標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。

中間體4：步驟b

4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛

0℃下向(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.5g，粗制，中間體4，步驟a)的dcm(10ml)溶液中，加入dess-martin-過(guò)碘烷(3.7g，8.82mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)稀釋?zhuān)⑶矣胐cm(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干，獲得粗標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。

中間體4：步驟c

1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇

0℃下向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，粗制，中間體4，步驟b)的thf(15ml)溶液中，加入tmscf3(1.30g，9.15mmol)和csf(90mg，0.59mmol)。加入后，將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中，加入1nhcl(10ml)水溶液，并且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所述混合物倒入水(30ml)中，并且用etoac(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體4：步驟d

1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮

0℃下向1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(900mg，2.78mmol，中間體4，步驟c)的dcm(20ml)溶液中，加入dess-martin過(guò)碘烷(1.8g，4.17mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)稀釋?zhuān)⑶矣胐cm(15ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝50/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體4

2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

0℃下向1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(800mg，2.49mmol，中間體4，步驟d)的thf(6ml)溶液中，加入tmscf3(723mg，4.98mmol)和csf(38mg，0.25mmol)。加入后，將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中，加入1nhcl水溶液(10ml)，并且將所得混合物攪拌30分鐘。將所述混合物倒入水(30ml)中，并且用etoac(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體4/1

2-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體4所述，在步驟a中使用4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯替代4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體4/2

2-(4-溴-3-異丙氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體4所述，在步驟a中使用4-溴-3-(異丙氧基)苯甲酸甲酯替代4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體4/3

2-(4-溴-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體4所述，在步驟c中以4-溴-3-氯苯甲醛替代4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。

中間體4/4

2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體4所述，在步驟c中以4-溴-3-氟苯甲醛替代4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。

中間體5：步驟a

1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮

–78℃下氮?dú)庵邢?,3-二溴-5-(叔丁基)苯(5.84g，20.0mmol)的無(wú)水thf(60ml)溶液中，加入n-buli(2.5m的thf溶液，10.0ml，25.0mmol)，并且將所述溶液攪拌40分鐘。然后在該溫度下緩慢加入2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺(3.93g，25.0mmol)，并且使溶液回溫至室溫，并且攪拌過(guò)夜。將所得混合物用nh4cl水溶液淬滅，并且用etoac(x2)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)fcc純化(pe)，然后通過(guò)制備-hplc純化，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體5

2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

室溫下氮?dú)庵?，?-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3.77g，12.2mmol；中間體5，步驟a)和(三氟甲基)三甲基硅烷(2.33ml，15.0mmol)的無(wú)水dme(50ml)溶液中，加入無(wú)水csf(60.8mg，0.40mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌3h。然后加入另外一份tmscf3(1.00ml，6.44mmol)，并且將所述混合物再攪拌2h，用2nhcl水溶液稀釋?zhuān)谑覝叵聰嚢?8h，并且用etoac(x2)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)fcc(pe/etoac＝10/1)純化，接著通過(guò)制備-hplc純化，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。

中間體6：步驟a

4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯

在室溫下將2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(3.60g，1.79mmol)、二乙胺(5.6ml，54.0mmol)和hatu(8.17g，2.15mmol)的dmf(20.0ml)溶液攪拌過(guò)夜。將所得溶液濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1)，獲得褐色油狀標(biāo)題化合物。

中間體6：步驟b

4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸鉀

向4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯(2.56g，10.0mmol，中間體6，步驟a)的etoh(25ml)和h2o(5ml)混合物的溶液中，加入koh(1.12g，20.0mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌3h。將所述溶液濃縮至干，并且用et2o將殘余物研磨，過(guò)濾并且真空干燥，獲得黃色固體狀粗標(biāo)題化合物。

中間體6

n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

將4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸鉀(2.71g，10.0mmol，中間體6，步驟b)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(981mg，11.0mmol)、hatu(4.20g，11.0mmol)和dipea(2.58g，20.0mmol)的混合物的dcm(50ml)溶液在室溫下攪拌3h。將所述混合物倒入水中，并且用dcm萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾,濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝3/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體6/1

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如針對(duì)中間體6所述，在步驟a中使用4-氟哌啶替代二乙胺，制備標(biāo)題化合物。

中間體7：步驟a

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯

氬氣下將4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯(720mg，2.80mmol，中間體6，步驟a)、2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0g，2.6mmol，中間體2)、koac(501mg，5.10mmol)、pd(oac)2(115mg，0.512mmol)和pph3(267mg，1.02mmol)的dmf(10.0ml)溶液在115℃(內(nèi)部溫度)下加熱過(guò)夜，然后冷卻至室溫。使所述溶液在etoac和h2o之間分配，并且分層。有機(jī)相用h2o和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝4/1)，獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體7

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸鋰

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.14g，2.01mmol，中間體7，步驟a)的meoh(2ml)、thf(10ml)溶液和h2o(2ml)混合物的溶液中，加入lioh·h2o(186mg，4.42mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌16h。將所得溶液濃縮至干，用et2o研磨，并且真空干燥，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體8：步驟a

4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

將2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(2.01g，10.0mmol)、4-氟哌啶鹽酸鹽(1.54g，11.0mmol)、hatu(4.18g，11.0mmol)和dipea(3.87g，30.0mmol)的dmf(30ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用h2o稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用h2o(x3)和鹽水連續(xù)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝8/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體8：步驟b

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

將4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(286mg，1.00mmol，中間體8，步驟a)、2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(392mg，1.00mmol，中間體2)、pph3(300mg，1.14mmol)和pd(dppf)cl2(30mg，0.041mmol)的dmf(5ml)溶液在90℃下加熱過(guò)夜，然后冷卻至室溫。使所述溶液在etoac和h2o之間分配，并且分層。有機(jī)相用h2o和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體8

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸鋰

在0℃下向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.2g，2.0mmol，中間體8，步驟b)的meoh/h2o(10ml/1ml)溶液中，加入lioh(169mg，4.02mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3h，濃縮至干，并且懸浮在et2o中。將所述混合物在室溫下攪拌1h，過(guò)濾，用et2o洗滌，并且真空干燥，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體9：步驟a

4-溴-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

室溫下向4-溴噻唑-2-甲酸(50g，240mmol)的dmf(350ml)溶液中，加入hobt(38.9g，288mmol)，然后加入1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(23.5g，270mmol)。將所述混合物冷卻至0℃，并且加入edci(69.0g，360mmol)和tea(72.8g，720mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌15h，然后濃縮至干。殘余物用etoac稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡蚽ahco3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝4/1)，獲得淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體9：步驟b

2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸甲酯

向4-溴-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(46.0g，165mmol，中間體9，步驟a)和tea(49.9g，494mmol)的meoh(1000ml)溶液中，加入pd(dppf)cl2(5.0g，6.8mmol)。在一氧化碳氛(5mpa)下，將所述混合物回流加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，將所述混合物在dcm和飽和nahco3水溶液之間分配。將有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝4/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體9：步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸甲酯

用氮?dú)鈱?-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.71g，6.96mmol，中間體2)、2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.0g，3.9mmol，中間體9，步驟b)、koac(760mg，7.74mmol)、pd(oac)2(87mg，0.39mmol)和pph3(1.11g，4.26mmol)的dmf(15ml)溶液吹掃5分鐘，然后在115℃下攪拌過(guò)夜。將所得溶液冷卻至室溫，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至4/1)，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體9

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸

0℃下向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸甲酯(31.0g，54.7mmol，中間體9，步驟c)的meoh/h2o(300ml/30ml)溶液中，加入koh(6.10g，109mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，并且濃縮至干。加入水(100ml)，0℃下用1nhcl水溶液將ph調(diào)節(jié)至1～2，并且將混合物用etoac萃取。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體10：步驟a

噻唑-2,4-二甲酸4-叔丁酯2-乙酯

在冰水浴中，將2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(14.4g，70.0mmol)的叔丁醇(127ml，1.33mol)和吡啶(38.9ml，481mmol)的溶液冷卻至0℃。一次性加入對(duì)甲苯磺酰氯(31.3g，164mmol)，并且將反應(yīng)在室溫下攪拌約7天。將所得溶液用水和飽和k2co3水溶液稀釋?zhuān)⑶覕嚢?0分鐘，獲得深褐色雙相混合物。將水層用et2o(x3)萃取。將合并的有機(jī)層相繼用飽和k2co3水溶液(x2)和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至4/1)，獲得淺褐色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體10：步驟b

4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-甲酸鈉

將噻唑-2,4-二甲酸4-叔丁酯2-乙酯(13.7g，53.2mmol，中間體10，步驟a)的四氫呋喃(200ml)溶液用2m氫氧化鈉水溶液(50ml)處理，并且將所得深紅褐色溶液在50℃下加熱2h。將所得混合物冷卻至室溫，并且濃縮至干，獲得灰白色固體狀粗標(biāo)題化合物。

中間體10

2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸叔丁酯

將4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-甲酸鈉(13.7g，53.2mmol，中間體10，步驟b)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(6.24g，70.0mmol)、dipea(20.6g，160mmol)和hatu(28.0g，76.0mmol)的dmf(500ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝6/1)，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體11：步驟a

1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈

室溫下向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(1.2g，5.0mmol)的thf(10ml)和水(10ml)的混合物的溶液中，加入nahco3(0.84g，10.0mmol)和kcn(0.4g，5mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌2h，然后倒入水(30ml)中，并且用etoac(30ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝20/1)，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。

中間體11：步驟b

1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯

0℃下向1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(1.0g，4.2mmol，中間體11，步驟a)的meoh(25ml)溶液中，滴加濃hcl(10ml)。將混合物在80℃下攪拌3h，并且濃縮至干，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體11：步驟c

1-二苯甲基-3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇

0℃下向1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯(0.80g，2.7mmol，中間體11，步驟b)的thf(8ml)溶液中，滴加ch3mgcl(3.6ml，11mmol，3m的醚溶液)。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將所述混合物用飽和nh4cl水溶液(30ml)淬滅，并且用etoac(30ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝1/1)，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體11

3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇

向1-二苯甲基-3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0.3g，1mmol，中間體11，步驟c)的meoh(30ml)溶液中，加入pd/c(0.2g，0.19mmol)。將所得混合物在50psi氫氣中室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。使混合物過(guò)濾通過(guò)濾墊，并且用甲醇洗滌固體。將合并的濾液濃縮至干，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體12：步驟a

(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在氮?dú)夥障?，在冰冷卻下將dast(0.60ml，4.4mmol)加入到攪拌的(s)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg，2.10mmol)的dcm(5.0ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，并且用飽和nahco3水溶液淬滅。將分離的有機(jī)層在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝70/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體12

(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽

0℃下向(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.13mmol，中間體12，步驟a)的1,4-二氧六環(huán)(2ml)溶液中，加入hcl的1,4-二氧六環(huán)(4m，5.0ml，20.0mmol)溶液，并且將所述混合物在室溫下攪拌1h，并且濃縮至干，獲得紅色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體13：步驟a

(2s,4s)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2s,4r)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

0℃下向(s)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，19mmol)的etoh(40ml)溶液中，加入nabh4(1.04g，28.1mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌1.5h，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝4/1)，獲得無(wú)色油狀(2s,4s)異構(gòu)體和無(wú)色油狀(2s,4r)異構(gòu)體。

中間體13：步驟b

(2s,4s)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

–78℃下向(2s,4r)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.930mmol，中間體13，步驟a)的dcm(5ml)溶液中，緩慢加入dast(225mg，1.40mmol)，并且將所述溶液在–78℃下攪拌1h，然后緩慢回溫至室溫，并且在室溫下攪拌過(guò)夜，0℃下用飽和nahco3水溶液淬滅，并且用dcm萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且使殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝20/1)，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。

中間體13

(2s,4s)-4-氟-2-甲基哌啶鹽酸鹽

0℃下向(2s,4s)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.32mmol，中間體13，步驟b)的et2o(5ml)溶液中，加入hcl/et2o(15ml，2m)。將所述混合物在室溫下攪拌3h，并且濃縮至干，獲得灰白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體14：步驟a

4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯

50℃下將1-溴-3-羥基丙-2-酮(3.0g，20mmol)在無(wú)水二氧六環(huán)(100ml)中的混合物用2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(2.7g，20mmol)處理2h，然后在50℃下濃縮至干，獲得無(wú)水黃色固體。將粗產(chǎn)物溶于飽和na2co3水溶液(150ml)和水(150ml)中。水層用etoac(6×50ml)萃取。然后將水層用濃hcl水溶液酸化至ph＝2，致使形成沉淀。該懸浮液用etoac(3×50ml)萃取。將萃取物匯集，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得紅褐色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體14：步驟b

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯

向4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(200mg，0.78mmol，中間體14，步驟a)的dmf(10ml)溶液中，加入2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(335mg，0.86mmol，中間體2)、koac(153mg，1.56mmol)、pph3(225mg，0.86mmol)和pd(oac)2(35mg，0.16mmol)，并且將混合物在110℃下n2中攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將所述混合物倒入水(50ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體14：步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(150mg，0.30mmol；中間體14，步驟b)的ch3cn(3ml)和h2o(1.5ml)的溶液中，加入二乙酸碘苯(339mg，1.05mmol)和tempo(47mg，0.30mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌5h，濃縮至干，并且用etoac(10ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(dcm/meoh＝20/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體14

(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(100mg，0.19mmol；中間體14，步驟c)的dmf(5ml)溶液中，加入(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(31mg，0.19mmol；中間體12)、tea(30mg，0.29mmol)和hatu(148mg，0.473mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將所述混合物倒入水(25ml)中，并且用etoac(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體15：步驟a

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

向2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(689mg，3.43mmol)和(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(540mg，3.43mmol，中間體12)的dmf(10ml)溶液中，加入tea(693mg，6.86mmol)和hatu(2.6g，6.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(60ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，并且濃縮至干。殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體15：步驟b

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸鋰

向(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(500mg，1.6mmol，中間體15，步驟a)的meoh(4ml)和水(2ml)的溶液中，加入lioh·h2o(36mg，0.86mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物濃縮至干，獲得標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接用于下一步驟中。

中間體15

((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)噻唑-4-基)甲酮

向(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸鋰(400mg，粗中間體15，步驟b)和(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽(215mg，1.4mmol)的dmf(6ml)溶液中，加入tea(212mg，2.10mmol)和hatu(1.0g，2.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝50/1)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體15/1

(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如針對(duì)中間體15所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

中間體15/1的替代合成:步驟a

(s)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

0℃下，將(s)-2-甲基吡咯烷(14.0g，164mmol)的2-甲基四氫呋喃(10ml)溶液加入到2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(38.7g，192mmol)在2-甲基四氫呋喃(320ml)中的混合物中。然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物(140ml，220mmol)，接著加入dipea(57.0ml，331mmol)。攪拌2h后，將所述混合物倒入300ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。分層，并且將水層用etoac萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水mgso4上干燥并且濃縮，以獲得棕黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體15/1的替代合成:步驟b

(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將etoh(440ml)加入到(s)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(40.0g，149mmol，中間體15/1，步驟a)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(42.4g，475mmol)的混合物中。將所述混合物在室溫下攪拌16h，然后濃縮至干。將殘余物用etoac稀釋?zhuān)⑶矣盟礈?。將水層用etoac(5x)萃取，并且將合并的有機(jī)物用飽和nacl水溶液洗滌，在無(wú)水mgso4上干燥，過(guò)濾通過(guò)濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(0至10％meoh的dcm溶液)，獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。用乙醚研磨產(chǎn)物，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體15/2

(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體15/1的替代合成中所述，在步驟a中使用(r)-2-甲基吡咯烷替代(s)-2-甲基吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。

中間體15/3

(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體15/1的替代合成中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基哌啶替代(s)-2-甲基吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。用乙醚研磨產(chǎn)物，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體15/4

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體15/1的替代合成中所述，在步驟a中使用7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷替代(s)-2-甲基吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。

中間體15/5

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體15/1的替代合成中所述，在步驟a中使用(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(中間體12)替代(s)-2-甲基吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。

中間體16：步驟a

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

向2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(500mg，2.48mmol)的dmf(5ml)溶液中，加入7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(365mg，4.73mmol)、tea(376mg，3.73mmol)和hatu(1.9g，4.97mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，倒入水(25ml)中，并且用etoac(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體16

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯

向4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(500mg，1.78mmol；中間體16，步驟a)的dmf(10ml)溶液中，加入2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(770mg，1.96mmol；中間體2)、koac(350mg，3.57mmol)、pph3(510mg，1.96mmol)、和pd(oac)2(80mg，0.36mmol)，并且將混合物在110℃下n2中攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后,將所述混合物倒入水(50ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，然后通過(guò)制備-hplc純化，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體16/1

(s)-5-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

如針對(duì)中間體16所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用2-(4-溴-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4/3)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

中間體16/2

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯

如針對(duì)中間體16所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

中間體17

2-(5-溴喹啉-8-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

4℃下向8-溴喹啉-5-甲酸甲酯(212mg，0.800mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.35ml，2.4mmol)的混合物的thf(4ml)溶液中，加入csf(28mg，0.18mmol)。將混合物在4℃下攪拌，并且使其回溫至室溫。攪拌2.5天后，加入1.0nhcl水溶液，并且將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物經(jīng)由快速柱層析純化(硅膠，10-40％etoac的庚烷溶液)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體18：步驟a

1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯

0℃下將dast(77.8g，482mmol)加入到2-溴-5-碘苯甲醛(100g，322mmol)和dcm(1l)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2h，然后用冰/水(1l)淬滅，并且用dcm(800ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝50/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體18：步驟b

1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-78℃下將i-prmgcl·licl(194ml，1.3m的thf溶液，252mmol)滴加到1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯(70.0g，210mmol，中間體18，步驟a)和無(wú)水thf(200ml)的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(49.5g，315mmol)處理。將所得混合物在-78℃下n2中攪拌1h，然后用飽和nh4cl水溶液(600ml)淬滅，并且用etoac(800ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至4/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體18

2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

-15℃下將四丁基氟化銨(470ml，1m的thf溶液，470mmol)滴加到1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(95.0g，313mmol，中間體18，步驟b)、三甲基(三氟甲基)硅烷(223g，1.6mol)、和無(wú)水thf(100ml)的溶液中。將所得混合物在-15℃至-10℃下攪拌30分鐘，并且攪拌2h，使其逐漸回溫至室溫，然后用2nhcl水溶液(400ml)淬滅，并且用etoac(800ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1至20/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體19

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸鋰

向4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.17mmol，中間體16)的meoh(2ml)溶液中，加入lioh·h2o(11mg，0.26mmol)和h2o(2ml)。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮以獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。

中間體20：步驟a

4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-甲酸

向噻唑-2,4-二甲酸4-叔丁酯2-乙酯(165mg，0.64mmol，中間體10，步驟a)的etoh(5ml)溶液中，加入lioh水溶液(1ml，0.5n)，并且將所述溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶劑移除，用2nhcl水溶液將殘余物調(diào)節(jié)至ph<2，并且用etoac(3x)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體20：步驟b

2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

將4-(叔丁氧基羰基)噻唑-2-甲酸(127mg，0.55mmol，中間體20，步驟a)、hatu(314mg，0.83mmol)和dipea(177mg，1.38mmol)的dmf(8ml)溶液在室溫下攪拌1h，然后加入硫代嗎啉(68mg，0.66mmol)，并且將混合物攪拌過(guò)夜，用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝7/1)，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體20：步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

ar下向2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(139mg，0.44mmol，中間體20，步驟b)、2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(189mg，0.48mmol，中間體2)和na2co3(117mg，1.10mmol)的dmf(5ml)溶液中，加入pph3(115mg，0.438mmol)和pd(oac)2(14mg，0.06mmol)，并且將所述溶液在120℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝8/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體20

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(185mg，0.296mmol，中間體20，步驟c)的hcl溶液(3ml，4n的1,4-二氧六環(huán)溶液)在室溫下攪拌1h，并且濃縮至干，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體20/1:步驟a

2-(2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

如針對(duì)中間體20步驟a和b所述，在步驟b中使用2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷替代硫代嗎啉，制備標(biāo)題化合物。

中間體20/1:步驟b

2-(2-氧代-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

0℃下向2-(2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(471mg，1.45mmol，中間體20/1，步驟a)的dcm(20ml)溶液中，加入m-cpba(249mg，1.45mmol，85％)，并且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用nahso3淬滅，用nahco3水溶液洗滌，并且用etoac萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體20/1

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-氧代-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸

如針對(duì)中間體20步驟c和最后步驟所述，在步驟c中使用2-(2-氧代-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(中間體20/1，步驟b)替代2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體21：步驟a

n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺

如針對(duì)中間體10步驟b和最后步驟所述，使用4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯替代噻唑-2,4-二甲酸4-叔丁酯2-乙酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體21：步驟b

5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺

在氬氣下將2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(373mg，1.00mmol，中間體18)、n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺(401mg，1.00mmol，中間體21，步驟a)、k2co3(276mg，2.00mmol)、pd(oac)2(45mg，0.20mmol)、pcy3·hbf4(73mg，0.20mmol)和pivoh(13mg，0.13mmol)的dma(5.0ml)溶液在105℃下加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，在etoac和水之間分配，并且分層。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝2/1)，然后通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體21

5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸

如針對(duì)中間體14步驟c所述，使用5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺(中間體21，步驟b)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體22：步驟a

2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸叔丁酯

如針對(duì)中間體20步驟b所述，使用3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺替代硫代嗎啉，制備標(biāo)題化合物。

中間體22：步驟b

2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

如針對(duì)中間體20步驟c所述，使用2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(中間體22，步驟a)替代2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體22

2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲?；?-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-4-甲酸

如針對(duì)中間體20的合成所述，使用2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲?；?-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(中間體22，步驟b)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。

中間體23：步驟a

1-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮

將5-溴-2-碘-4-(三氟甲基)吡啶(3.5g，9.95mmol)的甲苯(30ml)溶液冷卻至-78℃。然后加入n-buli(4.14ml，9.95mmol，2.5m的thf溶液)，并且將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.7g，11.94mmol)，并且將混合物在-78℃下攪拌1h。通過(guò)加入飽和nh4cl水溶液(5ml)將混合物淬滅，用鹽水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(2×30ml)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，在無(wú)水mgso4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(etoac/pe＝1/50至1/20)，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。

中間體23

2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

將1-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.2g，3.73mmol，中間體23，步驟a)和tmscf3(2.65g，18.64mmol)的無(wú)水thf(20ml)溶液冷卻至-10℃。然后加入tbaf(974mg，3.73mmol)的thf(10ml)溶液，隨后立即加入1nhcl水溶液(6ml)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將混合物在飽和nahco3水溶液(10ml)和etoac(20ml)之間分配。水層進(jìn)一步用etoac(20ml)萃取，然后合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

中間體23/1

2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

如針對(duì)中間體23所述，在步驟a中使用5-溴-2-碘-4-甲基吡啶替代5-溴-2-碘-4-(三氟甲基)吡啶，制備標(biāo)題化合物。

中間體24：步驟a

2-溴-5-碘苯酚

0℃下將由三溴硼烷(52.8g，211mmol)和dcm(200ml)組成的溶液滴加到1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(33.0g，105mmol)和dcm(200ml)的溶液中。將所得混合物攪拌16小時(shí)，使其逐漸回溫至室溫，然后將其倒入水(500ml)中，并且用dcm(450ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗標(biāo)題產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至2/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體24：步驟b

1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘苯

將三氟甲磺酸二氟甲酯(40g，200mmol)滴加到2-溴-5-碘苯酚(29.0g，97.0mmol，中間體24，步驟a)、koh水溶液(228ml，8m，1.82mol)和mecn(250ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1h，然后將其倒入水(1l)中，并且用dcm(800ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得標(biāo)題化合物。

中間體24：步驟c

1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-78℃下將i-prmgcl·licl(62ml，1.3m的thf溶液，81mmol)滴加到1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘苯(24g，67mmol，中間體24，步驟b)和無(wú)水thf(200ml)的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(13g，81mmol)處理。將所得混合物在-78℃下攪拌4h，然后在-10℃至5℃下用meoh(5ml)淬滅。接著將所得混合物在20℃下攪拌5分鐘，然后將其倒入飽和nh4cl水溶液(200ml)中，并且用etoac(250ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。

中間體24

2-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

-15℃下將四丁基氟化銨(94ml，1m的thf溶液，94mmol)滴加到1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(20g，63mmol，中間體24，步驟c)、三甲基(三氟甲基)硅烷(44.6g，314mmol)、和無(wú)水thf(100ml)的溶液中。將所得混合物在-15℃至-10℃下攪拌30分鐘，并且攪拌1h，使其逐漸回溫至室溫，然后用2nhcl水溶液(160ml)淬滅，并且用etoac(250ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，通過(guò)配備phenomenexsynergimax-rp250×50mm×10μm柱(洗脫劑：具有0.05％nh3的40％至80％(v/v)的ch3cn和h2o)的制備hplc將其純化。收集純餾分，并且在真空下移除揮發(fā)物。將殘余物懸浮于水(10ml)中，將混合物冷凍，然后凍干以獲得標(biāo)題化合物。

中間體25：步驟a

1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-65℃下將i-prmgcl·licl(74ml，1.3m的thf溶液，96mmol)滴加到1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(25g，80mmol)和無(wú)水thf(200ml)的溶液中。將所得混合物在-65℃下攪拌30分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(25.1g，160mmol)處理。n2下將所得混合物攪拌18h，使其逐漸回溫至室溫，然后倒入飽和nh4cl水溶液(200ml)中，并且用etoac(100ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，用pe(50ml)將其研磨。將懸浮液通過(guò)真空過(guò)濾分離，并且用pe(10ml)洗滌濾餅。減壓下進(jìn)一步干燥固體，獲得標(biāo)題化合物。

中間體25

2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

在-15℃下將四丁基氟化銨(37ml，1m的thf溶液，37mmol)滴加到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(7.0g，25mmol，中間體25，步驟a)、三甲基(三氟甲基)硅烷(17.6g，124mmol)、和無(wú)水thf(100ml)的溶液中。將所得混合物攪拌1.5h，使其逐漸回溫至室溫，然后用2nhcl水溶液(150ml)淬滅，并且用etoac(150ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至2/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體26：步驟a

4-溴-2-氯-3-氟苯胺

將nbs(42.8g，240mmol)加入到2-氯-3-氟苯胺(35.0g，240mmol)的dmf(200ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然后將其倒入水(300ml)中，并且用etoac(500ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至5/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體26：步驟b

1-溴-3-氯-2-氟-4-碘苯

0℃下將由nano2(24.6g，357mmol)、ki(71.0g，428mmol)、和h2o(300ml)組成的溶液滴加到4-溴-2-氯-3-氟苯胺(32.0g，143mmol，中間體26，步驟a)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(86.0g，499mmol)、和乙腈(400ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然后將其倒入水(500ml)中，并且用etoac(500ml×3)萃取。將合并的萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至5/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體26：步驟c

1-(4-溴-2-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-78℃下將i-prmgcl·licl(41ml，1.3m的thf溶液，45mmol)滴加到1-溴-3-氯-2-氟-4-碘苯(15g，45mmol，中間體26，步驟b)和無(wú)水thf(150ml)的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(14g，89mmol)處理。在n2下將所得混合物攪拌4h，使其逐漸回溫至室溫，然后將其倒入水(250ml)中，并且用etoac(300ml×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝50/1至5/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體26

2-(4-溴-2-氯-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

在-15℃下將四丁基氟化銨(83.5ml，1m的thf溶液，83.5mmol)滴加到1-(4-溴-2-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(17g，56mmol，中間體26，步驟c)、三甲基(三氟甲基)硅烷(39.6g，278mmol)、和無(wú)水thf(100ml)的溶液中。將所得混合物在-15℃下攪拌0.5h，并且攪拌16h，使其逐漸回溫至室溫，然后將其倒入水(150ml)中，并且用etoac(200ml×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝100/1至50/1)，獲得不純的產(chǎn)物，通過(guò)配備phenomenexsynergimax-rp250×80mm×10μm柱(洗脫劑：具有0.1％tfa的44％至74％(v/v)的ch3cn和h2o)的制備hplc，將其進(jìn)一步純化。合并純餾分，并且在真空下移除揮發(fā)物。將殘余物再溶于h2o(100ml)中，使用固體nahco3將所得溶液調(diào)節(jié)至ph＝8，并且用dcm(100ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得標(biāo)題化合物。

中間體27：步驟a

1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯

0℃下將dast(40.0g，248mmol)加入到2-氟-3-硝基苯甲醛(30.0g，177mmol)和dcm(300ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然后用冰/水(500ml)淬滅，并且用dcm(500ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。

中間體27：步驟b

3-(二氟甲基)-2-氟苯胺

將fe(62g，1.1mol)加入到1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(33.0g，105mmol，中間體27，步驟a)、nh4cl(5.90g，110mmol)、etoh(400ml)、和h2o(100ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌6h。將懸浮液過(guò)濾通過(guò)濾墊，并且用etoh(50ml)洗滌所述濾墊。將濾液濃縮至干，獲得標(biāo)題化合物。

中間體27：步驟c

4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺

0℃下將nbs(32.0g，180mmol)加入到3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(30.5g，155mmol，中間體27，步驟b)和dmf(150ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然后將其倒入水(300ml)中，并且用dcm(300ml×4)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至5/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體27：步驟d

1-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-4-碘苯

0℃下將nano2(8.60g，125mmol)、ki(20.8g，125mmol)、和h2o(75ml)的溶液滴加到4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(10g，42mmol，中間體27，步驟c)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(18.0g，105mmol)、和乙腈(200ml)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4h，然后將其倒入水(100ml)中，并且用etoac(200ml×3)萃取。將合并的萃取物用飽和na2s2o3水溶液(200ml×3)和鹽水(200ml)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至5/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體27：步驟e

1-(4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮

-78℃下將i-prmgcl·licl(6.0ml，1.3m的thf溶液，7.8mmol)滴加到1-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-4-碘苯(2.0g，5.7mmol，中間體27，步驟d)和無(wú)水thf(20ml)的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后用2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.4g，8.9mmol)處理。n2下將所得混合物在-78℃下攪拌1h，并且攪拌2h，使其逐漸回溫至室溫，然后用飽和nh4cl水溶液(50ml)淬滅，并且用etoac(60ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至4/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體27

2-(4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

-15℃下將四丁基氟化銨(7ml，1m的thf溶液，7mmol)滴加到1-(4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g，4.7mmol，中間體27，步驟e)、三甲基(三氟甲基)硅烷(3.4g，24mmol)、和無(wú)水thf(20ml)的溶液中。將所得混合物在-15℃至-10℃下攪拌30分鐘，并且攪拌1h，使其逐漸回溫至室溫，然后用2nhcl水溶液(16ml)淬滅，并且用etoac(50ml×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，其通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝10/1至6/1)，獲得標(biāo)題化合物。

中間體28：步驟a

(s)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸鉀

將t-buok(13.8g，123mmol)加入到由(s)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(30.0g，112mmol，中間體15/1，步驟a)、thf(160ml)和h2o(40ml)組成的溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌2h，減壓移除thf，并且將殘余物用h2o(100ml)稀釋?zhuān)⑶矣枚燃淄?50ml×2)萃取。使用干冰/丙酮將水層冷凍，然后凍干，以獲得標(biāo)題化合物。

中間體28

(s)-n-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將edci(4.9g，26mmol)加入到由1-(氨基甲基)環(huán)丁醇(1.3g，13mmol)、(s)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸鉀(3.6g，13mmol，中間體28，步驟a)、hobt(3.5g，26mmol)、dipea(6.9ml，39mmol)、和thf(100ml)組成的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將混合物用h2o(50ml)和鹽水(30ml)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)配備phenomenexsynergimax-rp250mm×50mm×10μm柱(洗脫劑：具有0.225％hcooh的5％至45％(v/v)的ch3cn和h2o)的制備hplc純化，并且收集純餾分，并且濃縮至干。將殘余物懸浮于水(10ml)中，使用干冰/丙酮將混合物冷凍，然后凍干，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例1:步驟a

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯

將2-(4-溴代萘-1-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(600mg，2.00mmol，中間體1)、2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(746g，2.00mmol，中間體10)、koac(392mg，4.00mmol)、pd(oac)2(100mg，0.445mmol)和pph3(524mg，2.00mmol)的dmf(10ml)溶液用氮?dú)獯祾?分鐘，然后在120℃下攪拌過(guò)夜。將所得溶液冷卻至室溫，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例1:步驟b

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸

向5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.338mmol，實(shí)施例1，步驟a)的meoh(2ml)溶液中，加入hcl的meoh溶液(3m，2ml，6.00mmol)，并且將所述溶液在室溫下攪拌1h。將所得溶液濃縮至干。用己烷將殘余物研磨，并且真空干燥，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例1

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸(179mg，0.337mmol，實(shí)施例1，步驟b)、4-甲基-哌啶(45mg，0.45mmol)、dipea(129mg，1.00mmol)和hatu(122mg，0.321mmol)的dmf(3.0ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層相繼用水(x3)和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物經(jīng)由制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δppm9.13-9.10(m,1h),7.92-7.85(m,2h),7.75-7.71(m,1h),7.60-7.49(m,3h),5.25(s,1h),4.33(d,j＝13.2hz,1h),3.47(d,j＝6.3hz,2h),3.39(d,j＝12.3hz,1h),2.64-2.57(m,1h),2.45-2.37(m,1h),2.13(brs,1h),1.44-1.40(m,1h),1.32(s,6h),1.29-1.28(m,1h),1.01-0.97(m,1h),0.60(d,j＝6.9hz,3h),0.47-0.44(m,1h),-0.22-0.26(m,1h)。ms(esi):m/z618.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸(200mg，0.36mmol，中間體9)、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(54mg，0.40mmol)、dipea(139mg，1.08mmol)和hatu(164mg，0.43mmol)的dmf(5ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.80-7.64(m,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),4.67(brs,1h),4.13(s,1h),3.48(d,j＝6.3hz,2h),1.97-1.40(m,8h),1.32(s,6h)。ms(esi):m/z634.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/1:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((2s,4s)-4-氟-2-甲基哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用(2s,4s)-4-氟-2-甲基哌啶鹽酸鹽(中間體13)替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.73-7.52(m,2h),5.34-3.94(m,2h),3.48(d,j＝6.6hz,2h),3.38-3.21(m,1h),2.22-1.42(m,4h),1.32(s,6h),1.29-0.88(m,5h)。ms(esi):m/z654.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/2:(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(中間體12)替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.73(brs,1h),7.56-7.45(m,2h),5.49-3.42(m,5h),2.63-1.93(m,3h),1.38-1.25(m,10h)。ms(esi):m/z658.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/3a、實(shí)施例2/3b和實(shí)施例2/3c:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用3-氟-3-甲基吡咯烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物實(shí)施例2/3a。外消旋體實(shí)施例2/3a通過(guò)手性hplc(chiralpakid4.6×150mm柱；相：己烷/ipa＝9:1；流量：1.0ml/min；w＝254nm；t＝35℃)分離，以獲得兩種對(duì)映體。第一洗脫異構(gòu)體為實(shí)施例2/3b:¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.74-7.47(m,3h),3.82-3.41(m,6h),2.33-2.21(m,1h),2.05-1.51(m,5h),1.32(s,6h)。ms：m/z640.1[m+h]⁺。第二洗脫異構(gòu)體為實(shí)施例2/3c:¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.74-7.47(m,3h),3.82-3.41(m,6h),2.33-2.21(m,1h),2.05-1.51(m,5h),1.32(s,6h)。ms(esi):m/z640.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/4:4-(2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷-2-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.76(brs,1h),7.65-7.51(m,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),5.52-3.45(m,6h),2.93-2.85(m,1h),2.03-1.84(m,3h),1.38-1.31(m,7h),1.08-1.06(m,1h)。ms(esi):m/z620.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/5:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴-乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-乙基-2,2,2-三氟乙胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.74-7.47(m,3h),5.51(brs,1h),4.24-3.38(m,6h),1.89(brs,1h),1.32(s,6h),1.18-1.13(m,3h)。ms(esi):m/z664.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/6:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-甲基-n⁴-丙基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-甲基丙-1-胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.62-7.51(m,3h),5.53(brs,1h),3.48(d,j＝6.6hz,2h),3.42-3.36(m,1h),3.18-3.12(m,1h),2.97-2.85(m,3h),2.01-1.94(m,1h),1.52-1.46(m,2h),1.32(s,6h),0.83-0.74(m,3h)。ms(esi):m/z610.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/7:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-異丁基-n⁴-甲基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n,2-二甲基丙-1-胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.78-7.53(m,3h),5.70(brs,1h),3.48(d,j＝6.6hz,2h),3.25(d,j＝7.5hz,1.3h),2.96(d,j＝6.9hz,0.7h),2.93(s,1h),2.84(s,2h),1.93-1.65(m,1h),1.31(s,6h),0.77-0.71(m,6h)。ms(esi):m/z624.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/8:(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用(s)-2-甲基吡咯烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.73-7.50(m,3h),5.49(brs,1h),4.29-4.20(m,1h),3.60-3.39(m,5h),2.10-1.50(m,4h),1.32(s,6h),1.20(d,j＝6.6hz,2h),1.09(d,j＝6.0hz,1h)。ms(esi):m/z622.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/8的替代合成:

如實(shí)施例15中所述，使用2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例2/9:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(3-(三氟甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用3-(三氟甲基)氮雜環(huán)丁烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.85-7.60(m,1h),7.51-7.45(m,1h),7.40(d,j＝8.7hz,1h),5.56(brs,1h),4.80-4.70(m,1h),4.67-4.59(m,1h),4.27-4.19(m,2h),3.50-3.47(m,2h),3.38-3.29(m,1h),1.84(s,1h),1.32(s,6h)。ms(esi):m/z662.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/10:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用4-氟哌啶替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm9.17(s,1h),8.46-8.42(m,1h),7.89(brs,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),4.93-4.76(m,1h),4.68(s,1h),3.70-3.40(m,4h),3.33-3.30(m,2h),1.74-1.40(m,4h),1.13(s,6h)。ms(esi):m/z640.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/11:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-異丙基-n⁴-甲基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-甲基丙-2-胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.80-7.50(m,3h),5.49(brs,1h),4.80-4.65(m,0.46h),3.90-3.80(m,0.54h),3.48-3.46(m,2h),2.84(s,1.62h),2.65(s,1.38h),1.31(s,6h),1.06-1.04(d,j＝6.6hz,6h)。ms(esi):m/z610.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/12:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用3,3-二氟吡咯烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.79-7.61(m,1h),7.60-7.56(m,1h),7.48-7.44(m,1h),5.92(brs,1h),4.14-4.04(m,1h),3.95-3.78(m,2h),3.49(d,j＝6.0hz,2h),2.47-2.40(m,2h),1.32(s,6h)。ms(esi):m/z644.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/13:n⁴-環(huán)丁基-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-甲基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-甲基環(huán)丁胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.72-7.63(m,2h),7.52-7.49(m,1h),5.60(brs,1h),4.84-4.75(m,0.25h),4.21-4.15(m,0.75h),3.48-3.46(d,j＝6.3hz,2h),2.97(s,2.25h),2.79(s,0.75h),2.20-1.98(m,3h),1.89-1.81(m,1h),1.70-1.49(m,3h),1.31(s,6h)。ms(esi):m/z622.0[m+h]⁺。

實(shí)施例2/14:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴-乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)-n⁴-(2-甲氧基乙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-乙基-2-甲氧基乙胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.74-7.54(m,3h),5.40(brs,1h),3.60-3.45(m,7h),3.37-3.35(m,1h),3.25(s,3h),1.32(s,6h),1.23-1.06(m,3h)。ms(esi):m/z640.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/15:n⁴-環(huán)丁基-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴-乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用n-乙基環(huán)丁胺替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.66-7.50(m,3h),4.07-3.21(m,4h),2.09-1.48(m,7h),1.34(s,6h),1.26-1.15(m,1h),1.08-1.01(m,3h)。ms(esi):m/z636.1[m+h]⁺。

實(shí)施例2/16:(r)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例2中所述，使用(r)-2-甲基吡咯烷替代7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δppm7.74-7.50(m,3h),5.51(brs,1h),4.29-4.20(m,1h),3.60-3.38(m,5h),2.11-1.50(m,4h),1.32(s,6h),1.20(d,j＝6.4hz,2h),1.09(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z622.1[m+h]⁺。

實(shí)施例3

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸鋰(142mg，0.26mmol，中間體7)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(27.6mg，0.310mmol)、dipea(101mg，0.783mmol)和hatu(118mg，0.310mmol)的dmf(5.0ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.75(brs,1h),7.60-7.55(m,2h),3.50-3.41(m,4h),3.25-3.22(m,2h),1.32(s,6h),1.12-1.05(m,6h)。ms(esi):m/z610.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/1:n²-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用3-氨基-2,2-二甲基丙腈替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm9.23-9.15(m,2h),7.84(brs,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),3.48(d,j＝6.3hz,2h),3.35-3.18(m,4h),1.33(s,6h),1.03(t,j＝7.2hz,3h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)。ms(esi):m/z619.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/2:n²-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.91-7.90(m,1h),7.76-7.65(m,1h),7.56-7.26(m,1h),5.80(brs,1h),5.32(brs,1h),3.63-3.56(m,2h),3.49-3.38(m,2h),3.32-3.24(m,2h),1.31(s,6h),1.18-1.07(m,6h)。ms(esi):m/z637.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/3a和實(shí)施例3/3b:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(6-氧雜螺[2.5]辛-1-基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用6-氧雜螺[2.5]辛-1-胺替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備外消旋標(biāo)題化合物。所述外消旋體通過(guò)手性hplc(chiralpakad-h柱，己烷:etoh:二乙胺＝90/10/0.2)分離，獲得兩種分離的對(duì)映體。第一洗脫對(duì)映體為實(shí)施例3/3a:¹hnmr(300mhz,cdcl3):δppm7.75-7.65(m,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.19-7.18(m,1h),3.88-3.69(m,4h),3.46-3.39(m,2h),3.22-3.15(m,2h),2.85-2.81(m,1h),1.62-1.42(m,3h),1.08-0.95(m,6h),0.88-0.82(m,2h),0.64-0.60(m,1h)。ms(esi):648.0[m+h]⁺。第二洗脫對(duì)映體為實(shí)施例3/3b:¹hnmr(300mhz,cdcl3):δppm7.80-7.62(m,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.19-7.18(m,1h),3.88-3.69(m,4h),3.46-3.39(m,2h),3.22-3.15(m,2h),2.85-2.81(m,1h),1.62-1.42(m,3h),1.08-0.95(m,6h),0.88-0.82(m,2h),0.64-0.60(m,1h)。ms(esi):648.0m/z[m+h]⁺.

實(shí)施例3/4:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)-n,n-二乙基噻唑-4-甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.74(m,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),5.52(brs,1h),5.26-5.22(m,1h),4.80-4.76(m,1h),4.18(m,3h),3.66-3.63(m,1h),3.50-3.39(m,3h),3.29-3.22(m,2h),3.17-3.13(m,1h),2.28-2.23(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.12-1.05(m,6h)。ms(esi):m/z638.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/5:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用3-(氨基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.80-7.74(m,2h),7.53(d,j＝8.7hz,1h),5.52(brs,1h),4.60-4.58(m,2h),4.51-4.48(m,2h),3.92-3.90(m,2h),3.45-3.41(m,2h),3.21-3.19(m,2h),1.08-1.04(m,6h)。ms(esi):m/z624.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/6:(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用(s)-1-氨基丙-2-醇替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.76-7.54(m,3h),5.49(brs,1h),4.08-4.02(m,1h),3.70-3.62(m,1h),3.46-3.18(m,5h),2.20(brs,1h),1.28(d,j＝6.3hz,3h),1.10-1.04(m,6h)。ms(esi):596.1m/z[m+h]⁺.

實(shí)施例3/7:(r)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用(r)-1-氨基丙-2-醇替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.76-7.54(m,3h),5.49(brs,1h),4.08-4.02(m,1h),3.70-3.62(m,1h),3.46-3.18(m,5h),2.20(brs,1h),1.28(d,j＝6.3hz,3h),1.10-1.04(m,6h)。ms(esi):596.0m/z[m+h]⁺.

實(shí)施例3/8:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用氧雜環(huán)丁烷-3-胺替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.75-7.72(m,2h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),5.32(t,j＝6.9hz,2h),5.30-5.22(m,1h),4.66(t,j＝6.9hz,2h),3.49-3.42(m,2h),3.24-3.17(m,2h),1.09-1.03(m,6h)。ms(esi):m/z594.0[m+h]⁺。

實(shí)施例3/9:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例3中所述，使用1-(氨基甲基)環(huán)丙醇替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.75-7.66(m,2h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),3.60(d,j＝6.0hz,2h),3.43(q,j＝7.2hz,2h),3.20(q,j＝7.2hz,2h),1.60(brs,1h),1.06(m,6h),0.91-0.87(m,2h),0.72-0.68(m,2h)。ms(esi):m/z608.1[m+h]⁺。

實(shí)施例3/10

4-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-酮

使用如針對(duì)實(shí)施例3所述的方法，使用哌嗪-2-酮替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，由4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸鋰(中間體19)制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.18(brs,1h),8.25-8.19(m,1h),8.00-7.71(m,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),4.89(s,1h),4.61-4.40(m,3h),4.17(s,1h),3.85(t,j＝4.8hz,1h),3.41-3.38(m,1h),3.29(s,1h),1.67-1.40(m,8h)。ms(esi):m/z645.5[m+h]⁺。

實(shí)施例3/11

4-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2,6-二酮

使用如針對(duì)實(shí)施例3所述的方法，使用哌嗪-2,6-二酮替代1-氨基-2-甲基-丙-2-醇，由4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸鋰(中間體19)制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm11.52(brs,1h),9.18(brs,1h),7.91-7.60(m,2h),5.27(s,2h),4.51(s,4h),1.69-1.55(m,4h),1.55-1.42(m,4h)。ms(esi):m/z658.9[m+h]⁺。

實(shí)施例4

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基噻唑-2,4-二甲酰胺

高壓釜中，將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯(200mg，0.35mmol，中間體7，步驟a)混合物的包含nh3的乙醇溶液(4m,5.0ml，20.0mmol)在80℃下攪拌過(guò)夜。將所得溶液冷卻至室溫，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,300mhz):δppm8.20-7.65(brs,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),3.31-3.47(m,4h),1.04-1.17(m,6h)。ms(esi):m/z538.0[m+h]⁺。

實(shí)施例5

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(3-羥基-3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻唑-4-甲酰胺

向3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(50mg，0.38mmol，中間體11)的meoh(10ml)溶液中，加入5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯(216mg，0.381mmol，中間體7，步驟a)和k2co3(105mg，0.761mmol)。加入后，將所述混合物在室溫下攪拌12h。將所述混合物倒入水(30ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，然后通過(guò)制備-hplc純化(0.05％tfa作為添加劑)，以獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(400mhz,cd3od):δppm8.11-7.49(m,2h),5.02-4.98(m,1h),4.54-4.50(m,1h),4.44-4.40(m,1h),3.93-3.89(m,1h),3.56-3.38(m,4h),1.30-1.18(m,9h),1.09(m,3h)。ms(esi):m/z651.7[m+h]⁺。

實(shí)施例6

(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2,2-二氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸鋰(339mg，0.61mmol，中間體8)的dcm(10ml)溶液中，加入dipea(314mg，2.44mmol)和hoat(331mg，2.44mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后加入2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物草酸鹽(117mg，0.61mmol)，將所述混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入hatu(466mg，1.22mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用h2o稀釋?zhuān)⑶矣胐cm萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，并且通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,300mhz):δppm7.93(brs,1h),7.57-7.54(m,1h),4.97-4.75(m,1h),4.47-4.45(m,6h),3.84-3.79(m,1h),3.60-3.55(m,3h),3.34(s,2h),1.86-1.74(m,4h)。ms(esi):m/z698.0[m+h]⁺。

實(shí)施例6/1:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例6中所述，使用3-氨基硫雜環(huán)丁烷1,1-二氧化物替代2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物草酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,300mhz):δppm7.91(s,1h),7.59-7.56(m,1h),4.74-4.71(m,1h),4.60-4.52(m,2h),4.41-4.34(m,2h),3.82-3.77(m,1h),3.58-3.44(m,3h),3.34(s,2h),1.83-1.63(m,4h)。ms(esi):m/z672.0[m+h]⁺。

實(shí)施例6/2:5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(3-羥基-3-甲基丁基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例6中所述，使用4-氨基-2-甲基丁-2-醇替代2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物草酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm8.08-8.03(m,1h),7.76(brs,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),5.99-5.70(brs,1h),4.81(d,j＝47.4hz,1h),3.97-3.91(m,1h),3.64(q,j＝6.3hz,2h),3.51-3.43(m,4h),1.83-1.64(m,6h),1.33(s,6h)。ms(esi):m/z654.0[m+h]⁺。

實(shí)施例7

5-(3-(叔丁基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

室溫下氮?dú)庵?，?-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(263mg，0.8mmol，中間體6/1)、2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(335mg，0.87mmol；中間體5)、pph3(230mg，0.87mmol)和koac(157mg，1.6mmol)的dmf(15ml)溶液中，加入pd(oac)2(37mg，0.16mmol)。然后將混合物在110℃下加熱過(guò)夜，冷卻至室溫并且過(guò)濾。濾餅用etoac洗滌。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，然后通過(guò)制備-tlc(dcm/meoh＝1/1)純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.85-7.81(m,1h),7.75(s,1h),7.71(s,1h),7.61(s,1h),5.80(brs,1h),4.84-4.67(m,1h),4.13-4.08(m,1h),3.52-3.42(m,3h),3.27-3.12(m,2h),2.94-2.90(m,1h),1.92-1.54(m,4h),1.34(s,9h),1.29-1.25(m,6h)。ms(esi):m/z628.2[m+h]⁺。

實(shí)施例8

(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)噻唑-4-基)((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

將(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.16mmol，中間體14)、(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽(25mg，0.16mmol)和k2co3(49mg，0.36mmol)的meoh(5ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，倒入水(50ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.17(brs,1h),7.87-7.65(m,2h),5.19-4.87(m,3h),4.40-3.54(m,6h),3.01-2.96(m,1h),2.73-2.45(m,2h),2.23-2.15(m,2h),1.35(q,j＝10.8hz,1h),1.29-1.21(m,3h)。ms(esi):m/z685.7[m+h]⁺。

實(shí)施例9

((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)甲酮

向2-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(200mg，0.49mmol，中間體4/1)和((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)噻唑-4-基)甲酮(148mg，0.38mmol，中間體15)的dmf(6ml)溶液中，加入koac(74mg，0.76mmol)、pph3(199mg，0.759mmol)和pd(oac)2(85mg，0.38mmol)。加入后，n2下將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(20ml)中，并且用etoac(10ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.29(s,1h),7.88-7.76(m,2h),7.71-7.69(m,1h),5.21-5.18(m,1h),5.13-4.89(m,2h),4.46-4.31(m,2h),4.12-3.84(m,2h),3.68-3.48(m,2h),3.04-2.92(m,1h),2.72-2.57(m,2h),2.30-2.11(m,2h),1.41-1.14(m,4h)。ms(esi):m/z701.7[m+h]⁺。

實(shí)施例9/1

((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲酮

如實(shí)施例9中所述，使用2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4)替代2-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.33(s,1h),8.10-7.98(m,2h),7.80-7.77(m,1h),5.23-5.16(m,1h),5.15-4.91(m,2h),4.44-4.34(m,1h),4.30-4.02(m,2h),3.68-3.48(m,2h),3.06-2.94(m,1h),2.70-2.57(m,2h),2.35-2.05(m,3h),1.41-1.30(m,1h),1.26-1.15(m,3h)。ms(esi):m/z685.7[m+h]⁺。

實(shí)施例9/2

((s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-異丙氧基苯基)噻唑-4-基)甲酮

如實(shí)施例9中所述，使用2-(4-溴-3-異丙氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4/2)替代2-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.92(s,1h),7.52-7.44(m,1h),7.41-7.34(m,1h),7.29-7.27(m,1h),5.21-5.13(m,1h),5.12-4.93(m,2h),4.79-4.64(m,1h),4.45-4.34(m,2h),3.95-3.75(m,2h),3.64-3.48(m,2h),2.99-2.87(m,1h),2.36-2.05(m,3h),1.46-1.17(m,10h),1.06-1.04(m,1h)。ms(esi):m/z675.8[m+h]⁺。

實(shí)施例9/3

n⁴,n⁴-二乙基-5-(2-乙基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例9中所述，由n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(中間體6)和2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3)開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.69-7.64(m,2h),7.57-7.54(m,1h),7.41-7.38(m,1h),4.58(s,1h),3.48-3.46(m,2h),3.43-3.35(m,2h),3.12-3.05(m,2h),2.72-2.65(m,2h),2.20(s,1h),1.31(s,6h),1.21-1.16(m,3h),0.99-0.91(m,6h)。ms(esi):m/z570.1[m+h]⁺。

實(shí)施例9/4

n⁴,n⁴-二乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例9中所述，由n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(中間體6)和2-(4-溴-3-三氟甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4/1)開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.76-7.58(m,4h),4.66(s,1h),3.55-3.44(m,4h),3.22-3.11(m,2h),1.97(s,1h),1.60(s,6h),1.18-1.03(m,6h)。ms(esi):m/z626.1[m+h]⁺。

實(shí)施例9/5

5-(2-氯-3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺

如實(shí)施例9中所述，由n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(中間體6)和2-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/1)開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.76-7.72(m,1h),7.65-7.61(m,1h),7.46-7.40(m,1h),5.39(s,1h),3.50-3.38(m,4h),3.23-3.17(m,2h),2.10(s,1h),1.31(s,6h),1.11-1.00(m,6h)。ms(esi):m/z594.1[m+h]⁺。

實(shí)施例10

(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-基)甲酮

將4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(200mg，338μmol；中間體16)、(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽(50mg，0.33mmol)和k2co3(102mg，744μmol)的meoh(10ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，倒入水(50ml)中，并且用etoac(20ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，濃縮至干，并且通過(guò)制備-hplc純化，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.18(brs,1h),8.02-7.70(m,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),5.25-5.14(m,2h),5.07(d,j＝5.2hz,1h),4.54-4.39(m,3h),3.62-3.53(m,2h),2.98(t,j＝11.2hz,1h),2.60(t,j＝11.2hz,1h),2.27-2.20(m,1h),1.61-1.45(m,8h),1.39-1.31(m,1h)。ms(esi):m/z661.7[m+h]⁺。

實(shí)施例10/1

(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)((3s,4r)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲酮

使用如針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，使用(3s,4r)-吡咯烷-3,4-二醇鹽酸鹽替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.20(brs,1h),8.03-7.83(m,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),5.12-5.04(m,2h),4.57-4.48(m,2h),4.25-4.10(m,3h),3.91-3.87(m,1h),3.68-3.64(m,1h),3.48-3.41(m,1h),1.67-1.43(m,8h)。ms(esi):m/z647.7[m+h]⁺。

實(shí)施例10/2

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2,3-二羥基-3-甲基丁基)噻唑-2-甲酰胺

使用如針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，使用1-氨基-3-甲基丁-2,3-二醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm9.18(brs,1h),8.59-8.56(m,1h),7.98-7.62(m,2h),4.95(d,j＝5.2hz,1h),4.47-4.34(m,3h),3.66-3.61(m,1h),3.45-3.40(m,1h),3.30-3.19(m,1h),1.52-1.36(m,8h),1.13(s,3h),1.09(s,3h)。ms(esi):m/z663.7[m+h]⁺。

實(shí)施例10/3

(s)-(5-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(3-羥基-3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

使用針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，由(s)-5-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(中間體16/1)開(kāi)始，使用3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(中間體11)替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,300mhz):δppm7.88(s,1h),7.76-7.73(m,1h),7.63-7.59(m,1h),4.99-4.86(m,1h),4.51-4.38(m,2h),4.18-4.16(m,1h),3.90-3.87(m,1h),3.59-3.51(m,2h),2.14-1.57(m,4h),1.23-1.09(m,9h)。ms(esi):m/z630.1[m+h]⁺。

實(shí)施例10/4

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，由(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(中間體16/2)開(kāi)始，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δppm8.11(s,1h),7.92-7.90(m,1h),7.65-7.59(m,2h),4.44-4.12(m,1h),3.55-3.48(m,4h),2.08-1.53(m,4h),1.32(s,6h),1.19-1.15(m,3h)。ms(esi):m/z622.2[m+h]⁺。

實(shí)施例10/5

((3r,5s)-3,5-二羥基哌啶-1-基)(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)甲酮

使用如針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，由(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(中間體16/2)開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.09-8.04(m,1h),7.98-7.89(m,1h),7.59-7.46(m,1h),5.53-5.17(m,1h),4.82-4.72(m,1h),4.17-4.15(m,2h),3.69-3.45(m,3h),3.15-3.12(m,2h),2.20-1.74(m,4h),1.53-1.43(m,3h),1.15-1.12(m,2h)。ms(esi):m/z650.1[m+h]⁺。

實(shí)施例10/6

(s)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-(3-羥基-3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

使用如針對(duì)實(shí)施例10所述的方法，由(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙酯(中間體16/2)開(kāi)始，使用3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(中間體11)替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.06-8.00(m,2h),7.77-7.31(m,1h),5.94-5.89(m,1h),4.86-4.78(m,2h),4.39-4.35(m,1h),4.31-4.26(m,1h),3.98-3.97(m,1h),3.77-3.58(m,3h),2.00-1.88(m,2h),1.76-1.74(m,1h),1.51-1.49(m,1h),1.11-1.04(m,9h)。ms(esi):m/z664.2[m+h]⁺。

實(shí)施例11:步驟a

2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1-三氟丁-2-醇

-30℃下n2氛中，向1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0g，6.2mmol，中間體2，步驟a)的thf(20ml)溶液中，滴加乙基氯化鎂(4.50ml，2.8m的thf溶液，12.6mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌5h。0℃下將所述溶液用nh4cl水溶液稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x2)萃取。將合并的有機(jī)層用h2o和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝30/1)，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11:步驟b

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯

將2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1-三氟丁-2-醇(2.0g，5.7mmol，實(shí)施例11，步驟a)、4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸乙酯(1.4g，5.7mmol，中間體6，步驟a)、koac(1.1g，11.4mmol)、pd(oac)2(650mg，2.9mmol)、和pph3(760mg，2.9mmol)的dmf(10ml)溶液用n2吹掃5分鐘，然后在110℃下攪拌過(guò)夜。將所得溶液冷卻至室溫，用h2o稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11:步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲?；?噻唑-2-甲酸

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.0g，2.0mmol，實(shí)施例11，步驟b)的etoh(5ml)和h2o(1ml)的混合物的溶液中，加入koh(213mg，3.80mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌3h。將所述溶液濃縮至干，并且將殘余物溶于h2o中。在用冰浴冷卻下，用2nhcl水溶液將ph調(diào)節(jié)至～5。然后將混合物用etoac(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用h2o和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11a

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(外消旋體)

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸(600mg，1.2mmol，實(shí)施例11，步驟c)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(118mg，1.33mmol)、hatu(916mg，2.41mmol)和dipea(311mg，2.41mmol)的混合物的dcm(5ml)溶液在室溫下攪拌3h。將混合物倒入h2o中，并且用dcm(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝3/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例11b和實(shí)施例11c：

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(分離的單一對(duì)映體)

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1-三氟-2-羥基丁-2-基)苯基)-n⁴,n⁴-二乙基-n²-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2,4-二甲酰胺(外消旋體，實(shí)施例11a)通過(guò)手性sfc(柱：chiralpakie，5μm4.6×250mm，洗脫劑：co2/meoh80:20，(0.2％dea)，柱溫40.1℃)分離，獲得兩種分離的對(duì)映體。第一洗脫對(duì)映體為實(shí)施例11b:¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.64-7.60(m,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),3.50-3.39(m,4h),3.22-3.13(m,2h),2.96-2.84(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.31(s,6h),1.07-1.00(m,6h),0.92-0.87(m,3h)。ms(esi):m/z570.1[m+h]⁺。第二洗脫對(duì)映體為實(shí)施例11c:¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.64-7.60(m,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),3.50-3.39(m,4h),3.22-3.13(m,2h),2.96-2.84(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.31(s,6h),1.07-1.00(m,6h),0.92-0.87(m,3h)。ms(esi):m/z570.1[m+h]⁺。

實(shí)施例12:步驟a

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸鉀

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(2.08g，4.17mmol，中間體14，步驟b)和koh(468mg，8.35mmol)在meoh(25ml)和h2o(5.0ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮至干，懸浮于et2o中，過(guò)濾，并且真空干燥，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12:步驟b

反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸甲酯

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸鉀(1.16g，2.00mmol，實(shí)施例12，步驟a)、反式-3-氨基-環(huán)丁基甲酸甲酯鹽酸鹽(398mg，2.40mmol)、dipea(645mg，5.00mmol)和hatu(736mg，2.00mmol)的dmf(15ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮至干，用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac萃取三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌三次，并且相繼用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝2/1至1/2)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12:步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((反式-3-(甲氧基羰基)環(huán)丁基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸

向反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸甲酯(558mg，0.960mmol，實(shí)施例12，步驟b)的mecn(10ml)和h2o(5.0ml)的溶液中，加入二乙酸碘苯(1.28g，4.0mmol)和tempo(151mg，0.966mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌5h，濃縮至干，并且用etoac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝1/2)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12:步驟d

反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸甲酯

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((反式-3-(甲氧基羰基)環(huán)丁基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸(249mg，0.418mmol，實(shí)施例12，步驟c)、乙基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺鹽酸鹽(81.8mg，0.500mmol)、dipea(258mg，2.00mmol)和hatu(160mg，0.42mmol)的dmf(3.0ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮至干，并且通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例12

反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸

向反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸甲酯(141mg，0.200mmol，實(shí)施例12，步驟d)在混合溶劑(thf/meoh/h2o，1/1/1，10ml)內(nèi)的溶液中，加入lioh·h2o(33.6mg，0.802mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用1nhcl水溶液調(diào)節(jié)至ph＝2，然后用etoac稀釋。將所得混合物用水和鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm7.70(brs,1h),7.51-7.36(m,2h),4.84-4.76(m,1h),4.15-4.03(m,2h),3.61-3.37(m,2h),3.21-3.16(m,1h),2.87-2.78(m,2h),2.53-2.42(m,2h),1.33-1.24(m,2h),1.18-1.09(m,3h)。ms(esi):m/z690.0[m+h]⁺。

實(shí)施例13

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-5-(8-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)喹啉-5-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

通過(guò)將n2鼓泡通過(guò)2-(5-溴喹啉-8-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(30mg，0.080mmol，中間體17)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(26mg，0.079mmol，中間體6/1)、pd(oac)2(6.0mg，0.027mmol)、ruphos(14mg，0.030mmol)、koac(16mg，0.16mmol)、和新戊酸(3.0mg，0.029mmol)的混合物的丁腈(1ml)溶液，將所述溶液脫氣5分鐘。然后將容器密封，并且在115℃下加熱15h。將反應(yīng)冷卻至室溫后，將混合物濃縮，并且通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(0-100％etoac的庚烷溶液)，然后通過(guò)制備-hplc(10-95％ch3cn的h2o溶液，0.1％tfa)純化，獲得標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm8.90(d,j＝3.0hz,1h),8.43(d,j＝7.6hz,1h),8.16(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.73(brs,1h),7.63(dd,j＝4.6,8.6hz,1h),4.66(d,j＝47.5hz,1h),3.84-3.95(m,1h),3.53(d,j＝5.1hz,2h),3.19-3.33(m,3h),1.68-1.80(m,1h),1.37-1.57(m,2h),1.35(s,6h),0.84-1.08(m,1h)。ms(esi):m/z623.2[m+h]⁺。

實(shí)施例14:步驟a

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺

將5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸(147mg，0.258mmol，中間體20)、hatu(148mg，0.389mmol)、和dipea(84mg，0.65mmol)的dmf(3ml)溶液在室溫下攪拌1h，然后加入二乙胺(23mg，0.31mmol)，并且將所述混合物攪拌過(guò)夜。將所述混合物用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝3/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例14:步驟b

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(1-氧雜硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺

0℃下向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺(122mg，0.195mmol，實(shí)施例14，步驟a)的dcm(10ml)溶液中，加入m-cpba(39mg，0.20mmol，85％)，并且將所述混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用nahso3水溶液淬滅，用nahco3水溶液稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例14:步驟c

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(1-氧雜-1-((2,2,2-三氟乙?；?亞氨基)硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(1-氧雜硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺(108mg，0.169mmol，實(shí)施例14，步驟b)、2,2,2-三氟乙酰胺(38mg，0.34mmol)、mgo(27mg，0.68mmol)和rh2(oac)4(8mg，20μmol)的dcm(8ml)溶液中，加入phi(oac)2(82mg，0.26mmol)，并且將混合物在40℃下攪拌6h。將所得混合物用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(pe/etoac＝5/1)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例14

5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(1-亞氨基-1-氧雜硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺

向5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n,n-二乙基-2-(1-氧雜-1-((2,2,2-三氟乙酰基)亞氨基)硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酰胺(82mg，0.11mmol，實(shí)施例14，步驟c)的meoh(4ml)溶液中，加入k2co3(38mg，0.28mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌2h，用水稀釋?zhuān)⑶矣胑toac(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δppm7.71(brs,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),5.02-4.99(m,1h),4.80-4.77(m,1h),4.40-4.36(m,1h),4.23-4.22(m,1h),3.47-3.42(m,2h),3.25-3.21(m,6h),3.70(s,1h),1.12-1.04(m,6h)。ms(esi):m/z655.0[m+h]⁺。

實(shí)施例14/1

(s)-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-亞氨基-2-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

如實(shí)施例14步驟a、c和最后步驟中所述，在步驟a中使用5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-甲酸(中間體20/1)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑-4-甲酸，并且使用(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(中間體12)替代二乙胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,500mhz):δppm7.95-7.87(m,1h),7.59-7.55(m,1h),5.06-5.00(m,2h),4.51-4.31(m,8h),4.22-4.12(m,1h),2.71-2.66(m,1h),2.22-2.18(m,1h),1.38-1.28(m,3h)。ms(esi):m/z715.0[m+h]⁺。

實(shí)施例14/2

(s)-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-(甲基亞氨基)-2-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮

向(s)-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(2-亞氨基-2-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(81mg，0.11mmol，實(shí)施例14/1)的dmf(4ml)溶液中，加入k2co3(23mg，0.17mmol)和mei(26mg，0.17mmol)，并且將所述混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水洗滌，并且用etoac萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz):δppm7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.45(d,j＝8.5hz,1h),5.01-4.90(m,2h),4.54-4.27(m,6h),4.04-3.95(m,2h),3.54(s,3h),3.25-3.17(m,1h),2.65-2.57(m,1h),2.18-2.11(m,1h),1.39-1.22(m,3h)。ms(esi):m/z729.0[m+h]⁺。

實(shí)施例15

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

氮?dú)庀孪驘恐屑尤?s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(2.0g，6.42mmol，中間體15/1)、2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.63g，7.06mmol，中間體18)、k2co3(1.78g，12.84mmol)、新戊酸(0.26g，2.57mmol)、pd2(dba)3×chcl3(0.50g，0.48mmol)、a(0.35g，0.96mmol)和正-丁腈(30ml)。將所得溶液在100-105℃下攪拌16.5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用h2o(30ml)稀釋?zhuān)⑶覍⑺嘤胑toac(30ml)萃取。將合并的有機(jī)層真空濃縮，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(etoac/庚烷＝1/2至2/1)，獲得灰白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.14(d,j＝1.8hz,1h),7.97(d,j＝7.9hz,1h),7.63(dd,j＝14.4,8.2hz,1h),7.07–6.76(m,1h),4.55–4.11(m,1h),3.70–3.41(m,4h),2.16–1.89(m,2h),1.87–1.78(m,1h),1.63–1.55(m,1h),1.28(s,6h),1.18–1.12(dd,j＝16.1,6.4hz,3h)。ms(esi):m/z604.1[m+h]⁺。

實(shí)施例15/1

(r)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將已用氬氣吹掃45分鐘的正-丁腈(2ml)加入到(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(150mg，0.482mmol，中間體15/2)、2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.17g，0.46mmol，中間體18)、k2co3(0.27g，1.95mmol)和新戊酸(0.025g，0.241mmol)的混合物中。將所得混合物用氮?dú)庠俅祾?5分鐘。然后在室溫下氮?dú)庵屑尤雙d((t-bu)3p)2(0.025g，0.048mmol)，并且將混合物用氮?dú)獯祾?分鐘。然后將混合物在100℃下加熱19h，冷卻至室溫，并且過(guò)濾通過(guò)將濾餅用etoac洗滌，并且將有機(jī)層用飽和nahco3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水mgso4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(0至60％etoac的dcm溶液)，獲得標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δppm8.08(s,1h),7.83(t,j＝9.1hz,1h),7.64-7.43(m,2h),6.97-6.64(m,1h),4.93(s,0.3h),4.89(s,0.7h),4.31-4.1(m,1h),3.58-3.33(m,4h),2.07-1.49(m,5h),1.32(s,6h),1.15(d,j＝6.3hz,2h),1.07(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z604.1[m+h]⁺。

實(shí)施例15/2

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將已用氬氣吹掃1h的正-丁腈(2ml)加入到(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(63mg，0.19mmol，中間體15/3)、2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100mg，0.268mmol，中間體18)、k2co3(0.12g，0.87mmol)和新戊酸(0.009g，0.088mmol)的混合物中。將混合物用氮?dú)獯祾?0分鐘。然后在室溫下氮?dú)庵屑尤雙d(oac)2(9.7mg，0.04mmol)和二-(1-金剛烷基)-n-丁基膦(14.8mg，0.041mmol)，并且將混合物用氮?dú)獯祾?分鐘。將混合物在100℃下加熱3天，冷卻至室溫并且過(guò)濾通過(guò)濾餅用etoac洗滌，并且將有機(jī)層用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，在無(wú)水mgso4上干燥，過(guò)濾，濃縮至干，并且將殘余物通過(guò)在硅膠上fcc進(jìn)行純化(0至60％etoac的dcm溶液)，獲得標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm8.13(s,1h),7.88(d,j＝8.2hz,1h),7.64(s,1h),7.56(d,j＝7.7hz,1h),6.95-6.73(m,1h),4.82(s,0.5h),4.54(s,1h),4.39(d,j＝13.5hz,0.5h),3.83(s,0.5h),3.48(dd,j＝6.4,1.7hz,2h),3.28(d,j＝13.4hz,0.5h),2.88(t,j＝13.3hz,0.5h),2.77(d,j＝13.5hz,0.5h),2.04-1.98(m,1h),1.49-1.41(m,4h),1.32(s,6h),1.28-1.18(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,1.5h),1.01(d,j＝7.0hz,1.5h)0.86-0.78(m,1h)。ms(esi):m/z617.7[m+h]⁺。

實(shí)施例15/3

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/1中所述，使用4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/4)替代(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm8.13-8.07(m,1h),7.88-7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.62(t,j＝6.3hz,1h),7.51(d,j＝8.2hz,1h),6.81(t,j＝54.9hz,1h),4.72(s,1h),4.66(s,1h),4.20(s,1h),3.49(d,j＝6.3hz,2h),1.97(s,1h),1.73-1.66(m,2h),1.46-1.36(m,6h),1.33(s,6h)。ms(esi):m/z615.6[m+h]⁺。

實(shí)施例15/4

(s)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/1中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體27)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz):δppm8.00-7.91(m,1h),7.60-7.55(m,1h),7.38(dd,j＝18.2,8.4hz,1h),6.97-6.74(m,1h),4.86(s,1h),4.41-4.32(m,0.3h),4.24-4.15(m,0.7h),3.62-3.41(m,4h),2.12-1.84(m,4h),1.78-1.75(m,1h),1.33(s,6h),1.20(d,j＝6.3hz,2h),1.13(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z621.6[m+h]⁺。

實(shí)施例15/5

(s)-5-(3-氯-2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/1中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-2-氯-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體26)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz):δppm7.60-7.56(m,3h),4.37-4.27(m,0.8h),4.17-4.11(m,0.2h),3.74-3.35(m,4h),2.16-1.89(m,4h),1.88-1.75(m,1h),1.32(s,6h),1.29(d,j＝6.3hz,2h),1.03(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z605.5[m+h]⁺。

實(shí)施例15/6

(s)-5-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體24)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm7.64-7.53(m,4h),6.70-6.42(m,1h),4.76-4.74(m,1h),4.29-4.25(m,0.7h),4.12-4.09(m,0.3h),3.64-3.58(m,0.7h),3.55-3.35(m,3.3h),2.12-2.05(m,0.7h),2.04(s,0.7h),1.99-1.92(m,0.6h),1.94-1.81(m,2h),1.80-1.74(m,1h),1.31(s,6h),1.26(d,j＝6.3hz,2h),1.01(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z619.6[m+h]⁺。

實(shí)施例15/7

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體25)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz):δppm7.69-7.65(m,1h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.36(s,1h),7.32-7.28(m,1h),4.49(brs,1h),4.35-4.26(m,1h),3.91(s,1h),3.90(s,2h),3.76-3.71(m,0.3h),3.65-3.45(m,0.7h),3.52-3.41(m,2h),3.17-3.12(m,0.5h),3.05-3.00(m,0.5h),2.26(s,0.7h),2.21(s,0.3h),2.03-1.97(m,1h),1.85-1.62(m,2h),1.52-1.49(m,1h),1.30(s,6h),1.24(d,j＝6.4hz,2h),0.87(d,j＝6.5hz,1h)。ms(esi):m/z583.6[m+h]⁺。

實(shí)施例15/8

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/1中所述，使用(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/5)替代(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm8.12-8.04(m,1h),7.91-7.83(m,1h),7.54-7.46(m,2h),6.87-6.63(m,1h),4.71-4.66(m,0.3h),4.5-4.47(m,0.7h),4.27(s,1h),4.05(q,j＝12.7hz,1h),3.93(q,j＝12.0hz,0.7h),3.84-3.77(m,0.3h),3.57-3.42(m,2h),2.58-2.50(m,1h),2.21-2.01(m,1h),1.87(s,0.7h),1.78(s,0.3h),1.34(s,6h),1.33-1.29(m,2h),1.28-1.26(m,1h)。ms(esi):m/z639.6[m+h]⁺。

實(shí)施例15/9

(s)-5-(2-乙基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm7.69(s,1h),7.65(t,j＝6.4hz,0.7h),7.61(t,j＝6.4hz,0.3h),7.58-7.55(m,1h),7.42-7.39(m,1h),4.22-4.19(m,0.7h),4.06(s,0.3h),4.02(s,0.7h),3.94-3.92(m,0.3h),3.56-3.42(m,3h),3.24-3.21(m,0.5h),3.11-3.06(m,0.5h),2.76-2.62(m,2h),2.09(s,0.7h),2.02(s,0.3h),2.01-1.95(m,0.7h),1.92-1.86(m,0.3h),1.80-1.61(m,2h),1.461.40(m,1h),1.32(s,6h),1.21-1.17(m,3h),1.11(d,j＝6.3hz,2h),0.98(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z581.7[m+h]⁺。

實(shí)施例15/10

(s)-5-(2-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4/3)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,600mhz):δppm7.88-7.85(m,1h),7.70-7.58(m,2h),7.56-7.53(m,1h),5.86(s,1h),4.30-4.17(m,0.7h),4.10-4.07(m,0.3h),3.60-3.39(m,2.7h),3.40-3.24(m,1.3h),2.34(s,0.7h),2.27(s,0.3h),2.09-1.65(m,3h),1.62-1.57(m,0.3h),1.53-1.46(m,0.7h),1.31(s,6h),1.17(d,j＝6.3hz,2h),1.03(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z587.7[m+h]⁺。

實(shí)施例15/11

(s)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/3)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體23/1)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δppm8.67(d,j＝8.6hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.42-7.34(m,1h),5.47-5.33(m,1h),5.12-4.65(m,1h),3.69-3.12(m,3h),3.04-2.88(m,1h),2.57(d,j＝7.5hz,3h),2.19-2.12(m,1h),1.84-1.69(m,1h),1.64-1.55(m,2h),1.50-1.43(m,1h),1.40-1.31(m,1h),1.31-1.28(m,8h),1.10(d,j＝6.9hz,1h)。ms(esi):m/z583.0[m+h]⁺。

實(shí)施例16

(s)-5-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如針對(duì)中間體21步驟b所述，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體4/4)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm7.94-7.51(m,4h),4.33-3.24(m,5h),1.96-1.78(m,4h),1.31(m,6h),1.28-0.96(m,3h)。ms(esi):m/z572.1[m+h]⁺。

實(shí)施例17:步驟a

(s)-n-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如針對(duì)實(shí)施例1所述，使用2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲?；?-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)噻唑-4-甲酸(中間體22)替代2-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)萘-1-基)噻唑-4-甲酸，并且使用(s)-2-甲基哌啶替代4-甲基哌啶，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例17:步驟b

(s)-n-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

0℃下向(s)-n-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(168mg，0.253mmol，實(shí)施例17，步驟a)的無(wú)水dcm(10ml)溶液中，加入tfaa(106mg，0.505mmol)，并且將混合物在該溫度下攪拌1h。將混合物用水淬滅，并且用dcm萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例17:步驟c

(s)-n-(3-氨基-3-(羥基亞氨基)-2,2-二甲基丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將(s)-n-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(152mg，0.24mmol，實(shí)施例17，步驟b)、naoet(49mg，0.72mmol)和羥胺鹽酸鹽(25mg，0.36mmol)的etoh(5ml)溶液在65℃下攪拌過(guò)夜。加入水并用etoac萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥并且過(guò)濾。將濾液濃縮至干，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。

實(shí)施例17

(s)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-甲基-2-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

將(s)-n-(3-氨基-3-(羥基亞氨基)-2,2-二甲基丙基)-5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(122mg，0.18mmol，實(shí)施例17，步驟c)、naoet(61mg，0.90mmol)、cdi(156mg，0.90mmol)的etoh(4ml)溶液在70℃下攪拌72h。加入水，并且將混合物用etoac萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm8.04-7.84(m,1h),7.60-7.56(m,1h),4.79-3.48(m,4h),3.15-2.88(m,1h),1.70-1.51(m,4h),1.45-1.03(m,11h)。ms(esi):m/z704.0[m+h]⁺。

實(shí)施例18

(s)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

向烘箱干燥的小瓶中，加入(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(87mg，0.28mmol，中間體15/1)、2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100mg，0.26mmol，中間體23)、pd(oac)2(9mg，0.038mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯(ruphos，18mg，0.038mmol)、新戊酸(10.5mg，0.1mmol)和k2co3(60mg，0.43mmol)。將小瓶放置在n2下，然后加入丁腈(1.6ml，用n2鼓泡1小時(shí))，并且將所得混合物在120℃下攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾通過(guò)用etoac洗滌，并且將有機(jī)物濃縮至干。向粗殘余物中，加入2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯(ruphos，18mg，0.038mmol)、新戊酸(10.5mg，0.1mmol)、k2co3(60mg，0.43mmol)和丁腈(1.6ml)。將混合物用n2吹掃30分鐘，然后加入pd(oac)2(9mg，0.038mmol)，并且將混合物用n2吹掃2分鐘。將混合物在120℃下攪拌16h，然后冷卻至室溫，用水(15ml)淬滅，接著用etoac(2×20ml)萃取。將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，獲得奶油色固體狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm8.90-8.84(m,1h),8.03(s,1h),7.61-7.51(m,1h),6.71(brs,1h),4.73-4.14(m,1h),3.76-3.46(m,4h),2.10-1.70(m,4h),1.64-1.50(m,1h),1.34(s,6h),1.20(d,j＝6.3hz,3h)。ms(esi):m/z623.0[m+h]⁺。

實(shí)施例18/1

(s)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例18所述的方法，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/3)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δppm8.98-8.91(m,1h),8.05(s,1h),7.63-7.55(m,1h),4.84-4.33(m,1h),4.12-4.04(m,0.5h),3.51-3.48(m,2h),3.09-2.76(m,1h),2.58-2.48(m,0.5h),1.87-1.43(m,7h),1.33(s,6h),1.31-1.24(m,2h),1.11-1.02(m,2h)。ms(esi):m/z636.9[m+h]⁺。

實(shí)施例18/2

4-(4-氟哌啶-1-羰基)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例18所述的方法，使用4-(4-氟哌啶-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中間體6/1)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δppm8.91(s,1h),8.05(s,1h),7.61-7.54(m,1h),6.67(brs,1h),3.9-3.89(m,1h),3.66-3.58(m,2h),3.51(d,j＝6.3hz,2h),3.50-3.44(m,1h),1.97-1.75(m,4h),1.35(s,6h),4.97-4.82(m,1h)。ms(esi):m/z641.0[m+h]⁺。

實(shí)施例18/3

(s)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例18所述的方法，使用2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體23/1)替代2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.70(s,1h),7.66-7.60(m,1h),7.55-7.47(m,1h),4.47-4.40(m,1h),3.83-3.72(m,1h),3.49-3.45(m,2h),3.30-3.12(m,2h),2.61-2.59(m,3h),2.14-2.10(m,2h),1.93-1.88(m,1h),1.85-1.77(m,1h),1.68-1.62(m,1h),1.41-1.39(m,2h),1.31(s,6h),0.90(d,j＝6.5hz,1h)。ms(esi):m/z569.0[m+h]⁺。

實(shí)施例19

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

向烘箱干燥的小瓶中，加入(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(92mg，0.3mmol，中間體15/1)、2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100mg，0.3mmol，中間體3/2)、新戊酸(12mg，0.12mmol)、k2co3(164mg，1.19mmol)和丁腈(用n2吹掃1小時(shí))。將混合物用n2吹掃30分鐘，然后加入雙(三叔丁基膦)鈀(0)(15mg，0.03mmol)，并且將混合物用n2再吹掃2分鐘。將所得混合物在100℃下攪拌16.5h，冷卻至室溫，并且通過(guò)加入水(15ml)淬滅。將混合物用etoac(2×20ml)萃取，并且將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，并且將產(chǎn)物餾分濃縮至干。將殘余物在飽和nahco3水溶液(15ml)和dcm(15ml)之間分配，并且將水層用dcm(15ml)進(jìn)一步萃取。將有機(jī)層合并，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干，獲得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.67–7.60(m,2h),7.59–7.54(m,1h),7.44–7.40(m,1h),4.25–4.18(m,1h),4.14–3.87(m,1h),3.57–3.03(m,4h),2.40–2.36(m,3h),2.16–1.86(m,2h),1.79–1.72(m,1h),1.67–1.62(m,1h),1.47–1.39(m,1h),1.31(s,6h),1.12(d,j＝6.3hz,2h),0.97(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z568.0[m+h]⁺。

實(shí)施例19/1

(r)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例19所述的方法，使用(r)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/2)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.67-7.59(m,2h),7.59-7.54(m,1h),7.46-7.42(m,1h),4.24-3.88(m,1h),3.55-3.06(m,4h),2.41-2.37(m,3h),2.02-1.88(m,2h),1.79-1.71(m,1h),1.68-1.60(m,1h),1.48-1.38(m,1h),1.32(s,6h),1.13(d,j＝6.3hz,2h),0.98(d,j＝6.5hz,1h)。ms(esi):m/z568.0[m+h]⁺。

實(shí)施例19/2

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例19所述的方法，使用(s)-n-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體28)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.74-7.63(m,2h),7.59-7.53(m,1h),7.42-7.37(m,1h),5.04-4.90(m,1h),4.24-4.16(m,1h),3.92-3.47(m,3h),3.23-3.01(m,2h),2.38-2.35(m,3h),2.18-2.06(m,4h),2.00-1.86(m,1h),1.81-1.72(m,2h),1.66-1.51(m,2h),1.46-1.38(m,1h),1.11(d,j＝6.3hz,2h),0.96(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z580.0[m+h]⁺。

實(shí)施例20

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

向烘箱干燥的小瓶中，加入(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(82mg，0.26mmol，中間體15/1)、2-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(110mg，0.26mmol，中間體4/1)、pd(oac)2(12mg，0.052mmol)、四氟硼酸三環(huán)己基鏻(19mg，0.052mmol)、新戊酸(3.5mg，0.034mmol)、和k2co3(72.5mg，0.52mmol)。將小瓶置于n2下，然后加入dma(1.6ml)，并且將所得混合物在100℃下攪拌14.5h。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾通過(guò)并且用etoac洗滌，并且將有機(jī)物濃縮至干。使殘余物再次經(jīng)歷反應(yīng)條件。向所述殘余物中，加入四氟硼酸三環(huán)己基鏻(19mg，0.052mmol)、新戊酸(3.5mg，0.034mmol)和k2co3(72.5mg，0.52mmol)。將小瓶置于n2下，然后加入dma(1.6ml)，并且將所得混合物在100℃下攪拌16h，接著冷卻至室溫，用水(15ml)淬滅，然后用etoac(2×20ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，在無(wú)水na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，隨后在硅膠上fcc(0-5％meoh/dcm)，以獲得淡黃色油狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δppm7.74(s,1h),7.68-7.58(m,3h),5.27-5.19(m,1h),4.32-4.01(m,1h),3.63-3.36(m,4h),2.09-2.01(m,2h),1.93-1.75(m,2h),1.59-1.53(m,1h),1.33-1.30(m,6h),1.26(d,j＝6.2hz,2h),1.02(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi):m/z638.0[m+h]⁺。

實(shí)施例21

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

向烘箱干燥的小瓶中，加入(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(113mg，0.33mmol，中間體15/5)、2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100mg，0.3mmol，中間體3/2)、pd(oac)2(13mg，0.059mmol)、二-(1-金剛烷基)-n-丁基膦(22.4mg，0.059mmol)、新戊酸(12mg，0.12mmol)和k2co3(164mg，1.19mmol)。將小瓶置于n2下，然后加入dma(1.9ml)，并且將所得混合物在100℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾通過(guò)并且用etoac洗滌，并且將有機(jī)物濃縮至干。使殘余物再次經(jīng)歷反應(yīng)條件。向殘余物中，加入pd(oac)2(13mg，0.059mmol)、二-(1-金剛烷基)-n-丁基膦(22.4mg，0.059mmol)、新戊酸(12mg，0.12mmol)和k2co3(164mg，1.19mmol)。將小瓶置于n2下，然后加入dma(1.9ml)，并且將所得混合物在100℃下攪拌17.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水淬滅，然后用etoac(15ml)萃取。水層用etoac(20ml)進(jìn)一步萃取。然后將有機(jī)物合并，用鹽水洗滌，在na2so4上干燥，過(guò)濾，并且濃縮至干。將殘余物通過(guò)制備-hplc純化，隨后在硅膠上fcc(etoac/dcm0-70％)，獲得透明無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.68-7.64(m,1h),7.61-7.55(m,2h),7.38(d,j＝8.3hz,1h),4.55-4.34(m,1h),4.07-3.66(m,2h),3.55-3.42(m,2h),2.60-2.45(m,1h),2.35-2.32(m,3h),1.62-1.59(m,3h),1.34-1.31(m,6h),1.29(d,j＝6.5hz,2h),1.17(d,j＝6.5hz,1h)。ms(esi):m/z604.0[m+h]⁺。

實(shí)施例21/1

(s)-5-(2,3-二氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺^⊥

使用針對(duì)實(shí)施例21所述的方法，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/1)替代(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/3)替代2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm7.65-7.52(m,2h),7.41-7.32(m,1h),5.42(s,1h),4.37-4.09(m,1h),3.71-3.34(m,4h),2.14-1.77(m,4h),1.31(s,6h),1.29(d,j＝6.3hz,2h),1.02(d,j＝6.5hz,1h)。ms(esi):m/z590.1[m+h]⁺。

實(shí)施例21/2

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例21所述的方法，使用(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/3)替代(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.72-7.65(m,2h),7.62-7.57(m,1h),7.46-7.39(m,1h),4.89-4.41(m,1h),4.40(s,1h),3.76-3.15(m,3h),2.82-2.69(m,1h),2.40(s,3h),2.24-2.16(m,1h),1.63-1.61(m,3h),1.49-1.36(m,3h),1.31(s,6h),1.01(d,j＝6.9hz,3h)。ms(esi):m/z582.0[m+h]⁺。

實(shí)施例21/3

4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

使用針對(duì)實(shí)施例21所述的方法，使用4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(中間體15/4)替代(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ7.74-7.69(m,1h),7.68-7.65(m,1h),7.62-7.58(m,1h),7.43(d,j＝8.2hz,1h),4.68-4.61(m,2h),3.81-3.75(m,1h),3.47(d,j＝6.4hz,2h),2.40(s,3h),2.30(s,1h),1.66-1.65(m,3h),1.40-1.33(m,2h),1.31(s,6h),1.24-1.20(m,1h),1.11-1.00(m,2h)。ms(esi):m/z580.0[m+h]⁺。

實(shí)施例22

4-(4-氰基哌啶-1-羰基)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體14最后步驟中所述，使用5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸(中間體21)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸，并且使用哌啶-4-甲腈替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δppm8.10(s,1h),7.90(d,j＝9.6hz,1h),7.60-7.54(m,2h),6.79(t,j＝54.9hz,1h),4.42(s,1h),3.76-3.38(m,6h),2.83(t,j＝5.6hz,1h),1.82-1.60(m,4h),1.33(s,6h)。ms(esi):m/z629.1[m+h]⁺。

實(shí)施例22/1

(r)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-(羥甲基)吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如中間體14最后步驟中所述，使用5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲?；?噻唑-4-甲酸(中間體21)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸，并且使用(r)-吡咯烷-2-基甲醇替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(cdcl3,300mhz,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物):δppm8.07(s,1h),7.92-7.85(m,1h),7.66-7.62(m,1h),7.51-7.42(m,1h),6.72(t,j＝54.9hz,1h),5.94(brs,1h),4.59-1.58(m,13h),1.31(s,6h)。ms(esi):m/z620.1[m+h]⁺。

實(shí)施例23

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，并且使用2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72-7.67(m,1h),7.58-7.53(m,1h),7.41-7.37(m,1h),7.34(d,j＝8.3hz,1h),4.95(s,0.5h),4.66(s,1h),4.54-4.51(m,0.5h),3.91(s,3h),3.71-3.64(m,0.5h),3.46(d,j＝6.4hz,2h),3.17(d,j＝13.7hz,0.5h),2.82-2.75(m,1h),2.35(s,0.5h),2.31(s,0.5h),1.68-1.41(m,4h),1.32-1.18(m,7h),1.13(d,j＝7.0hz,1.5h),1.04-0.90(m,1.5h),0.86-0.74(m,0.5h),0.65-0.53(m,0.5h)。ms(esi):m/z598.2[m+h]⁺。

實(shí)施例24

(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺

如實(shí)施例15/2中所述，使用(s)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝6.3hz,1h),7.52-7.47(m,1h),7.39-7.31(m,2h),4.59-4.51(m,1h),4.32(s,1h),3.90-3.88(m,3h),3.77-3.57(m,2h),3.54-3.39(m,2h),2.64-2.47(m,1h),2.14-1.96(m,2h),1.38(d,j＝6.4hz,2h),1.31(d,j＝2.6hz,6h),1.07(d,j＝6.6hz,1h)。ms(esi):m/z620.05[m+h]⁺。

實(shí)施例25-45的化合物可根據(jù)下述方法制得。

實(shí)施例25:步驟a

5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯

可如中間體14步驟b中所述，使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體18)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例25

反式-3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸

可如實(shí)施例12中所述，在步驟a中使用5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例25，步驟a)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，并且在步驟d中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代乙基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例26:步驟a

n-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用反式-3-氨基環(huán)丁醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例26

5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用n-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例26，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例27:步驟a

(s)-2,2-二甲基-3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)丙酸甲酯

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用3-氨基-2,2-二甲基丙酸甲酯替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例27:步驟b

(s)-3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸甲酯

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-2,2-二甲基-3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)丙酸甲酯(實(shí)施例27，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例27

(s)-3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸

可如實(shí)施例12中所述，在最后步驟中使用(s)-3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸甲酯(實(shí)施例27，步驟b)替代反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基-甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例28:步驟a

(s)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用3-氨基硫雜環(huán)丁烷1,1-二氧化物替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例28

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例28，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例29

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可使用針對(duì)實(shí)施例19所述的方法，使用(s)-n-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(中間體28)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體18)替代2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例30:步驟a

(s)-n-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用3-(氨基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例30

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例30，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例31:步驟a

(s)-1-((4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用1-(氨基甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例31:步驟b

(s)-1-((5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-1-((4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯(實(shí)施例31，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例31

(s)-1-((5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸

可如實(shí)施例12中所述，在最后步驟中使用(s)-1-((5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯(實(shí)施例31，步驟b)替代反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基-甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例32:步驟a

(s)-n-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用1-(氨基甲基)環(huán)丙醇替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例32

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例32，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例33:步驟a

4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(反式-3-(甲基磺酰基)環(huán)丁基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用反式-3-(甲基磺?；?環(huán)丁胺替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例33

5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(反式-3-(甲基磺?；?環(huán)丁基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(反式-3-(甲基磺酰基)環(huán)丁基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例33，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例34:步驟a

(s)-n-((4-羥基-1,1-二氧雜四氫-2h-噻喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如中間體15中所述，在步驟a中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代(s)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽，并且在最后步驟中使用4-(氨基甲基)-4-羥基四氫-2h-噻喃1,1-二氧化物替代(3r,5s)-哌啶-3,5-二醇鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例34

(s)-5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-((4-羥基-1,1-二氧雜四氫-2h-噻喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((4-羥基-1,1-二氧雜四氫-2h-噻喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例34，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例35:步驟a

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯

可如中間體14步驟b中所述，使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例35

反式-3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基甲酸

可如實(shí)施例12中所述，在步驟a中使用5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(實(shí)施例35，步驟a)替代5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(羥甲基)噻唑-2-甲酸乙酯，并且在步驟d中使用(s)-2-甲基吡咯烷替代乙基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例36

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-((1r,3s)-3-羥基環(huán)丁基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例26中所述，使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例37:步驟a

(s)-3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸甲酯

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-2,2-二甲基-3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)丙酸甲酯(實(shí)施例27，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例37

(s)-3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸

可如實(shí)施例12中所述，在最后步驟中使用(s)-3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)-2,2-二甲基丙酸甲酯(實(shí)施例37，步驟a)替代反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基-甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例38

(s)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-(1,1-二氧雜硫雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例28，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例39

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例30，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例40:步驟a

(s)-1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-1-((4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯(實(shí)施例31，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例40

(s)-1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸

可如實(shí)施例12中所述，在最后步驟中使用(s)-1-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺)甲基)環(huán)丙基甲酸甲酯(實(shí)施例40，步驟a)替代反式-3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)噻唑-2-甲酰胺)環(huán)丁基-甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例41

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例32，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例42

5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(反式-3-(甲基磺酰基)環(huán)丁基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用4-((s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-n-(反式-3-(甲基磺酰基)環(huán)丁基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例33，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例43

(s)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-n-((4-羥基-1,1-二氧雜四氫-2h-噻喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用(s)-n-((4-羥基-1,1-二氧雜四氫-2h-噻喃-4-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(實(shí)施例34，步驟a)替代(s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺，并且使用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間體3/2)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例44:步驟a

2-溴-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯甲腈

可如中間體18中所述，在步驟b中使用2-溴-5-碘苯甲腈替代1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例44

(s)-5-(2-氰基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用2-溴-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯甲腈(實(shí)施例44，步驟a)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例45:步驟a

2-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

可如中間體26中所述，在步驟b中使用5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺替代4-溴-2-氯-3-氟苯胺，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例45

(s)-5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺

可如實(shí)施例15中所述，使用2-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(實(shí)施例45，步驟a)替代2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，制備標(biāo)題化合物。

體外生物學(xué)數(shù)據(jù)

測(cè)定法

是以熒光為基礎(chǔ)的測(cè)定法，通過(guò)測(cè)量配體對(duì)蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定性的影響來(lái)估計(jì)配體結(jié)合親和力(pantoliano，m.w.，petrella，e.c.，kwasnoski，j.d.，lobanov，v.s.，myslik，j.，graf，e.，carver，t.，asel，e.，springer，b.a.，lane，p.和salemme，f.r.(2001)“high-densityminiaturizedthermalshiftassaysasageneralstrategyfordrugdiscovery.”jbiomolscreen6，429-40；以及matulis，d.，kranz，j.k.，salemme，f.r.和todd，m.j.(2005)“thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingthermofluor.”biochemistry44，5258-66)。此方法適用于多種系統(tǒng)，在通過(guò)量化平衡結(jié)合常數(shù)(kd)闡釋理論方面非常嚴(yán)格。

實(shí)驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性隨溫度穩(wěn)定升高而發(fā)生的改變，其中，配體結(jié)合平衡使解折疊轉(zhuǎn)化的中點(diǎn)(tm)在較高溫度處出現(xiàn)。解鏈溫度的偏移(被描述為δtm)與配體的濃度和親和力成比例?？蓪⒒衔镄ЯΠ凑諉我换衔餄舛忍幍摩膖m值的等級(jí)次序比較，或按照由濃度響應(yīng)曲線估計(jì)的kd值的等級(jí)次序比較。

rorγt測(cè)定構(gòu)建體

就用于測(cè)定法的rorγt構(gòu)建體來(lái)說(shuō)，核苷酸序列的編號(hào)基于人rorγt的參考序列，即轉(zhuǎn)錄變體2，ncbi登錄號(hào)：nm_001001523.1(seqidno:1)。將編碼野生型人rorγt配體結(jié)合域(rorγtlbd)的第850-1635位核苷酸(seqidno:2)克隆進(jìn)phis1載體中，即經(jīng)修飾的pet大腸桿菌(e.coli)表達(dá)載體(accelagen，sandiego)，該載體在克隆的插入序列上游含有框內(nèi)n-末端組氨酸標(biāo)簽和turbotev蛋白酶切割位點(diǎn)(enlyfqg，seqidno:3)。測(cè)定法中使用的rorγt構(gòu)建體的氨基酸序列以seqidno:4示出。

實(shí)驗(yàn)是使用由janssenresearchanddiscovery,l.l.c.收購(gòu)3-dimensionalpharmaceuticals,inc.而擁有的儀器實(shí)施的。將1,8-ans(invitrogen)用作熒光染料。將蛋白質(zhì)和化合物溶液分配進(jìn)黑色的384孔聚丙烯pcr微孔板(abgene)中，上覆一層硅油(1μl，fluka，型號(hào)dc200)以防止蒸發(fā)。

就所有實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，用自動(dòng)機(jī)將印有條形碼的測(cè)定板裝到恒溫控制的pcr型熱模塊上，然后以1℃/min的典型升溫速率加熱。用光纖提供并經(jīng)由帶通濾光片(380-400nm，截止值>6od)過(guò)濾的紫外光(hamamatsulc6)連續(xù)照明，測(cè)定熒光。使用濾光后檢測(cè)500±25nm的ccd相機(jī)(sensys,roperscientific)測(cè)量光強(qiáng)度，同時(shí)分別產(chǎn)生全部384個(gè)孔的讀數(shù)，由此檢測(cè)整塊384孔板的熒光發(fā)射。收集各溫度下的圖像，比照溫度記錄測(cè)定板給定區(qū)域中像素強(qiáng)度的總和。對(duì)照孔盛有rorγt，但無(wú)化合物，測(cè)定條件如下：

0.065mg/mlrorγt

60μm1,8-ans

100mmhepes，ph7.0

10mmnacl

2.5mmgsh

0.002％tween-20

將標(biāo)題化合物以預(yù)定劑量布置在母板(greinerbio-one)中，其中化合物用100％dmso，以1:2比率，從高濃度10mm逐級(jí)稀釋到連續(xù)的12個(gè)列中(第12列是含dmso但不含化合物的對(duì)照孔)。使用hummingbird毛細(xì)管移液器(digilab)將化合物自動(dòng)地直接分配到測(cè)定板中(1x＝46nl)。分配好化合物后，添加緩沖液中的蛋白質(zhì)和染料，獲得3μl的最終測(cè)定體積，再加入1μl硅油。

使用下列蛋白質(zhì)解折疊的熱力學(xué)參數(shù)，按前文所述方法估計(jì)結(jié)合親和力(matulis，d.，kranz，j.k.，salemme，f.r.，和todd,m.j.(2005)“thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusing.”biochemistry44，5258-66)，參數(shù)如下：

參考rorγttm:47.8℃

δh(tm)＝115kcal/mol

δcp(tm)＝3kcal/mol

基于細(xì)胞的生物學(xué)數(shù)據(jù)

rorγt(全長(zhǎng)人)報(bào)告基因分析：

已使用下文所示三種類(lèi)似的報(bào)告基因分析方案，測(cè)試rorγt調(diào)節(jié)性化合物對(duì)由全長(zhǎng)人rorγt驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄激活的功能活性。所有三者均提供類(lèi)似數(shù)據(jù)，并且可互換使用。

條件a

用三種不同質(zhì)粒瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染該測(cè)定中所用的細(xì)胞，一種在cmv啟動(dòng)子(pcmv-bd中nh2-gal4-dbd:rorc-cooh，stratagene#211342)控制下表達(dá)gal4-dna結(jié)合域(dbd)-rorγt融合蛋白，兩種為報(bào)告基因質(zhì)?！猤al4啟動(dòng)子(pfr-luc2×gal4)控制下的螢火蟲(chóng)熒光素酶報(bào)告基因和cmv啟動(dòng)子(prl-cmv，promega#e2261)控制下的海腎熒光素酶報(bào)告基因。全長(zhǎng)編碼序列用于人rorγt(即人rorγt的第142至1635位核苷酸)轉(zhuǎn)錄變體2，ncbi登錄號(hào)：nm_001001523.1(seqidno:1)。在包含8.6％fbs的mem培養(yǎng)基中，以每孔35000個(gè)細(xì)胞的濃度將hek293t細(xì)胞接種到96孔板中。溫育18至22小時(shí)后，通過(guò)使用具有170.5ng總dna/孔(每孔50ngpcmv-bd-ror加20ngpfr-luc報(bào)告基因和0.5ngprl-cmv報(bào)告基因加100ng載體dna(clontech#630440))濃度的pei溶液來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染4至6小時(shí)后，在具有fbs1.1％和dmso0.1％最終濃度的培養(yǎng)基中用化合物處理細(xì)胞過(guò)夜。溫育過(guò)夜(16至20小時(shí))后，移除培養(yǎng)基，并用20μl1×被動(dòng)裂解緩沖液(promega)裂解細(xì)胞10至15分鐘。加入75μl/孔螢火蟲(chóng)熒光素酶緩沖液后，使用bmglumistaroptima酶標(biāo)儀測(cè)量發(fā)光值，然后加入75μl/孔海腎熒光素酶緩沖液。針對(duì)僅dmso的值和濃度飽和的對(duì)照化合物的值將螢火蟲(chóng)熒光素酶值歸一化，然后針對(duì)海腎熒光素酶信號(hào)進(jìn)一步歸一化，以計(jì)算化合物對(duì)rorγt活性的影響。通過(guò)繪制針對(duì)化合物濃度的最終海腎熒光素酶歸一化數(shù)據(jù)來(lái)生成ic50，并針對(duì)dmso對(duì)照計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。

條件b

用三種不同質(zhì)粒瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染該測(cè)定中所用的細(xì)胞，一種在cmv啟動(dòng)子(pcmv-bd中nh2-gal4-dbd:rorc-cooh，stratagene#211342)控制下表達(dá)gal4-dna結(jié)合域(dbd)-rorγt融合蛋白，兩種為報(bào)告基因質(zhì)?！猤al4啟動(dòng)子(pfr-luc2×gal4)控制下的螢火蟲(chóng)熒光素酶報(bào)告基因和cmv啟動(dòng)子(prl-cmv，promega#e2261)控制下的海腎熒光素酶報(bào)告基因。全長(zhǎng)編碼序列用于人rorγt(即人rorγt的第142-1635位核苷酸)轉(zhuǎn)錄變體2，ncbi登錄號(hào)：nm_001001523.1(seqidno:1)。在包含10％fbs的dmem培養(yǎng)基中，以每孔35,000個(gè)細(xì)胞的濃度將hek293t細(xì)胞接種到96孔板中。溫育18至22小時(shí)后，通過(guò)使用具有170.5ng總dna/孔(每孔50ngpcmv-bd-ror加20ngpfr-luc報(bào)告基因和0.5ngprl-cmv報(bào)告基因加100ng載體dna(clontech#630440))濃度的pei溶液來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染4至6小時(shí)后，在具有fbs1.3％和dmso0.1％最終濃度的培養(yǎng)基中用化合物處理細(xì)胞過(guò)夜。在過(guò)夜(16至20小時(shí))溫育后，將培養(yǎng)基移除，并且將細(xì)胞用50μlglo裂解緩沖液(promega)裂解10-15分鐘，然后用50μldualglo試劑(promega)在室溫下溫育10分鐘。使用bmgpherastar酶標(biāo)儀，測(cè)定螢火蟲(chóng)熒光素酶發(fā)光值。向每個(gè)孔中，加入50μlstopandglo試劑，并且在室溫下溫育10分鐘。使用bmgpherastar酶標(biāo)儀，測(cè)定海腎熒光素酶發(fā)光值。針對(duì)僅dmso的值和濃度飽和的對(duì)照化合物的值將螢火蟲(chóng)熒光素酶值歸一化，然后針對(duì)海腎熒光素酶信號(hào)進(jìn)一步歸一化，以計(jì)算化合物對(duì)rorγt活性的影響。通過(guò)繪制針對(duì)化合物濃度的最終海腎熒光素酶歸一化數(shù)據(jù)來(lái)生成ic50，并針對(duì)dmso對(duì)照計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。

條件c

用三種不同質(zhì)粒瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染該測(cè)定中所用的細(xì)胞，一種在cmv啟動(dòng)子(pcmv-bd中nh2-gal4-dbd:rorc-cooh，stratagene#211342)控制下表達(dá)gal4-dna結(jié)合域(dbd)-rorγt融合蛋白，兩種為報(bào)告基因質(zhì)?！猤al4啟動(dòng)子(pfr-luc2×gal4)控制下的螢火蟲(chóng)熒光素酶報(bào)告基因和cmv啟動(dòng)子(prl-cmv，promega#e2261)控制下的海腎熒光素酶報(bào)告基因。全長(zhǎng)編碼序列用于人rorγt(即人rorγt的第142至1635位核苷酸)轉(zhuǎn)錄變體2，ncbi登錄號(hào)：nm_001001523.1(seqidno:1)。在包含10％fbs的dmem培養(yǎng)基中，以每孔8750個(gè)細(xì)胞的濃度將hek293t細(xì)胞接種到384孔板中。溫育18-22小時(shí)后，通過(guò)使用具有42.6ng總dna/孔(每孔12.5ngpcmv-bd-ror加5ngpfr-luc報(bào)告基因和0.125ngprl-cmv報(bào)告基因加25ng載體dna(clontech#630440))濃度的pei溶液來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染4至6小時(shí)后，在具有fbs1.3％和dmso0.1％最終濃度的培養(yǎng)基中用化合物處理細(xì)胞過(guò)夜。在過(guò)夜(16至20小時(shí))溫育后，將培養(yǎng)基移除，并且將細(xì)胞用20μlglo裂解緩沖液(promega)裂解10-15分鐘，然后用20μldualglo試劑(promega)在室溫下溫育10分鐘。使用bmgpherastar酶標(biāo)儀，測(cè)定螢火蟲(chóng)熒光素酶發(fā)光值。向每個(gè)孔中，加入20μlstopandglo試劑，并且在室溫下溫育10分鐘。使用bmgpherastar酶標(biāo)儀，測(cè)定海腎熒光素酶發(fā)光值。針對(duì)僅dmso的值和濃度飽和的對(duì)照化合物的值將螢火蟲(chóng)熒光素酶值歸一化，然后針對(duì)海腎熒光素酶信號(hào)進(jìn)一步歸一化，以計(jì)算化合物對(duì)rorγt活性的影響。通過(guò)繪制針對(duì)化合物濃度的最終海腎熒光素酶歸一化數(shù)據(jù)來(lái)生成ic50，并針對(duì)dmso對(duì)照計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。

人th17測(cè)定法

人th17測(cè)定法測(cè)試了在有利th17分化的條件下，rorγt調(diào)節(jié)性化合物對(duì)cd4t細(xì)胞的il-17產(chǎn)量的影響。按照制造商的說(shuō)明書(shū)(miltenyibiotec)，使用cd4⁺t細(xì)胞分離試劑盒ii從健康供體的外周血單核細(xì)胞(pbmc)中分離總cd4⁺t細(xì)胞。將細(xì)胞重懸于補(bǔ)充有10％胎牛血清、青霉素、鏈霉素、谷氨酸鹽和β-巰基乙醇的rpmi-1640培養(yǎng)基中，然后以1.5×10⁵/100μl/孔的濃度加入到96孔板中。取50μl化合物(其濃度為dmso中的滴定濃度)加入每孔中，最終的dmso濃度為0.2％。溫育細(xì)胞1小時(shí)后，取50μlth17細(xì)胞分化培養(yǎng)基加入每孔。該分化培養(yǎng)基中抗體和細(xì)胞因子(r&dsystems)的最終濃度為：3x10⁶/ml抗-cd3/cd28珠(利用人t細(xì)胞活化/擴(kuò)增試劑盒來(lái)制備，miltenyibiotec)，10μg/ml抗-il4，10μg/ml抗-ifnγ，10ng/mlil1β，10ng/mlil23，50ng/mlil6，3ng/mltgfβ以及20u/mlil2。37℃下，5％co2中將細(xì)胞培養(yǎng)3天。收集上清液，并按照制造商的說(shuō)明書(shū)(mesoscalediscovery)通過(guò)使用細(xì)胞因子分析板來(lái)測(cè)量培養(yǎng)物中積累的il-17。使用sectorimager6000讀板，并由標(biāo)準(zhǔn)曲線外推出il-17濃度。通過(guò)graphpad來(lái)測(cè)定ic50。

表1

表1中所示的所有數(shù)據(jù)均為一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的值或一個(gè)以上數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值。nd:數(shù)值未測(cè)定。*抑制％為3μm化合物濃度下示出的，**抑制％為2μm化合物濃度下示出的，***抑制％為0.67μm化合物濃度下示出的，****抑制％為0.22μm化合物濃度下示出的。

盡管上述說(shuō)明通過(guò)提供實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明來(lái)指出了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋以下權(quán)利要求書(shū)及其等同形式范圍內(nèi)的所有一般變型形式、改變形式和/或修改形式。

本文引用的所有文獻(xiàn)均以引用方式并入本文。