任何優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的引用并入本申請(qǐng)要求于2014年12月19日提交的標(biāo)題為用于生產(chǎn)硼酸衍生物的設(shè)備和連續(xù)流方法的第62/094886號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益,其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本公開(kāi)內(nèi)容涉及用于生產(chǎn)硼酸衍生物的連續(xù)流方法和進(jìn)行所述方法的設(shè)備。更特別地,本公開(kāi)內(nèi)容涉及用于大規(guī)模生產(chǎn)硼酸衍生物的連續(xù)流方法。相關(guān)技術(shù)描述硼酸衍生物作為抗微生物化合物的增效劑是有用的。一些硼酸酯合成方法包括通過(guò)添加二氯烷基鋰試劑在路易斯酸催化劑存在下形成中間體硼酸酯復(fù)合物的硼酸酯的同系化反應(yīng)。路易斯酸促進(jìn)重排反應(yīng),并且使α-碳原子處的差向異構(gòu)化最小化。然而,需要維持在非常低的溫度(≤-90℃)、除水并且仔細(xì)控制路易斯酸的化學(xué)計(jì)量來(lái)得到好的結(jié)果。這些特征使得所述反應(yīng)在生產(chǎn)規(guī)模下難以成功地進(jìn)行,并且限制了藥學(xué)上重要的硼酸酯和硼酸化合物的可用性。因此,仍需要用于大規(guī)模生產(chǎn)硼酸衍生物的方法。發(fā)明概述本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括用于生產(chǎn)式(ia)或式(ib)的化合物的方法,其中:q為-(ch2)n-;m為-ch2-或-ch=ch-;n為1或2;r1為羧基保護(hù)基團(tuán);r2為羥基保護(hù)基團(tuán);或者r1和r2與它們連接的原子一起形成被c1-4烷基任選取代的五元雜環(huán);各個(gè)r3獨(dú)立地選自氫、-oh、鹵素、-cf3、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6雜烷基、c3-c7碳環(huán)基、5至10元雜環(huán)基、c6-c10芳基、5至10元雜芳基、氰基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、c6-c10芳氧基、巰基(sulfhydryl/mercapto)和-(ch2)m-y’-(ch2)pm’;m和p獨(dú)立地為0至3;y’選自-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-cr4ar5a-和-nr1a-;m’選自-c(o)nr1ar2a;-c(o)nr1aor3a;-nr1ac(o)r4a;-nr1c(o)nr2ar1b;-nr1c(o)or3a;-nr1s(o)2r3a;-nr1as(o)2nr2ar1b;-c(=nr1a)r4a;-c(=nr1a)nr2ar1b;-nr1acr4a(=nr2a);-nr1ac(=nr2a)nr1br2b;被0至2個(gè)選自-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c1-4烷基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c3-10環(huán)烷基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c6-10芳基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的5至10元雜芳基;以及被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的4至10元雜環(huán)基;各個(gè)r1a、r2a、r1b和r2b獨(dú)立地選自-h、任選取代的-c1-10烷基、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;r3a為氫、任選取代的c1-10烷基、任選取代的c1-10烷基-cooh、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;以及各個(gè)r4a和r5a獨(dú)立地選自-h、-oh、任選取代的烷氧基、任選取代的-c1-10烷基、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;所述方法包括:提供烷基鋰的第一連續(xù)流;提供二氯甲烷的連續(xù)流;將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流在第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端合并,以便在第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端得到第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流;提供式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流;將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端合并,以便在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端得到第二反應(yīng)中間體;以及在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端收集第二反應(yīng)中間體,并用路易斯酸處理以得到式(ia)或式(ib)的化合物。本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案包括用于生產(chǎn)式ia或式ib的化合物的設(shè)備,其中:q為-(ch2)n-;m為-ch2-或-ch=ch-;n為1或2;r1為羧基保護(hù)基團(tuán);r2為羥基保護(hù)基團(tuán);或者r1和r2與它們連接的原子一起形成被c1-4烷基任選取代的五元雜環(huán);各個(gè)r3獨(dú)立地選自氫、-oh、鹵素、-cf3、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6雜烷基、c3-c7碳環(huán)基、5至10元雜環(huán)基、c6-c10芳基、5至10元雜芳基、氰基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、c6-c10芳氧基、巰基和-(ch2)m-y’-(ch2)pm’;m和p獨(dú)立地為0至3;y’選自-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-cr4ar5a-和-nr1a-;m’選自-c(o)nr1ar2a;-c(o)nr1aor3a;-nr1ac(o)r4a;-nr1c(o)nr2ar1b;-nr1c(o)or3a;-nr1s(o)2r3a;-nr1as(o)2nr2ar1b;-c(=nr1a)r4a;-c(=nr1a)nr2ar1b;-nr1acr4a(=nr2a);-nr1ac(=nr2a)nr1br2b;被0至2個(gè)選自-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c1-4烷基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c3-10環(huán)烷基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的c6-10芳基;被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的5至10元雜芳基;以及被0至2個(gè)選自c1-4烷基、-or3a、-nr1ar2a、鹵素、-c(o)nr1ar2a和-nr1ac(o)r4a的取代基任選取代的4至10元雜環(huán)基;各個(gè)r1a、r2a、r1b和r2b獨(dú)立地選自-h、任選取代的-c1-10烷基、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;r3a為氫、任選取代的c1-10烷基、任選取代的c1-10烷基-cooh、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;以及各個(gè)r4a和r5a獨(dú)立地選自-h、-oh、任選取代的烷氧基、任選取代的-c1-10烷基、任選取代的c2-10烯基、任選取代的c2-10炔基、任選取代的c3-7環(huán)烷基、任選取代的3至8元雜環(huán)基、任選取代的c6-10芳基和任選取代的5至10元雜芳基;所述設(shè)備包括:第一容器,其具有輸出端并且包含烷基鋰;第二容器,其具有輸出端并且包含二氯甲烷;第一連續(xù)流導(dǎo)管,其包括輸入端和輸出端,其中所述第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端與第一容器的輸出端和第二容器的輸出端流體連接;第三容器,其具有輸出端并且包含式(iia)或式(iib)的化合物;第二連續(xù)導(dǎo)管,其包括輸入端和輸出端,其中所述第二連續(xù)導(dǎo)管的輸入端與第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端和第三容器的輸出端流體連接;第四容器,其具有與第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端流體連接的輸入端并且包含路易斯酸。附圖簡(jiǎn)述圖1是連續(xù)流設(shè)備的非限制性示意圖。圖2是實(shí)施例1中使用的連續(xù)流方法的示意圖。圖3a和圖3b示出了表1中列出的實(shí)驗(yàn)2.2和3.2的hplc痕跡;圖3a示出了實(shí)驗(yàn)2.2收集的反應(yīng)混合物的hplc痕跡;圖3b示出了實(shí)驗(yàn)3.2收集的反應(yīng)混合物的hplc痕跡。圖4示出了實(shí)施例1在添加第二部分lich2cl之后的反應(yīng)混合物的hplc痕跡。圖5示出了不添加zncl2時(shí)matteson反應(yīng)的hplc痕跡。圖6示出了實(shí)施例4中使用的連續(xù)流方法設(shè)備的布置(outlay)。圖7示出了實(shí)施例2中的matteson反應(yīng)的hplc。圖8示出了使用新鮮儲(chǔ)備溶液的實(shí)施例2中的matteson反應(yīng)的hplc痕跡。圖9是實(shí)施例7中使用的連續(xù)流方法的示意圖。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述所公開(kāi)的技術(shù)涉及用于生產(chǎn)硼酸衍生物的連續(xù)流方法。使用不銹鋼管式反應(yīng)設(shè)備,該方法允許以高收率和高選擇性生產(chǎn)諸如本文所述化合物的硼酸衍生物。在一些實(shí)施方案中,所述方法在低溫條件下操作;然而,可以避免用于間歇式生產(chǎn)的低于-90℃的反應(yīng)溫度。在一些實(shí)施方案中,-80℃至-65℃的溫度可以用于提供具有更好重現(xiàn)性和更高收率的更容易放大的方法。這種連續(xù)流方法可以用于大規(guī)模生產(chǎn)。手性硼酸酯化合物a是化合物b(β-內(nèi)酰胺酶抑制劑)的合成中的中間體?,F(xiàn)有的用于合成化合物a的間歇式方法包括化合物1的matteson硼酸酯同系化(方案1)。所涉及的鋰化物質(zhì)的不穩(wěn)定性需要該反應(yīng)在低溫條件(-95℃)下進(jìn)行,從可放大性的角度考慮這是一個(gè)挑戰(zhàn)。方案1.通過(guò)matteson硼酸酯同系化合成化合物a另外,在間歇式方法中,使用一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)器以連續(xù)的步驟進(jìn)行所有操作,并且在間歇式生產(chǎn)中的生產(chǎn)規(guī)模增大經(jīng)常導(dǎo)致較低的收率,較高的雜質(zhì)水平,以及差的重現(xiàn)性和立體異構(gòu)體的選擇性。另外,大的反應(yīng)器體積也會(huì)對(duì)應(yīng)著資本投資的增加。在連續(xù)方法中,單獨(dú)的連續(xù)流導(dǎo)管用于反應(yīng)的各個(gè)步驟,并且反應(yīng)混合物在生產(chǎn)線內(nèi)從一個(gè)操作流向下一個(gè)操作。操作連續(xù)進(jìn)行,并且一些反應(yīng)參數(shù)(例如流速、摩爾比和反應(yīng)溫度)可以基于同時(shí)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)單且快速地調(diào)整。因此,連續(xù)生產(chǎn)方法達(dá)到相同的生產(chǎn)力需要小得多的裝備體積。另外,連續(xù)操作有助于確保產(chǎn)物的質(zhì)量。此外,相比傳統(tǒng)的間歇式方法,連續(xù)流方法可以是優(yōu)選的,因?yàn)槠鋾?huì)降低與可能有危險(xiǎn)的二氯甲烷的鋰鹽的分解反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。此外,連續(xù)流機(jī)構(gòu)中更短的滯留時(shí)間可以允許在較高的溫度下操作。連續(xù)流方法和用于進(jìn)行連續(xù)流方法的設(shè)備經(jīng)常設(shè)計(jì)復(fù)雜,并且對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)物的類(lèi)型和生產(chǎn)速率是高度特異的。相比涉及在連續(xù)流導(dǎo)管內(nèi)進(jìn)行最后的淬滅步驟的其他類(lèi)型的連續(xù)流方法,本文描述的連續(xù)流方法,通過(guò)利用連續(xù)流方法產(chǎn)生反應(yīng)中間體并且在非連續(xù)流容器中進(jìn)行最后的淬滅步驟,顯示出了極好的重現(xiàn)性和高的收率。另外,本文描述的連續(xù)流方法允許以超過(guò)880kg的規(guī)模和超過(guò)90%的平均收率成功地生產(chǎn)式i的化合物,尤其是化合物a。定義如本文使用的術(shù)語(yǔ)“基本上無(wú)水”意指產(chǎn)物已使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行干燥。在一些實(shí)施方案中,“基本上無(wú)水”意指產(chǎn)物含有少于0.5%、1%、3%或5%的水。在一些實(shí)施方案中,“基本上無(wú)水”意指產(chǎn)物含有少于0.1%的水或不含水。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“連續(xù)流導(dǎo)管”是指任何管道、管、通道、槽紋板(channeledplate),或適于在連續(xù)流方法中輸送流體的形狀的任何其他容器。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“滯留時(shí)間”是指反應(yīng)混合物或儲(chǔ)備溶液從連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流至輸出端所需的時(shí)間。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“熱耦合”是指兩個(gè)物體之間以促進(jìn)兩個(gè)物體間熱傳輸?shù)姆绞降闹苯踊蜷g接耦合。例如,當(dāng)容器或連續(xù)流導(dǎo)管與冷卻浴熱耦合時(shí),所述容器或連續(xù)流導(dǎo)管可以浸入冷卻浴以達(dá)到期望的溫度。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“流體連接”意指第一組分與另一組分流體連通??梢酝ㄟ^(guò)經(jīng)由閥門(mén)、管道、輸送機(jī)、泵、導(dǎo)管和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他適合的連接器的直接或間接連接來(lái)實(shí)現(xiàn)這種流體連通。如本文使用,“ca至cb”或“ca-b”(其中“a”和“b”為整數(shù))是指指定基團(tuán)中的碳原子數(shù)。即,所述基團(tuán)可以含有“a”至“b”個(gè)(包括端點(diǎn))碳原子。因此,例如,“c1至c4烷基”或“c1-4烷基”基團(tuán)是指所有具有1至4個(gè)碳的烷基,即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”意指元素周期表第7列的放射性穩(wěn)定的原子中的任一種,例如,氟、氯、溴或碘,優(yōu)選氟和氯。如本文使用,“烷基”是指完全飽和的(即,不含雙鍵或三鍵)直鏈或支鏈烴鏈。烷基可以具有1至20個(gè)碳原子(每當(dāng)其在本文出現(xiàn)時(shí),諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指給定范圍內(nèi)的各個(gè)整數(shù);例如,“1至20個(gè)碳原子”意指烷基可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等,多至且包括20個(gè)碳原子組成,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”)。烷基也可以是具有1至9個(gè)碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。化合物的烷基可以指定為“c1-4烷基”或類(lèi)似的命名。僅作為實(shí)例,“c1-4烷基”表明烷基鏈中存在1至4個(gè)碳原子,即,所述烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但絕不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文使用,“烷氧基”是指式-or,其中r為上文定義的烷基,例如“c1-9烷氧基”,包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。如本文使用,“烷硫基”是指式-sr,其中r為上文定義的烷基,例如“c1-9烷硫基”等,包括但不限于甲基巰基、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、仲丁基巰基、叔丁基巰基等。如本文使用,“烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基可以具有2至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烯基”。烯基也可以是具有2至9個(gè)碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有2至4個(gè)碳原子的低級(jí)烯基。化合物的烯基可以指定為“c2-4烯基”或類(lèi)似的命名。僅作為實(shí)例,“c2-4烯基”表明烯基鏈中存在2至4個(gè)碳原子,即,烯基鏈選自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但絕不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。如本文使用,“炔基”是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基可以具有2至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“炔基”。炔基也可以是具有2至9個(gè)碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至4個(gè)碳原子的低級(jí)的炔基?;衔锏娜不梢灾付椤癱2-4炔基”或類(lèi)似的命名。僅作為實(shí)例,“c2-4炔基”表明炔基鏈中存在2至4個(gè)碳原子,即,炔基鏈選自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但絕不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。如本文使用,“雜烷基”是指鏈骨架中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(即,不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧和硫)的直鏈或支鏈烴鏈。雜烷基可以具有1至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”。雜烷基也可以是具有1至9個(gè)碳原子的中等大小的雜烷基。雜烷基也可以是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)雜烷基?;衔锏碾s烷基可以指定為“c1-4雜烷基”或類(lèi)似的命名。雜烷基可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。僅作為實(shí)例,“c1-4雜烷基”表明雜烷基鏈中存在1至4個(gè)碳原子,并且在鏈的骨架中另外存在一個(gè)或多個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)“芳香族”是指具有共軛的π電子系統(tǒng)的環(huán)或環(huán)系統(tǒng),并且包括碳環(huán)芳香族基團(tuán)(例如,苯基)和雜環(huán)芳香族基團(tuán)(例如,吡啶)。該術(shù)語(yǔ)包括單環(huán)或稠合多環(huán)(即,共享相鄰原子對(duì)的環(huán))基團(tuán),條件是整個(gè)環(huán)系統(tǒng)是芳香族的。如本文使用,“芳基”是指在環(huán)骨架中僅含有碳的芳香族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(即,共享兩個(gè)相鄰碳原子的兩個(gè)或更多個(gè)稠合環(huán))。當(dāng)芳基為環(huán)系統(tǒng)時(shí),系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)都是芳香族的。芳基可以具有6至18個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“芳基”。在一些實(shí)施方案中,芳基具有6至10個(gè)碳原子。芳基可以指定為“c6-10芳基”、“c6或c10芳基”或類(lèi)似的命名。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。如本文使用,“芳氧基”和“芳硫基”是指ro-和rs-,其中r為上文定義的芳基,例如“c6-10芳氧基”或“c6-10芳硫基”等,包括但不限于苯氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”是作為取代基經(jīng)由亞烷基連接的芳基,例如“c7-14芳烷基”等,包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情況下,亞烷基是低級(jí)亞烷基(即,c1-4亞烷基)。如本文使用,“雜芳基”是指在環(huán)骨架中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(即,不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧和硫)的芳香族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(即,共享兩個(gè)相鄰原子的兩個(gè)或更多個(gè)稠合環(huán))。當(dāng)雜芳基是環(huán)系統(tǒng)時(shí),系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)都是芳香族的。雜芳基可以具有5至18個(gè)環(huán)成員(即,構(gòu)成環(huán)骨架的原子數(shù),包括碳原子和雜原子),盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”。在一些實(shí)施方案中,雜芳基具有5至10個(gè)環(huán)成員或5至7個(gè)環(huán)成員。雜芳基可以指定為“5至7元雜芳基”、“5至10元雜芳基”或類(lèi)似的命名。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基和苯并噻吩基?!半s芳烷基”或“雜芳基烷基”是作為取代基經(jīng)由亞烷基連接的雜芳基。實(shí)例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情況下,亞烷基是低級(jí)亞烷基(即,c1-4亞烷基)。如本文使用,“碳環(huán)基”意指在環(huán)系統(tǒng)骨架中僅含有碳原子的非芳香族環(huán)狀環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)碳環(huán)基是環(huán)系統(tǒng)時(shí),兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)可以以稠合、橋接或螺環(huán)連接的方式結(jié)合在一起。碳環(huán)基可以具有任何飽和程度,條件是環(huán)系統(tǒng)中有至少一個(gè)環(huán)不是芳香族的。因此,碳環(huán)基包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。碳環(huán)基可以具有3至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”。碳環(huán)基也可以是具有3至10個(gè)碳原子的中等大小的碳環(huán)基。碳環(huán)基也可以是具有3至6個(gè)碳原子的碳環(huán)基。碳環(huán)基可以指定為“c3-6碳環(huán)基”或類(lèi)似的命名。碳環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2,3-二氫-茚、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基和螺[4.4]壬基?!?碳環(huán)基)烷基”是作為取代基經(jīng)由亞烷基連接的碳環(huán)基,例如“c4-10(碳環(huán)基)烷基”等,包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基異丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。在一些情況下,亞烷基是低級(jí)亞烷基。如本文使用,“環(huán)烷基”意指完全飽和的碳環(huán)基環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如本文使用,“環(huán)烯基”意指具有至少一個(gè)雙鍵的碳環(huán)基環(huán)或環(huán)系統(tǒng),其中環(huán)系統(tǒng)中沒(méi)有環(huán)是芳香族的。實(shí)例為環(huán)己烯基。如本文使用,“雜環(huán)基”意指在環(huán)骨架中含有至少一個(gè)雜原子的非芳香族環(huán)狀環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基可以以稠合、橋接或螺環(huán)連接的方式結(jié)合在一起。雜環(huán)基可以具有任何飽和程度,條件是環(huán)系統(tǒng)中有至少一個(gè)環(huán)不是芳香族的。雜原子可以存在于環(huán)系統(tǒng)中的非芳香族環(huán)或芳香族環(huán)。雜環(huán)基可以具有3至20個(gè)環(huán)成員(即,構(gòu)成環(huán)骨架的原子數(shù),包括碳原子和雜原子),盡管本定義也涵蓋存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”。雜環(huán)基也可以是具有3至10個(gè)環(huán)成員的中等大小的雜環(huán)基。雜環(huán)基也可以是具有3至6個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基。雜環(huán)基可以指定為“3至6元雜環(huán)基”或類(lèi)似的命名。在優(yōu)選的6元單環(huán)雜環(huán)基中,雜原子選自o、n或s中的1個(gè)至多達(dá)3個(gè),并且在優(yōu)選的五元單環(huán)雜環(huán)基中,雜原子選自一個(gè)或兩個(gè)選自o、n或s的雜原子。雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括但不限于氮雜基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環(huán)己基、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯基、1,4-氧硫雜環(huán)己基、2h-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫雜環(huán)戊烯基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫雜環(huán)戊烷基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氫喹啉。“(雜環(huán)基)烷基”是作為取代基經(jīng)由亞烷基連接的雜環(huán)基。實(shí)例包括但不限于,咪唑啉基甲基和二氫吲哚基乙基。如本文使用,“?;笔侵?c(=o)r,其中r為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文所定義。非限制性實(shí)例包括甲?;?、乙?;?、丙酰基、苯甲酰基和丙烯?;?。“o-羧基”基團(tuán)是指“-oc(=o)r”基團(tuán),其中r選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!癱-羧基”基團(tuán)是指“-c(=o)or”基團(tuán),其中r選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義。非限制性實(shí)例包括羧基(即,-c(=o)oh)?!扒杌被鶊F(tuán)是指“-cn”基團(tuán)?!扒桴;被鶊F(tuán)是指“-ocn”基團(tuán)?!爱惽桴;被鶊F(tuán)是指“-nco”基團(tuán)?!扒枇蚧被鶊F(tuán)是指“-scn”基團(tuán)?!爱惽枇蚧被鶊F(tuán)是指“-ncs”基團(tuán)?!皝喕酋;被鶊F(tuán)是指“-s(=o)r”基團(tuán),其中r選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!盎酋;被鶊F(tuán)是指“-so2r”基團(tuán),其中r選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!皊-亞磺酰氨基”基團(tuán)是指“-so2nrarb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義。“n-亞磺酰氨基”基團(tuán)是指“-n(ra)so2rb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!皁-氨基甲酰基”基團(tuán)是指“-oc(=o)nrarb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!皀-氨基甲?;被鶊F(tuán)是指“-n(ra)oc(=o)rb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義。“o-硫代氨基甲?;被鶊F(tuán)是指“-oc(=s)nrarb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義。“n-硫代氨基甲?;被鶊F(tuán)是指“-n(ra)oc(=s)rb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義。“c-酰氨基”基團(tuán)是指“-c(=o)nrarb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!皀-酰氨基”基團(tuán)是指“-n(ra)c(=o)rb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!鞍被被鶊F(tuán)是指“-nrarb”基團(tuán),其中ra和rb各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基和5至10元雜環(huán)基,如本文定義?!鞍被榛被鶊F(tuán)是指經(jīng)由亞烷基連接的氨基?!巴檠趸榛被鶊F(tuán)是指經(jīng)由亞烷基連接的烷氧基,例如“c2-8烷氧基烷基”等。如本文使用,取代的基團(tuán)衍生自未被取代的母體基團(tuán),其中存在一個(gè)或多個(gè)氫原子交換為另一原子或基團(tuán)。除非另外表明,當(dāng)基團(tuán)被認(rèn)為是“取代的”時(shí),其意指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6雜烷基、c3-c7碳環(huán)基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、c3-c7-碳環(huán)基-c1-c6-烷基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、5至10元雜環(huán)基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、5至10元雜環(huán)基-c1-c6-烷基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(c1-c6)烷基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、5至10元雜芳基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、5至10元雜芳基(c1-c6)烷基(被鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基和c1-c6鹵代烷氧基任選取代)、鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基(即,醚)、芳氧基、巰基、鹵代(c1-c6)烷基(例如,-cf3)、鹵代(c1-c6)烷氧基(例如,-ocf3)、c1-c6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(c1-c6)烷基、硝基、o-氨基甲?;?、n-氨基甲?;?、o-硫代氨基甲?;-硫代氨基甲?;-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、?;⑶桴;惽桴;?、氰硫基、異氰硫基、亞磺?;⒒酋;脱趸?=o)的取代基取代。當(dāng)基團(tuán)被描述為“任選取代的”時(shí),該基團(tuán)可以被上述取代基取代。在一些實(shí)施方案中,取代的基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)且獨(dú)立地選自c1-c4烷基、氨基、羥基和鹵素的取代基取代。應(yīng)理解,根據(jù)上下文,某些自由基命名慣例可以包括單自由基或雙自由基。例如,當(dāng)取代基需要兩個(gè)連接至分子剩余部分的點(diǎn)時(shí),應(yīng)理解該取代基是雙自由基。例如,被認(rèn)定為需要兩個(gè)連接點(diǎn)的烷基的取代基包括諸如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-等的雙自由基。其它自由基命名慣例清楚地表明自由基是雙自由基,例如“亞烷基”或“亞烯基”。如本文使用,“亞烷基”意指經(jīng)由兩個(gè)連接點(diǎn)連接至分子剩余部分的僅含有碳和氫的支鏈或直鏈的完全飽和的雙自由基化學(xué)基團(tuán)(即,烷二基)。亞烷基可以具有1至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋出現(xiàn)未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)亞烷基。亞烷基也可以是具有1至9個(gè)碳原子的中等大小的亞烷基。亞烷基也可以是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基。亞烷基可以指定為“c1-4亞烷基”或類(lèi)似的命名。僅作為實(shí)例,“c1-4亞烷基”表明亞烷基鏈中存在1至4個(gè)碳原子,即,亞烷基鏈選自亞甲基、亞乙基、乙-1,1-二基、亞丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亞乙基、亞丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亞丙基、2-甲基-亞丙基、1,1-二甲基-亞乙基、1,2-二甲基-亞乙基和1-乙基-亞乙基。如本文使用,“亞烯基”意指經(jīng)由兩個(gè)連接點(diǎn)與分子剩余部分連接的僅含有碳和氫并且含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的雙自由基化學(xué)基團(tuán)。亞烯基可以具有2至20個(gè)碳原子,盡管本定義也涵蓋存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)亞烯基。亞烯基也可以是具有2至9個(gè)碳原子的中等大小的亞烯基。亞烯基也可以是具有2至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烯基。亞烯基可以指定為“c2-4亞烯基”或類(lèi)似的命名。僅作為實(shí)例,“c2-4亞烯基”表明在亞烯基鏈中存在2至4個(gè)碳原子,即,亞烯基鏈選自亞乙烯基、乙烯-1,1-二基、亞丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亞乙烯基、亞丁-1-烯基、亞丁-2-烯基、亞丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亞乙烯基、1,2-二甲基-亞乙烯基、1-甲基-亞丙烯基、2-甲基-亞丙烯基、3-甲基-亞丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。連續(xù)生產(chǎn)方法本技術(shù)的一個(gè)方面涉及用于生產(chǎn)式(ia)或式(ib)的化合物的方法,所述方法包括:提供烷基鋰的第一連續(xù)流;提供二氯甲烷的連續(xù)流;將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流在第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端合并,以便在第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端得到第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流;提供式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流;將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端合并,以便在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端得到第二反應(yīng)中間體;以及在第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端收集第二反應(yīng)中間體,并用路易斯酸處理以得到式(ia)或式(ib)的化合物。在一些實(shí)施方案中,將第二反應(yīng)中間體收集在容器中,其中該容器不具有連續(xù)排出流。在一些實(shí)施方案中,將第二反應(yīng)中間體收集在容器中,其中該容器是連續(xù)排出流或者包含至少一種連續(xù)流。烷基鋰的第一連續(xù)流可以是烷基鋰在一種或多種適合的有機(jī)溶劑中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第一連續(xù)流是烷基鋰在庚烷、己烷、環(huán)己烷、甲苯或其任何組合中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第一連續(xù)流是烷基鋰在四氫呋喃和至少一種選自庚烷、環(huán)己烷、甲苯或其組合的另外的溶劑中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第一連續(xù)流是烷基鋰在己烷和四氫呋喃中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第一連續(xù)流是烷基鋰在己烷中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第一連續(xù)流是烷基鋰在四氫呋喃中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,提供烷基鋰的第一連續(xù)流還包括提供四氫呋喃的連續(xù)流;提供烷基鋰的第二連續(xù)流;以及將四氫呋喃的連續(xù)流與烷基鋰的第二連續(xù)流在第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端合并,以形成烷基鋰的第一連續(xù)流。烷基鋰的第二連續(xù)流可以在一種或多種適合的溶劑中。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰的第二連續(xù)流在庚烷中。二氯甲烷的連續(xù)流可以是二氯甲烷在一種或多種有機(jī)溶劑中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,二氯甲烷的連續(xù)流是二氯甲烷在四氫呋喃中的連續(xù)流。式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流可以是式(iia)或式(iib)的化合物在一種或多種適合的有機(jī)溶劑中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流是式(iia)或式(iib)的化合物在庚烷中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流是式(iia)或式(iib)的化合物在四氫呋喃中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流是式(iia)或式(iib)的化合物在庚烷和四氫呋喃中的連續(xù)流。在一些實(shí)施方案中,提供式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流還包括將在庚烷中的式(iia)或式(iib)的化合物與四氫呋喃合并。本文描述的方法還可以包括在惰性氣氛下準(zhǔn)備用于所述方法的試劑或溶劑。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障聹?zhǔn)備烷基鋰、二氯甲烷、式(iia)或式(iib)的化合物、路易斯酸和四氫呋喃,用于本方法的試劑和溶劑可以是基本上無(wú)水的。在一些實(shí)施方案中,用于所述方法的烷基鋰、二氯甲烷、式(iia)或式(iib)的化合物、路易斯酸、路易斯酸和四氫呋喃是基本上無(wú)水的。所述方法還可以包括將烷基鋰預(yù)冷卻至適于matteson反應(yīng)的溫度。預(yù)冷卻方法可以包括逐步降低溫度的一個(gè)或多個(gè)階段。例如,本文描述的預(yù)冷卻可以包括降低溫度的第一階段和進(jìn)一步降低溫度的第二階段。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-100℃至約0℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-25℃、-10℃或-5℃。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-20℃的溫度的第一階段。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-40℃的溫度的第一階段。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-60℃的溫度的第一階段。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-70℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-75℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-75℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將烷基鋰預(yù)冷卻至約-85℃至-60℃的溫度。在四氫呋喃的連續(xù)流與烷基鋰庚烷分別提供的實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將四氫呋喃預(yù)冷卻。在一些實(shí)施方案中,在與單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流合并之前,可以將四氫呋喃預(yù)冷卻至約-85℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,在與單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流合并之前,可以將四氫呋喃預(yù)冷卻至約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,在與四氫呋喃的連續(xù)流和烷基鋰的第二連續(xù)流合并之前,可以將四氫呋喃預(yù)冷卻至約-80℃、-75℃、-70℃、-65℃或-60℃的溫度。在這樣的實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流預(yù)冷卻。在這樣的實(shí)施方案中,可以在與四氫呋喃的連續(xù)流合并之前,將單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流預(yù)冷卻至約-85℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,可以在與四氫呋喃的連續(xù)流合并之前,將單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流預(yù)冷卻至約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,可以在與四氫呋喃的連續(xù)流合并之前,可以將單獨(dú)的烷基鋰的連續(xù)流預(yù)冷卻至約-80℃、-75℃、-70℃、-65℃或-60℃的溫度。所述方法還可以包括將二氯甲烷預(yù)冷卻至適于matteson反應(yīng)的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-100℃至約0℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-75℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將烷基鋰的第一連續(xù)流與二氯甲烷的連續(xù)流合并之前,將二氯甲烷預(yù)冷卻至約-85℃至-60℃的溫度。所述方法還可以包括將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至適于matteson反應(yīng)的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-100℃至約0℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-75℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在將第一反應(yīng)中間體的連續(xù)流與式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流合并之前,將式(iia)或式(iib)的化合物預(yù)冷卻至約-85℃至-60℃的溫度。本方法還可以包括將路易斯酸預(yù)冷卻至適于matteson反應(yīng)的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-25℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃或10℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-20℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-25℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-30℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-35℃至約-25℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括在處理前將路易斯酸預(yù)冷卻至約-25℃至-20℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將路易斯酸維持在室溫。本文描述的方法還可以包括在方法期間將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-100℃至約0℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-85℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-55℃、-50℃或-45℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-65℃、-64℃、-63℃、-62℃或-61℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-75℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-75℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第一連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-85℃至-60℃的溫度。本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-100℃至約0℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-55℃、-50℃或-45℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-65℃、-64℃、-63℃、-62℃或-61℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-75℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-75℃至-60℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-80℃至-65℃的溫度。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將第二連續(xù)流導(dǎo)管維持在約-85℃至-60℃的溫度。在連續(xù)流導(dǎo)管中的流動(dòng)時(shí)間可以根據(jù)流速和連續(xù)流導(dǎo)管的長(zhǎng)度而改變。在一些實(shí)施方案中,從第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約5秒至約50秒。在一些實(shí)施方案中,從第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約20秒、21秒、22秒、23秒、24秒、25秒、26秒、27秒、28秒、29秒或30秒。在一些實(shí)施方案中,從第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約21秒。在一些實(shí)施方案中,從第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約5秒至約50秒。在一些實(shí)施方案中,從第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約20秒、21秒、22秒、23秒、24秒、25秒、26秒、27秒、28秒、29秒或30秒。在一些實(shí)施方案中,從第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端至輸出端的流動(dòng)時(shí)間為約23秒。在其中二氯甲烷在溶劑(例如,四氫呋喃)中的實(shí)施方案中,在一些實(shí)施方案中,流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前的二氯甲烷的濃度為約39%。在一些實(shí)施方案中,流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前的二氯甲烷的濃度為約35%至約45%。在一些實(shí)施方案中,流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前的二氯甲烷的濃度為約30%至約50%。烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比可以根據(jù)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑和連續(xù)流導(dǎo)管中的其他反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1:1至約1:10。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1:3至1:4。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1.4:4.3。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1.2:4.3。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1.4:4.3至約1.2:4.3。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1:3。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與二氯甲烷的摩爾比為約1:5至約1:1。在其中烷基鋰的連續(xù)流在與四氫呋喃合并之前形成的實(shí)施方案中,在與四氫呋喃合并之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,在與四氫呋喃合并之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約25%。在一些實(shí)施方案中,在與四氫呋喃合并之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約24%至約26%。在一些實(shí)施方案中,在與四氫呋喃合并之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約15%至約35%。與四氫呋喃合并之后但在流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之后但在流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約5.5%、5.8%、6.1%、6.4%或6.7%。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之后但在流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約5.5%至約6.1%。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之后但在流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約5.5%至約6.4%。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之后但在流入第一連續(xù)流導(dǎo)管之前,烷基鋰在連續(xù)流中的濃度為約10%至約2%。在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,式(iia)或式(iib)的化合物濃度可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,溶劑中式(iia)或式(iib)的化合物濃度為約29%。在一些實(shí)施方案中,在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,式(iia)或式(iib)的化合物濃度為約24%至約33%。在一些實(shí)施方案中,在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,式(iia)或式(iib)的化合物濃度為約15%至約45%。在一些實(shí)施方案中,在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,式(iia)或式(iib)的化合物濃度為約33%至約43%。在一些實(shí)施方案中,在流入第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端之前,式(iia)或式(iib)的化合物濃度為約25%至約50%。在其中庚烷中的式(iia)或式(iib)的化合物在與四氫呋喃合并之前形成的實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之前,式(iia)或式(iib)的化合物在在庚烷溶液中的濃度為約38%。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之前,式(iia)或式(iib)的化合物在庚烷溶液中的濃度為約33%至約43%。在一些實(shí)施方案中,與四氫呋喃合并之前,式(iia)或式(iib)的化合物在庚烷溶液中的濃度為約25%至約50%。烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比可以根據(jù)反應(yīng)溫度和連續(xù)流導(dǎo)管中的其他反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約0.5:1至約5:1。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1:1至1.2:1。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1至1.16。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1.3。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1.5至約1.1。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約0.5至約2。路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比可以根據(jù)反應(yīng)溫度和連續(xù)流導(dǎo)管中的其他反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比高于約3、4、5、6、7、8或10。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比高于約2。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約0.5:1至約5:1。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1:1至1.5:1。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約2.0至2.5。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸與式(iia)或式(iib)的化合物的摩爾比為約1.0至5.0。在與流出第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端的第二反應(yīng)中間體反應(yīng)之前,容器中的路易斯酸濃度可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。在一些實(shí)施方案中,在與流出第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端的第二反應(yīng)中間體反應(yīng)之前,容器中的路易斯酸濃度為約11.8%。在一些實(shí)施方案中,在與流出第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端的第二反應(yīng)中間體反應(yīng)之前,容器中的路易斯酸濃度為約8%至約15%。在一些實(shí)施方案中,在與流出第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端的第二反應(yīng)中間體反應(yīng)之前,容器中的路易斯酸濃度為約5%至約20%。當(dāng)路易斯酸為氯化鋅時(shí),在與第二反應(yīng)中間體反應(yīng)之前,容器中的氯化鋅的量可以根據(jù)方法中添加的式(iia)或式(iib)的化合物的量來(lái)計(jì)算。例如,對(duì)于每千克式(iia)或式(iib)的化合物,可以添加0.70kg的氯化鋅。在一些實(shí)施方案中,對(duì)于每千克式(iia)或式(iib)的化合物,添加的氯化鋅的量為約0.5kg至約1kg。在一些實(shí)施方案中,對(duì)于每千克式(iia)或式(iib)的化合物,添加的氯化鋅的量為約0.2kg至約1.5kg。烷基鋰在第一連續(xù)流導(dǎo)管中的流速可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。本文描述的方法可以包括使烷基鋰以約2.0mmol/min、4.0mmol/min、6.0mmol/min、8.0mmol/min、10.0mmol/min、12.0mmol/min或15.0mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括使烷基鋰以約0.1mmol/min至約5.0mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰流速為約0.8mmol/min至約1.2mmol/min、或約0.8mmol/min至約2.7mmol/min。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰流速為約0.9mmol/min。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰流速為8.4mol/h。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰流速為約8.0mol/h至約8.7mol/h。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰流速為約5.0mol/h至約10.0mol/h。二氯甲烷在第一連續(xù)流導(dǎo)管中的流速可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。本文描述的方法可以包括使二氯甲烷以約2.0mmol/min、4.0mmol/min、6.0mmol/min、8.0mmol/min、10.0mmol/min、12.0mmol/min或15.0mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約1mmol/min至約5mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,二氯甲烷流速為約2.5mmol/min至約3.0mmol/min。在一些實(shí)施方案中,二氯甲烷流速為約2.8mmol/min。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約200mmol/min至約700mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約300mmol/min至約600mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約400mmol/min至約500mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約420mmol/min至約450mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。本文描述的方法還可以包括使二氯甲烷以約433mmol/min的流速流入第一連續(xù)流導(dǎo)管。式(iia)或式(iib)的化合物在第二連續(xù)流導(dǎo)管中的流速可以根據(jù)反應(yīng)條件而改變。本文描述的方法還可以包括使式(iia)或式(iib)的化合物以約0.1mmol/min至約5mmol/min的流速流入第二連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的流速為約0.5mmol/min至約1.0mmol/min。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的流速為約0.668mmol/min。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的流速為約6.4mol/h。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的流速為約5.6mol/h至約7.2mol/h。在一些實(shí)施方案中,式(iia)或式(iib)的化合物的流速為約2.0mol/h至約10.0mol/h。在一些實(shí)施方案中,不在連續(xù)流導(dǎo)管中進(jìn)行用路易斯酸處理第二反應(yīng)中間體。在一些實(shí)施方案中,在不涉及路易斯酸溶液的連續(xù)流動(dòng)的燒瓶或其他反應(yīng)容器中進(jìn)行用路易斯酸處理第二反應(yīng)中間體。在一些實(shí)施方案中,在連續(xù)流導(dǎo)管中進(jìn)行用路易斯酸處理第二反應(yīng)中間體。在一些實(shí)施方案中,在含有至少一個(gè)連續(xù)流導(dǎo)管的容器中進(jìn)行用路易斯酸處理第二反應(yīng)中間體。本文描述的方法還可以包括一個(gè)或多個(gè)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適于分離和純化式(ia)或式(ib)的化合物的步驟。分離和/或純化可以包括萃取、蒸餾、色譜法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他適合的純化方法。例如,分離和/或純化可以包括在每一萃取步驟中使用相同或不同溶劑的多個(gè)萃取步驟,并且在萃取之后可以使用一個(gè)或多個(gè)蒸餾步驟來(lái)進(jìn)一步純化最終產(chǎn)物。本文描述的方法還可以包括一個(gè)或多個(gè)制備各種試劑的儲(chǔ)備溶液的步驟。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將庚烷中的烷基鋰與四氫呋喃合并以制備用于烷基鋰的第一連續(xù)流的烷基鋰儲(chǔ)備溶液。在其中分別提供四氫呋喃的連續(xù)流和烷基鋰的連續(xù)流的實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將烷基鋰與庚烷合并以制備用于單獨(dú)的烷基鋰連續(xù)流的烷基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將二氯甲烷與四氫呋喃合并以提供用于二氯甲烷的連續(xù)流的二氯甲烷儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將式(iia)或式(iib)的化合物與庚烷合并以提供用于式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流的式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將式(iia)或式(iib)的化合物與四氫呋喃合并以提供用于式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流的式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將式(iia)或式(iib)的化合物、四氫呋喃和庚烷合并以提供用于式(iia)或式(iib)的化合物的連續(xù)流的式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括將路易斯酸與四氫呋喃合并以便提供用于路易斯酸的路易斯酸的儲(chǔ)備溶液。所述儲(chǔ)備溶液可以在連續(xù)流導(dǎo)管中制備。本文描述的方法還可以包括使含有儲(chǔ)備溶液的容器加壓。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法包括使包含烷基鋰儲(chǔ)備溶液的第五容器加壓。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法包括使包含二氯甲烷儲(chǔ)備溶液的第六容器加壓。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法包括使包含式(iia)或式(iib)的化合物的第七容器加壓。在一些實(shí)施方案中,本文描述的方法包括使包含路易斯酸儲(chǔ)備溶液的容器加壓。在其中分別提供四氫呋喃的連續(xù)流和烷基鋰的連續(xù)流的實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括制備烷基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液,并且使包含烷基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液的容器加壓。在這樣的實(shí)施方案中,本文描述的方法還可以包括制備四氫呋喃的儲(chǔ)備溶液,并且使包含四氫呋喃儲(chǔ)備溶液的容器加壓。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰為正丁基鋰。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸為氯化鋅。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸為三氟化硼。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸為氯化鋁。在一些實(shí)施方案中,路易斯酸為氯化鎂。在一些實(shí)施方案中,所述方法包括生產(chǎn)式ia的化合物。在一些實(shí)施方案中,對(duì)于式(ia)的化合物,m為-ch=ch-并且n為1。在一些實(shí)施方案中,對(duì)于式(ia)的化合物,m為-ch2-并且q為-ch2-或-ch2-ch2-。在一些實(shí)施方案中,所述方法包括生產(chǎn)式ib的化合物。在一些實(shí)施方案中,式ib的化合物具有式iii的結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施方案中,r1為叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)。在一些實(shí)施方案中,r2為叔丁基(t-bu)。在一些實(shí)施方案中,式ia的化合物為在一些實(shí)施方案中,式(iia)的化合物為本文描述的方法還可以包括在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行收集和處理。本文描述的方法可以用于以工廠規(guī)?;蛟囼?yàn)廠規(guī)模生產(chǎn)式(ia)或式(ib)的化合物。本文描述的方法可以用于每天生產(chǎn)超過(guò)約10kg、20kg、50kg、80kg、100kg、150kg、180kg或200kg的式(ia)或式(ib)的化合物。用于連續(xù)生產(chǎn)方法的設(shè)備圖1是用于本文描述的連續(xù)生產(chǎn)方法的設(shè)備的非限制性示意圖。圖1示出了用于生產(chǎn)式ia或式ib的化合物的設(shè)備050,其中所述設(shè)備050包括:第一容器004,其具有輸出端并且包含烷基鋰;第二容器00,其具有輸出端并且包含二氯甲烷;第一連續(xù)流導(dǎo)管002,其包含輸入端和輸出端,其中第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端與第一容器004的輸出端和第二容器005的輸出端流體連接;第三容器007,其具有輸出端并且包含式(iia)或式(iib)的化合物;第二連續(xù)導(dǎo)管003,其包含輸入端和輸出端,其中第二連續(xù)導(dǎo)管的輸入端與第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端和第三容器007的輸出端流體連接;第四容器010,其具有與第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端流體連接的輸入端并且包含路易斯酸。本文描述的設(shè)備可以包括一個(gè)或多個(gè)含有一種或多種試劑的儲(chǔ)備溶液的容器。在一些實(shí)施方案中,本文描述的設(shè)備還可以包括與第一容器流體連接的第五容器,其中所述第五容器包含烷基鋰在己烷和四氫呋喃中的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的設(shè)備還可以包括與第二容器流體連接的第六容器,其中所述第六容器包含二氯甲烷在四氫呋喃中的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,本文描述的設(shè)備還可以包括與第三容器流體連接的第七容器,其中所述第七容器包含式(iia)或式(iib)的化合物在庚烷中的儲(chǔ)備溶液。可以將一個(gè)或多個(gè)流動(dòng)控制構(gòu)件用于所述設(shè)備以控制流速。本文描述的設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)與包含烷基鋰、四氫呋喃、二氯甲烷或式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液的容器流體連接的流動(dòng)控制構(gòu)件。所述流動(dòng)控制構(gòu)件可以是氣動(dòng)流動(dòng)控制器,包括但不限于加壓容器;閥門(mén);任何已知適于流動(dòng)控制的泵,包括但不限于注射泵;本領(lǐng)域已知的任何其他流動(dòng)控制裝備;以及其組合。含有儲(chǔ)備溶液的容器可以根據(jù)設(shè)備中使用的流動(dòng)控制構(gòu)件加壓。在其中使用閥門(mén)來(lái)控制流速的實(shí)施方案中,含有儲(chǔ)備溶液的加壓容器替代泵可以用于本文描述的設(shè)備。在一些實(shí)施方案中,包含烷基鋰的儲(chǔ)備溶液的第五容器可以是加壓的。在一些實(shí)施方案中,包含二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液的第六容器可以是加壓的。在一些實(shí)施方案中,包含式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液的第七容器可以是加壓的。如圖1所示,烷基鋰儲(chǔ)備溶液容器004的輸出端通過(guò)閥門(mén)004a與第三連續(xù)流導(dǎo)管001的輸入端流體連接。二氯甲烷儲(chǔ)備溶液容器005的輸出端通過(guò)閥門(mén)005a與連續(xù)流導(dǎo)管006的輸入端流體連接?;衔?iia)或(iib)的儲(chǔ)備溶液容器007的輸出端通過(guò)閥門(mén)007a與連續(xù)流導(dǎo)管008的輸入端流體連接。設(shè)備中的一個(gè)或多個(gè)容器可以是連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第一容器包括具有輸入端和輸出端的第三連續(xù)流導(dǎo)管001,其中第三連續(xù)流導(dǎo)管001的輸出端與第一連續(xù)流導(dǎo)管002的輸入端流體連接。在一些實(shí)施方案中,第二容器包括連續(xù)流導(dǎo)管006。在一些實(shí)施方案中,第三容器包括連續(xù)流導(dǎo)管008。在一些實(shí)施方案中,第四容器包括連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第四容器不具有連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第五容器包括連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第五容器與第一容器流體連接,并且第五容器包含烷基鋰的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,第六容器包括連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第六容器與第二容器流體連接,并且第六容器包含二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,第七容器包括連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第七容器與第三容器流體連接,并且第七容器包含式(iia)或式(iib)的化合物的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,第一容器包括:第四連續(xù)流導(dǎo)管,其具有輸入端和輸出端,其中第四連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端與第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接,其中第四連續(xù)流導(dǎo)管包含烷基鋰;以及第五連續(xù)流導(dǎo)管,其具有輸入端和輸出端,其中第五連續(xù)流導(dǎo)管的輸出端與第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接,其中第五連續(xù)流導(dǎo)管包含四氫呋喃。在一些實(shí)施方案中,本文描述的設(shè)備還可以包括:烷基鋰容器,其與第四連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接,其中所述烷基鋰容器包含烷基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液;以及四氫呋喃容器,其與第五連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接的,其中所述四氫呋喃容器包含四氫呋喃的儲(chǔ)備溶液。在一些實(shí)施方案中,烷基鋰容器和四氫呋喃容器是加壓的。本文描述的設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)與第一連續(xù)流導(dǎo)管002和第二連續(xù)流導(dǎo)管003中的至少一個(gè)熱耦合的冷卻元件。本文描述的設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)與第三、第四和第五連續(xù)流導(dǎo)管中的至少一個(gè)熱耦合的冷卻元件。本文描述的設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)與第一容器、第二容器和第三容器中的至少一個(gè)熱耦合的冷卻元件。本文描述的設(shè)備還可以包括與第四容器熱耦合的冷卻元件。本文描述的設(shè)備還可以包括與第五、第六和第七容器熱耦合的冷卻元件。在兩股流合并之前分別提供四氫呋喃的連續(xù)流和烷基鋰在庚烷中的連續(xù)流的實(shí)施方案中,本文描述的設(shè)備還可以包括與烷基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液容器和四氫呋喃的儲(chǔ)備溶液容器熱耦合的冷卻元件。冷卻元件可以是本領(lǐng)域已知的任何適合的冷卻裝備。在一些實(shí)施方案中,冷卻元件包含冷卻浴009。在一些實(shí)施方案中,冷卻元件包含干冰與丙酮的混合物。冷卻元件可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的冷卻方法。本文描述的設(shè)備還可以包括配置為用氮?dú)饣驓鍤鈿夥沾祾咴O(shè)備的氣體吹掃構(gòu)件。連續(xù)流導(dǎo)管可以由本領(lǐng)域已知的任何適用于在低溫下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的材料制成。在一些實(shí)施方案中,連續(xù)流導(dǎo)管可以由不銹鋼制成。在一些實(shí)施方案中,第一連續(xù)流導(dǎo)管和第二連續(xù)流導(dǎo)管由不銹鋼制成。在一些實(shí)施方案中,第一容器、第二容器和第三容器由不銹鋼制成。在一些實(shí)施方案中,第四容器010不是連續(xù)流導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中,第四容器010可以是不涉及反應(yīng)混合物流出燒瓶或反應(yīng)容器的燒瓶或反應(yīng)容器。第一連續(xù)流導(dǎo)管的尺寸可以根據(jù)反應(yīng)條件和生產(chǎn)規(guī)模而改變。在一些實(shí)施方案中,第一連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,第一連續(xù)流導(dǎo)管由具有約1.42m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,第一連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1ml至約100ml體積的螺旋管制成。在一些實(shí)施方案中,第一連續(xù)流導(dǎo)管由具有約1.12ml體積的螺旋管制成。在一些實(shí)施方案中,第二連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,第二連續(xù)流導(dǎo)管由具有約3.15m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,第二連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1ml至約100ml體積的管制成。在一些實(shí)施方案中,第二連續(xù)流導(dǎo)管由具有約2.5ml體積的管制成。管可以是直的或螺旋的。在一些實(shí)施方案中,用于將烷基鋰傳送至第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的第四連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將烷基鋰傳送至第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的第四連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將四氫呋喃傳送至第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的第五連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將四氫呋喃傳送至第三連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的第五連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將二氯甲烷傳送至第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.1m至10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將二氯甲烷傳送至第一連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.2m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將式(iia)或式(iib)的化合物傳送至第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.5m至約10m長(zhǎng)度的管制成。在一些實(shí)施方案中,用于將式(iia)或式(iib)的化合物傳送至第二連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端的連續(xù)流導(dǎo)管由具有約0.5m至約10m長(zhǎng)度的管制成。本文描述的設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)與第一容器、第二容器、第三容器、第四容器、第五容器、第六容器或第七容器流體連接的流動(dòng)控制構(gòu)件。在一些實(shí)施方案中,流動(dòng)控制構(gòu)件與第一容器、第二容器或第三容器的輸入端流體連接。在一些實(shí)施方案中,流動(dòng)控制構(gòu)件與第一容器、第二容器或第三容器的輸出端流體連接。在一些實(shí)施方案中,流動(dòng)控制構(gòu)件與第一容器、第二容器和第三容器中的至少一個(gè)流體連接。在一些實(shí)施方案中,流動(dòng)控制構(gòu)件與第五、第六或第七容器的輸出端流體連接。在一些實(shí)施方案中,流動(dòng)控制構(gòu)件與第四容器的輸入端流體連接。在一些實(shí)施方案中,本文的設(shè)備用于生產(chǎn)式(ia)的化合物。在一些實(shí)施方案中,本文的設(shè)備用于生產(chǎn)式(ib)的化合物。在一些實(shí)施方案中,第三容器包含式(iia)的化合物。在一些實(shí)施方案中,第三容器包含式(iib)的化合物。本文描述的設(shè)備可以用于以工廠規(guī)模生產(chǎn)式(ia)或式(ib)的化合物。本文描述的設(shè)備可以用于每天生產(chǎn)大于約10kg、100kg、250kg、500kg、800kg的式(ia)或式(ib)的化合物。以下實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明,并且僅用于說(shuō)明的目的,而不應(yīng)被認(rèn)為是限制。實(shí)施例對(duì)比實(shí)施例1在間歇式實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行方案1中描述的matteson反應(yīng)。在-100℃下于氮?dú)庀卵責(zé)績(jī)?nèi)壁向二氯甲烷在thf中的溶液緩慢添加在己烷中的2.5m正丁基鋰,同時(shí)將溫度維持在-90℃以下。將得到的白色沉淀物攪拌30分鐘,然后在-90℃下添加在thf中的化合物1。然后在-90℃下將氯化鋅添加至反應(yīng)混合物,然后使反應(yīng)升溫至室溫,在室溫下將其攪拌16h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng),并且分離相。然后用乙醚萃取水相,并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥,過(guò)濾并在減壓下濃縮。然后將濃縮的材料用色譜法純化以得到化合物a。間歇式反應(yīng)得到75%收率。將得到的產(chǎn)物用作參考材料,建立在其他實(shí)施例中監(jiān)測(cè)反應(yīng)所需的分析方法。實(shí)施例1使用圖2中示意性概述的實(shí)驗(yàn)裝置100。如圖2所示,連續(xù)流導(dǎo)管101用于傳送正丁基鋰溶液(在己烷中),連續(xù)流導(dǎo)管102用于將正丁基鋰與二氯甲烷試劑混合,并且用于將反應(yīng)混合物傳送至下一步驟,連續(xù)流導(dǎo)管103用于將式(iia)或式(iib)的化合物與流出連續(xù)流導(dǎo)管102的反應(yīng)混合物合并,并且連續(xù)流導(dǎo)管104用于將氯化鋅與流出連續(xù)流導(dǎo)管103的反應(yīng)混合物合并。在反應(yīng)方法期間,將正丁基鋰在己烷中的儲(chǔ)備溶液從正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液容器105通過(guò)閥門(mén)105a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且通過(guò)使用冷卻浴110將正丁基鋰在連續(xù)流導(dǎo)管101中冷卻;將二氯甲烷在thf中的儲(chǔ)備溶液從二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液容器106通過(guò)閥門(mén)106a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中;使正丁基鋰與二氯甲烷的混合物連續(xù)流動(dòng)通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管102,所述連續(xù)流導(dǎo)管102在冷卻浴110中冷卻;將化合物1的儲(chǔ)備溶液從化合物1的儲(chǔ)備溶液容器107通過(guò)閥門(mén)107a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且之后在連續(xù)流導(dǎo)管103中與流出連續(xù)流導(dǎo)管102的反應(yīng)混合物合并,所述連續(xù)流導(dǎo)管103在冷卻浴110中冷卻;將氯化鋅在thf中的儲(chǔ)備溶液從氯化鋅的儲(chǔ)備溶液容器108通過(guò)閥門(mén)108a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且之后在連續(xù)流導(dǎo)管104中與流出連續(xù)流導(dǎo)管103的反應(yīng)混合物合并;然后將流出連續(xù)流導(dǎo)管104的反應(yīng)混合物收集在收集容器109中。引入氯化鋅并將其與來(lái)自連續(xù)流導(dǎo)管103的反應(yīng)混合物合并的連續(xù)流導(dǎo)管104保持在冷卻浴110之外,并且維持在環(huán)境溫度。如圖2所說(shuō)明,諸如105a、106a、107a或108a的閥門(mén)可以用于將容器的輸出端與連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接。在本實(shí)驗(yàn)中,制備1.6m正丁基鋰在己烷中的儲(chǔ)備溶液、17%二氯甲烷在thf中的儲(chǔ)備溶液、0.6m化合物1在thf(而不是正庚烷)中的儲(chǔ)備溶液以及0.5m氯化鋅在thf中的儲(chǔ)備溶液并且用于連續(xù)流方法中。將原料保持在氮?dú)鈿夥障拢⑶沂褂酶稍锶軇?用karlfischer試劑顯示水量<0.01%)制備儲(chǔ)備溶液。此處使用的連續(xù)流裝置由不銹鋼制成,并且使用1/16”螺旋管(內(nèi)徑:1mm)構(gòu)建。使用四個(gè)gilson307hplc泵來(lái)控制所述系統(tǒng),使用具有不同介質(zhì)的冷卻浴來(lái)實(shí)現(xiàn)溫度控制,以維持期望的反應(yīng)溫度。正丁基鋰溶液在與二氯甲烷反應(yīng)之前通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管101充分冷卻。在連續(xù)流導(dǎo)管102中使冷卻的buli與二氯甲烷反應(yīng)。之后將得到的鋰物質(zhì)與底物化合物1在連續(xù)流導(dǎo)管103中反應(yīng)以形成第二中間體,然后所述第二中間體在連續(xù)流導(dǎo)管104中與接觸zncl2時(shí)發(fā)生重排。在氮?dú)鈿夥障率占x開(kāi)連續(xù)流導(dǎo)管104中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物的產(chǎn)物,用1nhcl溶液淬滅,并分析化合物a的量。在此處描述的連續(xù)流反應(yīng)中調(diào)整兩個(gè)參數(shù),包括反應(yīng)溫度和滯留時(shí)間。通過(guò)改變冷卻浴110中干冰與丙酮混合物的組成來(lái)調(diào)整溫度,通過(guò)調(diào)整連續(xù)流導(dǎo)管101、102、103和104的長(zhǎng)度來(lái)增加或減少各個(gè)連續(xù)流導(dǎo)管中的滯留時(shí)間。表1中概述了得到的結(jié)果。表1:實(shí)施例1中的連續(xù)流matteson反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖3a和圖3b分別示出了在實(shí)驗(yàn)2.2和3.2收集的反應(yīng)混合物的hplc痕跡。在實(shí)驗(yàn)2.2中,將連續(xù)流導(dǎo)管101至103冷卻至-78℃,同時(shí)將連續(xù)流導(dǎo)管104維持在20℃。根據(jù)對(duì)hplc圖中化合物1和化合物a的面積的計(jì)算,實(shí)驗(yàn)2.2示出了90%的最高轉(zhuǎn)化率。在實(shí)驗(yàn)3.2中,將連續(xù)流導(dǎo)管101至103冷卻至-40℃,同時(shí)將連續(xù)流導(dǎo)管104維持在20℃。根據(jù)對(duì)hplc圖中化合物1和化合物a的面積的計(jì)算,實(shí)驗(yàn)3.2示出了10%的轉(zhuǎn)化率。另外,實(shí)驗(yàn)3.2的hplc圖相比實(shí)驗(yàn)2.2的hplc圖示出了更多的雜質(zhì)。表1中列出的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明連續(xù)流導(dǎo)管102和103中較長(zhǎng)的滯留時(shí)間可以得到提高的轉(zhuǎn)化率。然而,將滯留時(shí)間從20秒增加至30秒的另外的實(shí)驗(yàn)僅提供了40%的化合物1的轉(zhuǎn)化率。這解釋為有可能連續(xù)流導(dǎo)管102中特定的滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)并且可以導(dǎo)致連續(xù)流導(dǎo)管102中形成的鋰-二氯甲烷物質(zhì)分解。然而,當(dāng)連續(xù)流導(dǎo)管102和103中的滯留時(shí)間再次減少至20秒時(shí),實(shí)驗(yàn)2.2的結(jié)果不能重現(xiàn),并且僅得到50%的化合物1的轉(zhuǎn)化率。還注意到,排出流動(dòng)導(dǎo)管的產(chǎn)物流明顯比之前顏色更淺,說(shuō)明鋰-二氯甲烷物質(zhì)沒(méi)有適當(dāng)?shù)匦纬?。因此,此處使用的?shí)驗(yàn)裝置不產(chǎn)生一致的反應(yīng)結(jié)果,并且具有差的重現(xiàn)性和低的轉(zhuǎn)化率。實(shí)施例2使用圖2中示意性概述的實(shí)驗(yàn)裝置,除了將第二部分(雙注射)的buli/二氯甲烷混合物添加至流出連續(xù)流導(dǎo)管103的反應(yīng)混合物以外。如圖4所示,在添加第二部分的buli/二氯甲烷混合物之后收集的反應(yīng)混合物的hplc痕跡顯示化合物1與化合物a的比例為84:16。實(shí)施例3使用圖2中示意性概述的實(shí)驗(yàn)裝置,除了將第二部分(雙注射)的buli/二氯甲烷混合物添加至流出連續(xù)流導(dǎo)管103的反應(yīng)混合物以外,但不添加氯化鋅。圖5示出了從該反應(yīng)方法收集的反應(yīng)混合物的hplc分析,并且化合物1與化合物a的比例為約66:34,并且雜質(zhì)的水平是高的。實(shí)施例4用thf稀釋正丁基鋰在己烷中的儲(chǔ)備溶液以防止在低溫下沉淀。制備這種儲(chǔ)備溶液并保持在-78℃下。將二氯甲烷/thf溶液和化合物1在庚烷中的溶液預(yù)冷卻至-15℃。為了避免沉淀,未將zncl2溶液預(yù)冷卻。將所有其他的儲(chǔ)備溶液在進(jìn)入泵之前進(jìn)行冷卻,然后使用滯留在冷卻浴中的冷卻螺旋物再次冷卻。圖6示出了此處使用的實(shí)驗(yàn)裝置500。在圖6中,連續(xù)流導(dǎo)管501用于傳送正丁基鋰溶液,連續(xù)流導(dǎo)管502用于將正丁基鋰與二氯甲烷試劑混合,并且用于將反應(yīng)混合物傳送至下一步驟,連續(xù)流導(dǎo)管503用于將式(iia)或式(iib)的化合物與流出連續(xù)流導(dǎo)管502的反應(yīng)混合物合并,并且連續(xù)流導(dǎo)管504用于將氯化鋅與流出連續(xù)流導(dǎo)管503的反應(yīng)混合物合并。在反應(yīng)方法期間,將正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液從正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液容器505通過(guò)閥門(mén)505a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且通過(guò)使用冷卻浴512將正丁基鋰在連續(xù)流導(dǎo)管501中冷卻;將二氯甲烷在thf中的儲(chǔ)備溶液從二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液容器506通過(guò)閥門(mén)506a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且在連續(xù)流導(dǎo)管507中預(yù)冷卻至-15℃;使正丁基鋰與二氯甲烷的混合物連續(xù)流動(dòng)通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管502,所述連續(xù)流導(dǎo)管502在冷卻浴512中冷卻;將化合物1的儲(chǔ)備溶液從化合物1的儲(chǔ)備溶液容器508通過(guò)閥門(mén)508a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且在連續(xù)流導(dǎo)管503中與流出連續(xù)流導(dǎo)管502的反應(yīng)混合物合并之前預(yù)冷卻至-15℃,所述連續(xù)流導(dǎo)管503在冷卻浴512中冷卻;將氯化鋅在thf中的儲(chǔ)備溶液未經(jīng)預(yù)冷卻從氯化鋅的儲(chǔ)備溶液容器510通過(guò)閥門(mén)510a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且之后在連續(xù)流導(dǎo)管504中與流出連續(xù)流導(dǎo)管503的反應(yīng)混合物合并;然后將流出連續(xù)流導(dǎo)管504的反應(yīng)混合物收集在收集容器511中。引入氯化鋅并將其與來(lái)自連續(xù)流導(dǎo)管503的反應(yīng)混合物合并的連續(xù)流導(dǎo)管504保持在冷卻浴512中。如圖5所說(shuō)明,諸如505a、506a、508a或510a的閥門(mén)可以用于將容器的輸出端與連續(xù)流導(dǎo)管的輸入端流體連接。將原料保持在氮?dú)鈿夥障拢⑶沂褂酶稍锶軇?kf<0.01%)來(lái)制備儲(chǔ)備溶液。此處使用的連續(xù)流裝置由不銹鋼制成,并且使用1/16”螺旋管(內(nèi)徑:1mm)構(gòu)建。使用四個(gè)gilson307hplc泵來(lái)控制所述系統(tǒng),使用具有不同組成的冷卻浴來(lái)實(shí)現(xiàn)溫度控制,以維持期望的反應(yīng)溫度。使用表2a和表2b中列出的反應(yīng)參數(shù),使用實(shí)驗(yàn)裝置500實(shí)現(xiàn)了90%(基于hplc面積%)的化合物1的恒定轉(zhuǎn)化率。表2a:對(duì)比實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)條件表2b:對(duì)比實(shí)施例4的滯留時(shí)間裝置500的部分#501502503504滯留時(shí)間(s)10202010圖7和圖8中示出的hplc色譜圖支持了連續(xù)流反應(yīng)方法的重現(xiàn)性。使用連續(xù)流裝置500實(shí)現(xiàn)90%的轉(zhuǎn)化率的參數(shù)列于表3。表3:用于實(shí)施例4的連續(xù)流方法的反應(yīng)參數(shù)為了確定反應(yīng)收率,收集了10ml混合物(運(yùn)行時(shí)間2.3分鐘)并且在真空中濃縮,得到0.73g油狀物。使用對(duì)硝基甲苯作為內(nèi)標(biāo)的定量1h-nmr顯示了93%w/w的測(cè)定。因此,化合物a的總收率相當(dāng)于0.68g(1.32mmol;86%)。分析顯示該樣品的非對(duì)映異構(gòu)體比例為89:11,當(dāng)應(yīng)用1.1當(dāng)量的氯化鋅時(shí),該比例是典型的。將氯化鋅的量增大至兩當(dāng)量導(dǎo)致了連續(xù)流裝置的堵塞。實(shí)施例5使用圖1中示意性概述的實(shí)驗(yàn)裝置。如圖1所示,連續(xù)流導(dǎo)管001用于冷卻和傳送正丁基鋰溶液,連續(xù)流導(dǎo)管002用于將正丁基鋰與二氯甲烷試劑合并,并且用于將反應(yīng)混合物連續(xù)傳送至下一步驟,連續(xù)流導(dǎo)管003用于將式(iia)或式(iib)的化合物與流出連續(xù)流導(dǎo)管002的反應(yīng)混合物合并。氯化鋅溶液未引入連續(xù)流導(dǎo)管。相反,流出連續(xù)流導(dǎo)管003的反應(yīng)流在含有預(yù)冷卻的(-20℃)氯化鋅溶液(>2當(dāng)量)的容器010中淬滅。在反應(yīng)方法期間,將正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液在從正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液容器004通過(guò)閥門(mén)004a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中之前預(yù)冷卻至-20℃,并且通過(guò)使用冷卻浴009將正丁基鋰在連續(xù)流導(dǎo)管001中冷卻;將二氯甲烷在thf中的儲(chǔ)備溶液從二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液容器005通過(guò)閥門(mén)005a連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且在連續(xù)流導(dǎo)管006中冷卻至-60℃,將所述連續(xù)流導(dǎo)管006置于冷卻浴009中;使正丁基鋰與二氯甲烷的混合物連續(xù)流動(dòng)通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管002,所述連續(xù)流導(dǎo)管002在冷卻浴009中冷卻;將化合物1的儲(chǔ)備溶液從化合物1的儲(chǔ)備溶液容器007連續(xù)添加至反應(yīng)方法中,并且在連續(xù)流導(dǎo)管003中與流出連續(xù)流導(dǎo)管002的反應(yīng)混合物合并之前冷卻至-60℃,并且將所述連續(xù)流導(dǎo)管003置于冷卻浴009中;將流出連續(xù)流導(dǎo)管003的反應(yīng)混合物在第四容器010中淬滅,所述第四容器010含有預(yù)冷卻的(-20℃)氯化鋅溶液(>2當(dāng)量)。對(duì)于后處理,將淬滅的混合物升溫至環(huán)境溫度并用1mhcl洗滌兩次,然后用水洗滌兩次。將產(chǎn)物溶液通過(guò)在真空中蒸餾濃縮至限定的體積,用thf稀釋并再次通過(guò)在真空中蒸餾濃縮至限定的體積,以去除存在的水。在thf中得到化合物a,為最終產(chǎn)物。正丁基鋰的儲(chǔ)備溶液容器004通過(guò)閥門(mén)004a與連續(xù)流導(dǎo)管001的輸入端流體連接。二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液容器005通過(guò)閥門(mén)005a與連續(xù)流導(dǎo)管006流體連接?;衔?的儲(chǔ)備溶液容器007通過(guò)閥門(mén)007a與連續(xù)流導(dǎo)管008流體連接。通過(guò)用thf稀釋2.8mnbuli在庚烷中的溶液來(lái)制備nbuli的儲(chǔ)備溶液(7.4wt%)。例如,在惰性氣體保護(hù)下向燒瓶添加40ml(35.5g)thf,然后冷卻至<-60℃,然后將14.4g(20.3ml)的2.8m(25.6wt%)nbuli在庚烷中的溶液添加至燒瓶中,同時(shí)將溫度保持在-60℃以下。通過(guò)將90.0ml(119.3g)二氯甲烷混合在210ml(186.3g)thf中來(lái)制備二氯甲烷在thf中的儲(chǔ)備溶液(39.0%)。通過(guò)首先制備化合物1(77.9g)在庚烷中的溶液(38.0wt%的化合物1),然后添加24.1g的thf(密度0.813g/ml)來(lái)制備化合物1的儲(chǔ)備溶液。通過(guò)將22.2g的氯化鋅溶解于233ml(206.7g)的thf中來(lái)制備氯化鋅(9.7wt%,0.7m)在thf中的儲(chǔ)備溶液。表4.連續(xù)流方法的反應(yīng)條件冷卻浴溫度-60℃n-buli溶液的流速2.0ml/min(1.0當(dāng)量)二氯甲烷溶液的流速1.2ml/min(3.0當(dāng)量)化合物1溶液的流速3.2ml/min(0.86當(dāng)量=1.17當(dāng)量nbuli)表4中示出的流速對(duì)應(yīng)于連續(xù)流導(dǎo)管002中的21秒的滯留時(shí)間,并且對(duì)應(yīng)于連續(xù)流導(dǎo)管003中的23秒的滯留時(shí)間。當(dāng)起動(dòng)裝置時(shí),首先開(kāi)始二氯甲烷流動(dòng),然后開(kāi)始化合物1溶液的流動(dòng),然后開(kāi)始n-buli溶液。進(jìn)行7min至10min的預(yù)運(yùn)行,并收集來(lái)自預(yù)運(yùn)行并且流動(dòng)通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管003的反應(yīng)混合物,然后使流自連續(xù)流導(dǎo)管003的反應(yīng)混合物流入90ml的氯化鋅溶液(在約-20℃下)中,持續(xù)15min。氯化鋅的量對(duì)應(yīng)于大于2.1mol當(dāng)量的化合物1。獲取定期的ipc樣品以檢查轉(zhuǎn)化率和副產(chǎn)物信息,并且可以根據(jù)ipc結(jié)果來(lái)改變化合物1流動(dòng)。根據(jù)hplc色譜圖中化合物1、化合物a和副產(chǎn)物的面積%來(lái)確定ipc。氯化鋅容器中的反應(yīng)混合物可以在之后用1mhcl洗滌兩次(每次洗滌46ml),然后用水洗滌兩次(每次洗滌46ml)。通過(guò)在一定溫度下(低于50℃)在真空中蒸餾將得到的溶液濃縮至少于約17ml。將20ml的thf添加至蒸餾產(chǎn)物,并且將溶液再次在真空中蒸餾至約30ml。通過(guò)kf滴定檢驗(yàn)水含量,并且如果水含量不少于0.1%,進(jìn)行另外的蒸餾循環(huán)以降低水含量。通過(guò)提取等分產(chǎn)物溶液,并且將該產(chǎn)物溶液濃縮至油狀物,然后在10mbar和50℃下將油狀物脫氣30min,并根據(jù)產(chǎn)物油重量與等分物重量的比例來(lái)計(jì)算化合物a在產(chǎn)物溶液中的百分比,由此測(cè)量最終產(chǎn)物溶液的重量。連續(xù)流設(shè)備050由不銹鋼制成,并且使用1/16”螺旋管(內(nèi)徑:1mm)構(gòu)建。使用四個(gè)具有內(nèi)部阻尼的gilson307hplc泵來(lái)控制二氯甲烷和化合物1溶液的添加,使用harvardappsyringepump11plus來(lái)控制正丁基鋰溶液的添加,并且使用冷卻浴haakekt900wcryostat來(lái)實(shí)現(xiàn)溫度控制,以得到期望的反應(yīng)溫度。表5中列出了連續(xù)流裝置800的一些參數(shù)。連續(xù)流導(dǎo)管002為142cm,比圖2中的連續(xù)流導(dǎo)管102和圖6中的連續(xù)流導(dǎo)管502長(zhǎng)兩倍,并且連續(xù)流導(dǎo)管003為315cm,比圖2中的連續(xù)流導(dǎo)管103和圖6中的連續(xù)流導(dǎo)管503長(zhǎng)兩倍。連續(xù)流導(dǎo)管002和連續(xù)流導(dǎo)管003中的流速也比圖2中的連續(xù)流導(dǎo)管102和103以及圖6中的連續(xù)流導(dǎo)管502和503中的流速快兩倍。兩倍的流速和兩倍的螺旋長(zhǎng)度提供了更好的重現(xiàn)性和較高的轉(zhuǎn)化率。另外,n-buli的摩爾當(dāng)量從1.37減少至1.16,這允許方法在較高的-65℃至-60℃的溫度下進(jìn)行。通過(guò)這種方式,得到了可重現(xiàn)的結(jié)果,具有超過(guò)99%的轉(zhuǎn)化率(通常剩余<1%的化合物1)。根據(jù)使用的正丁基鋰的量,觀察到了約1-3%的副產(chǎn)物。該裝置中生產(chǎn)的化合物a的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量高于95:5。表5.用于實(shí)施例1的連續(xù)流裝置的參數(shù)證明了用于生產(chǎn)化合物a的連續(xù)流方法具有良好重現(xiàn)性并且提供高收率(>70%)和高的選擇性(非對(duì)映異構(gòu)體比例>95:5)。相比對(duì)比實(shí)施例1中的間歇式實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例1至4中描述的連續(xù)流方法,通過(guò)在連續(xù)流導(dǎo)管中進(jìn)行所有反應(yīng)步驟,但在非連續(xù)流反應(yīng)容器中進(jìn)行最后的淬滅步驟,本文描述的連續(xù)流方法提供了意料之外的極好的重現(xiàn)性、反應(yīng)收率和反應(yīng)選擇性。實(shí)施例1至4中描述的連續(xù)方法在matteson反應(yīng)的每個(gè)步驟均使用了連續(xù)流導(dǎo)管,包括最后的用氯化鋅淬滅的步驟,但是實(shí)施例1至4未提供具有良好重現(xiàn)性和高收率的生產(chǎn)方法。另外,對(duì)比實(shí)施例1中描述的間歇式方法也未能提供具有良好收率的生產(chǎn)方法。因此,不能預(yù)見(jiàn)使用連續(xù)流方法生產(chǎn)相互作用中間體同時(shí)在非連續(xù)流反應(yīng)容器中進(jìn)行最后的淬滅步驟可以得到具有良好重現(xiàn)性、高收率和高選擇性的生產(chǎn)方法。實(shí)施例6實(shí)施例5中描述的這種連續(xù)流方法已經(jīng)成功實(shí)施生產(chǎn)180kg的化合物a,因此證明了該方法的可放大性。在大規(guī)模生產(chǎn)中,反應(yīng)溶液的制備包括:通過(guò)混合21.0kg的化合物1溶液并且用2.15kg庚烷和20.2kgthf稀釋來(lái)制備化合物1在庚烷/thf中的溶液(29wt%);通過(guò)將17.8kgdcm與27.9kgthf混合來(lái)制備dcm在thf中的溶液(39wt%);通過(guò)將17.51kgzncl2溶解于163kgthf來(lái)制備0.7m氯化鋅溶液;并且通過(guò)將44kgthf冷卻至-60℃,以及然后在約-60℃下于40min內(nèi)與17.5kgn-buli在庚烷中的溶液混合來(lái)制備n-buli在庚烷/thf中的儲(chǔ)備溶液。使用以下步驟來(lái)進(jìn)行連續(xù)流方法:將連續(xù)流導(dǎo)管冷卻至-60℃至-70℃,并且以7kg/h起動(dòng)n-buli/thf流,持續(xù)約20min,直至流的溫度達(dá)到-25℃。然后將流速調(diào)整至2.55kg/h。以3.97kg/h起動(dòng)化合物1/庚烷/thf流。約15min后,以1.4kg/h起動(dòng)dcm/thf流。30min后,收集在zncl2溶液(預(yù)冷卻至-20℃)中淬滅后形成的反應(yīng)混合物。在反應(yīng)混合物收集4小時(shí)后,根據(jù)ipc結(jié)果將化合物1/庚烷/thf流調(diào)整至3.91kg/h。在總計(jì)15小時(shí)的收集時(shí)間后,將具有新鮮氯化鋅的第二燒瓶用于收集。在反應(yīng)混合物收集15小時(shí)后,在另一個(gè)添加有新鮮氯化鋅的容器中再繼續(xù)收集5.5小時(shí)。一旦ipc結(jié)果確認(rèn)反應(yīng)完成,將來(lái)自淬滅步驟的溶液合并,然后用每次114.5kg的hcl(3.4%)洗滌兩次。然后將有機(jī)相用每次113kg的水洗滌兩次。將產(chǎn)物溶液通過(guò)在低于50℃的溫度下于真空中蒸餾濃縮至約40l。添加48.5kgthf,并且將得到的溶液再次通過(guò)在低于50℃的溫度于真空中蒸餾濃縮至約55l。通過(guò)kf滴定確定水含量為0.02%。將產(chǎn)物溶液轉(zhuǎn)移至鋼桶中。收集43.5kg的產(chǎn)物溶液,其通過(guò)蒸餾至油狀物顯示出58.2wt%化合物a的含量。表6.用于大規(guī)模生產(chǎn)的反應(yīng)參數(shù)實(shí)施例7使用圖9中示意性概述的實(shí)驗(yàn)裝置900。如圖9所示,連續(xù)流導(dǎo)管901用于傳送丁基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液,并且連續(xù)流導(dǎo)管902用于傳送四氫呋喃的儲(chǔ)備溶液。在方法期間,將丁基鋰在庚烷中的連續(xù)流與四氫呋喃的連續(xù)流在連續(xù)流導(dǎo)管903的輸入端合并。將丁基鋰在庚烷中的儲(chǔ)備溶液儲(chǔ)存在容器901a中,并且將四氫呋喃的儲(chǔ)備溶液儲(chǔ)存在容器902a中。將二氯甲烷的儲(chǔ)備溶液儲(chǔ)存在容器906a中,并且將連續(xù)流導(dǎo)管906用于將二氯甲烷傳送至連續(xù)流導(dǎo)管904的輸入端。將流出連續(xù)流導(dǎo)管903的合并的丁基鋰在四氫呋喃和庚烷中的混合物與二氯甲烷的連續(xù)流在連續(xù)流導(dǎo)管904的輸入端合并。將流出連續(xù)流導(dǎo)管904的輸出端的反應(yīng)中間體與式(iia)或式(iib)的化合物在連續(xù)流導(dǎo)管905的輸入端合并。將在庚烷中的式(iia)或式(iib)的化合物儲(chǔ)存在容器907a中,并且通過(guò)連續(xù)流導(dǎo)管907傳送至連續(xù)流導(dǎo)管905的輸入端。然后將流出連續(xù)流導(dǎo)管905的輸出端的反應(yīng)中間體收集在含有氯化鋅的容器910中。將連續(xù)流導(dǎo)管901至907置于冷卻浴909中,并且也將容器910置于冷卻浴中。容器901a通過(guò)閥門(mén)901b與連續(xù)流導(dǎo)管901流體連接;容器902a通過(guò)閥門(mén)902b與連續(xù)流導(dǎo)管902流體連接;容器906a通過(guò)閥門(mén)906b與連續(xù)流導(dǎo)管906流體連接;并且容器907a通過(guò)閥門(mén)907b與連續(xù)流導(dǎo)管907流體連接。容器901a、902a、906a和907a是加壓容器。通過(guò)相應(yīng)的閥門(mén)901b、902b、906b和907b來(lái)調(diào)整各種流出容器的試劑的流速。實(shí)施例7中使用的連續(xù)流裝置可以由不銹鋼螺旋管制成。連續(xù)流導(dǎo)管901和902為約0.5m長(zhǎng),連續(xù)流導(dǎo)管903為6m長(zhǎng),連續(xù)流導(dǎo)管904為約1.5m至3m長(zhǎng),連續(xù)流導(dǎo)管905為約6m長(zhǎng),連續(xù)流導(dǎo)管906為約0.5m長(zhǎng),并且連續(xù)流導(dǎo)管907為約0.5m長(zhǎng)。表7示出了用于所述連續(xù)流方法的反應(yīng)參數(shù)。可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)規(guī)模和反應(yīng)條件來(lái)調(diào)整管長(zhǎng)度和直徑。表中列出的正丁基鋰與化合物1的相對(duì)摩爾比可以具有0.2的最大偏差。表7.使用以下參數(shù)進(jìn)行所述連續(xù)流方法:參數(shù)設(shè)置點(diǎn)化合物1溶液的濃度[%]38.0化合物1在thf中的濃度[%]29.0化合物1的流速[g/min]3.2化合物1的流速[mmol/min]2.0n-buli溶液的濃度[%]25.0n-buli溶液的流速[g/min]0.7n-buli的流速[mmol/min]2.7n-buli與化合物1的摩爾比1.4二氯甲烷在thf中的濃度[%]39二氯甲烷與n-buli的相對(duì)摩爾比3氯化鋅的量0.70kgzncl2/kg式(iia)或式(iib)的化合物zncl2與化合物1的摩爾比2.4zncl2在thf中的濃度[%]11.8zncl2在thf中的溶液的溫度(℃)-25℃冷卻浴1011的溫度-75℃將ipc用于確定反應(yīng)轉(zhuǎn)化率,并且根據(jù)式(iia)或式(iib)的化合物的存在或氯副產(chǎn)物的存在來(lái)評(píng)估反應(yīng)溶液。當(dāng)式(iia)或式(iib)的化合物的量超過(guò)限度時(shí),增大n-buli流速。當(dāng)氯副產(chǎn)物的量超過(guò)限度時(shí),減小n-buli流速。然后通過(guò)萃取和蒸餾來(lái)純化用zncl2處理的反應(yīng)中間體。由于萃取產(chǎn)物的穩(wěn)定性,立即使用1mhcl進(jìn)行第一萃取?;衔?ia)或(ib)的含量在24h內(nèi)顯著減少。雜質(zhì)分布幾乎不變。使用1mhcl在室溫下進(jìn)行第二萃取。使用5%nahco3進(jìn)行第三萃取以中和hcl,因?yàn)樗械谋Wo(hù)基團(tuán)是酸不穩(wěn)定的。在室溫下用水進(jìn)行第四萃取。來(lái)自第四萃取的產(chǎn)物在室溫下相當(dāng)穩(wěn)定。在第四萃取后,使產(chǎn)物在50℃于減壓下進(jìn)行蒸餾。實(shí)施例7中描述的用于生產(chǎn)化合物a的連續(xù)流方法實(shí)現(xiàn)了良好的重現(xiàn)性,并且提供了高收率和高選擇性。實(shí)施例8使用實(shí)施例7中描述的方法進(jìn)行多個(gè)大規(guī)模生產(chǎn)。反應(yīng)參數(shù)已根據(jù)原料的量成比例放大。以下表8中概述了化合物b的生產(chǎn)結(jié)果。將實(shí)施例7中描述的連續(xù)流方法用于在完全cgmp下生產(chǎn)超過(guò)880kg的化合物a,因此證明本文描述的方法在大規(guī)模藥物生產(chǎn)中成功應(yīng)用。表8.使用實(shí)施例7中的連續(xù)方法的大規(guī)模生產(chǎn)當(dāng)前第1頁(yè)12