相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年12月23日提交的且標(biāo)題為“processofmakingcenicrivirocandrelatedanalogs”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)no.62/096,286的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容在此為了所有目的通過(guò)引用以其整體并入。領(lǐng)域本公開(kāi)涉及用于合成具有ccr5和/或ccr2拮抗作用的化合物或其鹽的方法。背景已知cenicriviroc(cvc)抑制ccr5和ccr2受體并防止病毒進(jìn)入人細(xì)胞，諸如hiv病毒(美國(guó)專利no.8,183,273)。cvc的合成之前也于美國(guó)專利申請(qǐng)no.10/506,955和國(guó)際專利公布no.wo2001017947中公開(kāi)。本公開(kāi)提供用于制備cvc、cvc鹽或相關(guān)類似物的在工業(yè)上有利的方法，所述方法通過(guò)使用含氨基的亞砜衍生物的優(yōu)化的酰胺鍵形成方法來(lái)實(shí)現(xiàn)以提供高純度產(chǎn)物。合成cvc、cvc鹽及相關(guān)類似物的常規(guī)方法導(dǎo)致出現(xiàn)非所需的雜質(zhì)。因此，需要高純度cvc和其制備方法。公開(kāi)概述本公開(kāi)提供用于制備化合物i(外消旋或光學(xué)純形式的cvc)及形成其甲磺酸鹽(化合物i-msoh)的方法途徑。在一些實(shí)施方案中，化合物i和化合物i-msoh是外消旋的。在其它實(shí)施方案中，化合物i和化合物i-msoh包含光學(xué)活性的亞砜，諸如表示為(s)-化合物i-msoh的(s)-異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，化合物i-msoh通過(guò)添加甲磺酸(msoh)至化合物i合成。在一些實(shí)施方案中，化合物i通過(guò)化合物ii與化合物iii之間的反應(yīng)合成：其中r1選自由以下組成的組：h、oh、cl、br、or2、ocor2和nhr2；并且其中r2選自由以下組成的組：h、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基和經(jīng)取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，化合物i通過(guò)化合物ii(其中r1＝oh)(化合物ii-oh)與化合物iii之間的反應(yīng)合成。在一些實(shí)施方案中，化合物ii-oh通過(guò)化合物iv與化合物v之間的反應(yīng)合成：其中r3是ar1或or5；r4是ar2或or6；且r5和r6獨(dú)立的選自由以下組成的組：h、烷基和經(jīng)取代的烷基；或r5和r6一起形成經(jīng)任選取代的烷基或經(jīng)任選取代的芳基；ar1和ar2獨(dú)立地為芳基或經(jīng)取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于化合物v，r3和r4均是ome，其表示為化合物v-ome。在一些實(shí)施方案中，化合物v從化合物vi合成。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)教導(dǎo)了使由從msoh產(chǎn)生的化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、(r)-i-msoh、vii、viii、ix和甲磺酸酯表示的雜質(zhì)減到最少的方法途徑。本公開(kāi)包括用于制備8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh)的方法。例如，化合物i-msoh的合成包括形成(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)硼酸二甲酯(化合物v)，其隨后用于形成高純度8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一些實(shí)施方案中，化合物v通過(guò)以下方式制備：a)在加熱下，于四氫呋喃(thf)中激活鎂，b)通過(guò)在加熱下添加一部分的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(化合物vi)至步驟a)的混合物引發(fā)格里納德形成(grignardformation)，c)繼續(xù)在加熱下緩慢地添加剩余的化合物vi，d)冷卻步驟c)的混合物至約-25℃并緩慢添加三甲氧基硼烷，和e)在約-25℃下攪拌步驟d的混合物約1小時(shí)，且然后將反應(yīng)物升溫至約20℃約1小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，化合物vi與所用的三甲氧基硼烷的摩爾比是約1:1。在一些實(shí)施方案中，純化合物vi用于步驟b)和/或c)中。在其它實(shí)施方案中，步驟c)需要反應(yīng)在約55℃下攪拌約3小時(shí)至約5小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述合成的化合物v然后用于化合物ii-oh的合成中。在一些實(shí)施方案中，化合物ii-oh通過(guò)以下方式制備：a)通過(guò)添加堿性水溶液至化合物v的溶液形成兩相混合物，b)添加催化劑和配體至步驟a)的混合物，c)添加8-溴-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物iv)至步驟b)的混合物并加熱反應(yīng)混合物，和d)酸化步驟c)的混合物。在一些實(shí)施方案中，步驟a)中所用的堿選自由以下組成的組：磷酸鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、氟化鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氟化銫及其組合。在一些實(shí)施方案中，步驟b)中所用的催化劑選自由以下組成的組：乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、氯化鈀、乙酰丙酮鈀及其組合。在一些實(shí)施方案中，步驟b)中所用的配體選自由以下組成的組：三(鄰甲苯基)膦、三苯基膦、三(叔丁基)膦、三環(huán)己基膦、吡啶、聯(lián)吡啶、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)的催化劑體系包括乙酸鈀和三(鄰甲苯基)膦。在一些實(shí)施方案中，催化劑與配體的比率是約1:2。在其它實(shí)施方案中，步驟b)中所用的催化劑的量為相對(duì)于化合物iv的約0.001當(dāng)量(equiv)至約2.500equiv。在另一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑的量為相對(duì)于化合物iv的約0.001equiv至約0.005equiv。在一些實(shí)施方案中，在步驟a)至步驟d)之后或者在任何步驟a)至d)期間，使氮?dú)夤呐葸M(jìn)入反應(yīng)物。在一些實(shí)施方案中，化合物v以相對(duì)于化合物iv的約1.5equiv至約2.2equiv的量用于化合物ii-oh的形成中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將步驟c)的加熱維持在≤65℃持續(xù)約2小時(shí)至約6小時(shí)并確保至化合物ii-oh的高轉(zhuǎn)化。在其它實(shí)施方案中，在步驟d)之后的純化步驟期間，添加含有或不含的炭至含化合物ii-oh的反應(yīng)混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將含炭和/或和化合物ii-oh的混合物攪拌，且然后過(guò)濾。在一個(gè)實(shí)施方案中，炭與的比率為約1:2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟d)之后的純化步驟期間，添加至含化合物ii-oh的反應(yīng)混合物、攪拌且然后過(guò)濾。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟d)之后的純化步驟期間，將反應(yīng)混合物過(guò)濾以去除任何固體顆粒。在一些實(shí)施方案中，化合物ii-oh的純化涉及反溶劑再結(jié)晶和/或熱再結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，反溶劑再結(jié)晶中所用的反溶劑是庚烷以獲得粗物質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，熱再結(jié)晶包括以下步驟：i)在約70℃下用非質(zhì)子極性溶劑和短鏈醇溶解從反溶劑再結(jié)晶獲得的粗物質(zhì)，ii)經(jīng)約3小時(shí)至約7小時(shí)的時(shí)間段降低步驟i)的混合物的溫度至約20℃，和iii)在約20℃下攪拌步驟ii)的混合物約2小時(shí)至約6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑是乙酸乙酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，短鏈醇是異丙醇。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物ii-oh的方法提供約>97.5％純度的化合物ii-oh。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物ii-oh的方法提供約>98.0％純度的化合物ii-oh。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物ii-oh的方法提供約>99.0％純度的化合物ii-oh。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的4,4'-雙(2-丁氧基乙氧基)聯(lián)苯(化合物vii)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.05％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成方導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.20％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.10％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.05％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-a)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.20％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.10％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.05％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-b)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.50％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.25％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物ii-oh的合成導(dǎo)致在化合物ii-oh中存在約≤0.10％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh-c)。本公開(kāi)還描述了用于制備8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh)的方法。所公開(kāi)的用于合成化合物i-msoh的方法包括a)使化合物ii與4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)在堿的存在下反應(yīng)以形成8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺(化合物i)，b)用水溶液猝滅步驟a)，c)添加甲磺酸，和d)使化合物i-msoh結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，化合物ii的r1選自由以下組成的組：h、oh、cl、br、or2、ocor2和nhr2且化合物ii的r2選自由以下組成的組：h、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基和經(jīng)取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，化合物ii的r1是cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物ii的合成包括以下步驟：i)將化合物ii-oh溶解于溶劑中，和ii)添加氯化試劑至步驟i)的混合物。在一些實(shí)施方案中，氯化試劑選自由以下組成的組：亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、光氣及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，氯化試劑是亞硫酰氯。在一些實(shí)施方案中，氯化試劑以相對(duì)于化合物ii-oh的約1.0equiv至約1.2equiv使用。在一些實(shí)施方案中，化合物i-msoh的合成的步驟a)使用二氯甲烷作為溶劑。在其它實(shí)施方案中，化合物i-msoh的合成的步驟a)使用吡啶作為堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物i-msoh的合成的步驟a)使用光學(xué)純的(s)-化合物iii作為化合物iii。在一些實(shí)施方案中，所用的化合物iii的量是相對(duì)于化合物ii-oh的約1.0equiv至約1.2equiv。在一些實(shí)施方案中，所用的甲磺酸的量是相對(duì)于化合物ii-oh的約0.97equiv至約1.02equiv。在其它實(shí)施方案中，甲磺酸與化合物ii-oh的比率為約1:1。在一些實(shí)施方案中，化合物i-msoh的合成的步驟b)使用檸檬酸作為水溶液。在其它實(shí)施方案中，化合物i-msoh的合成的步驟b)還包括萃取化合物i和用分子篩干燥經(jīng)萃取的溶液。在一些實(shí)施方案中，化合物i-msoh的純樣品用于在化合物i-msoh的合成的結(jié)晶步驟d)中接種。在一些實(shí)施方案中，步驟d)的經(jīng)接種的結(jié)晶溶液還包括以下步驟：在約0℃下攪拌攪拌以使其結(jié)晶，收集形成的晶體和用冷凍的乙酸乙酯洗滌經(jīng)收集的晶體。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾收集形成的晶體。在其它實(shí)施方案中，需要通過(guò)在步驟d)之后采用熱再結(jié)晶進(jìn)行的進(jìn)一步純化。化合物i-msoh的熱再結(jié)晶包括i)在約70℃下將步驟d)中獲得的化合物i-msoh的粗晶體溶解于乙腈中，ii)經(jīng)約1小時(shí)降低步驟i)的混合物的溫度至約50℃至約55℃，iii)用化合物i-msoh接種步驟ii)，iv)在約50℃至約55℃下攪拌約6小時(shí)，v)降低步驟iii的混合物的溫度至約20℃，vi)在約20℃下攪拌約8小時(shí)，vii)通過(guò)過(guò)濾收集晶體，和viii)用冷乙腈洗滌晶體。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的合成化合物i-msoh的方法提供約>96.0％純度的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物i-msoh的方法提供約>97.0％純度的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物i-msoh的方法提供約>98.0％純度的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于合成化合物i-msoh的方法提供約>98.5％純度的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.80％或約≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ii-oh)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.05％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸)(化合物viii)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.05％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物ix)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.40％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸鹽(化合物i-msoh-g)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.30％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸鹽(化合物i-msoh-g)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸鹽(化合物i-msoh-g)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸鹽(化合物i-msoh-g)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的8,8'-(4-(2-丁氧基乙氧基)-1,3-亞苯基)雙(1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺)二甲磺酸鹽(化合物i-msoh-g)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤2000ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1750ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1500ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1250ppm的4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯胺(化合物iii)或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1500ppm的(s)-4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯胺((s)-化合物iii)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-a)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-a)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的8-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-a)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-b)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-b)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.10％的1-異丁基-8-(4-(2-丙氧基乙氧基)苯基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-b)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.40％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-c)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.30％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-c)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8-(4-丁氧基苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-c)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤2.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-d)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1.0％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-d)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.50％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)磺?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-d)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.40％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-e)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.30％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-e)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-e)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.40％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-f)。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.30％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-f)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.20％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-f)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.15％的8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽(化合物i-msoh-f)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤1.0％的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在約≤0.50％的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤20ppm的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在約≤10ppm的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在約≤5ppm的由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于150mg劑量，化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合含有10ppm甲磺酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh的合成產(chǎn)生(s)-化合物i-msoh。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的合成提供大于96％純度或大于98.5％純度的(s)-化合物i-msoh。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在約≤1.00％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽((r)-化合物i-msoh)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在約≤0.50％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫?；?苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽((r)-化合物i-msoh)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在約≤0.25％的(r)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞硫酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-甲酰胺甲磺酸鹽((r)-化合物i-msoh)。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的化合物i-msoh或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或組合的合成導(dǎo)致存在5.0％w/w或更少或2.0％w/w或更少含水量。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在≤3.0％的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在≤2.5％的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在≤2.3％的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的(s)-化合物i-msoh的合成導(dǎo)致存在≤2.0％的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括(r)-化合物i-msoh但排除(s)-化合物iii。附圖詳述圖1.顯示(s)-化合物ii-oh的質(zhì)子nmr(核磁共振光譜)譜。公開(kāi)詳述定義盡管以下術(shù)語(yǔ)據(jù)信為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，但提出以下定義以促進(jìn)對(duì)本文公開(kāi)的主題的解釋。術(shù)語(yǔ)“一種”或“一個(gè)”是指一個(gè)或多個(gè)此實(shí)體；例如，“一種鹵素”是指一個(gè)或多個(gè)鹵素或者至少一個(gè)鹵素。因此，術(shù)語(yǔ)“一種”(或“一個(gè)”)、“一個(gè)或多個(gè)”以及“至少一個(gè)”在本文中可以互換使用。此外，通過(guò)不定冠詞“一種”或“一個(gè)”引用“一種烷基基團(tuán)”不排除以下可能性：除非上下文中明確另外要求存在一個(gè)或僅存在一個(gè)烷基基團(tuán)，否則存在超過(guò)一個(gè)烷基基團(tuán)。如本文所用，動(dòng)詞“包括/包含(comprise)”在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用，并且其詞形變化形式以其非限制性涵義使用以意指該詞后面的各項(xiàng)包括在內(nèi)，但是沒(méi)有特別提到的各項(xiàng)沒(méi)有被排除。如本文所用，短語(yǔ)“烷基基團(tuán)”是指具有1至約10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。烷基基團(tuán)的非限制實(shí)例包括c1-c10烷基基團(tuán)，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。如本文所用，短語(yǔ)“芳基基團(tuán)”是指具有6至14個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)。芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、芴基等。如本文所用，經(jīng)任選取代的烷基基團(tuán)和經(jīng)任選取代的芳基基團(tuán)中的短語(yǔ)“取代基”包括鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、經(jīng)任選取代的羥基基團(tuán)(如羥基基團(tuán)、c1-c4烷氧基等)、經(jīng)任選取代的硫醇基團(tuán)(如硫醇、c1-c4烷硫基等)、經(jīng)任選取代的氨基基團(tuán)(如氨基、單-c1-c4烷基氨基、二-c1-c4烷基氨基、5-或6-元環(huán)狀氨基基團(tuán)諸如吡咯烷、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯和咪唑等)、經(jīng)任選酯化的或經(jīng)任選酰胺化的羧基基團(tuán)(如羧基、c1-c4烷氧基羰基、氨甲?；?、單-c1-c4烷基氨甲?；?、二-c1-c4烷基氨甲?；?、經(jīng)任選鹵化的c1-c4烷氧基基團(tuán)(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、經(jīng)任選鹵化的c1-c4烷氧基-c1-c4烷氧基基團(tuán)(如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、三氟乙氧基乙氧基等)、甲?；鶊F(tuán)、c2-c4烷?；鶊F(tuán)(如乙?；?、丙?；?和c1-c4烷基磺酰基基團(tuán)(如甲磺?；⒁一酋；?。如本文所用，短語(yǔ)“短鏈醇”是指含1-8個(gè)碳原子的醇。短鏈醇的非限制性實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等。如本文所用，短語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”或“非-質(zhì)子溶劑”是指在強(qiáng)堿性反應(yīng)物的存在下不容易去質(zhì)子化的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物。非-質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí)例包括醚、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(dmi)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、甲酰胺、n-甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、n,n-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺、二乙氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二乙醚、四氫吡喃、二異丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲基醚、茴香醚、叔丁基甲基醚等。如本文所用，短語(yǔ)“質(zhì)子溶劑”是指能夠用作酸以使任何未反應(yīng)的強(qiáng)堿性反應(yīng)中間體質(zhì)子化的溶劑或溶劑混合物。質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí)例包括水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、環(huán)己醇、苯甲醇、苯酚、甘油等。如本文所用，短語(yǔ)“份”當(dāng)用于描述液體體積時(shí)是指在其中份所提及到的或之前所述的化合物、物質(zhì)或液體的體積倍數(shù)的適當(dāng)估值。例如，相對(duì)于化合物a的50份水意指使用為化合物a體積約50倍的水。如本文所用，符號(hào)“≤”意指“不大于”或“等于或小于”；“<”意指“小于”；“≥”意指“不小于”或“等于或大于”；和“>”意指“大于”。此外，數(shù)值當(dāng)結(jié)合純度或雜質(zhì)含量使用時(shí)不僅包括精確數(shù)字而且還包括圍繞數(shù)字的適當(dāng)?shù)姆秶?。例如，短語(yǔ)“99.0％的純度”表示約99.0％的純度。用于合成化合物v的方法在一些實(shí)施方案中，化合物v表示硼酸、硼酸酯、頻那醇硼烷、硼酸二聚體、硼酸三聚體、其混合物等。本領(lǐng)域通常應(yīng)理解化合物v可呈現(xiàn)為硼酸的各種衍生物。在一些實(shí)施方案中，(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)硼酸二甲酯(化合物v-ome)通過(guò)1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(化合物vi)的格里納德形成和隨后與三甲氧基硼烷反應(yīng)來(lái)制備。在大規(guī)模批次中發(fā)現(xiàn)格里納德引發(fā)(grignardinitiation)較難。之前的方法采用化合物vi的稀溶液，相對(duì)于化合物vi的約50-70份四氫呋喃(thf)。在含異丙基氯化鎂(iprmgcl)的稀化合物vi溶液中引發(fā)非常緩慢，其僅在長(zhǎng)期回流和添加增加量的化合物vi之后發(fā)生，從而使得濃度達(dá)到相對(duì)于化合物vi的約25份thf。除了在引發(fā)格里納德時(shí)存在困難之外，還發(fā)現(xiàn)使用iprmgcl對(duì)隨后的步驟具有不利作用(鈴木偶聯(lián)(suzukicoupling)步驟的更低轉(zhuǎn)化；參見(jiàn)章節(jié)用于合成化合物ii-oh的方法(processforthesynthesisofcompoundii-oh))。在一些實(shí)施方案中，為了克服格里納德引發(fā)問(wèn)題，在格里納德形成之前，通過(guò)加熱和攪動(dòng)進(jìn)行的鎂屑的激活步驟是必需的。在一些實(shí)施方案中，將鎂屑在約9份的似醚溶劑(etherealsolvent)(諸如thf)中攪拌約1小時(shí)。隨后，可通過(guò)蒸餾將溶劑減少至約3份。在一些實(shí)施方案中，格里納德引發(fā)挑戰(zhàn)通過(guò)使用純化合物vi以提供比之前的方法更濃的溶液解決。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)至少15分鐘的時(shí)間段，未經(jīng)稀釋地添加化合物vi總量的約20％至激活的鎂屑的溶液，同時(shí)控制放熱，使得將反應(yīng)溫度維持低于溶劑沸點(diǎn)。將所得的溶液在溶劑的沸點(diǎn)處或周圍加熱約1小時(shí)至約4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻約10℃并用相同的溶劑如前所述稀釋(5份)。在一些實(shí)施方案中，該公開(kāi)的格里納德引發(fā)步驟導(dǎo)致完全遺漏iprmgcl。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)約30分鐘至約1小時(shí)的時(shí)間段，向進(jìn)一步稀釋的熱引發(fā)的格里納德溶液(grignardsolution)，未經(jīng)稀釋地緩慢添加剩余的化合物vi。添加化合物vi是放熱的且在添加期間將反應(yīng)混合物小心維持在低于沸點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，將所得的混合物攪拌并加熱至低于溶劑沸點(diǎn)的溫度(例如對(duì)于thf約55℃)持續(xù)約3小時(shí)至約4小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，可延長(zhǎng)加熱時(shí)間直至高效液相色譜(hplc)分析表明剩余少于約1％的化合物vi。應(yīng)注意延長(zhǎng)的加熱時(shí)間對(duì)隨后步驟的產(chǎn)率或防止關(guān)鍵雜質(zhì)形成方面無(wú)有益影響。之前用于合成化合物v-ome的方法途徑涉及冷卻格里納德混合物(grignardmixture)至約-15℃和添加三甲氧基硼烷于thf中的溶液。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)該溫度范圍不是任選的且導(dǎo)致更低的產(chǎn)率和較高的雜質(zhì)。此外，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)對(duì)三甲氧基硼烷的添加速率敏感?？紤]到以上發(fā)現(xiàn)結(jié)果，在一些實(shí)施方案中，將格里納德混合物(一旦形成完成)冷卻至約-25℃并經(jīng)約2小時(shí)分批添加純?nèi)籽趸鹜?。在完成三甲氧基硼烷添加之后將反?yīng)混合物在約-25℃下攪拌約1小時(shí)至約2小時(shí)，然后升溫至約20℃并攪拌約1小時(shí)至約2小時(shí)以提供化合物v-ome。在一些實(shí)施方案中，將純?nèi)籽趸鹜槔鋬鋈缓筇砑又粮窭锛{德混合物。在一些實(shí)施方案中，鎂屑、化合物vi和三甲氧基硼烷的比率為約1.08:1:1。在一些實(shí)施方案中，無(wú)水溶劑用于合成化合物v。在其它實(shí)施方案中，將用于合成化合物v的反應(yīng)物維持在氮?dú)饣驓鍤獯髿鈮合?，并將反?yīng)容器和設(shè)備在使用前先除去水分。在一些實(shí)施方案中，化合物vi和三甲氧基硼烷均以純?nèi)芤菏褂靡允狗磻?yīng)器使用減到最少。應(yīng)注意過(guò)濾粗化合物v-ome以去除過(guò)量的鎂和鎂鹽并非必需的，因?yàn)榫头乐龟P(guān)鍵雜質(zhì)形成而言其對(duì)隨后的步驟沒(méi)有影響。用于合成化合物ii-oh的方法在一些實(shí)施方案中，通過(guò)化合物iv與化合物v之間的反應(yīng)制備化合物ii-oh。在其它實(shí)施方案中，通過(guò)化合物iv與化合物v之間的過(guò)渡金屬催化的方法(諸如鈴木偶聯(lián)反應(yīng))制備化合物ii-oh。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用的化合物v的量為相對(duì)于化合物iv的約1當(dāng)量(equiv)至約3equiv。在其它實(shí)施方案中，所用的化合物v的量為相對(duì)于化合物iv的約2equiv。之前用于合成化合物ii-oh的方法也涉及鈴木偶聯(lián)反應(yīng)，其中向含化合物v的反應(yīng)混合物載入乙酸鈀(pd(oac)2)催化劑和三苯基膦配體(pph3)，之后添加堿水溶液(水和固體堿)。該合成途徑產(chǎn)生中等產(chǎn)率(約55％至約64％產(chǎn)率)的化合物ii-oh，其純度在約92％至約99％的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)在添加鈀(pd)催化劑和配體之前添加堿水溶液以形成兩相混合物有益于減少由化合物v的自偶聯(lián)(homo-coupling)產(chǎn)生的化合物vii雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，將堿于約6.5份水中的溶液添加至如前所述制備的含化合物v的反應(yīng)混合物。在其它實(shí)施方案中，堿可選自由以下組成的組：堿性碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)、堿金屬乙酸鹽(乙酸鉀、乙酸鈉等)、堿金屬磷酸鹽(磷酸鉀、磷酸鈉等)、堿金屬氟化物(氟化鉀、氟化銫等)、堿金屬烷氧化物(叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)和有機(jī)堿諸如烷基胺(三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等)吡啶(吡啶、二甲基氨基吡啶等)、環(huán)胺(嗎啉、4-甲基嗎啉等)及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀(k2co3)。在一些實(shí)施方案中，堿的當(dāng)量是相對(duì)于化合物iv的約1equiv至約8equiv。在一些實(shí)施方案中，添加堿水溶液經(jīng)至少30分鐘至至少1小時(shí)的時(shí)間段進(jìn)行。發(fā)現(xiàn)緩慢添加堿溶液在鈴木偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率方面很關(guān)鍵。不受任何理論約束，這經(jīng)推測(cè)是由于防止在兩相混合物形成期間鹽形成。之前的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)的合成途徑當(dāng)以大規(guī)模進(jìn)行時(shí)出現(xiàn)關(guān)于反應(yīng)轉(zhuǎn)化的問(wèn)題。發(fā)現(xiàn)通過(guò)將n2直接鼓泡至反應(yīng)混合物中來(lái)用氮?dú)?n2)吹掃雙相反應(yīng)混合物約1小時(shí)以去除空氣內(nèi)含物(諸如氧氣)提供所需的反應(yīng)轉(zhuǎn)化。該過(guò)程被稱為脫氣。也發(fā)現(xiàn)使反應(yīng)混合物脫氣有益于減少來(lái)自鈴木偶聯(lián)步驟的化合物vii雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，向脫氣的含化合物v的雙相反應(yīng)混合物添加pd-催化劑和配體。之前的合成途徑使用通過(guò)添加pd(oac)2和pph3獲得的四(三苯基膦)鈀(pd(pph3)4)催化劑體系。使用pd(pph3)4催化劑體系的鈴木反應(yīng)(suzukireaction)的產(chǎn)率并非最優(yōu)的，如由化合物ii-oh的中等產(chǎn)率(約55％至約64％產(chǎn)率)表示。進(jìn)行催化劑體系的進(jìn)一步優(yōu)化以提高產(chǎn)率并減少化合物viii雜質(zhì)。如實(shí)施例1和表1所述，pd(pph3)4催化劑體系的優(yōu)化證實(shí)僅當(dāng)催化劑載量顯著增加(約2mol％至約10mol％，表1條目6)時(shí)或當(dāng)將反應(yīng)回流基本上更久的時(shí)間(約27小時(shí)，條目5)時(shí)實(shí)現(xiàn)良好轉(zhuǎn)化。也注意到當(dāng)采用高催化劑載量時(shí)，化合物viii雜質(zhì)的量顯著更低(0.04％，條目6)；然而，高催化劑載量干擾產(chǎn)物的結(jié)晶。此外，降低鈴木偶聯(lián)反應(yīng)溫度顯示防止化合物viii雜質(zhì)不成功。接下來(lái)，如實(shí)施例2和表2所示考慮不同的催化劑體系。去除膦配體(表2，條目1)顯示對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化有害。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)相較于之前的pd(pph3)4催化劑體系，pd(oac)2/p(o-tol)3的催化劑體系增加了反應(yīng)產(chǎn)率(約80-85％)和產(chǎn)物純度(>99％)。此外，使用新發(fā)現(xiàn)的pd(oac)2/p(o-tol)3催化劑體系，可將催化劑載量從約2mol％顯著最小化至約0.25mol％。還注意到使用所公開(kāi)的催化劑體系，使反應(yīng)脫氣不影響轉(zhuǎn)化速率、產(chǎn)物純度或化合物viii的量。來(lái)自實(shí)施例1-2的催化劑優(yōu)化研究均表明化合物viii雜質(zhì)的量幾乎與鈴木偶聯(lián)反應(yīng)條件無(wú)關(guān)。在一些實(shí)施方案中，添加pd-催化劑和配體至含化合物v的反應(yīng)雙相反應(yīng)混合物。在一些實(shí)施方案中，pd-催化劑可為pd(0)物質(zhì)或pd(ii)物質(zhì)。pd-催化劑的非限制性實(shí)例包括四(三苯基膦)鈀(pd(pph3)4)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(三-叔丁基膦)鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀(bis[1,2-bis(diphenylphophino)ethane]palladium)、雙(三環(huán)己基膦)鈀、乙酸鈀(pd(oac)2)、氯化鈀(pdcl2)、二氯雙(三苯基膦)鈀、乙酰丙酮鈀、溴化鈀、碘化鈀、氰化鈀、氫氧化鈀、硝酸鈀、四氨合氯化鈀(ii)水合物、二亞硝基二氨鈀(dinitrodiamminepalladium)、二-μ-氯雙(η-烯丙基)鈀、二氯雙(苯甲腈)鈀、二氯雙(乙腈)鈀、丙酸鈀、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(ii)、四(三-鄰甲苯基膦)鈀、四(三-叔丁基膦)鈀、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀、雙(1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀、四(三乙基亞磷酸酯)鈀及其組合。在一些實(shí)施方案中，配體選自由以下組成的組：膦配體(三甲苯基膦、三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯、三-正丁基亞磷酸酯、三-叔丁基膦、二-叔丁基甲基膦等)、氮基配體(吡啶、聯(lián)吡啶等)、nhc配體(n,n′-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基等)及其組合。在一些實(shí)施方案中，pd-催化劑/配體體系是pd(oac)2/p(o-tol)3。在其它實(shí)施方案中，在使反應(yīng)混合物連續(xù)脫氣下添加pd-催化劑和配體。在一些實(shí)施方案中，所用的pd-催化劑的量為相對(duì)于化合物iv的約0.001mol％至約10.0mol％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用的pd-催化劑的量為相對(duì)于化合物iv的約0.05mol％至約0.25mol％。在一些實(shí)施方案中，配體與pd-催化劑的比率為約1:1至約3:1。在一些實(shí)施方案中，配體與pd-催化劑的比率為約2:1。在一些實(shí)施方案中，添加化合物iv至含化合物v和pd-催化劑/配體體系的兩相混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在使反應(yīng)混合物連續(xù)脫氣下添加化合物iv。在一些實(shí)施方案中，在添加化合物iv之后將反應(yīng)混合物加熱約2小時(shí)至約5小時(shí)且然后冷卻至環(huán)境溫度。在一些實(shí)施方案中，將反應(yīng)混合物加熱至不超過(guò)65℃。注意到當(dāng)將溫度升高高于65℃時(shí)，pd-催化劑變得失活。例如，設(shè)置在90℃的溫度下的鈴木反應(yīng)不完全。在一個(gè)實(shí)施方案中，將反應(yīng)物加熱直至hplc分析表明剩余≤2％化合物iv且表明化合物ii-oh形成。在一些實(shí)施方案中，一旦通過(guò)hplc認(rèn)為反應(yīng)完成，將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度并將反應(yīng)混合物的ph使用酸水溶液調(diào)節(jié)至約2.0至約3.0。在一些實(shí)施方案中，使用鹽酸(hcl)。在一些實(shí)施方案中，化合物v是化合物v-ome。純化化合物ii-oh之前的化合物ii-oh的純化方法需要兩次熱再結(jié)晶和兩次炭處理。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的純化方法需要一次炭處理、一次反溶劑再結(jié)晶和/或一次熱再結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，將含粗化合物ii-oh的經(jīng)酸化的雙相反應(yīng)混合物分離為水層和有機(jī)層。在一些實(shí)施方案中，將所得的水層用有機(jī)溶劑萃取。在一個(gè)實(shí)施方案中，將水層用甲苯(約10份)萃取。在一些實(shí)施方案中，將合并的有機(jī)層的體積減少至約6.5份。在一些實(shí)施方案中，將合并的有機(jī)層的體積通過(guò)蒸餾減少。在一些實(shí)施方案中，將所得的減少的有機(jī)層用炭處理。在其它實(shí)施方案中，將所得的減少的有機(jī)層用炭和處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，炭與的比率按重量計(jì)為約1:2。在一些實(shí)施方案中，將含炭的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)至約5小時(shí)。然后，在其它實(shí)施方案中，過(guò)濾炭并將反應(yīng)物體積減少至約3份。在一個(gè)實(shí)施方案中，將體積通過(guò)蒸餾減少。在一些實(shí)施方案中，反溶劑再結(jié)晶用于純化化合物ii-oh。向減少的粗混合物添加極性溶劑(諸如異丙醇和乙酸乙酯)，并將其濃縮為油狀物。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)約1小時(shí)的時(shí)間段，分批添加非-極性反溶劑至粗油混合物。將所得的混懸液在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)至約8小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，然后通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體。在一些實(shí)施方案中，不再循環(huán)母液以從反應(yīng)容器去除任何剩余的晶體；相反，可使用新鮮溶劑添加多重溶劑洗滌。在一些實(shí)施方案中，反溶劑是庚烷。在其它實(shí)施方案中，極性溶劑是異丙醇或異丙醇和乙酸乙酯的混合物。在一些實(shí)施方案中，在不添加反溶劑的情況下產(chǎn)物沉淀。在一些實(shí)施方案中，熱再結(jié)晶用于純化化合物ii-oh。將含化合物ii-oh的粗物質(zhì)或化合物ii-oh的粗晶體在升高的溫度下溶解于極性溶劑(諸如異丙醇和乙酸乙酯)中。將溶液的溫度緩慢降低至環(huán)境溫度并攪拌直至再結(jié)晶完成且然后將晶體通過(guò)過(guò)濾收集。在一些實(shí)施方案中，所用的極性溶劑是異丙醇或異丙醇和乙酸乙酯混合物。在一些實(shí)施方案中，將粗化合物ii-oh在約70℃下溶解于約9:1比率的異丙醇和乙酸乙酯的混合物中。在其它實(shí)施方案中，將熱溶液的溫度每約1小時(shí)降低約10℃，直至其達(dá)到環(huán)境溫度。在一些實(shí)施方案中，一旦冷卻溶劑至環(huán)境溫度，就將溶液攪拌約2小時(shí)至約6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾收集所得的晶體。在一些實(shí)施方案中，不再循環(huán)母液以從反應(yīng)容器去除任何剩余的晶體；相反，可使用新鮮溶劑添加多重溶劑洗滌。再結(jié)晶溶劑研究揭示當(dāng)在僅異丙醇中進(jìn)行熱再結(jié)晶時(shí)，化合物ii-oh的回收率較高(90-93％)且將雜質(zhì)化合物viii減少約50-60％。當(dāng)在僅乙酸乙酯中進(jìn)行熱再結(jié)晶時(shí)，化合物ii-oh的回收率比異丙醇體系低(70-75％)，但雜質(zhì)化合物viii的減少更多(減少80-83％)。當(dāng)在異丙醇和乙酸乙酯的混合物中進(jìn)行熱再結(jié)晶時(shí)，獲得化合物ii-oh的高回收率(90-92％)和雜質(zhì)化合物viii的有效減少(減少75-80％)兩者。在一些實(shí)施方案中，使用反溶劑再結(jié)晶和熱再結(jié)晶兩者。在一些實(shí)施方案中，反溶劑再結(jié)晶和熱再結(jié)晶的組合顯著減少雜質(zhì)化合物viii和ix。在一些實(shí)施方案中，可重復(fù)再結(jié)晶步驟以達(dá)到所需純度。在其它實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.20％的化合物vii、具有≤0.20％的化合物viii且具有≤0.50％的化合物ix。在一些實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.10％的化合物vii、具有≤0.10％的化合物viii且具有≤0.25％的化合物ix。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.05％的化合物vii、具有≤0.05％的化合物viii且具有≤0.15％的化合物ix。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.20％的化合物ii-oh-a、具有≤0.20％的化合物ii-oh-b且具有≤0.50％的化合物ii-oh-c。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.10％的化合物ii-oh-a、具有≤0.10％的化合物ii-oh-b且具有≤0.25％的化合物ii-oh-c。在一些實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>97.5％，具有≤0.05％的化合物ii-oh-a、具有≤0.05％的化合物ii-oh-b且具有≤0.15％的化合物ii-oh-c。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>98.0％。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所公開(kāi)的用于合成如本文所述的化合物ii-oh的方法之后，化合物ii-oh的純度>99.0％。制備化合物i之前用于制備化合物i和隨后的化合物i-msoh的方法提出了在終產(chǎn)物中存在化合物ii-oh(原料)的挑戰(zhàn)。發(fā)現(xiàn)化合物ii-oh的形成依賴于反應(yīng)的若干步驟或特征。第一，形成?；然衔飅i-cl(化合物ii，其中r1＝cl)。第二，反應(yīng)的溶劑選擇影響所產(chǎn)生的化合物ii-oh的量。第三，是考慮鹽形成步驟。本文所述的所公開(kāi)的方法解決了這些挑戰(zhàn)并描述了顯著減少化合物ii-oh形成的方案。在一些實(shí)施方案中，化合物i通過(guò)化合物ii與化合物iii之間的反應(yīng)合成。在一些實(shí)施方案中，使化合物ii-oh與氯化試劑反應(yīng)以形成化合物ii-cl。在一些實(shí)施方案中，化合物ii-cl與化合物iii反應(yīng)以形成化合物i。在一些實(shí)施方案中，將化合物ii-oh溶解于溶劑中并添加氯化試劑以產(chǎn)生化合物ii-cl。在一些實(shí)施方案中，所用的溶劑包括但不限于四氫呋喃(thf)、二甲基甲酰胺(dmf)、二乙醚和二氯甲烷(dcm)。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。之前的方法使用thf作為溶劑用于在添加dmf的情況下?；刃纬?。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)dcm用作為溶劑用于酰基氯形成時(shí)，可使化合物ii-oh的形成減到最少。在添加氯化試劑之前，將含化合物ii-oh的溶液冷卻至低于環(huán)境溫度。在一些實(shí)施方案中，將含化合物ii-oh的溶液冷卻至約10℃至約15℃。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)約10分鐘至約30分鐘添加氯化試劑同時(shí)將溶液維持低于環(huán)境溫度。在一些實(shí)施方案中，將混合物維持在約10℃至約15℃并攪拌約2小時(shí)至約4小時(shí)，然后冷卻至約0℃或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，將反應(yīng)物攪拌直至hplc分析表明存在≤3.0％的化合物ii-oh。氯化試劑的非限制性實(shí)例包括亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、光氣等或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，氯化試劑是亞硫酰氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用相對(duì)于化合物ii-oh的約1.0equiv至約2.0equiv的氯化試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用相對(duì)于化合物ii-oh的約1.0當(dāng)量至約1.1equiv的氯化試劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，氯化試劑與化合物ii-oh的比率為約1:1。在單獨(dú)的反應(yīng)容器中，將化合物iii與堿溶解于溶劑中。向化合物iii和堿的溶液緩慢添加化合物ii-cl的溶液。在一些實(shí)施方案中，用于溶解化合物iii的溶劑可為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。在一些實(shí)施方案中，將反應(yīng)物在添加化合物iii之前冷卻至約0℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，將反應(yīng)物在添加化合物iii之后維持在約0℃持續(xù)約3小時(shí)至約7小時(shí)，直至hplc分析表明存在≤0.5％的化合物ii-cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用相對(duì)于化合物ii-oh的約1.0equi至約1.2equiv的化合物iii。在一些實(shí)施方案中，使用約1equiv至約4equiv的堿。堿的非限制性實(shí)例包括堿性碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)、堿金屬乙酸鹽(乙酸鉀、乙酸鈉等)、堿金屬磷酸鹽(磷酸鉀、磷酸鈉等)、堿金屬氟化物(氟化鉀、氟化銫等)、堿金屬烷氧化物(叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)和有機(jī)堿諸如烷基胺(三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺等)吡啶(吡啶、二甲基氨基吡啶等)、環(huán)胺(嗎啉、4-甲基嗎啉等)及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是吡啶。在一些實(shí)施方案中，吡啶與化合物ii-cl反應(yīng)以形成吡啶-hcl鹽并且劇烈攪動(dòng)對(duì)防止鹽聚集可能是必要的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在表明化合物ii-cl轉(zhuǎn)化為化合物i之后，反應(yīng)混合物被酸化。在一些實(shí)施方案中，使用檸檬酸溶液酸化含粗化合物i的反應(yīng)混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用相對(duì)于化合物ii-oh的于約10份水中的約1.5equiv至約2.0equiv的檸檬酸，并經(jīng)約30分鐘至約1小時(shí)添加。在一個(gè)實(shí)施方案中，添加冷凍的檸檬酸水溶液至冷卻的反應(yīng)混合物，同時(shí)維持內(nèi)部溫度為約0℃。在一些實(shí)施方案中，去除揮發(fā)性溶劑以提供約13份的總體積。在其它實(shí)施方案中，添加不同的溶劑(約5份)至減少的反應(yīng)混合物，并再次減少以提供約13份的總體積。在一些實(shí)施方案中，使用極性溶劑諸如乙酸乙酯。在其它實(shí)施方案中，在減壓下去除溶劑。在一些實(shí)施方案中，將由大部分酸性水層組成的減少的反應(yīng)混合物用約10份的極性溶劑諸如乙酸乙酯萃取。在一些實(shí)施方案中，將含所需的產(chǎn)物化合物i的有機(jī)層用水溶液(例如用碳酸氫鈉溶液和鹽水)洗滌數(shù)次。研究化合物i在后處理程序期間的穩(wěn)定性。已證明化合物i在后處理期間對(duì)光不是特別敏感并且使用透明的反應(yīng)容器或琥珀色反應(yīng)容器不顯示化合物i水解為化合物ii-oh增加。此外，在后處理程序期間在各ph和溫度下研究化合物i；然而，發(fā)現(xiàn)化合物i水解為化合物ii-oh增加無(wú)關(guān)。盡管仍然可能的是化合物i可在后處理期間水解為化合物ii-oh，酰胺鍵在后處理?xiàng)l件下相當(dāng)穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)由萃取后處理產(chǎn)生的有機(jī)層中的含水量對(duì)化合物i的鹽形成(化合物i-msoh)的總產(chǎn)率有影響。在一些實(shí)施方案中，在鹽形成期間水的存在增加了化合物i水解回化合物ii-oh，因此嚴(yán)格的干燥過(guò)程是理想的。在一些實(shí)施方案中，將含化合物i的有機(jī)層用粉狀分子篩干燥。在一些實(shí)施方案中，將所得的漿液在通過(guò)過(guò)濾去除分子篩之前在環(huán)境溫度下攪拌約15小時(shí)至約30小時(shí)。將過(guò)濾的分子篩用極性溶劑諸如乙酸乙酯洗滌。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)滴定測(cè)定殘余水含量。在一些實(shí)施方案中，可重復(fù)使用分子篩的干燥步驟直至殘余水≤2.5％。在一些實(shí)施方案中，一旦將含化合物i的有機(jī)層干燥并測(cè)定為基本上不含水，就去除溶劑以得到約3份的總體積。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)蒸餾去除溶劑。在其它實(shí)施方案中，在溶劑減少之前或之后，通過(guò)hplc測(cè)定溶液以計(jì)算存在的化合物i的量。制備化合物i-msoh在一些實(shí)施方案中，向化合物i的濃粗溶液添加約4份的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用的溶劑是乙腈。向含化合物i的溶液添加甲磺酸(msoh)。在一些實(shí)施方案中，一次性添加msoh。在其它實(shí)施方案中，使用如通過(guò)hplc測(cè)定所測(cè)定的相對(duì)于化合物i的約0.9equiv至約1.5equiv的msoh。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用約0.97equiv至約1.02equiv的msoh。在一些實(shí)施方案中，將msoh用另外的溶劑諸如乙腈或乙酸乙酯洗滌至含化合物i和msoh的溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約30分鐘至約1小時(shí)。已發(fā)現(xiàn)過(guò)量的msoh通過(guò)水解化合物i的酰胺鍵對(duì)化合物ii-oh的形成具有不利作用，因此化合物i的精確測(cè)定對(duì)于測(cè)定存在的化合物i的精確量和在鹽形成期間獲得1:1化學(xué)計(jì)量比所需的msoh的精確量是關(guān)鍵的。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用1:1比率的化合物i和msoh以使酰胺鍵水解減到最少。在一個(gè)實(shí)施方案中，將化合物i轉(zhuǎn)化為化合物i-msoh的步驟中所用的溶劑不含醇溶劑。已發(fā)現(xiàn)反應(yīng)中殘余水平的醇溶劑(如甲醇、乙醇等)導(dǎo)致甲磺酸酯污染化合物i-msoh。這些所得的甲磺酸酯是已知的誘變劑。在一些實(shí)施方案中，在結(jié)晶之前，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌并使用分子篩干燥。在一些情況下，已確定反應(yīng)混合物中存在的微量的水可阻止結(jié)晶發(fā)生和/或?qū)е螺^低的化合物i-msoh產(chǎn)率。不希望受到任何理論的束縛，具有較高含水量的體系中產(chǎn)生的較低的產(chǎn)率是由于較高的水解速率產(chǎn)生化合物ii-oh，所述化合物ii-oh在具有較高含水量的研究中以更高濃度存在于母液中。在一些實(shí)施方案中，為了使化合物i-msoh從反應(yīng)混合物結(jié)晶，化合物i-msoh的純樣品用作晶種。在一些實(shí)施方案中，將接種或未接種的溶液在環(huán)境溫度下攪拌約6小時(shí)至約10小時(shí)。此外，在一些實(shí)施方案中，將溶液在約0℃下攪拌約6小時(shí)至約10小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，將經(jīng)沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾收集。在一些實(shí)施方案中，將晶體用冷溶劑諸如乙酸乙酯洗滌以獲得粗化合物i-msoh。在一些實(shí)施方案中，將化合物i-msoh的粗晶體使用熱再結(jié)晶技術(shù)進(jìn)一步純化。在一些實(shí)施方案中，將化合物i-msoh的晶體在升高的溫度下溶解于溶劑(約10份)中。在其它實(shí)施方案中，將化合物i-msoh的晶體在約70℃下溶解于乙腈中。將化合物i-msoh的熱溶液經(jīng)約1小時(shí)的時(shí)間段緩慢冷卻至約50℃至約55℃。在一些實(shí)施方案中，將化合物i-msoh的溶液在約50℃至約55℃下用化合物i-msoh的純樣品接種。在一些實(shí)施方案中，將接種或未接種的溶液在約50℃至約55℃下攪拌約4小時(shí)至約8小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，將熱溶液經(jīng)約1小時(shí)冷卻至環(huán)境溫度并在環(huán)境溫度下攪拌約6小時(shí)至約10小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使化合物i-msoh從乙腈熱再結(jié)晶減少了包括甲磺酸酯的污染。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的化合物i-msoh晶體。在其它實(shí)施方案中，將經(jīng)過(guò)濾的化合物i-msoh晶體用乙腈洗滌。在一個(gè)實(shí)施方案中，將經(jīng)過(guò)濾的化合物i-msoh晶體用冷乙腈洗滌。晶體的純度通過(guò)滴定和hplc來(lái)測(cè)定。如果有必要，可重復(fù)熱再結(jié)晶直至獲得所需的純度。在一些實(shí)施方案中，將經(jīng)過(guò)濾的化合物i-msoh晶體在減壓下干燥。在其它實(shí)施方案中，將經(jīng)干燥的晶體通過(guò)粉磨機(jī)和噴磨機(jī)等進(jìn)一步磨成粉。在顯微鏡下對(duì)化合物i-msoh晶體的研究揭示晶體表面隨著時(shí)間推移變成油性的，這被認(rèn)為是由于晶體表面的水解導(dǎo)致的。發(fā)現(xiàn)乙腈是化合物ii-oh相較于化合物i-msoh更溶于其中的溶劑。因此，在再結(jié)晶后，用乙腈洗滌經(jīng)過(guò)濾的晶體是有益的。在一些實(shí)施方案中，由于化合物i-msoh也可在一定程度上溶于乙腈中，因此應(yīng)使用冷乙腈洗滌晶體并且洗滌的體積和頻率應(yīng)限制為用約2份體積至約3份體積洗滌約兩次?；衔飅或化合物i-msoh的水解在水或酸的存在下是容易的。在一些實(shí)施方案中，在化合物i-msoh的純化步驟之前和期間反應(yīng)混合物應(yīng)為基本上無(wú)水的。在其它實(shí)施方案中，在化合物i-msoh的純化步驟之前和期間反應(yīng)混合物應(yīng)為基本上無(wú)酸水溶液的。在一些實(shí)施方案中，在整個(gè)化合物i-msoh的鹽形成和純化步驟期間應(yīng)保持輕柔攪動(dòng)。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)中用于獲得化合物i或化合物i-msoh的化合物iii是光學(xué)純的。在這種情況下，其將產(chǎn)生光學(xué)純的化合物i或光學(xué)純的化合物i-msoh。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物iii是(s)-化合物iii。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物i-msoh是(s)-化合物i-msoh。在一些實(shí)施方案中，所述公開(kāi)的合成化合物ii-oh的方法及其隨后用于所公開(kāi)的合成化合物i-msoh的方法中產(chǎn)生高純度化合物i-msoh，所述高純度化合物i-msoh基本上不含由msoh產(chǎn)生的化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、i-msoh-f、i-msoh-g、ii-oh、iii、vi、vii、viii、ix和甲磺酸酯。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將產(chǎn)生>96％純度。在其它實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將產(chǎn)生>97％純度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將產(chǎn)生>98％純度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將產(chǎn)生>99％純度。在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的合成化合物ii-oh的方法及其隨后用于所公開(kāi)的合成化合物i-msoh的方法中產(chǎn)生高純度(s)-化合物i-msoh，所述高純度(s)-化合物i-msoh基本上不含由msoh產(chǎn)生的(r)-化合物i-msoh、r或s形式的(i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-d、i-msoh-e、i-msoh-f、i-msoh-g)、ii-oh、iii、vi、vii、viii、ix和甲磺酸酯。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將導(dǎo)致>96％純度。在其它實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將導(dǎo)致>97％純度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將產(chǎn)生>98％純度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將產(chǎn)生>99％純度。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.2％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤1.0％、≤0.8％、≤0.6％,或≤0.4％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括i-msoh-d和化合物ii-oh。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤1,500ppm的化合物iii。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.3％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-c、i-msoh-e和i-msoh-f。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.002％(20ppm)由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于150mg劑量，化合物i-msoh含有≤0.002％(20ppm)甲磺酸酯。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于150mg劑量，化合物i-msoh含有≤15ppm甲磺酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于150mg劑量，化合物i-msoh含有≤0.001％(10ppm)甲磺酸酯。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.3％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.5％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括i-msoh-d和化合物ii-oh。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤1,000ppm的化合物iii。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.15％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-c、i-msoh-e和i-msoh-f、vii、viii和ix。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.001％(10ppm)由msoh產(chǎn)生的甲磺酸酯。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.05％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.30％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-d和化合物ii-oh。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.1％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括i-msoh-a、i-msoh-b、i-msoh-c、i-msoh-f、i-msoh-g、vii、viii和ix。在其它實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的化合物i-msoh將含有≤0.15％的每種雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物i-msoh-d和化合物ii-oh。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤1.0％的(r)-化合物i-msoh。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤0.5％的(r)-化合物i-msoh。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤0.25％的(r)-化合物i-msoh。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤0.20％的(r)-化合物i-msoh。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)美國(guó)藥典(u.s.pharmacopeia)(usp)<921>，方法1c測(cè)量的≤5.0％w/w含水量。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<921>，方法1c測(cè)量的≤2.5％w/w含水量。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<921>，方法1c測(cè)量的≤2.0％w/w含水量。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<921>，方法1c測(cè)量的≤1.0％w/w含水量。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤20％w/w甲磺酸。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤15％w/w甲磺酸。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤13％w/w甲磺酸。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有約5％至約15％w/w甲磺酸。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有約11％至約13％w/w甲磺酸。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤500ppm乙腈作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤425ppm乙腈作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤410ppm乙腈作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤350ppm乙腈作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤7500ppm乙酸乙酯作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤5000ppm乙酸乙酯作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤4000ppm乙酸乙酯作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤300ppm吡啶作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤200ppm吡啶作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤100ppm吡啶作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤750ppm二氯甲烷作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤600ppm氯甲烷作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有≤500ppm二氯甲烷作為殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1.0ppm鎘元素雜質(zhì)和/或≤1.0ppm鉛。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤0.5ppm鎘元素雜質(zhì)和/或≤0.5ppm鉛。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤0.25ppm鎘元素雜質(zhì)和/或≤0.25ppm鉛。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤2.0ppm砷元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1.5ppm砷元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1.0ppm砷元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤10.0ppm汞元素雜質(zhì)和/或≤10.0ppm鈷。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤5.0ppm汞元素雜質(zhì)和/或≤5.0ppm鈷。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤3.0ppm汞元素雜質(zhì)和/或≤2.5ppm鈷。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤2.0ppm汞元素雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤2.0ppm鈷元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤20.0ppm釩元素雜質(zhì)和/或≤20.0ppm鈀。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤10.0ppm釩元素雜質(zhì)和/或≤10.0ppm鈀。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤5.0ppm釩元素雜質(zhì)和/或≤5.0ppm鈀。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤30.0ppm鎳元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤20.0ppm鎳元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤10.0ppm鎳元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1500ppm鉻元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1250ppm鉻元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1100ppm鉻元素雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤1000ppm鉻元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤500ppm鉬元素雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤300ppm鉬元素雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如通過(guò)所公開(kāi)的方法合成的(s)-化合物i-msoh將含有如通過(guò)usp<232>測(cè)量的≤250ppm鉬元素雜質(zhì)。實(shí)施例除非另外指出，否則使用標(biāo)準(zhǔn)hplc分析評(píng)估化合物的純度。例如，尺寸為4.6cmx150cm,5微米的capcellpakc18柱(shisedo)與pda290nm檢測(cè)器一起使用。將柱溫設(shè)置為40℃，并且兩個(gè)流動(dòng)相為a：100％0.05mnh4oac/水和b：100％乙腈。將流動(dòng)速率設(shè)置為1.0ml/min，其運(yùn)行時(shí)間為每個(gè)樣品約45-60分鐘。注入體積為10μl。在不同的體系中，clark儀器與pda293nm檢測(cè)器一起使用。注入體積為20μl且運(yùn)行時(shí)間為每個(gè)樣品120分鐘。實(shí)施例1：使用pd(pph3)4體系優(yōu)化鈴木偶聯(lián)表1描述了使用pd(pph3)4催化劑體系對(duì)化合物iv與化合物v-ome之間的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的優(yōu)化努力。表1中呈現(xiàn)的反應(yīng)使用化合物iv(5g,1equiv)、化合物v-ome(2equiv)和堿(6.3equiv)于溶劑中(相對(duì)于化合物iv的比率v/w)，并在回流下加熱。這一系列實(shí)驗(yàn)顯示使用pd(pph3)4體系，改變反應(yīng)條件的確導(dǎo)致雜質(zhì)化合物viii一定程度地減少，盡管在大部分的條件下觀察到再結(jié)晶產(chǎn)物停止或失敗。表1實(shí)施例2：使用pd催化劑體系優(yōu)化鈴木偶聯(lián)表2概述了使用pd(pph3)4催化劑體系對(duì)化合物iv與化合物v-ome之間的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的優(yōu)化努力。表2中呈現(xiàn)的反應(yīng)使用化合物iv(5g,1equiv)、化合物v-ome(2equiv)和堿(6.3equiv)于溶劑中(相對(duì)于化合物iv的比率v/w)，并在回流下加熱。根據(jù)表2的結(jié)果，pd(oac)2/p(o-tol)3體系使用顯著較少的催化劑、顯著較少的膦配體并且通?？偸窃?小時(shí)內(nèi)進(jìn)行完全且未觀察到停止，甚至在未脫氣的情況下也是如此。當(dāng)與原始pd(pph3)4催化劑體系相比時(shí)，pd(oac)2/p(o-tol)3催化劑體系產(chǎn)生了增加產(chǎn)率和增加純度(>99％)的化合物ii-oh。此外，這一系列實(shí)驗(yàn)也顯示與pd(pph3)4體系相比，改變反應(yīng)條件不導(dǎo)致雜質(zhì)化合物viii顯著減少。表21顯示兩個(gè)不同試驗(yàn)的結(jié)果。2研磨化合物ii-oh。實(shí)施例3：合成化合物ii-oh將無(wú)水四氫呋喃(thf,9份)添加至鎂(0.185kg,2.15equiv)，并將溶液攪拌1小時(shí)。通過(guò)蒸餾去除thf直至溶液的總體積為約3份。向其中添加純化合物vi(0.775kg,0.4equiv)并將溶液加熱至約66℃持續(xù)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至約55℃并再添加無(wú)水thf(5份)。向熱溶液中經(jīng)1小時(shí)添加純化合物vi(1.163kg,1.6equiv)，并將混合物在約55℃下攪拌約4小時(shí)以形成格里納德試劑(grignardreagent)。在hplc分析表明剩余少于約1％的化合物vi之后，將反應(yīng)混合物冷卻至約-25℃。向冷卻的反應(yīng)混合物，經(jīng)2小時(shí)分批添加純?nèi)籽趸鹜?0.739kg,2.0equiv)。將所得的混合物在-25℃下攪拌1小時(shí)，然后升溫至約20℃并攪拌1小時(shí)以產(chǎn)生化合物v-ome。向含化合物v-ome的反應(yīng)混合物經(jīng)1小時(shí)分批添加碳酸鉀(3.64kg,6.25equiv)于水(25ml)中的溶液。將雙相溶液用氮?dú)饷摎?小時(shí)，然后添加乙酸鈀(0.002kg,0.0025equiv)和三-鄰甲苯基膦(0.0054kg,0.0050equiv)，同時(shí)脫氣繼續(xù)。隨后，添加化合物iv(1.200kg,1.0equiv)，同時(shí)脫氣繼續(xù)。將所得的反應(yīng)混合物在65℃下或低于65℃下攪拌4小時(shí)或直至hplc分析表明剩余≤2％化合物iv。一旦認(rèn)為反應(yīng)完全，將其冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物使用鹽酸水溶液酸化直至將ph調(diào)節(jié)至約2.0-3.0。一旦酸化，分離各層并將水層用甲苯(10份)萃取。將合并的有機(jī)層蒸餾至適當(dāng)?shù)?.5份體積，然后添加(0.6w/w,0.720kg)和dracokbg(0.3w/w,0.360kg,炭)并在約20℃下攪拌3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾去除炭和并將濾液在減壓下濃縮以得到約3份的體積。向減少的溶液，添加異丙醇(5份)并將混合物再次濃縮至3份的體積。向所得的油狀物，經(jīng)1小時(shí)分批添加庚烷(12份)。將所得的混懸液在約20℃下攪拌6小時(shí)并將晶體通過(guò)過(guò)濾收集。然后，將通過(guò)過(guò)濾收集的粗結(jié)晶在70℃下溶解于乙酸乙酯(0.4份)和異丙醇(3.6份)中。將溶液的溫度每1小時(shí)減少10℃直至溫度達(dá)到20℃。將溶液在20℃下攪拌4小時(shí)并將晶體通過(guò)過(guò)濾收集并用庚烷洗滌。干燥化合物ii-oh以得到0.938kg黃色固體(58.5％產(chǎn)率，99.42％純度)。hplc純度方法：柱：capcellpakc18,shisedo,4.6x150cm,5微米檢測(cè)波長(zhǎng)：pda290nm柱溫度：40℃流動(dòng)相：a:100％0.05mnh40ac/水b:100％acn流動(dòng)速率：1.0ml/min運(yùn)行時(shí)間：45分鐘.注入體積：10μl梯度表：時(shí)間(min)％a％b09010590108109010109011.019010209010化合物vi＝8.3分鐘化合物v＝2.3-2.6分鐘(混合物中的三種物質(zhì)：化合物v-(ome)2、化合物v-(ome)(ar1)和化合物v-(ar1)(ar2))化合物iv＝3.0分鐘化合物ii-oh＝8.3分鐘；純度＝99.42％。實(shí)施例4：合成化合物i-msoh將化合物ii-oh(34.7kg,1.0equiv)溶解于二氯甲烷(5份)中并冷卻至約10-15℃。經(jīng)10分鐘分批添加純亞硫酰氯(10.1kg,1.10equiv)，并將混合物在約10-15℃下攪拌3小時(shí)。在hplc分析表明剩余≤3％化合物ii-oh后，單獨(dú)制備反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將(s)-化合物iii(21.2kg,1.05equiv)和吡啶(21.3kg,3.5equiv)于二氯甲烷(6份)中的溶液并冷卻至0℃。向(s)-化合物iii的溶液，在0℃下緩慢添加?；热芤翰嚢?小時(shí)。在如由hplc分析顯示化合物ii-cl≤0.5％表明反應(yīng)完成后，經(jīng)30分鐘添加檸檬酸(27.7kg,1.7equiv)于水(10份)中的冷凍溶液，同時(shí)維持內(nèi)部溫度為0℃。在減壓下去除二氯甲烷至約13份的總體積，然后添加乙酸乙酯(5份)并將體積在壓力下再次減少至約13份。將所得的殘余物用乙酸乙酯(10份)萃取并將有機(jī)層用碳酸氫鈉(41.7kg,6.45equiv)于水(10份)中的水溶液洗滌且重復(fù)洗滌。將有機(jī)層再用鹽水(10份)洗滌。向所得的有機(jī)層添加粉狀分子篩(100％w/w,34.8kg)并將漿液攪拌20小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾餅用乙酸乙酯(2份)洗滌。將含化合物i的干燥的有機(jī)層通過(guò)hplc測(cè)定以測(cè)定存在的量。向溶液添加乙腈(4份)，然后一次性添加甲磺酸(6.9kg,1.01equiv)。使用乙酸乙酯(1份)轉(zhuǎn)移所有的甲磺酸。將混合物在20℃下攪拌約30分鐘。然后將反應(yīng)混合物用(s)-化合物i-msoh接種并將混合物在20℃下攪拌8小時(shí)。將沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾收集并用冷凍的乙酸乙酯(1份)洗滌。將粗晶體在70℃下溶解于乙腈(10份)中，并將溶液經(jīng)1小時(shí)冷卻至50-55℃且用(s)-化合物i-msoh接種。將溶液在50-55℃下攪拌6小時(shí)，然后經(jīng)1小時(shí)冷卻至20℃，然后攪拌8小時(shí)。將沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾收集并用冷凍的乙腈(各2.5份)洗滌兩次。將晶體干燥以提供47.72kg呈亮黃色固體的(s)-化合物i-msoh(78％產(chǎn)率，99.10％純度)。然后將干燥的晶體通過(guò)粉磨機(jī)和噴磨機(jī)磨成粉以得到最終產(chǎn)物組合物。應(yīng)理解，以上描述僅是代表說(shuō)明性實(shí)施方案和實(shí)例。為了讀者方便，以上描述集中于有效數(shù)量的所有可能實(shí)施方案的代表性實(shí)例，教導(dǎo)本公開(kāi)的原理的實(shí)例。所述描述不試圖詳盡地列舉所有可能的變化或甚至所述的那些變化的組合?？商娲膶?shí)施方案可能沒(méi)有被呈現(xiàn)用于本公開(kāi)的特定部分或者進(jìn)一步未描述的可替代的實(shí)施方案可用于一部分，不被認(rèn)為是放棄那些可替代的實(shí)施方案。普通技術(shù)人員將理解，許多那些未描述的實(shí)施方案涉及技術(shù)和材料的差異，而不是本公開(kāi)的原理的應(yīng)用差異。因此，本公開(kāi)并非旨在被限制為小于在下面的權(quán)利要求書中闡述的范圍。hplc純度方法：柱：capcellpakc18,shisedo,4.6x150cm,5微米檢測(cè)波長(zhǎng)：pda290nm柱溫度：40℃流動(dòng)相：a:100％0.05mnh4oac/水b:100％acn流動(dòng)速率：1.0ml/min運(yùn)行時(shí)間：60分鐘注入體積：10μl梯度表：化合物ii-oh＝18.54min化合物i/化合物i-msoh＝26.05通過(guò)引用并入本文所引用的所有參考文獻(xiàn)、文章、出版物、專利、專利公布及專利申請(qǐng)為了所有目的通過(guò)引用以其整體并入。然而，提及本文引用的任何參考文獻(xiàn)、文章、出版物、專利、專利公布及專利申請(qǐng)不是且不應(yīng)認(rèn)為承認(rèn)或以任何形式暗示它們構(gòu)成有效的現(xiàn)有技術(shù)或形成世界上任何國(guó)家的公知常識(shí)的一部分。當(dāng)前第1頁(yè)12