可生物降解的聚合物的制作方法
本發(fā)明總體上涉及一類新穎的聚合物及其用途，例如在構(gòu)建諸如縫線的醫(yī)療裝置中的用途。
發(fā)明背景
經(jīng)歷腹壁打開(剖腹術(shù)(laparotomy))外科手術(shù)(abdominalwallopeningsurgery)的多達(dá)20％的患者將在5年內(nèi)發(fā)展成被稱為術(shù)后腹疝(postoperativeventralhernia)(povh)的病狀。povh意味著當(dāng)腸可以變得絞窄時，通常被包含在腹壁內(nèi)的腸沖破此組織，這導(dǎo)致折磨人的疼痛、損形以及甚至死亡。
腹壁的正常愈合使得在閉合的兩個月內(nèi)，腹壁重新獲得其原始強度的80％。金標(biāo)準(zhǔn)外科縫線提供多達(dá)兩個月的組織支撐。三個主要因素導(dǎo)致povh的出現(xiàn)：(1)醫(yī)師的錯誤，(2)患者的生理機能以及(3)不適當(dāng)?shù)厥褂瞄]合材料。對于povh的最重要的因素似乎是患者的生理機能。研究顯示，有效的傷口愈合的機會在免疫抑制的患者、老年人、經(jīng)歷化學(xué)療法的患者、在甾體療法下的患者以及各種各樣其他患者中大大降低。
克服此危險因素并且減少povh發(fā)生的方式是通過增加對組織的支撐，允許組織用更多的時間愈合。一種這樣的支撐通常由縫線來提供，其傳統(tǒng)上在外科手術(shù)中使用例如以使傷口閉合，用于在各種外科程序(surgicalprocedure)中將組織保持在一起。每種可吸收的縫線具有規(guī)定縫線充分降解并且從身體排出所花費的時間的吸收概況。對于縫線的醫(yī)學(xué)共識是，在實現(xiàn)其意圖的目的之后，保持在組織中持續(xù)盡可能最小的時間段?？晌盏目p線的意圖的目的通過縫線的保持足夠的拉伸強度直至意圖的組織是自給自足的能力來測量。
如所提及的，接受外科手術(shù)的患者的80％是免疫損害的，這意味著提供2個月支撐的通常的縫線將不提供足夠長的拉伸強度以允許腹壁愈合并且達(dá)到自支撐階段(self-supportingstage)。研究表明，免疫損害的患者需要在3-5個月的范圍內(nèi)的對腹壁的延長的支撐以允許腹壁的充分愈合。還以快速吸收速率(absorptionrate)為特征的此類縫線將幫助使與在免疫損害的患者中的不充分的組織支撐有關(guān)的povh最小化。
發(fā)明概述
因此，為了提供一類優(yōu)越的縫線以及沒有與當(dāng)前可用的等效物相關(guān)的缺點的其他醫(yī)療裝置，本文公開的技術(shù)的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了可以在組成、結(jié)構(gòu)和形式上被操縱以適合各種各樣的醫(yī)療目的和其他目的的一類新穎的且獨特的可生物降解的聚合物。
如本領(lǐng)域已知的，取決于許多參數(shù)的聚合物降解的速率將作為聚合物的親水性的函數(shù)而增加。換句話說，人們預(yù)計在較高親水性的聚合物中觀察到增加的降解。這通常是由于以下的事實：更親水的聚合物吸引更多的(或更迅速地吸引)水分子，水分子使作為降解的原因的基團(tuán)水解；此類基團(tuán)可以是沿著聚合物主鏈(polymericbackbone)存在的脂肪族酯基團(tuán)，這導(dǎo)致鏈裂解并且伴隨聚合物分子量的降低。
另外的關(guān)鍵因素是聚合物的結(jié)晶度。由于當(dāng)相比于無定形的更開放的等效物時，由聚合物鏈的緊密陣列組成的結(jié)晶相是更致密的(compact)且稠密的(dense)，水分子擴散到結(jié)晶相中明顯受阻。因此，可生物降解的聚合物的結(jié)晶度越高，其降解越慢。
所有其他參數(shù)相等的情況下，包含親水性聚環(huán)氧乙烷(peo)片段的聚合物預(yù)計比其包含疏水性聚環(huán)氧丙烷(ppo)片段的對應(yīng)物更快地降解。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一類獨特的三-嵌段和二-嵌段疏水性聚合物，與上文熟知的事實相反，其像其親水性對應(yīng)物那樣降解和表現(xiàn)。在本發(fā)明的新穎類別的聚合物中沒有被預(yù)期的此“轉(zhuǎn)換的(switched)”或“逆轉(zhuǎn)的(reversed)”行為被認(rèn)為源于聚合物片段的獨特的布置，如本文另外公開的。
本發(fā)明的聚合物具有各種分子量的三-嵌段或二-嵌段結(jié)構(gòu)，所述三-嵌段或二-嵌段結(jié)構(gòu)具有中心ppo片段和兩個(三-嵌段)或一個(二-嵌段)外側(cè)的可生物吸收的片段(bioabsorbablesegment)例如聚己內(nèi)酯(pcl)片段段，所述可生物吸收的片段使用各種雙官能反應(yīng)性分子來擴鏈(三-嵌段)或偶聯(lián)(二-嵌段)。當(dāng)本發(fā)明的聚合物包含pcl片段時，這些聚合物被表示為ppca。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)ppca聚合物以與其含聚環(huán)氧乙烷的對應(yīng)物(peca)相同的速率降解。這適用于一系列環(huán)氧乙烷/己內(nèi)酯(eo/cl)和環(huán)氧丙烷/己內(nèi)酯(po/cl)比率。
本發(fā)明的聚合物，如對于ppca聚合物例示的，按照以下命名法來描述：聚合物ppca的名稱之后將是ppo片段的分子量，其與在存在于ppo片段中的ppo重復(fù)單元數(shù)除以存在于三嵌段(兩外側(cè)的片段)或二-嵌段中的cl單元數(shù)之間的比率分開。
因此，例如，ppca2,000/0.1表示具有2,000da的分子量并且特征是在(存在于ppo片段中的)ppo重復(fù)單元數(shù)除以cl單元數(shù)之間的0.1的比率的ppca聚合物(由中心ppo片段和兩個pcl片段構(gòu)建，所述pcl片段使用各種官能度反應(yīng)性分子來任選地擴鏈、交聯(lián)或偶聯(lián))。
作為在分析ppca2,000/0.1中使用的比較聚合物的peca2,000/0.1和根據(jù)本發(fā)明的聚合物ppca2,000/0.1兩者均以類似的速率降解，即使peca2,000/0.1相比于ppca2,000/0.1吸收三倍的水。此觀察結(jié)果是值得注意的，不僅考慮到更疏水的聚合物呈現(xiàn)與較低疏水性的聚合物或更親水的聚合物基本上相同的降解速率的事實的情況下，而且在考慮到peca聚合物比其ppca對應(yīng)物更高結(jié)晶度(morecrystalline)的事實時的情況下。這通過以下事實來證明：peca聚合物具有26％的結(jié)晶度并且顯示在54℃下的熔點，而其ppca對應(yīng)物，根據(jù)本發(fā)明的聚合物，具有38％的結(jié)晶度并且顯示在58℃下的熔點。此令人驚訝的觀察結(jié)果意味著存在于ppca中的pcl片段比存在于peca中的具有相同長度的pcl片段結(jié)晶度高46％。
具有其自身的結(jié)晶度的peo片段的存在縮減pcl結(jié)晶的能力，而無定形、高度柔性的ppo片段允許pcl更好地結(jié)晶。在peca的情況下，中心片段阻礙pcl結(jié)晶的能力，而在ppca的情況下，中心片段增強移動性和結(jié)晶度。
另外，在時間零時，意味著當(dāng)干燥時，本發(fā)明的聚合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)比其peca對應(yīng)物強13％。peca聚合物顯示剛度增加(在120天后，其楊氏模量增加大于50％)，當(dāng)用作用于醫(yī)療目的的縫線時，這可以導(dǎo)致縫合結(jié)的解開。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的聚合物在縫合期間是合適地柔性的并且更適合于傷口閉合和其他臨床適應(yīng)癥。
因此，在第一方面中，提供聚合物材料，所述聚合物材料選自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段并且b是聚(環(huán)氧丙烷)(ppo)片段。
還預(yù)期包含ppo片段和可生物降解的組分的可生物降解的聚合物材料。還提供包含ppo片段和可生物降解的脂肪族聚酯組分的可生物降解的聚合物材料。
還預(yù)期可生物降解的聚合物材料，所述可生物降解的聚合物材料包含ppo片段和一種或更多種脂肪族聚酯組分，所述一種或更多種脂肪族聚酯組分中的每種被擴鏈和/或偶聯(lián)和/或交聯(lián)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物材料通常可以被描述為選自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段，并且b是聚(環(huán)氧丙烷)(ppo)片段，其中聚合物材料分別使用擴鏈劑(或鍵)、偶聯(lián)片段(或鍵)或交聯(lián)片段(或鍵)任選地被擴鏈、偶聯(lián)或交聯(lián)。
術(shù)語“聚合物”被用于描述本領(lǐng)域已知的、具有從約1,000-3,000至數(shù)百萬的平均分子量例如5百萬或更多道爾頓(da)的材料，包括相對低分子量的低聚物。
在某些實施方案中，分子量在1,000da和100,000da之間、在1,000da和90,000da之間、在1,000da和80,000da之間、在1,000da和70,000da之間、在1,000da和60,000da之間、在1,000da和50,000da之間、在1,000da和40,000da之間、在1,000da和30,000da之間、在1,000da和20,000da之間、在1,000da和10,000da之間、在1,000da和9,000da之間、在1,000da和8,000da之間、在1,000da和7,000da之間、在1,000da和6,000da之間、在1,000da和5,000da之間、在1,000da和4,000da之間、在1,000da和200,000da之間、在1,000da和300,000da之間、在1,000da和400,000da之間、在1,000da和500,000da之間、在1,000da和600,000da之間、在1,000da和700,000da之間、在1,000da和800,000da之間、在1,000da和900,000da之間、在1,000da和1,000,000da之間、在1,000da和2,000,000da之間、在1,000da和3,000,000da之間、在1,000da和4,000,000da之間、在1,000da和1,500,000da之間、在1,000da和2,500,000da之間、在1,000da和3,500,000da之間或在1,000da和4,500,000da之間。
本發(fā)明的聚合物是“三-嵌段”或“二-嵌段”。
本發(fā)明的三-嵌段聚合物具有一般結(jié)構(gòu)aba，其包含第一聚合物，所述第一聚合物是a嵌段，在某些實施方案中a嵌段是共價連接至聚(丙烯)的聚酯片段，所述聚(丙烯)是b嵌段，所述b嵌段共價連接至第二聚合物片段，所述第二聚合物片段是第二a嵌段，所述第二a嵌段可以獨立地也是聚酯片段，如在式aba的一般三-嵌段中描繪的。兩個a嵌段不需要是相同的。
根據(jù)本發(fā)明的三-嵌段可以被一個或更多個羥基部分、胺部分或羧基部分或其組合終止以使它們能夠進(jìn)一步延長或與其他材料結(jié)合。在某些實施方案中，聚合物可以被羥基基團(tuán)終止，所述羥基基團(tuán)可以容易地被共價連接至任選地包含親電性部分的擴鏈劑、交聯(lián)劑或其他基團(tuán)，從而能夠易于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的多種聚合物。
術(shù)語二-嵌段聚合物具有一般結(jié)構(gòu)ab，包含第一聚合物a嵌段，在某些實施方案中，a嵌段是聚酯片段例如聚(羥基羧酸)聚酯，所述聚酯片段共價連接至是b嵌段的聚(丙烯)，如上文所描述的。
術(shù)語“片段”和“嵌段”將在本文件中可互換地使用。每個片段或嵌段可以是相同的或不同的。例如，可生物降解的片段a中的每個可以是相同的或不同的。
“聚(羥基羧酸)”是衍生自脂肪族羥基羧酸或相關(guān)的酯或二聚酯(dimericester)的單元，包括環(huán)狀二聚酯，比如例如乳酸、丙交酯、乙醇酸(glycolicacid)、乙交酯或相關(guān)的脂肪族羥基羧酸或內(nèi)酯，比如例如ε-己內(nèi)酯、δ-戊二酸內(nèi)酯(δ-glutarolactone)、δ-戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯及其混合物，以及如本文陳述的許多其他的。
術(shù)語“可生物降解的”通常指的是本發(fā)明的聚合物在體內(nèi)降解的能力。當(dāng)關(guān)于片段a陳述時，該術(shù)語指的是定義a嵌段的分子片段在體內(nèi)生物降解并且引起聚合物作為整體的降解的能力。
根據(jù)本發(fā)明的聚合物在體內(nèi)降解并分解成單體單元例如羥基酸。本發(fā)明聚合物的降解主要通過使a嵌段例如脂肪族酯中的反應(yīng)性鍵水解而發(fā)生。水解反應(yīng)通常取決于ph。水解的速率常數(shù)趨向于在較高ph(大于9.0)和較低ph(小于3.0)下比在中性ph(6.0至8.0)下大很多。
在根據(jù)本發(fā)明的可以用于凝膠和粘稠溶液的親水性的在某些情況下水溶性的擴鏈劑和交聯(lián)劑的情況下，通常是高度親水性并且在某些情況下是高度水溶性的這些擴鏈劑和交聯(lián)劑趨向于是不可生物降解的。此外，當(dāng)使用包含衍生自羥基酸的a嵌段的聚合物時，聚合物a嵌段將降解成單獨的羥基酸，所述單獨的羥基酸在生物合成上是有用的并且可以參與患者的“生物化學(xué)”。
在本發(fā)明中，二-嵌段可以例如通過引發(fā)羥基羧酸(或等效的單體、二聚或相關(guān)的結(jié)構(gòu)單元(buildingblock))與被非反應(yīng)性基團(tuán)封端(end-cap)(在聚合物的一個末端上)的羥基、胺或羧基終止的聚(丙烯)嵌段的聚合來形成。非反應(yīng)性基團(tuán)可以例如選自烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)或被取代的烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)，例如c1-c12烷基基團(tuán)或等效物或可以被除去以在后期提供游離的親核性部分的保護(hù)基。然后，產(chǎn)生的二-嵌段可以與擴鏈劑、交聯(lián)劑及類似物進(jìn)一步反應(yīng)以產(chǎn)生具有期望的或有利的po/cl比率的根據(jù)本發(fā)明的聚合物。二-嵌段可以以與aba三-嵌段在本發(fā)明中使用的幾乎相同的方式來使用，即作為根據(jù)本發(fā)明的聚合物的構(gòu)建聚合物單元。
全部縮寫為ppo的材料名稱“聚(丙二醇)”、“聚(氧丙烯)(poly(oxypropylene))”和“聚(環(huán)氧丙烷)”在本文中在描述本發(fā)明的材料中可互換地使用或根據(jù)本發(fā)明使用。具有變化的分子量的這些聚合物被用于aba三-嵌段和ab二-嵌段的b嵌段以及根據(jù)本發(fā)明的擴鏈劑和交聯(lián)劑。
措辭“含聚(氧化烯)的”和“含聚(環(huán)氧丙烷)的”被用于描述包含至少一定量或一定數(shù)目(1個或更多個)的聚(氧化烯)或聚(環(huán)氧丙烷)單元的某些聚合物鏈或片段。
措辭“富含聚(氧化烯)的”和“富含聚(環(huán)氧丙烷)的”被用于描述包含聚合物材料的總重量的按重量計至少40％的聚(氧化烯)或聚(環(huán)氧丙烷)的某些聚合物材料。
本發(fā)明的聚合物是aba三-嵌段或ab二-嵌段，其中a是可生物降解的組分，在某些情況下是聚酯，在某些實施方案中是包含可降解的單元的低聚物或聚合物，所述可降解的單元任選地衍生自羥基酸單元或其內(nèi)酯及類似物，并且b基于ppo。
如本領(lǐng)域已知的，“聚酯”是衍生自脂肪族羥基羧酸或相關(guān)的酯、內(nèi)酯、二聚酯、碳酸酯、酸酐、二噁烷酮(dioxanone)或相關(guān)的單體的單元，此類單元可以衍生自以下：乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯或相關(guān)的脂肪族羥基羧酸、酯(內(nèi)酯)、二聚酸、碳酸酯、酸酐、原酸酯以及二噁烷酮；或相關(guān)的化合物，比如例如，β-丙內(nèi)酯，ε-己內(nèi)酯，δ-戊二酸內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，新戊內(nèi)酯，α,α-二乙基丙內(nèi)酯，碳酸亞乙酯，三亞甲基碳酸酯(trimethylenecarbonate)，γ-丁內(nèi)酯，對二噁烷酮，1,4-二氧雜環(huán)庚-2-酮，3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸、水楊酸的環(huán)狀酯及其混合物。
在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的是羥基酸(例如α-羥基酸)及其對應(yīng)的環(huán)狀二聚酯，例如己內(nèi)酯、丙交酯以及乙交酯。
在某些實施方案中，a嵌段材料包含衍生自脂肪族羥基羧酸或相關(guān)的酸、酯或類似的化合物的羥基酸單元。
在某些實施方案中，a嵌段材料選自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和相關(guān)的脂肪族羥基羧酸或脂肪族羥基羧酸酯(內(nèi)酯)及其組合。
在某些實施方案中，a嵌段材料選自β-丙內(nèi)酯，ε-己內(nèi)酯，δ-戊二酸內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，新戊內(nèi)酯，α,α-二乙基丙內(nèi)酯，碳酸亞乙酯，三亞甲基碳酸酯，γ-丁內(nèi)酯，對二噁烷酮，1,4-二氧雜環(huán)庚-2-酮，3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸、水楊酸的環(huán)狀酯及其混合物。
在某些實施方案中，a嵌段材料包含聚(羥基-羧酸)，例如聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)以及聚(d,l-乳酸)和聚己內(nèi)酯及其組合。
在某些實施方案中，在本發(fā)明的三-嵌段和二-嵌段中的b嵌段選自覆蓋寬范圍的分子量的羥基、羧酸或胺終止的聚(環(huán)氧丙烷)嵌段(在某些實施方案中是羥基終止的)。在某些實施方案中，聚(環(huán)氧丙烷)嵌段不是線型的并且可以是支化的；或具有任何其他空間構(gòu)型，所述空間構(gòu)型具有多于兩個官能度(即，反應(yīng)性端基的數(shù)目)。
在某些實施方案中，并不是所有聚(環(huán)氧丙烷)端基與通常為脂肪族聚酯片段的可生物降解的鏈a反應(yīng)，而是保持未反應(yīng)或與其他組分反應(yīng)。
三-嵌段或二-嵌段任選地被羥基封端并且使用雙官能擴鏈劑例如二異氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二?；u化物(diacylhalide)基團(tuán)來擴鏈，以便使三-嵌段擴鏈以產(chǎn)生更高分子量的聚合物鏈?？蛇x擇地，三-嵌段可以被諸如以下的基團(tuán)封端以產(chǎn)生具有較高分子量的擴鏈的或偶聯(lián)的聚合物：羧酸或羧酸酯部分(其可以作為酯基團(tuán)被直接反應(yīng)，被活化為“活性”酯基團(tuán)或被轉(zhuǎn)化成活性?；鶊F(tuán)例如?；u化物)或異氰酸酯基團(tuán)或能夠與雙官能擴鏈劑或偶聯(lián)劑例如二醇、二胺或羥胺或聚氧乙烯(聚乙二醇)或聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)嵌段共聚物擴鏈劑(特別是在水溶性或水分散性凝膠、分散體或粘稠溶液的情況下)的末端基團(tuán)反應(yīng)的其他基團(tuán)，以及許多其他基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的聚合物任選地包含擴鏈的三-嵌段或偶聯(lián)的二-嵌段，所述擴鏈的三-嵌段或偶聯(lián)的二-嵌段具有相對高的分子量，覆蓋一系列的分子量，根據(jù)本發(fā)明提供有利地用于纖維的聚合物特性。在某些實施方案中，所述三-嵌段和二-嵌段與具有高于二的官能度的分子反應(yīng)。
在本發(fā)明的某些方面中，用于本發(fā)明的聚合物具有以下特性：它們是預(yù)聚合的、擴鏈的或偶聯(lián)的，大體上非交聯(lián)的和可生物降解的。在其他情況下，聚合物可以是交聯(lián)的。本發(fā)明的聚合物有利地被用作纖維、縫線和釘(staple)。根據(jù)本發(fā)明的被用于纖維結(jié)構(gòu)例如縫線的聚合物是充分強的且柔性的以使縫線能夠在所需的時間段內(nèi)令人滿意地表現(xiàn)，還顯示出增強的可縫合性(suturability)和可打結(jié)性(knotability)。
在本發(fā)明的某些方面中，本文公開的聚合物將三-嵌段和二-嵌段組合。在本發(fā)明的某些方面中，本文公開的聚合物被擴鏈和/或偶聯(lián)和/或交聯(lián)，這三種可選擇的路徑中的每種被同時地或循序地進(jìn)行。
在某些實施方案中，三-嵌段或二-嵌段首先被擴鏈或被偶聯(lián)，并且然后被交聯(lián)。
在其他實施方案中，三-嵌段或二-嵌段首先被擴鏈或被偶聯(lián)，然后被拉伸，并且分子被縱向地定向，并且然后被交聯(lián)。
如下所使用的，本發(fā)明的聚合物是ppca家族的成員，每個成員包含聚(環(huán)氧丙烷)和聚(己內(nèi)酯)嵌段，任選地例如用二異氰酸酯例如六亞甲基二異氰酸酯來擴鏈。本發(fā)明的ppca聚合物通常關(guān)于其組成通過聚(環(huán)氧丙烷)鏈的平均分子量并且通過它們的po/cl比率來指定，其中po是存在的環(huán)氧丙烷單元數(shù)并且cl是存在的己內(nèi)酯基(caprolactoyl)單元(酯單元)的總數(shù)。po/cl比率的一般定義在下文被提供。
在本發(fā)明的某些實施方案中，aba三-嵌段是包含可生物降解的嵌段例如聚(羥基酸)嵌段和聚(環(huán)氧丙烷)嵌段的大體上水不溶性單元。本發(fā)明聚合物的aba三-嵌段的a嵌段是可生物降解的并且大小在從一個單體單元(在a嵌段內(nèi)的單體單元被認(rèn)為是己內(nèi)酯、乳酸、乙醇酸或相關(guān)的羥基酸(酯)單元，甚至其中包含多于一個羥基酸單元的己內(nèi)酯和/或丙交酯和/或乙交酯或相關(guān)的反應(yīng)物被用于產(chǎn)生a嵌段)至多達(dá)數(shù)千個單元的范圍，例如約600個或更多個單體單元，其中大小在從約4個至約400個單元或從約10個至約200個單元的范圍中，長度取決于與在三-嵌段中的a嵌段組合的聚(環(huán)氧丙烷)片段的長度或分子量。應(yīng)注意，a嵌段的大小完全可以落在上述范圍之外，這取決于形成的aba三-嵌段的總體物理特性和b嵌段的大小
在某些實施方案中，a嵌段衍生自如上文描述的羥基酸，或衍生自呈乙交酯、丙交酯或己內(nèi)酯反應(yīng)物的形式的乙醇酸、乳酸(l或d,l混合物以促進(jìn)生物可降解性)、己內(nèi)酯或其混合物的單元(如下文另外解釋的)。在某些實施方案中，在將被用于制造纖維和縫線的聚合物中，a嵌段趨向于在基質(zhì)中產(chǎn)生硬的區(qū)域(harddomain)并且通常向聚合物提供強度和結(jié)構(gòu)完整性。a嵌段是水不溶性的并且任選地結(jié)合聚(環(huán)氧丙烷)片段來定大小，以便促進(jìn)在aba三-嵌段或ab二-嵌段中的a嵌段和b嵌段之間的相分離并且促進(jìn)最終聚合物被用作縫線和用于他臨床應(yīng)用。因此，a嵌段將最終聚合物灌輸有必要的結(jié)構(gòu)特性，這與b嵌段組合產(chǎn)生具有優(yōu)良的機械特性和可控制的生物可降解性的聚合物。此外，在根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案中，a嵌段的長度被認(rèn)為對于提供具有相分離的微結(jié)構(gòu)的材料是重要的。
聚(環(huán)氧丙烷)b嵌段的大小可以從約100da(道爾頓單位)變化至多達(dá)約200,000da或更大，或在約400da至多達(dá)約20,000da的范圍中。在某些實施方案中，聚(環(huán)氧丙烷)嵌段的大小在從約400da至約10,000da的范圍內(nèi)?；诒景l(fā)明的教導(dǎo)，普通技術(shù)人員將知道改變b嵌段和a嵌段的長度以提供具有優(yōu)良性質(zhì)的聚合物，這使得它們特別適合于作為傷口閉合裝置例如縫線和釘表現(xiàn)，這取決于期望的最終制劑的類型以及它們經(jīng)歷的制造工藝。
根據(jù)本發(fā)明的aba三-嵌段或ab二-嵌段通常根據(jù)它們的po/cl比率來描述。此比率是聚(環(huán)氧丙烷)b嵌段的單體重復(fù)單元數(shù)(重復(fù)單元是環(huán)氧丙烷單元)除以在a嵌段中的單體單元的總數(shù)。依照本發(fā)明被擴鏈、偶聯(lián)或交聯(lián)的包含aba三-嵌段或ab二-嵌段的聚合物還可以根據(jù)聚合物的po/cl比率來描述，在這種情況下po/cl比率僅代表在全部聚合物中的環(huán)氧丙烷單元與羥基酸單體單元的比率。
全部聚合物的po/cl比率可以通過nmr分析來確定。這些聚合物還可以關(guān)于其組成通過聚(環(huán)氧丙烷)(ppo)鏈(chain)或鏈(chains)的平均分子量和通過ppo鏈(chain)或鏈(chains)在三-嵌段、二-嵌段或總聚合物中的重量百分比來指定。然而，應(yīng)當(dāng)注意，在其中擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑包含聚(環(huán)氧丙烷)鏈的情況下，聚合物的po/cl比率可以相當(dāng)大地不同于在aba三-嵌段或ab二-嵌段中發(fā)現(xiàn)的po/cl比率(由于來自擴鏈劑的po的貢獻(xiàn)，po的總量可以變得顯著更大，并且因此聚合物的po/cl比率可以比aba三-嵌段或ab二-嵌段的po/cl比率顯著地更大)。同樣地，在此類聚合物中發(fā)現(xiàn)的ppo的重量百分比還可以非常不同于在aba三-嵌段或ab二-嵌段中發(fā)現(xiàn)的重量百分比。
不受所陳述的限制，po/cl比率的概念可以通過被描述為聚(環(huán)氧丙烷)/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物(ppca)2,000/0.5的聚合物來例示，所述聚合物是包含具有2,000da的平均分子量的ppo鏈和0.5的po/cl比率的六亞甲基二異氰酸酯擴鏈的aba三-嵌段。因此，在此聚合物中的三-嵌段包含對于包含約35個環(huán)氧丙烷單元的b嵌段的2,000分子量ppo片段和兩個a嵌段，每個a嵌段包含平均約35個cl單元?？蛇x擇地，相同的聚合物可以被指定為2,000/80％，其中2,000是ppo鏈的平均分子量，并且80％是pcl在aba三-嵌段中的重量百分比。對于此ppca2,000/0.5聚合物，三-嵌段的分子量是約7,980(對于ppo鏈的2,000，和兩個聚己內(nèi)酯a嵌段，每個具有約3,990的分子量，對于兩個a嵌段總計7,980)。因此，ppo嵌段在此三-嵌段中的重量百分比是20％(2,000/9,980)。
可選擇地，舉例來說，上文描述的aba三-嵌段可以用許多種擴鏈劑來擴鏈，所述擴鏈劑在以下方面不同：其組成、分子量、親水性程度、剛度、是可生物降解的或不是可生物降解的，或顯示其他有利的特征，例如致使本發(fā)明的聚合物具有刺激響應(yīng)性。這通過hdi-peg4000-hdi來例示，hdi-peg4000-hdi通過使分子量4,000的聚(環(huán)氧乙烷)鏈與兩摩爾的六亞甲基二異氰酸酯反應(yīng)來形成。在使此擴鏈劑與上文描述aba三-嵌段反應(yīng)之后，沿著主鏈的重復(fù)單元是：
[-(cl)35-ppo2000-(cl)35-hdi-peg4000hdi-]x，
其中x表示重復(fù)單元的聚合度；更具體地，每分子的聚合物存在的平均重復(fù)單元數(shù)。
上文還可以通過使用用能夠與aba三-嵌段的端基反應(yīng)的基團(tuán)封端的、環(huán)境響應(yīng)性聚合物來例示。旨在致使本發(fā)明的聚合物具有逆轉(zhuǎn)的熱響應(yīng)性(reversethermo-responsiveness)，逆轉(zhuǎn)的熱響應(yīng)性聚合物例如peo-ppo-peo三嵌段可以用能夠與aba三-嵌段或ab二-嵌段的端基反應(yīng)的基團(tuán)封端，這致使聚合物具有期望的另外的能力。
根據(jù)本發(fā)明的聚合物的po/cl比率在從約0.05至約100或更大，或約0.1至約30，或從約0.2至約10的范圍內(nèi)。在某些情況下，po/cl比率可以落在這些范圍之外，取決于期望的聚合物的最終特性。單獨的聚合物的po/cl比率還可以根據(jù)b嵌段的大小和所使用的擴鏈劑的類型而變化。在某些實施方案中，當(dāng)b嵌段在三-嵌段中的大小(分子量)增加時，po/cl比率將趨向于比在其中b嵌段的大小是較小的三-嵌段和聚合物中稍微更小。
基于本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道以提供具有如由其生物醫(yī)學(xué)用途限定的可控的機械性質(zhì)和生物可降解性的聚合物的方式來改變a嵌段與b嵌段的長度。
因此，考慮到上文，以下實施方案提供根據(jù)本發(fā)明用于醫(yī)療應(yīng)用和非醫(yī)療應(yīng)用中的聚合物。
在某些實施方案中，在本發(fā)明的三-嵌段或二-嵌段中，a是包含脂肪族酯單元的聚合物。在某些實施方案中，脂肪族酯單元衍生自羥基酸單元，或衍生自其相關(guān)的酯或內(nèi)酯。
在某些實施方案中，a是包含以下中的至少一種的聚合物片段：乳酸；丙交酯；乙醇酸；乙交酯；選自β-丙內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊二酸內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、α,α-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、三亞甲基碳酸酯、γ-丁內(nèi)酯、對二噁烷酮、1,4-二氧雜環(huán)庚-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮的脂肪族羥基羧酸或脂肪族羥基羧酸酯(內(nèi)酯)；α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸的環(huán)狀酯；水楊酸及其混合物。
在某些實施方案中，a包含聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)或聚己內(nèi)酯或其任何組合。
在某些實施方案中，b嵌段包含羥基、羧酸或胺終止的ppo片段。
在某些實施方案中，b包含聚(環(huán)氧丙烷)并且a中的每個包含聚(己內(nèi)酯)。
在某些實施方案中，aba三-嵌段或ab二-嵌段聚合物使用能夠與三-嵌段或二-嵌段的封端基團(tuán)反應(yīng)的至少一種雙官能化合物來擴鏈或偶聯(lián)。在某些實施方案中，所述雙官能化合物是二異氰酸酯。在某些實施方案中，所述二異氰酸酯是六亞甲基二異氰酸酯(hdi)。
在某些實施方案中，所述雙官能化合物包含具有官能度的兩個分子片段和連接所述兩個分子片段的中間片段。在某些實施方案中，所述中間片段是聚氧化烯。在某些實施方案中，所述中間片段是聚酯。
在某些實施方案中，所述聚氧化烯是聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚四氫呋喃(polytetramethyleneoxide)或其任何組合或其共聚物。
在某些實施方案中，所述聚酯是聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸、或其任何組合或其共聚物。
在某些實施方案中，所述雙官能化合物選自二異氰酸酯。在某些實施方案中，所述二異氰酸酯是六亞甲基二異氰酸酯(hdi)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自式(i)的聚合物：
{-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-}x(式i)
其中
每個a和b獨立于彼此地是在1和2,000之間的整數(shù)，
m是在2和1,000之間的整數(shù)，
每個j獨立于彼此地是在0和20之間的整數(shù)，
r'選自c2-c20亞烷基、c5-c20環(huán)烷基、含c5-c20環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)、聚合物片段、低聚物片段，
每個r1獨立于彼此地是h或c1-c12烷基，并且其中
x是定義在本發(fā)明的聚合物中的重復(fù)單元數(shù)的整數(shù)，x可以在1和1,000之間。
在某些實施方案中，x在1和900之間、在1和800之間、在1和700之間、在1和600之間、在1和500之間、在1和400之間、在1和300之間、在1和200之間、在1和100之間、在10和900之間、在20和900之間、在30和900之間、在40和900之間、在50和900之間、在60和900之間、在70和900之間、在80和900之間、在90和900之間、在100和900之間、在200和900之間、在300和900之間、在400和900之間或在500和900之間。
在某些實施方案中，a在1和1,400之間、在1和1,000之間、在1和500之間、在1和200之間、在1和100之間、在1和90之間、在1和80之間、在1和70之間、在1和60之間、在1和50之間、在1和40之間、在1和30之間、在1和20之間或在1和10之間。
在某些實施方案中，b在1和1,400之間、在1和1,000之間、在1和500之間、在1和200之間、在1和100之間、在1和90之間、在1和80之間、在1和70之間、在1和60之間、在1和50之間、在1和40之間、在1和30之間、在1和20之間或在1和10之間。
在某些實施方案中，m在2和900之間、在2和500之間、在2和200之間、在2和100之間、在2和90之間、在2和80之間、在2和70之間、在2和60之間、在2和50之間、在2和40之間、在2和30之間、在2和20之間或在2和10之間。
在某些實施方案中，j是0。在某些實施方案中，j是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施方案中，a和b是相同的。在某些實施方案中，a和b是不同的。
在某些實施方案中，所有整數(shù)j是相同的。
在某些實施方案中，r'是選自萘基和苯基的芳基。在其他實施方案中，r'選自4,4'-二苯基甲烷、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基(4,6'-xylylene)以及對亞苯基。
在某些實施方案中，r'是c2-c12亞烷基或c5-c12環(huán)烷基。在某些實施方案中，r'選自4,4'-二環(huán)己基甲烷、異佛爾酮、賴氨酸、環(huán)己基、3,5,5-三甲基環(huán)己基以及2,2,4-三甲基六亞甲基(2,2,4-trimethylhexamethylene)。
在某些實施方案中，r'是聚合物片段或低聚物片段。聚合物片段或低聚物片段任選地選自聚環(huán)氧丙烷、含聚環(huán)氧丙烷的鏈、富含聚環(huán)氧丙烷的鏈、聚四氫呋喃、含聚四氫呋喃的鏈、富含聚四氫呋喃的鏈、聚環(huán)氧乙烷、含聚環(huán)氧乙烷的鏈、富含聚環(huán)氧乙烷的鏈、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的鏈、富含聚二甲基硅氧烷的鏈、聚己內(nèi)酯、含聚己內(nèi)酯的鏈和富含聚己內(nèi)酯的鏈、低聚肽、含低聚肽的鏈、富含低聚肽的鏈、低聚糖、含低聚糖的鏈、富含低聚糖的鏈、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其組合。
在某些實施方案中，j＝0。在其他實施方案中，r1是-ch3。在另外的實施方案中，r1是-h。
在某些實施方案中，r'是異佛爾酮或賴氨酸。
在某些實施方案中，j＝0并且r1是-h。
在某些實施方案中，j＝0并且r1是-ch3。
在某些實施方案中，r'是六亞甲基基團(tuán)(c6亞烷基基團(tuán))，j＝4并且r1是-h。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自式(ii)的聚合物：
{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-}z(式ii)
其中
每個r和k獨立于彼此地是在1和2,000之間的整數(shù)，
m是在2和1,000之間的整數(shù)，
每個j獨立于彼此地是在0和20之間的整數(shù)，
每個r'獨立于彼此地選自c2-c20亞烷基、c5-c20環(huán)烷基、含c5-c20環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)、聚合物片段、低聚物片段，并且
r”'選自聚合物片段和低聚物片段，
每個r1是h或c1-c12烷基，
z是定義在本發(fā)明的聚合物中的重復(fù)單元數(shù)的整數(shù)，z可以在1和1,000之間。
在某些實施方案中，z在1和900之間、在1和800之間、在1和700之間、在1和600之間、在1和500之間、在1和400之間、在1和300之間、在1和200之間、在1和100之間、在10和900之間、在20和900之間、在30和900之間、在40和900之間、在50和900之間、在60和900之間、在70和900之間、在80和900之間、在90和900之間、在100和900之間、在200和900之間、在300和900之間、在400和900之間或在500和900之間。
在某些實施方案中，r在1和1,400之間、在1和1,000之間、在1和500之間、在1和200之間、在1和100之間、在1和90之間、在1和80之間、在1和70之間、在1和60之間、在1和50之間、在1和40之間、在1和30之間、在1和20之間或在1和10之間。
在某些實施方案中，k在1和1,400之間、在1和1,000之間、在1和500之間、在1和200之間、在1和100之間、在1和90之間、在1和80之間、在1和70之間、在1和60之間、在1和50之間、在1和40之間、在1和30之間、在1和20之間或在1和10之間。
在某些實施方案中，m在2和900之間、在2和500之間、在2和200之間、在2和100之間、在2和90之間、在2和80之間、在2和70之間、在2和60之間、在2和50之間、在2和40之間、在2和30之間、在2和20之間或在2和10之間。
在某些實施方案中，j是0。
在某些實施方案中，j是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施方案中，r'是選自萘基和苯基的芳基。在其他實施方案中，r'選自4,4'-二苯基甲烷、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基以及對亞苯基。
在某些實施方案中，r'是c2-c12亞烷基或c5-c12環(huán)烷基。在某些實施方案中，r'選自4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,5,5-三甲基環(huán)己基以及2,2,4-三甲基六亞甲基。
在某些實施方案中，r'是選自以下的聚合物片段或低聚物片段：聚環(huán)氧丙烷、含聚環(huán)氧丙烷的鏈、富含聚環(huán)氧丙烷的鏈、聚四氫呋喃、含聚四氫呋喃的鏈、富含聚四氫呋喃的鏈、聚環(huán)氧乙烷、含聚環(huán)氧乙烷的鏈、富含聚環(huán)氧乙烷的鏈、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的鏈、富含聚二甲基硅氧烷的鏈、聚己內(nèi)酯、含聚己內(nèi)酯的鏈和富含聚己內(nèi)酯的鏈、低聚肽、含低聚肽的鏈、富含低聚肽的鏈、低聚糖、含低聚糖的鏈、富含低聚糖的鏈、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其組合。
在某些實施方案中，r”'是選自以下的聚合物片段或低聚物片段：聚環(huán)氧丙烷、含聚環(huán)氧丙烷的鏈、富含聚環(huán)氧丙烷的鏈、聚四氫呋喃、含聚四氫呋喃的鏈、富含聚四氫呋喃的鏈、聚環(huán)氧乙烷、含聚環(huán)氧乙烷的鏈、富含聚環(huán)氧乙烷的鏈、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的鏈、富含聚二甲基硅氧烷的鏈、聚己內(nèi)酯、含聚己內(nèi)酯的鏈和富含聚己內(nèi)酯的鏈、低聚肽、含低聚肽的鏈、富含低聚肽的鏈、低聚糖、含低聚糖的鏈、富含低聚糖的鏈、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其組合。
關(guān)于式(ii)的另外的實施方案與本文參考式(i)或任何其他式提供的那些是相同的。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自式(iii)的聚合物：
-{-t-co-nh-r'-nh-co-}x(式iii)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
r'選自c2-c20亞烷基、c5-c20環(huán)烷基、含c5-c20環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)、聚合物片段、低聚物片段，
p是在1和100之間的整數(shù)，
每個r和k獨立于彼此地是在1和500之間的整數(shù)，
m是在2和100之間的整數(shù)，
每個j獨立于彼此地是在0和10之間的整數(shù)，
r1是h或c1-c12烷基，并且
x是定義在本發(fā)明的聚合物中的重復(fù)單元數(shù)的整數(shù)，x可以在1和300之間。
關(guān)于式(i)和式(ii)的所有實施方案和本文參考式(i)和式(ii)提供的所有實施方案還等效地與式(iii)有關(guān)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自式(iv)的聚合物：
hooc-t-cooh(式iv)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
p是在1和100之間的整數(shù)，
每個r和k獨立于彼此地是在1和500之間的整數(shù)，
m是在2和100之間的整數(shù)，
j中的每個獨立于彼此地是在0和10之間的整數(shù)，并且
r1是h或c1-c12烷基。
關(guān)于式(i)和式(ii)和式(iii)的所有實施方案以及本文參考式(i)和式(ii)和式(iii)提供的所有實施方案還等效地與式(iv)有關(guān)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自式(v)的聚合物：
-{-t-co-nh-r'-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-}z(式v)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
每個r'獨立于彼此地選自c2-c12亞烷基、c5-c12環(huán)烷基、含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)、聚合物片段、低聚物片段，
r”'選自聚合物片段和低聚物片段，
z是定義在本發(fā)明的聚合物中的重復(fù)單元數(shù)的整數(shù)，z可以在1和300之間，
p是在1和100之間的整數(shù)，
每個r和k獨立于彼此地是在1和500之間的整數(shù)，
m是在2和100之間的整數(shù)，
j中的每個獨立于彼此地是在0和10之間的整數(shù)，并且
r1是h或c1-c12烷基。
關(guān)于式(i)和式(ii)和式(iii)和式(iv)的所有實施方案以及本文參考式(i)和式(ii)和式(iii)和式(iv)提供的所有實施方案還等效地與式(v)有關(guān)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物中的每種可以通過式(vi)的擴展劑(extender)來擴鏈或偶聯(lián)：
l'-oc-r”-co-l(式vi)
其中
r”選自：c0-c12亞烷基，所述c0-c12亞烷基任選地被一個或更多個羥基基團(tuán)和/或羧酸基團(tuán)和/或胺基團(tuán)取代；c2-c10烯烴；c5-c12環(huán)烷基，所述c5-c12環(huán)烷基任選地被一個或更多個羥基基團(tuán)和/或羧酸基團(tuán)和/或胺基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)取代；并且
l和l'獨立于彼此地可以選自羥基(-oh)基團(tuán)、鹵素(例如cl、i、br)基團(tuán)、胺基團(tuán)以及酯基團(tuán)。
如本文所使用的，術(shù)語“烷基”指的是任何飽和的、一價的無支鏈的或支鏈的烴鏈。烷基基團(tuán)可以被認(rèn)為是包含在1個和12個之間的碳原子的“c1-c12烷基”或任何更長的鏈。此類烷基基團(tuán)的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基以及辛基。任何一個烷基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的，在取代存在時，烷基基團(tuán)可以包含選自鹵素、-oh、胺(伯、仲或叔)、羧酸及其他的一個或兩個合適的取代基。
當(dāng)烷基鏈?zhǔn)侵虚g鏈片段時，該烷基鏈被稱為具有任何碳原子數(shù)的“亞烷基”。術(shù)語“c2-c20亞烷基”指的是包含在2個和20個之間的碳原子的中間鏈烴片段。
在某些實施方案中，除非另外特定地指定，否則在直鏈、支鏈或任何其他排列中，烷基基團(tuán)包含1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個碳原子，其中氫原子數(shù)取決于碳鏈的特定的排列。在某些實施方案中，烷基基團(tuán)包含在1個和12個之間的碳原子。在某些實施方案中，烷基基團(tuán)包含在1個和20個之間的碳原子、在1個和10個之間的碳原子、在1個和5個之間的碳原子或在5個和15個之間的碳原子。
“環(huán)烷基”指的是包含碳原子和氫原子并且不具有不飽和度的單環(huán)或多環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)可以包含在5個和20個之間的碳原子并且可以是單環(huán)結(jié)構(gòu)例如環(huán)戊基、環(huán)己基以及環(huán)庚基(或其等效的亞環(huán)烷基部分)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，并且可以是未被取代的或被一個或更多個合適的取代基取代。在某些實施方案中，環(huán)烷基基團(tuán)是包含從3個至6個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)?！昂h(huán)烷基的基團(tuán)”是包含如本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)或與本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)結(jié)合(associate)的任何基團(tuán)。
如本文所使用的，“芳基”意指包含碳原子和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳香族基團(tuán)。合適的芳基基團(tuán)的實例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳環(huán)部分例如5,6,7,8-四氫萘基。芳基基團(tuán)可以是未被取代的或被一個或更多個合適的取代基取代。在某些實施方案中，芳基基團(tuán)是包含6個或10個碳原子的單環(huán)。在某些實施方案中，芳基是萘基或苯基或其任何被取代的形式。“含芳基的基團(tuán)”是包含如本文定義的芳基基團(tuán)或與本文定義的芳基基團(tuán)結(jié)合的任何基團(tuán)。
在某些實施方案中，芳基基團(tuán)是“雜芳基”基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)包括如本文所定義的單環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)和選自氮、氧和硫的一個至三個雜原子。此類雜芳基可以例如選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、(1,2,3)-三唑基和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基以及噁唑基。在某些實施方案中，雜芳基基團(tuán)是包含在2個和5個之間的碳原子和1個至3個雜原子的單環(huán)。
如本文所使用的，“酯基團(tuán)”通常具有式ry-oc(o)-rx或ry-c(o)-orx，其中rx和ry中的每個獨立地是本發(fā)明的化合物中的連接點，rx和ry可以是相同或不同的碳鏈，任選地是如本文指定或定義的烷基基團(tuán)或亞烷基基團(tuán)。在某些實施方案中，酯基團(tuán)是作為羥基-烷基、羥基-苯基、羥基-芐基或被取代的羥基-烷基、被取代的羥基-苯基或被取代的羥基-芐基與烷基-酸、芳基-酸的產(chǎn)物的基團(tuán)，包括活化的酯基團(tuán)，例如甲苯磺?；鶊F(tuán)、甲磺?；鶊F(tuán)或相關(guān)的活化基團(tuán)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自具有在從約0.05至約100的范圍內(nèi)、在從約0.1至約30的范圍內(nèi)或在從約0.2至約10的范圍內(nèi)的po/cl比率的聚合物。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物選自具有在約0.1和約30之間、或在0.1至20之間、或在0.1至10之間、或在0.1至5之間、或在0.1至4之間、或在0.1至3之間、或在0.1至2之間、或在0.1至1之間、或在約0.2和約10之間的po/cl比率的聚合物。
在某些實施方案中，聚合物是具有在0.05和8之間的po/cl比率的三-嵌段聚合物。
在某些實施方案中，po/cl比率在0.1和5之間、在0.1和4之間、在0.1和3之間、在0.1和2之間、在0.1和1之間、在0.1和0.9之間、在0.1和0.8之間、在0.1和0.7之間、在0.1和0.6之間、在0.1和0.5之間、在0.1和0.4之間、在0.1和0.3之間、在0.1和0.2之間、在0.2和5之間、在0.3和5之間、在0.4和5之間、在0.5和5之間、在0.6和5之間、在0.7和5之間、在0.8和5之間、在0.9和5之間、在1和5之間、在2和5之間、在3和5之間或在4和5之間。
在某些實施方案中，本發(fā)明的三-嵌段聚合物具有在1,000da和200,000da之間的分子量。在某些實施方案中，選擇三-嵌段聚合物以具有在2,000da和200,000da之間、在2,000da和190,000da之間、在2,000da和180,000da之間、在2,000da和170,000da之間、在2,000da和160,000da之間、在2,000da和150,000da之間、在2,000da和140,000da之間、在2,000da和130,000da之間、在2,000da和120,000da之間、在2,000da和110,000da之間、在2,000da和100,000da之間、在2,000da和90,000da之間、在2,000da和85,000da之間、在2,000da和80,000da之間、在2,000da和75,000da之間、在2,000da和70,000da之間、在2,000da和65,000da之間、在2,000da和60,000da之間、在2,000da和55,000da之間、在2,000da和50,000da之間、在2,000da和45,000da之間、在2,000da和40,000da之間、在2,000da和35,000da之間、在2,000da和30,000da之間、在2,000da和25,000da之間、在2,000da和20,000da之間、在2,000da和15,000da之間、在2,000da和10,000da之間、在2,000da和5,000da之間、在2,000da和4,000da之間、在2,000da和3,000da之間、在7,000da和200,000da之間、在4,000da和80,000da之間、在1,000da和200,000da之間、在1,000da和100,000da之間、在1,000da和90,000da之間、在1,000da和80,000da之間、在1,000da和70,000da之間、在1,000da和60,000da之間、在1,000da和50,000da之間、在1,000da和40,000da之間、在1,000da和30,000da之間、在1,000da和20,000da之間或在1,000da和10,000da之間的分子量。
在某些實施方案中，三-嵌段聚合物被選擇成具有165,320da、86,660da、82,660da、62,280da、60,440da、47,330da、43,330da、40,760da、39,464da、32,640da、30,220da、23,732da、23,665da、22,760da、21,380da、19,732da、17,820da、15,866da、14,920da、14,856da、11,866da、11,690da、9,752da、8,928da、7,933da、5,964da、5,876da或3,938da的分子量。
在某些實施方案中，三-嵌段是式(i)的聚合物，其中x在2和300之間。
在某些實施方案中，本發(fā)明的三-嵌段是具有在0.05和8之間的po/cl比率的聚合物。在某些實施方案中，該比率在0.1和5之間、在0.1和4之間、在0.1和3之間、在0.1和2之間、在0.1和1之間、在0.1和0.9之間、在0.1和0.8之間、在0.1和0.7之間、在0.1和0.6之間、在0.1和0.5之間、在0.1和0.4之間、在0.1和0.3之間、在0.1和0.2之間、在0.2和5之間、在0.3和5之間、在0.4和5之間、在0.5和5之間、在0.6和5之間、在0.7和5之間、在0.8和5之間、在0.9和5之間、在1和5之間、在2和5之間、在3和5之間或在4和5之間。
在某些實施方案中，本發(fā)明的三-嵌段是具有在10個和2,000個之間的己內(nèi)酯單元的聚合物。在某些實施方案中，己內(nèi)酯單元數(shù)在10和2,000之間、在10和1,000之間、在10和900之間、在10和800之間、在10和700之間、在10和600之間、在10和500之間、在10和400之間、在10和300之間、在10和200之間、在10和100之間、在10和350之間、在10和170之間、在10和113之間、在10和85之間、在10和68之間、在10和37之間、在10和17之間、在26和520之間、在26和260之間、在26和173之間、在26和130之間、在26和104之間、在26和52之間、在35和690之間、在35和345之間、在35和230之間、在35和173之間、在35和138之間、在35和69之間、在69和1380之間、在69和690之間、在69和460之間、在69和345之間、在69和276之間或在69和138之間。
在某些實施方案中，己內(nèi)酯單元數(shù)選自1380、690、520、460、345、340、276、260、230、173、170、138、130、113、104、85、69、68、52、35、34、26以及17。
在某些實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的三-嵌段聚合物中的ppo單元數(shù)是34、52、69或138。
在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的三-嵌段聚合物選自在以下表1中列出的那些：
表1：根據(jù)本發(fā)明的三-嵌段聚合物
還提供根據(jù)本發(fā)明的聚合物，該聚合物是在表1中列出的聚合物中的一種或更多種。在某些實施方案中，聚合物選自編號為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27以及28的聚合物。在某些實施方案中，聚合物是聚合物編號1、或編號2、或編號3、或編號4、或編號5、或編號6、或編號7、或編號8、或編號9、或編號10、或編號11、或編號12、或編號13、或編號14、或編號15、或編號16、或編號17、或編號18、或編號19、或編號20、或編號21、或編號22、或編號23、或編號24、或編號25、或編號26、或編號27、或編號28。在其他實施方案中，聚合物選自聚合物編號1、和/或編號2、和/或編號3、和/或編號4、和/或編號5、和/或編號6、和/或編號7、和/或編號8、和/或編號9、和/或編號10、和/或編號11、和/或編號12、和/或編號13、和/或編號14、和/或編號15、和/或編號16、和/或編號17、和/或編號18、和/或編號19、和/或編號20、和/或編號21、和/或編號22、和/或編號23、和/或編號24、和/或編號25、和/或編號26、和/或編號27、和/或編號28。
在某些實施方案中，聚合物是以下表2中的聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的聚合物是預(yù)聚合的、擴鏈的并且獲得高分子量。聚合物可以任選地被交聯(lián)。為了增加產(chǎn)生的聚合物的分子量，封端的aba三-嵌段或ab二-嵌段(其可以用羥基基團(tuán)、胺基團(tuán)、硫醇基團(tuán)或羧酸基團(tuán)來封端)使用以下來擴鏈：雙官能化合物例如二異氰酸酯、二羧酸化合物或二羧酸的衍生物例如二?；u化物以及能夠與aba三-嵌段或ab二-嵌段的端基反應(yīng)的任何其他基團(tuán)。由擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑與根據(jù)本發(fā)明的aba三-嵌段或ab二-嵌段的反應(yīng)形成的產(chǎn)物將取決于在aba三-嵌段或ab二-嵌段(或相關(guān)的多個二-嵌段)上的親核(或親電)部分(通常末端)和在擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑上的親電(或親核)部分的化學(xué)性質(zhì)。反應(yīng)產(chǎn)物可以廣泛地變化以產(chǎn)生不同的部分，例如尿烷基團(tuán)、酯基團(tuán)、脲基團(tuán)以及酰胺基團(tuán)，以及許多其他的基團(tuán)。例如，在aba-三嵌段(羥基終止的)與二異氰酸酯擴鏈劑反應(yīng)的情況下，產(chǎn)物是尿烷擴鏈的聚合物。在胺基團(tuán)終止的情況下，aba-三嵌段與二異氰酸酯擴鏈劑反應(yīng)，產(chǎn)物是脲。在羧酸基團(tuán)終止的情況下，aba三-嵌段(其可以被轉(zhuǎn)化成酸酐或?；u化物)與胺或異氰酸酯終止的擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑反應(yīng)，產(chǎn)物是酰胺。在某些實施方案中，親核性封端的三-嵌段用二異氰酸酯化合物來擴鏈以便產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的擴鏈的聚合物，然而如上文解釋的化學(xué)方法可以極大地變化。
在諸如膜(film)和纖維的結(jié)構(gòu)的情況下，擴鏈劑被用于為三-嵌段提供更大的分子量，因此增強機械性質(zhì)和結(jié)構(gòu)完整性。
在凝膠、液體聚合物和/或粘稠溶液的情況下，擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑不僅提供高的分子量、粘度控制和結(jié)構(gòu)完整性，而且提供與這些聚合物在水中的溶解度和/或分散性一致的水溶解度/分散性以及將這些聚合物遞送到患者體內(nèi)的部位。因此，擴鏈劑和偶聯(lián)劑可以被用于提供許多益處，而不使用可能妨礙有益的形態(tài)和機械效應(yīng)的縮短a嵌段的方法。
除了被擴鏈或偶聯(lián)之外，根據(jù)本發(fā)明的聚合物還可以被交聯(lián)。交聯(lián)劑可以類似于本發(fā)明中使用的擴鏈劑和偶聯(lián)劑，除了與僅包含兩個反應(yīng)性官能團(tuán)的擴鏈劑和偶聯(lián)劑相比，交聯(lián)劑包含至少三個反應(yīng)性官能團(tuán)。
在據(jù)此公開的本發(fā)明的某些方面中，存在于aba三-嵌段或ab二-嵌段中的a片段不僅可以包含可降解組分，而且可以包含旨在致使聚合物具有另外的有利特征的組分。這可以通過使ppob片段不僅與可生物降解的組分例如內(nèi)酯例如己內(nèi)酯反應(yīng)，而且與例如內(nèi)酰胺反應(yīng)來例示，其中酰胺基團(tuán)被并入聚合物主鏈中?？缮锝到獾慕M分和也可以是可生物降解的第二組分可以循序地或一起被并入鏈中。
在本發(fā)明的某些方面中，擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑可以包含旨在致使聚合物具有另外的有利特征的組分。
在某些方面中，擴鏈劑和偶聯(lián)劑可以具有多于兩個反應(yīng)性官能團(tuán)，其中僅兩個在擴鏈或偶聯(lián)反應(yīng)的條件下是反應(yīng)性的。其余的未反應(yīng)的反應(yīng)性官能團(tuán)可以保持未反應(yīng)的，致使最終聚合物具有另外的有利的性質(zhì)，或可以在其他條件下反應(yīng)，導(dǎo)致使擴鏈的或偶聯(lián)的聚合物交聯(lián)，或使聚合物能夠共價結(jié)合至另一個分子，例如藥物。當(dāng)制造由本發(fā)明的聚合物組成的最終產(chǎn)物時，此分階段的方法也可以是有利的，利用聚合物的熱塑性質(zhì)，使聚合物僅在稍后的階段交聯(lián)。其還可以使生物活性分子能夠稍后及時地結(jié)合和/或在由本發(fā)明的聚合物形成的產(chǎn)物的特定的區(qū)域結(jié)合。
在某些方面中，aba三-嵌段和ab二-嵌段可以用一個或兩個雙鍵來封端，所述反應(yīng)性雙鍵能夠在它們之間反應(yīng)，使本發(fā)明的聚合物聚合和/或交聯(lián)。聚合和/或交聯(lián)反應(yīng)可以遵循已知的任何聚合機制，并且反應(yīng)可以通過能夠引發(fā)反應(yīng)的任何因素來觸發(fā)。在自由基聚合反應(yīng)的情況下，反應(yīng)可以使用自由基催化劑例如過氧化苯甲酰(bpo)或偶氮丁腈(aibn)以及許多其他的，或通過紫外輻射來引發(fā)，在紫外輻射的情況下，對應(yīng)的光引發(fā)劑將被添加至系統(tǒng)。在某些實施方案中，在c＝c封端的三-嵌段或二-嵌段之間的反應(yīng)可以通常使用雙官能的胺或硫醇，通過使它們經(jīng)由其他機制例如邁克爾加成反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)來實現(xiàn)。任何機制和路徑可以單獨地或與其他組合地、以及在使用三-嵌段和/或二-嵌段時、以及在其組合的情況下來使用。
在據(jù)此公開的本發(fā)明的某些方面中，聚合物可以被用于制造用于以下的纖維：在各種應(yīng)用中例如在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中、在多樣化的領(lǐng)域例如醫(yī)用紡織品中、在許多醫(yī)療裝置、植入物和假體中、在傷口閉合場所中，以及許多其他的。在某些實施方案中，據(jù)此公開的聚合物可以被用于制造縫線和釘。
本發(fā)明的聚合物可以被制造成具有各種厚度和長度的纖維。產(chǎn)生覆蓋廣泛范圍的直徑的纖維，通常在100微米(5-0usp大小)至600微米(2usp大小)范圍內(nèi)?？梢灶愃频禺a(chǎn)生具有更小和更大直徑的纖維?；诒景l(fā)明的聚合物產(chǎn)生的纖維具有數(shù)百mpa的強度，典型地在300mpa和600mpa之間。
因此，本發(fā)明還提供聚合物纖維，所述纖維包含本發(fā)明的材料中的任一種或其任何組合。
還提供包含根據(jù)本發(fā)明的至少一種聚合物材料的醫(yī)療裝置和植入物。在某些實施方案中，醫(yī)療裝置是縫線，縫線經(jīng)過由本發(fā)明的聚合物的組成可以確定的時間段后保留縫線的初始強度的大部分。在某些實施方案中，醫(yī)療裝置是縫線，縫線經(jīng)過三個月或四個月的時間段后保留縫線的初始強度的大部分，并且經(jīng)過六個月至九個月的時間段后生物降解。
本發(fā)明的另外的目的是提供可生物降解的聚合物膜，每種膜包含根據(jù)本發(fā)明的材料。
還提供呈選自以下的形式的裝置：膜、纖維、絲、網(wǎng)狀物、膜狀物(membrane)、棒、涂層、紡織織物、無紡布結(jié)構(gòu)(non-wovenstructure)或凝膠。
在某些實施方案中，裝置是呈選自以下的形式：醫(yī)用紡織品、醫(yī)療裝置、植入物、假體、傷口愈合裝置、涂層、縫線、網(wǎng)狀物和釘。
本發(fā)明還預(yù)期主要用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的可生物降解的聚合物物體，所述可生物降解的聚合物物體具有不同的幾何形狀例如但不限于棒、平板、球體以及圓柱體，全部覆蓋寬范圍的尺寸。
還提供用于用作醫(yī)療裝置的涂層的本發(fā)明的可生物降解的聚合物材料，其中所述醫(yī)療裝置可以是聚合物材料、金屬材料、陶瓷材料或任何其他材料。
本發(fā)明的另外的目的是提供用于用作金屬醫(yī)療裝置例如支架、心臟瓣膜的金屬部分以及許多其他的涂層的聚合物材料。
還提供用于用作諸如金屬支架的裝置的覆蓋物的本發(fā)明的可生物降解的聚合物材料，從而使用本發(fā)明的聚合物形成不同類型的被覆蓋的支架。
還提供以纖維構(gòu)造的本發(fā)明的可生物降解的聚合物材料。
本發(fā)明的另外的目的是提供用于用作傷口閉合裝置例如縫線和釘?shù)木酆衔锊牧希鼍酆衔锊牧峡梢砸远喾N組合物而產(chǎn)生，每種組合物尤其基于聚合物材料的強度、柔性以及生物可降解性被合適地構(gòu)造或調(diào)節(jié)以用于特定的應(yīng)用。
因此，還預(yù)期醫(yī)療裝置、元件或器械，其包含本發(fā)明的至少一種三-嵌段或二-嵌段聚合物或由本發(fā)明的至少一種三-嵌段或二-嵌段聚合物組成。
在某些實施方案中，提供由選自式i或式ii或式iii或式iv或式v的聚合物或表1中的聚合物的聚合物制成的縫線。由本發(fā)明的材料制造的縫線在體內(nèi)呈現(xiàn)高的拉伸強度，在愈合時間段期間支撐傷口，同時呈現(xiàn)被調(diào)整的降解。另外，縫線易于處理，提供最優(yōu)的結(jié)安全性(knotsecurity)并且能夠在打結(jié)時保持組織層而對組織不是有害的。另外，縫線對在體內(nèi)收縮是抗性的并且在服務(wù)其目的之后在最少或沒有組織反應(yīng)下被吸收。
還提供由選自式i或式ii或式iii或式iv或式v的聚合物或表1中的聚合物的聚合物制成的用于醫(yī)藥用途(medicinaluse)的釘。
本發(fā)明還提供用于人類或非人類受試者的外科程序的根據(jù)本發(fā)明的縫線或釘。
在另一方面中，本發(fā)明提供用于外科手術(shù)例如整容外科、美容外科、矯形外科、軟組織固定、傷口閉合的縫線，所述縫線是呈單個的、不間斷的、柔性的、長形的絲的形式，絲包含根據(jù)式i或式ii或式iii或式iv或式v的材料或表1中的聚合物。
在某些實施方案中，縫線是由本發(fā)明的單股材料制成的單絲縫線。
在其他實施方案中，縫線是由多根絲制成的復(fù)絲縫線，每根絲包含本發(fā)明的材料，該材料可以是相同的或不同的。在涉及復(fù)絲縫線時，單獨的絲可以被扭曲或編織在一起以提供較大的拉伸強度、可撓性(pliability)和柔性。
在某些實施方案中，本發(fā)明的縫線或醫(yī)療裝置或元件可以涂覆有至少一種涂層材料以增加縫線處理特性、可降解性、體內(nèi)穩(wěn)定性以及其他性質(zhì)。至少一種涂層材料可以選自活性材料和非活性材料。在某些實施方案中，活性材料選自各種生物活性劑(bioactiveagent)。示例性生物活性劑包括例如抗凝劑，例如肝素和硫酸軟骨素；溶纖物(fibrinolytics)，例如tpa、纖溶酶、鏈激酶、尿激酶以及彈性蛋白酶；甾體和非甾體抗炎劑例如氫化可的松、地塞米松、強的松龍、甲基強的松龍、異丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、托美??；鈣通道阻滯劑，例如地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米；抗氧化劑，例如抗壞血酸、胡蘿卜素類以及α-生育酚、別嘌呤醇、曲美他嗪；抗生素，例如羥甲硫脲和預(yù)防感染的其他抗生素；促進(jìn)腸能動性的促動力劑；防止膠原交聯(lián)的劑，例如順式羥基脯氨酸和d-青霉胺；以及防止肥大細(xì)胞脫顆粒的劑，如色甘酸二鈉，以及許多其他的。
除了通常呈現(xiàn)與促進(jìn)傷口愈合或減少感染或具有止血性質(zhì)有關(guān)的有利的藥理學(xué)活性的上文的劑之外，其他生物活性劑還可以通過本發(fā)明的聚合物來遞送，所述其他生物活性劑包括例如氨基酸、肽、包括酶的蛋白質(zhì)、碳水化合物、生長因子、抗生素(治療特定的微生物感染)、抗癌劑、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、包括抗體的免疫學(xué)劑、包括反義劑(antisenseagent)的核酸、生育藥、精神藥物以及局部麻醉藥，以及許多另外的劑。
在某些實施方案中，非活性材料選自染料、聚合物材料、增稠劑、影響親水性的劑、影響潤滑性的劑及其他材料。
本發(fā)明提供許多種縫線材料，該縫線材料為外科醫(yī)生提供縫線的工具箱選擇，其可以被個性化和選擇成用于各種目的并且滿足源自外科手術(shù)類型、手術(shù)部位、被手術(shù)的受試者的健康狀況以及其他方面的特別的要求。雖然大部分外科醫(yī)生偏愛使用特定類型的縫線，但是除非特定的環(huán)境另外要求，否則本領(lǐng)域熟練的外科醫(yī)生將知道基于以下中的一種或更多種選擇本發(fā)明的合適的縫線：患者特異性因素，例如健康狀態(tài)、存在感染等；特定的組織或器官的愈合特性；組織支撐所需要的時間段和此類支撐的程度；以及外科程序的類型、傷口的嚴(yán)重程度以及與外科醫(yī)生的專業(yè)知識有關(guān)的其他參數(shù)。
本發(fā)明的聚合物可以通過任何現(xiàn)有制造技術(shù)來制造，現(xiàn)有制造技術(shù)例如擠出、壓縮模制、注射模制、浸漬涂覆、溶劑澆鑄、許多3d印刷技術(shù)中的任何，并且如果聚合物將被調(diào)整，那么其對于所使用的特定的制造技術(shù)是相容的。
在本發(fā)明的某些實施方案中，聚合物材料選自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段并且b是聚(環(huán)氧丙烷)片段。
在某些實施方案中，聚合物材料分別使用擴鏈劑(或鍵)、偶聯(lián)片段(或鍵)或交聯(lián)片段(或鍵)任選地被擴鏈、偶聯(lián)或交聯(lián)。
在某些實施方案中，聚合物材料任選地被擴鏈和/或偶聯(lián)和/或交聯(lián)。
在某些實施方案中，a是包含脂肪族酯單元的聚合物。
在某些實施方案中，a是包含衍生自羥基酸單元、羥基酸的相關(guān)的酯或內(nèi)酯的脂肪族酯單元的聚合物。
在某些實施方案中，a是包含以下的聚合物：乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或選自由以下組成的組的相關(guān)的脂肪族羥基羧酸或脂肪族羥基羧酸酯(內(nèi)酯)：β-丙內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊二酸內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、α,α-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、三亞甲基碳酸酯、γ-丁內(nèi)酯、對二噁烷酮、1,4-二氧雜環(huán)庚-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮；α-羥基丁酸、α-羥基戊酸、α-羥基異戊酸、α-羥基己酸、α-羥基-α-乙基丁酸、α-羥基異己酸、α-羥基-α-甲基戊酸、α-羥基庚酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸、水楊酸的環(huán)狀酯及其混合物。
在某些實施方案中，a包含聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)或聚己內(nèi)酯及其組合。
在某些實施方案中，b嵌段包含羥基、羧酸或胺終止的聚環(huán)氧丙烷片段。
在某些實施方案中，在本發(fā)明聚合物中使用的aba三嵌段或ab二嵌段使用與三嵌段或二嵌段的封端基團(tuán)反應(yīng)的雙官能化合物來擴鏈或偶聯(lián)。在某些實施方案中，所述雙官能化合物是二異氰酸酯。在某些實施方案中，所述二異氰酸酯是六亞甲基二異氰酸酯(hdi)。
在某些實施方案中，所述雙官能擴鏈劑或偶聯(lián)劑包含具有需要的官能度的兩個分子和連接所述兩個分子的在中間的分子。在某些實施方案中，連接所述兩個分子的在中間的所述分子是聚氧化烯。在某些實施方案中，連接所述兩個分子的在中間的所述分子是聚酯。
在某些實施方案中，所述聚氧化烯是聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚四氫呋喃及其組合和其共聚物。
在某些實施方案中，所述聚酯是聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙醇酸及其組合和其共聚物。
在某些實施方案中，所述雙官能化合物是二異氰酸酯。在某些實施方案中，所述二異氰酸酯是六亞甲基二異氰酸酯(hdi)。
在某些實施方案中，所述aba三嵌段使用具有三或更高的官能度的交聯(lián)劑來交聯(lián)。
在某些實施方案中，所述ab二嵌段使用具有三或更高的官能度的偶聯(lián)劑來偶聯(lián)。在某些實施方案中，aba三嵌段首先被擴鏈并且然后交聯(lián)或偶聯(lián)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物具有以下結(jié)構(gòu)：
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-
其中
a、b和m各自是正整數(shù)，
j是0至10，
r'選自c2-c12亞烷基基團(tuán)、環(huán)烷基、含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基、含芳基的基團(tuán)、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基六亞甲基、對亞苯基、含聚(環(huán)氧乙烷)的片段、富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈、聚丙烯、富含聚丙烯的鏈、聚四亞甲基、富含聚四亞甲基的鏈、聚己內(nèi)酯以及富含聚己內(nèi)酯的鏈，并且
r1是h或ch3。
在某些實施方案中，r'是六亞甲基基團(tuán)(c6亞烷基基團(tuán))，j＝4并且r1是h。
在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物具有以下一般結(jié)構(gòu)：
-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-
其中
r、k和m各自是正整數(shù)，
j是0至10，
r'選自c2-c12亞烷基基團(tuán)、環(huán)烷基、含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基基團(tuán)、含芳基的基團(tuán)、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基六亞甲基、對亞苯基、含聚(環(huán)氧乙烷)的片段以及富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈，
r”'是包含選自以下的片段的聚氧化烯鏈：聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)、富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈、聚丙烯、富含聚丙烯的鏈、聚四亞甲基、富含聚四亞甲基的鏈、聚己內(nèi)酯以及富含聚己內(nèi)酯的鏈，并且
r1是h或ch3。
在某些實施方案中，擴鏈劑或偶聯(lián)劑具有下式：
l-oc-r”-co-l
其中
r”選自c0-c12亞烷基基團(tuán)、羥基或羧酸取代的亞烷基基團(tuán)、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或含羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)或包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)或含(環(huán)氧乙烷)的或富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈的聚(氧化烯)鏈，并且
每個l選自羥基、鹵素例如cl、i或br，或可以由羥基基團(tuán)(例如烷基、苯基、芐基或被取代的烷基基團(tuán)、被取代的苯基基團(tuán)或被取代的芐基基團(tuán))制備的酯基團(tuán)，包括活化的酯基團(tuán)例如甲苯磺?；鶊F(tuán)、甲磺?；鶊F(tuán)或相關(guān)的活化的基團(tuán)。
在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的聚合物的po/cl比率在從約0.05至約100或更大、從約0.1至100、從約0.1至約30或更大、從約0.1至約10、或從約0.2至約10、從約0.3至約10的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，po/cl比率可以落在這些范圍之外，取決于期望的聚合物的最終特性。
如本文所使用的，術(shù)語“預(yù)聚合的”被用于描述在使用之前例如在被引入待治療的患者或被施用至待治療的患者之前，已經(jīng)完全聚合的根據(jù)本發(fā)明的聚合物。根據(jù)本發(fā)明的預(yù)聚合的聚合物與可以原位即在患者中在起作用的部位處聚合的聚合物形成對比。本發(fā)明的預(yù)聚合的聚合物被用于產(chǎn)生預(yù)形成的結(jié)構(gòu)和非預(yù)形成的組合物兩者，所述預(yù)形成的結(jié)構(gòu)例如具有一維、二維或三維結(jié)構(gòu)的組合物，例如纖維、膜、網(wǎng)狀物、涂層、膜狀物、圓柱體、球體、棒、塊、管、珠、泡沫或環(huán)等等和相關(guān)的結(jié)構(gòu)；所述非預(yù)形成的組合物例如通常為單體的或低聚的反應(yīng)性前體、噴霧劑、凝膠、液體聚合物、粘稠溶液以及分散體，以及其他。
術(shù)語“交聯(lián)的”或“交聯(lián)劑”被用于描述通常為三官能或更多的、將aba三-嵌段或ab二-嵌段共價結(jié)合至在本發(fā)明的聚合物中的其他三-嵌段、二-嵌段或其他部分的劑。如本文所使用的，交聯(lián)劑指的是通常包含至少三個(3)反應(yīng)性部分，例如親核性和/或親電性部分或可以使聚合物反應(yīng)和交聯(lián)的諸如雙鍵的部分的化學(xué)化合物。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)劑具有至少三個相同類型的部分，例如親核性部分、親電性部分或引發(fā)自由基的部分，以便有助于交聯(lián)劑與根據(jù)本發(fā)明的三-嵌段和二-嵌段的反應(yīng)。在許多方面中，交聯(lián)劑與在本發(fā)明中的擴鏈劑相關(guān)，除了擴鏈劑僅包含兩個反應(yīng)性部分，而交聯(lián)劑包含至少三個反應(yīng)性部分。
可以被用于本發(fā)明的示例性交聯(lián)劑包括以下的交聯(lián)劑：所述交聯(lián)劑包含至少三個異氰酸酯部分例如異氰脲酸酯以及許多其他的、或反應(yīng)性部分的混合物，例如羧酸和羥基基團(tuán)(實例是檸檬酸，以及許多其他的)和胺基團(tuán)及其組合(實例是選定的氨基酸和許多低聚肽，或包含能夠與三嵌段和二嵌段的末端基團(tuán)反應(yīng)的多個基團(tuán)的許多低聚物，例如丙烯酸的低聚物)。另外，三嵌段和二嵌段可以用異氰酸酯基團(tuán)來封端，無論端基是否是oh、cooh、nh2或sh。這可以通過使三嵌段或二嵌段與二異氰酸酯例如hdi反應(yīng)來實現(xiàn)，從而產(chǎn)生能夠與所述化合物反應(yīng)的大分子二異氰酸酯(macrodiisocyanate)。在所述化合物中，任何三醇或大于三醇，任何三酸或大于三酸，任何三胺或大于三胺，以及三硫醇和大于三硫醇，及其組合產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的聚合物。
ab二-嵌段與交聯(lián)劑的反應(yīng)可以產(chǎn)生星形分子，或在其他情況下不同的結(jié)構(gòu)，例如梳狀聚合物，例如但不是交聯(lián)體系本身。由于ab二-嵌段通常每分子將僅包含一個反應(yīng)性部分(除了在其中兩個嵌段中的一個包含繼初始形成ab二-嵌段之后可以被除去并且然后反應(yīng)的阻斷基團(tuán)的情況下)，使用交聯(lián)劑將產(chǎn)生預(yù)先確定的結(jié)構(gòu)，例如星形分子或梳狀分子。將另外的部分包含在或并入交聯(lián)劑可以與其反應(yīng)的二-嵌段中將產(chǎn)生類似于用本發(fā)明的aba三-嵌段產(chǎn)生的更精密的(elaborate)交聯(lián)體系。
術(shù)語“非交聯(lián)的”、“大體上非交聯(lián)的”、“交聯(lián)的”或“大體上交聯(lián)的”被用于描述呈現(xiàn)或顯示大體上不存在交聯(lián)、或在其他實施方案中大體上交聯(lián)的根據(jù)本發(fā)明的聚合物。根據(jù)本發(fā)明的聚合物在傷口閉合區(qū)域中成功地表現(xiàn)，例如縫線和釘，作為可降解的加強結(jié)構(gòu)，例如在疝補片(herniamesh)的情況下，作為裝置、假體和植入物的涂層。在本發(fā)明的某些實施方案中，裝置、假體和植入物可以是部署在體內(nèi)的任何系統(tǒng)中的任何類型的支架。被認(rèn)為是大體上非交聯(lián)的根據(jù)本發(fā)明的聚合物包含小于約1.0％交聯(lián)，按重量計小于約0.5％交聯(lián)、按重量計小于約0.1％交聯(lián)、按重量計小于約0.05％交聯(lián)被有利地用于本發(fā)明。如本文所使用的，提到1.0％、0.5％、0.1％等等交聯(lián)指的是可以在本發(fā)明的聚合物中發(fā)現(xiàn)的交聯(lián)劑的按重量計的量。在其他實施方案中，聚合物可以是交聯(lián)的，即它們可包含大體上比按重量計1.0％交聯(lián)劑更多的交聯(lián)劑。
根據(jù)本發(fā)明的聚合物組合物任選地是擴鏈的而不是交聯(lián)的，但是除了擴鏈之外，還可以是交聯(lián)的。還可能的是產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的、非擴鏈的聚合物。在某些實施方案中，聚合物是擴鏈的和交聯(lián)的兩者。在某些實施方案中，聚合物是偶聯(lián)的和交聯(lián)的兩者。在某些實施方案中，聚合物是擴鏈的、偶聯(lián)的和交聯(lián)的。
本發(fā)明的聚合物中使用的aba三-嵌段或ab二-嵌段可以是擴鏈的。使用的擴鏈劑是與三嵌段的封端基團(tuán)反應(yīng)以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的擴鏈的聚合物的雙官能化合物。在某些實施方案中，使用具有多于兩個官能團(tuán)的擴鏈劑，條件是所述官能團(tuán)中的僅兩個能夠在擴鏈反應(yīng)期間反應(yīng)。其余的未反應(yīng)的官能團(tuán)可以保持原樣，或?qū)⒃跀U鏈反應(yīng)發(fā)生之后或在其他條件下反應(yīng)。在某些實施方案中，當(dāng)三嵌段或二嵌段包含能夠與不同基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)時，反應(yīng)可以同時進(jìn)行。
在本發(fā)明中，被包含在根據(jù)本發(fā)明的聚合物中的擴鏈劑的量可以變化。因此，擴鏈劑與在本發(fā)明聚合物中的aba三-嵌段的摩爾比從約0.5變化至約2.0(從約1:2至約2:1)，基于雙官能擴鏈劑的摩爾數(shù)和aba三-嵌段的摩爾數(shù)，從約0.8變化至約1.2或約1.0。在二-嵌段的情況下，擴鏈劑與ab二-嵌段的摩爾比從約0.25變化至約1.0，或從約0.5變化至1.0。當(dāng)與二-嵌段一起使用時，擴鏈劑更精確地被描述為偶聯(lián)劑，因為它們將兩個二-嵌段偶聯(lián)在一起以形成二-二嵌段(di-diblock)。應(yīng)注意，在合成擴鏈的聚合物中，與雙官能的三-嵌段或二-嵌段反應(yīng)以產(chǎn)生聚合物的擴鏈劑的量通常略微高于預(yù)計被包含在最終合成的聚合物中的量。在某些實施方案中，可以使用具有多于兩個官能團(tuán)的偶聯(lián)劑，條件是所述官能團(tuán)中的僅兩個能夠在偶聯(lián)反應(yīng)期間反應(yīng)。其余的未反應(yīng)的官能團(tuán)可以保持原樣，或?qū)⒃跀U鏈反應(yīng)發(fā)生之后或在其他條件下反應(yīng)。在某些實施方案中，當(dāng)三嵌段或二嵌段包含能夠與不同基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)時，反應(yīng)可以同時進(jìn)行。
在本發(fā)明中使用的擴鏈劑，任選地包含按重量計不大于約1％的交聯(lián)化合物(此類術(shù)語表示可以與三-嵌段的封端基團(tuán)反應(yīng)并且在擴鏈劑樣品中通常呈現(xiàn)為合成或產(chǎn)生擴鏈劑的副產(chǎn)物的包含至少3個官能團(tuán)的化合物)，按重量計小于約0.5％的三官能化合物或按重量計小于0.1％。在某些實施方案中，可能的是使用包含實際上盡可能少的三官能(或更高官能度)化合物的雙官能擴鏈劑。另外，由于合成本發(fā)明的聚合物的組成參數(shù)(compositionalparameter)以及實驗參數(shù)兩者，將導(dǎo)致使聚合物交聯(lián)的副反應(yīng)的發(fā)生是可忽略的。當(dāng)然，在單獨使用交聯(lián)劑(單獨地或加上擴鏈劑)的某些實施方案中，包括在上文描述的重量范圍之外的重量百分比的交聯(lián)劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在被用于諸如纖維、涂層、網(wǎng)狀物以及膜的結(jié)構(gòu)的聚合物的情況下，擴鏈劑可以是疏水性的。在被用于諸如水凝膠、水溶性凝膠、分散體或粘稠溶液的體系的聚合物的情況下，擴鏈劑可以是高度水溶性的。合適的水溶性擴鏈劑包括例如聚環(huán)氧乙烷二異氰酸酯或聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)共聚物二異氰酸酯，聚乙二醇或聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)共聚物鏈分子量在從約200至約20,000或更多的范圍內(nèi)，優(yōu)選的分子量在從約600至約15,000的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在從約600至約10,000的范圍內(nèi)，并且甚至更優(yōu)選地在從約600至約3,000的范圍內(nèi)。在其中優(yōu)選的實施方案是呈液體形式的非水溶性聚合物的情況下，擴鏈劑還可以是大體上非水溶性的。擴鏈劑在根據(jù)本發(fā)明的水凝膠和凝膠和/或粘稠溶液中的作用是促進(jìn)增強的親水性，并且在某些情況下允許聚合物的水溶性/分散性并且影響其粘度，以努力提供容易地可遞送至患者的體內(nèi)的部位的聚合物并且還精細(xì)調(diào)節(jié)降解的動力學(xué)、這些聚合物的稀釋和/或溶解，以獲得最優(yōu)的停留時間并且增強聚合物作為組織平面之間的屏障的性能。
在某些實施方案中，通過利用擴鏈劑而不是交聯(lián)劑，本發(fā)明的聚合物大體上是非交聯(lián)的并且具有以下優(yōu)點：具有優(yōu)良的結(jié)構(gòu)完整性和諸如強度和柔性的特性，這些對于產(chǎn)生纖維是有利的。
術(shù)語“擴鏈的”被用于描述根據(jù)本發(fā)明的聚合物，其中基礎(chǔ)的三-嵌段或二-嵌段與雙官能擴鏈劑反應(yīng)以增加本發(fā)明聚合物的分子量。在某些優(yōu)選的實施方案(特別是呈纖維和膜的形式)中，本發(fā)明的聚合物大體上是非交聯(lián)的，而是擴鏈的以提供足夠高的分子量的聚合物鏈，以增強最終聚合物纖維或膜組合物的強度和完整性以及影響降解速率。
用于本發(fā)明的合適的擴鏈劑包括以下通式的二異氰酸酯：
o＝c＝n-r'-n＝c＝o
其中
r'選自c2-c12亞烷基基團(tuán)、c2-c8亞烷基基團(tuán)、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、異佛爾酮、賴氨酸、4,6'-亞二甲苯基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基六亞甲基或?qū)啽交?/p>
二異氰酸酯的等效物也可以被用作本發(fā)明的擴鏈劑。
另外的擴鏈劑可以包括大分子二異氰酸酯，所述大分子二異氰酸酯包括異氰酸酯終止的聚(氧化烯)，所述異氰酸酯終止的聚(氧化烯)包括包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)和聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)以及其他的異氰酸酯終止的聚合物。
用于本發(fā)明的另外的擴鏈劑包括例如根據(jù)下式的那些：
l-co-r”-co-l
其中
r”選自c0至c12亞烷基基團(tuán)、c2至c8亞烷基基團(tuán)、羥基或羧酸取代的亞烷基基團(tuán)、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或含羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)或包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)或其他富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈的聚(氧化烯)鏈，并且
每個l獨立地是羥基、鹵素例如cl、i或br，或可以由羥基基團(tuán)(例如烷基、苯基、芐基或被取代的烷基基團(tuán)、被取代的苯基基團(tuán)或被取代的芐基基團(tuán))制備的酯基團(tuán)，包括活化的酯基團(tuán)例如甲苯磺?；鶊F(tuán)、甲磺?；鶊F(tuán)或相關(guān)的活化的基團(tuán)。
術(shù)語“強度”、“機械強度”、“爆破強度”或“充分的縫線保持能力(sufficientsuture-holdingability)”描述本發(fā)明聚合物的有利的機械和/或物理特性，并且反映用于本發(fā)明的聚合物的以下事實：(通常作為纖維或具有足以在令人滿意的醫(yī)療裝置中形成或表現(xiàn)的機械強度，例如但不限于在諸如縫線、網(wǎng)狀物和釘?shù)膫陂]合區(qū)域中)。
在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的聚合物具有在約5mpa-35mpa的范圍內(nèi)的極限拉伸強度值和通常在約400％-2,000％的范圍內(nèi)的斷裂伸長率值。如果例如拉伸并且大體上定向以形成纖維，那么機械性質(zhì)將顯著地是較高的，如下文公開的。在其他實施方案中，由本發(fā)明的聚合物顯示的斷裂伸長率小得多，有時約100％、有時約50％、有時20％、有時5％、有時2％。
術(shù)語“結(jié)構(gòu)”被用于描述具有在體外被確定的形式、大小和尺寸的根據(jù)本發(fā)明的聚合物。通常，在被放置在待治療的患者體內(nèi)之后，所述形式、大小和尺寸將不明顯改變。在本發(fā)明的其他實施方案中，在被放置在體內(nèi)之后，結(jié)構(gòu)確實改變其形狀、大小和機械性質(zhì)。術(shù)語結(jié)構(gòu)不僅包括以傳統(tǒng)的方式的平坦的表面化結(jié)構(gòu)(即，膜)，而且還包括纖維、圓柱體、管、涂層、網(wǎng)狀物以及大體上不被該結(jié)構(gòu)已經(jīng)被放置到的患者的解剖學(xué)改變的其他三維結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的某些實施方案中，aba三-嵌段或ab二-嵌段是通常包含衍生自如上文描述的各種單體的脂肪族酯單元并且在a嵌段中包含聚(羥基酸)聚合物并且在b嵌段中包含聚(環(huán)氧丙烷)聚合物的單元。然而，a嵌段大體上是可生物降解的并且大小在從一個單體單元至多達(dá)約400個或更多個單體單元的范圍內(nèi)，并且大小在從約4個至約50個單元、從約6個至約30個單元或從約8個至16個單元的范圍內(nèi)。a嵌段衍生自呈己內(nèi)酯反應(yīng)物、乙交酯反應(yīng)物或丙交酯反應(yīng)物的形式的己內(nèi)酯、乙醇酸、乳酸或其混合物的單元。b嵌段是聚(環(huán)氧丙烷)。
aba三-嵌段或ab二-嵌段用親核性部分例如羥基基團(tuán)或胺基團(tuán)來封端?？蛇x擇地，這些三-嵌段和二-嵌段也可以用羧酸酯基團(tuán)來封端。在合適的地方用親核性封端基團(tuán)，aba三-嵌段或ab二-嵌段可以使用雙官能親電性化合物例如二異氰酸酯或二羧酸化合物(或二羧酸的衍生物例如酯或二酰基鹵化物)來容易地擴鏈。三-嵌段或二-嵌段用羥基基團(tuán)來封端，并且用二異氰酸酯化合物來擴鏈，以便產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的三嵌段和二嵌段用能夠聚合的c＝c鍵來封端。在某些實施方案中，三嵌段的末端中的僅一個用c＝c來封端，這使三嵌段能夠聚合，產(chǎn)生具有烯烴主鏈和側(cè)鏈的三嵌段鏈的聚合物。然后，側(cè)鏈的三嵌段的端基可以被原樣留下或被用于使聚合物進(jìn)一步衍生，包括使其與合適的且有利的生物活性分子交聯(lián)或綴合。
呈選自膜、纖維、涂層、網(wǎng)狀物以及其他預(yù)形成的結(jié)構(gòu)的形式的本發(fā)明的聚合物可以是以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚(羥基-羧酸)/聚(環(huán)氧丙烷)聚合物：
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-
并且
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-r”-o]-
是如上文所定義的。
部分
-co-r”-co-
可以衍生自許多二羧酸和三羧酸，包括例如檸檬酸、蘋果酸和酒石酸以及許多其他的，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、2,3-二甲基琥珀酸、戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3-甲基己二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二羧酸、1,10-癸烷二羧酸、1,11-十一烷二羧酸、1,12-十二烷二羧酸、馬來酸、富馬酸、二甘醇酸、氫粘康酸(hydromuconicacid)，以及其他的，包括這些酸的等效物。這些二羧酸和三羧酸可以被用于在受控制的條件下使aba三-嵌段擴鏈，使得大體上防止交聯(lián)。可選擇地，在本發(fā)明的某些方面中，使用三羧酸可以導(dǎo)致大體上的交聯(lián)。
在使用包含另外的羧酸基團(tuán)和/或其他極性基團(tuán)例如羥基基團(tuán)的二羧酸的情況下，如在檸檬酸或蘋果酸以及其他的情況下，這些將趨向于增強最終聚合物組合物的水溶性。
根據(jù)本發(fā)明的其他實施方案涉及具有以下一般結(jié)構(gòu)的聚合物組合物：
-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-
其中r、k和m是正整數(shù)，j是0至10，并且r”'、r'是c2至c12優(yōu)選地c2至c8亞烷基基團(tuán)、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基六亞甲基、對亞苯基或含聚(環(huán)氧乙烷)或富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈，r”'是雙官能鏈優(yōu)選地聚氧化烯鏈，例如聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)或其他富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈或聚(環(huán)氧丙烷)鏈或聚己內(nèi)酯鏈或二醇、二胺或二羧酸(與異氰酸酯基團(tuán)是反應(yīng)性的具有多種分子量和組成的oh、nh2或cooh終止的分子，在某些實施方案中，具有至少一個含c＝c的分子)或aba三-嵌段，其中a是聚酯單元并且b是二醇、二胺、二羧酸或含聚(氧化烯)或富含聚(氧化烯)的鏈并且r1是h或ch3。此類化合物的實例包括例如oh-終止的二醇分子，例如乙二醇、丁二醇；oh-終止的聚己內(nèi)酯鏈，分子量在從數(shù)百至多達(dá)數(shù)千或更多(4,000+)的范圍內(nèi)；聚(丙二醇)，分子量也在數(shù)百至數(shù)千或更多(8000+)的范圍內(nèi)；oh-終止的聚酯或低聚酯，例如oh-終止的聚(亞乙基琥珀酸酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)或多官能二醇如酒石酸(包含與異氰酸酯是反應(yīng)性的兩個oh基團(tuán)和兩個羧酸基團(tuán)，呈羧酸鹽形式的所述羧酸基團(tuán)將起增強組合物的總親水性的作用并且可以用于提供具有ph依賴性水溶性的材料)。
此類化合物的另外的實例包括：含胺的化合物(優(yōu)選地，二胺)例如乙二胺、六亞甲基二胺；氨基酸，例如賴氨酸(其中兩個胺基團(tuán)反應(yīng)，留下未反應(yīng)的羧酸基團(tuán))；和具有兩個反應(yīng)性氨基基團(tuán)的低聚肽；以及許多其他的。
雙官能的含羧酸的化合物的實例包括，例如草酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、癸二酸或富馬酸、馬來酸、cooh-終止的聚己內(nèi)酯、cooh-終止的聚酯或低聚酯例如cooh-終止的聚(亞乙基琥珀酸酯)或聚(六亞甲基己二酸酯)。此類化合物的另外的實例包括，例如含c＝c的基團(tuán)例如富馬酸(反式)和馬來酸(順式)，此類化合物經(jīng)由其cooh基團(tuán)與二異氰酸酯反應(yīng)，留下可用于通過不同的機制進(jìn)一步衍生的未反應(yīng)的雙鍵。更優(yōu)選地，r'是六亞甲基基團(tuán)(c6亞烷基基團(tuán))，r”'是聚(環(huán)氧乙烷)，j是4，并且r1是ch3。在某些實施方案中，整數(shù)r和k是相等的。
在被包含在預(yù)形成和非預(yù)形成材料例如纖維、膜、涂層、網(wǎng)狀物、粘稠溶液、懸浮液和凝膠以及其他中的根據(jù)本發(fā)明的各種材料中，聚合物可以包含如上文公開的aba三-嵌段或ab二-嵌段，所述aba三-嵌段或ab二-嵌段可以使用親水性或高度水溶性/水分散性的擴鏈劑或交聯(lián)劑來擴鏈、偶聯(lián)和/或交聯(lián)。就是在根據(jù)本發(fā)明的各種聚合物中使用的親水性擴鏈劑或偶聯(lián)劑允許這些聚合物組合物在水溶液中的遞送。
以下擴鏈劑或偶聯(lián)劑可以被用于制備據(jù)此公開的聚合物：
o＝c＝n-r'-n＝c＝o
其中
r'是c2至c12優(yōu)選地c2至c8亞烷基基團(tuán)、環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二環(huán)己基甲烷、環(huán)己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亞二甲苯基、3,5,5-三甲基環(huán)己基、2,2,4-三甲基六亞甲基或?qū)啽交?/p>
二異氰酸酯的等效物也可以被用作本發(fā)明的擴鏈劑。
合適的擴鏈劑可以包括水溶性大分子二異氰酸酯，所述大分子二異氰酸酯包括異氰酸酯終止的聚(氧化烯)二異氰酸酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)和含聚(環(huán)氧乙烷)和富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈的異氰酸酯終止的聚合物，其可以是水溶性或非水溶性的，以及其他的。
用于本發(fā)明的另外的擴鏈劑包括例如根據(jù)下式的那些：
l-oc-r”-co-l
其中r”是c0至c12亞烷基基團(tuán)、c2至c8亞烷基基團(tuán)或羥基或羧酸取代的亞烷基基團(tuán)、烯烴、環(huán)烷基、含羥基或羧酸的環(huán)烷基或含環(huán)烷基的基團(tuán)、芳基或含芳基的基團(tuán)或包含聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-共-聚(環(huán)氧丙烷)或其他含聚(環(huán)氧乙烷)或富含聚(環(huán)氧乙烷)的鏈的聚(氧化烯)鏈，并且每個l是羥基、鹵素例如cl、i或br或可以由羥基基團(tuán)(例如烷基、苯基、芐基或被取代的烷基基團(tuán)、被取代的苯基基團(tuán)或被取代的芐基基團(tuán))制備的酯基團(tuán)，包括活化的酯基團(tuán)例如甲苯磺?；鶊F(tuán)、甲磺?；鶊F(tuán)或相關(guān)的活化的基團(tuán)。應(yīng)注意，根據(jù)本發(fā)明的此方面的二酸還可以發(fā)現(xiàn)作為在根據(jù)本發(fā)明的某些aba三-嵌段和ab二-嵌段中的b嵌段的用途。
除了其特定的目的之外，本發(fā)明聚合物還可以被用于將生物活性組合物遞送至患者體內(nèi)的部位。特別有利的是，本發(fā)明聚合物可以被用于遞送可以用于增強傷口的愈合的生物活性劑，所述傷口由外科程序、疾病狀態(tài)或與待治療的組織相關(guān)的其他狀況產(chǎn)生。
可以依照根據(jù)本發(fā)明的方法被遞送的示例性生物活性劑包括例如抗凝劑，例如肝素和硫酸軟骨素；溶纖物，例如tpa、纖溶酶、鏈激酶、尿激酶以及彈性蛋白酶；甾體和非甾體抗炎劑例如氫化可的松、地塞米松、強的松龍、甲基強的松龍、異丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、托美??；鈣通道阻滯劑，例如地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米；抗氧化劑，例如抗壞血酸、胡蘿卜素類以及α-生育酚、別嘌呤醇、曲美他嗪；抗生素，特別地羥甲硫脲和預(yù)防感染的其他抗生素；促進(jìn)腸能動性的促動力劑；防止膠原交聯(lián)的劑，例如順式羥基脯氨酸和d-青霉胺；以及防止肥大細(xì)胞脫顆粒的劑，如色甘酸二鈉，以及許多其他的。
除了通常呈現(xiàn)與促進(jìn)傷口愈合或減少感染有關(guān)的有利的藥理學(xué)活性的上文的劑之外，其他生物活性劑還可以通過本發(fā)明的聚合物來遞送，所述其他生物活性劑包括例如氨基酸、肽、包括酶的蛋白質(zhì)、碳水化合物、抗生素(治療特定的微生物感染)、抗癌劑、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長因子、包括抗體的免疫學(xué)劑、包括反義劑的核酸、生育藥、精神藥物以及局部麻醉藥，以及許多另外的劑。
這些劑的遞送將取決于劑的藥理學(xué)活性、體內(nèi)活性部位以及被遞送的劑的物理化學(xué)特性、劑的治療指數(shù)，以及其他因素。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠容易地調(diào)節(jié)本發(fā)明聚合物的物理化學(xué)特性以及被遞送的劑的疏水性/親水性，以便產(chǎn)生意圖的效果。在本發(fā)明的此方面中，生物活性劑以對產(chǎn)生意圖的結(jié)果有效的濃度或量來施用。應(yīng)注意，根據(jù)本發(fā)明的聚合物組合物的化學(xué)性質(zhì)可以被改性以適應(yīng)寬范圍的親水性和疏水性生物活性劑及其至患者的部位的遞送。
本發(fā)明還提供制造物品，所述制造物品是呈選自以下的結(jié)構(gòu)：包含根據(jù)本發(fā)明的至少一種材料的膜、貼劑、纖維、涂層、網(wǎng)狀物、無紡織物、釘。
附圖簡述
為了更好地理解本文公開的主題并且為了例示主題可以如何在實踐中實施，現(xiàn)在將參照附圖通過僅非限制性實施例的方式描述實施方案，在附圖中：
圖1a-c：外科縫線降解太快并且僅在6-8周時間段內(nèi)提供最大的支撐(聚二噁烷酮)，并且因此在大部分患者中，在傷口愈合過程期間不提供足夠的支撐。圖1a提供關(guān)于商業(yè)縫線的數(shù)據(jù)：比較拉伸強度隨時間的損失和總再吸收時間(totalresorptiontime)。圖1b例示pds縫線相對于maxon縫線的臨床評估，示出過早降解性。圖1c例示pds縫線相對于maxon縫線的臨床評估，示出不令人滿意的可打結(jié)性。
圖2提供包含ppo2,000片段的ppca共聚物的數(shù)據(jù)，當(dāng)po/cl比率從0.1增加到2.0時，外側(cè)的pcl嵌段的長度減小。由于兩種組分的類似的疏水性，改變po/cl僅略微影響接觸角，接觸角從對于po/cl＝0.1的約80度降低至對于2.0的po/cl比率的約70度。
圖3提供四種ppca共聚物的dsc溫譜圖，其清楚地證明精細(xì)調(diào)節(jié)聚合物的結(jié)晶度的能力。
圖4提供ppca共聚物和臨床上使用的pds縫線兩者的機械數(shù)據(jù)，如通過進(jìn)行結(jié)拉拔測試(knot-pulltest)確定的。
圖5還示出pds和ppca0.1和0.2的機械性質(zhì)的下降。
圖6提供對pds和ppca0.1縫線進(jìn)行的結(jié)拉拔測試的結(jié)果。
圖7a-b還提供在pds,1450mpa和ppca0.1縫線的楊氏模量之間的比較。
圖8示出根據(jù)本發(fā)明的縫線，在這種情況下為ppca2,000/0.1縫線。
實施方案的詳述
根據(jù)本發(fā)明的聚合物的合成
通常，合成本發(fā)明聚合物通過首先合成aba三-嵌段或ab二-嵌段進(jìn)行。在此一般反應(yīng)中，預(yù)制備的聚(環(huán)氧丙烷)b嵌段(其可購自或合成自初始二醇和過量的合適的環(huán)氧化物，取決于期望的嵌段的長度)優(yōu)選地與羥基酸或其環(huán)狀內(nèi)酯反應(yīng)以產(chǎn)生低分子量aba三-嵌段或ab二-嵌段?；旧希ǔＳ昧u基基團(tuán)封端或在ab二-嵌段的情況下在一個末端處用羥基基團(tuán)封端而在另一末端處用非反應(yīng)性基團(tuán)封端的聚(環(huán)氧丙烷)嵌段與羥基酸或其環(huán)狀內(nèi)酯反應(yīng)以產(chǎn)生包含聚丙烯和用羥基基團(tuán)或其他基團(tuán)封端的可生物降解的組分的aba三嵌段或ab二嵌段。
在aba三嵌段或ab二嵌段形成之后，在分子末端處的羥基基團(tuán)與雙官能擴鏈劑或偶聯(lián)劑例如二異氰酸酯反應(yīng)。此反應(yīng)產(chǎn)生擴鏈的或偶聯(lián)的聚合物，所述擴鏈的或偶聯(lián)的聚合物容易地被用于制備各種生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，例如纖維、涂層、網(wǎng)狀物、無紡織物以及膜，以及本發(fā)明的各種相關(guān)的結(jié)構(gòu)、凝膠、分散體、懸浮液和粘稠溶液。在某些聚合物的情況下，這些具有充分低的分子量，使得它們是呈液體形式，而不需要添加溶劑。
通常，在其中形成低分子量aba三嵌段或ab二嵌段的反應(yīng)的第一階段期間，不同片段的總分子量和長度將由被選擇以引發(fā)反應(yīng)的聚(環(huán)氧丙烷)嵌段的分子量、由與聚(環(huán)氧丙烷)嵌段反應(yīng)的羥基酸、羥基酸的環(huán)狀內(nèi)酯或相關(guān)化合物的摩爾數(shù)、以及催化劑和各種實驗參數(shù)例如熱和反應(yīng)時間來確定。其后，aba三嵌段或ab二嵌段被擴鏈、偶聯(lián)和/或交聯(lián)以產(chǎn)生包含aba三嵌段或ab二嵌段的聚合物。
本發(fā)明聚合物的合成包括使用ε-己內(nèi)酯的環(huán)酯或內(nèi)酯、乳酸以及乙醇酸。使用ε-己內(nèi)酯、丙交酯或乙交酯作為反應(yīng)物將增強具有相對窄的分子量分布和低的多分散性的aba三嵌段或ab二嵌段的產(chǎn)生。
在獲得三嵌段或二嵌段之后，羥基封端的三嵌段或二嵌段與二異氰酸酯，優(yōu)選地六亞甲基二異氰酸酯反應(yīng)并且被擴鏈、偶聯(lián)或交聯(lián)。
aba三嵌段或ab二嵌段的合成優(yōu)選地通過開環(huán)機制進(jìn)行，從而ε-己內(nèi)酯、丙交酯或乙交酯的開環(huán)由聚(環(huán)氧丙烷)(ppo)鏈的羥基端基在錫催化劑(通常，辛酸亞錫)的影響下來引發(fā)。此時產(chǎn)生aba型三嵌段或ab型二嵌段，它們的分子量是中心ppo鏈的分子量和外側(cè)聚酯嵌段的長度兩者的函數(shù)。通常，三嵌段的分子量跨越在約2,000至約60,000之間(但可低至1,000或更低，并且高至250,000或更高)。在二嵌段的情況下，分子量可以在低至數(shù)百至50,000以上或更大的范圍內(nèi)。在合成aba三嵌段或aba二嵌段之后，最終的聚合物優(yōu)選地通過用雙官能反應(yīng)物例如異氰酸酯最優(yōu)選地六亞甲基二異氰酸酯使羥基終止的三嵌段擴鏈來獲得。
不同的聚合物的化學(xué)和物理性質(zhì)將作為不同參數(shù)、ppo的分子量、具有特別重要性的沿著主鏈存在的聚酯片段的組成、形態(tài)和分子量、以及擴鏈劑、偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑的函數(shù)而變化。
該方法具有若干有利的特性，包括：
迅速的、幾乎定量的反應(yīng)，在從1小時至3小時內(nèi)完成；
反應(yīng)在溫和的反應(yīng)條件(140℃)下進(jìn)行，從而使副反應(yīng)最小化；以及
所得到的三-嵌段或二-嵌段包含窄的多分散性(典型地，dp＝1.4-1.6或更好)。
用于本發(fā)明的將被工程化的結(jié)構(gòu)例如纖維、涂層、網(wǎng)狀物以及膜以及許多其他的通過以下來制備：首先產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的聚合物，并且然后經(jīng)由不同的制造工藝、尤其通過將聚合物溶解在合適的溶劑例如氯仿、二氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃或相關(guān)的有機溶劑中來制造該產(chǎn)品。例如，膜優(yōu)選地通過將包含聚合物的溶液放置在模具或相關(guān)的容器中并且然后允許溶劑蒸發(fā)來制備。所得到的膜是均勻的并且具有均勻的厚度和密度。膜可以如所制備的或切割成片段以用于應(yīng)用于患者中的期望的部位。除了上文描述的溶劑澆鑄法(solventcastmethod)之外，連續(xù)溶劑澆鑄工藝(continuoussolventcastprocess)以及熱澆鑄法(thermalcastmethod)或在工業(yè)中常規(guī)使用的和本領(lǐng)域中熟知的其他方法例如尤其是擠出也可以被用于制作根據(jù)本發(fā)明的不同的裝置，例如纖維、膜和其他結(jié)構(gòu)。為了制備聚合物的其他三維結(jié)構(gòu)，例如圓柱體和相關(guān)的形狀，這些可以以固體聚合物開始、使用各種技術(shù)澆鑄或模制。使用這些技術(shù)產(chǎn)生這些結(jié)構(gòu)的方法是本領(lǐng)域熟知的。
當(dāng)前，每年全世界范圍內(nèi)進(jìn)行超過5千萬例剖腹術(shù)。通常，腹部的肌肉層的閉合使用可吸收縫線來進(jìn)行，所述可吸收縫線應(yīng)當(dāng)為組織提供足夠的機械支撐，直到自然愈合發(fā)生并且實現(xiàn)瘢痕穩(wěn)定性(scarstability)。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的報告將此筋膜層的正常愈合時間描述為需要8周的支撐，以恢復(fù)其術(shù)前爆破強度的80％。
由于這些測試是在健康受試者中進(jìn)行，因此現(xiàn)今文獻(xiàn)示出，是患者中的大部分的免疫抑制患者的筋膜需要明顯更多的時間來愈合。例如，已經(jīng)報告在肝移植患者中筋膜傷口愈合延遲約35％。
現(xiàn)今外科縫線降解太快并且僅在6-8周時間段內(nèi)提供最大的支撐(聚二噁烷酮)，并且因此在大部分患者中，在傷口愈合過程期間它們不提供足夠的支撐(見圖1a-c)。
對于此適應(yīng)癥，當(dāng)前在臨床上使用的縫線例如maxon和pds的另外的缺點是它們的差的可打結(jié)性，最有可能源于它們稍微剛性的聚合物主鏈。
因此，本發(fā)明的一個方面是開發(fā)顯示可調(diào)節(jié)的降解速率的合成的、可生物降解的縫線，所述縫線根據(jù)遵循所有剖腹術(shù)的需要提供對腹壁的閉合的延長的支撐，從而使術(shù)后疝氣的危險發(fā)生率最小化。本發(fā)明的另外的目的是產(chǎn)生能夠產(chǎn)生較強的、較小的結(jié)的縫線，所述縫線更好地抵抗解開(resistunravelling)并且優(yōu)選地產(chǎn)生具有較少的結(jié)的安全的結(jié)。
這些嵌段共聚物的合成遵循兩階段方法進(jìn)行，并且可以示例為包含聚(環(huán)氧丙烷)(ppo)和聚(己內(nèi)酯)(pcl)片段的共聚物，其中聚(己內(nèi)酯)鏈產(chǎn)生硬嵌段而聚(環(huán)氧丙烷)沿共聚鏈形成軟片段。此共聚物被命名為ppca。首先，pcl-ppo-pcl三嵌段通過使由ppo鏈的羥基末端基團(tuán)引發(fā)的環(huán)狀ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合來合成。反應(yīng)的第二階段包括使用雙官能偶聯(lián)劑，通常為六亞甲基二異氰酸酯(hdi)，使oh-終止的pcl-ppo-pcl三嵌段擴鏈，從而尿烷基團(tuán)沿著聚合物主鏈產(chǎn)生。這些聚合物被稱為ppca。當(dāng)使用具有高于二的官能度的擴鏈劑時，獲得的聚合物是交聯(lián)的。
開發(fā)的共聚物的重要的特征是它們的多嵌段性質(zhì)。特制的三嵌段的擴鏈允許使所需的形態(tài)和增強的機械性質(zhì)組合，所述所需的形態(tài)主要源自三-嵌段中的兩種組分的長度，所述增強的機械性質(zhì)主要是由于在擴鏈步驟之后獲得的高分子量共聚物。因此，這些共聚物的兩種組分中的每種具有要執(zhí)行的特定的化學(xué)作用、物理作用和生物作用，并且此模塊化方法向這些聚合體系提供廣泛的通用性。
盡管豐富的縫線倉庫(arsenal)對于外科醫(yī)生是可用的，但是成功地處理具有中間范圍的愈合動力學(xué)的切口的縫線現(xiàn)在并不存在。基本上，對于此頻繁遭遇的臨床場景，存在降解太快的若干縫線，例如pga、p(dl)la、vicryl且還有pds和maxon，或存在降解過于太慢的耐用的縫線，例如基于p(l)la和pcl的那些。
因此，在這此領(lǐng)域中的這個矛盾必須處理在一方面，對于中間范圍的可生物降解的縫線的逐漸增加的臨床需求與另一方面，臨床上能夠提供此重要的傷口閉合需求的解決方案的聚合物的缺乏之間存在的大的缺口。缺乏能夠在這些情況下成功地進(jìn)行的合適的縫線已經(jīng)最常見地導(dǎo)致使用降解太快的縫線，這導(dǎo)致10％至20％的危險的手術(shù)后切口疝氣發(fā)生率。
據(jù)此公開的聚合物可以被用于制造用于各種部位和適應(yīng)癥的新的可生物降解的單絲縫線，包括提供此未滿足的臨床需求的解決方案。更特定地，本發(fā)明的聚合物的某些產(chǎn)生能夠在三至四個月的時間內(nèi)保持大部分其初始強度的縫線，其在六個月至九個月的時間內(nèi)被明顯吸收。
引導(dǎo)這個項目的“多組分”方法允許我們相當(dāng)獨立地改變共聚合體系的多種參數(shù)。因此，不同聚合物的性質(zhì)可以通過改變其不同組分的組成、形態(tài)和分子量來調(diào)節(jié)和平衡。
不同的三嵌段由gpc和nmr來表征，以分別證實由ppo的oh端基引發(fā)的內(nèi)酯(通常己內(nèi)酯單元)的開環(huán)聚合反應(yīng)的發(fā)生和所得到的三嵌段的組成。這是關(guān)鍵步驟，因為就是三嵌段的組成將在很大程度上決定其形態(tài)和降解速率，而在進(jìn)行擴鏈(或偶聯(lián)或交聯(lián))反應(yīng)之后獲得的高分子量聚合物由gpc來確定。dsc和xrd分析被用于闡明其形態(tài)。
產(chǎn)生不同的聚合物的縫線，并且在時間零時在組成上和形態(tài)上來表征，并且測量它們的機械性質(zhì)。
縫線的體外降解速率在擬生理條件(pseudo-physiologicalcondition)(鹽水溶液，37℃，ph7.0)下來研究。這些研究包括重力測量(gravimetricmeasurement)、gpc和dsc分析以及測量隨著時間的聚合物的機械性質(zhì)。工作也致力于評估纖維的可打結(jié)性。
已經(jīng)大體上描述了本發(fā)明，現(xiàn)在參考以下實施例，實施例意圖說明優(yōu)選的實施方案和比較，但不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是對如在上文和在所附權(quán)利要求中更寬泛地陳述的本發(fā)明的范圍的限制。
本發(fā)明聚合物的合成
1.aba三嵌段如下合成：
將聚環(huán)氧丙烷(ppo，mw＝2,000)在真空中在80℃下干燥過夜。其后，將ppo冷卻至室溫，真空通過干燥的n2沖洗過該體系來破壞并且其后以適當(dāng)?shù)牧?取決于期望的a嵌段的長度)添加ε-己內(nèi)酯。將ppo和ε-己內(nèi)酯的混合物置于在140℃下的油浴中并且在2-3分鐘(其通常是使體系均勻化所需的)之后，添加辛酸亞錫(催化劑/丙交酯摩爾比是1/400)。然后，將混合物用n2沖洗持續(xù)約5分鐘，之后移除n2并且將包含ppo和ε-己內(nèi)酯的燒瓶加蓋并且在140℃下，在油浴中攪拌持續(xù)2小時。在2小時時間段結(jié)束時，將混合物從油浴中移除，允許其冷卻，溶解在氯仿中并且在乙醚中沉淀。其后收集沉淀物并且在真空中在50℃下干燥過夜。然后將其溶解在氯仿中并且將氯仿蒸發(fā)以形成約250微米厚的膜。
2.聚合物如下合成：
聚合物的合成通過使aba三-嵌段擴鏈來完成，擴鏈通過使aba三-嵌段的羥基終止的基團(tuán)與二異氰酸酯通常為六亞甲基二異氰酸酯(hdi)反應(yīng)。將以上獲得的三-嵌段在80℃下在真空下干燥持續(xù)2小時的時間段。在兩小時時間段之后，真空通過使n2沖洗體系來破壞并且添加最少量的干燥的二氧六環(huán)以溶解三-嵌段。將所需量的催化劑溶解在二氧六環(huán)(約5ml)中并且添加至三-嵌段。將15ml干燥的二氧六環(huán)引入分液漏斗中并且添加所需量的hdi(hdi:催化劑摩爾比是5:1)，并且hdi通常是以關(guān)于三-嵌段的7％-12％摩爾過量。因此，典型的三-嵌段:hdi:催化劑摩爾比分別是1.0:1.07:0.2。在三-嵌段完全溶解之后，將hdi溶液逐滴地添加至三嵌段溶液(在30分鐘的時間段內(nèi))。然后，將冷凝器連接至反應(yīng)燒瓶以防止二氧六環(huán)損失并且反應(yīng)繼續(xù)持續(xù)2.5小時的時間段。然后，將反應(yīng)從油浴移除，允許冷卻并且將聚合物溶液用乙醚沉淀。然后，收集沉淀的聚合物并在50℃下干燥過夜。然后，將材料溶解在氯仿中并且將氯仿初始地在室溫下過夜蒸發(fā)，隨后在真空下在40℃下蒸發(fā)5小時以形成約140μm厚度的膜。
以下表2報告代表ppca共聚物家族的三種聚合物的膜的斷裂應(yīng)力和模量值。
表2：三種ppca共聚物的斷裂應(yīng)力和模量值。
由于ppo是具有非常低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的無定形聚合物，因此通過控制pcl片段的長度并因此控制其結(jié)晶度，產(chǎn)生特別地柔性ppca聚合物。在另一方面，通過選擇較短的ppo鏈和選擇較長的且因此較高結(jié)晶度的(morecrystalline)pcl嵌段，產(chǎn)生較高剛度和強度的共聚物。
通過控制在共聚物中存在的兩種基本組分之間的性質(zhì)和平衡和其各自的長度，降解速率在寬范圍的時間段內(nèi)被控制。通過在對應(yīng)的情況下用親水性擴鏈劑或偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑使基于ppo的三-嵌段擴鏈，可以致使本發(fā)明的共聚合體系具有可控的親水性程度。此類型的共聚物的實例可以由ocn-hdi-{peo}w-hdi-nco給出，其中w表示存在于peo鏈中的環(huán)氧乙烷單元數(shù)。
本發(fā)明的聚合物的纖維通過各種技術(shù)例如擠出和凝膠紡絲來產(chǎn)生。
圖2提供包含ppo2,000片段的ppca共聚物的數(shù)據(jù)，當(dāng)po/cl比率從0.1增加到2.0時，外側(cè)pcl嵌段的長度減小。由于兩種組分的類似的疏水性，改變po/cl僅略微影響接觸角，接觸角從對于po/cl＝0.1的約80度降低至對于2.0的po/cl比率的約70度。
圖3提供四種ppca共聚物的dsc溫譜圖，其清楚地證明精細(xì)調(diào)節(jié)聚合物的結(jié)晶度的能力。
圖4提供ppca共聚物和臨床上使用的pds縫線兩者的機械數(shù)據(jù)，如通過進(jìn)行結(jié)拉拔測試確定的。從發(fā)現(xiàn)明顯的是，具有低po/cl比率特別地0.1和0.2的ppca共聚物在應(yīng)力下良好地屈服，具有320mpa閾值，并且ppca0.4共聚物也非常接近此下限。還值得強調(diào)的是，pds示出幾乎1.5gpa的高的楊氏模量，而ppca0.1和0.2分別呈現(xiàn)低得多的值，即755mpa和330mpa。如將在下文示出的，ppca主鏈的增強的柔性致使ppca縫線具有增強的可打結(jié)性。
圖5還示出pds和ppca0.1和0.2的機械性質(zhì)的下降。雖然目前臨床上使用的pds縫線在60天之后已經(jīng)越過320mpa閾值并且在三個月后失去其所有的強度，但是ppca共聚物顯示明顯不同的行為。特別感興趣的是ppca0.1和ppca0.2，它們保持在320mpa最小強度要求分別持續(xù)300天和180天。
圖6提供對pds和ppca0.1縫線進(jìn)行的結(jié)拉拔測試的結(jié)果，突出ppca0.1的明顯地優(yōu)越的行為。雖然pds縫線過早地?fù)p失其所有的強度(已經(jīng)在八周之后)，但是在16周之后，ppca0.1縫線還顯示約350mpa的屈服強度。
圖7a-b還提供在pds(1450mpa)和ppca0.1縫線的楊氏模量之間的比較，ppca0.1縫線呈現(xiàn)(圖7a)一半高的模量。此剛度差異被認(rèn)為是當(dāng)相比于pds縫線的可打結(jié)性時ppca0.1縫線的增強的可打結(jié)性的原因，如在圖7b中示出的。
雖然三個小的、緊的結(jié)足以使ppca0.1縫線牢固地打結(jié)，但是pds縫線需要七個結(jié)。還值得強調(diào)的不僅僅是由pds縫線形成的結(jié)的龐大(bulkiness)，而且甚至更重要的是其解開的趨向，如在圖7b中清楚地示出的。
縫線使用充分經(jīng)驗證的低溫
在縫線被制造之后，他們被送到外部源以將針連接至縫線，以將它們滅菌并且最后將它們包裝。縫線使用充分經(jīng)驗證的低溫(～32攝氏度)eto循環(huán)來滅菌。圖8示出縫線中的一種，在此情況下是ppca2,000/0.1縫線。
鑒于將peo片段沿著脂肪族聚酯的主鏈并入被廣泛地用于加速所述聚酯的降解的事實，完全出乎意料且最令人驚訝的是，包含疏水性ppo鏈的本發(fā)明的共聚物當(dāng)與其含peo的對應(yīng)物比較時以類似的速率降解。據(jù)此這通過在ppca2,000/0.1和其含peo的對應(yīng)物之間的比較來示例。在37度下體外降解～100天之后，對兩條縫線進(jìn)行的結(jié)拉拔測試示出，ppca2,000/0.1縫線應(yīng)力屈服降低約37％(從約520mpa至330mpa)，而其含peo的對應(yīng)物降低約31％(從480mpa至約330mpa)。
將此聚合物的樣品在坐骨神經(jīng)附近植入大鼠并且在三個月的時間段內(nèi)降解。
動物研究在雌性大鼠模型中進(jìn)行并且將ppca2,000/0.1縫線與當(dāng)前在臨床上使用的商業(yè)上可得的pds縫線比較。在將動物麻醉之后，在腹部進(jìn)行縱向切割并且使肌肉暴露。切口用對照(pds)或?qū)嶒灴p線(ppca2,000/0.1)縫合并且皮膚用商業(yè)尼龍縫線閉合。在五個時間點進(jìn)行移植：2周、5周、8周、12周和16周(在每個時間點，用ppc2000/0.1縫線縫合6只大鼠并且用pds縫合兩只大鼠)，并且相關(guān)的組織在組織學(xué)上分析。另外，視覺上檢查縫線并且使用結(jié)拉拔強度和分子量確定其機械性質(zhì)。
從臨床前研究的結(jié)果明顯的是，ppca0.1縫線比臨床上使用的pds縫線表現(xiàn)好得多。而pds縫線迅速弱化，在8周之后已經(jīng)不能維持最小生理學(xué)320mpa應(yīng)力，在12周之后損失其所有的強度。形成鮮明對比的是，在12周之后，ppca0.1縫線顯示約400mpa的值，在另外四周之后僅略微降低，在體內(nèi)16周之后顯示約370mpa的應(yīng)力屈服值。
另外，在16周植入之后縫線周圍的組織的病理學(xué)分析揭示，ppca0.1表現(xiàn)得極其好，僅引起最小的炎癥反應(yīng)。
應(yīng)理解，上文描述的實施例和實施方案是為了通過實例的方式提供對本發(fā)明的描述的目的并且不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明。由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對上文描述的做出的各種修改和變化也被本發(fā)明預(yù)期，并且將被包括在本申請和以下權(quán)利要求的精神和權(quán)限內(nèi)。
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